2018 exercise

And sport reviews

sciencesPromover la adherencia del
ejercicio a través de grupos
Una perspectiva de la autocategorización de la teoría
Beauchamp, Mark R.
Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 -
páginas 54–61
doi: 10.1249 / JES.0000000000000177
Artículos

 Resumen

 En breve

 Información del autor

 Esquema del artículo

 Métricas del artículo

La hipótesis presentada en este documento es que la adherencia a los programas de
ejercicio puede entenderse y fomentarse a través de la intervención, considerando cómo se
forman las identidades sociales dentro de los grupos. Este artículo explica estos procesos
desde una perspectiva de la teoría de la autocategorización.
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Puntos clave

 Las personas desarrollan identidades en relación con diversos grupos sociales. Estas
identidades sociales dan forma a los procesos cognitivos, las emociones y los
comportamientos. Las personas desarrollan identidades sociales sobresalientes
dentro de los grupos a través de un proceso de categorización social (en relación con
uno mismo y con los demás).
 Cuando las personas se perciben a sí mismas como similares a otros miembros del
grupo en cuanto a los atributos destacados, esos grupos tienden a ser más cohesivos,
y las personas muestran una mejor adhesión a esos grupos.
  La evidencia experimental apunta a la eficacia de las intervenciones sustentadas en
los principios de la teoría de la autoclasificación.
 Este documento presenta un modelo conceptual que se basa en la teoría de la
autocategorización para explicar cómo las identidades sociales sobresalientes dentro
de los entornos de ejercicios basados en grupos se pueden utilizar para comprender
y fomentar a través de la intervención, la adherencia al ejercicio .

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INTRODUCCIÓN
En todo el espectro de edad, la participación en la actividad física regular está asociada de
manera consistente con una serie de beneficios de salud física y psicológica. De hecho,
ahora hay pruebas convincentes para apoyar el uso de la actividad física como medio
de prevención , así como para el tratamiento de una serie de enfermedades crónicas como
la depresión, la obesidad, la diabetes, la hipertensión, la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, la osteoartritis. y varias formas de cáncer ( 1,2). Además de la prevención y el
tratamiento de enfermedades crónicas, la participación en la actividad física a intensidades
moderadas a vigorosas también refuerza la capacidad cardiorrespiratoria, apoya el
desarrollo de la salud ósea y la función muscular, ayuda en el mantenimiento de un estado
de peso saludable y apoya la función cognitiva. , así como la calidad de vida en general ( 3–
5
). Curiosamente, los altos niveles de actividad física de intensidad moderada parecen
eliminar los efectos perjudiciales de la conducta sedentaria ( es decir , el tiempo de estar
sentado) ( 6 ). También hay pruebas claras de una relación dosis-respuesta, de modo que
mayores cantidades de actividad física moderada a vigorosa (MVPA) tienden a ser
beneficiosas, pero también que las personas pueden beneficiarse de aumentos relativamente
moderados de la actividad física (es decir , pasar de inactivo a ligeramente activo) ( 7 ).
A pesar de estos beneficios ampliamente reconocidos, los resultados de una extensa
investigación de vigilancia global apuntan al hecho de que la mayoría de las personas no
cumplen con las pautas internacionales para participar en actividades físicas que mejoran la
salud ( es decir , en niveles de intensidad moderada a vigorosa) ( 8 ). En América del Norte,
por ejemplo, menos del 20% de los adultos participan en 150 minutos o más de MVPA por
semana cuando las evaluaciones objetivas se ponen en práctica en lugar de evaluaciones de
autoinforme ( 9,10). A la luz de la prevalencia de la inactividad, así como de las
consecuencias asociadas de tales estilos de vida inactivos, se han realizado considerables
intentos de comprender los diversos factores personales, sociales, ambientales y políticos
que podrían estar implicados en a) la comprensión de los determinantes de los factores
físicos sostenidos. comportamiento de la actividad, así como b) el desarrollo de
intervenciones basadas en la evidencia que pueden ser escalables en una base amplia. Este
documento se centra en el contexto social y, en particular, en la capacidad de los grupos
para fomentar identidades sociales sólidas que pueden aprovecharse (a través de la
intervención) para fomentar un comportamiento sostenido de la actividad física que mejora
la salud. Específicamente, este documento se basa en los principios de la teoría de
la autocategorización ( 11–13), para examinar cómo las personas desarrollan identidades sociales en la
configuración de grupos de ejercicio y cómo las identidades sociales compartidas y los
vínculos de afiliación dentro de los grupos de ejercicio están relacionados con
el comportamiento de adherencia sostenida . Con el fin de apoyar la actividad física que
mejora la salud, también se proporciona una discusión en relación con la forma en que las
identidades sociales pueden enfocarse a través de la intervención, así como la evidencia
empírica existente que apunta a la eficacia / efectividad de estos enfoques de intervención.
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El grupo como plataforma social para habilitar y mejorar la participación

en la actividad física

Concebida en términos generales, la actividad física representa un término general que

abarca una serie de actividades que incluyen, entre otras, transporte activo, actividades
ocupacionales (actividades laborales que requieren un gasto considerable de energía) y
ejercicio. Si bien las personas practican algunas formas de actividad física ( por ejemplo ,
deportes) por razones sociales y de estima (entre otras), una característica definitoria del
"ejercicio" es que implica la búsqueda de actividades planificadas y con propósito con el fin
de optimizar la aptitud física. Aunque la actividad física y el ejercicio a menudo se usan
indistintamente, esta última se considera una subcategoría de la primera. Este documento se
ocupa principalmente de los esfuerzos para promover la adherencia al ejercicio., aunque los
principios también se mantienen en otros entornos, como la actividad física que se realiza
en el lugar de trabajo, a través de los desplazamientos activos, etc.
Con el fin de comprender algunas de las condiciones que pueden apoyar los
comportamientos de ejercicio sostenido, varias revisiones sistemáticas y meta-analíticas en
las últimas tres décadas han tratado de examinar una pregunta básica sobre la medida en
que el ejercicio solo o con otros grupos es más ventajoso para mantener el comportamiento
de la actividad física ( 14-16 ). Estas revisiones apuntan constantemente a la capacidad
superior de los grupos para promover la adherencia al ejercicio. Sin embargo, parece haber
algunas advertencias importantes para comprender la utilidad de los grupos,
particularmente en la configuración del ejercicio. Es decir, "no todos los grupos de
ejercicios son iguales" y que algunos grupos son intrínsecamente mejores para alentar a las
personas a adoptar y seguir haciendo ejercicio que otros. Por ejemplo, el clima psicológico
que existe dentro de los grupos parece ser particularmente importante, por lo que los grupos
que están cohesionados en torno a la tarea del grupo ( es decir , actividades y ejercicios
instrumentales) y las actividades sociales ( es decir , que forman vínculos sociales) tienden
a producir una adherencia superior a las Grupos que no son / menos cohesivos ( 14). De
manera similar, si los miembros no se sienten conectados en algún sentido significativo con
los otros miembros de un grupo específico, es menos probable que quieran seguir con ese
grupo ( 17 ).
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El enfoque de identidad social y la teoría de la autocategorización

Con origen en el campo de la psicología social, el enfoque de la identidad social incluye

dos teorías psicológicas relacionadas, pero discernibles, que corresponden a la teoría de la
identidad social ( 18 ) y la teoría de la autocategorización ( 11–13 ). Aunque la teoría de la identidad social
precedió a la teoría de la autocategorización en su respectivo desarrollo temporal, ambas
teorías se ocupan de la forma en que las personas desarrollan identidades sociales y las
implicaciones asociadas con el desarrollo de estas identidades sociales. Como se destaca en
lo sucesivo, la teoría de la identidad social se centra en mayor medida en entre- procesos de
grupo ( 18 ), mientras que la teoría de auto-categorización explicates en mayor medida los
mecanismos psicológicos en juegodentro de grupos que llevan a las personas a desarrollar
un sentido de “nosotros” e identificarse con otros miembros del grupo ( 13 ). Aunque un
considerable cuerpo de investigación en las últimas cuatro décadas ha adoptado un enfoque
de identidad social, su aplicación a la salud y la psicología del ejercicio ( 19,20 ) es bastante
reciente, con Haslam et al . ( 21 ) refiriéndose al enfoque de identidad social como una
" nueva psicología de la salud ". Haslam et al . ( 21) especifican que un enfoque de identidad
social para la salud enfatiza la “importancia de los grupos sociales para la salud…. [y] la
importancia de la identificación psicológica de las personas con esos grupos ”(p.10) que
colectivamente proporcionan instrucciones invaluables para la intervención que no se
abordan en otros enfoques biomédicos, psicológicos o sociales.
La identidad puede ser considerada a lo largo de un continuo. En un extremo existe la
identidad personal de una persona que refleja las diversas cualidades y características
individuales que la hacen única ( 13 ), y en el otro extremo de este continuo existe la propia
identidad social que refleja la medida en que el sentido de una persona " "yo" se refleja en
los diversos grupos sociales dentro de los cuales uno vive, trabaja, socializa y se alinea
psicológicamente. Específicamente, la identidad social se refiere a "esa parte del
autoconcepto de un individuo que se deriva de [su o] su conocimiento de [ella o] su
pertenencia a un grupo social (o grupos) junto con el valor y el significado emocional
adjunto a esa membresía ”( 22 ) (p. 255). Según Tajfel ( 22), la medida en que las personas se
identifican con algunos grupos sociales, en lugar de otros, configuran sus respuestas
emocionales, cogniciones y compromiso conductual con esos grupos.
Con su enfoque principal en los procesos intergrupales, gran parte del trabajo inicial
utilizando la teoría de la identidad social ( 18 ) examinó fenómenos como el conflicto
intergrupal, la discriminación y los prejuicios ( 22 ). La base fundamental de la teoría de la
identidad social ( 18 ) derivada del trabajo seminal de Tajfel ( 23,24 ) sobre lo que se conoce
como el paradigma de grupo mínimo.en el que observó que las personas tienden a actuar
más favorablemente hacia los miembros de sus propios grupos sociales (también conocidos
como "grupos de personas") y buscaron desasociarse o discriminar a los miembros de otros
grupos sociales (también conocidos como "grupos externos"). La referencia a grupos
"mínimos" es consistente con la noción y el hallazgo de que las personas tendían a derivar
tales sesgos discriminatorios sobre la base de criterios mínimos, incluso arbitrarios. Por
ejemplo, dentro de una serie de estudios de laboratorio, Tajfel et al . ( 24) encontraron que
las personas tenían actitudes discriminatorias incluso cuando la pertenencia a un grupo se
derivaba por medios completamente aleatorios. Tales actitudes discriminatorias hacia los
propios grupos sociales y contra otros grupos sociales ahora son ampliamente reconocidas
como una respuesta humana común (si no universal) en el contexto de los eventos
cotidianos. Estas incluyen las actitudes y acciones de las personas relacionadas con: a)
fanáticos de los deportes, en donde las personas tienden a alinearse con aquellos que
apoyan el equipo "propio" y rechazan los fanáticos rivales ( 25 ) (estudio 1); b) etnicidad, por
lo que los grupos étnicos minoritarios pueden tener desventajas económicas y sociales en
relación con la mayoría étnica ( 26 ); c) religión, en la que las personas tienen puntos de vista
positivos de aquellos que comparten las mismas creencias religiosas frente a aquellos que
no lo hacen (27 ); y la política, en la que las personas a menudo respaldan las decisiones
políticas derivadas de su propio partido político, incluso si esas acciones son contrarias a
los intereses propios ( 28 ).
Con miras a explicar con más detalle la manera en que las personas desarrollan sus propias
identidades sociales en relación con otras dentro de diversos grupos sociales, Turner et
al . ( 11-13 ) desarrolló la teoría de la autocategorización. Como principio central de la teoría
de la autocategorización, Turner et al . sostuvieron que las personas se categorizan a sí
mismas y a otras en relación con un conjunto de atributos centrales que son destacados y
observables ( por ejemplo,, edad, género, etnia, estatus socioeconómico) y que estas
categorizaciones conforman a) las inferencias que hacen sobre esos otros, b) las
percepciones de los comportamientos normativos de otros, yc) su atracción inicial y su
compromiso hacia esos otros. Según la teoría de la autocategorización, las personas
procesan los diversos atributos de las personas dentro de sus (y otros) grupos sociales y
consideran hasta qué punto se consideran a sí mismas como reflejo (o no) de las cualidades
prototípicas de esos grupos. Si consideran que los miembros de un grupo social en
particular son similares a ellos mismos ( es decir , "como yo"), es más probable que tengan
un mayor sentido de pertenencia y conectividad social con los demás. Sin embargo, si se
perciben a sí mismos como diferentes ( es decir,, "No como yo"), es más probable que se
sientan desconectados y disociados.
Como explicación de por qué las personas se involucran en la categorización social,
Oakes et al . ( 29,30 ) sostuvieron que este proceso permite a las personas
realizar representaciones significativas de diversos estímulos en sus entornos sociales que
son relevantes para la acción en ese entorno. Además, sugirieron que este proceso se deriva
del conocimiento ingenuo de las personas (y las teorías laicas del mundo) en el que el
"contexto" es crítico, de modo que una categoría determinada puede tener distintas
implicaciones en diferentes entornos. Como Oakes et al . ( 29) estado, el propósito de la
caracterización "es reunir el conocimiento almacenado y la entrada actual en una forma que
da sentido al mundo y facilita nuestros objetivos dentro de él" (p. 125). Como complemento
de estas ideas, Hogg ( 31 ) presentó una explicación motivacional para la autoclasificación,
de modo que las personas se comprometan en la autocategorización para reducir la
incertidumbre sobre las cosas que se perciben como importantes.
En términos de cómo se lleva a cabo la autoclasificación y cómo se configura el
comportamiento de las personas dentro de la configuración grupal, la teoría de la
autocategorización destaca un conjunto de procesos mecanicistas psicológicos clave
(consulte la Figura ). El primero corresponde a la medida en que un atributo es relevante ,
que está determinado por la accesibilidad y ajuste de la categoría ( 29,32 ). La accesibilidad
(también conocida como disponibilidad percibida ) refleja aquellos atributos que se
recuerdan fácilmente ( es decir , se mantienen en la memoria) y que se valoran y se
consideran importantes ( 29,32). Un atributo puede surgir como resultado de una serie de
factores que incluyen procesos de socialización temprana ( es decir , los valores y atributos
comunicados por otros significativos, como la familia, los compañeros y las influencias
educativas), así como la exposición a las normas actuales, expectativas , y experiencias. Por
ejemplo, si se considera la autoclasificación (o identidad) de "ser atlético", la medida en
que este atributo es relevante para una persona puede depender de las expectativas y
normas que se transmiten y se hacen accesibles con frecuencia tanto en el hogar como en la
escuela. infancia. A medida que esa persona progresa a través de la adolescencia y la edad
adulta, podría estar expuesta a diversos agentes sociales y condiciones motivacionales que
actúan para reforzar o incluso minar la importancia de "ser atlético".

Figura

El ajuste, por otro lado, se compone de dos conceptos, a saber, ajuste comparativo y ajuste
normativo ( 29,32 ). El ajuste comparativo se produce cuando las personas (perceptualmente)
dan sentido a las diferencias dentro y entre los diversos grupos sociales. A través de un
proceso que también se conoce como el principio de meta-contraste , los atributos se
destacan o enfatizan como cualidades prototípicas de un grupo social dado en la medida en
que las similitudes dentro de un grupo social dado ( es decir , entre miembros del grupo)
son evidentemente diferentes a esas cualidades que existen entreEse grupo y otros grupos
sociales. Por ejemplo, un exfumador en un grupo de ejercicio compuesto por ex fumadores
podría identificarse con el atributo de "exfumador" en mayor medida si / al hacer ejercicio
en ese grupo que si él o ella participara en el ejercicio regular Grupo que no está formado
por ex fumadores. Las cualidades prototípicas ( es decir , características) de los grupos
variarán de un entorno a otro; sin embargo, si / cuando un individuo cree que sus propios
atributos o cualidades personales se alinean, o se ajustan, con los atributos prevalecientes
del grupo (en comparación con otros grupos), entonces tiene lugar un ajuste comparativo.
El ajuste normativo, por otra parte, refleja la medida en que un determinado atributo
explica los patrones de comportamiento particulares de los miembros del grupo y la
alineación percibida de uno mismo con esos patrones ( es decir , normas grupales)
( 29,32 ). Por ejemplo, si un adulto mayor cree que las competencias físicas percibidas de los
miembros de una determinada clase de ejercicio son comparables con las del adulto mayor
en cuestión, esa persona puede percibir que encaja bien con este grupo. A la inversa, si se
percibe que los miembros de esta clase de ejercicios son considerablemente más
competentes físicamente, es posible que esa persona no se vea "normativamente" a sí
misma dentro de ese contexto.
Turner et al . ( 13 ) sostuvieron que el proceso de autoclasificación refleja un conjunto de
interacciones entre ajuste y accesibilidad, que posteriormente influyen en el surgimiento de
identidades sociales sobresalientes. Curiosamente, aunque las percepciones de similitud
intragrupo contribuyen al desarrollo de las identidades sociales (a través de procesos
perceptivos de "ajuste"), cabe señalar que también existe evidencia que apoya la similitud
perceptiva derivada del proceso de autoclasificación y formación de la identidad social (
ver la figura ). Por ejemplo, en una serie de estudios experimentales, Haslam y Turner ( 33)
reveló que cuando las personas se perciben a sí mismas para compartir identidades con
otros miembros del grupo (en este caso, mediante manipulación experimental), comenzaron
a asimilar las perspectivas de los miembros del grupo como propias. Haslam et al . ( 21 ) se
refieren a esto como una hipótesis de conexión, de modo que cuando las personas
comparten identidades sociales, es más probable que se consideren similares y se conecten
socialmente con otros. Cuando se toman en conjunto, el proceso de categorización social
(de uno mismo y de los demás) y las percepciones de similitud intragrupo están
intrínsecamente vinculados, con percepciones de similitud intragrupo que contribuyen al
desarrollo de los procesos de categorización social (y las identidades sociales destacadas) y
también se derivan de la categorización social. . En resumen, la medida en que ciertos
atributos son destacados ( es decir , altamente accesibles y un fuerte sentido de ajuste
comparativo y normativo) y compartidos (a través de percepciones de similitud intragrupo)
conforma la atracción y la integración de comportamiento dentro de grupos sociales
particulares (ver la Figura ).
Como complemento de los conceptos de accesibilidad y ajuste, un mecanismo clave de
compromiso de comportamiento dentro de los entornos sociales corresponde al papel
de cohesión grupal que surge cuando las personas se perciben a sí mismas para compartir la
membresía de la categoría ( 34 ). Sobre la base del trabajo de Byrne ( 35 ), un principio central
de la teoría de la autocategorización corresponde a la hipótesis de similitud-atracción por
la cual la pertenencia a la categoría compartida percibida actúa como el pegamento que une
a los miembros y contribuye a la participación sostenida dentro de los grupos ( 34 ). Esto se
refleja en la expresión común, “aves de una bandada de plumas juntas”. Un principio
complementario propugnado por la teoría de la autoclasificación corresponde a lahipótesis
de promulgación de normas ( 21 ), que establece que si las personas se definen a sí mismas
en términos de una identidad social determinada, tenderán a promulgar las normas
asociadas con esa identidad. Por ejemplo, si las personas se autoidentifican con ser
miembros de un grupo de actividad física, y observan que las normas de ese grupo deben
ser activas con regularidad, tratarán de comportarse de maneras que sean consistentes con
esas normas. El motivo por el cual estos procesos son importantes desde la perspectiva de
la salud de la población es que, con el conocimiento de los procesos de autoclasificación, el
entorno social puede ser dirigido (a través de la intervención) para optimizar las identidades
compartidas relacionadas con la actividad física que mejora la salud y que posteriormente
pueden resultar en mejores comportamientos de adherencia. dentro de los entornos sociales.
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Evidencia observacional del dominio del ejercicio

En los últimos años, un grupo creciente de trabajo experimental y de observación ha

comenzado a acumularse (por nuestro grupo de investigación y otros) que apunta a la
utilidad de la teoría de la autoclasificación para ayudarnos a comprender algunos de los
determinantes sociales de la adopción y el mantenimiento de la salud. potenciar la actividad
física. Cuando el sentido de sí mismo de las personas está altamente integrado con los
grupos de actividad física con los que están involucrados, esto refuerza sus lazos de
afiliación, así como la participación sostenida en esos grupos ( 20,36 ). En un estudio reciente
que ilustra muy bien este fenómeno, Stevens et al . ( 37) examinaron hasta qué punto las
personas involucradas en un entorno de ejercicio (parkrun) se identificaron estrechamente
con ser "un parkrunner", y cuando lo hicieron, posteriormente se involucraron en
comportamientos que eran altamente normativos para ese grupo ( es decir , participación
sostenida). Específicamente, descubrieron que cuando las personas se identificaban mucho
con ser un corredor del parque, percibían que sus grupos eran más cohesivos, mostraban
mejores medidas objetivas de participación y estaban más satisfechos (incluidas las
muestras de satisfacción con la vida) que aquellos con niveles más bajos de identificación
de grupo.
Se ha acumulado alguna evidencia en los últimos años que apunta a ciertos factores que
podrían ser pertinentes en el fomento de las identidades sociales asociadas con la
participación del grupo de ejercicio. Un factor de categorización social particularmente
destacado dentro del dominio del ejercicio corresponde a las percepciones de la edad
intragrupo ( 38-40 ). En un estudio observacional, Beauchamp et al . ( 38) consultaron a
personas de todo el espectro de edad adulta (de 30 a 91 años de edad) sobre sus
preferencias para hacer ejercicio solo, así como en grupos formados por personas de cinco
categorías basadas en la edad [de 30 a 39 años, de 40 a 49 años, y de 50 a 59 años] , 60–69,
y 70+ años]. Aunque no hubo diferencias en el espectro de la edad adulta en cuanto a las
preferencias para hacer ejercicio solo, en las cinco cohortes de edad, las personas mostraron
consistentemente preferencias positivas para hacer ejercicio con personas de la misma edad
y un desagrado relativo de hacer ejercicio con personas más jóvenes o mayores que ellas
mismas ( es decir , dentro de diferentes cohortes de edad). Desde una perspectiva teórica,
estos hallazgos son consistentes con el concepto de ajuste comparativo, por el cual las
personas determinan hasta qué punto se alinean con un grupo social en relación con otros
grupos ( es decir,, formado por personas marcadamente diferentes a sí mismas), y que estas
concepciones relacionales dan forma a las actitudes y preferencias de las personas. Estos
hallazgos también son importantes desde una perspectiva práctica y empírica, ya que
desafiaron evidencias previas de que los adultos mayores manifestaron ostensiblemente que
no les gustaba la actividad física dentro de los grupos ( 41,42 ), lo que resultó en una llamada a
alejarse de los programas basados en grupos que involucran a personas mayores. adultos
( 42 ). En los estudios de preferencias de ejercicio anteriores ( 41,42 ), los investigadores no
consideraron las preferencias de los adultos mayores para hacer ejercicio con otros
similares (en comparación con su propia edad) y en su lugar consultaron a los adultos
mayores sobre las clases de ejercicios "típicas" (que tienden a ser poblado por adultos más
jóvenes). En suma, el estudio de Beauchamp.et al . ( 38 ) señalaron la importancia de
considerar la congruencia contextual y que los adultos (en todo el espectro de edad)
informan preferencias positivas para la actividad grupal, siempre que estén conformados
por personas de su misma edad.
Otra variable particularmente destacada y observable por la cual las personas utilizan para
categorizarse a sí mismas y a otras corresponde al "género". A lo largo de los años, han
surgido varios programas que brindan oportunidades para que hombres y mujeres se
ejerciten con personas del mismo género, con algunos criterios cualitativos. el trabajo
también apunta al hecho de que los hombres y las mujeres pueden mostrar preferencias por
los ajustes del mismo sexo, brindándoles un entorno en el que se sientan más cómodos
( 43,44 ). Teniendo esto en cuenta, Dunlop y Beauchamp ( 45) examinaron la preferencia de los
adultos para hacer ejercicio dentro del mismo sexo ( es decir , segregado por género) versus
mixto ( es decir,, género integrado) grupos. De acuerdo con la hipótesis de similitud-
atracción, los resultados revelaron que tanto las mujeres ( d = 0.76) como los hombres ( d=
0.30) reportó una mayor preferencia por la configuración de grupos de ejercicios del mismo
sexo en lugar de mixtos. También examinaron el estado de peso como moderador, sobre la
base (y de acuerdo con la teoría de la autoclasificación) de que cuando la disimilitud en el
cuerpo se combina con la diversidad de género intragrupo (con la diversidad considerada
diametralmente opuesta a la similitud), entonces se podría esperar que las personas que son
el sobrepeso se sentiría particularmente incomodo Tanto en hombres como en mujeres, los
adultos que tenían sobrepeso (con un índice de masa corporal (IMC) de ≥25) informaron
una preferencia particularmente fuerte, en relación con los adultos en el rango de peso
normal (IMC de 18.5 a 24.99), para hacer ejercicio dentro del mismo grupos de género en
relación con grupos de género mixto, pero estos efectos fueron particularmente
pronunciados para las mujeres ( d= 0.42) en comparación con los hombres ( d = 0.22). En
equilibrio con estos hallazgos, un estudio separado de Australia por Burton et al . ( 46 ) la
participación de adultos mayores no encontró evidencia de preferencias más fuertes para
ejercer con otras personas del mismo género. Una posible explicación metodológica de las
diferencias en estos hallazgos es que, en el estudio de Dunlop y Beauchamp ( 45 ), se
consultó a los participantes sobre sus preferencias para ejercer dentro de los entornos
de grupo , mientras que Burton et al . estudio ( 46 ) no lo hizo. Específicamente, les
preguntaron a los participantes cuáles eran sus preferencias para ejercer "con personas de
mi propio sexo" ( 46) (p. 4), que podría haber incluido preferencias para ejercer dentro de
contextos distintos a los grupos de ejercicios ( por ejemplo , con un cónyuge).
Aunque los hallazgos señalados anteriormente arrojan luz sobre las preferencias de las
personas para ejercitarse en diferentes entornos sociales o grupales, no arrojan ninguna luz
sobre las relaciones entre la similitud intragrupo en estas variables y las respuestas de
comportamiento de las personas ( por ejemplo , adherencia ). Una serie de estudios que
examinaron tanto las percepciones de similitud intragrupo como la similitud
intragrupo real en relación con algunas de estas variables aborda esta pregunta. Un estudio
sobre nuevas madres en un programa de ejercicios posnatales basado en grupos
(titulado Fit4Two ) trató de examinar qué variables, incluidas las directamente observables
y las menos observables, podrían relacionarse con la cohesión grupal
posterior.Comportamiento de adherencia ( 39 ). El estudio se basó en la conceptualización de
Harrison et al . ( 47 ), que diferenció entre la similitud con respecto a a) las cualidades de
nivel de superficie, que reflejan “características biológicas evidentes que típicamente se
reflejan en las características físicas” (p. 97), yb) las cualidades de nivel profundo, que
consisten en características que requieren interacciones personales prolongadas antes de
que puedan ser determinadas por otros ( por ejemplo , actitudes, creencias de valores). La
similitud a nivel de la superficie se evaluó mediante medidas de autoinforme de similitud
intragrupo con respecto a la edad, el origen étnico y la condición física, junto con una
medida compuesta de autoinforme de similitud a nivel profundoque incluyó elementos
relacionados con los “valores”, “actitudes” y “creencias” de las mujeres. En este estudio,
las percepciones de similitud intragrupo por parte de las nuevas madres se evaluaron poco
después de la formación del grupo (segunda clase) y se examinaron en relación con el
comportamiento de asistencia durante el curso Programas de ejercicio de 6 a 8
semanas. Los resultados revelaron que las percepciones de similitud intragrupo con
respecto a las edades respectivas de las mujeres, según se evaluaron al inicio del programa,
predijeron prospectivamente la adherencia posterior ( 39 ). Las percepciones interesantes de
la similitud intragrupo con respecto a la etnicidad, la condición física y el puntaje
compuesto de nivel profundo no fueron factores predictivos significativos de la asistencia
de los participantes.
En otro estudio que incluyó 46 programas de ejercicios basados en la comunidad (de nueve
centros comunitarios), las percepciones de los miembros del grupo sobre la similitud a nivel
de la superficie (evaluados a través de elementos relacionados con la edad, la condición
física y la apariencia física) y la similitud a nivel profundo (evaluados a través de elementos
relacionados) a los valores, actitudes y creencias) se examinaron en relación con la
cohesión del grupo y la asistencia al programa ( 48 ). Los resultados revelaron que cuando
las personas se percibían a sí mismas como similares a otros miembros del grupo en
términos de sus características físicas respectivas (como la edad y la condición física),
tendían a informar niveles más altos de cohesión social hacia el final de su programa de
ejercicio respectivo y también muestra mejor adherenciacomportamientos en comparación
con aquellos participantes que se percibían a sí mismos como diferentes a otros miembros
de sus programas de ejercicio ( 48 ).
Si bien estos estudios proporcionan alguna indicación de hasta qué punto las percepciones
de la similitud intragrupo en torno a las variables demográficas están relacionadas con
la adherencia , una de las limitaciones de usar medidas perceptivas es que es menos
probable que participen individuos que son demográficamente diferentes al resto del grupo.
en la investigación grupal completando los cuestionarios requeridos. Para abordar este
problema, Dunlop y Beauchamp ( 40 ) utilizaron medidas de archivo de datos de grupo
intactos / completos (en lugar de medidas perceptivas) basadas en la similitud demográfica
y la adhesión a la clase de ejercicios . Los investigadores encontraron que al calcular las
puntuaciones de distancia euclidianas ( es decir,, la diferencia promedio absoluta entre cada
participante y cada otro miembro del grupo), y mediante el uso del modelado multinivel, la
similitud intragrupo con respecto a las edades de los participantes se relacionó con
el comportamiento de adherencia posterior .
Además de la investigación que ha examinado hasta qué punto la similitud intragrupo
(relacionada con factores como la edad y el género) podría estar implicada en el apoyo a la
participación sostenida de la actividad física, también ha surgido alguna evidencia
recientemente que apunta a la capacidad de los líderes de ejercicio para fomentar una
sentido de identidad dentro de los grupos de actividad física ( 49 ). Reicher et al . ( 50 ) se
refieren a aquellos en posiciones de liderazgo con la capacidad de fomentar un sentido
compartido de identidad social entre los miembros del grupo como empresarios de
identidad social . Aunque la mayoría de las investigaciones sobre liderazgo de identidad
social se realizaron fuera de los entornos de actividad física ( 51), algunas pruebas apuntan al
hecho de que aquellos en posiciones de liderazgo en el deporte son capaces de reforzar la
confianza de los miembros del equipo al mejorar sus identidades sociales ( 52 ), y en los
grupos de ejercicios promueven conductas de asistencia ( 49 ). En el estudio de Stevens et
al . ( 49 ) en los entornos de ejercicio, cuando los líderes de los grupos de ejercicios se
involucraban en el liderazgo de identidad social, esto se relacionaba con
mejores comportamientos de adhesión de los participantes en relación con aquellos que no
lo hacían, y que la identificación de los miembros del grupo con sus respectivos grupos
mediaron esos efectos.
Cuando se toman en conjunto, los resultados de estos estudios apuntan a la utilidad
potencial de la similitud intragrupo (con respecto a los atributos destacados), así como a
aquellos en posiciones de liderazgo para fomentar un sentido de unidad ( es decir , un
sentido de "nosotros") como medio de Promover comportamientos de adherencia dentro de
la configuración del ejercicio. Sin embargo, es importante tener en cuenta que dada la
naturaleza observacional (no experimental) de los diseños de estudio, no proporcionan
evidencia de causalidad. Algunas pruebas acumuladas recientemente, sin embargo,
proporcionan evidencia experimental para tales efectos. Este trabajo se examina en la
siguiente sección.
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Evidencia experimental del dominio del ejercicio

En esta sección, se examinan los resultados de dos ensayos controlados aleatorios a gran
escala que intentaron fomentar un sentido de identidad social entre los participantes al
promover la similitud intragrupo relacionada con algunas de las variables destacadas
anteriormente. El primer estudio corresponde al ensayo controlado aleatorizado Football
Fans in Training de Hunt et al . ( 53). Este estudio se enfocó explícitamente en hombres de
mediana edad que tenían sobrepeso u obesidad (n = 747, rango de edad = 35–65 años) y,
por lo tanto, fundamentaron su intervención en un entorno que buscaba fomentar la
similitud dentro del grupo con respecto a ambos sexos (todos hombres) y edad (mediana
edad). Los autores entregaron el programa de intervención de pérdida de peso y estilo de
vida saludable en entornos grupales (hasta 30 hombres por grupo) por parte del personal de
entrenamiento comunitario dentro de un ambiente masculino tradicional (clubes de fútbol
profesional masculino británico, n = 13). La intervención se realizó más de 12 semanas
(una vez por semana) e involucró a) la provisión de consejos sobre dieta y actividad física,
b) un mayor enfoque en la actividad física (y sesiones más cortas en el aula) a medida que
los participantes se pusieron en forma, c) la disponibilidad de entrenadores para
proporcionar apoyo social, yd) enseñar habilidades de autorregulación (por ejemplo ,
autocontrol, establecimiento de objetivos) relacionado con el mantenimiento de una dieta
saludable y la actividad física. Después de las 12 semanas iniciales, los participantes
recibieron seis mensajes de correo electrónico posteriores al programa y una reunión de
grupo 6 meses después de que las sesiones iniciales hubieran terminado. Después de 12
meses (y después de ajustar el peso inicial y la anidación de los participantes dentro de los
clubes de fútbol), aquellos en la condición de intervención demostraron una pérdida de peso
significativamente mayor (4,94 kg) y un porcentaje de pérdida de peso (4,36%) que
aquellos que fueron asignados al azar a la espera -list control group ( 53). Cuando se toman
en conjunto, los resultados apuntan a la eficacia de una intervención de promoción de la
salud que agrupó a los participantes en función del género y la edad, brindada a través de
un entorno sensible al género que se adaptó a las identidades sociales de los hombres
británicos prototípicos. Basado en el éxito de este ensayo, este enfoque para la promoción
de la pérdida de peso mediante la intervención dentro de un contexto del mismo sexo (que
aprovecha las nociones prototípicas de masculinidad) con hombres obesos y con sobrepeso
se ha aplicado en Canadá utilizando hockey sobre hielo en lugar de clubes de fútbol ( 54 ), y
en Australia con clubes de fútbol australiano ( 55 ), aunque en cada caso, esos ensayos aún
no se han completado.
El segundo estudio corresponde al ensayo controlado aleatorizado de Actividad Física para
Adultos Mayores (GOAL) ( 56,57 ). En este ensayo, los adultos mayores (edad ≥65 años,
rango = 65-91 años) fueron asignados al azar a uno de tres programas de actividad física,
realizados en el contexto de centros comunitarios de ejercicio, que incluían dos condiciones
de intervención que fueron informadas por los principios de teoría de la autocategorización
y una condición de ejercicio de comparación estándar de grupo ( es decir,, condición de
control). Específicamente, los adultos mayores fueron asignados aleatoriamente a
condiciones de edad similar del mismo sexo (SASG), edad mixta de edad similar (SAMG),
o edad mixta de edad mixta (MAMG); los dos primeros representaron las condiciones
experimentales del estudio y el último reflejó las "condiciones típicas". ”Programa de
ejercicios grupales que se recibiría en una comunidad / gimnasios de América del Norte. En
esta condición de "control" de comparación, los adultos mayores en la condición MAMG se
ejercitaron con hombres y mujeres adultos más jóvenes. Como las etiquetas de las
condiciones sugerirían que las dos condiciones experimentales estaban delimitadas para
incluir solo a adultos mayores, pero con una que ofrecía clases para personas del mismo
sexo y otra que ofrecía clases mixtas que permitieron a los investigadores examinar más a
fondo si la similitud de género dentro del grupo representa Una variable categorizadora
saliente. En virtud de que las condiciones de intervención están informadas por la teoría de
la autocategorización y buscan explícitamente reforzar las identidades de los miembros
dentro de sus respectivos grupos, los investigadores buscaron fomentar un sentido de
identidad social entre los participantes mediante una serie de medios adicionales. Estos
incluían proporcionarles camisetas (para fomentar aún más el sentido de "carácter
distintivo", a través del principio de ajuste comparativo), alentar las reuniones posteriores al
entrenamiento (por ejemplo , café y otros refrescos) para permitir a los participantes
conectarse socialmente y proporcionar instructores de clase que eran adultos
mayores. Además, en la condición de SASG, también se prestó atención para garantizar que
esos instructores fueran del mismo sexo que los participantes de la clase. El ensayo incluyó
a 627 adultos mayores con los respectivos programas de ejercicios que duraron 24
semanas. Los resultados revelaron que los adultos mayores asignados al azar a las
condiciones de SAMG ( d = 0,47) y SASG ( d = 0,29) se adhirieron en mayor medida que
los de la condición MAMG estándar, aunque no hubo diferencias entre las condiciones de
SAMG y SASG ( 57). Cuando se toman juntos, vale la pena resaltar algunos
puntos. Primero, la diferencia en la asistencia entre las condiciones de SAMG y MAMG
equivalía a una diferencia de 9.46 horas más de ejercicio durante el programa de 24
semanas. En segundo lugar, los patrones de adherencia en las tres condiciones fueron
idénticos para hombres y mujeres ( 57 ). En tercer lugar, aunque la similitud por edad parece
ser una variable categorizadora destacada para promover la adherencia a la actividad física,
la similitud de género no lo era. Esto sugiere que, desde la perspectiva de la teoría de la
autocategorización, en los grupos de actividad física que involucran a adultos mayores, la
similitud de género intragrupo parece ser una variable de categorización menos relevante
que la edad intragrupo. Desde una perspectiva de intervención, esto sugiere que aquellos
interesados en desarrollar programas de ejercicios comunitarios basados en grupos pueden
considerar la edad objetivo como una variable de agrupación, pero no necesariamente de
género, al construir programas basados en grupos de adultos mayores.
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Direcciones futuras de investigación

Aunque la evidencia observacional y empírica antes mencionada apunta a la utilidad de los

programas de actividad física que buscan fomentar las identidades sociales de los miembros
dentro de los grupos, todavía se necesita una investigación considerable para comprender
completamente el rango completo y las posibles condiciones de los límites, relacionadas
con las variables / categorías que pueden ser dirigido para fomentar un sentido de
"nosotros" y, posteriormente, ejercer un comportamiento de adhesión . Por ejemplo, aunque
los resultados del ensayo GOAL apuntan a la importancia de la similitud dentro del grupo
con respecto a la edad, la delimitación adicional de los grupos de adultos mayores sobre la
base de la similitud dentro del grupo con respecto al género no produjo beneficios
adicionales ( 57). Como punto de comparación, sería útil examinar los efectos potenciales de
la similitud de género y edad intragrupo en relación con la adherencia utilizando diseños
experimentales con cohortes de edades más jóvenes. Por ejemplo, con los adultos más
jóvenes, ¿la similitud dentro del grupo con respecto al género es más relevante en la
predicción de la cohesión y adherencia del grupo que con los adultos mayores?
Además, aunque la investigación ha tratado de examinar la similitud dentro del grupo con
respecto a la edad, el género, la condición física y el origen étnico, en relación con las
preferencias de ejercicio, la cohesión y las conductas de adherencia de las personas, se
pueden y se deben examinar otras variables de agrupación. Relación con el apoyo al
ejercicio de las personas. Por ejemplo, un grupo creciente de intervenciones de actividad
física basadas en grupos apuntan a la eficacia de los grupos que se adaptan a poblaciones
específicas como las que se construyen sobre la base de la enfermedad ( p . Ej. ,
Sobrevivientes de cáncer), peso (diseñado para personas con sobrepeso u obesas) , y el
estado de ingresos ( es decir , adultos de bajos ingresos), así como ocupaciones específicas
( por ejemplo , bomberos) ( 58). En un aspecto similar, Brawley et al . ( 59 ) destacó la
eficacia de las intervenciones conductuales cognitivas (GMCB) mediadas por grupos, que
utilizan los grupos como un medio para ayudar a las personas a desarrollar las habilidades
cognitivas conductuales necesarias para autorregular la actividad física independiente fuera
del entorno del grupo. En la mayoría de los casos, esas intervenciones se realizaron con
grupos específicos (homogéneos) como adultos involucrados en rehabilitación cardíaca,
niños obesos y nuevas madres ( 59). Aunque estos programas buscaron fomentar la cohesión
grupal como un mecanismo clave de cambio, es totalmente concebible que esas
intervenciones de la GMCB deban parte de su éxito (al menos, en parte) a la composición
de los miembros que son similares en torno a las identidades sociales destacadas
destacadas. En el futuro, sería particularmente interesante examinar hasta qué punto se
desarrolla un sentido de identidad en dichos grupos de actividad física y tiene efectos
posteriores en la cohesión y la adhesión , especialmente a través del uso de diseños
experimentales.
Finalmente, a la luz de la evidencia de investigación observacional (no experimental) que
vincula el liderazgo de identidad social con la participación en la actividad física ( 49 ),
parece particularmente interesante examinar hasta qué punto se puede capacitar y
desarrollar el liderazgo de identidad social a través de la intervención y, posteriormente, dar
lugar a mejoras. en el comportamiento de la actividad física para mejorar la salud entre los
miembros del grupo de ejercicio. La investigación de intervención que involucró a gerentes
de equipos de profesionales de la salud aliados ( p . Ej. , Terapeutas ocupacionales,
radiólogos, trabajadores sociales, etc.) encontró que las capacidades de los líderes para
participar en el liderazgo de identidad social mejoraron después de la capacitación y
mejoraron ciertos resultados a nivel de equipo, como una mayor claridad de objetivos
( 51). En el contexto de la promoción de la actividad física, sería útil examinar en qué
medida se puede capacitar a los líderes del ejercicio a través de la intervención para que se
conviertan en líderes de identidad social y respaldar la participación sostenida de la
actividad física entre los miembros del grupo, así como en la medida en que los
participantes el desarrollo de la identidad ( es decir , un mayor sentido de "nosotros") puede
mediar esos efectos.
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RESUMEN
En conclusión, las identidades sociales que se forman en grupos parecen influir en la
configuración de las actitudes y afiliación de las personas, y que estas afiliaciones
representan un vínculo social que retiene la participación de sus miembros en esos
grupos. En el contexto de la promoción de la actividad física que mejora la salud,
especialmente en las clases de ejercicios, algunas evidencias (observacionales y
experimentales) apuntan a la utilidad de las identidades sociales compartidas en torno a las
características destacadas, así como al liderazgo de la identidad social para promover
la adherencia al ejercicio.. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender la
gama completa de variables en torno a las cuales las personas pueden desarrollar
identidades sociales sobresalientes que pueden usarse para promover la actividad física que
mejora la salud, los posibles moderadores de los efectos de la identidad social, así como la
medida en que las identidades sociales dentro Los grupos pueden apoyar el comportamiento
de actividad física extensa / de por vida.
La importancia del tráfico mTOR para el control traslacional del músculo esquelético humano

Hodson, Nathan 1 ; Philp, Andrew 1,2

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - p. 46–
53

doi: 10.1249 / JES.0000000000000173

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR) es un regulador central de la síntesis de proteínas

musculares, y su activación se ha atribuido durante mucho tiempo a su translocación al lisosoma .
Aquí, presentamos un nuevo modelo de activación de mTOR en el músculo esquelético donde la
translocación de mTOR y el lisosoma hacia la membrana celular es un proceso clave en la
activación de mTOR.

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Puntos clave

Los modelos celulares y murinos sugieren que el movimiento del objetivo mecanicista de la
rapamicina (mTOR) hacia el lisosoma es un proceso fundamental que mejora la capacidad de
traducción del ARNm.

Un trabajo reciente de nuestro laboratorio sugiere que la translocación de complejos mTORC1 /

lisosomal hacia la membrana celular es un evento clave en la activación de mTORC1 después del
ejercicio de resistencia y la ingestión de aminoácidos en el músculo esquelético humano .

La translocación del complejo mTORC1 / lisosomal facilita la interacción mTORC1 con los
activadores en sentido ascendente (Rheb), los factores de iniciación de la traducción (eIF3F) y la
microvasculatura durante un período de aumento de la síntesis de proteínas.

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INTRODUCCIÓN

Este artículo presenta la hipótesis novedosa de que la translocación de complejos mTORC1 /

lisosomal a la membrana celular es un factor crítico que impulsa la fase inicial de la traducción de
proteínas en el músculo esquelético humano después del ejercicio de resistencia o la ingestión de
aminoácidos.

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La importancia del equilibrio de proteínas para la regulación del músculo esquelético

El músculo esquelético es un tejido altamente plástico, que muestra la capacidad de crecer y

disminuir en tamaño y estructura regularmente durante toda la vida. El control de la homeostasis
del músculo esquelético se proporciona a través del equilibrio de dos procesos dinámicos, la
síntesis de proteínas musculares esqueléticas (MPS) y la descomposición de las proteínas
musculares (MPB), cada una de las cuales varía significativamente en el día a día ( 1,2 ). Después
de la ingestión de aminoácidos / proteínas, las mayores cantidades de sustratos disponibles para
MPS y la activación de las vías de señalización hacen que el MPS aumente ( 2 ), mientras que los
efectos insulinogénicos de los aminoácidos y otros constituyentes de las comidas (carbohidratos)
provocan una ligera supresión de MPB (3 ). Esto culmina en un período de tiempo en el que MPS
supera a MPS y el balance neto de proteínas (NPB) es positivo. En estos periodos, las proteínas
musculares se acrecentarán. En estados postabsortivos, cuando los sustratos para MPS no están
fácilmente disponibles, MPS disminuirá y MPB (ubiquitina-ligasa y sistemas autofágicos)
aumentará para proporcionar los aminoácidos necesariosy eliminar las proteínas dañadas /
disfuncionales ( 4 ). Durante estos períodos, el MPB superará el MPS, causando una pérdida
negativa de proteína muscular y NPB. En las personas que tienen un estilo de vida razonablemente
activo y una dieta saludable y equilibrada, estos períodos de ganancia y pérdida neta de músculos
durante todo el día serán iguales, por lo que causarán el mantenimiento de la masa muscular.

Un estímulo de ejercicio, tanto de naturaleza aeróbica como resistiva, también estimula la MPS (
5,6 ), aunque la extensión de esto es mucho mayor después del ejercicio de resistencia . Además,
tales estímulos provocan aumentos en el MPS, de modo que el ejercicio realizado en estado de
ayuno / postabsorción, sin ingerir nutrientes después del ejercicio, solo sirve para permitir que el
NPB sea menos negativo ( 6 ). Sin embargo, el ejercicio sirve para sensibilizar el músculo a los
nutrientes, y un aumento en la cantidad de aminoácidos disponibles después del ejercicio, es
decir, a través de una bebida proteica, causará un aumento en el MPS que es mayor que el
estimulado por el ejercicio o por los nutrientes solo. ( 7 ). Una vez más, se provoca una ligera
supresión de MPB a través de los efectos de la insulina (3 ), lo que hace que el NPB se vuelva
positivo y el músculo entra en un estado de acreción de proteínas. Si este proceso se repite
regularmente para que el NPB diario sea con frecuencia positivo, entonces, con el tiempo,
esprobable que se produzca hipertrofia del músculo esquelético ( 8 ).

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mTOR es un regulador central de MPS en el músculo esquelético

En el centro de la regulación del músculo esquelético , MPS es el objetivo mecanicista de la

rapamicina (mTOR). Esta serina / treonina quinasa conservada evolutiva reside en dos complejos,
cada uno de los cuales exhibe roles únicos ( 9 ). El complejo mTOR 1 (en lo sucesivo denominado
mTORC1 ) está compuesto de mTOR, proteína asociada a los reguladores de mTOR (RAPTOR),
proteína que interactúa con el mTOR que contiene el dominio DEP (DEPTOR), sustrato de AKT rico
en prolina 40 kDa y beta-proteína beta similar a una subunidad (GβL) ( 9 ) y participa en el
crecimiento celular ( 10). En contraste, el complejo mTOR 2 contiene el compañero insensible a la
rapamicina de mTOR (RICTOR), la proteína 1 que interactúa con la proteína cinasa activada por
estrés de mamíferos, PROTOR-1/2, DEPTOR y GβL y coordina la dinámica del citoesqueleto de
actina y la captación de glucosa ( 9 ). Debido a sus funciones en la regulación del crecimiento,
mTORC1 es el complejo mTOR que se cree que está asociado principalmente con el control del
músculo esquelético NPB ( 11 ). Por lo tanto, la investigación intensiva se ha centrado en
comprender la actividad posterior de mTORC1 y cómo este complejo puede estimular la
hipertrofia muscular esquelética en respuesta a los estímulos anabólicos ( ejercicio de resistencia y
alimentación de proteínas).

Los estudios in vitro han caracterizado ampliamente los sustratos de mTORC1 y sus funciones en el
crecimiento celular. Las dianas mTORC1 más conocidas son la p70 S6 quinasa 1 (S6K1) y el factor
de iniciación de la traducción eucariótica 4E que se une a la proteína 1 (4EBP1), las cuales están
fosforiladas de manera dependiente de mTORC1 en muchos tipos de células en condiciones ricas
en nutrientes ( 12,13 ). La fosforilación de S6K1 activa sus capacidades de quinasa, lo que le
permite fosforilar la proteína ribosomal S6, un componente de la subunidad ribosomal 40S, y
activar la traducción de proteínas ( 14). También se sabe que S6K1 tiene otros objetivos para la
fosforilación, incluido el S6K1 Aly / REF-Like Target y el factor de inicio de la traducción eucariótica
4B ( 15 ), los cuales también mejoran la traducción de proteínas. La fosforilación dependiente de
mTORC1 de 4EBP1 exhibe efectos inhibitorios, eliminando esta proteína de su asociación con el
factor de inicio de traducción eucariótico 4E permitiendo que se produzca el inicio de la traducción
( 15 ). Estos eventos moleculares se corroboran en estudios de roedores y músculo esquelético
humano que muestran el papel regulador de mTORC1 en MPS ( 10,16 ). De hecho, la importancia
vital de la actividad de mTORC1 para MPS se ha demostrado con elegancia en humanos a través
del uso de mTORC1- inhibidor específico de la rapamicina. La ingestión de este compuesto antes
de comenzar el ejercicio de resistencia o la ingesta de aminoácidos por completo puede eliminar
los efectos de estos estímulos anabólicos en MPS, lo que sugiere que mTORC1 es crítico en estos
procesos ( 17,18 ).

Además de los efectos estimulantes sobre la traducción / acreción de proteínas, mTORC1 también
ejerce efectos inhibidores sobre el segundo componente del músculo esquelético NPB,
catabolismo de proteínas. Cuando está activo, mTORC1 fosforila las proteínas involucradas en el
autofágico (proteína del gen asociado a la resistencia a la radiación UV, unc-51 como la quinasa
activadora de la autofagia (ULK1) y el factor de transcripción EB (TFEB)) y el proteasoma de
ubiquitina (quinasa regulada por señal extracelular 5) sistemas ( 15 ), que inhiben sus efectos
sobre la formación de autofagosoma y el ensamblaje de proteasoma, respectivamente. Dichos
eventos actúan para reducir la descomposición de las proteínas en las células, lo que permite que
el NPB se desplace hacia la acumulación neta de proteínas. Estos procesos están menos
caracterizados in vivo.con diversos hallazgos reportados; sin embargo, el mTORC1
constitutivamente activo parece causar miopatía debido a la inhibición de la autofagia a través de
la fosforilación de ULK1 ( 19 ). Tomados en conjunto, estos datos demuestran el control
bidireccional de NPB, por mTORC1 , y muestran cómo este complejo de quinasa es esencial en la
regulación de este proceso dinámico en el músculo esquelético .

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La asociación de mTOR con el lisosoma es esencial para la activación de mTORC1

Los lisosomas son orgánulos esféricos que contienen una variedad de enzimas hidrolíticas que
digieren componentes redundantes de la célula, es decir, proteínas dañadas, y estos materiales
digeridos están disponibles para ser usados en la producción de nuevos componentes celulares (
20 ). El trabajo seminal del laboratorio Sabatini ( 21 ) con microscopía de inmunofluorescencia
mostró que mTORC1 , cuando se activaba en condiciones ricas en nutrientes, se localizaba con
endosomas / lisosomas tardíos (tinción positiva de la proteína Rab7 relacionada con Ras). Este
trabajo sugirió que mTORC1 requiere que la asociación lisosomal se active al máximo. Otros
informes han reforzado esta noción. Por ejemplo, la orientación forzada de mTORC1a la superficie
lisosomal en las células HEK293 se activa de forma continua la quinasa, hace que esta ruta sea
insensible al aminoácido y produce hipertrofia celular ( 22 ). Dichos protocolos también se han
utilizado in vivo , con el constructo mutante RAPTOR-Rheb (homólogo de Ras enriquecido en
cerebro), que ancla mTORC1 al lisosoma , transfectado en roedores ( 23 ). Aquí, se informaron
observaciones similares, ya que este proceso provocó una elevación de cinco veces en la
fosforilación de S6K1 T389 , una lectura comúnmente utilizada de la activación de mTORC1 . La
interrupción de la función lisosomal normal también inhibe la activación de mTORC1 en respuesta
a estímulos anabólicosin vitro ( 24 ), así como la alteración de los perfiles de expresión génica en
respuesta a la ingesta de aminoácidos esenciales in vivo ( 25 ). Como tal, hay pruebas sólidas que
sugieren que la asociación mTORC1- leosomal es esencial para la activación de este complejo
tanto in vitro como in vivo .

Además de ser un sitio de acoplamiento para mTORC1 , el lisosoma también es compatible con
dos activadores conocidos de mTORC1 , Rheb y ácido fosfatídico (PA), que se ha demostrado que
están enriquecidos en membranas lisosomales ( 26,27 ). Estos activadores de mTOR pueden unirse
directamente a los dominios de la quinasa mTOR y aumentar la fosforilación de mTORC1 de los
objetivos posteriores ( 28,29 ). Además de la presencia de estos activadores, el lisosoma también
contiene una gran cantidad de aminoácidos producidos a través de la digestión de proteínas
celulares no deseadas. Estos aminoácidos activan ambos mTORC1 ( 13) y se utilizan como
sustratos en la traducción de proteínas. Por lo tanto, parece que el lisosoma es un lugar ideal para
que mTORC1 se active de manera óptima.

El mecanismo por el cual mTORC1 se transloca al lisosoma parece implicar una interacción con la
familia Rag de proteínas GTPasa pequeñas. Los experimentos de co-inmunoprecipitación en
células HEK293 han demostrado que mTORC1 se asocia con proteínas Rag GTPasa en células tras la
introducción de aminoácidos ( 21,22 ). Estas proteínas residen en el lisosoma en un heterodímero
de RagA / B unido a RagC / D ( 21 ) y solo pueden transportar mTORC1 al lisosoma cuando RagA / B
es guanosina-trifosfato (GTP) cargado y guanteína Rag C / D difosfato (PIB), cargado a través de la
asociación con el componente RAPTOR de mTORC1 ( 22). La expresión de mutantes dominantes
negativos de estas proteínas previene la asociación mTORC1 - lisosoma y suprime la actividad de
mTORC1 incluso si la disponibilidad de aminoácidos es alta ( 21 ). Este estado se rige por la
actividad de otras proteínas situadas en el lisosoma , como el complejo ragulador, que actúa como
un andamiaje para las proteínas Rag al lisosoma ( 22 ) y un factor de intercambio de nucleótidos
de guanina a Rag A / B, iniciando el cambio de la carga de GDP a GTP tras la activación por los
aminoácidos ( 30). El estado de carga de GTP de RagC / D está controlado por la foliculina, una
proteína supresora de tumores que tiene actividad de proteína activadora de GTPasa (GAP) hacia
RagC / D ( 31 ) y aumenta su estado de carga de PIB en la activación de aminoácidos. La intrincada
red de tráfico de mTORC1 hacia el lisosoma en las células HEK293 ha sido propuesta
recientemente para ser coordinada por la actividad de la v-ATPasa, una hidrolasa de ATP asociada
a vacuolar que detecta los aminoácidos intralisosómicos y señala al complejo ragulator-Rag para
asociarse en última instancia mTORC1 a la superficie lisosomal ( 32 ). El trabajo in vivo ha apoyado
este mecanismo en el músculo esquelético del roedor., donde las contracciones excéntricas
mejoraron la colocalización de mTOR- lisosoma en concurrencia con una fosforilación mejorada de
S6K1 T389 ( 27 ). Este modelo de activación de mTORC1 se muestra en la Figura 1 , mostrando la
disociación de mTORC1 del lisosoma cuando los niveles de nutrientes son bajos ( Fig. 1 A) y,
posteriormente, la translocación de mTORC1 al lisosoma tras la introducción de nutrientes /
estimulación mecánica ( Fig. 1 B ). En general, estos datos sugieren que la asociación mTOR-
lisosomal es esencial para la activación óptima de mTORC1 Tanto a los nutrientes como a la carga
mecánica.

Figura 1

Figura 1

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¿La localización celular de los complejos mTOR-lisosomales es biológicamente relevante?

Según lo discutido, varias investigaciones basadas en células y roedores han sugerido que el
reclutamiento de mTORC1 en el lisosoma es un factor crítico en la activación de mTORC1 en
respuesta a la disponibilidad elevada de aminoácidos ( 21,22,30,31 ). Sin embargo, más
recientemente, se ha propuesto una función para la translocación de mTORC1 - complejos de
lisosomas como una capa adicional de activación de mTORC1 ( 33 ). Korolchuk et al. ( 33 )
propusieron por primera vez esta hipótesis después de la observación de que la privación de
aminoácidos es fisiológicamente relevante, de naturaleza más suave a la utilizada anteriormente (
21,32).), no dio lugar a la disociación de mTOR del lisosoma pero redujo la actividad de mTORC1
en las células HeLa. Esta observación notable sugiere que bajo condiciones fisiológicas privadas de
nutrientes, es decir, el período postabsortivo en el músculo esquelético humano cuando la
autofagia y la degradación de proteínas aumentan para mantener la concentración de
aminoácidos intracelulares ( 34,35 ), la actividad mTORC1 no puede estar gobernada por la
asociación lisosomal. Después de esto, los autores informaron una asociación entre el número de
células con predominantemente lisosomas periféricos, medido mediante microscopía de
inmunofluorescencia, y la extensión de mTORC1Activación después de la estimulación de
aminoácidos. Esta noción se probó más directamente a través del uso de nocodazol, un fármaco
que despolimeriza los microtúbulos y evita el movimiento lisosomal. Cuando este fármaco se
administró a las células, se abolió la respuesta de la actividad de mTORC1 a la reintroducción de
nutrientes después de la privación ( 33 ). Una investigación adicional a través del uso de ARNsi que
se dirige a una proteína implicada en el movimiento lisosomal, la proteína 8B similar a factor de
ribosilación de ADP confirmó estas observaciones. El derribo de esta proteína fijó los lisosomas
cerca del núcleo de las células HeLa e impidió la fosforilación de S6K1 T389 independientemente
de los niveles de aminoácidos intracelulares ( 33). Además, cuando esta proteína se sobreexpresó
en células HeLa, la cantidad de lisosomas periféricos aumentó en un 350%, pero la actividad de
mTORC1 se elevó solo cuando las concentraciones de aminoácidos eran suficientes ( 33 ). Estos
datos se han replicado en la línea celular de osteosarcoma U2OS ( 36 ) que expresa un aumento de
la actividad del factor de transcripción E2F1. Tras la activación de E2F1, se observó que la proteína
2 de la membrana asociada a los lisosomas (LAMP2) - estructuras positivas (lisosomas) se
translocaban a la membrana celular y, una vez más, este movimiento coincidió con un aumento en
mTORC1-dependencia de la fosforilación de S6K1. Además, este movimiento se demostró como
resultado de un mecanismo dependiente de v-ATPasa, ya que el uso de ARNsi dirigido a la
subunidad C de V0 de ATP-ase produjo una reducción en la actividad de mTORC1 y el contenido de
lisosoma periférico . Estos datos, tomados en conjunto, sugieren que la localización celular de los
complejos de mTOR- lisosoma , en lugar del tráfico de mTOR al lisosoma , podría ser el regulador
fundamental de la activación de mTORC1 . Creemos que estos hallazgos diferentes son el
resultado de los modelos divergentes de privación de nutrientes utilizados (completos frente a
más leves y más "fisiológicamente relevantes"). Por lo tanto, este mecanismo potencial de
mTORC1la activación es más probable que se relacione con los procesos fisiológicos que ocurren
en el músculo esquelético humano y, por lo tanto, merece una investigación adicional.

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MTOR-Lysosomal Trafficking después del ejercicio de resistencia

Basado en las observaciones de Korolchuk et al. ( 33 ), nuestro laboratorio investigó la relevancia

fisiológica de la localización de mTORC1 en el músculo esquelético humano después del ejercicio
de resistencia en presencia (FED) o ausencia (CON) de la alimentación de proteínas y
carbohidratos ( 37 ). Para hacer esto, utilizamos métodos de microscopía de inmunofluorescencia
para identificar estructuras mTOR positivas y lisosomas (LAMP2 positivo) y analizamos la
colocalización mediante la correlación de señales de fluorescencia. Similar a los hallazgos de
Korolchuk et al. ( 33 ), y contrariamente a los protocolos completos de inanición ( 21,30,32),
nuestros resultados no muestran cambios en la colocalización de mTOR y el lisosoma entre el
período postabsortivo inicial y cualquier punto de tiempo posterior al ejercicio / alimentación (
Figs. 2 A, B), lo que refuerza la noción de que durante los estados fisiológicos de privación de
nutrientes, la localización de mTOR en lisosoma no se ve afectado. También observamos un
cambio en la colocalización de mTOR y LAMP2 con un marcador de la membrana plasmática
muscular (aglutinina de germen de trigo (WGA)) después del ejercicio de resistencia con o sin
alimentación. Específicamente, se observó un aumento de ~ 20% tanto en la colocalización de
mTOR como de LAMP2 con WGA inmediatamente después del ejercicio (con y sin alimentación), y
esta elevación se mantuvo durante 3 h más ( Figs. 2A, C). Esta translocación de estructuras
positivas para mTOR / LAMP2 estuvo acompañada por un aumento significativo en la actividad de
S6K1 en ambas cohortes ( 37 ), con un mayor aumento aparente en los sujetos que consumieron
una bebida después del ejercicio con proteínas y carbohidratos ( Fig. 2 D), un hallazgo consistente
con datos previos en el campo que revelan un efecto sinérgico del ejercicio y la alimentación ( 7 ).
Un aumento en la actividad de S6K1 sugiere un mayor estado de fosforilación en respuesta a la
activación de mTOR, y se propone que los resultados de estos ensayos de cinasa sean comparables
con las técnicas de inmunotransferencia dirigidas hacia la actividad de mTOR (S6K1 Thr389 ) ( 38 ).

Figura 2

Figura 2

En un intento por dilucidar el papel del tráfico mTOR-lisosomal, a continuación utilizamos un

modelo de ejercicio unilateral dentro del sujeto para eliminar cualquier efecto de la variabilidad
interindividual en los hallazgos informados ( 37 ). Este protocolo permitió la comparación entre la
alimentación sola y la alimentación después del ejercicio de resistencia dentro de un individuo
simultáneamente. Aquí, otra vez no informamos ninguna alteración en la colocalización de mTOR-
lisosoma desde la línea de base en ninguna condición; sin embargo, se observó una mayor
colocalización en la condición FED 3 h después del ejercicio / alimentación ( 39 ). Proponemos que
esto puede ser el resultado de un aumento en la biogénesis lisosomal después del ejercicio de
resistencia ( 40); Sin embargo, esta noción requiere más investigación. La colocalización de mTOR-
WGA aumentó 1 h después del ejercicio / alimentación en ambas condiciones, volviendo a la línea
de base a las 3 h en la condición FED mientras continuaba aumentando en la condición FED + EX.
Además, un efecto significativo de la condición fue el observado en la colocalización de mTOR-
WGA, lo que sugiere que, en todo el curso de tiempo, la localización de la mTOR en la periferia
celular fue mayor en la condición FED + EX ( 39 ), lo que implica un efecto sinérgico del ejercicio de
resistenciay la alimentación. También se observó una tendencia hacia una mayor colocalización en
la condición FED + EX en el punto de tiempo de 3 h, lo que reforzó aún más esta sinergia, y la
colocalización LAMP2-WGA reflejó esta respuesta. De nuevo, estas alteraciones en la translocación
de mTOR-LAMP2 a la periferia celular fueron acompañadas por cambios en la actividad de S6K1, lo
que sugiere que los dos procesos están algo relacionados. Sin embargo, es importante indicar aquí
que la translocación de mTOR-LAMP2, en nuestro trabajo, no está asociada directamente con la
actividad de la quinasa S6K1. No se observó ninguna diferencia en la colocalización de mTOR-
WGA, entre las dos condiciones, a la hora posterior al ejercicio / alimentación, mientras que se
observó una gran diferencia en la actividad de la quinasa S6K1. Creemos que esto se debe a que la
translocación mTOR-LAMP2 no es el único factor implicado en la activación de mTORC1 en
humanosmusculo esqueletico . Otros factores, como la disponibilidad de aminoácidos y la
transducción mecánica, que probablemente sean mayores en las condiciones de FED + EX,
también afectarían la actividad de mTORC1 , sin importar dónde residan los complejos de mTOR-
lisosoma . Sin embargo, es posible que en los puntos de tiempo posteriores ( es decir , 3 h después
del ejercicio / alimentación), cuando estos factores adicionales sean menos prominentes, la
translocación mTOR- lisosoma pueda desempeñar un papel más importante en la activación de
mTORC1, como hemos sugerido anteriormente ( 39 ). Sin embargo, creemos que esta
translocación mTOR- lisosoma es un evento clave en el proceso de activación de mTORC1 ;in vitro
( 33 ).

Una limitación principal con esta investigación inicial fue que el anticuerpo utilizado se dirigía a la
proteína quinasa mTOR que está presente en ambos complejos mTOR. Esto resultó en una
incapacidad para distinguir directamente entre los dos complejos en el análisis de colocalización,
lo que significa que las conclusiones que relacionan estas medidas con la actividad de mTORC1
pueden no ser completamente válidas. Para combatir esto, se validaron y utilizaron anticuerpos
dirigidos a proteínas específicas en cada complejo mTOR (RAPTOR - complejo 1, RICTOR - complejo
2) ( 39 ). El análisis de colocalización de estas proteínas reveló que, de hecho, es mTORC1 el
complejo aparentemente translocado en el músculo esquelético humano. Esto se concluyó ya que
las estructuras positivas de RICTOR se visualizaron cerca de la periferia de la célula al inicio del
estudio, y esto se mantuvo sin cambios a lo largo de los ensayos en cualquiera de las condiciones (
39 ). Además, la colocalización de RAPTOR-WGA aumentó ligeramente a 1 h después del ejercicio /
alimentación en ambas condiciones, volvió a la línea de base en la condición FED + EX a las 3 h,
pero cayó significativamente por debajo de los valores de línea de base en la condición FED ( 39 ).
La diferencia entre las condiciones en este punto de tiempo de 3 h también se notó como
significativa, lo que sugiere que la colocalización RAPTOR-WGA fue mayor en la condición FED + EX
similar a los hallazgos observados con la colocalización mTOR-WGA. La colocación de RAPTOR-
mTOR se mantuvo sin cambios durante todo el tiempo, lo que sugiere que estas proteínas se
movieron al unísono, como un complejo ( mTORC1), hacia la periferia celular. Por lo tanto, estos
datos sugieren que mTORC1 es el candidato más probable para la translocación de mTOR en el
músculo esquelético y valida las conclusiones realizadas en relación con la translocación de mTOR-
lisosoma a la actividad de mTORC1 . Es de destacar que solo otro estudio ha investigado estos
procesos en el músculo esquelético humano ( 41 ). Aquí, se observó que la colocalización de
mTOR-LAMP2 aumentaba a las 3 h después de un ejercicio de resistenciaCombate, solo en las
fibras tipo II. Este contraste con nuestros hallazgos informados es más probable debido al método
de análisis utilizado. En este estudio, los autores descartaron las regiones periféricas de las fibras
musculares durante el análisis a pesar de una tinción inmunofluorescente más fuerte en estas
áreas en comparación con las regiones intracelulares. Por lo tanto, es posible que se observe que
la colocalización intracelular de mTOR y LAMP2 aumenta debido a que solo una pequeña
proporción de estas proteínas se incluyeron en el análisis. Además, como no se realizó ningún
análisis con respecto a la translocación de mTOR hacia la membrana sarcolemal, no podemos
concluir si los hallazgos de este estudio son congruentes con nuestra hipótesis. Sin embargo, la
supuesta diferencia de tipo de fibra en la colocalización de mTOR es un área que merece futuras
investigaciones.

Un detalle importante para discutir aquí es nuestro uso de WGA como marcador de membrana.
WGA reconoce muchas proteínas glicosiladas que se encuentran en la membrana sarcolemal del
músculo esquelético ( 42 ) y se observa como un marcador válido de membrana sarcolemal ( 43 ).
Aunque no es el marcador más específico y sensible de esta membrana, creemos que la
colocalización de este marcador y mTOR / LAMP2 es una medida válida, pero no estamos
sugiriendo la asociación directa de estas construcciones. Esta lectura de colocalización se usa
predominantemente como una inferencia de una asociación más estrecha de las proteínas
investigadas, lo que nos permite mostrar un aumento de la translocación de las construcciones de
mTOR-LAMP2 hacia la membrana sarcolémica.

En general, nuestro trabajo reciente propone que la translocación mTORC1 / lisosomal hacia la
periferia celular es un evento principal que regula la activación de mTORC1 después del ejercicio
de resistencia y la disponibilidad de nutrientes en el músculo esquelético humano .

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¿Por qué los complejos mTOR / lisosomal se desplazan en el músculo esquelético ?

Como mTORC1 - el tráfico de lisosomas hacia la periferia celular parece ser importante para la
activación de mTORC1 en respuesta a varios estímulos anabólicos, una pregunta importante es
¿por qué puede ocurrir este proceso? Nuestro laboratorio ha comenzado a investigar esto
mediante el uso de microscopía de inmunofluorescencia para identificar las interacciones
proteína-proteína mTOR. Se identificó mTOR para trasladar cerca de la microvasculatura del
músculo esquelético (identificada por la tinción con aglutinina 1 de ulex europaeus) después del
ejercicio de resistencia ( 37 ), con y sin alimentación de proteínas y carbohidratos. Como tal, mTOR
parece moverse más cerca de los vasos sanguíneos después de un ejercicio de resistenciay la
ingesta de proteínas y carbohidratos, y el influjo de los sustratos necesarios para MPS (
aminoácidos ) que se originan en esta área ( 44 ) puede proporcionar una explicación parcial de
por qué la translocación de mTORC1 controla su actividad.

El complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) -Rheb eje de activación de mTORC1 se ha estudiado

previamente in vivo mediante técnicas de microscopía de inmunofluorescencia, con contracciones
excéntricas que provocan la translocación de TSC2 lejos de Rheb en la membrana de lisosoma en
el músculo esquelético roedor ( 27 ). TSC2 muestra la actividad de GAP hacia Rheb ( 45 ) y, cuando
está asociada, mantiene a Rheb en un estado cargado de PIB que no puede unirse al dominio
catalítico de mTOR e influir en su actividad ( 28 ). Nuestro laboratorio estudió el mecanismo de
activación de mTORC1 en el músculo esquelético humano.y, curiosamente, pudimos visualizar
tanto Rheb como TSC2 cerca de la membrana sarcolemal ( 37 ). Además, en respuesta a los
estímulos anabólicos ( ejercicio de resistencia y alimentación con proteínas), informamos una
reducción en la colocalización de Rheb-TSC2 junto con un aumento recíproco en la colocalización
de mTOR-Rheb. Estas alteraciones en la ubicación celular de tales proteínas indican un mecanismo
por el cual la actividad mTORC1 podría modularse directamente en la periferia de la célula.

Dado que los mecanismos de activación de mTORC1 parecen converger cerca de la periferia de la
célula, es plausible suponer que los sustratos posteriores de mTORC1 , o vías relacionadas,
también pueden ubicarse en dichas áreas. Como mTORC1 controla la capacidad de traducción
celular, investigamos si mTOR incrementó la interacción con la subunidad F del factor de iniciación
de la traducción eucariótica (eIF3F), un factor de iniciación de la traducción que es un componente
del complejo de preiniciación del ribosoma que se considera esencial para la estimulación de la
traducción de proteínas ( 46 ). Se identificaron puntos de eIF3F positivos cerca de la periferia
celular, y la colocalización de mTOR con esta proteína se elevó inmediatamente después del
ejercicio de resistencia (37 ). Curiosamente, la interacción entre mTOR y eIF3F fue mayor si el
ejercicio de resistencia fue seguido por una bebida de proteína-carbohidrato, en comparación con
el combate de ejercicio en forma aislada. El proceso general de MPS también se ha demostrado
que ocurre en regiones cercanas a la periferia celular, mediante el uso del antibiótico puromicina (
47 ). Aquí, la tinción positiva con puromicina, indicativa de un aumento de la síntesis de proteínas,
fue aparente cerca de los bordes celulares ( 48 ). En general, estas observaciones proporcionan
una aclaración adicional sobre por qué mTORC1 se traslada después de estos estímulos, pero
también aclara un posible mecanismo por el que la carga de músculo esquelético junto con la
provisión de nutrientes puede mejorarLa actividad mTORC1 / MPS en mayor medida que cualquier
estímulo solo ( 7 ).
También hay varios otros posibles candidatos para la interacción mTOR cerca de la membrana
sarcolemal, que requieren una mayor investigación. La proteína quinasa B, una quinasa que
fosforila TSC2 en respuesta a factores de crecimiento, eliminando su inhibición de Rheb y, por lo
tanto, activando mTORC1 , se ha visualizado en la periferia de las células HeLa ( 33 ). Además, la
quinasa de adhesión focal mecanotransductora, implicada en la conversión de estímulos
mecánicos a la activación de mTORC1 , se expresa en la periferia de las fibras musculares, cerca de
los vasos sanguíneos ( 49 ), un área donde se observa mTORC1 después de los estímulos
anabólicos ( 37 ). Transportadores de aminoácidos, como catalizadores del transporte
sistémico.Los aminoácidos en el músculo, se cree que residen cerca de los vasos sanguíneos, lo
que permite el transporte eficiente de estos sustratos MPS. Nuestro grupo ha confirmado esto
recientemente a través de la visualización del transportador de aminoácidos tipo L del
transportador de leucina primario 1 cerca de la vasculatura del músculo esquelético ( 50 ).
Finalmente, también hay una gran cantidad de ARN ribosomal cerca del sarcolema ( 51 ) y se ha
identificado un grupo subsarcolemal de ribosomas ( 52 ), lo que muestra que el sitio de traducción
es más probable que esté en la región en la que se encuentra el mTORC1 . Todos estos posibles
objetivos de mTORC1la translocación requiere más investigación para extender la miríada de
interacciones proteína-proteína ya identificadas por nuestro grupo ( 37 ) y comprender
completamente la influencia de mTORC1 - translocación de lisosoma en el músculo esquelético
humano .

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Direcciones futuras

Proponemos que la identificación de mTORC1 : la translocación de los lisosomas como un

mecanismo de activación de mTORC1 en el músculo esquelético humano proporciona una nueva
visión de la regulación molecular de la MPS. Actualmente, según nuestro conocimiento, solo hay
tres estudios que investigan la translocación mTOR / lisosomal en el músculo esquelético
humanoY, de estos, solo dos miden la translocación de este complejo hacia la membrana
sarcolémica. Por lo tanto, se necesita más investigación para caracterizar este proceso y
comprender cómo los distintos protocolos de alimentación / ejercicio pueden afectarlo. De estos
estudios, todos se han realizado en hombres jóvenes y sanos, por lo que la relevancia de estos
hallazgos fuera de esta cohorte demográfica aún no se ha determinado. Además, el uso
simultáneo de la metodología de isótopos estables en estudios futuros de estos mecanismos es
necesario para confirmar el papel de este proceso celular en el control de MPS. La investigación
adicional también debe estar dirigida a comprender los mecanismos que impulsan esta
translocación mTOR. Actualmente, no está claro si este proceso celular contribuye o es el
resultado de la activación de mTOR. Trabajos previos inhibiendo el tráfico lisosomal ( 33)
informaron una eliminación completa de la activación de mTOR en respuesta a los aminoácidos ,
lo que sugiere que este proceso contribuye a la activación de la quinasa. Sin embargo, como
hemos identificado varios objetivos aguas abajo en áreas cercanas a donde mTOR se está
desplazando hacia ( 37 ), es plausible que este movimiento intracelular pueda ser el resultado de
la activación de mTOR en sí. También será de interés examinar la localización de complejos
mTORC1 / lisosómicos en poblaciones que presentan resistencia anabólica del músculo
esquelético , es decir, individuos de edad avanzada ( 53 ), para determinar si la MPS inhibida
observada en estos escenarios se debe a mTORC1 deteriorada.Tráfico después de un estímulo
anabólico. Si se observa este fenómeno, los fármacos e intervenciones que influyen en la
translocación de mTORC1 podrían desarrollarse como un medio para contrarrestar la atrofia del
músculo esquelético .

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CONCLUSIONES

La importancia de la actividad mTORC1 en la estimulación de MPS, y por lo tanto la hipertrofia del

músculo esquelético , se acepta y caracteriza ampliamente. El modelo actual, más ampliamente
aceptado, de la activación de mTORC1 sugiere que el reclutamiento de mTORC1 en el lisosoma es
esencial para activar esta quinasa y estimular la traducción de proteínas. Alternativamente, se
propone que, además de mTOR alterado / interacción lisosomal, mTORC1 - lisosoma tráfico
complejo hacia la membrana del sarcolema puede ser un proceso fundamental implicado en
mTORC1 activación en humanos músculo esquelético ( Fig 3.). Proponemos que esta translocación
intracelular se produce para colocar mTORC1 cerca de la membrana sarcolemal donde parece
residir una gran cantidad de activadores corriente arriba y sustratos corriente abajo de mTORC1 ,
es decir, Rheb, transportadores de aminoácidos y factores de iniciación de la traducción ( Fig. 3 ).
Estos hallazgos son importantes para el campo de la fisiología del músculo esquelético, ya que
identifican un proceso novedoso mediante el cual el MPS puede coordinarse después del ejercicio
de resistencia y la provisión de aminoácidos.

Consideraciones estadísticas para los protocolos de ejercicios dirigidos a medir la capacidad de

entrenamiento

Voisin, Sarah 1 ; Jacques, Macsue 1 ; Lucía, alejandro 2,3 ; Obispo, David J. 1,4 ; Eynon, Nir 1,5

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - p. 37–
45

doi: 10.1249 / JES.0000000000000176

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La respuesta individual al entrenamiento físico es de gran interés con los métodos que se han
propuesto para medir esta respuesta revisada en este documento. Sin embargo, las estimaciones
de la respuesta de entrenamiento individual pueden estar sesgadas por varias fuentes de
variabilidad presentes en los estudios de ejercicio, y en particular por la variabilidad dentro del
sujeto . Proponemos el uso de protocolos que puedan separar la capacitabilidad de la variabilidad
dentro del sujeto .

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Puntos clave

Todos los estudios de entrenamiento con ejercicios han reportado una alta variabilidad
interindividual en respuesta a ejercicios similares. Si esta gran variabilidad se debe principalmente
a las diferentes respuestas entre individuos o sobre todo al ruido aleatorio es un tema de debate.

Enumeramos las diferentes fuentes de variabilidad en los estudios de entrenamiento con

ejercicios que pueden contribuir a esta variabilidad.

Volvimos a analizar un estudio publicado cuyo protocolo imitaba un estudio cruzado con
intervención repetida . Encontramos que la magnitud de la variabilidad dentro del sujeto fue
mayor que la capacidad de entrenamiento , lo que destaca la necesidad de que los científicos
consideren la variabilidad dentro del sujeto en los estudios de entrenamiento con ejercicios.

Se han propuesto varios protocolos para estudiar las respuestas individuales al entrenamiento con
ejercicios, pero solo una intervención repetida o pruebas repetidas durante el curso de la
intervención pueden dividir la variabilidad dentro del sujeto de la capacidad de entrenamiento .

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INTRODUCCIÓN

El entrenamiento con ejercicios da como resultado muchas adaptaciones morfológicas,

metabólicas y funcionales en el cuerpo humano. La magnitud de estas adaptaciones depende de
los parámetros de entrenamiento, como la duración, la intensidad, el volumen y el tipo de
entrenamiento con ejercicios ( 1 ), así como los factores sin entrenamiento como el sueño ( 2 ), la
dieta ( 3 ) y la genética ( 3 ). . Sin embargo, se está volviendo claro que existe una gran variabilidad
interindividual en la respuesta observada a un estímulo de entrenamiento físico aparentemente
similar ( 4-9 ). Esta variabilidad se ha observado para factores fisiológicos ( 9 ), de salud ( 9 ) y
relacionados con el rendimiento ( 6).) mediciones, y en intervenciones de entrenamiento con
ejercicios cortos (<1-6 meses) y más largos (> 6 meses) ( 8 ).

En el núcleo de la prescripción de ejercicios personalizada se encuentra la suposición de que los

individuos tienen una respuesta variable al entrenamiento con ejercicios , con algunos individuos
que muestran poca o ninguna mejora ( es decir , pacientes con baja respuesta ), mientras que
otros mejoran significativamente después de un régimen de entrenamiento específico ( es decir ,
alto respondedores ) ( 10 ). La idea de la capacidad de respuesta a una intervención no solo se
relaciona con la fisiología del ejercicio, ya que la medicina personalizada recientemente ha
cobrado impulso en los campos de la farmacología ( 11,12 ) y la nutrición ( 13).). Un ejemplo de
nutrición personalizada es el desarrollo de un algoritmo de aprendizaje automático aplicado a las
características personales y microbiológicas de miles de personas, lo que llevó al diseño de una
intervención dietética personalizada a corto plazo que redujo con éxito la glucemia posprandial (
13 ). Es importante destacar que esta intervención nutricional utilizó un diseño repetido para
garantizar que la respuesta a diferentes alimentos fuera verdaderamente específica para un
individuo determinado ( 13 ). Por lo tanto, dado que las respuestas dietéticas interindividuales se
establecieron en este estudio pionero ( 13 ), y que se ha observado una gran variabilidad
interindividual en las respuestas de entrenamiento, se puede suponer que existe una combinación
de factores inherentes ( por ejemplo,, genéticos) y componentes ambientales que predisponen a
algunos individuos a ser más receptivos al entrenamiento con ejercicios que otros ( 14 ). Sin
embargo, la presencia de variabilidad aleatoria en los datos recopilados durante los estudios de
entrenamiento con ejercicios en humanos dificulta la identificación de dichos componentes (
7,8,15–18 ).

En la revisión actual, proponemos el diseño del estudio y las consideraciones estadísticas para los
estudios centrados en las respuestas individuales al entrenamiento físico. Nuestra hipótesis es que
la variabilidad dentro del sujeto ( es decir , la respuesta variable de un individuo dado al mismo
entrenamiento físico) es una fuente importante de variabilidad que actualmente impide la
cuantificación precisa de la respuesta individual del entrenamiento.. Argumentamos que si
deseamos utilizar datos fisiológicos y moleculares para prescribir programas de ejercicios
personalizados, deberíamos diseñar mejor los estudios de ejercicios y abordar todas las fuentes de
variabilidad. En particular, idealmente deberíamos implementar intervenciones repetidas en los
mismos participantes para intervenciones cortas, o pruebas repetidas durante el programa de
entrenamiento con ejercicios para intervenciones largas, para evaluar la magnitud de la
variabilidad dentro del sujeto , asegurando que el fenotipo de interés sea válido y útil. Diseñar
estudios de ejercicios que cuantifiquen la mayoría de las fuentes de variabilidad aleatoria puede
evitar el desperdicio de recursos y esfuerzos en intervenciones no viables.

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DEFINICIONES DE CAPACIDAD , RESPONDEDORES / NO RESPONSABLES, Y ALTOS / BAJOS

RESPONDIENTES

No hay definiciones estándar establecidas para los términos " respondedor / no respondedor ",
"extremo / alto / modesto / bajo respondedor " y " capacitabilidad " que se pueden encontrar en
la literatura ( 7,18–22 ). Sin embargo, para los fines de esta revisión, hemos utilizado las siguientes
definiciones, basadas en gran medida en Hecksteden et al . ( 7,18 ). Los términos respondedores ,
no respondedores y respondedores adversos ( 18,19 ) para ejercitar el entrenamiento son
relevantes cuando se trata de un umbral, ya sea puramente teórico o empíricamente
determinado, se define para dividir a los individuos en esas categorías ( 18 ). El uso de los
conceptos de alto / extremo , modesto y bajo respondedor implica que no se ha utilizado un
umbral formal para clasificar a los individuos en categorías, sino que se agrupan según su grado
relativo de respuesta y esos grupos se comparan entre sí ( 18,20 ). La capacidad de entrenamiento
, o la respuesta de entrenamiento individual , es la respuesta consistente de un individuo dado a
una intervención específica y es una medida continua ( 7).). En términos sencillos, se puede
formular como "cuánto mejor (o peor) respondió un individuo a un programa de entrenamiento
físico específico, en comparación con la respuesta típica / promedio que se observa en el grupo".
Tiene una definición directa en estadísticas, que es la interacción sujeto por entrenamiento (efecto
aleatorio) en un modelo lineal mixto ( 7 ). La distinción entre estos tres conceptos parece trivial,
pero es esencial para comprender las diferencias en la metodología entre los estudios y para
aclarar por qué se debate la existencia de los respondedores y los que no responden.

Respondedores / no respondedores . Para algunos, los "respondedores" son simplemente aquellos

que muestran una respuesta positiva después del entrenamiento (entrenamiento previo post-
menos (Δ)> 0), a diferencia de los no respondedores que muestran una respuesta negativa (Δ ≤ 0),
independientemente de su magnitud ( 4, 23 ). Otros han considerado que los individuos
responden si muestran una respuesta con una magnitud más allá del error aleatorio en la
medición individual, pero no existe una fórmula uniforme para calcular este umbral ( 19,22,24,25
). Este error aleatorio en la medición individual es distinto de la variabilidad dentro del sujetoy
consta de variabilidad técnica y biológica del día a día natural (consulte la sección "Fuentes de
variabilidad" para obtener más detalles). Finalmente, algunos han usado umbrales prácticamente
significativos, como la "diferencia más pequeña que vale la pena" ( 16,26 ) o la "diferencia mínima
clínicamente importante" ( 27 ), por encima de la cual se considera que los individuos responden (
8,17 ). Los estudios que son más clínicos o orientados al rendimiento requieren resultados
objetivos, como una mejora significativa en la tasa de supervivencia de un paciente o el mejor
momento personal de un atleta para juzgar la eficacia de una intervención para un individuo en
particular. Sin embargo, tal dicotomización ( es decir , respondedor/ no respondedor) no es
apropiado en estudios que deseen descubrir moduladores de la respuesta variable al ejercicio
físico . De hecho, la transformación del espectro continuo de respuestas del ejercicio en una
variable dicotómica conduce a una pérdida innecesaria de información y poder estadístico ( 28 ).

Alta / baja respuesta . Algunos estudios no han utilizado ningún umbral formal y han dividido sus
datos en subgrupos para contrastar los "respondedores altos", "respondedores moderados" y
"respondedores bajos" ( 20,29,30 ). El método de cuantiles divide el rango de respuestas en
terciles o cuartiles, que luego se contrastan entre sí ( 29,30 ). El método de agrupamiento ( p . Ej. ,
K-significa agrupamiento) asigna a cada individuo al grupo más cercano y los contrasta entre sí ( 20
). Aunque estos enfoques son parsimoniosos y no se basan en datos externos para su clasificación
( 18), el número de grupos se determina de manera arbitraria, aunque puede haber solo
diferencias sutiles o nulas entre los grupos, especialmente si la mayoría de la variabilidad
observada es aleatoria. Además, estos métodos tienden a producir grupos de igual tamaño, lo que
puede ser problemático si la respuesta es heterogénea dentro de los grupos, como cuando la
distribución de la respuesta es sesgada o existen valores atípicos. Finalmente, la simplificación de
una variable continua en categorías conduce a una pérdida innecesaria de poder e información (
28 ).

Capacitabilidad . La capacitabilidad es la respuesta consistente de un individuo dado a un

entrenamiento físico específico, sin la variabilidad dentro del sujeto ( 7 ). Sin embargo, la noción
de unarespuesta consistente puede ser engañosa, ya que la capacidad de entrenamiento está
influenciada por factores inherentes que tienen poca o ninguna variación a lo largo del tiempo (
por ejemplo , factores genéticos, sexo) y otros que cambian con el tiempo ( por ejemplo , edad,
patrones epigenéticos). Por ejemplo, un individuo dado puede presentar una alta capacidad de
entrenamiento para el entrenamiento con ejercicios de resistencia cuando es joven y saludable,
pero podría tener una capacidad de entrenamiento más bajaSi se ve afectado por una condición
de debilitamiento crónico a una edad avanzada. Por lo tanto, es esencial reconocer que las
estimaciones de respuesta de entrenamiento individual son susceptibles de cambio, y esto tiene
implicaciones para la prescripción de ejercicio personalizada.

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VARIABILIDAD ALEATORIA

La variabilidad observada en los datos recopilados es siempre una mezcla de verdadera

variabilidad entre individuos y variabilidad aleatoria debido a factores experimentales y
ambientales. La clave es separar la variabilidad de interés de la variabilidad no deseada, pero
obtener una alta relación señal-ruido puede ser difícil. Primero describimos a continuación las
diferentes fuentes de variabilidad que suelen estar presentes en los estudios de entrenamiento
físico, y luego analizamos algunos de los métodos utilizados para distinguir la capacitabilidad del
ruido.

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Fuentes de variabilidad

Del trabajo anterior sobre el tema, por Senn ( 15 ), Hopkins ( 16 ), Atkinson ( 8 ), Williamson ( 17 ) y
Hecksteden ( 7,18 ), hemos identificado seis fuentes de variabilidad que contribuyen a la varianza
observada en un conjunto de datos de entrenamiento de ejercicio típico ( Fig. 1 ). Tenga en cuenta
que utilizamos estas fuentes de variabilidad desde una perspectiva estadística, lo que significa que
contribuyen a la variabilidad observada no solo en las respuestas de entrenamiento individuales
sino también en el conjunto de datos completo.

Figura 1

Figura 1

Variabilidad técnica ( 6,18,19,22 ). Esta variabilidad se deriva de las diferencias en la calibración de

la máquina, el protocolo y el experimentador. Su magnitud depende del parámetro medido ( por
ejemplo , pequeña magnitud para VO 2máx ( 31 ) y gran magnitud para la respiración mitocondrial
( 32 )); es teóricamente idéntico para todos los individuos. Se puede ilustrar con la pregunta: ¿qué
hubiera pasado si el resultado se hubiera medido en una máquina diferente, con un protocolo
diferente o por una persona diferente?

Variabilidad biológica diaria ( 6,18,19,22 ). Esta variabilidad se deriva de las diferencias en los
factores ambientales, como la calidad del sueño, la dieta, el clima, el tiempo circadiano, el estrés
psicológico o los ciclos menstruales entre individuos, que influyen en el resultado. Es individual-
específico. Por ejemplo, los trabajadores por turnos pueden mostrar una variabilidad
particularmente grande en el rendimiento durante una prueba, ya que sus patrones de sueño a
menudo son erráticos ( 33 ). Se puede ilustrar con la pregunta: ¿qué hubiera pasado si el resultado
se hubiera medido en un día diferente, en un momento diferente del día o después de una comida
diferente?

Variabilidad debida al ejercicio físico, independientemente de la persona . Esta fuente de

variabilidad se debe a la intervención, en oposición a ninguna intervención ( es decir , condición de
control). Corresponde al efecto medio de la intervención con ejercicios en todos los individuos,
pero no contribuye a la variabilidad en las respuestas de entrenamiento individuales. Se puede
ilustrar con la pregunta: ¿qué hubiera pasado con el fenotipo si se hubiera medido después de un
período similar al del programa de entrenamiento con ejercicios pero sin ninguna intervención ( es
decir , el período de control)?

Variabilidad debida a la persona, independientemente del entrenamiento físico . Esta fuente de

variabilidad se debe a que los individuos tienen diferentes niveles medios. En una cohorte
heterogénea ( por ejemplo , gran edad o rango de condición física), puede ser una fuente
importante de variabilidad y debe tomarse en consideración, agregando una intercepción
aleatoria a un modelo estadístico lineal mixto, por ejemplo. Es una fuente de variabilidad que es
independiente del entrenamiento físico ( es decir , no es una interacción entre individuos y
entrenamiento físico y no corresponde a la capacidad de entrenamiento ). Se puede ilustrar con la
pregunta: ¿qué hubiera pasado si el resultado se hubiera medido en el individuo A en lugar del
individuo B?

Variabilidad en las respuestas al mismo entrenamiento físico entre individuos . Esta variabilidad
corresponde a la interacción entre cada individuo y el entrenamiento y no debe confundirse con la
variabilidad mencionada anteriormente. Incluso si el programa de entrenamiento con ejercicios
tuvo un efecto promedio en todos los individuos, cada individuo mostró una respuesta
consistentemente mejor (o peor) que la respuesta promedio. Esta es la variabilidad de interés (
capacidad de entrenamiento , la respuesta individual de formación ( 7,18 )) y se debate su
magnitud ( 17,18 ), ya que a menudo es imposible de separar de la variabilidad intra-sujeto. Se
puede ilustrar con la pregunta: ¿qué hubiera sucedido con los cambios en los resultados después
del programa de entrenamiento con ejercicios, si fuera el individuo A en lugar del B individual?

Variabilidad dentro del sujeto . Esta fuente de variabilidad es difícil de capturar y es el enfoque de
nuestra revisión; sin embargo, Hecksteden et al . Se han discutido posibles enfoques para dar
cuenta de ello ( 7,18 ). Actualmente no conocemos la magnitud de esta variabilidad, ya que
requiere la implementación de intervenciones repetidas o pruebas repetidas durante la
intervención. Se puede ilustrar con la pregunta: ¿qué hubiera sucedido con los cambios en el
resultado en el individuo A si volviéramos a aplicar la misma capacitación?

El protocolo ideal de entrenamiento con ejercicios permite separar todas estas fuentes de
variabilidad, pero puede consumir mucho tiempo y recursos ( 7,15,16 ). Aunque podemos estimar
fácilmente la magnitud de la variabilidad cotidiana técnica y biológica realizando una prueba de
confiabilidad (consulte la sección a continuación), actualmente tenemos poca información sobre
las magnitudes relativas de la capacidad de entrenamiento y la variabilidad dentro del sujeto , lo
que significa que todos observaron Las diferencias entre sujetos en respuesta al entrenamiento
con ejercicios podrían ser solo ruido. El objetivo fue abordar esta brecha mediante la revisión de
los dos únicos estudios que conocemos que proporcionan información sobre la magnitud de la
variabilidad dentro del sujeto ( 18,34 ).

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La variabilidad dentro del sujeto es una fuente de error importante pero que se pasa por alto

Dos estudios recientes han proporcionado con elegancia algunas ideas sobre la magnitud de la
variabilidad dentro del sujeto ( 18,34 ). En el primer estudio, 12 jóvenes (28,5 ± 3,8 años de edad),
encajar moderadamente (VO 2 máx = 40.3 ± 4.3 ml · min -1 · kg -1 ) hombres y mujeres se
sometieron a dos períodos de formación separadas por un periodo de lavado de 9 meses. Durante
el primer período de entrenamiento, los participantes realizaron tres sesiones de extensiones de
rodilla por semana durante 12 semanas con una sola pierna, mientras que en el segundo período
de entrenamiento (después de un período de lavado de 9 meses), entrenaron ambas piernas ( 34
). Este diseño es cercano a un estudio cruzado con intervención repetidadonde los participantes se
asignan sucesivamente a la condición de control (la pierna no entrenada en el primer período de
entrenamiento), y luego en la condición de intervención (la pierna entrenada en el primer período
de entrenamiento) con una repetición de la intervención (la pierna entrenada en el segundo
entrenamiento período). Este enfoque hace posible cuantificar la mayoría de las fuentes de
variabilidad, incluida la variabilidad entre sujetos, la interacción sujeto por entrenamiento (
capacitabilidad ) y la variabilidad dentro del sujeto . Este estudio tiene una ventaja en comparación
con un estudio cruzado, porque aquí, cualquier evento relacionado con el estilo de vida que podría
afectar las respuestas musculares durante los períodos de "control" o "intervención" habría tenido
el mismo efecto en ambas piernas, lo que reduciría significativamente la aleatoriedad variación (
6). Aunque el enfoque de este estudio fue sobre la memoria del músculo esquelético a nivel
transcripcional ( 34 ), fue interesante observar las respuestas individuales a los dos períodos de
entrenamiento repetidos. Usando el software Digitizelt (Köln, Alemania), extrajimos los valores
individuales de los Datos Suplementarios del estudio ( 34 ) y cuantificamos la variabilidad dentro
del sujeto ( Fig. 2 , Tabla 1 ). Como señalan los autores ( 34 ), los cambios en el rendimiento en una
prueba de rendimiento óptimo de 15 minutos, en la actividad de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
(β-HAD) y en la actividad de citrato sintasa (CS), se correlacionaron de manera sorprendente entre
ambos períodos de entrenamiento, que se reflejó en nuestro modelo lineal mixto (Tabla 1 ). La
magnitud del error residual (que contiene la variabilidad dentro del sujeto ) fue grande en
comparación con la magnitud de la capacidad de entrenamiento (consulte el intervalo de
confianza del 90% en la Tabla 1 ), y no detectamos una capacidad de entrenamiento significativa
para ningún resultado (todos los valores de P > 0.05 en la relación de probabilidad) prueba).

Figura 2

Figura 2

TABLA 1
TABLA 1

Sin embargo, este análisis tiene limitaciones debido al diseño del estudio. Contrariamente a un
diseño de cruce clásico de 2 × 2, la condición de "control" se administró solo una vez y en un orden
específico, lo que hace que sea imposible realizar una prueba formal de los posibles efectos de
transferencia. Aunque en el estudio original no se encontró evidencia de una memoria
transcriptoma global del músculo esquelético inducida por el entrenamiento ( 34 ), podría haber
un efecto residual a nivel epigenético que no se investigó. Además, también podría haber
educación cruzada de una pierna a la otra ( 35 ). Finalmente, no pudimos separar la variabilidad
aleatoria en las mediciones individuales ( es decir , la variabilidad cotidiana técnica y biológica) de
la capacitabilidad, ya que la confiabilidad de las medidas de desempeño en este estudio es
desconocida. Sin embargo, debe señalarse que las actividades de β-HAD y CS tienen una
variabilidad técnica <2 unidades; todas las muestras se ejecutaron por duplicado y se volvieron a
ejecutar si fuera necesario hasta obtener una medida confiable, lo que redujo la posible influencia
de la variabilidad técnica ( 36 ), pero no excluyó la posibilidad de variabilidad biológica.

En el segundo estudio, 20 hombres y mujeres se sometieron a un programa de entrenamiento con

ejercicios de 1 año, que consistía en caminar o correr 3 d · sem -1 durante 45 minutos con una
receta de la frecuencia cardíaca constante. Los participantes se ensayaron para VO 2máx al inicio
del estudio, 3, 6, 9, y 12 meses, lo que permitió la construcción de una curva de progreso para
analizar cada pendiente individuo ( capacidad de formación ). La capacitabilidad se estimó con
precisión para cada individuo, pero las desviaciones estándar de los cambios segmentarios
(variabilidades dentro del sujeto) fueron grandes en comparación con el progreso general
realizado ( 18 ).

Los conocimientos proporcionados por los estudios mencionados sugieren que la variabilidad
dentro del sujeto es una fuente importante de variabilidad. Argumentamos que la mayoría de los
estudios de ejercicio no arrojan estimaciones de capacidad de entrenamiento que sean lo
suficientemente precisas como para justificar una investigación adicional. Se han propuesto
algunos protocolos para estimar las respuestas individuales al entrenamiento con ejercicios, pero
no todos abordan el tema clave de la variabilidad dentro del sujeto .

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MÉTODOS PARA ESTIMAR LA TRAINABILIDAD

La siguiente lista de métodos ha sido propuesta recientemente y discutida por otros ( 7,15,16,18 ).
En esta sección, discutimos estos métodos y destacamos sus fortalezas y debilidades. Además,
hemos agregado un método que no se ha discutido a fondo en el pasado, que implica un período
de control antes de la intervención en los mismos participantes.
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Grupo de control separado

La presencia de un grupo de control independiente e independiente proporciona una estimación

de la variabilidad debido a la intervención con ejercicios ( 15 ). La participación de un grupo de
control permite estimar la magnitud de la variabilidad interindividual en ausencia de
entrenamiento con ejercicios y es esencial para saber si la variabilidad interindividual en presencia
del entrenamiento con ejercicios se debe al entrenamiento ( 8,16,17 ). La variabilidad en las
puntuaciones de cambio en el grupo de control se resta de la variabilidad en las puntuaciones de
cambio en el grupo de ejercicio para obtener la verdadera variabilidad en las puntuaciones de
cambio entre individuos, de acuerdo con la siguiente fórmula:

donde SDtrue es la verdadera variabilidad interindividual en respuesta a la intervención, SDexerc

es la variabilidad interindividual observada en las puntuaciones de cambio en el grupo de ejercicio,
y SDcontrol es la variabilidad interindividual observada en las puntuaciones de cambio en el grupo
de control ( Fig. 3 ). Esta ecuación se basa en el supuesto de que 1) tanto SDexerc como SDcontrol
contienen variabilidad entre sujetos ( es decir , la variación entre participantes que tienen la
misma condición) y variabilidad dentro del sujeto ( es decir,, la variación de una ocasión a otra
cuando el mismo individuo recibe la misma condición) y 2) la única fuente adicional de variabilidad
contenida en SDexerc es la verdadera variabilidad interindividual en respuesta a la intervención.

figura 3

figura 3

Sin embargo, se debe tener en cuenta que la SDtrue estimada con este enfoque puede
sobreestimar la capacidad de entrenamiento debido a la variabilidad residual dentro del sujeto en
el grupo de entrenamiento con ejercicios. De hecho, la respuesta al entrenamiento puede variar
de un individuo a otro ( capacidad de entrenamiento ), pero la respuesta al entrenamiento
también puede variar de una ocasión a otra para un individuo determinado ( variabilidad dentro
del sujeto ), y esto llevaría a una inflación de variación dentro del grupo de ejercicios ( 15). No
obstante, el método del grupo de control es útil en intervenciones de mediano (3-6 meses) a
largas (> 6 meses), donde es posible ejecutar los grupos de ejercicio y de control al mismo tiempo,
pero aumenta significativamente el tamaño de la muestra requerida. Además, el uso de un grupo
de control en estudios de entrenamiento con ejercicios prolongados puede plantear problemas
éticos cuando se requiere que las personas permanezcan inactivas durante un largo período de
tiempo ( 7 ).

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Período de control antes de la intervención

Un diseño de estudio que no se ha discutido a fondo es la posibilidad de pedir a los participantes
que se sometan a un período de control antes de comenzar el programa de ejercicios. Esto es
ligeramente diferente de un ensayo cruzado porque los "tratamientos" (control / ejercicio) se
administran en un orden particular (primer control, luego ejercicio). De hecho, el período de
lavado adecuado para los estudios de entrenamiento con ejercicios es difícil de estimar, por lo que
esta sería la única manera de evitar los posibles efectos de arrastre del entrenamiento con
ejercicios. Entonces es posible ajustar un modelo mixto lineal a los datos, de la siguiente manera:

Δ es la puntuación de cambio en el resultado medido, la condición es una variable dicotómica

correspondiente al control / ejercicio, Covariables es cualquier covariable relevante que puede
influir en Δ (como la edad) y aleatoria ( ID ) es un efecto aleatorio que permite a cada individuo
tener su propia intercepción. El error residual de este modelo sería entonces una estimación bruta
de SDtrue. Este enfoque es ligeramente superior al uso de un grupo de control ya que cada
individuo se evalúa tanto en el control como en las condiciones de ejercicio, lo que disminuye la
variabilidad debido al muestreo aleatorio. Este enfoque también reduce el número requerido de
pruebas de evaluación y participantes porque el final del período de control puede servir como
una línea de base para el inicio del período de ejercicio ( Fig. 3 ). Un inconveniente importante de
este enfoque es el hecho de que cada participante debe permanecer en el estudio el doble de
tiempo, lo que posiblemente sea adecuado solo para intervenciones de ejercicios de corta
duración ( por ejemplo , solo meses). Por último, pero lo más importante es que esta estimación
de SDtrue no puede diferenciar la capacidad de entrenamiento devariabilidad dentro del sujeto .

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Prueba de fiabilidad

Cuando no se dispone de un grupo de control ni de un período de control, algunos recurren a las

pruebas de confiabilidad que consisten en repetir las mismas pruebas de ejercicio unas pocas
veces y algunos días ( p . Ej. , Prueba de ejercicios hasta el agotamiento), repitiendo la misma
prueba varias veces en una fila en la misma máquina ( p . ej. , respiración mitocondrial), o
muestras biológicas en duplicados técnicos o triplicados ( p . ej. , expresión génica) ( Fig. 3). Todas
estas pruebas proporcionan estimaciones de la variabilidad técnica, y las pruebas de ejercicio
también incluyen la variabilidad biológica diaria. Aunque no se necesitan pruebas repetidas en
cada punto de tiempo, promediar duplicados o triplicados aumenta la precisión de las mediciones
individuales. En segundo lugar, incluso si este método no puede estimar directamente SDtrue ,
entre-test variabilidad se puede utilizar para calcular un umbral por encima del cual los individuos
pueden ser clasificados como “respondedores.” Cabe señalar que la precisión de la clasificación en
los respondedores y no respondedores categorías depende altamente en la fiabilidad de la prueba
( es decir,, una prueba ruidosa no puede detectar cambios verdaderos con certeza cuando son
pequeños). Todos los valores de corte calculados se basan en el llamado error típico de medición (
TE M ), calculado con la siguiente fórmula ( 39 ):
donde n es el tamaño de la muestra y x es la medida de interés. TE M también podría denominarse
"desviación estándar dentro del sujeto", ya que corresponde a la raíz cuadrada de la suma de las
diferencias al cuadrado de las réplicas dividida por el doble del número de pares de réplicas. Es
importante destacar que TE M incluye la variabilidad debida a la calibración de la máquina y al
error humano, por lo que es probable que sea específico para un laboratorio determinado; para
las pruebas fisiológicas y de rendimiento, también incluye la variabilidad biológica diaria, por lo
que es probable que sea específico para la población estudiada ( por ejemplo , jóvenes / viejos,
entrenados / no entrenados). Por lo tanto, sugerimos que los estudios que incluyan un ensayo de
confiabilidad deben evaluar TE M en lugar de extraerlo de la literatura.

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Intervención repetida con un período de control

Teóricamente, el mejor método para separar la capacidad de entrenamiento de la variabilidad

dentro del sujeto es repetir la intervención de ejercicios en los mismos participantes, después de
un período de lavado adecuado ( Fig. 3 ). Esto se logra haciendo que los participantes se sometan a
1) un período de control, 2) un período de ejercicio, 3) un período de lavado, 4) otro período de
ejercicio, y ajustando el siguiente modelo lineal mixto a los datos:

Δ es el puntaje de cambio en el resultado de la medida, la condición es una variable dicotómica

correspondiente al control / ejercicio, las covariantes son cualquier covariable relevante que
puede influir en el cambio (como la edad), aleatorio ( ID ) es un efecto aleatorio que permite que
cada individuo tenga su propia intercepción y aleatorio ( ID * Condición ) es un efecto aleatorio
que permite a cada individuo tener su propia pendiente ( capacidad de entrenamiento ). Cada
pendiente individual corresponde a la estimación de entrenabilidad para cada individuo, separada
de la variabilidad dentro del sujetoEso está contenido en la variabilidad residual del modelo. La
variabilidad residual también contendrá una variabilidad cotidiana técnica y biológica, y solo un
ensayo de confiabilidad puede estimarlo.

Aunque esta es la forma más convincente de obtener estimaciones de capacitabilidad

individualizadas , tiene muchas limitaciones prácticas. Primero, consume mucho tiempo y
recursos, ya que se requiere que los participantes permanezcan en el estudio durante dos
períodos de entrenamiento separados por un lavado para cuya duración no hay pautas. En
segundo lugar, el alto riesgo de abandono de los participantes no permitiría alcanzar un tamaño
de muestra grande y la muestra podría terminar sesgada si las personas que responden con menos
frecuencia tienen más probabilidades de renunciar. En tercer lugar, una sola repetición del
entrenamiento con ejercicios puede no ser suficiente para obtener buenas estimaciones de
capacidad de entrenamiento si la variabilidad dentro del sujeto es grande, y puede haber efectos a
largo plazo de la primera intervención ( por ejemplo,, a nivel epigenético) que son difíciles de
explicar. Por lo tanto, se recomienda una repetición del programa de entrenamiento con ejercicios
para las intervenciones de ejercicios cortos (<2 meses), donde el desgaste de los participantes se
mantiene en una cantidad razonable y es probable que sea suficiente un corto período de lavado.

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Pruebas repetidas durante el programa de entrenamiento de ejercicio

Una forma elegante y recientemente propuesta para evitar la necesidad de una intervención
repetida es realizar pruebas adicionales en los sujetos durante el período de entrenamiento con
ejercicios , siempre que el período de entrenamiento sea lo suficientemente largo como para
permitir evaluaciones repetidas ( Fig. 3 ). Esto permite construir una pendiente del progreso para
cada individuo y examinar los cambios segmentarios para dividir la capacidad de entrenamiento a
partir de la variabilidad dentro del sujeto . La distancia entre los puntos individuales y la pendiente
representa esta variabilidad dentro del sujeto , y cuanto más alejados estén los puntos de la
pendiente, mayor será la variabilidad dentro del sujeto.es (y menos precisa es la pendiente). Un
modelo lineal mixto es una forma adecuada de analizar estos datos, de la siguiente manera:

Este modelo de intercepción aleatoria y pendiente calcula el curso temporal de los cambios de
resultados para cada individuo. Es de destacar que los modelos mixtos no lineales también están
disponibles cuando el cambio en el fenotipo con el tiempo no es lineal (como cuando se alcanza
una meseta) ( 7 ), y la autocorrelación entre las mediciones se puede explicar ( 40 ). Un giro
brillante de este protocolo es que, sin repetir la intervención, la capacidad de entrenamiento (la
magnitud de las pendientes individuales) y la variabilidad dentro del sujeto (la variabilidad entre
diferentes segmentos de las pendientes individuales) se pueden dividir. Este método es más
eficiente en tiempo y recursos que cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, pero
parece que solo es apropiado para intervenciones de medio a largo ( por ejemplo,,> 2 meses). Las
pruebas repetidas apenas son factibles durante intervenciones cortas en las que es probable que
interfieran con la capacitación en sí misma.

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CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

El ruido aleatorio prevalece en los estudios de entrenamiento con ejercicios, pero recientemente
se han propuesto protocolos elegantes para aislar las respuestas individuales al entrenamiento
con ejercicios. La existencia de los términos "respondedores" y "no respondedores" para el
ejercicio se está desafiando cada vez más y con razón, ya que los individuos identificados
originalmente como no respondedores que siguen un protocolo de entrenamiento específico
muestran mejoras reales si se cambia el tipo de entrenamiento ( 24 ), si el la frecuencia de
entrenamiento aumenta ( 41 ), o si la intensidad del entrenamiento aumenta ( 42,43 ). Los
términos "respondedores" o "no respondedores" no son fundamentalmente incorrectos, sino
porque la mayoría de los estudios tienen como objetivo descubrir los moduladores genéticos,
epigenéticos y moleculares de la capacidad de entrenamiento., tal clasificación dicotómica no es
realmente precisa y reduce el poder estadístico.

Por lo que sabemos, ningún estudio ha realizado todavía una comparación cualitativa de los
diferentes métodos para cuantificar la capacidad de entrenamiento . Sin embargo, es posible dar
pautas generales a los investigadores interesados en la respuesta personalizada del ejercicio en
función de la pregunta de investigación, el tamaño de la muestra, el presupuesto y la asignación
de tiempo ( Tabla 2 ). Un estudio cruzado con intervención repetida es el criterio estándar para
dividir todas las fuentes de variabilidad. Sin embargo, es un protocolo desafiante ( 16,17) debido al
alto riesgo de abandono de los participantes y la falta de directrices para los períodos de lavado
apropiados (el entrenamiento puede tener efectos desconocidos y de larga duración a nivel celular
y molecular). Los estudios de ejercicios prolongados pueden realizar pruebas repetidas durante el
curso de la intervención o recurrir inteligentemente a protocolos alternativos donde los
participantes solo entrenan una pierna en la primera intervención y entrenan ambas piernas en la
segunda intervención ( 34 ). El modelado lineal mixto se adapta particularmente al análisis de los
datos generados por esos protocolos.

TABLA 2

TABLA 2

Hecksteden et al . hemos demostrado una gran discrepancia entre los diferentes enfoques para
clasificar a los individuos en respondedores y no respondedores al entrenamiento físico ( 18 ), y
esperamos que los estudios futuros realicen simulaciones con parámetros conocidos de capacidad
de entrenamiento y variabilidad para ayudar a aclarar qué protocolos se adaptan mejor para
estimar la capacidad de entrenamiento . También esperamos que los estudios futuros
implementen algunos de los pasos que hemos sugerido, es decir, una intervención repetida o
pruebas repetidas durante el programa de entrenamiento con ejercicios. En el estudio Respuesta
adaptativa del músculo esquelético genético al estudio, actualmente estamos implementando un
período de control, una intervención repetida, y pruebas repetidas durante la intervención para
tener una visión integral de los métodos que se han propuesto para medir la capacidad de
entrenamiento ( 44 ). Descubrir los moduladores de la capacidad de entrenamiento generaría un
conocimiento relevante y progresivo ( 45,46 ), pero es de suma importancia asegurarnos de que
nuestros protocolos sean lo suficientemente precisos para medir la capacidad de entrenamiento
sin la variabilidad dentro del sujeto .

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Reconocimiento

Los autores agradecen a Michael J. Joyner por su aporte.

Metabolismo De Proteínas En Juventud Activa

No sólo pequeños adultos

Moore, Daniel R.

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - páginas
29–36

doi: 10.1249 / JES.0000000000000170

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Comprender cómo el ejercicio y las proteínas de la dieta alteran la rotación y la síntesis de las
proteínas corporales en los jóvenes puede proporcionar pautas para el desarrollo óptimo de la
masa magra. Esta revisión plantea la hipótesis de que los jóvenes activos obtienen beneficios
anabólicos similares del ejercicio y de las proteínas de la dieta cuando son adultos, pero el
requisito de que los aminoácidos apoyen el crecimiento los hace más sensibles a estos nutrientes.

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Puntos clave

La actividad física aumenta la masa corporal magra (LBM) en jóvenes y adultos.

El crecimiento de la LBM se basa en cambios en la "rotación" de la proteína que favorece la

síntesis de nuevas proteínas sobre la descomposición de las más antiguas, lo que finalmente se
traduce en un balance neto positivo de proteínas.

Los cambios inducidos por el ejercicio en la rotación de proteínas de todo el cuerpo y el balance
neto de proteínas son cualitativamente similares entre niños activos y adultos.
Sin embargo, el aumento de la proteína en la dieta del aumento de la proteína en la dieta después
del ejercicio es mayor en los jóvenes activos en comparación con los adultos con actividades
similares.

Los jóvenes activos tienen una mayor sensibilidad a los aminoácidos de la dieta que los adultos
para apoyar el crecimiento y desarrollo de la LBM.

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INTRODUCCIÓN

La infancia y la adolescencia se caracterizan por el crecimiento de los tejidos magros ( p . Ej. ,

Músculo y hueso) que no tiene paralelo en las poblaciones adultas. La interacción compleja entre
la actividad física y la salud musculoesquelética es evidente en el efecto directo que la actividad de
carga de peso tiene sobre el crecimiento y la mineralización del hueso ( 1 ). Sin embargo, la
actividad física , especialmente de intensidad moderada a vigorosa, también promueve el
desarrollo de la masa corporal magra (incluido el músculo ) y la fuerza muscular ( 2-4 ), que a su
vez se traduce en mayores fuerzas mecánicas en el sistema musculoesquelético para mejorarEl
estímulo osteogénico de la actividad física ( 1,5 ). El impacto positivo que la actividad física tiene
en el músculo y el hueso ha llevado a algunos a sugerir que los trastornos debilitantes del
envejecimiento, como la osteoporosis y la sarcopenia, en última instancia, pueden tener raíces en
el desarrollo musculoesquelético inadecuado durante la infancia ( 6 ). Por lo tanto, para una salud
óptima, es esencial adoptar un estilo de vida activo a una edad temprana y durante toda la vida.

El crecimiento del sistema musculoesquelético con la edad está bajo la influencia de factores no
modificables como la predisposición genética y las hormonas sexuales y factores ambientales
modificables como la dieta y el ejercicio. Siempre que se satisfagan las necesidades de energía y
micronutrientes, las proteínas de la dieta desempeñan un papel central en el crecimiento
somático , ya que proporcionan los sustratos ( es decir , los aminoácidos ) necesarios para
construir los músculos y otras proteínas del cuerpo. Está bien establecido en los adultos que los
efectos combinados del ejercicio y la ingesta de proteínas son esenciales para mejorar la
remodelación de las proteínas musculares y de todo el cuerpo (revisado por ( 7)), que en última
instancia facilita la recuperación y adaptación al ejercicio. Sin embargo, en contraste con los
jóvenes que están acumulando masa de tejido magro durante su crecimiento somático normal ,
los adultos aparentemente solo experimentan una respuesta similar de " crecimiento " cuando
inician un programa de entrenamiento de resistencia. Por lo tanto, la presente revisión resume la
literatura disponible sobre los efectos del ejercicio y la ingesta de proteínas en la dieta sobre el
metabolismo de las proteínas en jóvenes activos y, cuando sea posible, las contrasta con las
respuestas en adultos.

Aunque las mejoras en la médula crecimiento y músculo desarrollo en respuesta a la dieta y la

actividad pueden ocurrir indirectamente a través de la acción hormonal de eje somatotrófico, se
dará enfoque a los potenciales efectos periféricos directos y más locales ( por ejemplo , en el
músculo nivel) de proteínas de la dieta y Ejercicio en poblaciones activas. Para estandarizar el nivel
de maduración de la juventud, la edad biológica se categorizará de acuerdo con la compensación
de madurez en relación con la edad de la velocidad máxima de altura (aPHV) ( 8 ). Por lo tanto, los
adolescentes se definirán de acuerdo con una compensación de madurez de −0.5 a +1.5 de aPHV,
que abarcaría el brote de crecimiento puberal , con niñospor debajo de este rango. Los adultos
jóvenes se definirán como los de 18 a 35 años de edad, lo que está de acuerdo con la mayoría de
la literatura en este campo y representaría una disminución gradual o completa de la aceleración
del crecimiento puberal ( 2 ).

Esta revisión plantea la hipótesis de que, si bien los jóvenes activos muestran cambios similares en
la dirección del metabolismo de las proteínas de todo el cuerpo que los adultos activos de forma
similar, su sensibilidad anabólica general a las proteínas y los aminoácidos de la dieta aumenta
debido a la necesidad de apoyar el crecimiento del tejido magro . Esta mayor sensibilidad
anabólica se manifiesta como una mayor capacidad para asimilar ingestas subóptimas de
aminoácidos de la dieta en un balance neto de proteínas positivo en la juventud. A su vez, aunque
los jóvenes requieren relativamente más proteínas por kilogramo de masa corporal que los
adultos para apoyar el crecimiento somático normal, la sensibilidad relativamente mayor a la
proteína de la comida se traduce en última instancia en un aumento atenuado en los
requerimientos diarios de proteínas específicos para la edad para jóvenes activos en comparación
con adultos activos similares. Sin embargo, los jóvenes activos también tienen un mayor equilibrio
neto de proteínas en una ingesta de proteínas equivalente, lo que ayudaría a apoyar su aumento
normal e inducido por el ejercicio del crecimiento de masa magra somática . Por lo tanto, a través
de una combinación de una mayor sensibilidad a los aminoácidos de la dieta y una mayor
capacidad para aumentar la masa proteica, se plantea la hipótesis de que los jóvenes activos
podrían considerarse "mejores versiones" de los adultos debido a su mayor capacidad para
asimilar proteínas de la dieta .

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REQUISITOS DE PROTEÍNAS EN JÓVENES ACTIVOS

Los requerimientos generales de proteínas en humanos se definen típicamente por la ingesta de

nitrógeno en la dieta requerida para mantener el balance de nitrógeno (NBAL), asumiendo que un
balance neutro neto ( es decir , la ingesta de nitrógeno equivalente a la excreción de nitrógeno)
representa el requisito mínimo para mantener una fisiología "normal" función ( 9 ). A diferencia de
los adultos sanos, los niños tienen distintas necesidades nutricionales debido a la importancia de
las proteínas dietéticas para la remodelación y el desarrollo de tejidos como los músculos y los
huesos durante el crecimiento normal . Por ejemplo, la velocidad de crecimiento normal de los
niños sanos.representa una ganancia de ~ 5 cm y ~ 3 kg por año hasta ~ 10 años de edad, que
puede aumentar hasta tres veces más durante el brote de crecimiento puberal temprano y, en el
caso de la acumulación de masa magra, aumentarse con la actividad física ( 2–4 ). Además del
aumento constante en el peso corporal durante la infancia, de los cuales una gran proporción es
masa libre de grasa, la composición de la masa magra del tejido también debe "madurar" con la
edad, como lo sugiere una reducción en el contenido total de agua y un aumento de proteínas.
contenido ( 10 ). Por lo tanto, los requerimientos de proteínas en los niños no solo deben apoyar
el recambio de proteínas basales de todo el cuerpo, sino también un aumento de las tasas de
acreción de proteínas ( es decir , NBAL positivo) duranteel crecimiento , que se refleja en sus
requerimientos de proteínas marginalmente mayores en comparación con los adultos sanos según
los datos de NBAL con un factor de crecimiento estimado ( es decir , 0.92 vs 0.83 g · kg −1 · d −1 ,
respectivamente) ( 9 ). Sin embargo, se debe tener en cuenta que la reciente metodología de
isótopos estables ( es decir , la técnica del indicador de oxidación de aminoácidos (IAAO)) sugiere
que los requerimientos de proteínas podrían ser de ~ 1.6 y ~ 1.5 veces más que estos
requerimientos derivados de NBAL en niños y adultos sin ejercicio. , respectivamente ( 11,12 ).

En general, se acepta que los requerimientos de proteínas son elevados en adultos activos como
un medio para reemplazar las pérdidas oxidativas de aminoácidos, como con el ejercicio aeróbico,
y para apoyar la remodelación y el crecimiento de la masa de tejido magro ( 13 ). Sin embargo, la
investigación limitada en niños y adolescentes activos dificulta la presentación de
recomendaciones sólidas sobre si los requerimientos de proteínas pueden ser elevados en estas
poblaciones pediátricas y en qué medida. Dada la discordancia potencial entre las metodologías
NBAL e IAAO ( 11,12 ), así como la ingesta segura que se determina a partir de una construcción
estadística ( es decir,, dos SD por encima del requisito promedio estimado (EAR) o el intervalo de
confianza superior del 95% de la EAR, determinando el impacto de la actividad física en los
requisitos de proteína es posiblemente más sólido en relación con el EAR específico del método. Al
comparar los estudios disponibles que estiman los requerimientos de proteínas en niños activos
con el EAR específico del método ( es decir , 0.74 y 1.3 g · kg −1 · d −1 para NBAL y IAAO,
respectivamente), hay un requisito ~ 1.4 veces mayor que Recomendaciones actuales de la
población específica ( Fig. 1). Esta tendencia también es válida para los adolescentes activos en los
que el EAR es ~ 1.5 veces mayor que las recomendaciones actuales. Aunque estos hallazgos
podrían sugerir que el ejercicio aumenta los requerimientos diarios de proteínas en jóvenes
activos, las comparaciones directas entre poblaciones activas e inactivas en algunos estudios no
respaldan un requisito mayor en las poblaciones activas ( 14,17 ). Por lo tanto, la EAR
aparentemente mayor en las poblaciones de jóvenes activos puede representar la insuficiencia
general sugerida de las recomendaciones actuales para niños ( 12 ). Por lo tanto, para abordar
específicamente el impacto del ejercicio sobre las proteínas dietéticas.requisitos, se requieren
estudios adicionales que incluyan ejercicios con jóvenes sin ejercicio y ejercicio y días de descanso
y ejercicio dentro de un estudio dado y utilizando una metodología idéntica ( por ejemplo , NBAL o
IAAO) para confirmar o refutar el aumento aparente inducido por el ejercicio en los requisitos
diarios.

Figura 1

Figura 1

La comparación del aumento de EAR inducido por el ejercicio en adultos ( es decir , ~ 1.7 veces)
parece revelar un requerimiento relativamente mayor de proteínas en comparación con los niños
y adolescentes activos ( es decir , ~ 1.4 y ~ 1.5 veces, respectivamente; Fig. 1 ). En nuestras manos,
los niños y adolescentes que realizan un partido de fútbol simulado ( es decir , la Prueba de
Transferencia Intermitente de Loughborough) tienen EAR para proteínas que son similares o solo
hasta ~ 1.2 veces mayores (Volterman KA, Brooks JC, Rocha AC, Malowany) J, Gillen JB, West DW,
Courtney-Martin G, Pencharz PB, Moore DR. Datos no publicados, 2018.) que sus pares
sedentarios ( 12) en comparación con la EAR de ~ 1.3 a 1.5 veces mayor para adultos que realizan
una tarea de ejercicio idéntica ( 11,24,25 ). En conjunto, estos datos sugieren que aunque los niños
y adolescentes activos pueden tener requisitos diarios similares a los de los adultos activos ( es
decir , ~ 1.4–1.6 g · kg −1 · d −1 ) debido a la mayor necesidad de aminoácidos en la dieta para
apoyar el crecimiento , activos en última instancia, los jóvenes pueden ser relativamente más
"anabólicamente sensibles" a las proteínas de la dietaque los adultos igualmente activos.
Alternativamente, se ha sugerido que el mayor requerimiento de proteínas en adultos que realizan
ejercicios aeróbicos refleja la necesidad de reemplazar las pérdidas oxidativas de aminoácidos
inducidas por el ejercicio ( 22,26 ). Sin embargo, a intensidades de ejercicio relativas similares, se
ha informado que los niños dependen más de la grasa como fuente de combustible que los
adultos ( 27 ). Aunque actualmente no conocemos la capacidad metabólica para la oxidación de
aminoácidos durante el ejercicio en niñoso adolescentes, las alteraciones metabólicas, como la
inducida por el entrenamiento, aumentan la capacidad aeróbica y la presencia de estrógenos que
se traducen en una mayor dependencia de la grasa en comparación con los carbohidratos como
combustible en adultos también se asocian con reducciones en la oxidación de aminoácidos ( 28 ).
Por lo tanto, el aumento relativamente atenuado en los requerimientos de proteínas en la
juventud activa puede reflejar una inmadurez en la capacidad oxidativa de los aminoácidos en
comparación con los adultos. En última instancia, se justifica la investigación adicional en niños
activos para confirmar si estas tendencias para una EAR mayor están justificadas y, en caso
afirmativo, para dilucidar las bases fisiológicas de estos mayores requisitos en relación con su
etapa de maduración. Sin embargo, los niños activos.y los adolescentes que consumen energía
adecuada y ~ 1.6 g · kg −1 · d −1 de proteína dietética probablemente cumplirían con la demanda
metabólica de este importante nutriente para apoyar su crecimiento y desarrollo.

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EVALUACIÓN DEL METABOLISMO PROTEICO EN LA JUVENTUD

Las proteínas corporales se sintetizan continuamente a partir de aminoácidos libres y se

descomponen en sus aminoácidos constituyentes en un proceso llamado recambio de proteínas.
Este recambio funciona para remodelar las proteínas del cuerpo y, cuando la síntesis excede la
descomposición, apoya el crecimiento de la masa magra mediante la inducción de un balance neto
positivo de proteínas. El recambio de proteínas a nivel de todo el cuerpo puede medirse a través
de metodologías de isótopos estables ( p . Ej. , Ingestión oral de [ 15 N] glicina o intravenosa [ 13 C]
leucina) que generalmente se consideran seguros y se pueden usar en una variedad de
poblaciones, incluidas los niños . Los estudios en adultos han demostrado que el aumento deLa
síntesis de proteínas y el balance neto de proteínas ( es decir , el anabolismo neto) con ejercicio y
nutrición a menudo es de mayor magnitud relativa cuando se mide en el músculo en comparación
con el nivel de todo el cuerpo ( 29 ). El argumento, por lo tanto, podría plantearse que dado que
los niños crecen todos los tejidos corporales delgados de forma simultánea, es relativamente más
importante medir el metabolismo de las proteínas y el equilibrio de las proteínas a nivel de todo el
cuerpo con el corolario de que éstas, en cierta medida, Ser reflejado por cambios en el
músculo.también. Por lo tanto, las siguientes secciones resumirán los desarrollos recientes en el
estudio del recambio de proteínas en jóvenes a partir de metodologías de isótopos estables de
cuerpo entero. Sin embargo, futuros estudios en niños y adolescentes pueden beneficiarse de la
aparición de metodologías de trazadores orales mínimamente invasivos ( es decir , 2 H 2 O) que
pueden proporcionar medidas indirectas del metabolismo de las proteínas musculares a partir de
la síntesis de proteínas específicas de los músculos ( por ejemplo , creatina quinasa muscular ) a
partir de muestras de sangre ( 30 ).

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CAMBIOS INDUCIDOS EN EL EJERCICIO EN EL METABOLISMO PROTEICO

La remodelación y el crecimiento del tejido magro en última instancia están respaldados por
cambios en el recambio de proteínas. Mientras que los programas de ejercicios dirigidos pueden (
31,32 ) o no ( 33 ) aumentar la masa muscular y magra en niños y adolescentes, existe evidencia
sustancial de que un estilo de vida activo que incorpora niveles altos de actividad física moderada
a vigorosa se asocia con mayor Masa magra corporal total ( 2–4 ). Por lo tanto, los adultos
entrenados en resistencia que están aumentando la masa muscular ( es decir , "creciendo")
podrían ser los únicos sustitutos de adultos a jóvenes activos que están creciendo
simultáneamente. Se ha demostrado que cada vez másLa actividad física en los niños se asocia con
una reducción en la rotación de proteínas en todo el cuerpo ( 34,35 ). Si bien esto puede parecer
contrario a la intuición, se sugirió que la mayor retención de nitrógeno asociada con esta
reducción inducida por el ejercicio en el flujo de nitrógeno representa una repartición de
aminoácidos en tejidos en crecimiento ( por ejemplo , músculo ) que tienen tasas de rotación más
bajas ( 34,35 ).

Aunque esta hipótesis es difícil de evaluar en el contexto agudo sin el muestreo directo del
músculo esquelético , lo que no es éticamente factible en niños sanos , este concepto tiene algún
apoyo en los adultos. Por ejemplo, se ha demostrado que el metabolismo de las proteínas de todo
el cuerpo se reduce en adultos en respuesta a un período de entrenamiento de resistencia crónica,
a pesar de que representa un período en el que aumenta la rotación de proteínas del músculo
esquelético y se producen hipertrofia muscular y aumentos de masa magra ( 36, 37 ). De hecho,
las tasas de flujo de nitrógeno corporal total [ 15 N] glicina, aunque potencialmente son mayores
en niños antes del entrenamiento ( Fig. 2A), de manera similar, se reducen en ~ 0,6 veces en niños
después de 6 semanas de entrenamiento de resistencia que en adultos después de 12 semanas de
entrenamiento ( Fig. 2 B), ambas situaciones en las cuales se produjo acumulación de masa magra
(~ 0.53 y ~ 0.34% por Semanas, respectivamente) ( 35,36 ). Además, la retención de nitrógeno
durante 24 h, aunque es mayor en niños antes del entrenamiento ( Fig. 2 A), se incrementa de
manera similar ~ 2,2 veces después del entrenamiento en niños y adultos en estos mismos
estudios ( 35,36 ) ( Fig. 2 B).
Figura 2

Figura 2

En conjunto, estos datos sugieren que los niños experimentan cambios direccionales similares en
las tasas de vida libre del metabolismo de las proteínas de todo el cuerpo en respuesta a los
efectos anabólicos del ejercicio. Sin embargo, la NBAL relativa mayor sugiere que los niños tienen
una mayor sensibilidad anabólica ( es decir , mayor balance neto en una ingesta de proteínas
subóptima) o capacidad anabólica ( es decir , mayor balance neto en una ingesta de proteínas
similar) en comparación con los adultos.

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PROTEÍNA DIETÉTICA PARA MEJORAR EL METABOLISMO DE LA PROTEÍNA INDUCIDA POR

EJERCICIO

Dosis proteica

Investigaciones recientes en niños han demostrado que la ingesta de proteínas después del
ejercicio mejora el anabolismo de todo el cuerpo en niños activos ( 15,38 ), que es similar a los
estudios en adultos ( 29 ). Recientemente, realizamos el primer estudio de dosis-respuesta de
proteínas ingeridas en niños activos utilizando el criterio estándar de infusión de leucina constante
[ 13 C] y demostramos que, de manera similar a los adultos ( 39 ), los niños muestran un aumento
dependiente de la dosis en leucina neta de todo el cuerpo. equilibre hasta 15 g ( es decir , ~ 0.33 g
· kg −1 ) de la ingesta de proteínas de la leche después del ejercicio ( 40 ). Además, tantoniños y
adultos muestran evidencia de una sobrecarga aguda de nutrientes en respuesta a la ingesta de
proteínas en la dieta , como lo sugiere un aumento en las concentraciones de aminoácidos en
plasma concomitante con una meseta en la oxidación de aminoácidos a la ingesta más alta de
proteínas ( es decir ,> 0,33 g · kg- 1 ) ( 39,40 ). Curiosamente, la congruencia entre las tasas de la
albúmina de proteína de exportación del hígado y la síntesis de proteínas musculares mixtas en
adultos podría sugerir que la mayoría, si no todas, las reservas de proteínas sensibles a los
aminoácidos dentro del cuerpo se maximizan de forma similar con esta ingesta moderada de
proteínas ( 39 ). en cuyo caso el destino de los aminoácidos circulantes aumentadoscon mayor
ingesta de proteínas, eventualmente puede haber sido dirigido hacia el catabolismo oxidativo.
Dado que las biopsias musculares no son posibles en los niños , sería interesante determinar si la
síntesis de albúmina plasmática es similar en el caso de los niños activos en respuesta a la ingesta
de proteínas en la dieta , lo que en última instancia puede proporcionar un proxy para una
respuesta sintética máxima de proteínas musculares en esta población. Sin embargo, el consumo
de proteínas en una sola comida mayor que ~ 0.25–0.3 g · kg –1 en adultos y niños puede no ser el
medio más eficiente para ingerir proteínas en la dieta si el objetivo es maximizar el músculo (
39,41).) y el anabolismo de cuerpo entero ( 40 ) al tiempo que minimiza el catabolismo oxidativo.

Para determinar la sensibilidad anabólica relativa de diferentes poblaciones después del ejercicio,
es más útil evaluar la respuesta a una ingesta de proteínas en la dieta subóptima ( es decir , menos
de ~ 0.25 g · kg- 1 ) y bajo condiciones metabólicas similares. Levenhagen et al. ( 29 ) determinó el
balance neto de todo el cuerpo a través de una infusión de leucina [ 13 C] preparada en adultos de
más de 3 h de recuperación después de una hora de ciclo (~ 70% de VO 2 pico ) en respuesta a la
ingestión de una mezcla sin proteínas bebida de macronutrientes y una que contiene 10 g de
proteína de leche (~ 0.13 g · kg −1 ). Esto se compara razonablemente bien con nuestro estudio
reciente en niñosque utilizaron 3 × 20 minutos de ciclos de intensidad variable antes de ingerir
bebidas sin carbohidratos isoenergéticos o proteínas de la leche ( es decir , 5 g o ~ 0.11 g · kg- 1 ) (
40 ). En comparación con los adultos con ejercicio similar, el balance neto de leucina en todo el
cuerpo fue menos negativo después del ejercicio en niños cuando consumían una bebida sin
proteínas ( Fig. 3 ). Además, a pesar de un aumento similar en la concentración de aminoácidos
esenciales en niños (~ 1.25 veces) ( 40 ) y adultos (~ 1.33 veces) ( 29 ) después de consumir una
ingesta moderada de proteínas ( es decir , ~ 0.11–0.13 g · kg) −1), el aumento en el balance neto
de leucina fue mayor en niños que en adultos ( Fig. 3 ). Además, el balance neto positivo de
leucina que observamos con la ingesta de ~ 0.11 g de proteína · kg −1 (~ 0.037 g de proteína · kg −1
· h −1 ) después del ejercicio en niños activos ( 40 ) está en contraste con el neutral balance de
leucina con la ingesta de ~ 0.04 g de proteína · kg −1 · h −1 en niños sin ejercicio ( 42 ), lo que
sugiere que el ejercicio similar a los adultos ( 43 ) puede sensibilizar a los niños a los efectos
anabólicos de los aminoácidos en la dieta. Por lo tanto, aunque ningún estudio ha comparado
directamente la sensibilidad anabólica relativa con los aminoácidos dietéticos después de una
ingesta de proteínas en bolo entre poblaciones pediátricas activas e inactivas y entre poblaciones
activas de jóvenes y adultos, el anabolismo aparentemente mayor en todo el cuerpo informado en
nuestro estudio reciente ( 40 ) en respuesta a las bajas ingestas de proteínas, podría sugerir que
los niños son relativamente más anabólicamente sensibles a las proteínas de la dieta que sus
compañeros no practicantes, así como los adultos activos, como un medio para apoyar su
crecimiento y desarrollo de masa magra .

figura 3

figura 3

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Tiempo y patrón de ingesta de proteínas

Las dietas occidentales típicamente se caracterizan por una distribución desigual de proteínas en
la dieta y representan la mayor parte de la ingesta diaria durante la cena ( 44 ). Recientemente se
ha demostrado que una ingesta equilibrada de proteínas se asocia con mayores tasas diarias de
síntesis de proteínas musculares en reposo en adultos en comparación con una ingesta no
equilibrada ( 45 ). Dada la variación diurna del metabolismo de las proteínas musculares y de todo
el cuerpo y el requerimiento de ganancias posprandiales de proteínas para compensar las pérdidas
de proteínas durante la noche y en ayunas, el mayor anabolismo con una distribución equilibrada
puede estar relacionado con una estimulación más eficiente de la síntesis de proteínas musculares
y de todo el cuerpoDurante la mañana postprandial.
Recientemente tratamos de determinar si la ingesta de proteínas en el desayuno influyó en la
capacidad para compensar el catabolismo nocturno y en ayunas y mantener un mayor anabolismo
agudo de cuerpo entero en niños ( 46 ). Al igual que en adultos ( 47 ) e informes anteriores en
niños ( 34,35 ), observamos que los niños tenían un balance de proteínas negativo durante el
período de la noche a la mañana ( 46 ), lo que resalta la importancia de reemplazar efectivamente
estas pérdidas transitorias durante la noche durante el período de vigilia para inducir un balance
positivo de 24 horas para apoyar el crecimiento . Consistente con los efectos anabólicos de la
proteína, el consumo de proteínas en el desayuno varía de 0 a 21 g ( es decir,, hasta ~ 0.7 g · kg −1
) resultó en un aumento dependiente de la dosis en el balance neto de proteínas de todo el cuerpo
durante un día escolar simulado de 9 h que fue mediado principalmente por la estimulación de la
síntesis de proteínas de todo el cuerpo . Por lo tanto, la ingesta de proteínas en el desayuno
parece ser un mediador importante del anabolismo posprandial diurno. Sin embargo, después de
estos mismos niños durante un período completo de 24 horas, observamos que el balance neto de
proteínas de todo el cuerpo fue igualmente positivo cuando se consumían dietas con isoproteínas
( 46 ), lo que sugiere que el patrón diario de ingesta de proteínas puede ser menos importante
para la neta general Crecimiento en niños siempre que se logre una ingesta diaria suficiente.

Estos datos están algo en desacuerdo con trabajos previos en niños que demuestran que una
redistribución de la proteína animal desde la tarde hasta la mañana, que posteriormente resultó
en una ingesta diaria de proteínas más equilibrada, dio como resultado una mayor retención neta
de nitrógeno a relativamente alta ( es decir , ~ 2 g · kg −1 · d −1 ) ingesta de proteínas ( 48 ). Por lo
tanto, se justifica una investigación adicional para determinar en qué medida la distribución de la
ingesta de proteínas en la dieta , independientemente de la ingesta total, puede tener sobre el
metabolismo de las proteínas y, en última instancia, el crecimiento de masa magra en niños
activos sanos .

