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01. Definir e diferenciar radiação ionizante e não ionizante.

RADIAÇÃO NÃO IONIZANTE

As radiações não ionizantes correspondem à faixa do espectro eletromagnético com


energia suficiente para promover a excitação de átomos ou moléculas, produzir
vibrações/rotações e aumentar a energia cinética das mesmas, sem, contudo, produzir
ionização no meio em que ocorrem essas interações.
O espectro das radiações não ionizantes é dividido em: radiação óptica e campo
eletromagnético. Dentro da radiação óptica, tem-se a Ultravioleta (UV), visível e
infravermelho (IR), já no campo eletromagnético inclui a radiofrequência e linhas de
transmissão.

A radiação não ionizante é uma forma de radiação eletromagnética cujo processo de


interação com a matéria não resulta na produção de ionização, ou seja, essa radiação não
possui energia suficiente para ejetar ou arrancar elétrons dos átomos ou moléculas
constituintes do meio. Referindo-se ao comprimento de onda maior que 100nm.

Para fins práticos, as radiações não ionizantes podem ser subdivididas em várias faixas,
dependendo do comprimento de onda (l) ou frequência(f) da radiação:

• UV: 100 nm ≤ l ≤ 400 nm;


• visível: 400 nm ≤ l ≤ 760 nm;
• IR: 760 nm ≤ l ≤ 1.000 µm (ou 1 mm);
• RF, incluso micro-ondas, ondas de rádio e TV e telefonia celular: 1 mm ≤ l ≤ 1.000 km
ou 300 GHz ≥ f ≥ 300 Hz;
• Campos elétricos e magnéticos de frequência extremamente baixa (ELF)**: f ≤ 300Hz,
que, na prática, correspondem aos campos associados às linhas de transmissão (50 a
60Hz);

As grandezas que descrevem os processos de interação com a matéria estão associadas às


propriedades de atenuação, absorção, espalhamento, reflexão e refração do meio. Nessa
descrição, as analogias entre a radiação ionizante e não ionizantes são limitadas devido à
natureza diferente dos processos físicos de interação. Os comprimentos de onda
extremamente pequenos envolvidos nas interações das radiações ionizantes com a
matéria causam interações a nível atômico e nuclear, enquanto que, no caso das radiações
não ionizantes, as propriedades macroscópicas como constante dielétrica têm mais
importância.
RADIAÇÃO IONIZANTE

As radiações ionizantes são ondas eletromagnéticas de frequência muito elevada (raios X


e gama), que contêm energia suficiente para produzir a ionização mediante a ruptura dos
enlaces atômicos que mantem unidas as moléculas na célula.
Ou seja, ao atravessaram um material, estas radiações transferem energia para as
partículas que forem encontradas em sua trajetória e caso, a energia transferida seja
superior à energia de ligação do eletron com o restante da estrutura atômica, este é ejetado
de sua órbita. Assim, o átomo é momentanemanete transformado e um íon positivo e o
eletron arrancado (ion negativo) desloca-se no meio.
Ao arrancarem, aleatoriamente, elétrons das camadas eletrônicas de átomos, as radiações
ionizantes contribuem para romper, mesmo que momentaneamente, o equilíbrio entre as
cargas positivas e negativas do átomo.
02. Descrever o ciclo celular e seus mecanismos de controle.

O ciclo celular compreende o crescimento da célula em massa e volume, a replicação do


genoma com ênfase na duplicação fidedigna do DNA e, finalmente, a segregação
perfeitamente equitativa dos cromossomos entre as células filhas.
Portanto, o ciclo celular é responsável pela transmissão, para as células filhas de um
conjunto completo de moléculas necessárias para vida e para que esta transmissão seja
correta e mantenha a integridade do genoma, proteínas-chave associam-se e formam
complexos ativos que conduzem o processo de duplicação e separação dos cromossomos
e alterações nesse conjunto de proteínas podem mudar o fenótipo normal de uma célula
para tumoral.

O ciclo de divisões da maioria das células compreende uma sequência complexa de


eventos que garante a transmissão correta, para as células filhas, de uma cópia completa
do genoma.
Durante o ciclo celular, fases de síntese de DNA são separadas por fases (ou gaps) nas
quais ocorre síntese de RNA e proteínas.

A fase G1, primeira fase, corresponde ao intervalo entre mitose e duplicação do DNA, a
célula sintetiza proteínas necessárias para a fase seguinte e a massa celular aumenta para
suportar a divisão celular. A segunda fase – S (síntese) é a fase de replicação do DNA e
a fase G2, no qual a célula sintetiza proteínas importantes para a reorganização de sua
cromatina e para a mitose e fase M – mitose- que é a fase da divisão celular propriamente
dita.

Alguns tecidos normalmente mostram multiplicação celular contínua e abundante, como


os queratinócios da pele, as células hematopoiéticas e as células epiteliais do revestimento
intestinal. Mas todos os tecidos e órgãos possuem um grande potencial proliferativo para
reparar lesões e ferimentos devido a traumatismos, agressão tóxica ou infecções e esse
elevado grau de proliferação celular implica na ocorrência de um alto número de erros na
replicação do DNA e segregação dos cromossomos, que, apesar dos mecanismos
conhecidos de prevenção e reparo, levam a acúmulo de mutações e aberrações
cromossômicas de consequências perniciosas.
Muitas células
adultas se mantêm
em um estágio
quiescente, chamado
G0, neste estágio as
células permanecem
metabolicamente
ativas, mas não se
dividem ou se
dividem apenas
quando estimuladas
por sinais
extracelulares, com a finalidade de renovação tecidual após morte celular ou injúria.

REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR

O princípio básico da regulação do ciclo celular é a cascata de reações de fosforilação,


desfosforilação, síntese e degradação de proteínas-chave que coordenam não apenas a
proliferação, mas a quiescência, a diferenciação e a morte celular.
Os mecanismos envolvidos nessa regulação mantêm a integridade genômica por meio de
reparo de DNA e de pontos de checagem. Os pontos de checagem correspondem a pontos
de controle de qualidade nos quais eventos moleculares sensíveis a lesões no material
genético induzem cascatas de sinais relacionados com o bloqueio da progressão do ciclo
celular, ativação da maquinaria de reparo e/ou da apoptose dependendo do tipo de lesão.
E também asseguram a finalização correta de passos críticos na fase precedente, antes da
transição para a fase seguinte.

A progressão do ciclo celular depende de uma classe especial de enzimas do tipo quinase
de serina/treonina, cuja subunidade é conhecida como quinase dependente de ciclina
(CDK) e a subunidade regulatória é a ciclina.
As células animais possuem várias ciclinas e CDKs que se combinam e atuam em fases
específicas do ciclo celular.

A ativação das quinases requer sua interação com as ciclinas além de fosforilação e
desfosforilação de diferente resíduos. A interação com a ciclinas induz mudanças
conformacionais nas CDKs, que resultam no deslocamento de um segmento de sua
molécula, denominada alça T, e traz para o sítio ativo um resíduo essencial para a função
enzimática.
A ativação do complexo depende ainda da fosforilação da treonina 160/161 da alça T e
da desfosforilação dos resíduos de treonina 14 e tirosina 15 próximos ao terminal amino.

A DINÂMICA DO CICLO CELULAR

Na ausência de fatores mitogênicos, as células são incapazes de ultrapassar o ponto de


restrição em G1 (ponto R) e tornam-se quiescentes. A presença desses fatores por outro
lado, ativa receptores de membrana, citosólicos ou nucleares. Assim sendo, as células
iniciam a proliferação a partir de um nicho de células quiescentes (G0) para entrar no
ciclo celular por meio da transição G0- G1- S sob estímulos de fatores de crescimento
extracelulares.

Células-tronco ou células progenitoras quiescentes são estimuladas por fatores de


crescimento para deixar o estado G0 e iniciar a fase G1 de crescimento celular. No final
da fase G1 a célula atinge um tamanho crítico e ultrapassa o ponto de restrição (ponto R)
para se tornar independente de fatores reguladores extracelulares e ficar irreversivelmente
comprometida com a replicação do genoma e a divisão celular. No período anterior ao
ponto R, a célula, em resposta a sinais regulatórios extracelulares, pode interromper o
processo de crescimento e retornar ao estado quiescente em G0. Por outro lado, após o
ponto R, o processo só pode ser interrompido transitoriamente para reparar danos
eventuais de alto risco como, por exemplo, ruptura na dupla hélice do DNA. E caso o
reparo não seja possível a curto prazo, a célula se autodestrói por disparo de mecanismos
de morte celular programada – apoptose.

Existem dois tipos de fatores de crescimento, com competente e os de progressão. Um


fator competente, como o fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) e o fator
básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), pode iniciar uma cascata de sinalização
capaz de retirar as células de seu estado G0 e leva-las para a fase G1 precoce. As células
permanecerão nessa fase até um fator de progressão, como o fator de crescimento
epidérmico (EGF) ou insulina, esteja presenta e induza eventos moleculares capazes de
passar o ponto de restrição (ponto R).
A transição G0-G1 é disparada por fatores mitogênicos, tipificados por EGF e a
progressão do ciclo celular (G1-S-G2-M) é ordenada por um conjunto de CDKs

Assim sendo, os fatores de crescimento EGF/EGFR ativa a via de ERK-MAPK, para


induzir a transcrição dos genes de resposta imediata que codificam fatores de transcrição
gênica, para expressar ciclinas D (D1, D2, D3). Essas ciclinas D ativam as CDKs 4/6, que
se acoplam as ciclinas D para posteriormente se acoplarem a maquinaria de controle
celular, composta pelas ciclinas E1, E2, A e B e pelas CDKs 1e 2.

Ao fim de G1, após a passagem pelo ponto R, o complexo ativados ciclina-E/CDK2


determinará a transição G1/S.

A etapa crítica na progressão celular ao longo da fase G1 é a fosforilação de Rb, por meio
da qual a célula ultrapassa o ponto R e se compromete irreversivelmente com a divisão
celular. Rb é proteína-chave na regulação negativa do ciclo celular, pois sequestra e
bloqueia os fatores de transcrição da família E2F.Portanto, a Rb exece função
antiproliferativa regulando várias proteínas-alvo (E2F) quando ligado ao terminal C da
Rb hipofosforilada, e o E2F muda de ativador para inibidor de transcrição. A medida que
a célula avança na fase G1, há aumento de ciclina D/CDK4/6 e de ciclina E/CDK2, que
irão fosforilar Rb, liberando E2Fs para disparar o programa gênico necessário à entrada
na fase S.

O ponto de checagem G1 é o principal ponto de decisão para uma célula – ou seja, o


primeiro ponto em que deve-se escolher entre dividir ou não. Uma vez que a célula
passa o ponto de checagem G1 e entra na fase S, ela se torna irreversivelmente
comprometida com a divisão. Ou seja, excetuando-se problemas inesperados, tais
como dano no DNA ou erros de replicação, uma célula que passa pelo ponto de
checagem G1 continuará pelo resto do caminho através do ciclo celular e produzirá
duas células filhas.

O ponto de checagem G1. O ponto de checagem


G1 localiza-se ao final da fase G1, antes da transição para a fase S. Se as células não
passarem pelo ponto de checagem G1, elas podem "pular fora" do ciclo celular e entrar
em um estado de repouso chamado G0, a partir do qual poderão posteriormente entrar
novamente em G1 sob condições adequadas.
No ponto de checagem G1, as células decidem se vão ou não continuar com a divisão
com base em fatores como:

• Tamanho da célula
• Nutrientes
• Fatores de crescimento
• Danos no DNA

No ponto de checagem G1, a célula checa se as condições internas e externas são


favoráveis para a divisão. Aqui estão alguns dos fatores que uma célula pode avaliar:

• Tamanho. A célula tem tamanho suficiente para se dividir?


• Nutrientes. A célula possui reserva de energia suficiente ou nutrientes
disponíveis para se dividir?
• Sinais moleculares. A célula está recebendo sinais positivos (como fatores de
crescimento) das suas vizinhas?
• Integridade do DNA. Há algum DNA danificado?
Esses não são os únicos fatores que podem afetar a progressão através do ponto de
checagem G1, e quais fatores são mais importantes dependem do tipo da célula. Por
exemplo, algumas células também precisam de sinais mecânicos (tais como estarem
anexadas a uma rede de suporte chamada matrix extracelular) para se dividir.
Se uma célula não obtém os sinais para seguir em frente que ela precisa no ponto de
checagem G1, pode sair do ciclo celular e entrar em um estado de repouso chamado
fase G0. Algumas células permanecem em G0, enquanto outras voltam à divisão se as
condições melhoram.

A replicação do DNA na fase S é pré-ordenada no início da fase G1 por meio do


subsistema de licenciamento de origens de replicação.

Em G1 tardio, enquanto a expressão da ciclina E aumentada, estimulada pelos fatores de


transcrição E2F e myc, os níveis de ciclina D são reduzidos por causa da diminuição da
oferta de fatores de crescimento. Como consequência, é reduzida a concentração dos
complexos CDK4-6-ciclina D e aumentam os níveis de CDK2-ciclina E, cuja ativação
promove a entrada da célula na fase S.

No fim da fase G1 o DNA genômico contém um grande número de origens de replicação


licenciadas. Mas, os pré-RCs ( é um complexo compostos por ORC 1 a 6, cdc6 e cdt1 e
hexâmetros de Mcm2 a Mcm7) só são ativados na transição G1/S por meio de múltiplas
fosforilações catalisadas por CDKs e DDKs, promovendo a abertura da dupla fita do
DNA e permitindo o início da replicação.

Na fase S uma série de DNA polimerases se associa ao pré-RC licenciado e ativado para
catalisar a síntese de DNA, pela adição de desoxirribonucleosídeos.

RELEMBRANDO AS FASES DO CICLO


O ciclo celular é composto por 4 fases: G1, S, G2 e a MITOSE propriamente dita. Durante
o ciclo, fases de sínteses de DNA (S) são separadas por fases (gaps) nas quais ocorre
síntese de RNA e proteínas, sendo que juntas essas três fases compõem a intérfase –
período no qual não ocorre divisão celular. Em G1, que corresponde ao intervalo (gap)
entre a mitose e a duplicação do DNA, a célula sintetiza proteínas necessárias para a fase
seguinte e a massa celular aumenta para suportar a divisão celular. A fase S é o estágio
de síntese do DNA. Durante esse estágio, cada cromossomo, que em G1 era uma única
molécula de DNA, replica-se para se tornar um cromossomo bipartido, que consiste em
duas cromátides-irmãs, cada uma contendo uma cópia idêntica da molécula original linear
de DNA. Em G2, a célula sintetiza proteínas importantes para a organização de sua
cromatina e para a mitose, na qual ocorre a divisão do material genético. A mitose
constitui-se em um elaborado processo para garantir que cada uma das células-filhas
receba um conjunto completo de informação genética. Esse resultado é obtido através de
um mecanismo – a segregação cromossômica – que é responsável por distribuir uma
cromátide, de cada cromossomo, para cada célula filha.
O ciclo ao todo leva de 18 a 24 horas, sendo a mitose, a fase mais rápida; G1 é a mais
lenta (de 10 a 12 horas); S tem uma duração de 6 a 8 horas e G2 de 2 a 4 horas. Há
variações na duração do ciclo de acordo com o tipo de célula, podendo ser bem mais
rápido (algumas poucas horas) em células lábeis, até meses em outros tipos de células.
Neurônios e hemácias não se dividem, pois são totalmente diferenciados, ficando
permanentemente em uma etapa do ciclo conhecida como G0. G0 é um estado quiescente
no qual as células adultas maduras podem ficar por tempo indeterminado. Nesse estágio,
as células permanecem metabolicamente ativas, mas não se dividem ou, então, se dividem
apenas quando estimuladas por sinais extracelulares, com a finalidade de renovação
tecidual após morte ou lesão celular (como observa-se nos hepatócitos, que podem entrar
em G0, mas após dano ao órgão, eventualmente voltam a G1 e continuam o ciclo celular).
FASE G1
Após o estímulo de fatores mitogênicos, ocorre elevação dos níveis de ciclina D com
formação do complexo envolvendo as quinases CDK4 e CDK6. A proteína pRb (proteína
do retinoblastoma) controla negativamente o ciclo nesta etapa. Ela ocorre em uma forma
desfosforilada durante os dois primeiros terços da fase G1, antes que o ponto de restrição
seja atingido. Enquanto pRB permanecer desfosforilada, ela restringe o crescimento
celular bloqueando a progressão da célula e evitando que ela ultrapasse o ponto de
restrição da fase G1 para a fase S. No início do ciclo, a pRB está ligada a um fator, o E2F,
o que permite que ela não seja fosforilada, evitando assim a continuação do ciclo.
Conforme o ciclo avança e a célula progride rumo à transição G1/S, a pRb é fosforilada
pela CDK4 e 6, liberando o fator E2F. O E2F atua como fator de transcrição, estimulando
a transcrição de genes envolvidos na progressão do ciclo celular, entre eles o da ciclina
E, além de genes requeridos para a síntese de nucleotídeos e de DNA polimerase. Além
disso, estimula o próprio E2F, em um sistema de retroalimentação positiva. A pRb é
mantida fosforilada nas fases S, G2 e durante a mitose. Apenas após a mitose, quando os
níveis de CDK-ciclina ficam muito reduzidos, ela volta ao seu estado ativo desfosforilada.
A proteína p53 é parte dos mecanismos de checkpoint da célula. Quando ocorrem
mutações no DNA, ela interage com o ciclo celular na tentativa de identificar eventuais
erros e permitir que estes sejam reparados. É um fator de transcrição que 6bloqueia o
ciclo celular e impede a progressão para a fase S ou promove a morte celular. Entre seus
efetores está a p21, capaz de inibir as CDKs responsáveis pela entrada na fase S. A
produção aumentada de p21 vai bloquear a atividade de quinase do complexo ciclina/Cdk;
este, por sua vez, não vai fosforilar pRb, que não vai liberar o fator E2F e o ciclo vai
parar. Esta interrupção no ciclo tem por finalidade permitir que o dano no DNA seja
corrigido para que a célula continue sua divisão, ou então que a célula seja encaminhada
à apoptose, caso o dano seja deletério e não sujeito a correções. Um outro controlador
que atua ao término de G1 é a CKI p27, que vai bloquear a atividade de quinase do
complexo ciclinaE/Cdk2, causando também uma parada no ciclo celular.

FASE S
A entrada na fase S, vindo de G1, e a progressão de S para G2 dependem também do
funcionamento dos complexos CDK-ciclina. Em G1 tardio, enquanto a expressão da
ciclina E aumenta, estimulada pelo fator de transcrição E2F, os níveis de ciclina D são
reduzidos por causa da diminuição da oferta de fatores de crescimento.
Conseqüentemente, é reduzida a concentração dos complexos CDK4,6-ciclina D e
aumentam os níveis de CDK2-ciclina E, cuja ativação promove a entrada da célula na
fase S. Os mecanismos exatos envolvidos nesta etapa, entretanto, não são ainda
compreendidos.
Na transição G1/S, a ciclina A começa a ser sintetizada, e os complexos CDK2-ciclina A
mostram importante função imediatamente antes da síntese de DNA, fosforilando
proteínas específicas envolvidas com as origens de replicação do DNA. As origens de
replicação são regiões na fita de DNA que possuem características incomuns, como
seqüências consenso de nucleotídeos repetidos, que são reconhecidas por um complexo
enzimático, iniciando o processo de replicação do DNA. Estas proteínas específicas são
conhecidas como fatores licenciadores, os quais se ligam a determinados pontos da
molécula de DNA, permitindo a deselicoidização da estrutura dupla-fita, a fim de que
seja replicada. Os fatores licenciadores acumulam-se durante G1, atuam em S, e são
destruídos em G2 para impedir nova replicação antes da mitose. Como são várias as
origens de replicação (ou seja, a duplicação do material genético ocorre em vários locais
simultaneamente), são igualmente importantes nesta fase os pontos de metilação. Eles
sinalizam que determinada seqüência da molécula já replicou, impedindo excesso de
material duplicado. Um outro componente é o complexo mitótico CDK2-ciclina B ou
Fator Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante toda a fase S e protege
a célula de uma divisão antes que ela esteja totalmente pronta para isto. É importante
salientar ainda a existência de um ponto de checagem na fase S, o qual também é induzido
por danos no DNA, e envolve proteínas que regulam a atividade das CDKs, fatores de
transcrição e proteínas de reparo.

FASE G2
Nesta fase, inicia-se a condensação da cromatina e a formação de estruturas bem definidas
para que a célula possa progredir para a mitose. A principal quinase desta fase é a CDK1,
que forma complexos tanto com a ciclina B quanto com a ciclina A. A CDK1 ativa-se
quando é fosforilada, depois que isto ocorre, ela fosforila importantes substratos que serão
cruciais na mitose. Além disso, a CDK1 contribui para a regulação do complexo promotor
de anáfase (APC).
Para a célula progredir para a mitose é necessária a súbita ativação do complexo CDK2-
ciclina B (ou MPF) pela desfosforilação, que ocorre na transição G2/Me resulta na
fosforilação de muitas proteínas necessárias à mitose. Esse complexo é 8essencial para a
entrada e a saída da fase M. Durante G2 e antes da entrada na fase M, CDK2 liga-se à
ciclina B, formando um complexo que é fosforilado, permanecendo inativo. Quando esse
complexo é, por fim, desfosforilado, ocorre sua ativação, e a mitose começa.
Dois pontos de checagem ocorrem um pouco antes ou durante a mitose. O primeiro deles
ocorre em resposta a DNA não duplicado ou lesado, impedindo a ativação da CDK1 e
bloqueando as células em G2/M. A p53 também atua nesse ponto de checagem inibindo
o complexo CDK1-ciclina B. O segundo ponto de checagem envolve as proteínas das
famílias BUB, MAD e Cdc20, impedindo o início da anáfase enquanto todos os
cromossomos não mostrarem uma ligação correta ao fuso(checkpoint mitótico, ver
quadro abaixo)
Relembrando o checkpoint
Quando não há ligação dos microtúbulos aos cinetócoros correspondentes ou quando não
há tensão adequada na ligação, os cinetócoros produzem continuadamente um sinal que
ativa um mecanismo de checkpoint. A sinalização bioquímica culmina em interações
moleculares entre MAD, BUB e o APC, atrasando a segregação cromossômica. MAD e
BUB inativam o APC através de ligação direta ao Cdc20. O
complexoMAD2/BUB1/Cdc20 constitui o complexo de checkpoint mitótico e impede o
funcionamento do APC, retardando o início da anáfase até que todos os cinetócoros
estejam adequadamente ligados aos microtúbulos.
A REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
O processo de regulação do ciclo celular é efetuado, basicamente, pela ação de proteínas-
chave que controlam a seqüência específica de eventos que caracterizam o ciclo. Essas
proteínas formam uma rede intra e extracelular complexa, que coordena não apenas a
proliferação, mas também a quiescência, a diferenciação e a morte celular. Essas
proteínas são reguladas, por sua vez, através de processos como fosforilação,
desfosforilação, síntese e degradação. Além disso, existem pontos de checagem (ou
checkpoints) que funcionam como pontos de controle de qualidade: caso haja dano ao
material genético, ativa-se uma cascata de sinais para bloquear a progressão do ciclo
naquela célula, colocando em funcionamento a maquinaria de reparo do material genético
e/ou acionando a apoptose por meio de sensores, sinalizadores e efetores específicos.
Esses pontos também são responsáveis por permitir a finalização correta dos passos de
uma fase precedente, regulando a transição para a fase seguinte. A maior quantidade de
pontos de checagem ocorre em células que estão em constante proliferação, porque,
nesses casos, o risco de propagação de uma mutação deletéria é maior. Alterações nesses
pontos de checagem levam ao acúmulo de mutações e aberrações cromossômicas que,
por sua vez, aumentam a probabilidade de malformações e o desenvolvimento de doenças
como o câncer.
A progressão ordenada do ciclo celular depende de fatores positivos, que estimulam a
continuidade do ciclo, e fatores negativos, capazes de parar o ciclo em um determinado
estágio.
1. Controladores Positivos do Ciclo Celular:
A) A progressão do ciclo depende de uma classe especial de enzimas do tipo quinase de
serina/treonina, cuja subunidade catalítica é conhecida como CDK(cyclin-depent kinase).
São expressas durante todo o ciclo (constitucionais), mas na forma inativa. Só são
ativadas quando ocorre a ligação entre elas e subunidades regulatórias chamadas ciclinas.
B) A ciclina tem um padrão cíclico de acúmulo e degeneração, levando a uma variação
periódica da sua concentração durante o ciclo. São sintetizadas somente 4em fases
específicas, conforme a exigência (facultativas) e, portanto, destruídas após a sua
utilização. Liga-se às CDKs para que possam exercer suas funções.As CDKs e as ciclinas
ativadas levam à progressão do ciclo celular, sendo os principais fatores positivos para a
evolução do ciclo. A ativação das CDKs-ciclinas depende da fosforilação desse
complexo; já a inativação do complexo pode se dar pela degradação de ciclina, adição ou
remoção de fosfato, e pela ligação de CKIs (ver abaixo). A inter-relação entre ativação e
desativação da atividade de CDKs em várias etapas do ciclo é a chave para a progressão
normal e para a regulação do ciclo celular, uma vez que cada fase oferece um ou mais
pontos de controle específicos. A principal função do complexo CDK-ciclina é a
fosforilação de várias outras proteínas em determinados estágios do ciclo.
2. Controladores Negativos do Ciclo Celular
A) CKIs (cyclin kinase inhibitors). Atuam sobre uma variedade de complexos CDK-
ciclinas controlando a atividade desses complexos. O mecanismo pelo qual as CKIs
atuam é dependente de sua concentração e não está completamente entendido. Tem como
principal função bloquear a fosforilação de proteínas pela quinase e parar o ciclo celular.
Existem duas classes de CKIs:
• Família CIP/KIP (proteína inibidora de quinase): incluem as proteínas comum domínio
N terminal inibidor, sendo as proteínas p21, p27 e p57. São inespecíficas (CKIs
universais). Atuam evitando a ativação da quinase.
• Família INK4 (inibidor de CDK): tem ação seletiva sobre o complexo ciclinaD/CDK
4,6, sendo as proteínas p15, p16, p18 e p19. Ligam-se sobre a quinase protéica, evitando
a sua interação com a ciclina D, inibindo assim a ativação da quinase.
B) Sistema ubiquitina de degradação de proteína: atua na degradação das ciclinas,
permitindo a transição de fases do ciclo. Normalmente, promove a proteólise por meio da
adição de cadeias de ubiquitina às moléculas de ciclina, que são então degradas pelo
proteossomo. Eventos mutacionais provocam a perda do sinal para degradação, levando
à estabilização e expressão contínua das ciclinas.
C) Fosfatases Específicas: Fazem a remoção do fosfato essencial para a ativação do
complexo CDK-ciclina ou a adição de mais um fosfato também bloqueando a atividade
da quinase.
Para que o ciclo celular seja iniciado, deve ocorrer o estímulo mitogênico adequado, que
ocorre a partir da ligação de um fator de crescimento a um receptor específico na
membrana plasmática, no citoplasma ou no núcleo. Esta ligação inicial desencadeia uma
cascata de ativação de proteínas transdutoras de sinal, que enviam o sinal mitogênico até
o núcleo, sendo genes-alvo aqueles codificadores das ciclinas e CDKs e genes essenciais
para a síntese de desoxirribonucleotídeos e DNA. Na ausência de fatores mitogênicos, as
células são incapazes de ultrapassar o ponto de restrição em G1 e tornam-se quiescentes.
O ponto de restrição pode ser considerado como um ponto crítico dentro do ciclo celular
que precisa ser ultrapassado para que o ciclo ocorra de fato; uma vez ultrapassado, a célula
torna-se comprometida a entrar na fase S. Qualquer mutação nos genes que codificam as
proteínas dessa cascata pode resultar em alterações do ciclo e no desenvolvimento de
algumas neoplasias humanas. Dentre os principais fatores de crescimento celular estão os
fatores decrescimento derivados de plaquetas (PDGF), fatores de crescimento epidérmico
(EGF), 5fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), fator de crescimento
fibroblástico(FGF) e insulina.
03. Correlacionar os efeitos da radiação ionizante no ciclo celular (teoria
estocastica e não estocástica).