Mientras que los niños y adolescentes ganan consistentemente masa magra, los paralelismos con
adultos que de otra manera serían de peso estable pueden ser más relevantes en poblaciones que
realizan ejercicios de resistencia. A este respecto, el ejercicio de resistencia en adultos puede
recapitular el ambiente anabólico de los jóvenes, ya que es fundamentalmente de naturaleza
anabólica y aumenta la sensibilidad del músculo esquelético hacia los aminoácidos de la dieta
durante hasta 24 h ( 43 ). También hemos demostrado que la ingesta de cuatro ingestas
moderadas de proteína ( es decir , ~ 0.25 g · kg −1 ) cada 3 h después de la resistencia apoya
mayores tasas de síntesis de proteína miofibrilar ( 49) y balance neto de proteínas en todo el
cuerpo ( 50 ) durante 12 h de recuperación. Estos datos resaltan que el patrón de ingesta de
proteínas durante un período de recuperación prolongado es importante para apoyar la
remodelación de proteínas y la síntesis de proteínas musculares . En base a estos resultados, los
adultos que consumen cinco comidas ~ 0.25–0.3 g · kg –1 ) de proteína dentro de un ciclo de vigilia
de ~ 16 h brindarán un suministro óptimo de aminoácidos al músculo esquelético que respaldaría
las tasas máximas de síntesis de proteínas musculares y , las horas extraordinarias, apoyan
potencialmente un mayor crecimiento de masa magra . Para probar si el patrón de ingesta de
proteínas puede afectar anabolismo agudo ( es decir,, balance neto de proteínas) en niños en
crecimiento activo , extendimos nuestro estudio agudo de dosis-respuesta de proteínas ( 40 ) al
proporcionarles a los mismos niños una ingesta recíproca de proteínas a las 3 h de recuperación y
monitoreando su balance neto de proteínas de 24 horas en todo el cuerpo mediante Ingestión oral
de [ 15 N] glicina ( 51 ). De esta manera, todos los participantes recibieron 15 g idénticos de
proteína de leche (~ 0,33 g · kg −1) durante 3 h de recuperación, con la excepción de que el patrón
se dividió en sencillo (0/15 g o 15/0 g a 0 y 3 h, respectivamente) o múltiple (5/10 g o 10/5 g a 0 y
3 h, respectivamente) dosis de proteínas. Observamos que a pesar de una clara dosis-respuesta de
proteínas ingeridas durante el ejercicio agudo y el período de recuperación de 3 h, el balance neto
de proteínas en todo el cuerpo durante 24 h fue mayor con las ingestas de proteínas más
pequeñas en comparación con un solo bolo de 15 g ( es decir , ~ 0.33 g · kg −1 ) consumido
inmediatamente oa las 3 h de recuperación ( 51 ). Por lo tanto, de forma similar a los adultos
durante la recuperación del ejercicio de resistencia ( 49 ), nuestros datos sugieren que varias
comidas con proteínas más pequeñas contienen ~ 0.11–0.21 g · kg −1apoyan un mayor anabolismo
agudo durante la recuperación de la actividad física en niños que consumen una dieta moderada (
es decir , 1,2 g · kg −1 · d −1 ) ( 51 ).

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DIRECCIONES FUTURAS

A partir de la limitada investigación disponible, parece que los niños muestran cambios similares a
los inducidos por el ejercicio en el metabolismo de las proteínas de todo el cuerpo que los adultos
( Fig. 2 ), lo que sería consistente con la capacidad de la actividad física para remodelar el tejido
magro (y especialmente el músculo ). Además, al igual que en los adultos, la ingesta de proteínas
en la dieta aumenta el equilibrio neto de proteínas después del ejercicio. Sin embargo, no está
claro si este mayor equilibrio neto de proteínas, que podría interpretarse como un marcador
sustituto agudo de " crecimiento ", es sumativo a las ganancias normales de masa magra que se
producen en niños activos, de modo que el crecimiento general de masa magraAumenta con el
tiempo la ingesta de proteínas en la dieta optimizada . Alternativamente, los atletas jóvenes
activos también pueden estar interesados en mejorar la recuperación y la adaptación al ejercicio,
lo que podría incluir mejorar la fuerza, la potencia o la resistencia a la fatiga. Si bien existe cierto
apoyo para la suplementación de proteínas per se para mejorar algunas facetas de la recuperación
o el rendimiento posterior al ejercicio en adultos ( p . Ej. , ( 52 )), actualmente no contamos con
estudios de intervención a largo plazo y basados en el rendimiento en jóvenes activos para
concluir si la ingesta de proteínas en la dieta , ya sea como suplementos o dentro de una dieta de
alimentos integrales, influye en el rendimiento del ejercicio en poblaciones pediátricas activas.

Consistente con la necesidad de que los aminoácidos de la dieta apoyen el crecimiento , los niños
activos parecen ser relativamente más anabólicamente sensibles a estos nutrientes importantes
que los adultos jóvenes con actividad similar. Al extender esta comparación a lo largo de la vida,
generalmente se observa que los adultos mayores requieren una mayor ingesta de proteínas para
maximizar la síntesis de proteínas musculares en reposo ( 41 ) y después del ejercicio ( 53 ), lo cual
es consistente con una resistencia anabólica insípida relacionada con la edad. Por lo tanto, durante
los períodos de rápido crecimiento de masa magra , como en jóvenes activos, y especialmente en
adolescentes ( 42 ), existe una mayor capacidad para usaraminoácidos para aumentar el balance
neto de proteínas que se desvanece con la edad y finalmente se traduce en la pérdida
característica de masa magra en la edad adulta ( Fig. 4 ).

Figura 4

Figura 4

Es importante destacar que la resistencia anabólica a la proteína de la dieta puede manifestarse

ostensiblemente a cualquier edad en respuesta a una reducción en la actividad física , ya sea con
una falta manifiesta como el vaciado y el reposo en cama (según lo revisado por ( 54 )) o formas
más "benignas" como el paso diario bajo cuentas ( 55 ). Además, las comorbilidades de un estilo
de vida inactivo como el exceso de grasa corporal también pueden afectar de forma
independiente la estimulación de la síntesis de proteínas musculares inducida por nutrientes en
adultos ( 56 ). La lamentable realidad de los jóvenes de hoy es que la gran mayoría no cumple con
las pautas mínimas de actividad física ( 57) y, de manera relacionada, hasta ~ 35% pueden
clasificarse como con sobrepeso u obesidad ( 58 ). Dado que los niños inactivos tienen menos
masa magra que sus compañeros activos físicos ( 2–4 ), existe una necesidad urgente de
determinar el impacto de un estilo de vida sedentario (con y sin exceso de grasa corporal) en la
infancia y la adolescencia en la capacidad de usar la dieta Aminoácidos para remodelar (y
finalmente construir) masa magra. Es posible que, al igual que los adultos inactivos, los niños
sedentarios también muestren una resistencia anabólica relativa a los aminoácidos de la dieta
que, en última instancia, limita su capacidad para desarrollar una gran cantidad y calidad de masa
magra que normalmente se encuentra en la juventud activa.

Por lo tanto, los estudios futuros, que utilizan trazadores de cuerpo entero tradicionales y
métodos sintéticos de proteínas musculares sustitutivas mínimamente invasivas más nuevos ( 30 ),
deben caracterizar mejor el impacto de la inactividad y la restauración de la actividad en el
metabolismo de las proteínas en los jóvenes para mejorar nuestra comprensión del impacto
negativo de la inactividad física en el crecimiento y desarrollo de la masa magra . En última
instancia, el conocimiento podría extender la discusión sobre los efectos nocivos de la inactividad
más allá del alcance pediátrico tradicional de la aptitud aeróbica, la salud metabólica y la gordura
corporal, y hacia el impacto negativo que puede impartir al crecimiento y desarrollo óptimos de la
masa magra.

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CONCLUSIONES

Consistente con los efectos anabólicos de la actividad física , el equilibrio de proteínas en todo el
cuerpo aumenta en los niños activos en relación con sus compañeros inactivos y adultos
igualmente activos. La evidencia sugiere que, al igual que en las poblaciones atléticas de adultos (
13 ), los requerimientos diarios de proteínas en niños y adolescentes activos pueden ser elevados
en hasta un 60% por encima de las estimaciones actuales con un consumo diario de ~ 1.6 g · kg −1
· d −1 que probablemente se cumplan La demanda metabólica de este importante
macronutriente. Los jóvenes activos también obtienen beneficios similares al metabolismo
proteico de todo el cuerpo que los adultos a partir de la ingestión de aminoácidos en la dieta., que
incluye una mejora en el balance neto de proteínas de todo el cuerpo con la ingesta de proteínas
de forma inmediata y en intervalos regulares después del ejercicio. Si bien las ingestas de proteína
de la comida de ~ 0.25 g · kg −1 probablemente maximizarían el equilibrio neto de proteínas de
todo el cuerpo y minimizarían la oxidación irreversible de aminoácidos, lo que concuerda con la
necesidad de apoyar el crecimiento somático normal que se complementa con un estilo de vida
físicamente activo. tienen un mayor equilibrio neto de proteínas que los adultos con actividad
similar en niveles subóptimos ( es decir , mayor sensibilidad anabólica) y óptimos ( es decir , mayor
capacidad anabólica) en la ingesta de proteínas en la dieta . Por lo tanto, con respecto a los
cambios inducidos por el ejercicio en el metabolismo de las proteínas y la capacidad de asimilarLas
proteínas de la dieta en un balance neto positivo de proteínas ( es decir , el anabolismo), los niños
y adolescentes activos no son exactamente "pequeños adultos", pero posiblemente versiones
"mejores" de sus seres mayores.

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Ejercicio de sincronización con comidas y relojes circadianos

Heden, Timothy D. 1 ; Kanaley, Jill A. 2

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - páginas
22–28

doi: 10.1249 / JES.0000000000000172

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Los ritmos circadianos, las comidas y el ejercicio modulan el metabolismo energético . Esta
revisión explora la hipótesis novedosa de que hay un momento óptimo del día para hacer ejercicio
para mejorar la glucemia y la lipemia durante las 24 horas en personas con diabetes tipo 2 .
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Puntos clave

El metabolismo energético y la sensibilidad a la insulina están influenciados por los ritmos

circadianos centrales ( es decir , el cerebro) y periféricos ( es decir , músculo esquelético, hígado,
tejido adiposo).

Las variaciones diurnas en el metabolismo energético y la secreción de insulina se encuentran en

individuos no diabéticos sanos con mayor sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa o los
lípidos en la mañana, que empeoran gradualmente en la tarde y la noche.

Las personas con diabetes tipo 2 (T2D) tienen un ritmo circadiano invertido en la sensibilidad a la
insulina que mejora en la noche y luego comienza a empeorar de la noche a la mañana y, en
última instancia, da como resultado una glucemia y lipemia matutinas anormalmente elevadas ( es
decir , el fenómeno del amanecer).

El ejercicio después de las comidas, en comparación con el ejercicio antes de las comidas, reduce
la glucemia posprandial y la lipemia más en individuos con DM2.

El ejercicio en la noche, en comparación con el ejercicio en la mañana, tiene un impacto más

beneficioso sobre la glucemia y la lipemia en personas con T2D.

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INTRODUCCIÓN

Las personas con diabetes tipo 2 (T2D) se caracterizan por niveles de glucosa y lípidos en ayunas
alterados, hiperglucemia e hipertrigliceridemia posprandial y otras complicaciones que conducen a
enfermedades cardiovasculares. La hiperglucemia y la hipertrigliceridemia en T2D causan
enfermedades cardiovasculares al promover la disfunción endotelial a través de varios
mecanismos conocidos, como el aumento del estrés oxidativo ( 1 ), los productos finales de
glicosilación avanzada ( 2 ), la senescencia de células progenitoras endoteliales ( 3 ) y la
inflamación ( 3).). Después de las comidas, las concentraciones de glucosa y lípidos pueden
fluctuar dramáticamente según la composición de la comida y el estado de salud metabólica de un
individuo. Minimizar estas excursiones es necesario para prevenir la diabetes y los trastornos
asociados con la aterosclerosis en individuos sanos y para brindar protección contra la progresión
de la diabetes y el desarrollo de sus complicaciones cardiovasculares asociadas. El ejercicio es
fundamental para controlar los niveles posprandiales debido a su capacidad para alterar el
metabolismo energético y la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, la interacción entre el ejercicio
y las comidas se puede manipular para mantener el control metabólico.

El metabolismo de la glucosa y los lípidos también se ve afectado por los ritmos circadianos. El
sistema circadiano comprende un marcapasos cerebral central (núcleo supraquiasmático) junto
con ritmos circadianos autónomos de las células en el hígado, músculo y tejido adiposo que
trabajan en sinergia para modular un rango de procesos metabólicos, incluida la sensibilidad a la
insulina y el metabolismo energético ( 4 ). Los individuos metabólicamente sanos tienen la
sensibilidad a la insulina periférica y el hígado más óptimos y el control glucémico en la mañana,
que empeora gradualmente durante el resto del día ( 5,6). Curiosamente, los individuos con
diabetes tienen un ritmo circadiano invertido con sensibilidad a la insulina y glucemia
relativamente mejor en la noche, pero empeoran durante el período de la noche y la madrugada,
dando como resultado hiperglucemia e hiperlipidemia matutina ( es decir , fenómeno del
amanecer) ( 7–9 ). Por lo tanto, la interrupción en la cronobiología en la T2D es un factor
subyacente importante que contribuye a la hiperglucemia e hipertrigliceridemia.

Las mejoras en la sensibilidad a la insulina periférica y la realineación del ciclo circadiano pueden
lograrse mediante el sueño, la dieta y la actividad física / ejercicio, que es un componente
fundamental para mejorar la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia en la DT2. Las
recomendaciones de ejercicio establecidas por el Colegio Americano de Medicina Deportiva
recomiendan la prescripción de ejercicio con consideraciones de frecuencia, duración, tipo y modo
de ejercicio, pero no consideran el tiempo de ejercicio , que puede ser un componente crítico
particularmente en aquellos afectados por enfermedades crónicas. Ahora sabemos que el
metabolismomuestra claramente los ritmos circadianos tanto a nivel central como a nivel
periférico; por lo tanto, especulamos que puede haber una optimización temporal del ejercicio
para modular la producción endógena de glucosa, la función de las células β y la sensibilidad a la
insulina en los tejidos. El ejercicio de prescripción potencial basado en la hora del día puede
atenuar la glucemia posprandial y la lipemia, que a su vez pueden modular los fenómenos del
amanecer al disminuir los niveles de glucosa y triglicéridos en ayunas en las mañanas . Esta
revisión explora la hipótesis novedosa de que el ejercicio posprandial nocturno es el momento
óptimo para hacer ejercicio para mejorar la glucemia y la lipemia en la DT2. También discutimos
los mecanismos potenciales para los beneficios superiores del ejercicio después de una cena en
esta población.

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TIEMPO DE EJERCICIO Y METABOLISMO POSPANDANDIANO

Pre Versus postprandial El ejercicio y la glucemia

La glucemia posprandial es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardíaca en T2D. La

mayoría ( 10–18 ), pero no todos ( 19 ), los estudios muestran que el ejercicio después de las
comidas tiene un mayor beneficio en la glucemia postprandial en comparación con el ejercicio
premeal en individuos con T2D. Trabajo inicial en T2D por Larsen et al. ( 12,13 ) demostraron que
tanto moderada (45 min a 53% VO 2 máx ) y ejercicio en bicicleta intervalo de alta intensidad
(cuatro combates, cada combate que consta de 3 min a 56% VO 2 máx , 4 min a 98 %, y 6 minutos
de descanso) a partir de 45 minutos después del desayuno reducido postprandiallos niveles de
glucosa después del desayuno, pero no tuvo impacto en la glucemia después de una comida
posterior del almuerzo. Las mejoras en las respuestas de glucosa posprandial se debieron a una
mayor tasa de desaparición de la glucosa ( es decir , una mayor captación muscular de glucosa).
Estudios posteriores en T2D revelaron que el ejercicio de ciclismo de intensidad moderada (1 hora
a 60% de VO 2 máx. ) En el estado de ayuno (preprandial) tiene poco impacto en los niveles de
glucosa durante el ejercicio, mientras que el ejercicio postprandial (0–8 h postprandial ) reduce la
glucosa niveles durante el ejercicio entre 28% y 43%, con las mayores reducciones que se
producen cuando el ejercicio se realizó dentro de las 5 h después de comer ( 14,15,18 ). Colberg et
al. ( 11) demostraron que 20 minutos de caminar en la cinta de correr a su ritmo de 15 a 20
minutos después de una cena redujeron los niveles de glucosa en sangre posprandial en individuos
con T2D, mientras que el mismo ejercicio realizado inmediatamente antes de la cena no tuvo
ningún impacto en los niveles de glucosa en sangre postprandial .

Del mismo modo, el trabajo de nuestro laboratorio ( 10 ) en individuos con T2D ha demostrado
que ~ 45 min de entrenamiento de resistencia (3 series de 10 repeticiones con un peso máximo de
10 repeticiones, 8 ejercicios diferentes) antes (terminado ~ 30 min antes de la cena) o al comienzo
45 minutos después de comer la cena reduce los niveles de glucosa posprandial , pero ese ejercicio
posterior a la cena tendió a reducir la glucemia posprandial en mayor medida. El trabajo reciente (
20 ) también ha demostrado que 60 minutos de caminata en caminadora después del desayuno,
pero no antes del desayuno, disminuyeron la glucemia en las siguientes 22 h en individuos
hiperglucémicos durante 60 min en una cinta rodante de intensidad moderada (12 en la escala de
Borg 6–20). En contraste con estos estudios, un estudio ha demostrado que moderada (55% VO
2máx) O ejercicio en bicicleta de alta intensidad (15 episodios de 4 min a 40% VO 2 máx , 1 min a
100% VO 2 máx ) realizadas antes del desayuno tenía un mayor beneficio en la mayoría de los
aspectos de la glucemia en comparación con el ejercicio después del desayuno, aunque ambos
tiempos de ejercicio mejoraron la glucemia hasta cierto punto en individuos con T2D ( 19 ). En
conjunto, la mayoría de los estudios indican que el ejercicio posprandial , en comparación con el
ejercicio premeal, tiene un mayor beneficio sobre la glucemia postprandial en individuos con T2D.

El mecanismo para el beneficio superior del ejercicio posterior a la comida en la glucemia

posprandial puede ser multifactorial. El músculo esquelético representa el 50% -75% de la
captación de glucosa estimulada por insulina ( 21,22 ), y aunque la insulina estimula la
translocación de GLUT 4 y la captación de glucosa a través de un receptor de insulina / sustrato
receptor de insulina / fosfatidilinositol-3-quinasa / eje Akt ( 23 ), la contracción del músculo
esquelético aumenta la translocación de GLUT 4 y la captación de glucosa a través de la activación
de un nodo de señalización relacionado con la quinasa / AMPK / TBC1D1 / TBC1D4 ( 24,25 )
relacionada con la quinasa de la adenosina no fermentadora (AMPK ). Cuando se combinan, tanto
la insulina como las contracciones musculares estimulan la captación de glucosa en mayor medida
que cualquier estímulo solo ( 26). Por lo tanto, el mayor beneficio del ejercicio posprandial sobre
la glucemia se debe a la sinergia entre la insulina y la contracción muscular para aumentar la
captación de glucosa ( Fig. 1 ). Además de sus efectos directos sobre el músculo esquelético, la
insulina también reduce la producción de glucosa hepática. Por lo tanto, la elevación en los niveles
de insulina postprandial y la subsiguiente reducción en la producción de glucosa hepática
inmediatamente antes del ejercicio en el estado postprandial también pueden contribuir a la
reducción de las excursiones de glucosa . Combinando aún más este mecanismo con lo que se
sabe sobre los cambios circadianos en el metabolismo de la glucosaapoya nuestra hipótesis
novedosa de que puede haber una optimización temporal del ejercicio. Es importante tener en
cuenta que esta hipótesis se basa en los efectos agudos del ejercicio, pero el entrenamiento con
ejercicios a más largo plazo de diferentes modos, volúmenes e intensidades que resulta en
adaptaciones diferenciales en el músculo esquelético y el metabolismo hepático pueden tener
diferentes efectos. Además, la función de las células β modificadas podría alterar potencialmente
este mecanismo.

Figura 1

Figura 1

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Pre Versus postprandial El ejercicio y la lipemia

Además de la hiperglucemia, la hipertrigliceridemia también es un factor de riesgo importante

para la enfermedad cardíaca en individuos con T2D ( 27 ). En comparación con la glucemia, menos
estudios han examinado el impacto del ejercicio pre versus postprandial en la lipemia en
individuos con T2D, pero la investigación disponible sugiere que el ejercicio postprandial es más
beneficioso. Por ejemplo, Gill et al. ( 28 ) informaron que 90 min de intensidad moderada (50% V˙O
2 máx. ) En la cinta rodante el día anterior a una comida rica en grasas (~ 16–18 h antes) no afectó
las respuestas de triglicéridos postprandiales en individuos con T2D, mientras que Tobin et al.
Alabama. ( 29) Informó que 60 min de intensidad moderada (57% VO 2 máx ) en bicicleta de
ejercicio que comienza 90 min después de una comida de alto contenido en grasa reducido
postprandiales de triglicéridos concentraciones en individuos con diabetes tipo 2. Curiosamente,
Dalgaard et al. ( 30 ) encontraron que 40 minutos de ejercicio de ciclismo (40% V˙O 2 máx. ) El día
anterior a una comida de prueba con alto contenido de grasa o 3,5 horas después de una comida
de prueba con alto contenido de grasa no alteraron significativamente los niveles de triglicéridos
postprandiales en individuos con T2D. Cabe señalar que los sujetos en este estudio consumieron
una cantidad considerable de alcohol (40 g), que puede contrarrestar el impacto del ejercicio
sobre los triglicéridos.niveles Además, las discrepancias en los hallazgos entre los estudios pueden
deberse a la sincronización del ejercicio en relación con la comida. Tobin et al. ( 29 ) encontraron
que el ejercicio 90 minutos después de la comida redujo los niveles de triglicéridos posprandiales ,
mientras que Dalgaard et al. ( 30 ) encontraron que el ejercicio 3.5 h después de comer no afectó
los niveles de triglicéridos postprandiales en T2D. Los datos de nuestro laboratorio muestran que
el ejercicio de resistencia 45 min después de una cena (3 series de 10 repeticiones con un peso
máximo de 10 repeticiones, 8 ejercicios diferentes), pero no antes de una cena (finalizando ~ 30
min antes de la comida), redujo los triglicéridos postprandiales respuestas en T2D, que se debió a
una reducción en los niveles de triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ( 10 ).
Por lo tanto, se está acumulando evidencia de que el ejercicio postprandial se debe realizar cerca
de la comida para reducir las respuestas posteriores de los triglicéridos postprandiales , pero no se
ha dilucidado el momento exacto para el ejercicio.

Las dos formas predominantes de lipoproteínas ricas en triglicéridos en la sangre son los
quilomicrones y las lipoproteínas VLDL. Las lipoproteínas lipasa eliminan los quilomicrones y las
partículas de VLDL a través de la misma vía lipolítica, aunque la lipoproteína lipasa tiene una
afinidad mucho mayor por quilomicrones que por VLDL ( 31 ). Debido a que durante la infusión
aguda de insulina ( 32 ) o el ejercicio ( 33 ) se reduce la secreción de VLDL, suponemos que el
beneficio superior del ejercicio postprandial en la reducción de la posprandialLas concentraciones
de VLDL se deben a la sinergia de la insulina y el ejercicio para reducir la secreción hepática de
VLDL. Además, la insulina aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo,
mientras que el ejercicio aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa en el músculo esquelético (
34 ), lo que posiblemente contribuye a la reducción de VLDL con el ejercicio posprandial . Tomados
en conjunto, especulamos que el ejercicio posprandial agudo reduce los triglicéridoslas
excursiones son más efectivas que el ejercicio preprandial en T2D debido a la sinergia de los
niveles elevados de insulina y el ejercicio para reducir la secreción hepática de VLDL y aumentar el
catabolismo de la VLDL por la lipoproteína lipasa. Es necesario realizar más investigaciones,
particularmente con entrenamiento con ejercicios de larga duración, en esta área en individuos
con trastornos metabólicos.

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MODULACIÓN CIRCADIANA DE METABOLISMO : PAPEL DEL EJERCICIO

Los ritmos circadianos centrales y periféricos endógenos regulan la endocrinología y el

metabolismo en alineación con el ciclo de sueño / vigilia en un día típico de 24 horas ( 4 ). La
mayoría de los estudios que han recomendado el ejercicio preprandial o postprandial para
controlar la glucemia posprandial o la lipemia en la T2D se han centrado principalmente en las
primeras horas de la mañana (comida del desayuno) cuando la comida es precedida por un ayuno
nocturno. Solo unos pocos estudios han examinado estos cambios en comidas distintas al
desayuno o durante un día entero de alimentación, y estos estudios no consideran la variación
diurna en la tolerancia a la glucosa y los lípidos o la sensibilidad a la insulina cuando se informa.

En individuos no diabéticos sanos, se han informado variaciones diurnas en la tolerancia a la

glucosa, que generalmente muestran un pico en la mañana ( 6,35–39 ) con deficiencias en la
tolerancia a la glucosa en la tarde y la noche; estos efectos de la hora del día son independientes
de la duración del ayuno ( 40 ). Estas variaciones se atribuyen a la respuesta secretora de insulina y
la capacidad de respuesta de las células β que son más altas en la mañana que en las otras horas
del día, así como a las alteraciones en la extracción de insulina hepática, que es más baja en la
mañana que en la noche, lo que indica diferencias diurnas en la insulina. Aclaramiento ( 5,6,41,42
). Por ejemplo, Van Cauter et al. ( 6) demostraron que en la noche, la secreción de insulina no
aumenta en proporción a los cambios en las respuestas de glucosa posprandial como se ve en las
comidas al comienzo del día, lo que implica que puede haber una variación circadiana en la
capacidad de respuesta de las células β a La glucosa o los cambios circadianos en la sensibilidad a
la insulina en individuos sanos y no diabéticos. Lee informó que en individuos no diabéticos de
peso normal, la tolerancia a la glucosa disminuyó en aproximadamente un 40% desde la mañana
hasta la tarde y la sensibilidad a la insulina disminuyó en un 35%, mientras que en los individuos
obesos, la tolerancia a la glucosa no se redujo ( 41 ). Asimismo, Saad et al. ( 5) confirmaron aún
más estos hallazgos en voluntarios sanos con niveles normales de glucosa en ayunas. Estos sujetos
ingirieron comidas mixtas idénticas a las 0700, 1300 y 1900 h con actividad física similar. La
excursión de glucosa posprandial fue menor a las 0700 h que a las 1300 y 1900 h, mientras que la
respuesta de las células β a la glucosa y el índice de disposición fue mayor. Usando una técnica de
triple trazador, mostraron que la tasa de aparición de la glucosa en la comida no difería entre las
comidas, pero observaron la presencia de un patrón diurno de tolerancia a la glucosa con una
menor posprandialExcursión de glucosa en el desayuno que en el almuerzo y la cena. La reducción
de la respuesta de las células β y la acción de la insulina con el aumento de la extracción de
insulina hepática después del almuerzo y la cena que el desayuno llevaron a la aparición del
patrón diurno. Además, las concentraciones de glucagón preprandial fueron significativamente
más bajas a las 0700 h que a las 1300 y 1900 h, mientras que la excursión posprandial del glucagón
fue significativamente mayor a las 0700 h que a las 1300 y 1900 h. Más recientemente, Leung et
al. ( 43 ) mostraron que el área de glucosa posprandial integrada bajo la curva (iAUC) era mayor en
la noche (2000 h) en comparación con la mañana (0800 h), y que después de un ensayo de comida
de bajo índice glucémico, posprandialla glucosa y la insulina iAUC en la noche (2000 h) y la
medianoche (0000 h) fueron más altas que en la mañana pero no fueron significativamente
diferentes entre la noche y la medianoche. Por lo tanto, la ingesta de comida por la noche, incluso
cuando está compuesta de ingredientes de bajo índice glucémico, contribuye a mayores
excursiones de glucosa y niveles de insulina concomitantemente mayores, en comparación con
una comida equivalente en la mañana. Por lo tanto, el ejercicio en la noche puede ser más
beneficioso para mejorar la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa o los lípidos en un
momento del día en el que suelen ser los peores.

En T2D, se sugiere que la cronobiología interrumpida es un factor importante que contribuye a la

hiperglucemia e hipertrigliceridemia. Por ejemplo, las alteraciones en la ritmicidad circadiana a
través de modificaciones genéticas de las enzimas del reloj molecular CLOCK y BMAL1 en los
islotes pancreáticos promueven el desarrollo de la diabetes en modelos animales ( 44 ). En
humanos sanos, el uso de un avance de fase de 9 horas para dormir mal y simular el trabajo
nocturno empeora la glucemia y la lipemia ( 45,46 ). En individuos obesos, se ha informado que las
variaciones diurnas están atenuadas, retrasadas en fase o ausentes ( 36,41 ), mientras que en
individuos con DM2, el ritmo diurno puede estar ausente o retrasado en fase por varias horas.
Boden et al. ( 7) utilizaron un procedimiento de pinzamiento hiperglucémico de 24 horas y
encontraron que la tasa de infusión de glucosa ( es decir , la sensibilidad a la insulina), pero no la
tasa de desaparición de la glucosa, cambió rítmicamente durante 24 horas y estos cambios se
debieron a los cambios circadianos en la producción de glucosa hepática. Por lo tanto, observaron
un ritmo circadiano invertido donde la sensibilidad a la insulina era más alta en la noche (1900 h) y
luego empeoró gradualmente durante el período de la noche y fue peor en la mañana (0800 h).
Además, los individuos con T2D exhiben ritmos claros en el almacenamiento de glucógeno
hepático ( 47 ). Estos cambios circadianos en la producción de glucosa hepática en individuos con
DM2 probablemente contribuyen al aumento temprano de la mañana en la glucosa y los
triglicéridos, lo que se conoce como el fenómeno del alba ( 7 ).
El trabajo posterior mostró que el aumento en la producción nocturna de glucosa endógena
estaba mediado por un aumento en la gluconeogénesis hepática y la insensibilidad a la glucosa de
las células β durante la noche ( es decir , la falta de secreción de insulina a pesar del aumento en
los niveles de glucosa) ( 8 ). Los niveles de melatonina durante la noche se relacionaron
estrechamente con la producción de glucosa endógena y, en comparación con los controles sanos,
alcanzaron su punto máximo mucho más tarde en la noche en T2D. Además, la cena es la comida
más grande del día para muchas personas y el trabajo previo ha demostrado que una cena de
tamaño moderado a grande (> 30% de la ingesta calórica diaria total) causa un aumento mayor en
la glucosa en la mañana ( 48 %).). Dado el papel conocido del ejercicio para mejorar la sensibilidad
a la insulina y la glucemia o lipemia, proponemos que el ejercicio después de la cena (la mayor
comida del día en las sociedades occidentales) puede ser el momento más óptimo del día para
hacer ejercicio, no solo para mejorar la glucemia y la lipemia. Cena pero durante el período de la
noche y al día siguiente ( Fig. 2 ).

Figura 2

Figura 2

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Hora del día del ejercicio

El impacto del ejercicio en varios momentos del día ha sido bien estudiado en individuos sanos y
los resultados son un rendimiento atlético ( 49 ). Recientemente, se demostró que 24 semanas de
entrenamiento combinado de fuerza y resistencia en la noche conducen a mayores ganancias en la
masa muscular en comparación con el ejercicio en la mañana en hombres jóvenes sanos ( 50 ). Se
podría predecir que estos mayores aumentos en la masa muscular con el ejercicio nocturno
potencialmente conducirían a mayores mejoras en la glucemia dado que la masa muscular es el
sumidero más grande para la eliminación de glucosa. Sin embargo, según nuestro conocimiento, el
impacto del ejercicio en momentos específicos del día sobre la glucemia y la lipemia no se ha
investigado directamente en individuos con o sin T2D.

Durante el período de la noche en individuos con T2D, se produce una disincronía entre la
sensibilidad a la insulina hepática endógena, las hormonas circulantes y los metabolitos, lo que
resulta en un aumento de la producción de glucosa endógena que en última instancia provoca
hiperglucemia en ayunas en la mañana. Por lo tanto, realizar ejercicio o actividad física en la
noche, cuando la glucemia postprandial es la peor y la sensibilidad a la insulina hepática comienza
a empeorar debido a los ritmos circadianos, puede proporcionar el mayor beneficio no solo para
mejorar la postprandialglucemia después de la cena, pero también para mejorar la sensibilidad a
la insulina en el período nocturno y disminuir los niveles de glucosa en la sangre en ayunas en las
personas con T2D. La evidencia indirecta de diferentes estudios apoya nuestra hipótesis de que el
ejercicio en la noche puede ser el momento más eficaz para hacer ejercicio en personas con T2D.
Por ejemplo, hacer ejercicio después del almuerzo tuvo un impacto mínimo en la glucemia durante
las siguientes 24 horas ( 17 ), mientras que el trabajo de nuestro laboratorio ( 10 ) y Colberg et al. (
51 ) ha demostrado que el ejercicio nocturno reduce la glucemia durante el ejercicio y el período
nocturno, cuando el control glucémico es el más pobre. Otro estudio ( 16) encontraron que
simplemente proporcionar consejos para caminar durante 10 minutos después de las comidas fue
más eficaz para mejorar la glucemia, especialmente cuando se realizó la caminata después de la
cena, en comparación con los consejos para hacer ejercicio sin especificar el momento. Aunque
estos estudios no comparan directamente los efectos del ejercicio en varios momentos del día
sobre la glucemia o la lipemia en individuos con T2D, cuando se observan juntos, brindan algunas
pruebas de que el ejercicio después de la cena puede ser el momento más óptimo para hacer
ejercicio en individuos con T2D. Mejorar la glucemia y la lipemia.

Dado que las excursiones glucémicas son grandes después de cada comida en individuos con T2D,
otra estrategia puede ser realizar ejercicio / actividad física después de cada comida principal a lo
largo del día. De hecho, varias investigaciones han encontrado que romper la sesión prolongada
con episodios de actividad física / permanente mejora la glucemia posprandial y la lipemia, y
algunos muestran que esta estrategia es más efectiva que el ejercicio matutino solo. Por ejemplo,
el trabajo de nuestro grupo ha demostrado que en las personas obesas, resistentes a la insulina,
los periodos cortos y frecuentes de ejercicio durante el día y la noche atenúan la glucemia en
mayor grado que una cantidad igual de ejercicio que se realiza de forma continua por la mañana (
52 ). Duvivier et al. ( 53) demostraron que la interrupción de la sesión prolongada al caminar de
pie y con la intensidad de la luz durante el día y la noche mejoró el control glucémico y la
sensibilidad a la insulina de manera más efectiva que una sesión de ejercicios realizada
aproximadamente 2 h después del desayuno, lo que sugiere que el ejercicio por la mañana y por la
noche es más efectivo que el ejercicio de la mañana solo. Asimismo, Dempsey et al. ( 54 )
mostraron que la interrupción de la sesión prolongada con episodios cortos de caminata o
actividades de resistencia simples cada 30 minutos a lo largo de un período de 7 horas mejoró el
control glucémico durante el día y la noche, mientras que Grace et al. ( 55 ) demostraron que la
interrupción de la sesión prolongada durante un período de 7 h después de la comida con una
caminata ligera o un ejercicio de resistencia redujo muchos factores diferentes.especies de
triglicéridos . Estos estudios respaldan aún más nuestra hipótesis de que agregar ejercicio al
período vespertino es más efectivo para mejorar la glucemia y la lipemia en la T2D.

El mecanismo por el cual el ejercicio nocturno es superior al ejercicio en otros momentos del día
puede deberse a alteraciones en la señalización de la melatonina. Las personas con riesgo de T2D
han aumentado la expresión de los receptores de melatonina en el páncreas, y en experimentos
de cultivo celular, se ha demostrado que la melatonina inhibe la secreción de insulina estimulada
por las células β ( 56 ), lo que puede contribuir al fenómeno del amanecer. Buxton et al. ( 57 )
demostraron que el ejercicio en la fase nocturna mejoró el inicio del pico de melatonina en
individuos no diabéticos sanos, en comparación con el ejercicio matutino, vespertino y nocturno,
mientras que el ejercicio nocturno (después de la medianoche) incrementó fuertemente las
concentraciones de melatonina. En contraste, Monteleone et al. ( 58) informaron que el ejercicio
en la noche (~ 11 pm) reduce el aumento nocturno en los niveles de melatonina en plasma en
individuos sanos ( 58). No se sabe cómo el ejercicio en la noche afecta los niveles de melatonina
en individuos con T2D, pero especulamos que el ejercicio nocturno, pero no el ejercicio nocturno,
potencialmente puede aliviar la inhibición inducida por la melatonina en la secreción de insulina
estimulada por la glucosa en las células β. Esto permitiría que se secretara más insulina cuando la
producción nocturna de glucosa endógena y los niveles de glucosa en plasma aumentan durante la
noche y, en última instancia, previenen el fenómeno del amanecer. Además, el ejercicio podría
reducir la expresión del receptor de melatonina en el páncreas en individuos con T2D, lo que
también mejoraría la secreción nocturna de insulina estimulada por la glucosa de las células β y
disminuiría los niveles de glucosa en plasma en ayunas a la mañana siguiente. Además, el ejercicio
antes del ayuno durante la noche mejorará la sensibilidad a la insulina hepática, que atenuará el
aumento temprano en la mañana en la producción de glucosa endógena yLa secreción de
triglicéridos y previene el fenómeno del amanecer en T2D.

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CONSIDERACIONES

Para complicar la interpretación y la implementación de muchos de los estudios anteriores, la

variabilidad en la fisiología humana es tal que la progresión de la enfermedad y los
comportamientos individuales pueden amortiguar o acentuar muchas de las respuestas
informadas en estos estudios. Esto da como resultado las observaciones dentro de los conjuntos
de datos de respondedores y no respondedores a las intervenciones estudiadas. Hasta la fecha, la
investigación sobre la hora del día del ejercicio es limitada y los efectos del ejercicio vespertino y
posprandialLa actividad debe ser estudiada considerablemente más en individuos con T2D. El
trabajo que se ha hecho se ha centrado en episodios agudos de ejercicio en diferentes momentos
del día, cuando los efectos a largo plazo pueden ser muy diferentes y debido a diferentes
mecanismos. El ejercicio después de largos periodos de ayuno se lleva a cabo cuando la lipólisis es
alta, la gluconeogénesis podría elevarse y aumentar la producción de glucosa endógena, lo que
podría empeorar aún más la glucemia posprandial y la lipemia.

La investigación que examina la primera y segunda comida sobre los niveles de glucosa muestra
que en individuos sanos, los niveles de glucosa en el desayuno a menudo son más altos que en el
almuerzo cuando se administra la misma composición de comida. Se especula que la producción
de glucosa endógena es alta en el desayuno y comer una comida actúa como un cebador para los
tejidos, ya sea alterando su sensibilidad a la insulina o alterando la respuesta pancreática a la señal
de glucosa. Esto sería particularmente crítico en un individuo con T2D insensible a la insulina y con
inflexibilidad metabólica. El ejercicio de superposición en estas condiciones metabólicas produce
cambios dramáticos en el metabolismoeso puede variar con los diferentes tipos de ejercicio
(aeróbico versus resistencia), la duración y la intensidad del ejercicio y los efectos agudos versus
crónicos del ejercicio. Aunque no es tan práctico, el ejercicio puede dividirse en múltiples
episodios durante el día (incluido el ayuno y el ejercicio en estado postprandial ) y dar lugar a
diferentes respuestas en las excursiones de glucosa y lípidos.
Por último, los datos en animales han apoyado la idea de la coordinación temporal del
metabolismo en el contexto de la salud y la enfermedad ( 59 ), ya que la alteración del
metabolismo y la función del reloj circadiano se observa con la desalineación del comportamiento
o la dieta alta en grasas. La restricción del sueño también se ha relacionado con perturbaciones en
el sistema circadiano y metabólico.

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RESUMEN Y DIRECCIONES FUTURAS

El impacto de la dosis, la frecuencia y la intensidad del ejercicio sobre la salud cardiovascular, el

metabolismo y la fuerza se ha caracterizado bien y se incluye en la mayoría de las prescripciones
de ejercicio. Si bien sabemos que los ritmos circadianos se controlan de manera centralizada con
tejidos periféricos que imponen sus propios ritmos, existe una escasez de investigaciones sobre el
ejercicio en humanos que comparan directamente el ejercicio en varios momentos en relación con
la ingesta de comida o el momento del día y su impacto en la glucemia y la lipemia en la T2D. En
este documento, proporcionamos pruebas de que el ejercicio posprandial agudo , en comparación
con el ejercicio premeal, tiene un mayor beneficio sobre la glucosa posprandial y los
triglicéridoslos niveles en individuos con T2D, además de demostrar que el ejercicio nocturno
parece ser más beneficioso para mejorar estos importantes resultados clínicos.

El vínculo entre la cronobiología, el ejercicio y el metabolismo energético en el contexto de la DT2

no se comprende bien y representa un área emergente y madura para futuros estudios. Las
investigaciones futuras deben abordar el impacto agudo y a largo plazo de los regímenes
aeróbicos, de resistencia o de entrenamiento con ejercicios combinados en varios momentos en
relación con una comida, en momentos separados del día y en varios momentos en relación con el
uso de medicamentos, y modos, volúmenes diferentes. e intensidad del ejercicio sobre la salud
metabólica y la esperanza de vida en individuos con DM2. En cuanto a las prescripciones
farmacológicas, deberíamos empezar a pensar en la optimización temporal del ejercicio en
relación con las comidas, así como en los efectos de la hora del día, particularmente en individuos
en diferentes estados de enfermedad. La inclusión de la consideración del tiempo de ejercicio
permite una mayor diversidad en nuestra prescripción de ejercicio en lugar de una receta única
para todos.

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Expresiones de gratitud

Los autores fueron financiados por las siguientes subvenciones mientras escribían este artículo:
NIH DK109556 (TDH), DK110338 (TDH) y DK101513 (JAK).

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Referencias

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Atletas Con Amputaciones Versus Sin Pierna

Diferentes biomecánica, similar economía de carrera

Beck, Owen N. 1,2 ; Grabowski, Alena M. 3,4

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - páginas
15–21

doi: 10.1249 / JES.0000000000000174

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Los atletas con amputaciones transtibiales utilizan prótesis de fibra de carbono para correr. En
comparación con las patas biológicas, estos dispositivos difieren en estructura y función, y en
consecuencia producen biomecánica de ejecución de patas afectadas que son teóricamente más
económicas que las de los no vampiros. Sin embargo, los datos experimentales indican que los
atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales exhiben valores de economía de
carrera que están bien dentro del rango de los valores no aceptados.

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Puntos clave

Los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales usan prótesis pasivas de fibra
de carbono elástica para correr.

Las prótesis específicas para la carrera no replican completamente la función de las piernas
biológicas y, por lo tanto, contribuyen a diferentes biomecánicas de carrera para atletas con y sin
amputaciones transtibiales.

A pesar de las diferencias en la arquitectura de las piernas y la biomecánica, los valores de la

economía de carrera de los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales no son
diferentes de los de los no amputados.

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INTRODUCCIÓN

Los atletas olímpicos que compiten en eventos de carrera de distancia (≥5000 m) típicamente
poseen una gran capacidad aeróbica ( 1,2 ) y una economía de carrera excepcional ( 1,2 ). La
capacidad aeróbica (VO 2 máx ,

aeromax ) indica la tasa metabólica máxima que un atleta puede gastar aeróbicamente ( 3 ), y la
economía de carrera es la tasa metabólica submáxima del atleta mientras corre en una condición
de estado estable dada (velocidad, pendiente, terreno, etc.) ( 3 ). Economía capacidad y en
funcionamiento aeróbico de un atleta a menudo se usan en combinación para calcular la
intensidad aeróbica relativa ( por ejemplo ,% VO 2máx %

aeromax ) durante la carrera ( 3 ). Mientras considera otros factores, un atleta que usa la
intensidad aeróbica relativa más baja a una velocidad de carrera determinada generalmente
supera a sus competidores en su capacidad para correr más lejos a una velocidad dada y más
rápido a intensidades aeróbicas relativas pareadas ( 1 ). Por lo tanto, aumentar la capacidad
aeróbica o mejorar la economía de carrera reduce la intensidad aeróbica relativa de un atleta para
correr a una velocidad determinada, lo que a su vez mejora su rendimiento en carrera de distancia
( 1 ).

Los atletas con amputaciones transtibiales utilizan prótesis pasivas de fibra de carbono (ELP) para
correr y competir con personas no deportistas en eventos de carrera a distancia ( 4,5 ). Después de
una amputación y recuperación suficiente, los atletas que desean correr normalmente adquieren
un zócalo y RSP. Primero, un protésico fabrica un zócalo personalizado que se fija a la extremidad
residual de un atleta. Luego, el protésico conecta el RSP al zócalo mediante tornillos o accesorios
de pilón, de modo que el RSP actúa en serie con la extremidad residual. Análogamente a las
zapatillas para correr, los RSP están disponibles en diferentes modelos con diferentes geometrías y
propiedades mecánicas ( 4,5). Además, el protésico utiliza las pautas del fabricante, la experiencia
personal y la retroalimentación del atleta para seleccionar una categoría de rigidez protésica,
alineación del zócalo RSP y altura protésica.

Durante la carrera, los RSP emulan la función de resorte de las piernas biológicas al almacenar y
devolver energía mecánica durante la primera y la segunda mitad del contacto con el suelo,
respectivamente ( 5–7 ). La acción similar a la primavera de los PSR ayuda a conservar el
comportamiento fundamental similar a la primavera de la carrera terrestre ( 8 ) para los atletas
con amputaciones transtibiales ( 9–12 ). Sin embargo, los RSP no replican completamente la
función biológica de las piernas ( 4,5 ). Por ejemplo, a diferencia de las patas biológicas , las RSP no
pueden generar potencia mecánica de novo ( 5 ), la rigidez de la RSP no se puede ajustar
neurológicamente ( 5 ) y la masa de baja RSP produce un momento de inercia más pequeño en
comparación con las patas inferiores biológicas ( 13).). En consecuencia, los atletas con
amputaciones transtibiales que utilizan RSPs adoptan la biomecánica en ejecución (cinemática de
zancada y cinética) que difieren de los no vampiros ( 9,13,14 ). A menudo, la biomecánica de
carrera alterada afecta la economía de ambos atletas con ( 6,7 ) y sin ( 15 ) amputaciones
transtibiales. Por lo tanto, las características de piernas diferentes y la biomecánica de los atletas
con amputaciones transtibiales que utilizan PSR en comparación con los no deportistas (
9,13,14,16,17 ) pueden producir valores de economía de carrera intrínsecamente diferentes entre
las cohortes ( 13,14 ). En las siguientes secciones, nuestro objetivo es determinar si las diferencias
biomecánicas explican los datos de economía de carrera de la literatura de atletas con
amputaciones transtibiales versus sin amputaciones.

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RSPs

Antecedentes y Términos

A menos que se indique lo contrario, definimos economía de carrera como el costo metabólico
bruto del transporte (CoT) (ml O 2 · kg −1 · km- 1 ) porque nos permite comparar los valores de
economía de carrera para atletas evaluados a diferentes velocidades debido a la independencia
general de CoT Con velocidad de carrera ( 15,18,19 ). Normalizamos el consumo de oxígeno a la
masa del atleta, que incluye la masa biológica y la masa del tren de rodaje. Además, la
configuración protésica altera la biomecánica y la economía de carrera de los atletas con
amputaciones transtibiales ( 7,20). Por lo tanto, limitamos nuestros análisis a los atletas con
amputaciones transtibiales que utilizan RSPs de fibra de carbono pasivo-elástico sin componentes
del talón. Además, la biomecánica en funcionamiento depende del modelo protésico, la rigidez y
la altura ( 6,7,12 ), por lo que simplemente asumimos que todas las piernas con PSR (piernas
afectadas) exhiben una biomecánica idéntica a las de los atletas con amputaciones transtibiales
bilaterales y que todas las piernas biológicas (patas no afectadas) exhiben una biomecánica
idéntica a la de los no amputados durante la carrera. Para las comparaciones experimentales de
economía de carrera, si un estudio informó la economía de carrera de un atleta a más de una
velocidad ( 14,20 ) o el modelo RSP, la rigidez y la configuración de altura ( 6,7 ), usamos el mejor
valor informado del atleta correspondiente .

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COMPARACIONES DE BIOMECÁNICA

Durante la carrera, los músculos de la pierna del atleta se contraen cíclicamente de manera
coordinada. Los músculos generan fuerza y gastan energía metabólica durante cada contracción,
independientemente de si cambian de longitud. Los músculos gastan más energía metabólica
cuando generan una fuerza determinada durante el acortamiento (contracción concéntrica) que
cuando no cambian la longitud (contracción isométrica) ( 21–23 ). Cuando los músculos generan
fuerza durante el acortamiento, realizan un trabajo mecánico positivo. Clásicamente, los
científicos relacionaron los valores de la economía de carrera con el trabajo mecánico del atleta
respectivo para mover su centro de masa (CoM) y segmentos de extremidades ( 24–27). Sin
embargo, las asociaciones entre 1) trabajo mecánico muscular y trabajo mecánico externo (CoM) /
interno (extremidades) y 2) trabajo mecánico externo / interno y CoT durante la carrera están mal
relacionadas ( 26,27 ). Alternativamente, los cambios en la economía de carrera se explican bien
por la magnitud de la fuerza que ejercen los músculos en el suelo ( 28,29 ), así como por la
velocidad de generación de esta fuerza ( 30 ). En conjunto, el trabajo mecánico muscular , la
generación de fuerza muscular y la tasa de producción de fuerza muscular gobiernan la economía
de carrera para atletas con y sin amputaciones transtibiales.

Los atletas gastan energía metabólica en proporción directa a la fuerza extensora de la pierna en
cada zancada ( 28-30 ). Durante la carrera, los músculos activos del extensor de la pierna deben
generar fuerza y contrarrestar el momento de articulación externa de la pierna correspondiente (
31 ). Los mayores momentos externos de la articulación de la pierna requieren un mayor volumen
de músculo activo, que involucra más ciclos de puente cruzado de actina y miosina que utilizan
adenosina trifosfato (ATP) ( 27,32). A diferencia de las piernas biológicas, los RSP no contienen
músculos y, por lo tanto, contrarrestan pasivamente el momento protésico de la articulación del
“tobillo”. Además, los músculos que rodean la articulación del tobillo de los no amputados (69.1 ±
9.3 kg; avg ± SD) producen 24 J de trabajo mecánico positivo neto durante el contacto con el suelo
mientras corren 4.8 ± 0.5 m · s −1 (avg ± SD) ( 33 ); Los RSPs no pueden producir trabajo neto
positivo. Además, los RSPs funcionan como resortes viscoelásticos, lo que indica que parte de su
energía elástica almacenada se disipa como calor y no se convierte en energía gravitacional y
cinética. Como tal, RSPs (rigidez, 24.9 kN · m −1; histéresis, 4%) producen aproximadamente −3 J
de trabajo neto debido a la energía mecánica disipada durante cada contacto con el suelo durante
la carrera, suponiendo una masa corporal de 70 kg y un GRF vertical máximo que es 2.81 veces el
peso corporal ( 34 ). Por lo tanto, para mantener una cinemática de zancada similar, los músculos
que rodean las articulaciones de la cadera o la rodilla de la pierna afectada necesitan producir 27 J
adicionales cuando se usa un RSP en comparación con una extremidad inferior no afectada. Para
simplificar, y debido a que los músculos que rodean las articulaciones de la cadera y la rodilla no
afectadas producen energía mecánica neta positiva y negativa durante la carrera, respectivamente
( 33 ), predecimos que el volumen muscular adicional activado de los músculos que rodean la
articulación de la cadera de la pierna afectada debe producir un 27 J adicionales por contacto con
el suelo.

Basado en un rango de movimiento (Δθ) igual a 0,47 rad ( 35 ) y un brazo interno ponderado en el
momento de la articulación de la cadera (
) de 5.7 cm ( 31 ), la fuerza muscular media de la cadera ( Fhip ) aumentaría 1005 N para generar
los 27 julios adicionales ( J ):

donde GRFavg es la fuerza de reacción promedio en el suelo de la postura y Rhip es el brazo de la

articulación GRF-cadera. Además, estimamos que el volumen muscular activo de la articulación de
la cadera adicional ( Vhip ) genera 1005 N utilizando los mismos métodos que ( 27,30 ), que
incorpora la longitud del fascículo extensor de la cadera ponderada (

= 11.7 cm) ( 31 ) dividido por una tensión muscular constante ( por ejemplo , σ = 20 N · cm −2 ) ( 36
).

Este cálculo ignora los cambios biomecánicos compuestos debido a la ejecución con un RSP en
lugar de una pierna biológica ( por ejemplo , menor magnitud de GRF, trabajo mecánico de la
articulación de la pierna alterada y ventaja mecánica efectiva, etc.). No obstante, estimamos que
los atletas con amputaciones transtibiales necesitan activar un volumen muscular de la
articulación de la cadera de la pierna afectada adicional de 588 cm 3 en comparación con los no
amputados durante la carrera. El volumen muscular promedio de tobillo activo y pierna total a
4.44 m · s −1 es 982 y 2808 cm 3 para los no vampiros, respectivamente ( 37 ). De este modo, se
reemplaza el volumen muscular activo de la articulación del tobillo (982 cm 3 ) con el volumen
muscular adicional de la articulación de la cadera (588 cm 3).) predice que los atletas con
amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales utilizan un 7,0% y un 14,0% menos de
volumen muscular total en la pierna durante cada contacto con el suelo en comparación con los
no vampiros, respectivamente.

Algunas de las suposiciones que hicimos para estimar las diferencias de volumen muscular activo
entre atletas con y sin amputaciones transtibiales son incompletas. Por ejemplo, los atletas con
amputaciones transtibiales bilaterales rinden un GRF vertical promedio en posición inferior en
12.4% que los que no lo hacen mientras corren a 4,5 m · s −1 ( 12,37 ). Por lo tanto, el costo
metabólico de la pierna afectada de soportar el peso corporal sobre cada contacto con el suelo en
comparación con el costo de la pierna no afectada a la actualización de la "hipótesis del costo de
fuerza generadora" ( 30,37).) estimaría una economía de carrera aún mejor. Por consiguiente, si el
volumen muscular promedio en posición se reduce en un 12,4% para una pierna afectada
(suponiendo una ventaja mecánica efectiva constante), esto predice un volumen muscular activo
en la pierna afectada un 24,7% más bajo en comparación con el de la pierna biológica a 4,5 m · s -1
. Según estas estimaciones, los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales
pueden requerir un 12.8% y un 24.7% menos de volumen muscular activo que los no prostituidos
para generar fuerza durante el contacto con el suelo a 4,5 m · s -1, respectivamente. Al considerar
otras variables, una reducción del 12.8% y 24.7% en el volumen muscular activo produce mejores
valores de economía de carrera del 12.8% y 24.7% utilizando el costo actualizado de generar
hipótesis de fuerza (ecuación 3), respectivamente, lo que explica el 98% del aumento en la
actividad metabólica. tasa en no amputados de 2.2 a 5.0 m · s −1 ( 37 ).

es la tasa metabólica , k es una constante, Vm es el volumen muscular activo total de la pierna por
contacto con el suelo y tc es el tiempo de contacto con el suelo.

Durante la carrera, hay un tiempo finito en el que los músculos tienen que generar fuerza en el
suelo en cada paso. La disminución de este tiempo incurre en mayores tasas metabólicas debido al
reclutamiento del cuerpo de fibras musculares más rápidas y menos económicas ( 32 ). En
consecuencia, algunos estudios utilizan la inversa del tiempo de contacto con el suelo como la
velocidad de generación de la fuerza y la usan para predecir las tasas metabólicas ( 27,30,37 )
(ecuación 3). A través de velocidades de carrera de distancia (2.2 a 5.0 m · s -1 ), el tiempo de
contacto con el suelo es generalmente similar para atletas con y sin amputaciones transtibiales (
Fig. 1 ) ( 6,7,12,34,37 ). Por ejemplo, según las ecuaciones de regresión respectivas, el tiempo de
contacto con el suelo a 3,84 m · s−1 es 0.221 s para atletas con amputaciones transtibiales
bilaterales (rigidez de RSP, 24.9 kN · m −1 ) ( 12 ) y para no vampiros ( 37 ). Aunque el tiempo de
contacto con el suelo es generalmente similar para los atletas con y sin amputaciones transtibiales
a velocidades de carrera de distancia, el tiempo de contacto con el suelo es 6,5% más largo para
las piernas afectadas que para las piernas no afectadas a 4,5 m · s −1 (rigidez RSP de 24.9 kN · m −1
) (0.213 vs 0.200 s) ( 12,37 ). Por lo tanto, basándose únicamente en las diferencias de tiempo de
contacto, la ecuación 3 predice que los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y
bilaterales serían 3.1% y 6.1% más corredores económicos que los no amputados a 4,5 m · s −1 ,
respectivamente.

Figura 1

Figura 1

Existen otras diferencias biomecánicas que pueden afectar la economía de carrera en atletas con y
sin amputaciones transtibiales. Aunque la dinámica muscular durante el contacto con el suelo
domina el costo metabólico , hay un costo de mover las piernas durante la carrera ( 15 ). Como tal,
la adición de 100 g a un pie y vástago no perturbados aumenta la tasa de consumo de oxígeno en
un ~ 1.0% y ~ 0.7%, respectivamente ( 40 ). Debido a que el RSP distal es ~ 1100 g menos que un
pie biológico y el RSP proximal, el encaje y el vástago residual de la pierna afectada son ~ 700 g
menos que un vástago biológico ( 13), el costo del swing de la pierna afectada es probablemente
menor que el swing biológico de la pierna. Específicamente, si restar 100 g del pie mejora la
economía de carrera en ~ 1.0% y restar 100 g del vástago mejora la economía de carrera en ~
0.7%, el costo metabólico de las piernas afectadas que no se ven afectadas teóricamente reduce el
costo metabólico en 15.9% (1100 g · 1% + 700 g · 0.7%). Sin embargo, el costo metabólico de la
rotación de la pierna comprende solo el 7% del costo metabólico neto de todo el cuerpo de correr
en personas que no tienen amputación, lo que sugiere que la reducción de la masa de la pierna
incurre en un efecto relativamente menor para los atletas con amputaciones transtibiales
bilaterales. Si la masa de la pierna se escala en proporción directa con la metabólica.costo del
swing de la pierna (7%), estimamos que el swing de pierna afectado comprende el 2.8% del costo
metabólico neto de correr en atletas con amputaciones transtibiales bilaterales. Esto se debe a
que RSP de la pierna afectada más la masa del vástago es aproximadamente el 40% de la masa del
pie y el vástago de la pierna no afectada.

En los análisis mencionados anteriormente, estimamos cómo se pueden usar algunas diferencias
biomecánicas clave con relevancia fisiológica para los no deportistas para predecir la economía de
carrera de los atletas con amputaciones transtibiales. En comparación con los no deportistas, los
atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales "deberían" haber reducido los
costos metabólicos de generar fuerza y balancear las piernas a velocidades de carrera a distancia.
Además, el costo de la velocidad de generación de fuerza durante la postura es similar entre las
cohortes, aunque numéricamente más bajo para las piernas afectadas en comparación con las no
afectadas en 4.5 m · s -1 .

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EXPERIMENTALES COMPARACIONES DE ECONOMÍA EN EJECUCIÓN

Para evaluar si la economía de carrera se ve afectada por la (s) amputación (es), compilamos los
valores bibliográficos de CoT para atletas con amputaciones unilaterales, bilaterales y transtibiales,
así como los valores más y menos económicos de cada cohorte.

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Valores de la economía de carrera para atletas con amputaciones transtibiales

Hasta la fecha, existen datos publicados de economía de carrera de estado estable de 15 atletas
con amputaciones transtibiales unilaterales ( 6,20,41 ) ( Tabla ). En conjunto, el promedio ± SD CoT
para atletas con amputaciones transtibiales unilaterales es de 205.9 ± 16.3 mL O 2 · kg −1 · km −1 (
6,20,41 ) y el rango de CoT es de 171.8 a 238.8 mL O 2 · kg −1 · Km −1 ( Fig. 1 ) ( 6,20,41 ). Debido a
la cinética del consumo de oxígeno retrasado ( 42 ), se excluyeron los datos de economía de
carrera de los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales medidas en los primeros 2
minutos de sus ensayos de carrera (43 ). Los datos de economía de carrera en estado estable de
siete atletas con amputaciones transtibiales bilaterales existen en la literatura ( 7,14,20,41 ). El
promedio ± SD CoT para atletas con amputaciones transtibiales bilaterales es de 188.9 ± 16.3 mL O
2 · kg −1 · km −1 ( 7,14,20,41 ) y el rango de CoT es de 174.2 a 216.4 mL O 2 · kg −1 · Km −1 ( Fig. 1 )
( 7,14,20,41 ).

MESA

MESA

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Atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales

Estadísticamente, el CoT promedio para 15 atletas con amputaciones transtibiales unilaterales (

7,14,20 ) es 9.0% más alto que el CoT promedio para siete atletas con amputaciones transtibiales
bilaterales (205.9 vs 188.9 mL O 2 · kg −1 · km −1 , respectivamente; t- test, P = 0.034; Fig. 1 ) ( 6,20
). De manera similar, el atleta menos económico con una amputación transtibial unilateral exhibe
un CoT que es 10.4% más alto que el atleta menos económico con amputaciones transtibiales
bilaterales (238.8 vs 216.4 mL O 2 · kg −1 · km −1 , respectivamente) ( 20,41). Sin embargo, el
atleta más económico con una amputación transtibial unilateral exhibió un CoT que es 1.4% más
bajo que el atleta más económico con amputaciones transtibiales bilaterales (171.8 vs 174.2 mL O
2 · kg −1 · km −1 , respectivamente; Fig. 1 ) ( 7 ).

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Atletas Con Versus Sin Amputaciones Transtibiales

Los valores de CoT de los atletas con amputaciones transtibiales no son diferentes de numerosas
cohortes no deportistas. Para revelar qué cohortes no especialistas obtienen CoT que no son
diferentes de los atletas con amputaciones transtibiales, hicimos comparaciones de CoT selectas
entre atletas con y sin amputaciones transtibiales. El CoT promedio de atletas con amputaciones
transtibiales unilaterales (205.9 ± 16.3 mL O 2 · kg −1 · km −1 ) no es diferente del de 10 no
corredores no deportistas físicamente activos (202.2 ± 11.5 mL O 2 · kg −1 · km - 1 ; prueba t , P =
0,815) ( 38). La cuna promedio de los atletas con amputaciones transtibiales bilaterales (188,9 ±
16,3 ml O 2 · kg -1 · km -1 ) no es diferente de la de nonamputee 10-km corredores del club (190,5
± 13,6 ml O 2 · kg -1 · km −1 ; prueba t , P = 0.793) ( 38 ), corredores de 3 km que no son de carrera
(tiempos medios de carrera, 10.4 ± 0.95 min promedio ± SD; 189.5 mL O 2 · kg −1 · km −1 ) ( 44 ), y
corredores universitarios y competitivos (tiempos de carrera, <35 min 10 km; 187.5 ± 9.7 mL O 2 ·
kg −1 · km −1 ;prueba t , P = 0,753; Fig. 1 ) ( 38 ). Además, los atletas con amputaciones
transtibiales unilaterales exhiben un 13.1% más de CoT que los corredores de distancia de élite no
defensores (181.9 ± 9.1 mL O 2 · kg −1 · km −1 ; t- test, P <0.001), mientras que los atletas con
amputaciones transtibiales bilaterales exhiben CoT valores que no son diferentes de la misma
cohorte de corredores de distancia de élite no defensores ( t -test, P = 0.158) ( Fig. 1 ) ( 38 ).

Para evaluar más a fondo si los atletas con amputaciones transtibiales tienen valores de economía
corriente que se encuentran dentro del rango de los valores de economía para no deportistas,
comparamos los CoT más económicos y menos económicos de los atletas con amputaciones
transtibiales con valores no limitados. El atleta más económico con una amputación transtibial
unilateral ( 6 ) tiene un CoT que es 14.5% más alto que el del corredor más no económico (171.8 vs
150.0 mL O 2 · kg −1 · km −1 , respectivamente; Fig. 1 ) ( 39 ). Además, el atleta menos económico
con amputaciones transtibiales unilaterales exhibe un CoT un 4,1% más bajo que el corredor de
menor edad no universitario, económico, reportado por Beck et al.(238.8 vs 249.0 mL O 2 · kg −1 ·
km −1 ) ( 45 ), lo que indica que los atletas más y menos económicos con una amputación
transtibial están dentro de la gama de CoT de no deportistas ( Fig. 2 ).

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NORMALIZACIÓN DE LA ECONOMÍA CORRIENTE A LA MASA BIOLÓGICA

La normalización de la CoT solo a la masa biológica, en lugar de incluir el tren de rodaje (ropa,
calzado, prótesis / casquillo), produce un CoT relativamente alto para los atletas con
amputaciones transtibiales en comparación con los no amputados; Especialmente para deportistas
con amputaciones transtibiales bilaterales. Por ejemplo, la masa de un zócalo de competición más
RSP es ~ 1.5 kg ( 7,13,14 ), mientras que la masa de una zapatilla de maratón es solo ~ 0.23 kg ( 44
). Al normalizar las tasas de consumo de oxígeno a la masa biológica (menos 1.5 kg por pierna
amputada), el CoT promedio aumenta 2.1% (205.9 a 210.3 mL O 2 · kg −1 · km −1 ) y 4.2% (188.9 a
196.9 mL O 2 · kg −1 · km −1) para deportistas con amputaciones transtibiales unilaterales y
bilaterales, respectivamente. Cuando se usan valores de CoT y de masa biológica indicativos de
corredores masculinos competitivos (CoT, 190 ml O 2 · kg −1 · km −1 ; masa biológica más masa del
tren de rodaje, 70 kg), la eliminación de la masa de la zapatilla aumenta CoT en solo 0.03 % ( 44 ).
Aún así, la normalización de la CoT a solo la masa biológica da como resultado valores de
economía para los atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales que todavía
están dentro del rango para los no deportistas ( 38,39,45 ).

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PREDICTED VERSUS MEASURED RUNNING ECONOMY

Predecir los valores de la economía de carrera para los atletas con amputaciones transtibiales
versus sin amputaciones utilizando medidas biomecánicas no coincide con los datos
experimentales de consumo de oxígeno. Al sumar las diferencias biomecánicas entre las cohortes
(volumen activo de la fase de postura y el costo del balanceo de la pierna), predecimos que los
atletas con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales son 16.9% y 32.1% más corredores
económicos que los no observados 4.5 m · s -1, respectivamente. Sin embargo, los datos
experimentales de economía de carrera sugieren que los atletas con amputaciones unilaterales,
bilaterales y sin transtibios no producen valores de economía de carrera dramáticamente
diferentes. Para ilustrar este punto, si el atleta menos económico con amputaciones transtibiales
bilaterales de alguna manera se convirtiera en un no obstaculizado con piernas biológicas,
teóricamente sería un 32,1% menos económico, con un CoT de 285,9 ml O 2 · kg −1 · km −1 ( Fig. 2
), que es más de tres SDs mayor que el CoT promedio de corredores en edad universitaria a 2.46 m
· s −1 ( 38 ). Además, un 285.9 mL O 2 · kg −1 · km −1CoT requeriría un V˙O 2 submáximo de 60.0
mL O 2 · kg −1 · min −1 para correr solo 3.5 m · s −1 . Además, si la atleta más económica con
amputaciones transtibiales unilaterales se convirtiera en una amputada bilateral , en teoría sería
un 11,9% más económica y obtendría un CoT que es un 8,3% más bajo que el del récord mundial
de maratón femenino (165 mL O 2 · kg −1 · km −1 ) ( 46 ) y solo un 0,9% más alto que el corredor
masculino más económico jamás informado (150 ml O 2 · kg −1 · km −1 ) ( 39). Alternativamente, si
el no candidato más económico se volviera un 32.1% más económico ( por ejemplo , equivalente a
un atleta predicho con amputaciones transtibiales bilaterales), teóricamente exhibiría un CoT de
101.8 mL O 2 · kg −1 · km −1 ( Fig. 2 ) . Este CoT requeriría solo 21.4 mL O 2 · kg −1 · km −1 para
correr 3.5 m · s −1 . Estos ejemplos no son realistas y enfatizan fuertemente que existe una
desconexión entre la predicción de la economía de carrera de los atletas con amputaciones
transtibiales utilizando los factores biomecánicos que gobiernan la economía para los no
deportistas frente a los valores de economía medidos experimentalmente ( Fig. 2).

Figura 2

Figura 2

Para reiterar, el rendimiento en la carrera a distancia está influenciado por la capacidad aeróbica,
la economía de carrera y otras variables fisiológicas ( 47 ). Sin embargo, independientemente de si
los atletas con amputaciones transtibiales son más o menos económicos que los no deportistas, su
rendimiento en la carrera de distancia puede o no reflejar directamente las diferencias de
economía. Por ejemplo, un estudio anterior descubrió que un atleta con amputaciones
transtibiales bilaterales tenía un 17% y un 7,6% menos de CoT y V˙O 2 máx. En comparación con
ciertos pacientes sin amputación, respectivamente. Sin embargo, estas diferencias fisiológicas
dieron velocidades de funcionamiento casi idénticos en VO 2máx, que es un excelente predictor
de rendimiento de carrera a distancia. Desafortunadamente, el potencial de carrera a distancia de
los atletas con amputaciones transtibiales puede que no se realice hasta que los Campeonatos
Paralímpicos y los Campeonatos Mundiales de Atletismo Para incluyen eventos de pista de carrera
de distancia para estos atletas.

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LIMITACIONES Y DIRECCION FUTURA

Hay limitaciones potenciales con respecto a nuestras comparaciones. Para comenzar, hicimos
suposiciones basadas en datos de personas que no están en actividad para predecir cómo las
diferentes variables biomecánicas afectan la economía de carrera para los atletas con
amputaciones transtibiales. Además, investigaciones anteriores han demostrado que el
funcionamiento de la biomecánica de forma sinérgica, no independiente, afecta la economía de
carrera ( 15).). Por lo tanto, la simple suma de la influencia de los parámetros biomecánicos
individuales probablemente sobreestima las diferencias de economía de funcionamiento
predichas. Una batería de estudios futuros está justificada para cuantificar las medidas
biomecánicas que corresponden a la economía de carrera para atletas con amputaciones
transtibiales. A continuación, uno o más atletas con amputaciones transtibiales pueden haber
participado en múltiples estudios. En consecuencia, es posible que hayamos incluido la
biomecánica y los datos de economía del mismo atleta más de una vez al determinar los
promedios de cohorte. Además, la comparación de los datos de CoT de atletas evaluados en
diferentes laboratorios puede verse influida por la velocidad de carrera del estudio ( 48,49 ), la
altitud ( 50 ), las válvulas de respiración metabólicas del carrito ( 51).), y el cumplimiento de la
plataforma de la rueda de ardilla ( 52 ). Además, los valores de CoT de muchos atletas con y sin
amputaciones transtibiales pueden reducirse aún más mediante el uso de RSPs ( 6,7 ) y zapatillas (
53 ) que generan un funcionamiento más económico que su equipo actual, respectivamente.
Además, numerosos estudios informan datos de economía de funcionamiento no limitante, lo que
permite encontrar datos de economía de funcionamiento no similares que sean similares o
diferentes a los de atletas con amputaciones transtibiales.

Incluso con medidas de tiempo de contacto y volumen muscular activo cuidadosamente medidos,
es evidente que el costo de generar hipótesis de fuerza no predice con precisión las tasas
metabólicas de los atletas con amputaciones transtibiales. Es probable que otras medidas
biomecánicas compliquen las predicciones de la hipótesis en atletas con y sin amputaciones
transtibiales (con o sin costos de movimiento de piernas). Por ejemplo, los atletas con
amputaciones transtibiales bilaterales exhiben frecuencias de paso más rápidas que las que no lo
son, incurriendo en un mayor costo de la activación-desactivación muscular ( 54). La interfaz entre
la extremidad residual y el zócalo puede ser una fuente de disipación de energía mecánica, y el
pistoneado entre el zócalo de la extremidad puede aumentar la activación de la extremidad
durante la carrera. Además, las medidas fisiológicas, como la hemodinámica y la termorregulación,
pueden verse afectadas en atletas con amputaciones de piernas, lo que conlleva mayores costos
metabólicos . En total, se necesita trabajo futuro para dilucidar cómo los parámetros biomecánicos
y fisiológicos afectan las comparaciones de la economía de carrera entre los atletas con y sin
amputaciones transtibiales.

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CONCLUSIÓN Y HIPÓTESIS DE LA NOVELA

A pesar de la diferente biomecánica, los datos actuales de la economía de carrera de los atletas
con amputaciones transtibiales unilaterales y bilaterales se encuentran dentro del rango de los
datos no limitados. Por lo tanto, suponemos que predecir los valores de la economía de carrera
para los atletas con amputaciones transtibiales mientras se ignoran otros parámetros
biomecánicos asociados con el uso de un zócalo / RSP o factores fisiológicos asociados con la
amputación no refleja los valores reales de la economía de carrera ( Fig. 2 ).

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Expresiones de gratitud
Los autores agradecen al Dr. Rodger Kram, a la Dra. Mary-Beth Brown, a Shalaya Kipp, a Laksh
Kumar Punith y a Pawel Golyski por su ayuda. Este proyecto fue financiado parcialmente por el
Consorcio BADER, un acuerdo cooperativo de Programas de Investigación Médica Dirigida por el
Congreso del Departamento de Defensa (W81XWH-11-2-0222).

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Criar una generación activa y saludable

Una iniciativa integral de salud pública

Pate, Russell R .; Dowda, Marsha

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - páginas
3–14

doi: 10.1249 / JES.0000000000000171

Perspectiva para el progreso

Journal Club

Resumen

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La actividad física (PA) proporciona importantes beneficios de salud para los jóvenes, pero la
mayoría de los niños y adolescentes de EE. UU. No cumplen con las pautas federales de AP. El
propósito de este artículo es presentar un plan para una iniciativa de salud pública a gran escala
destinada a producir aumentos de la población en la AP entre los jóvenes de EE. UU.

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Puntos clave

La actividad física proporciona importantes beneficios para la salud de niños y adolescentes , pero
la mayoría de los jóvenes estadounidenses no cumplen con las pautas actuales de actividad física .

Se necesita una iniciativa integral de salud pública para aumentar la actividad física de los jóvenes
a nivel de la población , y debe incluir estrategias basadas en evidencia aplicadas en múltiples
sectores sociales.
Los métodos de salud pública establecidos deben utilizarse para implementar políticas y
programas que cambiarán las comunidades de los EE. UU. De manera que aumenten la actividad
física en los jóvenes.

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INTRODUCCIÓN

Durante más de un siglo, varios grupos profesionales en los Estados Unidos han trabajado para
promover la actividad física (PA) y la condición física en los jóvenes. A finales del siglo XIX, basado
en gran medida en las recomendaciones de médicos de gran prestigio, el sistema educativo
estadounidense estableció y finalmente institucionalizó la educación física para estudiantes ( 1 ). A
mediados del siglo XX, el presidente Eisenhower, preocupado por un informe que dice que los
niños estadounidenseseran menos aptos físicamente que sus homólogos europeos, establecieron
un Consejo del Presidente sobre la aptitud de la juventud. El sucesor de Eisenhower, John F.
Kennedy, amplió la función del Consejo para incluir la promoción de la aptitud física en todos los
segmentos de la población, pero mantuvo el énfasis en los jóvenes. Al dirigirse a una Conferencia
sobre la condición física en la juventud en 1961, Kennedy dijo: "Quiero instar a que esto sea una
cuestión de gran prioridad. "Una mente sana y un cuerpo sano" es una de las consignas más
antiguas del mundo occidental. Espero que pongamos un peso adecuado en el logro intelectual,
pero a mi juicio, por la felicidad y el bienestar a largo plazo de todos ustedes, por el
fortalecimiento de nuestro país, por una vida más activa y vigorosa,

En retrospectiva, las palabras del presidente Kennedy tienen un tono irónico, dado que los niños
estadounidenses de la década de 1960 eran casi seguramente más activos físicamente y en forma
que los niños de hoy ( 2,3 ). Debido a que los sistemas de vigilancia de salud pública no incluían
medidas de AP en la década de 1960, no podemos estar seguros de hasta qué punto los niveles de
AP en los jóvenes han disminuido en los últimos 60 años. Pero lo cierto es que, hoy en día,
millones de niños estadounidenses son menos activos físicamente y en forma de lo que los
expertos recomiendan ( 4,5 ). También es cierto que una salud pública sustancialla carga se asocia
con una PA baja en los jóvenes y esta carga incluye las tasas de sobrepeso y obesidad que se han
disparado en los últimos 30 años ( 6,7 ).

Este artículo se basa en la premisa de que, para los Estados Unidos y las naciones más
desarrolladas económicamente, la promoción de la AP en niños y jóvenes constituye uno de los
grandes desafíos de salud pública del siglo XXI. Nuestro propósito principal en este artículo es
presentar un plan integral que creemos que tiene el potencial para enfrentar ese desafío. El plan
se compone de estrategias específicas para las cuales existen pruebas que respaldan la efectividad
de la intervención y la experiencia con la implementación en aplicaciones a gran escala. Las
estrategias seleccionadas se aplican en múltiples sectores sociales. Además, argumentamos que el
éxito final del plan dependerá de la aplicación efectiva de la salud pública.métodos que han tenido
éxito en mejorar la salud pública en otras áreas, como el control del tabaco. Comenzamos con un
resumen conciso del cuerpo de conocimiento que constituye la razón para lanzar un esfuerzo de
salud pública a gran escala para promover la AP en niños y jóvenes de EE . UU .
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FONDO

PA y salud en niños y jóvenes

Un extenso cuerpo de conocimiento documenta los beneficios para la salud de la AP durante la

niñez y la adolescencia, y el informe del Comité Asesor de Pautas de Actividad Física de 2018
proporciona una recopilación importante de la literatura científica relevante ( 8 ). Sobre la base de
su revisión de estudios que utilizan diseños de investigación experimental y observacional, el
grupo asesor federal de los EE. UU. Concluyó que el mantenimiento de niveles más altos de AP y el
aumento de AP están asociados con los siguientes beneficios para la salud:

Mejora la resistencia cardiorrespiratoria y la aptitud muscular.

Peso corporal más favorable y adiposidad.

Indicadores mejorados de salud ósea.

Mejora de biomarcadores cardiovasculares y metabólicos.

Efectos positivos en la salud del cerebro, la cognición y los resultados académicos.

Esta base de evidencia científica ha informado el desarrollo de pautas de salud pública sobre AP
para niños y jóvenes. Múltiples organizaciones autorizadas en todo el mundo han desarrollado
estas pautas, y el consenso es que los niños y adolescentes en edad escolar deben participar en
actividades físicas de intensidad moderada a vigorosa (MVPA) durante al menos 1 h · d −1 . Dentro
de esa hora de MVPA, las pautas recomiendan que los jóvenes realicen regularmente ejercicios de
resistencia, actividades de carga ósea y PA de intensidad vigorosa ( 9 ). Para los niños menores de
6 años, el consenso prevaleciente es que deben estar físicamente activos durante 3 h · d−1 , con la
actividad que incluye intensidades que van desde la luz hasta la vigorosa ( 10 ).
Desafortunadamente, las encuestas de población han demostrado que la mayoría de los niños y
jóvenes en los Estados Unidos no cumplen con estos objetivos ( 4 ). En consecuencia, existe la
necesidad de diseñar e implementar una iniciativa de salud pública que produzca aumentos de la
población en AP en niños y jóvenes.

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Bases conceptuales para la promoción de la AF en niños y jóvenes.

Los estudios de investigación dirigidos a comprender los factores que influyen en la AP en los
jóvenes han aplicado numerosas teorías sobre el comportamiento de salud. Asimismo, se han
desarrollado múltiples marcos conceptuales para respaldar la planificación y la implementación de
los esfuerzos de investigación y programáticos para aumentar la AP en los jóvenes. Si bien una
discusión en profundidad de estas teorías y marcos está más allá del alcance de este artículo,
proporcionamos una visión general aquí como un medio para establecer los fundamentos teóricos
para las estrategias y enfoques específicos que recomendaremos.

Muchas estrategias para promover la AP en los jóvenes están diseñadas para influir en el
comportamiento de grupos intactos, como estudiantes que asisten a escuelas, participantes en
programas recreativos basados en la comunidad o niños que viven en comunidades específicas. No
obstante, para tener éxito, cualquier iniciativa de promoción de AP debe cambiar el
comportamiento de los niños individuales . En consecuencia, los investigadores han prestado
mucha atención a la investigación de los factores que se asocian o influyen en el cambio en la PA
en estudios en los que la unidad de asignación al azar y análisis es el niño individual. Varias teorías
sobre el comportamiento de la salud han sido particularmente prominentes al establecer este
cuerpo de evidencia, y se resumen en la Tabla . Teoría cognitiva social ( 11Es quizás la teoría más
ampliamente aplicada en los estudios de AP en niños y jóvenes. Esta teoría postula que el
comportamiento de la PA de un niño está influenciado por los efectos interactivos de las
características personales, los factores ambientales y los atributos de formas específicas de la PA (
12 ).

MESA

MESA

Al diseñar estudios de intervenciones para aumentar la AP en niños , los investigadores con

frecuencia han aplicado ciertos marcos conceptuales. Además, estos marcos a menudo se han
utilizado para planificar y evaluar las intervenciones de salud pública destinadas a promover la PA
infantil . Varios de estos marcos conceptuales se resumen en la Tabla . En particular, uno de estos
modelos, el Modelo ecológico social ( 13 ), se ha utilizado ampliamente para conceptualizar la
investigación y la práctica de salud pública en la promoción de la AP en los jóvenes. En
consecuencia, aplicamos este modelo en la organización de las recomendaciones presentadas en
este artículo.

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ESTRATEGIAS PARA PROMOVER LA PA EN NIÑOS Y JÓVENES

PA es un comportamiento complejo. Las personas participan en la PA por muchas razones

diferentes, en numerosos entornos y en innumerables formas. En niños y jóvenes, el
comportamiento de la AP puede ser incluso más complejo que en las personas mayores. Está bien
establecido que la PA infantil está asociada con una amplia gama de factores personales, sociales,
ambientales y físicos ( 14,15 ). En consecuencia, las intervenciones para aumentar la AP en jóvenes
se han implementado en muchos entornos y han aplicado una amplia gama de enfoques.
Los numerosos enfoques para aumentar la AP en los jóvenes varían mucho en calidad y cantidad
de evidencia de apoyo. En las siguientes secciones, presentaremos los enfoques para promover la
AP que creemos que se incluyen en una iniciativa integral de salud pública para aumentar los
niveles de AP de los jóvenes estadounidenses. Para cada una de estas estrategias resumiremos la
evidencia de apoyo. Sin embargo, reconocemos fácilmente que esta evidencia varía notablemente
entre las estrategias. En algunos casos, la evidencia se limita a estudios de eficacia de escala
relativamente pequeña. En otros casos, la estrategia se ha probado en estudios a gran escala de
efectividad de campo. En última instancia, las estrategias que se presentan a continuación fueron
seleccionadas por los autores y reconocemos que esta subjetividad es una limitación.

Además, porque nuestro objetivo es presentar un plan integral de salud pública.promoción de AP

en jóvenes de EE. UU., donde sea posible, presentamos iniciativas que demuestran cómo una
estrategia se ha traducido en una amplia aplicación programática. Para algunas estrategias, esta
experiencia traslacional es bastante limitada, pero en otros casos la estrategia se ha aplicado
ampliamente y se ha evaluado exhaustivamente. En todos los casos, consideramos que la
estrategia es prometedora y digna de incluirse en un esfuerzo a gran escala para aumentar la AP
en la población de jóvenes estadounidenses. Al presentar estas estrategias, usaremos el Modelo
ecológico social como marco organizativo, y comenzaremos en el centro de ese modelo, es decir,
comenzaremos con un enfoque en el niño individual y luego realizaremos la transición a
influencias que son cada vez más distales. el niño. La figurademuestra cómo cada estrategia
recomendada en este artículo se vincula a un nivel en el Modelo ecológico social. Si bien cada
estrategia puede considerarse dirigida principalmente a un nivel particular en el modelo, es
importante tener en cuenta que muchas estrategias de intervención influyen y están influenciadas
por fenómenos que operan en múltiples estratos en el modelo.

Figura

Figura

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Niños individuales

Gran parte de la investigación que ha identificado factores que influyen en la PA en personas

jóvenes ha sido diseñada para estudiar a niños individuales . Muchos de los estudios han utilizado
diseños transversales y han identificado factores que discriminan entre niños o adolescentes más y
menos activos ( 14,15 ). Un número menor de estudios utilizaron diseños longitudinales y
encontraron factores que predicen el comportamiento futuro de la AP y que median el cambio en
la AP ( 20 ). Esta investigación ha identificado muchos factores discriminatorios. Para resumir
brevemente un gran cuerpo de investigación, los niños más activos físicamente tienden a

Disfrutar de las actividades físicas

Siéntase confiado en su capacidad para participar con éxito en actividades físicas

Estar motivado para ser físicamente activo por sus preocupaciones por la apariencia, el logro o la
condición física

Tener padres que apoyen de manera tangible su participación en actividades físicas.

Tener amigos que piensen que PA es divertido e importante

Vivir en hogares o barrios con recursos de PA

Asistir a escuelas que tienen políticas y prácticas que apoyan la PA de los estudiantes

Participar en deportes escolares y comunitarios y otros programas de PA

Aunque se sabe mucho acerca de los factores que influyen en la AP individual de los niños , pocas
estrategias de intervención enfocadas individualmente se han investigado o aplicado
ampliamente. Una excepción prometedora a ese patrón es la promoción de la PA basada en la
clínica. Más del 80% de los niños , de 0 a 17 años de edad, reciben anualmente una visita de
bienestar con un médico ( 21 ). Estas visitas brindan una oportunidad para que los clínicos
participen en la evaluación y el asesoramiento anual de AP con niños y adolescentes , y las
principales organizaciones de salud han recomendado este enfoque ( 22–24). Sin embargo, existen
muchas barreras para aconsejar a los pacientes sobre la AP en entornos clínicos, incluida la falta
de tiempo, la falta de reembolso, el conocimiento y las habilidades limitados del médico y la falta
de herramientas prácticas, sistemas de apoyo administrativo y sistemas de seguimiento ( 25–27 ). .
La evidencia disponible indica que la asesoría de PA aún no es una práctica común en las clínicas
de medicina pediátrica y familiar ( 27 ). No obstante, alguna evidencia apoya la eficacia de esta
estrategia. Heath et al. ( 28 ) informaron un tamaño de efecto pequeño de 0.16 para el
asesoramiento de AP en entornos de atención médica en todas las edades. Otro estudio ( 29), un
ensayo controlado aleatorio en niños y niñas adolescentes (de 11 a 15 años), examinó una dieta
asistida por computadora basada en un consultorio de atención primaria y una intervención de AP
que utilizaba el establecimiento de objetivos y un asesoramiento breve. En los niños, pero no en
las niñas, los días activos informados por la semana aumentaron significativamente en el grupo de
AP (intervención frente a control, 4.1–4.4 d · wk −1 vs. 3.8 a 3.8 d · wk −1 ). Claramente, existe la
necesidad de realizar más investigaciones sobre las intervenciones de AP que se dirigen a niños
individuales , y se recomienda que dichas intervenciones se centren explícitamente en los factores
conductuales y psicosociales, resumidos anteriormente, que se sabe que se asocian con la AP de
niños . Por ejemplo, las intervenciones basadas en entornos de atención médica podrían referir a
niños individualesa programas de PA basados en la comunidad que están diseñados para brindar a
los niños poco activos experiencias de PA agradables y exitosas.

Para esta estrategia, la aplicación a gran escala ha avanzado, a pesar de la evidencia de

investigación limitada. En 2007, la Asociación Médica Americana y el Colegio Americano de
Medicina Deportiva presentaron una iniciativa para promover la PA en el entorno de atención
médica ( 30 ), Exercise is Medicine ® (EIM). La EIM exige que todos los proveedores de atención
médica traten la PA como un "signo vital" en cada paciente ( 31 ). En particular, Healthy People
2020 ( 32 ) incluye un nuevo objetivo (PA-11) relacionado con el asesoramiento médico sobre la
AP que se supervisará a nivel nacional. Un ejemplo de un sistema de atención médica que ha
implementado un programa (LiVe Well) de evaluación y prescripción para mejores hábitos de
salud es Intermountain Healthcare ( 33).). Su receta para PA para jóvenes, adolescentes y familias
incluye un objetivo de lograr 60 minutos todos los días, proporciona ejemplos de actividades
físicas y hace hincapié en los límites de tiempo de estar sentado y de pantalla ( 34 ).

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Entorno familiar y familiar

Debido a que los niños y adolescentes pasan gran parte de su tiempo en y cerca de sus hogares,
parece evidente que el entorno del hogar ejerce una influencia poderosa en su comportamiento
de AP. Como se señaló anteriormente, los estudios observacionales ( 14,35 ) han demostrado que
los recursos de AP en el hogar ( por ejemplo , equipo de juego) y ciertos comportamientos de
crianza de los hijos influyen en la AP de los niños . Las intervenciones exitosas de la familia / el
hogar han utilizado las siguientes estrategias: establecimiento de objetivos basados en la familia y
refuerzo; se centran en resultados que no sean beneficios para la salud o pérdida de peso ( por
ejemplo , padres e hijos que pasan más tiempo juntos); apuntando a toda la familia; y adaptar el
contenido a la etnicidad de la familia ( 36).

Hay evidencia para apoyar las intervenciones basadas en la familia para aumentar la PA de los
niños . Se diseñó una intervención basada en la familia para aumentar la frecuencia de MVPA,
disminuir la frecuencia de conductas sedentarias y promover el disfrute y la autoeficacia en la AP
mediante la participación de niñas afroamericanas de 8 a 10 años y sus padres. El estudio encontró
un aumento del 12% en MVPA después de la intervención ( 37 ). Sin embargo, un metanálisis
reciente, basado en la evaluación de 47 estudios, concluyó que las intervenciones basadas en la
familia para aumentar la PA de los niños han producido tamaños de efectos modestos (0,41;
intervalo de confianza del 95%, 0,15–0,67). Además, se concluyó que la calidad de los estudios era
muy variable y solo 3 de 47 se calificaron como "fuertes" ( 36). Aunque pocos grandes programas
existen para involucrar a las familias en los estilos de vida físicamente activos, un número de
organizaciones han desarrollado paquetes de información y kits de herramientas para ayudar a los
padres a crear oportunidades PA en casa. Una iniciativa de The Y, “Healthy Family Home”, se
enfoca en una vida saludable e incluye un sitio web que brinda a las familias consejos, estrategias
y herramientas para ayudarles a aumentar la cantidad de tiempo que pasan estando activos ( 38 ).
Otra iniciativa, Let's Move Active Families, encabezada por la ex primera dama Michelle Obama,
brindó información y planes de acción para que los padres promuevan la PA en su familia ( 39 ).

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Entorno escolar
Con mucho, el cuerpo de conocimientos más sólido sobre la promoción de la AP en los jóvenes
proviene de investigaciones realizadas en el entorno escolar. La lógica detrás de las intervenciones
escolares es convincente. Primero, tales intervenciones tienen el potencial de cambiar el
comportamiento en un gran número de niños , porque casi todos los jóvenes asisten a las escuelas
durante la mayor parte del año, durante 12 o más años. Segundo, debido a que las escuelas en los
Estados Unidos comparten una historia común y un marco regulatorio, las intervenciones basadas
en la escuela son potencialmente generalizables. Además, el ambiente escolar tradicional limita la
PA de los estudiantes; por lo tanto, hay una oportunidad sustancial de agregar PA al día escolar.
Gran parte de la evidencia sobre los efectos de las intervenciones de PA basadas en la escuela se
resumió en la Actividad FísicaLineamientos a mitad del curso del Informe ( 40 ). Ese informe
consideró las intervenciones realizadas en múltiples entornos y concluyó que las estrategias
basadas en la escuela eran las más sólidamente respaldadas por la evidencia de la investigación.
En las siguientes secciones, presentamos una visión general de las estrategias seleccionadas
basadas en la evidencia para promover la PA de los niños en el entorno escolar.

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Educación física mejorada

La educación física basada en la escuela tiene una larga historia en el sistema educativo de los EE.
UU., Y las políticas estatales han exigido que las escuelas proporcionen educación física a los
estudiantes durante más de un siglo ( 1 ). Está claro que las clases de educación física ofrecen una
importante oportunidad para que los estudiantes sean físicamente activos, y la evidencia reciente
documenta que la educación física está ampliamente disponible para los estudiantes de EE. UU. (
41,42 ). Aunque las clases de educación física brindan la oportunidad de que los estudiantes se
mantengan físicamente activos, los estudios han demostrado que la dosis de MVPA que se
proporciona realmente a los estudiantes es muy variable. Un metaanálisis reciente encontró que
el porcentaje de tiempo de clase durante el cual los estudiantes están activos varió de 11.4% a
88.5%, con un promedio de 44.8% ( 43). Numerosos paneles de expertos han pedido a las escuelas
que aumenten el nivel de actividad de los estudiantes en las clases de educación física ( 44 ), y
varias organizaciones han indicado que los estudiantes deben estar activos durante al menos el
50% del tiempo de clase.

Las escuelas pueden aumentar la cantidad de tiempo que los jóvenes pasan participando en MVPA
durante las clases de educación física. Un estudio encontró que las niñas inscritas en educación
física reportaron más MVPA y PA de intensidad vigorosa. Específicamente, las niñas inscritas en
educación física reportaron entre un 12% y un 32% más de bloques de 30 minutos de MVPA y
entre un 33% y un 60% más de bloques de 30 minutos de PA de intensidad vigorosa, en
comparación con los que no se inscribieron en educación física ( 45 ). Además, los estudios han
demostrado que las modificaciones a las clases de educación física pueden resultar en un mayor
tiempo dedicado a la PA de alta intensidad. Una revisión reciente encontró que proporcionar a los
maestros desarrollo profesional para mejorar los métodos de instrucción era una forma efectiva
de aumentar la PA en las clases de educación física ( 46).). Un estudio de intervención incluyó
cursos mejorados de educación física para niños de escuela primaria . Durante la intervención, la
intensidad de la PA durante las clases de educación física aumentó, al igual que la PA de intensidad
vigorosa diaria informada por el niño ( 47 ). Las estrategias específicas que han resultado en un
mayor AP durante las clases de educación física incluyen la adopción de prácticas de organización
de la clase que reducen el tiempo de espera y espera, aumentando el porcentaje de miembros de
la clase que se mueven durante los períodos de práctica de habilidades y el uso de dispositivos
para proporcionar comentarios a los estudiantes Sus niveles de actividad ( 48-50 ).

Las agencias públicas, las organizaciones no gubernamentales y las entidades del sector privado
han tomado numerosas medidas para mejorar la calidad de la educación física escolar en los
Estados Unidos. Aunque un resumen completo de esas acciones está más allá del alcance de este
artículo, citaremos algunos ejemplos notables. Por ejemplo, aunque la educación física escolar
está regulada a nivel estatal y local del distrito escolar, una acción reciente del gobierno federal
puede desempeñar un papel importante para mejorar el alcance y la calidad de la educación física.
En 2015, en el contexto de la reautorización de la legislación Cada estudiante que tiene éxito, la
educación física se incluyó como un componente central de una "educación integral" ( 51 ). Esta
acción puede poner a disposición nuevos recursos para apoyar la mejora de los programas de
educación física ., y puede establecer un sistema más robusto de responsabilidad para esos
programas . Además, algunas organizaciones no gubernamentales a gran escala, que se
desarrollaron como extensiones de la investigación basada en universidades, están trabajando
para mejorar la educación física. Estos incluyen CATCH ( 47 ) y SPARK ( 50 ). Las entidades del
sector privado han lanzado otras iniciativas, como Build Our Kids 'Success (BOKS), que está
diseñada para complementar los programas escolares de educación física ( 52). Es importante
destacar que algunas intervenciones de política han aplicado estrategias legales para asegurar que
las escuelas cumplan con las regulaciones estatales en la provisión de educación física. Por
ejemplo, The City Project presentó quejas bajo los derechos civiles y las leyes de educación para
abordar las discrepancias en la provisión de clases de educación física en Los Ángeles. Como
resultado, la junta de educación aprobó una resolución para hacer cumplir los reglamentos de
educación física ( 53 ).

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Programa Integral de Actividad Física Escolar

En los Estados Unidos, los administradores escolares y los maestros tradicionalmente han
otorgado una alta prioridad a mantener un ambiente de instrucción que involucre a muy pocos
estudiantes de PA. Las excepciones a ese patrón han incluido la educación física y, para los
estudiantes de escuela primaria, recreos. Sin embargo, la dosis semanal de MVPA proporcionada a
los estudiantes por medio de la educación física y el recreo suele ser bastante modesta, y la mayor
parte del día escolar típico de los estudiantes se dedica a actividades sedentarias ( 54,55 ). Aunque
esta tradición está profundamente arraigada en la cultura escolar estadounidense, algunos líderes
profesionales ahora la están desafiando, principalmente por el creciente cuerpo de evidencia de
que los niveles más altos de PA y aptitud física están asociados con un mayor rendimiento
académico y un mejor comportamiento en el aula ( 56,57 ) .

El Programa Integral de Actividad Física Escolar (CSPAP, por sus siglas en inglés) es un enfoque de
múltiples componentes basado en la escuela que está diseñado para aumentar la PA. Los
componentes del CSPAP incluyen la educación física mejorada como base, los programas de PA
antes y después de la escuela, los descansos para hacer ejercicio en el aula, las actividades de
aprendizaje físicamente activas y los vínculos con los recursos de la familia y la comunidad. Las
Pautas de actividad física para los estadounidenses en el informe de mitad de curso encontraron
que las intervenciones escolares de múltiples componentes son efectivas para aumentar la AP en
los jóvenes ( 40). Además, un metaanálisis reciente concluyó que las intervenciones de múltiples
componentes realizadas en los Estados Unidos han producido efectos pequeños y significativos en
los niveles de AP. Hasta la fecha, sin embargo, ningún estudio ha examinado intervenciones que
incluyan los cinco componentes del CSPAP ( 58 ) y, por lo tanto, no se ha determinado la influencia
total del CSPAP. No obstante, este enfoque fundamental ha sido respaldado por el Instituto de
Medicina (OIM) ( 59 ).

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) y la
Sociedad de Salud y Educadores Físicos de América publicaron una guía paso a paso para ayudar a
los distritos escolares a implementar intervenciones escolares de componentes múltiples ( 58 ). La
guía y el programa de capacitación asociado brindan a los coordinadores y maestros de educación
física, maestros de aula, administradores escolares, supervisores de recreo, supervisores del
programa antes y después del horario escolar, padres y miembros de la comunidad con los
recursos y herramientas necesarios para desarrollar o mejorar un programa escolar integral de PA.

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Cuidado y educación de la primera infancia.

En los Estados Unidos, el 61% de los niños de 3 a 4 años asisten a programas preescolares y otros
programas estructurados de desarrollo infantil ( 60 ). El entorno de cuidado infantil puede brindar
numerosas oportunidades para que los niños se mantengan activos, pero las investigaciones han
demostrado que los niños pequeños pasan un gran porcentaje de su tiempo en el cuidado de
niños inactivos. Pate et al. ( 61 ) utilizaron la observación directa para estudiar a niños de 3 a 5
años en 24 escuelas preescolares y encontraron que aproximadamente el 87% de todas las
observaciones eran sedentarias y solo el 3% se gastaba en MVPA. Varios paneles de expertos han
recomendado que los niñosLos niños de 3 a 5 años deben acumular 3 h de PA total por día ( 10 ).
En un análisis basado en datos de acelerometría, los resultados de dos estudios preescolares (286
niños en una muestra y 337 en la segunda) indicaron que solo entre el 40% y el 50% de los niños
cumplían con las pautas de AP ( 62 ).
Un metanálisis de la efectividad de 15 intervenciones preescolares de AP indicó que el tamaño del
efecto fue pequeño a moderado para la AP general y moderado para la APVP ( 63 ). Los programas
más efectivos para MVPA fueron las intervenciones dirigidas por maestros, actividades al aire libre
involucradas y actividades no estructuradas incorporadas. En un ensayo controlado aleatorio
reciente de una intervención preescolar de AP ( 64 ), brindar a los niños la oportunidad de estar
activos durante el día escolar incrementó el MVPA en los preescolares de intervención (n = 188) en
comparación con los preescolares de control (n = 191). Los niños en los centros preescolares de
intervención participaron significativamente más minutos de MVPA por hora en comparación con
los niñosen preescolares de control (7.4 y 6.6 min · h −1 , respectivamente).

La OIM ha respaldado el objetivo de aumentar la AP y disminuir las conductas sedentarias en niños

pequeños ( 65 ). La OIM recomienda que las agencias reguladoras de cuidado infantil requieran
que los proveedores de cuidado infantil y los educadores de la primera infancia brinden a los niños
en edad preescolar oportunidades para mantenerse físicamente activos durante todo el día. Cada
estado y la mayoría de los territorios de los EE. UU. Tienen al menos un reglamento relacionado
con la promoción de la AP en niños pequeños ( 66 ). La mayoría de los estados requieren que los
centros de cuidado infantil ofrezcan entornos al aire libre (98% de los centros de cuidado infantil)
y interiores (el 94% de los centros de cuidado infantil) que tengan una variedad de espacio
adecuado y equipo portátil para juegos. Un ejemplo de un estado que ha desarrollado políticas de
la primera infancia.para PA es Carolina del Sur, que implementó los " Estándares de actividad física
saludable de ABC Grow " para centros preescolares y guarderías. Estas normas requieren que los
maestros planifiquen actividades físicas y promuevan el juego al aire libre y requieren que los
centros y escuelas preescolares proporcionen una variedad de materiales de juego para promover
la actividad en interiores y exteriores.

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Ajustes de la comunidad

Los niños pasan una cantidad considerable de tiempo en entornos comunitarios, y muchos de
estos entornos pueden proporcionar oportunidades importantes para la AP. Algunos factores de la
comunidad que influyen en la AP de los niños son estructurados y programáticos en su naturaleza.
Otros se relacionan con las características del vecindario y la comunidad, como el entorno
construido y las normas culturales. Si bien hay algunas pruebas de que las iniciativas comunitarias
pueden aumentar la AP de los niños a nivel de la población ( 67 ), la mayoría de las pruebas
relevantes ha examinado programas comunitarios con alcance limitado. En esta sección,
abordamos varias iniciativas basadas en la comunidad que creemos que deben incluirse en un
esfuerzo integral de salud pública para aumentarPA infantil .

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Programas para después de clases y verano

Millones de estadounidenses los niños asisten regularmente después de la escuela y de verano
programas . Estos programas varían mucho en propósito, diseño y configuración. La mayoría de
ellos tiene el potencial de proporcionar a los participantes dosis significativas de PA, pero la
evidencia disponible indica que muchos no logran ese objetivo. Los estudios han demostrado que,
en los programas típicos , los niños pasan mucho tiempo en MVPA ( 68 ). Sin embargo, la creciente
evidencia indica que los programas pueden modificarse para que proporcionen mayores
cantidades de AP. Un metanálisis apoyó la conclusión de que las intervenciones en entornos
extracurriculares han producido aumentos en los niñosLa salud física y física ( 69 ). Como ejemplo,
un ensayo clínico aleatorizado demostró que el porcentaje de niños que cumplían una meta de AP
se incrementó con una intervención que capacitó a los líderes del programa y al personal para
integrar la AP en el programa diario del programa ( 70 ).

La Y es uno de los proveedores más grandes del país de programas para jóvenes después del
horario escolar y de verano , por lo que es importante que la Y haya implementado nuevos
estándares para brindar AP a los participantes en sus programas . Los estándares de alimentación
saludable y actividad física de Y's requieren programas para 1) proporcionar a los niños al menos
30 minutos de PA por día; 2) incluir una mezcla de MVPA y actividades de fortalecimiento óseo; y
3) incorporar al aire libre siempre que sea posible ( 71 ). Es alentador que más del 90% de las
instalaciones de Y se hayan comprometido a cumplir con estos estándares, y recomendamos que
estándares como los adoptados por The Y se conviertan en la norma para los proveedores de
programas extracurriculares y de verano ..

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Programas deportivos juveniles

Por su naturaleza, la mayoría de los programas de deportes juveniles brindan a los participantes
oportunidades para la PA, y lo mismo ocurre con los programas relacionados , como la danza y las
actividades al aire libre. Además, está claro que tales programas están profundamente arraigados
en el tejido de la sociedad estadounidense. Las investigaciones muestran que los participantes en
programas de deportes juveniles tienden a ser más activos físicamente que los no participantes (
72 ), y los participantes de deportes juveniles tienen más probabilidades de ser activos como
adultos jóvenes ( 73 ).

Aunque no existe información completa sobre la prevalencia de la participación de los niños y

jóvenes en los programas de PA y deportes basados en la comunidad y en la escuela , el Sistema
de vigilancia de conductas de riesgo juvenil ha demostrado que aproximadamente el 60% de los
estudiantes de escuelas secundarias de EE. UU. Participaron en al menos una comunidad o
Programa deportivo escolar durante el año anterior ( 41 ). Esto obtuvo una calificación de C en la
Tarjeta de informe de los Estados Unidos de 2016 sobre actividad física para niños y jóvenes ( 74 ).
Si bien las tasas generales de participación en dichos programas son casi ciertamente altas para los
niños en edad de escuela primaria y secundaria, los programas de deportes juveniles abandonan la
escuela.Durante mucho tiempo ha sido reconocido como un fenómeno poderoso y preocupante (
41 ). Además, las dosis de AP proporcionadas a los participantes en deportes juveniles y otros
programas de AP han demostrado ser muy variables. Leek et al. ( 75 ) observaron que los niños
eran considerablemente más activos durante las prácticas de fútbol que durante las prácticas de
béisbol y softball, y reportaron que solo un pequeño porcentaje de participantes participó en
MVPA durante al menos 60 minutos durante esas prácticas.

El objetivo de la iniciativa Project Play del Instituto Aspen ( 76 ) es abordar estas limitaciones de los
programas deportivos juveniles . Project Play tiene como objetivo mejorar la experiencia deportiva
juvenil para que aumente la participación general, disminuya el número de niños que abandonan
los estudios, disminuyen las tasas de lesiones y aumenta el disfrute de la AP. Dada la alta
prevalencia de la participación en los programas de deportes juveniles , alcanzar los objetivos de
Project Play debería tener el efecto de aumentar las tasas de participación y, por lo tanto,
aumentar los niveles de AP de los niños a nivel comunitario. Idealmente, proveedores de
programas deportivos juveniles . debe adaptar las estrategias de Project Play a las características
de la comunidad local y luego coordinar la implementación de dichas estrategias a nivel
comunitario.

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Transporte activo

Caminar o andar en bicicleta hacia y desde la escuela es potencialmente una fuente muy
importante de AP para los niños y jóvenes en edad escolar . Las investigaciones han demostrado
que los niños que caminan o van en bicicleta a la escuela manifiestan niveles generales de AP que
son más altos que los de los pasajeros no activos ( 77,78 ). Sin embargo, el transporte activo a la
escuela se ha vuelto mucho menos común que antes ( 79 ), y ya no es la norma para los
estudiantes de EE. UU. En 2014, más de la mitad de las escuelas de EE. UU. Informaron que menos
del 10% de los estudiantes caminaban o iban en bicicleta a la escuela ( 80 ). Las intervenciones
dirigidas a aumentar el transporte activo a la escuela han demostrado ser eficaces, aunque el
tamaño del efecto ha sido pequeño ( 81).). Una estrategia prometedora es el “autobús escolar
para caminar”, que involucra a los padres que caminan a la escuela con los niños a quienes
“recogen” en la ruta hacia una escuela de vecindario.

Aunque se necesita más investigación sobre intervenciones políticas para aumentar el transporte
activo de los niños a la escuela, se ha establecido una importante iniciativa nacional. Safe Routes
to School Partnership es una organización sin fines de lucro que trabaja para implementar, a nivel
estatal y local, políticas que apoyan el transporte activo a la escuela ( 82 ). Se ha creado una red
nacional de afiliados estatales y los programas de Rutas Seguras a la Escuela han llegado a muchos
miles de escuelas y millones de niños ( 82 ). Programas de Rutas Seguras a la Escuelaque las
actividades educativas combinadas con mejoras en la infraestructura han sido evaluadas y se ha
encontrado que tienen éxito en aumentar la AP de los niños ( 83,84 ).
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Entorno construido

El entorno construido incluye los barrios y comunidades que rodean los lugares donde viven los
niños . La creación de equidad en el entorno construido es fundamental, ya que las investigaciones
han demostrado que amplios aspectos de la comunidad, incluida la condición socioeconómica,
influyen en la AP de los niños . Un estudio informó que las comunidades con un estatus
socioeconómico más alto tenían mayores probabilidades de tener instalaciones de AP presentes,
en comparación con un estatus socioeconómico más bajo y comunidades minoritarias. Además, un
mayor número de instalaciones de AP se asoció con una disminución del sobrepeso y un aumento
de las probabilidades de participar en MVPA> 5 veces por semana. Un metaanálisis reciente
encontró un pequeño efecto en la MVPA en los jóvenes con características de entorno construido
que fomentaban el juego, la participación deportiva y el caminar ( 85). Una revisión también
informó que el acceso y la proximidad a instalaciones recreativas estaban entre los factores
relacionados con la AP ( 86 ). Cohen y sus colegas han demostrado que la mejora de los parques
públicos se traduce en una mayor utilización de los parques y en un mayor AP entre los niños que
usan los parques ( 87 ).

Varias organizaciones están implementando políticas y programas para mejorar el entorno

construido en relación con los niños y la AP. Un ejemplo es The City Project, que trabaja para
lograr la igualdad de justicia, democracia y habitabilidad en áreas urbanas, particularmente en
California. El Proyecto City ha utilizado los esfuerzos de promoción para mejorar las disparidades
relacionadas con la actividad física a través de actividades como el Movimiento de Parques
Urbanos y la demanda de United Teachers of Los Angeles ( 88,89).). Para el Movimiento de
Parques Urbanos, The City Project brindó apoyo político y legal para ayudar a crear el Parque
Estatal Rio de Los Angeles de 40 acres. Una segunda organización, Latino Health Access, es una
organización sin fines de lucro que busca mejorar la calidad de vida de los residentes latinos
marginados en el sur de California. Esta organización ha buscado oportunidades para abordar las
inequidades en la distribución de parques en Santa Ana, CA. A través de la participación de los
medios de comunicación, la recopilación y difusión de datos de vigilancia relacionados con la
obesidad y el aprovechamiento de los recursos para las actividades de promoción de la salud, la
organización pudo obtener un lote vacante en el área para volver a convertirse en un espacio de
parque para niños y sus familias ( 88 ) .

A pesar de las dificultades inherentes a los esfuerzos para mejorar el entorno construido, la
Tarjeta de informe de EE. UU. Sobre actividad física para niños y jóvenes calificó a la comunidad y
al entorno construido con una calificación B−, la calificación más alta de todos los indicadores de
AP de EE. UU. ( 70 ). Este grado se debe al hecho de que el 86% de los jóvenes de EE. UU. Viven en
vecindarios con al menos un parque o área de juegos ( 53 ). Además, el Informe de medio curso de
las Pautas de actividad física indica que la evidencia muestra que la modificación de aspectos del
entorno construido puede influir positivamente en los niveles de AP de los jóvenes ( 36 ).
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Medios de comunicación

Campañas en los medios se han utilizado ampliamente en la salud pública de educación y de

promoción de los programas , tanto como iniciativas independientes y como parte de los esfuerzos
de varios componentes. Tales campañas han operado a través de múltiples canales, incluyendo
medios electrónicos e impresos. Son atractivos porque brindan la oportunidad de llegar a grandes
audiencias a través de la exposición incidental resultante del uso rutinario de los medios. Las
campañas en los medios de comunicación se han utilizado con numerosos problemas de salud
pública, y la efectividad de estas campañas ha sido muy variable. La evidencia más fuerte para la
efectividad potencial de la salud públicalas campañas en los medios de comunicación masiva
provienen de aquellas dirigidas a la prevención del uso del tabaco en los jóvenes y la promoción
del uso del cinturón de seguridad y evitar el consumo de alcohol mientras se conduce automóviles
( 90 ).

Se han utilizado campañas en los medios de comunicación para promover un aumento de la AP,
tanto como estrategias de intervención independientes como en conjunto con indicaciones de
puntos de decisión ( 90,91 ). Las revisiones sistemáticas de los estudios que evaluaron estos
esfuerzos generalmente calificaron la efectividad de estas campañas como "moderadas", con
mejores resultados asociados con las campañas de medios que se combinaron con elementos de
punto de decisión ( 90 ). Una revisión sistemática realizada para informar La Guía de Servicios
Preventivos Comunitarios ( 92 ) concluyó que las campañas de medios masivos independientes
han mostrado "efectos modestos e inconsistentes" en la AP autoinformada. Además, la mayoría
de las campañas de AP evaluadas anteriormente se han dirigido a adultos.

Si bien las campañas en los medios de comunicación destinadas a promover la AP han tenido un
éxito limitado, una de las campañas más efectivas realizadas hasta la fecha tuvo como objetivo
aumentar la AP en las llamadas "preadolescentes", niños de 10 a 13 años ( 93 ). Realizada entre
2002 y 2006, la campaña VERB fue apoyada por una gran cantidad de $ 339 millones asignada por
el Congreso que permitió la aplicación de las estrategias de medios más sofisticadas ( 94 ). Se llevó
a cabo una amplia investigación formativa para guiar el diseño de la campaña, que operaba en
gran parte a través de canales de televisión por cable que eran populares entre los niños de la
edad objetivo. Una evaluación extensa de VERB mostró que los niñosLa PA aumentó en proporción
a su exposición a la campaña ( 94 ). Este importante proyecto demostró que, con recursos
suficientes, es posible influir positivamente en los niveles de AP de los niños a través de una
campaña de medios que funciona a escala nacional.

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Políticas nacionales y estatales

Las políticas , promulgadas en forma de leyes federales o estatales, han sido fundamentales para
promover la salud pública en muchas áreas. Por ejemplo, las leyes que han reducido la
contaminación de nuestros recursos de aire y agua han mejorado la calidad del medio ambiente.
El consumo de tabaco se ha reducido notablemente debido, en parte, a las leyes que limitan las
formas en que se comercializan los productos de tabaco. En algunos casos, las políticas
representan pautas u objetivos, y el cumplimiento es voluntario. En otros casos, el cumplimiento
de una política es técnicamente obligatorio, pero la política no se aplica de manera efectiva. Una
larga historia en salud pública ha demostrado que las políticas son más efectivas para producir el
resultado deseado cuando el cumplimiento de la política se aplica rigurosamente (95 ).

El esfuerzo por promover la AP en la población de los EE. UU. Se ha beneficiado de algunas

acciones legislativas fundamentales en los niveles estatal y federal. Como se señaló
anteriormente, la educación física basada en la escuela es obligatoria en todos los estados.
Aunque la naturaleza y el nivel de educación física requerida varían considerablemente en los
estados, se ha demostrado que los niños que participan en la educación física con mayor
frecuencia son más activos físicamente que los que participan con menor frecuencia ( 96 ), y se ha
mostrado un patrón similar estados que requieren diferentes niveles de exposición a la educación
física ( 97). La histórica ley del Título IX, promulgada por primera vez en 1972, requería que las
mujeres y los hombres tuvieran las mismas oportunidades en todas las áreas educativas, incluidos
los deportes interescolares e intercolegiales. El resultado ha sido un aumento dramático en el
número de niñas y mujeres jóvenes que participan en programas de deportes escolares ( 98 ). Del
mismo modo, la Ley de Estadounidenses con Discapacidades (ADA) exige que las personas con
discapacidad tengan acceso a instalaciones públicas de todo tipo, incluidas las instalaciones
recreativas. Al reducir o eliminar las barreras para acceder a dichas instalaciones, está claro que
ADA ha apoyado un aumento de AP en personas con discapacidad ( 99-101 ). En el dominio del
transporte, las iniciativas federales han apoyado Rutas Seguras a la Escuela y "calles
completas"programas ( 78 ). Además, cabe señalar que las entidades gubernamentales federales,
estatales y locales han invertido durante mucho tiempo en parques y programas recreativos ( 102
).

Más allá de las acciones legislativas específicas descritas anteriormente, es importante señalar que
el gobierno federal ha apoyado la promoción de las AP al establecer y mantener un Consejo del
Presidente sobre Deportes, Condición Física y Nutrición ( 103 ) y al apoyar las actividades de una
Rama de Actividad Física y Salud. y una División de Salud Escolar y para Adolescentes en el CDC.
Además, el Departamento de Salud y Servicios Humanos ha publicado las Pautas de actividad física
para los estadounidenses en 2008 y 2018 ( 9,104). Aunque la inversión federal general en la
promoción de AP ha sido modesta en comparación con las inversiones realizadas en otras áreas de
salud, las actividades descritas anteriormente representan pasos importantes para establecer la
AP como una prioridad en el sistema de salud pública de los EE . UU .

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IMPLEMENTANDO UNA INICIATIVA INTEGRAL DE SALUD PÚBLICA

En las secciones anteriores, resumimos una serie de estrategias para promover la PA en niños.y la
juventud. Para cada una de las estrategias incluidas, la evidencia de la investigación apoya el
potencial de la estrategia para aumentar la AP, y existe experiencia en la traducción de la
estrategia a una amplia aplicación. En teoría, cualquiera de las estrategias podría producir, en un
niño dado, el aumento en la AP necesaria para que ese niño cumpla con las pautas actuales de AP.
Pero en la práctica, y cuando se aplica al nivel de una comunidad o sociedad en general, es muy
poco probable que alguna estrategia genere el resultado deseado. Más bien, en nuestra opinión,
es mucho más probable que una nación, región o estado tenga que implementar múltiples
estrategias para mover la AP a nivel de la población al nivel deseado. Dicho enfoque es consistente
con el Modelo ecológico social que se resumió anteriormente en este artículo. Además, creemos
que, para tener éxito,Iniciativa de salud pública . Las características de dicha iniciativa se
presentan a continuación.

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Planificación coordinada

Es posible, tal vez incluso probable, que las estrategias individuales descritas anteriormente se
implementen como resultado de desarrollos orgánicos respaldados por grupos de defensa
comprometidos con iniciativas específicas. Por ejemplo, los grupos dedicados a ampliar el recreo
escolar podrían enfocarse solo en esa actividad, y lo mismo sería cierto para los diferentes grupos
interesados en mejorar la calidad de los programas después de la escuela . De hecho, creemos que
este tipo de promoción será esencial para hacer avanzar las estrategias. Sin embargo, también
creemos que el progreso hacia el logro del objetivo general de aumentar los niñosLa AP a nivel de
la población se aceleraría mediante una planificación intersectorial coordinada a nivel nacional,
estatal y local. En los Estados Unidos, este enfoque está representado por el Plan Nacional de
Actividad Física , que se compone de estrategias, tácticas y objetivos basados en evidencia para
promover la PA a través de iniciativas en nueve sectores sociales ( 105 ). Algunos estados y
regiones locales también han desarrollado planes de AP análogos ( 106 ). Debido a que la mayoría
de las estrategias críticas para promover la AP en niños y jóvenes operan a nivel comunitario,
respaldamos firmemente el desarrollo de grupos de planificación local que se centrarán en la
movilización de recursos comunitarios para promover la AP mediante acciones en múltiples
sectores de la sociedad.

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Centrarse en la equidad

La evidencia convincente indica que existen marcadas disparidades en los niveles de AP de niños y
jóvenes en los subgrupos de población. Está bien documentado que, en todas las edades, las niñas
tienden a ser menos activas que los niños, y está claro que la PA disminuye con la edad, de modo
que los adolescentes son mucho menos activos que los niños más pequeños ( 4 ). Además, se han
observado disparidades en la AP en los grupos de raza / etnia ( 107 ) y en los niños y jóvenes
categorizados en función del estado socioeconómico de la familia ( 108 ). Además, se ha
documentado ampliamente que el acceso de los niños a los programas de APy los apoyos
ambientales físicos para la AP varían notablemente entre los grupos socioeconómicos ( 109,110 ) y
de capacidad física / discapacidad ( 111 ). Esto se ha demostrado para acceder a programas de
educación física de calidad ( 112 ), programas de PA basados en la comunidad ( 109 ) y recursos
físicos como parques, espacios verdes y aceras ( 110 ). Claramente, en los Estados Unidos, el
campo de juego no está nivelado para todos los niños y jóvenes.

En otra parte de este artículo, hemos observado algunas acciones importantes que se han dirigido
a reducir las disparidades de la AP. Estos incluyen el Título IX, que ha tenido un impacto
enormemente positivo en el acceso de las niñas a los programas deportivos ( 98 ), y la ADA, que ha
producido importantes beneficios para los jóvenes con una amplia gama de discapacidades. Sin
embargo, la investigación sobre las intervenciones de AP ha arrojado resultados mixtos con
respecto a su efectividad con niños de entornos desfavorecidos o grupos minoritarios de raza /
etnia. Basado en una revisión general, Craike et al. concluyó que las intervenciones mejoran la AP
en niños de entornos privados ( 113 ). En contraste, el Estudio de Comunidades Saludables
encontró que la comunidadlos programas y políticas para promover la AP en niños se asociaron
con niveles más altos de AP solo en niños de etnia no hispana ( 114 ). Esta experiencia sugiere que
se necesitarán esfuerzos especiales para diseñar e implementar intervenciones de salud pública
que sean efectivas para reducir las disparidades en la AP a través de la edad, raza, etnia y grupos
socioeconómicos de niños y jóvenes.

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Vigilancia

La vigilancia es una función fundamental de la salud pública e implica la recopilación sistemática

de datos con el fin de diseñar, evaluar y modificar los programas de promoción de la salud pública
( 115 ). En los Estados Unidos, los sistemas de vigilancia de los niveles de AP en jóvenes han
existido durante varias décadas. La Encuesta de Conducta de Riesgo Juvenil proporciona
información bien informada sobre AP en estudiantes de secundaria con una periodicidad bienal (
37 ), y la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición ha utilizado la acelerometría como
una medida objetiva de AP en niños y jóvenes en varias ocasiones 4). Sin embargo, existen grandes
brechas en nuestro sistema general de vigilancia de AP para jóvenes. Estos incluyen el monitoreo
limitado de los niños en la escuela media y primaria, la aplicación inconsistente de los métodos de
monitoreo objetivos y una evaluación muy limitada de los programas y políticas que influyen en la
AP en los jóvenes. Aparte de la evaluación regular de las políticas de educación física escolar ( 38 )
y la participación en programas deportivos interescolares ( 38 ), actualmente sabemos poco sobre
la disponibilidad y la penetración de las políticas y programas de AP ( 116).). Recomendamos que
los sistemas de vigilancia se amplíen y modifiquen para proporcionar un monitoreo mucho más
completo y detallado de los niveles de AP y la disponibilidad a nivel comunitario de políticas y
programas para promover la AP.
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Creación de capacidad

Los esfuerzos para establecer un sistema de salud pública sólido para promover la AP deben
aprender de las iniciativas de salud pública que ya están bien establecidas. Dos áreas que están
mucho más establecidas que la AP son el control del tabaco y la nutrición. Tanto para el control del
tabaco como para la nutrición, el esfuerzo por desarrollar la capacidad de salud pública comenzó
hace décadas y ha dado frutos importantes. Para el control del tabaco, los esfuerzos de
investigación y defensa que comenzaron en la década de 1960 con la publicación del primer
Informe general del cirujano sobre el hábito de fumar y la salud ( 117 ) han producido regulaciones
que prohíben el uso de productos de tabaco en muchos entornos, campañas a gran escala de
educación de salud pública. Enfocado en los riesgos para la salud del consumo de tabaco y la
tributación.Políticas que limitan el acceso a los productos del tabaco ( 118 ). Las pautas dietéticas
federales de los EE. UU. Se produjeron por primera vez en 1980, y los programas federales a gran
escala para reducir la prevalencia del hambre y la inseguridad alimentaria están respaldados por
enormes inversiones federales que son administradas por una infraestructura altamente
desarrollada que llega a prácticamente todas las escuelas y comunidades del país. ( 119,120 ). Si
vamos a tener el mismo nivel de éxito en la promoción de la AP que hemos tenido en la lucha
contra el hambre y la reducción del consumo de tabaco, tendremos que desarrollar la capacidad
de acción de salud pública que existe para estos otros comportamientos.

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Recursos

Uno de los activos más notables de la comunidad de AP / salud pública es el extenso catálogo de
recursos relevantes que se han establecido en comunidades de todo el país. Según se aplica a los
niños y adolescentes , estos recursos existentes incluyen deportes escolares y programas de
educación física ; instalaciones escolares de PA; parques y programas de recreación comunitaria ;
servicios para la juventud organizaciones que proporcionan después de la escuela, el verano y
cuidado de los niños programas ; organizaciones deportivas juveniles; Organizaciones basadas en
la fe que proveen programas para jóvenes .; y proveedores de atención médica, particularmente
pediatras y médicos de medicina familiar. Es enormemente importante que estos recursos existan,
aunque en niveles muy diferentes, en casi todas las comunidades de los Estados Unidos. No
obstante, se necesitan nuevos recursos para organizar de manera plena y efectiva un esfuerzo
integral de salud pública para promover el aumento de los niveles de AP en la población de niños y
jóvenes. Estos recursos son necesarios para dos propósitos principales. En la mayoría de los
sectores, los recursos existentes no se están invirtiendo actualmente en formas que optimicen el
impacto en la AP de los niños . Por ejemplo, tanto la educación física escolar como los programas
deportivos para jóvenes brindan oportunidades importantes para los niños.para ser físicamente
activo, pero ninguno se ha centrado tradicionalmente en optimizar los niveles de actividad de los
participantes durante las sesiones del programa. Del mismo modo, los programas para jóvenes
después del horario escolar y el verano a menudo no priorizan el suministro de AP. Además, los
proveedores de atención médica rara vez han adoptado sistemas para evaluar y asesorar a los
niños y padres con respecto a la AP.

En todos los casos citados, existe la infraestructura necesaria, pero los activos existentes deben ser
redirigidos para optimizar la AP de los niños . Se necesitarán nuevos recursos para afectar la
redirección de esos activos. A menudo, el nuevo recurso se invertiría en la capacitación y el
reciclaje del personal. Por ejemplo, en muchos casos, los maestros, los especialistas en recreación,
los entrenadores de deportes juveniles, los proveedores de servicios para jóvenes y los
proveedores de atención médica necesitan capacitación sobre cómo ofrecer enfoques modernos
para brindar AP a los niños.. En otros casos, se necesitan inversiones para instalar nuevos sistemas
o proporcionar recursos físicos que son necesarios para respaldar una nueva estrategia. Por
ejemplo, si un programa de PA para jóvenes se modifica para que la mayoría de los participantes
estén activos la mayor parte del tiempo, se necesita espacio y equipo suficiente para habilitar esa
estrategia.

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Liderazgo

Desarrollar la capacidad, establecer los sistemas de vigilancia, crear los planes, identificar los
recursos e implementar las políticas y los programas.necesario para aumentar la AP a nivel de
población en los jóvenes requerirá liderazgo. El esfuerzo requerirá liderazgo en todos los sectores
y en múltiples niveles. Dada la complejidad del comportamiento de las AP, ninguna entidad puede
o debe "poseer" la promoción de AP en ningún nivel ni en ningún sector. Se necesita un fuerte
liderazgo a nivel nacional para llamar la atención sobre los problemas y es esencial para
implementar algunas de las estrategias recomendadas. Por ejemplo, el diseño y la entrega de una
campaña nacional de medios de comunicación sobre la AP juvenil requeriría el apoyo del gobierno
nacional, las organizaciones no gubernamentales y las entidades del sector privado. Sin embargo,
la mayoría de las estrategias recomendadas en este artículo operan a nivel comunitario. Asimismo,
la mayoría de ellos operan dentro de un sector social específico. En consecuencia, el liderazgo
fuerte es más necesario a nivel comunitario y, idealmente, Incluiría líderes que representen
múltiples sectores. Un modelo atractivo es una coalición a nivel comunitario que incluye la
participación de escuelas, comisiones de recreación, organizaciones religiosas, proveedores de
servicios de salud y organizaciones de servicios juveniles.Las agencias de salud pública pueden
desempeñar el importante papel de crear y administrar dichas coaliciones. Se necesitan muchos
líderes, y serán más efectivos cuando trabajen juntos en un esfuerzo coordinado.

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UNA VISION

En este artículo, presentamos una iniciativa integral de salud pública dirigida a aumentar el nivel
de AP de niños y jóvenes en los Estados Unidos. Hemos resumido la evidencia científica y la
experiencia de salud pública para un conjunto diverso de estrategias que creemos que deben
incluirse en una iniciativa integral. Además, hemos pedido la aplicación de métodos de salud
pública de vanguardia en la planificación y realización de este esfuerzo. El objetivo es actualizar
una visión. Es una visión en la que los niños estadounidenses viven en una sociedad que ve a la AP
como un factor crítico en la salud, la educación y el desarrollo de sus jóvenes. En tal nación, la
mayoría de los niñosy los jóvenes serían muy activos físicamente en cada etapa de su desarrollo
como resultado de las acciones planeadas que sancionan y promueven la AP en todos los entornos
clave. Se alentaría a los niños pequeños a explorar su entorno moviéndose a lo largo del día, y su
actividad no se restringiría innecesariamente. Los niños en edad preescolar cumplirían sus hitos de
desarrollo y se prepararían para el jardín de infancia en entornos que brindan y promueven la PA
como una estrategia esencial tanto para el aprendizaje como para la salud. Las escuelas en todos
los niveles normalizarían PA. Las aulas estarían abiertas, se alentaría el movimiento y se
desalentaría el comportamiento sedentario. Las clases de educación física verían a la mayoría de
los estudiantes moverse la mayor parte del tiempo mientras están expuestos y reciben instrucción
en una amplia gama de actividades. Fuera del aula,programas . Cuando estuvieran en casa, los
niños y jóvenes pasarían tiempo afuera todos los días, acompañados por un padre u otro adulto
responsable, según sea necesario para garantizar su seguridad. Las vacaciones de verano en la
escuela verían a la mayoría de los jóvenes pasar tiempo constantemente en entornos y programas
que involucran altos niveles de AP Las agencias comunitarias, así como las organizaciones no
gubernamentales y religiosas, ofrecerían deportes juveniles y otros programas de AP que
satisfagan las necesidades e intereses de todos los niños., independientemente de los recursos de
sus familias. Y, por último, las comunidades se diseñarán para apoyar la PA, mediante el
transporte activo a la escuela y otros destinos; mediante la recreación en parques, centros y
espacios verdes que están bien mantenidos y accesibles para todos los jóvenes; y mediante la
entrega de campañas y eventos a nivel comunitario que fomenten un estilo de vida físicamente
activo. ¿Se puede realizar esta visión? Absolutamente creemos que puede y se hará realidad.
Ocurrirá porque la salud, la salud y la calidad de vida de nuestra sociedad dependen de ello.

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a Jenny Flynn Oody, Ph.D., y Gaye Groover Christmus, MPH, por su ayuda
en el desarrollo y edición del manuscrito.

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Los estrógenos son más que solo endocrinología reproductiva

Bowen, Robert S.

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2019 - Volumen 47 - Número 1 - p 2

doi: 10.1249 / JES.0000000000000175

Comentario para acompañar

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Nota del editor: Este comentario aborda el artículo Modulación del gasto de energía por
estrógenos y Ejercicio en mujeres que se publicó en el número de octubre de 2018 de la revista. El
artículo se puede encontrar en https://journals.lww.com/acsm-
essr/Fulltext/2018/10000/Modulation_of_Energy_Expenditure_by_Estrogens_and.6.aspx

La deficiencia de estrógeno parece ser un hecho de la vida para la mujer de edad avanzada. Al
inicio de la menopausia, la biología de los sistemas de los 11 órganos cambia en respuesta a la
reducción de este esteroide sexual fisiológicamente potente. A pesar de las anécdotas bien
conocidas que rodean la menopausia, sorprendentemente poco se sabe con respecto a las
complejidades científicas de este proceso biológico natural. En una edición reciente de las revistas
de ciencias del ejercicio y el deporte , Gavin et al. ( 1) agregar a la comprensión científica de la
deficiencia de estrógenos proponiendo que una pérdida de estrógeno al inicio de la menopausia
conduce a un mayor riesgo de desarrollo y progresión de la enfermedad metabólica. Los autores
sugieren que a medida que disminuyen los niveles de estrógeno, las reducciones concomitantes
de la actividad física y la actividad del tejido adiposo pardo y el aumento de la síntesis de los
adipocitos derivados de la médula ósea comienzan a afectar negativamente el gasto de energía e
inducen una acumulación de masa grasa en los depósitos viscerales. Afortunadamente, sin
embargo, el escenario de deficiencia de estrógeno inducida por la menopausia y las alteraciones
metabólicas asociadas pueden aparecer en la superficie, las estrategias para contrarrestar las
adversidades de este proceso inevitable relacionado con la edad pueden estar en el horizonte. Hay
esperanza en el reconocimiento de que los estrógenos son más que solo para la regulación de la
endocrinología reproductiva.

La actividad física reducida asociada con la deficiencia de estrógeno se ha postulado durante

mucho tiempo en sujetos roedores ( 2 ) y humanos ( 3 ) y es ciertamente un candidato causal
principal para el gasto energético reducido observado después de la menopausia. El impacto
beneficioso de la actividad física en una amplia gama de resultados de salud ha sido ampliamente
documentado. Por ejemplo, Mokdad et al. ( 4) estiman que la inactividad física y las malas
elecciones dietéticas causan casi 400,000 muertes al año; una carga global de 16.6% de todas las
muertes en los Estados Unidos, en segundo lugar solo por fumar, y un total de 315,000 muertes
por año más que la tercera causa principal de muerte real. Cualquier factor que reduzca
sistemáticamente la actividad física en un gran segmento de la población debe considerarse una
amenaza para la salud pública. Esta preocupación ciertamente se aplica a la deficiencia de
estrógeno durante la menopausia. En el otro lado de esta hipótesis, la contribución de la actividad
del tejido adiposo pardo y los adipocitos derivados de la médula ósea a la reducción del gasto
energético y la proliferación de la grasa visceral están menos caracterizadas en general y
específicamente en relación con los cambios fisiológicos observados asociados con La transición
de la menopausia y la deficiencia de estrógenos. La evidencia acumulada de estudios tanto en
animales como en humanos es convincente, y estos otros factores en el modelo postulado
parecen tener efectos importantes a medida que disminuyen los niveles de estrógeno y aumentan
los riesgos de la enfermedad postmenopáusica. Terminar la historia aquí pinta un cuadro de
desesperación y desesperanza; Afortunadamente, la historia continúa.

Las estrategias para contrarrestar los cambios en el nivel de estrógeno durante la transición de la
menopausia están disponibles. Los tratamientos farmacológicos y las opciones de reemplazo
hormonal están clínicamente disponibles para aliviar las cargas fisiológicas asociadas con la
menopausia que parecen, en parte, alterar varios de los factores postulados en el modelo actual
de agotamiento de estrógenos. Además, la actividad física y el ejercicio son prácticamente gratis
con solo un buen par de zapatos para caminar. Las aceras, los senderos para caminatas, los
senderos para bicicletas y una gran cantidad de otras entidades dentro del entorno construido
están dispersas en todo el país y están listas para ser detenidas, rastreadas y transitadas. Uno de
los enigmas restantes es averiguar por qué, dado nuestro reconocimiento mundial de los
beneficios de la actividad física,Sugerencia: la respuesta al enigma de la participación en la
actividad física está probablemente relacionada con un mecanismo biológico que influye en la
capacidad y motivación para participar en la actividad física.

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Priscilla M. Clarkson Undergraduate Travel Award

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 203

doi: 10.1249 / JES.0000000000000157

Premio Clarkson para viajes de grado

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Figura

Figura

Leyenda de la foto: Colleen J. Sands, ganadora de 2018 del Priscilla M. Clarkson Undergraduate
Travel Award.

Colleen J. Sands, quien estudia kinesiología en la Universidad de Massachusetts Amherst, recibió el

Premio de Viaje de Pregrado Priscilla M. Clarkson para asistir a la Reunión Anual del 2018 del
Colegio Americano de Medicina Deportiva (ACSM) en Minneapolis, Minnesota.
El premio anual Priscilla M. Clarkson Undergraduate Travel Award se estableció en 2015 gracias a
la colaboración de los antiguos colegas y estudiantes de Priscilla para honrar y continuar su legado.
Entre muchas otras actividades de ACSM, el Dr. Clarkson se desempeñó como editor en jefe de
Exercise and Sport Sciences Reviews ( ESSR ) durante varios años.

Sands compartió que su interés en el campo y ACSM se despertaron por su propia pasión por ser
activa (como capitana de la División 1 de la Universidad de Massachusetts Amherst Cross County y
Track Teams), así como por la mentora Catrine Tudor-Locke, Ph.D ., FACSM. Sands dijo de su
mentora: "su pasión y su motivación para la investigación son contagiosas para el resto de
nosotros en su laboratorio". Dijo que el éxito de la Dra. Tudor-Locke en el campo ha sido
inspirador para ella como una mujer joven que busca un día Contribuir en el campo. Señaló que
"Dr. Tudor-Locke ofrece el equilibrio perfecto de desafíos y oportunidades para mejorar mi
crecimiento como investigadora, así como un apoyo, estímulo y retroalimentación infinitos ”. Una
oportunidad brindada a Sands por esta tutoría fue la oportunidad de presentarla en su primera
reunión anual de ACSM.

Sands y sus coautores presentaron el póster "¿El arrastre de cadencia basado en la música altera la
intensidad metabólica?" El grupo investigó la relación entre la cadencia (pasos / min) y la
intensidad metabólica, utilizando el arrastre de música. Los participantes emparejaron sus pasos al
ritmo de una canción. Los investigadores registraron los pasos y utilizaron un calorímetro indirecto
portátil para medir la intensidad (equivalentes metabólicos, MET). Descubrieron que los
participantes acertaron el tempo de la canción, con tempos más rápidos que provocaron una
mayor intensidad. Los investigadores concluyeron que esto podría ser usado como un método
efectivo para evocar la cadencia y la intensidad de la caminata deseada.

Sands animó a otros jóvenes estudiantes e investigadores a mantenerse motivados. Ella dijo:
"Confíe en dónde se encuentra en su camino de investigación y educación y use esa confianza para
aprovechar al máximo todas las oportunidades disponibles para usted". También destacó el valor
de ser un miembro de ACSM, "se abre ser miembro de ACSM "Puertas para conocer a más
investigadores de modelos a seguir y ofrece oportunidades para ampliar mi conocimiento a través
de conferencias, conexiones y participar en la comunidad de investigación".

La Fundación ACSM ofrece un premio de viaje de $ 1,000 a través del Fondo en Memoria de
Priscilla Clarkson. El propósito del premio es brindar asistencia para ayudar a financiar los gastos
de viaje acumulados por un estudiante universitario para presentar su trabajo académico en la
reunión anual de ACSM.

El Dr. Clarkson era un miembro de ACSM desde hace mucho tiempo, sirviendo a nivel regional y
nacional, incluyendo una cita como el Presidente del Capítulo de Nueva Inglaterra y como el 44 º
Presidente de ACSM (2000-2001). El Colegio la honró con el Premio Citation en 1997, así como el
Premio de Honor en 2005. La Dra. Clarkson se desempeñó como editora en jefe de ESSR de 2006 a
2012. Su extensa carrera académica y el servicio al Colegio brillaron con mayor claridad. su pasión
por la mentoría.

Los lectores interesados en contribuir al Priscilla Clarkson Memorial Fund a través de un don
designado deben comunicarse con la Fundación ACSM (visite http://www.acsm.org/acsm-
membership/support-acsm-foundation o llame al 317–637-9200). Los estudiantes interesados en
postularse deben verificar en el sitio las fechas de presentación. Los requisitos del premio y la
solicitud se pueden encontrar en http://www.acsm.org/acsm-membership/support-acsm-
foundation/grants-and-financial-support/travel-awards/priscilla-clarkson-undergraduate-travel-
premio .

Fatiga periférica

¿Otro "umbral" ha mordido el polvo?

Burnley, Mark

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 204

doi: 10.1249 / JES.0000000000000169

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Al ampliar los límites del rendimiento del ejercicio, es obvio que en algún momento, una
determinada intensidad de ejercicio ya no será sostenible, y el ejecutante tendrá que disminuir la
velocidad o detenerse. Una teoría que explica por qué ocurre esto es que el ejercicio se termina
cuando los ajustes distales a la unión neuromuscular alcanzan un nivel umbral crítico. Esta teoría
tiene tres elementos importantes. Primero, el ejercicio de resistencia de alta intensidad produce
cambios sustanciales en los metabolitos clave, que incluyen, entre otros, fosfato inorgánico y H +.
En segundo lugar, estos metabolitos activaron las fibras aferentes del grupo III y IV ubicadas en el
espacio intersticial muscular. En tercer lugar, la retroalimentación inhibitoria transmitida por estos
aferentes reduce la entrada neta de excitación en las neuronas motoras, lo que hace que se
interrumpa el ejercicio, o que se disminuya el ritmo, en el logro de cierta fatigabilidad periférica
(por lo tanto "crítica"), independientemente de la duración del ejercicio. o intensidad (ver ( 1 )
para revisión).
En su revisión de estos conceptos, Thomas et al. ( 2 ) argumentan que tal umbral no existe y que
los hallazgos experimentales publicados hasta el momento pueden explicarse por la especificidad
de los ajustes durante las contracciones fatigantes. Varios estudios recientes han demostrado que
la fatiga depende de la intensidad del ejercicio y la modalidad de ejercicio: el ejercicio con una
masa muscular pequeña (como las extensiones de rodilla individuales) se asocia con mayores
niveles de fatigabilidad en el fracaso de la tarea que con una masa muscular grande (como la
ergometría cíclica). ). Thomas et al. ( 2 ) sugieren que estas diferencias pueden explicarse por la
influencia de otros sistemas fisiológicos, principalmente los sistemas cardiovascular y respiratorio,
sobre el O 2 específico de la masa.entrega y por lo tanto la capacidad para sostener la actividad de
la unidad motora; Durante el ejercicio de todo el cuerpo, se reduce el flujo sanguíneo muscular
específico de la masa, lo que limita la masa muscular que puede apoyarse aeróbicamente.

Las observaciones anteriores desafían el concepto de que los ajustes distales a la unión
neuromuscular se regulan estrictamente durante el ejercicio; a saber, un nivel umbral de fatiga
que puede variar tanto no parece cumplir una función reguladora. Además, el cuerpo no tiene un
medio para detectar el nivel de fatiga de la misma manera en que los experimentadores lo
cuantifican; es decir, utilizando la respuesta de contracción a la estimulación del nervio
supramáximo. En su lugar, como se propuso originalmente, es un umbral de concentración de
metabolitos en el líquido intersticial que se detecta, lo que provoca la activación de aferentes
metaboreceptivos. La retroalimentación inhibitoria resultante reduce (pero no controla
directamente) la entrada excitadora neta en las neuronas motoras. Si se regula la fatiga durante el
ejercicio, es difícil ver cómo se regula de manera estricta. Todavía,3 ) por ejemplo). Una
interpretación alternativa del concepto de umbral es que refleja el comportamiento de los
conjuntos de células, cada célula sujeta a sus propios procesos reguladores, a partir de los cuales
surge una restricción aparente. Es posible que hayamos asignado un propósito para algo que es
simplemente una propiedad emergente de la fisiología integradora.

Dado lo anterior, ¿el concepto de umbral ha mordido el polvo? No exactamente. La existencia de

un umbral basado en ajustes tolerables distales a la unión neuromuscular se deriva de datos
experimentales robustos. En este contexto, aunque el modelo propuesto por Thomas et al. ( 2 ) es
plausible, su validez debe ser probada también. Sin embargo, tal es la naturaleza integradora de la
fisiología subyacente que el desarrollo de estudios para probar el modelo de Thomas et al. ( 2 ) y,
fundamentalmente, para diferenciarlo de las predicciones del concepto de umbral ( 1) es un
desafío experimental supremo. Por lo tanto, lejos de morder el polvo, la noción de un umbral de
fatigabilidad periférica continúa llevando a los científicos del ejercicio a buscar verdades más
profundas sobre la fisiología del desempeño humano.

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El sistema renina-angiotensina y el músculo esquelético

Poderes, Scott K .; Morton, Aaron B .; Hyatt, Hayden; Hinkley, Matthew J.

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 205–
214

doi: 10.1249 / JES.0000000000000158

Perspectiva para el progreso

Resumen

En breve

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El sistema renina-angiotensina (RAS) desempeña un papel clave en el control de la presión arterial

y la homeostasis de los líquidos. La evidencia emergente también revela que la hiperactividad de la
RAS contribuye al desgaste del músculo esquelético. Esta revisión analiza el papel clave que
desempeña el SAR en el desgaste del músculo esquelético debido a la insuficiencia cardíaca
congestiva, la enfermedad renal crónica y el desgaste diafragmático inducido por el respirador.

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Puntos clave

El sistema renina-angiotensina desempeña un papel clave en el control de la presión arterial y la

homeostasis del líquido.

La creciente evidencia también revela que la hiperactividad del sistema renina-angiotensina

contribuye al desgaste del músculo esquelético debido a la insuficiencia cardíaca, la enfermedad
renal y los períodos prolongados de ventilación mecánica.

Existen varios enfoques terapéuticos para prevenir el desgaste muscular inducido por el sistema
renina-angiotensina; Estos incluyen el bloqueo farmacológico de los receptores de angiotensina II
(tipo I) y el preacondicionamiento del músculo esquelético mediante el entrenamiento con
ejercicios de resistencia.

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INTRODUCCIÓN

El papel que desempeña el sistema renina-angiotensina (RAS) en la fisiología de los sistemas se ha

investigado durante más de un siglo. De hecho, la enzima renina y su producción en el riñón se
descubrieron en 1898 ( 1 ). Desde este hallazgo original, el RAS ha sido estudiado ampliamente por
su responsabilidad en el control de la presión arterial, la homeostasis del fluido y el balance de
electrolitos ( 2 ). Aunque el papel canónico de la RAS se centra en estos sistemas, la creciente
evidencia también implica una señalización de RAS aberrante en la patogénesis de la obesidad, la
resistencia a la insulina y varias afecciones que promueven la atrofia del músculo esquelético ( 2 ).
Esta revisión se centra en la evidencia emergente de que la señalización a través del RAS
contribuye al esqueletoatrofia muscular en respuesta a una enfermedad crónica ( p . ej. ,
insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o enfermedad renal crónica (ERC)) y ventilación mecánica
prolongada (VM). Además, analizamos varios enfoques terapéuticos para prevenir el desgaste
muscular inducido por la señalización de SRA, incluidos los posibles beneficios protectores del
entrenamiento con ejercicios de resistencia.

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RESUMEN DE LA RAS

El RAS involucra varias hormonas peptídicas que ejercen su influencia en numerosas funciones
fisiológicas al unirse a una familia de receptores de RAS. La acción del RAS implica dos corredores
de señalización distintos etiquetados como 1) vía clásica y 2) vía no clásica. Este segmento analiza
tanto las vías bioquímicas responsables de la formación de hormonas RAS como los receptores
clave involucrados en la señalización de RAS.

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Formación de hormonas RAS

Las reacciones que conducen a la producción de hormonas RAS biológicamente activas comienzan
con la escisión del angiotensinógeno por la proteasa renina para formar angiotensina I (AngI) ( Fig.
1 ). AngI es luego escindida por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para producir
angiotensina II (AngII), que es la hormona primaria involucrada en la vía de RAS clásica. A la
inversa, la hormona principal involucrada en la vía de RAS no clásica es la angiotensina 1-7 (Ang1-
7); Ang1-7 puede ser producido por tres reacciones diferentes. Primero, Ang1-7 se puede formar a
partir de AngII por la actividad catalítica de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) ( Fig.
1). En segundo lugar, Ang1-7 puede generarse a partir de la angiotensina 1-9 a través de la
actividad enzimática de la ECA. Finalmente, Ang1-7 también puede formarse por la conversión de
AngI en Ang1-7 por acción de endopeptidasa neutra ( Fig. 1 ). Es importante destacar que las
acciones de señalización de AngII y Ang1-7 son antagónicas y este tema importante se tratará en
una sección posterior.

Figura 1

Figura 1

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Descripción general de los receptores RAS

Aunque se han identificado varios receptores putativos de angiotensina, los tres receptores de
membrana más investigados para los péptidos hormonales RAS son tres receptores acoplados a
proteína G separados: 1) receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R); 2) receptor de angiotensina II
tipo 2; y el 3) receptor MAS (MASR). Estos receptores RAS se expresan en muchos tejidos, como el
corazón, la corteza suprarrenal, la médula suprarrenal, el riñón, el cerebro, la vasculatura, el
músculo liso y las fibras musculares esqueléticas ( 3–5).). Aunque los receptores RAS se expresan
de manera ubicua en todo el cuerpo, la abundancia y las acciones biológicas de los receptores RAS
difieren entre los tipos de células. Esta revisión se centra en la abundancia y las acciones de los
receptores RAS en las fibras musculares esqueléticas con un enfoque específico en los roles que
desempeñan el AT1R y el MASR en las vías clásicas y no clásicas de la señalización RAS,
respectivamente.

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CAMINO DE RAS CLÁSICO EN MÚSCULO ESQUELÉTICO: COMPONENTES Y SEÑALIZACIÓN

La activación de la vía de señalización RAS clásica comienza con la unión de la hormona RII AngII a
la AT1R en la membrana celular. Esto puede ocurrir a través de la señalización endocrina y
autocrina. La señalización endocrina se produce cuando la AngII circulante se une a AT1R en las
membranas celulares ( Fig. 1 ). Además, puede existir un sistema RAS local ( es decir , autocrino)
en varios tejidos, incluidos los miocitos del músculo esquelético y cardíaco ( 6-8 ). La señalización
autocrina ocurre cuando la AngII producida en la célula se libera en el espacio intersticial donde se
une a la AT1R. La importancia potencial de la señalización autocrina en el músculo esquelético se
ha revisado recientemente y no se tratará aquí ( 9).). Además, tenga en cuenta que también se ha
descubierto un sistema RAS funcional en mitocondrias y este importante hallazgo abre un nuevo
campo de investigación que involucra la señalización intracrina mediada por AngII ( 10 ).
Finalmente, los AT1R también pueden activarse, independientemente de la unión del ligando, a
través de la tensión mecánica aplicada al receptor ( 11 ).

La activación del AT1R debido a la unión de AngII o la activación mecánica del receptor da como
resultado una señalización acoplada a la proteína G que promueve la activación de numerosas vías
de señalización citosólica. Debido a las limitaciones de espacio, aquí solo se proporcionará un
breve resumen de estas vías de señalización y se remitirá al lector a otro lugar para que revise este
tema ( 12,13 ). Brevemente, la activación del AT1R inicia la interacción del receptor con varias
proteínas G heterotriméricas que transducen señales a varios segundos mensajeros posteriores,
incluida la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) ( por ejemplo , p38
MAPK y quinasa regulada por señales extracelulares 1/2 (ERK1 / 2)), proteína quinasa C (PKC)
dependiente de calcio, fosfolipasa C, quinasa Janus y transductores de señal y activadores de la
transcripción (12 ). Además, la activación de AT1R da como resultado la activación de la
nicotinamida adenina dinucleótido (NADPH) oxidasa y niveles aumentados de calcio libre en la
célula que pueden influir en numerosos eventos de señalización celular ( 14 ) ( Fig. 1 ).
Un componente clave de la señalización de AT1R que probablemente contribuye a la pérdida
muscular es la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). De hecho, el estrés oxidativo
juega un papel importante en la promoción de la atrofia del músculo esquelético al acelerar la
proteólisis y deprimir la síntesis de proteínas ( 15-20 ). La activación del eje RAS clásico promueve
la producción de oxidante, al menos en parte, porque la señalización AT1R activa la isoforma
NADPH oxidasa predominante en el músculo esquelético (NADPH oxidase II (NOX2)), lo que da
como resultado la producción de radicales superóxido ( 14,21 ). Además, existe interferencia entre
NOX2 y mitocondrias, por lo que la activación de NOX2 da como resultado un aumento de la
producción de ROS en las mitocondrias ( Fig. 1). Los mecanismos responsables de la interferencia
de redox entre NOX2 y mitocondrias se han revisado recientemente y, por lo tanto, aquí solo se
proporciona un breve resumen ( 22 ).

Al menos cuatro mecanismos pueden explicar por qué la activación de NOX2 produce un aumento
en la producción mitocondrial de ROS. Primero, la generación de NOX2 de radicales superóxido y
la posterior producción de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) puede oxidar proteínas en los
complejos de la cadena de transporte de electrones, lo que conduce al desacoplamiento de la
respiración de las mitocondrias y al aumento de la producción de radicales superóxido ( 23 ). En
segundo lugar, el aumento de Nox2 resultados de la producción de ROS en la oxidación del
glutatión mitocondrial, lo que disminuye la capacidad de la glutatión peroxidasa para eliminar H 2
O 2 ( 23 ). En tercer lugar, el agotamiento de glutatión mitocondrial también puede aumentar la
producción de H 2 O 2a través del complejo piruvato deshidrogenasa ( 24 ). Finalmente, la
producción de ROS derivada de NOX2 puede promover la liberación de calcio del retículo
sarcoplásmico, lo que resulta en un aumento de los niveles citosólicos de calcio libre ( 25 ); este
aumento de calcio conduce a la sobrecarga de calcio mitocondrial y la producción aumentada de
ROS en la mitocondria ( 26 ).

En particular, las reacciones de señalización de AT1R son específicas de tejido. De hecho, la

desactivación del receptor AT1R en tejidos específicos revela que las vías de señalización del
segundo mensajero de AT1R difieren entre los tipos de células y, por lo tanto, es importante
investigar la señalización de AT1R de una manera específica de tejido (revisada en ( 12 )). Este
informe se centrará específicamente en el papel que desempeña la señalización RAS clásica en la
promoción de la atrofia en las fibras del músculo esquelético. En particular, abordamos el papel
que desempeña la señalización RAS en la promoción del desgaste del músculo esquelético debido
a una enfermedad crónica ( por ejemplo , CHF o enfermedad renal en etapa terminal) y
destacaremos también el reciente descubrimiento de que la señalización RAS es un contribuyente
significativo a un tipo único de desuso atrofia muscular ( es decir,, atrofia de diafragma inducida
por ventilador ).

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CAMINO DE RAS NO CLÁSICO EN MÚSCULO ESQUELÉTICO: COMPONENTES Y SEÑALIZACIÓN

El eje RAS no clásico existe en muchos tejidos y, curiosamente, la señalización a través de esta vía
antagoniza la señalización a través del eje RAS clásico. Como se mencionó anteriormente, Ang1-7
es la hormona principal involucrada en la vía de RAS no clásica y los efectos celulares de esta
hormona están mediados a través del MASR revisado en ( 9,27 ) ( Fig. 1 ). Los eventos de
señalización asociados con la activación de MASR siguen siendo un área activa de estudio, y una
discusión exhaustiva de este tema excede el alcance de esta revisión. No obstante, se justifica una
breve introducción a la señalización MASR. Brevemente, la evidencia revela que la activación de
MASR a través de Ang1-7 produce una inhibición directa de la activación de AT1R y sus efectos
descendentes ( Fig. 1 ) ( 28,29). Por ejemplo, la activación de AT1R produce aumentos celulares en
MAPK; en contraste, la unión de Ang1-7 a la MASR da como resultado una actividad
significativamente menor tanto de ERK1 / 2 como de p38 y un aumento de la fosforilación de la
proteína quinasa B (AKT) ( 30,31 ). Es importante destacar que la activación del MASR también
puede prevenir la activación mediada por AT1R de la NADPH oxidasa ( 32 ). El beneficio
terapéutico potencial de activar la vía de RAS no clásica para oponerse a los efectos perjudiciales
de la activación de AT1R en la salud del músculo esquelético se tratará más adelante.

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SEÑALIZACIÓN DE RAS CLÁSICA Y ATROFIA MUSCULAR ESQUELÉTICA

La señalización RAS clásica promueve la atrofia del músculo esquelético en varias enfermedades
crónicas y en pacientes expuestos a VM prolongada. La atrofia del músculo esquelético mediada
por RAS que se produce durante las enfermedades crónicas se produce en todos los músculos
esqueléticos ( es decir , en los músculos locomotores y respiratorios), y esta forma de atrofia
mediada por RAS se desencadena por la activación de AT1R inducida por AngII. En contraste, el
rápido desgaste mediado por RAS de los músculos respiratorios que se produce durante la VM
prolongada es independiente de los niveles elevados de AngII secundarios a la enfermedad crónica
y está causado por la activación mecánica de la AT1R. Debido a estas diferencias en la forma en
que se activa el AT1R, analizamos la atrofia de los músculos esqueléticos mediada por RAS debido
a una enfermedad crónica y ventilación prolongada por separado.

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Enfermedad crónica, señalización RAS clásica y atrofia muscular

El desgaste del músculo esquelético debido a una enfermedad crónica ( es decir , caquexia) es una
complicación grave asociada con varias patologías, como la ICC y la ERC. La caquexia progresiva
provoca la debilidad del músculo esquelético y afecta la calidad de vida. Es importante destacar
que la caquexia puede exacerbar independientemente los resultados clínicos de la enfermedad en
pacientes con ICC y con ERC ( 13 ). Por lo tanto, es importante desarrollar estrategias terapéuticas
para prevenir el desgaste del músculo esquelético relacionado con la enfermedad.
Aunque varios factores podrían contribuir al desarrollo de la caquexia tanto en la ICC como en la
ERC, la evidencia creciente sugiere que los altos niveles de AngII circulante desempeñan un papel
importante en el desgaste muscular asociado con estas dos enfermedades. De hecho, los
pacientes con ICC o ERC a menudo exhiben niveles de AngII en plasma que son 2 a 5 veces
mayores que las personas sanas ( 13 ). Los mecanismos responsables del aumento de AngII
circulante se han revisado en detalle en otra parte ( 33,34 ) y no se tratarán aquí. Este aumento
relacionado con la enfermedad en AngII circulante es significativo porque los estudios preclínicos
confirman que el aumento de AngII circulante promueve una atrofia significativa en los músculos
de las extremidades en animales libres de enfermedad renal o cardíaca ( 21,35–38).). Esencial para
la discusión sobre el desgaste muscular, introducimos los factores que regulan la masa muscular y
discutimos las vías de señalización que conectan los niveles elevados de AngII circulante a la
atrofia del músculo esquelético en las secciones siguientes.

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Regulación del músculo esquelético masivo-cuadro grande

El músculo esquelético es el órgano más grande del cuerpo y comprende aproximadamente el 40%
del peso corporal total. El mantenimiento de la masa muscular esquelética depende del equilibrio
entre las tasas de síntesis y degradación de proteínas ( Fig. 2 ). En las enfermedades crónicas que
promueven altos niveles de circulación de AngII ( p . Ej. , CHF o CKD), la proteostasis del músculo
esquelético se altera y se produce atrofia de la fibra debido a la disminución de la síntesis de
proteínas musculares y la proteólisis acelerada (revisado en ( 13 )). Por ejemplo, la exposición de
los miotubos murinos a AngII disminuye la síntesis de proteínas en un 40% -50% ( 39). Los estudios
también revelan que los niveles elevados de AngII circulante se asocian con grandes aumentos en
la proteólisis debido a la activación de los principales sistemas proteolíticos en las fibras
musculares esqueléticas ( p . Ej. , Sistema de ubiquitina-proteasoma, caspasa-3, calpaína) ( 37 ).

Numerosos estudios han investigado los eventos de señalización que conectan a AngII con
disminuciones en la síntesis de proteínas y aumentos en la activación de la proteasa. En teoría, la
señalización de AngII podría afectar negativamente el equilibrio de la proteína del músculo
esquelético por acciones directas o indirectas que influyen en la proteostasis en el músculo. En
este sentido, la explicación más simple para la atrofia del músculo esquelético inducida por AngII
es la acción directa de AngII sobre las AT1R expresadas en la superficie de las fibras musculares
esqueléticas. Por el contrario, también es posible que la AngII circulante pueda afectar
indirectamente la salud del músculo esquelético mediante la señalización de AT1R en otros
tejidos, lo que resulta en un aumento de las hormonas y citoquinas circulantes que tienen un
impacto negativo en el tamaño de la fibra muscular esquelética.

Figura 2

Figura 2
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Efectos indirectos de la señalización de AngII sobre la síntesis de proteínas musculares

esqueléticas y la proteólisis

Los niveles altos de AngII circulante pueden promover la atrofia del músculo esquelético por las
acciones indirectas de AngII en otros tejidos (revisado en ( 13 )). Específicamente, se ha
demostrado que los altos niveles circulantes de AngII aumentan los niveles plasmáticos de
glucocorticoides, interleucina 6 (IL6) y amiloide sérico A (SAA) ( 35,40 ); En conjunto, o
independientemente, estas moléculas pueden promover la atrofia del músculo esquelético
independientemente de la activación de AT1R en las fibras musculares ( 41,42 ). Además, los altos
niveles de AngII circulantes en ratas se asocian con disminuciones tanto en los niveles de fibra
muscular como en los de la proteína anabólica como el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-
1) ( 35,36 ).

Los niveles elevados de glucocorticoides en el plasma promueven la atrofia del músculo

esquelético al aumentar la degradación de las proteínas y disminuir la síntesis de proteínas en las
fibras musculares. Esta pérdida de músculo esquelético mediada por glucocorticoides se produce a
través de la activación de la señalización del receptor de glucocorticoides que inhibe la activación
de la vía Akt (proteína quinasa B) / mamífero / objetivo de la rapamicina (Akt / mTOR), lo que
resulta en una síntesis de proteínas deprimida y un aumento de la proteolisis a través de la
activación de ambas El sistema de proteasoma de ubiquitina y la autofagia (revisado en ( 43)).
Específicamente, la unión de glucocorticoides al receptor de glucocorticoides aumenta la
expresión de varios genes diana, incluidos el desarrollo regulado y el daño al ADN 1 (REDD1) y el
factor 15 similar a Kruppel (KLF15). La expresión elevada de REDD1 inhibe la señalización de mTOR
al aumentar la actividad de las moléculas ( es decir , el complejo de esclerosis tuberosa 1/2) que
inhibe la activación de mTOR ( 44 ). KLF15 promueve la degradación de las proteínas musculares a
través de la regulación transcripcional de los factores de transcripción de Forkhead Box-O que
conducen a una mayor expresión de los componentes musculares específicos del sistema de
proteolisis ubiquitina-proteasoma ( es decir , atrogin-1 y MuRF1) ( 45). La evidencia directa para
respaldar la idea de que los glucocorticoides de alta circulación contribuyen a la atrofia muscular
mediada por AngII está respaldada por el descubrimiento de que el bloqueo farmacológico del
receptor de glucocorticoides mitiga parcialmente la atrofia muscular inducida por los altos niveles
de AngII en circulación ( 37 ). Este hallazgo sugiere que AngII puede promover indirectamente la
atrofia muscular , al menos en parte, a través de la señalización de glucocorticoides.

Los glucocorticoides de alta circulación también se asocian con un aumento de la expresión de

miostatina. La miostatina es un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante
beta y es expresada y secretada por el músculo esquelético; importante, la miostatina funciona
como un regulador negativo del tamaño de la fibra muscular (revisado en ( 46 )). La señalización
de la miostatina en el músculo se produce a través de la unión al receptor de activina A
transmembrana; la activación de este receptor promueve un aumento en los factores de
transcripción Smad2 y Smad3 que median los efectos de la miostatina en la masa muscular ( 47 ).
Aunque no se conoce con claridad el mecanismo o los mecanismos de la atrofia muscular
dependiente de Smad , parece que el aumento de la expresión de miostatina en el músculo
esquelético promueve la atrofia muscular., en parte, al bloquear la señalización de Akt / mTOR y
aumentar la expresión de los genes de atrofia muscular (atrogenes) como la atrogina-1 ( 47 ).

Como se mencionó anteriormente, los niveles plasmáticos de IL6 y SAA se elevan en ratones
infundidos con AngII y, notablemente, IL6 y SAA actúan sinérgicamente para aumentar la
expresión del supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS-3) en el músculo ( 40 ). El aumento
de la expresión de SOCS-3 regula a la baja el sustrato 1 del receptor de insulina, lo que produce
una disminución de la señalización de IGF-1; esto conduce a la depresión de la vía de señalización
de Akt / mTOR que eventualmente aumenta la proteólisis y disminuye la síntesis de proteínas que
conduce a la atrofia muscular ( 40 ). Además, la infusión de AngII disminuye los niveles plasmáticos
y musculares de IGF-1. Esto es significativo porque una disminución en la vía de IGF-1 / PI3K / Akt
puede conducir a atrofia muscular ( 48). La evidencia de que la señalización reducida de IGF-1
contribuye a la atrofia mediada por AngII se obtiene a partir de la observación de que la
sobreexpresión de IGF-1 en las fibras musculares protege los músculos de las extremidades contra
el desgaste muscular inducido por AngII ( 37 ).

Por último, la disminución de la ingesta de alimentos suele ser un problema para los pacientes que
sufren ICC o ERC. Obviamente, la ingesta inadecuada de calorías y proteínas puede resultar en
pérdida de músculo esquelético. El apetito está regulado por la interacción de varias influencias
complejas que incluyen factores circulantes secretados por tejidos periféricos ( p . Ej. , Tejido
adiposo y tracto gastrointestinal) y neuropéptidos hipotalámicos (revisados en ( 13 )). En este
sentido, los altos niveles circulantes de AngII deprimen el apetito debido a los efectos de AngII en
los neuropéptidos hipotalámicos que regulan la ingesta de alimentos ( 36 ). Aunque es evidente
que los niveles plasmáticos elevados de AngII deprimen el apetito, sigue sin estar claro si AngII
ejerce su influencia en el hipotálamo directamente ( es decir,(AngII cruzando la barrera
hematoencefálica) o indirectamente a través de un mecanismo que convierte la AngII plasmática
elevada en señales que influyen en la síntesis de neuropéptidos hipotalámicos que regulan la
saciedad ( 49,50 ).

En resumen, tanto el CHF como el CKF producen niveles elevados de AngII en el plasma que
pueden promover indirectamente la atrofia del músculo esquelético independientemente de la
activación de AT1R en la membrana del músculo esquelético. En la Figura 3 se proporciona una
sinopsis de las moléculas y las vías de señalización involucradas en los efectos indirectos de AngII
sobre la atrofia muscular .

figura 3

figura 3
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Efectos directos de la señalización de AngII / AT1R en la síntesis de proteínas del músculo

esquelético y la proteólisis

Además de las acciones "indirectas" de AngII circulante, AngII también puede ejercer una
influencia catabólica en las fibras musculares esqueléticas mediante la activación directa de AT1R
en la membrana de la fibra muscular. Como se mencionó anteriormente, la señalización AT1R
activa NOX2 dando como resultado la producción de ROS. El mecanismo (s) responsable de esta
activación de NOX2 mediada por AT1R sigue siendo un tema de debate. No obstante, parece
probable que AngII regule la actividad de NOX2 a través de la activación de PKC y la activación de
la tirosina quinasa Src; La PKC activa y la Src son capaces de fosforilar la subunidad p47phox de
NOX2, que es un paso necesario para el correcto ensamblaje y activación de esta oxidasa (revisado
en ( 22 )) ( Fig. 4 ).

Figura 4

Figura 4

Además, parece que existe interferencia entre NOX2 y mitocondrias, por lo que la producción de
ROS de NOX2 promueve un aumento en la producción de ROS mitocondrial; se ha informado que
este aumento en la emisión de ROS mitocondrial activa aún más el NOX2, lo que resulta en la
producción de ROS adicionales ( 22 ). En conjunto, este aumento mediado por AT1R en la
producción de ROS en las fibras musculares da como resultado alteraciones redox ( es decir ,
estrés oxidativo) en la fibra muscular que conduce a una degradación acelerada de las proteínas (
51–56 ) y una síntesis de proteínas deprimida ( 57 ) ( Fig. 4 ). De hecho, existe evidencia directa
para vincular directamente la activación de NOX2 a la atrofia muscular mediada por AngIIcomo, en
comparación con los controles, los animales knockout para NOX2 experimentan menos atrofia
después de la infusión de AngII ( 21 ).

Como se introdujo anteriormente, existe un vínculo causal directo entre el estrés oxidativo y el
desgaste del músculo esquelético. De hecho, el estrés oxidativo puede activar los cuatro sistemas
proteolíticos principales en los músculos esqueléticos (revisado en ( 17 )). Específicamente, el
estrés oxidativo puede acelerar la proteólisis al 1) aumentar la expresión génica y elevar la
abundancia de proteínas proteolíticas; 2) activación alostérica de proteasas clave ( por ejemplo ,
calpaína y caspasa-3); y 3) oxidando las proteínas musculares y aumentando su susceptibilidad a la
degradación proteolítica ( 58 ). Además, el estrés oxidativo ha demostrado disminuir la síntesis de
proteínas en los músculos esqueléticos al deprimir la señalización de Akt / mTOR ( 57 ).

A pesar de la evidencia de la unión directa de AngII en AT1R en las fibras musculares esqueléticas,
existe un debate sobre la abundancia relativa de AT1Rs en las fibras musculares esqueléticas. Por
ejemplo, se ha sugerido que solo existe un pequeño número de AT1R en el músculo esquelético
del ratón ( 40 ). En contraste, la evidencia opuesta sugiere que los AT1R son prominentes en el
músculo de la extremidad de rata ( 5 ), las fibras musculares de diafragma de rata ( 4 ) y los
mioblastos murinos ( 59 ). Es importante destacar que tanto la proteína AT1R como el ARNm se
han identificado en el músculo de la extremidad humana ( es decir , el músculo vasto lateral) en
individuos sanos y en pacientes con ICC o distrofia muscular ( 60,61). Por lo tanto, parece que los
AT1R existen en el músculo esquelético y esto apoya la predicción de que AngII ejerce una
influencia catabólica en las fibras del músculo esquelético mediante la activación directa de los
AT1R en la membrana de la fibra muscular.

Para resumir, si existe un número suficiente de AT1R en el sarcolema de una fibra muscular, los
altos niveles de circulación de AngII activan la señalización de AT1R en la fibra muscular y,
posteriormente, activan NOX2. La activación de NOX2 en las fibras musculares da como resultado
la producción de ROS y el estrés oxidativo que conduce a la atrofia muscular debido tanto al
aumento de la proteólisis como a la disminución de la síntesis de proteínas.

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Enfoques terapéuticos para prevenir la atrofia inducida por SAR en el músculo esquelético de la
extremidad

Varios enfoques farmacológicos diferentes tienen el potencial de proteger contra el desgaste

muscular inducido por AngII. Un enfoque obvio para reducir los niveles circulantes de AngII es
bloquear la conversión de AngI a AngII utilizando un inhibidor de la ECA. En este sentido, los
estudios revelan que el tratamiento de pacientes con CHD o CKD con inhibidores de la ECA
disminuye la disminución relacionada con la enfermedad en la fuerza muscular de las
extremidades y mejora la fuerza de los músculos respiratorios ( 62,63 ).

El bloqueo farmacológico de los AT1R es otro enfoque lógico para prevenir la activación de la
señalización RAS inducida por AngII en pacientes con CHD o CKD. Al igual que en los ensayos
clínicos que utilizan inhibidores de la ECA, los estudios preclínicos demuestran que el bloqueo
farmacológico de las AT1R protege contra la atrofia muscular de las extremidades en un modelo
de insuficiencia cardíaca experimental en ratas ( 64 ). Aunque actualmente no existen informes
publicados en humanos, es factible que el bloqueo de AT1R pueda proteger contra la pérdida de
musculatura inducida por CHF o CKD en humanos.

Otro enfoque farmacológico que podría proteger los músculos esqueléticos contra el desgaste
muscular inducido por AngII implica la activación de la vía no clásica de la señalización RAS.
Recuerde que la activación de MASR a través de Ang1-7 produce una inhibición directa de la
señalización AT1R ( 28 ). Además, numerosos estudios concluyen que los MASR son abundantes en
las fibras del músculo esquelético de roedores ( 65–69 ). Es importante destacar que los estudios
preclínicos revelan que la infusión de Ang1-7 en ratas activa la señalización de MASR y protege el
músculo esquelético contra la atrofia muscular inducida por AngII ( 66,70). No obstante,
actualmente se desconoce si existen MASR en las fibras musculares del esqueleto humano y no
está determinado también si la infusión de Ang1-7 protegerá contra el desgaste muscular en
humanos que experimentan ICC o CKD.

Finalmente, el entrenamiento con ejercicios de resistencia aumenta la tolerancia al ejercicio y

mejora la calidad de vida en pacientes con ICC ( 71 ). El mecanismo (s) responsable de este efecto
inducido por el ejercicio es incierto, pero podría estar vinculado a cambios inducidos por el
ejercicio en la señalización de RAS. Por ejemplo, el entrenamiento con ejercicios disminuye las
concentraciones de ACE y AngII en el corazón de rata y el ejercicio también aumenta las
concentraciones de ACE2 y Ang1-7 en los miocitos cardíacos ( 72 ). Además, el entrenamiento con
ejercicios de resistencia aumenta la proporción de Ang1-7 / AngII en las fibras musculares de las
extremidades de ratas con ICC ( 73). En conjunto, esta evidencia sugiere que el entrenamiento con
ejercicios de resistencia promueve un cambio en la señalización de RAS relativa en los músculos
esqueléticos, alejándose de la vía clásica hacia la vía no clásica. Se requieren experimentos futuros
para confirmar que el entrenamiento con ejercicios de resistencia promueve cambios en la
señalización de RAS y protege contra el desgaste inducido por RAS en los músculos esqueléticos
humanos.

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Señalización RAS y atrofia diafragmática durante la VM prolongada

Este segmento destaca el emocionante descubrimiento de que la señalización RAS es necesaria

para la rápida atrofia que se produce en los músculos inspiratorios durante la VM prolongada.
Para aquellos lectores que no están familiarizados con la debilidad muscular inspiratoria inducida
por MV, la MV es una intervención clínica utilizada para mantener el intercambio de gases
pulmonares en pacientes que no pueden hacerlo con respiración espontánea. Las aplicaciones
convencionales para MV incluyen cirugía, enfermedad crítica y sobredosis de drogas. Aunque la
VM es a menudo una medida para salvar vidas, una consecuencia involuntaria de la VM
prolongada es el rápido desarrollo de la debilidad en el músculo inspiratorio primario, el diafragma
. De hecho, tanto en humanos como en otros mamíferos, la debilidad diafragmática inducida por
MV ocurre dentro de las primeras 12 a 24 h de VM y se debe a ambos diafragmasAtrofia de la fibra
y disfunción contráctil ( 74-81 ). La Figura 5 ilustra la atrofia diafragmática inducida por MV en
humanos durante el soporte del ventilador. Tenga en cuenta la rápida tasa de atrofia
diafragmática después del inicio de MV; esta magnitud de atrofia de la fibra en el músculo de la
extremidad requeriría 5 días o más de inactividad muscular ( p . ej. , descarga de la extremidad
posterior) ( 83 ).

Figura 5

Figura 5
Debido a que el diafragma es el principal músculo inspiratorio y esencial para mantener la
homeostasis del gas en la sangre, la atrofia diafragmática inducida por MV es un problema clínico
importante. La debilidad muscular inspiratoria es un factor de riesgo importante para problemas
en pacientes " destetados " del ventilador ( 84 ). El hecho de no destetar a los pacientes del
ventilador da como resultado una hospitalización prolongada y un aumento significativo de la
morbilidad y mortalidad de los pacientes ( 85 ). Por lo tanto, la prevención de la debilidad
diafragmática inducida por VM es importante. Desarrollar una estrategia terapéutica para prevenir
el diafragma inducido por ventilador.la debilidad requiere una comprensión profunda de los
mecanismos responsables de este problema. Las siguientes secciones proporcionan detalles sobre
la debilidad diafragmática inducida por MV y examinan el vínculo entre la señalización RAS y la
debilidad diafragmática inducida por MV.

Durante el MV de soporte completo, el ventilador realiza todo el trabajo respiratorio y el

diafragma permanece inactivo. Por lo tanto, la inactividad del diafragma inducida por el ventilador
es una forma única de atrofia muscular en desuso . De hecho, los modelos de roedores de MV
revelan que tan solo 12 h de MV producen una reducción del 10% al 15% en el área de la sección
transversal de la fibra diafragmática (revisado en ( 86 )). Esta rápida tasa de atrofia diafragmática
es notable dado que requeriría de 5 a 7 días para alcanzar un nivel similar de atrofia en los
músculos de las extremidades de roedores expuestos a inactividad ( 83). El mecanismo (s)
responsable de esta rápida tasa de atrofia ha sido el foco de numerosos estudios y, de manera
similar a la atrofia inducida por inactividad en los músculos de las extremidades, la atrofia
diafragmática inducida por MV ocurre tanto por la proteólisis acelerada como por la disminución
de la tasa de síntesis de proteínas ( 55 –57,78,81,87,88 ). La pregunta clave es: ¿qué provoca esta
rápida tasa de atrofia? En este sentido, los aumentos en la producción de ROS en las fibras del
diafragma desempeñan un papel requerido en el rápido desarrollo de la proteólisis inducida por
MV y la síntesis de proteínas deprimidas en el diafragma ( 51,53,56,89 ). Las vías de señalización
celular que desencadenan el aumento inducido por MV en la producción de ROS en el
diafragmaseguir siendo un área activa de investigación; sin embargo, un estudio reciente revela
que el RAS desempeña un papel clave en este proceso.

La VM prolongada en roedores da como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de AngII,

lo que sirve como un mecanismo potencial para promover la atrofia diafragmática ( 4 ). Sin
embargo, el tratamiento de animales con un inhibidor de la ECA para prevenir el aumento
inducido por MV en AngII no protege contra la atrofia diafragmática inducida por MV ( 4 ). En
contraste, el tratamiento de los animales con el bloqueador AT1R losartan atenúa la atrofia
diafragmática inducida por MV ( 4 ). Estos resultados indican que no se requieren altos niveles de
AngII circulante para el desarrollo de atrofia diafragmática inducida por MV y plantean la
pregunta: "¿por qué un bloqueo AT1R protege contra la atrofia diafragmática inducida por MV si la
prevención del aumento de su ligando activador sí? ¿No proporciona protección? ”.
Al menos dos observaciones pueden explicar por qué el losartán protege contra la atrofia
diafragmática inducida por VM. Primero, el losartán podría protegerse contra la atrofia
diafragmática inducida por MV a través de un efecto fuera del objetivo del medicamento que no
está vinculado directamente a la señalización AT1R. Alternativamente, el losartán podría bloquear
la activación mecánica del AT1R.

Dado que el estrés oxidativo es una señal requerida de flujo ascendente para promover la atrofia
diafragmática inducida por MV, un posible efecto fuera del objetivo es que el losartán actúa como
un antioxidante para prevenir el estrés oxidativo inducido por MV en las fibras del diafragma . En
este sentido, la estructura química del losartán ( es decir , el grupo funcional hidroxilo ubicado en
un anillo fenólico) sugiere que el losartán es un eliminador de radicales y, por lo tanto, es capaz de
proteger contra el estrés oxidativo inducido por MV en el diafragma . No obstante, a la
concentración utilizada para bloquear la señalización de AT1R en animales, el losartán no funciona
como un antioxidante ( 4 ). Por lo tanto, por eliminación, parece que el losartán protege contra el
diafragma inducido por MV Atrofia por la prevención de la activación de la AT1R.

Como se discutió anteriormente, existe un debate acerca de si la atrofia del músculo esquelético
inducida por AngII se debe a los efectos directos de AngII en la fibra muscular o debido a los
efectos sistémicos de AngII que dan como resultado niveles aumentados de glucocorticoides
circulantes o IL-6, los cuales pueden Promover la atrofia del músculo esquelético . En el caso de
atrofia del diafragma inducida por MV , los niveles plasmáticos de IL-6 y glucocorticoides no
aumentan en roedores durante las 12 h de VM ( 4 ). Por lo tanto, la protección mediada por
losartán contra la atrofia diafragmática inducida por VM parece estar vinculada al efecto directo
de losartán sobre las fibras del diafragma a través de la inhibición de la activación mecánica de la
AT1R. En este sentido, la presencia de AT1R en el sarcolema deSe ha confirmado la presencia de
fibras musculares en el diafragma ( 4 ). Además, prevenir el aumento en la circulación de los
niveles plasmáticos aumentados de AngII no proporciona protección contra la atrofia del
diafragma inducida por MV . Por lo tanto, independientemente de la unión de AngII a AT1R,
parece que la MV prolongada da como resultado la activación mecánica de AT1R ( 11,90 ).

La activación mecánica de AT1R ocurre cuando la tensión aplicada a una membrana celular inicia
una rotación en sentido contrario a las agujas del reloj en la configuración de la AT1R
transmembrana; este movimiento del AT1R actúa como un interruptor conformacional que acopla
la activación mecánica inducida por tensión de la señalización AT1R ( 90 ). Actualmente, no existe
evidencia de que la respiración espontánea resulte en la activación mecánica de AT1R en las fibras
del diafragma . Entonces, "¿por qué un MV prolongado promueve la activación mecánica de AT1R
en las fibras del diafragma mientras que la respiración espontánea no lo hace?"
Desafortunadamente, no hay una respuesta definitiva a esta pregunta disponible. No obstante,
una posible explicación es que la tensión aplicada al sarcolema y al AT1R del diafragmaLas fibras
difieren entre la respiración espontánea y la VM. Durante la VM prolongada, las fibras musculares
del diafragma experimentan cambios de longitud pasivos y repetitivos ( es decir , ciclos de
acortamiento / alargamiento). Curiosamente, las fibras del diafragma se acortan más para un
cambio dado en el volumen pulmonar durante la VM en comparación con la respiración
espontánea ( 91 ). De ello se deduce que la tensión aplicada al sarcolema de las fibras del
diafragma es mayor durante la VM en comparación con la respiración espontánea ( 92,93 ). Por lo
tanto, estas diferencias en la tensión mecánica en el diafragmalas fibras pueden explicar por qué la
VM prolongada produce una activación mecánica de la AT1R, mientras que la respiración
espontánea no lo hace; Esta es una hipótesis comprobable digna de investigación adicional.

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Enfoques terapéuticos para proteger el músculo esquelético del diafragma contra la atrofia
inducida por VM

A diferencia de los inhibidores de la ECA, el bloqueo farmacológico de los AT1R protege el

diafragma de rata contra la atrofia inducida por MV ( 4 ). Aunque no existen datos en humanos, es
factible que el bloqueo de AT1R pueda proteger contra la atrofia del diafragma inducida por MV
en humanos. Esta es un área emocionante para el trabajo futuro.

Otro enfoque farmacológico que podría proteger el diafragma contra la atrofia inducida por MV
implica la activación por Ang1-7 del MASR, lo que da como resultado la señalización a través de la
vía RAS no clásica. En teoría, la infusión de Ang1-7 tiene potencial terapéutico para la prevención
de la atrofia diafragmática inducida por VM ( 94 ).

Si bien el ejercicio de todo el cuerpo produce adaptaciones en los músculos de las extremidades
activas, el ejercicio de resistencia también da como resultado un músculo diafragma
"precondicionado" que está protegido contra la atrofia diafragmática inducida por VM ( 95 ).
Como se mencionó anteriormente, también se ha demostrado que el entrenamiento con ejercicios
de resistencia altera la señalización de RAS tanto en el músculo cardiaco como en el de las
extremidades, lo que produce un cambio aparente en el balance de la señalización de RAS desde la
ruta clásica hacia la ruta no clásica. Actualmente no está claro si el entrenamiento con ejercicios
resulta en adaptaciones similares en el diafragma , y esta es un área importante para futuras
investigaciones.

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PERSPECTIVAS FUTURAS - LO QUE SABEMOS Y LO QUE NO SABEMOS

Esta sección final resume los conceptos establecidos que conectan la señalización RAS con el
desgaste muscular de las extremidades en pacientes con enfermedad crónica ( es decir , ICC y ERC)
y la atrofia diafragmática en individuos expuestos a MV prolongada. Con la esperanza de estimular
futuras investigaciones, resumimos las preguntas no resueltas relacionadas con la señalización de
RAS y el músculo esquelético.
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Lo que sabemos

Numerosos estudios confirman que los niveles elevados de AngII en el plasma activan la
señalización de AT1R y promueven el desgaste del músculo esquelético asociado con la ICC y la
ERC. De hecho, los altos niveles circulantes de AngII exhiben una atrofia significativa tanto en los
miembros como en los músculos respiratorios debido a la disminución de la síntesis de proteínas y
al aumento de la proteólisis en las fibras musculares. Cabe destacar que los estudios también han
demostrado que la prevención de la señalización de AngII mediante inhibidores de la ECA o el
bloqueo de AT1R previene la atrofia muscular que resulta de los altos niveles de AngII circulante.

La evidencia emergente indica que la VM prolongada resulta en la activación mecánica de los AT1R
en el músculo del diafragma y que esta activación del AT1R juega un papel importante en el estrés
oxidativo inducido por la MV, la activación de la proteasa y la atrofia de las fibras musculares del
diafragma . Es importante destacar que esta debilidad diafragmática inducida por MV contribuye a
las dificultades para retirar del ventilador a los pacientes. Los estudios preclínicos revelan que los
inhibidores de la ECA no protegen el diafragma contra la atrofia diafragmática inducida por MV. En
contraste, el tratamiento de animales con bloqueadores de AT1R parece rescatar al diafragma de
la atrofia inducida por MV.

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Lo que no sabemos

Siguen existiendo numerosas preguntas sin respuesta con respecto a los mecanismos responsables
del desgaste inducido por AngII del músculo de las extremidades. Por ejemplo, quedan preguntas
sobre si los niveles elevados de AngII circulante promueven el desgaste muscular debido a los
efectos directos o indirectos sobre las fibras musculares. Más específicamente, el debate continúa
sobre la abundancia relativa de AT1R en el músculo esquelético de la extremidad. Por un lado,
algunos estudios sugieren que los AT1R son abundantes en los músculos esqueléticos de las
extremidades. En contraste, otro grupo argumenta que los AT1R existen en una abundancia
relativa baja en las fibras musculares esqueléticas y que el desgaste muscular inducido por AngII se
produce debido a los efectos indirectos de la unión de AngII a los AT1R en tejidos no musculares,
con el resultado final siendo un aumento de los niveles circulantes de glucocorticoides y citoquinas
( p . ej. , IL6) que promueven la atrofia muscular. Claramente, se requieren estudios adicionales
para resolver este conflicto y determinar la abundancia relativa de AT1R en los músculos
esqueléticos que difieren en los tipos de fibra y resolver la cuestión de si la señalización de RAS
clásica promueve la atrofia muscular debido a los efectos directos o indirectos en las fibras
musculares.
Actualmente existe información limitada sobre el impacto del ejercicio regular en la señalización
de RAS en los músculos esqueléticos. De hecho, aunque el entrenamiento con ejercicios de
resistencia mejora la tolerancia al ejercicio en pacientes con ICC, no está claro si el entrenamiento
con ejercicios tiene un efecto directo en la alteración de la señalización de SRA en los músculos
esqueléticos locomotores en los seres humanos.

Aunque la evidencia indica que el bloqueo farmacológico de los AT1R protege el diafragma contra
la atrofia inducida por VM, los mecanismos para explicar esta defensa siguen siendo oscuros.
Claramente, para desarrollar una estrategia terapéutica basada en la evidencia para proteger el
diafragma contra la atrofia diafragmática inducida por MV, se requiere una comprensión más
detallada de los eventos moleculares que conducen a la activación mecánica de AT1Rs inducida
por MV en el diafragma .

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Expresiones de gratitud

Este estudio fue apoyado por una beca de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH R01 AR064189
otorgado a SKP

Los autores agradecen a Kelli Morton por contribuir a la preparación de la figura.

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Efectos protectores del ejercicio sobre la cognición y la salud cerebral en adultos mayores

Tyndall, Amanda V. 1,2 ; Clark, Cameron M. 1,2 ; Anderson, Todd J. 3,4 ; Hogan, David B. 2,5,6,7 ;
Hill, Michael D. 2,5,6 ; Longman, RS 2,8,9 ; Poulin, Marc J. 1,2,4,5,10,11

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 215–
223

doi: 10.1249 / JES.0000000000000161

Artículos

Journal Club

Resumen

En breve
Información del autor

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Métricas del artículo

Las trayectorias aceleradas de deterioro cognitivo en adultos mayores pueden aumentar el riesgo
de desarrollar enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (ADRD, por sus siglas en inglés).
La actividad física tiene posibles efectos de modificación en estos cambios que podrían prevenir o
retrasar el ADRD. Esta revisión explora la hipótesis de que factores múltiples, mutuamente
complementarios e interactivos explican la asociación positiva entre el ejercicio y la optimización
de la cognición en adultos mayores.

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Puntos clave

El envejecimiento posterior a la maduración se acompaña de muchos cambios adversos, que

incluyen medidas fisiológicas (es decir, disminución de la condición física y la función
cerebrovascular ), biomarcadores (es decir, aumento del estrés oxidativo) y psicológico (es decir,
cambios en el estado de ánimo) y estilo de vida (es decir, fumar y consumir alcohol). ) factores.

Se ha demostrado que estos factores influyen en la trayectoria del deterioro cognitivo asociado
con la edad y el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas
(ADRD, por sus siglas en inglés).

Las intervenciones en el estilo de vida, como el ejercicio, han demostrado tener efectos
modificadores potenciales en estos cambios que podrían prevenir o retrasar la ADRD.

Aproximadamente el 60% de los adultos mayores no realizan suficiente actividad física y ejercicio
para promover el mantenimiento o mejoras en su salud cognitiva y cerebral en general.

Esta revisión se basa en la contribución de una revista anterior y otra investigación publicada por
nuestro grupo que tiene como objetivo mejorar el conocimiento de los mecanismos mediante los
cuales el ejercicio mejora la cognición en los adultos mayores.

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INTRODUCCIÓN

Vivimos en un mundo que envejece . Se estima que para el año 2024, los adultos mayores ( es
decir, los que tienen 65 años o más) representarán el 20,1% de la población canadiense, frente al
16,1% actual ( 1). El aumento de la edad está fuertemente asociado con el desarrollo de la
demencia, particularmente de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras causas
neurodegenerativas. La demencia se caracteriza por la presencia de un deterioro cognitivo
significativo hasta el punto en que la independencia en las actividades cotidianas se ve afectada.
Existen múltiples causas potenciales, siendo la AD la más común. En la autopsia, la mayoría de las
personas con demencia tendrán evidencia de enfermedad de Alzheimer o patología vascular. Una
comprensión más completa de los mecanismos subyacentes al desarrollo de la demencia ayudará
a desarrollar intervenciones efectivas para promover un envejecimiento cerebral saludable .
Incluso con nuestra comprensión imperfecta actual, existe la esperanza de que podamos doblar la
curva de incidencia y prevenir muchos casos futuros. La lancetaLa comisión para la demencia
concluyó recientemente que hasta el 35% de todos los casos pueden atribuirse a nueve factores
de riesgo potencialmente modificables, incluidos la educación, la hipertensión, la obesidad, la
pérdida de audición, el tabaquismo, la depresión, la inactividad física, el aislamiento social y la
diabetes ( 2 ). Debido a la frecuente interacción sinérgica entre la patología vascular y la
enfermedad de Alzheimer para producir el fenotipo de la demencia, es importante desarrollar una
mejor comprensión de las contribuciones de la enfermedad vascular a las causas
neurodegenerativas de la demencia ( 3 ).

La Organización Mundial de la Salud ha identificado la inactividad física como el cuarto factor de

riesgo principal para la mortalidad. La inactividad física ha sido reconocida como un factor de
riesgo modificable para enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y obesidad. La promoción
exitosa del aumento de la actividad física, como la práctica de ejercicios aeróbicos regulares, tiene
el potencial de reducir el número de personas que desarrollarán una variedad de enfermedades
asociadas con la edad.

Si bien los efectos beneficiosos potenciales del ejercicio sobre la cognición y la salud del cerebro
en adultos mayores están bien establecidos, los mecanismos subyacentes a esta asociación siguen
sin entenderse completamente. Esta revisión examinará la hipótesis central de que existen
factores múltiples, mutuamente complementarios e interactivos para optimizar la cognición y la
salud del cerebro en adultos mayores ( Figura ). Además, esta revisión examinará la interacción
entre estos factores y explorará la hipótesis novedosa de que los efectos beneficiosos del ejercicio
sobre la cognición se explican, al menos en parte, por cambios en la función cerebrovascular ( por
ejemplo,Flujo sanguíneo cerebral basal, reserva cerebrovascular). Finalmente, revisaremos la
evidencia reciente que sugiere la existencia de una relación dependiente de la dosis entre la
intensidad del ejercicio y la mejora de la cognición y la salud cerebral en adultos mayores.

Figura

Figura

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CAMBIOS COGNITIVOS CON EL ENVEJECIMIENTO

Envejecimiento normal

La inteligencia cristalizada incluye tareas que se aprenden en exceso, que se practican con
frecuencia y que son familiares para la persona. Los ejemplos incluyen vocabulario, habilidades
visuoespaciales ( por ejemplo, percepción de objetos, reconocimiento de objetos familiares,
percepción espacial) y conocimiento general. Estas habilidades generalmente permanecen
estables o pueden mejorar gradualmente a medida que envejecemos, en ausencia de enfermedad.
La inteligencia fluida , en contraste, es la capacidad de resolver problemas y razonar sobre
situaciones novedosas. Esto es independiente de lo que se ha aprendido e incluye la capacidad de
procesar nueva información, resolver problemas nuevos, así como atender y manipular el entorno.
Funciones ejecutivas ( es decir,habilidades que le permiten a una persona involucrarse en un
comportamiento independiente, apropiado, intencional y autodirigido), velocidad de
procesamiento ( es decir, rapidez en la realización de actividades motoras y cognitivas), atención (
es decir, capacidad de concentración y enfoque) y memoria declarativa ( es decir, el recuerdo
consciente de hechos y eventos) se clasifican como dominios fluidos. Comúnmente, pero no
universalmente, con el envejecimiento , hay una disminución de la velocidad de procesamiento (a
partir de la tercera década), deficiencias en las tareas de atención complejas ( es decir, atención
selectiva y dividida), disminuciones en la memoria declarativa (especialmente de episodios),
deterioro en la construcción visual habilidades ( es decir,capacidad de reunir partes individuales
para formar un todo coherente) y cambios perjudiciales en ciertas funciones ejecutivas ( por
ejemplo, formación de conceptos, abstracción, flexibilidad mental, inhibición de la respuesta). Es
importante tener en cuenta que estos cambios asociados con la edad son generalmente sutiles y
variables, con una heterogeneidad significativa entre individuos en la tasa de disminución ( 4 ). Por
lo general no interfieren con un envejecimiento de la capacidad de las personas de participar en
las actividades cotidianas.

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Quejas cognitivas subjetivas

Las quejas cognitivas subjetivas, que generalmente involucran la memoria, con un rendimiento
normal en las pruebas cognitivas para la edad, el sexo y la educación son comunes entre los
adultos mayores sanos. Se ha observado una correlación moderada entre los estudios para el
rendimiento cognitivo objetivo y las quejas subjetivas concurrentes. Las causas e implicaciones de
esta observación son inciertas. Es posible que las personas con quejas subjetivas muestren
cambios sutiles no detectables en las pruebas o experimenten una disminución individualizada en
el tiempo que no se pueda mostrar en los datos de corte transversal. También pueden ser más
sensibles a los cambios esperados relacionados con la edad en la cognición debido a su estructura
psicológica.5 ). Los resultados de los estudios que evalúan el riesgo de un deterioro cognitivo leve
en el futuro (MCI, consulte la siguiente sección) o la demencia entre las personas con problemas
cognitivos subjetivos no son consistentes. La capacidad de la actividad física para revertir las
quejas cognitivas subjetivas tampoco está resuelta en la literatura. Aunque, una intervención de
ejercicio de 12 semanasen adultos mayores con quejas de memoria subjetiva mostró mejoras en la
prueba de memoria verbal, atención y función ejecutiva ( 6 ).

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Defecto cognitivo leve

Aproximadamente entre el 12% y el 18% de los adultos mayores tienen más de lo esperado
deterioro cognitivo con el envejecimiento, pero no cumplen con los criterios para la demencia.
Este estado intermedio entre el envejecimiento normal y la demencia se denomina deterioro
cognitivo leve (MCI). Se describe como "amnésico" cuando existe un déficit de memoria objetiva, o
"no amnésico" si el deterioro cognitivo no incluye los problemas de memoria ( 7 ). Aunque el MCI
es un estado de alto riesgo para el desarrollo de la EA y otras demencias, no todas las personas
con MCI desarrollan demencia. Aproximadamente el 10% -15% por año de las personas con MCI
evolucionará a una demencia ( 8 ).

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Enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas

El Dr. Alois Alzheimer fue el primero en examinar el cerebro postmortem de una mujer con una
serie de cambios microscópicos inusuales que incluían haces enredados dentro de las neuronas
(enredos neurofibrilares) y la deposición de una "sustancia peculiar" (ahora conocida como placas
amiloides) entre ellas . Los nudos neurofibrilares y las placas amiloides ahora se reconocen como
características patológicas de la enfermedad de Alzheimer que preceden, por años o décadas, la
aparición de síntomas clínicos ( 9 ). Los criterios de diagnóstico NIA-AA para la demencia probable
de EA requieren la presencia de una demencia con un inicio insidioso y una clara evidencia de
progresión a lo largo del tiempo ( 9). No debería haber otra causa probable de disfunción
cognitiva. Una presentación amnésica con deterioro en el aprendizaje y el recuerdo de material
recientemente aprendido es la que se encuentra con mayor frecuencia.

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Deterioro cognitivo vascular

El deterioro cognitivo vascular (VCI, por sus siglas en inglés) se refiere a todas las formas de
deterioro cognitivo asociadas y presuntas debido a una enfermedad cerebrovascular. Incluye
personas con MCI vascular, demencias mixtas en las que se considera que la enfermedad
cerebrovascular además de otra patología (generalmente la enfermedad de Alzheimer) está
contribuyendo de manera sustancial a la demencia y la demencia vascular. Los estudios han
demostrado que la enfermedad vascular y los cambios en el Alzheimer son importantes correlatos
patológicos de deterioro cognitivo en la vida posterior ( 10).). El VCI puede surgir de una variedad
de patologías vasculares, como la aterosclerosis o la enfermedad microvascular, por ejemplo, de la
angiopatía cerebral amiloide. Un solo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico puede
conducir a demencia si se dañan estructuras clave, como el tálamo medial o los lóbulos
temporales bilaterales. El deterioro cognitivo global puede surgir de pequeños infartos progresivos
en la sustancia blanca subcortical. VCI es un concepto amplio de todas las formas de deterioro
cognitivo asociadas con la enfermedad cerebrovascular e incluiría tanto puraEnfermedades
vasculares y casos de patologías mixtas. La probabilidad de una relación causal entre la
enfermedad cerebrovascular observada y los síntomas cognitivos se ve reforzada por una relación
temporal clara entre un evento vascular y el inicio (o empeoramiento) de los déficits cognitivos y
no obtener una historia de disminución progresiva antes del evento vascular , lo que sugeriría una
causa neurodegenerativa contribuyente ( 10 ).

La enfermedad vascular está vinculada a la evolución de las placas amiloides. Las personas con
patología de Alzheimer tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar demencia clínica si sufren un
accidente cerebrovascular concurrente. La enfermedad vascular puede ser la causa contribuyente
más evitable de la demencia y es susceptible de intervenciones como la dieta, el ejercicio y el
manejo de los factores de riesgo vascular como la dislipidemia, la hipertensión o la fibrilación
auricular ( 10 ).

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MECANISMOS PROPUESTOS QUE CONCLUYEN LA RECLAMACIÓN COGNITIVA DEL

ENVEJECIMIENTO

Los mecanismos propuestos, agrupados en categorías, se muestran en la Figura . Esta sección

tratará cada categoría y sus componentes en relación con el envejecimiento cognitivo .
Enfatizaremos la influencia potencial de la actividad física en la mitigación de los efectos nocivos
observados.

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Biomarcadores

Los biomarcadores se definen como "una característica biológica que se mide y evalúa
objetivamente como un indicador de procesos biológicos o patológicos normales, o una respuesta
a una intervención terapéutica " ( 11 ). En esta revisión, utilizamos el término biomarcadores "en
el sentido general" y no de manera restringida ( es decir, limitado a las variables de la resonancia
magnética / tomografía por emisión de positrones (PET) y las proteínas del líquido
cefalorraquídeo). Existe una intensa búsqueda de biomarcadores de suero o plasma periféricos de
EA y otras demencias.

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Marcadores inflamatorios

La inflamación crónica de bajo grado se observa con frecuencia en el envejecimiento y se asocia

con un mayor riesgo de desarrollar patologías relacionadas con la edad, como la enfermedad
cardiovascular (ECV). Los marcadores proinflamatorios plasmáticos circulantes incluyen
ampliamente citoquinas inflamatorias ( por ejemplo, interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα)), proteínas de fase aguda ( por ejemplo, proteína C reactiva (CRP)) y factores
de coagulación. Existe una evidencia creciente de una asociación entre el envejecimiento
neurocognitivo adverso , incluida la EA y la inflamación de bajo grado, posiblemente a través de
mecanismos como la muerte neuronal, la desregulación del neurotransmisor y la disfunción de la
barrera hematoencefálica ( 12 ).

Los estudios han demostrado consistentemente una asociación sólida entre los niveles más altos
de actividad física y los niveles más bajos de marcadores inflamatorios en los adultos mayores. Sin
embargo, la respuesta del sistema inmunitario al ejercicio depende de la intensidad, la duración y
la frecuencia del ejercicio. Una intervención de entrenamiento de resistencia y aeróbica
combinada supervisada de 12 semanas tuvo un aumento en la capacidad cardiorrespiratoria
estimada y una disminución del 11% en los niveles de PCR después de la intervención
independiente de cualquier pérdida de peso en adultos mayores sanos previamente inactivos ( 13
). Aunque no hubo diferencias en los niveles de PCR antes de la intervenciónentre los adultos
mayores inactivos y activos en este estudio, otros observaron que aquellos que informaron (a
través del cuestionario administrado por el entrevistador) que eran más activos físicamente tenían
niveles más bajos de PCR, IL-6 y TNF-α ( 14 ). En conjunto, estos estudios demuestran la
importancia potencial de la actividad física en la atenuación de los aumentos relacionados con la
edad en las medidas de la inflamación crónica de bajo grado que podría tener una influencia
positiva aguas abajo en el cerebro envejecimiento .

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Factores de crecimiento

En los adultos mayores, los factores de crecimiento (o neurotrofinas) son esenciales para el
desarrollo continuo del cerebro, el mantenimiento de las neuronas existentes, la neurogénesis y la
plasticidad cerebral, al mismo tiempo que son neuroprotectores frente a los insultos. Desde hace
tiempo se sabe que la secreción de factores de crecimiento como la hormona de crecimiento (GH),
el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1), el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF),
el factor de crecimiento nervioso (NGF) y la enfermedad vascular El factor de crecimiento
endotelial (VEGF) disminuye a medida que aumenta la edad. Se ha demostrado que la actividad
física regula al alza su liberación y, en algunos casos, la disponibilidad de receptores ( 15 ).

Los hallazgos más sólidos en humanos sobre la regulación positiva de las neurotrofinas en
respuesta a la actividad física se han observado en IGF-1, BDNF y VEGF. Los aumentos
dependientes de la actividad física en los niveles de IGF-1 y VEGF periféricos pueden cruzar la
barrera hematoencefálica y estimular la angiogénesis y la neurogénesis, específicamente en el
hipocampo ( 16 ). El aumento de ejercicio aeróbico, y el aumento de la capacidad aeróbica máxima
(VO 2máx ), también se ha demostrado que mejora el BDNF y los niveles de IGF-1 en el hipocampo
( 17 ). Estas mejoras en los niveles de BDNF e IGF-1 se asocian positivamente con el aumento del
tamaño del hipocampo y el rendimiento de la memoria espacial en adultos mayores ( 17).). A
partir de estos estudios, se ha planteado la hipótesis de que IGF-1, VEGF y BDNF trabajan juntos
para mejorar la memoria espacial (y potencialmente otras funciones cognitivas) a través de la
mejora de la función del hipocampo mediante mecanismos como la neurogénesis y la
angiogénesis.

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Factores de riesgo cardiometabólicos.

Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular (ECV) incluyen dislipidemia,

hiperglucemia debida a la resistencia a la insulina, adiposidad abdominal, hipertensión y niveles
bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL). En conjunto, estos factores de riesgo forman los
componentes del síndrome metabólico (MetS), que se asocia con un mayor riesgo de diabetes
mellitus tipo 2, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, apnea obstructiva del sueño, depresión,
enfermedad hepática y enfermedad renal crónica. La prevalencia de MetS aumenta con la edad y
la inactividad física. Este es un problema de salud pública cada vez mayor debido al
envejecimiento de la población y al aumento de los niveles de obesidad. Curiosamente, los
medicamentos para la hiperlipidemia ( es decir,las estatinas) fueron los medicamentos más
comúnmente recetados en una muestra canadiense de adultos mayores sedentarios pero por lo
demás sanos ( 18 ). Esto también se ve en toda la población canadiense de personas mayores ( 18
). Estos estudios resaltan la alta prevalencia de factores de riesgo vascular en la población
canadiense y el uso de medicamentos recetados para esta indicación.

MetS también se asocia con un peor funcionamiento cognitivo, puede acelerar la trayectoria de
deterioro cognitivo y aumentar la probabilidad de desarrollar AD u otras demencias ( 19 ). La
memoria, las habilidades espaciales, la velocidad de procesamiento y las funciones ejecutivas
parecen ser las funciones cognitivas más sensibles a los cambios en el estado cardiometabólico. En
adultos mayores cognitivamente sanos, un estudio encontró una reducción del 15% en el flujo
sanguíneo cerebral (FBC) en los clasificados con MetS, que se correlacionó con puntuaciones de
memoria inmediata más bajas ( 20 ). La actividad física está ampliamente respaldada como una
forma de mejorar la función metabólica. Detección temprana de MetS o factores de riesgo
cardiometabólicos individuales, seguida de intervención temprana de ejercicio aeróbicopara evitar
que estos factores de riesgo influyan en el sistema vascular, puede tener un impacto favorable en
el deterioro cognitivo del envejecimiento .

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Estrés oxidativo

Las cascadas de señalización asociadas con especies reactivas de oxígeno (ROS) han recibido
atención por su papel en el proceso de envejecimiento . La hipótesis del envejecimiento del estrés
oxidativo sostiene que las disminuciones observadas con ella se deben a la acumulación de daño
oxidativo ( 21 ). Las ROS se consideran subproductos tóxicos del metabolismo celular que se
requieren para las reacciones de oxidación-reducción, transducción de señales y supervivencia
celular.
Physical activity may modify control oxidative stress-related damage in older adults, through
mechanisms such as increasing nitric oxide (NO) bioavailability and modifying age-related changes
in endothelial shear stress (22). In a study of healthy older women, higher mean arterial pressure
and lower cerebrovascular conductance and NO levels were correlated with higher levels of
oxidative stress (22). In addition, women who were more physically fit (i.e., higher V˙O2max) had
higher activity of antioxidant enzymes and lower oxidative stress levels (22). The healthier
vasculature measures seen with higher levels of physical fitness may be partly due to decreases in
oxidative stress.

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Riesgo genético

Nuestra composición genética influye en la supervivencia y las relaciones entre el envejecimiento

y los cambios fisiológicos y el desarrollo de enfermedades asociadas con la edad, como la EA. Ha
habido interés en identificar los factores de riesgo genéticos no modificables asociados con el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). Aunque numerosas variantes
genéticas se han asociado con el desarrollo de AD, el alelo ε4 de la apolipoproteína E ( APOE ) es la
variante genética más estudiada relacionada con la CARGA. Los portadores de un alelo ε4 tienen
un riesgo 2.5 veces mayor de CARGA en ciertas edades, mientras que los portadores con dos alelos
ε4 tienen un riesgo 16 veces mayor ( 23 ). La APOEEl alelo ε4 es un factor de riesgo genético para
casos esporádicos (o de aparición tardía) de AD. La aparición temprana de la EA puede estar
asociada con variantes genéticas raras.

Los cambios epigenéticos (específicamente los patrones de metilación del ADN) que ocurren en los
humanos varían en respuesta al ejercicio aeróbico regular. Sin embargo, las asociaciones entre las
variantes comunes de un solo nucleótido en los genes de riesgo para AD o enfermedad vascular y
los posibles efectos moduladores del ejercicio no se conocen bien. Se necesitan más estudios.

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Factores fisiológicos

Todos los procesos fisiológicos se ven afectados con el envejecimiento normal . Los cambios
asociados con la edad incluyen un aumento de la muerte celular, una disminución de la
regeneración celular y la reparación del tejido después de una lesión, una disminución de las
acciones neuromusculares y una degeneración del sistema nervioso. En esta sección, analizaremos
los cambios en el sistema cerebrovascular, las estructuras cerebrales y la capacidad
cardiorrespiratoria con el envejecimiento normal y su asociación con el deterioro neurocognitivo.
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Flujo sanguíneo cerebral y reserva cerebrovascular.

Como se informó en un artículo anterior de las Revisiones de Ciencias del Deporte y el Deporte , el
envejecimiento post-natural se asocia con una disminución en la FBC en reposo de
aproximadamente el 5% por década ( 24 ). Las imágenes de PET han revelado que en el
envejecimiento normal , las regiones del cerebro que muestran una mayor disminución en la FBC
en reposo son principalmente áreas de asociación, como las regiones frontales mediales y las
cortezas límbicas ( 25 ). Son importantes para controlar procesos cognitivos como el aprendizaje y
la memoria, la función ejecutiva y la atención ( 25 ). También hay una disminución en la reserva
cerebrovascular, que es la capacidad de los vasos sanguíneos cerebrales para dilatar en respuesta
a un cambio en la demanda metabólica o un estímulo (24,26 ). Con el aumento de la edad, la
disminución de la FBC y la reserva cerebrovascular pueden conducir a hipoperfusión a largo plazo,
lo que aumenta el riesgo de disfunción cognitiva y enfermedades demenciales ( 24 ). La evidencia
acumulada sugiere que los cambios en la FBC son indicativos de insultos vasculares que se
producen antes del inicio de la AD sintomática u otras patologías ( 24 ). Sin embargo, sigue siendo
incierto si la AD es una causa de hipoperfusión o, por el contrario, si la hipoperfusión puede
contribuir al desarrollo de la AD.

La conductancia cerebrovascular (CVC) es una medida del tono vascular en la que el flujo
sanguíneo cerebral se divide por la presión arterial media ( 27 ). Se ha demostrado que el CVC está
correlacionado negativamente con la edad en reposo, durante el ejercicio submáximo de
intensidad baja a moderada y en la recuperación del ejercicio submáximo ( 28 ). En un segundo
estudio, aunque el CVC fue similar en reposo entre los adultos más jóvenes y mayores, fue más
bajo para los adultos mayores durante el ejercicio submáximo (reserva del 50% de la frecuencia
cardíaca) ( 29 ). En conjunto, estos resultados indican que cuando se administra un estímulo a la
vasculatura, la respuesta del flujo sanguíneo se reduce en adultos mayores sanos en comparación
con adultos más jóvenes.

También parece que el MetS y sus componentes influyen en el cerebro a través de los cambios
observados en la función cerebrovascular ( 30 ). Los adultos mayores saludables que se clasificaron
como con MetS tenían una velocidad de flujo sanguíneo más baja (

P) y CVC a través de la arteria cerebral media (ACM) ( 30 ). Además, la reactividad vascular a un

desafío con dióxido de carbono se ve comprometida en aquellos con MetS ( 30 ).

Se ha observado repetidamente que el ejercicio aeróbico crónico se asocia con preservación ( es

decir, sin disminución relacionada con la edad) o CBF ligeramente mayor en adultos mayores. En
un estudio de mujeres mayores sanas sin deterioro cognitivo, aquellas con niveles más altos de
aptitud aeróbica tuvieron un CVC más alto en la ACM y una presión arterial media más baja (PAM)
( 28 ). Una intervención de ejercicio aeróbico de 12 semanas aumentó la reactividad
cerebrovascular a la hipercapnia en el ACM tanto en participantes mayores (edad media 63) como
en participantes más jóvenes (edad media 23) ( 31 ).

Los vínculos entre la función vascular cerebral y la salud cognitiva se han observado en una
muestra de adultos mayores sanos, donde la función cerebrovascular se encontró para mediar
parcialmente la relación entre la condición física ( es decir, VO 2 máx ) y el rendimiento cognitivo
global ( 32 ). Parece que la influencia de la aptitud física en la función cognitiva puede estar
mediada (al menos en parte) por mejoras en la función cerebrovascular .

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Estructura cerebral

Los cambios estructurales del cerebro al aumentar la edad no son uniformes en todas las regiones
cerebrales o individuos. En adultos mayores sanos sin demencia, el volumen del hipocampo
disminuye en aproximadamente 1% a 2% por año. El hipocampo es una importante estructura
cerebral crucial para las funciones de la memoria. La memoria es típicamente el primer dominio
afectado de cognición en MCI ( 17 ). Los estudios transversales revelan que los adultos mayores
sanos también tienen regiones prefrontal, neostriatal, hipocampo (medial temporal) y cerebelosas
más pequeñas que los adultos sanos más jóvenes. Parece que estas regiones cerebrales
vulnerables a la edad comienzan a atrofiarse en la tercera década de la vida. Además, los estudios
longitudinales han encontrado repetidamente retracción del cerebro completo a lo largo del
tiempo ( 33). Estos cambios estructurales cerebrales asociados a la edad se consideran una
manifestación de mecanismos genéticos, fisiológicos y relacionados con enfermedades.

El ejercicio aeróbico en adultos mayores sanos (sin demencia) se ha asociado con aumentos en los
volúmenes de materia gris y blanca en las regiones temporales (incluyendo el hipocampo) y
prefrontal ( 17 ). También se observó un aumento en el volumen del hipocampo después de una
intervención de ejercicio aeróbico de seis meses en mujeres con MCI probable ( 34 ). Estos
estudios demuestran la plasticidad potencial del hipocampo en respuesta al ejercicio en la edad
avanzada, incluso entre las personas afectadas por MCI.

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Máxima capacidad aeróbica e inactividad física.

Con la edad, se observa una disminución lenta y progresiva de la condición física, medida por la
capacidad aeróbica máxima (VO 2 máx ). Entre los adultos sedentarios, VO 2 máx disminuye en
aproximadamente un 10% por década de la vida. Para llevar a cabo actividades de la vida diaria y
siendo independiente, VO 2máx no debe caer por debajo de 1,0 L / min (o 15 ml / kg / min) ( 35 ).
Además, con cada 1 equivalente metabólico (MET; MET = VO 2máx [ml / kg / min] /3.5), deje caer
en la condición física general, existe un aumento del 12% en el riesgo de mortalidad ( 35 ). A pesar
de que algunas disminuciones relacionadas con la edad en el VO 2 máx son inevitables, gran parte
del cambio observado con el envejecimiento en el VO 2 máxPuede atribuirse a la disminución de la
actividad física y los cambios en el sistema cardiovascular. La actividad física regular en la edad
avanzada puede ayudar a preservar el VO 2 máx. Y la salud cardiovascular en general ( 35 ).

Las habilidades cognitivas se mantienen mejor en adultos mayores que participan en niveles más
altos de actividad física y tienen un V˙O 2 máx. Más alto ( 28 ). En una muestra de 226 adultos
mayores sanos sin deterioro cognitivo, el rendimiento cognitivo global se asoció con mayores
niveles de actividad física durante toda la vida, actividad física recreativa y ejercicio de intensidad
vigorosa ( 32 ). Curiosamente, parece que los niveles más altos de actividad física entre la niñez y
la edad de 35 años se asociaron más fuertemente con un mejor rendimiento cognitivo global, en
comparación con los niveles de actividad física en las edades mayores ( 32).). Se encontraron
resultados similares en una muestra de adultos mayores de 65 años, donde una mayor
participación de actividades recreativas autoinformadas se asoció con un menor riesgo de
demencia incidente ( 36 ). A partir de estos y otros estudios longitudinales, se ha demostrado que
los niveles más bajos de aptitud cardiorrespiratoria y el rendimiento cognitivo en la edad adulta se
asocian con un mayor riesgo de demencia y demencia en la vida ( 37 ).

Las medidas de autoinforme de la actividad física se deben usar con precaución, ya que pueden
verse influidas por el sesgo de recuerdo y la conveniencia social ( es decir , reportar la mayor
cantidad de actividad física que crea que se debe informar). La actigrafía es un método para medir
el gasto de energía activa y los ciclos de descanso, y se ha convertido en un método popular para
medir de forma no invasiva la actividad física diaria. En un estudio de 716 adultos mayores sin
demencia al inicio del estudio, los niveles más altos de actividad física medidos por actigrafía
predijeron un menor riesgo de desarrollar AD en los cuatro años posteriores a la evaluación inicial
( 38). Este estudio también demostró que los niveles diarios totales de actividad física se asociaron
con el funcionamiento cognitivo al inicio del estudio y la tasa de deterioro cognitivo que se
muestra en las pruebas de seguimiento ( 38 ). La actividad física autonotificada y medida
objetivamente predice la función cognitiva , el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento
y el riesgo de AD ( 39 ).

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Factores psicológicos y de estilo de vida

Se ha observado que los factores psicológicos influyen en la cognición y sirven como predictores
de deterioro cognitivo en el envejecimiento . Específicamente, la depresión y la ansiedad pueden
afectar el bienestar psicológico y la calidad de vida de los adultos mayores. Esta sección describe
los factores psicológicos y los factores de estilo de vida modificables ( es decir, los factores de
riesgo) que influyen en el envejecimiento cerebral exitoso .

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Estado animico

El estado de ánimo puede conceptualizarse como el equilibrio entre 1) afecto positivo, incluidos
los estados de alegría, vigor y estado de alerta; y 2) afecto negativo, incluyendo estados de
insatisfacción e infelicidad. En los participantes con cognición normal o MCI, los síntomas
depresivos y de ansiedad basales ( es decir, indecisión, preocupación y abstinencia social)
predijeron la EA en el momento de una evaluación de seguimiento de tres años ( 40 ). A partir de
este estudio, se planteó la hipótesis de que los síntomas depresivos podrían ser una manifestación
preclínica de la EA, mientras que la ansiedad puede ser una respuesta a la degeneración
neurocognitiva ( 40 ).

Se han demostrado mejoras en el estado de ánimo con la participación en la actividad física

regular (para una revisión, ver ( 41 )). Específicamente, el ejercicio reduce la tensión, los síntomas
depresivos y la ira, a la vez que conduce a cambios positivos en la percepción de vigor y fatiga ( 41
).

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Dormir

Cada vez hay más pruebas de una relación bidireccional entre el sueño y la EA ( 42 ). Los cambios
adversos crónicos en el sueño, que incluyen un aumento en la duración del sueño, una eficiencia
deficiente del sueño y un mayor despertar durante la noche, son comunes y pueden afectar el
funcionamiento diario normal en adultos mayores. Se ha postulado que durante el sueño normal,
se eliminan los productos de desecho neurotóxicos ( p. Ej., Aβ) que se acumulan al estar despiertos
como subproductos de la actividad neuronal. Debido a que uno de los distintivos de la patología
de la AD es la agregación de depósitos de Aβ, se ha propuesto que el sueño normal puede
proteger contra la AD ( 42 ).

Los portadores del alelo APOE ε4 tuvieron un sueño objetivo más pobre (medido por actigrafía)
pero no hubo diferencias en las quejas subjetivas del sueño en comparación con las no portadoras
en un estudio reciente ( 42 ). La peor calidad del sueño en las portadoras de APOE ε4 se debió a la
disminución de la eficiencia del sueño y al aumento del tiempo dedicado a despertarse después
del inicio del sueño ( 42 ).
Los estudios de intervención con ejercicios aeróbicos crónicos han demostrado una mejor calidad
del sueño en medidas subjetivas y objetivas en adultos mayores con trastornos del sueño. Por
ejemplo, en un grupo de 79 adultos sedentarios pero por lo demás sanos de mediana edad y
mayores (> 50 años), la mayor actividad física (medida por actigrafía) se asoció con menos tiempo
despierto después del inicio del sueño y una mayor calidad del sueño ( 43 ). Estos y otros estudios
demuestran una relación bidireccional entre el sueño y el riesgo de EA, así como entre el sueño y
la actividad física ( 43 ). Con la edad, la calidad del sueño disminuye, lo que posiblemente hace que
el cerebro sea más vulnerable a los efectos neurotóxicos. Se ha demostrado repetidamente que la
actividad física mejora la calidad del sueño en adultos mayores sanos.

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Actividad cognitiva

Numerosos estudios han demostrado que la actividad cognitiva está asociada con el rendimiento
cognitivo de una persona y el riesgo subsiguiente de desarrollar demencia y EA ( 44 ). En un grupo
de 42 mujeres posmenopáusicas cognitivamente sanas, un mayor número de actividades
cognitivas, pero no el tiempo dedicado a ellas, predijo significativamente un mejor rendimiento
cognitivo global después de controlar las características demográficas, la condición física (VO 2
máx. ) Y la salud vascular ( 44 ). Se encontró que los adultos mayores de 70 años que usaban
computadoras, manualidades, jugaban y socializaban tenían un riesgo significativamente menor
de desarrollar MCI. La participación en actividades cognitivas se mostró específicamente para
mejorar la memoria de trabajo, la velocidad de percepción, la atención y los dominios de función
ejecutiva ( 44). Se ha propuesto que la repetición de actividades cognitivas permite que las
funciones cerebrales específicas del dominio se vuelvan más eficientes y posiblemente vulnerables
a los cambios relacionados con la edad y la patología de la EA ( 44 ).

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Dieta

Los efectos positivos de la dieta en el funcionamiento cognitivo probablemente estén mediados en

parte a través del sistema cardiovascular. Una dieta saludable para el corazón con alimentos de
baja carga glucémica no solo es beneficiosa para el sistema cardiovascular sino también para el
cerebro ( 45 ). La dieta mediterránea consiste en una alta ingesta de verduras, frutas, legumbres y
cereales, una ingesta moderada de vino y pescado, y una baja ingesta de grasas saturadas (el
aceite de oliva es la fuente principal de grasa), lácteos o carnes rojas. La adherencia al mismo se
asocia con un riesgo reducido de mortalidad por una serie de afecciones relacionadas con la edad,
entre ellas, la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebrovascular, la diabetes mellitus tipo 2,
el SMT y el deterioro cognitivo ( 46). También parece que la adherencia a la dieta mediterránea
puede proteger contra el deterioro cognitivo global en las personas sin demencia. No está claro
qué componentes podrían conducir a este posible beneficio. El consumo de aceites de pescado
que contienen ácidos grasos poliinsaturados omega-3 ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido
eicosapentaenoico (EHA) se asoció con un menor riesgo de demencia y un deterioro cognitivo
reducido en un estudio ( 46 ). Esto es posiblemente a través de una reducción en los triglicéridos,
una mejora en la CBF, o una reducción de las citocinas proinflamatorias y la agregación de
amiloides. Con una dieta mediterránea, la ingesta de polifenoles, que se encuentran en muchos
alimentos, incluyendo frutas (especialmente bayas), verduras, vino tinto (específicamente
resveratrol), chocolate, café y té, probablemente aumenta ( 46). Se ha encontrado que los
polifenoles tienen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes ( 46 ).

Con respecto a la influencia recombinada de la actividad física y la dieta en la salud, esta es una
evidencia que sugiere que una actividad física combinada y una dieta con un estilo de vida
saludable se asocian con mejores resultados de salud como el colesterol LDL más bajo, la
circunferencia de la cintura más baja y la presión arterial media que la dieta o la actividad física
sola ( 47 ).

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Fumar y consumir alcohol.

Smoking and heavy alcohol use are modifiable factors associated with an increased risk of
mortality (48). Cigarette smoking negatively influenced cognitive functions such as processing
speed and cognitive flexibility in middle-aged adults when assessed at a 5-year follow-up (48). In
another population-based longitudinal study of healthy cognitively intact older adults (>55 years),
smoking was associated with a doubling of the risk of AD (49).

El consumo moderado de alcohol en algunos estudios pareció reducir el riesgo de desarrollar

enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular trombótico ( 50 ). Entre los adultos de 35 a 69
años de edad, la mortalidad relacionada con la enfermedad cardiovascular fue de 30% a 40% más
baja en aquellos que consumían una bebida al día, pero aumentó en los consumidores más
pesados ( 50 ). Esto puede estar sujeto a una mayor elaboración debido a que un informe reciente
encontró que el consumo de alcohol, incluso en niveles moderados, se asoció con resultados
cerebrales adversos que incluyen atrofia del hipocampo ( 51 ).

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Consideraciones para la prescripción del ejercicio

Adherencia al ejercicio

Aunque muchos adultos mayores reconocen que la actividad física es beneficiosa para una vida
saludable, la mayoría no realiza suficiente actividad física para obtener estos beneficios, que solo
se obtienen de una participación continua y sostenida en un programa de suficiente intensidad y
frecuencia. El ejercicio estructurado o los programas de ejercicios grupales pueden proporcionar el
mayor beneficio para los adultos mayores porque la adherencia tiende a ser mejor en este tipo de
programas ( 52 ). Estas actividades deben ser agradable y capaz de conducir a aumentos en la
resistencia objetivas o VO 2 máx .

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Dosis de ejercicio

La Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Medicina Deportiva (ACSM) han
establecido recomendaciones para la dosis de ejercicio requerida para la salud cardiovascular y
respiratoria ( 53 ). Sin embargo, la dosis particular de ejercicio requerida para el mantenimiento
del cerebro y la salud cognitiva, particularmente en adultos mayores, no se conoce. La
determinación de los umbrales para el cerebro y el beneficio cognitivo según las pruebas de
ejercicio existentes en adultos mayores sigue siendo difícil debido a las diferencias en la intensidad
y duración del ejercicio prescritas, las diferencias en los factores de riesgo ( es decir,edad, sexo), y
la variación en el cumplimiento de estas prescripciones por los propios participantes. De hecho, los
datos preliminares de nuestro laboratorio sugieren que no todos los participantes pueden alcanzar
el nivel deseado de intensidad o duración del ejercicio, incluso entre adultos mayores sanos
ayudados por un monitoreo y estímulo considerables durante la intervención del ejercicio . El
trabajo continuo de nuestro laboratorio está tratando de caracterizar la heterogeneidad en el
cumplimiento de las prescripciones de intensidad y duración del ejercicio, mediante el mapeo de
las trayectorias de dosis de ejercicio individuales en el transcurso de una intervención de 6 meses .
Al agrupar trayectorias similares a través de enfoques estadísticos novedosos, podemos comenzar
a comprender los aspectos fisiológicos subyacentes ( por ejemplo, la función cerebrovascular , VO
2 máx ), y (los estados de ánimo, incluso psicológicas) características de los participantes, que
pueden predecir o de otra manera representan la capacidad de alcanzar las dosis de ejercicio que
podrían beneficiar la salud del cerebro y el rendimiento cognitivo en la edad avanzada. Además,
comprender qué variables predicen el éxito o el fracaso para alcanzar una dosis de ejercicio
prescrita tiene enormes implicaciones en la elaboración de recomendaciones personalizadas para
optimizar el beneficio de las dosis de ejercicio máximamente tolerables.

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Tipos de intervenciones de actividad física y compromiso social

Muchos modos diferentes de actividad física han sido evaluados por su influencia en el
funcionamiento cognitivo en adultos mayores. Aunque el ejercicio aeróbico ha sido el tipo más
utilizado, el Tai Chi o Qigong, el entrenamiento de resistencia y la danza contemporánea o social
han mostrado al menos alguna mejora en ciertas funciones cognitivas .

Es más probable que los adultos mayores se adhieran a un programa de ejercicios si participan en
una actividad con un cónyuge o amigo. El compromiso social proporcionado por un estudio de
intervención también podría influir en el funcionamiento cognitivo posterior. Los adultos mayores
que realizaron más actividades cognitivas, físicas y sociales durante tres años tuvieron un riesgo
menor de desarrollar demencia. La combinación de actividad física con tareas cognitivas
desafiantes y mayores oportunidades para la socialización conducirá a un mayor beneficio que si
se utiliza un enfoque como la única intervención .

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CONCLUSIONES

En conclusión, la actividad física, particularmente el ejercicio aeróbico, a través de varios

mecanismos tiene el potencial de apoyar la salud del cerebro a medida que envejecemos ( Figura
). Además de los beneficios para el sistema cardiovascular, la actividad física tiene efectos
positivos en los biomarcadores de sangre, la fisiología y los factores psicológicos asociados con el
funcionamiento cognitivo. La actividad física es un cambio de estilo de vida modificable que podría
prevenir o retrasar enfermedades asociadas con la edad, incluida la demencia. Sospechamos que
el ejercicio tiene su impacto beneficioso a través de múltiples mecanismos que juntos promueven
un envejecimiento saludable del cerebro Las intervenciones multicomponentes que combinan la
actividad física con la estimulación mental y la socialización son especialmente prometedoras. Se
necesitará la colaboración entre científicos básicos, clínicos y voluntarios de la comunidad de
mayor edad para comprender completamente esta área de investigación complicada pero
potencialmente fructífera y ayudar a los adultos mayores a llevar una vida plena y saludable.

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Modelando las lesiones por uso excesivo en el deporte como un fenómeno de fatiga mecánica

Edwards, W. Brent 1,2,3

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 224–
231

doi: 10.1249 / JES.0000000000000163

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Este artículo postula que la lesión por uso excesivo en el deporte es un evento biomecánico que
resulta de la fatiga mecánica del tejido biológico. Se presenta una base teórica y un marco
operacional necesarios para modelar las lesiones por uso excesivo como un fenómeno de fatiga
mecánica. La adopción de este marco puede proporcionar una comprensión más mecánica de las
lesiones por uso excesivo e informar la capacitación y las estrategias preventivas para reducir su
ocurrencia.

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Puntos clave

Las lesiones por uso excesivo son el resultado de cargas repetitivas y episodios acumulativos de
actividad.

La carga repetitiva de tejidos biológicos ilustra la acumulación de daños y la falla consistente con
un proceso de fatiga mecánica.

La información de las pruebas de fatiga mecánica sugiere que el riesgo de lesiones por sobreuso
debería aumentar mucho más rápidamente con la magnitud de carga que con los ciclos de carga.

Las pruebas de fatiga mecánica tampoco apoyan la idea general de que las tasas de carga más
altas son perjudiciales para el sistema musculoesquelético.

El modelado probabilístico del proceso de fatiga mecánica se puede usar para examinar el riesgo
relativo de lesión asociado con cambios repentinos en la actividad de entrenamiento.

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INTRODUCCIÓN

Se cree que las lesiones por uso excesivo en el deporte tienen una etiología diversa y multifactorial
( 1,2 ), pero esto es cierto solo cuando la lesión por uso excesivo se define a nivel de todo el
cuerpo o sistemas. Las lesiones por uso excesivo se manifiestan a nivel tisular, y las definiciones
anteriores de lesiones por uso excesivo en el deporte ( 3,4 ), incluida la palabra "uso excesivo" en
sí, sugieren que estas lesiones se deben a un fenómeno de fatiga mecánica. Aquí, la fatiga
mecánica se refiere a la acumulación de daño tisular y la pérdida progresiva de rigidez y fuerza
asociadas con la carga repetitiva y los episodios acumulativos de actividad. Este daño sirve como
estímulo para la remodelación y adaptación ( 5,6), pero sin un descanso y una reparación
adecuados, la carga continuada causará una acumulación de daños que puede llevar al fracaso ( es
decir , desgarro, rotura, fractura) ( 7,8 ).

A pesar de compartir una filosofía común de que las lesiones por uso excesivo en el deporte se
deben a cargas repetitivas y episodios acumulados de actividad, pocos investigadores en este
campo han incorporado los principios fundamentales de la fatiga mecánica en sus investigaciones
clínicas y aplicadas. Este artículo plantea la hipótesis de que la lesión por sobreuso es, en última
instancia, un evento biomecánico resultante de la fatiga mecánica del tejido biológico. Por lo
tanto, cualquier factor de riesgo, ya sea intrínseco o extrínseco al atleta, contribuirá a una lesión
por sobreuso a través de este proceso dinámico. Los principios fundamentales de la fatiga
mecánica pueden aplicarse fácilmente al uso excesivo de lesiones cuando uno centra su enfoque
de indagación en el nivel del tejido. En este sentido, hay varias lecciones que se pueden aprender
de las pruebas de fatiga mecánica,

Este artículo revisa brevemente la evidencia de estudios ex vivo e in vivo de que la carga repetitiva
de tejido biológico produce fatiga mecánica. El papel predominante que desempeña la magnitud
de la carga en el proceso de fatiga mecánica y su interacción con los ciclos de carga se discutirá
posteriormente, seguido de la importante distinción entre carga acumulada y daño acumulado , y
su implicación para el riesgo de lesiones. Se describe la naturaleza estocástica de la fatiga
mecánica, además de los análisis probabilísticos que incorporan la incertidumbre de fatiga
mecánica en las estimaciones de riesgo de lesiones. Finalmente, el debate temático de la tasa de
carga. y se discute su papel potencial en la lesión por uso excesivo, junto con el hecho de que la
carga repetitiva puede no solo inducir daño como una función de los ciclos de carga, sino también
como una función de la duración de la carga.

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FATIGA MECANICA EN TEJIDO BIOLOGICO

La fatiga mecánica se caracteriza por daños microestructurales, o microdamage, en respuesta a

cargas cíclicas o repetitivas. Con el tiempo, este microdaño puede crecer y alcanzar un tamaño
crítico ( 9,10 ), lo que resulta en un fallo completo en las magnitudes de carga mucho más bajas
que la resistencia monótona del material ( 11–13 ). El fenómeno de la fatiga mecánica ha sido bien
descrito en tejidos biológicos que soportan carga, ya sea a través de pruebas de cadáveres ex vivo
( 11-13 ) o estudios en animales in vivo ( 14,15).). Microdamage puede tomar muchas formas
dependiendo del tejido específico o el modo de carga. La carga cíclica de hueso, por ejemplo,
puede producir microcracks lineales de aproximadamente 50–100 μm de longitud, o difundir
grupos de fisuras de matriz del orden de 1 μm o menos ( 16 ). Por otro lado, el daño del tendón se
presenta como fibras retorcidas, o disociación y ruptura localizada de la fibra, según el grado de
carga de fatiga ( 10 ).

El daño inducido por la fatiga mecánica es a menudo, pero no necesariamente, acompañado por
cambios mensurables en las propiedades del material, como reducciones en el módulo o
aumentos en la tensión residual. Fung et al. ( 10 ), tendones de flexor digitorum longus de rata
cargados cíclicamente a niveles bajos, medios y altos de microdaño. Los cambios en la rigidez y la
histéresis no se observaron hasta niveles altos de microdamage, mientras que la tensión del
tendón aumentó progresivamente con el nivel de microdamage. Burr et al. , ( 17) probaron los
fémures caninos en flexión cíclica de cuatro puntos y observaron una tendencia casi opuesta; las
reducciones en la rigidez precedieron a cualquier microdaño observable, de tal manera que la
presencia de microfisuras siempre estuvo acompañada por una degradación de las propiedades
del material, pero no al revés. En la carga uniaxial, la velocidad de degradación de las propiedades
del material en el hueso estuvo muy influenciada por el modo específico de carga ( es decir ,
tensión frente a compresión); sin embargo, la energía total disipada antes del fallo fue similar
entre los modos de carga ( 18 ).

Si bien se comprende la vía general desde la fatiga mecánica en etapa temprana hasta el dolor
posterior y la lesión por uso excesivo, los detalles específicos de esta vía relacionados con la
importancia de la mecanobiología siguen sin definirse. En el hueso, no se sabe si el microdaño o la
respuesta excesiva de remodelación es en última instancia responsable del desarrollo de la
fractura por estrés. De hecho, se han formulado sólidos argumentos teóricos de que la
remodelación ósea en respuesta a la acumulación de microdaño puede crear porosidad localizada
y una tensión / tensión mecánica elevada, lo que a su vez conduce a más actividad de
remodelación ósea y microdaño con una carga continua ( 19 ). Del mismo modo, la extensión de la
cual la tendinopatía es un trastorno degenerativo exclusivo versus una respuesta mediada por la
inflamación a la acumulación de microdaños sigue siendo un tema de debate (20 ). Pero, ya sea
mediado biológicamente o solo debido a la degradación mecánica, la tasa de fatiga mecánica es
siempre una función importante de la magnitud de carga .

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LA INFLUENCIA DE LA MAGNITUD CARGADORA

La vida de fatiga de un material se define como el número de ciclos de carga repetitivos que puede
soportar antes de una falla completa. Este comportamiento de fatiga a menudo se describe
mediante una gráfica de estrés-vida ( Fig. 1 ), o curva SN, que caracteriza los procesos de
nucleación de daños, acumulación de daños y fallas de un material en una única relación empírica.
Para los materiales de ingeniería, la relación entre el pico de magnitud estrés σ , y el número de
ciclos hasta el fallo N f está bien descrita por una ley de potencia inversa:

Figura 1

Figura 1

donde A es una constante de proporcionalidad, y b es la pendiente de la curva SN. Cuando se

cargan cíclicamente ex vivo , los materiales biológicos ilustran este mismo comportamiento
ejemplar ( 13 ); alternativamente, las curvas de descomposición logarítmica o exponencial
predicen la vida de fatiga ( 11,12 ). Aunque puede ser más apropiado escribir la ec. 1 en términos
del rango de estrés Δσ ( 21 ), es decir , la diferencia entre el estrés máximo y el mínimo por ciclo,
los tejidos biológicos in vivo a menudo varían entre cierta magnitud de estrés máximo ( es decir,,
tensión o compresión) y cero, por lo que aquí, se pueden usar indistintamente. Lo que es
importante reconocer es que los pequeños cambios en σ a menudo resultarán en grandes cambios
en N f . Para las magnitudes de carga relevantes para la carrera, una reducción del 10% en la
tensión generalmente se asocia con un aumento correspondiente del 100%, o más, en el número
de ciclos hasta la falla ( 11–13 ).

Si las lesiones por uso excesivo en el deporte resultaran de un fenómeno de fatiga mecánica,
entonces la ecuación. 1 sugeriría que el riesgo de lesión dentro de un deporte dado aumentaría
mucho más rápidamente con la magnitud de carga que con los ciclos de carga ( es decir , similar a
la relación teórica ilustrada en la Figura 2 a). Desafortunadamente, el campo del ejercicio y la
ciencia del deporte aún no ha reportado los datos necesarios para probar esta hipótesis; sin
embargo, se han reportado pruebas convincentes de un perfil de riesgo de fatiga mecánica para
los trastornos musculoesqueléticos, como el síndrome del túnel carpiano, la tendinopatía y el
dolor en la mano y la muñeca, la epicondilitis o el codo de tenista y los trastornos de la parte
inferior de la espalda. Gallagher y Heberger ( 22) realizó una revisión de la literatura de 12 estudios
epidemiológicos que examinaron el riesgo de trastorno musculoesquelético en función de la
magnitud de la carga y los ciclos de carga. Ellos reportaron evidencia de la presencia de una
interacción de carga × ciclo en 10 de estos estudios. Las interacciones fueron tales que el aumento
de los ciclos de carga dio lugar a aumentos moderados en el riesgo de trastorno
musculoesquelético para tareas de carga de baja magnitud, pero aumentos rápidos en el riesgo de
tareas de carga de alta magnitud ( Fig. 2 b). En otras palabras, puede ser insuficiente examinar los
efectos principales de la magnitud de la carga y los ciclos de carga de forma independiente al
examinar el riesgo de lesiones; más bien, pueden requerirse mediciones que tengan en cuenta su
interacción potencial.

Figura 2

Figura 2

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LA DIFERENCIA ENTRE LA CARGA CUMULATIVA Y EL DAÑO CUMULATIVO

La interacción compleja de la magnitud de carga y los ciclos de carga es inherentemente captada

por los modelos de daño acumulativo de fatiga mecánica. El más simple de todos los modelos de
daño acumulativo es la regla de Palmgren-Miner, que establece que un material fallará cuando se
acumule una cantidad específica de daño D , según lo definido por el historial de tiempo de carga y
la curva SN. Si un material experimenta m diferentes casos de estrés ( es decir , caminar, correr,
saltar, etc.), entonces el daño fraccionario causado por el i th caso de magnitud de esfuerzo pico σ
i es simplemente el número de ciclos ni at σ idividido por el número de ciclos hasta el fallo N fi en
σ i . Por lo tanto, de acuerdo con la regla de Palmgren-Miner, la falla tendrá lugar cuando:

Sustituyendo Eq. 1 en la ec. 2 proporciona:

Aunque más allá del tema de esta revisión, hay una serie de métodos propuestos que se pueden
usar para reducir un historial complejo de tiempo de carga con amplitud de tensión variable en
una serie de escenarios de casos de estrés / ciclo simplificados que se pueden usar con Palmgren-
Miner regla ( 24 ). Para el caso de una sola magnitud de tensión máxima, la ec. 3 se puede escribir
como:

Algunas personas reconocerán la ec. 4 es similar a la ecuación de estímulo de carga diaria

propuesta por el grupo de Carter para predecir la adaptación de tejido inducida por carga ( 25 ).
Esto no es una coincidencia porque Carter basó su teoría en la regla de Palmgren-Miner, y existe
evidencia considerable de que el daño tisular inducido por carga sirve como un estímulo para la
remodelación biológica ( 5,6 ).

Debe indicarse claramente que la medición del daño acumulativo y, por lo tanto, el riesgo de
lesiones desde una perspectiva de fatiga mecánica, no es linealmente proporcional a la medición
de la carga acumulativa, que a menudo se ha definido como el producto del número de ciclos de
carga y carga máxima. , o algún impulso equivalente ( 26,27 ). Aunque dos ciclos en la magnitud de
carga σ proporcionarían la misma carga acumulada que un ciclo en la magnitud de carga 2σ, de
acuerdo con la regla de Palmgren-Miner, el daño causado por estos escenarios de carga
específicos diferiría en un factor de 2 b-1. Por lo tanto, el uso de la carga acumulada como un
proxy para el riesgo de lesiones puede llevar a conclusiones erróneas para los escenarios de carga
que difieren en términos de su magnitud y número de ciclos, incluso cuando sus cargas
acumulativas son idénticas.

Para ilustrar este concepto, los datos de un estudio previamente informado ( 28 ) se utilizaron
para calcular la fuerza del tendón de Aquiles para diez participantes que se desplazan por tierra a
tres velocidades diferentes ( es decir , 2.5, 3.5 y 4.5 m / s). El impulso del tendón de Aquiles por
paso se calculó como la integral de tiempo de la curva de la fuerza del tendón de Aquiles durante
la postura, y se cuantificó una medida del impulso ponderado donde la fuerza del tendón de
Aquiles se elevó a la potencia de 9 antes del cálculo del impulso. Este valor para b fue derivado de
ex vivodatos de prueba de tendón y se describen con más detalle en la siguiente sección. El
impulso acumulado y el impulso ponderado acumulado se calcularon como sus respectivas
medidas de impulso por paso multiplicadas por el número de pasos necesarios para correr 1 km.
Mientras que el impulso acumulado disminuyó con la velocidad de carrera ( Fig. 3 a), el impulso
ponderado acumulativo aumentó con la velocidad de carrera ( Fig. 3 b). En otras palabras, el uso
de una medida tradicional de carga acumulada sugirió que correr más rápido podría en realidad
disminuir el riesgo de lesión del tendón de Aquiles, aunque no se llegó a esta conclusión
contraintuitiva cuando se usó una medida de impulso ponderado que consideraba el
comportamiento de tensión-vida del tendón.

figura 3

figura 3

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LA FATIGA MECÁNICA ES UN PROCESO DE STOCHASTIC

Los modelos de daño acumulativo como la regla de Palmgren-Miner se basan en ecuaciones de

curvas SN que representan la media aritmética del comportamiento de fatiga de la muestra
derivado de uno o varios experimentos. Sin embargo, debido a la variabilidad inherente en la
microestructura del tejido, dos muestras aparentemente idénticas inevitablemente exhibirán
dispersión en su comportamiento de fatiga. De hecho, existe una alta probabilidad de que un
tejido falle antes o después de lo que predice la curva SN, y debido a la escala logarítmica, puede
ser extremadamente importante tener en cuenta esta variabilidad.

El análisis de Weibull es una técnica bien conocida utilizada para el tratamiento de la dispersión
observada en la fatiga de los materiales, basada en una función de distribución, que describe
matemáticamente el concepto de "eslabón más débil en la cadena". Brevemente, si una serie de
muestras con macroestructura idéntica se cargan cíclicamente para fallar a una magnitud de
esfuerzo σ, se esperará que su resistencia a la fatiga medida varíe de acuerdo con:

donde P f es la probabilidad de que la resistencia a la fatiga de un espécimen dado sea menor o

igual a σ, y σ * ym son constantes derivadas experimentalmente. La tensión de referencia σ * es
una medida de la resistencia a la fatiga del material, definida como σ en la que la probabilidad de
fallo es del 63% para un número específico de ciclos de carga. El módulo m de Weibull define el
grado de dispersión observado en las mediciones de fatiga-vida, donde valores más altos indican
un rango de variación más bajo. A pesar de su relativa sencillez, la distribución de Weibull se
desempeña notablemente bien en la descripción del P f para muchos tipos de materiales
biológicos.

Un trabajo considerable ha utilizado la distribución de Weibull para examinar el riesgo de

desarrollo de fracturas por estrés ( 28-30 ). Aquí, se utilizará un análisis de Weibull para estimar la
probabilidad de tendinopatía patelar, una lesión común por uso excesivo asociada con episodios
repetidos de actividad de salto y aterrizaje. Los datos sin procesar se obtuvieron por primera vez a
partir de las pruebas de fatiga del tendón humano en un rango de magnitudes de tensión ( 12 ).
Estos datos fueron luego ajustados a la ec. 1 ( Fig. 4 a), donde la magnitud de la tensión máxima ε
explicó el 59% de la varianza en N f con una pendiente b igual a 9.3. Cuando se optimizó una
distribución de Weibull a los datos y se normalizó a la resistencia a la fatiga media ε
mediaestimado a partir de la curva SN para permitir la comparación de datos a diferentes niveles
absolutos de tensión, m = 6.7 y ε * = 1.076 · ε media ( Fig. 4 b). Usando estas constantes, la
ecuación explicó el 97% de la variación en la resistencia a la fatiga medida experimentalmente. Por
lo tanto, si ε puede calcularse para una actividad particular, se puede determinar el P f asociado
con un número específico de ciclos de carga.

Figura 4

Figura 4

Para cuantificar ε, se recopilaron datos de seis jugadores de baloncesto universitarios que

realizaron aterrizajes de salto vertical máximos en dos condiciones de calzado, mientras que los
datos de captura de movimiento y plataforma de fuerza se recopilaron simultáneamente. Las
condiciones del calzado diferían solo en el material de amortiguación de su suela exterior, ya que
un zapato tradicional es un 42% más rígido y ofrece un 11% menos de retorno de energía que un
zapato de retorno de energía. Se utilizó un enfoque de dinámica inversa para cuantificar las
fuerzas intersegmentarias y los momentos de la extremidad inferior, y la fuerza del tendón patelar
F se cuantificó utilizando un modelo musculoesquelético de la rodilla que representó la
coactivación antagónica ( 31 ). Después del cálculo de F , ε para el tendón patelar durante el
aterrizaje se calculó como:

donde A y E son el área de la sección transversal y el módulo elástico del tendón patelar,
respectivamente. Las dimensiones del tendón y las propiedades del material se obtuvieron de la
literatura ( 32,33 ). La tensión máxima del tendón patelar durante el aterrizaje fue en promedio un
14% más baja en el zapato de retorno de energía en comparación con el zapato tradicional ( Fig. 4
c).

La probabilidad de falla del tendón patelar P f asociada con ε a partir de los aterrizajes de salto
vertical máximo en las dos condiciones de calzado se calculó a partir de la ecuación. 5. La P f se
examinó en función del tiempo en días, asumiendo que un jugador de baloncesto típico
experimentó 45 saltos por día, según el número promedio de saltos por juego de nivel elite ( 34 ).
Tenga en cuenta que para estos cálculos, ε * de la ec. 5 también es una función del tiempo,
calculada a partir de los datos de fatiga-vida. El P f aumentó rápidamente y de forma no lineal en
función del tiempo, lo que demuestra un mayor riesgo de fallo al aterrizar en el zapato tradicional
( Fig. 4re). Para comparar estos valores con la prevalencia de la tendinopatía patelar observada en
jugadores de baloncesto, podemos observar el P f asociado con 1000 ciclos de carga, que es solo
un poco menos de 1 mes de actividad, o el tiempo aproximado que se tarda en inducir Cambios
estructurales nocivos en un modelo de tendón de conejo ( 35 ). Los valores de P f para 1000 ciclos
fueron 14% y 34% para el retorno de energía y la zapata tradicional, respectivamente. En este caso
particular, los números se corresponden muy bien con la prevalencia de tendinopatía patelar en
jugadores de baloncesto, que varía entre el 12% y el 32% ( 36,37).). Sin embargo, el modelo en su
forma actual es demasiado simplista para la predicción de lesiones a largo plazo, donde es
probable que la remodelación y la adaptación desempeñen un papel clave en el proceso de falla
por fatiga. La fortaleza del modelo radica en su utilidad para examinar el riesgo relativo de lesión
asociado con cambios repentinos en la actividad de entrenamiento, que para este ejemplo de
zapato osciló entre 2,7 y 2,1, según la cantidad de días.

Figura 5

Figura 5

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CICLOS DE CARGA VERSUS DURACIÓN DE LA CARGA

Hasta ahora, este artículo se ha centrado únicamente en la fatiga mecánica y la acumulación de

daños en relación con la tensión o la magnitud de la tensión y su interdependencia con los ciclos
de carga. Por supuesto, el aumento de la velocidad de carga ha sido frecuentemente implicado en
la etiología de las lesiones por uso excesivo, al menos en los corredores ( 38 ). Estos estudios se
basaron en datos de medidas sustitutas de la carga de tejido, como la fuerza de reacción vertical
en el suelo (vGRF) o la aceleración tibial máxima. Pero ¿qué efecto podría cargar la
velocidad?¿Realmente tienen en la fatiga mecánica del tejido biológico? La carga cíclica de
muestras de hueso cortical bovino que utilizan formas de onda vGRF en la carrera sugirió que las
tasas de carga asociadas con el impacto tienen poca influencia en el comportamiento de fatiga
mecánica del hueso en comparación con la magnitud de carga ( 39 ). La presencia de un impacto y
una mayor velocidad de carga inicial en un perfil de vGRF característico de la marcha trasera no
redujo la vida de fatiga en relación con un perfil de carga sin impacto, incluso aunque las muestras
de ambos grupos se cargaron a la misma tensión máxima. Del mismo modo, trabajo seminal en
esta área, que manipuló la velocidad de carga.a través de diferentes frecuencias sinusoidales, ha
demostrado consistentemente que la vida de fatiga del hueso y el tendón aumenta con la
frecuencia de carga ( 40,41 ). Estos resultados no pueden explicarse por la respuesta viscoelástica
del tejido biológico, ya que los cambios en la velocidad de carga deben alcanzar órdenes de
magnitud para observar un cambio apreciable en las propiedades del material; cambios más allá
de lo que se esperaría para diferentes patrones de movimiento fisiológico ( 41,42 ).

Como se mencionó anteriormente, las cargas repetitivas in vivo típicamente oscilan entre la
tensión cero o la compresión cero, y esto significa que existe una tensión media distinta de cero.
En consecuencia, el daño puede acumularse en función de la duración de la carga ( es decir , la
deformación o el daño dependiente del tiempo), los ciclos de carga ( es decir , la fatiga o el daño
dependiente del ciclo), o ambos. La Figura 5 ilustra el número de ciclos y el tiempo de falla en
función de la tensión máxima para muestras de hueso cargadas en compresión cero a 3 o 9 Hz. En
general, las muestras cargadas a 9 Hz sobrevivieron a más ciclos de carga, pero no se observó
ninguna diferencia entre las frecuencias en función del tiempo ( 39 ). Zioupos et al. ( 40)
Demostrado este mismo fenómeno para hueso humano y bovino cargada en cero-tensión. En
otras palabras, la carga de fatiga se puede considerar un “ensayo de fluencia continuamente
interrumpido”, donde la frecuencia de la carga no tiene ningún otro efecto que el de influir en el
impulso y por lo tanto el daño acumulado por ciclo, pero el daño total como función del tiempo
sigue siendo el mismo. Estos resultados se refieren explícitamente a la fatiga hueso; daño en el
tendón se demuestran tanto la dependencia del tiempo y de ciclo-, aunque la propagación en la
frecuencia de carga es mucho mayor como una función de los ciclos de tiempo ( 41 ). En otras
palabras, parece que los tejidos musculoesqueléticos son más capaces de tolerar cargas cuando se
aplica sobre las duraciones de tiempo más cortos, específicamente porque menos daño se
acumula a un nivel de tensión determinado.

Entonces, ¿por qué tantos estudios en la literatura sobre carreras informaron una asociación entre
individuos que experimentan altas tasas de carga y aquellos con lesiones por uso excesivo
frecuente o incidente ( 38 )? Es importante tener en cuenta que no todos los estudios han
informado esta asociación ( 43,44 ); de hecho, algunos estudios sugieren que el aumento de la
tasa de carga tiene un efecto protector ( 45,46 ). Sospecho que gran parte de esta discrepancia
surge de la compleja relación entre la medición del transductor externo ( p . Ej. , La plataforma de
fuerza y el acelerómetro) y la tensión / tensión a nivel tisular ( 30,47).). El estrés y la tensión no
solo dependen de la carga aplicada, sino también del tamaño del tejido, la geometría, las
propiedades del material y la forma en que la carga aplicada se transfiere al tejido localmente a
través de fuerzas y momentos ( 48,49 ). Especulo que la relación positiva entre la tasa de carga y la
lesión observada en estudios previos es real, pero que las tasas de carga aumentadas están
asociadas con la mecánica de las extremidades inferiores que también aumenta la tensión y las
magnitudes de tensión. Se espera que el aumento de la cadencia, por ejemplo, disminuya las tasas
de carga en el impacto ( 50 ) y las magnitudes de carga en toda la posición ( 27,29 ).

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LIMITACIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Este artículo se ha centrado en los efectos dañinos que la carga repetitiva y los episodios
acumulados de actividad pueden tener en los tejidos musculoesqueléticos, sin tener en cuenta las
respuestas de reparación y adaptación que desempeñan un papel importante en el proceso de
falla por fatiga. Estos mecanismos de defensa natural pueden mejorar la resistencia a la fatiga en
un nivel de estrés particular ( es decir , un cambio en la curva SN hacia arriba y hacia la derecha) y
reducir la magnitud del estrés asociado con una actividad particular. El trabajo anterior ha
incorporado la reparación y adaptación en modelos predictivos de fractura por estrés, y estos
fueron necesarios para proporcionar estimaciones de riesgo en línea con las tasas de prevalencia
en atletas ( 28,29). La principal limitación de estos modelos fue que los parámetros de reparación
y adaptación no eran específicos de cada sujeto y, por lo tanto, es poco probable que
proporcionen un poder discriminatorio mejorado al evaluar el riesgo de lesiones entre individuos.
De hecho, el mayor desafío para avanzar con los modelos de lesión por uso excesivo es la
representación adecuada del comportamiento de adaptación y remodelación del sujeto específico.

Una predicción precisa del daño acumulativo.requiere tanto una estimación precisa de la tensión /
tensión del tejido como el número de ciclos de carga. En lo que respecta a este último, la aparición
de la tecnología de sensores inalámbricos para rastrear la actividad física tiene un gran potencial;
los datos de las unidades de medición inercial (IMU) pueden monitorear directamente la
exposición de carga con un alto grado de precisión. Sin embargo, a menos que se desarrollen
sensores inalámbricos capaces de medir directamente la tensión / tensión tisular, es poco
probable que la información proporcionada por las IMU actuales tenga un impacto sustancial en el
campo de la vigilancia del riesgo de lesiones, a menos que el objetivo sea identificar patrones de
entrenamiento peligrosos dentro de un área particular. atleta. El enfoque óptimo probablemente
requerirá llevar atletas al laboratorio para una serie de ensayos de calibración,51 ), que puede
utilizarse posteriormente para estimar la tensión / tensión de los tejidos en un entorno más
ecológicamente válido fuera del laboratorio.

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CONCLUSIONES

Este artículo sostiene que la lesión por uso excesivo es, en última instancia, un evento
biomecánico resultante de la fatiga mecánica del tejido biológico y la Figura 6 proporciona un
marco conceptual que resume esta hipótesis. Tanto ex vivo de cadáver y in vivo estudios en
animales de los tejidos biológicos ilustran acumulación daños y comportamiento de tensión-vida
que se exponencialmente relacionadas con el estrés magnitud. No hay razón para creer que los
tejidos humanos se comportan de manera diferente cuando se cargan in vivo como lo sugieren los
datos epidemiológicos de trastornos musculoesqueléticos como el dolor lumbar y el síndrome del
túnel carpiano. Intentos de caracterizar la degradación de las propiedades del material en
respuesta a la carga repetitiva in vivo Se debe reconocer que la relación entre la acumulación de
daños y la degradación de las propiedades del material se manifiesta de manera diferente en
diferentes tejidos y bajo diferentes modos de carga.

Figura 6

Figura 6

Gran parte de la investigación epidemiológica sobre lesiones por uso excesivo se ha centrado en
los efectos principales de la magnitud de la carga ( es decir , la actividad, la intensidad) o la
exposición de la carga ( es decir , la duración, el kilometraje), mientras se ignora la posible
interacción que estos parámetros pueden tener en el proceso de fatiga mecánica. . De manera
similar a la presencia de una interacción estadística, se podría argumentar que los efectos
principales de la magnitud de la carga y los ciclos de carga no deben examinarse de forma
independiente, ya que hacerlo puede llevar a conclusiones erróneas con respecto al riesgo de
lesiones. Aunque, las mediciones tradicionales de carga acumulada consideran tanto la magnitud
de cargay los ciclos de carga en el proceso de lesión por uso excesivo, la influencia relativa de
estos dos componentes no se ponderan adecuadamente de acuerdo con los datos de SN. En este
sentido, se espera que el modelo de daño acumulativo basado en la regla de Palmgren-Miner
proporcione un marco más sensible para tener en cuenta la interacción potencial de la magnitud
de carga y los ciclos de carga. Las predicciones más significativas de lesión por uso excesivo
basadas en datos de SN probablemente requerirán métodos probabilísticos para tener en cuenta
la extrema variabilidad observada en la fatiga mecánica de los materiales.

Suponiendo que la acumulación de daño resultante de la carga repetitiva y los episodios

acumulados de actividad sea el precursor de una lesión por uso excesivo en el deporte, los
resultados de las pruebas de fatiga mecánica no apoyan la idea general de que las tasas de carga
más altas son perjudiciales para el sistema musculoesquelético. Por el contrario, parece que los
materiales biológicos son más capaces de soportar cargas mecánicas cuando se aplican en
duraciones más cortas. Se necesita más trabajo para dilucidar el mecanismo por el cual el aumento
de las tasas de carga en el impacto se asocia con lesiones por sobreuso. Los principios de fatiga
mecánica sugerirían que las áreas de investigación futuras deberían centrarse en una relación
potencial entre la tasa de carga externa en el impacto y la tensión / tensión del tejido y la duración
de la carga a lo largo de la postura.

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RESUMEN

Si bien las definiciones actuales de lesiones por uso excesivo en el campo del ejercicio y la ciencia
del deporte son consistentes con un proceso de falla por fatiga, pocos estudios han incorporado
los principios fundamentales de la fatiga mecánica en sus investigaciones de lesiones por uso
excesivo. La información que se describe en este artículo proporciona una base teórica y un marco
operativo necesarios para modelar las lesiones por uso excesivo en el deporte como un fenómeno
de fatiga mecánica. Al hacerlo, el trabajo futuro puede proporcionar una comprensión más
mecánica de estas lesiones, así como programas de capacitación y estrategias preventivas para
minimizar su ocurrencia.

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Expresiones de gratitud

Este trabajo fue financiado en parte por el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e
Ingeniería de Canadá (Subvenciones NSERC; RGPIN 01029–2015 y RTI 00013–2016). Un
agradecimiento especial a Tishya AL Wren, Ph.D., por proporcionar acceso a datos sin procesar de
los experimentos de fatiga del tendón, y a Darren J. Stefanyshyn, Ph.D., y John W. Wannop, Ph.D.,
por proporcionar análisis de movimiento Datos de jugadores de baloncesto realizando aterrizajes
de salto.
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Modulación del gasto energético por estrógenos y ejercicio en mujeres

Gavin, Kathleen M. 1,2 ; Kohrt, Wendy M. 1,2 ; Klemm, Dwight J. 2,3 ; Melanson, Edward L. 1,2,4

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 232–
239

doi: 10.1249 / JES.0000000000000160

Artículos

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Resumen

En breve

Información del autor

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Métricas del artículo

Reducir el estrógeno en las mujeres resulta en una disminución en el gasto de energía, pero el
mecanismo (s) permanece en gran parte desconocido. Postulamos que la pérdida de estrógenos
en las mujeres se asocia con una mayor acumulación de adipocitos derivados de la médula ósea en
el tejido adiposo blanco, una menor actividad del tejido adiposo marrón y una reducción de los
niveles de actividad física. El ejercicio regular puede contrarrestar los efectos de la deficiencia de
estrógeno.

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Puntos clave

Las mujeres que hacen la transición a través de la menopausia experimentan una disminución de
la masa libre de grasa, incluidos los huesos y el músculo esquelético, y un aumento de la masa
grasa, que se encuentra predominantemente en la región abdominal. Los estudios en animales
sugieren que esto está relacionado con la pérdida de estrógenos .

En los seres humanos , hemos demostrado que la reducción de los resultados de estradiol
endógeno en la disminución del gasto energético y el aumento de la adiposidad visceral. Nuestra
investigación se centra en comprender los mecanismos por los cuales esto ocurre.

Hemos encontrado que la deficiencia de estrógeno aumenta la acumulación de adipocitos

derivados de la médula ósea en el tejido adiposo blanco de ratones y disminuye la actividad física
en las mujeres. Nuestros datos preliminares también sugieren que el estrógeno puede regular la
actividad de la grasa parda . Postulamos que, colectivamente, estos cambios contribuyen a la
disminución del gasto energético observado y al aumento de la adiposidad central.

Nuestra hipótesis es que el ejercicio regular puede ayudar a contrarrestar los efectos de la
deficiencia de estrógenos al atenuar las alteraciones metabólicas perjudiciales observadas.

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INTRODUCCIÓN

La transición de la menopausia es un período asociado con cambios en el peso corporal y la

composición y distribución de la grasa. Las mujeres en transición a través de la menopausia
experimentan una disminución de la masa libre de grasa (FFM, por sus siglas en inglés), incluidos
los huesos y el músculo esquelético, y un aumento de la masa grasa (FM), que se encuentra
predominantemente en la región abdominal ( 1 ). Los estudios realizados tanto en animales ( 2,3 )
como en humanos ( 4,5 ) sugieren que esto está relacionado con la pérdida de la función ovárica y,
específicamente, la pérdida de estrógenos ( 5 ). Debido a que el aumento en la grasa central
aumenta el riesgo de varias enfermedades crónicas ( 6 ), entender cómo los estrógenosContribuir
a estos cambios tiene importantes implicaciones para la salud pública. Un enfoque de nuestro
laboratorio durante la última década ha sido comprender cómo la pérdida de estrógenos influye
en la regulación del peso corporal y la distribución de la grasa corporal.

Nuestro modelo de trabajo es que la pérdida de estrógeno conduce a una disminución del gasto
energético (EE), lo que altera el equilibrio energético y contribuye al aumento de grasa. Este
modelo está respaldado por estudios en animales que demuestran que la ovariectomía (OVX)
causa un aumento excesivo de grasa y una disminución en el gasto energético total (ETE) que es el
resultado de una disminución dramática en la actividad física (PA) y una supresión de la tasa
metabólica basal ( EE durante horas de luz, cuando PA es bajo) ( 7 ). Además, datos recientes
demuestran que la disminución asociada con OVX en el estradiol (E 2 ) también influye en la
homeostasis energética al disminuir la función bioenergética a nivel de la membrana mitocondrial
( 8 ). Estos efectos de OVX son prevenidos o revertidos por el tratamiento con E 2 .

Usando un enfoque farmacológico, demostramos que, al igual que la OVX en animales, la

supresión de la función ovárica con la terapia análoga de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH) en las mujeres causa una disminución de la EE en reposo (REE), TEE y PA y un aumento en
la adiposidad abdominal . En nuestro primer estudio de mujeres premenopáusicas, 6 días de
tratamiento con antagonista de GnRH para suprimir la función ovárica dieron como resultado una
reducción de la REE (1334 ± 36 kcal · d −1 , media ± SE) en comparación con la medición durante la
fase lútea media (1405 ± 42 kcal · d −1 ) y fase folicular temprana (1376 ± 43 kcal · d −1 ) ( 9 ). Sin
embargo, no pudimos determinar si la disminución en REE se debió específicamente a una
reducción en E 2 .
Más recientemente, estudiamos el efecto a largo plazo de la supresión ovárica sobre la
composición corporal y la EE en mujeres premenopáusicas ( 5,10 ). Debido a que los antagonistas
de la GnRH son de acción corta, usamos un agonista de la GnRH (GnRH AG , acetato de leuprolida
3.75 mg, Lupron; TAP Pharmaceutical Products, Inc; Lake Forest, Ill) para suprimir la función
ovárica. Una sola inyección de acetato de leuprolida produce una estimulación inicial de los
esteroides sexuales de la hipófisis anterior y gonadal (durante varias semanas), lo que finalmente
conduce a una regulación negativa del receptor de GnRH a través de un circuito de
retroalimentación negativa, que produce una supresión prolongada de las gonadotropinas de la
pituitaria anterior y el sexo gonadal. esteroides ( 11 ). La dosificación mensual repetida mantiene
la supresión de la hormona ovárica. También estudiamos si los efectos de la GnRHLos AG fueron
prevenidos por el tratamiento con E 2 (0,075 mg · d −1 de E 2 transdérmico ). Setenta mujeres
premenopáusicas fueron asignadas al azar a 5 meses de GnRH AG más E 2 (GnRH AG + E 2 ) o
placebo (GnRH AG + PL) terapia transdérmica. El cambio en la FFM fue diferente entre los grupos.
La FFM disminuyó en el grupo GnRH AG + PL (media; intervalo de confianza del 95%; −0.6 kg; −1.0,
−3.0) y se conservó en el grupo GnRH AG + E 2 (+0.3 kg; −0.2, 0.8; Fig. 1UNA). Aunque la FM no
cambió en ninguno de los grupos, las áreas de grasa subcutánea (SubQ) y visceral abdominal
(medida mediante tomografía computarizada (TC)) aumentaron en respuesta a GnRH AG + PL pero
no a GnRH AG + E 2 ( Fig. 1 B). También hubo una disminución en REE (ajustada por los cambios en
FM y FFM) en el grupo GnRH AG + PL (~ −50 kcal · d −1 ) que se evitó con la adición de E 2 de
nuevo ( Fig. 2 ). El EE total diario (medido usando calorimetría indirecta de sala completa)
disminuyó en respuesta a GnRH AG + PL (~ −110 kcal · d −1 ), pero esto también disminuyó en
GnRH AG + E 2(~ −115 kcal · d −1 ). Estos resultados demuestran que la supresión de las hormonas
ováricas en mujeres premenopáusicas da como resultado la pérdida de FFM, el aumento de la
adiposidad abdominal y la disminución de la REE, todos los cambios que están específicamente
relacionados con la pérdida de E 2 .

Figura 1

Figura 1

Figura 2

Figura 2

Estamos interesados en el potencial beneficio terapéutico del ejercicio para atenuar las
consecuencias metabólicas y bioenergéticas de la pérdida de estrógenos . Como estudio
exploratorio, un subconjunto de participantes en cada grupo de fármacos de la intervención de
GnRH AG a los 5 meses discutidos previamente se asignaron al azar para someterse a un
entrenamiento de resistencia progresiva durante la intervención con el fármaco. Debido a la
naturaleza exploratoria de este estudio, no se realizaron estadísticas inferenciales. En este estudio
de prueba de concepto, el ejercicio de resistencia pareció ser beneficioso para atenuar las
disminuciones en la FFM y la densidad mineral ósea en respuesta a la supresión de las hormonas
ováricas ( 5).). Sin embargo, el ejercicio no pareció atenuar las disminuciones en REE y TEE o el
aumento de la adiposidad abdominal que se produjo con la supresión ovárica ( 10 ). Aunque
preliminares, estas observaciones sugieren que mantener un programa de ejercicio regular
durante la transición menopáusica puede ser una estrategia efectiva para minimizar algunas, pero
no todas, las consecuencias de la pérdida de estrógenos .

También hemos obtenido evidencia preliminar de que E 2 contribuye a la regulación de la AP en

mujeres ( 12 ). En el mismo estudio de intervención descrito anteriormente, la AP se evaluó
mediante acelerometría durante 1 semana antes y durante cada mes de la intervención. Los
grupos GnRH AG + PL y GnRH AG + E 2 tuvieron niveles similares de PA al inicio del estudio y
después de 1 mes de intervención, pero el grupo GnRH AG + E 2 tuvo niveles más altos de PA
moderada a vigorosa (MVPA) durante la final 4 meses de intervención ( fig. 3 ). Esta divergencia
coincide temporalmente con cuando GnRH AGSe esperaría que el tratamiento suprimiera la
función ovárica. Aunque los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que el nivel de PA
está regulado por los estrógenos , como se ha documentado en estudios con animales, el estudio
no tuvo poder para detectar diferencias en la PA y los hallazgos deben interpretarse con cautela.
Actualmente estamos realizando un estudio con un tamaño de muestra más grande y una
evaluación más completa y objetiva de la PA y el comportamiento sedentario para comprender
mejor la regulación de la PA por E 2 .

figura 3

figura 3

En resumen, los estudios preclínicos y clínicos han proporcionado evidencia de que la pérdida de
estrógenos conduce a alteraciones desfavorables en la composición corporal (aumento de la FM
central, disminución de la FFM) y disminución de la ETE, la REE y la PA. En nuestros estudios, E 2 la
terapia durante la supresión ovárica atenúa los cambios en la composición corporal y la
distribución de la grasa y puede preservar la PA, pero parecía tener poco o ningún efecto sobre la
preservación de REE o ETE. Nuestro grupo está realizando varias líneas de investigación para
dilucidar el impacto de E 2 en la grasa corporal y la regulación de EE. Las siguientes secciones
discuten dos mecanismos del nivel del tejido adiposo que creemos pueden ser determinantes
importantes de la EE y la composición corporal en las mujeres; Producción de adipocitos derivados
de la médula ósea (BM) y actividad del tejido adiposo pardo (BAT).

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ESTROGENO Y PRODUCCIÓN DE ADIPOCYTE DERIVADO EN BM

Desarrollo de adipocitos

Los adipocitos blancos , las células grasas predominantes en el tejido adiposo humano, se vuelcan
a una tasa de ~ 10% por año, según lo evaluado por el cambio de 14 C en el ADN genómico ( 13 ),
lo que indica que se requiere una fuente de células progenitoras para el desarrollo continuo de
Nuevos adipocitos . Dogma ha sostenido durante mucho tiempo que todos los adipocitos surgen
de un precursor mesodérmico común. Estos precursores dan lugar a células progenitoras
residentes en el tejido adiposo de origen mesenquimatoso, que luego se comprometen con el
linaje de los preadipocitos y posteriormente se convierten en adipocitos maduros ( 14 ).

En los últimos años, varios laboratorios han utilizado el análisis de linaje y estrategias de mapeo
del destino en ratones para demostrar que se producen subconjuntos específicos de adipocitos a
través de distintas vías de desarrollo dentro y más allá del linaje mesenquimático tradicional ( 15-
17 ), que pueden contribuir a la Diversidad biológica de depósitos regionales de tejido adiposo. De
interés específico es la presencia de una subpoblación única de adipocitos derivados de BM en el
tejido adiposo blanco de ratones ( 18 ) y humanos ( 19,20 ) que surgen de células de linaje
mieloide en lugar de mesenquimales ( 21,22 ).

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Relevancia fisiológica de los adipocitos derivados de BM

Los adipocitos derivados de la BM surgen de los progenitores que se desarrollan en la BM,

transitan a través de la sangre como intermedios mieloides y, en última instancia, residen en el
tejido adiposo donde se trans-diferencian en un progenitor de tipo mesenquimático y contribuyen
a la adipogénesis ( Fig. 4 ) ( 21 ). Nosotros ( 19 ) y Ryden et al . ( 20 ) confirmó recientemente la
presencia de adipocitos derivados de BM en humanos . En investigaciones independientes, los
análisis de quimerismo del donante-huésped identificaron la presencia de ADN de donante en
adipocitos aislados de muestras de tejido adiposo SubQ de receptores de trasplante alogénico de
médula ósea (BMT).

Figura 4

Figura 4

Estos descubrimientos han cambiado el dogma en la biología del tejido adiposo, lo que demuestra
que no solo algunos adipocitos se producen a partir de progenitores no residentes, sino también
de un origen inesperado: el linaje hematopoyético. Es importante destacar que los adipocitos
derivados de BM pueden comprender del 5% al 25% del total de la reserva de adipocitos en
ratones, dependiendo del sexo (más en hembras) y el depósito (más en visceral) ( 23 ). De manera
similar, hasta el 35% de los adipocitos en humanos parecen ser de origen BM ( 19,20 ). La obesidad
y el tiempo desde el BMT también parecen ser factores importantes en los humanos , ya que
ambos se asociaron significativamente con una mayor presencia de adipocitos derivados de BM (
20).). De hecho, Ryden et al . ( 20 ) encontraron que la contribución del progenitor de BM a la
población de adipocitos fue 2.5 veces mayor en los obesos severos en comparación con los
delgados. Estos resultados sugieren que estos adipocitos de nuevo linaje son lo suficientemente
frecuentes como para influir en la fisiología.
El método de mapeo del destino más común para la medición de adipocitos derivados de BM en
ratones utiliza irradiación letal seguida de un trasplante de BM de donantes que expresan una
proteína fluorescente o luciferasa ( 23 ). Sin embargo, también hemos utilizado el promotor del
gen LysM específico mieloide para marcar de forma indeleble las células que surgen del linaje
mieloide con LacZ, identificando adipocitos LacZ + a niveles similares a nuestras observaciones
previas en modelos de TMO ( 21 ). Este modelo no dependiente de BMT confirma que la
producción de adipocitos derivados de BM no depende de la irradiación u otro insulto asociado
con el trasplante de BM. Sin embargo, la falta de un biomarcador único para los derivados de BM
en comparación con los adipocitos del linaje mesenquimales convencionalesexcluye su medición a
los humanos que no han sido sometidos a TMO. Esta limitación impide la traducción más amplia
de estos hallazgos a la población humana en general. El desarrollo de una herramienta de
medición para adipocitos derivados de BM en humanos es un paso crítico para llevar este campo
hacia adelante.

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La biología de los adipocitos derivados de BM

La expresión génica global y los análisis de componentes principales revelan que los adipocitos
derivados de BM son distintos de los adipocitos blancos o marrones convencionales y de las
células mieloides estromales o circulantes ( 21 ). Las características distintivas de los adipocitos
derivados de BM incluyen la disminución de la expresión de los genes de la leptina, la biogénesis
mitocondrial, el transporte de electrones y la síntesis de ATP, y la oxidación de los lípidos, y el
aumento de la expresión de los genes de varias citoquinas inflamatorias ( p . Ej. , Interleukin-6 y
CXCL9) ( 21 ). Si este perfil de expresión génica se traduce en un fenotipo metabólico, sugiere que
los adipocitos derivados de BM es probable que tengan una capacidad muy baja para la EE y
potencialmente contribuyan a la secuela metabólica de la obesidad a través de su perfil
inflamatorio y bajo de leptina.

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Diferencias relacionadas con el sexo y el depósito en la producción de adipocitos derivados de BM

Los adipocitos derivados de BM están presentes en todos los principales depósitos de grasa blanca
del ratón ( 19 ), pero la prevalencia es mayor en los depósitos gonadales ( es decir , viscerales) y
para / epicárdicos ( 19,21 ). Esta especificidad regional nos ha llevado a postular que la
acumulación de adipocitos derivados de BM es un soporte mecánico para la disfunción metabólica
y el riesgo de enfermedad crónica asociado con la acumulación de grasa abdominal y para /
epicárdica. Las diferencias de sexo en la producción de adipocitos derivados de BM también son
evidentes. Aunque ambos sexos tienen una distribución regional similar de adipocitos derivados
de BM , la acumulación de adipocitos derivados de BMes mayor en ratones hembras que en
machos ( Fig. 5 ) ( 21,24 ). Esta diferencia sexual plantea la posibilidad de que las hormonas
sexuales regulen el desarrollo de adipocitos derivados de la evacuación intestinal .
Figura 5

Figura 5

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Regulación De Estrógenos De Adipocitos Derivados De BM

La importancia del sexo de los ratones en nuestros estudios anteriores nos llevó a investigar el
papel de las hormonas ováricas en la regulación de la producción de estos adipocitos novedosos y
potencialmente dañinos desde el punto de vista metabólico . Curiosamente, encontramos que la
pérdida de hormonas gonadales en ratones hembras inducida por OVX dio lugar a una mayor
acumulación de adipocitos derivados de BM . Esto fue particularmente notable en el depósito
gonadal, donde los adipocitos derivados de BM aumentaron en un 40% a 100% en comparación
con los ratones de tipo salvaje (WT) ( Fig. 6 ) ( 24 ). E 2 tratamiento en ratones OVX resultó en
completa atenuación de la mayor acumulación de derivados-BM adipocitos . Además, E 2Al
parecer, se evitó la producción de adipocitos derivados de BM a través de un mecanismo mediado
por un receptor de estrógeno alfa (ERα), porque las hembras de los ratones ERα también tenían de
36% a 100% más de adipocitos derivados de BM que los ratones WT ( Fig. 6 ).

Figura 6

Figura 6

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Ejercicio y adipocitos derivados de BM

Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado cómo el ejercicio puede afectar la acumulación de
adipocitos derivados de la BM . Sin embargo, sabemos que el entrenamiento con ejercicios reduce
la obesidad asociada a la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y puede disminuir la
adiposidad visceral y su perfil inflamatorio asociado ( 25 ). Curiosamente, los adipocitos derivados
del BM parecen surgir del linaje mieloide, específicamente a través de la transdiferenciación de
macrófagos ( 22 ). Estos macrófagos residentes en el tejido adiposo surgen de las células del linaje
mieloide del BM (representadas por las células CD45 + / CD11b + en la Fig. 4 ) que se dirigen al
tejido adiposo, donde se someten a la transdiferenciación enadipocitos . Por lo tanto, una menor
infiltración de macrófagos resultante del ejercicio físico puede llevar a menos progenitores de BM
residentes del tejido adiposo disponibles para contribuir a la adipogénesis. Determinar si el
ejercicio puede prevenir la producción de adipocitos derivados de la evacuación intestinal ,
particularmente en el estado de deficiencia de estrógenos, es un objetivo de nuestras futuras
investigaciones.

En resumen, los adipocitos derivados de BM están presentes tanto en ratones como en humanos y
parecen acumularse preferentemente en depósitos de grasa viscerales y para / epicárdicos. Su
huella dactilar de expresión génica incluye una menor contribución a la EE, baja liberación de
leptina y un perfil inflamatorio elevado. Es importante destacar que la producción de adipocitos
derivados de BM parece estar regulada por la señalización de E 2 a través de ERα. Por lo tanto,
suponemos que el aumento de la producción de adipocitos derivados de la BM en mujeres
posmenopáusicas puede ser un mecanismo subyacente al aumento observado de adiposidad
visceral y una disminución de la EE en esta población. Actualmente estamos realizando estudios
para caracterizar las consecuencias metabólicas in vivo del aumento de la producción de
BMadipocitos , así como el desarrollo de métodos para detectar estos nuevos adipocitos en
humanos sin trasplante de BM .

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ESTROGENO Y ACTIVIDAD DE BAT

Evidencia de MTD en humanos adultos

La función principal de BAT es producir calor. La BAT está altamente vascularizada y ricamente
inervada por el sistema nervioso simpático (SNS). Cuando se activa, BAT genera calor a través del
desacoplamiento mitocondrial de la oxidación y la fosforilación, mediado por el desacoplamiento
de la proteína 1 (UCP1), que se expresa de forma única y abundante en las mitocondrias BAT. La
actividad BAT es estimulada por factores que aumentan la actividad de SNS, incluida la exposición
aguda al frío. Cuando está activo, BAT absorbe la glucosa y los ácidos grasos no esterificados
circulantes ( 26 ).

La MTD está presente en roedores y algunos mamíferos a lo largo del ciclo de vida ( 27 ). Hasta
hace poco, se pensaba que la BAT estaba presente en un volumen y actividad significativos solo
durante la infancia en humanos . Esta visión comenzó a cambiar a principios de la década de 2000,
cuando los informes radiológicos documentaron la captación de 18 F fluoro-2-desoxiglucosa ( 18
FDG) no relacionada con el tumor en tejidos con baja radiodensidad (indicativo de un tejido
adiposo) ( 28 ). En estos estudios, bilaterales, simétricos 18.La captación de FDG se observó a
menudo en las regiones cervical, clavicular y paraespinal. Debido a que estas áreas se encontraban
dentro de los depósitos de grasa (según las unidades CT Hounsfield) y eran más pronunciadas
cuando los pacientes no se mantenían calientes, algunos departamentos de imágenes nucleares
comenzaron a referirse a estos como BAT. Los estudios subsiguientes establecieron que la
captación de 18 FDG en estas áreas fue estimulada por la exposición al frío ( 29 ), y los estudios de
biopsia confirmaron estas áreas como BAT a través de la evaluación morfológica y la identificación
de UCP1 ( 30 ).

La prevalencia informada de adultos con MTD detectable varía notablemente. Los análisis
retrospectivos de grandes cohortes que se habían sometido a una tomografía de emisión de
positrones / TC (PET / CT) con exploración clínica sugieren que entre el 5% y el 10% de los adultos
tienen BAT detectable espontáneamente ( es decir , se detectaron sin una exposición intencionada
al frío) y se identificaron varios factores asociados con activación BAT, incluida la temperatura
exterior más fría en el momento en que se realizaron las exploraciones, el sexo femenino, la edad
más joven y el índice de masa corporal (IMC) más bajo y el contenido de grasa corporal ( 31 ). Los
estudios de individuos expuestos al frío han demostrado desde entonces que la prevalencia de
adultos con BAT metabólicamente activa medida por la captación de 18 FDG varía de 30% a 100% (
32-34).). La actividad BAT inducida por el frío disminuye con la edad ( 35 ), pero se ha observado
en seres humanos hasta la edad de 64 años ( 32 ).

La actividad de BAT inducida por el frío está asociada inversamente con la gordura corporal ( 29 ),
lo que sugiere que la BAT desempeña un papel en la regulación del peso corporal, pero no está
claro si un descenso de la actividad de BAT contribuye al desarrollo de la obesidad en las mujeres
posmenopáusicas. BAT puede desempeñar un papel en la reducción del riesgo de enfermedad más
allá de su impacto potencial en el peso corporal. Los roedores con altos niveles de actividad BAT
tienen niveles más bajos de glucosa y triglicéridos en ayunas ( 36 ), y en los humanos los niveles
más altos de BAT se asocian favorablemente con los índices de acción de la insulina y la tolerancia
a la glucosa ( 37 ). Además, la activación de BAT reduce la aterosclerosis en modelos de roedores y
se asocia con una reducción de la inflamación arterial y un menor riesgo de enfermedad
cardiovascular en humanos( 38 ).

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La contribución de BAT a EE en humanos

Estudios recientes demostraron que el metabolismo oxidativo BAT contribuye al aumento de la EE

durante la exposición aguda al frío en humanos . Utilizando la infusión de acetato de 11 C durante
la exploración dinámica de PET / TAC, estos estudios encontraron que el metabolismo oxidativo
aumenta en las BAT, pero no en el músculo esquelético o en el tejido adiposo SubQ, durante la
exposición al frío ( 32–34 ). Curiosamente, se ha observado actividad oxidativa de BAT en
participantes expuestos a temperatura ambiente (~ 22 ° C) ( 32,33 ), lo que sugiere que existe un
nivel medible de actividad de BAT en humanos incluso sin exposición al frío. La contribución de la
actividad BAT a REE en humanos no se conoce, aunque los estudios que utilizan [ 15O] oxígeno
PET sugiere que la MTD contribuye a aproximadamente el 1% del consumo de oxígeno en todo el
cuerpo ( 39 ).