O DNA celular está constantemente sujeito a lesões provocadas por diferentes


agressões, como radiações ionizantes e não ionizantes, radicais livres e
substâncias alquilantes, além do pareamento errado de bases nucleotídicas durante
sua duplicação. As lesões resultantes, representadas por bases orgânicas ou
nucleotídeos modificados, pareamento errado, formação de dímeros ou quebra de
uma ou das duas fitas, são reconhecidas por protenias especializadas que geram
uma resposta que pode levar ao reparo da lesão, acompanhado ou não de parada
do ciclo celular (no caso de a célula estar ciclando) ou, quando a lesão é extensa,
à apoptose (Figura 4.10).

O processo de reconhecimento de lesão no DNA, de transdução de sinais para os


efetuadores de respostas de reparo, de parada do ciclo ou de apoptose é feito por
um conjunto numeroso e complexo de proteínas.

O reconhecimento da lesão pode ser:


(a) direto, quando uma protenína, geralmente uma enzima, reconhece a lesão e
aciona o reparo; (b) multfiásico, por uma proteína que utiliza ATP para juntar
duas moléculas; é o que faz o fator de replicação que liga a UvrA (proteína auxiliar
de reparo do DNA identificada em células resistentes a radiações UV) ao DNA,
permitindo o recrutamento de UvrB e UvrC para iniciar o reparo, ou às moléculas
MSH e MLH, que reparam pareamento errado de bases;
(c) reconhecimento indireto, quando uma molécula não envolvida em reparo
favorece o reconhecimento; é o que ocorre com a RNA polimerase, que, quando
encontra uma lesão no DNA que está transcrevendo, para a transcrição e induz a
ligação do complexo de reconhecimento e reparo; (d) reconhecimento de
extremida- des de fitas quebradas, feito por proteínas capazes de ativar os
complexos de reparo e aqueles relacionados com parada do ciclo celular ou
indução de apoptose.
A retirada de bases lesadas isoladamente é feita por um me- canismo conhecido
como reparo por excisão de bases (BER, base excision repair), feito por DNA
glicosilases que clivam a base lesada de cada lado; disso resulta uma área sem
base pú- rica ou pirimídica (área AP), que é removida por uma endonuclease,
sendo a substituição feita por uma DNA polimerase beta e uma DNA ligase I.
O reparo por excisão de nucleotídeos (NER, nucleotide excision repair) é feito por
um complexo que possui uma nuclease de excisão, a qual cliva o nucleotídeo le-
sado juntamente com alguns nucleotídeos acima e abaixo. O oligômero retirado é
reposto por um complexo que sintetiza e liga outro oligômero. Esse complexo de
reparo ni clui cerca de 25 proteínas que promovem síntese da nova fita e sua
ligação nas extremidades cortadas.

Os fatores que reconhecem e transduzem sinasi da exis- tência de quebra no DNA


são proteínas que se ligam à ex- tremidade do DNA quebrado (Ku70, Ku80,
complexo MRN e ATRIP), tornam-se ativadas e recrutam cinases da família
PI3KlK (phosphatidil inositol 3 kinase like kinase), as quais fosforilam protení as
transdutoras de sinais, especialmente C H K ( c h e c k p o i n t ki n a s e s ) , q u
e p a r a m o ci c l o c e l u l a r o u f o s f o - rilam histonas e proteínas transdutoras
de sinais para reparo (BRCAl e 2, MDC!, topBPI, entre outras); estas, por sua vez,
recrutam proteínas do complexo reparador, variável conforme o tipo de reparo a
ser efetuado.

O reparo de quebra da dupla fita é mais complexo e feito de duas maneiras: (1) se
a quebra da dupla fita ocorre durante ou após a fase S do ciclo celular, o reparo se
faz por recombinação
homóloga, por meio da qual o complexo reparador sintetiza uma nova fita,
tomando como molde uma fita do DNA homó- logo não lesado; (2) por junção
direta das extremidades, cha- mada junção não homóloga. O reparo de quebra da
dupla fita com recombinação homóloga é um processo complexo que envolve
várias protení as sensoras, transdutoras e reparadoras. Um complexo proteico
unido às extremidades quebradas ini- cia o elongamento da fita que procura uma
sequência homó- loga com a qual forma cruzamentos (cruzamentos holiday), os
quais são eliminados no fim do processo.

Lesões no DNA e ciclo celular

Lesões pouco extensas no DNA, principalmente aquelas reparáveis por excisão de bases
ou de nucleotídeos, não se acompanham de retardo no ciclo celular. Lesões mais extensas,
que implicam quebras de fita, disparam sinais para que haja re tardo ou parada do ciclo
celular. O fenômeno, denominado checkpoint (ponto de avaliação) do DNA lesado,
refere-se aos momentos do ciclo celular em que ocorre avaliação da integri- dade do
DNA; o ciclo celular só avança se não houver dano no DNA. Essa mesma expressão é
usada para indicar o processo de reconhecimento de lesão no DNA e transdução de sni
ais para os mecanismos efetuadores do reparo, com retardo ou parada do ciclo celular ou
com ni dução de apoptose.

Os sensores, transdutores de sinais e efetuadores de respos- tas a danos no DNA


constituem o que se denomina moléculas guardadoras do genoma, formadas por protení
as responsá- veis pela estabilidade do DNA. Por essa razão, os genes que as codificam
são conhecidos como genes guardiães do genoma, e suas mutações são fatores
importantes na carcinogênese, espe- cialmente nas formas hereditárias de câncer, como
será visto no Capítulo 8. Tais moléculas foram identificadas inicialmente em procariotos,
mas logo depois reconhecidas em eucariotos primitivos (fungos), muitas delas já tendo
sido identificadas também em mamíferos; são muito conservadas, havendo grande
homologia entre moléculas de espécies bastante distintas. Na Figura 4.15 estão indicadas
as principais moléculas que participam do mecanismo de checkpoint de lesões do DNA.

Cinases CHKl e CHK2 retardam ou param o ciclo celular ou induzem apoptose, além de
serem reguladoras importantes de fosfatases da família CDC, responsáveis pela fase final
de ati- vação de CDK. Quando fosforiladas por CHK, CDC são en- viadas para proteólise
em proteassomos ou sequestradas no ci- toplasma, mi pedindo a ativação de CDK e,
consecutivamente, a progressão do ciclo celular.

Em certas circunstâncias, a resposta a agressões ao DNA é a parada permanente,


irreversível, do ciclo celular. É o que ocorre, por exemplo, na chamada senescência
replicativa, quando células duplicam várias vezes o DNA sem ativação da telomerase, o
que leva ao encurtamento dos telômeros. Quando estes atingem um tamanho crítico,
proteínas seme- lhantes às que reconhecem lesões do DNA ativam a síntese de ni ibidores
do ciclo celular, especialmente ARF (que ativa a p53) e p16 (que inibe as CDK 2 e 4). A
p53 é indutora mi por- tante de parada do ciclo celular e de apoptose. Sua influência no
ciclo celular se faz pela protení a p21, que é inibidora direta do complexo CDK2/CiE e
CDK4/CiE. p53 atvi ada após lesão do DNA induz apoptose por estimular a transcrição
de genes pró-apoptóticos (do grupo BAX) e, segundo algumas evidên- cias, também por
atuar diretamente em mitocôndrias, favore- cendo a liberação de proteínas ativadoras de
caspases.
04. Descrever carcinogênese (iniciação, promoção e progressão).

A primeira etapa da carcinogênese denomina-se iniciação tumoral, que é caracterizada


pela ocorrência de uma mutação inicial em uma célula normal, conferindo a esta,
vantagens de crescimento e sobrevivência em relação às circunvizinhas e direcionando-a
para um perfil tumoral.
Portanto, a iniciação pode ser caracterizada por alterações na sequencia de bases do DNA
celular provocada pela exposição a um agente cancerígeno químico, físico ou biológico.
E esta interação pode levar mutações em genes controladores do ciclo celular, apoptose e
diferenciação, levando a um desequilíbrio, sendo as células sobreviventes ao estímulo
mutagênico denominadas de iniciadas.

A iniciação provoca dano permanente ao DNA (mutações), portanto, ela é rápida e


irreversível e possui “memória”.

A etapa de iniciação é caracterizada pela exposição de células progenitoras a agentes


mutagênicos, resultando na formação de adutos de DNA (Wilson 2013). Esta interação
não evoca mudanças observáveis na morfologia celular, pois apenas confere um aumento
permanente na suscetibilidade ao desenvolvimento neoplásico (Pitot and Dragan 1991).
As células-alvo que sobrevivem ao estímulo mutagênico e contem alterações no DNA
são denominadas células iniciadas (Zhou et al. 2009). Estas mutações não reparadas são
fixadas no DNA após o processo de replicação, gerando mutações intrínsecas que são
transcritas as gerações subsequentes (Lodish et al. 2000). A persistência de um insulto
mutagênico pode gerar um acúmulo progressivo de mutações no genoma celular (Reuter
et al. 2010).

De um modo geral, a construção de um microambiente inflamatório, por meio do


recrutamento e da ativação de leucócitos, determina a ocorrência de altas concentrações
de EROs e de ERNs, bem como de inúmeros mediadores inflamatórios, tais como
citocinas e eicosanoides, que podem ser responsáveis por desestabilizar o genoma celular,
levando à iniciação tumoral.

• lesão direta do DNA: a inflamação determina a produção de EROs e ERNs que,


comprovadamente, apresentam a capacidade de provocar lesão diretamente sobre a
molécula de DNA, gerando mutações.
• instabilidade genética: mediadores inflamatórios modulam negativamente vias de
reparo do DNA, tais como membros da família MMR (genes associados ao reparo de
erros de pareamento), induzindo instabilidade de microssatélites.
• mecanismos epigenéticos: a inflamação também pode levar a modificações
epigenéticas do DNA, induzidas por metilações em sequências gênicas específicas, ou
por modificações de histonas, tendo como consequência o silenciamento de genes
supressores tumorais, como os do sistema MMR.

A fase de promoção tumoral corresponde ao processo de perpetuação das células


iniciadas, por meio de sua sobrevivência e expansão clonal, ocorrendo, assim, a
transferência do material genético, contendo mutações para as células filhas. O
desenvolvimento do câncer, a partir desses clones, depende, dentre outros fatores, do
aumento da sobrevida dessas células e de um estímulo à proliferação celular.

Nesta etapa, a presença de agentes promotores é essencial para desencadear o


desenvolvimento de lesões proliferativas, displásicas e anaplásicas (Weston and Harris
2003). Os agentes promotores apresentam mecanismos de ação não-genotóxicos,
evocando resposta proliferativa desencadeada por lesões teciduais ou processos
inflamatórios (Hyndman 2016). O estímulo proliferativo resulta no acúmulo progressivo
de mutações e aumento da instabilidade genética (Singh et al. 2015).

A etapa de progressão tumoral é marcada pela transformação maligna das células


neoplásica (Yokota 2000). O fenótipo maligno é caracterizado pela autossuficiência a
fatores de crescimento, insensibilidade aos sinais de inibição do crescimento celular,
evasão da apoptose, potencial replicativo ilimitado, angiogênese sustentada, invasão
tecidual e metástase (Hanahan and Weinberg 2011). O acúmulo progressivo de novas
mutações associadas ao processo de seleção clonal possibilita a infiltração vascular e
linfática (Farnsworth et al. 2014). A metástase corresponde ao estágio final do processo
de carcinogênese (Steeg 2016).

A etapa final da carcinogênese é denominada de progressão tumoral. Nessa fase, as


células cancerosas irão se estabelecer, crescendo e interagindo com células do
microambiente tumoral. As ações de mediadores inflamatórios promovem a evasão dos
mecanismos apoptóticos, o aumento da sobrevivência celular e vantagens replicativas,
pelos mesmos mecanismos descritos anteriormente, além de serem intimamen- te
relacionadas com os processos de angiogênese e metástase.

A etapa seguinte é a progressão onde se tem células com alto grau de anaplasia,
desequilíbrio entre proliferação celular e apoptose e auto-suficiência (i.e., independem de
estímulos para crescimento e multiplicação) (Pitot, 2001, 2007, Vicenti & Gatenby,
2008).

05. Definir tumor e neoplasia. E diferenciar benigno e maligno.

Neoplasia: significa “novo crescimento” ou seja é uma massa anormal de tecido cujo
crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais,
persistindo em seu crescimento, mesmo quando cessado o estímulo que a provocou.
“Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao
controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre
o hospedeiro” (Pérez-Tamayo, 1987; Robbins, 1984).
O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado pela inflamação, mas o uso
não neoplásico desapareceu; portanto, atualmente o termo se iguala a neoplasia.
“Tumor – qualquer lesão que tem como consequência aumento de volume...podendo ser
uma inflamação localizada.

Tumores benignos – Diz-se que um tumor é benigno quando seus aspectos micro e
macroscópicos são considerados relativamente inocentes, significando que ele permanece
localizado, não se disseminará para outras áreas e geralmente pode ser removido por
cirurgia local.

Tumores malignos – Os tumores malignos são referidos coletivamente como canceres.


Podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para áreas distantes,
levando a morte.

Comportamento biológico
De acordo com o comportamento biológico os tumores podem ser agrupados em três
tipos: benignos, limítrofes ou “bordeline”, e malignos. Um dos pontos mais importantes
no estudo das neoplasias é estabelecer os critérios de diferenciação entre cada uma destas
lesões, o que, algumas vezes, torna-se difícil. Estes critérios serão discutidos a seguir e
são, na grande maioria dos casos, morfológicos:

Cápsula:
Os tumores benignos tendem a apresentar crescimento lento e expansivo determinando a
compressão dos tecidos vizinhos, o que leva a formação de uma pseudocápsula fibrosa.
Já nos casos dos tumores malignos, o crescimento rápido, desordenado, infiltrativo e
destrutivo não permite a formação desta pseudocápsula; mesmo que ela se encontre
presente, não deve ser equivocadamente considerada como tal, e sim como tecido
maligno.

Crescimento:
Todas as estruturas orgânicas apresentam um parênquima, representado pelas células em
atividade metabólica ou em duplicação, e um estroma, representado pelo tecido
conjuntivo vascularizado, cujo objetivo é dar sustentação e nutrição ao parênquima. Os
tumores também têm estas estruturas, sendo que os benignos, por exibirem crescimento
lento, possuem estroma e uma rede vascular adequada, por isso que raramente apresentam
necrose e hemorragia. No caso dos tumores malignos, observa-se que, pela rapidez e
desorganização do crescimento, pela capacidade infiltrativa e pelo alto índice de
duplicação celular, eles apresentam uma desproporção entre o parênquima tumoral e o
estroma vascularizado. Isto acarreta áreas de necrose ou hemorragia, de grau variável com
a velocidade do crescimento e a “idade” tumorais.

Morfologia:
O parênquima tumoral exibe um grau variado de células. As dos tumores benignos, que
são semelhantes e reproduzem o aspecto das células do tecido que lhes deu origem, são
denominadas bem diferenciadas. As células dos tumores malignos perderam estas
características, têm graus variados de diferenciação e, portanto, guardam pouca
semelhança com as células que as originaram e são denominadas pouco diferenciadas.
Quando se estudam suas características ao microscópio, vêem-se células com alterações
de membrana, citoplasma irregular e núcleos com variações da forma, tamanho e
cromatismo.

Mitose:
O número de mitoses expressa a atividade da divisão celular. Isto significa dizer que,
quanto maior a atividade proliferativa de um tecido, maior será o número de mitoses
verificadas.
No caso dos tumores, o número de mitoses está inversamente relacionado com o grau de
diferenciação. Quanto mais diferenciado for o tumor, menor será o número de mitoses
observada e menor a agressividade do mesmo. Nos tumores benignos, as mitoses são
raras e têm aspecto típico, enquanto que, nas neoplasias malignas, elas são em maior
número e atípicas.

Antigenicidade
As células dos tumores benignos, por serem bem diferenciadas, não apresentam a
capacidade de produzir antígenos. Já as células malignas, pouco diferenciadas, têm esta
propriedade, embora raramente, que pode ser utilizada no diagnóstico e no diagnóstico
precoce de alguns tipos de câncer.

Metástases
As duas propriedades principais das neoplasias malignas são: a capacidade invasivo-
destrutiva local e a produção de metástases. Por definição, a metástase constitui o
crescimento neoplásico à distância, sem continuidade e sem dependência do foco
primário.
06. Identificar os tipos prevalentes de câncer de pele.

O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do biênio 2018/2019,
sejam diagnosticados 165.580 novos casos de câncer de pele basocelular e espinocelular
(85.170 em homens e 80.410 em mulheres) no Brasil. Esses valores correspondem a um
risco estimado de 82,53 casos novos a cada 100 mil homens e 75,84 para cada 100 mil
mulheres, sendo o tipo de câncer mais incidente em ambos os sexos.

Os tipos de câncer de pele mais comuns são o carcinoma basocelular, o carcinoma


espinocelular e o melanoma. Todos estes são malignos, podendo provovar mutilações
importantes e até a morte. O carcinoma basocelular é o mais comum, sendo responsável
por 65% de todos os tipos de câncer da pele.

A incidência do melanoma continua aumentando mais que qualquer outro tipo de câncer
da espécie humana (4% a 6% a cada ano). É o oitavo tipo de câncer mais comum na
espécie humana. É o câncer mais comum na mulher entre 25 a 29 anos e o segundo mais
comum na mulher entre 30a 35 anos, perdendo apenas para o câncer de mama.

O melanoma cutâneo é um tipo de câncer de pele que tem origem nos melanócitos (células
produtoras de melanina, substância que determina a cor da pele) e tem predominância em
adultos brancos. Embora o câncer de pele seja o mais frequente no Brasil e corresponda
a 30% de todos os tumores malignos registrados no País, o melanoma representa apenas
3% das neoplasias malignas do órgão, apesar de ser o mais grave devido à sua alta
possibilidade de metástase.

O prognóstico desse tipo de câncer pode ser considerado bom, se detectado nos estádios
iniciais. Nos últimos anos, houve uma grande melhora na sobrevida dos pacientes com
melanoma, principalmente devido à detecção precoce do tumor.

Estimativa de novos casos: 6.260, sendo 2.920 homens e 3.340 mulheres (2018 - INCA)
07. Descrever o processo de radiação solar com a incidência do câncer de pele.

O espectro da radiação solar é amplo, desde os raios cósmicos (raios X ou raios de


Milikan), que aparentemente cruzam o espaço interplanetário em todas as direções, até as
radiações do infravermelho. As radiações de menor comprimento de onda, ou seja, até
200 nanômetros (nm), não atingem a Terra, pois são absorvidas pelo oxigênio e pelo
ozônio atmosféricos. A radiação ultravioleta (UV) e a luz visível situam-se entre 200 nm
e 760 nm e constituem o espectro fotobiológico, composto por: radiação ultravioleta,
entre 200 nm e 400 nm, e a radiação visível, que engloba os comprimentos de onda entre
400 nm e 760 nm, resultando na seqüência do espectro luminoso de cores: violeta, azul,
verde, amarelo, alaranjado e vermelho. Além desse limite, até 17.000 nm, está o
infravermelho, que é indutor de calor (Sampaio, Rivitti, 1998).

A radiação UV é dividida em três categorias, dependendo de seu comprimento de onda:


radiação ultravioleta C (UVC), entre 100 nm e 280 nm, radiação ultravioleta B (UVB),
entre 280 nm e 315 nm, e radiação ultravioleta A (UVA), entre 315 nm e 400 nm. Além
da diferença de comprimento de onda, essas radiações são distintas quanto aos efeitos
biológicos que exercem. A UVC é basicamente germicida, pelo fato de ser absorvida por
proteínas e aminoácidos, mas contém o pico de absorção da molécula do DNA (260 nm)
e só não causa maior prejuízo à pele pelo fato de ter curta penetração (Souza et al., 2004).
A UVB é a mais eficiente em produzir danos diretos ao DNA, foto-imunossupressão,
eritema, espessamento da camada córnea e melanogênese, sendo, por isso, considerada o
maior fator etiológico das três formas de câncer cutâneo (Kadekaro et al., 2003; Schwarz,
2002).

A UVA, apesar de causar efeitos semelhantes aos da UVB, não o faz uniformemente ao
longo de seu espectro e, por esse motivo, foi subdividida em duas regiões: UVA-1,
compreendendo a faixa de absorção de 340 nm a 400 nm, e a UVA-2, entre 315 nm e 340
nm, que é mais eritrogênica. A UVA-1, devido a sua maior capacidade de penetração,
reage com o oxigênio molecular, produzindo espécies reativas capazes de induzir reações
inflamatórias na pele e danos no DNA, do que derivam aumento da pigmentação,
fotossensibilização e câncer cutâneo, efeitos que são potencializados pela atuação
sinérgica com a UVB (Kochevar, Taylor, 2005).

Os radicais livres, produto da ação UVA-1, parecem promover alterações nos fibroblastos
dérmicos, os quais sintetizam maior quantidade de enzimas. Por ação dessas enzimas, a
estrutura protéica do tecido conjuntivo se altera, ocorrendo acúmulo maciço de fibras
elásticas anormais, perda de colágeno, aumento de glicosaminoglicanas e formação de
vasos telangiectásicos. Essas alterações culminam com a degeneração do tecido fibroso
numa massa elastótica, amorfa, associada à destruição da matriz dérmica extracelular
(Bosset et al., 2003a).
A radiação UVB, apesar de representar apenas 5% da radiação UV que atinge a superfície
terrestre, tem habilidade de interagir diretamente com a molécula de DNA, tendo efeitos
mutagênicos, carcinogênicos e letais aos organismos vivos. Com a redução da camada de
ozônio, os níveis da radiação UVB que atingem a superfície da Terra vêm aumentando
(WATERWORTH et al., 2002), elevando consideravelmente esses efeitos na biosfera.

Dois tipos de lesões são majoritariamente formados em decorrência da exposição do DNA


à radiação UV nos seus menores comprimentos de onda (UVB e UVC): os ciclobutanos
de pirimidina (CPDs) e os fotoprodutos (6-4)- pirimidina-pirimidona (6-4PPs) (GARINIS
et al., 2006).