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Las diferencias de sexo en MTD

En roedores, la actividad BAT suele ser mayor en las hembras que en los machos ( 40 ). En estudios
retrospectivos en humanos , la prevalencia de BAT es mayor en mujeres que en hombres, pero la
diferencia de sexo disminuye con la edad, lo que sugiere un papel potencial para la pérdida de la
vida media de hormonas ováricas en mujeres ( 31 ). A la inversa, los estudios de exposición aguda
al frío en humanos sugieren que el volumen de captación de glucosa BAT y BAT metabólicamente
activos es similar en hombres y mujeres ( 41 ). Estos hallazgos aparentemente incongruentes
pueden reflejar las diferencias en los protocolos de enfriamiento utilizados en estos estudios y las
limitaciones con el uso de las exploraciones estáticas PET / CT 18 FDG, como se explica a
continuación.

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Los efectos del ejercicio en BAT

Los efectos del ejercicio sobre las MTD no se conocen bien. Si bien hay algunas pruebas de que el
entrenamiento con ejercicios lleva al "pardo" del tejido adiposo blanco en ratones ( 42 ), la
relevancia fisiológica de estas células "brite" o "beige" en humanos no está clara. Hay una escasez
de estudios que hayan examinado los efectos del entrenamiento con ejercicios sobre la actividad
de BAT en humanos . Vosselman et al . ( 43 ) compararon la actividad BAT inducida por el frío
medida con 18 FDG PET / CT en hombres entrenados en resistencia y magros, físicamente
inactivos. BAT inducida por el frío 18La captación de FDG fue menor en los atletas de resistencia.
Además, no hubo diferencias en los marcadores de expresión génica de BAT clásicos o marcadores
de adipocitos de color beige en el tejido adiposo blanco SubQ. Por lo tanto, la evidencia limitada
no sugiere que el entrenamiento con ejercicios aumente la actividad de BAT en humanos . Sin
embargo, según lo discutido por Stanford y Goodyear ( 44 ), esto no descarta otros efectos del
entrenamiento con ejercicios en BAT, como la alteración de las proteínas secretoras de BAT, que
pueden tener efectos posteriores en la EE o el metabolismo.

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Evidencia para la regulación de MTD por estrógenos

Varias líneas de evidencia sugieren que las hormonas sexuales regulan la actividad de BAT. Por
ejemplo, los andrógenos y los estrógenos ejercen efectos opuestos en los adipocitos marrones ; E
2 aumenta la expresión de UCP1 y la actividad termogénica, mientras que la testosterona tiene los
efectos opuestos ( 45 ). La función BAT se ve comprometida cuando se interrumpe la señalización
ER ( 7,46 ). Además, las ratas OVX tienen una actividad termogénica BAT disminuida y la expresión
de UCP1 en adipocitos marrones , pero estos efectos se revierten con el tratamiento con E 2 (
47,48 ).

Recientemente realizamos un estudio piloto en mujeres sanas, premenopáusicas (n = 5; 31 ± 6

años; IMC, 24.3 ± 4.5 kg · m −2 ) para determinar los efectos de la supresión ovárica en REE,
termogénesis inducida por frío (CIT, el aumento de la EE inducida por la exposición al frío) y
actividad BAT ( 49 ). Los participantes se sometieron a un protocolo de enfriamiento de 2 horas
utilizando un chaleco de enfriamiento lleno de agua (~ 16–18 ° C) antes y después de 3 meses de
GnRH AG . Después de GnRH AG , no hubo cambios en la composición corporal. Sin embargo,
como en nuestros estudios anteriores, el REE no ajustado disminuyó (~ 40 kcal · d −1 ). El CIT
también se atenuó (350 ± 228 vs 302 ± 139 kcal · d −1 ). También realizamos 18Las mediciones de
FDG PET / CT para demostrar la viabilidad de medir la actividad BAT con este protocolo. Después
de GnRH AG , no hubo cambios significativos en la media (3.9 vs 4.0) o la máxima (12.3 vs 12.2)
valores de captación estándar (SUV) para 18 FDG, pero la media y la máxima SUV disminuyeron en
tres de las cinco mujeres.

Hubo varias limitaciones en este estudio piloto. Primero, el período de 3 meses de supresión
hormonal puede haber sido demasiado corto para invocar cambios sustanciales en la actividad
BAT, porque una sola inyección de GnRH AG produce un brote de hormona sexual inicial (durante
varias semanas) seguido de una supresión continua con dosis adicionales de GnRH AG . En
segundo lugar, existen limitaciones para el uso de las tomografías PET / TC con 18 FDG estáticas
para estudiar el metabolismo de BAT. Según lo discutido por Blondin et al . ( 26), este enfoque
proporciona información sobre la distribución de la glucosa durante la exposición al frío, pero no
es un índice cuantificable del metabolismo oxidativo BAT. Tercero, utilizamos un protocolo de
enfriamiento simple que involucraba un chaleco lleno de agua que no tenía un control de
temperatura preciso. Nuestra incapacidad para proporcionar un estímulo de enfriamiento
consistente y repetible puede haber contribuido a la variabilidad en las medidas de PET / CT.
Finalmente, no cuantificamos la respuesta termorreguladora al protocolo de enfriamiento
(temperatura de la piel, temperatura central y respuestas de temblor mediante electromiografía).
Según lo revisado por Blondin et al . ( 26 ), registrar e informar estas respuestas termorreguladoras
es vital para evaluar críticamente la confiabilidad del método de enfriamiento y las posteriores
respuestas metabólicas de BAT.

Actualmente estamos realizando un seguimiento de este estudio piloto para caracterizar mejor el
efecto del estado del estrógeno en la actividad de BAT. El volumen y la actividad de BAT se
cuantifican utilizando la exploración dinámica PET / CT con 18 F-fluorodeoxiglucosa y 11 C-acetato.
El uso de 11 C-acetato combinado con adquisiciones dinámicas de PET proporciona un índice
cuantificable de la actividad BAT basado en la desintegración mono-exponencial del radiotrazador
11 C ( 32,33,50,51 ). También estamos suministrando la exposición al frío con un traje
acondicionado para líquidos para proporcionar un estímulo de enfriamiento consistente y
reproducible ( 32–34,50). Es importante destacar que estamos realizando estos estudios en
condiciones termoneutrales y estimuladas con frío. Al estudiar a las mujeres en condiciones
termoneutrales, podremos determinar si la actividad BAT contribuye a las diferencias en la REE
entre las mujeres antes y después de la menopausia. La determinación del papel específico de E 2
será el enfoque de nuestro trabajo futuro.

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CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

La evidencia de estudios en animales y en humanos indica que los estrógenos desempeñan un

papel importante en la regulación de la bioenergética, la composición corporal y la distribución de
la grasa corporal, a través de los mecanismos postulados descritos en nuestro modelo de trabajo (
Fig. 7 ). Nuestro modelo augura que una disminución en la circulación de E 2 causa reducciones en
la actividad de BAT y PA. Estos cambios contribuyen directamente a las reducciones en REE y ETE.
Una reducción en E 2 también conduce a una mayor acumulación de adipocitos derivados de BM ,
predominantemente en depósitos adiposos viscerales. El perfil metabólico adverso de estos
adipocitos.se postula para contribuir a un aumento de la inflamación y disminución del contenido
y la actividad mitocondrial. Además, si los adipocitos derivados de BM se caracterizan por una baja
producción de leptina, esto podría exacerbar las disminuciones en la REE y la ETE. Una vía
importante para futuras investigaciones será comprender si las intervenciones, como el ejercicio y
la terapia hormonal para la menopausia, atenúan las consecuencias adversas de la pérdida de E 2 ,
al reducir la acumulación de grasa visceral y al riesgo de enfermedades metabólicas crónicas.

Figura 7

Figura 7

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Expresiones de gratitud

Con el apoyo de los subsidios NIH P50 HD073063, R01 AG018198, R01 DK112260, P30 DK048520,
UL1 TR001082 y K01 DK109053. Los Dres. Kohrt, Klemm y Melanson también cuentan con el apoyo
del Centro de Investigación, Educación y Clínica Geriátrica en el Centro Médico de Denver VA, y los
Dres. Kohrt y Gavin cuentan con el apoyo del Centro para la Investigación de la Salud de la Mujer
de la Universidad de Colorado.

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La fatiga del rendimiento no está regulada a un umbral crítico periférico

Thomas, Kevin 1 ; Goodall, Stuart 1 ; Howatson, Glyn 1,2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 240–
246

doi: 10.1249 / JES.0000000000000162

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La hipótesis del umbral crítico propone que la fatiga del rendimiento durante el ejercicio de alta
intensidad está fuertemente regulada por las señales de retroalimentación negativa de los
músculos activos. Proponemos que la capacidad de fatiga del rendimiento depende simplemente
del modo de ejercicio y la intensidad; Los ajustes consiguientes, en el músculo esquelético y en
otros sistemas fisiológicos que soportan el ejercicio , interactúan para modular la fatiga y
determinar la tolerancia al ejercicio .

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Puntos clave

La fatiga es un síntoma o percepción que limita el rendimiento del ejercicio en personas sanas.

La hipótesis del umbral crítico enfatiza un papel crítico para la descarga aferente mediada por
metabolitos en la determinación de la tolerancia al ejercicio . Específicamente, las señales de
retroalimentación negativa del músculo activo actúan para restringir el comando del motor central
para limitar la perturbación metabólica dentro del músculo locomotor y, por lo tanto, restringen
los decrementos en la fuerza de contracción potenciada en el cuádriceps (una medida de
fatigabilidad de rendimiento ) a un nivel específico, dependiente de la tarea.

Proponemos que la capacidad de fatiga del rendimiento está determinada simplemente por el
modo y la intensidad de la tarea; estos factores dictan la masa muscular activa y la demanda en
otros sistemas fisiológicos. Los ajustes consiguientes interactúan para modular la fatiga , lo que
determina la tolerancia al ejercicio .

Revisamos la evidencia correlativa y experimental existente para demostrar que la fatiga del
rendimiento del músculo esquelético es solo un factor limitante en la modulación de la fatiga y la
tolerancia al ejercicio , cuya importancia varía con la tarea del ejercicio .

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INTRODUCCIÓN

El estudio de la fatiga y los factores que limitan, o regulan, el rendimiento del ejercicio ha
cautivado a los científicos durante siglos, pero una explicación completa de la etiología de esta
condición sigue siendo difícil de alcanzar ( 1,2 ). Los escritos clásicos de Angelo Mosso ( 3 )
identificaron los dos fenómenos que caracterizan la fatiga ; i) un componente físico representado
por una disminución de la fuerza muscular, y ii) la fatiga como sensación. Más de un siglo después,
el debate aún se basa en nuestra comprensión de la fatiga , y específicamente en la sensación de
fatiga . La descripción original de Mosso de la fatiga.se basó en el concepto de contracciones
repetitivas que indujeron ajustes neuromusculares en poblaciones sanas que eran reversibles por
reposo. Esta idea de una causa orgánica para una construcción perceptiva sigue siendo pertinente
para nuestra conceptualización de la fatiga en las ciencias del ejercicio ( 4 ). A los efectos de esta
revisión, la fatiga se tratará dentro de la taxonomía propuesta por Enoka y Duchateau ( 2 ).
Específicamente, la fatiga se define como un síntoma o percepción, caracterizado por sentimientos
de cansancio y debilidad, en los que las funciones físicas y cognitivas están limitadas por las
interacciones entre la capacidad de fatiga y la fatiga percibida.( 2 ). La fatiga del rendimiento se
refiere a la disminución en una medida objetiva del rendimiento; como la producción de fuerza
voluntaria máxima, la capacidad de proporcionar una señal adecuada para activar el músculo
voluntariamente o la respuesta de contracción involuntaria a la estimulación ( 2 ). A lo largo de
esta revisión, utilizaremos la reducción de la fuerza de contracción involuntaria en respuesta a la
estimulación del nervio motor como nuestro indicador de fatiga del rendimiento . La fatiga
percibida se refiere a las sensaciones que regulan la integridad del ejecutante; estas sensaciones
pueden ser moduladas por interrupciones de la homeostasis ( por ejemplo,, temperatura central,
estado de hidratación, disponibilidad del sustrato) y modificaciones en el estado psicológico ( por
ejemplo, excitación, motivación, estado de ánimo) que contribuyen a la percepción del esfuerzo
requerido para la tarea ( 2 ). El rendimiento y la fatiga percibida son interdependientes e
interactúan para modular y determinar los síntomas de fatiga . En participantes sanos, los ajustes
fisiológicos asociados con el ejercicio de alta intensidad están fuertemente asociados con la
capacidad de fatiga percibida y los cambios en la calificación del esfuerzo percibido (RPE), de modo
que existe un grado tolerable de fatiga para la persona que realiza el ejercicio.está dispuesto a
experimentar en cualquier momento dado durante una tarea de ejercicio . Dicha definición es
similar a la idea de un límite de tolerancia sensorial ( 5,6 ), pero enfatiza la gran cantidad de
factores moduladores, tanto físicos como psicológicos, que podrían contribuir al síntoma de fatiga
que el deportista está dispuesto a soportar en un momento dado. durante un ejercicio de desafío.

La hipótesis de umbral crítico propone un papel fundamental para la descarga aferente mediada
por metabolitos en la regulación del "comando motor central" (definida como la actividad de las
áreas motora y premotora del cerebro relacionada con la acción muscular voluntaria ) ( 7 ) durante
el ejercicio y, por lo tanto , el rendimiento del ejercicio. . Esta hipótesis propone que los ajustes en
la función contráctil se moldean durante la alta intensidad de ejercicio en los participantes sanos
de señales de retroalimentación negativa de los músculos activos. en concreto, el ejercicioLas
alteraciones inducidas del medio metabólico intramuscular se proponen para provocar una
entrada inhibitoria de los aferentes del grupo III y IV que actúan para restringir el comando del
motor central para proteger contra la excesiva interrupción de la homeostasis muscular ( 8 ). Esta
hipótesis se ha probado experimentalmente a través del estudio del declive en la respuesta de la
contracción provocada eléctrica o magnéticamente a la estimulación del nervio motor como un
indicador de los cambios en el músculo relacionados con la fatiga . Varios estudios ( p . Ej. , (
8,9,10–17 )) han observado una invariable reducción posterior al ejercicio en la amplitud de la
contracción potenciada por el cuádriceps involuntario (Q tw, pot , a menudo definida como fatiga
periférica, o fatiga muscular del aparato locomotor , pero en lo sucesivo denominada fatigabilidad
por rendimiento ) a una serie de tareas de ejercicio e intervenciones experimentales, y
proporcionó interpretaciones en apoyo de este concepto.

Recientemente, los autores de la hipótesis del umbral crítico revisaron el concepto de límite de
tolerancia sensorial propuesto por Gandevia ( 6 ) para ofrecer una explicación más holística para
comprender los límites de la tolerancia al ejercicio ( 5 ). El concepto de límite de tolerancia
sensorial propone que es la suma de toda la retroalimentación neuronal, las señales de avance y
las sensaciones asociadas que interactúan para limitar el rendimiento del ejercicio . Tal idea es
cualitativamente similar a la taxonomía propuesta por Enoka y Duchateau ( 2 ) discutida
anteriormente. No obstante, la idea de que la retroalimentación aferente del grupo III / IV actúa
para reducir el comando del motor central y el posterior desarrollo de la capacidad de fatiga del
rendimiento.a un nivel específico sigue siendo una característica clave de estas propuestas
actualizadas, pero con un reconocimiento de que la magnitud de los ajustes varía entre los
individuos y la tarea de ejercicio ( 5 ).

El objetivo de esta revisión es proponer que la capacidad de fatiga del rendimiento no esté
restringida a un umbral periférico crítico específico para la tarea, sino que simplemente depende
de la masa muscular involucrada durante la tarea y la interrupción asociada de la homeostasis en
sistemas fisiológicos múltiples. La masa muscular reclutada durante el ejercicio depende de la
intensidad y el modo de la tarea; estos dos factores críticos determinarán la magnitud de la
capacidad de fatiga del rendimiento . Específicamente, proponemos que para el mismo modo de
ejercicio , las reducciones en Q tw, pot aumentarán con el ejercicio.intensidad, principalmente
porque una mayor proporción de la musculatura activa se activará y agotará a medida que
aumenten los requisitos de fuerza de la tarea. Además, proponemos que los ajustes a medida que
aumenta la masa muscular activa durante los diferentes modos de ejercicio ( por ejemplo ,
miembro único <miembro doble <locomotor de cuerpo entero) son dictados progresivamente por
la demanda de mantener la homeostasis de otros sistemas fisiológicos competidores que apoyan
el ejercicio ( por ejemplo, , cardiovascular , respiratorio ). Como consecuencia, la magnitud de la
capacidad de fatiga del rendimiento es menor, ya que otros ajustes contribuyen al máximo
síntoma tolerable deFatiga que el deportista está dispuesto a soportar. Proponemos que la
observación de una magnitud constante de la capacidad de fatiga del rendimiento del ejercicio
final se deba a las características de la tarea y no a un resultado de regulación a un umbral crítico.
La interrupción del medio metabólico del tejido muscular no es más que un modificador potencial
de la fatiga y varía en importancia según la tarea de ejercicio . No obstante, es probable que la
capacidad del músculo esquelético para satisfacer las demandas del ejercicio sea el modulador
principal de la fatiga y, por lo tanto , el rendimiento del ejercicio debido a que el músculo
esqueléticoincurrirá en un mayor estrés metabólico en relación con su capacidad máxima en
comparación con los sistemas de músculos cardíacos y respiratorios que soportan el ejercicio ( 18
). Esta elegante característica de diseño del cuerpo humano garantiza que los sistemas fisiológicos
homeostáticos responsables del soporte de la vida, no se acerquen al agotamiento durante y
continúen manteniendo las funciones homeostáticas después del ejercicio exhaustivo ( 18 ). Sin
embargo, aunque el músculo esquelético suele ser el limitador primario del ejercicio , la mayor
demanda de músculo cardíaco y respiratorio Los sistemas, particularmente en el punto de falla de
la tarea, todavía contribuirán a modular el síntoma de fatiga . En última instancia, proponemos
que es la percepción de la fatiga que se regula durante el ejercicio , respaldada por cambios en los
factores que modulan el rendimiento y la fatiga percibida , que variarán en su importancia según
la tarea del ejercicio . Estas ideas se explican en esta revisión, junto con una reinterpretación de la
evidencia correlativa y experimental que aparentemente apoya la hipótesis del umbral crítico.
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Rendimiento de fatiga y masa muscular activa

Para la misma intensidad relativa, proponemos que la magnitud de la masa muscular activa
requerida para la tarea de ejercicio modulará el grado de fatiga del rendimiento , debido al desafío
consiguiente a la homeostasis de todo el cuerpo que contribuirá a la magnitud tolerable de la
fatiga . Los datos de las comparaciones entre los modos de ejercicio dentro ( 13,14 ) y entre los
estudios ( 9,19–21 ) respaldan esta idea.

Rossman et al . ( 13,14 ) investigaron directamente el efecto de variar la masa muscular activa en

la magnitud de la fatiga del rendimiento del ejercicio final . En el primero de estos estudios ( 14 ),
los participantes ejercitaron voluntariamente hasta el límite de tolerancia al 85% de la intensidad
máxima específica de la modalidad en dos modos de ejercicio ; Prolongación isoinercial de la
rodilla y ejercicio ciclomotor locomotor . La magnitud del rendimiento de fatigabilidad fue mayor
después del ejercicio extensor de rodilla cuando la masa muscular activa era pequeña, en
comparación con el ejercicio de ciclismocuando la masa muscular activa fue mayor (−53 ± 2 vs −34
± 2% de reducción en Q tw, pot , respectivamente). Los mismos autores posteriormente
confirmaron estas observaciones que estudian una sola pierna extensión de la rodilla ejercicio en
comparación con las dos piernas extensión de la rodilla ejercicio , eludiendo así el potencial factor
de confusión de modos específicos de ejercicios respuestas ( 13 ). Específicamente, los
participantes completaron el ejercicio de extensión de rodilla en una pierna y en una sola pierna
hasta su límite de tolerancia autodeterminado en la misma intensidad relativa de ejercicio de
modalidad específica . La magnitud del rendimiento fatigabilityfue mayor después del ejercicio de
extensión de rodilla con una sola pierna (−44 ± 6%) en comparación con el ejercicio de extensión
de rodilla con una sola pierna (−33 ± 7%). En ambos estudios, la mayor masa muscular activa
también fue concurrente con mayores respuestas cardiorrespiratorias ( 13,14 ), y en el segundo de
estos estudios, el aumento de la señal del electromiograma integrado vasto lateral (iEMG) desde
el primer hasta el último minuto de el ejercicio fue más alto durante una sola pierna en
comparación con el ejercicio doble (147 ± 24 vs. 85 ± 15%), lo que indica un reclutamiento
progresivamente mayor de masa muscular adicional durante el ensayo de una sola pierna. Estos
datos demuestran que cuando el activola masa muscular es más pequeña, una mayor proporción
de la musculatura disponible se activa durante la tarea y la demanda de otros sistemas fisiológicos
es menor. En concierto, estos factores conducen a una mayor reducción posterior al ejercicio en Q
tw, pot porque el deportista puede tolerar una mayor tensión muscular local antes de que la
percepción del esfuerzo se vuelva excesiva.

Otras comparaciones entre los modos de ejercicio también ilustran cómo la masa muscular activa
modula el rendimiento de fatiga . Para los ejercicios de ciclismo de alta intensidad (80% –90% de la
intensidad máxima medida durante una prueba incremental hasta el límite de tolerancia,
generalmente abreviada como P max ) numerosos grupos de investigación, incluido el nuestro,
han demostrado una reducción relativamente constante después del ejercicio en la contracción
potenciada Fuerza aproximada del 35% ( 8,9,19,20,22 ). Cuando la tarea requiere una masa
muscular activa más pequeña , la reducción absoluta de la fuerza de contracción después del
ejercicio exhaustivo es mayor. Por ejemplo, observamos una reducción en Q tw, pot.de 60 ± 13%
después de 3 × 30 s como máximo de contracciones voluntarias ( 23 ), y como se demostró
anteriormente, Rossman et al . ( 13,14 ) informaron reducciones absolutas en Q tw, bote de 44% y
53% después del ejercicio de extensión de rodilla de una sola extremidad . Por el contrario,
durante el ejercicio de carrera , cuando aumenta la masa del músculo esquelético activo , la
disminución absoluta en la contracción potenciada es menor; incluso para el ejercicio de velocidad
máxima repetida (−24 ± 9%; 21). Finalmente, el ciclismo de brazos de alta intensidad anterior
reduce la tolerancia al ejercicio durante el ciclismo de piernas y el ejercicio de ciclismo de piernas
empeoradoel rendimiento se asocia con una reducción menor en Q tw, pot (−38 ± 13% vs −26 ±
10%; 19). Este último hallazgo subraya el efecto que tiene la participación de una masa muscular
activa más alta en la modulación de la fatiga . A pesar de que las extremidades superiores no
contribuyen directamente al ejercicio de ciclismo , se propuso la mayor entrada sensorial de la
participación y el agotamiento de un mayor volumen de músculo esquelético para limitar el
rendimiento de ciclismo posterior y restringir el rendimiento de los músculos locomotores porque
el máximo grado de fatiga tolerable el deportista estaba dispuesto a soportar fue alcanzado más
rápidamente ( 19 ). Figura 1proporciona un resumen simplificado de nuestra propuesta de que la
masa muscular activa modula el síntoma máximo tolerable de fatiga y la magnitud de la fatiga del
rendimiento . Específicamente, a medida que aumenta la masa muscular activa , el grado de fatiga
del rendimiento es menor a medida que aumenta la entrada sensorial de una masa muscular más
grande y una mayor interrupción de la homeostasis en otros sistemas fisiológicos ( por ejemplo ,
cardiovascular , respiratorio ); En última instancia, estos ajustes se suman para modular
colectivamente el síntoma de fatiga que experimenta el deportista.

Figura 1

Figura 1

Rossman et al . ( 13,14 ) reconocieron la especificidad de la tarea de la capacidad de fatiga del

rendimiento y propusieron que una reducción en la masa muscular durante el ejercicio permite el
desarrollo de una mayor capacidad de fatiga debido a una reducción en la fuente de
retroalimentación aferente del grupo III / IV a una más local, y menos difuso, señal. Es
fundamental para esta interpretación la idea de que la retroalimentación de los aferentes del
grupo III / IV actúa para inhibir el comando del motor central del músculo esquelético para
restringir el desarrollo de la capacidad de fatiga a un nivel crítico específico. Aunque
conceptualmente similar, proponemos que la mayor magnitud de rendimientola fatiga observada
después del ejercicio individual en comparación con el ejercicio de doble pierna no está regulada
estrictamente a un nivel específico de la tarea, sino que es simplemente una consecuencia de un
mayor reclutamiento y el estrés posterior de un mayor volumen de músculo esquelético . La masa
muscular activa más pequeña ( músculo esquelético involucrado y no involucrado ), y la activación
más baja de los sistemas musculares cardíacos y respiratorios proporcionan un mayor flujo
sanguíneo específico de la masa al músculo en ejercicio ( 24 ), y un reclutamiento progresivamente
mayor de fibras musculares adicionales ( 17 ). Este músculo activo más pequeño.masa permite al
deportista que soportar mayores perturbaciones de la función contráctil debido a la amenaza a la
homeostasis está restringido principalmente a un solo músculo grupo, y como magnitud de
actuación tan grande fatigabilidad se puede incurrir antes de la fatiga provocada por la tarea es
percibida como intolerable. Como se describió anteriormente, es el síntoma de fatiga el que es la
variable "regulada" que determina la tolerancia al ejercicio , modulada por las interacciones entre
los factores que sustentan el rendimiento y la fatiga percibida .

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Rendimiento de la fatiga y la intensidad del ejercicio

La masa muscular activa durante el ejercicio interactúa con la intensidad del ejercicio (y la
duración consiguiente) para determinar la magnitud de la capacidad de fatiga del rendimiento .
Antes de cualquier discusión sobre la importancia de la intensidad del ejercicio para determinar la
capacidad de fatiga del rendimiento , considere la relación de intensidad-duración bien establecida
que caracteriza al ejercicio.el rendimiento es necesario En resumen, la intensidad máxima de
cualquier modo de actividad disminuye a medida que aumenta la duración de la tarea. La relación
entre intensidad y duración se puede describir mediante una función hiperbólica con dos
características clave; i) la asíntota de intensidad de la hipérbola tiempo-intensidad corresponde a
una intensidad sostenible máxima (la intensidad crítica, IC) y ii) la constante de curvatura de la
hipérbola denota una cantidad finita de trabajo que se puede realizar por encima de CI,
denominada W '( 25 ). El IC denota el límite entre los dominios de intensidad de ejercicio "pesado"
y "severo" . La actividad sostenida por encima de la IC, en el dominio severo, provoca
perturbaciones a la homeostasis intramuscular que en última instancia resultan en el fracaso de la
tarea. Ejerciciodebajo de IC está teóricamente libre de fatiga , aunque en realidad esta predicción
no es correcta ( 26 ). El rendimiento y las características fisiológicas de la relación intensidad-
duración son fundamentales a considerar cuando se habla de cualquier modelo integrado de fatiga
. En su mayor parte, analizaremos los datos de las tareas de ejercicio completadas hasta el límite
de tolerancia en intensidades por encima del IC.

Dentro del mismo modo de ejercicio , la intensidad de la tarea puede modular el nivel de
fatigabilidad del rendimiento, de modo que el aumento de la intensidad produce mayores
reducciones en Q tw, pot ( 20,22 ). Sin embargo, el efecto de la intensidad sobre la capacidad de
fatiga del rendimiento es insignificante cuando la masa muscular activa es pequeña, la intensidad
está por encima del IC y la demanda relativa de otros moduladores de la fatiga se minimiza ( 17 ).
Cuando la masa muscular activa es mayor, como durante el ejercicio locomotor de todo el cuerpo ,
la intensidad del ejercicio influirá en el rendimientofatigabilidad ; Las intensidades de ejercicio más
altas dan como resultado un mayor reclutamiento y posterior ajuste de la musculatura activa, y
una mayor reducción en la contracción potenciada. Estas propuestas se explican en las siguientes
secciones.

Durante el ejercicio locomotor (ciclismo y carrera) hasta el agotamiento volitivo, el grado de fatiga
del rendimiento se modula por la intensidad del ejercicio . Específicamente, los datos de nuestro
laboratorio mostraron que la reducción en Q tw, el pot se exacerba con el aumento de la
intensidad del ejercicio ( 20,22 ). Por ejemplo, durante el ciclo de carga constante a intensidades
relativas del 100%, 76% y 64% de la P máx , observamos respuestas fisiológicas consistentes con el
ejercicio por encima del IC en el dominio severo y reducciones posteriores al ejercicio en la fuerza
de contracción potenciada del −33%. , −16%, y −11%, respectivamente ( 20). Además, las mayores
reducciones (> 50%) observadas en la contracción potenciada después del ejercicio de ciclismo se
han reportado después del ejercicio repetido de ciclismo de velocidad , que teóricamente ofrece
un modelo donde la intensidad del ejercicio es "total" o máxima ( 15,16 ). El mismo patrón
también se ha observado en el ejercicio de carrera ; las reducciones en la contracción potenciada
después de la carrera de velocidad repetida (−24%; (21)) son más altas que después de 90 min de
ejercicio intermitente (−14%; ( 27 )), y después de la carrera de maratón, donde no hay una
disminución significativa en Q tw, pot ha sido observado ( 28). En todos estos estudios, hubo un
breve retraso de tiempo (generalmente 1–2 min) entre el cese del ejercicio y la medición de la
capacidad de fatiga del rendimiento que podría confundir las comparaciones tanto dentro como
entre los estudios ( 29 ). Sin embargo, incluso con esta confusión, la magnitud de la diferencia
observada tanto entre estudios como dentro de los mismos respalda la suposición de que el
ejercicio locomotor - la capacidad de fatiga del rendimiento inducida (medida por las reducciones
en Q tw, olla ) se exacerba al aumentar la intensidad del ejercicio .

En contraste con el ejercicio de ciclismo de todo el cuerpo , la magnitud de la capacidad de fatiga

del rendimiento después del ejercicio exhaustivo de una sola extremidad por encima de la IC es
invariable ( 17 ). Además, los estudios espectroscopia de resonancia magnética muestran un
desarreglo metabólico postexercise similar después de una sola extremidad exhaustiva ejercicio en
diferentes intensidades por encima de CI ( 30 ), aunque estas respuestas metabólicas se han
disociado anteriormente a partir de mediciones de rendimiento fatigabilidad ( 31 ). Aunque estas
observaciones contradicen la propuesta de que la intensidad del ejercicio puede modular el grado
de fatiga del rendimiento, pueden explicarse por el efecto interactivo del ejercicio con una
pequeña masa muscular activa . Específicamente, cuando la masa muscular activa es más
pequeña, existe una menor demanda para mantener la homeostasis en otros sistemas fisiológicos.
Como tal, el deportista es capaz de tolerar una mayor magnitud de fatigabilidad de rendimiento
específica a las reducciones en la función contráctil antes de que se alcance el máximo síntoma
tolerable de fatiga . Se remite al lector a la Figura 1 para una ilustración gráfica de este concepto;
durante el ejercicio de una sola extremidad , se minimiza el estrés a otros factores moduladores,
de modo que una mayor magnitud (quizás la volitiva máxima) del rendimientola fatigabilidad se
puede lograr antes de que el síntoma de fatiga se vuelva intolerable. Esta premisa explica por qué
la intensidad del ejercicio modula la fatiga del rendimiento después de un ejercicio exhaustivo por
encima del IC en el modo locomotor, pero no en los modos de ejercicio de una sola extremidad .

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Retos al modelo: Bloqueo aferente

Hasta ahora, nuestra propuesta se ha basado en pruebas correlativas y observaciones entre
estudios. El desafío más fuerte a la idea de que la capacidad de fatiga del rendimiento depende de
la tarea y no está regulada a un umbral crítico lo proporcionan los estudios experimentales que
utilizaron un analgésico opioide intratecal (fentanilo) para atenuar la actividad de la
retroalimentación aferente del grupo III / IV durante el ejercicio . Estos elegantes estudios han
demostrado sistemáticamente que, cuando el fentanilo bloquea la retroalimentación aferente del
grupo III / IV , los participantes incurren voluntariamente en un mayor grado de fatiga del
rendimiento ( 8,9,32).). La interpretación posterior de estas observaciones enfatiza el papel
decisivo que la retroalimentación del grupo III / IV del ejercicio del músculo esquelético juega en la
determinación de la tolerancia al ejercicio , a través de la información sensorial que media el
comando motor central durante el ejercicio para limitar el desarrollo de la capacidad de fatiga del
desempeño a una tarea específica e invariable. -Nivel dependiente.

Aunque aparentemente en oposición a nuestra propuesta, una reinterpretación de los datos de

estos estudios apoya la idea de que la magnitud de la capacidad de fatiga del rendimiento
depende de la masa muscular activa comprometida y la interrupción de la homeostasis en
múltiples sistemas fisiológicos, que se combinan colectivamente para modular El síntoma de la
fatiga y por lo tanto determinar la tolerancia al ejercicio . Además de atenuar la actividad de los
aferentes del grupo III / IV, la administración de fentanilo también compromete el reflejo presor
del ejercicio , lo que resulta en una atenuación de la respuesta cardiopulmonar al ejercicio ( 33).).
En consecuencia, la interrupción de estos sistemas fisiológicos y la demanda de trabajo muscular
cardíaco y respiratorio se atenúan, lo que teóricamente reduce su aportación para modular el
síntoma de fatiga (ver Fig. 4 en Amann et al ., 2009 ( 8 ), y Fig. 3 en Amann et al ., 2011 ( 9 )).
Afirmamos que esto permite al deportista reclutar y agotar un mayor volumen de la musculatura
extensora de la rodilla durante la tarea por el mismo síntoma de fatiga porque hay menos
aportación sensorial o demanda de las funciones respiratoria y cardiovascular.Sistemas, no porque
haya una regulación comprometida a un umbral crítico. En apoyo de esta propuesta, la respuesta
cardiovascular y respiratoria atenuada observada en estos estudios coincidió con un mayor
reclutamiento de la musculatura del extensor de rodilla durante la sesión de ciclismo (ver Fig. 2 en
Amann et al., 2009 ( 8 ), y Fig. 2 en Amann et al. , 2011, ( 9 )) cuando se bloqueó la
retroalimentación aferente del grupo III / IV . Las estimaciones de la activación muscular a través
de la superficie EMG están sujetas a una serie de críticas válidas ( 34-36 ), en particular la falta de
sensibilidad para detectar pequeñas diferencias enIntensidad de ejercicio . Teniendo en cuenta
esto, tal vez sea particularmente sorprendente que los participantes tuvieran una EMG de
superficie consistentemente más alta después de la administración de fentanilo a pesar de que
estaban realizando el ciclo a la misma intensidad absoluta ( 9 ). La figura 2 ilustra esta
reinterpretación alternativa; en el panel A, el síntoma de fatiga se modula en mayor medida
mediante ajustes en los sistemas cardiovascular y respiratorio , probablemente mediado
principalmente por el estrés del músculo cardíaco y respiratorio . Esta entrada sensorial limita
indirectamente los ajustes en la función contráctil al proporcionar una mayor contribución a la
fatiga tolerableEl deportista está dispuesto a soportar. El panel B ilustra cómo cambian estas
entradas cuando se bloquea la retroalimentación aferente del grupo III / IV ; la entrada relativa de
los ajustes cardiopulmonares para modular la fatiga se reduce, lo que permite al deportista forzar
un mayor grado del músculo esquelético locomotor antes de que se alcance la máxima percepción
tolerable de la fatiga . Estos datos también demuestran que, aunque el músculo esquelético es el
último "limitador" del rendimiento del ejercicio , la interrupción de otros sistemas fisiológicos
puede modular el síntoma de fatiga, incluso si dichas interrupciones son submáximas en relación
con la mayor capacidad de estos sistemas ( 18).).

Figura 2

Figura 2

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¿La retroalimentación aferente del músculo esquelético del grupo III / IV contribuye a la fatiga ?

La actividad de la retroalimentación aferente del grupo III / IV del ejercicio del músculo esquelético
contribuye claramente a la regulación óptima del ejercicio al instigar ajustes en múltiples sistemas
fisiológicos en respuesta a la amenaza homeostática que el ejercicio podría imponer ( 33,37 ). Sin
dicha retroalimentación, es casi seguro que la regulación del ejercicio se ve comprometida, al
menos para el ejercicio locomotor de alta intensidad que dura menos de 10 minutos ( 8,9,32 ). De
hecho, Amann et al . ( 8,9 ) demostró claramente que cuando se bloquea dicha retroalimentación,
los participantes seleccionan automáticamente el ejerciciointensidades o estrategias de
reclutamiento inadecuadas que resultan en una importante capacidad de fatiga adicional en
comparación con un control, sin mejora en el rendimiento del ejercicio . Estos datos apoyan
claramente la idea de que la retroalimentación aferente del grupo III / IV es importante para la
regulación del ejercicio , al menos indirectamente.

La hipótesis de umbral crítico propone que la retroalimentación no nociceptiva mediada por

metabolitos también actúa directamente, en un circuito de retroalimentación negativa, en el
sistema nervioso central para restringir el comando del motor central para limitar las reducciones
en la función contráctil a un nivel específico ( 7 ). En esta revisión, hemos argumentado que los
ajustes en el músculo esquelético como consecuencia de un ejercicio exhaustivo dependen de la
intensidad y el modo, y no están regulados a un umbral crítico. Además, es cuestionable si la
retroalimentación aferente no nociceptiva del grupo III / IV del músculo esquelético tiene algún
impacto más allá de la estimulación apropiada del ejercicioreflejo de presión. La función de
modulación potencial de la descarga nociceptiva ( es decir , relacionada con el dolor) de los
aferentes del grupo III / IV en la recuperación de la fuerza muscular y la activación voluntaria se ha
demostrado mediante modelos de oclusión circulatoria posterior al ejercicio ( 38–42 ); sin
embargo, es discutible si los aferentes no nociceptivos actúan en el SNC ( 43-45 ). En esta revisión,
hemos conceptualizado que las interrupciones en los sistemas fisiológicos múltiples (incluido el
músculo esquelético ) se combinan para modular el síntoma de fatiga a través de la "información"
sensorial, pero la importancia relativa de tales "entradas" está abierta a debate. De hecho, las
bases neurofisiológicas de la fatiga y la medida en quela retroalimentación aferente determina el
rendimiento del ejercicio de resistencia , sigue siendo un tema de ferviente debate ( 44–48 ).
Algunos teóricos proponen que la fatiga experimentada durante el ejercicio está mediada
principalmente por la integración de múltiples entradas sensoriales aferentes ( 49 ), mientras que
los oponentes citan el procesamiento de la descarga corolaria de áreas premotor / motor como el
factor principal que media la percepción del esfuerzo experimentado durante el ejercicio ( 50 ).
Una limitación dentro de estos debates es que el concepto de RPE como medida de fatiga no se
describe en detalle para permitir una comparación válida entre los estudios ( 51).). Una discusión
detallada está más allá del alcance de la revisión actual. Independientemente de si la fatiga
experimentada durante el ejercicio puede explicarse por mecanismos aferentes o eferentes,
comprender la importancia de los diferentes ajustes (tanto fisiológicos como psicológicos) que
contribuyen a la fatiga , cómo varían con la tarea del ejercicio y cómo puede ser la tolerancia a la
fatiga. moduladas por la intervención siguen siendo preguntas clave para nuestra comprensión del
desempeño humano ( 2 ).

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CONCLUSIONES

La hipótesis de umbral crítico propone que la retroalimentación aferente del grupo III / IV del
músculo esquelético actúa directamente sobre el sistema nervioso central para restringir el
comando del motor central y limitar la capacidad de rendimiento a un nivel específico e invariable.
Aquí proponemos que la reducción en la función contráctil del músculo esquelético observada
después del ejercicio depende de la tarea y está determinada principalmente por la masa
muscular activa que participa en la serie de ejercicios , la intensidad del ejercicio y la interrupción
asociada a la homeostasis del cuerpo entero. Cuando el musculo activola masa es pequeña, se
pueden tolerar mayores reducciones en la función contráctil específica del músculo en ejercicio
antes de que la fatiga se vuelva intolerable porque la entrada sensorial se limita a una masa
muscular pequeña , y las interrupciones de otros sistemas fisiológicos son menores. Cuando
aumenta la masa muscular activa , las demandas sobre una masa muscular esquelética más
grande y la interrupción adicional de la homeostasis en los sistemas fisiológicos que apoyan el
ejercicio , se combinan y suman para modular el síntoma de fatiga . En consecuencia, el nivel de
fatiga tolerable .El deportista que está dispuesto a soportar está mediado menos por los ajustes en
el músculo esquelético afectado porque otros ajustes en la homeostasis del cuerpo contribuyen a
la percepción de fatiga . Para el ejercicio locomotor , la intensidad de la tarea también modula la
magnitud de la capacidad de fatiga del rendimiento, ya que una mayor intensidad del ejercicio
resultará en el reclutamiento y el estrés posterior de un mayor volumen de músculo esquelético .
Esto explica por qué la fatiga del rendimiento es: i) exacerbada con una mayor intensidad de
ejercicio durante el ejercicio locomotor , ii) más grande al terminar el ejercicio de un solo
miembroel ejercicio de doble extremidad y el ciclo locomotor en comparación con el ejercicio de
carrera , iii) es consistente entre las pruebas de la misma tarea de ejercicio , y iv) se altera en
condiciones de retroalimentación aferente "bloqueada" cuando también se modifican las
estrategias de activación muscular o fuerza subsiguientes . La hipótesis presentada en esta
revisión proporciona una interpretación alternativa plausible a la idea de un umbral crítico, y se
justifica un trabajo experimental adicional para probar esta hipótesis.
Capacidad del ejercicio de resistencia para revertir la resistencia anabólica inducida por el cáncer

Montalvo, Ryan N. 1 ; Hardee, Justin P. 1 ; VanderVeen, Brandon N. 1 ; Carson, James A. 1,2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 247–
253

doi: 10.1249 / JES.0000000000000159

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

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Métricas del artículo

El músculo esquelético tiene la capacidad dinámica de modular el recambio de proteínas en

respuesta a estímulos anabólicos, como la alimentación y la contracción. Proponemos que la
resistencia anabólica, la capacidad suprimida para inducir la síntesis de proteínas , es fundamental
para el desgaste muscular inducido por el cáncer. Además, proponemos que el entrenamiento con
ejercicios de resistencia tiene el potencial de atenuar o tratar la resistencia anabólica inducida por
el cáncer a través de mejoras en el metabolismo oxidativo .

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Puntos clave

El recambio de la proteína muscular esquelética basal alterada es un conductor reconocido del

desgaste muscular inducido por el cáncer. Sin embargo, las explicaciones mecánicas del desgaste
relacionadas con el mantenimiento continuo y dinámico de la sensibilidad anabólica en el músculo
esquelético pueden tener una mayor relevancia fisiológica.

El desgaste muscular inducido por el cáncer se asocia con disfunción mitocondrial y control de
calidad mitocondrial alterado y resultados en el metabolismo oxidativo atenuado . En la patología
caquéctica, las aberraciones en la biogénesis mitocondrial, la dinámica y los procesos mitofágicos
tienen la capacidad de contribuir a la resistencia anabólica del músculo esquelético .

El ejercicio de resistencia es un estímulo anabólico que aumenta la síntesis de proteínas

musculares a través de mTORC1 y puede aumentar la masa muscular caquéctica y la salud
metabólica. La función mitocondrial mejorada y el control de calidad tienen el potencial de
rescatar la resistencia anabólica. La evidencia emergente sugiere que la activación de mTORC1
inducida por el ejercicio de resistencia puede jugar un papel en la mejora de la función
mitocondrial y el control de calidad en el músculo caquéctico.
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INTRODUCCIÓN

La caquexia por cáncer es una enfermedad compleja de desgaste del músculo esquelético que
representa del 20% al 40% de las muertes relacionadas con el cáncer y contribuye a la morbilidad
de los pacientes ( p . Ej. , Toxicidad, falta de adherencia a la quimioterapia y actividades
relacionadas con la vida diaria) y mortalidad ( 1 ). Actualmente, la supervivencia del paciente con
cáncer se ve afectada negativamente por la falta de opciones de tratamiento. La ausencia de
terapias exitosas para la condición caquéctica probablemente se debe a la etiología multimodal de
la enfermedad y la heterogeneidad de la patología del cáncer entre los pacientes ( 1,2 ).

La masa muscular esquelética se mantiene al equilibrar la síntesis de proteínas y la degradación,

que fluctúa a lo largo de un período de 24 horas ( 3 ). La regulación de la rotación de proteínas
está influenciada por las señales hormonales e inflamatorias circulantes, así como por las variadas
respuestas al aporte calórico y al nivel de actividad ( 3,4 ). La incapacidad para estimular la síntesis
de proteínas en respuesta a estímulos anabólicos, denominada resistencia anabólica, se ha
observado en las condiciones de envejecimiento y desgaste ( 5–7 ). Además, la proteostasis
alterada y el metabolismo oxidativo están bien descritos en el músculo caquéctico ( 8-10).). Sin
embargo, los mecanismos de resistencia anabólica inducida por el cáncer no se entienden
completamente. Una opción terapéutica prometedora para superar la resistencia anabólica en
pacientes con cáncer es el entrenamiento con ejercicios de resistencia ( 7,11 ), que puede
aumentar la masa muscular esquelética y la flexibilidad metabólica en adultos sanos ( 4,12–14 ).

La actividad física regular y el ejercicio proporcionan beneficios claros para las personas con
enfermedades crónicas ( 11,15 ). De hecho, el ejercicio de resistencia induce adaptaciones
sistémicas y musculares, como la producción de antioxidantes ( 16 ), la hipertrofia ( 13 ), el
recambio de proteínas ( 12 ), el aumento de la capacidad oxidativa ( 17 ), la regulación positiva de
los factores horméticos ( 4 ) y el recambio de mitocondrias ( 17). ). Las adaptaciones hipertróficas
al ejercicio de resistencia pueden correlacionarse con la señalización intermuscular en lugar de con
los cambios sistémicos ( 13 ). Además, el ejercicio de resistencia puede suprimir el músculo
esquelético intrínseco.señalización que se ha asociado con el desarrollo y la progresión de la
caquexia ( 11 ). La expresión génica muscular inducida por el ejercicio de resistencia y la
señalización intracelular tienen el potencial de inducir respuestas anabólicas en un entorno
sistémico catabólico ( 18 ). Dado que un gran número de pacientes con cáncer son caquécticos en
el momento del diagnóstico ( 1 ), la investigación de los efectos del ejercicio de resistencia en la
patología del músculo caquéctico es clínicamente significativa.

En esta revisión, exploramos la hipótesis de que la resistencia anabólica inducida por el cáncer es
un factor crítico para el desgaste muscular y puede asociarse con un metabolismo oxidativo
disfuncional . Además, el entrenamiento con sobrecarga tiene el potencial de mejorar la
resistencia anabólica inducida por la caquexia y la disfunción mitocondrial. Primero, discutimos
cómo el ejercicio de resistencia regula la síntesis de proteínas musculares a través de mTORC1 y el
papel del metabolismo oxidativo en este proceso. Luego definimos los mecanismos inducidos por
el cáncer que podrían ser responsables de la resistencia anabólica en el músculo caquéctico,
destacando la importancia del metabolismo oxidativo muscular y la función mitocondrial.. Por
último, consideramos la capacidad del ejercicio de resistencia para atenuar la resistencia anabólica
inducida por el cáncer y la disfunción mitocondrial en el músculo caquéctico.

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EJERCICIO DE RESISTENCIA REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS MUSCULARES

El ejercicio de resistencia es un potente estimulador de la síntesis de proteínas del músculo

esquelético , que es fundamental para la hipertrofia muscular ( 3,4 ). El control traslacional de la
síntesis de proteínas musculares está acoplado estrechamente al crecimiento y metabolismo
celular, como se ha revisado recientemente ( 8 ). El potencial sintético de las proteínas musculares
está articulado por la capacidad ribosomal y la eficiencia de la traducción del ARNm, lo que
contribuye a la respuesta anabólica fisiológica después del ejercicio de resistencia ( 4,8 ). La
regulación de la síntesis de proteínas musculares por nutrientes, hormonas y contracción puede
estar mediada por el objetivo de la rapamicina (mTOR) de los mamíferos / mecanicistas ( 19).
mTOR es una serina / treonina quinasa que funciona en dos complejos distintos, el complejo
mTOR 1 ( mTORC1 ) y 2 (mTORC2), para regular procesos específicos, dependiendo de las
demandas celulares ( 19 ). La regulación de mTORC1 tanto de la capacidad de traslación como de
la eficiencia responde a los estímulos endógenos ( p . ej. , trifosfato de adenosina) y exógenos ( p .
ej. , estiramiento mecánico) que convergen en mTORC1 a través de varias cascadas de señalización
ascendentes ( Fig. 1 ) ( 4,19,20 ). mTORC1 inicia la síntesis de proteínasmediante la fosforilación de
la proteína de unión al factor de inicio eucariótico 4E 1 (4E-BP1) y la quinasa S6 ribosomal p70
(p70S6K) ( 19 ). La hiperfosforilación de 4E-BP1 evita su unión al factor de inicio eucariótico 4E
(eIF4E) y la formación posterior del complejo 4E-BP1-eIF4E, aliviando así la inhibición de la
iniciación de la traducción ( 19 ). Además, la activación de S6K1 por mTORC1 se ha implicado en la
traducción dependiente del límite, el alargamiento y la biogénesis ribosomal ( 19 ). De hecho,
mTORC1 es fundamental para la integración de la síntesis de proteínas y la señalización anabólica
en el músculo esquelético y es un objetivo potencial para el tratamiento de la resistencia anabólica
inducida por el cáncer.

Figura 1

Figura 1

Un solo ejercicio de resistencia puede estimular la síntesis de proteínas miofibrilares y

mitocondriales durante varias horas en adultos sanos ( 12,14 ). La intensidad del ejercicio, la carga
de trabajo, el estado nutricional y el estado de entrenamiento pueden afectar la duración y la
magnitud de esta respuesta ( 21,22 ). La activación de mTORC1 tiene un papel establecido en la
síntesis de proteínas musculares inducida por el ejercicio de resistencia . De hecho, el aumento de
la síntesis de proteínas musculares y la hipertrofia a través de las contracciones estimuladas o la
carga mecánica en ratones se asocian con la activación de mTORC1 ( 20,23 ). Además, la
administración de rapamicina inhibe mTORC1.En los humanos, el bloqueo de la resistencia
inducida por el ejercicio de la síntesis de proteínas ( 24 ). Una única serie de ejercicios de
resistencia puede inducir la translocación isosomal mTORC1 en la periferia celular, lo que sirve
para facilitar la señalización pro-sintética en el músculo esquelético humano ( 25 ). La evidencia
también sugiere que la inducción de la activación de mTORC1 a través de la señalización mecánica
puede ocurrir independientemente de la señalización de Akt ( 23 ). En conjunto, estos estudios
sugieren que la localización y activación celular de mTORC1 son críticas para los efectos inducidos
por el ejercicio de resistencia en la síntesis de proteínas musculares. Sin embargo, se requiere más
investigación para determinar si estos mecanismos son viables en el músculo esquelético
caquéctico .

La síntesis de proteínas es un proceso energéticamente exigente, que se necesita para la

respiración celular y la función mitocondrial ( 26 ). El metabolismo oxidativo consiste en varios
procesos compartimentados que, en última instancia, sirven para producir ATP, y está
estrechamente vinculado a la calidad y función mitocondriales en general. La biogénesis
mitocondrial, la dinámica (fusión y fisión) y la mitofagia son procesos que articulan la calidad
mitocondrial ( 9,27,28 ). Dado que la función mTORC1 está asociada con la homeostasis de la
energía celular, el hecho de que se haya implicado en la regulación de estos procesos fisiológicos
no es sorprendente ( 19, 29).). La biogénesis mitocondrial está regulada en parte por los
receptores nucleares ( p . Ej. , El receptor alfa relacionado con los estrógenos) y los coactivadores
transcripcionales ( p . Ej. , El receptor gamma activado por el peroxisoma-proliferador (PGC-1α)) (
29 ). La inhibición de mTORC1 puede alterar la asociación de YY1 y PGC-1α para regular
negativamente la transcripción de los genes mitocondriales codificados en el núcleo ( 29 ).
mTORC1 también puede regular los ARNm mitocondriales con codificación nuclear y la traducción
de la proteína ribosomal mitocondrial a través de un mecanismo dependiente de 4E-BP1 ( 19 ).
Además, la hiperfusión mitocondrial y la citotoxicidad se pueden regular a través de mTORC1-
dependencia de la traducción del proceso de fisión mitocondrial 1 (MTFP 1) ( 30 ). La inhibición de
la autofagia también puede ocurrir por la fosforilación de mTORC1 de la quinasa similar a UNC-51
pro-autofágica (ULK1) ( 19 ). Aunque mTORC1 y la función mitocondrial están fuertemente
integradas, se requieren estudios adicionales para determinar el efecto del ejercicio de resistencia
en la regulación de estos mecanismos. Sin embargo, existe evidencia de la regulación mTORC1 de
la homeostasis mitocondrial, que podría tener implicaciones significativas en el desgaste muscular.

El entrenamiento con ejercicios de resistencia tiene un potencial sustancial para mejorar la

función mitocondrial en individuos sanos ( 17,21 ). Las variaciones en la capacidad metabólica y el
contenido mitocondrial dentro de las miofibras se observan en los tipos de fibras musculares
esqueléticas delimitadas en la cadena pesada de la miosina ( 4,10 ). Las miofibras clasificadas
como glucolíticas "rápidas" (tipo II (B, X)), glucolítica oxidativa "rápidas" (tipo IIA) y oxidativas
"lentas" (tipo I) regulan diferencialmente la fosforilación oxidativa (OXPHOS), el proceso de
producir ATP ( 4,10 ). Curiosamente, se ha demostrado que un aumento en la actividad contráctil
mejora la capacidad oxidativa en las fibras musculares oxidativas y glucolíticas ( 31,32).). Las
proteínas y los niveles de ARNm responsables de OXPHOS se incrementan con el ejercicio de
resistencia, incluidos los que regulan la cadena de transporte de electrones, la nicotinamida
fosforribosiltransferasa, la subunidad 4 del citocromo c oxidasa (COXIV), la respiración
mitocondrial y la capacidad oxidativa ( 17 ). Además de los efectos directos sobre la capacidad
oxidativa mitocondrial, el ejercicio de resistencia puede mejorar el metabolismo a través de la
inducción de las concentraciones del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4) en la membrana
celular ( 33 ). De manera similar, el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1) se regula al alza
durante el ejercicio de resistencia. La actividad mejorada en las vías GLUT-4 e IGF-1 puede
aumentar la productividad del metabolismo glucolítico, aguas arriba de OXPHOS para, en última
instancia, reforzar la producción de ATP ( 4,33). Por lo tanto, al mejorar la capacidad oxidativa de
las mitocondrias, el ejercicio de resistencia podría servir precipitadamente para aumentar la
capacidad pro-sintética de las proteínas del músculo esquelético en respuesta a los estímulos
anabólicos.

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MECANISMOS DE RESISTENCIA ANABÓLICA EN MÚSCULO CACHÉTICO

Dado que la caquexia es una condición que se intensifica progresivamente, pequeñas

disminuciones en la masa muscular con respecto a la evolución de las enfermedades podrían tener
ramificaciones a largo plazo relacionadas con el pronóstico, el resultado y la supervivencia ( 1,2 ).
Recientemente, se ha sugerido que los decrementos en la síntesis de proteínas musculares
postprandiales (8% -10%) podrían promover una pérdida muscular significativa con el tiempo ( 34
). Normalmente, la respuesta anabólica a la entrada nutricional ( p . Ej. , Insulina, IGF-1,
aminoácidos de cadena ramificada (BCAA)) o contracción muscular se observa varias horas
después del estímulo agudo ( 12,14,35 ). Los estímulos anabólicos pueden causar un aumento en
la síntesis de proteínas esqueléticasque se acompaña de una supresión de la degradación de
proteínas ( 3,34 ). De hecho, el aumento de los BCAA circulatorios a través de la dieta o la
suplementación puede actuar como un estimulador muy potente de la síntesis de una manera
dependiente de la dosis ( 34–36 ). Desafortunadamente, la aparición de resistencia anabólica da
como resultado una respuesta embotada o ausente a los estímulos anabólicos, que pueden alterar
la proteostasis, disminuyen la capacidad del músculo para estimular la síntesis de proteínas y, en
última instancia, dan como resultado una degradación neta de proteínas ( 6,34,37,38 ). La falta de
sensibilidad anabólica en los pacientes con cáncer a la nutrición y el ejercicio puede contribuir en
gran medida al desgaste muscular.

En la patología caquéctica, el balance neto de la rotación del músculo esquelético está sesgado
negativamente, lo que se exacerba a medida que avanza la caquexia ( Fig. 2 ) ( 38,39 ). La
proteostasis interrumpida se observa en las primeras etapas de la pérdida de peso (<5%) en los
modelos clínicos de cáncer ( 37,40,41 ), pero la progresión temporal de la resistencia anabólica y la
contribución a la pérdida muscular general no se han definido claramente. Los pacientes con
cáncer aún pueden inducir la síntesis de proteínas en respuesta a nutrientes ricos en proteínas ( 40
), pero esta inducción se ve gravemente afectada y disminuye aún más con la progresión de la
caquexia ( 39,41).). Aunque una dieta alta en carbohidratos o un medicamento sensibilizador a la
insulina puede aumentar la síntesis de proteínas musculares en pacientes con cáncer de pulmón
caquéctico ( 37 ), la respuesta anabólica al aumento de proteínas y carbohidratos no se ha
investigado a fondo durante el inicio y la progresión de la caquexia. Además, aunque los BCAA
pueden estimular la síntesis de proteínas musculares a través de la señalización de mTORC1 , el
efecto de los BCAA en el metabolismo tumoral puede tener implicaciones para el metabolismo
sistémico y la resistencia anabólica ( 1 ). Aunque esto no se ha investigado a fondo en la caquexia
por cáncer , la administración de BCAA ha aumentado la síntesis de proteínas del músculo
esqueléticoen ratones portadores de tumores sin ningún efecto medible sobre la masa tumoral (
36 ).

Figura 2

Figura 2

La señalización interrumpida de mTORC1 ( 36,42 ) y la función mitocondrial alterada ( 27,28 ) se

investigan ampliamente como factores críticos del fenotipo caquéctico. La evidencia sugiere que el
metabolismo oxidativo muscular aberrante coincide con la síntesis de proteínas suprimidas y la
señalización de mTORC1 ( 8 ). De hecho, la expresión, la señalización y los efectores positivos de
mTORC1 disminuyen en los estudios preclínicos y clínicos de pérdida de músculo, incluidos sus
objetivos posteriores S6K1 y 4E-BP1 ( 36,42). Además, es posible que en el músculo caquéctico la
disociación del complejo 2 de esclerosis tuberosa (TSC2) de Rheb no se inicie por estímulos
anabólicos, lo que conduce a una disminución de la señalización de mTORC1 ( 25 ). Por lo tanto, la
sensibilidad del músculo a los nutrientes y la contracción mediada por mTORC1 también se puede
suprimir. El rol de mTORC1 en la integración de estímulos hormonales, nutricionales y de ejercicio
sugiere que podría servir como un regulador crítico para la resistencia anabólica inducida por el
cáncer.

La proteína quinasa activada con 5'-AMP (AMPK) basal actúa como un importante sensor de
disponibilidad de nutrientes y regula activamente el equilibrio entre las vías anabólica y catabólica
( 42 ). De hecho, la desregulación de AMPK también puede inducir resistencia anabólica durante la
caquexia por cáncer ( 26,42 ). Aunque mTORC1 y AMPK contribuyen cooperativamente a la
síntesis de mitocondrias a través de PGC-1α, de manera antagónica, AMPK contrarresta mTORC1
en la estimulación de ULK1 y mitofagia ( 19 ). La inflamación inducida por cáncer que involucra
AMPK tiene un papel establecido en la interrupción de la señalización de mTORC1 y el control de
calidad mitocondrial, como se observó en los miotubos cultivados donde la inhibición de AMPK
devuelve la señalización de mTORC1 ( 42 ). Varias líneas de evidencia adicionales demuestran la
capacidad del cáncer para alterar la biogénesis mitocondrial, la dinámica y las vías autofágicas ( 27,
28 ). Las alteraciones metabólicas inducidas por la caquexia que involucran la señalización de
AMPK y mTORC1 tienen el potencial de exacerbar la resistencia anabólica, mientras que estresan
aún más el músculo a través del aumento del estrés oxidativo y la inflamación ( 19,21,26,42 ).
Además de las alteraciones de la producción de energía, la disfunción mitocondrial puede
promover la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el músculo ( 16,27 ). El
papel dañino de las ROS en el músculo esquelético y las condiciones de desgaste se ha informado
ampliamente ( 16,22,27,43 ). Las perturbaciones en la síntesis de proteínas , los desequilibrios de
calcio y el estrés celular de fuentes exógenas y endógenas pueden causar y ser diseminadas por
ROS ( 16 ). Además, el exceso de producción de ROS puede impartir estrés oxidativo a las
proteínas celulares y orgánulos ( p . Ej. , Retículo endoplásmico) y puede activar la respuesta de
proteína desplegada (UPR) ( 43).). En condiciones fisiológicas normales, la UPR funciona para
minimizar la acumulación de proteínas dañadas y restaurar la homeostasis dentro del músculo ( 43
). La desregulación de los mecanismos de la UPR se produce debido al contacto directo con las
ROS, así como a las perturbaciones en la regulación del calcio ( por ejemplo , CaMKII) y vías
específicas que involucran mitofagia y apoptosis ( por ejemplo , Bcl-2) ( 43 ). La activación a largo
plazo de la UPR puede contribuir a la atrofia y desempeñar un papel en la supresión de una
respuesta anabólica dentro del músculo. Aunque aún se están estableciendo los roles de las ROS y
la UPR en la pérdida de masa muscular inducida por el cáncer, tienen el potencial de perpetuar la
resistencia anabólica durante la caquexia por cáncer ( 16,22,27,43 ).

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EL EFECTO DEL EJERCICIO DE RESISTENCIA SOBRE LA RESISTENCIA ANABÓLICA INDUCIDA POR EL

CÁNCER

Aunque los beneficios de la actividad física regular y el ejercicio están bien establecidos en los
modelos preclínicos ( 20,44,45 ), siguen existiendo brechas en nuestra comprensión de la
respuesta anabólica del músculo caquéctico al ejercicio de resistencia. Sin embargo, las
investigaciones actuales sugieren que el ejercicio de resistencia puede anular el fenotipo de
desgaste, aumentar la masa muscular magra y el peso corporal en general, regular las hormonas
anabólicas, aumentar la adherencia y el éxito de la quimioterapia y mejorar la calidad de vida en
pacientes con patología del desgaste ( 7,11 ). Los estudios preclínicos de hipertrofia del músculo
esquelético han demostrado que una mayor carga puede prevenir la pérdida de masa muscular (
31 ), especialmente cuando se realiza antes del desarrollo de la caquexia por cáncer (45 ). Hemos
informado que la respuesta anabólica del músculo esquelético a la contracción excéntrica (ECC) en
ratones con tumores incluye la capacidad de estimular la señalización de mTORC1 en respuesta a
un ataque agudo, mientras que la capacidad general para la síntesis de proteínas se mantuvo
suprimida ( 32 ). Estos resultados sugieren una desconexión entre la activación de mTORC1 y la
síntesis de proteínas en el músculo esquelético caquéctico, y la naturaleza de esa desconexión
justifica una mayor investigación.

El ejercicio de resistencia tiene el potencial de mejorar la resistencia anabólica muscular a través

de vías mecánicas y metabólicas intrínsecas. Sin embargo, muchos pacientes con caquexia por
cáncer exhiben reducciones en su actividad física ( 1 ). De hecho, hemos encontrado que la
actividad de la jaula y la fuerza volitiva en ratones portadores de tumores son inversamente
proporcionales a la gravedad de la caquexia ( 44 ). El músculo sin contracciones no puede
estimular vías mecánicas generales a través de integrinas, proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK) y ácido fosfatídico (PA) que serviría para inducir la síntesis de proteínas ( 4 ).
Además, mTORC1 interrumpidola actividad puede dificultar la sensibilidad mecánica a la
contracción y puede llevar a una disminución de la masa muscular ( 23,24 ). Todos estos cambios
podrían afectar negativamente el metabolismo oxidativo muscular y exacerbar la atrofia ( 4 ). Por
lo tanto, debe considerarse la contribución del comportamiento sedentario a la resistencia
anabólica inducida por el cáncer al examinar la síntesis de proteínas musculares , especialmente
en pacientes con sarcopenia ( 5-7 ). De hecho, los efectos positivos de la señalización mecánica del
músculo en el metabolismo oxidativo son prometedores como una intervención para mejorar la
caquexia del cáncer .

Como se mencionó anteriormente, los músculos caquécticos muestran niveles elevados de estrés
oxidativo e inflamación, además de una función mitocondrial alterada ( 27,28 ). Los estudios han
establecido claramente los beneficios del ejercicio de resistencia en el músculo con respecto a la
reducción del estrés oxidativo ( 11,22 ). En respuesta al ejercicio de resistencia, las fibras
musculares pueden activar antioxidantes no enzimáticos y enzimáticos ( por ejemplo , superóxido
dismutasa, glutatión) para convertir ROS en especies menos reactivas, eliminar ROS y limitar la
disponibilidad de pro-oxidantes ( 22). Además, la reducción de las ROS como efecto del ejercicio
de resistencia puede beneficiar la estructura y la señalización de las miofibrillas al aumentar la
sensibilidad al calcio y las vías MAPK ( 22 ). Muchos de estos sistemas de control de ROS están
activos dentro de las mitocondrias, donde los ROS se producen principalmente ( 22,43 ). Las
mitocondrias también sirven como un punto de integración contemporánea de la inflamación, a
menudo mediado a través de la señalización AMPK ( 28 ). Hemos demostrado que la señalización
de AMPK está elevada durante la caquexia inducida por IL-6 en ratones portadores de tumores (
42,44 ). AMPK también inhibe mTORC1 a través del regulador upstream TSC2 y la subunidad
Raptor ( 42). Aunque el ejercicio de resistencia aumenta temporalmente la IL-6, la activación
crónica de la AMPK por la IL-6 en el músculo caquéctico promueve la degradación de las proteínas,
interrumpe los procesos autofágicos y contribuye a la resistencia a la insulina ( 28,42,44,46 ).
Hemos demostrado que el ejercicio en cinta rodante puede mitigar el desgaste muscular inducido
por IL-6 en ratones portadores de tumores, lo que coincidió con la actividad de AMPK ( 44 ).
Además, la administración de un inhibidor inflamatorio sistémico (ditiocarbamato de pirrolidina)
mejoró la síntesis de proteínas tanto basal ( 47 ) como inducida por ECC ( 48 ). De hecho, varios
informes muestran que el ejercicio de resistencia puede regular los mediadores inflamatorios del
desgaste muscular ( 4,11,32,48). En general, las disminuciones homeostáticas de ROS y la
inflamación en el entorno celular general imputado por el ejercicio de resistencia pueden
traducirse en una mayor respuesta anabólica y disminuir el desperdicio.

La evidencia sugiere que el agotamiento mitocondrial dentro del músculo puede preceder al
desgaste inducido por cáncer ( 27 ). De hecho, el músculo caquéctico demuestra una reducción en
la capacidad metabólica en los tipos de fibra oxidativa y glicolítica ( 10,32 ). El ejercicio de
resistencia puede prevenir la pérdida mitocondrial en el músculo inducida por cáncer al aumentar
el recambio mitocondrial, la estimulación de la biogénesis ( 17 ) y las mejoras en la regulación
homeostática de la autofagia ( 49 ), minimizando así el desgaste muscular. El ejercicio activa las
vías CaMKII y p38-MAPK, que pueden estimular la biogénesis mitocondrial a través de AMPK ( 33 )
y PGC-1α ( 4).), respectivamente. Además, hemos demostrado que la ECC puede aumentar el
porcentaje relativo de la actividad de la succinato deshidrogenasa en las fibras, lo que se asoció
con un aumento del área de la sección transversal de miofibras ( 32 ). De manera similar, la
sobrecarga compensatoria en ratas portadoras de tumores puede aumentar el tamaño y la
frecuencia de miofibras tipo 1 de músculo, mientras que disminuye el porcentaje relativo de
miofibras tipo IIb ( 31 ), promoviendo el fenotipo oxidativo. Tanto la sobrecarga mecánica como la
contracción muscular inducen hipertrofia y aumentan la capacidad oxidativa muscular en ratones
portadores de tumores, lo que puede servir para suprimir la pérdida de masa muscular adicional.
El ejercicio de resistencia es capaz de atenuar la resistencia anabólica inducida por el cáncer
mediante la regulación de mecanismos específicos relacionados con el papel de las mitocondrias
enMetabolismo oxidativo ( fig. 3 ). Además, esta información se puede utilizar para guiar
decisiones clínicas en el tratamiento de la caquexia por cáncer .

figura 3

figura 3

El ejercicio de resistencia y la nutrición tienen roles de complementariedad establecidos en la

inducción de la síntesis de proteínas musculares ( 50 ). Aunque la alimentación programada
después del ejercicio ha sido examinada extensamente en individuos sanos y de edad avanzada (
5,21,35,50 ), estos resultados beneficiosos no se entienden completamente en pacientes con
cáncer y roedores portadores de tumores. Acoplar la ingestión de nutrientes ricos en proteínas
con ejercicios de resistencia puede cambiar el equilibrio dinámico de la rotación de proteínas en
favor de la hipertrofia y es muy prometedor para mejorar la proteostasis en el músculo
esquelético caquéctico ( 7,12,35). Una serie de vías pro-anabólicas pueden ser explotadas bajo
este paradigma. Por ejemplo, la insulina y el IGF-1, activados tanto por la nutrición como por el
ejercicio, tienen roles reguladores bien definidos en el crecimiento muscular a través de los
aumentos en la transcripción de genes anabólicos, la síntesis de proteínas y la supresión de la
degradación de proteínas ( 4,11,13 ) . Además, la ingestión de aminoácidos y carbohidratos
esenciales enriquecidos con leucina mejora la señalización de mTOR en músculos humanos sanos
después de un ejercicio de resistencia ( 50 ). De hecho, el entrenamiento con ejercicios de
resistencia ha demostrado ser eficaz para prevenir el desgaste ( 11 ), y se recomiendan nutrientes
ricos en proteínas en pacientes con cáncer avanzado en las primeras etapas de la pérdida de peso
( 7).). Sin embargo, se recomiendan pocas prácticas estándar de atención con respecto a las
terapias pro-anabólicas concurrentes en pacientes con cáncer. Aunque hay apoyo para los
tratamientos de caquexia pro-anabólicos, la suplementación dietética de BCAA con un régimen
concomitante de entrenamiento con ejercicios de resistencia se ha recomendado solo para
personas con sarcopenia ( 5,6 ). Sin embargo, hay apoyo para combinar intervenciones basadas en
ejercicios de resistencia y nutrición para el desgaste muscular inducido por el cáncer ( 6,7,11,35,36
). Además, las intervenciones nutracéuticas y farmacéuticas, como los medicamentos
sensibilizadores a la insulina, pueden tener un efecto aditivo en la señalización anabólica inducida
por la ingesta de proteínas y el ejercicio de resistencia regular ( 11,37,40,48). Se necesita un
estudio preclínico adicional para determinar si las terapias pro-anabólicas concomitantes
aumentarán la sensibilidad a los estímulos anabólicos y beneficiarán la regulación de la
proteostasis muscular. La investigación de este paradigma debe proporcionar una base para
futuras terapias que se adapten a las comorbilidades específicas, las capacidades físicas y el estado
de la enfermedad del paciente con cáncer.

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CONCLUSIONES

La naturaleza multifactorial del desgaste muscular inducido por el cáncer ha impedido el

desarrollo de tratamientos efectivos que sirvan para mejorar la función y la masa muscular ( 1-3 ).
Aunque el recambio de proteína basal alterado en el músculo esquelético es un conductor
reconocido del desgaste muscular mediado por la caquexia, elucidar los mecanismos relacionados
con la supresión de la sensibilidad anabólica puede tener más relevancia fisiológica. Por lo tanto,
exploramos la hipótesis de que la resistencia anabólica es fundamental para el desgaste muscular
inducido por el cáncer, y que el ejercicio de resistencia tiene el potencial de atenuar o tratar la
resistencia anabólica inducida por el cáncer a través del metabolismo oxidativo muscular
mejorado . En esta revisión, examinamos la relación entre el músculo esquelético. La función
mitocondrial y el control de calidad y el desarrollo de resistencia anabólica inducida por cáncer. El
desgaste muscular inducido por el cáncer se asocia con disfunción mitocondrial, disminución del
control de calidad mitocondrial y capacidad reducida para el metabolismo oxidativo ( 8,27,28 ). De
hecho, la biogénesis mitocondrial, la dinámica y los procesos mitofágicos tienen la capacidad de
contribuir a la resistencia anabólica del músculo esquelético ( 9 ). Además, hemos intentado
resaltar el papel central de mTORC1 en la integración de la función mitocondrial y la señalización
anabólica en el músculo esquelético ( 19). La activación del ejercicio de resistencia de mTORC1
tiene el potencial de mejorar el metabolismo oxidativo del músculo caquéctico y mejorar la
resistencia anabólica ( 25,29 ), lo que debería impactar positivamente la pérdida de masa muscular
y la función inducida por el cáncer ( 8 ).

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a la Sra. Gaye Christmus y Brittany Counts por su ayuda en la edición y
revisión de este artículo.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Grants R01 CA121249 (Instituto
Nacional del Cáncer) y P20 RR-017698 (Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales) para
JAC, SPARC Graduate Research Grant de la Oficina del Vicepresidente de Investigación de la
Universidad de Carolina del Sur a JPH, y una beca de investigación de la Fundación ACSM del
American College of Sports Medicine Foundation a JPH
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El nitrato dietético mejora las propiedades contráctiles del músculo esquelético humano

Coggan, Andrew R. 1,2 ; Peterson, Linda R. 3,4

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p. 254–
261

doi: 10.1249 / JES.0000000000000167

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El nitrato dietético , una fuente de óxido nítrico (NO), mejora las propiedades contráctiles del
músculo humano. Presentamos la hipótesis de que esto se debe a la nitrosilación del receptor de
rianodina y al aumento de la señalización de NO a través de la vía soluble de guanil ciclasa
monofosfato de guanosina -proteína quinasa G, que en conjunto aumentan la concentración
intracelular de Ca 2+ libre junto con la sensibilidad al Ca 2+ de los propios miofilamentos.

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Puntos clave

La ingestión de nitrato (NO 3 - ), que se encuentra en los vegetales de hojas verdes y

especialmente en las remolachas, aumenta la producción de óxido nítrico (NO).

La ingesta aguda o crónica (NO 3 - ) también mejora la función contráctil muscular en una variedad
de poblaciones de sujetos, que incluyen individuos sanos jóvenes y de mediana edad, atletas,
pacientes con insuficiencia cardíaca y ancianos.

Precisamente, aún no está claro cómo la ingesta dietética (NO 3 - ) mejora las propiedades
contráctiles del músculo humano.

Nuestra hipótesis es que tales mejoras son el resultado de una mayor biodisponibilidad de NO y,
por lo tanto, cambios en la señalización de Ca 2+ en el músculo.

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INTRODUCCIÓN

En los últimos años, un gran número de estudios han examinado los efectos del nitrato dietético
(NO 3 - ) en diversas respuestas fisiológicas. Esto es porque se reconoce ahora que el NO
inorgánico 3 - puede ser una fuente significativa de óxido nítrico (NO) en el cuerpo (( 1 ); ver a
continuación). Debido a que el NO es un potente vasodilatador, el trabajo en esta área
originalmente se enfocó en los cambios en la presión arterial ( por ejemplo , ( 2 )). En 2007, sin
embargo, Larsen et al . ( 3 ) informaron que la ingestión de NO 3 - en una dosis de 100 μmol · kg
−1por día durante 3 días disminuyó la frecuencia de captación de O 2 (V˙O 2 ) en el estado de
equilibrio durante el ejercicio submáximo. Esta O 2 efecto de NO ahorradores 3 - suplementación
(a menudo en forma de jugo de remolacha (BRJ)), ya que se ha replicado en muchos, aunque no
todos ( 4 ), las investigaciones posteriores, y parece ser especialmente evidente en sujetos no
entrenados y durante el ejercicio de mayor intensidad (ver ( 5 ) para revisión). El NO 3 dietético -
también se ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo muscular durante el ejercicio tanto en
ratas ( 6 ) como en humanos ( 7).). Al menos en ratas, el aumento relativo en el flujo es mayor en
los músculos principalmente de contracción rápida con flujos sanguíneos iniciales más bajos, pero
también está presente, aunque en menor medida, en los músculos principalmente de contracción
lenta ( 6 ). Es de suponer que, como consecuencia de estos cambios en O 2 oferta y la demanda, y
por lo tanto en la energética del músculo, NO dietético 3 - mejora el rendimiento de resistencia,
medida por la potencia media, o, a la inversa, el tiempo de finalización, durante de alta intensidad,
el tiempo de Pruebas de ejercicio tipo ensayo en un 2% ( 8,9 ). Debido a la poca pendiente de la
relación entre intensidad y duración del ejercicio más allá de los primeros minutos, el tiempo
hasta la fatiga durante el ejercicio de intensidad constante puede aumentar hasta en un 16% (
5,6). Para una discusión adicional de los efectos de la dieta NO 3 - en las respuestas a los ejercicios
de resistencia, se recomienda acudir a estos últimos comentarios ( 5,8,9 ).

Más recientemente, se ha demostrado que el NO 3 - (o nitrito (NO 2 - ) en la dieta mejora las

propiedades contráctiles inherentes del músculo humano ( 10-20 ). Se han encontrado efectos
positivos en una amplia gama de sujetos, es decir, individuos más jóvenes sin entrenamiento ( 10–
12,14 ), atletas entrenados ( 13,15–17 ), pacientes con insuficiencia cardíaca (HF) ( 18 ) y ancianos.
( 19,20 ), y puede ocurrir en ausencia de cambios en el V˙O 2 submáximo en la misma población e
incluso en algunos de los mismos individuos ( es decir , ( 4 ) vs ( 18 )). Además, NO 3 -Se han
observado mejoras inducidas en la contractilidad muscular incluso cuando la resistencia a la fatiga
durante el ejercicio de alta intensidad no se altera ( 11,13–15 ). Estos resultados sugieren que los
efectos del NO en la dieta 3 - en las propiedades contráctiles del músculo y sobre el VO 2 / flujo de
sangre / energética pueden deberse a diferentes mecanismos fisiológicos / bioquímicos, lo que
refleja las acciones que varían ampliamente de NO en diversos tejidos, incluyendo el músculo.

El propósito del presente artículo es revisar los estudios anteriormente mencionados de la

influencia de la dieta NO 3 - en las propiedades contráctiles del músculo humano y para discutir
posibles mecanismos responsables de estos efectos. Aunque se considera que los datos en
animales, especialmente en la formulación de nuestras hipótesis mecanicista, nos centramos
principalmente en los seres humanos porque 1) la mayoría de los estudios de los efectos del NO 3
- toma de agua en la función muscular se han realizado en las personas y 2) hay diferencias
significativas entre roedores y humanos en la dieta NO 3 - metabolismo ( 21 ), NO 3 - cambios
inducidos en la expresión de proteínas musculares ( 12,22), la regulación del tipo de fibra de la
contracción muscular ( 23 ) y la producción de NO ( 24 ), etc., que podrían influir en los resultados
de dicha investigación. Como se discutirá, es nuestra hipótesis de que NO dietético 3 - mejora
agudamente la función muscular humana aumentando simultáneamente tanto el libre intracelular
Ca 2+ concentración ([Ca 2 + ] i ) durante las contracciones y el Ca 2+ sensibilidad de los propios
miofilamentos ( Figura ). Se supone que estos efectos gemelos resultan de la nitrosilación del
receptor de rianodina (RyR) junto con un aumento de la señalización de NO a través de la guanil
ciclasa soluble canónica (sGC) -Monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) - vía proteína quinasa G
(PKG). Juntos, estos dos mecanismos podrían explicar las dietéticos NO 3 - inducida por los
cambios en las propiedades contráctiles del músculo humanos que han sido reportados.

Figura

Figura

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NO Producción en el músculo

La mayor parte del NO en el cuerpo se produce mediante la conversión de L-arginina en citrulina,

una reacción catalizada por la NO sintasa (NOS) y que requiere O 2 , así como otros sustratos y
cofactores. La NOS existe en tres isoformas, es decir, neuronal (nNOS o NOS-1), inducible (iNOS o
NOS-2) y endotelial (eNOS o NOS-3) ( 24 ). Aunque los tres tipos están presentes en el músculo, se
considera que la NOS-1 es la fuente principal de NO en este tejido, y en los roedores, se expresa
casi exclusivamente en fibras musculares de contracción rápida ( 24 ). Sin embargo, en los seres
humanos, la expresión de NOS-1 es similar, o incluso mayor, en las fibras de contracción lenta
frente a las de contracción rápida ( 24 ). La actividad NOS aumenta varias veces durante las
contracciones musculares, aparentemente como resultado de Ca 2+La activación dependiente de
NOS-1, y al menos en ratones, está acompañada por un aumento cuantitativamente similar en los
niveles de GMPc en el músculo de contracción rápida pero no en la contracción lenta ( 24 ). Este
aumento inducido por la contracción en la producción de NO influye potencialmente en
numerosos aspectos de la fisiología muscular, por ejemplo, el flujo sanguíneo, la captación de
glucosa, la respiración mitocondrial, etc., tanto a través de vías dependientes de cGMP como
independientes de cGMP ( 24). Estos efectos están fuera del alcance de esta revisión y, por lo
tanto, no se considerarán más aquí. A la inversa, los efectos de las propiedades contráctiles del
músculo NO son directamente relevantes y, de hecho, se han estudiado durante muchos años,
principalmente en músculos de animales aislados utilizando inhibidores farmacológicos o
activadores de NOS. En general, estos estudios han enfatizado los posibles efectos supresores del
NO en la función muscular, especialmente la fuerza isométrica máxima (ver ( 25 ) para revisión).
Según lo discutido por Maréchal y Gailly ( 25), sin embargo, este efecto directo de "frenado"
parece contrarrestarse con una mejora mediada por cGMP de la velocidad máxima de
acortamiento, que mejora la función contráctil durante contracciones isotónicas o contracciones.
Las vías específicas por las cuales el NO modula la contracción del músculo esquelético se
consideran con mayor detalle en la sección Mecanismos .

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Dietética NO 3 - como fuente de NO en el músculo

Además de la ruta NOS, el NO también se puede producir a través de una ruta "de respaldo"
independiente de NOS, es decir, a través de la reducción de NO 3 - a NO 2 - por bacterias orales ( 1
) o nitroreductasas endógenas ( por ejemplo , xantina oxidasa ) ( 26 ), seguido por una mayor
reducción de NO 2 - a NO dentro de varios tejidos. Como lo enfatizan Piknova et al . ( 26 ), este
último proceso se vería favorecido por el bajo pH y la tensión de O 2 que se encuentran en el
músculo en reposo y especialmente en la contracción. A la inversa, NO 2 - y por lo tanto NO 3 -se
puede generar a través de la oxidación del NO derivado de L-arginina o, alternativamente, de
fuentes dietéticas. De hecho, numerosos estudios han demostrado que la ingestión aguda de NO 3
- aumenta plasma NO 3 - y NO 2 - concentraciones ( por ejemplo, ( 2,3,10,12-14,16-20 )), así como
los niveles de NO en el aliento expirado (usado frecuentemente como biomarcador de la
producción de NO en todo el cuerpo) ( 11,14,18,19 ). Hasta hace muy poco, sin embargo, ningún
estudio ha demostrado que el NO directamente en la dieta 3 - suplementación aumenta el
músculo NO 3 - o NO 2 - Niveles en animales o humanos. Trabajando en el laboratorio de
Schechter, sin embargo, Gilliard et al . ( 27 ) informaron recientemente que la alimentación de
ratas con una alta NO 3 - dieta de 7 d aumentó ( P <0,05) músculo NO 3 - y NO 2 - contenido de ~
33% y> 100%, respectivamente. La ingestión aguda de 150 μmol · kg −1 (~ 12.3 mmol) de NO 3 -
también ha demostrado recientemente que más del triple ( P <0.001) el contenido de NO 3 - en
muestras de biopsias musculares de hombres mayores con diabetes ( 28), Aunque el pequeño
tamaño de tales muestras aparentemente impide la medición de NO 2 - contenido utilizando el
enfoque quimioluminiscente estándar. El grupo de Schechter ha informado también que los
extenuantes resultados ejercicio de resistencia en una reducción dramática en el músculo NO 3 - y
NO 2 - niveles en ratas, que en ausencia de NO 3 - ingesta permanecen suprimidos durante al
menos 12 h ( 26 ). Tomados en conjunto, estos datos indican que el músculo NO 3 - y NO 2 - son
altamente sensibles a, y depende en gran medida, la ingesta alimentaria. Los efectos de la dieta
NO 3 - enla función muscular contráctil como se describe a continuación es probablemente el
resultado de una mayor producción de NO a través de esta vía independiente de NOS. Sin
embargo, el mecanismo exacto por el cual NO dietético 3 - podría alterar las propiedades
contráctiles del músculo humanos es todavía desconocida, y efectos directos de NO 2 - y otras
especies reactivas de nitrógeno ( por ejemplo , peroxinitrito) no se puede descartar por completo.

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Dieta NO 3 - y función contráctil muscular

En 2012, Hernández et al . ( 22 ) demostraron que, en ratones, 7 d de la suplementación con (NO 3

- ) aumentaron notablemente la fuerza generada por el músculo de contracción rápida, pero no de
contracción lenta, durante la estimulación eléctrica de baja frecuencia. Sin embargo, no hubo
cambios en las frecuencias más altas de estimulación, es decir, en la fuerza tetánica o en la tasa de
desarrollo de la fuerza. Los resultados de este estudio serán considerados con mayor detalle más
adelante. Sin embargo, el primer estudio en humanos que abordó la cuestión en cuestión fue el de
Fulford et al . ( 29 ), quienes en 2013 determinaron los efectos de ingerir 10.2 mmol de NO 3 -de
forma aguda o diaria durante 5 a 15 días, incluso el día de la prueba, durante el ejercicio
isométrico de extensión de rodilla en hombres jóvenes sanos y sin entrenamiento ( Tabla ). Esto
redujo el coste energético de ejercicio, como se determina usando 31 espectroscopia de
resonancia magnética P, pero la producción de fuerza voluntaria máxima se mantuvo sin cambios.
No se obtuvieron otras mediciones de la función muscular, sin embargo, ni hubo evidencia de
efectos crónicos de NO 3 - suplementación en la energética del músculo ( es decir , se obtuvieron
resultados similares durante los tres ensayos). El último hallazgo es consistente con la aparente
ausencia de cualquier efecto crónico de NO 3 en la dieta . Suplementación sobre las propiedades
contráctiles del músculo humano, como se discutirá.

MESA

MESA

Haider y Folland ( 10 ) en 2014 fueron los primeros en evaluar ampliamente el impacto de NO en

la dieta 3 - en la contractilidad del músculo humano, mediante la determinación de los efectos de
la ingestión de 9,7 mmol de NO 3 - / d para 7 d, incluyendo el día de la prueba , ejercicio de
extensión de rodilla isométrica voluntaria y estimulada eléctricamente en hombres jóvenes sanos
y sin entrenamiento. Aunque no se observaron diferencias durante el ejercicio voluntario,
pequeñas ( es decir , 3% -15%), pero estadísticamente significativas ( es decir , P<0.01-0.05), se
encontraron mejoras en la fuerza de contracción, la fuerza a 10 Hz y la fuerza durante los primeros
50 m de contracción durante la estimulación eléctrica transcutánea. Whitfield et al . Han
reportado mejoras similares, pero un poco más grandes ( P <0.01-0.05) . ( 12 ) en hombres jóvenes
sanos y sin entrenamiento que ingirieron 26 mmol de NO 3 - / d durante 7 días (incluso el día de la
prueba).

Los datos de Haider y Folland ( 10 ) y posteriores Whitfield et al . ( 12 ) demuestran claramente

que la ingestión de NO 3 - puede alterar la función contráctil del músculo humano , al menos
durante el ejercicio isométrico estimulado eléctricamente. En contraste, utilizando métodos muy
similares, Hoon et al . ( 30 ) no encontraron cambios en la fuerza voluntaria máxima o en la fuerza
de contracción, la velocidad de desarrollo de la fuerza, la velocidad de relajación o la fuerza a 10–
100 Hz de la estimulación eléctrica después de 3 días de NO 3 - suplementación en
(aparentemente) 8.8 mmol · d −1 más 17.6 mmol en el día de la prueba. (NO 3 -la suplementación
atenuó la tasa de desarrollo de fatiga durante la estimulación repetitiva durante ≥80 s, pero solo
cuando se restringió el flujo de sangre). Aunque podría ser tentador especular que estos
resultados negativos en gran medida se deben al período de suplementación más corto, esto
parece improbable dado que se han observado mejoras en la función muscular incluso después de
una dosis aguda de NO 3 - (ver a continuación). Las razones por las que Hoon et al . ( 30 ) no
encontraron ningún cambio en el músculo unfatigued no están claros, aunque es digno de
mención que estos investigadores utilizaron un producto BRJ de NO verificado 3 - contenido y no
midieron los marcadores de la biodisponibilidad de NO ( por ejemplo , plasma NO 2 −, breath NO).

Given the data previously discussed, it is natural to wonder whether dietary NO3 − can influence
human muscle function during voluntary, dynamic exercise. Indeed, contemporaneous with Haider
and Folland’s (10) research, we used isokinetic dynamometry to address this question in healthy,
young and middle-aged men and women (11). We found that a single dose of 11.2 mmol of NO3 −
2–3 h before testing did not increase maximal isometric force or the force (torque) generated at
slower velocities of knee extension. Acute NO3 − ingestion did, however, enhance force at higher
velocities, resulting in 11% and 6% increases (both P < 0.05) in calculated maximal speed (Vmax)
and power (Pmax), respectively. Subsequently, we found even greater improvements in Vmax and
Pmax (i.e., of 12% and 13%, respectively; both P < 0.05) in response to the same dose of NO3 − in
middle-aged patients with HF (18), presumably because such patients are NO deficient (31,32).
Because NO bioavailability also decreases with age (33), we have since examined the effects of
acute NO3 − ingestion on the Vmax and Pmax of the knee extensors of healthy, elderly subjects
(19). Aunque de forma preliminar en la naturaleza, los datos de este estudio indican que los
sujetos de mayor edad también demuestran las mejoras en la Vmax y Pmax, al menos siempre que
la dosis de NO 3 - ingerido es> 125? Mol · kg -1 . La conclusión de que NO 3 - ingestión puede
mejorar la función contráctil incluso en el músculo de edad se apoya en los hallazgos de Justicia et
al . ( 20 ), quienes encontraron que la suplementación diaria con NO 2 - por 10 semanas aumentó (
P <0.01) la tasa de desarrollo de la fuerza durante la extensión y flexión voluntaria de la rodilla en
hombres y mujeres sanos, de mediana edad y mayores. Finalmente, hemos ampliado
recientemente nuestro estudio original ( 11) Para investigar los determinantes de las diferencias
interindividuales en los efectos de la dieta NO 2 - en la función muscular en una cohorte más
amplia ( 14 ). Como antes, se observó un aumento significativo en Vmax y Pmax (ambos P <0,05)
en respuesta a NO 3 - de admisión, con el tamaño de estas mejoras que se están asociados
positivamente con la magnitud del aumento en el plasma NO 2 - concentración ( P <0,01 ) y
posiblemente el sexo femenino ( P <0.08), pero no con otros parámetros, incluido el Vmax inicial o
la disminución de la fuerza durante una prueba de fatiga por contracción 50 ( indicadores in vivo
de la distribución del tipo de fibra muscular).

Todos los datos descritos anteriormente se obtuvieron durante las contracciones aisladas
realizadas por un solo músculo / grupo muscular que actúa en una sola articulación. Para
determinar si la dieta NO 3 - también mejora el rendimiento contráctil durante la multi-
musculares, movimientos multi-articulares repetidas, se ha colaborado con el Dr. Jim Martin y
Ernie Rimer en la Universidad de Utah para determinar los efectos de la suplementación aguda
con 11,2 mmol de NO 3 - en el rendimiento durante el ciclo de sprint de carga inercial ( 15 ).
Similar a nuestros resultados dinamometría isocinética, encontramos que el NO 3 - ingesta
aumentó ( P<0.05) tanto el ciclismo Pmax como la tasa de pedaleo asociada en un 6% en un grupo
heterogéneo de atletas de deportes de equipo de resistencia y universitarios. Estos resultados han
sido esencialmente confirmados por Domínguez et al . ( 13 ), quienes encontraron que la ingesta
de 5.6 mmol de NO 3 - 3 h antes de una prueba de ciclo de Wingate incrementó ( P <0.05) la
potencia máxima en un 6%. La potencia del tiempo hasta el pico también tendió a reducirse ( P =
0,06). Jonvik et al . ( 17 ) también informó recientemente que la ingestión de 12.9 mmol de NO 3 -
/ d para 6 (incluyendo 3 h antes de la prueba) significativamente ( es decir,, P <0.01) redujo el
tiempo hasta la potencia pico (en un 3%) durante la prueba de Wingate de los patinadores de
velocidad, aunque la potencia máxima en sí no se modificó.

En el mismo sentido, Kramer et al . ( 16 ) recientemente encontraron que ingerir 8 mmol de NO 3 -

/ d durante 6 d mejoró la potencia máxima de los atletas CrossFit masculinos durante una prueba
de Wingate en un 7% ( P <0.01), aunque no alteró la fuerza durante la isométrica o isocinética
Extensión o flexión de la rodilla a velocidades lentas. A diferencia de otros estudios, sin embargo,
los sujetos se ensayaron ≥24 h después de la última dosis de NO 3 - , después de lo cual el plasma
NO 3 - y NO 2 - se espera que los niveles haber vuelto a cerca de lo normal. No obstante, parece
poco probable que los resultados de Kramer et al . ( 16) representan cualquier tipo de adaptación
estructural a largo plazo, porque se han observado mejoras similares después de una sola dosis de
NO 3 - ( 13,15 ). Además, datos recientes de Whitfield et al . ( 12 ) demuestran que, a diferencia de
en ratones ( 22 ), NO 3 - suplementación de los seres humanos no altera la expresión de clave Ca
2+ proteínas de manipulación en el músculo (véase Mecanismos ). Así, los resultados de Kramer et
al . ( 16 ) son presumiblemente simplemente el resultado de un efecto de “carga” de NO anterior 3
- ingesta en NO intramuscular 3 - y NO 2 - almacenes, frente a cualquier adaptación más
permanente en el músculo.

Finally, several recent studies of male team sport athletes by Jones et al. (34–36) also provide
indirect evidence that dietary NO3 − can enhance the contractile properties of human muscle. In
the first (34), ingestion of 12.8 mmol of NO3 −/d for 7 d (including 2.5 h before testing) was shown
to improve (i.e., P < 0.05) performance during the early phases of an intermittent sprint cycling
protocol designed to mimic the demands of, for example, international field hockey. Similar results
were obtained by Wylie et al. (35) in subjects ingesting 8.2 mmol of NO3 - / d durante 5 d
(incluyendo 2.5 h antes de la prueba) y realizando esfuerzos totales repetidos de 6 s (pero no de
30 o 60 s). Finalmente, en otro estudio ( 35 ), se encontró que la suplementación con 6.4 mmol de
NO 3 - / d durante 5 días (incluyendo 2.5 antes de la prueba) mejoró significativamente ( es decir ,
P <0.05) 0–5 y 5–10, pero no 10–20, m tiempos parciales durante una prueba de carrera de
velocidad intermitente. Aunque algo indirecta, los resultados de estos estudios son consistentes
con el NO en la dieta 3 - aumentos inducidos en la contractilidad del músculo que se encuentran
tanto por nosotros mismos ( 11,14,15,18,19 ) y otros ( 10,12,13,16,17 , 20 ).

En resumen, numerosos estudios recientes han demostrado que la ingestión de NO 3 - mejora

significativamente la función contráctil muscular en los seres humanos. Este efecto parece ser el
resultado de un aumento en el número de puentes cruzados de actomiosina activa y en la tasa de
ciclos de puente cruzado bajo carga, y no un aumento en la fuerza generada por puente cruzado
activo. Esta interpretación se basa en las mejoras observadas en la fuerza de contracción
isométrica ( 10,12 ), la velocidad de desarrollo de la fuerza isométrica ( 10,12,20 ), la fuerza
isométrica durante la estimulación eléctrica de baja frecuencia ( 10,12 ), la fuerza isocinética /
dinámica y potencia durante el acortamiento muscular de alta velocidad ( 11,13–17)), y aumento
de la velocidad máxima estimada de acortamiento ( 11,15,19 ), todo en ausencia de una mejora
significativa en la capacidad de generación de fuerza del músculo durante las contracciones
voluntarias máximas ( 10–12,14,16,19,20, 30 ) oa frecuencias más altas de estimulación eléctrica (
10,12 ). Los mecanismos bioquímicos específicos por los que NO dietético 3 - podría alterar las
características contráctiles de los músculos humanos se consideran con mayor detalle como sigue.

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Mecanismos

Como se mencionó anteriormente, utilizando ratones, Hernández et al . ( 22 ) fueron los primeros

en determinar los efectos del NO en la dieta 3 - sobre la contractilidad del músculo. Junto con la
contracción rápida cambios de fibra específico en función descrita anteriormente, estos autores
encontraron que el NO 3 - suplementación aumentó [Ca 2 + ] i en el músculo, tanto en reposo
como durante las contracciones tetánicas, y también desplaza la fuerza-Ca 2+ relación , lo que
resulta en un aumento de la fuerza en niveles de Ca 2+ moderadamente altos, pero por debajo de
la saturación . Estos efectos se atribuyeron al aumento de la expresión del Ca 2+.Manipulación de
proteínas calsequestrin (CSQ) y el receptor de dihidropiridina (DHPR). Más recientemente, sin
embargo, Whitfield et al . ( 12 ) encontraron que NO 3 - suplementación no alteró la expresión de
cola de servicio, DHPR, u otro Ca 2+ proteínas -el hacerse cargo, es decir, RyR o el retículo
sarcoendoplasmic Ca 2 + ATPasa (SERCA), en el músculo humano. Además, los cambios en la
expresión de la proteína no pueden explicar las mejoras en la función contráctil del músculo que
nosotros ( 11,14,15,18,19 ) y otros ( 13 ) hemos observado repetidamente después del NO 3 agudo
. ingestión, ni podrían los cambios en CSQ y DHPR informados por Hernández et al . ( 22 )
aparentemente explican la sensibilidad al Ca 2+ alterada que también encontraron estos autores.

En ausencia de cambios en la expresión de proteínas, Whitfield et al . ( 12 ) especularon que el NO

3 - mejoras inducidas en la función muscular puede deberse a una mayor producción de reactivos
de O 2 especies. Esta hipótesis se basó en las observaciones de Andrade et al . ( 37 ), quienes
informaron que el H 2 O 2 reduce la liberación de Ca 2+ pero aumenta la fuerza tetánica máxima
en las fibras musculares aisladas del ratón. Sin embargo, Whitfield et al . ( 12) no encontraron
cambios en los niveles de carbonilación de proteínas o de peroxidación lipídica o en la proporción
de glutatión reducido a oxidado, lo que argumentaría contra cambios significativos en el estado
redox celular. Más importante aún, el NO 3 en la dieta - en realidad aumenta la liberación de Ca 2+
en ratones ( 22 ) y ha fallado rutinariamente en aumentar la fuerza estimulada eléctricamente
máxima o voluntaria máxima en numerosos estudios en humanos (( 10–12,16,18,19,30 ) ; Tabla ),
efectos que son precisamente opuestos a los debidos al H 2 O 2 ( 37 ). Incremento de la
producción de O 2 reactivo .especies también no pueden dar cuenta de las mejoras en la
contractilidad del músculo que resultan de NO 3 - admisión.
Dado que ni los cambios en la expresión de proteínas ni en estado redox aparentemente pueden
explicar la dieta NO 3 - mejoras inducidas en humanos de la función contráctil del músculo , qué
mecanismo (s) es (son) responsable? Históricamente, se consideró que el NO actuaba
exclusivamente a través de la vía sGC-cGMP-PKG ( 38 ). En las últimas décadas, sin embargo, se ha
reconocido cada vez más que el NO también puede influir en los eventos celulares de manera más
directa, ya sea por sí mismo o después de la nitrosilación o la transnitrosilación de los tioles,
especialmente los residuos de proteínas de cisteína ( 39 ). Sin embargo, en el músculo esquelético,
la mayoría de los efectos de NO no mediados por cGMP son en realidad inhibidores, es decir,
tienden a disminuir, no a mejorar, la función contráctil muscular.. Por ejemplo, se ha demostrado
que el NO inhibe directamente la actividad de SERCA en el músculo de contracción rápida de
conejo ( 40 ). Se esperaría que esto disminuya la velocidad de relajación y limite la cantidad de Ca
2+ liberado (y por lo tanto la fuerza generada) durante las contracciones subsiguientes, debido al
agotamiento de Ca 2+ del retículo sarcoplasmático. Algo similar, se ha encontrado que el ejercicio
de alta intensidad estimula la transnitilación de la miosina en el músculo de contracción rápida de
la rata ( 41 ), pero esto inhibe la actividad ATPasa Mg 2+ de la proteína. Si todo lo demás es igual,
esto reduciría la velocidad máxima de acortamiento. El aumento de la disponibilidad de NO puede
conducir también a la transnitrosilación reversible de troponina I (TropI) ( 42), pero la
consecuencia de esto es una reducción en la sensibilidad al Ca 2+ de la contracción rápida de ratas
y humanos y no hay cambios en las fibras de contracción lenta. Todos estos efectos ( es decir ,
disminución de Ca 2 + de liberación, disminución de la velocidad de acortamiento, la reducción o
ningún cambio en Ca 2 + sensibilidad) son lo contrario de los que se han observado después de NO
en la dieta 3 - suplementación.

En contraste con los efectos inhibidores descritos anteriormente, la transnitrosilación de RyR

puede ser un mecanismo por el cual el NO podría mejorar la función contráctil del músculo . Esta
modificación postraduccional de la proteína aumenta la liberación de Ca 2+ ( 43 ), al aumentar la
probabilidad de que el canal esté en el estado abierto ( 44 ). En particular, a bajas tensiones de O 2
típicas del músculo esquelético in vivo, incluso las concentraciones submicromolares de NO
activarán RyRs tipo 1 ( 45 ), como resultado de la transnitrosilación de un único residuo de cisteína
( 46 ). Esto bloquea los efectos inhibitorios de la calmodulina (CaM) en RyR1, lo que mejora el Ca
2+Liberación y producción de fuerza. Por lo tanto, aunque se cree que la nitrosilación excesiva de
los RyR y, por lo tanto, las elevaciones sostenidas en [Ca 2+ ] i en el músculo desempeñan un papel
clave en el golpe de calor por esfuerzo y la hipertermia maligna ( 47 ), los aumentos fisiológicos (en
lugar de fisiopatológicos) en NO y, por lo tanto, en RyR nitrosilación y Ca 2+ liberación como
resultado de NO en la dieta 3 - ingesta podrían ser responsables de las mejoras que se acompañan
en la función contráctil del músculo . Específicamente, en condiciones de sub-saturación de NO en
la dieta 3 - aumentos en [Ca inducida 2+ ] i ( 22) aumentaría la fuerza de contracción, la velocidad
de desarrollo de la fuerza, la velocidad de acortamiento y la potencia, mientras que no se
esperaría que se produjeran cambios en condiciones de saturación, por ejemplo, durante una
contracción isométrica máxima sostenida. Estos cambios funcionales son, por supuesto,
precisamente los que se han observado en respuesta a NO aguda y crónica 3 - suplementación. Un
aumento en [Ca 2+ ] i durante las contracciones debidas a la nitrosilación por RyR podría explicar
también el aumento en la sensibilidad al Ca 2+ observado por Hernández et al . ( 22 ), mejorando
la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la miosina (pRLC) a través del Ca 2+-CaM-
músculo esquelético miosina cadena ligera quinasa (skMLCK) vía ( 23 ). De hecho, los efectos del
NO en la dieta 3 - en las propiedades contráctiles musculares son esencialmente idénticas a las
que resultan de una mayor pRLC ( 23 ). En conjunto, estos dos efectos ( es decir , un aumento en
[Ca 2+ ] i y en la sensibilidad de Ca 2+ , ambos como resultado de la nitrosilación por RyR) podrían
explicar todos los cambios en las propiedades contráctiles musculares que se han observado en
respuesta a Alimentación NO 3 - ingesta.

Alternativamente y además, mejorada NO señalización mediante la ruta original de sGC-GMPc-

PKG es otro posible mecanismo por el cual NO 3 - suplementación mejora la función contráctil
muscular en seres humanos. En este escenario, que se basa en la hipótesis de que originalmente
por Maréchal y Beckers-Bleukx ( 48 ), un aumento en la biodisponibilidad de NO resultante de NO
dietéticos 3 - resultados de admisión en la activación de sGC, y por lo tanto un aumento en la
producción de GMPc. El aumento de los niveles de cGMP a su vez resulta en la activación de PKG
y, por lo tanto, en la actividad skMLCK, lo que lleva a un aumento en el pRLC. Esto aumentaría la
sensibilidad al Ca 2+ del aparato contráctil, lo que representaría todas las funciones
funcionales.Cambios mencionados anteriormente. (Un aumento en la actividad de skMLCK no
explicaría el aumento en la liberación de Ca 2+ reportado por Hernández et al . ( 22 ), ya que la SR
no es un objetivo de esta enzima). En apoyo de esta hipótesis, Maréchal y Beckers-Bleukx ( 48 )
demostraron que los inhibidores o activadores de sGC respectivamente disminuyeron o
aumentaron la velocidad máxima de acortamiento del músculo del ratón sin alterar la fuerza
isométrica máxima, efectos que se asemejan a los de la dieta NO 3 - . Maréchal y Beckers-Bleukx (
48) también encontraron que la inhibición de la NOS redujo los niveles basales de cGMP entre un
12% y un 27%, mientras que otros informaron (en resumen) que la inhibición de la NOS reduce la
pRLC en una cantidad similar en los miotubos C2C12 ( 49 ). Por lo tanto, aunque queda por
demostrar que un aumento en la biodisponibilidad de NO como resultado de NO dietéticos 3 -
resultados de admisión en un incremento en cualquiera de cGMP o en pRLC, ya sea en animales o
músculo humano, este mecanismo alternativo o paralelo puede también ser operativo.

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Efectos del tipo de fibra muscular

Como se indicó anteriormente, los estudios de roedores han demostrado que los efectos del NO
en la dieta 3 - en las propiedades contráctiles son específicos de músculo de contracción rápida (
22 ). Sin embargo, en ratas, la contracción muscular da como resultado un aumento del pRLC solo
en las fibras de contracción rápida, mientras que en humanos esto ocurre tanto en las fibras de
contracción rápida como en las de contracción lenta ( 23 ). Además, las fibras musculares de
contracción rápida y lenta humanas (y de ratas) expresan principalmente o incluso exclusivamente
la misma isoforma de RyR, es decir, RyR1 ( 50 ). Por lo tanto, según los mecanismos descritos
anteriormente, no habría ninguna razón para suponer un efecto específico del tipo de fibra del NO
3 en la dieta .En las propiedades contráctiles del músculo humano, aunque existe en ratas. De
hecho, como se mencionó anteriormente, estábamos recientemente incapaz de detectar cualquier
relación entre in vivo indicadores en la distribución del tipo de fibra muscular y la magnitud de la
NO dietético 3 - aumento -inducted en Pmax ( 14 ). Muscle distribución tipo de fibra no se
determinó directamente en este estudio, sin embargo, por lo que al menos en una fibra de
beneficio específico del tipo actual de NO en la dieta 3 - suplementación sobre la función muscular
humana no se puede descartar por completo.

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Significado

Se requiere investigación adicional para probar las hipótesis anteriores y puede resultar
particularmente desafiante dadas las diferencias mencionadas anteriormente entre humanos y
roedores, incluso en las respuestas agudas ( 21 ) y las adaptaciones crónicas ( es decir , (12) vs
(22)) a la dieta NO 3 - suplementación. La "diafonía" entre las vías RyR y sGC-cGMP-PKG
propuestas (a nivel de pRLC) también puede dificultar la determinación de la importancia relativa
de la nitrosilación frente a la señalización canónica de NO, como ocurre en otras situaciones. Sin
embargo, independientemente del mecanismo o mecanismos precisos involucrados, las mejoras
en la función contráctil del músculo humano resultantes del NO 3 -La ingestión es potencialmente
significativa. Esto es cierto en los contextos tanto de los deportes como de la salud general y el
bienestar. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente ( 11 ), incluso una mejora del 1% en el
rendimiento duplicaría la probabilidad de que un atleta de élite gane una competencia en
particular. Comparativamente, el 4% de aumento de -13% en la potencia neuromuscular máxima
resultante de NO en la dieta 3 - admisión ( 11,13-16,18,30 ) es enorme. Lo que es más importante,
la potencia muscular desempeña un papel clave en las actividades de la vida diaria, aunque se
compromete notablemente en, por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca debida a
disfunción sistólica ( 31 ). De hecho, reduce la función contráctil muscular.contribuye en gran
medida a la intolerancia al ejercicio en todo el cuerpo que es característica de la última
enfermedad "cardiomuscular", y de hecho es un poderoso predictor de supervivencia en las
personas con IC ( 31 ). En este contexto, como se discutió anteriormente ( 31 ), la magnitud de la
NO dietético 3 - inducida por aumento en el poder neuromuscular máxima se han encontrado en
pacientes con IC ( 18 ) es suficiente para haber borrado agudamente aproximadamente un tercio
de su déficit esperado en este parámetro. También es similar al resultado de 2 a 3 meses de
entrenamiento con ejercicios de resistencia en tales individuos, que se ha demostrado que mejora
la puntuación en el cuestionario Vivir con insuficiencia cardíaca de Minnesota ( 18).). Por lo tanto,
las mejoras significativas en la contractilidad del músculo esquelético debido a NO 3 - ingestión
podrían tener un impacto positivo en la calidad de vida y la esperanza de vida, posiblemente,
incluso en pacientes con insuficiencia cardiaca, así como otros grupos de sujetos.

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Resumen

Numerosos estudios recientes, tanto por nosotros mismos ( 11,14,15,18,19 ) y por otros (
10,12,13,16,17,20 ), han demostrado que el NO aguda o crónica 3 - (o NO 2 - ( 20 )) la ingestión
mejora significativamente las propiedades contráctiles del músculo esquelético humano,
especialmente la velocidad y, por lo tanto, la potencia. Estas mejoras se han observado en una
amplia gama de sujetos, incluidos los más jóvenes, sin entrenamiento ( 10–12,14 ), los atletas
entrenados ( 13,15–17 ), los pacientes con insuficiencia cardíaca ( 18 ) y los ancianos ( 19,20 ) . Los
mecanismos precisos responsables de este NO 3 -El aumento inducido en la contractilidad del
músculo humano aún se desconoce, pero es probable que los cambios en la señalización de Ca 2+
debido al aumento de la biodisponibilidad de NO desempeñen un papel. Se necesitará
investigación adicional para probar esta hipótesis y para determinar los beneficios prácticos y
clínicos del uso de NO 3 : la suplementación para aumentar la función muscular en poblaciones
sanas y enfermas.

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Expresiones de gratitud

Este estudio fue apoyado por el premio no. R34HL138253 del Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre (NHLBI) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). Sus contenidos son
responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente las opiniones oficiales
de NHLBI o NIH.

Ejercicio y cirugía bariátrica

Una estrategia terapéutica efectiva

Coen, Paul M. 1,2 ; Carnero, Elvis A. 1 ; Goodpaster, Bret H. 1,2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 262–
270

doi: 10.1249 / JES.0000000000000168

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Métricas del artículo

La eficacia a largo plazo de la cirugía bariátrica no está del todo clara, y la recuperación del peso y
la recaída de la diabetes son problemas para algunos pacientes. El ejercicio es un tratamiento
complementario viable y clínicamente eficaz para los pacientes de cirugía bariátrica . Nuestra
hipótesis es que el ejercicio también es un factor crítico para el mantenimiento de la pérdida de
peso a largo plazo y la remisión duradera de la diabetes tipo 2 .

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Puntos clave

La cirugía bariátrica puede ser una opción terapéutica efectiva para la obesidad.

La eficacia a largo plazo de la cirugía bariátrica no está del todo clara; la recuperación de peso y la
recaída de la diabetes son problemas para algunos pacientes.

La evidencia reciente indica que el ejercicio es un tratamiento complementario factible y

clínicamente eficaz para los pacientes de cirugía bariátrica .

El ejercicio también puede ser un factor crítico para el mantenimiento de la pérdida de peso a
largo plazo y la remisión duradera de la diabetes tipo 2 .

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INTRODUCCIÓN

La obesidad grave se define como un índice de masa corporal (IMC) de ≥40 kg · m −2 y es un

problema de salud grave y prevalente en muchos países occidentales, incluido Estados Unidos ( 1
). La Asociación Médica Americana ( 2 ) clasifica ahora la obesidad como una enfermedad y puede
causar muchos resultados adversos comunes para la salud, como diabetes tipo 2 (T2D), cáncer,
artritis, hipertensión y enfermedades cardiovasculares.

La cirugía bariátrica es una opción de tratamiento generalmente segura y efectiva para la obesidad
y abarca varios procedimientos diferentes ( 3 ). Los procedimientos de cirugía bariátrica más
comúnmente realizados en los Estados Unidos, la gastrectomía en manga y el bypass gástrico en Y
de Roux (RYGB, por sus siglas en inglés), dan como resultado una pérdida de peso espectacular,
mejoras en la sensibilidad a la insulina en el tejido periférico y la remisión de la diabetes en un
gran porcentaje de pacientes. Un programa estructurado de ejercicios es un tratamiento
complementario factible y eficaz para pacientes de cirugía bariátrica que obtiene beneficios
cardiometabólicos adicionales en comparación con los que se experimentaron con cirugía
bariátrica: pérdida de peso solo inducida ( 4 ). Estructuradoel ejercicio aumenta el gasto
energético diario total (TDEE) y mejora la energía mitocondrial del músculo esquelético, la
oxidación de las grasas y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, no está claro si el ejercicio o la
actividad física (PA) pueden superar la "adaptación metabólica" o disminuir el gasto de energía
que se produce con la pérdida de peso inducida por la cirugía y tener un impacto en el balance
energético general diario. En los últimos años, el advenimiento de la tecnología que permite una
evaluación cuantitativa y completa de la PA sin ejercicio (NEPA) y el comportamiento sedentario
subraya la importancia de estos comportamientos en el balance energético, la regulación del peso
y el desarrollo o empeoramiento de la obesidad. Es probable que estos comportamientos también
contribuyan a los resultados después de la cirugía bariátrica..
En esta revisión, discutimos nuestra tesis de que el ejercicio o los aumentos en la PA pueden ser
efectivos como terapia complementaria para los pacientes de cirugía bariátrica ( Fig. ). Esta es una
tesis que todavía necesita ser probada rigurosamente, particularmente en el contexto de
resultados a largo plazo. Comenzamos identificando algunas de las deficiencias de las opciones
quirúrgicas para el tratamiento de la obesidad, incluida la recuperación de peso y la recaída de la
diabetes, y sugerimos que el ejercicio mejora el equilibrio energético, un factor crítico para el
mantenimiento de la pérdida de peso inducida por la cirugía a largo plazo , y contribuye a una
remisión duradera. de T2D mejorando y manteniendo la sensibilidad a la insulina en el tejido
periférico. Nos basamos en la evidencia del ejercicio.y estudios de pérdida de peso inducidos por
la dieta para apoyar nuestra tesis. Finalmente, describimos las áreas en las que los estudios
futuros deberían enfocarse para generar el siguiente nivel de evidencia que informará las pautas
de ejercicio contemporáneas para esta población de pacientes en rápido crecimiento.

Figura

Figura

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LA CIRUGÍA BARIÁTRICA NO ES UNA PANACEA METABÓLICA PARA TODOS LOS PACIENTES

La eficacia a largo plazo de la cirugía bariátrica es variable

La cirugía bariátrica suele ser una opción terapéutica eficaz para la pérdida de peso para la
obesidad grave, así como para la remisión de la diabetes en pacientes con un IMC más bajo ( 5 ).
La evidencia reciente muestra que la cirugía bariátrica es más efectiva que la terapia médica sola
incluso a los 5 años de seguimiento ( 5 ). De hecho, varias organizaciones profesionales han
recomendado recientemente ampliar las indicaciones para la cirugía bariátrica para incluir a
individuos con T2D e IMC mal controlados tan bajos como 30 kg · m −2 y hasta 27,5 kg · m −2para
pacientes asiáticos. Sin embargo, este consenso se basa en gran medida en la evidencia de
ensayos clínicos aleatorios con solo 1 a 3 años de seguimiento. La evidencia está limitada por
estudios con tamaños de muestra pequeños, seguimiento insuficiente a largo plazo (> 1 año) en
cohortes con tasas de retención adecuadas (> 80%) y estudios de un solo sitio en ausencia de
grupos de comparación no quirúrgicos ( 6 ). Se sabe menos sobre el mantenimiento de la pérdida
de peso a largo plazo (> 5 años) después de la cirugía bariátrica ( 5,7 ). Además, la recuperación de
peso puede ser un factor asociado con el abandono y la pérdida de seguimiento de los
participantes del estudio, lo que resulta en una conclusión sesgada y demasiado optimista con
respecto a la eficacia de la cirugía bariátrica–Pérdida de peso inducida cuando el seguimiento es
incompleto: menos del 80% ( 6 ).

A pesar de la falta de estudios de calidad a largo plazo, la evidencia actual sugiere que los
beneficios de la cirugía bariátrica no son universales. La recuperación de peso y la recaída de la
diabetes pueden ocurrir en una proporción significativa de pacientes ( 8 ). Se ha estimado que
entre el 10% y el 30% de los pacientes de cirugía bariátrica experimentan una pérdida de peso
subóptima (definida como una pérdida de peso corporal ≤50% o ≤40% después de la cirugía de
bypass gástrico (GB) ( 9 )). De hecho, la pérdida de peso y la recuperación de peso por debajo del
nivel óptimo son factores clave relacionados con la recaída de la diabetes ( 8 ), que pueden ocurrir
en el 20-30% de los pacientes que lograron la remisión a los 5 años de la cirugía bariátrica ( 8).). Sin
embargo, pruebas recientes del tratamiento quirúrgico y medicamentos potencialmente erradican
la diabetes (STAMPEDE), sugieren que las mejoras en el control de la glucosa (HbA1C <6% sin usar
medicamentos) son consistentes 5 años después de la cirugía (89% de los pacientes tenían al
menos HbA1C < 7%) ( 5 ). Además, una proporción de pacientes con cirugía bariátrica también
experimentan atenuación en la recuperación de otras comorbilidades (después de 6 años, 13%,
11% y 4% de los pacientes con DMT2, hipertensión y colesterol LDL, respectivamente) ( 10,11 ). Sin
embargo, la falta de datos a largo plazo de alta calidad hace que sea difícil estimar los efectos
sobre muchas comorbilidades ( 6 ). La cuestión de si la cirugía bariátricadebe considerarse como
una "cura" efectiva para la diabetes ha sido planteada ( 12 ); en un estudio de seguimiento de 12
años, se observó una tasa de remisión del 51% de T2DM ( 13 ); sin embargo, las preguntas sobre
por qué la recuperación de peso y la recaída de la diabetes ocurren en algunos pacientes y en
otros no.

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¿Por qué algunos pacientes de cirugía bariátrica experimentan pérdida de peso subóptima,
recuperación de peso y recaída T2D?

El problema de la pérdida de peso subóptima, la recuperación de peso y la recaída de T2D se

reconoce cada vez más, y se necesita más investigación para comprender los orígenes fisiológicos
y de comportamiento de la variación entre pacientes en la pérdida de peso inducida por la cirugía.
La evidencia actual indica que un mayor IMC, la edad, el diagnóstico y la duración de la DT2, la
función cognitiva, la personalidad y la salud mental son factores predictivos sólidos de pérdida de
peso subóptima y recaída de la diabetes. Por ejemplo, Brethauer et al . ( 8 ) demostraron que la
duración de la diabetes y la recuperación de peso son los principales contribuyentes a la recaída
de la diabetes después de la cirugía bariátrica .

Desde la perspectiva del balance energético, un TDEE reducido por kg de masa libre de grasa
(FFM) podría compensar la cirugía bariátrica: restricción calórica inducida, que podría subyacer a la
variación en la pérdida de peso y predisponer a recuperar el peso. Esta adaptación metabólica, o
hipometabolismo, que se produce con la pérdida de peso incluye cambios en la tasa metabólica en
reposo (RMR), termogénesis inducida por dieta (DIT) y EE asociada a PA (los componentes
principales de TDEE), no se ha estudiado después de la cirugía bariátrica .

La RMR está determinada por la masa corporal total, principalmente FFM, por lo que la pérdida de
masa adiposa y particularmente de tejido magro después de la cirugía bariátrica significa que se
requiere menos energía para mantener el metabolismo en reposo. Además, la termogénesis
adaptativa inducida por la pérdida de peso resulta en un menor gasto de energíapor kilogramo de
tejido magro de lo que se esperaría. En otras palabras, el cuerpo se vuelve más eficiente en el uso
de la energía. Dos mecanismos pueden explicar esta adaptación en humanos; En primer lugar, la
pérdida de los diferentes componentes de la masa de FFM (órganos internos y masa del músculo
esquelético) no ocurre con la misma proporción o al mismo ritmo. En este sentido, el sistema
gastrointestinal (GI) tiene una alta demanda de energía en reposo, hasta un 10% del consumo de
oxígeno del cuerpo, por lo que la resección GI (manga gástrica, por ejemplo) es probablemente un
mecanismo para una reducción de la RMR por masa de tejido magro.

Las alteraciones en la RMR después de la cirugía bariátrica se han descrito en tres fases: la primera
es una RMR elevada que se produce inmediatamente después de la cirugía ( 14 ); una segunda
fase de termogénesis adaptativa es evidente entre el tercer y el sexto mes después de la cirugía (
15 ); y tercero, la termogénesis adaptativa generalmente desaparece después del primer año
después de la cirugía ( 15 ). Se ha sugerido que el grado de termogénesis adaptativa está
relacionado con el grado de equilibrio energético, por lo que los pacientes que están en equilibrio
energético han suprimido la termogénesis adaptativa ( 15 ). Además, la evidencia de estudios en
animales sugirió que estas alteraciones dinámicas en RMR probablemente estén influenciadas por
el procedimiento quirúrgico específico ( 16). Sin embargo, los estudios en humanos no muestran
diferencias significativas después de 6 y 12 meses entre bandas gástricas y verticales (−24% y
−25%) y RYGB (−19% y −19%) ( 17,18 ), aunque los cambios después de 12 los meses no fueron
totalmente dependientes de los cambios en la composición corporal ni en adultos ( 17 ) ni en
adolescentes ( 18 ). Estudios adicionales con evaluaciones precisas y precisas de la ingesta de
energía y el gasto de energía ayudarían a aclarar las funciones del balance de energía y la
termogénesis adaptativa independientemente de la magnitud de la pérdida de peso ( 15 ). En este
sentido, la AP puede contribuir al balance energético negativo, siempre que el gasto de
energíaasociado con PA es mayor que la reducción asociada a PA en RMR (compensación). En
resumen, los estudios futuros deben investigar el papel de la termogénesis adaptativa en las
alteraciones de la RMR para comprender mejor su papel en la respuesta de la pérdida de peso y la
duración para definir la relevancia clínica.

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EJERCICIO COMO UNA TERAPIA DE AJUSTE

Los pacientes de cirugía bariátrica se involucran en actividades físicas diarias muy bajas

Pocos estudios han medido objetivamente la PA y las conductas sedentarias en pacientes con
cirugía bariátrica que utilizan monitores de actividad. Un trabajo reciente de nuestro grupo y otros
( 19,20 ) indica que después de la cirugía bariátrica , los pacientes después de un ejercicio
controles de intervención o educación para la salud tienen bajos niveles de actividad física diaria
en relación con las recomendaciones (<7500 pasos por d, <150 min · sem -1 en episodios de 10
min o 60–90 min · d −1 de PA moderado ( 20 ) y se comparan con los controles no obesos ( 21 ).
Uno de los exámenes más exhaustivos de los comportamientos de AP después de la cirugía
bariátrica hasta la fecha proviene de la Evaluación Longitudinal deEstudio de cirugía bariátrica -2
(LABS-2), en el que 310 participantes usaron monitores de actividad durante ≥10 h · d −1 durante
≥3 d antes y después de un año de cirugía ( 22 ). En general, estos participantes aumentaron la PA
espontánea en un promedio de 1457 pasos por día, aunque hubo una gran variación en el cambio
(de 7648 pasos menos por día a un aumento de 17,205 pasos por día). Además, solo el 11%
alcanzó ≥150 min · wk −1 de AP después de la cirugía. Esto está muy por debajo de los 150 min ·
wk −1 de ejercicioque la Asociación Americana de Diabetes y el Colegio Americano de Medicina
Deportiva recomiendan para una salud óptima. Además, y según el parámetro de AP, entre el
23,6% y el 29% de los participantes fueron menos activos después de la cirugía de 1 año.
Recientemente informamos que incluso los niveles bajos de PA (7885 a 4343 pasos por día para el
cuartil más alto al más bajo) están relacionados con cambios beneficiosos en la composición
corporal y la sensibilidad a la insulina después de la cirugía bariátrica ( 19,23 ). Estos datos
sugieren que la mayoría de los pacientes no están incrementando la PA y algunos incluso
disminuyendo la PA (cambio en los pasos por día después de 6 meses −1419, 406, 1618 y 3446 del
cuartil más bajo al más alto) ( 19). En conjunto, estos estudios previos que midieron objetivamente
la AP sugieren que una alta proporción de pacientes están inactivos (el 94% no cumple con las
recomendaciones) y más de dos tercios no participan en ningún episodio de actividad física
moderada a vigorosa (MVPA; 41.3 % –49.4%) ( 24 ); Aunque estos números pueden diferir entre
los países ( 25 ), esto implica que las estrategias para aumentar el ejercicio estructurado o los
niveles diarios de PA, o alternativamente las estrategias para disminuir las conductas sedentarias,
pueden tener valor terapéutico en los pacientes de cirugía bariátrica .

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¿Es el ejercicio prequirúrgico un enfoque terapéutico viable ?

Existe una creencia común, incluso en artículos contemporáneos, de que los enfoques de
intervención en el estilo de vida, incluido el ejercicio, son ineficaces para el tratamiento de
personas con obesidad grave ( 26 ). Parte de la razón de esta percepción es que ha habido muy
pocos ensayos de ejercicio bien controlados en pacientes con cirugía bariátrica con obesidad grave
( 27 ). Las guías de práctica clínica para el apoyo perioperatorio del paciente de cirugía bariátrica
incluyen recomendaciones para aumentar la AP para optimizar los resultados quirúrgicos. Varios
estudios (resumidos en la Tabla 1 ( 28-30))) examinaron las intervenciones de AP antes de la
cirugía y descubrieron que mejoran la calidad de vida, disminuyen los sentimientos de vergüenza
durante la AP y mejoran la condición física. Por ejemplo, Baillot et al . ( 31 ) mostró que un
programa de entrenamiento de ejercicio supervisado prequirúrgico de 12 semanas mejoró el
tiempo de caminata de 6 minutos, la fuerza muscular y la condición física. Por lo que sabemos,
solo hay dos intervenciones preoperatorias de AP donde los participantes fueron seguidos durante
6 meses ( 29 ) y 12 meses después de la cirugía ( 32 ); sus resultados confirmaron que los pacientes
que se sometieron a una intervención de AP aumentaron su MVPA y los pasos por día después de
la intervención ( Tabla 1); Además, sus pasos por día fueron significativamente más altos después
de la cirugía que los pacientes que recibieron atención estándar ( 29 ). Sin embargo, se requieren
pruebas adicionales para definir claramente el beneficio clínico de la AP antes de la cirugía en los
resultados clínicos.
TABLA 1

TABLA 1

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¿Es factible y efectivo un programa de ejercicios postquirúrgicos para pacientes con cirugía
bariátrica con obesidad grave ?

Actualmente no hay pautas de PA basadas en evidencia específicamente para pacientes de cirugía

bariátrica . Sin embargo, varias organizaciones han hecho recomendaciones para la PA, incluida la
Sociedad Americana de Cirugía Metabólica y Bariátrica (ASMBS), la Sociedad de Obesidad y la
Asociación Americana del Corazón ( 20 ). Las pautas comunes emitidas por la ASMBS, la Sociedad
de Obesidad y la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos recomiendan que los pacientes
postoperatorios se adhieran a un estilo de vida saludable que incluya el ejercicio durante al menos
30 min · d −1 ( 20 ). Actualmente hay una escasez de evidencia sobre la cual basar la cirugía
bariátrica, pautas específicas de AP.

Nuestro grupo informó recientemente que el 91% de los pacientes con RYGB asignados al azar a
un programa de ejercicios de 6 meses completaron con éxito la intervención. También
encontramos que dos tercios de los pacientes se adhirieron a la prescripción de ejercicio a priori
definida de> 120 min · wk −1 de entrenamiento aeróbico (principalmente caminar) y ejercieron un
promedio de 185 min · wk −1 , que está por encima de las recomendaciones actuales descritas en
las pautas de PA. Además, los participantes en el grupo de ejercicios mejoraron la capacidad
cardiorrespiratoria (absoluto (L por minuto) y el pico de V˙O 2 relativo (L por minuto por kg) ), de
modo que más minutos de ejercicio se asociaron con mayores aumentos en el V˙O.2max ( 33 ).
Este es un hallazgo clínicamente importante, porque la aptitud cardiorrespiratoria se asocia con un
riesgo reducido de mortalidad por todas las causas y otras comorbilidades cardiovasculares. Por lo
tanto, no solo es viable un programa de entrenamiento con ejercicios aeróbicos en esta población
de pacientes, sino que también es eficaz para mejorar la capacidad cardiorrespiratoria, un
resultado que contrarresta directamente la percepción de que las personas con obesidad grave no
pueden responder o no se adhieren a un estilo de vida o una intervención de ejercicio . Este
estudio fue la primera prueba de prueba de eficacia que demostró que una intervención de
ejercicio per se puede mejorar los resultados de salud en la cirugía bariátricapacientes Se necesita
más investigación para determinar qué tan efectivo podría ser este programa de ejercicios en
términos del mundo real, por ejemplo, en términos de integración en una práctica clínica de
cirugía bariátrica .

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¿El ejercicio contribuye a una mayor pérdida de peso después de la cirugía bariátrica ?

El ejercicio solo generalmente resulta en una pérdida de peso de menos del 3% del peso corporal
inicial. Esto a menudo conduce a una falta percibida de beneficio para la salud del ejercicio por
parte de pacientes obesos en ausencia de una pérdida de peso apreciable, a pesar de sus
beneficios de salud fisiológicos y psicológicos independientes de la pérdida de peso. Sin embargo,
el ejercicio administrado en combinación con la restricción calórica inducida por la dieta da como
resultado reducciones significativamente mayores en el peso corporal (−8.4% vs −11.4% para
hombres y −5.5% vs −7.5% para mujeres después de un período de entrenamiento de 4 meses ( 34
)) Incluso en pacientes con obesidad grave (10,9 kg frente a 8,2 kg durante una intervención de 6
meses ( 35 )). Actualmente, hay poca evidencia equivalente para este efecto del ejercicio.Con
pacientes de cirugía bariátrica . Observamos que un programa de ejercicios a corto plazo (6 meses)
no promovió la pérdida de peso adicional después de RYGB (22.0 kg versus 22.8 kg de tratamiento
convencional versus programa de ejercicios de 3 meses respectivamente ( 4 ) (consulte la Tabla 2
para la prescripción de ejercicios ( 7,36). –41 ))). Estos hallazgos son similares a los de Shah et al . (
27 ) quien demostró que un alto volumen de ejercicio de prescripción (> 2.000 kcal · sem -1 a 60%
-70% del VO 2 máx ) después de la cirugía bariátricano tuvo impacto en el peso corporal y la
circunferencia de la cintura (4,2 kg y 3,7 cm) en comparación con un grupo de control (4,7 kg y 3,6
cm). La falta de un efecto del ejercicio sobre el peso en estos estudios de intervención
probablemente se deba a la fuerte influencia de la cirugía, así como a la gran variabilidad en la
pérdida de peso. Los informes sobre la pérdida de peso media inducida por la cirugía con o sin
ejercicio no tienen en cuenta la posibilidad de que una mayor dosis o intensidad de ejercicio
pueda provocar una pérdida de peso adicional o alterar la composición corporal o la adiposidad
regional de manera favorable después de la cirugía. Por ejemplo, informamos que los pacientes
que realizaron más ejercicio (286 ± 40 min · wk −1 ) después de la cirugía bariátricatenía mayor
peso y pérdida de grasa corporal en comparación con aquellos que realizaron menos ejercicio ( 42
). El ejercicio aeróbico es particularmente eficaz para reducir el tejido adiposo visceral (IVA) ( 43 ),
un depósito de grasa que está fuertemente vinculado a la resistencia a la insulina hepática (IR) y
T2D. También es plausible que el ejercicio pueda ser particularmente efectivo para provocar una
pérdida de peso adicional en pacientes que experimentan una pérdida de peso subóptima después
de la cirugía. Se necesitan estudios adicionales para examinar si una dosis más alta, la frecuencia o
la intensidad del ejercicio pueden aumentar la pérdida de peso o la masa grasa en pacientes con
cirugía bariátrica .

TABLA 2

TABLA 2

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¿Es importante el ejercicio para el mantenimiento de la pérdida de peso ?

Un número significativo de pacientes de cirugía bariátrica también experimentan recuperación de

peso y recurrencia de comorbilidades ( 13 ). Por ejemplo, un informe reciente de Adams et al . ( 13
) indicó que el cambio medio desde el inicio en el peso corporal en un grupo de 388 pacientes
sometidos a cirugía fue de −45,0 kg (cambio porcentual medio, −35,0) a los 2 años, −36,3 kg
(cambio de porcentaje medio, −28,0) a los 6 años y −35.0 kg (cambio porcentual medio, −26.9) a
los 12 años, lo que indica una recuperación lenta de peso por parte de los pacientes. Mantener la
pérdida de peso es un problema bien conocido para los pacientes que intentan la restricción de
calorías inducida por la dieta para perder peso (no quirúrgico), y los informes sugieren que entre
12 y 18 meses después de la pérdida de peso, se recupera del 33% al 50% de la pérdida de peso
inicial ( 37 ).El ejercicio ha demostrado ser un factor importante para el mantenimiento de la
pérdida de peso a largo plazo después de la restricción de calorías ( 44 ). Un examen de los datos
del Registro Nacional de Control de Peso indica que el ejercicio de intensidad moderada es crítico
para mantener la pérdida de peso (no quirúrgica). Los ensayos de intervención lo corroboran. Por
ejemplo, un estudio de intervención con ejercicios de Jakicic et al . ( 44 ) indica que la adición de
275 min · wk −1 de PA en combinación con una reducción en el consumo de energía fue necesaria
para mantener una pérdida de peso del 10% en mujeres con sobrepeso. La importancia de altas
dosis de ejercicio.Para mantener la pérdida de peso también se ha informado ( 34 ).
Desafortunadamente, no se ha obtenido evidencia comparable de pacientes con cirugía bariátrica
, y aún no está claro si el ejercicio puede ayudar al mantenimiento de la pérdida de peso después
de la cirugía. Ahora se necesitan más ensayos de intervención con ejercicios a largo plazo para
determinar si el ejercicio es importante para prevenir la recuperación de peso en pacientes con
cirugía bariátrica .

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El ejercicio puede contrarrestar las adaptaciones fisiológicas que ocurren con la cirugía bariátrica :
pérdida de peso inducida

FFM representa una parte significativa de RMR, y la pérdida de FFM puede predisponer a
recuperar peso a largo plazo ( 45 ). De hecho, se ha sugerido que la pérdida de FFM (músculo
esquelético, hueso y órganos) representó el 31,3% de la pérdida de peso con la cirugía RYGB ( 46 ).
La importancia clínica de la pérdida de FFM en la pérdida de peso exitosa y la propensión a la
recuperación de peso no se ha investigado adecuadamente, pero la pérdida excesiva de FFM es
probablemente indeseable. Además, para el paciente de cirugía bariátrica mayor , la pérdida de
músculo esquelético y la densidad ósea puede tener un impacto negativo en la función física, la
progresión de la sarcopenia y la calidad de vida ( 47 ). Cirugía bariátrica–La pérdida de peso
inducida da como resultado reducciones significativas del contenido mineral óseo (BMC) ( 48 ), lo
que probablemente sea relevante para los pacientes de mayor edad que corren riesgo de
osteoporosis.

El ejercicio , particularmente el ejercicio de resistencia , puede ayudar a atenuar la pérdida de

masa muscular en pacientes con RYGB ( 19 ). En el contexto de la restricción calórica inducida por
la dieta, varios estudios aleatorizados han demostrado que durante la pérdida de peso, el ejercicio
supervisado previene la pérdida de FFM ( 49 ). Sin embargo, aún no se ha estudiado la importancia
a largo plazo de la preservación inducida por el ejercicio de la masa muscular durante la restricción
calórica de la discapacidad física y la movilidad del incidente. Una intervención de carrera de 10
meses realizada 1–3 años después de la cirugía demuestra que los pacientes con RYGB pueden
obtener FFM ( 7 ). Falta evidencia sobre el tipo específico de ejercicio.(resistencia, entrenamiento
aeróbico o concurrente), intensidad o dosis (cantidad de ejercicios por día o semana) que podrían
ser más efectivos. Por lo que sabemos, solo hay dos estudios que han examinado el efecto del
entrenamiento de resistencia después de la cirugía bariátrica , y ninguno de los estudios encontró
diferencias significativas en el MFF entre el entrenamiento de resistencia ( 50 ) o el entrenamiento
de resistencia y resistencia ( 51 ). Finalmente, el efecto del entrenamiento con ejercicios para
conservar la BMC no se ha estudiado después de la cirugía bariátrica con pacientes mayores ( 48 ).
El potencial del entrenamiento con ejercicios para prevenir o atenuar eficazmente las reducciones
de BMC después deLa cirugía bariátrica queda por dilucidar.

La influencia del entrenamiento con ejercicios o la modificación de la PA en los componentes de

TDEE no se ha examinado exhaustivamente ( 52 ). Una elevación en TDEE se derivaría lógicamente
de aumentar la PA o el ejercicio físico . DIT ha recibido poca atención ( 53 ) y, aunque se ha
asociado con la pérdida de peso a largo plazo ( 53 ), se sabe poco acerca de los efectos específicos
del ejercicio o la PA en el DIT. Los efectos del ejercicio o PA en el gasto de energía relacionado con
la actividad (PAEE) son importantes, pero han recibido poca atención. Incluso si la PA aumenta con
un ejercicio estructurado.Programa, PAEE todavía puede disminuir con la pérdida de peso. Esto
puede sugerir que el cambio en la EE inducida por PA puede no ser suficiente para compensar la
pérdida de masa corporal magra y la reducción de la EE asociada a la termogénesis adaptativa,
incluso después de implementar un programa de entrenamiento con ejercicios después de la
cirugía. Esto se apoya en una relación inversa entre RMR y PA en pacientes con obesidad mórbida
que se inscribieron en programas de entrenamiento con ejercicios ( 15,54 ) y mediante un análisis
reciente de nuestro grupo ( 15 ).

La influencia del entrenamiento con ejercicios o las modificaciones de la PA en el estilo de vida en

RMR no se ha examinado hasta la fecha en pacientes con cirugía bariátrica ( 52 ). Varios estudios
han realizado mediciones simultáneas de PA y RMR ( 19,52 ), aunque ninguno de ellos ha
analizado la influencia de PA o el ejercicio sobre la termogénesis adaptativa. Las inferencias con
intervenciones de ejercicio son complicadas. El ejercicio puede reducir aún más el peso, la masa
corporal magra y la RMR, lo que potencialmente exacerba la termogénesis adaptativa. Estudios
previos en pacientes con obesidad severa que se inscribieron en programas de entrenamiento con
ejercicios han mostrado una relación inversa entre RMR y volumen de PA (15,54 ), lo que podría
sugerir un gasto total de energía limitadoal paradigma de AP. A la inversa, se ha demostrado que
el entrenamiento de resistencia conserva la RMR independientemente de los cambios en la
composición corporal ( 55 ) y esto podría ser beneficioso después de la cirugía bariátrica . Esto, sin
embargo, es especulativo y requiere mayor investigación.

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Distinción importante y posible interacción entre la PA y el ejercicio

El componente más variable de nivel de mantenimiento es asociado-PA gasto de energía , lo que

podría ser simplemente divide en ejercicio -relacionado el gasto de energía (asociada con el
ejercicio de entrenamiento) o PA no estructurada gasto de energía (asociada con PA intencional y
no intencional). La implementación de programas de entrenamiento con ejercicios puede
aumentar la EE por minuto durante el período de ejercicio , pero existe controversia en la
literatura acerca de los efectos del entrenamiento con ejercicios en el comportamiento diario total
de la PA, y se ha sugerido que el ejerciciolas intervenciones pueden causar reducciones
compensatorias en la actividad de no ejercicio, reduciendo así el total de AP y EE diarias ( 19 ). Esto
podría en efecto crear una resistencia a la pérdida de peso. En un estudio reciente de nuestro
grupo ( 19 ), sugerimos que los pacientes con RYGB inscritos en un programa de ejercicio
estructurado pueden reducir su NEPA después de 6 meses de entrenamiento con ejercicios
aeróbicos con un volumen promedio de 185 min · semana 1 (principalmente caminando) a 50 % –
70% de la frecuencia cardíaca máxima individual.

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La mejora en el IR periférico puede ser clave para una remisión T2D duradera

El IR se refiere a la respuesta embotada de un tejido a la insulina circulante, y el IR del tejido

periférico es un factor temprano clave en el desarrollo de la DT2. En los días posteriores a la
cirugía bariátrica , la restricción calórica aguda que se produce mejora la sensibilidad a la insulina
hepática y el control de la glucosa ( 37 ). Los cambios anatómicos debidos al procedimiento RYGB
(miembro Roux más corto) también contribuyen a una mayor respuesta de incretina, que también
se cree que mejora el control de la glucosa inmediatamente después de la cirugía ( 37 ). Los
estudios que utilizan la pinza de glucosa con marcadores isotópicos estables confirman que la
producción de glucosa endógena, un indicador de la sensibilidad a la insulina hepática, mejora
poco después de la cirugía RYGB ( 56).). Los estudios que utilizan el método de pinza de glucosa
también revelan que los beneficios metabólicos inmediatos de la cirugía bariátrica no se extienden
a las mejoras en la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos ( 56 ). De hecho, un informe
mostró que 1 mes después de la cirugía RYGB y la pérdida de peso sustancial (~ 11%), la
sensibilidad a la insulina periférica no mejoró ( 56 ). Sin embargo, esto es significativo, ya que el
músculo esquelético es el tejido periférico primario responsable de la eliminación de
aproximadamente el 80% de la glucosa después de una comida. Las mejoras a largo plazo en la
sensibilidad a la insulina en el tejido periférico después de la cirugía bariátrica ocurren en
proporción a la pérdida de peso ( 57 ), que generalmente consiste en una reducción de la masa de
grasa corporal total del 50% y una disminución del IVA del 60% después de 1 año (58 ). Sin
embargo, incluso con una pérdida de peso significativa 1 año después de la cirugía de RYBG, la
sensibilidad a la insulina periférica sigue siendo baja en comparación con las personas magras
metabólicamente sanas ( 37 ).

Es plausible que la falta de normalización de la IR pueda dejar a los pacientes de cirugía bariátrica
propensos a la recaída de la diabetes. La IR es una característica clave de la prediabetes y predice
en gran medida la aparición futura de T2D en pacientes sin cirugía. La duración de la diabetes y la
recuperación de peso son factores que contribuyen a la recaída de la diabetes ( 8 ), y el grado de
mejoría de la IR periférica (y el mantenimiento de la mejoría) y la retención del control de la
glucosa probablemente influyan en el riesgo futuro de recaída de la diabetes. De hecho, los
estudios epidemiológicos de pacientes no quirúrgicos han demostrado que las medidas de IR
derivadas de la prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT, por sus siglas en inglés) pueden
predecir el desarrollo futuro de T2D ( 37 ). En este contexto, el ejercicio.puede ser beneficioso
para mejorar la sensibilidad a la insulina en el tejido periférico después de la pérdida de peso
inducida por la cirugía y tal vez prevenir la remisión de la T2D. Esta hipótesis necesita ser probada.

Los ensayos clínicos han demostrado que en individuos con alto riesgo de T2D, un aumento
moderado de la PA redujo la tasa de conversión de la tolerancia a la glucosa alterada en T2D en un
58% ( 37 ). Varios informes recientemente describen cómo el entrenamiento con ejercicios
después de la cirugía bariátrica proporciona mejoras adicionales en el control glucémico ( Tabla 2
). Shah et al . ( 27 ) informaron que una intervención de ejercicio de 12 semanas después de la
cirugía de banda gástrica y RYGB mejoró la tolerancia a la glucosa. Los resultados de nuestro
ensayo controlado aleatorio indican que el ejercicio aeróbico moderadoprovoca mejoras
adicionales en la sensibilidad a la insulina y la efectividad de la glucosa, es decir, la capacidad de la
glucosa en sí misma para facilitar la eliminación de la glucosa, junto con una mejor capacidad
cardiorrespiratoria durante la pérdida de peso inducida por la cirugía RYGB ( 4 ).

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DIRECCIONES FUTURAS

Hay una serie de preguntas pertinentes que permanecen relacionadas con el papel clínico y
fisiológico del ejercicio después de la cirugía bariátrica . Por ejemplo, se deben determinar los
detalles finos de lo que es una intervención de AP después de la cirugía, factible y efectiva, en
términos de dosis (duración e intensidad) y modalidad (caminar, nadar y montar en bicicleta).
Después de todo, la eficacia y la eficacia del ejercicio y la PA para promover beneficios para la
salud son cuestiones distintas pero importantes. ¿El aumento de ejercicio / PA proporciona una
pérdida de peso aditiva o pérdida de masa grasa, especialmente grasa visceral o grasa hepática,
después de la cirugía bariátrica y es un factor importante para el mantenimiento de la pérdida de
peso a largo plazo después de¿ Cirugía bariátrica ? Para el paciente de cirugía bariátrica mayor ,
hay una serie de inquietudes específicas: ¿la pérdida de masa magra, incluidos los músculos y los
huesos, después de la cirugía puede tener consecuencias perjudiciales para la función física y la
movilidad en los adultos mayores? ¿El ejercicio después de la cirugía bariátrica mejora la función
muscular, reduce la osteoartritis y el dolor de rodilla y mejora la calidad de vida en adultos
mayores?

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RESUMEN

La obesidad, la obesidad severa y las comorbilidades asociadas son problemas importantes de

atención médica en los Estados Unidos y en todo el mundo. La cirugía bariátrica es probablemente
la opción de tratamiento más efectiva para muchas personas con obesidad severa, pero los
beneficios no son universales para todos los pacientes. Además, la efectividad a largo plazo (> 1
año) de la cirugía bariátrica sigue sin estar clara. El ejercicio claramente provoca una multitud de
efectos beneficiosos para la salud. Ahora tenemos evidencia objetiva de que la PA en pacientes
antes y después de su cirugía bariátrica es muy baja y, de hecho, no aumenta sustancialmente
durante y después de la pérdida de peso. Por lo tanto, esta es una población de pacientes que
puede beneficiarse enormemente de un mayor ejercicio o PA ( Fig.). Se necesitan ensayos
controlados aleatorios para definir más claramente la dosis / intensidad de ejercicio necesaria para
proporcionar beneficios de salud adicionales después de la cirugía bariátrica . Esta valiosa
evidencia también informará la práctica clínica con respecto a las directrices tan necesarias para el
ejercicio después de la cirugía bariátrica y ayudará a dilucidar los mecanismos por los cuales estas
mejoras son mediadas.

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Expresiones de gratitud

Este estudio fue financiado por el NIDDK (R01DK078192, R01DK078192-02S1, BHG), el Centro de
Investigación Clínico Traslacional de la Universidad de Pittsburgh (M01RR00056) y el Centro de
Investigación de Obesidad y Nutrición (P30DK46204).

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Paradigma “Live High-Train Low”

Avanzando el debate

Brocherie, Franck; Mijo, Grégoire P.

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 271

doi: 10.1249 / JES.0000000000000164

Cartas al editor

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Estimado Editor en Jefe:

El reciente artículo de los Dres. Bejder y Nordsborg ( 1 ) sobre la debilidad de las evidencias
científicas que apoyan que el método hipobárico o normobárico "Live High Train Low" (LHTL)
mejora el rendimiento del ejercicio específico del deporte tiene el mérito de recordar la
importancia de un diseño metodológico cuidadoso ( 2 ) para futuras investigaciones relacionadas
con la altitud. Aunque estamos de acuerdo en que el doble cegamiento, la inclusión de un grupo
de control normóxico, la implementación de un período inicial, el tamaño adecuado de la muestra
y el poder estadístico son primordiales para minimizar los sesgos potenciales ( por ejemplo , efecto
placebo o nocebo, contenido del entrenamiento o influencia de la capacidad de entrenamiento) ,
varios comentarios merecerían consideración.

En primer lugar, la elección de los artículos insertados en una revisión sistemática o un metanálisis
es primordial porque el propósito principal es sacar conclusiones válidas solo de un conjunto de
datos completo y no de uno seleccionado. Dos de los tres autodenominados "estudios
normobáricos LHTL bien controlados" que apoyan la opinión de los autores ( 1 ) deben
interpretarse con cautela porque los inconvenientes latentes se han señalado previamente ( 3,4,5
). El límite común entre estos estudios se basa en una prescripción de entrenamiento inadecuada
en los grupos de LHTL, que puede haber participado en el desarrollo de la fatiga física o mental
(con una posible expansión a la sobreentrenación / sobreentrenamiento), lo que dificulta el
rendimiento de la prueba de tiempo.

En segundo lugar, limitar el análisis a las pruebas de tiempo es un enfoque algo reduccionista
porque se ha demostrado que varios parámetros de "rendimiento" ( por ejemplo , VO 2 máx. ,
Tiempo hasta el agotamiento, economía / eficiencia) responden positivamente ( es decir , ~ 1% –4
%, que es notablemente mayor que el ~ 0.5% del cambio de duración más pequeño para el
entrenamiento de LHTL, lo que indica un rendimiento de prueba de tiempo probablemente
mejorado ( por ejemplo , multiplicando los resultados de agotamiento por un factor de 1/15) ( 6 ).
En esta visión, la calidad y la cantidad de datos publicados en los últimos 50 años también
respaldan los beneficios de LHTL para mejorar el rendimiento de resistencia del nivel del mar de
los atletas (elite). Así, la discusión queda abierta.

En tercer lugar, desde el reciente debate sobre la existencia de diferentes respuestas fisiológicas
entre la hipoxia hipobárica (HH) y la hipoxia normobárica (NH), se ha argumentado que dormir en
HH durante la LHTL induciría mayores ganancias de rendimiento que en NH ( 6 ). Sin embargo, los
últimos estudios relacionados con la LHTL parecen indicar que el patrón de sueño está más
alterado en la HH en comparación con el NH ( 7 ), mientras que evoca un aumento medio similar
en la masa de hemoglobina ( 8 ). Esto merece un mayor enfoque en el tema.

En conclusión, ¿deberíamos gastar nuestro tiempo y dinero en LHTL? Debido a que el

entrenamiento en altura es comúnmente utilizado por los atletas de resistencia de élite ( por
ejemplo , incluso en los esquiadores de campo traviesa noruegos, el entrenamiento en altitud ha
sido un componente importante del entrenamiento), es importante que la comunidad científica
proporcione un mensaje claro sobre la efectividad de los diferentes Métodos hipóxicos. A pesar de
las preocupaciones mencionadas anteriormente, las conclusiones de Bedjer y Nordsborg ( 1 ) que
cuestionan las revisiones anteriores (ver Millet y otros ( 5(por ejemplo) que respaldan el efecto
ergogénico de la LHTL son interesantes y deben considerarse como un estimulador para una mejor
investigación relacionada con la altitud. Por supuesto, los estudios de resultados negativos son
importantes y contribuyen al cuerpo de conocimiento que nutre el debate. Sin embargo, sobre la
base de los nuevos avances en el entrenamiento hipóxico, es hora de investigar la combinación de
diferentes métodos hipóxicos, como “alto y bajo entrenamiento en vivo” para optimizar el
desarrollo del rendimiento de los atletas ( 9 ). Más allá del debate científico, no olvidamos que
tenemos que ayudar a las partes interesadas del deporte de élite a tomar decisiones basadas en la
evidencia.

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Respuesta

Bejder, Jacob; Nordsborg, Nikolai Baastrup

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: octubre de 2018 - Volumen 46 - Número 4 - p 272

doi: 10.1249 / JES.0000000000000165

Cartas al editor

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Estimado Editor en Jefe:

Los Dres. Brocherie y Millet expresan su inquietud con respecto a la conclusión de nuestra reciente
revisión, que la evidencia científica para el "Live High-Train Low" (LHTL) hipo o normobárico para
mejorar el rendimiento del ejercicio en deportes específicos a baja altitud es débil ( 1 ). A pesar de
las preocupaciones de Brocherie y Millet, no se proporciona evidencia científica que respalde la
premisa de que LHTL tiene efectos superiores en el tiempo de la prueba de tiempo de baja altitud
en comparación con el entrenamiento de baja altitud.

Brocherie y Millet indican que nuestra revisión se basa en estudios seleccionados. Este
absolutamente no es el caso. Se incluyen todos los estudios disponibles sobre LHTL que utilizan un
enfoque científico sólido (incluido un grupo de control; el uso de un enfoque estadístico
tradicional y la evaluación del rendimiento relevante para el deporte). Deseamos recordar al lector
que 8 de 8 estudios demostraron que LHTL no mejora el rendimiento de la prueba de tiempo de
baja altitud más que el entrenamiento de baja altitud.
Además, Brocherie y Millet sugieren que la capacitación de prescripción durante los estudios de
LHTL fue inadecuada. En este sentido, nuevamente ( 2 ) enfatizamos que el conocimiento
científico actual de la interacción entre la exposición hipóxica y la estrategia de entrenamiento es
inexistente, aunque varios atletas se adhieren a la evidencia anecdótica de una intensidad de
entrenamiento reducida durante el período de exposición inicial. Por lo tanto, se justifican
estudios científicos sólidos sobre el efecto de la intensidad del entrenamiento durante la LHTL.

Brocherie y Millet afirman que otros "parámetros de rendimiento", por ejemplo,, la captación
máxima de oxígeno, mejorar después de LHTL. Sin embargo, como también mencionan, es
importante ayudar a las partes interesadas del deporte de élite a tomar decisiones basadas en la
evidencia. Debido a que el resultado primario para la mayoría de los atletas de resistencia es la
velocidad a la que el atleta puede completar una distancia determinada, se debe argumentar que
los científicos no deben confundir a los interesados en el deporte de élite con los resultados en los
resultados secundarios, como el consumo máximo de oxígeno, si el enfoque evaluado se
demuestra constantemente No tener un efecto superior en el resultado primario.
Desafortunadamente, no proporcionan evidencia científica de que la LHTL mejore el rendimiento
de la prueba de tiempo de baja altitud en comparación con el entrenamiento de baja altitud, pero
solo especulan que las mejoras en los marcadores de resultados secundarios después de la LHTL se
traducen en una mejor resistencia del nivel de mar de los atletas de élite.

El entrenamiento de altitud se aplica ampliamente entre los atletas de resistencia de élite,

incluidos los esquiadores noruegos de campo traviesa, a pesar de que un estudio sobre
esquiadores noruegos de campo traviesa recientemente se agregó al creciente cuerpo de
evidencia de que el LHTL no tiene un efecto superior en el rendimiento de la contrarreloj
comparada con la baja entrenamiento de altura ( 3 ). Por supuesto, no se puede descartar que un
protocolo que aplique una combinación novedosa del número infinito de combinaciones posibles
de nivel de altitud, duración de la exposición, intensidad del entrenamiento, recuperación, etc. ,
pueda inducir un efecto superior de la LHTL. Sin embargo, esto no está respaldado por evidencia
científica existente.

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No responden al ejercicio: ¿Maldición genética, cumplimiento deficiente o prescripción

inadecuada?

Tanaka, Hirofumi

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 137

doi: 10.1249 / JES.0000000000000156

Comentario para acompañar

Información del autor

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Métricas del artículo

VO 2 máx no necesita ninguna definición para los lectores de Ejercicio y Ciencias del Deporte
Comentarios ( RSSE ) porque es una, si no el abreviatura, que se utiliza con mayor frecuencia en la
fisiología del ejercicio. Es una medida de la aptitud cardiorrespiratoria para los profesionales del
ejercicio, un indicador de la capacidad de resistencia y el potencial para entrenadores y atletas, y
un índice de riesgo de enfermedad cardiovascular para los científicos clínicos. Cuando VO 2 máx se
utiliza como una medida de la respuesta de la práctica de ejercicio, existen variabilidades
importantes en las respuestas individuales. Algunos sujetos responden con mejoras sustanciales,
mientras que los beneficios son mínimos o inexistentes en otros. Este último grupo ha sido
etiquetado como no respondedores del ejercicio.Gran parte de esta variabilidad se ha atribuido a
una variedad de factores que incluyen un mal cumplimiento / adherencia al programa de ejercicios
y una predisposición genética a un tipo específico de estímulos de entrenamiento con ejercicios.
En la edición actual de ESSR , Joyner y Lundby ( 1 ) sostienen que la capacidad de entrenamiento
depende en gran medida de la dosis de entrenamiento con ejercicios y que las predisposiciones
genéticas pueden no ser tan importantes como pensábamos anteriormente. La noción de no
respondedores de que excusamos a algunos individuos como una "maldición genética" sería un
nombre inapropiado o un fenómeno que depende del contexto

Podría decirse que uno de los estudios de entrenamiento con ejercicios más extenuantes hasta la
fecha fue realizado por Hickson et al. ( 2 ) en la década de 1970. Los participantes, principalmente
estudiantes graduados y postdoctorados, corrieron continuamente lo más rápido posible durante
30 minutos o más 3 días por semana (equivalente a correr carreras de 5 a 10 km en días alternos) y
pasaron en ciclos seis intervalos de 5 minutos a la intensidad para llegar a VO 2máx en 5 min
(equivalente a realizar seis VO 2max pruebas en fila) en días alternos. Una jornada de puertas
abiertas ( es decir, el día nontraining) de la semana se dedicó de VO 2 máx pruebas de lo que no
hay día de descanso a la semana. El incremento medio de VO 2 máxdespués de 10 semanas fue de
aproximadamente el 40%. No hubo no respondedor porque incluso el respondedor mínimo
obtenido un aumento del 18% en el VO 2 máx . Varios estudios realizados desde entonces han
demostrado que el aumento de la intensidad o la dosis de ejercicio eliminó la falta de respuesta en
adultos previamente sedentarios ( 1 ). ¿Podrían los individuos que no respondieron a un tipo de
entrenamiento físico obtener ganancias suficientes cuando se prescribió un tipo diferente de
entrenamiento? En un estudio de intervención con ejercicios cruzados aleatorios ( 3 ), todos los
participantes respondieron al ejercicio cuando estuvieron expuestos a los protocolos de
entrenamiento de resistencia e intervalo de velocidad. Más interesante, las mejoras en el VO
2máx, O la falta del mismo, para un individuo específico después de entrenamiento de resistencia
no predecir las mejoras en el VO 2máx después de entrenamiento a intervalos sprint.

Estos resultados sugieren que la gran mayoría, si no todos, de los participantes en el ejercicio
pueden obtener los beneficios de los protocolos de entrenamiento con ejercicios, siempre que los
estímulos del ejercicio sean apropiados y suficientes. Claramente, no hay una rutina de
entrenamiento que funcione para todos. Como una serie de pautas de ejercicio nos recuerdan, la
prescripción del ejercicio debe ser diversificada (como en el entrenamiento cruzado) y debe
adaptarse individualmente para mejorar de manera óptima la función y maximizar las
adaptaciones. El concepto de los que no responden a los tratamientos médicos es muy frecuente
en la literatura clínica porque la "hipertensión de resistencia" y el "fracaso de la vacuna" son
algunos ejemplos para designar pequeños grupos de pacientes que son resistentes a los
tratamientos. El entrenamiento físico es único y distinto, ya que la dosis de las estrategias de
tratamiento puede aumentarse y alterarse sin tener en cuenta la toxicidad, los efectos adversos y
las complicaciones. Incluso si V˙O2max no responde al entrenamiento físico en algunas
poblaciones, otros beneficios del ejercicio regular son innumerables. Incluso romper el tiempo
sentado o sedentario confiere beneficios cardiometabólicos ( 4 ). ¡El ejercicio es claramente
medicina!

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Los conceptos sobre V˙O2max y capacitabilidad dependen del contexto

Joyner, Michael J. 1 ; Lundby, Carsten 2

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 138–
143

doi: 10.1249 / JES.0000000000000150

Perspectiva para el progreso

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Algunos individuos muestran poco o ningún aumento en el consumo máximo de oxígeno (VO 2
máx ) en respuesta a los programas de formación en consonancia con las directrices de salud
pública. Sin embargo, los resultados de estudios que usan programas más intensos desafían el
concepto de que algunos humanos tienen una capacidad de entrenamiento limitada . Exploramos
las implicaciones de estas observaciones divergentes sobre la biología de la capacitabilidad y
proponemos un nuevo conjunto de estudios de gemelos para explorarlos.

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Puntos clave

La capacidad de entrenamiento puede depender del estímulo de entrenamiento o la dosis de

ejercicio .

Las variantes de genes asociados con el VO 2máx capacidad de formación identificado hasta la
fecha están alejadas de las vías fisiológicas clave en el O 2 sistema de transporte como el volumen
sistólico y la hemoglobina total del cuerpo.

Sugerimos una multidosis ejercicio de estudio de formación de gemelos podría ser capaz de
ayudar a resolver una serie de cuestiones conceptuales relacionadas con la capacidad de
entrenamiento y el ejercicio relación duración de la dosis-respuesta para el VO 2 máx .

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INTRODUCCIÓN

Cualquier persona que haya pasado mucho tiempo en un gimnasio o en una práctica deportiva le
dirá que la velocidad a la que un individuo determinado dentro de un grupo "se pone en forma" o
adquiere nuevas habilidades en respuesta al entrenamiento puede variar considerablemente.
Entrenabilidades el término general que se usa para describir la tasa de cambio o la magnitud del
cambio en la condición física o la habilidad en respuesta al entrenamiento. Se dice que un
individuo que muestra una mejora rápida y marcada de una "dosis" de entrenamiento dada es
altamente entrenable. Se dice que un respondedor más lento o un individuo que mejora menos
con el tiempo es menos entrenable. Sin embargo, la tasa de cambio a un estímulo de
entrenamiento no siempre es uniforme en el tiempo. Por lo tanto, una respuesta inicial lenta o
rápida puede no ser siempre predictiva de la magnitud total de la respuesta después de un
período de meses o más. Además, dado que la duración de la gran mayoría de los estudios de
capacitación se mide en meses, no está claro cómo los años de capacitación podrían influir en las
ideas sobre la capacidad de entrenamiento y la falta de respuesta.

También es importante distinguir la capacidad de entrenamiento de la capacidad intrínseca (o

"natural"). Algunas personas pueden ingresar a un programa de entrenamiento más rápido, más
fuerte o más capacitado que otros. Sin embargo, los altos niveles de aptitud inicial generalmente
no están relacionados con la magnitud del cambio observado en respuesta a los programas de
entrenamiento estándar. En el caso de los deportes de resistencia o relacionados con la fuerza,
también es posible que aquellos que se desempeñan bien en pruebas de laboratorio o de campo
con un entrenamiento formal mínimo simplemente hayan estado más activos durante otras
facetas de la vida. Por ejemplo, en los individuos obesos sedentarios de mediana edad, hay una
fuerte correlación positiva entre la intensidad de la actividad física incidental y el consumo
máximo de oxígeno (VO 2 máx ) ( 1). Sin embargo, hay factores biológicos claramente inherentes
relacionados con el transporte de oxígeno o la fuerza muscular que son independientes de la
actividad física. Por lo tanto, en términos de condición física de referencia en humanos de vida
libre, puede ser difícil discernir el papel de los factores biológicos intrínsecos de las respuestas
adquiridas a las actividades de la vida diaria. Se especula, por ejemplo, que la línea de base media
VO 2máx en no entrenados sujetos es típicamente más altos en cultivos donde el transporte activo
a través de la bicicleta es más común.

En el contexto de estos comentarios, la capacidad de entrenamiento para los fines de este artículo
se definirá como el aumento de V˙O2max en respuesta a un programa de capacitación específico.
Sin embargo, somos conscientes de las limitaciones de esta definición, porque hay muchas
posibles ejercicio interacciones de formación de dosis-respuesta y la duración posibles para un
individuo dado. Por lo tanto, la determinación de la capacidad de entrenamiento para un individuo
determinado en la mayoría de los estudios es una instantánea basada en su respuesta a un
programa específico. El concepto de capacitabilidad también podría ser mejor si se prestara más
atención al rango de valores observado en una cohorte en respuesta a un programa específico en
lugar de un enfoque más estrecho en los no respondedores.a programas basados en pautas
actuales de actividad física.

En algunos estudios, se informa sobre la capacidad cardiorrespiratoria (CRF). Esta medida se usa
con frecuencia en estudios de población grande de condición física y salud o mortalidad cuando se
han realizado pruebas de ejercicio graduadas sin mediciones directas de intercambio de gases.
Aunque CRF y VO 2máx están altamente correlacionados, CRF se estima a partir niveles MET pico y
se expresa como equivalentes metabólicos o MET. Cada MET equivale a 3.5 ml −1 · kg −1 · min −1 (
p. Ej., Tasa metabólica en reposo), y se utilizan los incrementos de esta unidad para describir el
CRF. Por ejemplo, el CRF en un individuo con un VO 2máx de 35 ml -1 · kg -1 · min−1 sería igual a
10 METs. En estos casos, las ecuaciones se utilizan para vincular la carga de trabajo máxima con un
"equivalente de MET". También hay enfoques validados basados en cuestionarios que se pueden
usar ( 2 ). Debido a que el CRF y VO 2 máx están altamente correlacionados, y porque estamos
interesados en la biología de transporte de oxígeno, el resto del artículo se centra en el VO 2 máx .

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Capacitabilidad y por qué importa

Más allá de su importancia obvia para entrenadores e individuos interesados en la identificación

del talento para el deporte, la capacitación tiene implicaciones potenciales para la salud pública e
individual. Esto es especialmente cierto para el VO 2 máx . El razonamiento es algo así: la
condición física es un poderoso predictor de la mortalidad por todas las causas y cardiovascular, y
se recomienda el ejercicio de resistencia para mejorar la condición cardiovascular. En los estudios
de población, cada 1-MET (3,5 ml -1 · kg -1 · min -1 ) aumento de VO 2máx se asocia con una
reducción de aproximadamente 15% en la mortalidad por todas las causas ( 3 ). Es importante
destacar que, tal incremento en el VO 2máx generalmente es visto como alcanzable por la mayoría
de los humanos con niveles modestos de entrenamiento.
En este contexto, si hay individuos que no responden a los entrenamientos con un incremento en
el VO 2 máx , entonces es lo que reciben un beneficio en la mortalidad de la formación? ¿Estas
personas necesitan un programa de entrenamiento diferente? ¿Son suficientes las pautas actuales
de actividad física y ejercicio para garantizar que la mayoría de las personas que las siguen
aumentan su estado físico? Finalmente, los altos niveles de condición física pueden ser más
protectores contra la mortalidad cardiovascular y por todas las causas que la actividad física ( 4,5 ).

Las preguntas antes mencionadas también resaltan los contrastes y la posible superposición entre
los términos entrenamiento y actividad física . Aunque el ejercicio de entrenamiento es un
programa estructurado diseñado para mejorar la capacidad física, también puede haber
respuestas adaptativas a en el fondo, el tiempo de ocio, o la actividad física ocupacional. Como se
señaló anteriormente, las personas que se dedican a la más alta intensidad de la actividad física
incidental tienen Vo más altos 2max valores ( 1 ). En este contexto, una ventaja de medir las
respuestas al entrenamiento frente a las estimaciones de otras formas de actividad física es que es
posible una mejor cuantificación y control del estímulo de entrada (entrenamiento).

Antes de profundizar en los determinantes fisiológicos y biológicos de VO 2 máx y la capacidad de

entrenamiento , es importante tener en cuenta que algunos de los estudios epidemiológicos y los
resultados en el ejercicio corresponden a los resultados de salud de la aptitud o de mortalidad,
mientras que otros estudios relacionan las medidas de la actividad física a los resultados. Como se
mencionó anteriormente, hay algunas coincidencias en estas variables; en general, la condición
física es más protectora que la actividad física ( 3–5 ). En cualquier caso, la protección que brindan
los altos niveles de CRF o la actividad física son generalmente mayores de lo que se podría
predecir en función de sus efectos sobre los factores de riesgo tradicionales como la hipertensión,
la diabetes y los lípidos en sangre en comparación con la terapia con medicamentos ( 3,6 ).

En resumen, la capacidad de formación es importante cuando se considera la relación entre el VO

2 máx y los resultados de salud. Debido a que algunas personas muestran grandes cambios en el
VO 2 máx en respuesta al entrenamiento, estas respuestas variables plantean preguntas acerca de
cómo uniforme son los beneficios para la salud de la formación. También plantean preguntas
sobre el grado en que los beneficios para la salud están relacionados con los aumentos en el VO 2
máx. Y las mejoras en otros factores de riesgo relacionados con los resultados de salud.

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Determinantes de VO 2 máx

VO 2máx describe la capacidad máxima de un conjunto organismo para transportar oxígeno desde
el aire a los tejidos y especialmente a los músculos esqueléticos hacer ejercicio ( 7 ). Por lo tanto,
depende y está potencialmente limitado por numerosos sitios en la llamada cascada de transporte
de O 2 . Esta cascada incluye lo siguiente: 1) ventilación pulmonar, 2) difusión de oxígeno a través
de la membrana capilar pulmonar hacia la sangre, 3) el “flujo” de O 2 de los pulmones a través de
una combinación de gasto cardíaco y contenido de O 2 arterial , 4) aumento del flujo sanguíneo a
los músculos que se contraen, y 5) difusión de O 2 de la sangre al tejido y, en última instancia,
metabolismo oxidativo en las mitocondrias.

Aunque cada uno de los cinco factores anteriormente descritos pueden influir VO 2máx , en
grandes grupos de seres humanos sanos con un rango de 2 a 3 veces en VO 2máx , pico o el gasto
cardiaco máximo y masa total de hemoglobina cuerpo parecen predominar como determinantes
de VO 2máx ( Fig. 1 ). Los otros factores solo se vuelven potencialmente limitadores de la
frecuencia en grupos específicos de pacientes y en algunos casos ( por ejemplo, ventilación
pulmonar), atletas de resistencia de élite ( 8 ).

Figura 1

Figura 1

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Programa de entrenamiento

Las pautas actuales de salud pública suelen recomendar que los adultos realicen una actividad
física aeróbica moderada a vigorosa de 150 a 300 min · wk −1 , y se sugieren cantidades menores
para los que realizan ejercicio más vigoroso ( 10 ). Cuando un gran número de seres humanos
jóvenes y de mediana edad saludables anteriormente no entrenados participan en la formación
basada en pauta para 10-20 semanas, el aumento de VO 2máx varía de 0 a aproximadamente el
40% -60% ( 11-13 ) con valores medios de alrededor del 15% -20% generalmente reportado y
mayores aumentos medios (aproximadamente 25% -30%) observados con entrenamiento más
frecuente o intenso ( 11,14 ). Es importante destacar que el aumento de VO 2 máx con el
entrenamiento no está relacionado con la línea de base VO2 máx. Y no está influenciado por la
raza, el sexo o la edad (hasta la mediana edad) ( 12,13 ). En este contexto, el estudio de Heritage
icónica informó que aproximadamente el 10% -20% de los sujetos respondieron sólo
mínimamente a la formación con un incremento en el VO 2 máx y por lo tanto demuestra poca o
ninguna capacidad de entrenamiento en respuesta a un programa de orientación informada de
salud pública ( 12 , 13 ).

De manera similar, cuando se evalúan los efectos de dichos programas de entrenamiento basados
en pautas sobre la presión arterial, los lípidos sanguíneos y la glucosa en sangre,
aproximadamente del 10% al 30% de los sujetos no muestran mejoría o tal vez un empeoramiento
de los valores ( 15 ). Sin embargo, el concepto de respuesta adversa del factor de riesgo se ha
cuestionado por varios motivos ( 16 ). Además, muchos de los efectos protectores del ejercicio y la
actividad física en la salud probablemente operan a través de mecanismos no capturados a través
de los factores de riesgo tradicionales ( 6 ).
En contraste con los programas de capacitación basados en directrices, los estudios que han usado
niveles más intensos de ejercicio han demostrado que la gran mayoría de los sujetos jóvenes sanos
son entrenables ( 14 ). Además, uno de nosotros (ver Montero y Lundby) demostró recientemente
que cuando los hombres jóvenes sanos realizaban un entrenamiento de ciclo intenso de 4 o 5 días
/ semana -1 , todos los sujetos estudiados mostraron un aumento en el VO 2 máx ( 11 ). Por el
contrario, algunos sujetos que sólo estaban entrenando 1, 2 o 3 d · sem -1 mostraron limitada
capacidad de entrenamiento . Sin embargo, cuando se agregaron dos sesiones de entrenamiento
adicionales por semana al entrenamiento limitadoLos sujetos, todos se hicieron entrenables. En
este estudio, la capacidad de entrenamiento se definió como un aumento mayor que el error de
medición típico para la carga de trabajo máxima alcanzada. Este es el único estudio donde el
participante individual en el estudio "mejoras" versus "no mejoras" se basa en una medida
objetiva. La figura 2 muestra los datos clave de este estudio. También parece que todos los sujetos
en estudios de formación mediante repetidos intervalos de 3-5 min a ejercicios intensidades
superiores al 90% del VO 2 máx mostrar un incremento en el VO 2 máx ( 17 ). Finalmente, solo
unos pocos estudios han seguido a personas durante períodos prolongados, y Howden et al. ( 18)
encontraron que con 1 año de entrenamiento de alto volumen que incluía ejercicio de alta
intensidad , los sujetos masculinos respondieron con incrementos del 22% en el VO 2 máx. ,
mientras que el número fue de 15% para las participantes femeninas. Además, este aumento fue
algo mayor que el observado por Scharhag-Rosenberger et al. ( 19 ) (promedio 16%, rango 9% –
20%), quienes siguieron a los sujetos a lo largo del curso de 1 año de entrenamiento basado en
pautas (3 d · semana -1 ).

Figura 2

Figura 2

Una pregunta clave que surge cuando se comparan los estudios basados en pautas con los
estudios que usan programas de entrenamiento más rigurosos es el efecto en el rango de
respuestas de VO 2 máx . ¿Es el rango de respuestas similar pero cambiado a un valor más alto?
¿El rango aumenta o, a la inversa, el rango disminuye? Los limitados datos disponibles sobre este
tema sugieren que el rango de respuestas puede ser similar pero cambiado a un valor más alto (
14 ). Sin embargo, estos datos no proporcionan información acerca de si un respondedor no
capacitado (o limitado) a la capacitación también mostraría una respuesta limitada a un programa
más riguroso o quizás de mayor duración. En términos de volumen de entrenamiento, sin
embargo, se puede ver en la Figura 2que las respuestas más extremas (21%, 25% y 24%)
observadas cuando entrenan 1, 2 y 3 veces por semana, respectivamente, se convierten en la
norma cuando entrenan 4 (26%) o 5 (32%) veces por semana . Por lo tanto, la comparación de
estudios que aplican diferentes frecuencias de entrenamiento, intensidades y duraciones puede
ser de utilidad limitada.

Nuestra discusión de los resultados divergentes visto en respuesta a diferentes programas de

formación y las cuestiones planteadas por esta discusión destacar una serie de ambigüedades
relacionadas en los datos actuales y la reflexión sobre este tema: En primer lugar, tienen informes
de VO 2max pacientes que no responden a los programas específicos de formación ¿Ha sido el
foco de demasiada atención? ¿Las personas que no responden representan principalmente la cola
de una distribución de respuestas a una dosis dada de ejercicio aplicada durante un tiempo
determinado? En segundo lugar, de acuerdo con nuestro uso de la palabra contexto en el título de
este artículo, también puede surgir incertidumbre en la discusión sobre la capacidad de
entrenamiento y la falta de respuesta basada en errores técnicos en la medición de V˙O2máx y
también la variabilidad cotidiana en la biología y la motivación humanas. Estos posibles factores de
confusión necesitan una definición clara cuando se analizan los resultados de un estudio
determinado, se comparan los resultados entre los estudios y se considera el tema en su totalidad.
Tercero, las métricas claras relacionadas con la adherencia del sujeto a cualquier programa son
críticas. En cuarto lugar, también hay problemas potenciales sobre el escalado de VO 2max valores
que deben tenerse en cuenta. En general, preferimos litros por minuto, pero esto no es férreo, y
existen numerosos problemas de escala que podrían ser considerados dependiendo del tamaño y
el rango de composición corporal de los sujetos involucrados ( 20 ). Quinto y finalmente, será la
naturaleza de la distribución de V˙O.¿Las respuestas de 2 máx. Al entrenamiento cambian si se
cambia la dosis y la duración del ejercicio ?

Incluso los programas de entrenamiento más exigentes utilizados en estudios controlados

palidecen en comparación con las horas diarias de entrenamiento que realizan los atletas de élite
durante años ( 21 ). Si este tipo de entrenamiento de élite representa un casi máxima dosis
aplicada durante años, serían todos los individuos expuestos a ella muestran un notable
incremento en el VO 2 máx y se expande o se comprime la distribución de las respuestas? Nuestra
hipótesis es que un estímulo de ejercicio de dosis máxima aplicado durante una larga duración
daría lugar a respuestas de entrenamiento marcadas en prácticamente todos los seres humanos y
comprimirían el rango de respuestas. Sin embargo, reconocemos plenamente que esta
proposición probablemente no sea verificable a través de un ensayo controlado aleatorio.

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Características del sujeto

Como se mencionó anteriormente, en las poblaciones jóvenes y de mediana edad, el sexo y la

edad no parecen influir en la capacidad de entrenamiento en respuesta a un programa basado en
directrices, y esto también incluye sujetos blancos y negros. Sin embargo, hay poca información
sobre las influencias del sexo y la edad en la capacidad de entrenamiento en respuesta a
programas más rigurosos. Esto es especialmente cierto en adultos de 60 años o más. Hay algunos
datos (bajo número de sujetos) que sugieren que, en respuesta a 1 año de entrenamiento
riguroso, la hipertrofia cardíaca es menor en mujeres jóvenes que en hombres ( 18 ). También hay
algunos datos que sugieren que la pérdida de hormonas reproductivas femeninas en la
menopausia podría influir en las respuestas de entrenamiento ( 22). Las diferencias por
envejecimiento y sexo son claramente áreas que están maduras para estudios adicionales sobre
capacitabilidad que incluyen una gama de programas a largo plazo con diversos grados de
frecuencia, intensidad y duración.

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Factores biológicos - Genética

Los datos de un número limitado de estudios sobre gemelos indican que los valores de VO 2 máx.
En el estado no entrenado y la respuesta al entrenamiento están notablemente influenciados por
la genética ( 23–25 ). Del mismo modo, PATRIMONIO utilizó un diseño de estudio de la familia para
mostrar que aproximadamente el 47% del incremento en el VO 2 máx a la formación era
heredable ( 12,13 ). El equipo de HERITAGE identificó posteriormente una serie de marcadores
genéticos y desarrolló un panel genético retrospectivo basado en 21 variantes genéticas de SNP
que predijeron aproximadamente el 50% de la respuesta de entrenamiento entre individuos ( 26 ).

Sin embargo, varias observaciones desafían la idea de que los factores genéticos son el principal
determinante de la capacidad de entrenamiento . En primer lugar, hemos argumentado que
ninguna de las variantes de los genes identificados en la herencia son claramente relacionada con
el gasto cardíaco, volumen sistólico, el volumen de sangre, y la masa de glóbulos rojos - los
determinantes fisiológicos predominantes de VO 2 máx ( 7,8 ). Además, una encuesta de
aproximadamente 3000 atletas de resistencia de elite que compiten regularmente en el plano
internacional no ha identificado las variantes comunes asociados con inusualmente alto VO 2max
valores de estos hombres ( 27). Cabe destacar que parece razonable suponer que la capacitación
de estos hombres es probablemente suficiente para generar adaptaciones biológicas máximas en
sus sistemas de transporte de O 2 .

En contraste, una variante rara en al menos un esquiador campeón olímpico se ha asociado con
una alta masa de glóbulos rojos y los valores de hemoglobina se han asociado con un valor de VO
2 máx. Muy alto ( 28 ). Además, la administración de dopaje en sangre y de eritropoyetina
exógena (EPO) puede aumentar el VO 2 máx. En sujetos entrenados y no entrenados ( 9,29,30 ). El
hallazgo de una variante rara relacionada con la EPO en un único humano atípico es importante
porque los conceptos emergentes en la investigación genética han argumentado que tales
hallazgos pueden informar la búsqueda de variantes más comunes que podrían afectar los mismos
sistemas biológicos. En este contexto, es interesante que las variantes genéticas comunesen las
vías de señalización relacionadas con la EPO no han surgido en estudios de grandes números de
atletas de resistencia de élite con altos valores de VO 2 máx ( 31 ).

La discusión previa sobre los factores genéticos versus los determinantes fisiológicos bien
establecidos que explican el VO 2 máx. Está quizás informada por un trabajo teórico reciente sobre
rasgos complejos ( 32 ). Este trabajo ha promovido la idea de que ciertos "genes centrales" o vías
genéticas pueden ser actores principales en un fenotipo dado con modificaciones en la
contribución de muchas más vías. La incapacidad hasta ahora para identificar genes y variantes
asociadas de manera importante con las principales vías fisiológicas específicas centrales para
ejercer la capacidad nos lleva a cuestionar la medida en que se aplica este modelo conceptual al
VO 2 máx. La respuesta estándar a esta crítica es que se necesitan tamaños de muestra más
grandes y un modelado más sofisticado para resolver este problema. Una contra respuesta es que
si no se ve una señal obvia en grandes grupos de fenotipos atípicos, entonces las probabilidades
de que surja una señal de este tipo a través de un tamaño de muestra más grande en la población
general parecen ser bajas. En cualquier caso, debe recordarse que en 2006, al menos uno de los
principales defensores de la causación genética (Francis Collins) fue citado en el Wall Street
Journal al sugerir que "... hay alrededor de 12 genes involucrados [en la diabetes], y que todos
ellos serán descubiertos en los próximos dos años ", ( 33 ). Aunque esto no fue un ejercicio.Como
comentario específico, destaca la expectativa anterior de que un número limitado de variantes
comunes explicaría los fenotipos humanos complejos.

Otra respuesta al argumento de que las variantes de ADN reportados hasta la fecha no están
vinculadas a los determinantes fisiológicos conocidos de VO 2máx es que pueden ser conductores
de adaptabilidad través de la regulación de la replicación, transcripción, traducción, la autofagia, la
apoptosis, la angiogénesis, miRNAs, y otros transductores moleculares de las adaptaciones al
esfuerzo repetido del ejercicio que al final impactan los determinantes de la ecuación de Fick. En
este contexto, observamos que todavía hay respuestas sustanciales al entrenamiento con
ejercicios en los knockouts genéticos de PGC1α y otras vías propuestas como reguladores
maestros de muchas respuestas al ejercicio ( 34,35).). Interpretamos estos datos como resaltando
que las respuestas al ejercicio son increíblemente redundantes con muchas vías biológicas posibles
para generar una respuesta fenotípica. En líneas similares, las lecciones de los estudios de
evolución experimental en organismos modelo muestran fenotipos convergentes predecibles pero
cariotipos impredecibles en respuesta a una presión selectiva dada. Aunque tal vez no esté
directamente relacionado con las adaptaciones a corto plazo al entrenamiento con ejercicios en
humanos, estas observaciones son otro ejemplo del concepto de que son posibles múltiples vías
hacia un fenotipo dado ( 36 ).

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PERSPECTIVAS FUTURAS

Regreso al futuro: ¿Se necesita una próxima ola de estudios de gemelos?

Hasta ahora, hemos definido el concepto de capacidad de formación que se aplica a VO 2 máx y
hemos revisado por qué esto es importante tanto desde el bienestar individual y perspectiva de la
salud pública. Para las personas jóvenes y de mediana edad sanas, hemos concluido lo siguiente:
1) la capacidad de entrenamiento varía entre las personas, 2) si se le da un estímulo suficiente, la
probabilidad de una verdadera falta de respuesta en estos grupos de edad parece ser baja, 3) no
se sabe si extremadamente riguroso entrenamiento durante años alterará la gama de VO 2 máx
aumenta con el entrenamiento o simplemente cambiar de ellos hacia arriba, 4) dobles y familiares
estudios sugieren un importante componente hereditario (genético) de capacidad de formación ,
5) la búsqueda de explicaciones genéticas que podrían explicarla capacidad de entrenamiento no
ha identificado variantes clave que se intersecten de manera clara con las rutas fisiológicas
deterministas. Además de estos cinco puntos principales, existen cuestiones como las diferencias
de sexo y el envejecimiento que podrían confundir aún más los conceptos relacionados con la
capacidad de entrenamiento , por no mencionar los estados de enfermedad específicos.

Cuando consideramos los cinco puntos principales antes mencionados, nos parece que se pueden
contraer en tres cuestiones centrales que podrían abordarse en estudios exhaustivos sobre mono
y dicigóticos gemelos : en primer lugar, va a un riguroso entrenamiento reducir la variabilidad en
el VO 2 máx observó entre inexperto gemelos dicigóticos ( 24,25 )? En segundo lugar, en
dicigóticos gemelos , será rigurosa formación aumentar la correlación en el VO 2máx entre gemelo
A y Twin B de manera que es similar a los Vo más uniformes 2max valores observados en
monozygotic twins ( 23-25 )? En tercer lugar, se realizará un entrenamiento riguroso, ya sea
dicigótico o monocigótico.gemelos se expanden o reducen la gama de aumentos en VO 2máx visto
entre grupos de gemelos ? En este contexto, es importante señalar que los más informativos
aeróbico ejercicio de estudio de formación de los gemelos que se centró en VO 2 máx se llevó a
cabo en monocigóticos gemelos , y que le gustaría ver una intervención que incluyó la evaluación
de dosis-respuesta de duración ampliada Relación tanto en gemelos mono como en dicigóticos (
23 ).

Un diseño experimental simple podría incluir un período de 10 semanas de entrenamiento basado

en pautas y mediciones de resultados seguidas por 10 semanas de un programa riguroso similar al
que fue pionero en Hickson ( 37 ) a fines de los años setenta. Además de VO 2 máx , variables de
resultado clave podrían incluir cambios en el volumen sistólico y el tamaño cardiaco junto con la
masa de glóbulos rojos. Además, es probable que la interpretación de dichos datos sea sencilla. Si
las respuestas a nuestras tres preguntas convergen en gemelos mono y dicigóticos después de un
entrenamiento riguroso, diríamos que la capacidad de entrenamiento puede ser más sobre el
estímulo de entrenamiento que los factores genéticos en respuesta a dosis altas.formación. Si las
respuestas divergen, entonces se enfatizará el papel de los factores genéticos como
determinantes de la capacidad de entrenamiento . Las Figuras 3 A a C muestran resultados
idealizados que demuestran estas posibles categorías de resultados.

figura 3

figura 3

Una limitación obvia de nuestro paradigma es que será "pequeño-N" y, por lo tanto, es poco
probable que arroje luz sobre cualquier variante genética específica o vías que puedan
desempeñar un papel en la capacidad de entrenamiento . Sin embargo, nuestro paradigma
proporcionará información fundamental sobre los conceptos relacionados con la capacidad de
entrenamiento y su base biológica. También proporcionará un importante estudio de intervención
que pondrá a prueba la primacía de las vías fisiológicas que en gran medida se consideran
deterministas para el VO 2 máx . Si los resultados de nuestro estudio hipotético eran para mostrar
el aumento de las estimaciones de heredabilidad para el VO 2 máx (y también el gasto cardíaco y
el volumen de glóbulos rojos como principales contribuyentes a la capacidad de formación),
entonces se fortalecería un caso para continuar la búsqueda de variantes genéticas adicionales y
redes complejas que podrían explicar la capacidad de entrenamiento . Si los resultados sugieren
que el estímulo de entrenamiento de por sí es un factor más crítico, entonces quizás búsquedas
reduccionistas de variantes genéticas relacionadas con la capacidad de formación y VO 2 máx
podrían deemphasized.

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Limitaciones de rendimiento en los receptores de trasplante de corazón

Tucker, Wesley J. 1,2 ; Beaudry, Rhys I. 1 ; Samuel, T. Jake 2 ; Nelson, Michael D. 2 ; Halle, Martin 3
; Baggish, Aaron L. 4 ; Haykowsky, Mark J. 1

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 144-151

doi: 10.1249 / JES.0000000000000149

Perspectiva para el progreso

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Nuestra hipótesis es que la potencia aeróbica máxima reducida (pico V˙O 2 ) después del
trasplante de corazón se debe a una función muscular cardiovascular y esquelética alterada , y su
mejoría con el entrenamiento a corto plazo (≤1 año) se debe principalmente a adaptaciones
musculares esqueléticas favorables . Además, el aumento del pico de V 2O 2 con entrenamiento a
largo plazo (> 2 años) está mediado principalmente por la reinervación cardíaca (simpática).

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Puntos clave

Los receptores de trasplante cardíaco (HTR) tienen una potencia aeróbica reducida (pico V˙O 2 )
que se debe a un gasto cardíaco más bajo (debido a la denervación del aloinjerto cardíaco,
disfunción diastólica y función vascular alterada) y la diferencia de oxígeno arteriovenoso (debido
a la disminución del músculo esquelético Fibras oxidativas, enzimas y capilaridad).
El entrenamiento físico a corto plazo (≤ 1 año) mejora el pico de V˙O 2 principalmente a través de
adaptaciones favorables del músculo esquelético.

La HTR entrenada en resistencia que realiza un entrenamiento a largo plazo (> 2 años) puede
alcanzar una frecuencia cardíaca máxima (HR) (debido a la reinervación de aloinjerto cardíaco) y
un pico de VO 2 similar a las personas sanas y de igual edad. Finalmente, un grupo selecto de HTR
altamente entrenados en resistencia puede lograr un V˙O 2 pico similar a los atletas de resistencia
de la misma edad y puede completar con éxito las mejores carreras de resistencia y ultra
resistencia.

Se requieren estudios futuros para determinar el papel que el volumen y la intensidad del ejercicio
contribuyen a la mejora del pico de V˙O 2 en el continuo del trasplante de corazón (HTA).

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INTRODUCCIÓN

El trasplante de corazón (HTA) es una intervención quirúrgica que salva vidas para individuos
seleccionados con insuficiencia cardíaca refractaria en etapa terminal. La primera cirugía de HT de
persona a persona fue realizada hace 5 décadas por el Dr. Christiaan Barnard en el Hospital Groote
Schuur en Ciudad del Cabo, Sudáfrica. Desde este momento, se han realizado más de 120,000 HT
adultos, y la tasa de supervivencia ha mejorado significativamente (la supervivencia media es de
10,7 años ( 1 )) como resultado de los refinamientos en la selección de receptores y donantes,
avances en técnicas quirúrgicas, estrategias de preservación de órganos, y terapia
inmunosupresora ( 2 ).

A pesar de la normalización o mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LV), los
receptores de trasplantes de corazón (HTR) tienen una tolerancia al ejercicio reducida, medida
objetivamente como una potencia aeróbica máxima reducida (pico V˙O 2 ) ( 3 ). Como se muestra
en la Figura 1 , en comparación con la pre-HT, la mayor mejora en el pico de V˙O 2 ocurre en el
primer año posterior a la cirugía (≈7 ml · kg −1 · min −1 ) ( 4–9 ); sin embargo, sigue siendo 40% a
50% más bajo que los controles sanos emparejados por edad, sexo y actividad ( 4,5,7,9 ).

Figura 1

Figura 1

De acuerdo con el principio de Fick y la ley de difusión ( 10,11 ), el pico de V˙O 2 reducido se debe
a la disminución de la administración de oxígeno y la utilización por parte del músculo en ejercicio
( Fig. 2 ). Esta revisión proporciona la perspectiva de que la alteración del V˙O 2 pico después de la
TH se debe a anomalías tanto centrales (cardíacas) como periféricas (vasculares, del músculo
esquelético) y a la mejora con el entrenamiento con ejercicios a corto plazo (12 meses o menos) ,
en el HTR previamente desacondicionado se debe principalmente a adaptaciones periféricas
favorables ( 17 ). También sostenemos que el pico superior V˙O 2 El HTR altamente entrenado en
resistencia se debe a la reinervación del aloinjerto cardíaco junto con adaptaciones del músculo
esquelético.

Figura 2

Figura 2

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PESO DECRECIDO V˙O 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN CARDIACA IMPARADA

El rendimiento cardíaco máximo (CO) del receptor de trasplante de corazón es 30% –40% más bajo
que los controles sanos de la misma edad ( 3,12,18,19 ). A su vez, la disminución de CO se debe, en
parte, a la denervación quirúrgica del aloinjerto cardíaco, que resulta en una FC en reposo más
alta de lo normal y en un aumento retardado y retardado durante el ejercicio ( 20 ) ( Fig. 2 ). Una
revisión de más de 1,700 HTR en adultos (edad media: 48 años; pico medio V 2O 2 : 21 ml · kg −1 ·
min −1 ) informó un promedio ponderado de HR máxima de 140 lpm (aproximadamente 80% de la
edad predicha) pico de HR) ( 3 ). La magnitud de la insuficiencia cardíaca está relacionada con el
grado de reinervación del aloinjerto cardíaco y la actividad física subyacente y el nivel de condición
física (19,21 ). Específicamente, Bengel et al. ( 21,22 ), utilizando una tomografía de emisión de
positrones con análogo de catecolamina 11 C hidroxihedrina, informó una modesta asociación
positiva univariada entre la reinervación simpática y el tiempo posquirúrgico, y que la HTR
reinervada (mayor retención general de hidroxefedrina) tuvo una potencia de ejercicio
significativamente mayor, HR, fracción de eyección del VI y reserva de la fracción de eyección del
VI (pico menos reposo) en comparación con HTR denervado. Nuestro grupo amplió estos hallazgos
demostrando una relación positiva entre la reinervación simpática funcional (medida como HR de
reserva) y el pico de VO 2 en HTR ( 19 ).

A pesar de un mayor tiempo para el llenado diastólico debido a una FC de ejercicio atenuada, el
volumen máximo diastólico al final del ejercicio y el volumen sistólico son aproximadamente un
20% más bajos en los controles de HTR en comparación con la edad ( 12,18,19 ). El volumen
diastólico final inferior es el resultado de una cinética de relajación del VI alterada junto con una
mayor rigidez de la cámara del VI ( 12,13 ). Un estudio de ejercicio hemodinámico invasivo
temprano realizado por Paulus et al. ( 13 ) mostró que el cambio de ejercicio de reposo a pico en la
constante de tiempo de la caída de la presión del VI (tau) fue 2.5 veces más lento en HTR en
comparación con los controles normales ( Fig. 2). Además, la aceleración deprimida de la
relajación del VI durante el ejercicio también se asoció con un aumento de 2,3 y 1,5 veces en la
presión diastólica mínima del VI y la presión diastólica final del VI, respectivamente ( 13 ). Kao y
sus colegas ( 12 ) ampliaron estos hallazgos e informaron que la relación de índice de presión
capilar pulmonar (PCWP) / volumen diastólico final durante el ejercicio de ciclo máximo vertical
fue 1.7 veces mayor en la HTR sedentaria en comparación con los controles normales sedentarios
adaptados a la edad ( Fig. 2). Por último, recientemente se ha demostrado que, a pesar de la
fracción de eyección del VI preservada, la HTR con un PCWP (34 mm Hg) promedio del pico del
ejercicio tuvo un deterioro significativamente mayor en la tensión longitudinal global del LV y la
velocidad anular mitral sistólica máxima en comparación con la HTR con llenado normal del LV
presión ( 23 ). Por otra parte, la relación PCWP media / potencia de ejercicio pico se relacionó
inversamente con el índice cardíaco de ejercicio pico.

El mecanismo responsable de la disfunción diastólica del aloinjerto cardíaco no está claro, pero
puede estar relacionado con la disminución del tono adrenérgico asociado con la denervación, el
desajuste del tamaño del corazón del receptor, la lesión isquémica asociada con la recuperación
del injerto o la hipertrofia cardíaca inducida por poscarga asociada con la terapia de
inmunosupresión ( 13 ). La disfunción diastólica también puede deberse a isquemia miocárdica
asociada con vasculopatía aloinjerto cardíaca (CAV), una forma única y agresiva de aterosclerosis
que se cree que es causada por una lesión endotelial mediada por mecanismos inmunitarios ( 3 ).
Este daño endotelial causa la proliferación del músculo liso y el engrosamiento de la íntima, lo que
eventualmente puede resultar en obstrucción coronaria y falla del aloinjerto ( 24). Como tal, los
pacientes con HTA con CAV significativo exhiben una capacidad de ejercicio notablemente
reducida (pico V˙O 2 ) y una pronunciada discrepancia entre la ventilación y la perfusión ( 25 ).

En resumen, el CO post-HT con un pico más bajo es principalmente el resultado de una disfunción
diastólica cronotrópica mediada por denervación cardiaca y aloinjerto ( 12,13,19 ).

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PESO DECRETADO V˙O 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN VASCULAR IMPARADA

La resistencia vascular sistémica (RVS) de los receptores de trasplante de corazón es 50% más alta
que la de individuos sanos emparejados ( 12,19 ). La vasodilatación dependiente del endotelio
deteriorada de las arterias de los conductos periféricos ( 14,26,27 ) y las arteriolas de resistencia (
28,29 ) pueden contribuir a un aumento máximo de la RVS en el ejercicio. Andreassen et al. ( 30 )
informaron que el pico V˙O 2 se correlacionaba con la respuesta vasodilatadora a la infusión de
acetilcolina dependiente de endotelio en HTR, y Patel et al. ( 31) encontraron una fuerte
correlación entre el tiempo de ejercicio después de alcanzar el umbral anaeróbico y la función
endotelial de la arteria braquial. La disfunción endotelial también se ha relacionado con la
progresión de la CAV, la principal causa de muerte a los 5 años post-HT ( 32,33 ), y contribuye a
reducir el pico de V˙O 2 post-HT ( 8 ).

La magnitud de la alteración en la función endotelial parece estar relacionada con la etiología de la

IC antecedente ( 14,34–37 ). Específicamente, Patel et al. ( 14 ) mostraron que la función
endotelial mejoró y se normalizó en relación con los controles sanos por edades, en HTR con
cardiomiopatía no isquémica antecedente pero no en cardiomiopatía isquémica. Nuestro grupo (
38 ) amplió estos hallazgos al mostrar HTR con HF isquémica previa, la cinética del V˙O 2 pulmonar
más lenta en comparación con la HTR no isquémica y atribuyó este hallazgo a un mayor deterioro
en el flujo sanguíneo del músculo esquelético en el primer grupo.
La terapia inmunosupresora crónica también puede afectar negativamente a la vasculatura en la
HTR. El tacrolimus y la ciclosporina (fármacos inmunosupresores) se han relacionado con un
aumento de la disfunción vascular con el aumento del tiempo posterior al trasplante ( 36,39,40 ).
Los sobrevivientes de HTA a largo plazo también tienen actividad nerviosa simpática muscular en
reposo y ejercicio (MSNA) ( 41–45 ). Una respuesta simpática exagerada durante el ejercicio
provoca vasoconstricción periférica, lo que resulta en una reducción del suministro de oxígeno a
los músculos activos ( 19,41–43 ). Houssiere et al. ( 43) demostraron que el metabolismo
metabólico excesivo (medido por la actividad nerviosa simpática del músculo en respuesta a la
empuñadura isométrica y la oclusión del manguito posterior al ejercicio) y la sensibilidad a los
quimiorreceptores periféricos (evaluada por MSNA y las respuestas ventilatorias a la hipoxia)
están relacionados con la intolerancia al ejercicio en la TRH a largo plazo.

En resumen, la disfunción endotelial y la activación simpática elevada aumentan la RVS con el

ejercicio, lo que limita el suministro de oxígeno al músculo esquelético y contribuye a reducir el
pico de VO 2 . La magnitud de la insuficiencia vascular está influenciada por la etiología de la IC y la
terapia de inmunosupresión post-HT.

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VACÍO PICO V˙O 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN MUSCULAR ESQUELÉTICA IMPARADA

Dado que la mayor parte del oxígeno consumido durante el ejercicio se produce en el músculo
activo, una reducción en la masa del músculo esquelético puede contribuir a reducir la tolerancia
al ejercicio después de la HT. De hecho, una serie de estudios de Braith et al. ( 46,47 ) encontraron
que la HTR ha reducido significativamente la masa magra total del cuerpo y las piernas y la fuerza
muscular que se asoció con una reducción del pico de VO 2 en la HTR en comparación con los
controles sanos y sedentarios de la misma edad ( 46 ).

La insuficiencia cardíaca se asocia con anomalías del músculo esquelético que incluyen un
porcentaje reducido de fibras tipo I (oxidativas), volumen mitocondrial, densidad capilar y
capacidad enzimática oxidativa ( 16,48 ). Las biopsias de músculo esquelético del vasto lateral
antes y 2 a 12 meses después de la HT demuestran una reducción persistente en el porcentaje de
fibras de tipo I ( 15,49,50 ) ( Fig. 2 ). El tamaño de la fibra muscular (área de la sección transversal)
y la densidad del volumen mitocondrial aumentan después de la TH, alcanzando niveles por
debajo ( 49 ) o iguales a los individuos sanos de la misma edad ( 51 ); sin embargo, las reducciones
en la densidad capilar persisten después de la HT ( 49–51). Estos efectos miopáticos son
atribuibles en parte al uso prolongado de corticosteroides y ciclosporina, que dañan la
microvasculatura e inhiben las vías asociadas con la capilarización y la expresión de las fibras
oxidativas ( 46,47,52-56 ). Además, se ha demostrado que la administración de ciclosporina reduce
la respiración mitocondrial del músculo esquelético y altera el rendimiento del ejercicio de
resistencia ( 57,58 ). En conjunto, la terapia de inmunosupresión parece tener efectos perjudiciales
sobre la morfología y la función del músculo esquelético, lo que puede contribuir a la reducción
del pico de ejercicio V˙O 2 observado en pacientes con TH. Finalmente, la capacidad enzimática
oxidativa del músculo esquelético (medida por la actividad de la citrato sintasa) se reduce
significativamente antes de la TH ( 49,50,59) y se mantiene sin cambios ( 15,50 ) o se mejora a
niveles subnormales post-HT ( 49 ).

Una consecuencia de las anomalías del músculo esquelético es que produce una disminución en la
utilización de oxígeno por parte de los músculos activos. Kao et al. ( 12 ) fueron los primeros en
informar que la diferencia máxima de oxígeno arterio-venoso durante el ejercicio fue
significativamente menor (−24%) en HTR en comparación con los controles sanos de la misma
edad. Además, nuestro grupo ( 60 ) demostró que las HTR tienen una cinética pulmonar V˙O 2
prolongada y una disminución de la extracción de oxígeno del músculo esquelético durante el
ejercicio máximo durante el ejercicio de la masa muscular pequeña (extensión de la rodilla en una
pierna), donde se minimizó el papel limitador del corazón.

En resumen, las anomalías persistentes en la masa muscular esquelética, la morfología y la

capacidad oxidativa son factores importantes que contribuyen a la reducción del pico de V˙O 2
post-HT.

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FORMACIÓN DEL EJERCICIO Y MEJORA DEL TRASPLANTE POST-CORAZÓN V˙O 2 PEAK

Los pocos ensayos aleatorios de intervención de ejercicios controlados realizados hasta la fecha
han demostrado que la resistencia o el entrenamiento combinado de la resistencia y la fuerza
aumentan significativamente el pico de HTR V˙O 2 (≈2.5 ml · kg −1 · min −1 ) ( 59,61–70 ). La
magnitud de la mejora en el pico V˙O 2 parece estar relacionada con la intensidad de
entrenamiento subyacente y la duración del entrenamiento. Por ejemplo, Dall et al. ( 63 ),
utilizando un diseño cruzado, comparó los efectos de 12 semanas de entrenamiento por intervalos
de alta intensidad versus entrenamiento continuo tradicional de intensidad moderada en el pico
V˙O 2 en 16 HTR (tiempo post-HT: 6,4 años). Ambos programas de entrenamiento aumentaron el
pico V˙O 2; sin embargo, la magnitud del cambio fue mayor después del intervalo de alta
intensidad en comparación con el entrenamiento continuo de intensidad moderada (4.9 ml · kg −1
· min −1 versus 2.6 ml · kg −1 · min −1 , respectivamente).

Richard et al. ( 71 ) fueron los primeros en informar que la HTR masculina de mediana edad ( n =
14, tiempo promedio post-HT: 46 meses) que realiza entrenamiento de resistencia a largo plazo (4
h · semana- 1 , duración media: 3 años) son capaz de alcanzar un pico de HR y V˙O 2 similar a los
valores pronosticados por edad. Un informe posterior de Pokan et al. ( 72 ) encontraron que la
HTR masculina que realiza entrenamiento de alta intensidad y resistencia al volumen
(entrenamiento de ≥2 años realizado entre 7 y 20 h · wk −1 ) tenía un pico V˙O 2 (45 ml · kg −1 ·
min - 1 ) que fue un 29% más alto que los varones sedentarios sanos emparejados por edad.
Finalmente, Haykowsky et al.( 73 ) reportaron recientemente el V˙O 2 pico más alto en una HTR
masculina (64 ml · kg −1 · min −1 medido 32 meses después de la HT con evidencia funcional de
reinervación cardíaca ) que, antes de ser diagnosticados con HF (no isquémica) cardiomiopatía) fue
un ciclista profesional (pico V˙O 2 : 71–75 ml · kg −1 · min −1 ). Los mecanismos para este notable
pico de V˙O 2 se atribuyeron a un mayor volumen de derrame cerebral y extracción de oxígeno y
pueden sugerir un "efecto heredado", por el cual un alto pico de potencia aeróbica pre-HT puede
dictar los límites superiores de capacidad de entrenamiento después de una HT exitosa ( 73 ).

En conjunto, estos estudios y casos demuestran evidencia funcional de reinervación cardíaca

(simpática) y restauración del potencial cronotrópico después de un entrenamiento a largo plazo,
de alta intensidad y resistencia de volumen en HTR. Además, los HTR entrenados en resistencia
pueden alcanzar un pico de ejercicio V˙O 2 que es similar o superior a los individuos sanos
sedentarios de la misma edad, y en el caso del ex ciclista profesional, igual a los atletas entrenados
en resistencia de la misma edad .

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MEJORA DE LA POSTTRAINACIÓN PEAK VO 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN CARDIACA

Los estudios realizados hasta la fecha, en HTR no entrenados previamente, han demostrado que
6–52 semanas de entrenamiento físico no cambian significativamente el LV en reposo, el volumen
diastólico al final o el volumen sistólico, el volumen sistólico, la fracción de eyección o el gasto
cardíaco ( 61,74–76). ). Además, la FC en reposo no cambia ( 59,62,65,67,74,76,77 ) o es
significativamente menor después del entrenamiento ( 66,75 ). El entrenamiento con ejercicios no
parece revertir la disfunción diastólica del aloinjerto porque el PCWP en reposo (y el volumen
diastólico final) y el tiempo de relajación y el tiempo de desaceleración isovolúmicos derivados del
Doppler permanecen inalterados después del entrenamiento ( 61,74,76,77 ).

Actualmente, ningún estudio ha medido la hemodinámica del ejercicio durante el ejercicio

máximo; por lo tanto, los mecanismos que sustentan el aumento mediado por entrenamiento en
el pico de V˙O 2 no se conocen bien. Kavanagh et al. ( 75 ) examinaron los efectos del
entrenamiento con ejercicios (duración media = 16 meses) sobre el pico de VO 2 y el rendimiento
cardíaco submáximo ( técnica de inhalación de CO 2 , medida al 45% y 74% del pico de
entrenamiento posterior al entrenamiento de VO 2 ) en 36 HTR masculina (edad media = 47 años,
tiempo posterior al trasplante = 7,4 meses). El pico de VO 2 (litros / minuto) y la FC aumentaron
significativamente en un 27% y 9%, respectivamente, sin cambios en el volumen del golpe
submáximo o el gasto cardíaco. Finalmente, pico V˙O2 , y el gasto cardíaco submáximo durante las
cargas de trabajo 1 y 2 fueron 30%, 24% y 20% más bajos que los controles sanos emparejados por
edad y sexo, respectivamente.
Geny et al. ( 74 ) midieron las presiones de llenado del VI, el gasto cardíaco y la resistencia vascular
sistémica durante el ejercicio submáximo y el pico de VO 2 antes y después de 6 semanas de
entrenamiento en 7 HTR (6 hombres, edad media = 42 años, tiempo post-HT = 11 meses). El
entrenamiento con ejercicios aumentó significativamente el pico de VO 2 (+ 12%) sin cambio en la
FC máxima, o FC submáxima, volumen sistólico, gasto cardíaco, presión auricular derecha, presión
arterial pulmonar, PCWP o resistencia vascular sistémica después del entrenamiento físico ( 74 ).

Nuestro grupo ( 64 ) y otros ( 76 ) encontraron que la mejora en el pico V˙O 2 con el

entrenamiento no se asoció con un cambio significativo en el ejercicio submáximo LV velocidad
sistólica anular, velocidad mitral diastólica temprana (E), velocidad anular diastólica temprana ( e
'), E / e', área de trazo o cambio de área fraccional ( 64,76 ). En su conjunto, la evidencia hasta la
fecha sugiere que en HTR previamente con un nivel físico, la práctica de ejercicio realizado por
menos de 1 año no se asocia con una mejora en reposo y de esfuerzo del gasto cardíaco.

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MEJORA DE LA POSTTRAINACIÓN PICO V˙O 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN VASCULAR

Los pocos estudios que examinaron los efectos del entrenamiento con ejercicios sobre la función
vascular siguen siendo equívocos ( 59,64,65,78-80 ). En un análisis retrospectivo, de corte
transversal, Schmidt et al. ( 80 ) informaron que la función endotelial (medida con la dilatación
mediada por el flujo de la arteria braquial) fue significativamente mayor en la HTR que realizó
ejercicio regular en comparación con aquellos que no lo hicieron. De acuerdo con estos hallazgos,
Hermann et al. ( 65 ) mostraron que 8 semanas de entrenamiento en intervalos de alta intensidad
mejoraron significativamente la función endotelial medida con la dilatación mediada por el flujo
de la arteria braquial. En contraste, Haykowsky et al. ( 64 ) y Braith et al.( 78 ) no encontraron
cambios en la vasodilatación dependiente del endotelio después de 12 semanas de entrenamiento
físico . Actualmente, solo un estudio ha evaluado los cambios en la RVS sistémica submaximal y en
reposo después del entrenamiento con ejercicios ( 74 ). Usando el monitoreo hemodinámico
invasivo, Geny et al. ( 74 ) no informaron cambios en la RVS en reposo o submáxima después de 6
semanas de resistencia continua y entrenamiento a intervalos.

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MEJORA DE LA POSTTRAINACIÓN PEAK V 2O 2 : FUNCIÓN DE LA FUNCIÓN MUSCULAR

ESQUELÉTICA

En la HTR previamente desacondicionada, el entrenamiento con ejercicios se asocia con

adaptaciones favorables del músculo esquelético que incluyen aumento de la densidad del
volumen mitocondrial ( 81 ), capacidad de la enzima oxidativa ( 82 ) y un cambio hacia un mayor
porcentaje de fibras musculares tipo I (oxidativas) ( 82 ). En contraste con las observaciones en
individuos sanos, el entrenamiento con ejercicios no alteró la densidad capilar y la relación capilar
a fibra presente en la HTR, un hallazgo que puede deberse a la terapia de inmunosupresión ( 83 ).
Tanto la resistencia ( 75 ) como la resistencia combinada y el entrenamiento de fuerza ( 64,82 )
también aumentan la masa corporal magra. Además, Braith et al. (78 ) mostró que 6 meses de
entrenamiento aeróbico y de fuerza aumenta significativamente la isoforma de la cadena pesada
de miosina tipo I (oxidativa) y la citrato sintasa y la actividad de lactato deshidrogenasa en el
músculo esquelético vasto lateral.

Una consecuencia de estos cambios favorables en la morfología del músculo esquelético y la

actividad de la enzima oxidativa es que pueden resultar en una mayor utilización de O 2 por los
músculos activos. Nytroen et al. ( 66 ) informaron recientemente que la mejora significativa en el
pico de VO 2 después de 12 meses de entrenamiento de alta intensidad se debió a adaptaciones
periféricas favorables. Específicamente, las alteraciones en la composición corporal (grasa corporal
reducida) y la capacidad de ejercicio muscular (trabajo total completado durante 30 contracciones
isocinéticas) fueron fuertes factores predictores del cambio en el pico de VO 2 , mientras que el
cambio en la reserva de FC predijo menos del 5% del cambio en pico V˙O 2. Hasta la fecha, solo un
estudio ha medido la diferencia de oxígeno arteriovenoso en todo el cuerpo después del
entrenamiento con ejercicios ( 74 ) y encontró que no se modificó durante el ejercicio submáximo.
Sin embargo, a diferencia de los pacientes con HF, es posible que la administración y la utilización
de los músculos puedan ser mayores durante el ejercicio máximo después del entrenamiento ( 84
).

En resumen, en la HTR previamente desacondicionada, la mejora en el pico de V˙O 2 después del

entrenamiento se debe principalmente a adaptaciones musculares esqueléticas favorables.

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MEJORA DE LOS RESULTADOS CLÍNICOS CON LA FORMACIÓN DEL EJERCICIO TRASPLANTE POST-
CORAZÓN

Además de las mejoras en el pico V˙O 2 asociado con la rehabilitación cardíaca (CR) basada en el
ejercicio, dos análisis retrospectivos recientes ( 85-87 ) informaron que los HTR que participan en
programas tempranos de CR después de la TH tienen un menor riesgo de reingreso hospitalario y
mejora la supervivencia a largo plazo. Específicamente, un análisis retrospectivo de Bachmann et
al. ( 85 ) de los 595 beneficiarios de Medicare que recibieron TH en los Estados Unidos en 2013
revelaron que la participación en un programa de CR basado en el ejercicio se asoció con una
disminución del 29% en los reingresos hospitalarios de un año entre los pacientes con HT. Del
mismo modo, Rosenbaum et al. ( 87) recientemente mostró que la participación en la RC
temprana después de la TH se asoció con una mejor supervivencia a largo plazo (1, 5, 10 años de
supervivencia) después de ajustar la debilidad inicial en 201 pacientes con HT en la Clínica Mayo.
Lo más impresionante es que esta reducción en la mortalidad se observó con una media de 14
sesiones de RC atendidas, que es mucho más baja que los programas de CR estándar. De hecho,
asistir a tan solo 8 sesiones de CR se asoció con una mejor supervivencia, con una supervivencia
incrementalmente mayor para cada sesión asistida más allá de las 8 ( 86,87 ).

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LÍMITES SUPERIORES DEL DESEMPEÑO DE RESISTENCIA EN EL TRASPLANTE POST-CORAZÓN

Varios informes de casos publicados a mediados o finales de la década de 1980 demostraron que
una HTR seleccionada puede completar con éxito una carrera de 20 km (2 h y 46 min), un maratón
de Boston (5 h y 57 min) o un triatlón de distancia olímpica (1,5- nadar km, bicicleta de 40 km,
carrera de 10 km en 4 h y 12 min en un período de 15 meses post-HT ( 88–90 ). Haykowsky et al.
añadido a estos informes únicos al demostrar la capacidad atlética superior de dos HTR masculinos
altamente entrenados en resistencia ( 73,91–94 ).

El primer HTR, un hombre de 45 años que se sometió a una cirugía de HT en junio de 2012, ha
competido en más de 60 eventos deportivos durante los últimos 4 años ( 73 ). Cabe destacar que
ha completado con éxito algunas de las carreras de resistencia y ultra resistencia más arduas,
incluido el triatlón Ironman ( n = 3; en 2014, se convirtió en el primero en completar el
Campeonato del Mundo de Ironman), carrera supratrail (84 km con 4131 metros de escalada),
ciclo maratón (238 km con 5500 metros de escalada), Transalpine-bike (537 km durante 7 días;
16,820 m de ascenso / descenso total), Transalpine-run (257 km durante 7 días; 28,582 m de
ascenso / descenso total) y Cape Epic carrera de bicicleta de montaña (654 km durante 8 días;
14.550 metros de escalada) ( 94). Entre los 10 y 62 meses posteriores a la HT, realizó 13 pruebas
de ejercicio cardiopulmonar, y su pico promedio de V˙O 2 fue de 51 ml · kg −1 · min −1 .
Sorprendentemente, su cambio pre-post-HT en el pico V˙O 2 (47 ml · kg −1 · min −1 ) es el más alto
jamás reportado en esta población, y es casi siete veces mayor que el reportado para HTR
sedentario probado durante El mismo período de tiempo ( 73 ) ( Fig. 1 ).

La segunda cirugía de HTR se realizó en agosto de 1986, cuando tenía 26 años ( 73,91-93 ).
Dieciocho años después de la HT, comenzó a realizar entrenamientos estructurados de resistencia
y, entre 2005 y 2017, compitió en 36 eventos de resistencia ( 73 ). Veintidós años después de HT,
se convirtió en el primer HTR en terminar un triatlón Ironman (tiempo de carrera: 15.6 h), y
también compitió en el 2013 (> 25 millas cuando se canceló la carrera) y en el maratón de Boston
2014 (4 h y 33 min). Más recientemente (31 años después del trasplante), su HR promedio durante
una carrera de entrenamiento de 10 km fue igual al 85% de su HR máxima predicha por edad ( 91-
93 ).

Los dos HTR resaltados anteriormente son ejemplos de la notable capacidad de resistencia
humana que puede lograrse en el corto (<5 años) y en el período a largo plazo (> 2 décadas) post-
HT. Los mecanismos responsables de su potencia aeróbica superior y rendimiento de resistencia se
deben, en parte, a la reinervación del aloinjerto cardíaco. De hecho, la FC de estos individuos
durante el ejercicio continuo realizado entre 11 h ( HTR caso 1 ) y 15 h ( HTR caso 2 ) es similar a la
que más de 1,700 HTR solo pueden alcanzar durante 1 min durante el ejercicio máximo ( 3 ).

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CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Los receptores de trasplantes de corazón han reducido gravemente el VO 2 pico debido a un

menor ejercicio de CO (debido a la denervación del aloinjerto cardíaco y la disfunción diastólica
junto con un aumento de la RVS) y la diferencia arteriovenosa de oxígeno (secundaria a la
disminución de las fibras oxidativas, enzimas y capilaridad) . Nuestro grupo, y otros, han
demostrado que el entrenamiento con ejercicios de corta duración (≤1 año) , en la HTR
previamente sin acondicionar, mejora el VO 2 de ejercicio máximo principalmente a través de
adaptaciones del músculo esquelético (aumento de masa magra, capacidad de enzimas oxidativas
y mayor proporción de fibras de tipo I). Por el contrario, algunos HTR entrenados en resistencia
(experiencia de entrenamiento> 2 años) son capaces de alcanzar un pico de HR y V HRO 2similar a
las personas sanas de la misma edad. En particular, un grupo selecto de atletas de resistencia HTR
son capaces de alcanzar un pico V˙O 2 similar a los atletas de resistencia emparejados por edad y
son capaces de competir en la mejor resistencia (maratón de Boston, triatlón de Ironman) y
carreras de ultra resistencia (Cape Epic, Transalpine) .

Hasta la fecha, los estudios que investigan las mejoras en la función cardíaca y periférica después
del entrenamiento con ejercicio en HTR solo han medido la función de reposo y la función
submáxima. Se requieren estudios futuros para determinar los mecanismos responsables de la
mejora en el pico V˙O 2 y el papel que el volumen y la intensidad del ejercicio contribuyen a esta
mejora. Una mejor comprensión de estas contribuciones proporcionará una visión mecanicista y
nos permitirá adaptar mejor las intervenciones de ejercicio para mejorar el pico de V˙O 2 en esta
población de pacientes. Además, el estudio del impacto que el ejercicio intenso y prolongado tiene
sobre la función del aloinjerto cardíaco y la vasculopatía coronaria, incluida la función
microvascular, requiere un estudio adicional. Finalmente, el legado.el efecto que el nivel de
aptitud física pre-HF y el entrenamiento con ejercicios antes del trasplante tienen en los
resultados de salud cardiovascular requiere un estudio adicional.

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Reconocimiento

Los autores desean agradecer a Andre Human por crear las ilustraciones gráficas que aparecen en
la parte superior de la Figura 2 .

El Dr. Haykowsky cuenta con el apoyo de la Cátedra Moritz en Geriatría de la Universidad de Texas
en Arlington y la subvención NIH R15NR016826-01. El Dr. Nelson cuenta con el apoyo de la
Asociación Americana del Corazón 1GSDG27260115 y las subvenciones de Harry S. Moss Heart
Trust. Los Dres. Nelson y Haykowsky también cuentan con el apoyo de la Beca de Investigación
Interdepartamental de la Universidad de Texas en Arlington.

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El aprendizaje motor desencadena los procesos neuroplásticos mientras está despierto y durante
el sueño

Wenderoth, Nicole

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 152-
159

doi: 10.1249 / JES.0000000000000154

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Los cambios de comportamiento característicos del aprendizaje motor resultan de la plasticidad

sináptica dentro del sistema sensoriomotor. Esta revisión resume cómo el sistema nervioso central
responde rápidamente a la actividad motora mientras está despierto. Luego discute la evidencia
de la hipótesis de que el sueño es esencial para estabilizar los recuerdos motores adquiridos
previamente y para mantener la eficacia del cerebro para someterse a cambios plásticos para
aprender nuevas habilidades.

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Puntos clave

La práctica motora resulta en una ejecución de motores altamente eficiente y aparentemente sin
esfuerzo.

La plasticidad sináptica observada después de segundos a minutos de práctica aumenta la eficacia

de la transferencia de información dentro de conjuntos neuronales específicos de la tarea y es
fundamental para las mejoras de comportamiento.
La medición de la excitabilidad corticomotora en la corteza motora primaria (M1) proporciona
marcadores indirectos de plasticidad sináptica en humanos.

Las sinapsis en la corteza motora se potencian durante el día para formar nuevos recuerdos, pero
también mediante estímulos aleatorios, que pueden resultar irrelevantes para la conducta.

Los procesos específicos de consolidación durante el sueño son fundamentales para fortalecer las
sinapsis relevantes para la tarea ( por ejemplo, debido a la reactivación) y debilitar a otros. Estos
mecanismos son esenciales para aumentar la relación señal / ruido dentro de las redes neuronales
y para mantener la homeostasis sináptica a largo plazo .

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INTRODUCCIÓN

El aprendizaje motor se caracteriza por mejoras de rendimiento duraderas causadas por la práctica
que resultan en una ejecución del motor altamente eficiente y aparentemente sin esfuerzo. Las
memorias motoras de habilidades específicas se almacenan en el sistema nervioso central humano
y se han conceptualizado como engramas , que se supone que corresponden a trazas físicas en el
cerebro ( 1). Un aspecto de particular interés es cómo el sistema nervioso logra un buen equilibrio
entre la plasticidad y la estabilidad, de modo que, por un lado, la adaptación se produce
rápidamente de una manera dependiente de la actividad, y el entrenamiento motor repetitivo
desencadena los primeros cambios neuronales en el rango de segundos. a unos minutos. Por otro
lado, una vez que se ha adquirido una habilidad motora, como andar en bicicleta, se mantiene
notablemente estable y puede recuperarse incluso después de años sin práctica.

En un intento de unir los conceptos de la red celular a la neuronal y el nivel de comportamiento y

de los modelos animales a los humanos, revisaré la evidencia con respecto a tres mecanismos
importantes que se proponen como instrumentos para comprender los cambios neuroplásticos en
el sistema motor.

Primero, la adquisición de habilidades y el aprendizaje motor reflejan cambios a nivel de la red

celular y neural, que son impulsados por cambios funcionales y estructurales que mejoran la
transmisión sináptica dentro de conjuntos neuronales relevantes para la tarea ( Fig. 1 ).

Figura 1

Figura 1

En segundo lugar, aunque los cambios celulares no son directamente observables en humanos
intactos, se ha argumentado que las mediciones macroscópicas proporcionan marcadores
indirectos de procesos que gobiernan la plasticidad sináptica en la corteza motora primaria (M1) (
Fig. 2 ).
Figura 2

Figura 2

Tercero, la mayoría de los estudios han investigado cómo se codifican y modulan las memorias
motoras cuando están despiertas. Revisaré la evidencia que respalda la hipótesis de que el sueño
es esencial para la consolidación de la memoria motora y, en particular, para diferenciar entre las
sinapsis que representan memorias motoras relevantes, y deben fortalecerse para garantizar el
almacenamiento a largo plazo, y otras sinapsis que representan información irrelevante desde el
punto de vista conductual. se debilitan Una implicación importante de la hipótesis propuesta es
que los mecanismos dependientes del sueño son esenciales para mantener la homeostasis
sináptica dentro de M1 y, por lo tanto, para restaurar la capacidad de la corteza motora de sufrir
más cambios neuroplásticos mientras está despierto ( Fig. 3 ).

figura 3

figura 3

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LAS MEMORIAS DEL MOTOR SE ALMACENAN EN LAS SIMPLEMENTAS DEL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL

Las memorias motoras se almacenan en el sistema nervioso central humano, donde pueden
formarse y modificarse rápidamente debido a la práctica motora. Los componentes celulares que
median este alto nivel de plasticidad son sinapsis que regulan la transferencia de información de
una célula nerviosa a otra. Las sinapsis tienen la capacidad de modificar la eficacia con la que se
transfiere la información entre las células, un fenómeno conocido como plasticidad sináptica . En
el cerebro adulto, la plasticidad sináptica se activa de una manera dependiente de la actividad. La
plasticidad a corto plazo, que ya se puede observar después de que un solo potencial de acción
llega al terminal presináptico, dura unos pocos milisegundos hasta unos pocos minutos o menos.
Por el contrario, los mecanismos a largo plazo de la plasticidad sináptica.Como la potenciación a
largo plazo (LTP) y su contraparte funcional, la depresión a largo plazo (LTD), son mecanismos
celulares que se activan rápidamente pero alteran la transmisión sináptica en días y años.

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LTP desencadena cambios rápidos en la eficacia sináptica que impulsan mejoras de

comportamiento

De acuerdo con la teoría de Hebbian ( 2 ), que puede resumirse como "neuronas que se activan
juntas, se conectan entre sí", la LTP solo se observa cuando la actividad en la neurona presináptica
y postsináptica coincide, es decir, la despolarización ocurre estrechamente vinculada en el tiempo
(dentro de aproximadamente 100 ms). ). La investigación sobre el mecanismo molecular
subyacente de la LTP ha revelado que los receptores AMPA (que responden al ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) y los receptores NMDA (que responden al N -metil-D-
aspartato) son esenciales para desencadenar esta forma de plasticidad sináptica. Los receptores
AMPA responden al neurotransmisor excitador glutamato y producen grandes respuestas
excitadoras en la membrana postsináptica; por lo tanto, transmiten la activación neuronal de una
célula a otra. Los receptores NMDA actúan como detectores de coincidencia porque solo se
activan si la neurona presináptica libera glutamato mientras que la neurona postsináptica está
suficientemente despolarizada. En estas condiciones, el receptor NMDA abre su poro permitiendo
que el Ca2 + ingrese a la célula, donde activa cascadas de señalización intracelular que aumentan
la eficiencia sináptica para transferir señales excitadoras al integrar nuevos receptores AMPA en la
membrana postsináptica.

Si bien existe una clara brecha entre comprender la plasticidad sináptica a nivel celular y explicar
las mejoras en el rendimiento causadas por la práctica motora, varias propiedades hacen de la LTP
un mecanismo celular plausible que subyace en el aprendizaje y el almacenamiento de
información en forma de comportamientos adquiridos y memoria (ver (3) para la revisión):

La LTP se induce rápidamente y se desarrolla de manera incremental durante un período de 10 a

20 minutos;

depende de la actividad y aumenta la probabilidad de que la actividad presináptica desencadene

potenciales de acción postsinápticos;

es de larga duración (en ciertas circunstancias, más de un año ( 3 ));

LTP es entrada específica y asociativa; y

La LTP es revertida por su contraparte LTD, lo que garantiza que la transferencia de información
sináptica se puede modificar dinámicamente, lo que provoca un fortalecimiento o un
debilitamiento de las sinapsis.

Hasta hace poco, ha sido difícil relacionar causalmente la plasticidad sináptica a nivel celular con
los índices de comportamiento del aprendizaje y la memoria. En un estudio seminal, Nabavi et al. (
4 ) utilizó optogenética, un método que permite al experimentador modular selectivamente la
actividad neuronal in vivo y estudiar cómo influye esto en el comportamiento del animal. Fueron
los primeros en demostrar que el fortalecimiento de las sinapsis en un circuito específico mediante
LTP es necesario para la formación de memorias de miedo, y que el debilitamiento de las mismas
sinapsis por LTD puede borrar la memoria, confirmando así la hipótesis central de que los cambios
sinápticos forman la base de Comportamiento aprendido.

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LTP media en la práctica del motor: cambios dependientes de las redes sensoriomotoras

Aunque LTP y LTD se han estudiado más intensamente en áreas subcorticales, representan
fenómenos generales que impulsan la plasticidad a través del cerebro, incluido el sistema
sensoriomotor. M1 contiene un mapa del cuerpo que está aproximadamente segregado en
representaciones de las extremidades inferiores, las extremidades superiores y la cabeza. Sin
embargo, dentro de estas subregiones definidas, el córtex se organiza en redes neuronales
distribuidas que contienen múltiples representaciones motoras superpuestas que están
conectadas funcionalmente a través de una extensa red de conexiones horizontales en lugar de a
través de un mapeo uno a uno entre neuronas y músculos ( 5). Se ha demostrado que las redes
M1 son altamente plásticas en respuesta al entrenamiento sensoriomotor, lo que conduce al
fortalecimiento de las conexiones horizontales para que se formen nuevos conjuntos neuronales
funcionales. Más específicamente, Rioult-Pedotti et al. ( 6 ) ratas entrenadas para alcanzar y
agarrar gránulos de alimentos con una sola pata delantera. Una vez que la habilidad estaba
sobreentrenada, la eficacia de las redes M1 se determinó ex vivo midiendo los potenciales de
campo locales en respuesta a la electroestimulación que se aplicó al hemisferio contralateral a la
pata delantera entrenada ( hemisferio entrenado ) o al hemisferio ipsilateral ( no
entrenadohemisferio). De manera interesante, la estimulación de la representación de las patas
delanteras en el hemisferio entrenado evocó potenciales de campo locales más grandes que la
estimulación del hemisferio opuesto no entrenado, lo que indica que el entrenamiento de
habilidades repetitivas aumentó la eficacia de la transferencia de información dentro de la red
neuronal M1. No es sorprendente que se haya planteado la hipótesis de que esta forma
dependiente del uso de fortalecimiento sináptico estaba mediada por la LTP. Si es cierto, sugiere
que la plasticidad sináptica solo puede ocurrir dentro de un rango de modificación definido, es
decir, las sinapsis que han sufrido LTP en el pasado tienen menos probabilidades de sufrir LTP
adicional mientras que se vuelven cada vez más susceptibles a la expresión LTD ( 7). De hecho,
cuando se comparó la M1 entrenada con la M1 no entrenada, la respuesta a la LTP inducida
experimentalmente se redujo notablemente, mientras que la respuesta a la LTD aumentó ( 8 ).
Estos resultados son consistentes con la teoría de que el entrenamiento motor causa la
potenciación sináptica a través de LTP y mueve las sinapsis en el M1 entrenado más cerca del
techo de su rango de modificación.

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LTP desencadena cambios estructurales de sinapsis

Además de modificar la función sináptica, también se ha demostrado que el entrenamiento motor

desencadena cambios estructurales. Las sinapsis excitatorias generalmente se forman entre los
axones y las llamadas espinas dendríticas , pequeñas protuberancias que emanan de las dendritas
y son los receptores en la cadena de señalización de neurona a neurona. Incluso cuando no se
adquieren nuevos recuerdos, una subpoblación de espinas pequeñas aparece y desaparece en
decenas de minutos para que las conexiones a los axones vecinos se remodelen constantemente.
A pesar de esta constante "rotación" de las espinas dendríticas, las densidades generales de la
columna permanecen aproximadamente estables en el cerebro adulto ( 9–11). No todas las
espinas pequeñas pueden formar sinapsis funcionales, pero además de remodelar al azar las
conexiones neuronales, el tamaño de una espina individual también fluctúa porque las cabezas de
la espina dorsal se agrandan y encogen de manera estocástica. La ampliación de las cabezas de la
columna vertebral se ha asociado con el aumento del número de receptores de glutamato AMPA
en la membrana, lo que permite la transmisión de señales en las espinas más pequeñas y aumenta
la eficacia de las sinapsis excitadoras ( 11,12 ). Por lo tanto, la obtención de imágenes de espinas
dendríticas permite estudiar tanto el reordenamiento de las conexiones corticales como los
cambios en un supuesto correlato estructural de la fuerza sináptica.

La plasticidad dependiente de la actividad que conduce a la LTP influye tanto en la dinámica de la

columna como en los volúmenes de la cabeza de la columna. Los ratones de entrenamiento con
una tarea para alcanzar el miembro anterior desencadenan un rápido crecimiento de las espinas
de novo (dentro de 1 h del primer ensayo de entrenamiento) en aquellas neuronas M1 que
representan el miembro anterior entrenado ( 13 ). Posteriormente, a esta espinogénesis rápida le
sigue una eliminación mejorada que la eliminación de preferencias de las espinas viejas que ya
estaban presentes antes del entrenamiento motor, mientras que las espinas recién formadas
tienden a mantenerse mucho más allá del período de entrenamiento ( es decir,hasta 4 meses a
pesar de no tener entrenamiento adicional). Este proceso asegura que las sinapsis se reorganizan
en la corteza motora, formando conjuntos que representan una tarea motora específica, mientras
que la densidad de la columna vertebral se mantiene en un nivel similar al observado en los
ratones de control. La LTP no solo activa el reordenamiento de las conexiones corticales, sino que
también hace que las espinas particularmente pequeñas aumenten el tamaño de su cabeza de la
columna vertebral para que se integren más receptores de glutamato de AMPA en la membrana.
Estos cambios ya se pueden observar minutos después del inicio del entrenamiento y aumentan la
eficacia de la transmisión de la señal ( 11,12 ) ( Fig. 1 ). Recientemente se ha demostrado que los
cambios en el volumen de la cabeza de la columna vertebral están relacionados causalmente con
la formación de la memoria. Hayashi et al. (14 ) espinas marcadas que se potenciaron durante el
aprendizaje motor y, posteriormente, se aplicaron optogenética sináptica para provocar una
reducción selectiva de las cabezas de la columna. Curiosamente, esta manipulación experimental
causó importantes disminuciones en el rendimiento de la tarea entrenada, lo que indica un vínculo
causal entre la remodelación de la columna dendrítica pequeña y las memorias motoras del
comportamiento. A pesar de que las espinas pequeñas parecen jugar un papel crucial para la
adquisición de habilidades , las espinas medianas y grandes que tienen cabezas de espina más
grandes que contienen muchos receptores de AMPA permanecen prácticamente sin cambios por
la inducción de LTP, es decir,Están protegidos de una mayor potenciación. Estos hallazgos son
consistentes con la idea de que las espinas grandes son altamente estables y representan trazas de
memoria a largo plazo que están protegidas para no integrarse en nuevos conjuntos de espinas
que representan diferentes contenidos de memoria ( 12 ). También resaltan que LTP es un
mecanismo importante para desencadenar la reorganización inicial de las redes de motores. Sin
embargo, una vez que una tarea está sobre entrenada, se logra una alta eficacia neuronal
independiente de la LTP.

Aunque es probable que las sinapsis constituyan la unidad básica para el almacenamiento de
información, las memorias se ubican finalmente en conjuntos neuronales, es decir, redes de
células engramas conectadas preferentemente , que pueden abarcar diferentes áreas cerebrales.
Es este patrón de conectividad preferencial a nivel de red el que representa el mapeo específico
de entrada-salida que vincula un estímulo con el comportamiento adquirido. Dos hallazgos
recientes son interesantes a este respecto. Primero, un estudio de simulación ha sugerido que
incluso si las conexiones sinápticas son no estacionarias y altamente flexibles, se pueden realizar
asignaciones de entrada-salida estables (que representan una habilidad específica como andar en
bicicleta) a nivel de red porque el cerebro es altamente redundante, es decir,el mismo patrón de
actividad neural se puede lograr con muchos patrones diferentes de conectividad sináptica ( 15 ).
Segundo, el trabajo que investiga cambios sinápticos en circuitos neuronales bien definidos que
subyacen a las memorias de miedo ( 1 ) ha demostrado que las células engramas experimentan
dos fases de plasticidad: la LPT temprana cambia los pesos sinápticos al aumentar la inserción y la
conductancia de los receptores AMPA al codificar una nueva memoria. La LTP tardía mejora aún
más la síntesis de los receptores AMPA durante varias horas después del período de codificación,
lo que resulta en el fortalecimiento sináptico a través de la consolidación celular. Se ha
demostrado que el fortalecimiento sináptico perturbador mediante el bloqueo de la LTP tardía
afecta la recuperación de memorias pero no el almacenamiento de memoria en sí mismo. Por lo
tanto, se puede suponer que el patrón de conectividad dentro de conjuntos celulares distribuidos
es un sustrato flexible pero duradero para almacenar simultáneamente diferentes memorias. Sin
embargo, la recuperación de una memoria específica depende fundamentalmente de la
plasticidad sináptica y la consolidación celular, al menos cuando se prueba en sistemas de
memoria que dependen del hipocampo ( 1 ).

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MEDICIÓN DE LA NEUROPLASTICIDAD EN EL MOTOR CORTEX HUMANO

En el sistema nervioso central humano, no es posible medir directamente la plasticidad al nivel de

la sinapsis porque todas las técnicas disponibles están restringidas a niveles macroscópicos, es
decir, solo pueden detectar cambios en la actividad neuronal o en la estructura que ocurren en
grandes poblaciones neuronales. Los cambios en la plasticidad sináptica dentro de M1 se pueden
inferir indirectamente cuando el sistema se prueba con estimulación magnética transcraneal
(TMS). La administración de TMS sobre el cuero cabelludo humano despolariza las neuronas
corticales en el tejido subyacente y da lugar a potenciales de acción. Se cree que el TMS que
induce corrientes en la dirección anterior a posterior excita predominantemente las interneuronas
en la capa cortical II / III, que a su vez activa las células piramidales en la capa V ( 16). Dado que la
intensidad de la estimulación es lo suficientemente alta, las voleas descendentes se propagan a
través de las vías corticoespinales a la médula espinal, donde despolarizan las neuronas motoras y
se miden a través de potenciales compuestos derivados del motor (MEP) en el electromiograma
del músculo objetivo. Por lo tanto, TMS evoca a los MEP de forma transináptica, de modo que las
magnitudes de MEP proporcionan un resumen de la excitabilidad de las redes corticales formadas
por interneuronas, que hacen sinapsis en las neuronas corticoespinales ( 16 ). Tenga en cuenta que
los MEP también están influenciados por el estado del segmento espinal de la vía y, en particular,
por la excitabilidad de las neuronas motoras espinales. Por lo tanto, vinculando posibles cambios
en la excitabilidad corticomotora.inducido por la práctica motora exclusivamente para la
plasticidad cortical requiere experimentación cuidadosa y experimentos de control adicionales ( 16
).
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El entrenamiento del motor causa la plasticidad similar a la LTP en la corteza motora primaria
humana

En humanos, se ha demostrado repetidamente que las mejoras en el rendimiento motor debido a

la práctica repetitiva que tiene como objetivo reducir la variabilidad del movimiento son paralelas
a la reorganización de la corteza motora ( 17,18 ). Un enfoque para probar la reorganización de
M1 en el laboratorio es evocar movimientos aislados del pulgar mediante pulsos TMS individuales
( Fig. 2 ). Una vez que se establece la dirección de referencia, los participantes practican
movimientos voluntarios del pulgar en la dirección opuesta durante 30 minutos ( es decir,si el
pulso TMS evocó la extensión del pulgar en la línea de base, los participantes produjeron
movimientos de flexión del pulgar). Después del entrenamiento, el TMS se aplica con la misma
intensidad y en el mismo lugar que durante la línea de base. Es importante destacar que la
reorganización de la red se infiere cuando los movimientos evocados están en o cerca de la
dirección practicada ( 19 ). Esta forma de plasticidad puede interpretarse como un reflejo de la
reorganización dependiente del uso de las redes corticales porque, después del entrenamiento, la
misma entrada de TMS provoca diferentes respuestas musculares que antes del entrenamiento.
Esta reorganización parece surgir predominantemente en el nivel cortical debido a los
experimentos de control, que estimulan las neuronas del tracto corticospinal piramidal
directamente a través de la estimulación eléctrica transcraneal ( es decir, eludiendoredes
intracorticales en M1), revelaron solo cambios menores ( 19 ). Un enfoque alternativo es medir los
cambios inducidos por la práctica en la excitabilidad corticomotora ; por ejemplo, mediante el
"mapeo motor", que evalúa la cantidad de posiciones del cuero cabelludo que pueden evocarse
los MEP, o manteniendo la bobina sobre la misma posición exacta del cuero cabelludo y
analizando las amplitudes de MEP. Para este último enfoque, los resultados del trabajo con
animales predicen que un aumento en la eficacia sináptica se reflejará en un pulso TMS de la
misma intensidad que evoca un MEP más grande después del entrenamiento que antes ( Fig. 2 ).
De hecho, un gran número de estudios de TMS en humanos informan que este es el caso de
muchas tareas motoras ( 20–25). Aunque la plasticidad dependiente del uso se considera una
forma relativamente básica de plasticidad, se ha demostrado que interactúa con otros
mecanismos de aprendizaje motor que ocurren durante la adaptación motora basada en errores (
26 ) o la adquisición de habilidades ( 27 ). En particular, se ha demostrado que la plasticidad
dependiente del uso se mejora cuando se desencadena con un entrenamiento de habilidades
dirigido a objetivos que incluye señales de refuerzo basadas en el éxito ( 27 ).

Varias líneas de investigación proporcionan evidencia convergente de que el aumento de

respuestas provocadas por TMS temprano después de la práctica motora podría reflejar un
mecanismo similar a LTP en humanos. Primero, el trabajo con animales ha demostrado que la
inducción de LTP se basa fundamentalmente en la actividad del receptor de NMDA ( 28 ) y que la
LTP se suprime por una alta actividad en circuitos inhibitorios (en particular circuitos ergic del
ácido gamma-aminobutírico (GABA)) ( 29 ). En un artículo seminal, Bütefisch et al. ( 17)
demostraron que la reorganización inducida por el entrenamiento de una representación
muscular medible con TMS se redujo notablemente cuando los receptores de NMDA se
bloquearon o la actividad inhibitoria de GABAergic aumentó con los agentes farmacológicos. Estos
resultados muestran sorprendentes paralelos con los hallazgos en preparaciones de animales, lo
que sugiere que la plasticidad dependiente del uso debida al entrenamiento motor repetitivo en
humanos se debe a un mecanismo similar a LTP. Segundo, el trabajo con animales también ha
demostrado que si la práctica motora es suficiente para activar la LTP, las neuronas M1 se
desplazan más cerca del techo de su rango de modificación sináptica ( 8 ). Varios grupos (
20,24,25) han probado esta predicción con un protocolo que indujo experimentalmente LTP o LTD
utilizando un protocolo de estimulación asociativa pareada después del entrenamiento motor. De
acuerdo con la literatura animal, estos estudios encontraron que el aprendizaje motor disminuyó
significativamente el efecto de la inducción de LTP y aumentó notablemente el efecto de la
inducción de LTD. Curiosamente, estos efectos se observaron solo después de la primera sesión de
entrenamiento. Cuando se continuó con el entrenamiento hasta el día 5, la excitabilidad
corticomotora probada antes de la ejecución de la tarea se mantuvo incrementada
permanentemente en comparación con el día 1. Además, la ejecución de la tarea motora no
modificó la excitabilidad corticomotora ni impactó la inducción posterior de LTP o LTD. Así, similar
al trabajo con animales ( 30), La plasticidad similar a LTP provocó cambios iniciales en la eficacia
sináptica de M1, pero no se requiere después de un entrenamiento prolongado, lo que sugiere
que las conexiones horizontales de M1 se remodelaron permanentemente mediante la
estabilización de sinapsis específicas de la habilidad. Finalmente, se ha demostrado que la
perturbación de la actividad M1 mediante el uso de un paradigma TMS repetitivo suprime las
mejoras de rendimiento resultantes del entrenamiento con motor ( 31 ). Este efecto de
perturbación fue anatómicamente específico para M1, y las mejoras en el rendimiento solo se
redujeron cuando se perturbó M1 temprano después de aprender. Estos hallazgos indican que M1
está involucrado de manera crucial en los aspectos del uso del aprendizaje motor que dependen
del uso , aunque no está completamente claro si esto refleja un problema con el almacenamiento
de memoria o la recuperación de memoria.

En resumen, varias líneas de investigación han demostrado que la M1 humana cambia en

respuesta al entrenamiento motor y confirma predicciones clave de experimentos mecanísticos
que investigan la inducción de LTP en preparaciones de animales. Esto llevó a la noción de que el
aprendizaje motor en respuesta al entrenamiento se asocia con cambios en la eficacia sináptica en
M1, que es más probablemente impulsado por un mecanismo similar a LTP.

Basado en el concepto de plasticidad dependiente del uso, es importante notar que el cerebro
humano está continuamente formado por las acciones motoras diarias. Por lo tanto, el uso
reducido o el no uso, por ejemplo, debido a la inmovilización experimental, también desencadena
cambios neuronales rápidos como lo indica la excitabilidad cortical reducida ( 32 ) y los mapas
corticales reorganizados ( 33 ), que ya se observaron después de 10–24 h de no uso.

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Asociación débil entre marcadores fisiológicos y de comportamiento del aprendizaje temprano

Aunque existe una gran cantidad de evidencia que demuestra cambios en la excitabilidad
corticomotora poco después del entrenamiento motor (particularmente para tareas repetitivas
que requieren acciones balísticas con los dedos), pocos estudios informan una asociación
significativa con marcadores conductuales del aprendizaje motor . Una notable excepción es el
estudio de Jensen et al. el hecho de que 4 semanas de entrenamiento de habilidades provocó un
aumento en la excitabilidad corticomotora que se correlacionaba con mejoras de
comportamiento, mientras que no se observó el mismo resultado para el entrenamiento de fuerza
( 34 ). Por otra parte, se demostró que un aumento de la excitabilidad corticomotora.medido
inmediatamente después de practicar una tarea de tiempo de reacción en serie es predictivo y se
relaciona causalmente con las mejoras fuera de línea de un individuo cuando la tarea se volvió a
probar 10 h después de la adquisición de habilidades ( 35 ). La causalidad se demostró al aumentar
experimentalmente la excitabilidad corticomotora a través de la estimulación de estallido theta
sobre el M1 o la corteza prefrontal, lo que resultó en mejoras mejoradas fuera de línea en el
rendimiento. Por el contrario, no parece haber una relación sólida entre los cambios en la
excitabilidad del corticomotor y las mejoras de comportamiento causadas por el entrenamiento
motor anterior (para una discusión crítica, ver ( 36 , 37)). Esto podría reflejar que los
comportamientos motores resultan de las interacciones entre las redes cortico-subcorticales de
tareas específicas y los circuitos vertebrales ( 38 ), todos los cuales tienen la capacidad de sufrir
cambios en respuesta al entrenamiento ( 39,40 ), pero no se reflejan necesariamente en
marcadores electrofisiológicos macroscópicos de la actividad M1. Además, tanto los marcadores
basados en TMS como las mediciones del comportamiento de la habilidad no son un reflejo puro
de los cambios inducidos por el entrenamiento porque son "mediciones compuestas" de varios
elementos neurales que interactúan en M1 y varios procesos de comportamiento que interactúan,
respectivamente.

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EL SUEÑO ES ESENCIAL PARA ESTABILIZAR LAS MEMORIAS PERO TAMBIÉN PARA MANTENER EL
PLÁSTICO DEL CEREBRO

La mayoría de los estudios revisaron procesos neuroplásticos investigados anteriormente mientras

los participantes estaban despiertos, un estado que se cree que sirve principalmente para la
codificación de la memoria. Aquí, me centraré en el papel que juega el sueño en mantener el
equilibrio correcto entre estabilizar las memorias motoras y restaurar la plasticidad sináptica para
promover la consolidación de la memoria.

Aunque la consolidación relacionada con el sueño se demostró por primera vez para las memorias
declarativas, se ha demostrado que varias tareas motoras ( por ejemplo, las tareas de
intercomunicación de secuencias motoras cortas y el aprendizaje de adaptación) se benefician
cuando el aprendizaje es seguido por un período de sueño (pero tenga en cuenta que no todas las
tareas motoras son igualmente susceptibles a la consolidación dependiente del sueño como se
explica en ( 13 )). Los efectos beneficiosos del sueño posterior al aprendizaje se demuestran
generalmente en forma de "ganancias fuera de línea" en el rendimiento motor, es decir, los
niveles de habilidad son más altos en una prueba de retención realizada después de una noche de
sueño o una siesta en el laboratorio que al final del aprendizaje ( 41). La dependencia del sueño
solo se puede inferir cuando estas ganancias fuera de línea son específicas del sueño y están
ausentes o son significativamente más pequeñas en un grupo de control que pasa el mismo
período despierto. Existe evidencia convergente de que la consolidación de la memoria del motor
depende especialmente del sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM), que se
caracteriza por una gran actividad de ondas lentas (oscilaciones de gran amplitud en frecuencias
entre 0,5 y 4,5 Hz) y husillos del sueño (estallidos oscilantes transitorios en el Rango de 11–16 Hz
que dura aproximadamente 0.3–2 s). La evidencia correlacional indica que las ganancias fuera de
línea se asocian con una mayor actividad de onda lenta y una mayor actividad del huso, ya sea en
la corteza motora o en las áreas corticales ascendentes relevantes para el rendimiento de la
habilidad motora ( 42–44). La evidencia causal de la relación entre el sueño NREM y la
consolidación de la memoria en humanos se reveló recientemente por Lustenberger et al. ( 45 ),
quienes demostraron que la consolidación de la memoria motora se puede mejorar mejorando de
forma selectiva la actividad del huso a través de un sistema de bucle cerrado que detecta los husos
del sueño en línea y aplica la estimulación de corriente alterna transcraneal bloqueada en el
tiempo sobre la corteza frontal para facilitar la sincronización cortical en la frecuencia del huso
distancia. Curiosamente, los cambios inducidos por la estimulación en la actividad del huso rápido
dieron como resultado una mejor consolidación de la memoria motora como lo indica una prueba
de retención, y la extensión de estos dos fenómenos se correlacionó. Juntos, estos hallazgos
sugieren que los husos del sueño están implicados funcionalmente en la consolidación de la
memoria del motor.

Se ha planteado la hipótesis de dos mecanismos importantes para promover diferentes aspectos

de la consolidación de la memoria ( Fig. 3 ) y la plasticidad del cerebro durante el sueño NREM:
primero, la reactivación de las memorias durante el sueño de acuerdo con la teoría de la
consolidación del sistema activo ( 41 ); y, segundo, la reducción de escala sináptica como predice
la hipótesis de la homeostasis sináptica ( 46 ).

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Consolidación mediante la reactivación de memorias motoras durante el sueño

El primer mecanismo puede probarse mediante el enfoque de reactivación de memoria con

señales que vincula la adquisición de habilidades durante la vigilia a estímulos olfativos o auditivos
específicos, es decir, una tarea motora se practica en presencia de un olor o sonido específico.
Cuando está dormido, se supone que la presentación de la señal desencadena una reproducción /
reactivación de la traza de memoria del motor asociada, lo que podría fortalecer aún más las
conexiones sinápticas subyacentes.
Usando este enfoque, se demostró que la reactivación de una tarea de intercepción de secuencias
del motor presentando olores ( 47 ) o señales auditivas ( 48 ) durante el sueño NREM mejoró los
cambios de rendimiento durante la noche en comparación con un grupo de control. En un estudio
elegante, Laventure et al. ( 47) demostraron que las ganancias fuera de línea se mejoraron solo
cuando la memoria del motor se estimuló durante la etapa N2 del sueño NREM (lo que causó un
aumento significativo en la actividad del huso), mientras que no se observaron tales beneficios
cuando se presentaron señales durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) . Estos
resultados en humanos están en línea con experimentos con animales que muestran que las
neuronas de la corteza motora forman conjuntos altamente sincronizados durante el aprendizaje
de una nueva habilidad motora, que se reactivan durante el sueño posterior al aprendizaje y, más
específicamente, junto con las oscilaciones del huso ( 44 ). Se ha demostrado que el grado de
reactivación dependiente del sueño se correlaciona con las ganancias fuera de línea del
comportamiento medidas durante una prueba de retención. Además, la reactivación durante el
sueño NREM parece estar relacionada con la formación de nuevas espinas dendríticas ( 49).) que
son específicos para la tarea motora adquirida, mientras que el sueño REM se ha demostrado que
es esencial para estabilizar selectivamente las sinapsis relevantes para la tarea y podar otras ( 49 ).

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Restaurando la homeostasis sináptica durante el sueño

Cada vez hay más pruebas de que el sueño NREM, especialmente el sueño profundo, también es
esencial para mantener la homeostasis sináptica . Debido a que el cerebro es altamente plástico
cuando está despierto, las sinapsis se fortalecen constantemente para representar regularidades
estadísticas sobre el entorno actual, incluso si estas supuestas regularidades resultan ser
aleatorias o no importantes para el comportamiento. Sin embargo, la potenciación sináptica cada
vez mayor tiene mayores desventajas porque puede saturar el aprendizaje a nivel sináptico,
disminuir la relación señal-ruido dentro de un sistema neural y aumentar el consumo de energía
celular. La idea de que las sinapsis se potencian generalmente cuando están despiertos fue
indirectamente apoyada por estudios que demuestran que la excitabilidad corticomotorade la
corteza humana aumenta a lo largo del curso de la vigilia ( 50,51 ). Además, de Beukelaar et al.
demostraron que adquirir una tarea de intercomunicación de secuencias en la mañana y otra en la
noche provocó cambios en la excitabilidad corticomotora que son consistentes con la plasticidad
similar a LTP ( es decir, las respuestas evocadas por TMS fueron mayores después del
entrenamiento motor que antes), pero la extensión de estos cambios específicos de aprendizaje
fueron mayores en la mañana que en la tarde. Curiosamente, la capacidad de mostrar cambios
más grandes en la excitabilidad corticomotora - indicativo de una mayor plasticidad sináptica- se
restauró en los participantes que adquirieron la primera tarea motora en la noche y la segunda
tarea motora a la mañana siguiente después de una noche de sueño. Se ha planteado la hipótesis
de que el sueño NREM profundo, y en particular la actividad de onda lenta, es esencial para
regular negativamente la fuerza sináptica y mantener la homeostasis sináptica ( 46 ). De acuerdo
con esta hipótesis de la homeostasis sináptica , la actividad de ondas lentas es máxima poco
después de conciliar el sueño, cuando la necesidad de dormir sigue siendo alta, mientras que se
reduce notablemente al final de la noche después de que hayan tenido lugar los procesos de
restauración ( 46). Curiosamente, la plasticidad neural inducida por la práctica de una tarea
motora específica durante la vigilia conduce a una actividad de onda más lenta durante el sueño,
pero solo en áreas del cerebro específicas de la tarea ( 52 ). Sin embargo, para demostrar que las
ondas lentas son directamente responsables de los procesos de restauración, uno tiene que
establecer una relación causal entre estos fenómenos. Recientemente, utilizamos un enfoque
novedoso de perturbación, en el que la estimulación acústica en bucle cerrado en tiempo real se
hizo coincidir precisamente con la fase descendente vulnerable de las ondas lentas del
electroencefalograma en M1 e investigamos las consecuencias sobre los marcadores conductuales
y neurofisiológicos de la neuroplasticidad que surgen de la práctica motora dedicada ( 23).
Demostramos que la capacidad de exhibir la potenciación sináptica inducida por el aprendizaje,
medida por el aumento de la excitabilidad del corticomotor desde antes del postaprendizaje, se
reduce por la vigilia pero se restaura durante el sueño no perturbado, reproduciendo así los
resultados previos ( 50 ). Este proceso de restauración se atenúa notablemente cuando las ondas
lentas se perturban selectivamente en la corteza motora primaria, lo que demuestra que el sueño
profundo es un requisito para mantener una eficiencia de aprendizaje sostenible. Es importante
destacar que las diferencias en la actividad de onda lenta medidas entre la noche perturbada y la
noche no perturbada se correlacionaron con cambios en la excitabilidad corticomotora en
respuesta al aprendizaje motor. Curiosamente, la perturbación de la actividad de onda lenta en
M1 no eliminó la capacidad de mejorar los marcadores de comportamiento de la adquisición de
habilidades ( por ejemplo, la precisión o velocidad de movimiento promedio); más bien, aumentó
la variabilidad del motor, lo que indica que el sistema motor podría haber funcionado con menos
eficiencia que después de un sueño profundo no perturbado (tenga en cuenta que estos efectos
sutiles no son del todo sorprendentes, dado que la actividad de onda lenta en M1 se modificó en
solo un 13%). En conjunto, nuestros hallazgos ( 23) indican que el sueño profundo local podría
desempeñar un papel importante para mantener la capacidad del cerebro para responder de
manera eficiente al entrenamiento motor al día siguiente y, por lo tanto, para asegurar la
adaptabilidad a largo plazo al medio ambiente. Además, la reducción de la intensidad de las
sinapsis que solo estaban débilmente potenciadas en primer lugar podría generar beneficios
adicionales en la memoria al garantizar una mejor relación señal / ruido dentro de las redes
neuronales relevantes para la tarea.

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RESUMEN

La evidencia convergente de la investigación en animales y humanos indica que adquirir una nueva
habilidad motora desencadena cambios funcionales y estructurales que conducen a una
transferencia de información más eficiente dentro de las redes relevantes para la tarea. Esto se
logra mediante procesos a nivel celular, especialmente LTP. Plasticidad sinapticaes un proceso
dinámico en el que las nuevas sinapsis se forman y borran continuamente de una manera
dependiente de la actividad hasta que surgen patrones de conectividad estables y específicos de la
tarea dentro de conjuntos celulares dedicados. Una vez que estos conjuntos se estabilizan, las
trazas de memoria resultantes se pueden mantener durante largos períodos sin reactivarse. Estos
procesos explican cómo el cerebro mantiene un buen equilibrio entre la plasticidad, que es
importante para el aprendizaje y la estabilidad, que es importante para recordar las habilidades
que se han adquirido hace mucho tiempo. Aunque las memorias motoras generalmente se forman
cuando están despiertas, un creciente cuerpo de evidencia indica que las huellas de la memoria se
reactivan durante el sueño, lo que provoca un fortalecimiento adicional de las sinapsis relevantes
para la tarea que benefician la memoria al día siguiente. Adicionalmente,

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Expresiones de gratitud

Agradezco a DG Woolley y C. Lustenberger por sus comentarios sobre el manuscrito.

Este estudio fue apoyado por la National Science Foundation Suiza (SNSF 320030_175616 y SNSF
320030_14956).

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MicroRNA circulante como biomarcadores emergentes del ejercicio

Fernández-Sanjurjo, Manuel 1 ; de Gonzalo-Calvo, David 2,3,4 ; Fernández-García, Benjamín 5,6 ;

Díez-Robles, Sergio 1 ; Martínez-Canal, Ángel 1 ; Olmedillas, Hugo 1,6 ; Dávalos, Alberto 7 ; Iglesias-
Gutiérrez, Eduardo 1,6,8

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018, volumen 46, número 3, páginas 160–
171

doi: 10.1249 / JES.0000000000000148

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Recientemente ha surgido un interés en el papel de los microRNAs circulantes (c-miRNAs) como

reguladores postranscripcionales, comunicadores intercelulares y, especialmente, como
biomarcadores potenciales de la respuesta sistémica al ejercicio y entrenamiento agudo .
Proponemos que, con la información limitada, heterogénea y principalmente descriptiva
actualmente disponible, los c-miRNAs no proporcionan un biomarcador confiable del ejercicio en
individuos sanos o enfermos.

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Puntos clave

Los microRNAs regulan la expresión génica; Algunos de ellos se pueden encontrar en plasma.

Los niveles plasmáticos de microRNAs circulantes (c-miRNAs) cambian en respuesta al ejercicio

agudo y al entrenamiento en personas sanas y enfermas, por lo que los c-miRNAs se han
propuesto como biomarcadores de la respuesta al ejercicio.

Sin embargo, su valor como biomarcadores de ejercicio no es sólido y aún controvertido,

principalmente porque la cantidad de artículos publicados hasta la fecha sobre este tema muestra
resultados inconsistentes y utiliza un número limitado de sujetos, lo que evita un paso de
validación o una generalización para una población más grande.

Aclarar las preguntas importantes sin respuesta podría arrojar algo de luz sobre su valor como
biomarcadores de la respuesta al ejercicio en la salud y la enfermedad: cuáles son sus tejidos
secretores, cómo se transportan, si se liberan en una cantidad significativa para ejercer una
función biológica importante y esencial. Efecto, y cuales son sus tejidos y genes diana.

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INTRODUCCIÓN

El ejercicio regular es uno de los principales determinantes de la salud porque está fuertemente
asociado con un menor riesgo de mortalidad y menores incidencias de las patologías crónicas más
prevalentes en los países desarrollados, como las enfermedades cardiovasculares; carrera;
síndrome metabólico; diabetes tipo 2; algunos tipos de cáncer: cáncer de próstata, colon o mama;
y depresión ( 1 ).

El efecto beneficioso del ejercicio sobre la salud orgánica es sistémico y no está restringido a
aquellos tejidos que participan más activamente en la generación de movimiento ( 2 ).
Innumerables investigaciones han demostrado que la respuesta al ejercicio y entrenamiento
agudo implica una comunicación cruzada compleja entre los tejidos y tiene efectos profundos en
la expresión génica. El estudio de la respuesta molecular al ejercicio es, por lo tanto, una
herramienta esencial para comprender cómo se integra esta respuesta sistémica y cómo se
relaciona con el estado de salud ( 3 ). Esta comprensión permitirá el descubrimiento de nuevos
mecanismos potenciales involucrados en la prevención de alteraciones fisiopatológicas asociadas a
procesos de enfermedades, así como nuevas dianas terapéuticas (1 ). Desde una perspectiva
práctica, comprender los conocimientos de la respuesta molecular al ejercicio es esencial para
optimizar el rendimiento y las recomendaciones de ejercicio y para explorar los límites del
ejercicio saludable.
Las respuestas de adaptación molecular al ejercicio están determinadas en gran medida por la
expresión génica alterada y la posterior síntesis de proteínas, aunque los mecanismos exactos que
orquestan esta regulación sistémica siguen siendo en su mayoría desconocidos ( 2 ). En los últimos
años, ha surgido un interés creciente en el análisis de la influencia del ejercicio en el perfil de
microRNAs circulantes (c-miRNAs), que son comunicadores intercelulares con un papel regulador
postranscripcional ( 4 ).

Los microARN (miARN) son pequeños ARN no codificantes que regulan más del 60% de los genes
codificantes de proteínas humanas ( 5 ) y desempeñan un papel fundamental en la regulación de
la homeostasis y la respuesta al estrés ( 4 ).

Además de las ubicaciones intracelulares en las que se produce la biogénesis de miARN, se han
detectado miARN en diferentes fluidos corporales, incluida la sangre. Los c-miRNAs pueden
liberarse de forma activa o pasiva de los tejidos y regular la expresión génica de células distantes,
actuando como un verdadero mecanismo de comunicación intercelular ( 4 ). Los miRNAs también
se han descrito como poderosos biomarcadores emergentes y mínimamente invasivos en una
serie de afecciones fisiológicas y patológicas y definen perfiles específicos de la enfermedad ( 6 ).

En los últimos años, un número cada vez mayor de estudios metódicamente diversos han
analizado los efectos del ejercicio y el entrenamiento agudo en el perfil de c-miRNA de personas
sanas activas ( 7–22 ). Además, se ha publicado un número limitado de estudios sobre los efectos
del ejercicio agudo y los programas de entrenamiento en los perfiles de c-miRNA alterados
descritos en varias situaciones patológicas para las cuales el ejercicio se utiliza como terapia
complementaria, como la diabetes y la obesidad ( 23–10). 28 ). La mayoría de estos estudios
demuestran que el ejercicio y entrenamiento agudoprovocar cambios en la expresión, el tipo y la
cinética del aclaramiento de la apariencia de la circulación de ciertos c-miRNAs tanto en la salud
como en la enfermedad. Se ha sugerido que este perfil depende del modo, la intensidad y la dosis
de ejercicio ( 29 ), y los c-miRNAs se han propuesto repetidamente como biomarcadores
prometedores en este contexto ( 30,31 ). Sin embargo, los resultados obtenidos son heterogéneos,
probablemente debido a enormes diferencias en los enfoques metodológicos y experimentales.
Además, los estudios de validación son prácticamente inexistentes y la información disponible es
principalmente observacional. Finalmente, el concepto de un biomarcador de ejercicio es vago, y
el valor real de los c-miRNAs en este contexto aún es controvertido.

Todo esto hace que sea difícil obtener conclusiones generales que permitan una visión más clara
del papel de estos reguladores de la expresión génica en la respuesta molecular al ejercicio, sus
posibles implicaciones prácticas para la salud y el rendimiento, y su valor como biomarcadores en
este contexto.
Nuestra hipótesis es que, considerando la información limitada, heterogénea y principalmente
descriptiva disponible en la actualidad, los c-miRNAs no proporcionan un biomarcador confiable
de respuesta al ejercicio en individuos sanos o enfermos.

Por estos motivos, los objetivos de esta revisión son los siguientes: 1) sintetizar la información
disponible sobre los efectos del ejercicio agudo y los protocolos de entrenamiento en los perfiles
de c-miRNA de personas sanas y enfermas, 2) identificar los determinantes de la heterogeneidad
de los resultados obtenidos y analizar sus influencias en este perfil, y 3) para clarificar el valor de
los c-miRNAs como biomarcadores de la respuesta al ejercicio.

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CIRCULAR LOS ARNOMS EN RESPUESTA AL EJERCICIO EN SALUD Y ENFERMEDAD

El efecto del ejercicio agudo sobre el perfil de plasma de c-miRNAs fue descrito por primera vez en
2011 por Baggish et al . ( 8 ). Desde entonces, se ha publicado un número creciente de estudios
sobre la respuesta de c-miRNA al ejercicio y entrenamiento agudo en individuos sanos y enfermos.
Varias revisiones han compilado sucesivamente la información actualizada disponible, aunque
ninguna de ellas ha considerado la inclusión de estudios sobre pacientes.

Las tablas 1 y 2 resumen las principales características de los estudios que han analizado los
efectos del ejercicio agudo y los programas de entrenamiento en los perfiles de c-miRNA de
voluntarios sanos. Los estudios con diseños experimentales aparentemente similares no han
podido encontrar los mismos comportamientos de miRNAs específicos. Así, mientras que Mooren
et al . ( 18 ), Baggish et al . ( 8 ) y Clauss et al . ( 11 ) observaron aumentos en miR-1 y miR133a
inmediatamente después de una maratón, de Gonzalo-Calvo et al . ( 15 ) no describen cambios en
estos miRNAs, y solo Mooren et al.. ( 18 ) observaron aumentos en miR-206 y miR-208b ( Tabla 1 ).
De manera similar, después de un período de entrenamiento con un cicloergómetro, Nielsen et al
no detectaron cambios comunes en el perfil de miRNA . ( 19 ) y Aoi et al . ( 7 ) ( Tabla 2 ). En
contraste, se han observado cambios similares para los mismos miRNAs en respuesta a ejercicios
de naturalezas muy diferentes. Por ejemplo, Banzet et al . ( 10 ), inmediatamente después de una
prueba de ciclos de intervalo de velocidad de Cui et al . ( 13), o inmediatamente después de una
maratón y después de ejercicios de resistencia aguda (desmontaje lateral, prensa de piernas y
mariposa) por Uhlemann et al . ( 21 ), aunque este último autor utilizó la nomenclatura imprecisa
miR-133. Sin embargo, otros autores no lograron encontrar cambios en estos miRNAs después de
episodios agudos de resistencia ( 7,8,15,19,21 ), resistencia ( 17,20 ) y ejercicio continuo de
intensidad vigorosa ( 14 ). Algunos autores describen resultados opuestos, como Cui et al . ( 12 ),
quienes encontraron una disminución significativa en miR-133a inmediatamente después de la
hipertrofia muscular y los ejercicios de resistencia de fuerza máxima ( Tabla 1 ). Del mismo modo,
Baggish et al.. ( 8 ) y Nielsen et al . ( 19 ) observaron aumentos en miR-21 después de 90 días de
entrenamiento de remo y después de 12 semanas de entrenamiento de ciclismo ,
respectivamente, pero no se observaron otros cambios comunes, a pesar del hecho de que
Nielsen et al . ( 19 ) analizaron 160 microRNAs diferentes.

TABLA 1

TABLA 1

TABLA 2

TABLA 2

El escenario es aún más complejo y heterogéneo para los estudios que han analizado el efecto del
ejercicio agudo y los programas de entrenamiento en los perfiles de c-miRNA de voluntarios
enfermos para los que se recomienda el ejercicio como terapia adyuvante positiva ( Tablas 3, 4 ).
Cada estudio incluido en esta revisión se centró en una situación patológica diferente, y no se
describió un solo cambio coincidente en ningún miARN a pesar del número considerable de miARN
comunes que se analizaron.

TABLA 3

TABLA 3

Tabla 4

Tabla 4

Un factor de confusión adicional es la controversia en la nomenclatura de miRNA entre los

estudios. Esta situación es evidente, por ejemplo, a la luz del estudio de Uhlemann et al . ( 21 ),
quienes usaron la nomenclatura miR-133, sin especificar si se refieren a miR-133a o miR-133b y
con sus respectivas cadenas -3p y -5p. La misma situación ocurre para cel-miR-39, que se usa
comúnmente para propósitos de normalización y para la cual la mayoría de los autores a menudo
no proporciona información sobre las cadenas -3p o -5p ( Tabla 5 ).

Tabla 5

Tabla 5

Resumiendo, junto con los diversos enfoques utilizados por los diferentes autores, también es
evidente la heterogeneidad de los resultados obtenidos. Esta situación genera dudas no solo sobre
la falta de coincidencia en la respuesta de ciertos miRNAs, sino también sobre las coincidencias en
sí mismas. Por lo tanto, no se puede excluir la noción de que los diversos enfoques metodológicos
no son responsables de los resultados observados heterogéneos.

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DIFERENTES ENFOQUES METODOLÓGICOS Y DISEÑOS EXPERIMENTALES: TRAS LAS ESCENAS

Los resultados obtenidos en los diferentes estudios son difícilmente complementarios o

comparables, principalmente debido a las enormes diferencias en las metodologías utilizadas
(técnica de detección, estrategia de normalización y tratamiento de valores perdidos), en el diseño
experimental (tiempo de muestreo y tipo y número de pacientes). -miRNAs analizados), y en las
características de los participantes (edad, antecedentes del ejercicio, ingesta dietética y condición
patológica). A continuación, analizamos en detalle las posibles influencias de confusión de estos
factores.

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Métodos de análisis de c-miRNA

La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR) ha sido la técnica

elegida por la mayoría de los autores que han analizado los c-miRNAs en respuesta al ejercicio. Sin
embargo, esto no descarta la técnica como una fuente potencial de confusión entre los estudios,
principalmente debido a la falta de información sobre los diferentes enfoques utilizados para el
procesamiento de datos sin procesar de qPCR, particularmente el umbral de ciclo, el manejo de
datos faltantes y la estrategia de normalización. La información sobre los dos primeros es
prácticamente inexistente en la literatura, al igual que la influencia del análisis de la disociación y
la curva de fusión en la inclusión final de los miRNA amplificados ( 12–14,17,19,24,25 ). Como se
esperaba, diferentes autores han utilizado una variedad de estrategias de normalización, como se
resume en la Tabla 5., porque no se ha establecido ni validado un miRNA constitutivo o exógeno
estable o un grupo de miRNAs para la normalización de la expresión de miRNA en este contexto (
11 ). La mayoría de los autores han usado cel-miR-39 para la normalización; cel-miR-39 es un
miRNA de Caenorhabditis elegans que se agrega en cantidades iguales a todas las muestras (
11,15,17,18,20–22,24,26,27 ). Otros autores han utilizado herramientas de software específicas
para detectar qué gen o grupo de genes se expresan de forma más estable en sus muestras
específicas y utilizan estos genes para la normalización ( 10,19). La cantidad de ARN extraído de
muestras de suero o plasma es pequeña y difícil de cuantificar con precisión. Por lo tanto, la
cantidad de ARN que se agrega inicialmente para la detección de miARN no será la misma para
todas las muestras. En consecuencia, la normalización por un miRNA exógeno que se agrega en
cantidades iguales en todas las muestras o por un miRNA endógeno para el cual la expresión bruta
es estable parece ser una opción cuestionable. Una estrategia de estandarización sólida y común
sería deseable, según lo propuesto por Lee et al. ( 32). Sin embargo, considerando la información
limitada y heterogénea sobre los c-miRNAs en el contexto del ejercicio, esto no es realista en la
actualidad. Llevar a cabo un estudio piloto con diferentes métodos para la normalización de datos,
incluidos los miARN sintéticos, los miARN endógenos y la expresión media de todos los miARN
analizados para identificar la combinación de normalizadores que mejor se adapte a las
características específicas de cada estudio ( 33 ), y Parece ser la mejor opción en la actualidad.
Desafortunadamente, esto no es fácil de lograr, y la influencia confusa del procesamiento de datos
persistiría.
Otro punto importante es cómo se estiman los niveles de miRNA a partir de fórmulas de qPCR.
Aunque se pueden usar varios modelos, la literatura describe dos que se aplican ampliamente: el
modelo calibrado de eficiencia ( 34 ) y el modelo ΔΔCT ( 35 ). La forma en que se analizan los
niveles de miRNA utilizando estas fórmulas también podría ser relevante. Mientras que la
cuantificación absoluta utiliza una curva de calibración interna o externa para obtener el número
de copias de la plantilla de entrada, la cuantificación relativa se basa en las comparaciones entre
las expresiones de los genes objetivo y un gen de referencia (ΔCT) ( 36 ). La mayoría de los
estudios de miRNA circulantes en respuesta al ejercicio utilizan cuantificación relativa. Sin
embargo, el uso de miRNAs como biomarcadoresEs probable que requiera el uso de un valor
cuantitativo ( es decir, el número de copias) que se usará de manera rutinaria en la práctica clínica.
Con respecto al control de calidad de los datos, la mayoría de los estudios de la expresión de
miRNA en el campo no informan la estimación de la eficiencia de amplificación. Por lo tanto, la
falta de un control de calidad adecuado también podría tener un impacto significativo en el
análisis de datos finales ( 36 ).

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miRNAs analizados

La mayoría de los autores han analizado los niveles circulantes de una selección de uno o unos
pocos miRNAs (generalmente entre tres y ocho; tablas 1-4 ). En la mayoría de los casos, los miRNA
seleccionados se encuentran entre aquellos que están enriquecidos en el músculo esquelético, es
decir , los llamados myomiRs: miR-1, miR-133a, miR-133b, miR-206a, miR-208b, miR-486, y miR-
499. Cabe destacar que muy pocos autores han analizado todos los myomiRs ( 7,12,14,19 ), y las
selecciones consideradas en los estudios restantes no siempre son las mismas. Además, varios
autores han acompañado el análisis de myomiRs con algunos otros miRNAs que se han descrito
previamente como marcadores circulantes de procesos que están directamente relacionados con
la respuesta al ejercicio, como la inflamación o la angiogénesis ( 8,18).) (consulte la Tabla,
Contenido digital suplementario 1, http://links.lww.com/ESSR/A47 ). Además, en estudios con
personas enfermas, los miRNAs que se alteran en una situación patológica particular o están
relacionados con vías metabólicas que son relevantes para esa condición también se incluyen con
frecuencia ( 24,26 ). Limitar el análisis a una selección de miRNAs podría proporcionar una
perspectiva incompleta de su función reguladora holística, es decir , la naturaleza sistémica de la
respuesta al ejercicio y entrenamiento agudo . Sorprendentemente, pocos autores han abordado
evaluaciones más amplias de más de 100 miRNAs en esta situación ( 12,14,15,17,19,20,28 ), y
nuevamente, lo han hecho con una variedad de enfoques (Tablas 1-4 ): mientras que algunos
autores han usado paneles de microarrays o qPCR comerciales, otros han optado por paneles
personalizados de un grupo de miRNAs que están relacionados con algunos procesos biológicos,
como la inflamación o el metabolismo. Aparte del manejo complejo de los datos, una limitación de
este tipo de enfoque es que todas las variables se consideran igualmente (no) relacionadas entre sí
cuando se realiza el análisis estadístico, aunque en realidad no están relacionadas. De hecho, la
mayoría de los miRNAs humanos se encuentran en grupos, por lo que los miRNAs en el mismo
grupo se regulan y expresan de manera coordinada ( 37 ). Aún así, esto constituye un enfoque
interesante porque, según lo propuesto por Nielsen et al . ( 19), el origen y destino de los miRNA
circulantes parecen ser diversos y no están restringidos al músculo esquelético o cardíaco.

En este sentido, apenas se ha estudiado el tipo de tejido o célula a partir del cual se originan los c-
miRNAs y si se liberan de forma activa o pasiva a la circulación. La mayoría de los autores están de
acuerdo en que la aparición de myomiR en plasma en respuesta al ejercicio no es una
consecuencia de la fuga pasiva del músculo cardíaco o esquelético dañado porque ni sus niveles
plasmáticos ni su cinética se correlacionan con los de los marcadores clásicos de daño muscular,
como la concentración de creatina quinasa en plasma ( 7). , 9,16,18,21 ). Sin embargo, se
desconoce cómo se secretan los miRNAs en respuesta al ejercicio o si se pueden incorporar en
algunos tejidos. El único estudio realizado hasta la fecha que ha intentado aclarar este problema
en el contexto del ejercicio fue publicado por Wahl et al . en 2016 ( 22) y se centró en los miRNAs
vasculares, como miR-16, miR-21 y miR-126, no en myomiRs. Aunque los autores no proporcionan
evidencia in vivo de daño endotelial después del ejercicio, sugieren a la luz de sus resultados in
vitro que estos miRNAs pueden liberarse pasivamente a la circulación en micropartículas debido a
la apoptosis de las células endoteliales inducida por el ejercicio y que actúan Como comunicadores
intercelulares.

La secreción activa de exosomas y otras vesículas extracelulares, tales como micropartículas y

cuerpos apoptóticos, ha sido reconocida debido a su posible papel en la comunicación intercelular
( 38 ). Los exosomas son nanovesículas originadas por brotes internos dentro de un endosoma
intracelular, lo que lleva a la formación de un cuerpo multivesicular, que podría fusionarse con la
membrana plasmática liberando las vesículas internas ( 39 ). La presencia de miRNAs en los
exosomas exportados por las células se describió por primera vez en 2007 ( 40 ). Desde entonces,
muy pocos estudios se han centrado en la influencia del ejercicio sobre la secreción de miRNA
transportados por exosomas u otras vesículas extracelulares ( 41). La mayoría de los estudios han
analizado los niveles totales de miRNA en plasma. Se desconoce por completo si los miRNAs
exosómicos contribuyen a los efectos biológicos del ejercicio. Se ha propuesto que los niveles de
miRNA en plasma y de miRNA exosomal derivado del plasma no pueden diferir al evaluar a
personas sanas ( 42 ). Sin embargo, algunos estudios sugieren que pueden ser regulados
diferencialmente en condiciones de enfermedad ( 43 ). Si también es el caso de la actividad de
ejercicio, es decir, si la condición de ejercicio regula el perfil de miARN exosómico, está mal
caracterizada. En este contexto, la evidencia inicial sugiere que el ejercicio aeróbico agudo podría
influir en el nivel de ciertos miRNAs en vesículas extracelulares ( 41). Además, los miRNAs
encapsulados en vesículas extracelulares parecen estar más protegidos de la degradación que los
no encapsulados ( 44 ). Además, si la abundancia de los miRNAs en los fluidos corporales refleja su
abundancia en las células o tejidos es un tema de debate. Hay una serie de publicaciones que han
sugerido la existencia de un mecanismo de selección para la liberación de miARN y proponen que
las firmas extracelulares y celulares de miARN son diferentes ( 45 ). De hecho, la incorporación de
los miRNAs a los exosomas está regulada por la presencia de un motivo de secuencia específica
representada en exceso en los miRNAs ( 46 ). Debido a que la exposición al estrés fisiológico y
patológico puede alterar el contenido de miRNA de las vesículas secretadas ( 45), parece que los
miRNAs extracelulares podrían ser biomarcadores de la respuesta al ejercicio de los diferentes
tejidos, más que biomarcadores sustitutos del contenido tisular de miRNA.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, la falta de coincidencia en los resultados entre los estudios
podría deberse parcialmente a las diferencias en los miRNA seleccionados, en los criterios
utilizados para esta selección y en los enfoques técnicos utilizados. Además, profundizar el estudio
de la relación entre la abundancia de miARN circulante y el contenido de tejido, así como si los
miARN circulantes inducidos por el ejercicio están encapsulados o no en vesículas extracelulares,
también podría ayudar a determinar la búsqueda y uso de los miARN circulantes como
biomarcadores o mediadores de Las adaptaciones sistémicas al ejercicio.