A formação de CPDs ocorre quando bases pirimidínicas adjacentes absorvem a energia


da radiação UV, formando um anel ciclobutano pela ligação covalente entre os átomos
de carbono C5 e C6 de ambas as bases nitrogenadas. No caso dos 6-4PPs, embora também
se trate de uma ligação covalente entre pirimidinas da mesma fita, esta não é cíclica,
envolvendo os carbonos C6 e C4 das pirimidinas 5’ e 3’, respectivamente (ASAHINA et
al., 1999).

Ambos os fotoprodutos são


responsáveis por grandes distorções
estruturais na dupla hélice de DNA
interferindo em mecanismos celulares
constitutivos, como replicação e
transcrição, ameaçando a viabilidade e
integridade funcional das células e, por
consequência, contribuindo para
processos mutagênicos e
tumorigênicos

Segundo Chandrasekhar e Houten (2000) entre 65 a 90% das lesões geradas no DNA pela
radiação UVC são CPD e 10 a 35% são (6-4)PP. CPDs são as lesões mais numerosas e,
se não reparadas, são muito citotóxicas, pois bloqueiam a síntese transcripcional, inibindo
a progressão da RNA polimerase II e ativando a morte celular.

ROBBINS

A carcinogênese da luz UVB ocorre devido a indução da formação de dímeros de


pirimidina no DNA. Se a energia de um fóton de luz é absorvida pelo DNA, o resultado
é uma reação química que resulta na ligação covalente de bases de pirimidinina,
especialmente resíduos de timidina adjacentes na mesma fita de DNA. Isto distorce a
hélice de DNA e evita o pareamento adequado do dímero com bases na dita de DNA
opostas.

Neste contexto, recentemente foi demonstrada a formação de lesões CPD pela absorção
direta de UVA, provavelmente envolvendo um mecanismo de transferência energética
tripla, e também 6-4 PP (SCHUCH et al., 2009). Inclusive muitos grupos vêm
demonstrando que as lesões CPD são majoritariamente geradas após irradiação com UVA
ao contrário do que se afirmava anteriormente da relevância de danos gerados por
produtos oxidativos (DOUKI et al., 2003; CADET et al., 2005; GIRARD et al., 2008).
Adicionalmente, a lesão (6-4)PP pode ser convertida ao seu fotoisômero Dewar, quando
expostas a comprimentos de onda maiores que 320 nm (Figura 5 – CADET et al., 2005).

Também foi demonstrado que a radiação UVA é capaz de gerar quebras simples e duplas
na molécula de DNA, que se persistentes, causam aberrações cromossômicas e
transformação tumorigênica de queratinócitos. Além de danos no DNA, a radiação UVA,
pela formação de espécies reativas de oxigênio, pode danificar membranas, lipídeos e
aminoácidos (MOYSAN et al., 1993; MATSUMURA e ANANTHASWAMY, 2004).
Outra particularidade da radiação UVA é a sua capacidade de penetrar mais
profundamente nas camadas da pele. Quanto maior o comprimento de onda, menor será
sua interação biológica.
08. Descrever o mecanismo de radioterapia.

A radioterapia é um método capaz de destruir células tumorais, empregando feixe de


radiações ionizantes. Uma dose pré-calculada de radiação é aplicada, em um
determinado tempo, a um volume de tecido que engloba o tumor, buscando erradicar
todas as células tumorais, com o menor dano possível às células normais circunvizinhas,
à custa das quais se fará a regeneração da área irradiada.

As radiações ionizantes são eletromagnéticas ou corpusculares e carregam energia. Ao


interagirem com os tecidos, dão origem a elétrons rápidos que ionizam o meio e criam
efeitos químicos como a hidrólise da água e a ruptura das cadeias de ADN. A morte
celular pode ocorrer então por variados mecanismos, desde a inativação de sistemas
vitais para a célula até sua incapacidade de reprodução.

Os efeitos biológicos da radioterapia ocorrem por meio da deposição de energia da


radiação ionizante nos tecidos irradiados, com consequente quebra do DNA das células
tumorais e também das células normais. Essa energia, proveniente de isótopos radioativos
ou de aceleradores lineares de partículas, pode promover a quebra do DNA de maneira
direta ou indireta. A primeira ocorre quando a radiação incidente (fótons, elétrons,
nêutrons e prótons), ou os elétrons do meio, que são colocados em movimento pela
radiação ioni- zante incidente, atingem e danificam o DNA celular. O dano direto é
responsável por aproximadamente 1/3 dos danos promovidos pelas radiações ionizantes
mais comumente utilizadas na atual prática da radioterapia (fótons e elétrons). A outra
forma de dano provo- cada por fótons e elétrons, denominada indireta, é responsável pelos
2/3 restantes de danos ao DNA e ocorre quando os elétrons colocados em movimento
promovem a hidrólise da água, o principal constituinte do corpo humano. Tais alterações
nas moléculas de água levam à formação de radicais livres (H2O H+ + OH-),
principalmente o radical hidroxil (OH-), que reagirão com o DNA celular, danificando-o
e podendo causar diversas alterações.

• quebra da hélice de DNA: pode ser de uma única hélice ou de ambas as hélices de
DNA. A primeira pode ocorrer na ponte fosfodiéster ou na ponte entre a base e o açúcar,
e a maioria delas é causada pelos radicais hidroxil. A de dupla hélice é diretamente
proporcional à dose de radiação e é, em geral, a responsável pela morte celular
radioinduzida, apesar de nem todas as quebras da dupla hélice serem necessariamente
letais;
• modificações dos pares de bases: a radiação pode causar excisão, danificação ou
destruição de bases do DNA, sendo as pirimidinas (T, C) mais sensíveis que as purinas.
Têm significado biológico menos importante que o dano provocado na hélice de DNA
PROBLEMA – 2

01. Caracterizar o processo de carcinogênese desencadeado pelos agentes


químicos.

Substâncias químicas segura ou presumivelmente cancerígenas encontram-se


amplamente distribuídas na natureza e compreendem desde alimentos naturais até
compostos altamente modificados pelo homem. Algumas, são muito potentes, outras
são importantes por estarem em contato muito próximo e prolongado com o homem.

Os cancerígenos químicos são divididos em duas grandes categorias:


• Cancerígenos diretos
• Cancerígenos indiretos

Os cancerígenos de ação DIRETA, não requerem a conversão metabólica para se


tornarem carcinogênicos. Um exemplo são os agentes alquilantes ou acilantes que
possuem atividade eletrofílica intrínseca, por isso mesmo podem provocar câncer
diretamente.
Em geral são fracos, mas são importantes porque alguns são “drogas” da quimioterapia
do câncer (por exemplo, agentes alquilantes) usadas em regimes que podem curar
certos tipos de câncer (por exemplo o linfoma de Hodgkin).

A maioria das substâncias cancerígenas, contudo, precisa primeiro sofrer


modificações químicas no organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas
(carcinógenos indiretos). O metabolismo de carcinógenos é feito por uma grande
variedade de enzimas solúveis ou associadas a membranas, entre as quais as do
CITOCROMO P450.

Assim, o uso de fármaco, como o fenobarbital, e o fumo, que são indutores do sistema
enzimático P450, propicia o aumento da formação de tumores por cancerígenos
indiretos.

Alguns dos mais potentes carcinógenos químicos indiretos são os hidrocarbonetos


cíclicos, por exemplo, benzo[a]pireno que se formam em alta temperatura de tabaco
no fumo de cigarro.

Os principais produtos ativos em muitos hidrocarbonetos são os epóxidos, que


formam adutos (produtos de vício) com moléculas na célula, principalmente DNA,
mas também com RNA e proteínas.

Na figura abaixo, estão esquematizados os passos percorridos por um carcinógeno


químico até provocar tumores.
Assim, tanto os carcinógenos diretos
quanto os indiretos atuam sobre o DNA
e causam mutações.

Os genes mais frequentemente afetados


por carcinógenos químicos são o RAS e
o P53.

De fato, todos os carcinígenos diretos e


finais contêm grupos de eletrófilos
altamente reativos que formam adutos
químicos com DNA, proteínas e RNA.
Embora, qualquer gene possa ser o alva
de carcinógenos químicos, comumente
os oncogenes mutados e os supressores
tumorais são alvos importantes de
carcinógenos químicos.

A ingestão de substâncias químicas com potencial carcinogênico é um dos fatores


responsáveis pela formação do tumor maligno, devido os agentes carcinogênicos serem
capazes de realizar alterações no material genético celular (DNA), favorecendo a
formação de células cancerígenas, ou seja, células neoplásicas malignas. O principal
mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes
com o DNA, favorecendo a ocorrência de erros durante a replicação.

Ao atacar as células do corpo humano os carcinógenos químicos podem interagir com


diversas macromoléculas (DNA, RNA e proteínas), mas o que justificaria a sua
preferência pela guanina do DNA? Primeiramente porque a preferência pelo DNA e não
outra macromolécula?

A primeira explicação está no fato de que o DNA é uma macromolécula com diversos
locais ricos em elétrons, o que a torna suscetível a ataques eletrofílicos. E qual a razão da
guanina ser a base preferida? Pavão, Leão e Longo50, realizaram cálculos dos orbitais
moleculares para os 35 tautômeros das quatro bases de DNA com o propósito de verificar
do ponto de vista energético qual das bases de DNA seria mais suscetível ao ataque de
espécies químicas pobre em elétrons. Os cálculos obtidos por estes pesquisadores foram
comparados com dados experimentais e como resultado deste trabalho obtiveram que
dentre as bases do DNA a guanina seria a base mais suscetível ao ataque do carcinógeno
químico, sendo o N7 ou o O6 os sítios de maior probabilidade de ocorre o ataque do
carcinógeno químico nesta base.

A carcinogenicidade de algumas substâncias químicas é aumentada pela subsequente


administração de promoters (por exemplo, ésteres de forbol, hormônios, fenóis, certas
drogas) que por si sós não são tumorigênicos.
Assim, para ser eficaz, a exposição repetida ou sustentada ao promoter deve se seguir da
aplicação da substancia química mutagênica ou iniciador.
Então como os promoters contribuem para a tumorigênese?
- Embora a aplicação de um iniciador possa causar a ativação mutacional de um
oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de promoters leva à expansão clonal das
células iniciadas (mutadas).
Forçados a proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais,
desenvolvendo eventualmente um tumor maligno.

O éter bis(clorometil) e os gases mostarda (agentes alquilantes) têm o potencial de


interagir diretamente com o D N A através de reações eletroffli¬ cas. Entre todas as
substâncias químicas mutagênicas exógenas, elas são pro- vavelmente as mais potentes.
Todavia, o fato de que os casos de câncer de pulmão que aparecem depois da exposição
aos gases mostarda ocorrem após exposições de grande intensidade pode indicar ainda,
uma vez mais, que o mecanismo relevante implicado é o do reparo celular posterior a um
dano celular severo.

02. Caracterizar a hematopoese e correlacionar com as leucemias (LLA, LLC,


LMA, LMC).

Nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelino é o principal local de hematopoese.


A hematopoese definitiva, entretanto, deriva de uma população de células-tronco
observada, pela primeira vez na aorta dorsal, designada região AGM (aorta-gônadas-
mesonefros).

Acredita-se que esses precursores comuns às células endoteliais e hematopéticas


(hemangioblastos) aninhem-se no fígado, no baço e na medula óssea.
De 6 semanas até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principais órgãos
hematopoétics e continuam a produzir células sanguíneas até cerca de 2 semanas após o
nascimento.

A medula óssea é o sítio hematopoético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida


fetal, 2 durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células sanguíneas.

A hematopoese inicia-se com uma célula tronco pluripotente, que tanto pode se
autorrenovar como também dar origem às distintas linhagens celulares. Essas células são
capazes de repovoar uma medula cujas células-tronco tenham sido eliminadas por
irradiação ou quimioterapia letais.
As células tronco hematopoéticas são escassas e residem em “nichos” especializados. A
diferenciação celular a partir da célula-tronco passa por uma etapa de PROGENITORES
HEMATOPOÉTICOS COMPROMETIDOS, isto é, com potencial de desenvolvimento
restrito.

A medula óssea constitui-se em ambiente adequado para sobrevida, autorrenovação e


formação de células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por células do
estroma e uma rede microvascular.

As células-tronco mesenquimais junto com os osteoblastos, formam nichos e fornecem


os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte às células-
tronco. As células do estroma incluem adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e
macrófagos.
As células-tronco são capazes de circular no organismo e são encontradas em pequeno
numero no sangue periférico. Para deixar a medula óssea, as células devem atravessar o
endotélio vascular (mobilização – que é aumentado pela administração de fatores de
crescimento, como o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF)).

A hematopoese começa com mitoses das células-tronco; em cada divisão uma célula-filha
repões a célula-tronco (autorrenovação) e a outra se compromete em diferenciação.
Essas células progenitoras precocemente comprometidas expressam baixos níveis dos
fatores de transcrição que as comprometam com linhagem específicas; a seleção da
linhagem de diferenciação, portanto, pode variar tanto por alocação aleatrória como por
sinais externos recebidos pelas células progenitoras.

Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios glicoproteicos que regulam a


proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopoéticas e a função das
células sanguíneas maduras.
Os fatores de crescimento agem em diferentes etapas da hematopoese.

O SCF e o ligante de FLT (FLT-L) agem localmente nas células-tronco pluripotentes e


nos progenitores primitivos mieloides e linfoides. A IL-3 e o GM-CSF são fatores de
crescimento multipotenciais com atividades superpostas: O G-CSF e a trombopoetina
aumentam os efeitos de SCF, FLT-L, IL-3 e GM-CSF na sobrevidade e na diferenciação
das células hematopoéticas primitivas.

Esses fatores mantêm um pool de células-tronco e células progenitoras hematopoéticas


sobre o qual agem os fatores de ação tardia, a EPO, o G-CSF, o M-CSF, a IL-5 e a
trombopoetina, para aumentar a produção de uma ou outra linhagem em resposta as
necessidades do organismo.

Ø Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é constituída


de linfócitos imaturos (linfoblastos).
O principal efeito patogênico observado na leucemia
aguda consiste no bloqueio da diferenciação. Essa
“parada no processo de maturação” deriva de
mutações adquiridas em fatores de transcrição
específicos que regulam a diferenciação de
progenitores imaturos linfoides ou mieloides.

A diferenciação normal das células B, células T e


mieloides é regulada por diferentes fatores de
transcrição específicos da linhagem; portanto, os
genes de fatores de transcrição mutados que são
observados nas leucemias agudas derivados de cada
uma dessas linhagens são únicos. Os genes mutados
de fatores de transcrição mais comuns são TELI,
AMLI, E2A, PAX5 e EBF em todas as LLAs
originadas de células B (LLAs-B) e TALI e NOTCHI em LLAs de células T (LLAs-T).

As leucemias agudas estão também associadas às mutações adquiridas complementares


que permitem a proliferação das células tumorais de modo independente de fatores de
crescimento. Nas LLAs-B, uma das mutações mais importantes desse tipo consiste na
fusão dos genes BCR-ABL criada pela translocação 9;22 (o chamado cromossomo
Filadélfia, devido à cidade onde foi descoberto).
Ø Leucemia Linfocitária Crônica (LLC)

A LLC é um tumor de crescimento lento indolente, sugerindo que alta taxa de


sobrevivência das células tumorais é mais importante que a proliferação das mesmas
nessa doença. De acordo com essa ideia, as células tumorais contêm altos níveis de
BCL2, uma proteína que inibe a apoptose. Diferentemente do linfoma folicular, o
gene BCL2 não é rearranjado. Algumas evidências sugerem que o BCL2 seja
regulado positivamente nas células tumorais em consequência da perda de vários
micro-RNAs reguladores codificados no cromossomo 13.

Outro aspecto patogênico importante da LLC é a desregulação imune. Através de


mecanismos ainda não esclarecidos, o acúmulo de células LLC suprime a função
normal das células B, frequentemente resultando em hipogamaglobulinemia.
Paradoxalmente, aproximada- mente 15% dos pacientes desenvolvem anticorpos
contra seus próprios eritrócitos ou plaquetas. Quando presentes, os autoanticorpos são
sintetizados por células B não neoplásicas vizinhas, indicando que as células tumorais
de alguma forma prejudicam a tolerância imunológica. Ao longo do tempo, as células
tumorais tendem a deslocar os elementos normais medulares, causando anemia,
neutropenia e trombocitopenia eventual.

Como na LLC, as células neoplásicas caracteristicamente expressam BCL2, uma


proteína que está ausente nas células B nos centros germinativos normais. Mais de
85% dos tumores apresentam a translocação típica (14;18), responsável pela fusão do
gene BCL2 no cromossomo 18 ao lócus da IgH no cromossomo 14. Esse rearranjo
cromos- sômico explica a “superexpessão” indevida da proteína BCL2 nas células
tumorais, contribuindo para a sobrevida das células tumorais.

Ø Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

A maioria das LMAs apresenta mutações em genes que codificam fatores de


transcrição necessários para a di- ferenciação mieloide normal. Essas mutações
interferem na diferenciação dos precursores das células mieloides, levando ao
acúmulo de precursores mieloides (blastos) na medula. A trans- locação (15;17) na
leucemia promielocítica aguda desperta in- teresse especial, resultando na fusão do
gene do receptor a do ácido retinoico (RARA) no cromossomo 17 com o gene PML
no cromossomo 15.

O gene quimérico produz a proteína de fusão PML/RARa que bloqueia a


diferenciação mieloide no estágio promielocítico provavelmente, em parte, pela
inibição da função dos receptores normais do ácido retinoico. Notavelmente, doses
farmacológicas do ácido all-trans retinoic (ATRA), um análogo da vitamina A, supera
esse bloqueio e induz os promielócitos neoplásicos a se diferenciarem rapidamente
em neutrófilos. Como os neutrófilos morrem após uma vida útil média de seis horas,
o tratamento com ATRA rapidamente extingue o tumor. O efeito é muito específico;
as LMAs sem translocações envolvendo o RARA não respondem ao tratamento com
ATRA. Mais recentemente, demonstrou-se que a combinação doATRA com o trióxi-
do de arsênio, um sal que induz a degradação da proteína de fusão PML/RARA, é
ainda mais eficaz que a adminis- tração somente doATRA,levando à cura mais de
80% dos pacientes. Esse é um importante exemplo de terapia altamente eficiente
dirigida a um defeito molecular tumoral específico.

Outro estudo utilizando camundongos transgênicos ou knock-in demonstrou que


mutações em fatores de transcrição encontradas na LMA não são suficientes para
causar a doença. Algumas das outras mutações implicadas na LMA não apresen- tam
efeitos na diferenciação, entretanto aumentam a proliferação e a sobrevida celular.

Um exemplo envolve a FLT3, um receptor da tirosina quinase que é ativado por


mutações em alguns subtipos da LMA, inclusive na leucemia promielocítica aguda.
Supostas mutações colaboradoras em muitos outros genes da tirosina quinase e no
RAS, um oncogene que é mu- tado em diversas formas de câncer, também foram
detectadas.

Ø Leucemia Mieloide Crônica (LMC)

A LMC está sempre associada à presença do gene de fusão BCR-ABL. Em cerca de


95% dos casos, o gene BCR -ABL é resultante de uma translocação (9;22) balanceada
que desloca o ABL do cromossomo 9 para uma posição adjacente ao BCR no
cromossomo 22. Nos 5% dos casos restantes, o gene de fusão BCR-ABL é criado por
rearranjos complexos ou citogeneticamente ocultos envolvendo mais de dois
cromosso- mos. O gene de fusão BCR-ABL está presente nos precursores das células
B, granulocíticos, eritroides, megacariocíticos e em alguns casos nos precursores de
células T também, indicando que o tumor surge de uma célula progenitora
hematopoética transformada. Apesar de o cromossomo Ph ser característico na LMC,
ele se encontra também presente em 25% das LLAs de células B adultas e em um
pequeno subgrupo de LMAs.

O gene BCR-ABL codifica uma proteína de fusão composta de porções do BCR e do


domínio tirosina quinase do ABL. Os progenitores mieloides normais dependem de
sinais gerados por fatores de crescimento e de seus receptores de crescimento e
sobrevida. A dependência dos progenitores da LMC de fatores de crescimento é
marcadamente reduzida por sinais constitutivos gerados pelo BCR-ABL, os quais
simulam os efeitos da ativação do receptor do fator de crescimento. O curso inicial da
doença, marcado por hematopoese excessiva, torna-se muito importante, visto que o
BCR-ABL não inibe a diferenciação. Apesar da presença do gene de fusão BCR-ABL
em múltiplas linhagens, por motivos ainda obscuros os efeitos pró-crescimento do
BCR-ABL encontram-se principalmente restritos às linhagens granulocíticas e
megacariocíticas.
03. Relacionar as características principais dessas 4 leucemias (alterações,
populações).

LLC: Leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia de maior freqüência entre


adultos do mundo ocidental, sendo responsável por 30% de todas as leucemias nesta
população. Infecções graves ocorrem em mais da metade dos casos, infecção é
principal causa de óbito em pacientes com LLC. A principal imunodeficiência nos
pacientes com LLC é a hipogamaglobulinemia, ocorrendo em 100% dos pacientes.
Embora a intensidade da deficiência seja variável em cada paciente, ela tende a piorar
à medida que a doença progride. A principal imunoglobulina afetada é a IgG, dos
subtipos IgG3 e IgG4 e, com menor freqüência, IgA e IgM. locais mais comuns de
infecção são os pulmões, seios paranasais, trato urinário e pele. O risco de adquirir
infecção é tão maior quanto mais avançada for a doença e mais baixos forem os níveis
de IgG no sangue. Os patógenos mais freqüentes são os germes encapsulados
(Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae) .A doença é considerada
crônica porque essa mutação provoca o crescimento desordenado de linfócitos
maduros e não impede a produção de células normais. Ou seja, ao mesmo tempo em
que há um acúmulo de linfócitos doentes na medula óssea, o processo de fabricação
e maturação das células saudáveis continua acontecendo. O problema é que a doença
pode evoluir para uma fase aguda, quando a medula é tomada pelas células doentes e
tem seu funcionamento comprometido, piorando o prognóstico. A leucemia
linfocítica crônica apresenta-se habitualmente no paciente com idade acima de 60
anos, motivo pelo qual muitas vezes o tratamento quimioterápico agressivo não é
utilizado, atingindo-se assim índices de cura próximos de zero. Outro motivo que leva
o tratamento a ser feito de forma paliativa é a característica da doença que, muitas
vezes, não requer uma intervenção terapêutica, vivendo o paciente por volta de 20
anos sem maiores problemas.

LLA: Leucemia linfóide Aguda (LLA), é o tipo mais comum de câncer infantil,
constituindo cerca de um terço de todas as neoplasias malignas da criança, com um
pico maior de incidência ocorrendo entre três e quatro anos de idade. A LLA é mais
comum em crianças brancas do que em negras.

LMC: Mieloide - A leucemia mieloide crônica se diferencia das demais leucemias


pela presença de uma anormalidade em alguns genes denominada Ph-positiva ou
cromossomo Philadelphia: isso se dá quando os glóbulos brancos, ainda na medula
óssea, sofrem uma mutação em dois de seus cromossomos – acontece uma troca de
pedaços de dois cromossomos diferentes, constituindo cromossomos anormais. É uma
doença que acomete, com mais freqüência, pessoas de meia idade. Quando
diagnosticada, aproximadamente 80% dos pacientes têm mais de 50 anos de idade, e
a sua incidência aumenta com a idade. Assim sendo, é rara na criança. Os homens são
mais afetados que as mulheres.Alteração no filadelfia 1 (translocação entre 9 e 22)

LMA: As células cancerígenas da leucemia mieloide aguda, denominadas blastos, são


maiores do que os glóbulos brancos normais e têm mais dificuldade para passar por
pequenos vasos sanguíneos. Se a quantidade dessas células for muito alta, podem
entupir os vasos sanguíneos tornando difícil que os glóbulos vermelhos normais (e
oxigênio que eles transportam) cheguem aos tecidos. Isso é denominado de
leucostase.

LLA - Fatores hereditários, Fatores ambientais (radiações, viroses, agentes químicos),


Fatores imunológicos. Infecções Virais - A infecção com células do vírus HTLV-1
pode causar um tipo raro de leucemia linfocítica aguda de células T.

LMA - Sabe-se que é uma doença adquirida, que não está presente no nascimento, e
que acomete, geralmente, pessoas com mais de 65 anos – porém, pode também se dar
em crianças, adolescentes e adultos. Não há causas conhecidas, mas estudos apontam
que muitos pacientes desenvolveram a doença após exposição prolongada a alguns
tipos de quimioterapia e radioterapia, a componentes químicos (como o benzeno) e
altos níveis de radiação. Pacientes com outras doenças do sangue, a exemplo de
mielodisplasia, policitemia vera (PV) e leucemia mileoide crônica, têm mais risco de
desenvolver a leucemia mieloide aguda, bem como aqueles com doenças raras como
anemia de Fanconi e Síndrome de Down e outras doenças genéticas.