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Modelos de ejercicio y control dietético

Otro elemento de la divergencia metodológica es el modelo de ejercicio realizado por los

voluntarios. La mayoría de los estudios sobre el ejercicio agudo y el entrenamiento en salud y
enfermedad consisten en intervenciones de ejercicios aeróbicos de resistencia ( Tablas 1-4 ),
aunque el tipo, la duración y la intensidad del ejercicio variaron entre los estudios. Incluso en
aquellos estudios en los que el modelo de ejercicio fue el mismo, como en los que han analizado la
respuesta aguda a un maratón, tanto las características de los sujetos (que analizaremos más
adelante) como los puntos de muestreo o el control dietético difirieron entre los estudios. , lo que
podría influir en las respuestas observadas. Así, en algunos casos, la muestra de línea de base se
extrajo justo antes del inicio de la maratón ( 15,21).), mientras que en otros, se tomó uno ( 9 ), dos
( 18 ), o incluso entre 2 y 5 días antes ( 11 ). En estos casos, las diferencias observadas en la
expresión de c-miRNAs entre la línea base y los niveles posteriores al ejercicio no permitieron el
aislamiento del efecto del ejercicio debido a muchos factores no controlados, en particular la
ingesta de alimentos y nutrientes.

Cada vez hay más evidencia sobre la influencia de los componentes de la dieta en la expresión de
los miRNAs y en los niveles de c-miRNAs ( 47 ), así como en una nueva relación intrigante y
controvertida entre la ingestión de los miRNAs de fuentes de alimentos y su absorción y
apariencia. en fluidos biológicos, y papel regulador intracelular ( 48 ). A pesar de esto, muy pocos
autores han considerado monitorear la ingesta de alimentos o nutrientes ( 7,15,17,19,22 ), y solo
de Gonzalo-Calvo et al . ( 15 ) y Wahl et al . ( 22) han usado un estricto control y registro de la
ingesta de alimentos antes, durante y después del ejercicio. Sorprendentemente, ningún estudio
de personas enfermas ha proporcionado esta información a pesar del hecho de que se han
realizado estudios de trastornos metabólicos.

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Características de los sujetos.

Como se mencionó anteriormente, son evidentes las enormes diferencias en las características de
los sujetos incluidos en los diferentes estudios, particularmente en relación con la edad y el
contexto del ejercicio ( Tablas 1-4 ). Por ejemplo, mientras que en el estudio de Baggish et al . ( 8 ),
los participantes eran jóvenes remeros universitarios de 19,1 años en promedio, Uhlemann et al . (
21 ) reclutaron corredores adultos de sexo masculino de 56,8 años, y Gomes et al . ( 16) analizaron
la respuesta aguda de c-miRNA a una media maratón en corredores aficionados obesos y con
sobrepeso, algunos de los cuales tenían solo 6 meses de antecedentes de ejercicio regular. Por lo
tanto, ambos factores podrían introducir un elemento más de variabilidad que explique la
heterogeneidad en los resultados.

Casi todos los estudios se han realizado con hombres o con hombres y mujeres considerados en
conjunto. Falta información sobre la respuesta específica de c-miRNAs al ejercicio en mujeres, y se
desearían estudios porque se han descrito las diferencias relacionadas con el sexo en los niveles
circulantes de ciertos miRNAs, como miR-125a o miR-34a ( 49 ) . Por lo tanto, no está claro si el
sexo influye en la respuesta de c-miRNA al ejercicio.

No hay mucha información sobre el efecto de la edad en los perfiles de c-miRNA de los humanos.
Noren Hooten et al . ( 50 ) observaron que las expresiones de miR-151a-5p, miR-181a-5p y miR-
1248 se suprimen significativamente en hombres y mujeres mayores (64 años) contra jóvenes (30
años). Además, Zhang et al . ( 51 ) sugirieron que los perfiles circulantes de miR-29b y miR-92a
deberían cambiar gradualmente con el proceso de envejecimiento según las observaciones de las
diferencias entre los sujetos de 22, 40, 59 y 70 años. Respecto a la respuesta al ejercicio, en un
estudio pionero, Margolis et al . ( 17) observó que la respuesta aguda de los c-miRNAs al ejercicio
de resistencia difiere entre los voluntarios varones jóvenes (22 ± 1 año) y viejos (74 ± 2 años) (
Tabla 1 ). Por lo tanto, las diferencias en las edades de los sujetos podrían determinar las
diferencias no solo en la respuesta al ejercicio sino también en los niveles de referencia de algunos
c-miRNAs, lo que introduce otro factor de confusión.

Por su parte, Baggish et al . ( 9 ) sugirieron que el entrenamiento sistemático puede asociarse con
niveles basales elevados de c-miRNAs per se , en particular algunos myomiRs, según lo observado
por Nielsen et al . ( 52 ) en las células del músculo esquelético. Esta elevación podría enmascarar el
efecto del ejercicio agudo en estos c-miRNAs y explicar por qué, en algunos estudios con
individuos entrenados, no se informan cambios en los niveles circulantes de myomiRs.

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¿ LA CIRCULACIÓN DE LOS ARNOMS COMO BIOMARCADORES DE RESPUESTA AL EJERCICIO?

Numerosos estudios han propuesto el uso de c-miRNAs como biomarcadores de diagnóstico,
pronóstico y terapéuticos de numerosos y diversos procesos patológicos ( 6 ). Sin embargo, los c-
miRNAs también parecen ser capaces de regular varios procesos de desarrollo y fisiológicos ( 6 ). El
potencial de los c-miRNAs como biomarcadores radica en el hecho de que, por un lado, pueden
liberarse en medios extracelulares, incluida la sangre, en respuesta al estrés y daño celular, que
definirían perfiles específicos, y, por otro lado , exhiben propiedades bioquímicas y fisiológicas
óptimas para constituir excelentes biomarcadores ( 39 ).

Por lo tanto, no es sorprendente que, considerando lo mencionado anteriormente y el hecho de

que los c-miRNAs responden al ejercicio, también se hayan propuesto como biomarcadores en el
contexto del ejercicio ( 30,31 ). Sin embargo, varias preguntas deben ser abordadas en este
sentido.

En primer lugar, el concepto comúnmente utilizado de c-microRNAs como biomarcadores de

ejercicio parece poco claro. Varios autores han propuesto expresiones alternativas más precisas,
como " biomarcadores para respuestas biológicas relacionadas con el ejercicio" ( 29 ) o
simplemente " biomarcadores de la respuesta al ejercicio" ( 30 ), cuando se refieren a los c-
miRNAs como biomarcadores del rendimiento físico. aptitud física / capacidad, carga de
entrenamiento o adaptaciones de ejercicio / entrenamiento , respuesta y lesiones ( 29–31 ).

Además, el grupo de trabajo de los Institutos Nacionales de la Salud ( 53 ) definió un biomarcador

como un marcador biológico que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos
biológicos normales, procesos patológicos o respuestas farmacológicas a las intervenciones
terapéuticas. Desde un punto de vista clínico, está ampliamente aceptado que un biomarcador
debería estar implicado en la fisiopatología de una enfermedad determinada. Se recomienda esta
situación; sin embargo, los biomarcadores no necesitan ser mediadores en la ruta causal del
resultado de interés para ser útiles. Los biomarcadores podrían ser simplemente espectadores
asociados pasivamente con el resultado, aunque deberían estar fuertemente correlacionados con
los puntos finales de interés y ser medidos de forma precisa y reproducible (54 ).

En este sentido, algunos artículos han demostrado que tanto el perfil basal de c-miRNA como la
respuesta de los c-miRNAs al ejercicio de resistencia aguda están relacionados con la aptitud
aeróbica en voluntarios sanos pero no enfermos, lo que sugiere un valor específico como
biomarcador en este contexto. Bye et al . ( 55 ) observaron un perfil basal diferenciado de c-miRNA
en voluntarios masculinos y femeninos sanos de mediana edad (40–45 años) dependiendo de su V
[Combinación de puntos arriba] O 2max y demostraron niveles más altos de miR-21 (solo en
hombres) , miR-210 y miR-222 en aquellos con baja condición aeróbica. Del mismo modo, Mooren
et al . ( 18) found that the changes in the plasma concentrations of miR-1, miR-133a, and miR-206
in response to acute aerobic exercise (marathon) exhibited a strong correlation with classical
aerobic performance parameters, such as V[Combining Dot Above]O2max and running speed at
the individual lactate threshold. In addition, Clauss et al. (11) reported that the responses to acute
exercise(maratón) de plasma miR-1, miR-26a, miR-29b, miR-30 y miR-133a son diferentes en la
élite en comparación con los corredores aficionados. En contraste, con respecto a los pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia cardíaca y enfermedad renal
crónica (ERC), aunque se observaron perfiles de miARN basales diferenciados en comparación con
los controles sanos, no se encontró correlación en el rendimiento en una distancia de 6 minutos a
pie ( 56 ), parámetros de la prueba de ejercicio cardiopulmonar ( 57 ) o consumo máximo de
oxígeno (V [Combining Dot Above] O 2peak ) ( 58 ). Finalmente, Wardle et al . ( 59) demostraron
que el tipo de ejercicio de fondo modificó los niveles de referencia de ciertos c-miRNAs porque la
expresión de miR-21, miR-146a, miR-221 y miR-222 difería entre los atletas de fuerza y resistencia.

Otros autores han descrito los c-miRNAs como biomarcadores prometedores de la carga del
ejercicio agudo según se considera en términos de tipo, dosis e intensidad del ejercicio. Por lo
tanto, utilizando un diseño cruzado aleatorio, Banzet et al . ( 10 ) describieron diferentes perfiles
de varios c-miRNAs en respuesta al ejercicio concéntrico versus excéntrico. Usando un diseño de
medidas repetidas, de Gonzalo-Calvo et al . ( 15 ) y Wahl et al . ( 22) observó que el número, el tipo
y la cinética de los c-miRNAs analizados diferían significativamente de acuerdo con la dosis (10 km
carrera vs. maratón) y la intensidad (alto volumen, alta intensidad y protocolos de ejercicios de
intervalo de velocidad) de ejercicio, respectivamente. En contraste, Cui et al . ( 14 ) compararon
dos protocolos clásicos y opuestos para mejorar la capacidad de resistencia, es decir , el ejercicio
moderado a intervalos de alta intensidad y moderados, y estos produjeron cambios similares en el
perfil de c-miRNA. Varios otros autores han encontrado por separado perfiles de c-miRNA
relacionados con la carga del ejercicio en respuesta al ejercicio agudo en voluntarios sanos ( Tabla
1), sugiriendo también un efecto de carga de ejercicio. Sin embargo, solo hemos destacado estos
artículos debido a sus sólidos diseños experimentales: crossover o medidas repetidas. Establecer
tales comparaciones entre estudios separados es problemático debido a las enormes diferencias
mencionadas anteriormente en los diseños experimentales, los enfoques metodológicos y las
características de los sujetos entre estudios o incluso entre grupos en el mismo estudio ( 21 ). Una
visión general más completa de la metodología utilizada y un control más estricto de los factores
confusos pueden ayudar a las comparaciones entre los estudios futuros ( 32 ).

Thus currently, the measurement of microRNAs is efficient, but it has not been demonstrated to
be reproducible because of the plethora of uncontrolled and confusing elements, which weakens
their current potential as biomarkers in the field of exercise. Therefore, observations of changes in
the expression of c-miRNAs in response to exercise are not sufficient to define them as
biomarkers.

Una alternativa que apenas se ha explorado podría ser analizar la respuesta al ejercicio de amplios
paneles de miRNAs que se han descrito o validado previamente como biomarcadores circulantes
de fisiológicos (coagulación, neurogénesis, inflamación, angiogénesis) o patológicos (daño
cardíaco, disfunción endotelial) Procesos relacionados con el ejercicio en crossover o diseños de
medidas repetidas.

Relacionado y más importante que su utilidad potencial como biomarcadores es el papel de los
miRNAs como reguladores de la respuesta molecular al ejercicio ( 60 ). La mayoría de los estudios
incluidos en esta revisión tienen un carácter descriptivo y asociativo claro. Por lo tanto, el origen,
la forma de transporte, la cantidad cuantitativa liberada y las dianas tisulares y genéticas de los c-
miRNAs que responden al ejercicio siguen siendo conocidos y validados. Estudios adicionales que
utilicen modelos animales de ejercicio y enfoques in vitro brindarán información para comprender
el alcance y la importancia de su papel funcional en la respuesta molecular al ejercicio y para
determinar su valor potencial como biomarcadores.en este contexto, en aplicaciones de salud y
rendimiento, que aún hoy no está claro ( Figura ).

Figura

Figura

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CONCLUSIONES

Los estudios disponibles hasta la fecha coinciden en que tanto el ejercicio agudo como el
entrenamiento modifican los perfiles de c-miRNA de voluntarios sanos y enfermos. Sin embargo, la
baja reproducibilidad de los resultados limitó poderosamente su utilidad como biomarcadores en
este contexto. Las enormes diferencias en la metodología, en el diseño experimental y en las
características de los participantes, han influido fuertemente en los resultados obtenidos.

En lugar de profundizar el estudio de los microRNAs como biomarcadores , parece ser una
prioridad estudiar su papel regulador en la respuesta molecular al ejercicio agudo , así como en la
recuperación y la adaptación en detalle; dicho estudio ayudará a validar el uso de c-miRNAs como
biomarcadores de la respuesta al ejercicio.

La validación final de los c-miRNAs como biomarcadores en la salud y la enfermedad puede

permitir el desarrollo de recomendaciones más específicas para el uso del entrenamiento como
herramienta terapéutica y preventiva, y para explorar los límites máximos del ejercicio seguro y
saludable. Comprender el papel del ejercicio como un modulador del perfil de c-miRNA también
podría establecer el ejercicio como una alternativa valiosa o un adyuvante para las próximas
intervenciones farmacológicas y nutricionales basadas en los miRNAs. Sin embargo, todavía
estamos lejos de que los c-miRNAs sean considerados como biomarcadores validados de la
respuesta al ejercicio en la salud y la enfermedad.
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Reconocimiento

Este estudio fue financiado en parte por el Ministerio de Economía y Competitividad, España
(DEP2012-39262 a EI-G y DEP2015-69980-P a BF-G).

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Referencias

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La microvasculatura y la salud del músculo esquelético en el envejecimiento

Landers-Ramos, Rian Q. 1,2 ; Anterior, Steven J. 1,2,3

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 172–179

doi: 10.1249 / JES.0000000000000151

Artículos

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Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El envejecimiento y las disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la actividad física

están asociadas con deficiencias físicas y metabólicas. La capilarización del músculo esquelético se
reduce en adultos mayores sedentarios, puede contribuir a alteraciones en el músculo esquelético
y es modificable mediante el entrenamiento con ejercicios . Este artículo examina la hipótesis de
que la preservación de la capilarización del músculo esquelético es esencial para mantener el
metabolismo, la condición física y la función con el envejecimiento.

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Puntos clave

El envejecimiento se asocia con bajos niveles de condición física, masa muscular reducida y
alteraciones metabólicas que pueden estar mediadas por un estilo de vida sedentario y una
rarefacción capilar asociada en el músculo esquelético .
Presentamos evidencia de que la reducción de la capilarización del músculo esquelético
contribuye a las disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la capacidad
cardiorrespiratoria, la masa muscular esquelética y el metabolismo de la glucosa, así como a la
reversión de esas disminuciones con el entrenamiento físico .

Proponemos que mantener la capilarización del músculo esquelético es esencial para una salud
óptima durante toda la vida y justifica la necesidad de estudios exhaustivos para dilucidar la
relación mecánica y temporal entre los cambios en la capilarización del músculo esquelético y los
resultados de salud adversos en la edad avanzada.

Figura

Figura

Nota del editor: Vaya en línea para ver el Resumen del video en el Contenido digital
suplementario: consulte http://links.lww.com/ESSR/A49 .

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento se asocia con una masa muscular reducida, alteraciones metabólicas, baja
capacidad cardiorrespiratoria y función física alterada. El envejecimiento per se puede explicar una
cierta proporción de estas disminuciones; sin embargo, el envejecimiento está asociado con la
inactividad física y las conductas de estilo de vida que también pueden contribuir a la disfunción
vascular y la rarefacción microvascular. Como la interfaz principal entre la circulación y el músculo
esquelético , la microvasculatura puede afectar la salud cardiometabólica y muscular durante toda
la vida. Por ejemplo, una reducción en la capilarización del músculo esquelético puede contribuir a
alteraciones asociadas con el envejecimiento en la masa muscular, el metabolismo, la forma física
y la función a través del suministro limitado de oxígeno, aminoácidos, nutrientes y hormonas ( Fig.
1). En este artículo, exploramos la hipótesis de que la rarefacción capilar contribuye a estas
disminuciones asociadas con el envejecimiento, y la preservación de la capilarización del músculo
esquelético es esencial para mantener la condición física y la función durante toda la vida.

Figura 1

Figura 1

Varios estudios han comparado la capilarización muscular gastrocnemio o vasto lateral entre
hombres jóvenes (20-30 años) y mayores (> 60 años), lo que demuestra que los adultos mayores
tienen una capilarización inferior en un 12% a un 25% más que los adultos jóvenes ( 1–4 ). Estos
resultados generalmente son ciertos para el músculo esquelético general y las fibras musculares
tipo II ( 1,3,4 ), mientras que al menos un estudio ha mostrado una tendencia similar en las fibras
musculares tipo I ( 1 ). Aunque algunos estudios informan una menor densidad capilar (número de
capilares por mm 2 de área de sección transversal muscular [CSA]) en adultos mayores ( 2 ), la
mayoría de los estudios muestran que la capilarización es menor en adultos mayores cuando se
expresa como el número decontactos capilares (el número promedio de capilares en contacto con
cada fibra muscular) o relación capilar a fibra individual (el número de equivalentes capilares
completos en contacto con cada fibra muscular) ( 1,3,4 ), lo que indica que el número de Los
capilares son más bajos en el músculo de los adultos mayores. Cabe señalar que no todos los
estudios han identificado disminuciones significativas en la capilarización del músculo esquelético
en adultos mayores. Por ejemplo, Chilibeck et al. ( 5 ) no encontraron diferencias estadísticamente
significativas en la relación capilar / fibra entre los adultos jóvenes y mayores que estaban activos
recreativamente. Los estudios en animales han mostrado un descenso ( 6), o ninguna disminución
( 7 ), en la relación capilar a fibra en ratas más viejas que en ratas jóvenes, y un estudio que usó un
modelo murino mostró una mayor relación capilar a fibra y una densidad capilar en ratones más
viejos en comparación con los ratones más jóvenes ( 8 ). La razón de estos hallazgos
aparentemente discrepantes es un tanto confusa, pero entre los estudios, existen diferencias de
edad variables entre los grupos de sujetos jóvenes y mayores, los diferentes niveles de aptitud
física de los sujetos estudiados y los diferentes músculos analizados, todo lo cual podría contribuir
a diferentes hallazgos. .

Aunque la mayoría de los estudios sobre sedentarios, los humanos de mayor edad muestran cierto
grado de rarefacción capilar , existe evidencia de que la capilarización puede mantenerse más
tarde en la vida o restaurarse con entrenamiento físico regular . Coggan et al. ( 9 ) estudiaron un
grupo de atletas maestros en comparación con dos grupos de corredores más jóvenes (corredores
competitivos o corredores emparejados con atletas maestros para el rendimiento y el volumen de
entrenamiento). Curiosamente, gastrocnemio capilar densidad en amos atletas fue similar a la de
los corredores emparejados jóvenes, y capilares contactos y capilar relación -to-fibra fueron
similares a los corredores jóvenes competitivos ( 9 ). Además, Hedman.et al. ( 10 ) informaron que
en una gran cohorte de hombres de 70 años, los niveles más altos de actividad física se asociaron
con una mayor capilarización del músculo vasto lateral. En adultos mayores sedentarios, se ha
demostrado que el ejercicio físico aumenta la capilarización. Coggan et al. ( 11 ) informaron que 9
a 12 meses de entrenamiento con ejercicios aeróbicos aumentaron la capilarización del
gastrocnemio en aproximadamente un 20% en hombres y mujeres de 60 a 70 años de edad.
Charles et al. ( 12 ) encontraron que 14 semanas de entrenamiento combinado aeróbico y de
resistencia aumentaron la interfaz capilar a fibra en aproximadamente un 25% en hombres
mayores, y recientemente mostramos que 6 meses de ejercicios aeróbicosel ejercicio físico con (
13 ) o sin ( 14 ) la pérdida de peso aumenta la densidad capilar del vasto lateral muscular en un
15% en hombres y mujeres mayores. En conjunto, estos hallazgos indican que el entrenamiento
con ejercicios , especialmente cuando el entrenamiento contiene un fuerte componente aeróbico,
puede promover la angiogénesis y restaurar la capilarización del músculo esquelético , incluso
después de que haya ocurrido la rarefacción capilar asociada con el envejecimiento .

Hasta la fecha, los efectos específicos de la rarefacción capilar del músculo esquelético sobre los
fenotipos del músculo esquelético relacionados con el envejecimiento, así como los efectos del
entrenamiento con ejercicios sobre la capilarización y los fenotipos asociados con el
envejecimiento corriente abajo, son poco estudiados. Esta revisión resumirá a) los hallazgos de los
estudios transversales y longitudinales en humanos que demuestran una fuerte relación entre la
capilarización del músculo esquelético , la función física, la masa muscular y el metabolismo; b)
Resultados de estudios de intervenciones de ejercicio para aumentar la capilarización en el
músculo esqueléticocon efectos posteriores sobre estos fenotipos; yc) hallazgos de estudios en
animales básicos y de traducción que demuestran el papel de la capilarización muscular en la
función del músculo esquelético , la masa y el metabolismo.

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FITNESS Y FUNCION FISICA

Los bajos niveles de aptitud cardiorrespiratoria se asocian con un mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares y mortalidad ( 15 ), y la reducción de la capacidad ambulatoria y la función física
se asocian con mayores tasas de discapacidad, morbilidad y mortalidad en las personas mayores (
16 ). Como la interfaz principal para la difusión de oxígeno en el músculo, el área de la superficie
capilar contribuye a la absorción de oxígeno en el músculo esquelético en funcionamiento y puede
servir como un factor limitante para la condición física y la función física en los adultos mayores.
Estudios previos informaron una relación directa entre la capilarización del músculo esquelético y
el consumo máximo de oxígeno (V [Combining Dot Above] O 2max ) en hombres jóvenes (r =
0,636) y mayores (r = 0,884) (4,17 ). Además, nuestro laboratorio encontró que los hombres y
mujeres sarcopénicos, de edad avanzada, tenían aproximadamente un 20% menos de relación
capilar / fibra que estaba directamente asociada con aproximadamente un 15% menos de V
[Combinación de puntos arriba] O 2 máx. En comparación con individuos de la misma edad sin
sarcopenia . y la relación capilar a fibra explicó aproximadamente el 30% de la variabilidad en V
[Combining Dot Above] O 2max ( 18 ). Aunque la capilarización del músculo esquelético se
establece como un factor determinante de V [Combinación de puntos arriba] O 2max, se sabe
menos sobre la relación entre la capilarización y la función física en el envejecimiento. Un estudio
transversal en hombres y mujeres mayores informó que la baja densidad capilar del músculo
esquelético se asocia con resultados funcionales que incluyen un bajo puntaje de batería de
rendimiento físico corto, velocidad de marcha lenta y mayor discapacidad (| r | = 0.37–0.51), que
persistió después ajuste por edad, índice de masa corporal (IMC) y estado de la enfermedad ( 19 ).
Se necesita investigación adicional para comprender la relación entre la capilarización, la función
de movilidad y la capacidad ambulatoria en los ancianos.

Los efectos del entrenamiento con ejercicios aeróbicos para mejorar el V [Combining Dot Above] O
2max y la capilarización del músculo esquelético son bien conocidos; por lo tanto, discutiremos
estudios específicos que diluciden el papel de la capilarización del músculo esquelético en la
determinación de las respuestas al entrenamiento con ejercicios en personas mayores. Coggan et
al. ( 11 ) encontraron que 9-12 meses de vigoroso ejercicio aeróbico aumentaron
significativamente el V [Combinación de puntos arriba] O 2max en hombres y mujeres mayores, y
que el aumento en V [Combinación de puntos arriba] O 2max ocurrió en tándem con aumentos en
el esqueleto músculoActividades de capilarización y enzimas oxidativas ( 11 ). Estas adaptaciones
fueron similares en magnitud a las observadas en adultos más jóvenes, lo que sugiere que el
entrenamiento con ejercicios aeróbicos puede generar beneficios en la aptitud física en adultos
mayores que, en parte, están mediados por la capilarización del músculo esquelético . Charles et
al. ( 12 ) encontraron que 14 semanas de resistencia combinada y ejercicio de intervalo aeróbico
en sujetos de mayor edad aumentaron V [Combining Dot Above] O 2peak en un 11%, con los
correspondientes aumentos en la capacidad de filtración microvascular y la interfaz de fibra capilar
. El aumento en la capacidad de filtración indica una mayor área de superficie para el intercambio
con un aumento de capilar- área de interfaz de fibra, lo que sugiere que la capilarización
desempeña un papel en el aumento de la capacidad aeróbica ( 12 ). Otro estudio evaluó 9
semanas de entrenamiento de resistencia de la parte inferior de la pierna seguido de 9 semanas
de entrenamiento aeróbico en comparación con 18 semanas de entrenamiento aeróbico solo en
hombres mayores ( 20 ). Ambos grupos aumentaron la capilarización del músculo vasto lateral,
que se correlacionó con V [Combinación de puntos arriba] O 2 máx. A lo largo del tiempo, lo que
indica un potencial para un mayor transporte de O 2 con ambas intervenciones de entrenamiento.
Porque el entrenamiento de resistencia y el ejercicio aeróbico. ambos tienen distintos beneficios
para la salud cardiometabólica y muscular, este estudio brinda apoyo para una combinación de
ambos modos de ejercicio para mejorar la capilarización y la función en adultos mayores.

Los estudios que combinan el entrenamiento con ejercicios y las intervenciones de

desentrenamiento también se han utilizado para dilucidar el papel de la capilarización en la
determinación de las respuestas de condición física. Vigelso et al. ( 21 ) compararon los efectos de
la inmovilización de la pierna seguida de 6 semanas de reentrenamiento aeróbico en hombres más
jóvenes y mayores. La inmovilización redujo la relación capilar a fibra en ambos grupos de edad,
mientras que el reentrenamiento restauró la capilarización, con los cambios correspondientes en
la capacidad de trabajo de la pierna. En un estudio que distinguió los efectos agudos y crónicos del
ejercicio aeróbico en los resultados metabólicos en hombres y mujeres mayores, mostramos
mejoras en la capilarización, medidas intramiocelulares ( p. Ej., Citrato sintasa) y V [Combinación
de puntos arriba] O 2maxDespués de 6 meses de entrenamiento aeróbico ( 14 ). Cuando esto fue
seguido por 2 semanas de desentrenamiento, los cambios intramiocelulares volvieron a la línea de
base, mientras que la capilarización y aproximadamente 2/3 de la mejora en V [Combinación de
puntos arriba] O2max se mantuvieron. Por lo tanto, parte de la mejora inducida por el
entrenamiento en V [Combinación del punto anterior] O 2 máx. Fue atribuible a mejoras
metabólicas que volvieron a la línea de base con el desentrenamiento, mientras que el aumento
sostenido en la V [Combinación del punto anterior] O2max fue atribuible a los efectos del ejercicio
crónico Entrenamiento en variables como la capilarización del músculo esquelético .

El cuerpo de la literatura actual indica una fuerte relación entre la capilarización del músculo
esquelético y la capacidad aeróbica en adultos jóvenes y adultos mayores. Además, la evidencia
sugiere que la capilarización del músculo esquelético está sujeta a mejoras relativas similares con
el entrenamiento con ejercicios, independientemente de la edad. Por lo tanto, parece que una
cierta proporción de las disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la forma física y la
función pueden mejorarse aumentando la capilarización del músculo esquelético a través del
ejercicio regular.
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MASA MUSCULAR ESQUELETAL

La edad avanzada se asocia con una pérdida de masa muscular, denominada sarcopenia , que
reduce la movilidad y la función física y acelera la progresión de otros trastornos relacionados con
la edad. El declive en la actividad física asociado con el envejecimiento contribuye
significativamente al desarrollo de la sarcopenia , y esto parece estar parcialmente mediado por
las reducciones asociadas con el envejecimiento en la capilarización del músculo que limitan el
suministro de sustrato. Se necesita una perfusión adecuada del músculo para mantener el
potencial anabólico ( 22 ) y la literatura reciente sugiere que las deficiencias de la perfusión de la
fibra muscular están involucradas en la resistencia anabólica ( 23) asociado al envejecimiento.
Aunque la perfusión muscular está regulada por una serie de factores que incluyen el gasto
cardíaco y el flujo sanguíneo macrovascular, que también pueden estar sujetos a disminuciones
asociadas con el envejecimiento, el número de capilares puede servir como un paso limitante en la
perfusión muscular y el suministro de sustrato. También hay evidencia de que los capilares pueden
interactuar con las células satélite en la regulación de la morfología del músculo esquelético .
Nederveen et al. ( 24) recientemente mostraron un número menor de células satélite en el
músculo tipo II de los adultos mayores en comparación con los adultos más jóvenes y una mayor
distancia entre las células satélite y los capilares en los adultos mayores, lo que, según proponen,
puede mitigar la activación global de las células satélite a través de una migración reducida o la
exposición al crecimiento circulante Factores

Los estudios que investigan la relación entre la capilarización del músculo esquelético y el tamaño
de la fibra del músculo esquelético encuentran una relación directa entre estas variables en
adultos jóvenes ( 25,26 ), y se han observado hallazgos similares en adultos mayores. Croley et al. (
3 ) informaron de una CSA de fibra tipo II del músculo esquelético más bajo , que se asoció con una
relación menor de capilar a fibra de tipo II (r = 0.691) en mujeres mayores en comparación con
mujeres jóvenes. En un estudio posterior, Gavin et al. ( 27 ) informaron resultados similares en
grupos de mujeres más jóvenes y mayores, aunque cuando ambos grupos se analizaron juntos, los
capilaresla relación fibra a se asoció con la fibra CSA en las fibras de tipo I y II (r = 0.575-0.693). Un
estudio más reciente que incluyó a hombres y mujeres encontró que los adultos mayores tenían
una relación capilar -fibra más baja en el músculo en general en comparación con los adultos más
jóvenes, y esto se asoció con un CSA más bajo en fibra (r = 0.644) ( 28 ). Aunque la relación con la
masa muscular no se evaluó en estos estudios, la bibliografía actual proporciona evidencia de que
la relación capilar / fibra y el tamaño de las fibras musculares están estrechamente vinculados en
todo el espectro de la edad y el sexo en los seres humanos, particularmente en las fibras
musculares tipo II. que puede ser más susceptible a las disminuciones relacionadas con el
envejecimiento.

Dos estudios recientes han evaluado la capilarización del músculo esquelético en adultos mayores
definidos como que tienen sarcopenia según los criterios actuales. En una cohorte de hombres de
68 a 76 años de edad con o sin sarcopenia , definida por el Grupo de Trabajo Europeo sobre los
criterios de la sarcopenia en personas mayores, solo una pequeña proporción de la muestra (6 de
99 sujetos) cumplió con los criterios de sarcopenia ; sin embargo, los sujetos sarcopénicos
tendieron a tener una proporción de capilar a fibra aproximadamente 10% más baja en el músculo
esquelético en general , así como fibras de tipo I y tipo II más pequeñas ( 29 ). Otro estudio de
nuestro laboratorio ( 18) Evaluaron la morfología muscular en un grupo de 76) hombres mayores
(aproximadamente el 61 yr y mujeres, 16 de las cuales eran sarcopénica en masa magra
apendicular dividido por el IMC (ALM IMC ) basado en la Fundación para los Institutos Nacionales
de Salud sarcopenia criterios de proyecto ( 30 ). Encontramos que los sujetos de mayor edad con
sarcopenia tenían una relación 20% menor de capilar a fibra que los adultos mayores no
narcopénicos, así como una CSA con un 21% menos de fibra muscular y una CSA un 18% más baja
en la parte media del muslo. En esta cohorte, tanto la relación capilar a fibra como los contactos
capilares por fibra se correlacionaron directamente con el tamaño de la fibra (r = 0,69), el área
muscular del muslo medio (r = 0,35) y el IMC de ALM (r = 0,51) (Fig. 2 ). Estos estudios muestran
que la presencia y el grado de sarcopenia se asocian con una baja capilarización del músculo
esquelético y sugieren que la reducción de la capilarización puede ser un mecanismo que
contribuya al desarrollo de la sarcopenia .

Figura 2

Figura 2

Los estudios mencionados anteriormente son transversales, lo que hace difícil discernir la
verdadera relación de causa y efecto. Sin embargo, un tema común en estos estudios es que la
relación capilar a fibra es más baja en sujetos sarcopénicos o con fibras musculares más pequeñas,
mientras que la densidad capilar (capilares por mm 2 de área de fibra muscular) no es menor. Esto
puede proporcionar una idea de la relación entre la capilarización y el tamaño de la fibra muscular.
Si las disminuciones en el tamaño de la fibra muscular precedieran a los cambios en la
capilarización, uno esperaría que la densidad capilar sea más alta en los sujetos sarcopénicos ( es
decir, un número similar de capilares con un área de fibra total más baja). Dado que la
investigación muestra capilares similaresdensidad en adultos sarcopénicos y no sarcopénicos,
parece que la disminución del tamaño de las fibras musculares ocurre en tándem con la
rarefacción capilar , o que la rarefacción capilar precede a los cambios en el tamaño de las fibras.
Al menos un estudio en humanos y estudios adicionales en modelos animales pueden informar la
relación temporal entre la capilarización y el tamaño muscular. Frontera et al. ( 31 ) informaron los
resultados de un estudio longitudinal de 12 años en adultos mayores y encontraron una
disminución significativa en la capacidad capilarrelación fibra-a. Se observó una disminución en la
CSA del músculo del muslo, pero no hubo cambios en la fibra CSA. Los autores atribuyeron la
reducción general en la CSA muscular a una reducción en el número de fibras musculares, y los
hallazgos sugirieron que la rarefacción capilar puede preceder a la disminución del tamaño de la
fibra con el envejecimiento. Esto es apoyado por al menos un estudio en animales ( 32)
encontrando que la apoptosis de células endoteliales precedió a la apoptosis de miofibras en un
modelo de roedor de insuficiencia cardíaca congestiva. Aunque no es específicamente un estudio
del envejecimiento, este hallazgo proporciona evidencia de un vínculo potencial entre la apoptosis
endotelial y los cambios en la morfología muscular. Un estudio adicional sobre la deficiencia del
factor de crecimiento endotelial vascular específico del músculo (VEGF, por sus siglas en inglés) en
un modelo de ratón demostró que la deficiencia de VEGF dio como resultado un 48% menor de
relación capilar a fibra y una masa reducida del músculo gastrocnemio, pero ningún cambio en la
fibra muscular del gastrocnemio Se observó CSA ( 33 ). A pesar de estos hallazgos, se debe tener
en cuenta que algunas de las diferencias fenotípicas podrían haber estado relacionadas con los
efectos amplios del desarrollo del VEGF bajo porque el estudio utilizó un modelo de deficiencia de
VEGF de por vida.

En los humanos de mayor edad, proponemos que la capacidad del entrenamiento con ejercicios
para promover la hipertrofia muscular puede, en parte, depender de los aumentos en la
capilarización. Varios estudios han evaluado los efectos del entrenamiento de resistencia en la
capilarización del músculo esquelético , lo que demuestra que el entrenamiento de resistencia
induce la angiogénesis y la hipertrofia de la fibra en el músculo esquelético ( 20,34 ). Por ejemplo,
un estudio que compara los hombres jóvenes y mayores encontraron que 12 semanas de
entrenamiento de resistencia aumenta capilares contactos por fibra y capilar índice de cambio
perímetro -to-fibra en tanto de tipo I y de las fibras de los hombres mayores II, casi a los niveles
observados en los hombres jóvenes ( 34). Esto ocurrió en conjunto con un aumento en el tamaño
de las fibras musculares tipo II, que generalmente son más sensibles al entrenamiento de
resistencia. Dicho esto, Hagerman et al. ( 35 ) encontraron que 16 semanas de entrenamiento de
resistencia no indujeron un aumento estadísticamente significativo en la relación capilar a fibra en
hombres mayores. En otro estudio de entrenamiento de resistencia de 24 semanas en hombres
mayores, Snijders et al. ( 36) no observaron ningún aumento en la capilarización, sino un aumento
numérico en el tamaño de las fibras de tipo I y tipo II, con solo el cambio en las fibras de tipo II
estadísticamente significativo. Estos sujetos se dividieron luego en dos grupos que tenían
capilarización vasto lateral relativamente baja o alta en la línea de base. Aunque la capilarización
aumentó en las fibras musculares tipo II en el grupo de baja capilarización, solo se encontró un
aumento significativo en el tamaño de la fibra en el grupo de alta capilarización, lo que sugiere que
se requiere un nivel crítico de capilarización para realizar la respuesta anabólica al entrenamiento
de resistencia en hombres mayores . Al menos un estudio en adultos jóvenes ha demostrado que
los aumentos sustanciales en la relación capilar a fibra no son necesarios para el entrenamiento de
resistencia de 8 semanas para aumentar el área de la sección transversal del músculo del muslo
(37 ), observando un aumento del 6% en la CSA muscular, con solo una tendencia a un aumento
modesto en la relación capilar a fibra. Ese estudio no informó cambios en el área transversal de la
fibra muscular, pero esto demuestra que la capilarización no es el único factor responsable de la
hipertrofia muscular en respuesta al entrenamiento de resistencia.

Algunos estudios en animales indican que la proliferación capilar puede contribuir a la hipertrofia
de las fibras musculares, lo que tiene implicaciones para la prevención de la sarcopenia con el
envejecimiento. Plyley et al. ( 38 ) evaluaron el curso temporal de la angiogénesis y la hipertrofia
muscular en la sobrecarga compensatoria del músculo plantar en roedores, encontrando
aumentos en ambos contactos capilares por fibra y área de fibra muscular, y que la t 1/2 de la
proliferación capilar fue ligeramente más corta (10.1 d) que para la hipertrofia de la fibra (11.2 d).
A la inversa, Degens et al. ( 6 ) mostró que una sobrecarga similar aumentó la fibra muscular CSA
yrelación capilar a fibra en el músculo plantar de rata de ratas jóvenes y viejas, pero observó que
la proliferación capilar se retrasó con respecto a los aumentos en el área de fibra debido a la
densidad capilar relativamente más baja en los animales de sobrecarga en comparación con los
controles. Aunque ambos estudios admiten un acoplamiento de aumentos en la relación capilar /
fibra y CSA de fibra (independientemente de qué aumento preceda al otro), hay al menos un
estudio que utiliza un modelo de sobrecarga similar que muestra hipertrofia de la fibra muscular
sin una correspondiente aumento de la relación capilar a fibra ( 39 ).

Aunque los efectos del entrenamiento con ejercicios aeróbicos sobre la relación entre la
capilarización y el tamaño de las fibras musculares han recibido menos atención, existe cierta
evidencia de que el entrenamiento con ejercicios aeróbicos puede aumentar tanto la
capilarización como el tamaño de las fibras. En un estudio de entrenamiento a largo plazo, Coggan
et al. ( 11 ) informaron que 9-12 meses de ejercicio aeróbico de alta intensidad pudieron aumentar
la capilarización, así como la fibra muscular CSA en las fibras tanto de tipo I como de tipo IIa en
hombres y mujeres mayores. En un estudio de duración más corta, Gavin et al. ( 27 ) informaron
que 8 semanas de entrenamiento con ejercicios aeróbicos.aumentó la capilarización en un 20% a
25% en todos los tipos de fibra en las mujeres mayores, y también hubo un aumento numérico en
la CSA de fibra muscular en las mujeres mayores, pero esto no alcanzó significación estadística. Los
autores evaluaron aún más esta relación al trazar la relación capilar a fibra individual contra la CSA
de fibra muscular individual antes y después del entrenamiento en mujeres jóvenes y mayores,
encontrando una mayor pendiente de la relación entre la capilarización y el área de fibra en
mujeres mayores ( 27). Estos hallazgos en humanos sugieren que la regulación del tamaño de la
fibra está asociada con la capilarización, y que la relación puede cambiar con la edad, de modo que
la capilarización y el tamaño de la fibra están más estrechamente relacionados con el
envejecimiento. Sin embargo, los estudios sobre las intervenciones con ruedas en animales son
más equívocos. Un estudio demostró que el aumento de la densidad vascular del músculo
esquelético se asocia con aumentos en la masa muscular y el diámetro de la fibra en roedores
cuando 3 semanas de ejercicio con ruedas se complementa con el dinitrato de isosorbida donador
de óxido nítrico, pero no con el ejercicio solo ( 40 ). A la inversa, otro estudio mostró que 3
semanas de funcionamiento de la rueda aumentaron la relación capilar a fibra en el músculo
esquelético del ratón , pero no hubo ningún efecto sobre la masa muscular (41 ). Cuando los
ratones se detuvieron durante 4 semanas, la relación de capilar a fibra regresó a un nivel similar al
de los controles, y la masa muscular de nuevo se mantuvo sin cambios ( 41 ). En animales, y
probablemente en humanos, parece que se pueden necesitar estímulos adicionales para aumentar
la masa muscular o el tamaño de la fibra junto con aumentos en la capilarización, o que el
entrenamiento con ejercicios aeróbicos de alta intensidad a largo plazoes necesario, como lo
demuestra Coggan et al. ( 11 ).

En conjunto, el cuerpo de la literatura actual indica el potencial de la rarefacción capilar para

contribuir a la disminución de la masa muscular con el envejecimiento, y también proporciona
evidencia de que las adaptaciones de la masa muscular y la capilarización son posibles en adultos
mayores con entrenamiento de resistencia. En general, parece que hay acoplamiento de la
capilarización muscular y el tamaño de la fibra porque es probable que se necesite un mayor
número de capilares para soportar fibras más grandes y una mayor masa muscular. Sin embargo,
debido a que algunos estudios muestran hipertrofia de la fibra muscular sin un aumento sustancial
en la capilarización, parece que la capilarización no es el único factor responsable de las
disminuciones en la masa muscular relacionadas con el envejecimiento y aumenta con el
entrenamiento con ejercicios . Esto se evidencia por los aeróbicos.el ejercicio físico , que no está
bien establecido para aumentar el tamaño de la fibra muscular, pero tiene efectos más robustos
en la capilarización, lo que indica la probable necesidad de un estímulo adicional para aumentar la
masa muscular. Dicho esto, existe evidencia de que los niveles iniciales más altos de capilarización
pueden contribuir a mayores aumentos en la masa en respuesta al entrenamiento de resistencia,
por lo que hay alguna indicación de que un componente de ejercicio aeróbico (ya sea anterior o en
conjunto con el entrenamiento de resistencia) puede aumentar el efecto de Entrenamiento de
resistencia en capilarización, morfología muscular y masa.

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METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Los cambios asociados con el envejecimiento en el músculo esquelético contribuyen a la

resistencia a la insulina, y la prevalencia tanto de la tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT) como
de la diabetes tipo 2 (DMT2) aumenta con la edad, de modo que más de la mitad de los adultos
mayores de 65 años se ven afectados ( 42 ) . Como la interfaz principal entre la circulación y el
músculo esquelético , los capilares desempeñan un papel fundamental en la captación y el
metabolismo de la glucosa muscular. El transporte transcapilar de insulina es un factor
determinante de la captación de glucosa en tejidos metabólicamente activos ( 43 ), y hay un área
de superficie de permeabilidad capilar más baja en personas con DMT2 en comparación con los
controles normales ( 44).) que puede limitar la cantidad de insulina y glucosa que llega al músculo
esquelético . Por lo tanto, la baja capilarización del músculo esquelético puede ser un mecanismo
que contribuya al desarrollo de IGT y T2DM en el envejecimiento.

Hasta la fecha, varios estudios transversales han establecido una relación entre la capilarización
del músculo esquelético y las medidas del metabolismo de la glucosa o la sensibilidad a la insulina
en todo el espectro de edad. En uno de los primeros informes de este tipo, Lithell et al. ( 45 )
encontraron que una menor capilarización del músculo gastrocnemio se correlacionaba con
mayores niveles de insulina en ayunas (r = 0,87) y mayores niveles de glucosa (r = 0,51) durante
una prueba de tolerancia oral a la glucosa en hombres de mediana edad. Esto fue seguido por
estudios en mujeres obesas que demostraron que una mayor capilarización en las fibras
musculares tipo I y tipo IIa se correlacionó (| r | = 0.62–0.80) con niveles más bajos de insulina en
plasma ( 46) y estudios en hombres jóvenes no diabéticos que muestran que la capilarización se
correlaciona directamente con la captación de glucosa estimulada por insulina (r = 0,63) durante
una pinza euglucémica ( 47 ). Estudios posteriores de Hedman et al. ( 48 ) en una cohorte de
hombres de 70 años mostraron que la sensibilidad a la insulina y los cambios mediados por la
insulina en el flujo sanguíneo de las piernas ( 49 ) se correlacionaban directamente con la
capilarización del vasto lateral (r = 0.43–0.66). Nuestro laboratorio también informó de una menor
capilarización del músculo esquelético en hombres sedentarios, ancianos y mujeres con IGT en
comparación con sujetos normales tolerantes a la glucosa (NGT) y encontró que el grado de
intolerancia a la glucosa está asociado con un músculo esquelético inferiorcapilarización (| r | =
0,55-0,70) en adultos mayores sanos con un rango de tolerancia a la glucosa ( 13,14,50 ), así como
en pacientes con accidente cerebrovascular crónico ( 50 ). Del mismo modo, Solomon et al. ( 51 )
examinaron adultos mayores en todo el espectro de tolerancia a la glucosa y T2DM (NGT, IGT y
T2DM) y encontraron que la capilarización del músculo esquelético se correlacionaba con la
sensibilidad a la insulina (r = 0,65) y se redujo sustancialmente con mayor intolerancia a la glucosa
independientemente de la edad, el cuerpo Composición, o gasto energético. Snijders et al. ( 52)
también han demostrado que la capilarización se correlaciona directamente (r = 0.453–0.473) con
los índices de sensibilidad a la insulina derivados de las pruebas de tolerancia oral a la glucosa en
un grupo homogéneo de hombres mayores con NGT. Juntos, este cuerpo de investigación
proporciona pruebas sólidas pero asociativas de que la baja capilarización del músculo esquelético
puede contribuir a la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en los seres humanos.

Estos estudios en humanos mayores están respaldados por estudios en modelos animales, que
demuestran un papel directo de la capilarización del músculo esquelético en la determinación de
la sensibilidad a la insulina. Vollus et al. ( 53 ) realizaron un estudio que ocluye capilares en un
modelo de patas traseras de roedores para demostrar experimentalmente el papel de la
capilarización en la determinación de la sensibilidad a la insulina. Este estudio utilizó una oclusión
graduada de capilares con concentraciones crecientes de microesferas, encontrando una
reducción dependiente de la dosis (de −9% a -60%) en la captación de glucosa estimulada por
insulina con una mayor oclusión de los capilares. Esta reducción parecía, en parte, atribuible a la
acción reducida de la insulina en el músculo esquelético.(medido como fosforilación de Akt), lo
que indica que la reducción experimental en la capilarización disminuyó el suministro de insulina al
músculo esquelético ( 53 ). En otro estudio, la eliminación específica del músculo del gen VEGF en
un modelo murino resultó en un 60% menos de capilares en el músculo esquelético . Esto tuvo el
efecto de reducir la captación de glucosa estimulada por la insulina en un 56%, con un
empeoramiento similar de la tolerancia a la glucosa en ratones con deleción de VEGF muscular (
54 ). Aunque estas manipulaciones experimentales de capilarización pueden no imitar la magnitud
de los capilares La rarefacción observada en el envejecimiento y la alteración del metabolismo de
la glucosa, proporcionan evidencia más directa de un papel de la capilarización en la
determinación de la captación de glucosa estimulada por insulina.

A la inversa, los aumentos en la capilarización del músculo esquelético pueden mejorar las
disminuciones relacionadas con la edad en la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa al
mejorar la perfusión muscular para promover la captación de glucosa, pero esto ha sido difícil de
evaluar directamente. Las manipulaciones experimentales de la capilarización están limitadas en
los humanos; sin embargo, las intervenciones de entrenamiento con ejercicios se han utilizado
para dilucidar la posibilidad de restaurar la capilarización del músculo esquelético y el
metabolismo de la glucosa. Un estudio inicial de entrenamiento aeróbico y de fuerza combinado
en mujeres con DMT2 encontró un aumento en el número de capilares por fibra y en el tamaño de
las fibras musculares, pero ningún aumento en la densidad capilar , después de una intervención
de 10 semanas ( 55); sin embargo, el mantenimiento de la densidad capilar junto con los
aumentos en el tamaño de la fibra en ese estudio indican que la angiogénesis ocurrió en el
músculo esquelético de sujetos con DMT2. Recientemente, se ha vuelto más claro que el
entrenamiento con ejercicios puede atenuar la rarefacción o restaurar la capilarización en
personas con IGT o T2DM. En 2004, Kim et al. ( 56 ) informaron que 12 semanas de entrenamiento
con ejercicios aeróbicos de intensidad moderada a vigorosa aumentaron la capilarización muscular
vasto lateral en aproximadamente un 10% en hombres mayores con IGT. En un modelo de roedor,
Frisbee et al. ( 57) estudiaron los efectos del ejercicio crónico en un modelo de síndrome
metabólico de rata Zucker obesa, encontrando que el ejercicio regular atenuaba la rarefacción
capilar , preservando más de la mitad de la rarefacción encontrada en ratas sedentarias. Estos
estudios proporcionaron evidencia de la función del entrenamiento con ejercicios para mantener
o aumentar la capilarización del músculo esquelético en el envejecimiento y la alteración del
metabolismo de la glucosa, pero no estaba claro si los efectos sobre la capilarización se tradujeron
en mejoras en el metabolismo de la glucosa.

Esto llevó a nuestro grupo a realizar un estudio de entrenamiento aeróbico de 6 meses con
pérdida de peso en adultos mayores con sobrepeso y obesos con IGT ( 13 ). Encontramos que 6
meses de entrenamiento aeróbico de intensidad moderada y vigorosa con aproximadamente 8%
de pérdida de peso aumentaron la densidad capilar del vasto lateral en un 15%, y que este
aumento se asoció (| r | = 0.51–0.53) con mejoras del 16% y 21% en la tolerancia a la glucosa oral
y la captación de glucosa estimulada por insulina, respectivamente. Luego realizamos un segundo
estudio para distinguir el efecto del entrenamiento con ejercicios aeróbicos.independiente de la
pérdida de peso, así como el efecto independiente de un aumento de la capilarización en el
metabolismo de la glucosa. En este estudio, los adultos mayores con un rango de tolerancia a la
glucosa se mantuvieron estables al peso y se sometieron a 2 semanas de desentrenamiento
después de la intervención de ejercicios de 6 meses para eliminar los efectos de los mecanismos
intramiocelulares como la actividad de la glucógeno sintasa, la actividad de la citrato sintasa, el
transportador de glucosa-4 ( GLUT4) y la expresión de la proteína quinasa-α1 (AMPKα1) activada
por monofosfato de adenosina, y la fosforilación de Akt ( 14 ). Después del entrenamiento físico, la
sensibilidad a la insulina aumentó en un 25%, lo que se asoció con un aumento del 15% en el
músculo esqueléticola capilarización, así como aumentos en la expresión de GLUT4 y AMPKα1, y
un aumento en la activación de la insulina glucógeno sintasa. Después de 2 semanas de
desentrenamiento, el aumento en la capilarización inducido por el entrenamiento se preservó y se
asoció con un aumento del 18% en la sensibilidad a la insulina sobre los niveles de referencia (r =
0,70), mientras que todas las otras mejoras inducidas por el entrenamiento volvieron a los niveles
de referencia ( Fig. 3 ) . El análisis de regresión indicó que tanto como la mitad del aumento del
18% en la sensibilidad a la insulina era atribuible a los aumentos en la capilarización del músculo
esquelético , de acuerdo con informes anteriores de que el 45% -65% de la captación limitada de
glucosa estimulada por la insulina es atribuible al suministro de glucosa ( 58). Estos hallazgos son
respaldados por un estudio reciente en roedores, en el que la angiogénesis específica del músculo
esquelético fue inducida por el tratamiento con prazosina ( 59 ). Tres semanas de tratamiento con
prazosina aumentaron la capilarización del músculo esquelético en aproximadamente un 20% y
aumentaron la sensibilidad a la insulina en un 24% en ausencia de otros efectos intramiocelulares
en la activación de AMPK, GLUT4, p-Akt o glucógeno sintasa. Juntos, estos dos estudios ( 14,59 )
proporcionan evidencia experimental en animales y en humanos de mayor edad que los aumentos
en la capilarización del músculo esquelético contribuyen a mejorar la sensibilidad a la insulina en
adultos mayores.

figura 3

figura 3

Dada la alta prevalencia de resistencia a la insulina en adultos mayores y el hecho de que el

músculo esquelético es responsable de la mayor parte de la captación de glucosa estimulada por
la insulina, la identificación de los mecanismos microvasculares que median la captación de
glucosa en el músculo esquelético tiene implicaciones para la prevención y el tratamiento de la
resistencia a la insulina y la DMT2 en envejecimiento. A pesar de la rarefacción capilar observada
en personas mayores sedentarias con resistencia a la insulina e IGT, la capacidad de aumentar la
capilarización a través del entrenamiento con ejerciciosse mantiene y es probable que contribuya
a mejorar la sensibilidad a la insulina en adultos mayores al aumentar el suministro de insulina y el
área de superficie difusible para aumentar el flujo de glucosa de la sangre al músculo. Esto puede
prevenir disminuciones en el metabolismo de la glucosa en adultos mayores susceptibles y, en
última instancia, reducir la progresión a IGT y T2DM.

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RESUMEN

En la actualidad existe una gran cantidad de bibliografía que demuestra la reducción de la

capilarización del músculo esquelético en humanos en proceso de envejecimiento que se asocia
con disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la forma física, la función, la masa y el
metabolismo. Debido a que un área de superficie capilar suficiente es esencial para la
administración de hormonas y sustratos al músculo esquelético , la rarefacción microvascular
puede representar un mecanismo primario subyacente en estas disminuciones relacionadas con el
envejecimiento. La reducción de la capilarización puede tener un impacto adicional en los
fenotipos interrelacionados de la condición física, la función física y el metabolismo, al contribuir a
reducir la masa muscular esquelética . Todavía no está claro si el envejecimiento primario ( es
decir,El proceso gradual e inevitable de deterioro corporal que se produce a lo largo de la vida o el
envejecimiento secundario ( es decir, los déficits estructurales y funcionales relacionados con la
edad atribuibles a los factores de la enfermedad y el estilo de vida) es responsable de las
reducciones en la capilarización del músculo esquelético . La evidencia presentada en este
documento sugiere que una gran proporción de rarefacción microvascular puede atribuirse al
envejecimiento secundario, ya que los atletas maestros y los deportistas de mayor edad tienen
mayor capilarización que sus contrapartes sedentarias o enfermas. No es sorprendente que estos
individuos también tengan tasas más bajas de alteraciones físicas y metabólicas asociadas con el
envejecimiento. Esto indica que el desarrollo y la promoción de terapias e intervenciones para
mantener o aumentar la capilarización enEl músculo esquelético puede ser crítico para el
mantenimiento de la salud, la función y el metabolismo a medida que avanza la edad.

Aunque se han establecido vínculos entre la capilarización del músculo esquelético y las
disminuciones relacionadas con el envejecimiento, todavía hay mucho que no se entiende sobre el
curso temporal de la rarefacción microvascular en el envejecimiento y la relación temporal con los
cambios adversos en la masa muscular, la función y el metabolismo. Se necesitará un estudio
integral y longitudinal para determinar el curso temporal y la contribución directa de los cambios
en la capilarización a las adaptaciones musculares en el envejecimiento. Otros estudios también
deberían centrarse en comprender los mecanismos subyacentes de los capilares.rarefacción en el
envejecimiento. Este es un tema de investigación en nuestro laboratorio y en otros, con varios
estudios actuales que se centran en la contribución de los factores de crecimiento que promueven
la angiogénesis y los factores inflamatorios que afectan adversamente al endotelio, así como a las
células progenitoras endoteliales y otras células angiogénicas circulantes que contribuyen a la
homeostasis vascular. A través de mecanismos paracrinos.

Hasta la fecha, las intervenciones con ejercicios han demostrado ser exitosas para promover la
angiogénesis en el músculo esquelético de los adultos mayores, incluso aquellos que ya han
desarrollado enfermedades asociadas con complicaciones vasculares como la DMT2. Sin embargo,
no se han establecido los tipos y dosis óptimos de ejercicio. Presentamos evidencia de que tanto la
resistencia como el entrenamiento con ejercicios aeróbicos pueden estimular la angiogénesis en el
músculo esquelético . Aunque el ejercicio aeróbico entrenaPuede ser un estímulo angiogénico más
robusto, el entrenamiento de resistencia representa un estímulo anabólico mayor; por lo tanto,
una combinación de ejercicio aeróbico y de resistencia puede tener los efectos más robustos.
Existe cierta evidencia de que la capilarización inicial puede afectar la respuesta anabólica al
entrenamiento de resistencia ( 36 ); como tal, puede haber una razón para utilizar el
entrenamiento con ejercicios aeróbicos antes de una intervención de entrenamiento de
resistencia para maximizar las respuestas angiogénicas y anabólicas al entrenamiento en adultos
mayores.

En conjunto, estos hallazgos apoyan la idea de que el ejercicio regular y el mantenimiento de la

capilarización del músculo esquelético son esenciales para una salud óptima a lo largo de la vida y
establece la necesidad de estudios exhaustivos para dilucidar la relación mecánica y temporal
entre los cambios en la capilarización del músculo esquelético , la masa muscular, el metabolismo.
y función en el envejecimiento de los humanos.

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Reconocimiento

El Dr. Landers-Ramos recibió el apoyo de NIH T32-HL007698 y el Centro de Investigación,

Educación y Clínica Geriátrica del Centro de Asuntos de Veteranos de Baltimore (GRECC). El Dr.
Prior recibió el apoyo del Premio Paul B. Beeson de Desarrollo Profesional en el Envejecimiento
(K23-AG040775 y la Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento), el Centro
Médico de Asuntos de Veteranos de Baltimore (GRECC) y el Centro para la Independencia de los
Estados Unidos Claude D. Pepper de la Universidad de Maryland ( P30-AG028747).

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El impacto del ejercicio aeróbico en la respuesta de las células madre musculares

Joanisse, Sophie 1 ; Snijders, Tim 2 ; Nederveen, Joshua P. 3 ; Parise, Gianni 3,4

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 180–
187

doi: 10.1249 / JES.0000000000000153

Artículos

Journal Club

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Las células satélite son indispensables para la reparación y regeneración del músculo esquelético y
están asociadas con el crecimiento muscular en los seres humanos. El entrenamiento con
ejercicios aeróbicos da como resultado una mejor salud del músculo esquelético que también se
traduce en un aumento en la activación del conjunto de células satelitales. Postulamos que el
ejercicio aeróbico mejora la función de las células satélite en el músculo esquelético .

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Puntos clave

Las células madre específicas del músculo esquelético se denominan células satélite y son
indispensables para la reparación y regeneración del músculo esquelético .
Además de los estudios más tradicionales que investigan el impacto del ejercicio de resistencia en
las células satélite , estudios recientes sugieren que las células satélite también pueden responder
al ejercicio de resistencia.

Debido a que las células satélite son imperativas para la regeneración del músculo esquelético ,
una mayor activación de la reserva de células satélite después del entrenamiento con ejercicios
aeróbicos puede hacer que la reparación del músculo esquelético sea más eficiente después de
una lesión.

Discutimos el potencial del ejercicio aeróbico para mejorar la capacidad del músculo esquelético
para reparar y remodelar a través de la función celular satelital mejorada.

Figura

Figura

Nota del editor: Vaya en línea para ver las preguntas del Journal Club:
http://links.lww.com/ESSR/A48 .

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INTRODUCCIÓN

El músculo esquelético es uno de los órganos más grandes del cuerpo humano y desempeña un
papel esencial en la locomoción de todo el cuerpo. También actúa como un importante almacén
de nutrientes y sirve como fuente de eliminación de glucosa, manteniendo la homeostasis de todo
el cuerpo. El músculo esquelético posee una plasticidad notable y puede responder a una amplia
gama de estímulos, como lesiones, daños y ejercicio. El ejercicio regular produce mejoras en
diversos aspectos metabólicos y estructurales de la salud del músculo esquelético . El
entrenamiento con ejercicios de resistencia durante mucho tiempo se ha asociado con aumentos
en la masa muscular esquelética caracterizada por aumentos en el área de la sección transversal
de la fibra muscular (CSA) ( 1,2 ). Alternativamente, el ejercicio aeróbico.El entrenamiento,
incluido el entrenamiento continuo de intensidad moderada (MICT), el entrenamiento a intervalos
de alta intensidad (HIT) y el entrenamiento a intervalos de velocidad (SIT) ( 3 ), se asocia no solo
con la remodelación estructural de las fibras musculares hacia un fenotipo más oxidativo, sino
también con aumento del contenido y la función de las proteínas mitocondriales y aumento de la
densidad capilar ( 4,5 ). A lo largo de los años, una amplia investigación se ha centrado en
comprender las bases moleculares para las adaptaciones estructurales y funcionales que se
producen en el músculo esquelético después del entrenamiento físico.

Las células satélite (SC) son células madre específicas del músculo que son esenciales en la
reparación y regeneración del músculo esquelético ( 6,7 ). Específicamente, los SC residen entre el
sarcolema y la lámina basal, un área conocida como el nicho SC ( 8 ). La fibra muscular a la que
está asociada la SC también forma parte del nicho y, por lo tanto, las SC responden a varias señales
que se originan en la fibra muscular ( 8 ). Cuando los SC se activan, proliferan y se diferencian, y
finalmente se fusionan con las fibras musculares existentes y donan sus núcleos y, por lo tanto,
apoyan la reparación ( 7 ) y el crecimiento de las fibras musculares esqueléticas ( 9–12).). Sin
embargo, es importante tener en cuenta que, al activarse, un subconjunto de SC volverá a la
inactividad, manteniendo así el conjunto de SC ( 13 ). El grado en que los SC facilitan las
adaptaciones inducidas por el ejercicio no está claro, pero se requieren estudios adicionales y de
gran interés para los investigadores en el campo de la ciencia del ejercicio.

Los SC tienen la capacidad de fusionarse con las fibras musculares, y debido a esta razón, durante
mucho tiempo se ha creído que los SC pueden desempeñar un papel en la mediación de aumentos
en el tamaño de las fibras musculares, como los observados después del entrenamiento con
ejercicios de resistencia ( 2,9–12 ). Esta noción está respaldada por la teoría del dominio
myonuclear, que sugiere que cada myonucleus gobierna un volumen particular de citoplasma. Una
vez que el volumen de una célula excede la capacidad de un núcleo individual ( es decir, un
aumento en el tamaño de la fibra muscular), es necesario agregar nuevos núcleos para soportar un
mayor volumen de células ( 14 ). Porque el musculo esqueleticoLas fibras son de naturaleza
postmitótica, la adición de nuevos núcleos requiere la fusión de SC con las fibras musculares
existentes. Esta teoría fue apoyada originalmente por el trabajo en modelos de roedores en los
cuales los CS fueron eliminados por radiación gamma. El músculo esquelético que no tenía SC no
respondió a la hipertrofia inducida por sobrecarga, mientras que los roedores de control, no
irradiados, experimentaron una hipertrofia significativa ( 15,16 ). Sin embargo, un trabajo reciente
ha desafiado el dogma común de que las SC son necesarias para inducir la hipertrofia de la fibra
muscular. Se desarrolló un nuevo modelo de ratón que logró una ablación casi completa de las SC
en el músculo esquelético maduro . En este modelo, los animales ablacionados con SC
mantuvieron la capacidad de responder a diversos estímulos hipertróficos, como 2 y 6 semanas de
sobrecarga a través de la ablación sinérgica (6 ) y 14 días de recarga procedieron 14 días de atrofia
inducida a través de la suspensión de la extremidad trasera ( 17 ). Esto sugiere que, al menos en
roedores, las SC no son necesarias para inducir la hipertrofia de la fibra muscular esquelética . Sin
embargo, parece que se requieren SC para mantener el crecimiento muscular debido a que la
hipertrofia muscular se atenúa en roedores agotados en SC después de 8 semanas de sobrecarga (
18 ). Para promover el debate sobre si las SC son necesarias para mediar en este proceso, un
estudio más reciente que utilizó el mismo modelo de ratón que se describió anteriormente,
aunque en ratones más jóvenes, informóhipertrofia del músculo esquelético alteradadespués de 2
semanas de hipertrofia inducida por sobrecarga ( 19). Aunque un tema muy debatido al examinar
datos de modelos de roedores, un aumento en el tamaño de la fibra muscular se ha asociado con
una expansión de la reserva de SC en humanos ( 20 ). Esta evidencia apoyaría la idea de que, en
humanos, la adición nuclear es una parte importante de la hipertrofia muscular, consistente con la
teoría de que las SC contribuyen al crecimiento muscular. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que un trabajo reciente en humanos ha descrito un aumento en la CSA de la fibra muscular
sin un aumento aparente concomitante en el grupo de SC ( 18 ).

Menos explorado es el impacto del entrenamiento con ejercicios aeróbicos en el grupo de SC y el

impacto posterior de este evento en la adaptación muscular en humanos. Nuestra hipótesis es que
el entrenamiento con ejercicios aeróbicos puede mejorar la función de la SC, afectando
directamente la capacidad del músculo esquelético para responder a estímulos como lesiones e
inmovilización. El impacto del ejercicio de resistencia y el entrenamiento con ejercicios aeróbicos
en el grupo de SC en el músculo esquelético humano se describe en la Figura 1 . Nuestra revisión
analiza los avances relacionados con la influencia del entrenamiento con ejercicios aeróbicos en la
función de SC.

Figura 1

Figura 1

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ENTRENAMIENTO DE EJERCICIOS AERÓBICOS Y SU EFECTO EN EL REMODELAMIENTO Y EL

REMODELAMIENTO DE MÚSCULOS MEDIANTE SC

El entrenamiento con ejercicios aeróbicos en roedores produce constantemente un aumento en el

contenido de SC ( 21–25 ). Además, el trabajo en roedores sugiere que la intensidad del ejercicio
puede ser importante para expandir el grupo SC ( 22 ). El hecho de que la expansión de la SC
puede ocurrir en ausencia de un aumento de la CSA de miofibras y de la masa muscular en algunos
casos ( 21-23,25 ) sugiere un papel importante para las SC en la plasticidad y adaptación de los
músculos fuera del papel tradicional de promover el crecimiento muscular. Los resultados de los
estudios discutidos se resumen en la Tabla .

MESA

MESA

La respuesta del SC al ejercicio aeróbico en humanos no se ha estudiado tan ampliamente, y los

resultados son mucho menos consistentes que los observados en modelos de roedores. Contenido
SC en el músculo esquelético se ha observado que se correlaciona positivamente con el VO 2máx ,
lo que sugiere que SC puede jugar un papel en el mantenimiento de la fibra muscular de la salud /
función en individuos con una alta capacidad aeróbica ( 26 ). Sin embargo, este estudio no tuvo en
cuenta CSA de fibra, y puede ser posible que los sujetos con un mayor VO 2 máx también tenían
mayor CSA fibra, y esto podría explicar la asociación entre el VO 2 máxy contenido de SC. Algunos
estudios informan un aumento en el contenido de SC en adultos mayores después de 14 semanas
de entrenamiento a intervalos, aunque también se observó un aumento en CSA de fibra de tipo IIa
( 27,28 ). Por lo tanto, el aumento en el contenido de SC puede haber ocurrido para mediar la
hipertrofia de la fibra.

Trabajos más recientes han descrito un aumento en la SC asociada con las fibras musculares tipo I
en adultos de mediana edad después de 12 semanas de MICT ( 18,29 ). Curiosamente, ambos
estudios informan un aumento en la CSA de todos los tipos de fibra, mientras que una expansión
del conjunto de SC solo se observó en las fibras de tipo I ( 18,29 ). Además, un programa de
entrenamiento de resistencia que no indujo un aumento en el tamaño de la fibra muscular
tampoco resultó en un aumento en el contenido de SC en los participantes mayores con diabetes
tipo 2 ( 30 ). Recientemente hemos demostrado que no hay una expansión aparente en el grupo
basal de SC después de 6 semanas de diversas formas de ejercicio de resistencia, concomitante sin
un aumento observado en la CSA de fibra muscular ( 31,32). Aunque no observamos un aumento
en el contenido total de SC, demostramos que después de 6 semanas de entrenamiento de
intervalo aeróbico, hubo un aumento en el SC asociado con fibras musculares híbridas, fibras
musculares que expresan tanto la cadena pesada de miosina tipo I como II, solo ( 31 ). Sin
embargo, es importante tener en cuenta que la proporción de fibras híbridas en la línea de base
fue muy baja. Después del entrenamiento aeróbico a intervalos, hubo una tendencia a un
aumento en las fibras híbridas, y una mayor proporción de estas fibras tenían núcleos ubicados
centralmente, un sello distintivo de la reparación / remodelación de las fibras. También
observamos un alto número de SC asociadas con las fibras que expresan la cadena pesada de
miosina neonatal ( 31 ). Para seguir evaluando la respuesta de los SC al ejercicio aeróbico.,
determinamos el efecto de 6 semanas de MICT o 2 protocolos SIT diferentes, que varían en la
duración del intervalo. Demostramos que hubo un aumento en la actividad SC (aumento en la
expresión de MyoD como evidencia de activación) sin una expansión aparente de la reserva de
Pax7 + en ausencia de hipertrofia después de los tres programas de entrenamiento con ejercicios
aeróbicos ( 32 ).

En conjunto, estos resultados resaltan la capacidad de los SC para responder al ejercicio aeróbico y
la posibilidad de que los SC participen en una respuesta de entrenamiento adecuada para este tipo
de estímulo. Los resultados de estudios en humanos son mucho más variables de lo que se
observa cuando se usan modelos de roedores, como se destaca en la Tabla. Cualquier discrepancia
observada es probable debido a las edades variables de las poblaciones utilizadas además de una
variedad de programas de entrenamiento aeróbico.

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EL IMPACTO DEL EJERCICIO AERÓBICO EN LA FUNCIÓN SC

Los SC son indispensables para la regeneración del músculo esquelético . Varios modelos de
roedores han demostrado un deterioro grave en la regeneración muscular cuando se eliminan los
SC del músculo esquelético ( 6,7 ) El ejercicio aeróbico produce un aumento de la biogénesis
mitocondrial y la densidad capilar. Las siguientes secciones discutirán los mecanismos potenciales
por los cuales el ejercicio aeróbico puede modular la función SC.

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La importancia de la biogénesis mitocondrial en la regulación de la función SC

El trabajo in vitro ha demostrado deterioro en la formación de miotubos cuando se inhibe la

síntesis mitocondrial, aunque la expresión génica de MyoD y miogenina, genes relacionados con la
miogénesis, no se vio afectada ( 33 ). Estos primeros hallazgos sugieren que el contenido
mitocondrial es importante para la diferenciación de los mioblastos. La biogénesis mitocondrial
aumenta durante la regeneración del músculo esquelético ( 34 ), lo que implica que las
mitocondrias son un factor que contribuye a la regeneración.. El trabajo en un modelo de rata
demostró que después de una lesión muscular gastrocnemio, se observó una reducción marcada
en la funcionalidad mitocondrial. Sin embargo, al restaurar la función mitocondrial a través de la
administración de ARN policistrónicos, que codificaron la cadena pesada del genoma mitocondrial
de la rata en el músculo lesionado, la proliferación de SC se incrementó acompañada de una mejor
regeneración muscular ( 34), lo que sugiere que la función mitocondrial puede tener un papel
considerable en la miogénesis. Para apoyar aún más la importancia de la biogénesis mitocondrial
en la función SC, las SC aisladas que demuestran una activación mejorada, definida por las células
que ingresaron al ciclo celular más rápidamente después del aislamiento, tienen niveles más altos
de actividad mitocondrial y concentración de trifosfato de adenosina en comparación con aquellas
con una activación más baja ( 35 ) . Además, el SC de ratones que se sometieron a una dieta
restringida en calorías a corto plazo tuvo un aumento en la tasa de consumo de oxígeno,
contenido mitocondrial y contenido de proteína mitocondrial ( 36 ). Los SC también
experimentaron una mejor función miogénica y, en conjunto, esto se tradujo en una mejor
reparación muscular ( 36 ).

La ablación de SIRT1, un modulador de la homeostasis mitocondrial, en el músculo esquelético de

los roedores resultó en una alteración de la regeneración del músculo esquelético , lo que apoya
aún más el papel de las mitocondrias en la regeneración ( 37 ). La suplementación con
nicotinamida ribósido (NR), un precursor de dinucleótido adenina nicotinamida, aumento del
contenido de SC en roedores jóvenes y viejos y regeneración muscular acelerada después de la
lesión; sin embargo, esta mejora no se observó en roedores en los que SIRT1 no se expresó en el
músculo esquelético , lo que indica que la suplementación con NR mejoró la función de SC de una
manera dependiente de SIRT1 ( 37). Aunque no utilizan directamente el ejercicio como una
intervención, estos datos apoyan aún más el papel de las mitocondrias en la mediación de la
función de SC. Estos resultados sugieren que el ejercicio aeróbico , a través del aumento del
contenido y la función mitocondrial, puede mejorar potencialmente la función de la SC. La función
SC mejorada puede restablecer la estructura y función de la fibra muscular de una manera más
eficiente.

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La importancia de la vasculatura en la regulación de la función SC

La perfusión del músculo esquelético es fundamental para el mantenimiento de la salud del

músculo esquelético . La perfusión de fibra adecuada es necesaria para proporcionar al músculo
esquelético oxígeno, nutrientes y diversos factores de crecimiento, al tiempo que se lleva el
dióxido de carbono y los subproductos metabólicos ( 38 ). Una adaptación distintiva asociada con
el entrenamiento con ejercicios aeróbicos es un aumento en la capilarización del músculo
esquelético ( 5 ). Además del mantenimiento de la salud muscular, la revascularización es una
parte importante del proceso de regeneración / reparación después de una lesión en el músculo
esquelético ( 39). Está bien establecido que existe una relación espacial entre SC y capilares en los
seres humanos. Los SC activos se ubican más próximos a los capilares en comparación con los SC
inactivos ( 40 ). Además, se sabe que existe una "comunicación cruzada" entre las SC y las células
endoteliales ( 41,42 ). Por lo tanto, la microvasculatura del músculo esquelético puede afectar la
función SC. La estructura de la mircovasculatura en el músculo esquelético no solo afecta la
función del SC, sino que también las moléculas de señalización clave, como la miostatina, el factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de hepatocitos y el factor de
crecimiento tipo insulina 1, entre otros, pueden estar presentes interactuar con el nicho SC e
impactar la función SC ( 43). Se ha demostrado que el ejercicio produce un aumento de los niveles
circulantes de varias citoquinas, como varias interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) y el factor de
necrosis tumoral α ( 44 ). El término mioquina ha sido acuñado recientemente y describe una
citoquina liberada por el músculo esquelético . Las mioquinas se producen después del ejercicio y
pueden actuar de forma paracrina o endocrina, alterando el microambiente SC ( 45 ). La IL-6 es la
mioquina más estudiada y su expresión aumenta drásticamente después del ejercicio ( 44 ).
Curiosamente, la IL-6 se puede clasificar como una citoquina proinflamatoria y antiinflamatoria (
46).) y se ha asociado con la proliferación de SC en humanos después de contracciones musculares
excéntricas ( 47 ). Trabajos recientes han demostrado que la capilarización del músculo
esquelético basal en adultos mayores puede ser importante para promover la hipertrofia del
músculo esquelético después de un programa de entrenamiento con ejercicios de resistencia ( 48
). Los adultos mayores se compararon en función de la extensión de la fibra capilar de tipo II con el
índice de intercambio perimetral de la fibra (CFPE), y solo los que se consideraron con un CFPE alto
tuvieron un aumento en el tamaño de la fibra y el contenido de SC después de 24 semanas de
entrenamiento de resistencia. Aunque los resultados de este estudio no están directamente
relacionados con el ejercicio aeróbico , el ejercicio aeróbicoda como resultado un aumento de la
densidad capilar, lo que reduce potencialmente la distancia entre los capilares y los SC y maximiza
los resultados de un programa de entrenamiento con ejercicios de resistencia.

La administración de VEGF, un conductor primario de la angiogénesis, después de la lesión

inducida por isquemia resulta en una mejor regeneración del músculo esquelético además de
mejorar las propiedades angiogénicas y miogénicas del músculo ( 49 ). Los resultados in vitro han
demostrado que el tratamiento con VEGF promueve la hipertrofia del miotubo y facilita la
diferenciación ( 50 ). El entrenamiento con ejercicios aeróbicos da como resultado un aumento de
la expresión del ARNm de VEGF en el músculo esquelético ( 51 ); por lo tanto, otro mecanismo
potencial por el cual el ejercicio aeróbico mejora la función de SC puede ser el aumento de la
capilarización muscular y la expresión del ARNm de VEGF.

El entrenamiento con ejercicios de resistencia, por lo tanto, tiene la capacidad de mejorar la

función de SC de varias maneras. Estos mecanismos propuestos se resumen en la Figura 2 . Por
ejemplo, el ejercicio de resistencia puede aumentar el contenido de proteínas mitocondriales y la
función dentro de las SC, aumentar la capilarización del músculo esquelético , reduciendo así la
distancia entre la SC y los capilares, maximizando la capacidad de la SC para responder a los
estímulos y también induciendo cambios en el entorno sistémico. Finalmente alterando el
microambiente SC ( 52,53 ).

Figura 2

Figura 2

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IMPLICACIONES FUNCIONALES DE LA ADAPTACIÓN DE CÉLULAS SATELITALES AL EJERCICIO

AERÓBICO

Teniendo en cuenta la evidencia presentada anteriormente, suponemos que el ejercicio aeróbico

mejora la función SC. Los beneficios para la salud en general del entrenamiento con ejercicios de
resistencia son numerosos, al igual que las adaptaciones en el músculo esquelético . Aunque estas
adaptaciones no se limitan al SC y su nicho, la función mejorada del SC también puede mejorar la
salud y la función del músculo esquelético . Algunos grupos han reportado alteración de la
regeneración en roedores viejos ( 54–56 ), mientras que otros reportan regeneración normal ( 57–
59 ). Aunque se han observado cambios asociados con la edad en el contenido de SC, el músculo
esquelético de animales viejos conserva la capacidad de responder positivamente aEjercicio
aeróbico ( 23-25 ). Recientemente hemos demostrado que los ratones viejos que han entrenado
con ejercicio antes de inducir una lesión del músculo esquelético tienen una capacidad mejorada
para regenerar el músculo esquelético en comparación con los animales sedentarios de la misma
edad. La mejora en la regeneración del músculo esquelético puede deberse a un aumento en la
reserva de SC basal porque las SC son indispensables para la regeneración muscular ( 23 ).
Específicamente, un mayor contenido de SC en el ejercicio anterior en comparación con los
animales sedentarios puede deberse, en parte, a un aumento en el contenido mitocondrial y la
función observada en estos animales, mejorando en última instancia la capacidad del músculo
para regenerarse. Musculo aceleradola regeneración en estos animales apunta no solo a un
aumento en el contenido de SC y a la función potencial, sino también a una mejora en el resultado
funcional como lo demuestra el restablecimiento completo del tamaño de la fibra muscular. Si
bien, la traducción de los hallazgos de estudios con roedores a humanos debe hacerse con
precaución, estos resultados apoyan la idea de que el ejercicio aeróbico mejora la función de SC.

Los modelos de desuso en humanos han demostrado de manera convincente una incapacidad
para restablecer la CSA de fibra muscular después de la removilización y que el contenido de SC se
reduce después de períodos de desuso en adultos mayores ( 60 ). Se ha informado una reducción
de la CSA tan pronto como 7 días después de la inmovilización ( 61 ). Estos resultados se reflejan
de manera similar en modelos de roedores, que demostraron una alteración de la regeneración
muscular temprana ( 55,56 ). Deterioro de la regeneración tempranaPuede impedir que el
músculo se regenere por completo. Aunque el proceso de restablecer el tamaño de la fibra
muscular después de un período de inmovilización es diferente al restablecimiento del tamaño de
la fibra muscular después de la lesión, el trabajo realizado en roedores sugiere que los adultos
mayores que hacen ejercicio pueden recuperarse mejor de los períodos de inmovilización. La
capacidad de un adulto mayor para restablecer el tamaño de la fibra muscular después de un
período de inmovilización es esencial para retrasar el inicio gradual de la pérdida muscular
asociada con la edad.

El concepto de memoria muscular ha atraído mucha atención en los últimos años. El trabajo previo
en modelos de roedores ha demostrado que el músculo esquelético retiene los mionúcleos
adquiridos durante un período de hipertrofia inducida por sobrecarga cuando se enfrenta a un
período posterior de pérdida muscular debido a la denervación. Además, los animales que
previamente se habían sometido a hipertrofia inducida por sobrecarga estaban, hasta cierto
punto, protegidos de la pérdida muscular inducida por denervación ( 62 ). En línea con estos
hallazgos, los roedores a los que se les había administrado testosterona respondieron con más
fuerza a un período de hipertrofia inducida por sobrecarga en comparación con los animales que
no habían estado expuestos a la testosterona ( 63 ). El trabajo reciente ha explorado si el músculo
esquelético humanoPoseer una capacidad mejorada para responder a estímulos hipertróficos si ha
estado expuesto a un período anterior de hipertrofia. Aquí, los autores demuestran que el
entrenamiento de resistencia produce un aumento en la masa magra, que se reduce a niveles
similares a los valores iniciales después de la descarga ( 64 ). Curiosamente, la masa magra
aumenta aún más después de un período posterior de entrenamiento de resistencia. La metilación
del ADN se evaluó después del período inicial del entrenamiento de resistencia, después del
período de descarga y nuevamente después del período de entrenamiento de resistencia
posterior. Se observó una hipometilación generalizada, lo que sugiere que el músculo esquelético
parece poseer una "memoria" de períodos anteriores de hipertrofia ( 64).). En conjunto, estos
resultados resaltan que puede existir un tipo de músculo o "memoria myonuclear" y que el
ejercicio de resistencia anterior puede permitir que el músculo responda a varios estímulos
anabólicos, como la recarga después de un período de inactividad. Por lo que sabemos, este es el
primer estudio que investiga la memoria muscular después de un estímulo anabólico como el
entrenamiento de resistencia en humanos. Cómo esto puede afectar la capacidad de los humanos
que han tenido entrenamiento con ejercicios previos para responder mejor a los períodos de
pérdida muscular, como la reducción severa de los pasos o la inmovilización, y si esta memoria se
mantiene con la edad y hasta qué punto queda por determinar, pero es un camino interesante.
para futuras investigaciones.

Hemos demostrado previamente que la extensión de la capilarización de la fibra muscular puede

ser un factor importante en la mediación de la hipertrofia en adultos mayores ( 48 ). No se observó
un aumento observable en el tamaño de la fibra muscular o el contenido de SC en adultos
mayores con una capilarización relativamente baja de las fibras musculares tipo II antes del inicio
de un programa de entrenamiento de resistencia ( 48 ). Los resultados de este estudio sugieren
que la perfusión del músculo esquelético debe ser adecuada para soportar un aumento en el
tamaño de las fibras musculares y esto puede deberse a una expansión de la reserva de SC. Por lo
tanto, maximizar la capilarización del músculo esquelético puede apoyar mejor la capacidad del
músculo esqueléticoPara responder a estímulos hipertróficos como el entrenamiento de
resistencia. El entrenamiento con ejercicios aeróbicos da como resultado un aumento de la
densidad capilar en el músculo esquelético , lo que puede mejorar la función de la SC, y en última
instancia maximiza los aumentos en el tamaño de la fibra muscular después del ejercicio de
resistencia. Aunque el ejercicio de resistencia es el criterio estándar para aumentar la masa
muscular, el ejercicio aeróbico en personas mayores puede no solo mejorar la salud metabólica
cardio, sino que también puede mejorar la salud de los músculos esqueléticos y su capacidad para
reparar / regenerarse después de períodos de desuso, posiblemente a través de una función
mejorada de SC. Trabajos recientes han demostrado que el entrenamiento con ejercicios de
resistencia puede alterar la respuesta aguda del SC al ejercicio de resistencia (29 ). Después de una
serie de ejercicios de resistencia aguda, se observó un aumento en las SC asociadas con las fibras
musculares tipo I. Sin embargo, este aumento agudo después de una serie de ejercicios de
resistencia ya no se observó después de 12 semanas de entrenamiento de resistencia ( 29 ).
Aunque este estudio no aborda directamente cómo el ejercicio de resistencia afecta la biología de
la SC, apoya aún más la idea de que el ejercicio de resistencia puede afectar directamente la
función de la SC.

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CONCLUSIONES

Los vastos beneficios del ejercicio y su capacidad para mejorar la salud en una amplia gama de
poblaciones son ampliamente aceptados. En el trabajo humano, el entrenamiento con ejercicios
de resistencia se ha asociado durante mucho tiempo con un aumento en el contenido de SC. Más
recientemente, se ha enfocado la comprensión de los efectos del ejercicio aeróbico en la función
de SC en el músculo esquelético . Postulamos que el ejercicio de resistencia puede mejorar la
función de SC a través de los mecanismos descritos anteriormente y se describen en la Figura 2 .
Además del papel canónico de la SC en la mediación del crecimiento muscular, suponemos que el
ejercicio de resistencia puede mejorar la regeneración muscular en el músculo esquelético.de
roedores probablemente debido a diversos factores, uno de los cuales puede ser una mejora
directa en la función SC. La capacidad del ejercicio aeróbico para modular la función de SC es un
hallazgo importante y puede ser beneficioso para mejorar la salud de los músculos esqueléticos en
diversos estados de desgaste muscular, como el envejecimiento. El trabajo futuro debe estar
dirigido a comprender mejor la capacidad del ejercicio aeróbico para mejorar la salud de la SC en
el músculo esquelético .

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a Jessica Blackwood por su ayuda en la preparación de las figuras.

El Dr. Gianni Parise recibió el apoyo de una Subvención del Consejo de Investigación de Ciencias
Naturales e Ingeniería de Canadá (NSERC) (1455843), y JP Nederveen de una Beca Canadiense para
Graduados del NSERC (CGS-D).
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La función del músculo esquelético en la edad más antigua: el papel de los factores intrínsecos y
extrínsecos

Venturelli, Massimo 1 ; Reggiani, Carlo 2,3 ; Richardson, Russell S. 4,5,6 ; Schena, Federico 1

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 188–
194

doi: 10.1249 / JES.0000000000000155

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Aunque la función del músculo esquelético disminuye con la edad avanzada, la función de las
fibras musculares simples parece estar preservada. Por lo tanto, esta revisión examina la hipótesis
de que la fibra del músculo esquelético, per se, no es el factor predominante responsable de la
reducción de la capacidad de generación de fuerza en la edad más antigua, sino que, más bien, es
atribuible a una combinación de factores externos a la fibras musculares.

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Puntos clave

La masa muscular esquelética y la generación de fuerza voluntaria disminuyen en gran medida con
la edad avanzada.

La función de las fibras musculares individuales parece estar bien conservada.

El factor predominante responsable de la reducción de la capacidad de generación de fuerza en los

ancianos es una combinación de factores externos a las fibras musculares.

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INTRODUCCIÓN
En los países desarrollados, uno de los segmentos de la población de más rápido crecimiento
comprende personas mayores de 85 años y que actualmente se consideran las personas de mayor
edad. Desafortunadamente, la mayoría de las personas que llegan a esta edad avanzada
experimentan una pérdida significativa de la función locomotora, con muy pocas personas que
aún pueden moverse de manera independiente. Esta pérdida de movilidad da como resultado una
disminución significativa en la calidad de vida y un alto riesgo de caídas, que a menudo representa
el evento terminal en la vida. Estos factores pueden reducir el umbral de fragilidad para las
personas de más edad, con la consiguiente pérdida de adaptabilidad, que es una característica
esencial del envejecimiento exitoso.. Este proceso de deterioro de la movilidad, aunque
multifactorial, incluida la disminución de la función cognitiva, el aumento de la fragilidad ósea y la
reducción de la flexibilidad articular, depende en gran medida del rendimiento muscular
deficiente. Sin embargo, comprender los cambios en la función muscular con el avance de la edad
se complica no solo por la interacción entre la reducción de la masa muscular, la arquitectura
alterada y la inervación interrumpida, sino también por la observación de que la disminución en la
función muscular se produce en diferentes grados y en tasas no uniformes. entre los músculos
individuales. Además, el envejecimiento también se acompaña de una mayor variabilidad del
rendimiento motor que en los adultos jóvenes ( 1 ). Esta variabilidad interindividual aumenta a
medida que avanza la edad y puede aparecer incluso mayor en los ancianos ( 2 años).). Es de
destacar que numerosos factores también interactúan con el proceso de envejecimiento y quizás
exacerban la variabilidad relacionada con la edad en el rendimiento motor, incluidos los
antecedentes genéticos, el nivel de actividad física, el estado nutricional y los niveles hormonales e
inflamatorios ( 2 ). En este escenario complicado y multifacético, se debate el impacto del estilo de
vida y más específicamente el nivel de actividad física en la preservación de la función muscular.
De hecho, la contribución efectiva del ejercicio físico de por vida a la preservación de la estructura
y función neuromuscular ( 3–5 ) y, más generalmente, al envejecimiento exitoso ( 6 ) todavía es
controvertida.

Inicialmente, los mayores de edad parecen representar un modelo humano de envejecimiento

exitoso . Sin embargo, varias características fisiológicas asociadas con la pérdida de masa muscular
y la fuerza relacionadas con la edad parecen comprometerse aún más en esta población, lo que
sugiere una disminución no lineal relacionada con la edad en la función del músculo esquelético.
La contribución de factores intrínsecos como la atrofia progresiva de las fibras musculares
esqueléticas; factores sistémicos tales como modificaciones del estado hormonal, metabólico e
inflamatorio; y cambios en el sistema nervioso en respuesta a la rápida caída de la pérdida de
músculo esquelético después de este punto de inflexión en el envejecimientoEl proceso (80–85
años) sigue siendo un tema de debate. Además, no está completamente claro si y cómo el
entrenamiento con ejercicios puede mitigar o revertir este fenómeno. Nuestra hipótesis novedosa
es que, si consideramos la población de personas de más edad (mayores de 85 años), los factores
intrínsecos asociados con la fibra del músculo esquelético, per se , no son responsables de la
reducción de la capacidad de generación de fuerza ; más bien, la disfunción muscular es atribuible
a una combinación de factores externos a las fibras musculares.
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CARACTERÍSTICAS DEL ANTIGUO

El envejecimiento es un proceso biológico, que se manifiesta desde el nivel celular al sistémico, y

generalmente se caracteriza por numerosos cambios funcionales que se manifiestan a lo largo de
la vida ( 7). Algunos componentes de este proceso a menudo se consideran fenómenos regresivos
programados. Sin embargo, otros factores relacionados con la edad, como las enfermedades
cardiovasculares y metabólicas, los problemas ortopédicos y el deterioro cognitivo, aunque no
están presentes en la misma medida en todos los individuos, pueden afectar de manera
significativa la función física y, por lo tanto, juegan un papel en la determinación de la salud y la
longevidad en el mayor-viejo En las sociedades occidentales, el aumento significativo en la calidad
de vida y los avances en medicina en los últimos 50 años han influido positivamente en la
esperanza de vida y, por lo tanto, en el crecimiento de la población de más edad. Sin embargo,
también es importante tener en cuenta que la mayoría de las personas mayores de edad, debido a
las comorbilidades crónicas, aún experimentan una caída progresiva en su calidad de vida, incluso
si se consideran relativamente saludables. Por lo tanto, no es sorprendente que la mayoría de los
estudios epidemiológicos resalten que solo un número mínimo de personas mayores de edad son
totalmente independientes en cuanto a las actividades de la vida diaria, mientras que la mayoría
es parcial o totalmente dependiente. En consecuencia, existe una clara y presente necesidad de
comprender mejor las consecuencias fisiológicas de la edad avanzada para facilitar el desarrollo de
contramedidas para combatir la disminución de la función física en el anciano. En esta revisión,
nos centramos, en particular, en la disminución de la función muscular con la edad avanzada, un
aspecto sumamente relevante para la preservación de la vida independiente. existe una clara y
presente necesidad de comprender mejor las consecuencias fisiológicas de la edad avanzada para
facilitar el desarrollo de contramedidas para combatir la disminución de la función física en los
ancianos. En esta revisión, nos centramos, en particular, en la disminución de la función muscular
con la edad avanzada, un aspecto sumamente relevante para la preservación de la vida
independiente. existe una clara y presente necesidad de comprender mejor las consecuencias
fisiológicas de la edad avanzada para facilitar el desarrollo de contramedidas para combatir la
disminución de la función física en los ancianos. En esta revisión, nos centramos, en particular, en
la disminución de la función muscular con la edad avanzada, un aspecto sumamente relevante
para la preservación de la vida independiente.

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ENVEJECIMIENTO CRONOLÓGICO Y BIOLÓGICO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO

A diferencia del envejecimiento cronológico , que simplemente documenta el paso del tiempo, el
envejecimiento celular , desde un punto de vista biológico, es una disminución general de la
homeostasis celular y una capacidad reducida para responder a los factores estresantes
fisiológicos. Los telómeros, las secuencias terminales de las repeticiones TTAGGG, forman el
extremo natural de los cromosomas y proporcionan un marcador útil del envejecimiento celular..
La longitud del telómero se reduce por divisiones celulares sucesivas y, por lo tanto, difiere a
través del tejido somático en proporción a la actividad replicativa de ese tejido. Curiosamente, en
el músculo esquelético, un tejido relativamente inactivo, los factores estresantes genotóxicos,
como los radicales libres, en lugar de la actividad replicativa, desempeñan un papel fundamental
en el acortamiento de los telómeros y el deterioro funcional. También es importante tener en
cuenta que la pérdida de masa muscular relacionada con la edad se asocia con una reducción en la
capacidad de proliferación y diferenciación de las células del miosatélite, lo que resulta en una
función muscular atenuada en las personas de mayor edad. En este escenario complicado,
recientemente hemos documentado la relación entre el acortamiento de la longitud del telómero
muscular del brazo y la pierna y la inactividad física ( 8 ) ( Fig. 1), lo que sugiere que el
envejecimiento biológico del músculo esquelético se ve agravado por el aumento de la inactividad
muscular y no por la edad cronológica, per se . En el mismo estudio, el mecanismo responsable de
esta aparente asincronía relacionada con la inactividad en el acortamiento del telómero del
músculo esquelético humano se asoció con la acumulación de radicales libres ( 8 ). En
combinación, estos datos sugieren que en el músculo esquelético, un tejido con una tasa de
proliferación baja, el estrés genotóxico de un aumento de la concentración de radicales libres
desencadena la erosión de los telómeros, y este marcador de envejecimiento celular está
claramente vinculado a la inactividad física y no simplemente cronológica. años. Reconocimiento
de que el envejecimiento celular.El músculo esquelético no depende simplemente de la edad, sino
que es consecuencia de la inactividad y el aumento posterior de los radicales libres destaca la
importancia de mantener la actividad física durante toda la vida. Esta dramática acumulación de
radicales libres que hemos detectado en el músculo esquelético del anciano inactivo
probablemente tiene una plétora de efectos negativos también más allá de los mionucleos. Por
ejemplo, según lo informado por Hepple et al. ( 9,10 ), la denervación relacionada con la edad se
asocia con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, por lo tanto,
representa una fuente importante adicional de radicales libres en los músculos senescentes.

Figura 1

Figura 1

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EFECTO DISCORDANTE DEL ENVEJECIMIENTO EN LA MASA Y LA FUERZA DEL MÚSCULO

ESQUELÉTICO

La pérdida de masa muscular, o atrofia muscular, es probablemente el sello más visible del
envejecimiento muscular esquelético . A partir del comienzo de la cuarta década, la masa
muscular disminuye aproximadamente un 0,5% cada año. Ver Mitchell et al. ( 11 ) para una
revisión completa. Este es el resultado de un proceso multifactorial que, entre sus factores
causales, incluye niveles reducidos de hormonas anabólicas, inflamación crónica, degradación de
las proteínas musculares contráctiles, pérdida de capacidad regenerativa, activación neural
alterada y disfunción mitocondrial. La pérdida de masa muscular implica necesariamente una
pérdida de rendimiento contráctil, medida como fuerza o potencia ( 12). Sin embargo, varios
estudios documentan una disociación entre la caída de la masa muscular y la disminución
relacionada con la fuerza voluntaria en adultos mayores, de modo que el torque se desarrolló con
una contracción voluntaria máxima normalizada al volumen muscular o, mejor, al área transversal
fisiológica muscular (CSA). ), se reduce en los ancianos en comparación con los jóvenes. Para un
ejemplo, ver (12). Sin embargo, los estudios transversales tienden a subestimar las tasas de
disminución de la masa muscular y la fuerza debido al posible sesgo de selección, y solo los
individuos más aptos sobreviven y están presentes en los grupos de mayor edad. Por lo tanto, los
datos longitudinales son proporcionados por estudios longitudinales. Delmonico et al. ( 13)
siguieron a una población de más de 3000 ancianos, en su octava década, durante 5 años e
informaron una tasa anualizada de pérdida de torsión del extensor de rodilla normalizada al área
del cuadríceps del 2% y se atribuyó en parte a la acumulación de grasa intramuscular. Hughes et al.
( 14 ) siguieron a 120 personas durante aproximadamente 10 años con una edad inicial entre 46 y
78 años y reportaron una tasa anual de pérdida de fuerza entre 1% y 2%, según el grupo muscular
y el sexo, y un 60% mayor que la pérdida esperada de La reducción de la masa muscular. Frontera
et al. ( 15) documentaron, en un estudio longitudinal realizado con 12 hombres en su octava
década, tasas anuales de disminución del par isocinético del orden del 2% a 3% por año en los
extensores de rodilla y del 0,5% al 1% por año en los flexores de rodilla .

Tanto los estudios transversales como los longitudinales han documentado sistemáticamente una
aceleración en la disminución de la masa muscular y la fuerza durante la octava década. De hecho,
la relación entre edad y masa muscular (kilogramo) y fuerza o par (newton o newton-metro), para
un grupo muscular grande dado (por ejemplo, los extensores de la pierna), a lo largo de la vida se
puede interpolar mejor mediante una cuadrática que que una función lineal ( 16 ). Es de destacar
que la disminución en el número de fibras musculares ( 17,18 ) y neuronas motoras espinales ( 17 )
también muestra una aceleración algo más temprana en la vida, evidente en la séptima década (
9,10 ) (ver la sección siguiente y la Fig. 2). The enhanced skeletal muscle atrophy and the more
pronounced reduction in muscle voluntary force with advancing age strongly suggests that
additional physiological mechanisms combine to yield this functional impairment. Alterations of
neural control, the deterioration of muscle architecture with increased fat and connective tissue
accumulation, and changes in the contractile units, i.e., single muscle fibers, can all be identified as
possible determinants and will be discussed in the next sections.

Figura 2

Figura 2

Sin embargo, es importante tener en cuenta que estos cambios relacionados con la edad en la
masa muscular y la función del esqueleto parecen ser específicos para los músculos y las
extremidades. El volumen muscular de las extremidades superiores se ve menos afectado por el
envejecimiento ( 20,21 ) y, por lo tanto, la pérdida de las fibras musculares, a medida que avanza
la edad, es muy limitada en los músculos del brazo ( 22 ). Además, en las extremidades inferiores,
los músculos flexores se ven menos afectados que los extensores ( 15 ). De acuerdo con esto, los
análisis comparativos han documentado que el tibial anterior, un flexor de tobillo, es más
resistente a la atrofia que el cuadriceps ( 23 ). Curiosamente, también se ha observado una mayor
resistencia a la pérdida de masa muscular dependiente de la edad en las extremidades anteriores
de los roedores en comparación con las extremidades posteriores (23,24 ). Actualmente, todavía
no se sabe cuál es el mecanismo exacto responsable de esta disparidad entre piernas y brazos, así
como las extremidades anteriores y posteriores, pero las diferencias estructurales, como la
longitud del axón o el volumen de actividad, pueden jugar un papel importante ( 24 ).

Sin embargo, al menos en los seres humanos, con el avance de la edad y especialmente en las
personas de más edad, suele haber una clara reducción de la actividad física, con períodos
significativos de inactividad de las extremidades inferiores ( 25 ). Este movimiento reducido puede
acelerar la pérdida de masa muscular esquelética y, posteriormente, disminuir la capacidad de
generación de fuerza de las extremidades ( 21 ). Por el contrario, el volumen muscular de las
extremidades superiores se ve menos afectado por la reducción de la actividad física a lo largo de
la vida ( 8), probablemente porque los brazos se utilizan constantemente para las actividades de la
vida diaria, incluso en personas con limitaciones de movilidad. Recientemente, utilizando un
modelo humano de los más viejos y diversos niveles de desuso de las extremidades, demostramos
que la caída progresiva en el uso del músculo esquelético, como se ve en las piernas,
probablemente juega un papel importante en exacerbar la pérdida de masa muscular ( 8 ) .
Además, con los datos de un estudio posterior ( 21 ) observamos que, a pesar del mantenimiento
de la masa muscular en los brazos en el anciano más viejo, todavía había una disminución
significativa en la producción de fuerza voluntaria en estas extremidades tanto en el móvil como
en el Inmóvil de más edad en comparación con los jóvenes. Aunque complicada en cierta medida
por evidencia clara de sarcopeniaen las piernas, los hallazgos equivalentes de fuerza disminuida
independientemente de la masa muscular, logrados mediante el cálculo de la fuerza específica del
músculo , también fueron evidentes en las extremidades inferiores de las personas de mayor
edad, en este caso como consecuencia de la edad avanzada y el desuso. Estas primeras
observaciones, muy simplistas, respaldadas posteriormente por varias evaluaciones más
complejas, implican que el factor predominante responsable de la reducción de la capacidad de
generación de fuerza en el anciano es probablemente una combinación de factores externos a las
fibras musculares.

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Factores neuromusculares en los ancianos

La fuerza voluntaria representa la integración de las entradas corticales a las neuronas motoras, la
descarga de las neuronas motoras, la transmisión de la unión neuromuscular y la respuesta
muscular ( 2 ). Varios estudios han indicado que los posibles candidatos para la disminución
reconocida relacionada con la edad en la fuerza voluntaria incluyen la reducción en el número de
neuronas motoras, las alteraciones en la función y la estructura de la unidad motora y la
disminución de la tasa de activación de las neuronas motoras que conducen a un rendimiento
atenuado del músculo esquelético contracción ( 26-29 ).

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Entradas corticales a la neurona motora.

Los cambios significativos asociados con la edad en la estructura y función de las neuronas
corticales contribuyen a la disfunción del sistema neuromuscular asociada con el envejecimiento .
Específicamente, durante el envejecimiento avanzado , la atrofia neuronal es evidente en el
sistema nervioso central ( 30 ), con una reducción del 40% en el número de células de la corteza
motora junto con una reducción general en el volumen de materia gris y blanca ( 31). De hecho, la
importancia de la reducción relacionada con la edad en el grosor de la corteza cerebral está
indicada por su correlación con el desempeño específico de la tarea motora. Con la edad
avanzada, la función cortical se caracteriza por una disminución significativa de la inhibición y una
mayor actividad en muchas áreas de la corteza cerebral. Específicamente, utilizando el enfoque de
estimulación magnética transcraneal, se ha reconocido que hay una disminución de la inhibición
interhemisférica ( 30,32 ), un período de silencio más corto después del ejercicio de fatiga ( 33 ) y
una reducción de la inhibición intracortical. También es importante tener en cuenta que los
hemisferios contralateral y ipsilateral se activan fuertemente durante las tareas motoras en los
ancianos ( 32).). Esta falla en no inhibir áreas corticales cruciales durante las tareas motoras puede
conducir a la hiperactivación de unidades motoras adicionales. Si estos cambios relacionados con
la edad en los insumos corticales son el resultado de una disfunción neural o son mecanismos
compensatorios, aún es un tema de debate ( 30 ).

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Neuronas motoras

Las neuronas motoras representan el camino final a través del cual el comando central se traduce
al sistema musculoesquelético. El envejecimiento se acompaña de cambios en la morfología y
propiedades de las unidades motoras, junto con entradas alteradas de los centros periféricos,
espinales y supraespinales ( 27,34–36 ). La apoptosis relacionada con la edad de las neuronas
motoras de la columna vertebral se acelera después de los 60 años, mientras que en contraste,
una rápida disminución de la masa muscular humana y la función parecen ser evidentes
relativamente más tarde en la vida (aproximadamente 75-80 años, Fig. 2 ) ( 17,27,34–36 ). La
evidencia reciente sugiere que estos cambios morfológicos relacionados con la edad en las
neuronas motoras se deben, al menos en parte, a la acumulación de estrés oxidativo e inflamación
( 27,37).). Otro factor importante que se debe reconocer es la falta de reinervación de las fibras de
estas unidades motoras dañadas por los axones adyacentes a través de la brotación colateral ( 27
), lo que resulta en unidades motoras supervivientes más pequeñas y mayores con el avance de la
edad, lo que finalmente produce consecuencias funcionales duraderas en las personas de más
edad. ( 18 ). El envejecimiento se asocia con la remodelación de la unión neuromuscular y la
transmisión neuromuscular alterada ( 37) que puede disminuir la activación de la unidad motora
entre las personas de mayor edad. Es importante subrayar que, si bien la disminución de la masa
muscular y los parámetros contráctiles se pueden demostrar claramente al comparar a las
personas de aproximadamente 70 años de edad con los jóvenes en la tercera década de la vida
(ver referencia anterior), la pérdida de unidades motoras ya es relevante. Durante la séptima
década de la vida. Esto se observó inicialmente en los estudios de autopsia de Tomlison e Irving (
38 ) y se confirmó mediante estimaciones del número de unidades motoras ( 34 ). Por lo tanto, el
decaimiento acelerado de la masa muscular y la función en las personas de más edad
probablemente representa la interacción de diferentes mecanismos con diferentes tiempos y
probablemente un impacto abrumador del deterioro en el control neural.

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Activación voluntaria en el más viejo-viejo

La efectividad de la activación voluntaria de las unidades motoras puede medirse estimulando la

corteza motora, los nervios periféricos o el músculo durante las contracciones isométricas
máximas. La literatura sobre este tema con respecto al envejecimiento es dispar; algunos estudios
informan niveles de activación más bajos en los ancianos, mientras que otros indican que los
adultos mayores pueden activar el músculo esquelético en forma similar a los jóvenes ( 39 ).
Además, una menor actividad física entre los ancianos puede exacerbar las diferencias aparentes
relacionadas con la edad en la activación voluntaria. En un estudio reciente realizado por nuestro
grupo ( 21 ), documentamos la contribución de la activación voluntaria como modulador de la
disminución de la fuerza voluntaria.Producción a medida que avanza la edad. Específicamente, a
pesar de una reducción progresiva en la generación de fuerza voluntaria , las extremidades
locomotoras de las personas de mayor edad (mayores de 85 años) mostraron una caída similar en
la activación voluntaria muscular independientemente de su pérdida o preservación de la
locomoción independiente. Esta reducción en la activación voluntaria del músculo también fue
evidente en las extremidades no locomotoras. Evidencia adicional de la posible contribución
neuromuscular a la reducción de la fuerza voluntaria es la fuerza específica de contracción en
reposo provocada eléctricamente . Esta variable es un indicador de la fuerza contráctil , divorciada
del impulso neural y la CSA fisiológica como factores potencialmente limitantes, y nuestros datos (
21) sugieren una preservación de la fuerza específica de contracción en reposo en las
extremidades locomotoras y no locomotoras de las personas de mayor edad. Por lo tanto, con el
reconocimiento de la reducción en la activación voluntaria muscular con el envejecimiento
avanzado , parece razonable suponer que un déficit en el impulso neural juega un papel
importante en la producción de fuerza voluntaria atenuada en los ancianos. En conjunto, estos
resultados apoyan el concepto de que el desarrollo de la fuerza voluntaria depende en gran
medida de la actividad neuronal, y es probable que esto se vea afectado en las personas de mayor
edad.

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FUNCIÓN CONTRACTIVA DE LA FIBRA MUSCULAR ÚNICA EN LAS PERSONAS MAYORES Y ANTIGUAS

Cuando se considera a nivel celular, el músculo esquelético puede verse como un órgano complejo
que comprende varias poblaciones celulares diversas. Específicamente, las fibras musculares o las
miofibras están incrustadas en capas de tejido conectivo que albergan vasos sanguíneos,
terminaciones nerviosas motoras y sensoriales, células inflamatorias y adipocitos. Las fibras
musculares, sin embargo, representan los determinantes del rendimiento contráctil en términos
de fuerza y generación de energía. Con respecto a la contribución de las miofibras a la atrofia
muscular, la evidencia disponible apoya la opinión de que la pérdida de masa muscular es una
consecuencia de una disminución en el tamaño de las miofibras individuales y una disminución en
el número de fibras ( 40). Alternativamente, actualmente se desconoce hasta qué punto el declive
funcional en el músculo entero es una consecuencia de la disminución en la capacidad de las
miofibras individuales para desarrollar fuerza y poder.

Desde el trabajo seminal de Lexell ( 41 ) hace 30 años, se ha aceptado generalmente que el

envejecimiento implica una pérdida de las fibras musculares, que es paralela a la pérdida de las
neuronas motoras y el proceso de denervación relacionado, para el cual es anatómico y
electromiográfico (consulte la sección anterior) la evidencia está disponible ( 34,35 ). Las pequeñas
fibras angulares y la agrupación de fibras, signos de denervación y reinervación, se han informado
sistemáticamente en el músculo esquelético con un envejecimiento saludable ( 42,43). El destino
de muchas o, posiblemente, la mayoría de las fibras denervadas es la muerte y, en última
instancia, la desaparición. La pregunta abierta de si, con la edad avanzada, el tamaño de la fibra
muscular se conserva o si todos experimentan una disminución en el área transversal (CSA) se
restringe a las fibras supervivientes.

La mayoría de los estudios se basan en comparaciones transversales, es decir, comparaciones

entre sujetos de diferentes edades, generalmente teniendo en cuenta las condiciones de salud, la
actividad física y el sexo. Las limitaciones inherentes a tales estudios transversales son las mismas
que para las evaluaciones de la masa muscular y la función analizadas anteriormente. La toma de
muestras se realiza típicamente mediante biopsia percutánea, que permite el análisis de solo
varios cientos de fibras, en la mayoría de los casos recolectadas del vasto lateral. Sin embargo, en
algunos estudios ( 41,44 ), se analizó todo el músculo a partir de un muestreo postmortem. Se ha
propuesto la comparación con modelos animales, particularmente ratas ( 45 ), pero no está claro
si las observaciones de la atrofia de la fibra en ratas de edad pueden aplicarse directamente a
humanos.envejecimiento . Para ratones, se ha estudiado una cepa específica, llamada sarco-
ratones, que sobreexpresa neurotripsina y se caracteriza por denervación esporádica como un
modelo de denervación dependiente de la edad y disfunción mitocondrial ( 42,43 ). Aunque
algunos estudios ( 46,47 ) no identificaron atrofia dependiente de la edad, la mayoría de los
estudios están de acuerdo en que las fibras rápidas sufren atrofia significativa ( 40–42,44,48 ), y
algunos estudios también observan atrofia de las fibras lentas ( 49).), aunque menos pronunciado
que en las fibras rápidas. Vale la pena recordar que, posiblemente en relación con el proceso de
denervación-reinervación o debido a un cambio en la demanda funcional de los músculos, la
proporción de fibras híbridas (fibras que expresan un complemento proteico intermedio entre las
fibras rápidas y lentas y, en particular, dos o más). más isoformas de la miosina) se vuelve
particularmente abundante con el envejecimiento ( 49–51 ). Como lo demuestra claramente
Purves-Smith et al. ( 52 ), esto hace que sea mucho más difícil atribuir las fibras musculares de los
ancianos a un tipo lento o rápido dado y, por lo tanto, identificar la atrofia de un tipo de fibra
específico y las posibles transiciones de tipo de fibra ( 52 ).
Los cambios en el rendimiento contráctil de las miofibras individuales con la edad avanzada son
aún más complejos de definir. En realidad, los experimentos funcionales en fibras individuales
diseccionadas a partir de muestras de biopsia enfrentan dos inconvenientes principales: primero,
el número limitado de fibras analizadas, incluso cuando se analizan varios cientos de fibras ex vivo
, representan mucho menos del 1% de todo el músculo. Segundo, el alto riesgo de selección
sesgada durante el procedimiento de disección manual, que tiende a pasar por alto las fibras más
pequeñas o más frágiles. Teniendo en cuenta tales limitaciones, se pueden encontrar resultados
diferentes y, en cierta medida, opuestos en una encuesta de la literatura relevante. Datos a favor
de una preservación completa de los principales parámetros contráctiles, tensión isométrica (Po,
es decir, fuerza isométricanormalizado a CSA), velocidad de acortamiento sin carga (Vo) y potencia
máxima (Wmax), han sido proporcionados por Trappe et al. ( 53 ). En este trabajo, ellos ( 47 )
compararon hombres y mujeres en su tercera y octava décadas y reportaron solo algunas
disminuciones menores en la CSA en mujeres de edad avanzada. Los datos a favor de la
preservación funcional también provienen de los estudios longitudinales publicados por Frontera
et al. ( 15 ), quienes no pudieron detectar ningún cambio en los parámetros de CSA o contráctiles
durante la octava década (de 71 a 80 años). En contraste, D'antona et al. ( 54) han documentado
una disminución en CSA, Po y Vo en las fibras 2A lentas y rápidas al comparar a los hombres en sus
30 años con los hombres en su octava década de vida. Korhonen et al. ( 55 ) investigaron un grupo
especial de sujetos, hombres que mantuvieron el entrenamiento de por vida como velocistas, y
observaron no solo una atrofia marcada de las fibras rápidas, sino también una reducción en el Vo
de las fibras lentas y una disminución de Wmax. En acuerdo parcial, un artículo reciente de Power
et al. ( 3 ) documentó una disminución en CSA, Po, Vo y K TR(la constante de la tasa de desarrollo
de la tensión) en las fibras lentas de los hombres al final de su octava década en comparación con
los hombres jóvenes en sus veinte años, independientemente de su actividad física. Cabe destacar
que en realidad había un subgrupo de atletas maestros entre el grupo de ancianos, pero esto no
cambió la interpretación.

Vale la pena subrayar que los parámetros funcionales determinados en fibras permeabilizadas
individuales se obtienen a baja temperatura, en condiciones óptimas desde el punto de vista
metabólico, porque se garantiza la disponibilidad total del trifosfato de adenosina y con la
activación completa del calcio. Existen datos confiables que indican que la activación del calcio no
está bien conservada en el músculo anciano debido a un acoplamiento de excitación-contracción
deteriorado ( 56,57 ). Además, el deterioro del metabolismo aerobio mitocondrial en los ancianos
se ha demostrado in vivo e in vitro ( 58 ), y los datos más recientes también apuntan a un
deterioro de la vía glucolítica ( 48).). Todos estos conjuntos de datos resaltan las limitaciones de
los datos obtenidos de fibras individuales in vitro y las preocupaciones con respecto a la
traducción de dichos hallazgos al comportamiento contráctil de las fibras evaluadas in situ . Sin
embargo, nuestros datos recientes ( 21 ) respaldan la relevancia de los datos obtenidos in vitro al
mostrar una alta correlación directa entre la tensión isométrica promedio generada por las fibras
individuales durante la activación máxima y la tensión isométrica generada durante la
estimulación eléctrica de todo el músculo. Específicamente, cuando la estimulación eléctrica activa
todas las fibras en funcionamiento, incluso para una sola contracción máxima, la salida de tensión
es proporcional a la medible en las fibras individuales activadas in vitro .
En vista de la evidencia del deterioro muscular acelerado con el envejecimiento en la octava
década ( 13 ), la pregunta sobre los cambios que ocurren en las décadas nueve y diez, la más
antigua, se vuelve muy importante. Sin embargo, muy pocos estudios han investigado las
propiedades de las fibras musculares individuales de personas en ese rango de edad. Raue et al. (
59 ) han documentado, en el vasto lateral de sujetos de ambos sexos, mayores de 80 años, la
presencia de fibras lentas y rápidas con tamaño (CSA) y parámetros contráctiles (Po, Vo) similares
o incluso mayores que los medidos en jóvenes Personas del mismo sexo en su tercera década.
Estos resultados son consistentes con nuestro trabajo reciente en esta área ( 21) que compararon
las fibras musculares individuales de los brazos y las piernas en una pequeña cohorte de mujeres
mayores ((88 años) y sus contrapartes jóvenes (y20 años) y documentaron la preservación del
tamaño de la fibra, expresada como CSA, así como La preservación de la tensión isométrica ( fig. 3
). Además, un estudio reciente de Grosicki et al. ( 60 ) revelaron que la potencia de pico
desarrollada por fibras musculares únicas de octogenarios sanos (≈89 años), activada al máximo in
vitro , no era diferente de la de los sujetos jóvenes. Es importante recordar que tanto Raue et al. (
59 ) y Venturelli et al. ( 21) determinaron que había una heterogeneidad extremadamente grande
del tamaño de la fibra en el vasto lateral de los sujetos de 90 años o más. Curiosamente, mientras
que la presencia de fibras delgadas y atróficas puede estar vinculada al proceso de denervación, la
supervivencia de las fibras gruesas y fuertes no solo es un signo claro de inervación preservada,
sino también una indicación de la capacidad de estas fibras para preservar o incluso aumentar. su
tamaño Para explicar la preservación del tamaño de la fibra muscular, se han propuesto dos
hipótesis principales. Primero, Frontera et al. Han sugerido un mecanismo basado en la hipertrofia
compensatoria . ( 15). Específicamente, se propone que, como consecuencia de la discrepancia
entre las demandas funcionales y la disminución progresiva en el número de fibras musculares y
unidades motoras, las fibras sobrevivientes respondan con una hipertrofia compensatoria. En
segundo lugar, como explicación alternativa, Grosicki et al. ( 60 ) han propuesto que la
conservación del tamaño de la fibra es el resultado de un proceso de selección tal que solo
sobreviven las fibras más grandes y más fuertes. El fracaso parcial para lograr la hipertrofia
inducida por la carga muscular con el entrenamiento de resistencia en los ancianos ( 59) presta
apoyo al concepto de un mecanismo selectivo. Sin embargo, la naturaleza real de tal mecanismo
aún debe entenderse completamente para explotar mejor estos procesos con contramedidas
dirigidas a mejorar la estructura y función muscular en las personas de mayor edad.

figura 3

figura 3

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CONCLUSIONES

La función del músculo esquelético disminuye considerablemente con el envejecimiento avanzado

; sin embargo, una población de fibras musculares únicas es capaz de preservar la estructura y la
función. De hecho, ahora hay pruebas significativas que apoyan el concepto de que las fibras
musculares esqueléticas, per se , no son el factor predominante responsable de la reducción de la
capacidad de generación de fuerza en las personas de mayor edad ( Fig. 3 ). En cambio, la pérdida
de la función muscular con la edad avanzada es probablemente atribuible a una combinación de
factores externos a las fibras musculares, entre ellos el control neural deteriorado y los cambios en
la composición muscular. Esta observación debería impulsar estudios futuros para poner énfasis
en el control de tales factores y su papel en el envejecimiento. y pérdida de movilidad.

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a todos los sujetos que participaron en los estudios descritos en este
documento y a los colegas sin los cuales ninguno de estos trabajos hubiera sido posible.

Este estudio fue apoyado, en parte, por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
del Instituto Nacional de Salud (PO1 HL1091830) y el Servicio de Investigación y Desarrollo de
Rehabilitación de la Administración de Veteranos (E6910-R, E1697-R, E1433-P, E2323-I, y E9275-L).

VArtículo anterior

Posibles roles del factor de crecimiento endotelial vascular durante la hipertrofia del músculo
esquelético

Huey, Kimberly A.

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: julio de 2018 - Volumen 46 - Número 3 - p 195–202

doi: 10.1249 / JES.0000000000000152

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La eliminación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) en las
fibras musculares de ratones adultos contribuye al deterioro de las adaptaciones contráctiles y
musculares a un estímulo hipertrófico que sugiere un papel crítico en el crecimiento muscular de
los adultos. Esta revisión explora la hipótesis de que el VEGF es esencial para el crecimiento
muscular en adultos al afectar los procesos inflamatorios, las interacciones de las células
endoteliales de los satélites y la acumulación de proteínas contráctiles al funcionar dentro de vías
de señalización hipertróficas conocidas, incluido el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1-
Akt). y Wnt-ß-catenina.

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Puntos clave

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) es un factor
angiogénico bien conocido, pero también es probable que esté involucrado en el crecimiento
muscular en adultos, que involucra tanto la angiogénesis como la hipertrofia de las fibras.

Durante la respuesta inflamatoria a la sobrecarga muscular, el VEGF actúa como un

quimioatrayente para macrófagos, que se ha demostrado que son necesarios para la hipertrofia
muscular posterior.

Las vías de señalización hipertróficas musculares prominentes, que incluyen IGF-1-Akt y Wnt-β-
catenina, pueden activar la transcripción de VEGF y la secreción de las células musculares.

El VEGF actúa como una molécula de señalización entre las células satelitales y endoteliales , que
probablemente depende de la proximidad de las células satelitales y los capilares.

La supresión inducible de VEGF en las fibras musculares adultas demostró la necesidad de VEGF
para la hipertrofia muscular y la producción de fuerza muscular mejorada en el músculo de ratón
adulto.

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INTRODUCCIÓN

El factor de crecimiento endotelial vascular , un factor angiogénico bien conocido, es un potente

mitógeno para las células endoteliales , un factor prosurvival o antiapoptótico, y un factor de
permeabilidad vascular ( 1 ). Numerosos estudios han demostrado que el VEGF es esencial para el
mantenimiento capilar ( 2 ), la supervivencia de las células endoteliales y las miofibras ( 2,3 ), la
angiogénesis inducida por el ejercicio ( 4 ) y la resistencia muscular ( 4 ). En conjunto, la evidencia
existente sugiere que el uso muscular crónico, como ocurre con el ejercicio de resistencia o la
estimulación eléctrica crónica, requiere angiogénesis dependiente de VEGF, y los estímulos
angiogénicos incluyen estrés por cizallamiento, aumento de la actividad contráctil, estiramiento
muscular e hipoxia (5 ). La importancia de VEGF en la remodelación vascular es esencialmente
concluyente en los estímulos que promueven la resistencia muscular; sin embargo, se sabe mucho
menos sobre las funciones angiogénicas y miogénicas de VEGF durante la hipertrofia muscular.

La hipertrofia muscular adulta implica la coordinación de varias etapas: lesión / inflamación ( 6–8 ),
activación de células satélite ( 8–12 ), acreción mionuclear ( 8,11,13 ) y acumulación de proteínas
contráctiles ( 14 ) y está asociada con una angiogénesis sustancial. La evidencia acumulada sugiere
que el miofibra VEGF es esencial tanto para la hipertrofia como para la angiogénesis. Durante el
crecimiento muscular en adultos, el VEGF puede desempeñar funciones dentro de la respuesta
inflamatoria, la comunicación de las células endoteliales del satélite y las vías de señalización
hipertróficas conocidas, que incluyen el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) -Akt (
15,16 ) y Wnt-ß -catenin ( 12,17)). El inicio de la respuesta inflamatoria es evidente a las pocas
horas del estímulo de sobrecarga y generalmente alcanza su punto máximo aproximadamente 5
días más tarde ( 6,18 ). La respuesta inflamatoria, incluida la acumulación de macrófagos, es crítica
para la posterior hipertrofia muscular inducida por sobrecarga ( 19 ). Durante la respuesta
inflamatoria, el VEGF actúa como un quimioatrayente para macrófagos ( 20 ) que inician la
respuesta inflamatoria y liberan factores de crecimiento que incluyen IGF-1, una hormona
anabólica bien establecida ( 15,21 ). La respuesta de los macrófagos incluye un cambio crítico de
los estados proinflamatorios a los antiinflamatorios, que resuelven la inflamación, contribuyen a la
activación de las células satélites y apoyan la hipertrofia de las fibras ( 22). La capacidad de los
macrófagos para activar células satélite se evidencia en el marco de tiempo concurrente de la
respuesta inflamatoria y la activación de la célula satélite. Los aumentos significativos en las
células satélite activadas son evidentes dentro de 2 a 3 días después de un estímulo de sobrecarga
( 10,23 ). Aunque la necesidad de células satélite como fuente de nuevos myonuclei durante la
hipertrofia muscular adulta continúa siendo objeto de debate ( 24 ), la evidencia reciente sugiere
que su necesidad depende de la edad ( 13 ). Las células satélite son necesarias para la miogénesis,
definidas como procesos involucrados en la formación y regeneración de las fibras de novo (
10,13), pero estos procesos juegan un papel menor en el crecimiento muscular en adultos en
comparación con la hipertrofia de la fibra muscular. Curiosamente, las células satélite pueden
contribuir a la hipertrofia independiente de acreción myonuclear o regeneración mediante la
regulación de la acumulación de componentes de matriz extracelular ( 25,26 ).

Las células musculares producen y secretan VEGF, tienen receptores de VEGF y responden a la
estimulación de VEGF ( 3,27,28 ). Debido a que la actividad contráctil aumenta el metabolismo
muscular, la angiogénesis podría considerarse una consecuencia secundaria de las demandas
metabólicas impuestas por el aumento de la masa muscular. La hipertrofia de la fibra muscular
implica la acumulación de masa proteica, y la angiogénesis es necesaria para suministrar oxígeno y
nutrientes y eliminar los desechos metabólicos de las fibras musculares. La determinación de la
relación temporal entre la angiogénesis y el crecimiento de la fibra muscular puede informar si la
angiogénesis facilita la hipertrofia mediante el suministro de nutrientes y factores de crecimiento
a las células musculares o si es una respuesta a los factores estresantes metabólicos en el músculo
activo. Sin embargo, los mecanismos por los cuales el VEGF contribuye a la hipertrofia muscular
permanecen bajo investigación.

Esta revisión proporciona una breve descripción de los principales procesos durante la hipertrofia
muscular de adultos y utiliza los siguientes modelos para proporcionar evidencia de los posibles
roles de VEGF durante la hipertrofia muscular: 1) células musculares y endoteliales cultivadas , 2)
estudios en animales utilizando un modelo de ratón con inducible Deleción de VEGF en fibras
musculares adultas, 3) modelos animales con manipulaciones de las acciones normales de VEGF,
4) estudios en animales usando varios modelos de hipertrofia muscular, y 5) estudios en humanos
que usan ejercicios de resistencia aguda o crónica. La revisión concluye al proporcionar la primera
evidencia directa in vivo de la importancia crítica de VEGF en las adaptaciones musculares y
contráctiles a un estímulo hipertrófico ( 29).). En un modelo único de ratón transgénico, los
ratones desarrollaron un sistema vascular normal antes de eliminar específicamente el VEGF en las
miofibras esqueléticas (skmVEGF - / - ). La pérdida de VEGF en las fibras musculares de ratones
adultos dio lugar a cambios musculares y vasculares que contribuyeron a una respuesta
inadecuada a un estímulo hipertrófico apoyado por adaptaciones contráctiles deterioradas,
hipertrofia de la fibra y angiogénesis en comparación con el músculo normal ( 29 ). Los
mecanismos dependientes de VEGF que subyacen a estas respuestas dañadas a un potente
estímulo de crecimiento pueden incluir la capacidad de VEGF para atraer macrófagos al músculo,
la señalización de VEGF entre el satélite y las células endoteliales., y contribuyendo a las acciones
de fomento del crecimiento de IGF-1 y ß-catenina. Aunque las acciones angiogénicas de VEGF
están bien establecidos, se presentarán estudios que apoyan la novela hipótesis de que el VEGF es
esencial para la hipertrofia del músculo adulto por el impacto de los procesos inflamatorios, las
interacciones de células satélite endotelial, y la acumulación de proteína contráctil al funcionar
dentro conocidas vías de señalización hipertróficas ( Fig 1 ). Una comprensión de las acciones
angiogénicas y miogénicas de VEGF durante la hipertrofia de las fibras musculares en adultos es
fundamental porque las respuestas inadecuadas conducen a una disfunción y debilidad muscular.

Figura 1

Figura 1

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MODELO DE SOBRECARGA FUNCIONAL DE LA HIPERTROFIA MUSCULAR

El crecimiento del músculo adulto en respuesta a un estímulo hipertrófico se produce a través de

aumentos coordinados en la activación y diferenciación de las células satélite ( 8-12 ), la
reparación y regeneración de las fibras ( 8,10 ) y la acumulación de proteínas contráctiles ( 14 ). La
sobrecarga funcional (FO) es el modelo animal in vivo más común para estudiar los mecanismos de
crecimiento muscular. La FO implica la ablación muscular sinérgica, y la sobrecarga plantar se logra
mediante la extirpación quirúrgica del sóleo y el gastrocnemio. La FO es un poderoso estímulo
hipertrófico porque 2 semanas de sobrecarga dan como resultado que casi se duplique la masa
muscular ( 30). Los FO del extensor digitorum longus (EDL) o tibial anterior (TA) también se utilizan
como modelos experimentales; sin embargo, la sobrecarga de estos músculos no está asociada
con la hipertrofia robusta observada en el plantar.

Hypertrophy induced by FO of the plantaris provides an in vivo model to study muscle growth, and
existing data show growth occurs in a time-dependent sequence of cellular events. There is an
initial injury/inflammatory response, activation of muscle precursor cells (e.g., satellite cells), and a
sustained increase in contractile protein accretion. Within a week after FO, there is some
damage/injury (7,8), inflammation (6), and macrophage infiltration (18,31,32). During the initial
few days, increases in muscle weight generally indicate inflammation (6) rather than muscle
protein accumulation (14). En respuesta a la FO, la proteína contráctil aumenta en respuesta a
factores que incluyen el aumento del IGF-1 muscular ( 15,16 ), la biogénesis del ribosoma ( 33 ) y el
aumento de la eficiencia de la traducción ( 34 ).

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EL ESTIMULI HIPERROFICO AUMENTA LA EXPRESION DEL VEGF EN EL MUSCULO ESQUELETAL

La contribución de VEGF durante la hipertrofia inducida por la carga en modelos de FO en

animales y humanos ( es decir, ejercicios de resistencia crónica y aguda) se evidencia por el
aumento de la expresión de proteínas y ARNm de VEGF. VEGF está regulado por incremento en
respuesta a los ejercicios de resistencia y de FO en humanos, pero existen diferencias importantes
entre estos modelos. En particular, un músculo FO se somete a aumentos continuos de carga y
activación durante el movimiento normal con peso corporal como carga. En contraste, durante el
entrenamiento de resistencia, el músculo está sujeto a cargas que generalmente son mayores que
el peso corporal durante las sesiones de entrenamiento discretas. En plantares de rata
sobrecargados, el ARNm de VEGF y los niveles de proteína aumentaron significativamente después
de 3 o 7 días de FO ( 23). Los niveles de proteína VEGF aumentaron significativamente un 35% en
el ratón plantar después de 7 días de FO antes de volver a los niveles iniciales después de 14 días (
29 ). En la rata plantar está sobrecargada por denervación en lugar de ablación sinérgica, el ARNm
y la proteína de VEGF aumentaron 1,8 y 8 veces, respectivamente, después de 14 d ( 35 ).

El ejercicio de entrenamiento de resistencia aguda y crónica también puede regular la expresión

de VEGF en el músculo esquelético humano. Por ejemplo, una única serie de ejercicio extensor de
pierna de alta intensidad se asoció con un aumento significativo en el ARNm y la proteína del VEGF
del músculo esquelético humano ( 36 ). El músculo isquémico proporciona un fuerte estímulo para
la regulación positiva del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1α), que activa los genes con un
elemento que responde a la hipoxia, incluido el VEGF. Aunque la isquemia sola no es un estímulo
suficiente para el crecimiento muscular, la contracción muscular puede producir hipoxia local
debido a que un solo ejercicio de ejercicio excéntrico en un entorno normóxico aumentó
significativamente la activación HIF-1α del gen VEGF ( 37). Además de las respuestas agudas, 8
semanas de entrenamiento de resistencia crónica resultaron en aumentos significativos en el área
de la sección transversal muscular (CSA) y en la fuerza y un aumento del 51% en la proteína VEGF (
38 ).

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VEGF Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA

La observación de que el VEGF se regula al alza durante la respuesta inflamatoria a la sobrecarga e

interactúa con las células inflamatorias sugiere su papel en el inicio y la resolución de la
inflamación ( 6 ), que es importante para la subsiguiente reparación y crecimiento muscular ( 31 ).
Específicamente, el bloqueo de la respuesta inflamatoria a FO con un inhibidor de la COX-2
disminuyó la acumulación de macrófagos, la proliferación celular y la actividad del activador del
plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) y previno los aumentos en el contenido de proteína y
masa plantar ( 31 ). Un estímulo para la respuesta inflamatoria temprana es cierto grado de daño /
lesión muscular porque los requisitos de fuerza del músculo superan las demandas normales, y las
adaptaciones miogénicas aún no se han producido por completo ( 8,31,32). La respuesta
inflamatoria al músculo esquelético FO se caracteriza por la acumulación de macrófagos, que
puede iniciar acciones inflamatorias y producir factores de crecimiento ( 18,22 ). VEGF es un
quimioatrayente para macrófagos ( 20 ), lo que sugiere que VEGF puede reclutar macrófagos para
hipertrofiar el músculo esquelético. Durante la respuesta temprana a la sobrecarga, el VEGF puede
ser liberado por las células satélite activadas debido a que la inhibición de VEGF en células
precursoras de músculo humano redujo la quimiotaxis de monocitos en un 44% ( 20 ). Los
macrófagos pueden ser una fuente temprana importante de IGF-1 en el músculo lesionado ( 21 ) y
aumentar la proliferación y diferenciación de las células musculares, in vitro ( 39).). Además, los
macrófagos reclutados en el músculo esquelético se pueden convertir de un perfil inflamatorio a
un perfil antiinflamatorio que apoya la miogénesis y el crecimiento de la fibra muscular ( 22 ). In
vivo , el agotamiento de los macrófagos antiinflamatorios redujo el diámetro de las fibras
regeneradoras ( 22 ). Además, la importancia de los macrófagos en la hipertrofia muscular normal
en respuesta a FO proviene de ratones que carecen de actividad de uPA. uPA es necesario para la
acumulación de macrófagos, y en ratones que carecen de uPA, la respuesta hipertrófica a FO se
atenuó significativamente en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT) ( 19 ). Además, el
agotamiento de los macrófagos con liposomas de clodronato en ratones WT mitigó la hipertrofia
muscular asociada a FO ( 19 ).

Los cambios en el nivel celular durante la respuesta inflamatoria a FO sugieren un papel

importante para VEGF como un quimioatrayente para macrófagos; sin embargo, las respuestas
funcionales también apoyan un papel para VEGF durante la hipertrofia inducida por FO. Primero,
la acumulación de macrófagos requiere una perfusión sanguínea adecuada, y los experimentos
con ratones skmVEGF - / - demostraron que el VEGF era necesario para aumentos normales en la
perfusión de los músculos activos ( 40 ). La perfusión sanguínea inducida por la contracción del
gastrocnemio del ratón durante 3 minutos de contracciones musculares estimuladas
eléctricamente fue un 85% menor en skmVEGF - / - que en los ratones WT. La pérdida capilar no
causó esta perfusión reducida porque no hubo evidencia de rarefacción capilar en skmVEGF - / -
Músculos en comparación con WT. La reducción de la perfusión muscular a los músculos
sobrecargados probablemente perjudica el suministro de macrófagos a las células musculares por
la microcirculación. Como lo sugiere la evidencia mencionada anteriormente, una respuesta de
macrófagos alterada en un músculo sobrecargado probablemente perjudica el crecimiento
muscular a largo plazo. Los cambios funcionales en la microcirculación perjudicarían el inicio y la
resolución de la inflamación, contribuyendo potencialmente a la reducción de la función
contráctil. La evidencia que sugiere un mayor daño / lesión muscular y una inflamación prolongada
en ausencia de VEGF es que la fuerza muscular cayó significativamente por debajo de los niveles
de control después de 7 o 14 días de FO en ratones skmVEGF - / - en comparación con el simulado
( 29). En contraste, los ratones WT mantuvieron la producción de fuerza máxima en niveles de
control y aumentaron significativamente la fuerza después de 30 días de FO ( 29 ).
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VEGF Y SEÑALIZACIÓN BIDIRECCIONAL ENTRE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES SATELITALES Y

CAPILARES

Debido a que los macrófagos pueden liberar factores como el IGF-1 ( 18 ), que puede activar las
células satélite ( 15 ), es probable que contribuyan a la activación de las células satélite en
respuesta a la FO en roedores ( 8-12 ) y al ejercicio de resistencia en humanos ( 41,42). ). Aunque
la necesidad de las células satélite como fuente de nuevos myonucleos durante el crecimiento
muscular no está del todo clara, las células satélite son críticas para la formación de fibra de novo
y la regeneración de la fibra ( 10,13 ). El papel preciso de las células satélite sigue siendo
controvertido ( 24), y se remite a los lectores a una revisión reciente que analiza la complejidad de
los factores que afectan a las funciones de las células satélite durante el crecimiento muscular de
adultos ( 43 ). Brevemente, la evidencia de ratones con células satelitales agotadas sugiere que las
células satélite no son necesarias para la hipertrofia inducida por FO y la acreción mionuclear en
ratones maduros (> 4 meses) hasta 8 semanas ( 10 ). También se informó que los mionucleos en el
músculo del ratón con reducción de células satélite podían aumentar la salida transcripcional para
satisfacer las demandas durante las primeras etapas de la hipertrofia ( 44 ). Sin embargo, la
hipertrofia a largo plazo puede requerir células satélite ( 11 ). La aparente necesidad de celdas
satelitales.Para una hipertrofia a más largo plazo puede estar relacionado con una nueva función
de célula satélite, la regulación de la matriz extracelular ( 11,25,26 ). Durante la sobrecarga
prolongada, la respuesta hipertrófica reducida en ausencia de células satélite se asoció con un
exceso de acumulación de matriz extracelular, que puede tener hipertrofia de fibra restringida (
11,25 ).

Las células satélite se ubican debajo de la lámina basal de fibra muscular, y el área que rodea a las
células satélite se ha caracterizado como un nicho vascular en el que las células satélite están
estrechamente relacionadas con las células endoteliales capilares , independientemente del
estado de quiescencia, proliferación o diferenciación ( 45,46 ). Usando ratones diseñados
genéticamente para visualizar células satélite en secciones transversales musculares (Myf5 nlacZ /
+ y Myf5 GFP-P / + ) se demostró que el 82% de las células satélite eran menos de 5 μm de las
células endoteliales en el músculo TA ( 45). Además, en el músculo deltoides humano, las células
satélite se co-localizaron con capilares significativamente más que los mionucleos (88 ± 6% frente
a 54 ± 3%, respectivamente) ( 45 ). Curiosamente, uno de los factores que regula la actividad de las
células satélite también puede regular la expresión de VEGF. MyoD es un miembro de la familia
reguladora miogénica de genes que dirigen la activación, proliferación y diferenciación de las
células satélite . MyoD aumenta el número myonuclear y el volumen celular de las fibras
musculares e interactúa directamente con el promotor VEGF ( 27 ). En plantares de rata
sobrecargados, la proteína MyoD aumentó 2 y 3 días después de la FO, lo que emparejó
temporalmente los aumentos en la proteína VEGF ( 23 ).
Se espera que esta proximidad cercana de las células satelitales y endoteliales tenga un papel
importante en la señalización recíproca de VEGF entre estas células durante la angiogénesis y la
miogénesis ( 45 ). La miogénesis se refiere a los procesos que contribuyen a la reparación
muscular, la regeneración y la formación de fibras de novo y requiere la activación de las células
satélite ( 10,13 ). La mayoría del crecimiento muscular en adultos se debe principalmente a la
hipertrofia de las fibras existentes y a los aumentos asociados en los mionucleos, pero ocurre la
miogénesis. En consecuencia, las células satélite activadas por sobrecarga pueden contribuir
potencialmente a la miogénesis, la acreción mionuclear y la regulación de la matriz extracelular en
las fibras hipertrofizantes ( 43).). Un mecanismo para activar y mantener las células satélite es la
secreción de VEGF, así como otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de
fibroblastos básico (bFGF), IGF-1 y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) por las células
endoteliales capilares ( 45,47 ). La importancia de los factores de crecimiento derivados de las
células endoteliales en el crecimiento de las células satélite se evidenció directamente por una
reducción del 41% -62,5% en el crecimiento de células precursoras miogénicas humanas
sostenidas por células endoteliales después de IGF-1, HGF, bFGF, factor de crecimiento derivado
de plaquetas o VEGF Inhibición ( 45 ). Las células precursoras de músculo humano tratadas con
VEGF recombinante mostraron aumentos significativamente mayores en la densidad celular que el
control durante 8 días ( 45 ). Además, aunque VEGF puede activarLas células satélite , también
pueden ser una fuente de VEGF muscular, ya que las células satélite humanas diferenciadas VEGF
secretadas ( 20 ). En un escenario de señalización recíproca, la pérdida capilar en ausencia de VEGF
podría reducir las células satélites disponibles para la miogénesis, la incorporación en miofibras
maduras o la regulación de la matriz extracelular durante el proceso de crecimiento.

Además de la evidencia in vitro , los modelos animales y humanos apoyan un papel importante
para la señalización de VEGF entre células endoteliales y de satélite . Los cambios en el músculo
humano enfermo o entrenado en resistencia demuestran la importancia de una relación física
estrecha entre los capilares y las células satélite . En pacientes con dermatomiositis amiopática,
una forma de dermatomiositis caracterizada por patología de la piel sin debilidad muscular, hubo
reducciones respectivas del 45% y 53% en el número de capilares y el número de células satélite
por miofibra sin ningún daño o inflamación de las fibras ( 45 ). Por otro lado, en atletas
entrenados, el número de células capilares y satélite aumentó 33% y 56%, respectivamente, y las
células satélite. remained close to capillaries (45). Endothelial-satellite cell interactions also may
have a role in the temporal relation between angiogenesis and fiber hypertrophy during chronic
resistance training. A recent study reported that 12 wk of resistance training in adult men was
associated with increases in type I and type II fiber CSA and capillary-to-fiber ratio (48). Over 12
wk, type I and type II fiber CSA increased approximately 15% and 28%, respectively, whereas
capillary-to-fiber ratio increased approximately 6% in type I fibers and 9%–15% in type II fibers.
Interestingly, although temporal associations between angiogenesis and hypertrophy were
evident, the degree of hypertrophy was greater, suggesting angiogenic responses may not always
be able to match myogenic responses.
El envejecimiento asociado a las reducciones en la masa muscular y la capilarización en el músculo
humano también sugiere que la proximidad de los capilares y las células satélite es importante
para el crecimiento ( 42,46 ). Finalmente, se podría especular que la reducción significativa en la
relación capilar / fibra en el músculo del ratón skmVEGF - / - puede haber conducido a menos
células satélite activadas , contribuyendo así a la respuesta hipertrófica embotada a FO ( 29 ). En
conjunto, el VEGF podría impactar directamente el número de células satelitales y la activación
como una molécula de señalización e indirectamente al afectar la densidad capilar muscular
debido a la proximidad de las células satelitales y endoteliales.puede ser crítico para las
interacciones de las células satelitales-endoteliales durante el crecimiento muscular ( 45,46 ).

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Cambios asociados a la edad en la masa muscular y la capilaridad

Los cambios en el músculo envejecido sugieren indirectamente la importancia de la señalización

cooperativa entre el satélite y las células endoteliales durante el crecimiento muscular. Las
disminuciones relacionadas con la edad en la masa muscular están bien establecidas, y las células
satélite en el músculo envejecido se encuentran más alejadas de los capilares en comparación con
el músculo joven ( 46 ). Por lo tanto, si la proximidad de las células endoteliales y satelitales es un
factor durante el crecimiento muscular normal, los cambios morfométricos asociados con el
envejecimiento pueden comprometer una hipertrofia significativa. La proximidad reducida entre
las células satélite y los capilares puede deberse a una menor capacidad de las células satélite
envejecidas para promover la angiogénesis y mantener la capilaridad normal. Rata adultaLas
células satélite cultivadas con fragmentos microvasculares provocaron una mayor respuesta
angiogénica en comparación con las células satélite envejecidas ( 49 ). Además, los factores
proangiogénicos solubles ( p. Ej., VEGF) secretados por las células satélite envejecidas
disminuyeron en comparación con las células adultas ( 49 ). Aunque las células satélite pueden
promover la angiogénesis, la pérdida de capilares en un músculo envejecido podría a su vez
afectar negativamente a las células satélite porque las células endoteliales capilares segregan
VEGF, así como otros factores de crecimiento, incluyendo bFGF, IGF-1 y HGF, que pueden activar y
mantener el satélite. células ( 45,47).

A recent study in aged individuals investigated the angiogenic and hypertrophic responses to 24
wk of whole-body resistance exercise (42). At the initiation of the training, subjects were classified
as either low or high based on type II capillary-to-fiber perimeter exchange ratio. At the end of the
training period, both type II fiber size and satellite cell content were significantly increased only in
those with a high baseline type II muscle fiber capillarization. Neither fiber size nor satellite cell
content was increased in those with initial low muscle fiber capillarization. Taken together, it was
suggested that the spatial proximity of satellite cellsy el microvascular puede ser importante para
la activación de las células satélite. Curiosamente, no se encontraron aumentos significativos en la
capilarización. Los autores concluyeron que la capilarización de la fibra muscular de tipo II al inicio
del entrenamiento de resistencia era fundamental para una hipertrofia significativa de la fibra. El
músculo VEGF no se midió en este estudio; sin embargo, sería interesante determinar si la
capilarización inicial de la fibra muscular también afecta la regulación positiva de VEGF.

También se usó recientemente un modelo de roedor para investigar la respuesta angiogénica e

hipertrófica a la sobrecarga inducida por denervación del plantar en ratones adultos y ancianos (
50 ). Tanto en ratones adultos como en adultos, la sobrecarga inducida por denervación indujo
aumentos en la masa muscular y el área transversal de la fibra; sin embargo, la respuesta fue
atenuada en los ratones viejos en comparación con los ratones jóvenes. El envejecimiento tuvo un
efecto más dramático en la angiogénesis, como lo demuestran los aumentos en la relación capilar
/ fibra que fueron significativamente menores en el músculo envejecido (9%) que en el adulto
(59%). Los autores sugirieron que la angiogénesis atenuada en el músculo envejecido
probablemente contribuyó a la respuesta hipertrófica embotada.

Los niveles musculares de VEGF pueden reducirse con el envejecimiento, lo que probablemente
contribuiría a la angiogénesis y potencialmente al crecimiento muscular. La expresión del ARNm
de VEGF fue significativamente menor en la edad en comparación con las células satélite de rata
adulta ( 49 ). Esto concuerda con los informes de niveles más bajos de VEGF tanto en hombres en
reposo como en músculos con ejercicio agudo que en hombres y mujeres jóvenes ( 51,52 ). Los
niveles musculares de VEGF fueron 35% más bajos en reposo y 50% más bajos después del
ejercicio agudo en la edad en comparación con las mujeres jóvenes ( 52 ). Los niveles musculares
del receptor de VEGF, Flt-1, también son significativamente más bajos en el músculo de ratón
envejecido que en el adulto, independientemente del estado de sobrecarga ( 50). Por lo tanto, la
angiogénesis y el crecimiento de la fibra en el músculo envejecido pueden deberse tanto a niveles
más bajos de VEGF como a una capacidad reducida para responder al VEGF. La señalización
cooperativa de VEGF entre células miogénicas y angiogénicas contribuye potencialmente a la
hipertrofia muscular dañada en el músculo envejecido y es un área importante para futuras
investigaciones.

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VEGF MODULA DIRECTAMENTE LA SEÑALIZACIÓN HIPERTROFICA EN CÉLULAS MUSCULARES

Akt-mTor

Además de la señalización entre las células satelitales y las células endoteliales , el VEGF puede
funcionar dentro de vías conocidas de crecimiento muscular que incluyen Akt-mTor y Wnt-β-
catenina. Los estímulos hipertróficos activan numerosas vías de señalización, y la vía Akt-mTOR y
sus objetivos descendentes, p70S6K y 4E-BP1, están fuertemente implicados en la hipertrofia
muscular ( 16 ). FO aumenta la señalización de Akt-mTOR ( 12,16,34 ) y aumentos asociados en el
contenido de proteína muscular y ADN. Varios factores de crecimiento, incluido el IGF-1, pueden
activar la señalización de Akt-mTOR que conduce a la fosforilación y activación de Akt ( 15 ). La
ausencia de VEGF derivado de miocitos se asoció con una respuesta exagerada de IGF-1 a FO en
comparación con WT ( 29). Siete o 14 días de FO aumentaron significativamente los niveles de IGF-
1 en ambos genotipos. Sin embargo, las respuestas de IGF-1 en ratones skmVEGF - / - fueron 45%
y 40% más altas después de 7 o 14 d de FO, respectivamente, en comparación con WT. A pesar de
la respuesta de IGF-1 más robusta en los ratones skmVEGF - / - , los aumentos asociados con FO en
la masa plantar y el área de la sección transversal de la fibra se atenuaron significativamente en
comparación con el WT. Curiosamente, la respuesta exagerada de IGF-1 en los ratones skmVEGF -
/ - no se asoció con mayores aumentos en el Akt total o fosforilado en comparación con los
ratones WT después de 7 días de FO. Esto sugiere que el IGF-1 y el VEGF tienen efectos sinérgicos
en Akt y que el mecanismo de retraso del crecimiento se encuentra aguas abajo de Akt.

La activación de Akt puede aumentar el ARNm de VEGF ( 28 ), y la evidencia adicional sugiere que
VEGF también puede ser un factor en la cadena de la señalización de IGF-1-Akt durante la
hipertrofia muscular. Para que el VEGF derivado del músculo tenga efectos autocrinos y paracrinos
en las células musculares y endoteliales , debe ser secretado en el espacio extracelular. Takahashi
et al. ( 28 ) informaron que la adición de IGF-1 incrementó la secreción de VEGF de las células
C2C12 en 12.8 veces sobre el control. La transfección de un Akt negativo dominante bloqueó la
secreción de VEGF estimulada por IGF-1, mientras que la transfección de un Akt constitutivamente
activo causó el mayor aumento en la secreción de VEGF ( 28). La adición de IGF-1 o la transfección
de Akt activo indujo hipertrofia de miotubo similar e incorporación de leucina ( 28 ). El VEGF
secretado puede promover la migración de mioblastos dependiente de la dosis, que fue
bloqueada por los inhibidores de VEGFR-1 (Flk-1) ( 3 ). Además, el tratamiento con un inhibidor de
VEGF soluble, sFlt1, redujo eficazmente la miogénesis y la hipertrofia de miotubo en células C2C12
( 27 ). El Akt constitutivamente activo también estimuló la secreción de VEGF de las células
musculares esqueléticas humanas ( 28 ). La evidencia in vitro proporciona evidencia convincente
de que la señalización de VEGF es necesaria para la miogénesis y el aumento del tamaño del
miotubo, pero es necesaria una verificación adicional.

Más importante aún, la señalización de Akt promovió la síntesis de VEGF y la hipertrofia de

miofibras in vivo . El Akt constitutivamente activo inyectado en gastrocnemio de ratón aumentó el
VEGF en las porciones inyectadas y elevó los niveles de VEGF circulante 7 y 14 d después de la
inyección ( 28 ). Es probable que, según los datos existentes, la señalización de Akt sea crítica para
la secreción de VEGF de las miofibras, lo que sirve para mantener la densidad capilar y promover
el crecimiento en respuesta a estímulos hipertróficos. VEGF también podría actuar de manera
autocrina porque las células C2C12 expresan Flt-1 y VEGFR-2 (KDR / flk-1) y responden
directamente a la estimulación de VEGF ( 27 ).

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Wnt / β-catenina

La FO puede activar la señalización de Wnt / β-catenina, y la evidencia sugiere que el VEGF

también funciona dentro de esta vía durante el crecimiento muscular del adulto ( 17 ). La vía Wnt
contribuye al desarrollo del músculo esquelético y la activación de las células madre, y la expresión
de Wnt aumentó significativamente después de 7 días de sobrecarga en la rata plantar ( 12 ). La
actividad de β-catenina en el citoplasma o como factor de transcripción nuclear es un marcador
clásico de activación de Wnt. In vivo , 7 días de FO aumentaron la proteína β-catenina global y
nuclear en 301% y 434%, respectivamente, en plantares de ratón ( 17). Esto sugiere que los
estímulos hipertróficos promueven la transcripción de genes inducidos por β-catenina, que
pueden incluir VEGF. El promotor del gen VEGF humano contiene sitios de unión para β-catenina
en base a estudios en células no musculares ( 53 ). Las acciones hipertróficas potenciales de la vía
β-catenina-VEGF están respaldadas por pruebas in vitro . La sobreexpresión de β-catenina en los
miocitos C2C12 promovió la hipertrofia celular, que se asoció con una mayor expresión y secreción
de VEGF ( 54 ). La actividad transcripcional de β-catenina mediada por aumentos en la secreción
de VEGF de miocitos debido a que la transfección de N-cadherina negativa dominante, que
previene la transcripción mediada por β-catenina, evitó este aumento ( 54). La vía de la β-catenina
también puede estimular la señalización de VEGF entre las células endoteliales y musculares. Las
células C2C12 transfectadas con VEGF secretado con β-catenina y la adición de este sobrenadante
a las células endoteliales aumentó significativamente la proliferación de células endoteliales ( 54 ).
Es importante destacar que la adición de un anticuerpo neutralizante anti-VEGF a las células
endoteliales revirtió esta respuesta proliferativa. En conjunto, los aumentos asociados con β-
catenina en el VEGF derivado de miocitos pueden actuar de manera autocrina para estimular la
hipertrofia y de forma paracrina para promover la proliferación de células endoteliales y la
formación de capilares.

Además de la evidencia in vitro que respalda las acciones de β-catenina-VEGF en las células
musculares y endoteliales , su importancia se ha demostrado en un modelo de isquemia de
extremidades posteriores de ratón ( 54 ). La isquemia de la extremidad posterior produjo un
aumento significativo, pero transitorio, en la expresión de β-catenina, lo que demuestra su papel
en la angiogénesis. Además, la sobreexpresión de β-catenina transgénica en el músculo isquémico
aumentó significativamente la expresión de VEGF y la angiogénesis en comparación con los tejidos
de control. Junto con la evidencia in vitro , el VEGF muscular elevado puede acelerar la
proliferación de células endoteliales para apoyar la reparación de la fibra y la hipertrofia.

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VEGF ES NECESARIO PARA LA HIPERTROFIA MUSCULAR Y AUMENTA LA FUERZA

La hipótesis de que VEGF contribuye a la hipertrofia muscular se ha probado directamente in vivo

utilizando inhibidores de VEGF o la eliminación condicional del músculo esquelético VEGF. En la
EDL de ratón sobrecargada, la presencia de un receptor de VEGF (VEGF-Trap) afectó la
angiogénesis y la hipertrofia. Catorce días de FO aumentaron la masa de EDL 20% o 14% bajo
condiciones de control o con VEGF-Trap, respectivamente ( 55). Los músculos EDL sobrecargados
no muestran el grado de hipertrofia observado con la sobrecarga plantar, que probablemente esté
relacionada con los patrones de uso normales de los flexores de tobillo en comparación con los
extensores. En general, los extensores de tobillo antigravedad se usan más que los flexores, por lo
tanto, el plantaris sobrecargado experimenta mayores aumentos en la carga que el EDL
sobrecargado. Debido a que la hipertrofia de EDL es modesta y la trampa de VEGF puede tener
efectos adversos desconocidos e indeseados, la eliminación condicional de VEGF en el plantar
puede probar más directamente las acciones de VEGF durante una hipertrofia robusta.

Nuestro laboratorio fue el primero en establecer que el VEGF es necesario para el mantenimiento
capilar que soporta la hipertrofia muscular y la producción de fuerza mejorada en la hipertrofia del
ratón adulto en la plantar ( 29 ). Los ratones SkmVEGF - / - desarrollaron un sistema vascular
normal antes de dirigirse específicamente al gen VEGF en miofibras esqueléticas utilizando una
secuencia alfa-actina del músculo esquelético humano inducible dependiente de tamoxifeno.
Estos experimentos evaluaron las respuestas musculares y vasculares en ratones skmVEGF - / - a 7,
14 o 30 días de FO. La hipertrofia de las fibras plantares y la masa fueron significativamente
reducidas en comparación con WT después de 30 días de FO ( Fig. 2), a pesar de los incrementos
compensatorios en IGF-1. Aunque FO no indujo la angiogénesis en ratones WT, la relación capilar a
fibra se redujo por debajo de los niveles simulados en ratones skmVEGF - / - después de 14 o 30
días de FO. La respuesta hipertrófica embotada junto con la falta de mantenimiento capilar en
skmVEGF - / - plantar son adaptaciones funcionales comprometidas, como lo demuestra la
producción de fuerza reducida en comparación con WT después de 14 o 30 días de FO ( Fig. 3).
Una mayor hipertrofia de la fibra y una mayor producción de fuerza en ratones WT a pesar de la
falta de angiogénesis sugieren otros roles críticos para el VEGF en respuesta a un estímulo
hipertrófico. Aunque la angiogénesis no siempre puede igualar el crecimiento muscular durante la
hipertrofia rápida con niveles normales de VEGF, la pérdida de VEGF compromete severamente las
adaptaciones funcionales debido a la pérdida capilar junto con un área reducida de fibra.

Figura 2

Figura 2

figura 3

figura 3

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CONCLUSIONES

En resumen, tanto la evidencia in vivo como la in vitro apoyan la hipótesis de que el VEGF es crítico
para el crecimiento muscular normal de un adulto en respuesta a un estímulo hipertrófico. Al
inicio de la respuesta a la FO, el VEGF puede ayudar a mantener el flujo sanguíneo normal durante
los aumentos dramáticos en la actividad contráctil de los músculos, lo que garantizaría la entrega
de macrófagos y factores de crecimiento a los músculos. Posteriormente, los macrófagos pueden
segregar VEGF y otros factores de crecimiento. Una respuesta de crecimiento deteriorada a FO en
ratones deficientes en uPA o agotamiento de macrófagos en ratones WT demuestra la importancia
de los macrófagos durante la hipertrofia muscular. VEGF también actúa como una molécula de
señalización entre el satélite y las células endoteliales , que pueden promover la activación de las
células del satélite y la angiogénesis, respectivamente. Además,la evidencia in vivo en humanos
apoya la premisa de que la proximidad de las células satélite y los capilares es importante para la
hipertrofia muscular adulta normal.

El modelo de ratón skmVEGF - / - tendrá un valor incalculable para investigar más a fondo las
funciones de VEGF en la hipertrofia muscular. Por ejemplo, podría plantearse la hipótesis de que
en los ratones skmVEGF - / - , las adaptaciones angiogénicas, hipertróficas y contráctiles alteradas
al FO podrían deberse a factores que incluyen una respuesta de macrófagos deteriorada, células
satélite menos activadas y alteraciones en el IGF-1-Akt y la señalización de β-catenina. Esto se
evidenció tanto por la densidad capilar reducida como por el área de la sección transversal de la
fibra en skmVEGF - / -En comparación con los ratones WT después de 30 d de FO. Debido a que el
IGF-1-Akt activado puede llevar a un aumento de la transcripción y la subsiguiente secreción de
VEGF de las células musculares, fue interesante que la pérdida de VEGF muscular se asoció con
una respuesta exagerada de IGF-1, que fue incapaz de superar la respuesta de crecimiento
atenuada. Esta exagerada respuesta de IGF-1 a FO en ratones skmVEGF - / - debe investigarse para
comprender las interacciones entre VEGF e IGF-1 durante el crecimiento muscular. Finalmente, la
necesidad de VEGF en la acumulación de macrófagos y la activación y el número de células satélite
en el músculo sobrecargado se justifica en los ratones skmVEGF - / - en función de sus posibles
roles durante la hipertrofia.

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Reconocimiento

Este estudio fue apoyado por un Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades

Musculoesqueléticas y de la Piel que otorga R15AR060469 a Kimberly Huey.

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Condición cardiorrespiratoria en niños y jóvenes: un llamado a la vigilancia, pero ahora, ¿cómo lo

hacemos?

Sacheck, Jennifer, M.; Amin, sarah, a.

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 65

doi: 10.1249 / JES.0000000000000145

Comentario para acompañar

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La publicación de las primeras Pautas para la actividad física (AP) para los estadounidenses en
2008 ( 1 ) y la posterior publicación de estadísticas nacionales sobre la AP ( 2 ) medida
objetivamente , aumentó la conciencia de la necesidad de aumentar los niveles de AP en todos los
grupos demográficos. Desafortunadamente, gran parte de la población estadounidense sigue
lamentablemente mal informada acerca de cuán inactivos son nuestros niños y jóvenes. La
demostración de cuán críticos son la AP y la condición física para la salud de nuestra población
seguirá siendo un desafío no cumplido a menos que se adopten e implementen medidas de
vigilancia de rutina. En este número de la revista Exercise Sciences of Sport and Sport , Lang et al . (
3) detallan la utilidad de la prueba de carrera de transbordador de 20 m (y más recientemente, la
prueba de carrera de resistencia cardiovascular progresiva aeróbica (PACER)), que se ha utilizado
para monitorear la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) desde la década de los 80. Esta es una medida
válida, confiable y factible de CRF y una oportunidad sin explotar para la vigilancia nacional de la
salud de la población pediátrica. Es importante destacar que el CRF está asociado con el
compromiso de la Autoridad Palestina, aunque tiene asociaciones independientes y, a menudo,
más fuertes con los resultados de salud.

Las escuelas representan un entorno lógico y prometedor para la realización de medidas de CRF,
pero se necesita un compromiso, ya que las demandas académicas que compiten entre sí
disminuyen los esfuerzos para promover la AP, especialmente entre las escuelas con recursos
limitados. La evaluación de rutina en las escuelas no es obligatoria a nivel nacional, aunque
algunos estados están realizando evaluaciones anuales como evidencia creciente sobre la AP y el
rendimiento académico ha comenzado a captar su atención. Como comunidad de investigadores y
profesionales de la AP y de la salud pública, debemos seguir destacando el valor de la PA y el CRF
para los maestros, administradores y responsables de la formulación de políticas.

Para promover el éxito de la evaluación de CRF en las escuelas, se necesitan esfuerzos locales para
capacitar y empoderar a las escuelas para implementar la evaluación de CRF, al mismo tiempo que
se desenredan los facilitadores y las barreras a este proceso. De hecho, los entornos de AP de
apoyo en las escuelas a menudo se reflejan en el compromiso de proporcionar tiempo y recursos
para realizar pruebas de condición física ( 4 ). En nuestra propia investigación, implementamos las
pruebas PACER en más de 1000 niños de escuelas de bajos ingresos y tuvimos éxito en la
capacitación de maestros de educación física (PE) para integrar PACER en su plan de estudios ( 5).
Un paso crítico es enfatizar en las escuelas que las evaluaciones pueden implementarse de manera
factible en un entorno grupal donde se puede alentar a los niños a esforzarse por lograr lo mejor
de sí mismos. Sin embargo, la capacitación de los maestros de educación física para realizar
rutinariamente pruebas de condición física, registrar datos y garantizar que los estudiantes
entiendan la prueba mientras aún la hacen divertida , tendrá mucho cuidado.

La capacidad del progreso local para informar los esfuerzos nacionales no puede ser subestimada.
Para impulsar un movimiento nacional hacia la medición sistemática de CRF, es esencial contar
con el apoyo de múltiples partes interesadas, incluidos aquellos involucrados con problemas
nacionales clave. Por ejemplo, si los temas candentes como la preparación militar y la seguridad
nacional resaltan la gran necesidad de mejorar la capacidad de los reclutas, entonces se puede
poner en marcha el impulso para que una política nacional comience a promover las pruebas de
CRF durante los años escolares anteriores. Sin embargo, llegar allí requiere una mayor
conversación nacional con miras al desarrollo de un plan de acción viable para movilizar las
evaluaciones de CRF que aprovechan la información de aquellos que han tenido éxito con la
implementación. Si una política nacional fuera obligatoria para la evaluación de rutina del CRF
entre niños y jóvenes, Los recursos locales y el tiempo deben ser cuidadosamente asignados. No
será fácil generar un impulso para la evaluación de rutina de CRF: se necesitan datos para impulsar
la política, pero también se necesita una política para promover la vigilancia de CRF.

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Referencias

Haciendo un caso para la vigilancia de la condición cardiorrespiratoria entre niños y jóvenes

Lang, Justin, J. 1 ; Tomkinson, Grant, R. 2,3 ; Janssen, Ian 4 ; Ruiz, Jonatan, R. 5,6 ; Ortega,
Francisco, B. 5,6 ; Léger, Luc 7 ; Tremblay, Mark, S. 1

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 66–75

doi: 10.1249 / JES.0000000000000138

Perspectiva para el progreso

Resumen

En breve

Información del autor

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Métricas del artículo

Revisamos la evidencia que apoya la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) como un indicador

importante de la salud actual y futura entre los niños y jóvenes en edad escolar,
independientemente de los niveles de actividad física . Discutimos el mérito de la medición del
CRF para la vigilancia de la salud de la población y proponemos el desarrollo de las directrices del
CRF para ayudar a apoyar los esfuerzos de vigilancia regional, nacional e internacional.

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Puntos clave
La medición de la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) proporciona una manera factible de estudiar el
vínculo entre la actividad física y la salud entre niños y jóvenes a nivel de la población.

La vigilancia de la CRF es un enfoque favorable para comprender y monitorear la salud de los niños
y jóvenes dentro y entre los países.

La medición de CRF podría proporcionar nuevas oportunidades de vigilancia en investigación

científica, educación física y entornos clínicos.

El desarrollo de las pautas de CRF podría ayudar a respaldar los futuros esfuerzos de vigilancia a
nivel nacional e internacional.

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INTRODUCCIÓN

En todo el mundo, la esperanza de vida promedio al nacer aumentó de 61.7 años en 1980 a 71.8
años en 2015 ( 1 ). Esta mejora no se ha comparado con ganancias equivalentes en esperanza de
vida saludable ( es decir, esperanza de vida con buena salud sin enfermedad no transmisible [ENT]
o discapacidad), creando una situación en la que las personas ahora viven más tiempo con
comorbilidades y discapacidades ( 2 ). Esta realidad y la consiguiente necesidad de tratamientos
costosos ha creado una presión financiera sobre los sistemas de atención de salud y las economías
de todo el mundo. El Foro Económico Mundial ha estimado que las proyecciones actuales de ENT
darán como resultado una acumulación de US $ 47 billones en pérdida de producción económica y
salud.- Costos de atención en todo el mundo entre 2011 y 2030 ( 3 ). La actividad física (PA) y el
ejercicio cardiorrespiratorio (CRF) representan importantes factores de riesgo modificables que se
han relacionado con la prevención de la carga mundial de ENT por enfermedad coronaria, diabetes
tipo 2 y cáncer de mama y colon ( 4–6 ). Como resultado, existe la necesidad de cambiar hacia un
paradigma de prevención de ENT basado en la población y rentable a través de intervenciones y
políticas efectivas que promuevan una vida activa y saludable.

Las investigaciones demuestran que muchos factores de riesgo de ENT se manifiestan en la

infancia ( 7 ), lo que sugiere que las iniciativas de prevención de ENT deberían comenzar durante
estos años. En varios países, hay evidencia de disminuciones temporales en ciertos dominios de AP
( es decir, transporte activo, educación física y deportes organizados ( 8–10 )), AP a lo largo del
ciclo de vida ( 11 ), niveles de CRF ( 12 ) y fuerza ( 13 ) y aumentos en las conductas sedentarias y el
tiempo de pantalla ( 14 ) entre niños y jóvenes en las últimas décadas: respaldar la necesidad de
salud-promover políticas e intervenciones para ayudar a revertir estas tendencias perjudiciales. Se
ha argumentado que un componente clave de una estrategia nacional para lidiar con la carga de
ENT es un sistema de vigilancia de la salud de la población sostenible que pueda cuantificar y
monitorear el riesgo de ENT y los determinantes asociados ( 15 ). Los sistemas de vigilancia son
especialmente importantes para orientar y evaluar las políticas e intervenciones de promoción de
la salud .
Entre los niños y jóvenes, la vigilancia de los niveles de AP se ha convertido en una medida
primaria para rastrear y comparar la salud pediátrica en las regiones, países y ciudades ( 16 ). Es
posible que la elevación de la AP a un indicador de vigilancia primaria fuera atribuible en parte al
desarrollo y distribución de las pautas de AP que proporcionaron recomendaciones sobre la
cantidad de AP necesaria para la promoción de la salud . Si bien la importancia de la AP se ha
reconocido en los esfuerzos de vigilancia, no se puede decir lo mismo de la CRF, a pesar de que el
nivel de CRF de niños y jóvenes es un indicador importante de la salud actual ( 17 ) y futura ( 18 )
independiente de la PA ( 19). De hecho, se ha sugerido que se incluya CRF como medida para los
esfuerzos nacionales e internacionales de vigilancia de la salud en individuos jóvenes, similar a la
vigilancia de AP ( 20-22 ). Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue examinar la utilidad de la
prueba de ejecución en transbordador de 20 m (20 mSRT): una medida de CRF basada en el campo
factible, válida ( 23–25 ) y confiable ( 26–28 ) en niños y niños. juventud - como indicador de
vigilancia de la salud de la población . Comenzamos discutiendo la importancia del CRF como
medida de salud.Entre los niños y jóvenes. Luego, analizamos estrategias novedosas para la
vigilancia de CRF, incluida la importancia de establecer directrices como una herramienta eficaz de
traducción de conocimientos a nivel de la población. Finalmente, proporcionamos
recomendaciones que pueden ayudar a progresar en la utilidad internacional del CRF como un
indicador de vigilancia de la salud de la población .

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FITNESS CARDIORESPIRATORIO Y ACTIVIDAD FÍSICA

En 1994, Bouchard y Shephard ( 29 ) publicaron un modelo conceptual que describía la relación

entre la aptitud relacionada con la salud, la PA y la salud para adultos. Nuestro modelo modificado
para niños y jóvenes, como se ilustra en la Figura 1 , describe la PA como un comportamiento que
tiene lugar durante el juego activo, el deporte organizado, el transporte activo y las actividades
escolares. PA conductas están estrechamente interconectados con una variedad de salud
relacionados con la PI rasgos de aptitud que incluyen, pero no se limita a CRF ( es
decir,morfológicas, musculares, motoras y metabólicas). La fuerza de la relación entre la PA
habitual y el CRF a menudo se ha caracterizado de pequeña a moderada, aunque la fuerza de la
relación mejora cuando se aíslan las mayores intensidades de la PA ( 30,31 ). Tanto la PA como el
CRF están influenciados por la herencia, otros comportamientos de estilo de vida como la dieta,
los atributos personales como la edad y el sexo, y la exposición a entornos físicos y sociales.

Figura 1

Figura 1

Entre los adultos, la vigilancia del bienestar, la morbilidad y la mortalidad proporciona importantes
resultados de salud y permite datos vitales para ayudar a informar y orientar las políticas públicas
saludables. Sin embargo, entre los niños y jóvenes, la vigilancia de las enfermedades no
transmisibles relacionadas con el estilo de vida ( p. Ej., Diabetes tipo 2, cardiopatía isquémica) y las
muertes relacionadas no son una práctica común debido a que estas son condiciones poco
comunes ( 32 ). Más bien, la vigilancia en la población pediátrica se centra en los factores de riesgo
para las enfermedades no transmisibles, como la obesidad y sus factores determinantes en el
desarrollo, como la PA y, en menor medida, el CRF.

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Medición de la aptitud cardiorrespiratoria

La CRF se describe como un rasgo que representa la capacidad de suministrar oxígeno a los
músculos y de usarlo para producir energía para apoyar la actividad muscular durante la actividad
física y el ejercicio ( 20,33 ). La medición de la IRC tiene una historia extensa y es probablemente
una de las variables fisiológicas más ampliamente reportadas en el campo de la ciencia del
ejercicio pediátrico ( 34-36 ), sin embargo, nuestra comprensión de la medición de la IRC sigue
siendo incompleta. La mayoría de las medidas de CRF son objetivas para niños y jóvenes, con solo
una medida subjetiva conocida de CRF ( es decir, International Fitness Scale [IFIS] ( 37,38)). Estas
medidas objetivas de CRF se pueden clasificar en general en evaluaciones de laboratorio y de
campo ( 26 ).

Evaluaciones basadas en laboratorio de CRF utilizando calorimetría indirecta proporcionan una

medida válida de consumo máximo de oxígeno ( VO O 2 pico ), que se considera el criterio de
medida estándar de CRF en niños y jóvenes. En poblaciones jóvenes, VO O 2 pico se utiliza a
menudo en lugar de VO O 2máx para describir un esfuerzo máximo debido a que estas
poblaciones a menudo no alcanzan la misma meseta en el consumo de oxígeno observado en los
adultos ( 39 ). La medición de VO O 2 pico es una variable fisiológica importante que se puede
calcular en términos absolutos como L · min -1valores, o en términos relativos, típicamente
controlados por la masa corporal y calculados como ml · kg −1 · min −1 valores ( 40 ). Ambos
cálculos producen resultados variables; sin embargo, parece preferible controlar la masa corporal
dado que este método es un predictor más fuerte de la salud , aunque la masa grasa puede
confundir la interpretación de CRF ( 41,42 ). Entre los niños y jóvenes, el uso de la escala
alométrica también se ha propuesto como un método favorable ( 43). Debido a que las
evaluaciones basadas en el laboratorio tienen muchas limitaciones, como la necesidad de equipos
costosos, recursos humanos especializados, una gran carga para los participantes y la naturaleza
que lleva el tiempo de las evaluaciones, por lo general no son factibles para la vigilancia basada en
la población.

Una variedad de evaluaciones sobre el terreno se han desarrollado para predecir el VO O 2 pico (
por ejemplo, carreras de distancia, la resistencia de enlace funciona), y estas evaluaciones basadas
en el terreno proporcionar estimaciones razonablemente exactas ( 25,26 ). De las evaluaciones de
CRF basadas en el campo, la 20mSRT es la evaluación más común utilizada en todo el mundo.
Desarrollado originalmente en la década de 1980 por Léger et al . ( 44,45 ), el 20mSRT se ha
utilizado desde entonces para evaluar la CRF en niños y jóvenes en más de 50 países ( 12,26,46–48
) y más de 3 millones de niños solo en los Estados Unidos ( 49 ). En el 20mSRT, se les pide a los
participantes que vayan y vengan entre los transbordadores ( es decir,dos líneas paralelas
separadas por 20 m) después de un pitido repetido de la señal de audio que comienza a un ritmo
de 8,5 km · h −1 y aumenta en 0,5 km · h −1 en cada etapa ( es decir, 1 minuto de duración) ( 44,45
). El número de lanzaderas que un niño puede completar proporciona una estimación de su CRF.
La evaluación 20mSRT es adecuada para la vigilancia basada en la población por varias razones,
incluida la flexibilidad de los entornos de prueba (interior, exterior, área de prueba pequeña), la
simplicidad de los procedimientos de prueba, resultados fácilmente interpretables, sin necesidad
de recursos humanos especializados, bajo costo, y la capacidad de evaluar grandes grupos de
niños simultáneamente con una carga relativamente baja de participantes ( 18,26). El 20mSRT
también demuestra una validez relacionada con el criterio de moderada a alta ( 23–25 ) y una alta
confiabilidad ( 26–28 ), lo que sugiere que es una buena medida basada en el campo de CRF. La
principal preocupación científica de la 20mSRT es que no proporciona una evaluación directa y
aislada de VO O 2 pico , sino más bien, el rendimiento en la prueba es probable que una
combinación de múltiples factores, entre ellos la economía de carrera, VO S 2PEAK cinética, el uso
fraccional de oxígeno, masa grasa, umbral de lactato, capacidad anaeróbica y factores
psicosociales como motivación, autoeficacia y estimulación ( 26). Esto sugiere que las evaluaciones
basadas en laboratorio y en el campo miden aspectos ligeramente diferentes del constructo de
CRF. Por lo tanto, los investigadores han debatido si los valores de rendimiento 20mSRT deben ser
reportados como valores en bruto ( es decir, vueltas, etapas), o convertidos a VO O 2 pico (mL · kg
-1 · min -1 ) dado que la ecuación de predicción aplica introduce error adicional a la estimación (
24,50,51 ). Hasta donde sabemos, hay por lo menos cinco ecuaciones publicadas disponibles para
predecir el VO S 2PEAK utilizando las puntuaciones 20mSRT ( 45,52-55 ) ( Tabla 1 ), todos los cuales
difieren en vigencia y produciría diferentesVO O 2 pico estimaciones, creando una necesidad de
consenso en una ecuación normalizada en este campo. Sin embargo, como se verá más adelante,
la decisión de utilizar los valores predichos primas en lugar de VO S 2PEAK valores tiene
implicaciones relacionadas con la salud -relacionado y la forma física relacionada con el
rendimiento.

TABLA 1

TABLA 1

El uso de valores brutos de 20 mSRT ( es decir, lanzaderas, etapas, velocidad de carrera [km · h -1 ]
en la última etapa completada) proporciona la mejor estimación del rendimiento del CRF, y los
valores brutos se han utilizado ampliamente en el desarrollo de normativas. Normas ( 47,56–63 ).
El uso de estándares de referencia normativa para proporcionar una interpretación de las
puntuaciones de 20 mSRT es un reflejo de la aptitud relacionada con el rendimiento. Los
estándares de referencia normativa proporcionan una interpretación relativa del rendimiento de
20 mSRT al determinar los rangos de percentiles en comparación con los compañeros de la misma
edad y sexo ( 64 ), lo que hace posible identificar un rendimiento alto, promedio o bajo de 20
mSRT. La principal limitación de este enfoque es que los estándares con referencia normativa no
están vinculados a unresultado de salud . En contraste, los estándares referenciados por criterios
identifican la cantidad mínima de CRF necesaria para una buena salud , con varios estándares
diferentes que surgen en la literatura durante los últimos 10 años ( 64–69 ). Si bien los estándares
referidos a criterios representan una manera de identificar el porcentaje de niños y jóvenes sanos
en una población, una limitación importante es que estos estándares no permiten el uso de
puntajes de desempeño brutos de 20 mSRT. La razón de esta limitación es que la mayoría de los
estándares referidos a criterios se han desarrollado utilizando una variedad de evaluaciones
basadas en el laboratorio de medida directa e indirecta VO O 2 pico , lo que resulta en las normas
casi siempre está informado que ml · kg -1· Min −1 valores. Por lo tanto, es necesario convertir las
puntuaciones de 20 mSRT en una métrica común, V , O 2peak , o los estándares en sí deben
convertirse a valores brutos de 20mSRT. En esencia, la aptitud relacionada con la salud y el
rendimiento han surgido como dos ideologías separadas sobre cómo interpretar los resultados de
CRF. Sin embargo, el uso de estándares de referencia normativa y referencia de criterio no es
mutuamente excluyente, y de hecho, estos enfoques se complementan bien entre sí. Por lo tanto,
ambos métodos podrían coexistir potencialmente, y deberían informarse, en los esfuerzos de
vigilancia de CRF basados en la población.

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INDICADORES DE SALUD ENTRE NIÑOS Y JÓVENES

La característica más importante de una salud indicador es que está muy bien y sustancialmente
relacionado con la salud variables de interés ( por ejemplo, mental, emocional, cognitivo,
psicológico, fisiológico y físico de salud ). Idealmente, una sola medida a nivel de la población
podría proporcionar una medida agregada de la salud de la población pediátrica . Además del
estado de salud actual , es importante que los indicadores de salud sean predictivos de la salud
futura . Esto es especialmente importante en pediatría. poblaciones porque podría ayudar a
informar y preparar jurisdicciones para la carga potencial potencial de la enfermedad en el futuro.

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Fitness y salud cardiorrespiratorios

Los niveles de CRF se consideran un importante indicador de salud ( 17 ). Cabe destacar que la CRF
se asocia significativamente con la salud , independientemente de los niveles de PA, en niños y
jóvenes ( 19,32 ), lo que sugiere que la medición de la CRF brinda información adicional sobre la
salud de los niños, más allá de la cual solo la PA puede proporcionar. Investigaciones recientes han
identificado que los niveles altos de IRC se asocian favorablemente con perfiles cardiovasculares y
metabólicos saludables entre los niños y los jóvenes ( 66,70–72 ). La fuerza de las asociaciones
parece ser más fuerte para el CRF en comparación con las medidas objetivas de los niveles de AP
en niños y jóvenes ( 73,74). De manera similar, varios estudios han demostrado una relación
inversa considerablemente más fuerte entre el CRF y la mortalidad que entre la AP y la mortalidad
entre las poblaciones adultas ( 75,76 ). En general, la medición de CRF parece proporcionar una
buena indicación sumativa de la capacidad de numerosos sistemas y órganos corporales ( p. Ej.,
Cardiorrespiratorio, musculoesquelético, endocrino-metabólico, psiconeurológico,
hematocirculatorio) involucrados en el movimiento humano.
Los hallazgos discutidos en el párrafo anterior utilizaron una variedad de métodos de laboratorio y
de campo para medir la CRF. Una revisión sistemática reciente de la literatura se centró en las
asociaciones entre el desempeño de 20 mSRT y los indicadores de salud entre niños en edad
escolar y jóvenes ( 77 ). La revisión identificó 142 estudios que representan a más de 300,000
niños y jóvenes de 32 países. Los resultados indicaron que el rendimiento de 20 mSRT se asoció
favorablemente con los indicadores de salud cardiometabólica, antropométrica, cognitiva y
psicosocial . Además, hubo pruebas limitadas pero consistentes que respaldan las asociaciones
favorables entre el desempeño de 20 mSRT y la autoestima, la calidad de vida y la salud mental (
77).). La revisión sistemática concluyó que la 20mSRT es un indicador importante de salud integral
entre niños y jóvenes. Aquellos que se desempeñan mejor en el 20mSRT tienen una mejor salud
general en comparación con aquellos que no lo hacen bien.

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Fitness cardiorrespiratorio y salud futura.

Una revisión sistemática de 42 estudios longitudinales que evaluaron la relación entre los niveles
de condición física en los niños y la salud futura ha brindado mayor información sobre la
importancia de la CRF ( 18 ). La revisión concluyó que existían pruebas sólidas que sugieren que los
niveles altos de IRC en la infancia predicen un perfil de riesgo cardiovascular saludable ( es
decir,niveles más bajos de lípidos en la sangre, presión arterial y adiposidad general y central en la
edad adulta. Hubo pruebas moderadas que respaldan los niveles de IRC en la infancia como
predictor del futuro síndrome metabólico y rigidez arterial. Por último, la evidencia moderada
apoyó que los aumentos en el CRF se asociaron inversamente con los cambios en los lípidos y las
lipoproteínas de la sangre en la edad adulta. Además, estos resultados han sido respaldados por
un gran estudio de cohorte sueco de más de 700,000 adolescentes con una mediana de
seguimiento de 29 a 34 años, que identificó que un CRF bajo en la adolescencia se asoció
significativamente con un mayor riesgo de infarto de miocardio ( 78 ) y mortalidad precoz ( 79) en
la edad adulta. En conjunto, estos hallazgos apoyan la idea de que los niveles de CRF entre los
niños y los jóvenes no solo son un indicador de la salud actual , sino también un indicador
potencial de la carga futura de enfermedades de la población.

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Estándares de aptitud cardiorrespiratoria

Como se describió anteriormente, hay dos tipos diferentes de estándares que se utilizan para
interpretar los resultados de CRF: criterios de referencia y normativos de referencia. De estos, los
estándares referidos a criterios proporcionan una manera de determinar la cantidad de CRF
asociada con la buena salud ( por ejemplo, perfil cardiometabólico saludable). Recientemente, una
revisión de los estándares referidos a criterios para CRF identificó 10 conjuntos diferentes de
estándares para niños y jóvenes, todos los cuales produjeron diferentes estimaciones
porcentuales de niños y jóvenes con CRF saludable ( 64). En consecuencia, se recomendó que los
resultados de un metanálisis de siete estándares de referencia de criterio pudieran usarse como
estándares de referencia internacional de criterio interino. Los hallazgos resaltaron que los niños y
las niñas (de 8 a 18 años de edad) deben alcanzar los estándares mínimos de 42 y 35 ml · kg −1 ·
min −1 , respectivamente, porque cualquier cosa por debajo de estos estándares debería mostrar
una bandera roja ( 67 ). Un estudio canadiense reciente aplicó estos estándares internacionales en
niños de 8 a 12 años e identificó que casi todas las niñas canadienses tienen CRF saludable,
mientras que el porcentaje de niños con CRF saludable disminuyó sustancialmente con la edad (
80 %).). Por lo tanto, es posible que estos resultados resalten una limitación de los estándares, que
puede ser el resultado del uso de un solo estándar específico de sexo para todos los grupos de
edad con solo criterios cardiometabólicos. Como resultado, hay una necesidad de más
investigación en esta área.

Las normas internacionales de referencia normativa se han desarrollado utilizando una muestra de
1.142.026 niños y jóvenes, que representan a 50 países diferentes ( 47 ). Estas normas
proporcionan una manera de determinar cómo se desempeñan los niños y los jóvenes en el
20mSRT en comparación con sus compañeros mediante la identificación de su rango percentil.
Estos tipos de estándares, ya sean internacionales ( 47 ) o nacionales ( 56–63 ), podrían ayudar a
complementar los estándares referidos a criterios, especialmente en niños más pequeños, de los
cuales muy probablemente tengan un perfil cardiometabólico saludable, lo que equivale a
porcentajes altos con CRF saludable ( 64 , 80 ). Juntos, los estándares referidos a criterios y
normativos podrían usarse en investigación, educación física y entornos clínicos para
detectarpoblaciones pediátricas en riesgo de mala salud y para comparar la salud de niños y
jóvenes en diversas jurisdicciones.

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UTILIDAD DE VIGILANCIA BASADA EN LA POBLACIÓN

La implementación de una vigilancia efectiva basada en la población a nivel nacional e

internacional podría proporcionar información sobre la efectividad de una amplia política pública e
intervenciones dirigidas a mejorar la salud . Hay dos estrategias analíticas disponibles para ayudar
a optimizar el uso de los datos de vigilancia. Primero, los datos podrían compararse en diferentes
jurisdicciones en momentos similares para ayudar a identificar poblaciones sanas y no sanas.
Como resultado, los formuladores de políticas en regiones con poblaciones poco saludables
podrían aprender y adoptar enfoques similares basados en políticas como poblaciones sanas
comparables. En segundo lugar, las medidas repetidas en la misma población podrían identificar
tendencias temporales en la salud . De hecho, las tendencias temporales pueden ayudar a
monitorearel impacto de las políticas implementadas destinadas a mejorar la salud en una
población, y podrían ayudar a predecir la salud de las generaciones futuras. También es
beneficioso comparar tendencias temporales de salud similares en las distintas jurisdicciones,
aunque estos análisis son complejos y no son comunes.
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Comparaciones de medidas de vigilancia en países

Recientemente, un estudio publicado proporcionó una comparación del rendimiento de 20 mSRT

en 50 países, que actualmente representa el mayor esfuerzo internacional para comparar los
niveles de CRF entre niños y jóvenes. Los resultados de este estudio indicaron que los niños y
jóvenes de países del norte de Europa y África fueron los mejores 20 mSRT, mientras que los de los
países de América del Sur fueron generalmente los peores 20mSRT ( 81 ). Estos hallazgos se
basaron en una revisión y análisis sistemáticos de los resultados combinados y combinados de 20
mSRT de 177 estudios publicados, lo que representa un esfuerzo de vigilancia bastante amplio. Al
comparar estos resultados con esfuerzos de vigilancia de AP más complejos, es posible identificar
la precisión de estos resultados dada la relación interconectada entre CRF y PA ( 30).

Un enfoque utilizado para ayudar a comprender las diferencias en los niveles de AP de niños y
jóvenes en todos los países es a través de los informes de la Alianza Global de Healthy Healthy Kids
sobre el proyecto de la matriz global de la actividad física de niños y jóvenes ( 82 ). A través de este
proyecto, los investigadores de todos los países cooperan para revisar y sintetizar datos recientes
sobre los niveles de AP basados en el país entre niños y jóvenes utilizando métodos armonizados.
Como resultado, este proyecto ha producido informes para 38 países que han ayudado a
identificar patrones de niveles bajos de AP en algunos países asiáticos, norteamericanos y
sudamericanos, y niveles más altos de AP en algunos países del norte de Europa, oceánicos y
africanos ( 82). Estos resultados son consistentes con los hallazgos de la reciente comparación de
50 países de los puntajes de desempeño de 20mSRT entre niños y jóvenes ( 81 ).

Las medidas objetivas representativas a nivel nacional de los niveles de AP entre niños y jóvenes
son raras y solo están disponibles para unos pocos países de altos ingresos ( es decir, partes de
América del Norte, Europa y Oceanía). La Base de Datos Internacional de Acelerometría Infantil
(ICAD) es un proyecto de intercambio de datos que ha generado el mayor conjunto de datos de
estimaciones objetivas de AP entre niños y jóvenes ( 83 ). Los resultados de la ICAD en 10 países
apoyan los hallazgos de que los niveles de AP son más altos entre los niños y jóvenes en los países
del norte de Europa en comparación con sus homólogos en América del Norte ( 84). Las medidas
objetivas de la PA también están disponibles para más de 3000 jóvenes de 10 países europeos a
través del estudio Nutrición en la adolescencia (Estilo de vida saludable en Europa) por parte de
Nutrición en la adolescencia (HELENA). El estudio HELENA demostró un gradiente europeo donde
los jóvenes de los países del norte de Europa eran más activos que sus contrapartes del sur de
Europa ( 85,86 ). Este resultado se repitió para CRF utilizando puntuaciones de 20 mSRT
disponibles de 23 países europeos ( 81 ). Otro análisis que utiliza los datos de HELENA encontró
que las diferencias en el CRF entre los países europeos se atenuaron al controlar los niveles de PA,
destacando la relación interconectada entre el CRF y el PA medido objetivamente ( 85). Juntos,
estos hallazgos sugieren que las puntuaciones de 20 mSRT proporcionan un reflejo bastante
preciso de la AP medida a nivel poblacional. Por lo tanto, si la medición de AP utilizando métodos
objetivos no es posible debido a limitaciones financieras, económicas o de recursos humanos, la
medición de CRF utilizando el 20mSRT y el análisis con métodos relacionados con la salud y el
rendimiento podría ser una alternativa viable. El uso de 20mSRT para la vigilancia de la salud de la
población sería particularmente importante en los países de ingresos bajos y medianos, dado que
estos países pueden estar en medio de una transición de actividad física , que puede pronosticar
consecuencias futuras para la salud ( 81,87).). Además, en los países con sistemas de vigilancia de
AP objetivas establecidas ( por ejemplo, Canadá, Estados Unidos, Reino Unido), la adición de la
vigilancia del CRF sería valiosa porque el CRF predice la salud independiente de la AP, y esto, por lo
tanto, proporcionaría información adicional sobre la salud más arriba. y más allá de lo que se
puede obtener midiendo la PA sola.

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Tendencias temporales en las medidas de vigilancia

Temporal trends using consistent objective measures of PA over several years are available only in
some high-income countries (e.g., Japan (88), Czech Republic (89), Canada (90), Sweden (11,91))
but not internationally. This is partly because the methods used to measure PA have changed
considerably over the years, and the use of accelerometers and other objective measures in the
surveillance of pediatricLos niveles de PA es relativamente nuevo. Además, las tendencias
temporales que utilizan medidas subjetivas de AP podrían ser problemáticas porque el sesgo
asociado con estas medidas puede haber cambiado sistemáticamente con el tiempo. Dado que
CRF evalúa la respuesta fisiológica de un individuo a su perfil total de AP, el mejor enfoque para
comprender completamente las tendencias en AP en la mayoría de los países y en todo el mundo
es probablemente a través de la evaluación de CRF utilizando la prueba de evaluación basada en el
campo 20mSRT ampliamente adoptada. El 20mSRT se ha realizado utilizando protocolos similares
desde su inicio, proporcionando una manera de calcular datos de tendencias temporales
informados de manera consistente. Por lo tanto, las tendencias en CRF que utilizan el 20mSRT se
remontan a fines de la década de 1980, y un estudio publicado en 2003 informó una disminución
global promedio en el rendimiento de 0.43% anual en 129,882 niños y jóvenes de 11 países (48). A
follow-up study using an updated dataset to the 2003 study compared 20mSRT performance of
965,264 children and youth from 19 countries between 1981 and 2015 (92). The included
countries represented high-income and upper-middle‐income countries supporting the need for
more data in low-income and middle-income countries. The study results suggested that time
trends in CRF were not uniform across countries, with all but two countries (Japan and Brazil)
demonstrating declines in recent decades. However, a general slowing of the decline existed
among most countries where temporal trends in CRF seem to have stabilized, at least in high-
income and upper-middle‐income countries, in recent years (92). Este hallazgo es alentador y
puede sugerir que la gran cantidad de intervenciones y políticas implementadas en estos países
podría tener un impacto en la desaceleración de la disminución de los niveles de CRF en la
infancia. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de explorar nuevas políticas e intervenciones
dirigidas a mejorar los niveles de CRF y PA en estas poblaciones, perspectivas que Japón y Brasil
podrían proporcionar.
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ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA DE LA VIGILANCIA DE LA POBLACIÓN

La medición de CRF ( es decir, 20 mSRT) es rentable y sería fácil de administrar a nivel de la

población. Como resultado, la vigilancia CRF ofrece varias oportunidades en la investigación
científica, la educación física y los entornos clínicos.

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El entorno de la investigación científica

An important issue in 20mSRT research is that three known protocol variants are extant, and
results can be reported in multiple performance metrics (48). Although data conversion
techniques are available (47), they are time consuming and problematic. It is important that
researchers report 20mSRT results following the Tomkinson recommendations to improve data
commensurability (47). To achieve this goal, a recent publication has recommended the
development of an online 20mSRT data repository where researchers around the world can share
their 20mSRT data in a consistent way to help improve surveillance efforts (81). In return, the Web
site (www.activehealthykids.org/kids-fit-guide/) computaría una hoja de resultados que
comparara el desempeño de los participantes con los estándares nacionales e internacionales de
referencia normativa y de criterio, proporcionando al investigador un valioso apoyo analítico.
Estos datos se almacenarán de forma segura y se utilizarán para mejorar los esfuerzos de vigilancia
del CRF mediante la actualización de las tendencias regionales, nacionales e internacionales del
CRF, las comparaciones entre países y los datos normativos de referencia. Además, la base de
datos proporcionaría datos ricos para que los investigadores de todo el mundo los analicen y
utilicen en sus respectivos proyectos de investigación. Siendo gratuito y fácil de usar, este
repositorio de datos podría ayudar a cerrar la brecha en los esfuerzos de vigilancia en los países de
ingresos bajos y medios. El sitio web está actualmente en construcción en preparación para su
lanzamiento oficial a principios de 2018.

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El entorno de la educación física

El entorno escolar sigue siendo uno de los lugares más prometedores para implementar una
vigilancia nacional e internacional consistente para niños y jóvenes en edad escolar ( 93 ). Los
esfuerzos de vigilancia escolar también podrían considerarse una intervención efectiva basada en
la población. Por ejemplo, el compromiso de realizar encuestas de vigilancia periódicas
consistentes otorga importancia y desarrolla una conversación sobre medidas particulares. Esto es
evidente en entornos escolares, donde las pruebas estandarizadas nacionales en algunos países
refuerzan la importancia de ciertas habilidades académicas sobre otros. Aunque el 20mSRT se ha
utilizado con éxito en el entorno escolar durante años, solo unos pocos países y jurisdicciones se
han comprometido con la vigilancia de CRF en las escuelas ( por ejemplo, Hungría (94 ), ciertos
estados en los Estados Unidos ( 49 ), Corea del Sur ( 95 ), Japón ( 96 ), China ( 96 )). De estos países,
Eslovenia es un buen ejemplo de cómo la vigilancia de la condición física puede mejorar la salud .

Eslovenia recopila datos nacionales de CRF y otros datos de aptitud física para todos los niños y
jóvenes (de 6 a 19 años de edad) a través de una iniciativa de vigilancia llamada SLOfit ( 97 ). La
iniciativa SLOfit ha sido obligatoria para todas las escuelas primarias y secundarias durante más de
30 años. A través de la vigilancia anual obligatoria de medidas estandarizadas de aptitud,
investigadores y políticos fueron capaces de identificar una tendencia a la disminución en la
aptitud jóvenes de 1990 a 2010. Para mitigar esta tendencia, Eslovenia implementa un nacional de
salud–Promover la intervención de la AP llamada Healthy Lifestyle en el año escolar 2010/2011,
que proporcionó a los niños y jóvenes dos horas adicionales opcionales de PA por semana. Como
resultado, los niveles de condición física de los niños y jóvenes eslovenos han mejorado
constantemente desde 2011. Además, un informe reciente comparó los niveles de AP en 38 países
(que representan a seis continentes) e informó que Eslovenia se encontraba en el primer lugar
entre los niveles nacionales de AP entre los jóvenes ( 82 ). El estudio de caso de Eslovenia destaca
la importancia de la vigilancia para guiar y monitorear el impacto de las intervenciones y políticas
que promueven la salud , un ejemplo que otros países podrían adoptar.

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El entorno clínico

En adultos, el uso de evaluaciones de CRF en entornos clínicos ha sido propuesto por la American
Heart Association como un signo vital importante que podría ayudar a mejorar la clasificación de
riesgo del paciente para los resultados de salud adversos y proporcionar una mejor manera de
informar el manejo del paciente ( 5 ). De manera similar a los adultos, el uso de evaluaciones de
CRF en niños y jóvenes se podría usar como un signo vital clínico en pacientes en riesgo ( p. Ej.,
Obesidad, diabetes mellitus, afecciones cardíacas, etc. ) para ayudar a mejorar la clasificación de
riesgos y controlar los cambios en la salud.estado, y ayudar a prescribir la gestión de estilo de vida
basada en la evidencia. El 20mSRT es una evaluación máxima que no se recomienda para
pacientes en riesgo; por lo tanto, pruebas submáximas menos válidas, como la prueba de bicicleta
submáxima YMCA ( 98 ), PWC170 ( 99 ), prueba de Åstrand-Ryhming adaptada para niños ( 100 ),
mCAFT ( 101 ) y prueba de caminadora submáxima HALO ( 102 ) podrían usarse para Estas
poblaciones proporcionan una medida de CRF. La recopilación y el informe consistentes de los
datos de CRF para niños y jóvenes en riesgo, además de otras medidas de salud , podrían
proporcionar datos de vigilancia valiosos para que los científicos investiguen el vínculo entre los
cambios en CRF y la salud outcomes in these populations. This approach also lends itself well to
the current ACSM Exercise is Medicine® movement (103) by providing clinicians with a way to
objectively monitor PA levels in their patients through the measurement of CRF.

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IMPORTANCE OF GUIDELINES FOR PUBLIC HEALTH

El desarrollo y la distribución de directrices proporciona un método para establecer un punto de

referencia que es ampliamente aceptado y se comunica fácilmente a todos los sectores de la
población. Dado que el CRF es un indicador holístico de la salud entre niños y jóvenes que tiene
una gran utilidad para la vigilancia basada en la población, el desarrollo de pautas de salud pública
puede ser un enfoque beneficioso para ayudar a avanzar en la vigilancia del CRF.

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Pautas de aptitud cardiorrespiratoria

Los estándares interinos internacionales referidos a criterios de 42 y 35 ml · kg −1 · min −1 para

niños y niñas de 8 a 18 años ( 67 ), respectivamente, representan los mejores estándares
disponibles del CRF con los cuales identificar a niños y jóvenes con buenos Salud a pesar de que
hay una necesidad de más investigación. Los estándares interinos se han convertido a 20 mSRT, y
se han estimado los porcentajes internacionales correspondientes de niños y jóvenes que cumplen
con los estándares ( Tabla 2 ). Además, los estándares internacionales de referencia normativa se
podrían usar para establecer puntos de corte para un rendimiento bajo, medio y alto de 20 mSRT
para complementar los estándares de referencia de criterio ( 47 ) ( Tabla 3). Combinados, estos
valores de 20 mSRT representan actualmente la mejor evidencia disponible a partir de la cual se
pueden construir las pautas de CRF entre niños y jóvenes.

TABLA 2

TABLA 2

TABLA 3

TABLA 3

El desarrollo de las pautas de CRF podría proporcionar muchos beneficios. Por ejemplo, las pautas
de CRF podrían ser una herramienta efectiva de traducción de conocimientos para comunicar la
importancia de CRF para la salud actual y futura . Las pautas ayudarían a respaldar los esfuerzos de
vigilancia comunicando el nivel mínimo de condición física necesario para una buena salud , similar
a las pautas de PA. Estas pautas serían efectivas para las iniciativas de detección en el entorno
escolar y clínico para identificar a las personas en riesgo de mala salud. Los esfuerzos de detección
podrían ayudar a identificar a aquellos que necesitan apoyo para aumentar los niveles de AP a
través de la prescripción de ejercicios o la gestión del estilo de vida. Además, el establecimiento de
un repositorio de datos en línea de 20mSRT CRF permitiría que las directrices se evalúen y
modifiquen progresivamente a medida que se recopilen las pruebas emergentes.

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Cómo cumplir con las pautas de aptitud cardiorrespiratoria

Aunque el CRF tiene un importante componente genético ( 30 ), se ha descrito como un reflejo de
la participación de un individuo en la AP en las últimas semanas o meses ( 104 ). La investigación
apoya la idea de que la PA regular, especialmente a intensidades moderadas y vigorosas, podría
producir una respuesta significativa en los niveles de CRF. Más específicamente, un programa de
capacitación de 12 semanas puede inducir un aumento de 8% a 9% (~ 20 puntos de percentil con
referencia normativa) en el CRF entre niños y jóvenes independientemente del sexo, la edad y la
maduración ( 33 ). Por lo tanto, es probable que aquellos que no cumplan con las pautas de CRF no
sean lo suficientemente activos físicamente para apoyar un nivel saludable de CRF. Como
resultado, en el cribado pediátrico.las poblaciones que utilizan las pautas de CRF, sería razonable
prescribir las pautas de AP a las personas con CRF bajo como una forma de mejorar la salud , y
alentar la continuidad de la PA en las personas con buen CRF para mantener la salud . Además, es
importante fomentar opciones de estilo de vida saludables para mantener un peso corporal
saludable y evitar el exceso de grasa corporal ( 42 ). Este enfoque también podría servir como una
herramienta de educación importante para resaltar la importancia de la AP y para hacer un
seguimiento del progreso a través de los niveles de CRF.

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PERSPECTIVAS PARA EL PROGRESO

Para desarrollar y expandir las iniciativas de vigilancia de CRF, existen varias áreas prioritarias para
futuras investigaciones:

Esta revisión proporciona una opinión de que desarrollar pautas de CRF podría ser una estrategia
importante para ayudar a mejorar el conocimiento y la investigación de salud pública en CRF.
Debido a que esta opinión puede carecer de consenso en todas las comunidades de salud pública
e investigación, sería importante desarrollar una declaración de consenso sobre las pautas del CRF.

Esta revisión demuestra la importancia de la 20mSRT como indicador de la salud actual y futura de
los niños y jóvenes. Debido a la falta de datos temporales entre niños y jóvenes en países de bajos
y medianos ingresos (partes de Sudamérica, África y Asia), es necesario realizar esfuerzos
coordinados para medir el estado actual de la CRF en estos países y en todo el mundo. Esto podría
llevarse a cabo a través de una encuesta internacional sobre el desempeño de 20mSRT de niños y
jóvenes. Estos datos serían vitales para identificar poblaciones en mal estado de salud y en riesgo
de una carga de enfermedad potencialmente elevada en el futuro, así como para monitorear las
tendencias a lo largo del tiempo.

En conclusión, recomendamos un cambio de paradigma que incluya la vigilancia de la CRF entre

niños y jóvenes. La vigilancia de la CRF podría complementar la vigilancia actual de la AP y, en
algunos casos, la CRF podría reemplazar la vigilancia de la AP, especialmente en países con
limitaciones financieras, de recursos humanos o económicas. Además, la medición de CRF basada
en la población podría proporcionar un método para comprender mejor el vínculo entre los
niveles de AP y la salud entre niños y jóvenes a nivel de la población. Para ampliar la utilidad de la
vigilancia de CRF, es necesario establecer pautas claras de CRF para proporcionar una
interpretación uniforme de CRF entre niños y jóvenes. El uso de vigilancia CRF consistente y
periódica podría ayudar a guiar y evaluar la salud-Promover políticas e intervenciones dirigidas a
reducir la carga de ENT y mejorar la salud general de la población. Tal vez una inversión suficiente
en la vigilancia de la CRF podría ser el primer paso hacia el aumento de la esperanza de vida
saludable, donde las personas pueden vivir más sin las enfermedades no transmisibles y la
discapacidad, salvando la brecha entre el aumento de la esperanza y la esperanza de vida
saludable.

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Referencias

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Identificación de nuevas vías de señalización: una guía de ejercicios físicos para la fosfoproteómica

Wilson, Gary, M. 1 ; Blanco, Rocky 2 ; Coon, Joshua, J. 1,3,4,5 ; Hornberger, Troya, A. 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - páginas 76–
85

doi: 10.1249 / JES.0000000000000146

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Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Proponemos que los estudios basados en fosfoproteómicos mejorarán radicalmente nuestro

conocimiento sobre los eventos de señalización regulados por el ejercicio. Sin embargo, estos
estudios utilizan tecnologías de vanguardia que pueden ser difíciles de entender para los no
especialistas. Por lo tanto, esta revisión tiene como objetivo ayudar a los no especialistas 1) a
comprender las tecnologías fundamentales detrás del análisis fosfoproteómico y 2) utilizar varias
herramientas bioinformáticas que pueden usarse para interrogar conjuntos de datos
fosfoproteómicos.

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Puntos clave

Las vías de señalización mediadas por la fosforilación desempeñan un papel central en la

capacidad de las células para responder a los estímulos ambientales, pero nuestro conocimiento
acerca de las vías de señalización que están reguladas por el ejercicio sigue siendo incompleto.

Los avances en el campo de la fosfoproteómica han hecho posible el perfil de miles de eventos de
fosforilación diferentes dentro de un solo experimento.

Esta revisión pretende ayudar a los no especialistas a comprender las tecnologías de vanguardia
que se utilizan durante un experimento típico de fosfoproteómica.

Se pueden utilizar varias herramientas de bioinformática para interrogar conjuntos de datos

fosfoproteómicos a gran escala. Para ayudar al lector a dominar el uso de estas herramientas, se
proporciona un conjunto de datos de ejemplo, junto con instrucciones paso a paso, como material
complementario.

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INTRODUCCIÓN

El músculo esquelético exhibe una plasticidad notable y puede adaptarse rápidamente a los
cambios en la demanda funcional. Por ejemplo, los ejercicios repetidos de resistencia inducen la
biogénesis mitocondrial y un aumento concomitante en la capacidad oxidativa. En contraste, los
episodios repetidos de ejercicios de resistencia no promueven cambios sustanciales en la
capacidad oxidativa, sino que inducen un aumento en la masa muscular y la fuerza ( 1 ). Aunque
las adaptaciones fisiológicas y bioquímicas que se producen en respuesta a estos distintos tipos de
ejercicio han sido bien definidas, los mecanismos moleculares que impulsan las adaptaciones
específicas del ejercicio aún están lejos de ser entendidos.

Para que el músculo esquelético se someta a adaptaciones específicas del ejercicio, debe sentir y
transmitir la información que es única para cada tipo de estímulo del ejercicio. En su mayor parte,
la transmisión de esta información está mediada por vías de señalización que se basan en el uso
de modificaciones postraduccionales rápidamente reversibles para transmitir información ( por
ejemplo , fosforilación , ubiquitinación, acetilación, etc.). La fosforilación es un mecanismo
considerablemente generalizado para la transducción de señales en la célula. De hecho, las
estimaciones actuales indican que más del 75% de todas las proteínas están fosforiladas en algún
momento durante su ciclo de vida, y la fosforilación-las vías de señalización dependientes han sido
implicadas en la regulación de casi todos los procesos celulares ( 2,3 ). Por lo tanto, una
comprensión completa de los eventos de fosforilación que están regulados por el ejercicio ( es
decir , el fosfoproteoma regulado por el ejercicio) debería proporcionar una visión crítica de los
mecanismos que impulsan las adaptaciones específicas del ejercicio.

En los últimos 30 años, el número de estudios que han evaluado los efectos del ejercicio en los
eventos de señalización dependientes de la fosforilación ha aumentado exponencialmente. En su
mayor parte, estos estudios se han basado en el uso de anticuerpos que permiten una
investigación dirigida de los sitios de fosforilación con funciones conocidas. Con la rápida
evolución de la espectrometría de masas (EM), ahora tenemos pruebas experimentales de casi
300,000 sitios de fosforilación únicos en células de mamíferos; sin embargo, solo 134 de estos
están actualmente anotados con el término ejercicio ( 4 ). Por lo tanto, nuestro conocimiento
sobre la potencialmente vasta gama de fosforilación regulada por ejercicioLos eventos siguen
siendo extremadamente limitados. De hecho, utilizando fosfoproteómica basada en MS, Hoffman
et al . ( 5 ) identificaron más de 1000 sitios de fosforilación diferentes que se vieron
significativamente alterados por una serie de ejercicios aeróbicos de alta intensidad en el músculo
esquelético humano. Del mismo modo, un reciente estudio de fosfoproteómica basado en la EM
de nuestro laboratorio llevó a la identificación de casi 700 sitios de fosforilación diferentes que se
vieron significativamente alterados por una serie de contracciones de intensidad máxima en el
músculo esquelético del ratón, y notablemente, solo seis de estos sitios habían sido anotados
previamente con el término ejercicio ( 6 ).

Como lo ilustran los estudios mencionados, los avances en el campo de la fosfoproteómica basada
en la EM han hecho posible realizar análisis imparciales en miles de diferentes
fosforilaciones.Eventos dentro de un solo experimento. Este es un punto importante porque las
tecnologías fosfoproteómicas basadas en la EM se están volviendo rápidamente más accesibles
para los científicos del ejercicio. Además, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) recientemente
destinaron aproximadamente $ 170 millones para invertir en el Consorcio de Transductores
Moleculares de la Actividad Física (MoTrPAC), que incluirá una extensa catalogación de las
alteraciones fosfoproteómicas que ocurren en el músculo esquelético después de diferentes
modos de ejercicio. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que los próximos estudios fosfoproteómicos
basados en la EM mejorarán radicalmente nuestra comprensión de los eventos de señalización
inducidos por el ejercicio. Sin embargo, las tecnologías involucradas en la fosfoproteómica basada
en la EM son complejas, y a menudo es muy difícil para los no especialistas interpretar y usar
fácilmente los datos resultantes. Por lo tanto,Enfoques bioinformáticos que pueden usarse para
extraer información biológicamente relevante de conjuntos de datos fosfoproteómicos ( Fig. 1 ).

Figura 1

Figura 1

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LAS TÉCNICAS FUNDAMENTALES DE LA FOSFOPROTEOMÍA BASADA EN LA EM

Cromatografía Líquida Tandem MS

Para apreciar las técnicas específicas que se utilizan en la fosfoproteómica basada en la EM,
primero se debe tener una comprensión básica de la tecnología analítica principal. En la gran
mayoría de los estudios, la tecnología central se describe mediante el uso de un enfoque de
"escopeta / de abajo hacia arriba", en el que se analiza una mezcla compleja de péptidos en una
estrategia a gran escala, centrada en el descubrimiento. Este objetivo se logra típicamente
mediante el acoplamiento de cromatografía líquida (LC) con MS en tándem (LC – MS en tándem
[LC-MS / MS]).

La figura 2 resume esta estrategia de proteómica de escopeta en ocho pasos. (i) Una proteasa,
típicamente tripsina, divide las proteínas de la muestra en péptidos. (ii) La mezcla de péptidos
complejos se carga en una columna de fase reversa LC (RPLC), que, al aplicar un gradiente de
elución, separa los péptidos de acuerdo con su hidrofobicidad. (iii) A medida que los péptidos se
eluyen de la columna LC, una fuente de ionización los convierte en una fase gaseosa y los dirige
hacia la MS. (iv) La MS mide la relación masa-carga ( m / z ) de todos los iones peptídicos
"progenitores" eluyentes aproximadamente una vez por segundo (MS1), creando así m / z spectral
records of the parent peptides throughout the course of the elution period. (v) The most
intense/abundant parent peptides identified in MS1 are isolated for further analysis. (vi) The
isolated peptides undergo an additional fragmentation process. (vii) The fragmentation products
are analyzed during a second MS scan (MS2). Steps (iii)–(vii) are continually repeated as peptides
elute from the LC column. (viii) The m/z spectra for each peptide analyzed in MS2 serve as a
sequence-specific fingerprint, allowing for determination of the precursor peptide’s primary amino
acid sequence and knowledge of any associated posttranslational modifications.

Figura 2

Figura 2

Al considerar un experimento de proteómica, se deben tener en cuenta tres puntos críticos: en

primer lugar, la mayoría de las muestras comprenden cientos de miles de especies peptídicas
únicas. En segundo lugar, el número de péptidos que se pueden detectar y cuantificar durante un
análisis de MS es finito y proporcional a la duración del experimento. En tercer lugar, los péptidos
se seleccionan para MS2 por orden de intensidad decreciente y, por lo tanto, los péptidos de baja
intensidad / abundancia a menudo no se muestrean. En las secciones posteriores, describiremos
cómo estos puntos influyen en los pasos individuales que se incluyen en un análisis
fosfoproteómico a gran escala.

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Enriquecimiento de fosfopéptidos

En general, las proteínas fosforiladas están presentes en niveles estequiométricos bajos, con una
relación promedio de alrededor del 6% ( 7 ). En otras palabras, la abundancia de fosfopéptidos es
bastante baja en comparación con los péptidos no fosforilados. Por esta razón, uno de los pasos
clave en la fosfoproteómica basada en la EM es el uso de un procedimiento de enriquecimiento
para aislar fosfopéptidos. Durante los últimos 15 años, se han descrito varios procedimientos
diferentes de enriquecimiento de fosfopéptidos y, en el resto de esta sección, describiremos
brevemente los dos métodos más populares. Para revisiones más completas de este tema, se
remite al lector a Leitner ( 8 ).

Actualmente, las estrategias de enriquecimiento de fosfopéptidos más populares se basan en

procedimientos de afinidad basados en metales que se realizan dentro de un formato magnético
de cuentas o columnas. Una de estas estrategias se llama cromatografía de afinidad de metales
inmovilizados (IMAC) y se basa en la afinidad de los grupos fosfato cargados negativamente para
los iones metálicos cargados positivamente, como el Fe 3+ o el Ga 3+ . En IMAC, los iones
metálicos se quelatan a una matriz de fase sólida ( por ejemplo , sílice o perlas magnéticas) para
crear la resina de afinidad ( Fig. 3A ). Otra estrategia popular se llama cromatografía de afinidad de
óxidos metálicos, y se basa en la afinidad de grupos fosfato cargados negativamente por metales
en óxidos metálicos ( por ejemplo,, Dióxido de titanio [TiO 2 ]). A diferencia de la IMAC, los óxidos
metálicos no requieren un soporte sólido adicional, sino que las partículas del óxido metálico
sirven como resina de afinidad ( Fig. 3 B).

figura 3

Figure 3

Como se ilustra en la Figura 3 C, el procedimiento general de enriquecimiento de fosfopéptidos

comienza con la carga de una mezcla de péptido / fosfopéptido en una columna que se ha
empaquetado con la resina de afinidad. A medida que la mezcla se mueve a través de la columna,
los fosfopéptidos se unen preferentemente a la resina de afinidad y luego los péptidos no
fosforilados se eliminan con una serie de lavados. Los fosfopéptidos se eluyen para producir un
fosfopéptido semipuro.mezcla. Debido a que la mayoría de los péptidos no fosforilados altamente
abundantes se han eliminado de la mezcla, un análisis LC-MS / MS con escopeta de esta mezcla
dará como resultado que un gran porcentaje de los péptidos muestreados sean atribuibles a los
fosfopéptidos. Por ejemplo, el trabajo de nuestro laboratorio ha revelado que solo algunos de los
péptidos identificados en una muestra de músculo esquelético no enriquecido son fosfopéptidos,
mientras que, después de IMAC, más del 50% de los péptidos identificados son fosfopéptidos.

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Fraccionamiento

Como se describió anteriormente, los procedimientos de enriquecimiento pueden aumentar

notablemente el número de fosfopéptidos que se identifican dentro de una muestra dada. Sin
embargo, el fosfopéptidoLas mezclas enriquecidas por lo general siguen siendo altamente
complejas y los fosfopéptidos con una concentración baja pueden caer por debajo del límite de
detección de un instrumento. Como tal, las técnicas de fraccionamiento adicionales se utilizan a
menudo para separar una muestra compleja única en múltiples mezclas menos complejas, que,
cuando se analizan por separado, pueden permitir el análisis de fosfopéptidos en concentraciones
más altas. Por ejemplo, si una muestra se separa en 10 fracciones, y cada fracción se analiza a la
capacidad de carga de la LC-MS / MS, todos los fosfopéptidos se analizarán a una concentración 10
veces mayor en comparación con un análisis de un solo disparo. En consecuencia, ahora se
identificarán muchos de los fosfopéptidos que pueden haber caído por debajo del límite de
detección del instrumento.

Hasta la fecha, se ha informado sobre una variedad de técnicas de fraccionamiento diferentes, y

aunque algunas de estas técnicas implican el fraccionamiento de muestras a nivel de proteínas u
orgánulos subcelulares ( 9 ), la gran mayoría involucra el fraccionamiento de péptidos. Las técnicas
de fraccionamiento de péptidos utilizadas comúnmente incluyen cromatografía de intercambio
catiónico fuerte, cromatografía de interacción hidrófila (HILIC), cromatografía de interacción
hidrófila-repulsión electrostática y RPLC de alto pH. Según lo revisado por Yang et al . ( 10 ), cada
una de estas técnicas de fraccionamiento conlleva su propio conjunto de ventajas y desventajas y,
hasta la fecha, no se ha alcanzado un consenso sobre qué técnica es la mejor.

Independientemente de la técnica específica utilizada, el objetivo general del fraccionamiento es

producir múltiples mezclas de menor complejidad para el posterior análisis de LC-MS / MS, y esto
puede producir un aumento impresionante en el número de fosfopéptidos identificados. Por
ejemplo, un estudio de Zhou et al . demostraron que 3726 fosfopéptidos únicos podrían
identificarse en una única ejecución de 2 h de LC-MS / MS de una mezcla de fosfopéptidos
enriquecida con IMAC derivada de células HELA ( 11 ). Sin embargo, cuando la enriquecido con
IMAC fosfopéptidoLa mezcla se separó en 20 fracciones menos complejas con HILIC, y luego cada
fracción se sometió a una serie de 2 h de LC-MS / MS, los resultados combinados llevaron a la
identificación de 9066 fosfopéptidos únicos (una ganancia de más de 5000 fosfopéptidos).
Claramente, el procedimiento de fraccionamiento condujo a un aumento en el número de
fosfopéptidos identificados; sin embargo, es importante tener en cuenta que también se requiere
un aumento de 20 veces en la cantidad de tiempo altamente valioso en el instrumento. Por lo
tanto, aunque los pasos de fraccionamiento pueden producir ganancias sustanciales en el número
de fosfopéptidos identificados, las ganancias en las identificaciones de fosfopéptidos deben
sopesarse cuidadosamente contra el costo del posterior análisis LC-MS / MS.

Un último punto a considerar es que el músculo esquelético es el tejido más ampliamente

estudiado por los científicos del ejercicio, y está compuesto de proteínas contráctiles muy
abundantes ( por ejemplo , miosina, titina, etc.) junto con una plétora de proteínas de menor
abundancia ( por ejemplo , transcripción). factores). De hecho, un estudio reciente de Deshmukh
et al . ( 12) reveló que el rango dinámico del proteoma del músculo esquelético se extiende a lo
largo de ocho órdenes de magnitud, y la miosina y la titina solas representan aproximadamente el
34% de la masa proteica total. Como se explicó anteriormente, la presencia de péptidos de las
proteínas contráctiles altamente abundantes puede limitar severamente la detección de péptidos
de menor abundancia. Como tal, el uso de técnicas de fraccionamiento de péptidos antes de la LC-
MS / MS es particularmente importante para el análisis fosfoproteómico del músculo esquelético.
Además, también se pueden usar técnicas simples de centrifugación para agotar los
homogeneizados de las proteínas contráctiles antes de la digestión con péptidos ( 6).). Sin
embargo, incluso con estas intervenciones técnicas, la capacidad de lograr una cobertura profunda
de fosfoproteómicos en el músculo esquelético sigue siendo un desafío. Para una revisión más
completa de este tema, se remite al lector a Deshmukh ( 13 ).

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Cuantificación

La cuantificación de los fosfopéptidos en experimentos fosfoproteómicos basados en la EM se

puede lograr de varias maneras, tres de las cuales explicaremos. El enfoque más simple, acuñado
la cuantificación sin etiqueta (LFQ), utiliza la intensidad de los péptidos originales en MS1 ( 14 ).
Como se ilustra en la Figura 4 A (flechas en negrita), la cuantificación relativa se logra comparando
las intensidades de los mismos péptidos parentales en análisis LC-MS / MS separados. Este
enfoque utiliza un método relativamente simple de preparación de muestras que no requiere
reactivos costosos adicionales, y se ha utilizado con éxito en varios experimentos de
fosfoproteómica. Sin embargo, con LFQ, cada muestra debe ser analizada individualmente por el
espectrómetro de masas, y por lo tanto, los experimentos basados en LFQ pueden exigir una gran
cantidad de tiempo LC-MS / MS.

Figura 4

Figura 4

Un enfoque para maximizar el rendimiento de la muestra y para controlar la variabilidad de una

ejecución a otra es analizar simultáneamente múltiples muestras dentro de un solo experimento
LC-MS / MS ( es decir , para multiplexar). Sin embargo, para que la multiplexación funcione, los
péptidos de cada muestra deben contener una etiqueta que pueda rastrearse hasta la muestra de
origen. Un tipo de enfoque de marcaje involucra el marcaje metabólico de proteínas de muestra
con aminoácidos marcados con isótopos pesados y se conoce como marcaje de isótopos estables
con aminoácidos en cultivo celular (SILAC) o etiquetado de isótopos estables con aminoácidos en
mamíferos (SILAM) ( 15). En SILAC, un aminoácido marcado con isótopos se sustituye por el
aminoácido nativo en los medios de cultivo, mientras que en SILAM, el alimento de los animales
contiene el aminoácido marcado con isótopos. Cuando se analizan, los péptidos marcados
isotópicamente tendrán exactamente las mismas propiedades cromatográficas que los péptidos
nativos, pero proporcionan un m / z único en el escaneo de la encuesta MS1 que se desplaza por el
número de átomos pesados en el aminoácido marcado ( Fig. 4 B) . La cuantificación relativa se
puede realizar comparando directamente la intensidad de cada péptido marcado de forma
diferente en la exploración de la encuesta MS1. Debido a que las muestras se agrupan y analizan
durante el mismo análisis LC-MS / MS, este método controla la variabilidad de una ejecución a
otra ( 16). Sin embargo, los experimentos SILAC y SILAM aumentan la complejidad del espectro de
MS1, y el muestreo redundante de los mismos péptidos ( por ejemplo , las formas pesada y ligera)
puede limitar el número total de péptidos únicos que se analizan a nivel de MS2. Recientemente,
los aminoácidos codificados por neutrones (NeuCode), que difieren en masa en tan solo 6 mDa,
han ofrecido una solución sólida a los problemas mencionados anteriormente ( 17,18 ). Sin
embargo, y tal vez de mayor relevancia para los científicos del ejercicio, las tecnologías SILAM y
NeuCode no se extienden fácilmente a muestras humanas porque la etiqueta debe introducirse
metabólicamente antes de que tenga lugar la recolección de muestras.

Para muestras humanas, las estrategias de multiplexación que etiquetan los péptidos después de
la digestión son una opción viable. Dos opciones comerciales comunes incluyen "etiquetas
isobáricas para cuantificación relativa y absoluta" (iTRAQ, Applied Biosystems) y "etiquetas de
masa en tándem" (TMT, Thermo Scientific) que permiten la multiplexación de hasta 11 muestras
diferentes ( 19 ). Los péptidos que están etiquetados con estas etiquetas químicas muestran un
comportamiento cromatográfico idéntico, tienen el mismo m / z en el escaneo de reconocimiento
MS1 y proporcionan una señal de ión informadora única en los espectros de fragmentación MS2
que se usa para la cuantificación relativa ( Fig. 4 C). Los iones peptídicos primarios de cada
condición experimental se co-aislan para MS2, lo que proporciona una señal cuantificable para
cada condición experimental dentro de la misma exploración.

Una desventaja notable de las etiquetas isobáricas como iTRAQ y TMT es que la cuantificación a
menudo proporciona una subestimación de la magnitud del cambio que se produjo en respuesta a
la perturbación experimental ( 20 ). Este problema se conoce comúnmente como "supresión de
proporción" y, como se ilustra en la Figura 5 , se origina a partir del coaislamiento de péptidos
"contaminantes" junto con el péptido primario objetivo que se ha seleccionado para el análisis de
MS2. Específicamente, la Figura 5 representa un experimento hipotético en el que los iones
indicadores de dos etiquetas TMT diferentes se usaron para comparar una muestra de control y
ejercitada ( Fig. 5 A). El experimento supone que, antes de realizar el análisis LC-MS / MS, la
abundancia absoluta ( es decir,La relación real de tres péptidos coeluyentes diferentes ya se
conocía ( Fig. 5 B). Durante el análisis de MS1 de estos péptidos, el péptido altamente abundante
(azul) se selecciona para una interrogación adicional a nivel de MS2. Sin embargo, la ventana de
aislamiento m / z que se utiliza para seleccionar el péptido azul también captura los péptidos
verde y rojo de menor abundancia ( Fig. 5 C). Durante MS2, solo el péptido azul altamente
abundante se identifica como presente, pero, en realidad, los espectros contienen fragmentos de
los tres péptidos junto con sus iones indicadores asociados ( Fig. 5 D). Debido a que la fuente
específica de los iones indicadores no se discierne, todos los iones indicadores se asignan al
péptido azul ( Fig. 5MI). En consecuencia, la proporción informada para el péptido azul se suprime
cuando se compara con la proporción verdadera (compare la Fig. 5 F con 5B). El problema de la
supresión de la relación puede resolverse con secuencias de exploración MS más complejas ( 20 ,
21 ), pero estos enfoques son más lentos y solo están disponibles en ciertas plataformas de
instrumentos. Por lo tanto, la supresión de la proporción a menudo se acepta como un sacrificio
necesario en tales experimentos.

Figura 5

Figura 5
Por último, todos los métodos de cuantificación de MS pueden sufrir un problema denominado
superposición de identificación. Para apreciar el problema de la superposición de identificación,
primero es importante reconocer que las tecnologías actuales de LC-MS / MS solo pueden
capturar una fracción de todo el fosfoproteoma. Además, la fracción del fosfoproteoma que se
captura de un experimento a otro puede variar ( 22 ). Por ejemplo, considere los datos que se
muestran en la Figura 6Una que resume el número de fosfopéptidos que se identificaron durante
dos análisis de CL-EM / EM independientes de la misma muestra. En total, se identificaron casi
5000 fosfopéptidos diferentes; sin embargo, solo el 41% de esos fosfopéptidos se identificaron en
ambos análisis. Ahora imagine un experimento basado en LFQ que involucra tres sujetos
sedentarios y tres ejercitados ( Fig. 6SEGUNDO). Este tipo de un experimento basado en LFQ
requeriría seis análisis independientes de LC-MS / MS y, aunque todo el experimento podría
conducir a la identificación de un número muy grande de fosfopéptidos, solo se habrá identificado
un subconjunto de esos fosfopéptidos, y Así, cuantificado, en las seis muestras. Como tal, solo una
fracción de los fosfopéptidos identificados sería susceptible de análisis estadísticos tradicionales.
El problema de la superposición de la identificación puede superarse en gran medida cuando se
analizan múltiples muestras dentro del mismo experimento multiplexado ( por ejemplo , si las seis
muestras descritas en la Fig. 6B se analizaron dentro de un único experimento basado en TMT). Sin
embargo, la superposición de la identificación volverá a surgir como un problema si se necesitan
múltiples experimentos multiplexados dentro del mismo proyecto.

Figura 6

Figura 6

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BIOINFORMATICA

Procesamiento de datos

Como se indicó anteriormente, la identificación y la abundancia relativa de los péptidos se extraen

de la información presente en los espectros de MS1 y MS2. La instrumentación moderna es capaz
de recopilar espectros individuales a velocidades de más de 20 Hz y, como tal, los datos sin
procesar pueden contener fácilmente cientos de miles de espectros diferentes. Se han
desarrollado varios algoritmos ( por ejemplo , Andromeda / MaxQuant, OMSSA, SEQUEST, etc.)
para automatizar el proceso de hacer coincidir los espectros con las posibles asignaciones de
péptidos. La base de datos de búsqueda de péptidos es producida por el in silico.Digestión de la
base de datos de proteínas de referencia de un organismo. Los espectros de péptidos también se
buscan en una base de datos de señuelos que normalmente consiste en secuencias de proteínas
invertidas para proporcionar una medida de asignaciones de falsos positivos y establecer un
umbral de confianza para las coincidencias del espectro péptido ( 23 ). Finalmente, a cada sitio
putativamente fosforilado se le asigna una puntuación, lo que representa la probabilidad de que el
sitio correcto de fosforilación se haya identificado adecuadamente ( 24,25 ).
En última instancia, el procesamiento inicial producirá un conjunto de datos con al menos tres
niveles de información importante: 1) la secuencia de aminoácidos para cada uno de los
fosfopéptidos identificados junto con las puntuaciones para el sitio o sitios putativos de
fosforilación , 2) las proteínas en las que cada uno de los sitios de fosforilación reside ( es decir , la
fosfoproteína), y 3) la información cuantitativa de cada fosfopéptido. En proyectos a gran escala,
estos conjuntos de datos pueden contener fácilmente información para más de 10,000
fosfopéptidos y, como tales, pueden ser bastante intimidantes y difíciles de interrogar para los no
especialistas. De hecho, el análisis posterior de los datos fosfoproteómicos actualmente se
mantiene como uno de los mayores cuellos de botella en el campo. Afortunadamente, los
programas que tienen como objetivo facilitar los análisis posteriores han comenzado a surgir. Por
ejemplo, un programa llamado Perseus se puede descargar libremente, y ofrece una amplia gama
de utilidades para navegar, anotar, filtrar, analizar y visualizar datos de fosfoproteómicos (
http://www.perseus-framework.org ) ( 26 ). Además, al importar información de bases de datos
externas, Perseus puede llenar conjuntos de datos con fosforilacióninformación específica del sitio
que incluye, quinasas predichas, quinasas validadas experimentalmente y los efectos conocidos de
la fosforilación en procesos celulares, funciones moleculares e interacciones proteína-proteína.

En nuestra opinión, Perseus es ideal para científicos que no tienen experiencia previa en el análisis
de datos de fosfoproteómicos. Por lo tanto, para ayudar al lector a usar Perseus, hemos incluido
un archivo complementario que contiene una versión reformateada de los datos de nuestro
estudio reciente que mapea las alteraciones fosfoproteómicas que ocurren después de un ataque
de contracciones de intensidad máxima (Contenido digital suplementario - Conjunto de datos 1,
http://links.lww.com/ESSR/A45 ) ( 6 ). Este archivo, junto con las instrucciones asociadas,
permitirá al lector instalar Perseus y luego cargar el conjunto de datos en su interfaz de usuario.
Una vez completado, el lector puede comenzar a interrogar el conjunto de datos siguiendo
nuestras instrucciones paso a paso (ver Contenido digital suplementario - Métodos
complementarios,http://links.lww.com/ESSR/A44 ) o los tutoriales que están disponibles a través
del sitio web de Perseus. Es importante destacar que muchas de las habilidades que pueden
aprenderse a través de estos tutoriales no son específicas de los datos fosfoproteómicos, sino que
pueden extenderse a la interrogación de conjuntos de datos proteómicos modificados o no
modificados ( por ejemplo , acetilación, ubiquitinación, etc.).

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Identificación de los sitios de fosforilación regulados

Ya sea que trabaje en Perseus u otra plataforma de software, uno de los primeros pasos que se
toman cuando se intenta obtener información de los datos de las fosfoproteómicas es la creación
de una lista de los sitios de fosforilación regulados y las fosfoproteínas. El desarrollo de dichas
listas por lo general comienza con las pruebas estadísticas ( por ejemplo , de Student t -test, no
pareada t -test, moderó t -test, análisis de varianza, etc.) que se pueden utilizar para identificar los
sitios que experimentó una alteración significativa en su fosforilaciónestado. Es importante
destacar que todas las pruebas estadísticas mencionadas anteriormente suponen que se cumplen
dos criterios: 1) los datos se distribuyen normalmente y 2) existe una varianza igual entre los
diferentes grupos dentro del conjunto de datos. Sin embargo, cuando los cambios en la
fosforilación se calculan en una escala lineal, los datos resultantes a menudo no cumplirán con
estos criterios. Por lo tanto, para superar este problema, las pruebas estadísticas se realizan
generalmente en datos que se han transformado en log 2 ( por ejemplo , un cambio de ocho veces
es equivalente a un valor de log 2 de 3, es decir , 2 3 = 8).

Una vez que se han calculado los valores de P para cada sitio, se suele utilizar un paso secundario
para corregir la multitud de comparaciones que se realizaron dentro del conjunto de datos. Esto
puede ser particularmente importante cuando se analizan conjuntos de datos a gran escala
porque un valor de P de 0.05 teóricamente significa que hay un 5% de probabilidad de cometer un
error de tipo 1 ( es decir , una conclusión falsa positiva). Aunque un 5% de probabilidad de llegar a
una conclusión falsa positiva podría ser aceptable cuando se analiza un pequeño número de
condiciones, puede ser muy problemático en conjuntos de datos a gran escala. Por ejemplo,
analizando un conjunto de datos con 10,000 sitios de fosforilación en una Pel valor de 0.05
llevaría, en teoría, a aproximadamente 500 conclusiones falsas positivas. Por lo tanto, para
controlar esta tasa de descubrimiento falso (FDR), se pueden usar una variedad de procedimientos
de corrección de hipótesis múltiples ( por ejemplo , el método de Benjamini-Hochberg, el
estimador basado en permutación de FDR, etc.) ( 27 ). Todos los procedimientos de corrección de
hipótesis múltiples proporcionan un valor de P ajustado por FDR denominado valor q , con un
valor de qEl valor de 0.05 implica que aproximadamente el 5% de los resultados significativos se
deben a falsos positivos. Sin embargo, cabe mencionar que, a pesar de su atractivo teórico, los
procedimientos de corrección de múltiples hipótesis pueden producir resultados demasiado
conservadores cuando se aplican a los datos de fosfoproteómica. La base para este punto va más
allá del alcance de este artículo y, por lo tanto, se remite al lector a Pascovici et al . ( 28 ) para una
revisión exhaustiva de este importante tema.

Un último punto de consideración al desarrollar una lista de sitios / fosfoproteínas reguladas es si

se debe usar un corte de cambio de pliegue. Como se mencionó anteriormente, los estudios de
fosfoproteómicos pueden sufrir de supresión de proporción, y el grado de supresión de
proporción puede variar dramáticamente de un fosfopéptido a otro. Como tal, incluso los cambios
muy pequeños podrían ser de importancia biológica. Hasta la fecha, no ha habido consenso sobre
el corte de cambio de pliegue más apropiado, pero cuando se usan cortes de cambio de pliegue,
un valor de 1.5 veces tiende a reinar en popularidad ( 5,22 ). Sin embargo, también se han
publicado numerosos estudios en los que no se utilizaron puntos de corte de cambio de pliegue
adicionales ( 29 ). Nuevamente, se remite al lector a Pascovici et al . (28 ) para una discusión
adicional de este tema.

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Extracción de información biológicamente relevante

Muchas de las herramientas bioinformáticas que se pueden utilizar para obtener información de
los conjuntos de datos de la fosfoproteómica se basan en análisis de enriquecimiento. En
resumen, estos métodos prueban si las características específicas de los intereses (procesos
biológicos, vías de señalización, compartimentos celulares, etc.) están sobre representados o
representados de forma insuficiente en la lista de sitios de fosforilación / fosfoproteínas regulados
en comparación con una lista de antecedentes. Para los estudios de fosfoproteómica, la lista de
antecedentes se compone típicamente de toda la fosforilaciónsitios o fosfoproteínas que se
identificaron dentro del conjunto de datos dado. La razón de esto es que varios pasos en el flujo
de trabajo de la fosfoproteómica pueden introducir sesgos en el conjunto de datos. Por ejemplo,
los experimentos fosfoproteómicos están sesgados hacia la identificación de los fosfopéptidos más
abundantes. Además, fosfopéptidos protocolos de enriquecimiento pueden mostrar un sesgo
hacia enriquecedor para única frente a péptidos doblemente fosforiladas o hacia enriquecedor
para hidrófobo frente fosfopéptidos hidrófilos. Por lo tanto, utilizando sólo la fosforilaciónLos
sitios / fosfoproteínas identificados dentro del conjunto de datos dado pueden ser críticos para un
análisis de enriquecimiento preciso. Como tal, se debe tener cuidado al sacar conclusiones de los
programas de análisis de enriquecimiento que no permiten el uso de este tipo de fondo
personalizado. Para un excelente ejemplo de cómo un fondo inapropiado puede influir en los
resultados de un análisis de enriquecimiento, vea Munk et al . ( 30 ).

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Ontología de genes y análisis de enriquecimiento de vías

Se pueden usar varios programas ( p . Ej. , Perseus, Base de datos para anotación, visualización y
descubrimiento integrado [DAVID], PANTHER, Gorilla, etc.) para anotar las fosfoproteínas
individuales con sus descriptores asociados, como los términos de ontología genética (GO) o la
pertenencia a vías. como los descritos en la Enciclopedia de Kyoto de genes y genomas (KEGG) o
Reactome. Brevemente, los términos GO describen la biología de los productos génicos
individuales en términos de sus funciones moleculares 1), 2) procesos biológicos y 3) componentes
celulares, mientras que KEGG y Reactome representan mapas curados manualmente de varias
redes de señalización ( por ejemplo,, la vía de señalización de la insulina). Una vez anotados, los
programas mencionados anteriormente pueden realizar pruebas estadísticas para determinar si
los descriptores específicos están sobre representados o subrepresentados en la lista regulada
versus de fondo.

Cabe mencionar que DAVID es uno de los programas más populares de enriquecimiento de rutas y
enriquecimiento de vías ( 31 ). Parte de la popularidad de DAVID se debe al hecho de que se
ejecuta a través de una aplicación basada en la Web de libre acceso (
http://david.abcc.ncifcrf.gov/home.jsp ), tiene una interfaz fácil de usar y puede consultar una
gran repertorio de bases de datos actualizadas recientemente para la anotación de las listas
reguladas y de fondo. Una vez anotado, DAVID puede calcular el enriquecimiento del pliegue y los
valores P y q asociados para cada término de anotación. Para una descripción paso a paso de
cómo usar DAVID, vea Huang et al . ( 32 ).
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Predicción De Las Quinasas Reguladas

Uno de los objetivos en la mayoría de los experimentos de fosfoproteómica es identificar qué

quinasa (s) impulsa los cambios en la fosforilación . Durante la última década, se han desarrollado
una serie de enfoques diferentes para lograr este objetivo; sin embargo, una descripción completa
de estos enfoques está más allá del alcance de esta revisión. Como tal, solo describiremos
brevemente algunos de los diferentes enfoques disponibles. También tenga en cuenta que
ninguno de estos enfoques proporciona una prueba definitiva de que la actividad de una quinasa
haya sido alterada. En su lugar, estos enfoques están destinados a ayudar a los investigadores a
desarrollar hipótesis informadas que puedan probarse más a fondo con enfoques más directos.
Para una revisión exhaustiva de este tema, se remite al lector a Munk et al . ( 33 ).

Una de las maneras más directas de predecir qué quinasas están reguladas es evaluar si se han
producido cambios en los sitios de fosforilación que se sabe que modulan la actividad de la
quinasa. Además, se puede buscar directamente en los conjuntos de datos los sitios de
fosforilación que tienen quinasas conocidas. Cuando se combinan, los resultados de estos
enfoques pueden llevar a predicciones de alta confianza; sin embargo, el número de sitios con
funciones conocidas o quinasas suele ser bastante limitado. Por ejemplo, combinamos el uso de
las bases de datos Perseus y PhosphoSitePlus (versión 7-10-2017) ( 4 ) para identificar los sitios de
fosforilación en el conjunto de datos suplementario 1 que tienen funciones conocidas o quinasas,
y los resultados revelaron que solo 93 de los casi 6000 identificadoLos sitios de fosforilación tenían
cinasas conocidas y solo 61 tenían una función conocida. Además, solo 19 de los sitios
mencionados experimentaron una alteración significativa en su estado de fosforilación después de
una serie de contracciones de intensidad máxima ( prueba t moderada con un valor de P ajustado
de Benjamini-Hochberg de ≤0,05). No obstante, un examen de estos 19 sitios sugiere fuertemente
que las contracciones de intensidad máxima activan ERK1 / 2, que luego fosforila el T320 en
Mapkapk2 y, a su vez, promueve la activación de Mapkapk2.

Otro enfoque que se puede usar para predecir las quinasas reguladas se basa en la noción de que
la mayoría de las quinasas contienen un sitio de fosforilación del bucle de activación bien
conservado que, cuando se fosforila, promueve la activación de la quinasa ( 34 ). Recientemente,
el grupo Olsen de la Fundación Novo Nordisk lanzó una aplicación basada en la Web que puede
usarse para identificar estos sitios ( http://phomics.jensenlab.org/ ). Puede encontrar
instrucciones detalladas para usar esta aplicación basada en la Web en Munk et al . ( 33 ), y, con su
enfoque, uno puede obtener rápidamente una idea adicional de qué quinasas podrían ser
reguladas por la perturbación experimental.
Los datos fosfoproteómicos también son susceptibles de determinar si los motivos de fosforilación
específicos ( es decir , la secuencia de aminoácidos que rodea el sitio de fosforilación ) están sobre
representados o representados de forma insuficiente dentro de la lista de sitios regulados. Este
tipo de análisis puede ser informativo porque el motivo de fosforilación juega un papel importante
en la determinación de qué quinasa (s) la fosforilará. Por ejemplo, las proteínas quinasas activadas
por mitógeno (MAPK) prefieren fuertemente fosforilar los residuos de serina y treonina que son
seguidos inmediatamente por una prolina ( es decir , los motivos xxxSPxxx o xxxTPxxx, donde x
representa cualquier aminoácido) ( 35). Por lo tanto, si un análisis de enriquecimiento revela una
representación excesiva de estos motivos, entonces se debe comenzar a sospechar que la
perturbación experimental puede haber promovido un aumento en la actividad de la MAPK. Se
han descrito varios programas diferentes de análisis de enriquecimiento de motivos ( p . Ej. ,
MoDL, FMotif, Motif-All y Motif-X) con Motif-X como el más utilizado ( 36 ). Motif-X puede
ejecutarse a través de una aplicación web gratuita ( http://motif-x.med.harvard.edu/ ), y los
protocolos detallados para ejecutar Motif-X se pueden encontrar en Chou y Schwartz ( 37 ).

Como se mencionó anteriormente, las predicciones de si una quinasa fosforilará un sustrato dado
pueden derivarse de qué tan bien el sustrato se adapta al motivo de fosforilación preferido en la
quinasa. Es importante destacar que la fuerza de estas predicciones se puede mejorar aún más si
se considera si la quinasa y el sustrato interactúan ( 38 ). Dichas interacciones pueden ser directas
( por ejemplo , asociación física entre la quinasa y el sustrato) o indirectas ( por ejemplo , el
nombre de la quinasa y el sustrato se encuentran con frecuencia juntos en los mismos artículos).
La consideración de estas interacciones se encuentra en la base de un programa de predicción de
sustrato de quinasa llamado NetworKIN ( 39). Con NetworKIN, se puede generar una lista de las
quinasas más probables para cada sitio de fosforilación individual . La salida de cada sitio se puede
agrupar según si los sitios mostraron un aumento, disminución o ningún cambio en la fosforilación
. Luego se pueden realizar análisis estadísticos adicionales para determinar si alguna de las cinasas
pronosticadas está sobre representada o subrepresentada dentro de cada grupo. Para obtener
detalles sobre cómo realizar este tipo de análisis, consulte Munk et al . ( 33 ).

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Uso de redes de interacción proteína-proteína para identificar vías de señalización

Recientemente, Rudolph et al . ( 40 ) describieron un método innovador para identificar proteínas

y vías de señalización funcionalmente relevantes en los conjuntos de datos fosfoproteómicos.
Específicamente, su enfoque se basó en la premisa de que la función de una proteína de
señalización se puede determinar mediante la evaluación de los cambios en la fosforilación de las
proteínas con las que interactúa. Como tal, su enfoque utiliza un programa llamado PHOTON para
analizar datos fosfoproteómicos dentro del contexto de una red de interacción de proteínas. Esto
es bastante diferente de los enfoques tradicionales que intentan identificar proteínas de
señalización funcionalmente relevantes sobre la base de si experimentaron una alteración
significativa, o establecieron un cambio en su fosforilación.estado. Es importante destacar que,
dentro de PHOTON, una proteína de señalización funcionalmente relevante no necesariamente
tiene que experimentar un cambio en su estado de fosforilación sino que, en cambio, podría
participar indirectamente en el proceso de señalización de la transducción ( por ejemplo , actuar
como una proteína adaptadora como Grb2). Con este punto en mente, no es sorprendente que
PHOTON haya superado los enfoques tradicionales al usar conjuntos de datos fosfoproteómicos
para identificar componentes conocidos de las vías de señalización de insulina y EGF ( 40 ).

Además de identificar proteínas de señalización funcionalmente relevantes, PHOTON también se

puede utilizar para generar una visualización visual e interactiva de la red de señalización prevista.
Además, se puede usar PHOTON para predecir los eventos de fosforilación más relevantes
funcionalmente dentro de la red de señalización. Por lo tanto, en nuestra opinión, PHOTON
representa una adición muy valiosa al repertorio de herramientas bioinformáticas que se pueden
usar para interrogar conjuntos de datos fosfoproteómicos, y se recomienda al lector que considere
el uso de este enfoque innovador. Para facilitar este esfuerzo, un conjunto de datos adicional
(Contenido digital complementario - Conjunto de datos complementario 2,
http://links.lww.com/ESSR/A41) junto con las instrucciones para transferir datos de Perseus a la
interfaz de usuario de PHOTON se ha incluido en los métodos complementarios,
http://links.lww.com/ESSR/A44 .

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RESUMEN

Las vías de señalización mediadas por la fosforilación desempeñan un papel central en la

capacidad de las células para responder a los estímulos ambientales, pero nuestro conocimiento
acerca de las vías de señalización que están reguladas por el ejercicio sigue siendo incompleto.
Afortunadamente, los avances en las tecnologías fosfoproteómicas han hecho posible el perfil de
miles de diferentes fosforilaciones.Eventos dentro de un solo experimento. Con la inversión de los
NIH en MoTrPAC, estas tecnologías permitirán una extensa catalogación de las alteraciones
fosfoproteómicas que ocurren en respuesta a diferentes modos de ejercicio. Los resultados de
estos estudios podrían mejorar radicalmente nuestra comprensión de los eventos de señalización
inducidos por el ejercicio; sin embargo, para que esto ocurra, el campo tendrá que estar armado
con investigadores que puedan identificar y extraer los resultados más relevantes desde el punto
de vista biológico. Sin lugar a dudas, esto requerirá un esfuerzo de colaboración entre biólogos de
sistemas, bioinformáticos y científicos del ejercicio. Solo con este enfoque de ciencia de equipo
podremos cumplir con éxito el potencial que existe dentro de MoTrPAC y los proyectos
relacionados. Esperamos que esta revisión ayude a preparar a los científicos del ejercicio, y las
comunidades alineadas,

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Reconocimiento
El trabajo en esta publicación fue apoyado por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades
Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) con el premio no.
AR057347 a TAH, así como NIH, otorga R35 GM118110 a JJC y prácticas de NIH (5 T32 GM008349)
a GMW

Papel potencial del microRNA en la capacidad anabólica del músculo esquelético con el
envejecimiento

Margolis, Lee, M.; Rivas, Donato, A.

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - pág. 86–
91

doi: 10.1249 / JES.0000000000000147

Artículos

Resumen de video

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La pérdida de la función y la masa del músculo esquelético inducida por la edad, denominada
sarcopenia , puede ser el resultado de una respuesta disminuida a la estimulación anabólica. Esta
revisión explorará la hipótesis de que las alteraciones en la expresión del microARN con el
envejecimiento contribuyen a reducir la plasticidad muscular, lo que resulta en adaptaciones del
músculo esquelético dañadas para la estimulación anabólica inducida por el ejercicio .

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PUNTOS CLAVE

Los microARN son pequeños ARN no codificantes que regulan la masa del músculo esquelético al
apuntar.

En individuos jóvenes y sanos, el microARN del músculo esquelético se asocia inversamente con
las tasas de síntesis de proteínas del músculo esquelético después del ejercicio .

El envejecimiento atenúa la respuesta de la expresión de microARN al ejercicio de resistencia , lo

que resulta en adaptaciones del músculo esquelético deterioradas a la estimulación anabólica
inducida por el ejercicio .
Los perfiles de microARN circulantes reflejan la resistencia anabólica en el músculo esquelético
con el envejecimiento.

Figura

Figura

Nota del editor: Vaya en línea para ver el Resumen del video en el Contenido digital
suplementario: consulte http://links.lww.com/ESSR/A43 .

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INTRODUCCIÓN

Está bien establecido que la carga mecánica colocada en el músculo esquelético durante el
ejercicio de resistencia activa los procesos de señalización intracelular anabólicos, aumenta la tasa
de síntesis de proteínas musculares y, con la exposición repetida ( es decir, el entrenamiento)
conduce a ganancias en la masa muscular ( 1 ). Con el envejecimiento, la plasticidad del músculo
esquelético es insuficiente, lo que da como resultado un ritmo moderado de la síntesis de
proteínas del músculo esquelético ( es decir, el anabolismo) después de la exposición aguda a
estímulos anabólicos potentes, como el ejercicio de resistencia ( 2–4 ). La disminución del
anabolismo con el envejecimiento se ha denominado resistencia anabólica ( 5). Si no se conservan
los procesos anabólicos normales mientras se mantienen o aumentan los mecanismos
proteolíticos ( es decir, la descomposición) con el envejecimiento, se produce sarcopenia :
disminución de la función y la masa del músculo esquelético asociada a la edad ( 5,6 ). Con el
tiempo, la pérdida progresiva de masa muscular puede comprometer la calidad de vida de un
individuo, lo que lleva a la pérdida de independencia y la disminución de la salud.

Para minimizar las disminuciones en la masa muscular esquelética y la movilidad con el

envejecimiento, una comprensión de los procesos moleculares subyacentes que regulan el
anabolismo es crucial para determinar posibles objetivos terapéuticos. Recientemente, nuestro
grupo ( 7 ) identificó la desregulación de microRNA (miRNA; RNA pequeño no codificante,
aproximadamente 18–25 nucleótidos de longitud) con el envejecimiento como un mecanismo
potencial que rige la adaptación dentro del músculo esquelético en respuesta a la estimulación
anabólica. Específicamente, las respuestas divergentes en la expresión de miRNA entre individuos
más jóvenes y mayores después de una serie de ejercicios de resistencia mostraron deterioro de la
señalización anabólica con el envejecimiento ( 7 ). Además, hemos informado que esta respuesta
anabólica atenuada al ejercicio de resistenciaen el músculo esquelético con envejecimiento
también se puede observar en expresiones discordantes de perfiles de miRNA (c-miRNA)
circulantes (en suero) ( 8 ).

Esta revisión proporcionará una visión general contemporánea de la biogénesis y la función de

miRNA con un enfoque específico en el papel de miRNA en el control de los procesos biológicos
involucrados en el anabolismo del músculo esquelético y el catabolismo. Basado en el trabajo de
nuestro laboratorio, el propósito de esta revisión es examinar la hipótesis de que las alteraciones
en la expresión de miRNA con el envejecimiento contribuyen a la reducción de la plasticidad
muscular que resulta en adaptaciones deficientes a la estimulación anabólica inducida por el
ejercicio . Además, exploraremos la hipótesis de que el miRNA circulante se puede usar como un
marcador no invasivo que refleja la resistencia anabólica relacionada con la edad después del
ejercicio de resistencia .

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MICRORNA BIOGENESIS Y FUNCION

La biogénesis de miARN comienza en el núcleo de la célula ( Fig. 1 ), donde se procesa y se

transloca al citoplasma para formar un miARN maduro ( 9 ). El miRNA maduro está unido por
Argonaute, formando un complejo de proteínas denominado complejo de silenciamiento inducido
por ARN (RISC) ( 10 ). Este complejo RISC permite que el miARN se una al ARNm objetivo, lo que
resulta en modificaciones postranscripcionales que reprimen la traducción de la proteína ( 11 ). A
través de este mecanismo de inhibición negativa, miRNA regula la expresión génica. La regulación
de los genes dependientes de miRNA es un proceso complejo porque un miRNA puede regular de
cientos a miles de genes ( 12). La capacidad de un miRNA para inhibir la expresión de un gran
número de genes permite que un solo miRNA reprima varios mRNA en una vía biológica común, lo
que resulta en una regulación robusta de todo un proceso molecular ( 13 ). Además, un miRNA
puede atacar un gen múltiple, lo que resulta en una regulación cooperativa / redundante de un
proceso molecular de señal ( 12 ). A través de estos mecanismos de regulación, los miRNA tienen
un papel crítico en el desarrollo y mantenimiento de procesos fisiológicos que determinan el
número de fibras musculares, tipo / fenotipo y masa / tamaño ( 14 ).

Figura 1

Figura 1

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MICRORNA REGULACIÓN DEL ANABOLISMO MUSCULAR ESQUELÉTICO

El músculo esquelético es altamente enriquecido con microRNA específico ( MIR -1, de miR -133a,
de miR -133b, de miR -206, de miR -208, de miR -221, de miR -222, de miR -486, de miR -499) que
tienen juntos ha denominado myomiRs ( 14,15 ). Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar
claros, en individuos jóvenes y sanos, la expresión de miARN se ve alterada de forma aguda por la
estimulación anabólica ( 7,16–18 ). En general, después del ejercicio de resistencia , hay una
regulación a la baja en las expresiones miR -1, miR -133a, miR133b y miR -206 (16,19 ), mientras
que el ejercicio de resistencia más exigente metabólicamenteda como resultado una regulación
positiva o ningún cambio en la expresión de estos miRNA ( 19-21 ). La respuesta divergente en la
expresión de miARN a variosmodos de ejercicio parece deberse, al menos en parte, a que el
miARN es sensible a la alteración en la tasa de síntesis de proteínas musculares, con laexpresión
de miR -206 y miR- 499 como inversamente asociada con la proteína muscular síntesis durante el
ejercicio ( 19). Dado que la función de miARN a través de la inhibición negativa, las reducciones
concurrentes en la expresión de miARN con el aumento de las tasas de síntesis de proteínas
musculares sugieren un potencial mecanismo de avance, donde la estimulación anabólica aguda
regula negativamente la inhibición de miARN para iniciar adaptaciones de entrenamiento a través
de la traducción mejorada de proteínas que regulan el anabolismo del músculo esquelético ( Fig. 2
).

Figura 2

Figura 2

Existe un creciente cuerpo de evidencia de que el miRNA tiene un impacto significativo en el

crecimiento del músculo esquelético, con varios miRNA que participan en la regulación de las
proteínas de señalización involucradas en la síntesis de proteínas musculares (objetivo mecánico
de la rapamicina; mTORC1) y la degradación (factor forkhead box O 1; FOXO1) cascadas de
señalización ( Fig. 3 ). En el músculo, miR -1, miR -133a-3p, y miR -199a-3p se dirigen al factor de
crecimiento de insulina (IGF) -1 e IGF-1R, las tasas de reducción de la síntesis de proteínas ( 22,23
). Durante los períodos de crecimiento muscular, inducidos por la carga mecánica, miR -1 y miRLa
expresión de -133a se regula a la baja para permitir la activación de la señalización de mTORC1 a
través de IGF-1, lo que resulta en un aumento de las tasas de síntesis de proteínas ( 24 ). En la
atrofia muscular, la expresión de miR -199a-3p aumenta ( 25 ), y esta sobreexpresión produce un
deterioro de la hipertrofia muscular y disminuye la fosforilación de Akt y mTORC1 ( 26 ). Además,
miR -99a, miR -99b y miR -100-5p influyen en el crecimiento celular al mediar directa e
indirectamente la traducción de mTORC1. Específicamente, el aumento de la expresión de miR -
99a y miR -99b inhibe la transcripción de mTOR, mientras que miR-100-5p apunta tanto a Akt
como a mTOR, lo que resulta en una disminución del contenido total de proteínas e hipertrofia (
27,28 ). Además, es posible que el miRNA desempeñe un papel importante en el cambio de la
señalización intracelular del catabolismo al anabolismo. La expresión del inhibidor de aguas arriba
de Akt, fosfatasa y tensina homólogo (PTEN), se ve disminuida por el miR -221, de miR -222, y de
miR -486 para promover el crecimiento celular ( 29,30 ). El grupo miR -17 ~ 92, que contiene siete
miRNA, también puede participar en alteraciones en la señalización de Akt-mTOR. Al igual que en
el miR -221 y el miR -222, miARN en el MIR cúmulo -17 ~ 92 ( MIR-17-5p, miR -19a-3p, y miR -19b-
3p) inhiben PTEN, promoviendo la señalización de Akt-mTOR ( 31 ). El aumento de la actividad de
Akt debido a las alteraciones en la expresión de miRNA puede no solo promover la síntesis, sino
también disminuir la degradación de las proteínas, lo que resulta en un balance positivo de
proteínas. La regulación positiva de miR -486 activa Akt y disminuye la expresión de la proteína
FOXO1. La disminución del contenido de proteína FOXO1 en miR- 486 da como resultado
reducciones en la transcripción de las proteínas atrofias MAFbx y MuRF1, minimizando
potencialmente la descomposición de las proteínas musculares ( 29 ). Además, miRNA,
particularmente miR -1, miR -133a, miR -133b y miR-206, puede regular aún más la masa muscular
esquelética mediante el control de los factores de transcripción que gobiernan la miogénesis /
regeneración ( 15 ). Dado que la mayoría del trabajo en la expresión de miRNA alterada con el
envejecimiento se centra en el anabolismo, la regulación de miRNA en la miogénesis está fuera del
alcance de esta revisión. Para una revisión de la regulación de miARN de miogénesis, ver Kirby et
al. ( 32 )

figura 3

figura 3

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ENVEJECIMIENTO Y EXPRESIÓN DE MICRORNA MUSCULAR ESQUELÉTICA

Ha habido un número limitado de investigaciones que examinan el posible papel de la modulación

en la expresión de miRNA en las disminuciones asociadas con la edad en el anabolismo del
músculo esquelético ( 7,16,33 ). Después de realizar el ejercicio de extensión de rodilla fijado en
70% del máximo de una repetición del participante e ingestión de 20 g de aminoácido esencial
(EAA), la expresión de miR -1 se redujo en los participantes jóvenes, sin que se observara ningún
cambio en los individuos mayores ( 16 ). Una respuesta divergente en la expresión de miR -1 con el
envejecimiento probablemente indica una falta de respuesta anabólica al ejercicio de resistencia .
Reducciones en miRLa expresión de -1 durante períodos de hipertrofia sugiere la activación
potencial de la vía mTORC1 a través de la señalización de IGF-1 porque miR -1 inhibe IGF-1 en el
músculo esquelético ( 22 ). De acuerdo con estos hallazgos, nuestro laboratorio ( 7 ) observó
recientemente que después de un solo ejercicio de ejercicio de resistencia , la expresión de 60
miRNA evaluada en el músculo esquelético no se alteró en los participantes mayores, mientras
que los participantes más jóvenes experimentaron una reducción significativa en la expresión de
16 de estos 60 miRNA. La ausencia de regulación del miRNA inducida por el ejercicio con el
envejecimiento fue acompañada por una respuesta de transcripción génica embotada y una
activación disminuida de la cascada de señalización mTORC1 en comparación con los participantes
más jóvenes ( 3). Deterioro del ejercicio de resistencia: alteraciones inducidas en la expresión de
ARNm y ARNm del músculo esquelético, así como disminución de la fosforilación de la señalización
de mTORC1 con el envejecimiento, sugiere un posible vínculo que gobierna la resistencia
anabólica .

Para examinar más a fondo si la expresión de miRNA alterada era un posible objetivo mecánico
para la disminución de la masa muscular con el envejecimiento, se realizó un análisis de
componentes principales (PCA) en miRNA con diferentes expresiones entre los sujetos más
jóvenes y mayores para determinar qué miRNA distinguía el envejecimiento ( 7 ). Este análisis
identificó miR -126-3p como un objetivo potencial que influye en la respuesta anabólica
divergente al ejercicio de resistencia con el envejecimiento. Para probar el papel de miR -126-3p
en la regulación de las vías moleculares que controlan el anabolismo del músculo esquelético, se
realizó un análisis in vitro , manipulando la expresión de miR -126-3p a través de la transfección de
miRInhibidor o mimético de -126-3p durante 24 h en miocitos y miotubos. La inhibición del
contenido de proteína miR -126-3p del sustrato 1 del receptor de insulina aumentó un 50%,
mientras que la FOXO1 disminuyó un 25% en comparación con los miocitos de control. Además,
cuando miR -126-3p se sobreexpresó, los reguladores miogénicos MyoD y Myf5 fueron 60% y 50%,
respectivamente, más bajos en comparación con los controles. Después de 30 minutos de
exposición a IGF-1 en los miotubos, la regulación positiva de p-Akt Ser473 fue mayor en los
miotubos inhibidos por miR -126-3p en comparación con el control. De forma similar, un objetivo
descendente de mTORC1, p-rpS6 Ser240 / 244 se activó en mayor medida en los miotubos
inhibidos con miR -126-3p en comparación con los controles. Juntos, los resultados de in vivoy el
análisis in vitro identifica la desregulación de miR -126-3p con el envejecimiento como un nuevo
regulador que suprime la regeneración del músculo esquelético y el crecimiento después de las
adaptaciones inducidas por el ejercicio dentro del músculo esquelético.

De acuerdo con los hallazgos de nuestro laboratorio, el análisis de alto rendimiento de 754 miARN
identificó 26 miARN que se expresaron diferencialmente con el envejecimiento en respuesta al
ejercicio de resistencia o una combinación de los dos ( 17 ). Las funciones celulares principales de
estos miARN se determinaron mediante el análisis de la ruta del ingenio. Este análisis
bioinformático reveló que seis ( miR -99a-5p, miR -99b-5p, miR -100-5p, miR -149-3p, miR196b-5p,
y miR -199a) de estos 26 miRNA se validaron a proteínas objetivo dentro de La cascada de
señalización Akt-mTORC1. Como se describió anteriormente, los miembros de la miRLa familia -
99/100 es de particular interés porque estos miRNA apuntan directamente a mTOR para suprimir
la síntesis de proteínas y el anabolismo ( 27,28 ). Específicamente, después de un ejercicio de
resistencia aguda , la expresión de miR -99b-5p y miR -100-5p disminuyó en los participantes
jóvenes pero no en los de edad avanzada. De nuevo, la falta de respuesta en la expresión de
miARN asociada con la regulación de las proteínas de señalización anabólica con el envejecimiento
en el músculo esquelético indica una desregulación en la expresión de miARN después de que el
estímulo anabólico agudo pueda contribuir a la disminución de la masa muscular esquelética
asociada a la edad.

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MICRORNA CIRCULANTE

Aunque se ha demostrado que miARN funciona en la célula donde se transcriben, recientemente,

se ha informado que existe un destino alternativo, donde en lugar de permanecer en el citoplasma
de la célula, el miARN se puede empaquetar y exportar a la circulación (c- miRNA) ( 34 ). La
presencia de miRNA en la circulación puede ser el resultado de múltiples mecanismos y
transportadores. Dentro del citoplasma, las vesículas derivadas de la membrana (exosomas y
microvesículas) pueden captar los miRNA prematuros y maduros, donde luego pueden liberarse a
la circulación para ser transferidos a las células receptoras ( 34).). Además del transporte de
exosomas y microvesículas, el c-miRNA se transporta activamente en la proteína de unión a ARN
(Argonaute2), así como en las lipoproteínas de alta densidad (lipoproteínas de alta densidad y
lipoproteínas de baja densidad) ( 35,36 ). Además, el miRNA puede estar presente en la circulación
de forma pasiva en cuerpos apoptóticos que han sido expulsados por los tejidos ( 37 ). Una vez
liberado en circulación, las células receptoras pueden captar el c-miRNA para inhibir la
transcripción de los genes diana ( 35). El mecanismo involucrado en la captación de c-miRNA unido
a exosoma por las células receptoras sigue siendo difícil de alcanzar. Sin embargo, se ha sugerido
que el miRNA puede eliminarse de la circulación por endocitosis, fusión a la membrana plasmática,
captación del receptor del secuestrador o interacción en la superficie celular para alterar la
señalización intracelular ( 38 ).

Aunque el campo de la investigación de c-miRNA es relativamente nuevo, desde 2011, se han

publicado más de 30 manuscritos que informan la influencia del ejercicio agudo y crónico en las
alteraciones en la expresión de los perfiles de c-miRNA, que recientemente se describieron en una
revisión realizada por Sapp et al. ( 39 ). Juntos, estos manuscritos muestran claramente que los
perfiles de c-miRNA pueden ser alterados por un ejercicio de ejercicio o entrenamiento ( 39 ).
Además, aunque solo se han llevado a cabo pocos estudios, la modulación en las expresiones de c-
miRNA parece ser sensible a la modalidad de ejercicio ( 40,41 ) y al nivel de condición física / modo
de entrenamiento ( 42,43 ). Ejercicioha sido bien establecido para alterar los procesos fisiológicos
en múltiples tejidos, por lo tanto, las adaptaciones en la expresión de c-miRNA en respuesta a la
estimulación aguda del ejercicio y el estado de entrenamiento indican que los perfiles de c-miRNA
pueden reflejar el estado fisiológico subyacente a nivel celular. Además, debido a que el c-miRNA
puede participar en la comunicación célula a célula ( 35 ), la modulación de los perfiles de
expresión puede indicar un papel funcional en la gestión de las adaptaciones de entrenamiento. La
aplicación de c-miRNA como marcador no invasivo de las adaptaciones del músculo esquelético al
ejercicio puede ser de particular interés en la investigación del envejecimiento porque el logro de
muestras musculares, especialmente en personas mayores frágiles, puede ser difícil debido a las
menores cantidades de tejido y la alta infiltración de la grasa intermuscular.

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INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA EXPRESIÓN MICRORNA CIRCULANTE DESPUÉS DEL

EJERCICIO DE RESISTENCIA

Los hallazgos recientes de nuestro laboratorio ( 8 ) informaron que el envejecimiento produce una
respuesta divergente en la expresión de c-miRNA después de un ataque de ejercicio de resistencia
. De 90 c-miRNA evaluados, 25 c-miRNA fueron alterados por el envejecimiento o el ejercicio de
resistencia . Uso del análisis de componentes principales para agrupar c-miRNA, 10 c-miRNA ( miR
-19b-3p, miR -193-5p, miR -19a-3p, miR -106-5p, miR -20a-5p, miR -17-5p , miR143-3p, miR -26b-
5p, miR -18a-5p y miR -93-5p) se identificaron para explicar la mayoría de la varianza dentro del
conjunto de datos. Después de ejercicio de resistencia, la expresión de los 10 c-miRNA aumentó en
participantes más jóvenes y disminuyó en participantes mayores. Luego se realizó un análisis
funcional evaluando las interacciones entre las expresiones de c-miRNA-a-mRNA en el músculo
esquelético ( 7 ) utilizando IPA. Los resultados de la IPA revelaron una ausencia de una respuesta
anabólica al ejercicio de resistencia con el envejecimiento porque los marcadores de señalización
anabólica, IGF-1 y mTOR, se identificaron como vías canónicas principales en los participantes más
jóvenes, pero no en los de mayor edad. Para fortalecer aún más los datos bioinformáticos de esta
investigación, se observaron asociaciones positivas entre las expresiones de miR -19a-3p, miR -
19b-3p, miR -20a-5p, miR -26b-5p, miR-143-3p, y miR -195-5p al estado de fosforilación ( p. Ej.,
Actividad) de p-Akt Ser473 y p-p70S6K Thr389 . Este hallazgo sugiere que el aumento de las
expresiones de estos c-miRNA puede ser indicativo de una respuesta anabólica dentro del músculo
esquelético. Unir análisis analíticos integrales de vanguardia con los hallazgos de las técnicas de
mesa tradicionales refuerza que el c-miRNA puede usarse como marcadores no invasivos para
predecir las adaptaciones que reflejan los procesos moleculares en el músculo esquelético y el
ejercicio de resistencia aguda con el envejecimiento.

Curiosamente, 7 de los 10 c-miRNA ( miR -17-5p, miR -18a, miR -19a, miR -19b, miR -20a, miR -93 y
miR -106b) identificados por nuestros resultados de PCA son miembros de miR -17 ~ 92 familias de
miARN agrupadas o extendidas ( 31,44 ). La agrupación de miRNA indica que se generan a partir
de una transcripción primaria y tienen una gran superposición en sus secuencias y, por lo tanto,
función ( 44 ). Como se describe en la sección "Regulación de microARN de la masa muscular
esquelética", los miembros del grupo miR -17 ~ 92 han mostrado convergencia de estos miARN en
la señalización de Akt-mTORC1 dentro del tejido ( 45). Un objetivo principal de estos miRNA es el
PTEN, un inhibidor de la vía PI3K-Akt. La inhibición de PTEN puede promover la supervivencia y
proliferación celular a través de la activación incrementada de la señalización de Akt-mTORC1 ( 31
). Identificación de perfiles divergentes de c-miARN que son miembros de la misma familia de
miARN y comparten genes diana similares después de que el ejercicio de resistencia aumenta el
uso potencial de c-miARN como posibles marcadores predictivos de adaptaciones inducidas por el
ejercicio de resistencia porque un solo miARN puede apuntar Cientos de genes diferentes.

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FUTURA DIRECCIÓN DE INVESTIGACIÓN: EXOSOMAL-MIRNA COMO TRANSDUCTORES DE SEÑAL

EN LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR

Los exosomas, pequeñas vesículas de membrana extracelular con un rango de tamaño de 40 a 100
nm que se forman por exocitosis de endosomas multivesiculares, contribuyen a múltiples aspectos
de la fisiología, el metabolismo y la enfermedad, incluida la comunicación entre las células ( 46 ). El
exosoma puede ser liberado desde múltiples tipos de células, incluido el músculo esquelético, y
contiene proteínas, lípidos, ADN, ARN y, lo que es más importante, miARN ( 47 ). Dado que la
liberación de exosomas de las células indicaría un proceso activo mediante el cual el c-miRNA
puede participar en la comunicación de célula a célula, determinar cómo se transportan los
miRNAs seleccionados en exosomas a órganos diana podría iluminar la función de los perfiles de c-
miRNA alterados y mejorar nuestra comprensión y aplicación de enfoques terapéuticos dirigidos a
mantener o mejorar la salud muscular.

Aunque en la actualidad no se sabe mucho sobre las alteraciones en c-miRNA derivado de

exosomas en humanos, el cultivo de células y los modelos de roedores sugieren que los exosomas
que llevan miRNAs específicos, como miR -1, miR -21, miR -133, miR -182, y miR -206, están
dirigidos a los miocitos y modulan la fisiología y el estado patológico de los miocitos mediante la
alteración de la expresión génica ( 48,49). Nuestra hipótesis es que los miRNA transportados en
exosomas tienen funciones esenciales como transductores de señales que activan las
adaptaciones de los músculos y otros órganos, como el tejido adiposo y el hígado, para mantener
la homeostasis. De hecho, los miRNAs transportados entre las células se muestran preservados y
mediados por microvesículas, incluidos los exosomas, que están surgiendo como potentes
promotores de la transferencia genética ( 50 ). Trabajos recientes destacaron que las vesículas
extracelulares pueden entregar de manera eficiente su carga molecular derivada de células
parentales a las células diana, lo que produce cambios estructurales en el ARN, la proteína o
incluso el nivel fenotípico ( 34 ). Estos datos proporcionan evidencia de la importancia de
comprender el papel de los exosomas y su carga en la adaptación del músculo esquelético con la
edad y el ejercicio., y la enfermedad crónica. Por estas razones, los exosomas han ganado
recientemente un gran interés científico como una aplicación terapéutica para un sistema de
administración de fármacos. Posiblemente, la determinación de la carga de miRNA esencial
empaquetada en exosomas puede revelar miRNAs cruciales para atacar el músculo esquelético en
un intento de mitigar la sarcopenia .

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CONCLUSIONES

En conclusión, los hallazgos de nuestro laboratorio ( 7 ) y otros ( 16,17 ) muestran que, en

respuesta al ejercicio de resistencia , la modulación en la expresión del miRNA del músculo
esquelético se ve atenuada con el envejecimiento. Además, hemos informado que las
discrepancias en la expresión de miRNA con el envejecimiento también están presentes en la
circulación, con diferencias en los perfiles de c-miRNA que reflejan la resistencia anabólica ( 8 ).
Las alteraciones en la expresión de miRNA pueden ser parte de un mecanismo de avance que
estimula el crecimiento del músculo esquelético. Elevaciones en la tasa de síntesis de proteínas del
músculo esquelético después del ejercicio de resistenciaestimular las regulaciones descendentes
en microARN específicos para disminuir la inhibición de la traducción de proteínas dentro de la
cascada de señalización mTORC1 ( 19 ). Como tal, las respuestas discordantes en el músculo
esquelético y la expresión de miARN circulante al ejercicio de resistencia pueden ser un
mecanismo potencial que debilita la plasticidad del músculo esquelético y, en última instancia,
produce descensos asociados a la edad en la masa muscular y la función ( es decir, sarcopenia ).

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen la investigación de otros científicos que han contribuido a la base de
conocimientos en el campo del músculo esquelético y el microARN circulante, pero no pudieron
citarse en este manuscrito debido al recuento de caracteres y las limitaciones de las citas.

Este material se basa en el trabajo respaldado por el Departamento de Agricultura de los EE. UU.
(USDA), según el acuerdo 58-1950-4-003. Todas las opiniones, hallazgos, conclusiones o
recomendaciones expresadas en este artículo pertenecen a los autores y no reflejan
necesariamente la opinión del USDA. La mención de nombres comerciales o productos
comerciales en este artículo tiene el único propósito de proporcionar información específica y no
implica recomendación ni aprobación por parte del USDA. Este estudio también fue apoyado por
el Centro Claude D. Pepper de Boston, Centros para la Independencia de los Estados Unidos (OAIC;
1P30AG031679).

LMM es compatible con la beca de capacitación NIDDK T32 número 5T32DK062032-23. DAR es
compatible con el número de premio KIA08247A-A1 de NIA K01.

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La vía de señalización del hipopótamo en la regulación de la masa y función del músculo

esquelético

Watt, Kevin, I. 1,2,3 ; Goodman, Craig, A. 4,5,6 ; Hornberger, Troya, A. 7 ; Gregorevic, Paul 8,9,10

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 92–96

doi: 10.1249 / JES.0000000000000142

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La vía de señalización del hipopótamo regula la actividad de las proteínas asociadas a la proteína
Yes (Yap) y el coactivador transcripcional con el motivo de unión a PDZ (Taz) para controlar el
crecimiento del tejido en muchos tipos de células diferentes. Anteriormente, demostramos que
Yap es un regulador crítico de la masa muscular esquelética . Nuestra hipótesis es que las
alteraciones en la actividad de Yap y Taz modulan las adaptaciones anabólicas del músculo
esquelético al ejercicio de resistencia.

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Puntos clave
El mantenimiento de la masa muscular esquelética es controlado por una red de señalización
compleja que funciona en concierto para mantener la homeostasis.

La vía de señalización del hipopótamo controla el crecimiento del músculo esquelético y el

desgaste en varias condiciones.

La actividad de la vía de señalización del hipopótamo está influenciada por estímulos metabólicos,
mecánicos y hormonales, todos los mecanismos esenciales subyacentes a la adaptación
hipertrófica al ejercicio de resistencia en el músculo esquelético .

La vía de señalización del hipopótamo en el músculo esquelético es probablemente una respuesta

y una hipertrofia de las fibras musculares inducida por el ejercicio.

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INTRODUCCIÓN

La respuesta integradora de las vías de señalización intracelular a los cambios en el entorno

externo es esencial para que los tejidos mantengan la homeostasis y se adapten adecuadamente a
las tensiones, incluido el ejercicio ( 1,2 ). Aunque muchas de las vías de señalización críticas que
gobiernan la activación de las células satélite y el crecimiento de la fibra muscular esquelética se
han explorado en el contexto del ejercicio, incluido el factor de crecimiento transformante beta
(Tgf-β), la proteína quinasa activada por mitógenos (Mapk) y la insulina. PI3K-Akt-objetivo de
señalización de la rapamicina (mTOR) en mamíferos, sigue habiendo una comprensión incompleta
de los mecanismos subyacentes que se producen en los tejidos en este contexto ( 2,3 ).
Recientemente, nosotros y otros demostramos un papel para los elementos clave de laVía de
señalización del hipopótamo , un mediador esencial del crecimiento del tejido en varios tipos de
células epiteliales, durante el crecimiento de la fibra muscular esquelética del adulto y la atrofia (
4–7 ). Estos hallazgos mejoran significativamente nuestra comprensión de los mecanismos que
subyacen a las alteraciones en la masa muscular y amplían la evidencia que respalda la vía del
hipopótamo como un elemento crítico tanto en las fibras musculares como en las células satélite
musculares. Sin embargo, los estímulos fisiológicos que controlan la actividad de esta vía en el
músculo esquelético siguen sin estar claros. Los estudios en células no musculares demuestran
que la vía del hipopótamo está influenciada por estímulos mecánicos, hormonales y metabólicos (
8). Dado que estos estímulos también desempeñan un papel en la señalización anabólica de la
fibra muscular y la activación de las células satélite en la adaptación del músculo al ejercicio (
1,9,10 ), suponemos que la vía de señalización del hipopótamo puede desempeñar un papel
crucial en este contexto y que al menos algunos elementos de la vía probablemente responden y
son efectivos de la respuesta adaptativa hipertrófica al ejercicio de resistencia. En esta revisión,
resumiremos a) los elementos de señalización clave que constituyen la vía del hipopótamo y cómo
estos funcionan para regular los efectores centrales de esta vía, los coactivadores
transcripcionales asociados a la proteína Yes (Yap) y el coactivador transcripcional con PDZ. adorno
de unión (Taz); b) la evidencia actual de cambios en la expresión de Yap y Taz en el músculo
esqueléticobajo diversas condiciones; yc) la evidencia generada hasta la fecha que apoya un papel
vital para Yap y Taz en la actividad de las células satélite y en el crecimiento de la fibra muscular y
en el contorno d) la importancia potencial de esta vía para la hipertrofia inducida por el ejercicio .
Limitaremos nuestra discusión a la literatura que describe el papel de los elementos de la ruta del
hipopótamo en las células satélite y las fibras musculares, a menos que se indique lo contrario.

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La vía de señalización del hipopótamo

La vía de señalización del hipopótamo es un potente regulador de la función biológica en todas las
especies ( 8 ). Aunque varias proteínas han sido implicadas como miembros de esta ruta diversa y
altamente redundante, los elementos precisos que controlan la actividad de señalización del
hipopótamo dependen del contexto. Estas incluyen moléculas difusibles con funciones
significativas en el crecimiento y adaptación celular, como estrógeno, insulina y lípidos, cambios
en las propiedades mecánicas de la matriz extracelular y el citoesqueleto de actina, y moléculas
metabólicas vitales, como la glucosa ( 8,11).). A pesar de la naturaleza dependiente del contexto
de estos estímulos, la mayoría de estas entradas convergen a un nivel común para activar o inhibir
el núcleo Hipopótamos quinasas Mamíferas Ste-20 como la quinasa 1 y 2 (Mst1 / 2) o proteína
quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno quinasas (Map4k) 1–4, 6 y 7 ( 11 ) ( Fig. 1
). La activación de estas quinasas por fosforilación es crítica por su mayor actividad catalítica y, en
el caso de MST1 / 2, por la formación de un complejo con el dominio WW de la proteína
adaptadora que contiene 1 (Sav1) ( 12-15 ). Cuando está activo, Map4k 1–4, 6 y 7 o Mst1 / 2
fosforila un motivo C-terminal de la familia de quinasas NDR quinasas supresoras de tumores
grandes 1 y 2 (Lats1 / 2) o las quinasas relacionadas NDR1 / 2 ( 12,14 -dieciséis). Mst1 / 2 también
se une a las proteínas adaptadoras Mob1A / 1B (Mob) que conducen a la fosforilación de Mob en
dos residuos N-terminales, Thr12 y Thr35. La fosforilación de Mst1 / 2 y Map4k 1–4, 6, 7 da como
resultado la activación de Mob y un cambio conformacional que favorece la unión de Mob a
latinas o quinasas NDR ( 17 ). Cuando se inducen, los complejos Lats / MOB o NDR / MOB
suprimen la actividad de Yap y Taz, típicamente por fosforilación en residuos de serina críticos
(Ser61, 109, 127, 164 y 381 en YAP humano; Ser66, 89, 117 y 311 en TAZ humano) ( 18,19 ).
Además de la inhibición directa por las vías de hipopótamos quinasas, Lats1 / 2 y NDR 1/2, la
actividad de Yap y Taz puede verse influida por la retención física, la interrupción de las
interacciones proteína-proteína y varias modificaciones postraduccionales ( 8).

Figure 1

Figura 1

Cuando están activos, Yap y Taz se localizan en el núcleo de la célula donde interactúan con la
familia de factores de transcripción Tead (Tead1-4) para controlar la expresión génica ( 18-20 ).
Aunque Yap y Taz pueden unirse a otros factores de transcripción, la interrupción de la interacción
con Tead mediante la mutación de un residuo de serina crítico (Ser94 en Yap humano / Ser89 en
Taz humano) es suficiente para explicar la actividad biológica de Yap y Taz en la mayoría de los
entornos. sugiriendo que los Teads son los principales socios interactivos de Yap y Taz ( 20 ). Los
complejos Yap-Tead y Taz-Tead se unen principalmente a las regiones potenciadoras y, en menor
medida, a las regiones promotoras de los genes diana, donde pueden influir en la transcripción
activando, desrepresionando o reprimiendo directamente los genes diana ( 21–24 ).