LLC - A leucemia linfóide crônica resulta de uma lesão adquirida (não hereditária)
no DNA de uma única célula, um linfócito, na medula óssea. A doença não está
presente ao nascimento. Ainda não sabem o que produz essa lesão no DNA de
pacientes com LLC. Nas leucemias crônicas não há o impedimento da formação de
células normais na medula óssea, por isso, células leucêmicas (com DNA danificado
e de crescimento lento) e normais convivem ao mesmo tempo, o que explica a
evolução mais lenta da leucemia linfóide crônica

LMC - Exposição às Radiações - Evidências em sobreviventes das bombas


atômicas e acidentes de reatores nucleares são o único fator de risco ambiental
conhecido para a leucemia mieloide crônica.
Idade - Em geral, o risco de leucemia mieloide crônica aumenta com a idade.
Gênero - A doença é mais comum em homens do que em mulheres, mas a razão disso
é desconhecida.
Não existem outros fatores de risco comprovados para a doença. O risco de contrair
a leucemia mieloide crônica não parece ser influenciado pelo tabagismo, dieta,
exposição a produtos químicos ou infecções.

04. Explicar os princípios da quimioterapia e seus efeitos adversos (classes).

A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados


quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando
aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou
quimioterapia antiblástica.

O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda,


usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. Após a exposição de soldados
a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o
que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. A partir da publicação,
em 1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das observações sobre os
efeitos do ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-se avanço crescente da
quimioterapia antineoplásica. Atualmente, quimioterápicos mais ativos e menos
tóxicos encontram-se disponíveis para uso na prática clínica. Os avanços verificados
nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado
consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido
maior número de curas.

Mecanismos de ação e classificação das drogas antineoplásicas


Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como
as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às dos
tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos
dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas
de modo seletivo. As diferenças existentes entre o crescimento das células malignas
e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas
provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.

O ADN, material genético de todas as células, age como modelador na produção de


formas específicas de ARN transportador, ARN ribossômico e ARN mensageiro e,
deste modo, determina qual enzima irá ser sintetizada pela célula. As enzimas são
responsáveis pela maioria das funções celulares, e a interferência nesses processos irá
afetar a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas. A
maioria das drogas utilizadas na quimioterapia antineoplásica interfere de algum
modo nesse mecanismo celular, e a melhor compreensão do ciclo celular normal
levou à definição clara dos mecanismos de ação da maioria das drogas. Foi a partir
dessa definição que Bruce e col.(1969) classificaram os quimioterápicos conforme a
sua atuação sobre o ciclo celular em:
• Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo
proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada.
• Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas células que se
encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida.
• Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular, como,
por exemplo, o metotrexato (fase S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M).

Tipos e finalidades da quimioterapia


A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. O
uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz em induzir respostas
completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo atualmente de uso
muito restrito.

A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir


populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das
drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover maior
resposta por dose administrada.
A quimioterapia pode ser utilizada em combinação com a cirurgia e a radioterapia.
De acordo com as suas finalidades, a quimioterapia é classificada em:
• Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo
do tumor, como nos casos de doença de Hodgkin, leucemias agudas, carcinomas de
testículo, coriocarcinoma gestacional e outros tumores.
• Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar
células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à
distância. Exemplo: quimioterapia adjuvante aplicada em caso de câncer de mama
operado em estádio II.
• Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor,
visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia.
Exemplo: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso de sarcomas de partes moles
e ósseos.
• Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a
qualidade da sobrevida do paciente. É o caso da quimioterapia indicada para
carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão.

Toxicidade dos quimioterápicos


Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. As
estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pêlos e
a mucosa do tubo digestivo, são também atingidas pela ação dos quimioterápicos. No
entanto, como as células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, ao
contrário das células anaplásicas, é possível que a quimioterapia seja aplicada
repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a
recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. Por este motivo, a
quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos.

Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos quimioterápicos dependem do tempo de


exposição e da concentração plasmática da droga. A toxicidade é variável para os
diversos tecidos e depende da droga utilizada. Nem todos os quimioterápicos
ocasionam efeitos indesejáveis tais como mielode-pressão, alopecia e alterações
gastrintestinais (náuseas, vômitos e diarréia).

As doses para pessoas idosas e debilitadas devem ser menores, inicialmente, até que
se determine o grau de toxicidade e de reversibilidade dos sintomas indesejáveis.
O quadro abaixo mostra exemplos de efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme
a época em que se manifestam após a aplicação.
Precoces*
(de 0 a 3 dias) Imediatos
(de 7 a 21 dias) Tardios
(meses) Ultra-Tardios
(meses ou anos)
• Náuseas
• Vômitos
• Mal estar
• Adinamia
• Artralgias
• Agitação
• Exantemas
• Flebites • Mielossupressão granulocitopenia plaquetopenia anemia
• Mucosites
• Cistite hemorrágica devida à ciclofosfamida
• Imunossupressão
• Potencialização dos efeitos das radiações devida à actinomicina D, à adriamicina e
ao 5-fluoruracil • Miocardiopatia devida aos antracícliclos e outros
• Hiperpigmentação e esclerodermia causadas pela bleomicina
• Alopecia
• Pneumonite devida à bleomicina
• Imunossupressão
• Neurotoxidade causada pela vincristina, pela vimblastina e pela cisplatina
• Nefrotoxidade devida à cisplatina • Infertilidade
• Carcinogênese
• Mutagênese
• Distúrbio do crescimento em crianças
• Seqüelas no sistema nervoso central
• Fibrose/cirrose hepática devida ao metotrexato
* Síndrome da toxicidade precoce (Delgado 1983)

A cada dia, medicamentos novos são postos à disposição dos oncologistas visando à
redução da toxicidade dos quimioterápicos (mesna, por exemplo), à manutenção da
quimioterapia (fatores de crescimento hematopoético e antieméticos, por exemplo), e
a intensificação dos quimioterápicos (ácido folínico, por exemplo). O transplante de
medula óssea também tem permitido superar o problema da toxicidade hematológica
da quimioterapia como fator limitante do tratamento, a par de consitutuir-se ele
próprio em um método terapêutico de doenças hematológicas. É preciso salientar,
porém, que a maioria desses medicamentos e métodos tem se mostrado inacessível à
maioria dos pacientes, mais por seus custos do que por sua disponibilidade (comercial,
institucional ou de doadores de órgãos); além do que eles também se acompanham de
efeitos tardios ainda não totalmente conhecidos nem bem controlados.

Critérios para aplicação da quimioterapia


Para evitar os efeitos tóxicos intoleráveis dos quimioterápicos e que eles ponham em
risco a vida dos pacientes, são obedecidos critérios para a indicação da quimioterapia.

Esses critérios são variados e dependem das condições clínicas do paciente e das
drogas selecionadas para o tratamento.
A seguir, são listados alguns requisitos ideais para a aplicação da quimioterapia:

Condições gerais do paciente:


• menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença;
• ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas;
• ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle;
• capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices
propostos por Zubrod e Karnofsky.

Contagem das células do sangue e dosagem de hemoglobina. (Os valores exigidos


para aplicação da quimioterapia em crianças são menores.):
Leucócitos > 4.000/mm³
Neutrófilos > 2.000/mm³
Plaquetas > 150.000/mm³
Hemoglobina > 10 g/dl
Dosagens séricas:
Uréia < 50 mg/dl
Creatinina < 1,5 mg/dl
Bilirrubina total < 3,0 mg/dl
Ácido Úrico < 5,0 mg/dl
Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml

Ressalte-se que esses critérios não são rígidos, mas devem ser adaptados às
características individuais do paciente e do tumor que o acomete.

Avaliação da capacidade funcional


Níveis Critérios
ZUBROD KARNOFSKY
0 100-90% Paciente assintomático ou com sintomas mínimos
1 89-70% Paciente sintomático, mas com capacidade para o atendimento
ambulatorial
2 69-50% Paciente permanece no leito menos da metade do dia
3 49-30% Paciente permanece no leito mais da metade do dia
4 29-10% Paciente acamado, necessitando de cuidados constantes

Resistência aos quimioterápicos


A maior falha da quimioterapia antineoplásica é devida à resistência às drogas. Esta
resistência ocorre ou porque as populações celulares desenvolvem nova codificação
genética (mutação) ou porque são estimuladas a desenvolver tipos celulares
resistentes ao serem expostas às drogas, o que lhes permite enveredar por vias
metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas. É também observada
resistência nos casos em que o tratamento é descontinuado, quando a população
tumoral é ainda sensível às drogas, em que a quimioterapia é aplicada a intervalos
irregulares e em que doses inadequadas são administradas. A partir dos anos setenta,
tem se detectado, em laboratório, um tipo de resistência cruzada apresentada por
linhagens celulares, entre quimioterápicos diversos, cuja característica comum é
serem derivados de produtos naturais. Este tipo de fenômeno passou a ser denominado
"resistência a múltiplas drogas" e está relacionado à diminuição da concentração
intracelular do quimioterápico e a presença de uma glicoproteína, ligada à membrana
plasmática, a glicoproteína 170-P.

É interessante deduzir-se que é possível reverter o mecanismo de resistência a partir


do uso de compostos que inativem a glicoproteína 170-P. Alguns deles já são
conhecidos, porém ainda encontram-se sob estudos clínicos.
É necessário enfatizar a vantagem de iniciar-se a quimioterapia quando a população
tumoral é pequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade de resistência
por parte das células com potencial mutagênico é mínima. Estas são as condições
ideais para se proceder à quimioterapia adjuvante.

Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer


Os agentes antineoplásicos mais empregados no tratamento do câncer incluem os
alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, os
inibidores mitóticos e outros. Novas drogas estão sendo permanentemente isoladas e
aplicadas experimentalmente em modelos animais antes de serem usadas no homem.

Alquilantes

São compostos capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por


um radical alquil. Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a separação dos dois
filamentos do ADN na dupla hélice espiralar, fenômeno este indispensável para a
replicação. Os alquilantes afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo
inespecífico.
Apesar de efetivos como agentes isolados para inúmeras formas de câncer, eles
raramente produzem efeito clínico ótimo sem a combinação com outros agentes fase-
específicos do ciclo celular. As principais drogas empregadas dessa categoria incluem
a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as
nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e a ifosfamida.

Antimetabólitos

Os antimetabólitos afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes


essenciais do ADN e do ARN. Deste modo, impedem a multiplicação e função
normais da célula. Esta inibição da biossíntese pode ser dirigida às purinas (como é a
ação dos quimioterápicos 6-mercaptopurina e 6-tioguanina), à produção de ácido
timidílico (5-fluoruracil e metotrexato) e a outras etapas da síntese de ácidos nucléicos
(citosina-arabinosídeo C). Os antimetabólitos são particularmente ativos contra
células que se encontram na fase de síntese do ciclo celular (fase S). A duração da
vida das células tumorais suscetíveis determina a média de destruição destas células,
as quais são impedidas de entrar em mitose pela ação dos agentes metabólicos que
atuam na fase S. Como pode ser deduzido, as diferenças entre a cinética celular de
cada tipo de tumor pode ter considerável efeito na clínica, tanto na indicação quanto
no esquema de administração desses agentes.

Antibióticos

São um grupo de substâncias com estrutura química variada que, embora interajam
com o ADN e inibam a síntese deste ácido ou de proteínas, não atuam especificamente
sobre uma determinada fase do ciclo celular. Apesar de apresentarem tal variação,
possuem em comum anéis insaturados que permitem a incorporação de excesso de
elétrons e a conseqüente produção de radicais livres reativos. Podem apresentar outro
grupo funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, como alquilação
(mitomicina C), inibição enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou inibição da
função do ADN por intercalação (bleomicina, daunorrubicina, actinomicina D e
adriamicina e seus análogos mitroxantona e epirrubicina). Como todos os
quimioterápicos, os antibióticos atuam tanto sobre as células normais como sobre as
malignas. Por isso, também apresentam efeitos colaterais indesejáveis.

Inibidores mitóticos
Os inibidores mitóticos podem paralisar a mitose na metáfase, devido à sua ação sobre
a proteína tubulina, formadora dos microtúbulos que constituem o fuso espiralar, pelo
qual migram os cromossomos. Deste modo, os cromossomos, durante a metáfase,
ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão celular. Esta função
tem sido útil na "sincronização" das células quando os inibidores mitóticos são
combinados com agentes específicos da fase S do ciclo. Devido ao seu modo de ação
específico, os inibidores mitóticos devem ser associados a outros agentes para maior
efetividade da quimioterapia. Neste grupo de drogas estão incluídos os alcalóides da
vinca rósea (vincristina, vimblastina e vindesina) e os derivados da podofilotoxina (o
VP-l6, etoposídeo; e o VM-26, teniposídeo).

Outros agentes

Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação
farmacológica. Entre elas, destacam-se a dacarbazina, indicada no tratamento do
melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; a procarbazina, cujo
mecanismo de ação não foi ainda completamente explicado, e que é utilizada no
tratamento da doença de Hodgkin; a L-asparaginase, que hidrolisa a L-asparagina e
impede a síntese protéica, utilizada no tratamento da leucemia linfocítica aguda.
É necessário ressaltar que a quimioterapia antineoplásica requer, por sua
complexidade, profissional devidamente capacitado para a sua indicação e aplicação.
Ela deve ser empregada e supervisionada por especialista bem treinado nas áreas da
oncologia médica e/ou pediátrica e que disponha de condições físicas e materiais
adequadas para a sua administração. É necessário que o oncologista clínico mantenha-
se atualizado com o constante lançamento, no mercado, de novas drogas para uso em
oncologia.

05. Caracterizar os tratamentos quimio e radioterápicos.

RADIOTERAPIA
A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses
radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e
remissiva (que visa o alívio de compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas,
vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). A radioterapia
pode ser realizada por meio da teleterapia (em que a fonte radioativa é aplicada
relativamente distante do paciente) e a braquiterapia (em que a fonte radioativa é,
literalmente, introduzida no paciente).

Em resumo, a radiação destrói preferencialmente as células que se dividem


rapidamente. Geralmente, isto significa câncer, mas a radiação também pode lesar
tecidos normais, especialmente os tecidos nos quais as células normalmente se
reproduzem rapidamente, como a pele, os folículos capilares, o revestimento dos
intestinos, os ovários ou os testículos e a medula óssea. A definição e direcionamento
precisos da radioterapia protegem tanto quanto seja possível as células normais. As
células que possuem um suprimento adequado de oxigênio são mais suscetíveis aos
efeitos lesivos da radiação. As células mais próximas do centro de um tumor grande
frequentemente possuem um mau suprimento sanguíneo e níveis baixos de oxigênio.
À medida que o tumor diminui, as células sobreviventes parecem obter um melhor
suprimento sanguíneo, que pode torná-las mais vulneráveis à próxima dose de
radiação. A divisão da radiação em um a série de doses aplicadas durante um período
prolongado aumenta os efeitos letais sobre as células tumorais e diminui os efeitos
tóxicos sobre as células normais. As células têm a capacidade de autorreparação após
serem expostas à radiação. O plano terapêutico visa a reparação máxima das células
e tecidos normais.

Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento denominado acelerador


linear. Os raios são direcionados com bastante precisão sobre o tumor. O modo como
os raios irão afetar de modo adverso os tecidos normais depende do tamanho da área
que está sendo irradiada e de sua proximidade com esses tecidos. Por exemplo,
a irradiação de tumores da cabeça e do pescoço frequentemente causa inflamação das
membranas mucosas do nariz e boca, resultando em feridas e ulcerações. A radiação
sobre o estômago ou o abdômen frequentemente causa inflamação do estômago
(gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarreia.

QUIMIOTERAPIA

É a forma de tratamento sistêmico do câncer que usa medicamentos denominados


genericamente de “quimioterápicos” (sejam eles quimioterápicos propriamente ditos,
hormonioterápicos, bioterápicos, imunoterápicos, alvoterápicos) que são
administrados continuamente ou a intervalos regulares, que variam de acordo com os
esquemas terapêuticos.

A maioria dos quimioterápicos utilizados tem sua dose básica, para efeito antiblástico,
que deve ser ajustada para cada doente de acordo com sua superfície corporal. Esta é
obtida a partir do peso e da altura do doente (consultando tabela própria) e é expressa
em metro quadrado (m2). Assim, obtida a superfície corporal do doente multiplica-se
esta pela dose básica do quimioterápico e se obtém a dose do doente. Porém, alguns
quimioterápicos têm dose única, que não se modifica com a superfície corporal do
doente, e alguns outros são prescritos por Kg do peso corporal.

Os quimioterápicos de um esquema terapêutico podem ser aplicados por dia, semana,


quinzena, de 3/3 semanas, de 4/4 semanas, 5/5 semanas ou de 6/6 semanas. Quando
se completa a administração do(s) quimioterápico(s) de um esquema terapêutico, diz-
se que se aplicou um ciclo. Portanto, a QT é aplicada em ciclos que consistem na
administração de um ou mais medicamentos a intervalos regulares.

1) Exemplos:
Esquema CMF modificado – intervalo de 3/3 semanas:
C = CTX = ciclofosfamida 600 mg/m2 IV dia 1
M = MTX = metotrexato 40 mg/m2 IV dia 1
F = 5FU = fluoro-uracila 600 mg/m2 IV dia 1
Esquema BEP – intervalo de 3/3 semanas
B = BLM = bleomicina 30 U IV dias 2, 9 e 16
E = VP16 = etoposido 120 mg/m2 IV dias 1, 2, 3
P = CDDP = cisplatina 20 mg/m2 IV dias 1, 2, 3, 4 e 5.
2) Hormonioterapia: Quimioterapia que consiste do uso de substâncias semelhantes
ou inibidoras de hormônios, para tratar as neoplasias que são dependentes destes. A
sua administração pode ser diária ou cíclica e se caracteriza por ser de longa duração.
Os tumores malignos sensíveis ao tratamento hormonal são: os carcinomas de mama,
o adenocarcinoma de próstata e o adenocarcinoma de endométrio.
Exemplos:
- Hormonioterápicos do câncer de mama: tamoxifeno, megestrol, inibidores da
aromatase.
- Hormonioterápicos do câncer de próstata: flutamida, bicalutamida, ciproterona,
agonista/antagonista GnRH/análogo de LH-RH.
- Hormonioterápico do câncer de endométrio: megestrol.

3) Bioterapia: É a quimioterapia na qual se usam medicamentos que inicialmente


foram identificados como substâncias naturais do próprio corpo humano. São
exemplos: os interferons, a interleucina e os anticorpos monoclonais. No caso dos
anticorpos monoclonais - que, à semelhança dos alvoterápicos (ver adiante), agem
mais seletivamente -, exige-se a positividade de exames específicos que demonstrem
a presença dos respectivos antígenos, como, por exemplo, o CD20, para a prescrição
de Rituximabe na quimioterapia do Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células.

4) Alvoterapia: Embora, a rigor, toda quimioterapia atue em alvo estrutural ou


funcional das células, define-se a alvoterapia como a quimioterapia que consiste na
utilização de substâncias que atuam mais seletivamente em alvos moleculares ou
enzimáticos específicos, para o que se exige a positividade de exames que
demonstrem a presença desses alvos. São exemplos, o Cromossoma Philadelphia
positivo ou o gene bcr-abl positivo, para o tratamento da leucemia mieloide crônica
com inibidor da tirosino-quinase; o antiCD117 ou cKIT positivo, para o tratamento
do tumor do estroma gastrintestinal com o mesilato de imatinibe; e o HER-2 para o
tratamento do câncer de mama com o trastuzumabe.

06. Definir a origem da leucemia e linfoma.

O linfoma representa um grupo de neoplasias malignas com origem de células


linfóides, e que se diferem da leucemia linfocítica por se apresentarem na forma de
massas tumorais sólidas e se originarem de tecidos linfóides como os linfonodos.
Lembrando que as leucemias iniciam-se na medula óssea e atingem o sangue
periférico, não formando massas tumorais.

Os linfomas podem ser divididos em dois grupos principais:


- Linfoma Não-Hodgkin (LNH)
- Linfoma de Hodgkin ou doença de Hodgkin (DH)
PROBLEMA – 3

01. Descrever o mecanismo da metástase (mecanismo de evasão).

Sabe-se que o câncer tem sua origem em uma única célula que adquire alteração genética
ou epigenética em um ou mais genes que controlam programas essenciais, como
proliferação, morte e diferenciação celular.

Durante a evolução tumoral, novas alterações ocorrem, podendo conferir às células


neoplásicas características típicas de tumores malignos, dentre elas: autossuficiência em
fatores de crescimento, insensibilidade a fatores antiproliferativos, evasão à
apoptose...metástase.

A via clássica da cascata metastática inclui as seguintes etapas:

01. Fase “0” – formação de nichos no alvo metastático;


02. Perda de moléculas de adesão e transição epitélio-mesenquimal (TEM);
03. Ruptura da membrana ou lâmina basal;
04. Dissociação das células neoplásicas do tumor de origem;
05. Invasão vascular;
06. Transporte vascular de êmbolos e células tumorais;
07. Extravasamento das células neoplásicas;
08. Estabelecimento das células tumorais nos sítios metastáticos.

01. A fase “0” é determinada pela formação de nichos no alvo metastático, antes da
primeira célula tumoral atingir esse sítio, ou seja, células derivadas medula óssea também
participam do processo de metástase, no qual formam um nicho pré-metastático
importante para trazer as células tumorais para o tecido.

Entre os fatores moleculares envolvidos estariam o VEGFR-1 e seu ligante PIGF, além
de SDF-1 e seu receptor CXCR4, que atraem e estimulam o crescimento de células
tumorais durante o processo metastático.

02. No processo tumoral, um dos mais importantes e que antecede a ruptura da


membrana basal é a chamada “transição epitélio-mesenquimal”, nessa transição, o
epitélio perde a polarização e as células adquirem fenótipo “mesenquimal”.

O destacamento de células individualizadas faz-se por meio do processo chamado


transição epiteliomesenquimal (TEM), em que células epiteliais perdem a característica
de epitélio (mudança em caderinas e integrinas, inibição da expressão de ceratinas) e
adquirem propriedades de células mesenquimais móveis (expressam moléculas de células
mesenquimais, como vimentina, SMA-alfa e proteínas G monoméricas da família RHO,
indispensáveis para o deslocamento).
A ativação da TEM envolve fibroblastos, miofibroblastos, granulócitos, macrófagos,
células mesenquimais indiferenciadas e linfócitos, que são recrutados pelas células
tumorais para o estroma do tumor, criando um microambiente inflamatório que resulta na
liberação de sinais indutores da TEM (Tratado de Oncologia)
A indução de TEM é bastante complexa e envolve a ativação de vários fatores de
transcrição, como beta-catenina e SNAIL (inibidor de caderina E), controlados por sinais
originados em vias de WNT, hedgehog, notch e NFkB. A ativação dessas vias depende
de alterações genéticas (mutações) e epigenéticas em células tumorais (Bogliolo).

Assim, quando ocorrer essa transição, o epitélio


perde a polaridade e ocorre a diminuição da
expressão de moléculas, em especial a caderina-E
das junções aderentes (as caderinas-E agem como
colas intercelulares).

Bem como, induz a resistência a apoptose após essa


perda de adesão celular (anoiquia), o que é
importante para a sobrevivência das células
cancerosas.

03. Nessa etapa destacam-se dois eventos importantes:


• Formação de invadopódios;
• Ação de metaloproteinases da matriz (MMPs).

Assim, para que ocorra o processo de metástase, primeiramente as células devem se


separar do tumor parental e invadir e migrar para os tecidos subjacentes e vasos
sanguíneo. A etapa inicial dos processos de migração e invasão é a extensão de protrusões
da membrana na direção do movimento da célula (denominadas invadopódios).
Ou seja, ocorre movimentos ameboides, com lançamento de pseudópodes orientados por
agentes quimiotáticos de origem:
• da própria célula cancerígena,
• de origem do estroma a partir da degradação de componentes da matriz
• em células do estroma (fibroblastos e leucócitos) que produzem quimiocinas para
as quais a célula tumoral tem receptor.

Segundo o BOGLIOLO, as células que sofrem TEM expressão integrinas que formam
focos de adesão temporário (anterior e posteriormente), que ficam ligados por meio da
reorganização do citoesqueleto (fibras de estresse), assim quando as fibras de estresse
trazem o citoplasma para frente quando a ligação temporária posterior se desfaz.
Assim por diante, a extremidade anterior forma agora adesão com a matriz extracelular,
o citoesqueleto se organizar e o processo recomeça.

A expressão de receptores para quimiocinas em células cancerosas parece importante para


o deslocamento e a colonização de tecidos a distância. CXCR 4 e 6 são expressos em
muitos tumores e relacionam-se com a progressão tumoral. No carcinoma da próstata, por
exemplo, a expressão de CXCR 4 e CXCR 6 facilita a colonização em ossos em que os
agonistas desses receptores (CXCL 12 e CXCL 16) são produzidos em grande quantidade.
A partir do estabelecimento de invadopódios, a célula tumoral passa a degradar a matriz
extracelular, tanto por meio de secreção de enzimas proteolíticas por si mesmas ou pela
indução de células estromais (como fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar
proteases.
Assim, para migrarem através da membrana basal, do conjuntivo intersticial e da parede
dos vasos, as células malignas locomovem-se ativamente, o que é favorecido por ação de
enzimas hidrolíticas do grupo de metaloproteases (MMP), que desestruturam a rede de
macromoléculas presentes no caminho.

Metaloproteinases da matriz atuam sobre


diferentes substratos, como colágenos,
gelatinas, fibronectina, elastina,
laminina, proteoglicanas e fatores de
crescimento.

A proteólise ajuda a formar “canais” para


a migração celular por meio de
rompimento da membrana basal e
degradação da matriz, e esse evento está intimamente relacionado à ação de MMPs. No
entanto, as MMPs possuem um papel muito mais complexo que o de simplesmente abrir
caminhos na matriz. Essas enzimas também regulam o acesso a fatores de crescimento,
promovem angiogênese e migração celular.

Estudos in vivo mostram que muitas células neoplásicas são capazes de notável mudança
de sua conformação espacial, podendo deslocar-se entre fibras da MEC sem destruí-las,
no chamado movimento ameboide (semelhante ao de leucócitos), mais rápido que o
deslocamento com destruição de proteínas da MEC. Esse fato explica por que
eliminação/inibição de MMP (que não afeta esse movimento) nem sempre impede
metástases.

04. Resumo do 1 a 3

Nas células que sofrem TEM, observam-se características essenciais desse fenômeno:
perda de junções intercelulares, morfologia fusiforme semelhante a fibroblastos, aumento
das interações com a matriz extracelular, diminuição da proliferação e, frequentemente,
maior resistência à morte celular. Adicionalmente, invadopódios existentes nessas células
degradam a matriz pericelular inicialmente, seguindo-se a liberação de diferentes MMPs
que formam numerosos canais na matriz extracelular. A célula com morfologia de
fibroblasto, agora, deverá utilizar esses espaços para migrar.

A migração celular envolve uma sequência coordenada de eventos relacionados ao


rearranjo do citoesqueleto e à montagem e desmontagem de adesões entre a célula e a
matriz extracelular. Resumidamente, células aderem à matriz por meio de adesões com
diferentes graus de complexidade. Uma célula que migra emite, na direção do movimento,
projeções citoplasmáticas finas, achatadas e sem organelas, denominadas lamelipódios.
Um lamelipódio forma- -se graças à polimerização em rede de filamentos de actina junto
à membrana celular. Algumas vezes os lamelipódios são precedidos, ou acompanhados,
de projeções digitiformes de caráter exploratório, denominadas filopódios, também
dependentes da polimerização de actina. Os filopódios funcionam como sensores de
fatores solúveis ou insolúveis presentes na matriz extracelular com função de atrair ou
repelir a célula; são, assim, estruturas muito relevantes na determinação da direção do
movimento celular.

Lamelipódios e filopódios recém-formados estabelecem adesões nascentes junto à matriz


extracelular, que contém majoritariamente integrinas como receptores de adesão. Essas
adesões nascentes também agregam diversas moléculas sinalizadoras, que ativam
GTPases pertencentes à família Rho, e regulam o citoesqueleto de actina. À medida que a
protrusão avança, algumas adesões se desfazem enquanto outras amadurecem,
transformando-se em complexos focais e, posteriormente, em adesões ou contatos focais.

O amadurecimento envolve alterações estruturais e de sinalização, com mudanças na


composição dos receptores e inserção de componentes do citoesqueleto constituídos
principalmente por feixes contráteis de actina, miosina II e outras moléculas associadas.
Esses feixes são denominados fibras de estresse, cuja extremidade oposta insere-se em
diferentes componentes celulares, inclusive na rede de filamentos intermediários
distribuída pelo corpo celular. A contração das fibras de estresse inseridas nas adesões
focais (utilizando, assim, o substrato como ponto de apoio) auxilia na propulsão do corpo
celular.

Simultaneamente, por meio de mecanismos variados que envolvem proteases e


microtúbulos, as adesões localizadas na parte traseira da célula se desfazem ou são
“abandonadas” pelas células, na medida em que há retração da porção posterior.

IMPORTANTE:
O equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da matriz influencia o
comportamento das células tumorais e a progressão de metástases, não só pelos aspectos
mencionados relacionados à proteólise, mas também pelas alterações físicas do
microambiente tumoral.
Os fibroblastos são as células predominantes no estroma tumoral, responsáveis pela
síntese da maioria dos componentes da matriz do tecido conjuntivo (inclusive colágenos
e proteoglicanas), assim como MMPs, seus inibidores e vários fatores de crescimento.

Em tumores, de forma geral, os fibroblastos são influenciados pelas células tumorais e


por células inflamatórias presentes, tornando-se mais proliferativos, diferenciando-se em
miofibroblastos e secretando maior quantidade de colágeno e fatores de crescimento.

O aumento da síntese de colágeno fibrilar pelos fibroblastos do estroma tumoral aumenta


a rigidez do tumor, com implicações diretas na formação de metástases, já que algumas
evidências sugerem que a rigidez tecidual pode estar relacionada a alterações fenotípicas
e à progressão de tumores. A matriz extracelular mais rígida, percebida pelas células por
meio de complexos adesivos, promove a invasividade tumoral aumentando a atividade de
invadopódios, num efeito dependente do aumento da contratilidade celular.
05. Células tumorais, deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por
quimiocinas produzidas por células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que atuam em
receptores CCR 7 expresso em células tumorais.

Esse transporte ocorre por vasos linfáticos ou sanguíneos, caracterizando metástases


linfáticas e hematogênicas. Tumores liberam milhares de células por dia na circulação.
No entanto, é consensual que apenas a minoria das células tumorais liberadas terá sucesso
em formar metástases em órgãos distantes.

A maioria dessas células sofre fagocitose, apoptose ou anoiquis (morte celular


determinada pela falta de adesão). Esse último mecanismo serve para detectar e inativar
células que perderam a adesão célula-célula ou célula-matriz, prevenindo, assim, a
progressão tumoral. No entanto, sabe-se que a célula metastática vence as barreiras de
anoiquis.

A maioria das células tumorais que penetram na circulação é destruídas pelas forças de
cisalhamento da corrente sanguínea, pelo sistema complemento e por anticorpos e células
citotóxicas circulantes.
Um mecanismo importante para escape dos mecanismos de defesa do organismo é
ativação da coagulação sanguínea, que resulta em ativação de plaquetas e formação de
uma capa de fibrina sobre as células tumorais, protegendo-as dos efeitos lesivos da
resposta imunitária.

Na circulação sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos por agregação e


adesão aos leucócitos circulantes, particularmente plaquetas; a agregação das células
tumorais proporciona, portanto, alguma proteção as células efetoras antitumorais do
hospedeiro.

O local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem ser


previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática. Muitos
tumores metastatizam-se para o órgão que apresenta o primeiro leito capilar que
encontram após entrar na circulação.
Entretanto, há tropismo do órgão alvo que “atrai” células cancerígenas:
• A expressão das moléculas de adesão pelas células tumorais, cujos ligantes se
expressam de preferência no endotélio dos órgãos-alvo.
• A expressão de quimiocinas e seus receptores, as quimiocinas participam do
movimento direcionado (quimiotaxia) dos leucócitos, e parece que as células
cancerosas usam truques semelhantes no realojamento em tecidos específicos. As
células do câncer de mama humano expressam alto nível dos receptores de
quimiocina CXCR4 e CCR7. Os ligantes para esses receptores (isto é, quimiocinas
CXCL12 e CCL21) estão altamente expressos apenas naqueles órgãos para os
quais as células do câncer de mama se metastatizaram. Com base nessa
observação, especula-se que o bloqueio dos receptores da quimiocina pode limitar
as metástases.

Portanto, a maioria das células tumorais que caem na circulação morre, enquanto pequeno
número extravasa para a MEC. Uma vez estabelecido o sítio secundário, as células devem
sair do leito vascular para colonizar o novo órgão. A adesão ao endotélio depende de
integrinas. Plaquetas também fariam parte desse fenômeno, por vários mecanismos.
Células tumorais poderiam aderir a plaquetas, que serviriam como escudo mecânico
contra os mecanismos de defesa do indivíduo. Por outro lado, plaquetas facilitariam a
adesão da célula tumoral ao endotélio, permitindo o extravasamento. Além disso, o PDGF
derivado de plaquetas é um fator angiogênico, que facilitaria a
futura implantação do tumor no sítio a ser colonizado. Outro fator importante no
extravasamento de células é a angiopoietina, liberada por células tumorais. Essa molécula
rompe a integridade endotelial, facilitando a saída das células tumorais.

A formação de lesões secundárias depende de a célula extravasada encontrar um nicho


adequado em que possa proliferar e formar novos vasos sanguíneos - ou seja, a semente
implantada só origina metástase se o solo for adequado. O sucesso da célula implantada
depende do fenótipo que ela adquiriu na origem, que lhe permite chegar ao órgão expondo
receptores para fatores quimiotáticos e de crescimento existentes na MEC do órgão de
destino.

Células tumorais secretam fatores que estimulam células do órgão alvo a produzir fatores
de crescimento, quimiocinas e citocinas que favorecem o desenvolvimento da nova
colônia.

Evasão:
Crescimento seletivo de variantes negativas dos antígenos. Durante a progressão do
tumor, podem ser eliminados subclones fortemente imunogênicos. Essa noção é
amparada por experimentos nos quais os tumores que surgem em camundongos
imunossuprimidos expressam antígenos que são reconhecidos, com consequente
eliminação dos tumores pelo sistema imune em camundongos normais, enquanto tumores
semelhantes que surgem em camundongos imunocompetentes são não imunogênicos.

• Perda ou expressão reduzida das moléculas de histocompatibilidade. As células


tumorais falham em expressar níveis normais de antígeno leucocitário humano (HLA)
classe I, escapando ao ataque dos CTLs. Mas essas células podem disparar células NK.

• Imunossupressão. Muitos agentes oncogênicos (p. ex., substâncias químicas, radiação


ionizante) suprimem as respostas imunes do hospedeiro. Os tumores ou produtos
tumorais também podem ser imunossupressores. Por exemplo, TGF-b, secretado em
grande quantidade por muitos tumores, é um potente imunossupressor. Em alguns casos,
a resposta imune induzida pelo tumor pode inibir a imunidade tumoral. Vários
mecanismos de tal inibição foram descritos. Por exemplo, o reconhecimento das células
tumorais pode levar ao engajamento do receptor inibidor de célula T, CTLA-4, ou à
ativação de células T reguladoras que suprimem as respostas imunes.
De maneira mais insidiosa, alguns tumores expressam FasL, que pode engajar Fas nas
superfícies celulares imunes e induzir a célula imune a entrar em apoptose!

Mascaramento do antígeno. Muitas células tumorais produzem uma cobertura mais


espessa de moléculas glicocálices externas, como os mucopolissacarídeos que contêm
ácido siálico, que as células normais. Essa cobertura espessa pode bloquear o acesso de
células imunes às moléculas apresentadoras de antígenos, impedindo, portanto, o
reconhecimento do antígeno e a morte da célula.
• Regulação decrescente de moléculas coestimuladoras. As moléculas coestimuladoras
são necessárias para iniciar fortes respostas das células T. Muitos tumores reduzem a
expressão dessas moléculas coestimuladoras.

02. Identificar e correlacionar os fatores de risco com o processo de carcinogênese e


câncer de próstata.

Idade.
Inquestionavelmente, é um fator associado tanto ao adenocarcinoma clínico como ao
adenocarcinoma histológico. A maioria dos pacientes com adenocarcinoma clínico
encontra-se na 7ª ou 8ª décadas de vida; a frequência de adenocarcinoma histológico
aumenta com a idade, chegando a ser de cerca de 70% em indivíduos com mais de 80
anos.
Raça.
O adenocarcinoma da próstata é mais frequente em brancos e negros do que em amarelos,
particularmente japoneses; nos EUA, também é mais comum em negros do que em
brancos. Tais diferenças raciais são observadas apenas no carcinoma clínico, pois a
frequência de adenocarcinoma histológico é semelhante nas três raças.

Fatores genéticos.
Embora ainda pouco documentados, parecem estar envolvidos em 90% dos
adenocarcinomas que surgem em indivíduos abaixo de 55 anos de idade. Em algumas
famílias, a herança é de padrão autossômico dominante; nesses casos, o risco de um
homem desenvolver adenocarcinoma prostático se o pai ou um irmão tiverem o tumor é
duas vezes maior e, se ambos o têm, nove vezes maior.

Hormônios.
Os andrógenos são necessários para o crescimento e o desenvolvimento da próstata
normal, da HNP e do adenocarcinoma prostático. Indivíduos castrados antes da
puberdade têm risco mínimo de desenvolver câncer da próstata. Alguns estudos clínicos
mostram que andrógenos circulantes em níveis aumentados são capazes de estimular o
crescimento de câncer prostático (por estímulo androgênico, o volume tumoral pode
aumentar). Não se conhece, entretanto, o papel exato dos andrógenos na carcinogênese
da próstata. Paradoxalmente, com o avançar da idade os níveis de testosterona (T)
diminuem, enquanto a incidência de carcinoma prostático aumenta.

Uma explicação é que os eventos carcinogênicos que requerem ou envolvem estimulação


androgênica teriam ocorrido muito antes do aparecimento da neoplasia, num momento
em que os níveis de testosterona ainda eram elevados. Outra possibilidade é maior
disponibilidade dos receptores de andrógenos nas células prostáticas, possivelmente por
amplificação dos genes que os codificam. De qualquer modo, a influência androgênica
em nível tecidual local é controversa. Para alguns autores, as células neoplásicas da
próstata contêm relativamente mais testosterona e menos di-hidrotestosterona (DHT).

03. Diferenciar a HPB do câncer de próstata.


Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) Carcinoma de Próstata
Acomete homens principalmente a partir Acomete homens principalmente a partir
dos 40 anos de idade. dos 50 anos de idade
Originam-se nos lobos laterais e médio, a Os carcinomas da próstata surgem mais
partir das glândulas mucosas e comumente na
submucosas; os lobos anterior e posterior glândula periférica externa e podem ser
não são acometidos. palpáveis pelo
Origina-se na zona de transição. exame de toque retal, embora atualmente
muitos sejam
impalpáveis.
Constituídos predominantemente por
estroma, estroma e tecido glandular ou
raramente predominantemente por
glândulas.
Presença de infiltrado inflamatório de
mononucleares em focos esparsos é
constante.
Provocam compressão da uretra,
consequentemente causam retenção
urinária
A obstrução na uretra determina
dificuldade de urinar que se manifesta por
um conjunto de sinais e sintomas:
aumento da frequência para urinar,
noctúria, urgência miccional, jato urinário
fraco, esvaziamento incompleto da
bexiga.
A HPB é caracterizada pela proliferação Os androgênios são de central
de elementos importância. O câncer da
estromais e glandulares benignos. A DHT, próstata não se desenvolve em homens
um androgênio castrados antes
derivado da testosterona, é o estimulador da puberdade, o que indica que os
hormonal mais androgênios de alguma
importante para a proliferação. forma proveem o “solo fértil” (o contexto
• A HPB afeta, mais comumente, a zona celular) no qual
periuretral interna o câncer prostático se desenvolve.
da próstata, produzindo nódulos que
comprimem a uretra
prostática. Ao exame microscópico, os
nódulos exibem
proporções variáveis de glândulas e de
estroma. As glândulas
hiperplásicas são revestidas por duas
camadas de
células: uma camada colunar interna e
uma camada externa
de células basais planas.
• Os sintomas e sinais clínicos são
relatados por 10% dos
pacientes afetados e incluem hesitação e
urgência urinárias,
nictúria e fluxo urinário fraco. A
obstrução crônica
predispõe a infecções urinárias
recorrentes. Pode ocorrer
obstrução urinária aguda.

04. Caracterizar a política nacional oncológica (política de atenção oncológica).


As propostas da Política Nacional de Atenção Oncológica para gestão, formulação,
execução e acompanhamento das ações em oncologia, almejam proporcionar aos
pacientes o atendimento integral e humanizado. Asseguram a necessidade de múltiplas
modalidades de tratamento em diferentes momentos da evolução da doença e apontam
para o estabelecimento de serviços gerais, não oncológicos, como consultas em diversas
especialidades (clínica médica, endocrinologia, pneumologia etc.), exames (laboratoriais,
gráficos e de imagem), suporte de outros profissionais da saúde, reabilitação e cuidados
paliativos (BRASIL, 2010).

A Política foi concebida de forma a permitir as seguintes ações:


a) o desenvolvimento de estratégias coerentes com a política nacional de promoção da
saúde voltadas para a identificação dos fatores determinantes e condicionantes das
neoplasias malignas mais prevalentes e orientadas para o desenvolvimento de ações que
promovam a redução de danos e a proteção da vida, de forma a assegurar a equidade e a
autonomia de indivíduos e coletividades;

b) a organização de uma linha de cuidados que perpasse todos os níveis de atenção, desde
a atenção básica até a atenção especializada de média e alta complexidade, e de
atendimento contemplados pela política (promoção, prevenção, diagnóstico, tratamento,
reabilitação e cuidados paliativos);

c) a constituição de Redes Estaduais ou Regionais de Atenção Oncológica, formalizadas


nos Planos Estaduais de Saúde, com estabelecimento de fluxos de referência e
contrarreferência, de forma a garantir o acesso e atendimento integrais;

d) a definição de critérios técnicos adequados para o funcionamento e para a avaliação


dos serviços públicos e privados que atuam na atenção oncológica, assim como
sistemática para sua monitoração;

e) a ampliação da cobertura do atendimento aos doentes de câncer, de forma a assegurar


a universalidade, a equidade, a integralidade, o controle social e o acesso à assistência
oncológica;

05. Caracterizar a política nacional de atenção e prevenção do câncer de próstata (Toque


retal e PSA - antígeno prostático específico).

Art. 4o O Programa Nacional de Controle do Câncer de Próstata deverá incluir,


dentre outras, as seguintes atividades:
I – campanha institucional nos meios de comunicação, com mensagens sobre o que
é o câncer de próstata e suas formas de prevenção;

II – parcerias com as Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde, colocando-se à


disposição da população masculina, acima de quarenta anos, exames para a prevenção ao
câncer de próstata;

III – parcerias com universidades, sociedades civis organizadas e sindicatos,


organizando-se debates e palestras sobre a doença e as formas de combate e prevenção a
ela;

IV – outros atos de procedimentos lícitos e úteis para a consecução dos objetivos


desta instituição.

V - sensibilizar os profissionais de saúde, capacitando-os e reciclando-os quanto a


novos avanços nos campos da prevenção e da detecção precoce do câncer de
próstata. (Incluído pela Lei nº 13.045, de 2014)

Parágrafo único. (VETADO)

Art. 4o-A. As unidades integrantes do Sistema Único de Saúde são obrigadas a


realizar exames para a detecção precoce do câncer de próstata sempre que, a critério
médico, tal procedimento for considerado necessário.

O toque retal é o teste mais utilizado, apesar de suas limitações, uma vez que somente as
porções posterior e lateral da próstata podem ser palpadas, deixando de 40% a 50% dos
tumores fora do seu alcance. As estimativas de sensibilidade variam entre 55% e 68%. O
valor preditivo positivo é estimado entre 25% e 28%. Quando utilizado em associação à
dosagem do PSA com valores entre 1,5 ng/ml e 2,0 ng/ml, sua sensibilidade pode chegar
a 95%.

A dosagem do PSA surgiu como teste promissor na detecção precoce do câncer da


próstata, porém a relação custo-benefício deve ser cuidadosamente avaliada. A primeira
dificuldade na avaliação da sensibilidade e especificidade do teste é a falta de consenso
sobre o ponto de corte ideal e clinicamente significativo, com autores propondo valores
que vão de 3 a 10 ng/ml. Considerando um ponto de corte em 4,0 ng/ml, a sensibilidade
estimada varia de 35% a 71% e a especificidade de 63% a 91%. Estudos que estimaram
seu valor preditivo positivo apontam para valores em torno de 28%, o que significa que
cerca de 72% dos pacientes com dosagem do PSA alterada são submetidos a biópsias
desnecessárias.

Como o antígeno dosado é produzido pelas células epiteliais da próstata e não


especificamente pela célula cancerosa, a dosagem do PSA pode estar alterada por outras
doenças que não o câncer, como a prostatite e a hiperplasia benigna da próstata, assim
como após a ejaculação e a realização de uma cistoscopia.

Levando-se em consideração as evidências científicas até o momento e partindo-se do


preceito ético que o conjunto das estratégias de detecção precoce e tratamento de um
câncer deva resultar em mais benefício do que dano, tanto na perspectiva do indivíduo
quanto da população, recomenda-se:
• não indicar o rastreamento populacional, baseado na ausência de evidências da
efetividade das modalidades terapêuticas propostas para o câncer em estádios iniciais e
do risco de seus efeitos adversos. Esta posição será reavaliada após os resultados dos
ensaios clínicos atualmente em andamento nos Estados Unidos (Prostate, Lung,
Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial – PLCO) e Europa (European
Randomized Screening for Prostate Cancer Trial – ERSPC);

• sensibilizar a população masculina para a adoção de hábitos saudáveis de vida (dieta


rica em fibras e frutas e pobre em gordura animal, atividade física e controle do peso)
como uma ação de prevenção do câncer;

• indicar o rastreamento oportunístico (case finding), ou seja, a sensibilização de homens


com idade entre 50 e 70 anos que procuram os serviços de saúde por motivos outros que
o câncer da próstata sobre a possibilidade de detecção precoce deste câncer por meio da
realização dos exames do toque retal e da dosagem do PSA total, informando-os sobre as
limitações, os benefícios e os riscos da detecção precoce do câncer da próstata. Para tanto,
foi apontada a necessidade de se propor alterações na Lei 10.289, para adequá-la a
critérios técnico-científicos. Com as correções propostas, o Parágrafo II do Art. 4º tomaria
a seguinte redação: “parcerias com as Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde,
colocando-se à disposição da população masculina, acima de cinquuenta anos, exames
para a detecção precoce do câncer da próstata”;

• sensibilizar os profissionais de saúde (generalistas e especialistas), capacitando-os e


reciclando-os quanto a novos avanços nos campos da prevenção, detecção precoce,
diagnóstico, tratamento e cuidados paliativos no câncer da próstata;

• estabelecer parcerias com instituições universitárias visando ao melhor conhecimento


de temas relacionados à prevenção, detecção precoce, tratamento e cuidados paliativos
no câncer da próstata e sua inclusão no currículo das escolas biomédicas.

06. Definir e caracterizar hormonioterapia e sua utilização para o câncer de próstata.

Muitos cânceres surgem em locais que são estimulados normalmente por estes
hormônios, como a mama e a próstata. Mas as células do câncer usam estes hormônios
para estimular o seu crescimento e avanço. A hormonioterapia é um tratamento que utiliza
remédios para bloquear a ação desses hormônios e evitar que eles estimulem as células
do câncer a crescer.

A terapia hormonal, também denominada terapia de privação de andrógeno ou terapia de


supressão androgênica, tem o objetivo de reduzir o nível dos hormônios masculinos
(andrógenos), no corpo.
Os principais andrógenos são a testosterona e a diidrotestosterona (DHT). A maioria dos
andrógenos do corpo são produzidos pelos testículos, mas as glândulas suprarrenais,
também produzem uma pequena quantidade. Os andrógenos estimulam as células do
câncer de próstata a crescerem. Reduzir os níveis de andrógenos ou impedi-los de atuar
nas células cancerígenas da próstata muitas vezes faz com que os tumores diminuam de
tamanho ou cresçam mais lentamente por um tempo. No entanto, apenas a
hormonioterapia não cura o câncer de próstata.

A terapia hormonal pode ser utilizada em várias situações:

• Se o paciente não pode realizar cirurgia ou radioterapia, ou se a doença não pode ser
curada por estes procedimentos, pois o câncer já se disseminou além da próstata.
• Se o câncer não foi totalmente curado ou recidivou após a cirurgia ou radioterapia.
• Como complemento à radioterapia, se o paciente tem um alto risco de recidiva.
• Antes da radioterapia para tentar reduzir o tamanho do tumor e tornar o tratamento
mais eficaz.

Tipos de Terapia Hormonal: Existem vários tipos de terapia hormonal para tratar o câncer
da próstata:

Tratamentos para diminuir os níveis de andrógenos

Orquiectomia Bilateral (Castração Cirúrgica). Consiste na remoção cirúrgica de ambos


os testículos. Embora seja um procedimento cirúrgico, seu principal efeito é hormonal.
Neste procedimento são retirados os testículos, onde são produzidos a maioria dos
andrógenos (testosterona e DHT). É chamado de tratamento hormonal, porque elimina a
principal fonte de produção de testosterona.

Terapia com análogo do LHRH (Castração Química). Essa terapia consiste da


administração de uma droga denominada agonista do receptor do hormônio liberador do
hormônio luteinizante, o que leva a uma queda no nível de testosterona. Os análogos do
LHRH são injetados ou colocados em pequenos implantes sob a pele. Dependendo do
medicamento utilizado, podem ser administrados mensalmente ou anualmente. Os
análogos de LHRH disponíveis incluem leuprolide, goserelina, triptorrelina e histrelina.

Antagonista da LHRH

Degarelix. É um antagonista do LHRH usado para tratar o câncer de próstata avançado.


É administrado como uma injeção sob a pele mensalmente e rapidamente reduz o nível
da testosterona. Os efeitos colaterais mais comuns são problemas no local da aplicação
(dor, vermelhidão ou inchaço) e aumento dos níveis de enzimas hepáticas.

Inibidor de CYP17. Os medicamentos agonistas do LHRH podem bloquear a produção


dos andrógenos pelos testículos, mas outras células do corpo, incluindo as próprias
células cancerosas da próstata, ainda podem produzir pequenas quantidades, e assim
estimularem o crescimento do tumor. O abiraterone bloqueia a enzima CYP-17, que
impede a produção de andrógenos no organismo. Este medicamento é administrado por
via oral, diariamente.

Medicamentos que bloqueiam a função dos Andrógenos

Antiandrógenos. Um antiandrógeno ou antagonista de andrógeno é um composto químico


capaz de bloquear ou inibir os efeitos biológicos de andrógenos nos receptores celulares
que captam testosterona ou outros hormônios masculinos. Os medicamentos deste tipo,
como a flutamida, bicalutamida e nilutamida são administrados via oral diariamente. O
tratamento com antiandrógeno pode ser combinado com orquiectomia ou análogos do
LHRH, como a hormonioterapia de primeira linha, o que é denominado bloqueio
androgênico combinado.

Enzalutamida. Este medicamento é um novo tipo de antiandrógeno. A enzalutamida inibe


a ligação do andrógeno ao receptor, inibe a passagem do complexo receptor-andrógeno
para o núcleo e inibe a duplicação do DNA e "multiplicação da célula cancerosa”. Em
homens com câncer de próstata resistentes à castração que progrediram após uso de
análogos do LHRH ou orquiectomia, ou que já fizeram uso de docetaxel (medicamento
quimioterápico) enzalutamida diminui o nível do PSA, reduz ou retarda o crescimento
de tumores e aumenta a sobrevida. A enzalutamida é administrada por via oral e a dose
é de 4 comprimidos de 40 mg diariamente (160mg).

07. Definir marcador tumoral.

Os marcadores tumorais (ou marcadores biológicos) são macromoléculas presentes no


tumor, no sangue ou em outros líquidos biológicos, cujo aparecimento e ou alterações em
suas concentrações estão relacionados com a gênese e o crescimento de células
neoplásicas. Tais substâncias funcionam como indicadores da presença de câncer, e
podem ser produzidas diretamente pelo tumor ou pelo organismo, em resposta à presença
do tumor.
Os marcadores tumorais, em sua maioria, são proteínas ou pedaços de proteínas,
incluindo antígenos de superfície celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas e
hormônios.

O Antígeno Prostático Específico (PSA) é uma glicoproteína produzida pelas células da


próstata, com atividade relacionada ao líquido seminal e à viabilidade de
espermatozoides. Esta proteína é um marcador tecidual altamente específico para o órgão
próstata, porém, não é câncer específico, podendo o seu aumento estar relacionado a
outros problemas da próstata que não as neoplasias, como por exemplo, a hiperplasia
benigna e a prostatite. Devido a este motivo, o PSA não deve ser utilizado como método
isolado para o diagnóstico, devendo ser avaliado em associação com outros métodos que
aumentem sua sensibilidade e especificidade.

PROBLEMA – 4

01. Descrever os agentes biológicos no processo de carcinogênese.

A IARC, classificou os agentes carcinogênicos em diferentes grupos, justamente para


saber se um agente carcinogênico está mais ou menos associados com o desenvolvimento
de canceres.

• Grupo 1 – Carcinogênico;
• Grupo 2A – provavelmente carcinogênico;
• Grupo 2B – possivelmente carcinogênico;
• Grupo 3 – não classificáveis;
• Grupo 4 – Provavelmente não carcinogênicos.

Então, vamos focar nos agentes do grupo 1 – que já se viram a associação entre os agentes
e o desenvolvimento do câncer.
Essa carcinogênese de agentes virais podem ser mediadas por mecanismos diretos ou
indiretos.

Diretas:
• Os vírus podem expressar oncogenes virais sem homólogos nas células (HPV,
EBV, HTLV-1).
• Homólogos virais de genes celulares estão mutados.

Ex.: Um exemplo de mecanismo direto é o Papilomavírus, que tem 2 onco proteínas virais
E7 e E6 que vão se ligar a 2 alvos celular (p110 RB1 e p53, respectivamente) impedindo
dessa forma a regulação do ciclo celular.

Indiretas:
• Ativação crônica das respostas inflamatórias que ocorreram durante décadas de
infecção como no caso das células do fígado infectadas com HCV e nos tumores
induzido por HIV.
• Pode ser a integração do vírus, quando o genoma do vírus se integra no genoma
hospedeiro celular, causando a ativação ou inativação de oncogenes ou gêneses
supressores de tumores, por exemplo, vírus RNA.

Os agentes biológicos para os quais existem evidências funcionais e epidemiológicas


suficientes para serem classificados como carcinogênicos em humanos são:
1. Os vírus Epstein-Barr (EBV);
2. Vírus das Hepatites B e C (HBV e HCV);
3. Vírus da imunodeficiência humana (HIV-1);
4. Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV)
5. Vírus linfotrópico humano de células T (HTLV-1)
6. Alguns tipos de papiloma vírus (HPV)

Agentes não virais como:


7. Helicobacter pylori*;
8. Clonorchis sinensis;
9. Opisthorchis viverrini;
10. Schistosoma haematobium.

5- Vírus Linfotrópico de células T humanas (HTLV-1)


O HTLV-1 é um retrovírus, que possui um genoma de RNA linear de fita simples, que
infecta as células T CD4+, e esse subgrupo de células T é o principal alvo para as
transformações neoplásicas; associadas as leucemias/linfomas de células T.

A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas por relação sexual,


produtos sanguíneos ou amamentação. Entretanto, apenas 3 a 5% dos indivíduos
infectados desenvolvem leucemias, com um período de latência que varia entre 20 e 50
anos.
O longo período de latência entre a infecção inicial e o desenvolvimento da doença,
sugere um processo de múltiplas etapas, durante o qual muitas mutações oncogênicas se
acumulam.

O genoma do HTLV-1, em uma região chamada pX, possui um gene denominado TAX.
Esta proteína pode transativar a expressão de genes que codificam citocinas, receptores
de citocinas e moléculas coestimuladoras, levando a sinalizações autócrinas e parácrinas.
• Autócrinas: ligação de genes de citocinas e seus receptores, como por exemplo as
IL-2 e IL-15;
• Parácrinas: Aumento da produção de fator estimulador de colônia de granulócitos-
macrófagos, que estimula os macrófagos circunvizinhos a produzir outros
mitógenos de células T.

TAX pode reprimir a função de vários genes supressores de tumor que controlam o ciclo
celular, incluindo CDKN2A/p16 e TP53.

O gene REX codifica a REX, que: (a) estimula a transcrição de genes envolvidos na
proliferação de linfócitos T (p. ex., IL-2); (b) ativa ciclina D; (c) favorece instabilidade
genômica;

3- Vírus da imunodeficiência humana (HIV-1)

É um vírus de RNA fita simples linear envelopado. É considerado um vírus linfotrópico,


uma vez que o receptor celular desse vírus é a molécula CD4+.

O HIV-1 é transmitido através do sêmen, placenta, leite materno e sangue. O tempo entre
a infecção aguda e o desenvolvimento de Aids, definido pelo baixo número de células
CD4+, pode variar entre 6 meses e até 25 anos.

Embora o genoma viral se encontre integrado ao celular, esse vírus não causa a
transformação maligna diretamente, uma vez que não expressa oncogenes. Entretanto,
pela interação direta entre o envelope viral e o receptor celular CD4 e o correceptor de
quimiocina CCR5 ou CXCR4, o HIV-1 infecta e mata as células que são críticas para a
resposta imune efetiva. Assim, o dano causado ao sistema imune resulta em aumento da
suscetibilidade às infecções por bactérias, outros vírus, fungos e protozoários, resultando
no aparecimento de linfomas, melanomas, carcinomas cutâneos e mucosos.

Assim, as neoplasias associadas à Aids estão geralmente associadas às infecções virais


oportunistas incluindo o:
Ø Sarcoma de Kaposi causada pela infecção com herpesvírus-8 (HHV-8);
Ø Linfomas não Hodgkin associados à infecção por EBV;
Ø Carcinoma anal e cervical associada à infecção por HPV.

Mas, foi sugerido o envolvimento direto do HIV-1 no desenvolvimento do Sarcoma de


Kaposi devido à promoção da proliferação celular pela proteína viral TAT.

2- Vírus das Hepatites B e C (HBV e HCV);


Ø HCV

É um vírus de RNA de fita simples linear de polaridade positiva, no qual, as células alvos
são os hepatócitos. Assim, mais de 80% dos portadores desenvolver cirrose no fígado e
carcinoma hepático. Entretanto, manifestações extra-hepáticas estão também associadas
à infecção por HCV, como, por exemplo, o linfoma não Hodgkin.

No qual, a proteína viral NS3 se liga a proteína supressora tumoral p53, além de ser capaz
de imortalizar fibroblastos NIH3T3. A proteína viral NS5A demonstrou-se como um
regulador negativo da expressão de p21 (inibidor de quinase dependente de ciclina) e,
dessa forma, desencadeia a proliferação
celular.

Outro mecanismo que o HCV pode causar câncer, é por meio indireto, por meio de uma
inflamação crônica, quando o vírus ingressa no organismo, inflamação, dano hepático
crônico, e isso são fatores fundamentais para o desenvolvimento de lesões
posteriormente.
Ocorre devido a substituição do tecido permanente derivado do ataque do sistema imune,
que pode levar a um ambiente mutagênico que pode desencadear o processo de câncer.

Ø HBV

Vírus de DNA fita dupla circular envelopado, no qual, as células-alvo são os hepatócitos
humanos.

O DNA de HBV integra-se ao genoma dos hepatócitos; essa integração é precoce,


independe de replicação viral, é aleatória e parcial.

Essa integração aleatória, de vários fragmentos, parece ser responsável pela instabilidade
do genoma que favorece o aparecimento de CHC (carcinoma hepatocelular). Duas
proteínas expressas após integração do genoma viral participam da carcinogênese:
proteína X e uma proteína truncada (MHBst, de middle HB surface truncated protein), as
quais atuam como transativadoras de genes que codificam fatores de transcrição potentes,
aumentando a expressão de genes (p. ex., TGF-alfa e IGF-II) que favorecem a
imortalização de hepatócitos.

Como na infecção pelo vírus da hepatite C, inflamação crônica, com necrose e


regeneração,parece ter papel importante no processo hepatocarcinoge.

Ou seja, a integração ao genoma celular resulta na desregulação de c-MYC e na


inativação de genes supressores de tumor. Bem como, o potencial oncogenico do produto
do gene X (HBx) viral.
O HBx esta associada a ativação de vias de transdução de sinal que promovem a
expressão de genes celulares e ativar promotores que apresentam sequências específicas
para fatores celulares como, por exemplo, NF-kB, ATF/CREB, NFAT, AP1, c/EBP e
p53. Dessa maneira, são favorecidas a propagação de mutações e a estabilização do
fenótipo maligno.

Além disso, o desenvolvimento da doença hepática está associado à resposta imune


celular provocada pelo vírus, principalmente pela indução de linfócitos T citotóxicos que
atacam os hepatócitos infectados. Esse dano hepático crônico pode, ao longo dos anos,
progredir a cirrose e ao carcinoma.

6 - Papilomavírus Humano (HPV)

O HPV são vírus de DNA fita dupla circular, pequenos e não envelopados que existem
em uma forma cromatinizada.

A IARC classifica como carcinogênico em humanos os HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58, 59 e 66.

Na maioria dos carcinomas, o genoma viral está integrado ao da célula hospedeira. Como
por exemplo, no carcinoma do colo uterino, o DNA do HPV encontra-se integrado ao
DNA celular, havendo bloqueio da expressão da sequencia E2 do genoma viral – E2 é
repressora das sequencias E6 e E7 do vírus. Assim, com a baixa expressão de E2, a
expressão dos genes E6 e E7 fica liberada.
pE6 liga-se a p53 e pE7 se liga a pRB, impedindo sua atividade ou favorecendo sua rápida
degradação em proteassomos.

E6 ao se ligar a p53 bloqueia suas atividades e portanto, bloqueia a apoptose.


E7 liga-se à proteína do retinoblastoma e libera fatores de transcrição E2F que,
normalmente, são sequestrados por Rb, promovendo a progressão pelo ciclo celular.
Além disso, a pE7 inativa a p21, a qual inibe o complexo CDK4/ciclinas; com isso, há
estimulação da divisão celular.

Por outro lado, ambas podem ligar-se a proteínas da família RAS, dificultando os
mecanismos de reparo do DNA e favorecendo a instabilidade genômica.

1- Os vírus Epstein-Barr (EBV)

O genoma do vírus EBV constitui-se de uma molécula de DNA fita dupla linear que não
se integra ao genoma do hospedeiro. Foi o primeiro vírus ligado a um tumor, o linfoma
de Burkitt.

O EBV usa o receptor do complemento CD21 para se fixar às células B e infectá-las,


levando à uma proliferação de células B policlonais. Um gene – LMP1, age como um
oncogênese e sua exressão induz linfomas de células B.
O LMP1 promove a proliferação de células B pela ativação das vias de sinalização pela
molécula de superfície CD40.
O gene LPM-1 codifica uma proteína transmembranosa capaz de associar a várias
proteínas transdutoras de sinais no citoplasma e induzir tais sinais, os quais ativam fatores
de transcrição ativadores de mitose e de sobrevivência das células (p. ex., há indução do
gene BCL-2). O gene EBNA-2 codifica uma proteína que atua no núcleo e aumenta a
expressão não só do gene LPM-1 (do vírus) como também dos genes SRC e
da ciclina D, o que favorece mais ainda a manutenção do ciclo celular ativo em linfócitos,
levando-os à imortalização.

Além disso, o genoma de EBV contém uma citocina vitral, vIL-10, que foi “pirateada”
do genoma hospedeiro. Essa citocina viral pode impedir os macrófagos e os monócitos
de ativarem as células T e matar as células com infecção viral.

Existe também, a translocação 8q-14q+, que resulta em ativação do c-MYC. As células


do linfoma podem emergir somente quando translocações ativam o oncogene MYC, uma
característica consistente desse tumor. O MYC pode substituir o LMP1 na sinalização,
permitindo que as células tumorais façam a regulação decrescente de LMP1 e se evadam
do sistema imune.

4- Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV)

Possui genes que codificam moléculas que mimetizam fatores de crescimento: IL-6,
ciclina D, BCL-2, MIP-la e receptores para quimiocinas. A ativação desses genes
favorece a proliferação endotelial, que evolui para imortalização celular. É possível que
haja interação com o HIV na indução do sarcoma: a proteína TAT do HIV liga-se a células
endoteliais, via integrinas, e as induz a produzirem fatores de crescimento.

Não virais:
1. Clonorchis sinensis e Opisthorchis viverrini

O. viverrini ou C. sinensis aumente o risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma


em aproximadamente cinco vezes.
A presença desses parasitas nos ductos hepáticos promove sua irritação, além de
modificações patológicas epiteliais. Dessa forma, acredita-se que a carcinogênese
mediada por esses helmintos esteja associada a:

• Hiperplasia do epitélio dos ductos biliares: irritação, destruição e inflamações crônicas


causadas pelos parasitas no epitélio resultaria em alterações hiperplásicas adenomatosas.
Essas células hiperplásicas são mais vulneráveis a um possível dano ao DNA durante sua
proliferação descontrolada;

• Aumento da formação de carcinógenos endógenos: a produção de óxido nítrico pelas


células do infiltrado inflamatório promoveria a produção de compostos nitrosos reativos,
como por exemplo o peroxinitrito (ONOO-). Concentrações altas desses compostos
podem levar à transformação das células do epitélio das vias biliares.

2. Schistosoma haematobium.
As lesões provocadas pela deposição dos ovos nos epitélios do trato genital e colo uterino
facilitariam a infecção pelo HPV. Dessa forma, a infecção por S. haematobium
contribuiria indiretamente para o aumento do número de neoplasias genitais e do colo
uterino associadas ao HPV.

Acredita-se que a resposta imune do hospedeiro contra os ovos desse parasita seja a
principal causa associada ao desenvolvimento da neoplasia. Dessa forma, o processo de
carcinogênese mediado por esses helmintos estaria associado a:

• fibrose induzida pelos ovos desse parasita, com consequente proliferação, hiperplasia e
metaplasia do epitélio da bexiga;

• infecção bacteriana crônica associada à infecção por S. haematobium, com consequente


produção de nitrosaminas (compostos carcionogênicos);

• retenção da urina na bexiga por períodos prolongados, com consequente aumento das
concentrações de produtos carcinogênicos endógenos associados à resposta imune do
hospedeiro;

• aumento dos níveis de betaglucoronidase na bexiga, como consequência da infecção por


esse parasita.

02. Descrever a etiologia com a fisiopatologia da carcinogênese do TGI


(estômago, cólon e reto).
a. H. Pylori – carcinógeno tipo 1, por estar diretamente associado ao câncer
gástrico

A Helicobacter Pylori é uma bactéria gram-negativa, flagela e espiralada, que infecta a


mucosa do estômago provocando afecções localizadas de gravidade variável, tais como
gastrite, úlceras pépticas e câncer de estômago.

A capacidade de sobrevivência da H. Pylori em ambiente tão ácido deve-se a excreção de


amônia (Esta atua como receptor de íons H+, gerando pH neutro no interior da
bactéria, o que confere ao H. pylori resistência à acidez gástrica) que a protege,
neutralizando parcialmente esta acidez. Essa excreção se dá pela ação da uréase,
produzida pela bactéria, que converte a uréia em amônia e gás carbônico.
Já seu formato espiralado, permite que atravesse com facilidade a camada de muco que
protege o epitélio gástrico.

A H. pylori tem de 2 a 4 micrômetros (µm) de comprimento e de 0,5 a 1 µm de diâmetro.


Contém hidrogenases que são usadas para obter energia através da oxidação do
hidrogênio molecular. Os flagelos unipolares, de 2 a 6, com aproximadamente 3 µm de
comprimento, ajudam na penetração do muco até chegarem a superfície das células
epiteliais gástricas. A sua adesão ao muco e as células epiteliais dá-se pela produção de
adesinas. A produção da amônia e a liberação, com a consequente ação de proteases,
catalases e fosfolipases da H. pylori são responsáveis pela ação agressora às células
epiteliais gástricas e utilizadas para a caracterização laboratorial, pois estas bactérias são
positivas para teste de oxidase e catalase.

A maioria das cepas do H. pylori expressa VacA, uma citotoxina vacuolizante. Essa
citotoxina tem a capacidade de atingir a membrana mitocondrial celular formando poros
que provocam a liberação do citocromo C e que induzem à apoptose. Além disso,
a proteína VacA pode interagir com proteínas do citoesqueleto, aumentar a
permeabilidade entre as células epiteliais, formar vacúolos intracelulares, além de
suprimir o sistema imune do hospedeiro.

Diversas cepas do H. pylori possuem uma região genômica que contém 31 genes
denominada “ilha de patogênicidade cag” (cag-PAI). Esses genes formam um aparato de
secreção que insere a proteína CagA dentro da célula do hospedeiro. Depois de entrar nas
células, a proteína CagA é fosforilada e interage com uma série de vias de transdução de
sinal, alterando o fenótipo, a proliferação e o processo de apoptose. As células epiteliais
e o infiltrado inflamatório produzem citocinas em resposta à introdução da CagA.

A principal quimiocina inflamatória produzida pelas células epiteliais em resposta à


proteína CagA é IL-8 cuja expressão leva à ativação de neutrófilos e macrófagos que
liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO). Essas espécies não
apenas agridem o patógeno, como podem também provocar dano oxidativo ao DNA,
causando instabilidade genética40. Além disso, sugere-se que o H .pylori seja capaz de
limitar a produção de NO bactericida, o que lhe possibilita a sobrevivência em condições
de estresse oxidativo41. Dessa maneira, diversos fatores inerentes ao processo
inflamatório, às características de virulência da bactéria e à resposta do hospedeiro,
podem determinar a transformação
celular e o desenvolvimento da neoplasia.
Interleucinas e câncer gástrico

Alguns estudos têm indicado que a infecção pelo H. pylori induz inflamação por vários
mecanismos, entre eles o contato direto com as células epiteliais, a estimulação e a
liberação de citocinas. Pacientes infectados pelo H. pylori apresentam altos níveis de
expressão e produção de IL1-b, IL-6, IL-8 e TNF-alfa.

O cluster do gene da interleucina-1 (IL-1), localizado no braço longo do cromossomo 2,


contém três genes relacionados dentro de uma região de 430kb: IL-1A, IL-1B e IL-1RN,
que codifica as citocinas pró-inflamatórias IL-1a e 1L-1b. A IL-1b é um importante fator
de iniciação e amplificação da resposta inflamatória, e atua como poderoso inibidor de
secreção ácida (hipocloridria).

Vários estudos relatam que o H. pylori ativa o gene NF-kB de células epiteliais da mucosa
gástrica in vivo e in vitro (51). Este gene codifica um fator de transcrição que ativa a
produção de interleucinas. A translocação nuclear de NF-kB é seguida do aumento da
expressão de IL-8 (51). A IL-8, potente ativadora de neutrófilos, tem seu nível de
expressão gênica relacionado à intensidade da gastrite. In vitro, o H. pylori estimula a
liberação de IL-8, e estes eventos requerem interação entre a bactéria e as células epitelias
da mucosa gástrica, que, através deste mecanismo, estimulam a quimiotaxia de
neutrófilos.

Neutrófilos ativados geram espécies reativas de oxigênio e/ou de nitrogênio, que podem
induzir danos oxidativos no DNA e danos às células epiteliais, as quais incluem
peroxidação lipídica e oxidação de proteínas, levando a alterações do turnover celular
(32). A taxa de proliferação de células epiteliais gástricas de pacientes infectados pelo H.
pylori é significativamente mais alta do que a de indivíduos não-infectados (32). A
infecção crônica pela bactéria induz aumento dos índices de apoptose, que podem acelerar
a progressão para gastrite atrófica, com conseqüente aumento do risco para
desenvolvimento de câncer gástrico (32).

Vários trabalhos destacam a importância da expressão de interleucina-6 (IL-6) e da


cicloxigenase-2 (Cox-2) na inibição de apoptose em células da mucosa gástrica de
pacientes infectados por H. pylori (42, 71). Esta redução da morte celular por apoptose,
acompanhada por hiperproliferação, pode levar ao acúmulo de mutações, contribuindo
para a gênese do câncer gástrico (32).
H. pylori e danos oxidativos

A alteração histológica mais evidente na mucosa gástrica, induzida pela presença do H.


pylori, é a resposta inflamatória, cuja atividade depende da capacidade de resposta do
hospedeiro e da atividade bacteriana (32). Nos processos inflamatórios, diferentes
fagócitos, tais como neutrófilos, macrófagos e eosinófilos, geram radicais livres em
resposta a mediadores pró-inflamatórios e produtos da parede celular bacteriana (67). Os
radicais livres de oxigênio gerados no processo inflamatório reagem com o DNA e podem
induzir alteração da expressão de proto-oncogenes (17), bem como gerar produtos
genotóxicos como 8-hidroxinonenal ou malondialdeído, capazes de interagir com alvos
moleculares no DNA, ou podem converter pró-carcinógenos em cancerígenos (17).

A instabilidade genômica demonstrada pela instabilidade de microssatélites (MSI) é


observada em 13%-44% dos casos de câncer gástrico. A maioria das MSI de alto nível é
associada a defeitos do sistema de reparo (29), que podem ser induzidos por radicais livres
de oxigênio (25, 43).

Baik et al. (6) encontraram altos níveis de danos oxidativos no DNA de células da mucosa
gástrica na fase precoce de infecção pelo H. pylori. Os autores destacaram que estes
resultados favorecem a hipótese de que a infecção pelo H. pylori seja o denominador
comum entre a gastrite crônica e o carcinoma gástrico.

H. pylori e síntese de óxido nítrico

As espécies reativas de oxigênio e nitrogênio podem ter importante papel na


carcinogênese gástrica por induzir danos no DNA direta ou indiretamente (33). As
espécies reativas de nitrogênio são derivadas da síntese de óxido nítrico e induzidas por
citocinas liberadas pelas células mononucleares da inflamação (34). Pacientes infectados
pelo H. pylori apresentam altos níveis de expressão da enzima óxido nítrico-sintase
induzível (iNOS) (66).

O óxido nítrico pode favorecer o acúmulo de mutações potencialmente oncogênicas por


mecanismos como a inibição das enzimas do sistema de reparo, como hOGG1, que é
responsável por mais de 95% da atividade da via de reparo por excisão de base (BER), tal
como a excisão de 8-hidroxideoxiguanosina, que é o principal produto da atuação dos
radicais livres. O óxido nítrico leva à inativação do processo de apoptose pela nitrosilação
de proteínas pró-apoptóticas, tais como p53 e caspases, permitindo desta forma a
sobrevivência de células com danos no DNA (33).

b. Pólipos/inflamação.

03. Relacionar os fatores de risco/proteção com a carcinogênese do TGI.


Ø Colorretal

Protetores:

Fatores hormonais explicam a menor incidência na mulher, sendo que o fato de ter muitos
filhos ainda em idade precoce também é um fator protetor.

A ingestão de fibras insolúveis representa um fator de proteção contra o câncer pela


redução da concentração fecal de ácidos biliares, maior velocidade do trânsito intestinal
e maior produção de metabólitos intraluminais anti-proliferativos como ácidos graxos de
cadeia curta

Risco:

Estima-se que 75% dos casos de câncer colorretal sejam classificados como esporádicos
(não hereditários). A maioria dos casos é identificada em pessoas com mais de 60 anos
de idade associados a uma dieta rica em gorduras, produtos industrializados ou em
conservas, e pobres em fibras. A elevada ingestão de gordura promove aumento na
produção de ácidos biliares que são mutagênicos e citotóxicos. O mesmo acontece com
peixes desidratados ou conservados com sal; estes aumentam o risco de câncer de 1,3 a
2,8%.

A relação da dieta e o risco do câncer coloretal é bem estabelecida. Sabidamente a


ingestão aumentada de gordura saturada (proveniente da carne vermelha principalmente)
aumenta o risco, ao passo que o óleo vegetal não apresenta nenhum efeito e o óleo
proveniente do peixe (ômega-3) possui efeito protetor contra o câncer coloretal. Existe
também relação com a quantidade de calorias ingeridas, sendo maior o risco em pessoas
que comem mais. Já a ingestão de fibras vegetais é apresentada como um fator protetor.
A fibra age promovendo uma maior velocidade de passagem do alimento dentro do
intestino, diminuindo o tempo de contato entre as substâncias carcinógenas (que causam
o câncer) encontradas nos alimentos e a parede intestinal.

A dieta rica em cálcio e potássio possui um efeito protetor. A ingestão de bebidas


alcóolicas, quando exacerbada, aumenta o risco.

Ø Estômago

A relação entre câncer gástrico e nutrição é apontada em vários estudos, sendo a dieta o
fator exógeno bastante relevante. Entre os fatores dietéticos associados à carcinogênese
gástrica, vale ressaltar dietas com altas concentrações de cloreto de sódio, nitrito e nitrato,
presentes em alimentos defumados e frituras. Os tumores na região do estômago se
desenvolvem a partir de um processo de transformação da mucosa gástrica. Uma vez que
o álcool tem ação de lesar esse tecido, seu consumo exagerado se caracteriza como um
fator de risco importante para o aparecimento dessa neoplasia.

Ø Risco:
Sal e Compostos N-nitrosos

Estudos relataram que o consumo de alimentos salgados e compostos N-nitrosos e uma


baixa ingestão de frutas e vegetais frescos aumenta o risco de câncer gástrico. Modelos
animais experimentais também deram suporte à hipótese de que o sal promove a
carcinogênese gástrica induzida por carcinógeno N-nitroso, tais como N-metil-N-nitro-
N-nitrosoguanidina (MNNG), ou N-metil-N-nitrosoureia (MNU). Assim, a associação
entre o saturado de NaCl e N-nitroso-cancerígena pode promover a carcinogênese do
estômago em ratos por inflamação, mutação, e proliferação celular compensatória20.

O NaCl pode agir sinergicamente com infecção por H. pylori, como foi mostrado em
estudos de caso-controle e animais estudados, por meio de mecanismos que incluem a
potenciação na expressão de cagA, alterações na viscosidade do muco, com subsequente
perda de células parietais21.

Além de causar gastrite crônica, dietas ricas em NaCl podem facilitar a absorção de
carcinógenos químicos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), funcionando como
promotores do desenvolvimento de tumores em roedores22.

O cloreto de sódio em excesso resulta na formação de malonodialdeído na mucosa do


estômago glandular e aumenta sua excreção pela urina. Assim, ocorre peroxidação
lipídica no estômago glandular devido ao dano provocado pelo cloreto de sódio, o que
leva a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), as quais provocam danos ao
DNA celular23. Estas moléculas desempenham um papel crucial na carcinogênese e
podem ser alvos para as abordagens terapêuticas20.

Álcool

Considerando-se o consumo de álcool, alguns trabalhos demonstram risco aumentado


para Câncer de estômago24.

O álcool induz diversas alterações gástricas morfológicas e funcionais. Com efeito, o


etanol prejudica os mecanismos de defesa da mucosa gástrica, por alterar a composição e
liberação de muco e bicarbonato, além de interferir na renovação do epitélio gástrico25.

O aumento dos níveis de acetaldeído induzidas pelo consumo excessivo de álcool pode
levar a danos no DNA e, posteriormente, aumentar o risco de câncer gástrico26. Úlceras
gástricas induzidas por etanol são ocasionadas devido a vários mecanismos, incluindo a
depleção de muco gástrica e auditiva de permeabilidade da mucosa, o que leva a um
aumento da liberação de íons hidrogénio a partir do lúmen e diminuição da diferença de
potencial de membrana transluminal27.

O álcool rompe a barreira da mucosa gástrica causando danos cáusticos, provocando


ruptura dos vasos sanguíneos, favorecendo a hemorragia e necrose da mucosa. Predispõe
a formação de gastrite e pode desencadear o surgimento de um processo cancerígeno. As
lesões na mucosa gástrica podem diminuir a produção de fator extrínseco, acarretando no
individuo a deficiência de absorção de vitamina B12 28.

Tabagismo

Cerca de 30% dos óbitos por câncer de estômago ocorrem em fumantes. Fumar tem sido
consistentemente relatado como o mais importante fator de risco comportamental para
câncer gástrico7.

Dados epidemiológicos mostram que o consumo de cigarros aumenta tanto a taxa de


recaída incidental de doenças pépticas, como também retarda a cicatrização de úlceras
em seres humanos. Até que ponto a ação ulcero gênica é atribuível à nicotina na fumaça
do cigarro continua mal definido29.

3.2 Inibidores da secreção gástrica

Fármacos que inibem a secreção ácida do estômago, como a cimetidina, a ranitidina e a


loxtidina, que bloqueiam o receptor H2 da histamina nas células parietais do estômago, e
os bloqueadores da K+, H+-ATPase (bomba de prótons), como o omeprazol, reduzem a
acidez gástrica22. O estado de hipocloridria ou acloridria ocasionada por esses
medicamentos ou por outros motivos, faz com que o pH do estômago fique propício a
formação de colônias e sobrevida de microorganismo, que promove um processo
inflamatório crônico na mucosa, levando à gastrite atrófica, como consequência focos de
metaplasia, evoluindo para displasia, precedendo o aparecimento das neoplasias30.

Para prevenir o câncer de estômago é fundamental seguir dieta balanceada, composta de


vegetais crus, frutas cítricas e alimentos ricos em fibras, desde a infância. Ácido ascórbico
(vitamina C) e betacaroteno (precursor da vitamina A), encontrados em frutas e verduras
frescas, agem como protetores contra o câncer de estômago, porque evitam que os nitritos
(conservantes encontrados em alimentos industrializados) se transformem em
nitrosaminas. Além disso, é importante o combate ao tabagismo e a diminuição da
ingestão de bebidas alcoólicas.
04. Identificar a epidemiologia dos canceres do TGI.

• Estômago

Também denominado câncer gástrico, os tumores do estômago se apresentam,


predominantemente, na forma de três tipos histológicos: adenocarcinoma (responsável
por 95% dos tumores), linfoma, diagnosticado em cerca de 3% dos casos, e
leiomiossarcoma, iniciado em tecidos que dão origem aos músculos e aos ossos.

O pico de incidência se dá em sua maioria em homens, por volta dos 70 anos. Cerca de
65% dos pacientes diagnosticados com câncer de estômago têm mais de 50 anos. No
Brasil, esses tumores aparecem em terceiro lugar na incidência entre homens e em quinto,
entre as mulheres. No resto do mundo, dados estatísticos revelam declínio da incidência,
especificamente nos Estados Unidos, Inglaterra e outros países mais desenvolvidos.

A alta mortalidade é registrada atualmente na América Latina, principalmente na Costa


Rica, Chile e Colômbia. Porém, o maior número de casos ocorre no Japão, onde são
encontrados 780 doentes por 100.000 habitantes.

Estimativa de novos casos: 21.290, sendo 13.540 homens e 7.750 mulheres (2018 -
INCA)

Número de mortes: 14.182, sendo 9.142 em homens e 5.040 mulheres (2013- SIM)

• Colorretal

O câncer colorretal abrange tumores que acometem um segmento do intestino grosso (o


cólon) e o reto. É tratável e, na maioria dos casos, curável, ao ser detectado precocemente,
quando ainda não se espalhou para outros órgãos. Grande parte desses tumores se inicia
a partir de pólipos, lesões benignas que podem crescer na parede interna do intestino
grosso. Uma maneira de prevenir o aparecimento dos tumores seria a detecção e a
remoção dos pólipos antes de eles se tornarem malignos.

Estimativa de novos casos: 36.360, sendo 17.380 homens e 18.980 mulheres (2018 -
INCA)

Número de mortes: 15.415; sendo 7.387 homens e 8.024 mulheres (2013 - SIM)
05. Identificar as políticas de rastreamento.

Caderno de atenção primária- rastreamento – caderno 29Link:


http://189.28.128.100/dab/docs/publicacoes/cadernos_ab/linha_tempo_cab29.pdf

Ø Rastreamento de câncer de cólon e reto

“Recomenda-se o rastreamento para o câncer de cólon e reto usando pesquisa de sangue


oculto nas fezes, colonoscopia ou signoidoscopia, em adultos entre 50 e 75 anos”.
Até o momento, a principal estratégia de rastreamento para o câncer de cólon e reto é a
utilização da pesquisa de sangue oculto nas fezes em indivíduos com 50 anos até 75 anos.
Esse é um exame não invasivo, de baixa complexidade, fácil realização e baixo custo,
cuja sensibilidade varia dependendo do método utilizado (guáiaco ou imunológico),
ficando entre 38,3% e 49,5%.

“Não se considera viável e custo-efetiva, atualmente, a implantação de programas


populacionais de rastreamento para câncer colorretal no Brasil. Recomenda-se
fortemente, entretanto, que a estratégia de diagnóstico precoce seja implementada com
todos seus componentes: divulgação ampla dos sinais de alerta para a população e
profissionais de saúde, acesso imediato aos procedimentos de diagnóstico dos casos
suspeitos (o que implica ampliação da oferta de serviços de endoscopia digestiva e demais
suportes diagnósticos) e acesso ao tratamento adequado e oportuno. Essa estratégia
consolidará as bases necessárias para detecção mais precoce desse tipo de câncer, com
vistas a um futuro programa populacional de rastreamento, quando evidências de custo-
efetividade e sustentabilidade assim o indicarem. Situações de alto risco devem merecer
abordagens individualizadas”.
Essa recomendação se torna particularmente importante uma vez que a literatura aponta
que até 80% de todos as pesquisas de SOF (sangue oculto nas fezes) positivos possam ser
falso-positivas para câncer. Em função disso, haveria um número elevado de pessoas que
teriam que realizar colonoscopia para confirmação do diagnóstico.

Destaca-se também que há necessidade de alta taxa de adesão da população-alvo, caso


contrário o benefício pode ser bem menor do que o apontado pelos ensaios clínicos e não
ser compatível com os custos do rastreamento, o que se configura como um mais desafio.
No que se refere ao custo-benefício, há um estudo que demonstra que rastrear esta
neoplasia, por meio de pesquisa de SOF imunoquímico é melhor do que não adotar
nenhuma prática clínica de detecção precoce do CCR.

Todavia, estudos mais recentes apontam para resultados inconclusivos no que se refere à
implantação de programa populacional de rastreamento de câncer, quer seja pela
dificuldade na escolha de um método específico que seja superior aos demais, quer seja
pela necessidade de metodologias padronizadas de pesquisa para minimizar a
heterogeneidade dos estudos realizados até o momento.

06. Identificar os avanços quanto ao diagnóstico e tratamento.


A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (Asco, na sigla em inglês) nomeou faz
pouco o maior avanço no tratamento contra o câncer do último ano. E o vencedor é…. as
terapias à base de CAR T Cells.

Também chamadas de Linfócitos T com Receptores Quiméricos de Antígenos, essas


novas estratégias basicamente transformam as células de defesa do próprio paciente em
supersoldados, capazes de enfrentar tumores malignos.

Resumindo: os médicos extraem células do sistema imune da pessoa com câncer e mexem
no DNA dessas unidades para que desenvolvam um receptor capaz de identificar e
destruir o câncer. Aí, reinserem essas tropas de elite no indivíduo para que elas arrasem
a enfermidade.

Além do tratamento individualizado, novas vertentes de diagnóstico e tratamento em


oncologia seguem com suas pesquisas avançadas para a cura da doença. Elas têm como
base drogas inteligentes, sistemas de imagem para diagnóstico, análises de DNA dos
pacientes, medicamentos que estimulam o sistema imunológico, modificações genéticas
das células imunes para ativar uma resposta antitumoral, novos equipamentos de
radioterapia e programas de computador que auxiliam os oncologistas nas tomadas de
decisão.

Entre as evoluções tecnológicas para tratamento do câncer, o especialista destaca as


cirurgias minimamente invasivas realizadas com robôs e os avanços nos exames de
imagem para diagnóstico, como a ressonância magnética. “Hoje, estão entrando no
mercado com muita força os exames PET/CT e PET/RM, uma fusão da medicina nuclear
com a imagem para detectar metástases mais precocemente ou em locais que outros
exames não mostram”, acrescenta. Já no que diz respeito ao tratamento, ele cita a
radioterapia com feixe de prótons, no lugar de raios x, e a terapia-alvo, que permite a
atuação direta em células cancerosas - e não em células saudáveis.

Um dos objetivos básicos da Nanomedicina é entregar o fármaco de forma específica e


eficiente ao local da doença.

PROBLEMA – 5

01. Relacionar e caracterizar os tipos de cancer de pulmão com seu aspecto


morfofuncional.
• Como será discutido adiante, para todos os fins práticos, os cânceres de pulmão podem
ser divididos em dois subgrupos clínicos: carcinoma de células pequenas e carcinoma de
células não pequenas.
• Algumas lesões moleculares são comuns nos dois tipos, enquanto outras são
relativamente específicas. Os oncogenes dominantes, que frequentemente estão
envolvidos no câncer de pulmão, incluem c-MYC, KRAS, EGFR, c-MET e c-KIT. Os
genes supressores de tumor comumente deletados ou inativados incluem p53, RB1,
p16(INK4a) e múltiplos lócus no cromossomo 3p.
• células pequenas: C-KIT (40-70%), MYCN e MYCL (20-30%), p53 (90%), 3p (100%),
RB (90%) e BCL2 (75-90%) células não pequenas: EGFR (25%), KRAS (10-15%), p53
(50%), p16INK4a (70%), Além disso, estudos recentes mostram que LKB1, PTEN e
TSC, todos relacionados à via m-TOR, também apresentam mutação em até 30% dos
cânceres de pulmão (principalmente carcinoma de pulmão de células não pequenas A
atividade da telomerase está aumentada em mais de 80% dos tecidos do tumor pulmonar
• Existem várias moléculas de transdução do sinal que são ativadas no câncer de pulmão,
como AKT, fosfatidilinositol-3-quinase, ERK1/2, STAT5 e as proteínas de adesão focal,
como paxilina. Embora se saiba que algumas alterações genéticas sejam precoces
(inativação dos genes supressores do cromossomo 3p) ou tardias (ativação de KRAS)
• Acima de tudo, algumas alterações genéticas, como perda no material do cromossomo
3p, podem ser encontradas no epitélio brônquico benigno de indivíduos com câncer de
pulmão, assim como no epitélio respiratório de fumantes sem cânceres de pulmão,
sugerindo que grandes áreas da mucosa respiratória sofrem mutação após exposição a
carcinógenos última análise progridem para um câncer.
• Polimorfismos no gene do citocromo P-450 CYP1A1, Pessoas com certos alelos de
CYP1A1 apresentam maior capacidade de metabolizar pró-carcinógenos derivados da
fumaça do cigarro e, como se pode imaginar, incorrem em maior risco de
desenvolvimento de câncer de pulmão.
• Do mesmo modo, indivíduos cujos linfócitos do sangue periférico sofrem quebras
cromossômicas após exposição a carcinógenos relacionados com o tabaco (genótipo de
sensibilidade ao mutágeno) apresentam um risco mais de dez vezes maior de desenvolver
câncer de pulmão
• Deve ser destacado também que 25% dos cânceres de pulmão no mundo todo surgem em
não fumantes, e estes são patogeneticamente distintos. Ocorrem mais comumente em
mulheres, e na maioria constituem adenocarcinomas. Tendem a apresentar mutações
EGFR, quase nunca apresentam mutações KRAS e as mutações p53, embora comuns,
ocorrem com menor frequência. A natureza das mutações p53 também é diferente

Adenocarcinoma. Este é um tumor epitelial maligno com diferenciação glandular ou


produção de mucina pelas células tumorais. Os adenocarcinomas crescem em vários
padrões, incluindo acinar, papilar, bronquioloalveolar e sólido com formação de mucina.
Destes, apenas carcinoma bronquioloalveolar puro apresenta aspectos macroscópicos,
microscópicos e clínicos distintos e será discutido separadamente. O adenocarcinoma é o
tipo mais comum de câncer de pulmão em mulheres e em não fumantes. Em comparação
com os cânceres de células escamosas, as lesões em geral estão localizadas mais
perifericamente e tendem a ser menores. Variam histologicamente de tumores bem
diferenciados com elementos glandulares óbvios a lesões papilares que lembram outros
carcinomas papilares e até massas sólidas com glândulas e células produtoras de mucina
apenas ocasionais. A maioria é positiva para o fator de transcrição de tireoide-1 (TTF-1)
e aproximadamente 80% contêm mucina. Na periferia do tumor, frequentemente existe
um padrão de disseminação broncoalveolar. Os adenocarcinomas crescem mais
lentamente que os carcinomas de células escamosas, porém tendem a apresentar
metástases amplas e mais precoces. Adenocarcinomas periféricos com um pequeno
componente invasivo central associados à cicatrização e a um padrão de crescimento
broncoalveolar predominantemente periférico podem apresentar melhor evolução que os
carcinomas invasivos do mesmo tamanho. Os adenocarcinomas, incluindo os carcinomas
bronquioloalveolares, menos frequentemente estão associados a uma história de
tabagismo (ainda assim, mais de 75% são encontrados em fumantes) que os carcinomas
de células escamosas ou pequenas (> 98% em fumantes).

Carcinoma de células escamosas. O carcinoma de células escamosas é encontrado mais


comumente em homens e está intimamente correlacionado a uma história de tabagismo.
Histologicamente, este tumor é caracterizado pela presença de queratinização e/ou pontes
intercelulares. A queratinização pode assumir a forma de pérolas escamosas ou células
individuais com citoplasma denso e acentuadamente eosinofílico. Esses aspectos são
proeminentes nos tumores bem diferenciados, são facilmente vistos, mas não são
extensivos em tumores moderadamente diferenciados, e são vistos focalmente nos
tumores pouco diferenciados. A atividade mitótica é maior nos tumores pouco
diferenciados. No passado, era observado que a maioria dos carcinomas de células
escamosas se originava centralmente a partir dos brônquios segmentares ou
subsegmentares. Contudo, a incidência de carcinoma de células escamosas na periferia
do pulmão está aumentando. Metaplasia escamosa, displasia epitelial e focos de
carcinoma franco in situ podem ser vistos no epitélio brônquico adjacente à massa
tumoral.
Os carcinomas de células escamosas exibem maior frequência de mutações p53 entre
todos os tipos histológicos de carcinoma de pulmão. A superexpressão de proteína p53 e,
menos frequentemente, mutações podem preceder a invasão. Um acúmulo anormal de
p53 é relatado em 10% a 50% das displasias. Existe um aumento da frequência e
intensidade da imunocoloração para p53 na displasia de maior grau, e a positividade pode
ser observada em 60% a 90% dos carcinomas de células escamosas in situ. A perda de
expressão proteica do gene supressor de tumor RB1 é detectada por imuno-histoquímica
em 15% dos carcinomas de células escamosas. O inibidor de quinase dependente de
ciclina p16(INK4a) é inativado e seu produto proteico é perdido em 65% de tumores.
Múltiplas perdas de alelos são observadas nos carcinomas de células escamosas em
localizações portadoras de genes supressores de tumor. Essas perdas, especialmente
aquelas envolvendo 3p, 9p e 17p, podem preceder a invasão e ser detectadas em células
histologicamente normais de fumantes. A superexpressão de EGFR foi detectada em 80%
dos carcinomas de células escamosas, porém raramente ocorre mutação. HER-2/NEU é
altamente expresso em 30% desses cânceres, mas, ao contrário do câncer de mama, a
amplificação do gene não constitui um mecanismo subjacente.167

Carcinoma de Células Pequenas. Este tumor altamente maligno possui um tipo celular
distinto. As células epiteliais são relativamente pequenas, com citoplasma escasso, bordas
celulares pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular (padrão de sal e pimenta)
e nucléolos ausentes ou pouco evidentes. As células são redondas, ovais ou fusiformes, e
a modelagem nuclear é proeminente. Não existe um tamanho absoluto para as células
tumorais, mas, em geral, são menores que três pequenos linfócitos em repouso. A
contagem mitótica é alta. As células crescem em grupos que não exibem organização
glandular nem escamosa. Necrose é comum e frequentemente extensa. A coloração
basofílica das paredes vasculares, em virtude da incrustação de DNA das células tumorais
necróticas (efeito de Azzopardi), frequentemente está presente. Todos os carcinomas de
células pequenas apresentam alto grau. Uma única variante do carcinoma de células
pequenas é reconhecido: o carcinoma de células pequenas combinado, no qual ocorre
uma mistura de carcinoma de células pequenas e qualquer outro componente de células
não pequenas, incluindo carcinoma neuroendócrino de células grandes e sarcoma.
Os carcinomas de células pequenas apresentam uma forte relação com o tabagismo;
apenas cerca de 1% ocorre em não fumantes. Podem surgir nos brônquios principais ou
na periferia do pulmão. Não existe uma fase pré-invasiva conhecida ou carcinoma in situ.
Estes são os tumores pulmonares mais agressivos, apresentam metástases amplas, e são
virtualmente incuráveis por meio cirúrgico.
Os genes supressores de tumor p53 e RB1 frequentemente apresentam mutações (50% a
80% e 80% a 100% dos carcinomas de células pequenas, respectivamente). A
imunohistoquímica demonstra altos níveis da proteína antiapoptótica BCL2 em 90% dos
tumores, em contraste com uma baixa frequência de expressão da proteína pró-apoptótica
BAX.

Carcinoma de Células Grandes. Este é um tumor epitelial maligno não diferenciado


que não possui as características citológicas do carcinoma de pequenas células e
diferenciação glandular ou escamosa. As células tipicamente apresentam núcleos
grandes, nucléolos proeminentes e quantidade moderada de citoplasma. Os carcinomas
de células grandes provavelmente representam carcinomas de células escamosas e
adenocarcinomas tão indiferenciados que já não podem ser reconhecidos por microscopia
óptica. Contudo, ultraestruturalmente, uma diferenciação glandular ou escamosa mínima
é comum. Uma variante histológica é o carcinoma neuroendócrino de células grandes.
Este é reconhecido por características como padrões de formação de ninhos organoides,
trabeculares, de roseta e paliçadas. Essas características sugerem diferenciação
neuroendócrina, que pode ser confirmada por imuno-histoquímica ou microscopia
eletrônica. Esse tumor apresenta as mesmas alterações moleculares que o carcinoma de
células pequenas.
Carcinoma Combinado. Aproximadamente 10% de todos os carcinomas de pulmão
apresentam histologia combinada, incluindo dois ou mais dos tipos já citados.
Patologia Secundária. Os carcinomas de pulmão causam alterações anatômicas
relacionadas na substância pulmonar localizada distalmente ao ponto de envolvimento
brônquico. A obstrução parcial pode causar enfisema focal acentuado; a obstrução total
pode levar à atelectasia. A drenagem prejudicada das vias aéreas é uma causa comum de
bronquite supurativa ou ulcerativa severa ou bronquiectasia. Abscessos pulmonares
algumas vezes chamam atenção para um carcinoma silencioso, que iniciou uma
supuração crônica. A compressão ou invasão da veia cava superior pode causar congestão
venosa e edema da cabeça e dos braços e, finalmente, comprometimento circulatório – a
síndrome da veia cava superior. Extensão para o saco pericárdico ou pleural pode causar
pericardite ou pleurite com derrames significativos.

Síndrome do lobo médio


A atelectasia é uma doença na qual uma parte do pulmão fica desprovida de ar e colapsa.A
causa principal da atelectasia é a obstrução de um brônquio principal, uma das duas das
ramificações da traqueia que conduzem directamente aos pulmões. Também as vias
aéreas inferiores se podem obstruir. A obstrução pode ser consequência de um rolhão de
muco, de um tumor ou de um objecto aspirado até ao brônquio. O brônquio pode também
ser obstruído por uma pressão externa, como um tumor ou a tumefacção dos gânglios
linfáticos.
Quando uma via aérea se obstrui, não se verifica intercâmbio de gases entre o sangue e
os alvéolos, fazendo que estes encolham e se retraiam. O tecido pulmonar que sofreu o
colapso enche-se geralmente de células sanguíneas, soro e muco e, finalmente, infecta-
se. Depois de uma cirurgia, especialmente a torácica ou a abdominal, a respiração é com
frequência menos profunda e as zonas inferiores do pulmão não se expandem
adequadamente. Podem causar atelectasia tanto a cirurgia como outras causas de
respiração pouco profunda. Na síndroma do lobo médio, um tipo de atelectesia de longa
duração, o lobo médio do pulmão direito colapsa, geralmente devido à pressão exercida
sobre o brônquio por um tumor ou por gânglios linfáticos aumentados, mas, às vezes, isto
acontece sem que haja compressão brônquica. No pulmão obstruído e contraído pode
desenvolver-se uma pneumonia que não chega a curar completamente e que produz
inflamação crónica, cicatrização e bronquiectasias.
Nas atelectasias por aceleração, que se manifestam nos pilotos de aviões de caça, as forças
criadas pela alta velocidade de voo fecham as vias aéreas inferiores, produzindo um
colapso dos alvéolos.
Nas microatelectasias fibrosas ou difusas altera-se o sistema tensioactivo do pulmão. A
substância tensioactiva é a que cobre o revestimento dos alvéolos e reduz a tensão
superficial alveolar, evitando o seu colapso. Quando os bebés prematuros têm uma
deficiência de substância tensioactiva, desenvolvem a síndroma de dificuldade
respiratória neonatal. Os adultos podem sofrer também de microatelectasia devida a uma
terapia excessiva de oxigénio, uma infecção generalizada grave (sepsia) ou por muitos
outros factores que lesam o revestimento dos alvéolos.
Sintomas e diagnóstico
A atelectasia pode desenvolver-se lentamente e causar só uma dispneia ligeira. Os
indivíduos com a síndroma do lobo médio podem não manifestar qualquer sintoma,
embora muitos tenham acessos de tosse seca.
Quando se verifica rapidamente uma atelectasia numa grande área do pulmão, a pessoa
pode adquirir uma coloração azul ou lívida e sofrer uma dor aguda no lado afectado, com
ataques de extrema dispneia. Se o processo for acompanhado de infecção, pode também
aparecer febre e uma frequência cardíaca acelerada; às vezes, produz-se uma hipotensão
grave (choque).
Os médicos suspeitam de atelectasia baseando-se nos sintomas e nos resultados do exame
físico. O diagnóstico confirma-se com uma radiografia do tórax que mostra a zona
desprovida de ar. Para encontrar a causa da obstrução, pode efectuar-se uma tomografia
axial computadorizada (TAC) ou uma broncoscopia de fibra óptica.

02. Identificar a epidemiologia e fatores de risco para os diferentes tipos de


câncer de pulmão.

Para o Brasil, estimam-se 18.740 casos novos de câncer de pulmão entre homens e
de 12.530 nas mulheres para cada ano do biênio 2018-2019. Esses valores correspondem
a um risco estimado de 18,16 casos novos a cada 100 mil homens, sendo o segundo tumor
mais frequente; e com um risco estimado de 11,81 para cada 100 mil mulheres, ocupando
a quarta posição3 (Tabela 1).

Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de pulmão em homens


é o segundo mais frequente nas Regiões Sul (36,27/100 mil) e Centro-Oeste (16,98/100
mil). Sendo nas Regiões Sudeste (19,22/100 mil), Nordeste (10,37/100 mil) e Norte
(9,03/100 mil), o terceiro mais frequente. Para as mulheres, é o terceiro mais frequente
nas Regiões Sul (20,59/100 mil) e Sudeste (12,72/100 mil). Nas Regiões Centro-Oeste
(11,52/100 mil), Nordeste (7,82/100 mil) e Norte (5,83/100 mil), ocupa a quarta posição
(Tabelas 4, 12, 22, 27 e 32).
É o mais comum de todos os tumores malignos. A ultima estimativa mundial apontou a
incidência de 1,82 milhoes de casos novos de câncer de pulmão para o ano de 2012.

Em 2018 – estimativa de novos casos: 31.270 – homem: 18.740; mulher 12.530 (INCA).

Numeros de mortes: 24.490 (SIM, 2013).

Fatores de risco

Etiologia e Patogenia. A maioria dos carcinomas de pulmão, de modo semelhante ao


câncer em outros locais, surge pelo acúmulo gradual de anormalidades genéticas que
transformam o epitélio brônquico benigno em um tecido neoplásico. Ao contrário de
muitos outros cânceres, porém, a principal agressão ambiental que causa a lesão genética
é conhecida O TABACO.
Tabagismo: 87% dos carcinomas de pulmão ocorrem em fumantes ativos ou naqueles que
pararam recentemente.
• Fumantes, os fumantes médios de cigarros apresentam um risco dez vezes maior
de desenvolver câncer de pulmão e fumantes intensos (mais de 40 cigarros por dia por
vários anos) apresentam um risco 60 vezes maior.
• As mulheres apresentam maior suscetibilidade aos carcinógenos do tabaco que os
homens.
• A interrupção do tabagismo por 10 anos reduz os riscos, mas nunca até os níveis
de controle.
• Apesar das evidências convincentes que suportam o papel do tabagismo, apenas
11% dos fumantes intensos desenvolvem câncer de pulmão durante sua vida. Claramente,
existem outros fatores (genéticos) envolvidos, que serão discutidos mais tarde. Os estudos
epidemiológicos também mostram uma uterino, rim e bexiga urinária.
• Estima-se que, a cada ano, aproximadamente 3.000 adultos não fumantes morram
de câncer de pulmão como resultado da inalação passiva de fumaça.
• O fumo de charutos e cachimbos também aumenta o risco, embora de modo muito
mais modesto que o fumo de cigarros.
• O uso de tabaco sem fumaça não é um substituto seguro para o fumo de cigarros
ou charutos, uma vez que esses produtos causam câncer oral e podem levar à dependência
de nicotina.
• As evidências clínicas são obtidas em grande parte pelas observações de
alterações histológicas no epitélio de revestimento do trato respiratório em fumantes
habituais.
• Essas alterações sequenciais foram mais bem documentadas para o carcinoma de
células escamosas, mas também podem estar presentes em outros subtipos histológicos.
• Essencialmente, existe uma correlação linear entre a intensidade da exposição à
fumaça do cigarro e o aparecimento de alterações epiteliais cada vez mais preocupantes,
que começam com metaplasia escamosa e progridem para displasia escamosa, carcinoma
in situ e carcinoma invasivo.
• Os tumores de pulmão de fumantes frequentemente contêm uma impressão digital
molecular típica, embora não específica, na forma de mutações G:C > T:A no gene p53,
que provavelmente são causadas pelo benzo[a]pirene, um dos muitos carcinógenos da
fumaça de tabaco.

Riscos Industriais. Algumas exposições industriais aumentam o risco de desenvolver


câncer de pulmão. A radiação ionizante em alta dose é carcinogênica. Houve um aumento
na incidência do câncer de pulmão entre os sobreviventes da explosão da bomba atômica
de Hiroshima e Nagasaki. O urânio é fracamente radioativo, porém as taxas de câncer de
pulmão entre mineradores de urânio não fumantes são quatro vezes maiores que as da
população geral e, entre mineiros fumantes, são aproximadamente 10 vezes maiores.
O risco de câncer de pulmão aumenta com os asbestos (amianto). O câncer de pulmão é
a malignidade mais frequente em indivíduos expostos a asbestos, particularmente quando
associado ao fumo. 80 Trabalhadores de asbestos que não fumam apresentam um risco
cinco vezes maior de desenvolver câncer de pulmão que os indivíduos de controle não
fumantes, e aqueles que fumam apresentam um risco 50 a 90 vezes maior. O período de
latência antes do desenvolvimento de câncer de pulmão é de 10 a 30 anos.

Poluição do Ar. Poluentes atmosféricos podem desempenhar algum papel no aumento da


incidência de carcinoma de pulmão nos dias de hoje. Muita atenção é dada ao possível
problema da poluição aérea em ambientes internos, especialmente por ra-dônio. 142,143
O radônio é um gás radioativo onipresente que foi ligado epidemiologicamente ao
aumento no câncer de pulmão em mineiros expostos em concentrações relativamente
elevadas. Acredita-se que o mecanismo patogênico seja a inalação e deposição brônquica
de produtos de decomposição radioativos que são fixados a aerossóis ambientais. Esses
dados geraram a preocupação de que a exposição em ambientes internos em baixo nível
(p. ex., nos domicílios em áreas de altos níveis de radônio no solo) também poderia levar
à maior incidência de tumores de pulmão; alguns atribuem o volume de câncer de pulmão
em não fumantes a esse carcinógeno insidioso (Cap. 9).

Genética Molecular. Finalmente, acredita-se que as exposições citadas previamente


atuem ao causar alterações genéticas nas células pulmonares, que se acumulam e,
eventualmente, provocam o fenótipo neoplásico. Foi estimado que tenham ocorrido 10 a
20 mutações genéticas no momento em que o tumor é clinicamente aparente.
Lesões Precursoras. Três tipos de lesões epiteliais precursoras são reconhecidos: (1)
displasia escamosa e carcinoma in situ, (2) hiperplasia adenomatosa atípica e (3)
hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares idiopáticas difusas. Deve-se observar
que o termo precursor não implica que a progressão para o câncer ocorrerá em todos os
casos. Atualmente não é possível diferenciar as lesões precursoras que progridem
daquelas que permanecem localizadas ou regridem.

03. Identificar os exames necessários para o diagnostico de câncer de pulmão.

A radiografia de tórax é um dos primeiros métodos investigativos quando um paciente


relata sintomas que sugerem um câncer de pulmão. Ela pode revelar uma massa óbvia,
alargamento do mediastino (sugestivo de acometimento de linfonodos locais), atelectasia
(colapso do alvéolo), consolidação (pneumonia) e derrame pleural.1 A tomografia
computadorizada (TC) é tipicamente utilizada para fornecer mais informações sobre o
tipo e a extensão da doença. A broncoscopia ou a biópsia guiada por TC são
frequentemente usadas para coletar amostras do tumor para análise histopatológica.
Radiografia de tórax mostrando um tumor no pulmão esquerdo.
Tomografia computadorizada mostrando um tumor no pulmão esquerdo.
O diagnóstico diferencial para pacientes que apresentam anormalidades na radiografia de
tórax inclui, além do próprio câncer de pulmão, diversas doenças não-malignas. A
exemplo das de causas infecciosas, como tuberculose e pneumonia, ou de condições
inflamatórias, como a sarcoidose. Essas doenças podem resultar em linfadenopatia
mediastinal, nódulos pulmonares e, eventualmente, estruturas que imitam uma
malignidade no órgão.8 O câncer de pulmão também pode ser um achado incidental: um
nódulo pulmonar solitário em uma radiografia de tórax ou tomografia computadorizada
que foram feitas por razões não relacionadas.57 O diagnóstico definitivo do câncer de
pulmão é firmado através do exame histopatológico de uma amostra do tecido pulmonar
acometido, no contexto das características clínicas e radiológicas.

O diagnóstico definitivo de câncer somente pode ser feito através do exame


anatomopatológico, ou seja, é necessário obtenção de uma amostra de tecido para que se
possa fazer um exame da célula pelo médico patologista e assim definir o tipo de tumor
que a pessoa apresenta.

Esta amostra de tecido é obtida através da biopsia que consiste na retirada de um pequeno
fragmento da lesão suspeita.

A biopsia pode ser obtida através da:

Broncoscopia: Exame endoscópico que consiste na introdução de aparelho fino e flexível


através da via aérea, permitindo a visualização do caminho que percorre o ar para os
pulmões. A biopsia já é automaticamente solicitada nos casos que indicam alguma
alteração.

Biopsia por agulha: Feita com anestesia local e com auxilio da tomografia, o
radiologista pode alcançar a lesão com uma agulha e obter uma biopsia.

Toracoscopia (vídeo): Procedimento cirúrgico através do qual um tubo é introduzido


dentro da cavidade torácica e com o auxílio do vídeo pode-se avaliar a cavidade torácica
e, eventualmente, obter material para biopsia.

Mediastinoscopia: Procedimento cirúrgico realizado através de um pequeno corte no


pescoço, alcançando alguns locais dentro do tórax para obtenção de material para
biopsia.

Toracocentese: Procedimento simples com o qual se retira um pouco de liquido nos


casos de aparecimento do líquido no pulmão (também conhecido por derrame pleural).

Diagnóstico
A maneira mais fácil de diagnosticar o câncer de pulmão é através de raio-X do tórax
complementado por tomografia computadorizada. A broncoscopia (endoscopia
respiratória) deve ser realizada para avaliar a árvore traquebrônquica e, eventualmente,
permitir a biópsia. É fundamental obter um diagnóstico de certeza, seja pela citologia ou
patologia.

Uma vez obtida a confirmação da doença, é feito o estadiamento, que avalia o estágio de
evolução, ou seja, verifica se a doença está restrita ao pulmão ou disseminada por outros
órgãos. O estadiamento é feito através de vários exames de sangue e radiológicos, como
dosagens enzimáticas e ultrassonografia, respectivamente.
04. Caracterizar o estadiamento e citar sua aplicação para o câncer de pulmão.

Estadiamento: O SISTEMA TNM E AS NEOPLASIAS PULMONARES não mantem


comportamento uniforme, pois engloba diversos tipos histológicos, com atividade
biológica e agressividade diferentes. O estadiamento reflete a ressecabilidade, ou seja, a
possibilidade de remover cirurgicamente toda a neoplasia.. A popularização da
tomografia computadorizada a partir da década de 80 fez com que os métodos de imagem
assumissem importância fundamental no estadiamento.
Ao mesmo tempo em que as operações mais extensas eram sistematizadas, percebiase a
importância das metástases linfonodais como fatores limitantes da sobrevida e a
mediastinoscopia começa a ter um papel importante no estadiamento.
Os esquemas de estadiamento modernos exigem precisão, pois tendem a orientar a
indicação cirúrgica e o tratamento neo-adjuvante e adjuvante. As regras atuais distinguem
o tumor com invasão local potencialmente ressecável (T3) da invasão não ressecável
(T4). Da mesma forma, as metástases para linfonodos mediastinais cirurgicamente
ressecáveis, que são caracterizados como N2, são diferenciadas dos linfonodos
mediastinais contralaterais ou extratorácicos (supraclaviculares, pré-escalênicos,
cervicais), agora denominados N3. Estas lesões, embora consideradas não cirúrgicas, são
acessíveis à terapêutica localizada (radioterapia).

Tumor primário (T)


Tx...........Tumor provado pela presença de células neoplásicas nas secreções
broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porém não identificado pela
radiografia ou broncoscopia, ou qualquer tumor que não possa ser localizado.
T0...........Nenhuma evidência de tumor primário.
T1s..........Carcinoma in situ.
T-1..........Tumor com menos de 3cm no seu maior diâmetro, circundado por pleura ou
tecido pulmonar em toda a sua extensão, sem evidência de invasão proximal a um
brônquio lobar ao exame endoscópico.
T-2..........Tumor com qualquer das seguintes características: Mais de 3cm no maior
diâmetro; Invade a pleura visceral; Provoca atelectasia ou pneumonite crônica obstrutiva;
Estende-se à região hilar, porém, à broncoscopia, o tumor deve estar a pelo menos 2cm
distal à carina principal.
T-3..........Tumor de qualquer dimensão, com: Invasão direta da parede torácica (incluindo
tumores do sulco superior), do diafragma, do pericárdio ou pleura mediastinal, sem
invadir estruturas viscerais, grandes vasos ou corpo vertebral; Tumores de qualquer
tamanho localizados a menos de 2cm da carina principal.
T-4..........Tumor de qualquer tamanho invadindo mediastino, comprometendo coração,
grandes vasos, traquéia, esôfago, corpo vertebral ou carina, ou tumores de qualquer
dimensão, acompanhados de derrame pleural com citologia positiva.

Linfonodos (N)
Nx..........Metástases linfonodais não demonstráveis.
N-0..........Ausência de metástases linfonodais.
N-1..........Metástases linfonodais para a região peribrônquica, linfonodos hilares
ipsilaterais ou ambos, incluindo extensão direta (cadeias 10, 11).
N-2..........Metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais ou subcarinais (cadeias 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9 homolaterais).
N-3..........Metástases para linfonodos contralaterais, mediastinais ou hilares ou
linfonodos cervicais ou pré-escalênicos, ipsi ou contralaterais.
Metástases a distância (M)
M x..........Metástases não demonstradas.
M-0..........Ausência de metástases.
M-1..........Presença de metástases a distância.

ESTADIAMENTO FINAL
Carcinoma oculto:..........Tx No Mo
Estádio 0:.................T1s No Mo
Estádio IA:................T1 No Mo
Estádio IB:............... T2 No Mo
Estádio IIA:...............T1 N1 Mo
Estádio IIB:...............T2 N1 Mo, T3 No Mo
Estádio IIIA:..............T3 N1 Mo, T1/3 N2 Mo
Estádio IIIB:..............T1-4 N3 Mo, T4 N1/3 Mo
Estádio IV:................T1/4 N1/3 M1

• O estadiamento moderno envolve avaliações complexas que incluem clínico, cirurgião,


endoscopista, radiologista e patologista. A importância dos métodos de imagem é cada
vez mais evidente, principalmente no que concerne à avaliação dos critérios de
ressecabilidade.

• Estadiamento intratorácico determina a ressecabilidade, através dos parâmetros T e N.


Para esta avaliação contribuem a tomografia computadorizada e os métodos cirúrgicos
de estadiamento linfonodal, ou sejam, a mediastinoscopia e a videotoracoscopia.
• Recentemente, a ressonância nuclear magnética foi usada como método para
estadiamento, tanto sistêmico como intratorácico. Infelizmente, seus resultados não
foram superiores aos mostrados pela tomografia computadorizada, exceto na avaliação
dos tumores do sulco superior que apresentavam a síndrome de Pancoast e na
investigação da invasão de grandes vasos.
• O PET-scan (positron emission tomography) mostra uma perspectiva muito favorável
para o estadiamento linfonodal e sistêmico, mas ainda não há experiência significativa
e os resultados não são conclusivos.

METÁSTASES A DISTÂNCIA
• A pesquisa de metástases extratorácicas é importante, tanto para a escolha do tratamento
sistêmico adequado, quanto para evitar uma intervenção cirúrgica desnecessária, já que,
regra geral, não há indicação cirúrgica nos portadores de doença metastática, exceção
feita nos raros casos de metástase única.
• A história clínica e exame físico rigoroso, por si, já podem induzir a suspeitas
diagnósticas, dirigindo os exames subsidiários.
• Perda de peso, astenia importante, dores ósseas localizadas, alterações funcionais ou
metabólicas, cefaléia ou alterações do exame neurológico devem ser pesquisadas através
dos exames pertinentes.
• Alterações de exames laboratoriais (enzimas hepáticas, cálcio, DHL) também aumentam
as suspeitas de lesões a distância.
• O estadiamento clássico para os portadores de câncer de pulmão inclui, além da
tomografia do tórax, a tomografia de crânio (indica-se ressonância quando o paciente não
pode usar contraste ou quando há lesões duvidosas na CT), tomografia ou ultra-sonografia
do abdome superior e mapeamento ósseo.
• Há muita controvérsia sobre a real necessidade de promover o estadiamento completo e
sistemático em todos os pacientes com neoplasia pulmonar.
• Estudos para avaliar a importância do estadiamento completo mostraram que a pesquisa
sistemática nos estádios I e II, quando não há linfonodos mediastinais comprometidos,
tem baixa positividade, principalmente no carcinoma epidermóide.
As indicações mais comuns para o estadiamento completo em pacientes absolutamente
assintomáticos e com diagnóstico de neoplasia pulmonar confirmada são:
Presença de adenopatia mediastinal.
Pacientes IIB ou IIIA, com indicação cirúrgica.
Pacientes com doença estádio I ou IIA, mas com alto risco cirúrgico.
Pacientes com história de perda de peso recente.

Metástases no sistema nervoso central = A incidência de metástases cerebrais em


pacientes que morrem de carcinoma pulmonar varia de 30% a 50%. De todos os métodos
de diagnósticos para detecção de metástase cerebral, o mais utilizado é a tomografia
computadorizada. Com o advento da ressonância magnética (MRI), aumentou a
sensibilidade para identificar lesões metastáticas menores que 1cm. A ressonância é
indicada em situações em que a tomografia deixa dúvidas ou quando é normal, mas o
exame neurológico está alterado. As imagens em T2 de MRI são sensíveis para localizar
o edema que acompanha a maioria das metástases cerebrais. A desvantagem é o custo,
que impede sua utilização como primeiro método de avaliação.
Metástases supra-renais = Relatos de necropsia mostram que de 35-38% dos pacientes
falecidos com câncer de pulmão têm metástases supra-renais. Com a indicação mais
freqüente da tomografia ou ultra-sonografia de abdome, massas adrenais foram
encontradas em cerca de 10% dos pacientes com câncer pulmonar. Como as lesões
benignas das suprarenais são entidades freqüentes (projeta-se que de 1 a 8% da população
acima de 60 anos seja portadora de crescimentos benignos da supra-renal), há necessidade
de biópsia dirigida quando nelas encontramos lesões expansivas. A ressonância
magnética das supra-renais não se mostrou superior à tomografia.
METÁSTASES HEPÁTICAS = Metástases hepáticas geralmente são assintomáticas.
Elevação das enzimas (TGO, TGP, fosfatase alcalina ou DHL) são suspeitas e devem ser
investigadas. Ultra-sonografia, tomografia ou ressonância são usados na investigação de
possíveis metástases hepáticas. Punções-biópsias guiadas, laparoscopia ou, mais
raramente, laparotomia podem ser necessárias para confirmar uma imagem suspeita.
Metástases ósseas =A disseminação óssea do câncer de pulmão é relativamente
freqüente, principalmente no adenocarcinoma avançado. O mapeamento ósseo com Tc-
99m ainda é o exame mais sensível para pesquisa de metástase óssea. Infelizmente, por
ser pouco específico, tem alto índice de falso-positivos. No caso de dúvida diagnóstica,
deve-se recorrer a investigações adicionais, indicando radiografia, tomografia ou mesmo
ressonância dos focos suspeitos. A biópsia óssea pode ser necessária em situações
especiais. No carcinoma de pequenas células, a medula óssea é um local comum de
metástase, podendo estar associada à presença de anemia leve ou trombocitopenia. Nos
portadores de carcinoma de pequenas células, a biópsia de medula óssea está sempre
indicada, pois há grande incidência de invasão nestas situações.

O PET-scan (tomografia por emissão de positron) no estadiamento do câncer do pulmão


A idéia de fazer estadiamento de todo paciente com câncer de pulmão com um só exame
parece promissor. Estudos recentes referem boas perspectivas usando o PETscan e a
fluor-deoxi-glicose (FDG) como marcador. O exame parece promissor na investigação
de nódulos pulmonares, de metástases mediastinais e na identificação de lesões em outros
órgãos. PET-scans de corpo inteiro já mostraram metástases ocultas, não detectadas em
outros métodos de imagem(71,72). Como esse método ainda é muito recente e apresenta
custo muito alto, além de não ser disponível em muitos centros, é prudente aguardar sua
popularização e estudos mais precisos sobre sua acurácia no estadiamento do câncer(73).
Classificação. A classificação do tumor é importante para consistência no tratamento do
paciente e porque fornece uma base para estudos epidemiológicos e biológicos. A
classificação mais recente da Organização Mundial de Saúde138 ganhou aceitação
mundial (Tabela 15-10 ).
Diversas variantes histológicas de cada tipo de câncer de pulmão são descritas; contudo,
sua importância clínica ainda não foi determinada, exceto conforme mencionado adiante.
As proporções relativas das principais categorias são: 151
Adenocarcinoma (homens 37%, mulheres 47%).
Carcinoma de células escamosas (homens 32%, mulheres 25%).
Carcinoma de células pequenas (homens 14%, mulheres 18%).
Carcinoma de células grandes (homens 18%, mulheres 10%).

05. Caracterizar síndrome paraneoplásica e síndrome consumptiva.

As síndromes paraneoplásicas referem-se a distúrbios clínicos que não podem ser


directamente atribuídos aos efeitos físicos do tumor primário ou metastático. Podem ser
causados por 1) produção de substâncias pelas células tumorais responsáveis por efeitos
sistémicos, 2) diminuição de substâncias habitualmente presentes no organismo, que leva
ao aparecimento de sintomas e 3) resposta imunitária do hospedeiro ao tumor.