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Expresión de yap y taz en el músculo esquelético

La proteína Yap se expresa en gran medida en el músculo fetal de contracción rápida del ratón y
disminuye progresivamente a lo largo de la maduración postnatal ( 4 ). Durante este tiempo, la
fosforilación mediada por Lats1 / 2 de Yap en Ser112 (equivalente a Ser127 en YAP humano) siguió
el mismo patrón pre y postnatal que la proteína Yap total, sin cambios en la relación fosfo / total
durante este período, sugiriendo que la actividad de la ruta del hipopótamo también disminuye
durante este tiempo ( 4 ). También se ha informado de que la expresión del activador Lats1 / 2
aguas arriba, Mst1, sigue esencialmente una disminución postnatal similar a la fosforilación total
de Yap y Ser112 en músculos estriados de ratón ( 6).). Esto sugiere la posibilidad de una regulación
coordinada de los niveles de Yap y Mst1 y la activación de Lats1 / 2 y el control relativamente
estricto sobre la activación de Yap en el músculo esquelético . Estos hallazgos son consistentes con
los informes recientes que demuestran que la actividad de Yap y Taz está controlada por
mecanismos de retroalimentación negativa a través del control transcripcional de los reguladores
ascendentes, incluyendo Lats2 ( 25 ). También se ha demostrado que los niveles de yap aumentan
durante la hipertrofia inducida por sobrecarga mecánica crónica en el músculo esquelético del
ratón ( 5 ), lo que sugiere un posible papel anabólico. De nuevo, similar al período de desarrollo
postnatal, también hubo un aumento paralelo en los niveles de fosforilación de Yap Ser112 ( 5).
Además de apoyar un papel anabólico potencial para Yap, la hipertrofia muscular inducida por la
inhibición de los ligandos Tgf-β miostatina y activina se asoció con una regulación positiva de la
fosforilación total de Yap y Yap Ser112 ( 26 ). Los niveles totales de Yap y la fosforilación de Yap
Ser112 también se regularizaron en el músculo denervado atrófico y en un modelo de atrofia
neurogénica de la esclerosis lateral amiotrófica, el ratón SOD1 G93A , pero no en los músculos
inervados que se sometieron a atrofia inducida por tenotomía ( 4 ). Estos datos sugieren que la
actividad de Yap está parcialmente influenciada, no bajo condiciones atróficas per se, pero como
consecuencia de una pérdida de la interacción nervio-músculo. Además, los niveles de
fosforilación total de Yap y Yap Ser122 también están elevados en el modelo de ratón mdx de
distrofia muscular de Duchenne, lo que respalda el papel de Yap en el contexto de la regeneración
del músculo esquelético ( 26 ). Estos hallazgos son de particular interés dado los estudios recientes
que vinculan la señalización de hipopótamos con Agrin, un elemento esencial que regula la
estabilidad y la organización de la unión neuromuscular y el complejo distroglicoproteína en el
tejido cardíaco ( 27-29 ). Finalmente, se sabe muy poco acerca de la expresión de YAP en el
músculo esquelético humano.; sin embargo, un estudio reciente de proteómica con fibras de un
solo músculo ha informado que la expresión de la proteína YAP en las fibras musculares de
contracción lenta es aproximadamente dos veces más alta que en las fibras 2A de contracción
rápida de los sujetos jóvenes ( 30 ). En el mismo estudio, también se demostró que la YAP es
aproximadamente un 50% menor en estos dos tipos de fibra muscular en sujetos de edad en
comparación con los controles más jóvenes ( 30 ). Estos datos sugieren posibles diferencias
dependientes del tipo de fibra en la regulación de la YAP, y que una reducción en la YAP podría
desempeñar un papel en la pérdida de la masa muscular esquelética dependiente de la edad ( es
decir , sarcopenia).

Taz es detectable a nivel de proteína en mioblastos humanos y de ratón y músculo esquelético de

ratón ( 31 ). A diferencia de Yap, Taz no respondió a la inhibición aguda y crónica de miostatina /
activina y no se modificó en los músculos de los ratones que perdieron la miostatina ( 32 ). Hasta la
fecha, ningún estudio ha investigado el mecanismo subyacente a la regulación de la proteína Taz
en el músculo esquelético humano o de ratón en condiciones basales, o diferentes condiciones
hipertróficas o atróficas.

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El papel funcional de Yap y Taz durante la activación de células satelitales

El papel mejor estudiado de Yap y Taz en el músculo esquelético es como regulador de la

proliferación y diferenciación terminal de los mioblastos, demostrado por primera vez en la línea
celular de mioblastos de ratón, C2C12 ( 33,34 ). Estas observaciones se han validado desde
entonces tanto en células satélite derivadas de fibras musculares de ratón aisladas como en
mioblastos en regeneración in vivo ( 35–37 ). En resumen, estos estudios demuestran
colectivamente que las actividades de Yap y Taz aumentan a medida que proliferan las células /
mioblastos de los satélites y que el aumento de su actividad, por la sobreexpresión de proteínas
Yap / Taz mutantes que no pueden ser inhibidas por Lats1 / 2, resulta en una mayor tasa de
Proliferación de mioblastos ( 31,33,35,36). Además, la activación sostenida de Yap es suficiente
para inhibir el programa de diferenciación terminal necesario para la fusión y formación
adecuadas de miofibras ( 33,36 ). En consecuencia, la activación sostenida de Yap en este contexto
in vivo conduce a la formación de tumores de tipo rabdomiosarcoma embrionario ( 36 ). Es
importante destacar que el cese del transgén que activa el Yap activo da lugar a una reversión
completa de este fenotipo, lo que sugiere que la activación transitoria de la proteína, ya sea por
medios fisiológicos o farmacológicos, puede mejorar la dinámica proliferativa de las células
satélites, al tiempo que permite la diferenciación del mioblasto. Apoyar el crecimiento y
adaptación del músculo esquelético .

Curiosamente, aunque Yap y Taz funcionan de manera similar en los mioblastos para regular
positivamente la proliferación, la activación sostenida de Taz en realidad aumenta la
diferenciación terminal del mioblasto in vitro e in vivo ( 31,34,38 ). Las razones subyacentes de
esta diferencia en la función aún no están claras, aunque los estudios que comparan los modelos
de activación / desactivación de un solo gen de Yap y Taz sugieren que las proteínas que
interactúan y los genes diana de estas proteínas difieren ( 38). Si bien estos hallazgos pueden
explicar estos efectos en parte, se requerirán estudios que comparen los efectos de la modulación
de Yap y Taz de forma aislada, y en combinación, a niveles fisiológicamente relevantes para
comprender la función real y la red de interacción de estas proteínas en el músculo esquelético
durante la diferenciación terminal .
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Yap y Taz promueven el crecimiento muscular a través de Tead en las fibras musculares
postnatales

Consistente con su papel durante la activación de células satelitales / mioblastos, Yap también
funciona como un regulador positivo de la masa de fibras musculares postnatales ( 4,5 ); sin
embargo, los mecanismos subyacentes que impulsan este efecto siguen siendo esquivos. Cuando
se activa en la fibra muscular posnatal, Yap es suficiente para aumentar el tamaño celular, sin
efecto en el número de células, y aumentos simultáneos en las tasas de síntesis de proteínas ( 4 ).
Yap promueve la masa muscular a través de los factores de transcripción de Tead debido a que la
mutación del dominio de unión de Tead en Yap, o la coexpresión de una proteína Tead2 negativa
dominante, evitó la hipertrofia muscular ( 4).). Los estudios recientes de inmunoprecipitación y
secuenciación de la cromatina en fibras musculares adultas utilizando modelos de ratones knock
out para Tead4 respaldan los datos descritos y muestran que los tead regulan la expresión de los
genes estructurales del músculo e identifican ( 39 ). Aunque no se han identificado los genes diana
esenciales responsables de los efectos anabólicos de Yap, parece que Yap y Tead estimulan la
síntesis de proteínas y la hipertrofia de las fibras musculares a través de un mecanismo
independiente de la señalización mTOR dependiente de la rapamicina ( 4,5 ).

En el músculo posnatal, se requiere Yap para el mantenimiento de la masa muscular, debido a que
la expresión de un vector viral adenoasociado, que codifica el ARN de horquilla corta que se dirige
al Yap endógeno en la miofibra adulta, conduce a una reducción de la masa muscular, la síntesis
de proteínas y la miofibra. Área de sección transversal ( 4 ). En contraste, sin embargo, un estudio
reciente que cruzó ratones que expresan la recombinasa CRE (causa de la proteína recombinasa)
impulsada por el promotor de la actina esquelética humana con ratones en los que los exones 1 y
2 de Yap están flanqueados por sitios loxP para generar un modelo knockout específico de
músculo esquelético. No hay diferencia en el tamaño de la fibra muscular en ausencia de Yap en
comparación con los controles ( 40). El motivo de los diferentes resultados de estos estudios aún
no se ha determinado, pero puede deberse a la sincronización / etapa de desarrollo de la
anulación / eliminación de YAP ( es decir , músculo embrionario frente a músculo adulto maduro)
o a cambios en la ingesta de alimentos y la actividad en el tejido Un modelo de nocaut específico
que no influiría en los hallazgos cuando se comparara con un músculo contralateral dentro del
mismo animal. A pesar de esto, los ratones que carecen de la expresión del músculo esquelético
de Yap muestran una capacidad de generación de fuerza reducida debido a las alteraciones en la
formación y regeneración de la unión neuromuscular, lo que sugiere que pueden ocurrir distintas
consecuencias si se pierde Yap en el músculo esquelético, dependiendo de la etapa de desarrollo
evaluada ( 40 ) .

El papel funcional de Taz en las fibras musculares esqueléticas postnatales es menos claro que
Yap; sin embargo, es probable que Taz también promueva la masa muscular en ciertas condiciones
porque la estimulación farmacológica de Taz es suficiente para prevenir parcialmente la atrofia
muscular en ratones tratados con corticosteroides, dexametasona, al estimular la síntesis de
proteínas ( 7 ). En consecuencia, los mecanismos que regulan la actividad de Yap y Taz en el
músculo esquelético , y cómo se alteran los genes de respuesta de Yap y Taz en entornos de
crecimiento, atrofia o adaptación, aún no se han explorado en su totalidad.

Aunque los elementos reguladores en sentido ascendente que controlan la actividad de Yap / Taz
siguen sin estar claros, la inhibición de Mst1 también es suficiente para prevenir la atrofia en los
músculos denervados y de contracción rápida, lo que sugiere que los estímulos fisiológicos que
producen respuestas anabólicas / catabólicas en el músculo esquelético probablemente influyan
en Yap y Taz a través de la vía canónica de hipopótamos quinasas ( 6 ). Explorar el potencial
terapéutico de apuntar a las quinasas de la ruta del hipopótamo utilizando los inhibidores de las
quinasas Mst1 / 2 recientemente desarrollados para activar Yap y Taz en tales entornos puede
ofrecer un potencial para tratar tales afecciones catabólicas ( 41 ).

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CONCLUSIONES

Aquí, presentamos evidencia que respalda un papel importante para la vía de señalización del
hipopótamo en las células del músculo esquelético . Dado el importante papel que desempeñan
los elementos clave de esta vía en la adaptación del músculo durante la regeneración, el
crecimiento celular postmitótico y la configuración de la enfermedad neuromuscular, proponemos
que la modulación de los efectores de la vía del hipopótamo Yap y Taz puede, en parte,
proporcionar un mecanismo Explicación de los efectos hipertróficos del ejercicio de resistencia a
través de cambios en las tasas de síntesis de proteínas y la actividad de las células satélite ( Fig. 2 ).
El ejercicio de resistencia afecta los elementos metabólicos ( p . Ej. , Glucosa y AMP-quinasa),
hormonales ( p . Ej. , Glucocorticoides y estrógeno) y mecánicos que responden (por ejemplo ,
mecanotransducción y el complejo de distroglicoproteínas), todos ellos mediadores de la actividad
de Yap y Taz en células epiteliales. Nuestra hipótesis es que algunas o todas estas entradas
también alterarán la actividad de Yap y Taz en el músculo esquelético durante el ejercicio de
resistencia ( Fig. 2 ). La manipulación de las vías metabólicas, hormonales o mecánicas
involucradas durante este entorno puede proporcionar información sobre los mecanismos que
regulan la actividad de Yap y Taz en el músculo esquelético que podrían aprovecharse para el
beneficio terapéutico de forma aislada o combinada, con intervenciones basadas en el ejercicio.

Figure 2

Figura 2

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Expresiones de gratitud
El trabajo relacionado con este proyecto fue parcialmente apoyado por una subvención general de
Diabetes Australia otorgada a KIW (Y16G-WATK), una subvención de proyecto (1099588) otorgada
a PG por el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia (NH & MRC) e Institutos
Nacionales de Las subvenciones de salud AR057347 (otorgadas a TAH) y AR063256 (otorgadas a
CAG y TAH). PG cuenta con el apoyo de una beca de investigación para personas mayores de NH y
MRC. El Instituto Baker Heart and Diabetes es apoyado en parte por el Programa de Apoyo a la
Infraestructura Operacional del Gobierno de Victoria.

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El Receptor Nuclear Nor-1 es un Regulador Pleiotrópico de Adaptaciones Inducidas con Ejercicio

Pearen, Michael, A. 1 ; Mascate, George, EO 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 97-104

doi: 10.1249 / JES.0000000000000143

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El ejercicio induce diversos cambios físicos y metabólicos en el músculo esquelético que

reprograman de forma adaptativa este tejido a las demandas fisiológicas y ambientales actuales.
Detrás de estos cambios hay amplias modificaciones a la expresión génica. Postulamos que el
receptor de la hormona nuclear, Nor-1 , se activa después del ejercicio , y este factor de
transcripción modifica la expresión génica para impulsar las adaptaciones moleculares y celulares
asociadas con la reorganización contráctil.

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Puntos clave

Después del ejercicio , pueden ocurrir cambios físicos y metabólicos en el músculo esquelético
para futuras adaptaciones, incluidos cambios en el tamaño muscular, el tipo de fibra , el
suministro de sangre y la fuente de energía.
La expresión del receptor nuclear Nor-1 aumenta después del ejercicio aeróbico , y esta inducción
parece estar mediada por la señalización de los iones de calcio que se produce durante el ejercicio
.

La sobreexpresión transgénica de Nor-1 en el músculo esquelético imita las adaptaciones que

ocurren en el músculo esquelético después del ejercicio aeróbico , incluido el cambio a un tipo de
fibra más oxidativa , hipertrofia , autofagia, vascularización aumentada, metabolismo oxidativo
mejorado y resistencia a la resistencia / fatiga incrementada.

La sobreexpresión transgénica de Nor-1 en el músculo esquelético también imita los efectos

metabólicos de todo el cuerpo del ejercicio aeróbico , como la disminución de la adiposidad, la
resistencia al aumento de peso inducido por la dieta y la mejor tolerancia a la glucosa.

Nor-1 parece regular los cambios en la expresión génica que impulsan la adaptación del músculo
esquelético después del ejercicio aeróbico .

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INTRODUCCIÓN

El ejercicio puede provocar cambios físicos, funcionales, moleculares, celulares y metabólicos

significativos dentro del músculo esquelético para adaptarse a las nuevas demandas y
movimientos físicos. La naturaleza y el alcance de estos cambios dependen del tipo, la duración, la
intensidad y la frecuencia del ejercicio . Los principales cambios físicos que se producen después
del ejercicio implican la reprogramación del sarcómero en un intento de adaptar las características
contráctiles al entorno físico. Estos cambios en el aparato y las estructuras contráctiles se
manifiestan como un aumento de la masa proteica contráctil y cambios en el tipo de fibra
muscular esquelética(asociado a la capacidad metabólica y oxidativa diferencial (1)). Al apoyar los
cambios en el aparato contráctil, el ejercicio también inicia modificaciones para optimizar la red de
suministro de sangre ( 1 ) y modificaciones metabólicas asociadas con cambios en el metabolismo
de los lípidos y la glucosa para intentar optimizar la homeostasis energética. Además, más allá del
músculo esquelético , el aumento de la actividad física también tiene efectos beneficiosos en todo
el cuerpo, como la resistencia a la obesidad, el aumento de la sensibilidad a la insulina / la
tolerancia a la glucosa y los efectos preventivos sobre las enfermedades cardiovasculares y
neurodegenerativas (revisado en (3)).

Para producir este amplio espectro de cambios fenotípicos que ocurren en respuesta al ejercicio ,
el músculo esquelético requiere modificaciones significativas en la expresión fundamental de los
genes ( 2 ). La forma más directa de cambiar específicamente diversos patrones de expresión
génica es con la expresión diferencial de factores transcripcionales y correguladores ( es decir,
coactivadores y correspresores). Varios factores de transcripción y correguladores se activan /
inducen en respuesta al ejercicio [ por ejemplo,proliferador de peroxisoma - receptor activado
gamma coactivador 1-alfa (PGC-1α (5)) y receptor alfa activador de peroxisoma activado (PPARα
(6)). Sin embargo, es probable que haya más reguladores de la transcripción involucrados en las
adaptaciones al ejercicio dado el alcance de las respuestas adaptativas, la heterogeneidad de los
tipos de fibras musculares esqueléticas , el tiempo de respuesta y las observaciones de los
modelos transgénicos de ganancia y pérdida de función de los roedores.

En este contexto, la expresión del receptor de la hormona nuclear, Nor-1 , se ha demostrado que
es inducida por el ejercicio aeróbico en humanos ( 2,3 ), ratas ( 4 ) y en nuestro trabajo en ratones
( 5 ). Nuestra investigación reciente sobre Nor-1 ha implicado este factor de transcripción en la
regulación de los procesos físicos, moleculares, celulares y metabólicos similares a las
adaptaciones que ocurren después del ejercicio aeróbico / actividad física. Esto incluye un cambio
hacia un tipo de fibra más oxidativa , mayor resistencia ( 6 ), hipertrofia de miofibras , autofagia ( 5
), mayor densidad mitocondrial (6 ), aumento de la vascularización ( 5 ), mayor tolerancia a la
glucosa ( 6 ) y resistencia al aumento de peso inducido por la dieta ( 7 ).

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Nueva hipótesis

Proponemos que la expresión (y la actividad) de Nor-1 se induce después del ejercicio , y esto
conduce a cambios en la expresión génica que median las adaptaciones que ocurren en el músculo
esquelético después del ejercicio (esta hipótesis se resume en la Fig. 1 ). Esto plantea la posibilidad
de que la activación farmacológica de Nor-1 pueda usarse terapéuticamente para inducir (o
amplificar) los efectos beneficiosos de la actividad física.

Figure 1

Figura 1

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EL RECEPTOR DE HORMONAS NUCLEARES NOR-1

Los receptores de hormonas nucleares (NR) funcionan como factores de transcripción

dependientes de ligando que regulan la expresión funcional de genes clave implicados en el
crecimiento, el metabolismo, la reproducción, el desarrollo, la morfogénesis, la diferenciación y la
homeostasis general de una manera específica de órgano ( 8 ). Muchos NR se designan como
huérfanos porque pertenecen a la superfamilia de NR según su homología y características
estructurales. Sin embargo, hasta la fecha, los ligandos nativos endógenos para estos receptores
no se han identificado o no existen. Muchos NR (incluidos los huérfanos) se expresan
abundantemente en el músculo esquelético y regulan diversos aspectos de la fisiología, la función
y el metabolismo del músculo esquelético . Los NR parecen jugar un papel central en la adaptación
demúsculo esquelético para hacer ejercicio con varios NR como PPARα ( 9 ), PPARδ ( 2 ) y el
coactivador de NR PGC-1α ( 10 ), implicado en la adaptación al ejercicio , la capacidad metabólica y
la capacidad mejorada del ejercicio y la resistencia a la fatiga.
La hipótesis de este artículo se centra en el NR Nor-1 (receptor huérfano derivado de neuronas 1,
NR4A3 ; también conocido como MENOR, TEC y CHN), que es un NR huérfano que se encuentra en
el músculo esquelético y otros tejidos / órganos, incluido el nervio neural. tejido / sistema
nervioso central (SNC) ( 11 ). Nor-1 es parte de la NR4A subgrupo de NR junto con dos NR
huérfanos estrechamente relacionados: neurona derivado de clon 77 (Nur77 / NR4A1) y del
receptor nuclear - relacionada 1 (Nurr1 / NR4A2), que también se expresa en el músculo
esquelético ( 2 , 12 ). Aunque la hipótesis de esta revisión se centra en Nor-1., Nur77 también se
discutirá en algunos puntos porque parece haber una superposición funcional entre estos dos
receptores en el músculo esquelético . La función de Nurr1 aún no se ha examinado en el músculo
esquelético .

Los tres miembros del subgrupo NR4A carecen de ligandos endógenos identificados, y estos
receptores parecen ser constitutivamente activos. La regulación de Nor-1 y el subgrupo NR parece
estar asociada en gran medida con una mayor expresión de estos receptores en respuesta a
estímulos fisiológicos y ambientales ( 11 ). La expresión de Nor-1 y el subgrupo NR4A es inducida
por una amplia gama de diversos estímulos químicos y físicos, incluidos los ácidos grasos, el estrés
físico, la señalización de los iones de calcio, las hormonas, los factores de crecimiento y los
neurotransmisores (revisados en la referencia (13)). En la mayoría de estos ejemplos, los estímulos
que inducen a un miembro de la NR4AEl subgrupo también parece inducir la expresión de los
otros dos miembros de una manera espaciotemporal similar, y esto parece depender de la
proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) del factor de transcripción que impulsa
la inducción transcripcional común de los tres miembros NR4A ( 13 ).

En nuestro trabajo inicial sobre Nor-1 , descubrimos que la eliminación mediada por ARNic de la
expresión de Nor-1 en un modelo de cultivo de células de músculo esquelético in vitro atenuaba el
metabolismo oxidativo ( 14 ) y los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos y el
aumento de la producción de lactato ( 15 ) . Después de estas observaciones, decidimos investigar
la función específica del músculo esquelético de Nor-1 in vivo .

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La expresión Nor-1 es inducida por el ejercicio y la señalización del ejercicio

Se inducen múltiples procesos después del ejercicio que inicia la señalización corriente abajo para
impulsar las adaptaciones al ejercicio . Inicialmente, la contracción del músculo esquelético que se
produce durante el ejercicio se controla en última instancia mediante la señalización de las
neuronas motoras neuromusculares del SNC. Además, durante el ejercicio , también parece haber
un aumento de la actividad nerviosa simpática en el músculo esquelético ( 16 ). La señalización
neuromuscular mediada por la neurona motora da como resultado oleadas transitorias de iones
de calcio liberados por los retículos sarcoplásmicos en cada miofibra. Estas oleadas transitorias de
iones de calcio son fundamentales para el ejercicioseñalización porque no solo inician la
contracción muscular, sino que también activan un rango de vías de señalización de células
descendentes. Los mediadores corriente abajo de la señalización de iones de calcio que se sabe
que se activan durante o después del ejercicio y que parecen mediar en las adaptaciones al
ejercicio incluyen los siguientes: calmodulina, calcineurina, Ca 2+ / proteína quinasa dependiente
de calmodulina (CaMk) y p38 proteína quinasa activada por mitógeno (p38 MAPK; revisado en la
ref. (19)). Además, otros mecanismos parecen inducir la señalización de adaptación al ejercicio,
incluidos los cambios físicos causados por el movimiento, el estiramiento, el daño de miofibras, la
producción de oxígeno reactivo, la hipoxia, las mioquinas y los cambios en los niveles de
metabolitos energéticos, como la relación NAD / NADH, que podría activar la AMPK (17 ). En
última instancia, lasadaptaciones dependientes del ejercicio están mediadas por cambios en la
expresión génica. El ejercicio regula la expresión génica de múltiples maneras, incluyendo
modificaciones a los factores de transcripción ( p. Ej., CREB; 5), correguladores transcripcionales (
p. Ej., PGC-1α; 5), acetilación de histonas ( 18 ) y epigenética del promotor génico ( p. Ej.,
Desmetilación; 22).

En el contexto de la expresión génica, nuestros primeros estudios sobre el factor de transcripción

Nor-1 informaron que la expresión del ARNm de Nor-1 en el músculo esquelético fue altamente
inducida más de 100 veces in vivo y más de 30 veces in vitro por los agonistas de los receptores
beta-adrenérgicos. ( 14,15 ). Esta inducción de la expresión de Nor-1 después de la estimulación
del receptor adrenérgico β (pan) parece estar mediada por un mecanismo dependiente de AMPc
que involucra a la proteína quinasa A (PKA), p38 MAPK y la fosforilación / activación de CREB ( 14 ).
En el contexto de la señalización del ejercicio , el sistema nervioso simpático ( 19 ), la vía MAPK
p38 y CREB (10 ) se sabe que se activan desde / después del ejercicio . En particular, la activación
de la ruta MAPK p38 y CREB parecen mediar en la expresión del ARNm de Pgc-1α ( 10 ). Esto
proporcionó evidencia de quees probable que la expresión de Nor-1 sea inducida por el ejercicio
sobre la base de vías comunes hacia arriba que están asociadas con laseñalización del ejercicio .

Recientemente hemos demostrado que la expresión de Nor-1 se induce significativamente entre

los 30 y los 240 minutos después de una serie única (40 minutos) de ejercicio aeróbico riguroso en
cinta rodante en ratones de tipo salvaje ( 5 ). La inducción de la expresión de ARNm de Nor-1 se ha
demostrado previamente en el análisis de micromatrices del músculo esquelético humano
después del ejercicio de resistencia ( 2 ), con un segundo estudio que reveló un aumento de 26
veces en la expresión de Nor-1 después del ejercicio en humanos ( 3 ). Esta inducción también se
ha observado en ratas ( 4 ), destacando la naturaleza conservada de esta respuesta en diferentes
especies de mamíferos.

Análisis Además, la expresión de microarrays mediada por perfiles de humano músculo

esquelético también mostró aumento de la expresión de los otros dos miembros de la NR4A
subgrupo, Nur77 y Nurr1 , después de la resistencia de ejercicio ( 2 ). Curiosamente, en nuestro
estudio de ejercicio con ratones , la inducción en la expresión de Nor-1 después del ejercicio no
pareció iniciarse por la señalización de los receptores adrenérgicos β porque la inducción de la
expresión de Nor-1 no se atenuó en ninguna medida por el tratamiento previo con la bandeja β-
adrenoreceptor antagonista / inhibidor, propranolol ( 5). Debido a esto, no estamos seguros del
papel fisiológico de la inducción de Nor-1 por la señalización de los receptores adrenérgicos en el
contexto de la actividad física aeróbica.

Debido a que la señalización del receptor adrenérgico β no fue responsable de la expresión

inducida por el ejercicio de Nor-1 ( 5 ), la inducción de la expresión de Nor-1 se examinó en el
contexto de la señalización de iones de calcio. La inducción de Nor-1 podrían ser bloqueados por el
pretratamiento de los ratones con ciclosporina A antes de ejercicio , lo que sugiere que la
señalización fue mediada b y c alcineurin y la señalización de iones de calcio ( 5 ). Se obtuvieron
más ideas sobre este proceso in vitro con la observación de que Nor-1es inducido por la
señalización de iones de calcio, y esto está mediado por p38 y la posibilidad de PKC en miotubos
cultivados. Finalmente, se demostró que la fosforilación (activación de CREB se produce a los 30
minutos después del ejercicio , al comienzo del aumento de la expresión de Nor-1 ( 5 )). Este
proceso sugiere que la señalización de iones de calcio durante el ejercicio activa una vía mediada
por calcineurina, p38 y CREB, que transactiva la expresión de Nor-1 después del ejercicio (que se
muestra en la Fig. 2 ). De manera similar, también se ha demostrado que la expresión de Nur77 en
los miotubos aumenta con la activación de la señalización de iones de calcio in vitro ( 20).). Sin
embargo, la inducción de la expresión de Nur77 mediante el ejercicio no se ha examinado en
detalle. También hay pruebas contradictorias de que AMPK (que se activa con el ejercicio ) está
involucrado en la inducción de la expresión de Nur77 ( 4,20 ).

Figure 2

Figura 2

Curiosamente, también se ha informado que la contracción del músculo esquelético induce la

desmetilación en el promotor Nor-1 para inducir la transcripción de Nor-1 ( 3 ), lo que sugiere un
mecanismo secundario que participa en la inducción de la expresión de Nor-1 después del
ejercicio . Es posible que este proceso epigenético sea singénico con la transactivación de la
expresión de Nor-1 por CREB.

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NOR-1 OVEREXPRESSION MIMICS LAS ADAPTACIONES BIOLÓGICAS AL EJERCICIO

Después de nuestros estudios in vitro sobre Nor-1 , que mostraron que la eliminación de la
expresión de Nor-1 en las células del músculo esquelético causó cambios en la expresión y función
del gen metabólico ( 14,15 ), decidimos explorar el papel esquelético específico del músculo de
Nor- 1 en vivo . La eliminación parcial de Nor-1 había sido reportada previamente como
embriónicamente letal ( 21 ). Por lo tanto, creamos una línea de ratones transgénicos con
ganancia de función con expresión preferencial y selectiva de Nor-1 activado en el músculo
esquelético utilizando el músculo esquelético humanoPromotor de α-actina para dirigir la
expresión específica de tejido de Nor-1 ( 6 ). Este promotor produjo una expresión transgénica
altamente preferencial en el músculo esquelético con niveles de ARNm del transgén más de 25
veces mayores en el músculo esquelético en comparación con el tejido cardíaco ( 6 ). Para
garantizar que Nor-1 estuviera en un estado fisiológicamente activado, el pequeño dominio de
activación de la proteína viral 16 del Herpes simplex (VP16) se fusionó con el extremo N-terminal
del cDNA de Nor-1 de longitud completa.

Aunque la línea del ratón transgénico Nor-1 tuvo cambios significativos en la expresión de los
genes metabólicos y funcionó como se esperaba ( 6,7 ), la línea del ratón también mostró un
fenotipo asociado con las adaptaciones causadas por el ejercicio aeróbico ( 5–7 ). Esta sección
compara el fenotipo de la línea de ratón transgénico Nor-1 con las adaptaciones que ocurren
después del ejercicio aeróbico .

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Tipo de fibra del músculo esquelético y rendimiento del ejercicio

El músculo esquelético consiste en una mezcla heterogénea de diferentes tipos de fibras

musculares esqueléticas que tienen características funcionales y metabólicas variables adecuadas
para diferentes tipos de actividad de ejercicio . Los diferentes tipos de fibra forman un continuo
funcional en el orden de tipo I, tipo IIa, tipo IIx / d, y tipo IIb. En el extremo tipo I del continuo de
tipo de fibra , estas fibras son adecuadas para uso de larga duración y resistencia ( ejercicio de
resistencia ) y son alimentadas predominantemente por el metabolismo oxidativo. En el extremo
opuesto, las fibras de tipo IIb son adecuadas para una actividad de corta duración y alta fuerza (
ejercicio de fuerza).) y son predominantemente alimentados por el metabolismo anaeróbico
glicolítico. Las fibras tipo IIa y tipo IIx / d tienen propiedades cinéticas y metabólicas intermedias
con una preferencia de combustible por el metabolismo oxidativo glicolítico. El ejercicio puede
remodelar las miofibras existentes para adaptar la distribución de los tipos de fibra al entorno del
ejercicio . En este contexto, el ejercicio aeróbico / entrenamiento de resistencia parece cambiar el
músculo esquelético hacia tipos de fibra tipo I / IIa ( 22 ) y, a la inversa, el ejercicio de resistencia
de corta duración y alta intensidad impulsa la formación de tipo IIa y IIx / d en humanos ( 23 ) y
fibras IIb en roedores ( 24 ).

Durante el análisis inicial del modelo de ratón Nor-1 , observamos que el músculo esquelético
tenía un color inusualmente rojo ( 6 ). Esta observación del color implicó un cambio en el tipo de
fibra del músculo esquelético y, en consecuencia, realizamos un examen y análisis exhaustivos del
tipo de fibra y la expresión de la isoforma de la cadena pesada de la miosina. A partir de esto,
quedó claro que la expresión elevada de Nor-1 en el músculo esquelético había desplazado el tipo
de fibra predominante en ratones (tipo glucolítico IIb) hacia tipos de fibra más oxidativos (IIx / IIa;
10). Este fue el caso en todos los músculos esqueléticos.tipos examinados excepto en el sóleo, que
es un músculo altamente aeróbico atípico necesario para la postura y tiene un tipo de fibra de tipo
I predominantemente en ratones. En el sóleo, hubo un cambio de las fibras de tipo I a las de tipo
IIx / IIa, lo que destaca que Nor-1 está impulsando la adquisición de las fibras de tipo IIa / IIx en
ambas direcciones ( 6 ). Se evaluó el rendimiento de resistencia y resistencia a la fatiga de la línea
de ratón Nor-1 para investigar si la transformación del tipo de fibra y la reprogramación contráctil
influyeron en el rendimiento del ejercicio . En los experimentos de rendimiento en cinta, el Nor-1el
modelo de ratón transgénico podría correr más del doble de la distancia de los compañeros de
camada de tipo salvaje y mostrar una reducción en la velocidad de carrera máxima concordante
con un cambio de fibra oxidativa funcional que favorece la resistencia sobre la velocidad (y la
potencia; (10)). Dado que un cambio hacia los tipos de fibra oxidativa es una característica de la
adaptación al ejercicio aeróbico en humanos ( 22 ) y ratones ( 10 ), los ratones transgénicos Nor-1
fueron examinados en busca de la posibilidad de un aumento del ejercicio en jaula utilizando
medidas de obstrucción del haz infrarrojo . Esto no mostró diferencias entre los ratones
transgénicos Nor-1 y los ratones de tipo salvaje ( 7 ), destacando que la línea de ratones
transgénicos Nor-1 teníaCambios en el tipo de fibra consistente con el ejercicio aeróbico sin ser
ejercitado. Respaldando esta conexión entre la expresión de Nor-1 y el ejercicio aeróbico / de
resistencia es que la expresión de la proteína Nor-1 fue significativamente mayor en ratas criadas
selectivamente para un alto rendimiento de carrera aeróbica en comparación con ratas
seleccionadas para un bajo rendimiento de carrera aeróbica ( 25 ).

Cuando el receptor nuclear NR4A relacionado Nur77 se sobreexpresó en el músculo esquelético

del ratón , se observa un cambio similar del tipo de fibra oxidativa , con la distribución del tipo de
fibra moviéndose desde el tipo IIb al tipo IIx ( 26 ). En apoyo de esto, lo inverso de este cambio (IIx
a IIb) ocurre en el músculo esquelético, un nocaut específico de Nur77 ( 27 ). Curiosamente, Nur77
(a diferencia de Nor-1 ) parece no tener ningún efecto sobre las fibras tipo IIa ( 26 ). Esto sugiere
que el subgrupo NR4A regula diferencialmente los mecanismos que controlan selectivamente la
diversidad del tipo de fibra muscular esquelética .

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Nor-1 , proteínas de unión sarcomérica y rendimiento del ejercicio

Un cambio clave observado en la línea de ratón transgénico Nor-1 fue que se observó la expresión
diferencial en varios genes críticos que codifican proteínas sarcoméricas y de unión a calcineurina
que regulan la resistencia a la fatiga. Identificamos que la expresión de α-actinina-3 ( Actn3 ) se
redujo en el músculo esquelético de esta línea de ratón. En el músculo esquelético , las α-actininas
son componentes importantes del disco Z que ayudan a anclar los filamentos de actina
miofibrilares. En los seres humanos, aproximadamente el 18% de los blancos tienen deficiencia de
α-actinina-3 debido a un polimorfismo R577X nulo homocigoto ( 28). Curiosamente, la frecuencia
de este polimorfismo nulo homocigoto se enriquece significativamente en los atletas de
resistencia, lo que sugiere una asociación funcional entre la deficiencia de α-actinina-3 y la
resistencia que impulsa el enriquecimiento fenotípico ( 28 ). Apoyando esta asociación, los ratones
knockout para α-actinina-3 muestran una mayor resistencia y una mayor actividad de las enzimas
mitocondriales oxidativas ( 29 ). Este fenotipo se asemeja y es consistente con la reducción de α-
actinin-3 en la línea de ratón transgénico Nor-1 ( 5 ).
La expresión de Nor-1 transgénica también indujo la expresión del activador muscular estriado de
la señalización de Rho (STARS). STARS es una proteína de unión a la actina del disco Z con una
expresión regulada al alza después del ejercicio que media factores de transcripción aguas abajo,
como el factor de respuesta del suero ( 30 ). La sobreexpresión de ESTRELLAS en músculo
esquelético células in vitro se desplaza a estas células a un fenotipo más oxidativa ( 31 ), y esto es
consistente con STARS ser un gen diana transcripcional de Nor-1 .

Una función clave del disco Z del sarcómero es la señalización de la calcineurina y la regulación de
las características contráctiles. Asociadas a la calcineurina están las proteínas de la calsarcina. En el
transgénico Nor-1 , se observó una mayor expresión en los ARNm que codifican Calsarcin-1 (
Myoz2 ) y Calsarcin-3 ( Myoz3 ), que pueden desempeñar un papel en la señalización de la
calcineurina y, por lo tanto, en la remodelación de miofibras ( 32 ).

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Hipertrofia del músculo esquelético

No sólo se puede ejercer modificar la composición y por lo tanto la función del sarcómero del
músculo, pero el ejercicio también puede conducir a la fibra de la hipertrofia que impulsa el
aumento de la producción de la fuerza contráctil. En particular, la hipertrofia se produce a partir
de ejercicios de resistencia de alta intensidad y corta duración, donde existe una demanda de
mayor fuerza contráctil ( 33 ). Sin embargo, se ha observado una hipertrofia limitada del ejercicio
aeróbico en humanos ( 34 ).

En nuestro músculo esquelético , la línea de ratón de sobreexpresión específica de Nor-1 , hubo un

cambio de las miofibras tipo IIb a tipos de fibra más oxidativa ( 6 ). Dado que estas miofibras
esqueléticas tipo IIx / IIa deben tener un área transversal significativamente menor en
comparación con la IIb ( 35 ), se esperaría que a partir del fenotipo de la fibra muscular esquelética
Nor-1 , habría una disminución en el tamaño muscular dada la proporción proporcional Mayor
abundancia de miofibras esqueléticas IIx / IIa. Sin embargo, cuando se examinaron, los ratones
transgénicos Nor-1 en realidad mostraron un aumento pequeño pero significativo en la masa
muscular esquelética ( 5 ). Esto sugirió queLa hipertrofia de la fibra del músculo esquelético estaba
ocurriendo a pesar del cambio del tipo de fibra hacia lo que deberían ser las miofibras más
pequeñas. La hipertrofia de miofibras se confirmó al examinar el área de la sección transversal de
miofibras del músculo esquelético , que reveló un aumento significativo en la abundancia de fibras
con áreas de sección transversal más grandes ( 5 ). Aunque la hipertrofia es una adaptación clásica
a la resistencia / ejercicio anaeróbico ( 33 ), el ejercicio aeróbico de resistencia parece producir
cierta hipertrofia del músculo esquelético en humanos (revisado en (37)), y por lo tanto, este
fenotipo es probablemente consistente con la adaptación fenotípica a la resistencia o al ejercicio
aeróbico .
En términos de los mecanismos moleculares subyacentes a la hipertrofia del músculo esquelético ,
la expresión de miostatina y madres contra el homólogo decapentapléjico 3 ( Smad3 ) se redujo en
la línea de sobreexpresión de Nor-1 ( 5 ). Tanto myostatin como SMAD3 son reguladores negativos
de la masa muscular esquelética y, por lo tanto, esto es consistente con la hipertrofia observada (
36 ). En apoyo de esto, se observó una disminución significativa en la expresión de Muscle RING-
finger protein-1 ( MuRF1 ), lo que sugiere que puede producirse una reducción en la degradación
de la proteína contráctil a través del sistema ubiquitina-proteasoma ( 5). Curiosamente, la pérdida
de MuRF1 solo no parece producir hipertrofia en ratones knockout globales; sin embargo, los
ratones deficientes en MuRF1 estaban protegidos contra la atrofia del músculo esquelético ( 37 ).
Esto posiblemente sugiere que se requiere un aumento de la síntesis de proteínas en coordinación
con la disminución de la degradación de proteínas para la hipertrofia del músculo esquelético . Sin
embargo, no parece haber una activación de la síntesis de proteínas mediada por mTOR en la línea
de sobreexpresión de Nor-1 , con una ligera disminución en la proporción de mTOR fosforilada
(Ser2448) en relación con la expresión total de mTOR, lo que es indicativo de mTOR reducido
actividad ( 5 ).

Apoyando la relación entre Nor-1 e hipertrofia está la observación de que la sobreexpresión de

Nor-1 regula al alza la proteína del músculo pequeño ligada al X (SMPX) en las células musculares
humanas ( 38 ). El SMPX está regulado al alza por el estiramiento en el músculo esquelético y se ha
sugerido como un regulador mecánico de la hipertrofia basado en la expresión de genes aguas
abajo, aunque el papel funcional actualmente no está claro.

También se ha demostrado que la hipertrofia del músculo esquelético se desarrolla a partir de la

sobreexpresión de Nur77 en el músculo esquelético , mientras que a la inversa, la masa muscular
reducida se produce en ratones deficientes en Nur77 ( 26 ). De nuevo, esto muestra la función de
superposición del subgrupo NR4A en relación con la hipertrofia del músculo esquelético .

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Músculo esquelético autofagia

En respuesta al ejercicio , el músculo esquelético necesita eliminar los componentes dañados.

Además, el proceso de remodelación de miofibras (en términos de tipo de fibra e hipertrofia ) que
ocurre después del ejercicio también requiere la eliminación de proteínas contráctiles existentes
con la síntesis de proteínas subsiguiente para modificar el tipo y la abundancia de proteínas
contráctiles. El ejercicio es un factor clave que controla el equilibrio entre la degradación / síntesis
de proteínas contráctiles. En este contexto, la autofagia es un mecanismo de degradación
intracelular (y reciclaje) que se activa con el ejercicio ( 39 ). Además, activación de autofagia
después del ejercicio.puede mediar las mejoras en la tolerancia a la glucosa que se producen con
el ejercicio debido a que la autofagia defectuosa parece interrumpir esta adaptación inducida por
el ejercicio ( 39 ).
La línea de ratón transgénico Nor-1 mostró varios marcadores de proteínas de autofagia activa,
incluida una mayor abundancia de proteínas estructurales involucradas en la autofagia [proteína
asociada a microtúbulos 1 cadena ligera 3A (LC3A), proteínas de autofagia 5 y 12 (ATG5 / 12)] y
disminución de p62 Expresión indicativa de aumento del ensamblaje autofagolisosoma ( 5 ). Esto
fue apoyado por estudios in vitro en miotubos que muestran que la formación de
autofagolisosoma se incrementó significativamente por la expresión ectópica de Nor-1 ( 5 ). Otros
mecanismos implicados en la homeostasis de la proteína contráctil, incluido el sistema de
degradación de proteasoma de ubiquitina y la tasa de síntesis de proteínas, no se han examinado
en el Nor-1 Línea de ratón transgénico.

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Vascularización del músculo esquelético mejorada

Durante el ejercicio , el músculo esquelético requiere un suministro significativo de sangre para el

intercambio de gases para suministrar sustratos metabólicos y eliminar los desechos. En particular,
la disponibilidad de oxígeno forma un importante cuello de botella durante el ejercicio . El
ejercicio puede inducir varios mecanismos de adaptación para aumentar la disponibilidad de
oxígeno a las miofibras esqueléticas, entre ellas 1) mejorar la red capilar ( 1 ), 2) aumentar la
expresión de la molécula de almacenamiento de oxígeno mioglobina ( 40 ) y 3) aumentar el gasto
cardíaco.

En el contexto del modelo de sobreexpresión de Nor-1 , observamos aumentos significativos en la

red capilar que rodea a las miofibras ( 5 ), lo cual es consistente con las adaptaciones que ocurren
después del ejercicio aeróbico ( 1 ) y el cambio oxidativo observado en el tipo de fibra . En el
músculo esquelético , también observamos aumentos estadísticamente significativos en la
expresión de varios genes implicados en la neovascularización, incluidos Epas1 , Pecam1 , Col4a3 ,
Flt1 e Itgav ( 5 )

En relación con el almacenamiento de oxígeno, la expresión de mioglobina se incrementó en el

músculo esquelético del modelo de sobreexpresión de Nor-1 , y esto también fue evidente a partir
del color rojo intenso del músculo esquelético ( 6 ).

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Biogenesis mitocondrial

Los movimientos musculares aeróbicos requieren una gran rotación de ATP para suministrar
contracciones. Para cumplir con este requisito, el músculo esquelético adaptado para la actividad
aeróbica contiene una gran cantidad de mitocondrias. Como es de esperar, el aumento de la
biogénesis mitocondrial es una característica clave de la adaptación del músculo esquelético al
ejercicio aeróbico ( 40 ).

En el músculo esquelético de la línea del ratón transgénico Nor-1 , observamos aumentos en la

mitocondria: número, ADN del genoma, proteínas y expresión génica ( 6 ). Esto incluyó aumentos
en los genes que codifican las subunidades de los complejos de la cadena de transporte de
electrones y niveles aumentados de actividad de la enzima mitocondrial evaluados mediante
tinción de la sección del músculo esquelético ( por ejemplo, NADH / SDH). También se observó una
mayor expresión de la proteína de fusión mitocondrial mitofusina-2 ( Mfn2 ).

Un aumento similar en el número de mitocondrias y la función de las mitocondrias aisladas se ha

observado en el músculo esquelético, la sobreexpresión específica de Nur77 ( 41 ), destacando
una superposición funcional clave entre los dos receptores NR4A y la asociación de estos dos
receptores con la biogénesis mitocondrial inducida por el ejercicio .

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Cambios en el metabolismo del músculo esquelético y la expresión génica

El ejercicio también modifica el metabolismo del músculo esquelético a nivel de miofibra para
equilibrar el entorno del ejercicio con sustratos de energía y almacenamiento. El ejercicio aeróbico
tiende a empujar el músculo esquelético hacia el metabolismo oxidativo ( 22 ), mientras que el
ejercicio anaeróbico de alta intensidad y corta duración tiende a empujar el músculo esquelético
hacia el metabolismo glicólico ( 23 ). Estos cambios también se correlacionan con los cambios en el
tipo de fibra y el tipo de fibra.distribución. En el metabolismo aeróbico, la energía es suministrada
predominantemente por la oxidación de los ácidos grasos y los carbohidratos, mientras que el
metabolismo anaeróbico es alimentado por la glucólisis anaeróbica de los carbohidratos en
lactato. La razón de esto es que durante el ejercicio anaeróbico de alta intensidad , solo la
glucólisis puede crear ATP lo suficientemente rápido como para suministrar las proteínas
contráctiles en comparación con la fosforilación oxidativa más lenta pero altamente eficiente. En
este contexto, el ejercicio aeróbico induce genes y vías involucradas en el metabolismo de la
energía oxidativa ( 2 ).

Al igual que la adaptación al ejercicio aeróbico , el análisis de expresión de la línea transgénica

Nor-1 reveló que la sobreexpresión de Nor-1 en el músculo esquelético provoca un aumento de la
expresión de múltiples enzimas involucradas en la glucólisis, el ciclo del ácido tricarboxílico, la
fosforilación oxidativa, la oxidación de ácidos grasos y el glucógeno. síntesis ( 7 ). Esto incluyó una
inducción de los genes involucrados en la lanzadera de malato-aspartato y una disminución en la
lanzadera de glicerol 3-fosfato. La transición en la expresión génica está asociada con la
fosforilación oxidativa máxima y la producción de ATP aeróbica. De interés, se ha demostrado que
el entrenamiento de resistencia aumenta los niveles de enzimas lanzaderas de malato-aspartato
en humanos.Músculo esquelético ( 42 ).

Estos cambios integrales en la expresión génica sugieren una optimización metabólica para la
oxidación aeróbica de los ácidos grasos y los carbohidratos, lo que es consistente con la naturaleza
metabólica del cambio de tipo de fibra de tipo IIa / IIx observado . Se han observado cambios
similares (aunque a menudo diferentes a nivel genético) en modelos de ratón Nur77, incluido el
músculo de expresión transgénica Nur77 que favorece específicamente la oxidación de ácidos
grasos sobre la oxidación de glucosa ( 41 ).

Aunque la expresión de genes y proteínas sugirió un cambio de tipo de fibra hacia una distribución
de tipo de fibra más oxidativa en la línea de sobreexpresión de Nor-1 , estos ratones también
mostraron niveles significativamente más altos de glucógeno en el músculo esquelético en
relación con los compañeros de camada de tipo salvaje ( 7 ). Esto fue inesperado dado que el
almacenamiento de glucógeno está asociado con los tipos de fibra glicolítica. Sin embargo, dado
que el entrenamiento de resistencia también parece inducir la capacidad de almacenamiento de
glucógeno ( 43 ), este resultado es consistente con los efectos del ejercicio aeróbico sobre el
almacenamiento de energía glicolítica. El almacenamiento mejorado de glucógeno también es
evidente con la sobreexpresión de Nur77 enmiotubos in vitro ( 20 ) e in vivo con transgénicos ( 44 )
y sobreexpresión mediada por electrotransferencia ( 20 ). Tanto Nor-1 como Nur77 parecen estar
mediando la capacidad mejorada de almacenamiento de glucógeno al aumentar directamente la
glucógeno sintasa ( Gys1 ) y la regulación negativa de la subunidad reguladora 1A ( Ppp1r1a ) del
inhibidor de la síntesis de glucógeno 1A ( Ppp1r1a ) ( 7,41,44 ).

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Efectos beneficiosos sobre la función metabólica del cuerpo

El músculo esquelético , en promedio, representa aproximadamente el 40% de la masa corporal

total y aproximadamente el 30% de la tasa metabólica en reposo ( 45 ). Debido al tamaño
proporcionalmente grande, el músculo esquelético tiene una gran influencia sobre la salud de
todo el cuerpo. En este contexto, el ejercicio se asocia con efectos a la salud en todo el cuerpo,
incluidos los efectos beneficiosos para la salud cardiovascular, metabólica, ósea, mental y
neurológica (revisado en (3)). Ejerciciose asocia con efectos positivos en una amplia gama de
parámetros metabólicos que incluyen tolerancia a la glucosa / sensibilidad a la insulina, niveles de
colesterol / lipoproteínas, tasa metabólica y resistencia a la obesidad (revisado en (3)). Se cree que
la mayoría de estas alteraciones beneficiosas de todo el cuerpo que se asocian con el ejercicio se
originan a partir de cambios metabólicos que ocurren dentro del músculo esquelético y de las
mioquinas, que son factores endocrinos secretados por el músculo esquelético .
En nuestro modelo de ratón de sobreexpresión del músculo esquelético transgénico Nor-1 ,
observamos una serie de efectos metabólicos positivos fuera del músculo esquelético . El cambio
más obvio fue la disminución significativa de la adiposidad corporal en relación con los
compañeros de camada de tipo salvaje, con reducciones significativas en todos los depósitos de
tejido adiposo examinados ( 7 ). Los animales transgénicos también fueron más resistentes al
aumento de peso cuando se colocaron en una dieta alta en grasas. Debido a que la ingesta de
alimentos y los niveles de ejercicio permanecieron similares entre los grupos transgénicos y de
tipo salvaje, esto sugirió que los ratones transgénicos Nor-1 tienen una tasa metabólica más alta.
Apoyando esto, observamos un mayor consumo de oxígeno ( 6) y la producción de dióxido de
carbono, que es consistente con una mayor tasa metabólica ( 7 ). Al observar la tolerancia a la
glucosa, la línea de ratón transgénico Nor-1 también mostró una mejor tolerancia a la glucosa y
niveles aumentados de proteínas del transportador de glucosa estimulado con insulina GLUT4 ( 6 ).
Por lo tanto, el fenotipo metabólico de todo el cuerpo de nuestra línea de ratón transgénico Nor-1
imita claramente algunas de las adaptaciones metabólicas que ocurren después del ejercicio
aeróbico .

Interestingly, transgenic overexpression of the related receptor Nur77 in skeletal muscle did not
seem to reduce adiposity or modify glucose tolerance (41). However, conversely, Nur77 knockout
mice displayed increased sensitivity to diet-induced obesity and insulin resistance (46).

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SUMMARY

Planteamos la hipótesis de que el factor de transcripción NR Nor-1 se activa después del ejercicio ,
y que esta activación modifica la expresión génica para impulsar la adaptación del músculo
esquelético al ejercicio (resumido en la Fig. 2 ). Usando un enfoque reduccionista, la hipótesis está
bien apoyada. La expresión de Nor-1 aumenta después del ejercicio , y esto parece ser iniciado por
la señalización de los iones de calcio, que es el motor fundamental de la contracción del músculo
esquelético . En apoyo de esto, la señalización de iones de calcio aumenta la expresión de Nor-1 in
vitro, y este proceso parece estar mediado por el sensor de ión calcio calcineurina seguido de p38
MAPK / CREB para transactivar la expresión de Nor-1 . El CREB activado es un factor de
transcripción inducido por ejercicio bien caracterizado que impulsa la expresión de Nor-1 junto
con Pgc-1α y Nur77 ( 5,10,13 ). Esto sugiere que CREB está coordinando la expresión de varios
reguladores transcripcionales inducidos por el ejercicio que parecen impulsar la expresión génica
inducida por el ejercicio (ver Fig. 2 ). El aumento de la expresión de Nor-1 conduciría a un aumento
de la transcripción de Nor-1genes objetivo, y el efecto posterior de esto se ha demostrado en el
modelo de sobreexpresión de Nor-1 . En este modelo de ratón, los cambios en la expresión del gen
corriente abajo de Nor-1 producen una amplia gama de cambios fisiológicos y metabólicos que
son similares a las adaptaciones que ocurren en el músculo esquelético después del ejercicio . Esto
incluye: un cambio hacia una distribución de miofibras más oxidativa, mayor resistencia al correr,
hipertrofia de las fibras , mayor autofagia, mayor almacenamiento de glucógeno, mayor
vascularización, biogénesis mitocondrial y mayor expresión de genes glucolíticos / oxidativos.
Además, el modelo de ratón de sobreexpresión Nor-1 exhibe características de cuerpo entero
deEjercicio que incluye adiposidad reducida y mayor tolerancia a la glucosa.

Se necesita más investigación para confirmar nuestra hipótesis general de que Nor-1 está
impulsando la adaptación del músculo esquelético en respuesta al ejercicio . El examen de la
respuesta adaptativa de una línea de ratón knock - out Nor-1 específica del tejido muscular
esquelético para el ejercicio podría responder a esa pregunta. Sin embargo, una cosa a considerar
es que la pérdida de la expresión / función Nor-1 se puede compensar con alguna redundancia
funcional con Nur77, que posiblemente podría enmascarar cualquier fenotipo. Tales aumentos
compensatorios se han observado previamente dentro del subgrupo NR4A ( 47 ) y, por lo tanto,
las funciones superpuestas y únicas de Nor-1y Nur77 tendrá que ser elucidado. Además, dado que
una molécula clave en la señalización de ejercicio , Pgc-1α, es un coactivador de NR ( 10 ), es
posible que Pgc-1α sea un coactivador de Nor-1 o Nur77, aunque esto no se ha examinado.

Si la hipótesis es correcta, y Nor-1 es en parte responsable de regular ampliamente las

adaptaciones al ejercicio , esto plantea la posibilidad emocionante de que la activación de la
función Nor-1 podría utilizarse para imitar los beneficios del ejercicio para la salud en el
tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad. Diabetes tipo II o atrofia del
músculo esquelético . Actualmente, no hay ligandos endógenos identificados para Nor-1 (u otros
miembros del subgrupo NR4A ). Sin embargo, varios agonistas sintéticos / suprafisiológicos para
Nor-1 y Nur77 han sido identificados (revisado en (13)). Esto demuestra que el NR4A El subgrupo
tiene un excelente potencial para el descubrimiento de activadores farmacológicos.

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Reconocimiento

Este estudio fue apoyado por una subvención del proyecto NHMRC.

George Muscat es miembro investigador principal del Consejo Nacional de Salud e Investigación
Médica de Australia (NHMRC).

Promoción del ejercicio en la esclerosis múltiple a través de proveedores de atención médica

Motl, Robert, W. 1 ; Barstow, Elizabeth, A. 2 ; Blaylock, Sarah 2 ; Richardson, Emma 1 ; Learmonth,

Yvonne, C. 3 ; Quinto, Mateo 4

Revisiones de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 105-
111

doi: 10.1249 / JES.0000000000000140

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La participación en el ejercicio produce beneficios significativos entre las personas con esclerosis
múltiple (EM), sin embargo, esta población participa en tasas bajas de actividad física que
promueve la salud. La desconexión entre la evidencia de beneficios y las tasas de participación
requiere la consideración de nuevas oportunidades para cambiar este comportamiento de salud.
El artículo actual plantea la hipótesis de que la interacción paciente-proveedor ofrece una
oportunidad fértil para promover la conducta de ejercicio en la EM.

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Puntos clave

El ejercicio produce beneficios para la condición física , los síntomas, las funciones y la calidad de
vida entre las personas con esclerosis múltiple (EM).

Las personas con EM no participan en cantidades suficientes de actividad física que promueva la
salud, y esto apoya la búsqueda de nuevos enfoques dirigidos a la promoción del ejercicio .

Desarrollamos un modelo conceptual para la interacción paciente-proveedor como un enfoque

para la promoción del ejercicio en la esclerosis múltiple (EM).

Presentamos dos conjuntos de diagramas de controladores que pueden informar las

intervenciones necesarias para la promoción del ejercicio a través de la interacción paciente-
proveedor en la EM.

Describimos los próximos pasos en la investigación y un objetivo a largo plazo para cambiar el
paradigma y el enfoque de la promoción del ejercicio entre las personas con EM.

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INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inmunomediada del sistema nervioso central (SNC)
con procesos neurodegenerativos secundarios en su patogenia ( 1). La EM se caracteriza
clínicamente por recaídas, lesiones y progresión de la discapacidad neurológica provocada por la
desmielinización inflamatoria y la transección de los axones, junto con la neurodegeneración en
curso que implica la pérdida de neuronas. La actividad de la enfermedad y el daño dan como
resultado síntomas como fatiga, depresión y dolor, así como disfunción de la ambulación, el
equilibrio, el sueño y la cognición. Esas manifestaciones de la EM pueden comprometer la calidad
de vida (QOL), la independencia y la participación. La primera línea de tratamiento incluye
medicamentos modificadores de la enfermedad que se dirigen a proteínas de señalización
inmunológica o poblaciones de células inmunitarias, pero las personas con EM aún experimentan
síntomas residuales y disfunción. Esto subraya la importancia de otros enfoques como el ejercicio.,
definida como actividad física planificada, estructurada y repetitiva con el objetivo de mejorar la
condición física y otros resultados ( 2 ), para gestionar las consecuencias residuales de la EM.

Se han realizado abundantes investigaciones durante los últimos 25 años que examinan los
beneficios del entrenamiento con ejercicios en la EM, y esta investigación amplía nuestra
comprensión de la actividad física, el ejercicio y el estado físico en la población general ( 3,4 ). Una
reciente revisión del alcance informó que se han publicado 54 estudios sobre el entrenamiento
con ejercicios en la EM solo durante la última década ( 5 ). El ejercicio de entrenamiento puede
mejorar aeróbico y muscular de la aptitud ( 6 ), fatiga ( 7 ), depresión ( 8,9 ), caminar ( 10,11 ),
equilibrio ( 12 ), la cognición (13 ), y QOL ( 14 ) en MS. Puede haber beneficios adicionales para la
estructura del SNC ( 15 ), la calidad del sueño ( 16 ) y la comorbilidad cardiovascular / metabólica (
17,18 ). El entrenamiento con ejercicios se ha asociado con tasas reducidas de recaídas ( 19 ) y una
disminución de la progresión de la discapacidad ( 20 ). El perfil de seguridad del ejercicio en la EM,
basado en la aparición de eventos adversos y graves, es comparable al de la población general de
adultos ( 19 ). La evidencia acumulada ha generado pautas para la prescripción de
ejercicios.capacitación en personas con EM que tienen una discapacidad neurológica leve o
moderada ( 21 ) que puede implementarse para su promoción dentro de la atención integral de la
EM ( 22 ).

Desafortunadamente, la mayoría de las personas con EM no realizan una cantidad suficiente de

actividad física o de ejercicio para promover la salud . Las personas con EM realizan una actividad
física sustancialmente menor que los controles sanos de la población general ( 23 ). Existe
evidencia de que menos del 20% de las personas con EM de los Estados Unidos participan en las
cantidades recomendadas de actividad física moderada a vigorosa necesaria para los beneficios de
salud en comparación con el 40% de las muestras de control sanas ( 24 ).

Existe una desconexión obvia entre la evidencia de los beneficios y las tasas de participación. La
presencia de esta desconexión es alarmante porque el abismo entre los beneficios y la
participación es mayor en la EM que en la población general, y el ejercicio podría ser sumamente
importante en una enfermedad en la que las personas se enfrentan a disminuciones funcionales y
otros resultados ( 25 ). El problema no está necesariamente vinculado con el cumplimiento con
respecto a los programas de ejercicios específicos : más del 80% de las personas con EM que están
inscritas en ensayos controlados aleatorios de entrenamiento con ejercicios supervisados y
estructurados completan los programas ( 19). También notamos que la diferencia en los niveles de
actividad física entre la EM y los controles sanos no ha cambiado en los últimos 25 años ( 23 ),
aunque la base de evidencia de beneficios se ha ampliado considerablemente durante la última
década ( 5 ). Esta desconexión puede reflejar un problema con la traducción exitosa del
conocimiento sobre el ejercicio y sus beneficios en el cambio de comportamiento en el mundo real
en la EM.

La traducción de la evidencia a la práctica a través de la atención integral de los proveedores de

atención médica puede ser un factor clave para la adopción exitosa y el mantenimiento de la
conducta de ejercicio en personas con EM ( 26 ). Las investigaciones indican que las personas con
EM buscan información sobre los enfoques de comportamiento para manejar la EM y optimizar el
bienestar ( 27,28 ), especialmente el ejercicio y la dieta. Un estudio de 930 adultos con EM en los
Estados Unidos indicó que entre el 34% y el 50% de la muestra, dependiendo del entorno de
atención médica, deseaba obtener sustancialmente más información sobre el ejercicio y la
nutrición en el contexto de los servicios de atención médica ( 29). La investigación cualitativa ha
indicado que las personas con EM desean la promoción del comportamiento del ejercicio a través
de las interacciones con los proveedores de atención médica ( 21,30 ), y este último grupo apoya
la promoción del ejercicio como parte de la atención integral de salud de la EM ( 31 ). La noción de
centrarse en los proveedores y en los entornos de atención médica para promover el ejercicio no
es necesariamente nueva ( 32-34 ), pero representa una nueva perspectiva en la EM que es
particularmente adecuada para esta población, considerando la importancia que se otorga a la
atención integral y continua a través del paciente. Interaccion

Nuestra hipótesis central es que la interacción entre el paciente y el proveedor ofrece una nueva y
emocionante oportunidad para promover el comportamiento de ejercicio entre las personas con
EM. En consecuencia, el documento actual se basa en la investigación cualitativa reciente ( 30, 31,
35 ) para desarrollar un marco conceptual y generar diagramas de conductores que apoyen la
interacción paciente-proveedor como una oportunidad potente para la promoción del
comportamiento del ejercicio en personas con EM. Organizamos el artículo en cuatro secciones,
donde (a) revisamos la investigación formativa y cualitativa sobre las necesidades de las personas
con EM para la promoción del ejercicio a través de proveedores de atención médica ( 30,31,35);
(b) desarrolló un marco conceptual que sustenta la interacción paciente-proveedor para la
promoción del ejercicio en la EM; (c) presentó diagramas de controladores para identificar
objetivos específicos que informan las intervenciones para abordar las necesidades de los
pacientes y los proveedores de atención médica para la promoción del ejercicio en la EM; y (d)
identificó los siguientes pasos que involucran el modelo conceptual y los diagramas de
conductores para la promoción del ejercicio en la EM.

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Investigación formativa, cualitativa.

Hemos realizado dos estudios de investigación cualitativos centrados en la interacción entre el

paciente y el proveedor para promover el cambio de comportamiento en el ejercicio y el
mantenimiento a lo largo del tiempo en la EM ( 30,31,35 ). El primer estudio exploró las
necesidades y deseos de las personas con EM con respecto a la promoción del ejercicio a través de
proveedores de atención médica ( 30 ). Usando una estrategia de muestreo de criterios,
reclutamos intencionalmente personas con EM (N = 50) que tenían una discapacidad neurológica
leve o moderada y que no eran suficientemente activas, moderadamente activas o lo
suficientemente activas; el mapa de niveles de discapacidad con los que se describen en las pautas
para el comportamiento de la actividad física en la EM ( 21). Adoptamos un enfoque de entrevista
semiestructurada, uno a uno, que fue guiado por un guión desarrollado en base a discusiones con
investigadores, proveedores de atención médica y personas con EM. Los datos apoyaron el interés
de las personas con EM en recibir la promoción del ejercicio a través de los proveedores. Los datos
arrojaron además tres temas que indican la necesidad de (a) conocimiento sobre los beneficios del
ejercicio y su prescripción, (b) materiales que apoyan el ejercicio en el hogar y la comunidad , y (c)
estrategias para iniciar y mantener conductas de ejercicio que se entregan mediante interacciones
con proveedores de servicios de salud ( 30 ). Además, analizamos esos datos para identificar el
formato preferido y la fuente de entrega parainformación del ejercicio de los proveedores ( 31 ).
Aprendimos que las personas con EM desean información sobre el ejercicio a través de consultas
en persona con proveedores de atención médica, medios impresos y medios electrónicos y
proveedores de atención médica con experiencia en EM, como neurólogos y enfermeras, y
ejercicios como terapeutas físicos y ocupacionales.

El segundo estudio exploró las necesidades de los proveedores de atención médica para promover
la conducta de ejercicio entre las personas con EM leve o moderada ( 35 ). A propósito, reclutamos
neurólogos, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y enfermeras (N = 44) mediante una
estrategia de muestreo de criterios. Nuevamente emprendimos entrevistas individuales
semiestructuradas que fueron guiadas por un guión desarrollado en base a discusiones con
investigadores, proveedores de atención médica y personas con EM; Las entrevistas incluyeron
además una investigación secundaria, reaccionaria, basada en las necesidades identificadas de los
pacientes con EM. Los datos indicaron que los proveedores también están interesados y son
capaces de abordar las necesidades no satisfechas de las personas con EM para la promoción del
ejercicio ( 35). Los temas emergentes indicaron que los proveedores identifican oportunidades
para la promoción del ejercicio a través del sistema de atención médica y un equipo integral
durante las citas clínicas utilizando herramientas y estrategias adecuadas para el paciente ( 35 ).
Los proveedores en particular buscan capacitación profesional y de servicio para obtener
información sobre los beneficios del ejercicio , la provisión de protocolos para la promoción del
ejercicio y las pautas de ejercicio prescriptivo para promover el cambio de comportamiento entre
las personas con EM ( 35).). Se escuchó un mensaje claro en nuestras conversaciones con los
proveedores: dicha información debe organizarse en un marco conceptual que impulse el
desarrollo de intervenciones para satisfacer las necesidades no satisfechas de las personas con EM
para la promoción del ejercicio .

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Modelo conceptual
El modelo conceptual para describir la interacción paciente-proveedor para la promoción del
ejercicio entre personas con EM se desarrolló a partir de nuestra investigación cualitativa anterior
( 30,31,35 ). Este modelo conceptual se proporciona en la Figura 1 e incluye tres capas interactivas
organizadas jerárquicamente como una pirámide. Las tres capas son la capacitación / apoyo del
proveedor de atención médica, la interacción paciente-proveedor y el ejercicio del participante.el
compromiso, y estos representan un proceso mayor para cambiar la distribución de la actividad
física en la EM. La capa base del modelo conceptual (capacitación / apoyo del proveedor de
atención médica) incluye la capacitación profesional, la capacitación en servicio y la provisión de
protocolos para los profesionales. Esta capa base esencialmente proporciona los recursos
educativos para proveedores que luego apoyan la capa media (interacción paciente-proveedor);
esta capa intermedia representa la interacción real entre la persona con EM y el proveedor
durante una interacción paciente-proveedor. Esta capa intermedia describe un proceso de
consulta entre el paciente y el proveedor, la preparación del ejercicio y las referencias para los
recursos de ejercicio apropiados . La capa superior ( ejercicio participantecompromiso) implica la
iniciación y el mantenimiento de la conducta de ejercicio por parte de las personas con EM. Este es
el punto en el que las personas con EM utilizan los recursos obtenidos de la interacción paciente-
proveedor para iniciar un programa de ejercicios , optimizar / refinar un programa de ejercicios ya
existente o mantener un ejercicioprograma a lo largo del tiempo. Esta última sección del modelo
conceptual es el punto que produce una inclinación, o cambio, de la escala por la cual alteramos la
distribución de la inactividad física (80%) y la actividad física (20%) en la población de EM. Es
importante destacar que estas capas de la pirámide no existen en un paisaje puramente lineal,
unidireccional, sino más bien en un patrón interactivo bidireccional en el que las experiencias
dentro de la capa media (interacción paciente-proveedor), por ejemplo, podrían informar a un
proveedor sobre la necesidad de educación adicional y recursos en la capa base (capacitación /
apoyo del proveedor de atención médica). La capa superior (participación del ejercicio del
participante) informaría las discusiones durante la interacción paciente-proveedor en la capa
intermedia (interacción paciente-proveedor).

Figura 1

Figura 1

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Diagramas de controladores

Los diagramas de controladores son una poderosa representación visual de un proyecto de

mejora. Estos diagramas se utilizan comúnmente en iniciativas de mejora continua de la calidad y
proporcionan una herramienta que ilustra el objetivo de un proyecto y los factores que influyen en
el logro del objetivo o los impulsores. Los impulsores primarios son factores que contribuyen
directamente al objetivo del proyecto, y los impulsores secundarios son componentes o
condiciones necesarias para lograr los impulsores principales ( 36 ). Las intervenciones son
estrategias que apuntan a los conductores secundarios y primarios.
Los diagramas de controladores organizan la "teoría detrás de la mejora" para un objetivo
específico. Es decir, los diagramas de controladores muestran gráficamente la relación de causa y
efecto putativos dentro de un sistema o los cambios que probablemente causarán los efectos
deseados ( 36 ). Los diagramas de controladores pueden leerse como una serie de declaraciones
"si-entonces": si realiza intervenciones específicas dirigidas a controladores secundarios, los
controladores principales mejorarán y la mejora de los controladores principales cumplirá /
logrará el objetivo ( 36 ). En el sentido más amplio, los diagramas de controladores ayudan a
articular los procesos que conforman el sistema para hacerlos más confiables y reducir las
variaciones inapropiadas o no deseadas ( 37 ). El uso de diagramas de controladores reconoce que
se requiere un cambio para mejorar un sistema ( 38). Los diagramas de los conductores identifican
rápidamente los aspectos importantes del proyecto de mejora al definir explícitamente la lógica
detrás del esfuerzo de cambio ( 39 ). Además, proporciona un modelo mental compartido para el
equipo ( 40 ).

El modelo conceptual mencionado anteriormente proporcionó el punto de partida para

desarrollar diagramas de controladores; una que describe las intervenciones para la participación
del ejercicio del paciente y la segunda para la educación / capacitación del proveedor de atención
médica. Nuestra investigación formativa ( 30,31,35 ) permitió la población de los diagramas de
controladores. Estos dos diagramas de controladores catalizan colectivamente la interacción entre
los pacientes y los proveedores de atención médica para aumentar el porcentaje de personas con
EM que se involucran en un comportamiento de ejercicio regular . Según nuestro conocimiento,
este es el primer uso de dos diagramas de controladores complementarios para abordar las
prioridades para que tanto los proveedores de atención médica como los pacientes con EM
alcancen un objetivo común: aumentar y mantener el compromiso de ejercicio entre las personas
con EM.

La Figura 2 describe los componentes esenciales que los pacientes con EM notificaron como
necesarios para aumentar la participación en el ejercicio . El aumento en la participación en el
ejercicio es más probable que ocurra cuando los pacientes reciben los materiales necesarios para
estar físicamente activos y tienen conocimiento de cómo y por qué participar y aplicar estrategias
de comportamiento para mantener el ejercicio ( 30,35).). Estos impulsores primarios subrayan las
condiciones secundarias y las intervenciones que tienen más probabilidades de contribuir al logro
de este objetivo. Mientras que algunas intervenciones sirven independientemente para
conductores secundarios individuales, otras ejercen influencia sobre muchos conductores. La
operacionalización de este diagrama de controlador se describe en el siguiente ejemplo. La
adquisición de conocimiento es un factor que contribuye directamente a la finalidad del conductor
y se produce cuando los pacientes con EM son conscientes de los beneficios y resultados del
ejercicio , usar el ejerciciolos planes para alcanzar los objetivos y controlar los síntomas, y recibir
información oportuna, repetida y relevante. Para obtener este conocimiento, un ejemplo podría
requerir que el paciente con EM reciba consultas personales con los proveedores de atención
médica, reciba una referencia a proveedores de atención médica adicionales según sea necesario
para una promoción exitosa del ejercicio y reciba planes de ejercicio personalizados utilizando un
kit de herramientas de ejercicio. Protocolos y recursos en un formato preferido de papel o medios
electrónicos.

Figura 2

Figura 2

La Figura 3 describe los componentes de capacitación que los proveedores de atención médica
identificaron como necesarios para la promoción del ejercicio entre los pacientes con EM. Los
proveedores de atención médica informaron que una intervención adecuada requeriría apoyo
organizativo, educación sobre el ejercicio adecuado y acceso a protocolos específicos que ilustren
estrategias para la promoción del ejercicio para personas con EM ( 31 ). Surgieron estrategias para
describir los procesos de educación y acceso al protocolo, pero los proveedores de servicios de
salud no identificaron intervenciones específicas que garanticen el apoyo de la organización. Los
proveedores de atención médica simplemente informaron que una cultura ambiental apoya el
ejercicio.La promoción era un requisito previo necesario. La operacionalización de este diagrama
de controlador se describe para la capacitación / educación de la vía. Los proveedores de atención
médica identifican una necesidad de educación sobre ejercicios específicos para personas con EM.
Esto se debe proporcionar a través de la capacitación profesional continua, la capacitación en
servicio para la transferencia de conocimientos a través de disciplinas, la capacitación sobre cómo
referirse a otros proveedores de atención médica y la capacitación sobre la aplicación de
protocolos de ejercicios . La capacitación profesional se logra mediante la participación en
conferencias formales y la educación continua que implica el ejercicioy MS. La capacitación para
transferir el conocimiento a través de las disciplinas y la derivación a otros proveedores de
atención médica se logra a través de sesiones que sirven para traducir el conocimiento entre los
proveedores de diferentes disciplinas dentro de la comunidad de atención médica de MS. Para
recibir capacitación sobre la aplicación de protocolos de ejercicios desarrollados , los proveedores
de atención de la salud asistirían a reuniones y conferencias o verían cursos de educación continua
en línea sobre cómo utilizar el kit de herramientas de promoción de ejercicios .

figura 3

figura 3

Además, combinamos estos dos conjuntos de diagramas de controladores teniendo en cuenta que
nuestra investigación cualitativa con proveedores involucró un componente reactivo por el cual
los proveedores compartieron sus opiniones sobre los temas informados por los pacientes con
EM. La Tabla muestra una comparación de las necesidades y deseos de promoción del ejercicio
entre pacientes con EM y proveedores de atención médica. Es de destacar que existe una
considerable superposición al mapear los componentes de los diagramas de los conductores entre
los pacientes con EM y los proveedores de atención médica. Esto es consistente con nuestra
investigación cualitativa que adoptó un componente reactivo con los proveedores de atención
médica en función de las necesidades de los pacientes, y representa además una novedosa
integración y alineación de los diagramas de controladores entre dos grupos para una mayor
probabilidad deel cambio de comportamiento .

MESA

MESA

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Próximos pasos

En este artículo se desarrolló un modelo conceptual y diagramas de controladores asociados

basados en la investigación cualitativa formativa, y los puede informar sobre el desarrollo de un
conjunto de herramientas para intervenciones realizadas en los centros sanitarios que tienen
como objetivo el ejercicio de cambio de comportamiento en la EM. Creemos que hay tres
próximos pasos importantes para hacer avanzar esta investigación. El primero implica examinar y
refinar el modelo conceptual y los diagramas de conductores a través de la investigación
cualitativa entre personas con EM y proveedores de atención médica. Esto es necesario porque el
modelo y los diagramas se desarrollaron a través de una interacción profunda y extensa entre los
autores en este artículo, y pueden reflejar nuestros sesgos o malentendidos sobre los intereses del
paciente-proveedor en el ejercicio.promoción. Creemos que el primer paso siguiente debe incluir
entrevistas individuales o evaluaciones de grupos focales del modelo conceptual y diagramas de
conductores entre muestras representativas de pacientes con EM y proveedores de atención
médica. Los datos recopilados brindarán oportunidades para la confirmación, el refinamiento o la
revisión del modelo conceptual y los diagramas de controladores que presentamos en este
artículo, y reconocemos que puede haber múltiples ciclos de dicha evaluación antes de alcanzar la
saturación y el acuerdo sobre el modelo y el enfoque.

El segundo paso después del refinamiento del modelo conceptual y los diagramas de
controladores implica el desarrollo de un kit de herramientas. Este kit de herramientas
esencialmente operacionalizará los diagramas de los conductores para la promoción del ejercicio
entre las personas con EM a través del entorno de atención médica y los profesionales asociados.
Prevemos que el kit de herramientas se derive a través de un proceso que involucre nuevamente
una interacción profunda y extensa entre los autores, seguido de la verificación y el refinamiento
del kit de herramientas a través de entrevistas individuales o grupos focales antes de avanzar con
la tercera etapa, evaluación, etapa.

El tercer paso aparentemente implicará un camino secuencial de la investigación que comienza

con un ensayo de factibilidad y avanza a través de las etapas piloto, de eficacia y efectividad de la
investigación que evalúa el cambio en el comportamiento del ejercicio y los resultados asociados
para las personas que viven con EM. Las etapas secuenciales de la investigación dependen de los
éxitos / fracasos de las etapas anteriores de la investigación. Ofrecemos esta tercera etapa de la
investigación como nuestro punto final para cambiar la vida de las personas con EM a través de la
promoción del ejercicio .

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CONCLUSIONES

Este artículo se centra en la hipótesis de que la interacción entre el paciente y el proveedor ofrece
una oportunidad fértil para promover la conducta de ejercicio entre las personas con EM.
Ofrecemos un nuevo modelo conceptual para la interacción paciente-proveedor como un enfoque
para la promoción del ejercicio que se desarrolló a partir de investigaciones formativas y
cualitativas con pacientes y proveedores. Presentamos dos conjuntos de diagramas de
controladores que pueden alinearse para comprender la sinergia de las intervenciones necesarias
para la promoción del ejercicio a través de las interacciones entre el paciente y el proveedor.
Finalmente, describimos los próximos pasos en esta línea de investigación y nuestro objetivo a
largo plazo de cambiar el paradigma y el enfoque del ejercicio.promoción entre las personas con
EM: esto es esencial teniendo en cuenta la disparidad entre las tasas de participación en la
actividad física y la evidencia de los beneficios sustanciales y cambiantes del entrenamiento con
ejercicios en la EM ( 41,42 ). Ofrecemos este artículo y su contenido como una llamada de
atención y oportunidad para un nuevo enfoque hacia el inicio y la realización de investigaciones
impulsadas por la investigación cualitativa a través del mapeo de conceptos y diagramas de
conductores para hacer avanzar la interacción paciente-proveedor para la promoción del ejercicio
en la EM.

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Expresiones de gratitud

Este estudio fue apoyado por una beca de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (HC1411).

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Uso de Drosophila para comprender las respuestas bioquímicas y de comportamiento al ejercicio

Sujkowski, Alyson; Wessells, Robert

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 112–120

doi: 10.1249 / JES.0000000000000139

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El desarrollo de paradigmas de ejercicios de resistencia en Drosophila ha facilitado el estudio de

los factores genéticos que controlan la respuesta individual al ejercicio. Un trabajo reciente en
Drosophila ha demostrado que la activación de las neuronas octopaminérgicas es suficiente para
conferir adaptaciones de ejercicio a las moscas sedentarias. Estos resultados sugieren que la
actividad adrenérgica es necesaria y suficiente para promover las adaptaciones al ejercicio de
resistencia .

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Puntos clave

Se describen los modelos de trabajo para el entrenamiento de resistencia en Drosophila .

El entrenamiento induce mejoras en la velocidad de ascenso, la resistencia , el vuelo y el

rendimiento cardíaco.

Las neuronas octopaminérgicas son absolutamente necesarias para las adaptaciones de resistencia
.

La estimulación de las neuronas octopaminérgicas es suficiente para impulsar la adaptación en

animales sedentarios.

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INTRODUCCIÓN

Desde hace tiempo se supone que la variación genética desempeña un papel importante en la
respuesta individual a los programas de entrenamiento con ejercicios, pero los factores específicos
que rigen estas diferencias no se comprenden bien. Un obstáculo para un estudio detallado del
papel de la variación genética en la respuesta al ejercicio ha sido la falta de un paradigma de
entrenamiento con ejercicios en un organismo modelo de invertebrado genético. Aquí,
describimos los métodos desarrollados recientemente para el entrenamiento de resistencia
Drosophila . Además, describimos una nueva hipótesis de que la actividad adrenérgica es tanto
necesaria como suficiente para promover las adaptaciones al ejercicio de resistencia .

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Torre de energía

Recientemente, hemos desarrollado un dispositivo de ejercicio de resistencia automatizado para

Drosophila capaz de entrenar varios miles de moscas simultáneamente. Conocida como la torre de
poder ( Fig. 1), aprovecha el instinto natural de las moscas para que la geotaxis negativa estimule
el comportamiento de escalada repetitiva. Los viales de vuelo en una plataforma se elevan y caen
repetitivamente mediante un brazo de palanca giratorio. Cada vez que la plataforma cae, las
moscas suben por el lado del tubo. Esto permite la estimulación de la movilidad para tiempos
definidos. Debido a que el ruido y la sacudida física de la máquina pueden causar cierto grado de
estrés inespecífico, las moscas de control también se colocan en viales en la máquina, pero tienen
el tapón de espuma en la parte superior empujado hacia abajo para limitar el área de movimiento
disponible. Por lo tanto, los archivos de control experimentan todo el estrés sensorial del
dispositivo de ejercicio sin hacer ejercicio.

Figura 1

Figura 1

Después de un programa de entrenamiento en rampa que aumenta el tiempo de entrenamiento

una vez por semana durante 3 semanas, las moscas entrenadas experimentan un conjunto de
adaptaciones ( Fig. 2 ). Estos incluyen una mayor velocidad de ascenso, mayor resistencia , mayor
rendimiento de vuelo, mayor actividad mitocondrial, mayor calidad mitocondrial, mayor lipólisis,
mayor acortamiento fraccional cardíaco y mayor resistencia al estrés cardíaco ( 4–8 ). Los
controles emparejados por edad no experimentan ninguna de estas adaptaciones, lo que indica
que se requiere movimiento para inducir estos cambios fisiológicos; simplemente experimentando
el estrés de la exposición de la máquina no produce efectos positivos.

Figura 2

Figura 2

Los efectos del entrenamiento son robustos en todos los genotipos, aunque el grado de cambio
varía entre genotipos ( 4,9 ). También se ha demostrado que la dieta tiene un fuerte efecto sobre
el rendimiento de las moscas en la Power Tower, y las moscas generalmente responden bien a
cantidades equilibradas de proteínas y carbohidratos ( 4,9 ). Los experimentos con micromatrices
han demostrado un alto grado de superposición entre los cambios en la expresión de genes en
moscas entrenadas y los cambios en moscas seleccionadas para una mayor longevidad ( 5 ). Esto
sugiere fuertemente que el entrenamiento en la Torre de Poder induce un programa de expresión
de genes pro-healthspan.

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Rueda de rodadura

Ahora ha surgido un segundo paradigma para el ejercicio de las moscas, utilizando una máquina
llamada TreadWheel, que invierte sistemáticamente los viales de las moscas para estimular la
geotaxis negativa sin levantarlas y dejarlas caer ( Fig. 3 ). Se ha demostrado que las moscas
responden a un programa de entrenamiento en rampa con TreadWheel aumentando la respuesta
de escalada, reduciendo los triglicéridos y regulando al alza los genes relacionados con la
biogénesis mitocondrial ( 10 ). Se probaron moscas de diferentes orígenes genéticos en esta
máquina y se ha demostrado que responden con diferentes alteraciones metabólicas, lo que
sugiere que TreadWheel será un medio eficaz para estudiar los efectos metabólicos y fisiológicos
completos del ejercicio.

figura 3

figura 3

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ENSAYOS PARA RESULTADOS DE FORMACIÓN EN Drosophila

Para maximizar la utilidad de un modelo genético de invertebrados para el entrenamiento con

ejercicios, no es suficiente confiar solo en la genética. Uno debe tener métodos claros para
cuantificar los resultados fisiológicos del entrenamiento para diseccionar las vías que son
necesarias o suficientes para diversas adaptaciones. De manera óptima, para aprovechar los
grandes números y la corta vida útil de los sistemas de invertebrados, se deben incluir ensayos no
invasivos que se puedan medir longitudinalmente. Estos métodos se pueden combinar con
métodos que requieren el sacrificio y la disección de los miembros de la cohorte para generar un
panorama amplio de los cambios fisiológicos que ocurren durante el entrenamiento. Aquí
presentamos una breve descripción de los principales métodos de evaluación actualmente en uso.

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Geotaxis Negativa Rápidamente Invertida (ANILLO)

Debido a que el entrenamiento en Power Tower o en TreadWheel se basa en la inducción de

geotaxis negativa, una expectativa mínima es que la capacidad de geotaxis negativa debería
mejorar durante el entrenamiento. La geotaxis negativa es fácilmente evaluable en métodos no
invasivos, lo que hace que la capacidad de ascenso sea un excelente indicador para el seguimiento
diario del progreso del entrenamiento.

Las moscas se mantienen en grupos de 20 a lo largo de un programa de capacitación porque este

grado de densidad proporciona mejores resultados. Cada grupo de 20 puede transferirse
convenientemente a un frasco nuevo para su evaluación cada día justo antes de su
entrenamiento. Un estante de varios viales se baja para inducir una geotaxis negativa, con una
foto tomada a los 2 s después de la estimulación. Las fotos se toman con un fondo brillante para
facilitar la cuantificación automatizada de la altura media escalada por un software que reconoce
los puntos oscuros en el fondo brillante ( 11 ).

El breve tiempo otorgado para escalar permite comparaciones de velocidad, a diferencia de otras
versiones de este ensayo que miden cuántas moscas escalan sobre una determinada línea cuando
se les da suficiente tiempo para hacerlo. La evaluación del porcentaje de moscas sobre la línea es
excelente para medir el vigor general y la coordinación neuromotora, como, por ejemplo, en
mutantes neurodegenerativos o durante el envejecimiento normal ( 11,12 ), pero se necesitan
mediciones más estrictas para evaluar mejoras graduales en la velocidad. Las evaluaciones diarias
permiten medir la pendiente de cambio en viales individuales y en toda la cohorte.

Las evaluaciones de la pendiente de cambio en el sistema de vuelo de corta duración son algo
complicadas debido al fuerte efecto del envejecimiento durante un programa de entrenamiento
de 3 semanas. Si bien es poco probable que 3 semanas produzcan efectos significativos de
envejecimiento en un modelo de vertebrados, este período representa una gran fracción de la
vida útil media para la mayoría de DrosophilaCepas de laboratorio. Debido a que los efectos
positivos del entrenamiento se superponen a los efectos negativos del envejecimiento, es
importante comparar la pendiente del cambio con los controles sin ejercicio de la misma edad
para aislar los efectos del ejercicio. Según el genotipo y el tratamiento, las cohortes ejercitadas
pueden terminar con menos velocidad bruta de la que comenzaron debido al gran efecto del
envejecimiento. Sin embargo, las cohortes de tipo salvaje siempre terminan un programa de
entrenamiento con una velocidad significativamente mayor que los controles emparejados por
edad y muestran una pendiente sustancialmente reducida de declive relacionado con la edad.
Para extender una comparación a los humanos, esto es equivalente a un maratonista de 60 años
que es más lento de lo que tenía a la edad de 25 años, pero tiene una velocidad y resistencia
mucho más altas que un niño sin entrenamiento de 60 años.

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Runspan

El aumento de la resistencia es una marca comercial fundamental del entrenamiento de

resistencia , por lo que un método para medir la resistencia es esencial para cualquier modelo de
entrenamiento. Para hacer esto, el sistema Power Tower utiliza una medida visual de la respuesta
de escalada a lo largo del tiempo. Se observa una cohorte de moscas durante la estimulación
continua de la Power Tower. Cuando menos del 25% de las moscas en un vial responden al
estímulo, el vial se considera fatigado y eliminado. Luego, el ensayo se puede cuantificar como una
curva de supervivencia, y el tiempo de extracción de cada vial se trata como un momento de
muerte . Esta evaluación, conocida como la duración de la carrera , ha demostrado ser un ensayo
extraordinariamente sensible y robusto para el seguimiento de la resistencia mejoradaen una
variedad de contextos ( 5,9,12,13 ). El sistema TreadWheel también mide el tiempo que las moscas
responden a su estímulo, en este caso mediante una medida innovadora y automatizada de la
distancia recorrida durante la estimulación ( 10 ).

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Vuelo

A menudo es deseable establecer que un programa de entrenamiento tiene efectos sistémicos al

probar una capacidad de rendimiento utilizando grupos musculares separados de los utilizados en
el comportamiento del entrenamiento. Para las moscas, el vuelo ofrece un cómodo y
independiente análisis de movilidad de la escalada. Hay varias formas de medir el rendimiento del
vuelo ( 14,15 ). Normalmente utilizamos un tubo de caída que expulsa moscas a una cámara
cilíndrica que contiene una trampa adhesiva enrollada ( 5 ). Cuando las moscas son expulsadas al
tubo adhesivo, vuelan hacia un lado y se atascan. Por lo tanto, los mejores viajeros están
atrapados cerca de la parte superior y los que tienen un bajo rendimiento de vuelo se desplazan
más hacia la parte inferior. Luego, la trampa adhesiva se puede desenrollar y fotografiar, y la
extensión resultante de las moscas atrapadas se cuantifica mediante un software de imágenes.

El entrenamiento con ejercicios tiene un efecto claro en este ensayo, ya que las moscas
entrenadas aterrizan más en el tubo en promedio que las no entrenadas ( 5 ), lo que demuestra
que el entrenamiento ha producido mejoras generales en la función motora, no limitadas a la
geotaxis negativa.

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Análisis de video cardiaco

Junto con los ensayos longitudinales, también es posible aprovechar los grandes números
disponibles en los experimentos de Drosophila mediante la eliminación de cohortes de 100 o más
del régimen de entrenamiento en puntos temporales específicos para los análisis que requieren la
disección y el sacrificio de los animales. Los ensayos cardíacos se han establecido como
marcadores que valen la pena para el envejecimiento fisiológico y los ensayos robustos para la
salud general ( 16-18 ).

Una gran cantidad de información sobre el rendimiento cardíaco se puede extraer de los videos en
vivo de alta velocidad del rendimiento cardíaco. Dichos videos se han recopilado con éxito de
animales intactos a través de la cutícula abdominal transparente ( 6 ), o de animales disecados en
medios fisiológicos para exponer el corazón ( 19 ). Debido a que el corazón de la mosca tiene
forma de tubo, es relativamente fácil seguir los movimientos en dos dimensiones desde una vista
dorsal. Los videos en vivo que rastrean estos movimientos con una marca de tiempo se pueden
usar para cuantificar la frecuencia, el ritmo, el cambio de volumen contráctil, la velocidad
contráctil y la velocidad de relajación. Dichos métodos se han utilizado para estudiar numerosos
modelos genéticos de desarrollo y enfermedades en el sistema de moscas ( 17,20).). Las moscas
entrenadas típicamente muestran un mayor cambio en el volumen contráctil y velocidad contráctil
en comparación con los controles emparejados por edad.

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Estimulación cardiaca
Debido a que la tolerancia al ejercicio en los vertebrados está estrechamente relacionada con la
capacidad del corazón para tolerar el aumento de la frecuencia cardíaca, evaluar la respuesta de
las moscas a la estimulación cardíaca es un ensayo útil para rastrear los cambios durante el
entrenamiento. Las moscas se pueden conectar a un estimulador de onda cuadrada usando
portaobjetos de microscopio modificados con conductores de cable soldados. Usando un pulso de
40 V, el corazón se estimula a aproximadamente el doble de su frecuencia cardíaca normal
durante 30 s, luego los corazones se puntúan visualmente a través de la cutícula transparente por
su capacidad para reanudar con éxito la frecuencia cardíaca normal y el ritmo ( 16,21 ). El
porcentaje de corazones que no logran recuperar la frecuencia normal, en lugar de arrestar o
fibrilar, se informa como la tasa de fracaso.

La tasa de fracaso en respuesta a la estimulación es una medida poderosa del envejecimiento

fisiológico porque aumenta de manera constante con la edad ( 20 ), se reduce con tratamientos
que retardan el envejecimiento ( 1,5,6 ) y es un indicador sensible de disminución antes de
cualquier aumento obvio en mortalidad. El entrenamiento con ejercicios disminuye el aumento de
la tasa de fracaso con la edad en genotipos múltiples ( 4 ) e incluso puede rescatar la tasa de
fracaso de los mutantes con un rendimiento cardíaco deficiente ( 6 ). Al igual que en vuelo, el
rendimiento cardíaco es útil para distinguir intervenciones que imitan genuinamente el ejercicio
de aquellas que facilitan por poco la geotaxis negativa.

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MitoTimer

Se han fabricado moscas transgénicas que expresan el constructo MitoTimer, un fluoróforo

orientado mitocondrialmente que cambia de color irreversiblemente de verde a rojo cuando se
oxida. Debido a que el cambio de color es irreversible, la proporción de rojo a verde de la
expresión de MitoTimer en un tejido dado generalmente siempre aumenta con el tiempo, como lo
sugiere el nombre. La tasa de cambio en esta relación se puede usar para calcular la tasa a la que
un tejido o célula en particular ha sido expuesto a agentes oxidantes.

Curiosamente, en Drosophila , el ejercicio físico parece conservar las mitocondrias de color verde
en el corazón en comparación con los controles sin entrenamiento ( 7 ). Esto parece
correlacionarse con la actividad del autofagosoma en los cardiomiocitos, en consonancia con la
idea de que el ejercicio induce mitofagia selectiva con mitocondrias oxidadas eliminadas
preferentemente. Este ensayo se puede utilizar como una forma sensible para rastrear la calidad
mitocondrial en tipos de tejidos particulares durante el entrenamiento.

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Otro
El conjunto típico de ensayos bioquímicos y metabolómicos también se puede utilizar en el
sistema de Drosophila , ya sea en moscas enteras o en músculos o corazones de vuelo aislado.
Hasta ahora, las moscas entrenadas en Power Tower han sido analizadas para determinar los
niveles de triglicéridos totales, la actividad lisosomal y la actividad de la enzima mitocondrial (
5,6,8 ) y las moscas entrenadas con TreadWheel para los niveles de glucosa, los triglicéridos y la
expresión génica mitocondrial ( 10 ) .

Los cambios globales en la expresión génica se han evaluado mediante microarrays, con muchos
genes y vías conservados identificados, incluidos los cambios en el metabolismo de los
carbohidratos, el metabolismo de los ácidos grasos y la biosíntesis de folato ( 5 ). Además, se han
identificado algunos genes novedosos en las moscas como reguladores de la respuesta al ejercicio,
entre los que se encuentran el receptor 3 acoplado a la proteína G , similar al metuselah 3 y el
regulador conservado del objetivo del complejo de rapamicina 1, la sestrina ( 5 ).

El modelo de Drosophila es una opción atractiva para la prueba rápida de genes candidatos debido
a los grandes números que pueden probarse simultáneamente, lo que proporciona un alto poder
estadístico, así como la viabilidad de la manipulación genética. Los experimentos de epistasis y el
uso de múltiples antecedentes genéticos son rutinarios en los experimentos con moscas, lo que
otorga rigor a las evaluaciones de relevancia para genes particulares o interacciones genéticas. Es
importante destacar que el modelo de Drosophila es altamente ventajoso para los experimentos
que incluyen evaluaciones a largo plazo a lo largo de la vida útil, un diseño experimental que
consume tiempo y es costoso en los sistemas de vertebrados.

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¿SON LAS MOSCAS EJERCITAS "SOLO ESTRESADAS"?

Una preocupación sobre el ejercicio con mosca es si los cambios que se ven son impulsados por el
ambiente estresante de la máquina de ejercicios. Esta preocupación también se ha aplicado a
otros modelos de ejercicio, como el ejercicio con el ratón con una cinta de correr, reforzado por
una pequeña descarga eléctrica o el entrenamiento de natación en ratones ( 22 ). Sin embargo, los
efectos del estrés del tratamiento no específico tienden a ser efectos negativos que reducen, en
todo caso, los efectos prohealthspan del ejercicio. Experimentos con la Power Tower y
TreadWheel Drosophilael ejercicio rutinariamente usa cohortes de control que están expuestos a
la tensión de la máquina mientras se evita un aumento de la carrera con un tapón de espuma de
restricción. La comparación de las moscas entrenadas con los controles que experimentan el
estrés de la máquina les permite a los experimentadores aislar los efectos del movimiento real de
cualquier efecto de máquina no específico. En ningún caso, las cohortes de control de máquinas
experimentaron mejoras metabólicas, de movilidad o cardíacas.
Sin embargo, el ejercicio de resistencia en sí mismo es una experiencia estresante, y se cree que
actúa a través de la hormesis, en la que la exposición crónica a estreses de bajo nivel aumenta la
resistencia al estrés para proteger la salud ( 23 ). De acuerdo con este punto de vista, hemos
encontrado que las mejoras máximas se producen en las moscas mediante un programa gradual
que aumenta gradualmente los tiempos de ejercicio, con días de descanso intercalados ( 4 ).

¿Qué factores median los efectos de este estímulo hormético, y se conservan en todo el reino
animal? Se han identificado varios factores que son secretados por el músculo esquelético o
cardíaco y que causan efectos sistémicos de prohealthspan en mamíferos y moscas ( 24). Estos
factores son actualmente el foco de un estudio intenso como mediadores potenciales o miméticos
de la respuesta al ejercicio. La secreción diferencial o la actividad de tales factores pueden mediar
algunas de las diferencias entre las respuestas individuales del ejercicio. Sin embargo, razonamos
que otra fuente importante de variación puede ser la actividad neuronal inducida por el ejercicio
que desencadena respuestas adaptativas sistémicas. Si es así, esta actividad podría ser otro
objetivo importante para las intervenciones de prohealthspan. A continuación, discutimos el
trabajo reciente en el modelo de mosca que apoya firmemente esta vista.

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CONTROL NEURONAL DEL ENTRENAMIENTO DEL EJERCICIO DROSOFILA

Nosotros y otros ( 4,10 ) hemos observado diferencias sustanciales en la respuesta al ejercicio

entre los genotipos de Drosophila , lo que indica que es probable que las diferencias genéticas
desempeñen un papel importante en la modulación de las adaptaciones del entrenamiento. Sin
embargo, también observamos de forma rutinaria una variación individual sustancial entre las
moscas que son genéticamente idénticas, coinciden con la edad, criadas en el mismo ambiente y
alimentadas con la misma dieta. ¿Cuál es la fuente de esta variación?

Una posibilidad es que se requiera una respuesta neuronal a la entrada sensorial durante el
período de entrenamiento para las adaptaciones, y esta respuesta neuronal es cuantitativamente
diferente entre los individuos a medida que experimentan el entrenamiento. Para probar esta
posibilidad e identificar una explicación mecanicista, aprovechamos una peculiaridad específica de
la especie sobre Drosophila melanogaster , un marcado dimorfismo sexual en la respuesta al
estímulo de entrenamiento proporcionado por la Power Tower.

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Dimorfismo sexual en la respuesta de entrenamiento de Power Tower

Aunque las moscas hembra tienen la misma velocidad de escalada y capacidad de vuelo que los
machos en una prueba aguda ( 25 ), no continúan respondiendo al estímulo de la Torre de
Potencia mientras los machos ( Fig. 4 ). Esto podría deberse a una diferencia en el metabolismo
muscular que proporciona mayor resistencia a los hombres, o podría deberse a diferencias de
comportamiento entre hombres y mujeres. Para distinguir entre estas posibilidades, utilizamos la
expresión inducible, autónoma por células, de construcciones feminizantes o masculinizantes (
2,27 ) para identificar los tejidos que median este dimorfismo sexual.

Figura 4

Figura 4

Primero determinamos que las diferencias entre los músculos masculinos y femeninos no
explicaban la diferencia en la respuesta al ejercicio, luego verificamos que la masculinización pan-
neuronal era suficiente para conferir una respuesta masculina al ejercicio en las moscas hembra (
Fig. 5 ). Usando una serie de controladores de expresión, luego redujimos el conjunto de neuronas
responsables de este efecto a aquellas que producen y secretan la octopamina, una amina
biogénica similar a la norepinefrina ( Fig. 5). Aunque tanto los hombres como las mujeres
contienen neuronas octopaminérgicas, las neuronas octopaminérgicas parecen responder a un
protocolo de ejercicio idéntico más fácilmente en los hombres. Los genes específicos que
controlan esta diferencia de sexo aún no se conocen, pero deben estar bajo la regulación del
transformador génico de control de sexo maestro autónomo de la célula porque la alteración de la
expresión del transformador en neuronas octopaminérgicas es suficiente para impulsar el efecto (
Fig. 5 ).

Figura 5

Figura 5

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La octopamina es necesaria y suficiente para las adaptaciones de entrenamiento

Cuando las neuronas octopaminérgicas se inhibieron al expresar ARNi contra VMAT , un gen
necesario para la liberación vesicular ( 26 ), ni las moscas macho ni hembra pudieron generar
adaptaciones en respuesta al ejercicio ( Fig. 6 ). Se observaron resultados similares cuando las
moscas fueron alimentadas con mianserina, un inhibidor de la actividad de la octopamina ( 28 ).
Estos resultados sugieren fuertemente que la secreción de octopamina por las neuronas
octopaminérgicas es absolutamente necesaria para el ejercicio crónico para inducir cambios en la
velocidad, la resistencia , el vuelo y el rendimiento cardíaco.

Figura 6

Figura 6

Para realizar el experimento inverso, se expresó un canal trpA1 despolarizante sensible a la

temperatura ( 3 ) en neuronas octopaminérgicas. Esto permitió la activación constitutiva de las
neuronas octopaminérgicas cuando las moscas se colocaron a 25 ° C. Cuando las neuronas
octopaminérgicas se activaron constitutivamente en moscas sedentarias durante todo el período
de entrenamiento, las moscas sedentarias recibieron los mismos aumentos en cada ensayo que las
moscas que se habían ejercitado diariamente a la misma temperatura. Se obtuvieron resultados
similares alimentando moscas con octopamina ( 25 ). En conjunto, estos resultados indican que el
aumento de los niveles de octopamina es suficiente para impulsar las adaptaciones a la velocidad
y la resistencia., vuelo, y rendimiento cardíaco, incluso en moscas sedentarias.

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Estimulación intermitente de la formación de imitadores de neuronas octopaminérgicas

Debido a que el ejercicio de resistencia es una estimulación intermitente en lugar de una actividad
continua a lo largo de la vida, nos preguntamos si podríamos imitar los efectos del entrenamiento
físico en moscas mediante la inducción intermitente de la actividad de las neuronas
octopaminérgicas . Para hacer esto, utilizamos moscas que expresan un canal de despolarización
sensible a la temperatura específicamente en las neuronas octopaminérgicas. Realizamos cambios
de temperatura al mismo tiempo que nuestros horarios estándar para el entrenamiento con
ejercicios a lo largo de un protocolo de entrenamiento de 3 semanas. Las moscas de control
cambiaron de temperatura al mismo tiempo que las trpA1 - octopamina vuelan, mientras que otro
grupo de control se ejercitó durante el cambio de temperatura. Moscas con inducción diaria de
neurona octopaminérgica.La actividad recibió los mismos beneficios para la velocidad, la
resistencia , el vuelo y el rendimiento cardíaco que el grupo que realizó el ejercicio diario ( 25 ).
Estos resultados indican que la inducción de la actividad octopaminérgica durante horas definidas
cada día puede sustituir completamente a un programa de ejercicios crónicos de resistencia .

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CONCLUSIONES

Aquí, hemos descrito datos que apoyan la hipótesis de que la actividad adrenérgica es necesaria y
suficiente para impulsar las adaptaciones al ejercicio ( Fig. 7 ). Se ha observado que la octopamina,
un agonista adrenérgico, desempeña un papel sexualmente dimórfico en múltiples conductas ( 29
) y se sabe que estimula la lipólisis ( 30 ), aumenta la frecuencia cardíaca ( 31 ) y modifica las
uniones neuromusculares ( 32 ). Cada uno de estos resultados son respuestas esperadas al
ejercicio en muchos organismos, incluidos los humanos ( 33 ). El equivalente vertebrado de la
octopamina es norepinefrina., una monoamina que se regula al alza mediante el ejercicio y
también se sabe que estimula la frecuencia cardíaca, estimula la lipólisis y modula la presión
arterial ( 34 ). Debido a que los insectos tienen un sistema circulatorio abierto, la secreción
continua de un compuesto pro-vasoconstricción no tiene efecto en la circulación per se . Sin
embargo, la administración continua de norepinefririna en un modelo de mamífero o en un ser
humano podría tener efectos adversos importantes relacionados con la hipertensión.

Figura 7
Figura 7

Por lo tanto, es emocionante que la estimulación intermitente de la señalización octopaminérgica

sea suficiente para generar adaptaciones de resistencia en las moscas. Debido a que se sabe que el
ejercicio de resistencia estimula la liberación de norepinefrina en los mamíferos ( 35 ), es probable
que la secreción intermitente de norepinefrina ocurra en los mamíferos que se someten a ejercicio
crónico. Esto plantea la cuestión de si podrían generarse adaptaciones de resistencia en pacientes
con condiciones sedentarias impuestas. Debido a que se sabe que el ejercicio crónico tiene
numerosos efectos saludables sobre el metabolismo y brinda protección contra múltiples
enfermedades relacionadas con la edad, una intervención para proporcionar tales beneficios no
sería trivial.

Para que esto ocurra, será necesario seguir trabajando en los modelos de mamíferos e
invertebrados para identificar los objetivos mínimos necesarios y sus requisitos de tejido, o para
identificar objetivos posteriores que tengan activadores farmacéuticos conocidos. Una posibilidad
prometedora, por ejemplo, es el gen conservado sestrin , que se activa por ráfagas agudas de
especies reactivas de oxígeno, y responde regulando al alza la actividad de la quinasa activada por
AMP (AMPK) y al objetivo de regulación negativa del complejo de rapamicina 1 (TORC1) ( 36 ). Esta
combinación de actividades es similar a los efectos observados del ejercicio de resistencia en
vertebrados ( 37). Por lo tanto, la actividad de la proteína Sestrin es un fuerte candidato para un
regulador corriente abajo estimulado por el ejercicio que podría actuar como un mimético. Hay
tres proteínas Sestrin en ratones y humanos, pero solo una en Drosophila , que anteriormente se
demostró que era cardioprotectora en Drosophila ( 38 ), lo que hace de la mosca un modelo
atractivo para el estudio del potencial mimético de esta familia de proteínas.

Otra posibilidad para los esfuerzos futuros será identificar las entradas sensoriales mínimas
requeridas en organismos modelo y en humanos para generar estos efectos. Debido a que las
moscas de control que experimentan la máquina Power Tower sin correr no reciben adaptaciones,
está claro que la simple exposición al estrés no puede ser suficiente para impulsar estas
adaptaciones. ¿Cuál es entonces la experiencia mínima de movimiento que induce al cerebro a
regular la octopamina al alza?secreción en la mosca? Los experimentos futuros que bloquean
ciertos subconjuntos de neuronas sensoriales arrojarán luz sobre este problema. Dado el
tremendo progreso logrado en los últimos años en el desarrollo de la tecnología de realidad
virtual, es posible que exista la posibilidad emocionante de proporcionar información sensorial
mínima a los pacientes encamados o discapacitados que podrían inducir efectos posteriores que
imitan el ejercicio, permitiendo que dichos pacientes y potencialmente astronautas A su vez, para
mantener una vida más sana.

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Expresiones de gratitud
Este estudio fue apoyado por Grant No. R21 AG055712-02 a RW y por el Departamento de
Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne.

La respuesta biomecánica al tratamiento del dolor por osteoartritis podría afectar la eficacia a
largo plazo

Boyer, Katherine, A. 1,2

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 121–
128

doi: 10.1249 / JES.0000000000000141

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

El dolor tiene un importante papel fisiológico y actúa con o estimula las adaptaciones del sistema
motor para proteger el tejido de las amenazas de daño. Aunque es clínicamente beneficioso,
eliminar la respuesta protectora al dolor puede tener consecuencias negativas en la osteoartritis ,
una enfermedad mediada mecánicamente. Nuestra hipótesis es que las adaptaciones del sistema
motor al dolor articular y su tratamiento pueden afectar la progresión de la osteoartritis , lo que
limita la eficacia de las terapias para el dolor.

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Puntos clave

La reducción del dolor con productos farmacéuticos en la osteoartritis de rodilla (OA) puede
provocar un aumento de la carga articular que puede conducir a mayores probabilidades de
progresión de la enfermedad.

Se necesita un mayor conocimiento de los mecanismos de los cambios en la marcha relacionados

con el dolor en la OA.

La combinación de intervenciones modificadoras de la carga con el tratamiento del dolor

farmacéutico en la OA de rodilla podría mejorar los resultados clínicos

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INTRODUCCIÓN
Se estima que más del 10% de la población mundial mayor de 60 años experimenta dolor en las
articulaciones asociado con la osteoartritis (OA) ( 1 ). El dolor es la razón principal por la que los
pacientes con OA buscan tratamiento y el objetivo de punto final para todos los tratamientos
aprobados. La importancia patogénica del dolor de rodilla en la OA no se conoce bien. Aunque el
ejercicio es el tratamiento primario recomendado ( 2 ), el tratamiento farmacológico del dolor
todavía se prescribe regularmente para el manejo del dolor. A pesar del gran interés y esfuerzo
por mejorar el manejo del dolor para la OA y desarrollar nuevos objetivos, el éxito ha sido
limitado, con las terapias farmacológicas actuales que solo brindan alivio del dolor de leve a
moderado y respuestas específicas para el paciente ( 3).). La mayoría de los estudios relacionados
con el tratamiento del dolor en adultos mayores se han centrado solo en la seguridad analgésica y
la eficacia a corto plazo (2-16 semanas). Estos estudios no han abordado la eficacia a largo plazo
(1–8 años) o los posibles efectos adversos del uso crónico en la salud de las articulaciones que
pueden resultar de cambios en la magnitud o el patrón de carga en el sitio doloroso. La relación
entre el manejo farmacéutico de los síntomas de la OA y el entorno mecánico de la articulación,
tanto idiopática como postraumática, solo ha comenzado a dilucidarse. Aunque es clínicamente
beneficioso, la reducción o eliminación del dolor puede interrumpir la respuesta del sistema motor
protector a la nocicepción y puede tener consecuencias negativas en la OA, en particular en la OA
de rodilla y cadera, que están mediadas mecánicamente. Nuestra hipótesis es que las
adaptaciones del sistema motor aEl dolor articular y su tratamiento pueden afectar la progresión
estructural y sintomática de la OA, limitando así la función y la eficacia de las terapias
farmacéuticas para el dolor ( Fig. 1 ). La evidencia inicial apoya una relación entre la carga
mecánica en la articulación de la rodilla y la gravedad estructural y sintomática y el posible papel
de la mecánica en la progresión estructural y sintomática. Existe la necesidad de un mayor
conocimiento de los diferentes mecanismos para alterar el dolor de OA en la rodilla ( por
ejemplo,farmacológico: reduciendo la inflamación o bloqueando las vías del dolor; y mecánico:
descarga de estrés mecánico), su importancia patológica individual y los roles complementarios
potenciales de estas técnicas para equilibrar el manejo de los síntomas de la OA y los factores de
riesgo mecánicos para la progresión estructural y sintomática de la enfermedad.

Figura 1

Figura 1

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OA DOLOR CONJUNTO : RESPUESTA DE PROTECCIÓN POTENCIAL

El dolor tiene un importante papel fisiológico y actúa con o estimula las adaptaciones del sistema
motor que pueden proteger el tejido de la amenaza de daño percibida o real. En la articulación, las
fibras nerviosas nociceptivas se localizan en la cápsula articular, el revestimiento sinovial, los
ligamentos, el menisco, el periostio y el hueso subcondral ( 4 ). Cada uno de estos ha sido
identificado como fuentes potenciales de dolor en la OA de rodilla ( 4,5 ). Aunque los cambios de
cartílago a menudo son un foco principal de la monitorización clínica (estrechamiento del espacio
articular radiográfico) de la presencia y gravedad de la rodillay la OA de cadera, el cartílago adulto
sano normalmente no está inervado y no es probable que sea una fuente potencial de dolor en la
OA temprana. Sin embargo, existe evidencia de vascularización e inervación nerviosa del cartílago
en la unión osteocondral a medida que progresa la OA, lo que podría contribuir al dolor de la OA (
6 ). En respuesta a estímulos nocivos dentro de una articulación o músculo, se espera una
respuesta del sistema motor para eliminar o reducir los estímulos nocivos. Esta interacción
nocicepción-motor ocurre con mayor frecuencia sin pensamiento consciente. Los modelos
teóricos actuales para la respuesta motora al dolor en movimientos voluntarios sugieren que la
actividad de los músculos que produce un movimiento doloroso se inhibirá de manera uniforme,
mientras que la actividad del músculo antagonista al movimiento doloroso se facilitaría ( 7) o
alternativamente, la actividad muscular aumenta en todos los músculos independientemente de la
tarea ( 8 ). Aunque el dolor por OA se considera de naturaleza nociceptiva o inflamatoria, se cree
que un subconjunto del dolor por OA es de origen neuropático ( 9 ). Esta complejidad puede tener
implicaciones tanto para la posible respuesta protectora como para el papel de los mecánicos en
la agudización de la gravedad del dolor.

Se ha proporcionado evidencia para respaldar las teorías de adaptación al dolor in vivo con
protocolos de dolor experimentales que usan una inyección de solución salina hipertónica en la
almohadilla de grasa infrapatelar. Estos estudios han reportado cambios consistentes con ambas
teorías en el reclutamiento de unidades motoras, la actividad muscular y la producción de fuerza
muscular durante actividades controladas pero simples, como una tarea de extensión de rodilla (
10 ). Se propone que el objetivo de la adaptación del motor es disminuir el desplazamiento, la
velocidad o la fuerza del movimiento doloroso ( 7,10 ). El vínculo entre los cambios informados en
la función muscular en respuesta al dolor durante actividades simples ( 11 ) y los que podrían
esperarse durante actividades funcionales comocaminar ( 12,13 ) no está bien caracterizado. Hay
dos estudios de dolor experiencial que han tenido como objetivo comprender el impacto de las
adaptaciones del sistema motor al dolor agudo en la locomoción ( 13 ) y en la función ambulatoria
( 14 ). Al caminar , al aumentar el dolor en la almohadilla de grasa infrapatelar, hay una reducción
en los momentos de aducción y flexión externos de la rodilla , junto con una menor flexión de la
rodilla en el contrato inicial y una mayor flexión en la posición media ( 13 ). Los cambios en la
mecánica de la marcha no parecen estar aislados en la articulación dolorosa de la rodilla porque
una segunda rodilla experimentalel estudio del dolor encontró una disminución del apoyo total
máximo, la dorsiflexión externa del tobillo y los momentos de aducción de cadera, además de la
disminución de los momentos de flexión externa de la rodilla ( 12 ), lo que sugiere una respuesta
compensatoria a nivel del sistema.

El modelo de dolor experimental puede proporcionar información sobre un mecanismo para una
respuesta protectora del sistema motor al dolor articular , pero puede haber limitaciones para
traducir los hallazgos a una población con OA. La OA típicamente afecta a adultos de mediana
edad y mayores, y el examen del impacto del dolor agudo y crónico y su tratamiento en la marcha
y la función ambulatoria en una población que envejece requiere una consideración especial para
el impacto comórbido de los cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento ( 15 ). Los
cambios relacionados con la edad en la función neuromuscular, incluidas las disminuciones en la
fuerza y potencia muscular, contribuyen a los cambios en la mecánica de la marcha y la función
ambulatoria y pueden ser específicos para el sexo ( 16,17 ). Juntos, edad yEl dolor de rodilla puede
tener un impacto significativo en la función muscular, y estos factores (edad, dolor de rodilla y
cambios en la función muscular) pueden combinarse para alterar las características de las
adaptaciones del sistema motor a los estímulos dolorosos. Por lo tanto, para abordar la necesidad
de mejorar el manejo del dolor en los adultos mayores, es imperativo que abordemos las
cuestiones de las adaptaciones del dolor en los adultos mayores para comprender los efectos
coactivos del envejecimiento con dolor en la función ambulatoria. Adquirir una comprensión más
profunda del mecanismo que conduce a una respuesta protectora normal al dolor experimental,
pero también al dolor articular persistente o crónico. es importante porque puede ser posible
proporcionar tecnologías de apoyo y rehabilitación para la respuesta y predecir el impacto
potencial de los diferentes mecanismos de acción de la terapia del dolor en los patrones de
movimiento.

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PAPEL DE LOS MECÁNICOS DE GANANCIA EN LA PROGRESIÓN DE LA OA

La OA es, al menos en parte, una enfermedad mediada mecánicamente (en ( 18 ) se puede

encontrar una revisión detallada de las vías ). La mecánica articular in vivo durante la marcha juega
un papel importante en la salud y morfología del tejido articular tanto en las articulaciones sanas
como en las artrósicas ( 19 ). En una articulación sana o en una persona no lesionada, las cargas
experimentadas durante la actividad diaria estimulan una respuesta de remodelación positiva ( 20
) y los tejidos se adaptan para soportar y absorber las cargas aplicadas. El grosor del cartílago varía
a lo largo de la superficie de la articulación, y la ubicación de áreas de cartílago más grueso se ha
asociado con cinemática y cinética de las articulaciones durante la marcha ( 21). En la rodilla , el
ángulo del plano sagital en el golpe del talón, un instante de altas cargas rápidas, se ha asociado
con la ubicación del cartílago más grueso en la meseta tibial ( 21 ). La distribución de las cargas a
través de la rodilla , medida por el momento externo de aducción de la rodilla, también es
importante y se ha asociado con la relación del grosor del cartílago entre los compartimentos
medial y lateral de las mesetas tibiales ( 20,22 ). Aunque se ha identificado una relación positiva
entre las cargas articulares y la morfología del cartílago en las articulaciones sanas, esta relación
cambia en individuos con alto riesgo de OA y en aquellos con OA sintomática ( 23 ).

En la OA de la rodilla del compartimento medial , numerosos estudios prospectivos han apoyado

una relación causal entre la cinética de la articulación de la rodilla y la tasa de progresión
estructural de la OA de la rodilla del compartimento medial durante 2 a 5 años, medida por el
estrechamiento del espacio articular radiográfico ( 24,25 ), cartílago del compartimento medial
volumen ( 26,27 ), y tibia y cartílago femoral cambios en el espesor ( 23,28 ). Además, una mayor
coactivación del músculo que cruza la rodilla , un factor adicional que contribuirá a una mayor
carga articular, también se ha relacionado con la disminución del volumen de cartílago durante un
período de 12 meses ( 29).). Las dos medidas sustitutas de la carga articular comunes en estos
estudios incluyen el momento pico de flexión externa de la rodilla , un sustituto para la carga
compresiva total y el momento externo de aducción de la rodilla , una medida sustituta para la
distribución de la carga entre los compartimentos medial y lateral ( 30 ). Un cambio de peso
corporal del 1% multiplicado por la altura en la flexión máxima de la rodilla y en los primeros
momentos de aducción máxima de la rodilla da como resultado una reducción promedio de 0,06
unidades de disminución en la tibia y la proporción de grosor del cartílago medial-lateral femoral
durante un período de 5 años ( 23 ). Hallazgos similares de otro estudio sugieren el riesgo de
progresión estructural de la rodillaLa OA aumenta 6.46 veces con un 1% de peso corporal
multiplicado por el aumento de altura en el momento externo de aducción de la rodilla ( 24 ). Del
mismo modo, también hay un riesgo seis veces mayor de progresión clínica de la OA al reemplazo
total de la articulación (TJR) por cada aumento de una unidad en la carga compresiva de la rodilla (
25 ).

Aunque la magnitud de los momentos conjuntos es claramente importante, el trabajo inicial que
examina el impacto del número de ciclos de carga (pasos por día) sugiere sorprendentemente que
la contabilidad de la carga acumulada relativa no mejora la predicción de la progresión estructural
( 27 ), pero esto es coherente con los hallazgos beneficiosos del ejercicio como tratamiento para la
OA de rodilla ( 2 ). Dada esta fuerte evidencia de un papel de la cinética conjunta durante la
marcha en la progresión de la OA radiológica / estructural y la evidencia preliminar que sugiere la
mecánica de la marchaTambién desempeña un papel en la progresión clínica a TJR, es
fundamental obtener conocimientos sobre el mecanismo de variación en la mecánica articular
dentro de la población con OA y el papel potencial del dolor y su tratamiento en esta mecánica.
Además, la literatura se ha centrado principalmente en los momentos de articulación del plano
sagital y frontal y en la progresión estructural; es necesario un mayor enfoque en las variables
biomecánicas que pueden predecir la progresión de los síntomas como los patrones de activación
muscular ( 31 ) o los movimientos y momentos del plano transversal ( 32 ), así como la interacción
con los ciclos de carga ( es decir, el ejercicio).

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ADAPTACIONES DE GANANCIA RELACIONADAS CON EL DOLOR EN OA

Existe una bibliografía relativamente grande que indica que los pacientes con OA sintomáticos se
mueven de manera diferente que los adultos mayores asintomáticos o sanos. Muchas de las
diferencias entre adultos asintomáticos o sanos y aquellos con OA sintomática sugieren que existe
una respuesta del sistema motor para descargar el compartimento de la enfermedad dolorosa
para reducir el desplazamiento y la velocidad del movimiento, en consonancia con una adaptación
al dolor. Un hallazgo constante en la literatura es el menor ángulo de flexión de la rodilla ( 33-35 )
y el momento pico de flexión externa de la rodilla en pacientes con OA, independientemente de la
gravedad estructural en comparación con los controles sin OA ( 33-36 ). Los momentos externos
de la rodilla deben ser equilibrados por momentos internos iguales y opuestos producidos por
elExtensores de rodilla ( 30 ). Los momentos de flexión pico de rodilla más pequeños y la función
extensora de la rodilla reducida son hallazgos comunes en personas con dolor de rodilla resultante
de protocolos experimentales ( 10,13 ), lesión por uso excesivo ( 37 ) o compartimiento medial OA
( 38,39 ). Este hallazgo común en el dolor de rodilla con y sin patología estructural sugiere que esta
es una respuesta a estímulos nocivos en los tejidos articulares. Varios estudios también han
reportado que los pacientes con OA con severidad sintomática leve tienden a caminar con un
primer pico de rodilla más pequeñomomento de aducción en comparación con los controles sanos
emparejados y aquellos con enfermedad más grave ( 35,40 ). Henriksen et al. ( 13 ), 2010 mostró
que la reducción en el primer momento pico de aducción de la rodilla con dolor experimental de
rodilla es similar a la magnitud de la diferencia entre pacientes de OA sanos y menos graves.
Juntos, la flexión externa de la rodilla más pequeña y los primeros momentos pico de aducción de
la rodilla en pacientes con OA menos graves pueden contribuir a una carga articular más pequeña
en el compartimento medial enfermo ( 41).) y sería consistente con una adaptación protectora del
dolor. Los cambios en el patrón de activación muscular que pueden resultar en una mayor
cocontracción del músculo que cruza la rodilla pueden exacerbar o contrarrestar el impacto de los
momentos de la articulación de la rodilla en la carga articular. Los estudios indican que puede
haber una redistribución de la activación muscular entre el músculo agonista y antagonista y la
musculatura media y lateral ( 31,42,43 ), pero los factores específicos que contribuyen a la
alteración del tiempo, la duración y la intensidad de la activación informada previamente y las
implicaciones para La carga articular no se ha cuantificado en el mismo estudio.

Una relación causal entre el dolor y las alteraciones de la marcha en los pacientes con OA a
menudo está implícita en los estudios transversales descritos anteriormente; sin embargo, la
evidencia para apoyar esta relación en la literatura es limitada. Es posible que la cinética articular
influya en los estímulos mecánicos para el tejido articular y se pueda relacionar con la cantidad de
dolor. Sin embargo, también es posible que las diferencias en la mecánica de las articulaciones
sean el resultado de una adaptación al dolor asociada con la inflamación o un resultado de los
cambios estructurales de la degeneración del tejido. Algunos estudios han informado que no hay
asociación entre el momento de aducción de la rodilla y el dolor o la gravedad sintomática de la
OA ( 31,44 ). Las personas con OA estructural más severa (KL grado 4) tienden a tener una mayor
magnitud externaMomentos de aducción de rodilla que aquellos con OA menos severa ( 33,35,40
). Aunque los cambios en la alineación articular con los aumentos en la gravedad radiográfica
pueden explicar la falta de asociación entre el dolor y el momento de aducción de la rodilla , los
resultados conflictivos permanecen cuando se controla la gravedad de la OA en la radiografía. Un
estudio informó una relación negativa entre las intensidades del dolor y el momento pico de
aducción y el impulso del momento de aducción ( 45 ); sin embargo, otro informó que no hubo
relación con la gravedad radiográfica leve ( 46 ). En contraste, para la OA radiográfica más grave,
parece haber un consenso en la literatura para una asociación positiva entre el momento de
aducción o el momento de impulso y la gravedad del dolor ( 45,46).), apoyando un posible impacto
de la severidad radiográfica en las características del momento. Por lo tanto, aunque la evidencia
inicial apoya una adaptación protectora de la marcha en la etapa inicial de la OA, el estudio del
papel relativo del dolor articular en las diferencias observadas en la marcha para diferentes
severidades de la OA en función de la clasificación estructural o la gravedad sintomática. Además,
la importancia patológica de estas alteraciones en la marcha también debe abordarse para
determinar la función de la mecánica articular y el patrón de activación muscular para exacerbar la
gravedad de las patologías productoras de dolor, como la inflamación sinovial, las lesiones de la
médula ósea, las patologías meniscales y la vascularización. Inervación del cartílago.
La variabilidad en el dolor autoinformado está presente incluso cuando se utilizan los mejores
instrumentos debido a la naturaleza subjetiva de la sensación de dolor y la interpretación cognitiva
de la información. Para examinar más rigurosamente el papel del dolor en las alteraciones en los
resultados neuromusculares y de la marcha, se necesitan diseños de estudios que examinen los
cambios en la marcha en respuesta a los aumentos o disminuciones del dolor mediante el análisis
interno de los sujetos. Como parte de un ensayo de fármaco diseñado por crossover, hemos
cuantificado previamente la repetibilidad de la biomecánica de la marcha en respuesta a sucesivos
lavados cegados con placebo de 2 semanas de tratamientos analgésicos en pacientes con OA de la
rodilla del compartimento medial de moderado a grave ( Fig. 2 ) ( 47). El dolor informado después
de cada uno de los periodos de 2 semanas de placebo varió de 39 a 57 mm en una escala analógica
visual de 100 mm. La repetibilidad entre días para el momento de aducción de la rodilla fue alta, lo
que sugiere insensibilidad a la pequeña fluctuación en el dolor. Sin embargo, la repetibilidad entre
días de la velocidad de marcha preferida , la fuerza de reacción máxima en el suelo y los
momentos de flexión externa de la rodilla fue moderada, lo que sugiere una posible relación
causal entre los brotes de dolor de la OA y la marcha ( 47 ). Este fue un estudio pequeño, y se debe
completar una investigación adicional que utilice los diseños de estudio dentro de los sujetos para
cuantificar las respuestas neuromusculares generales y específicas del paciente y la marcha a las
fluctuaciones en el dolor en ausencia de cambios estructurales.

Figura 2

Figura 2

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IMPACTO DEL TRATAMIENTO FARMACÉUTICO DEL DOLOR EN OA GAIT

Hay un pequeño número de estudios que han cuantificado los cambios en la mecánica de la
marcha en respuesta al tratamiento del dolor con productos farmacéuticos OA. Los tratamientos
en estos estudios han incluido inyecciones de analgésicos, analgésicos en combinación con
corticosteroides o ácido hialurónico, y la administración oral de analgésicos en una variedad de
formas, como los antiinflamatorios no esteroideos selectivos y no selectivos (AINE), analgésicos y
opioides ( 48– 52 ). El impacto del tratamiento del dolor en las variables específicas de la
articulación de la rodilla en estos estudios ha sido variado. Sin embargo, en general, los resultados
sugieren que hay cambios beneficiosos en la función ambulatoria (mayor velocidad para caminar y
mayor rodilla)extensión a golpe de talón) ( 48,50 ) pero mayor carga articular (aumento de la
rodilla aducción momento o rodilla flexión momento) ( 48,50-52 ) en respuesta al tratamiento
farmacológico del dolor OA. Los cambios reportados en el momento de flexión de la rodilla
oscilaron entre 0.21% y 0.48% de peso corporal por altura. Los aumentos informados en el primer
momento externo de aducción de la rodilla máxima han sido más pequeños, con una alta variación
en la magnitud de los cambios ( 48-50 ). El intervalo de confianza combinado del 95% para un
cambio en el momento de aducción de la rodilla fue del 0,03% al 0,36% del peso corporal
multiplicado por los analgésicos o el tratamiento con AINE ( 48,49). Solo un estudio probó y
encontró una asociación positiva entre el cambio en el dolor y el cambio en el momento de
aducción de la rodilla ( 49 ). Dado que se ha informado un aumento de seis veces en las
probabilidades de progresión a TJR por cada aumento de unidad en los momentos de rodilla ( 25 ),
los cambios en los momentos de la articulación con el tratamiento del dolor podrían dar como
resultado un aumento pequeño, aunque clínicamente relevante, del riesgo de ambos Progresión
de la enfermedad estructural y sintomática en particular para aquellos individuos que
experimentan el mejor de los casos.Respuesta al tratamiento del dolor. Es importante reconocer
que la tasa de progresión de la OA no es impulsada únicamente por la mecánica. El impacto de los
mecanismos alterados o la eliminación de la respuesta protectora del dolor puede ser mayor en
aquellos individuos que también son obesos y tienen una inflamación sistémica mayor. Los
resultados de nuestro estudio in vitro previo y el de otros grupos sugieren que la respuesta de
cartílago a la carga se ve afectada negativamente por la presencia de citoquinas inflamatorias ( 53
). Los estudios prospectivos para cuantificar los efectos adversos potenciales en la salud de las
articulaciones que pueden resultar de cambios en la magnitud o el patrón de carga en el sitio
doloroso con fluctuaciones del dolor deben completarse tanto en adultos sanos como con peso.

Aunque se han informado cambios biomecánicos significativos en estudios que usan

medicamentos contra el dolor, y estos cambios tienen el potencial de conferir un mayor riesgo de
progresión de la rodilla.En la OA, hay una variación considerable en la magnitud de los cambios
informados. Esto puede ser el resultado de la variación en el tipo de intervención y la dosis, los
cambios en el dolor informados y el tamaño de las muestras de estudio. Por ejemplo, la respuesta
a una inyección de lidocaína en la articulación intraarticular, que elimina la mayor parte de la
información sensorial disponible de la articulación, puede tener un impacto diferente en la
respuesta del sistema motor que un tratamiento con AINE que ataca el dolor resultante de la
inflamación en la articulación. Para abordar la posibilidad de que el mecanismo de acción del
fármaco pueda afectar la respuesta biomecánica al tratamiento del dolor, realizamos un pequeño
ensayo doble ciego controlado con placebo con un AINE selectivo (celecoxib) y un opioide (HCl de
oxicodona) como los dos agentes activos ( 52 ). Aunque hubo mayores incrementos enla velocidad
al caminar en relación con los períodos de lavado para ambos fármacos activos en comparación
con el placebo doble ciego, los mayores aumentos en la fuerza de reacción vertical máxima en el
suelo, la flexión de la rodilla y los momentos totales solo se encontraron para la condición de AINE
y no para la condición de opioide (la Fig. 3 ). Esto sugiere que tanto el tipo como la fuente de dolor
pueden ser importantes, y también sugiere que el mecanismo por el cual se altera la
interpretación nociceptiva de un paciente influirá en cómo cambia la mecánica de la marcha . Los
AINE y los opiáceos selectivos tienen objetivos muy diferentes, con opioides que influyen en la
transmisión de las señales hacia o dentro del cerebro, mientras que los AINE se dirigen a la
periferia y las fuentes inflamatorias de dolor en el sitio de la lesión (54 ). Al comprender el impacto
del mecanismo de acción terapéutico de un tratamiento, la respuesta motriz-nocicepción durante
las actividades dinámicas es necesaria para evaluar los riesgos concurrentes de progresión de la
enfermedad y para equilibrar este riesgo con las mejoras potenciales en la función física o
muscular que podrían acompañar a un tratamiento dado . Como punto de partida para reunir esta
información, los resultados biomecánicos deben incluirse en la fase tres y cuatro ensayos clínicos
de nuevas terapias para el tratamiento de los síntomas de la OA.
figura 3

figura 3

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COMBINANDO LAS INTERVENCIONES DE MODIFICACIÓN DE LA CARGA CON LOS FARMACÉUTICOS

PARA OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO

Para abordar la necesidad de mejorar el manejo del dolor en la OA, es imperativo buscar no solo
nuevos objetivos de medicamentos para mejorar el manejo de los síntomas, sino también
tratamientos alternativos que puedan contrarrestar los posibles efectos adversos mecánicos
negativos de estos medicamentos. Como alternativa al tratamiento farmacológico, en los últimos
años se ha prestado mucha atención a los dispositivos modificadores de la carga, como los
aparatos ortopédicos o los zapatos. El objetivo de estos dispositivos modificadores de la carga es
alterar el momento externo de aducción de la rodilla , un marcador sustituto de la
rodilla.distribución de la carga al cambiar la alineación de la extremidad inferior, el centro de
presión debajo del pie o la dirección de la fuerza de reacción del suelo. Al descargar el
compartimento medial de la enfermedad, se sugieren dos beneficios: primero, habrá reducción
del dolor y, segundo, habrá una disminución de la progresión de la enfermedad. Dos metanálisis
recientes sugieren que, por sí solos, los dispositivos modificadores de la carga pueden no ser
suficientes para lograr cambios clínicamente relevantes en los síntomas o la gravedad estructural
de las poblaciones de pacientes. El primer metanálisis de ensayos clínicos aleatorios que
examinaron la eficacia encontró que con las intervenciones con zapatos como las cuñas laterales o
los zapatos de rigidez variable, existe un efecto moderado para una reducción del dolor ( 55). Sin
embargo, este metanálisis también informa una alta heterogeneidad en los hallazgos del estudio y
las respuestas específicas de los sujetos a la intervención. Esto podría atribuirse a la variabilidad en
el efecto biomecánico de las intervenciones. Un metanálisis sobre el efecto biomecánico de las
zapatas o plantillas de cuña lateral encontró una pequeña diferencia de medias estandarizada de
los zapatos de control tanto en los picos del momento de aducción de la rodilla externa como en el
impulso angular de la aducción ( 56 ). Los efectos biomecánicos hasta la fecha no han tenido un
efecto detectable sobre la tasa de adelgazamiento del cartílago ( 57 ) y el estrechamiento del
espacio articular ( 58).). Sin embargo, los cambios en los momentos del plano frontal (~ 0.15% del
peso corporal por la altura) pueden compensar un porcentaje significativo de los aumentos de la
carga articular en respuesta a los tratamientos con medicamentos, lo que apoya los esfuerzos del
sistema motor para proteger el tejido de la amenaza de daño percibida o real . El impacto de la
biomecánica alterada en patologías en otros tejidos articulares no ha sido examinado. Sugerimos
que cuando se combinan con tratamientos farmacológicos, los dispositivos modificadores de la
carga pueden compensar los cambios potencialmente negativos en la carga articular y, por lo
tanto, desempeñar un papel de apoyo en el manejo clínico de la OA ( Fig. 4 ).

Figura 4

Figura 4
Para poder maximizar el impacto biomecánico de las intervenciones de modificación de la carga y
para entender en quién pueden trabajar, es necesario comprender los mecanismos biomecánicos
para los cambios en el momento del plano sagital y frontal. El movimiento humano es el resultado
del movimiento multisegmental (sistema multicuerpo), con muchos grados de libertad que deben
organizarse de manera coordinada para ejecutar una tarea de movimiento. Para lograr una
reducción en el momento de aducción de la rodilla , se necesita un cambio coordinado en el
movimiento del segmento del cuerpo para alterar la magnitud o la dirección de la fuerza de
reacción del suelo en relación con el centro de rotación de la articulación de la rodilla ( 59,60).
Existen numerosos métodos para cuantificar la coordinación del movimiento. Hemos aplicado
análisis de componentes principales representaciones basadas en vectores del segmento del
cuerpo ( 59 ) o cinemática conjunta ( 60) para determinar cómo los pacientes con OA pueden
alterar la coordinación del movimiento y evaluar cómo los zapatos de rigidez variable pueden
producir una reducción en los momentos del plano frontal. Este análisis determina los patrones de
desviaciones correlacionadas del patrón de movimiento medio en todos los segmentos del cuerpo
y, por lo tanto, puede detectar tales diferencias que pueden variar entre varias variables, la
coordinación del movimiento indicativo. Los rasgos característicos de la marcha de la OA que
difieren de la marcha sin OA se encontraron tanto en el plano sagital como en el frontal, e
incluyeron un movimiento asimétrico de la extremidad sintomática y contralateral que sugiere una
descarga de la extremidad de la OA; rodilla mayormovimiento de aducción y aumento del
balanceo en la parte superior del tronco y los hombros; y las diferencias de la fuerza de reacción
del suelo en las direcciones medial-lateral y vertical indicativas de un cambio en la dirección de la
fuerza resultante. El impacto del zapato de rigidez variable resultó en un cambio similar en la
coordinación del movimiento de todo el cuerpo ( Fig. 5 ). Las consecuencias de estos cambios en la
coordinación del movimiento y la mecánica articular en la rodilla.y en las articulaciones
adyacentes en la extremidad sintomática, así como las que pueden ocurrir en la extremidad
contralateral, no se conocen bien en términos de su papel en el inicio de la OA en los sitios. Esto
sugiere que se debe prestar mayor atención en estudios futuros para los efectos comórbidos de
los dispositivos modificadores de la carga. Hasta la fecha, hay un número limitado de diseños de
dispositivos que se han desarrollado y probado en ensayos clínicos aleatorios para modificar la
carga en las rodillas, y existe un potencial significativo para un mayor desarrollo utilizando
materiales inteligentes y para intervenciones específicas del paciente para maximizar los efectos
biomecánicos de los enfoques de modificación de carga.

Figura 5

Figura 5

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CONCLUSIONES

Si uno de los objetivos del tratamiento para la OA es restablecer la función biomecánica de la

articulación junto con la función ambulatoria, es imperativo identificar la causa subyacente o el
mecanismo responsable de los cambios biomecánicos y las consecuencias del manejo clínico. La
combinación de la intervención farmacéutica con dispositivos modificadores de la carga ofrece un
enfoque multimodal simple para el manejo de los síntomas de la OA. Los dispositivos
modificadores de la carga pueden apoyar la adaptación beneficiosa de la marcha que puede
proteger la articulación enferma, mientras que las intervenciones farmacéuticas abordarán la
inflamación y los estímulos nocivos resultantes que pueden limitar la función ambulatoria, pueden
contribuir a la atrofia a largo plazo de la musculatura importante y reducir la calidad general. de
vida para pacientes con OA.

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Expresiones de gratitud

Una parte del trabajo presentado fue apoyada por Pfizer Pharmaceuticals.

KA Boyer es un consultor de Bayer Consumer Health (<$ 10,000). Becas de investigación no

relacionadas con trabajos publicados recibidos de Bayer Consumer Health, Fossil Inc y Cole Haan.

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Referencias

Especificidad de la capacitación en altitud “Live High-Train Low” sobre el rendimiento del ejercicio

Bejder, jacob; Nordsborg, Nikolai, Baastrup

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: abril de 2018 - Volumen 46 - Número 2 - p 129–136

doi: 10.1249 / JES.0000000000000144

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Se discute la hipótesis novedosa de que “Live High-Train Low” ( LHTL ) no mejora el rendimiento
del ejercicio específico del deporte ( por ejemplo, contrarreloj ). De hecho, muchos estudios
demuestran un mejor desempeño después de la LHTL pero, desafortunadamente, a menudo faltan
grupos de control, lo que deja abierta la posibilidad de entrenar los efectos de los campos. Es
importante destacar que cuando se aplican grupos de control, procedimientos de cegamiento y
criterios de evaluación científica estrictos, LHTL no tiene un efecto detectable en el rendimiento .
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PUNTOS CLAVE

No está claro si "Live High-Train Low" ( LHTL ) puede mejorar el rendimiento del ejercicio
específico del deporte. Sin embargo, parece claro que los posibles efectos en el rendimiento son
pequeños (<2%).

Los mejores estudios de LHTL controlados no encuentran mejoras en el rendimiento del ejercicio
específico del deporte.

Muy pocos estudios han evaluado si las estrategias LHTL hipo o normobáricas producen efectos
similares en el rendimiento del ejercicio específico del deporte. Sin embargo, los estudios
disponibles sugieren que los métodos de exposición producen efectos similares.

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INTRODUCCIÓN

Desde la década de 1970, el entrenamiento de altitud se ha convertido en una modalidad de

entrenamiento integrado entre los atletas y se aplica en todo el mundo con el único propósito de
mejorar el rendimiento deportivo.

Un modelo utilizado con frecuencia por los atletas profesionales es el “Live High-Train Low” ( LHTL
) ( 1 ) donde los atletas se adaptan a la hipoxia viviendo y durmiendo a gran altura, pero entrenan
al nivel del mar para evitar la reducción inducida por la hipoxia de la intensidad de entrenamiento
máxima ( 2,3 ). El modelo LHTL se propuso a principios de los años 90 ( 2 ) y se informó que era un
enfoque eficaz en 1997 debido a un aumento en el volumen de glóbulos rojos ( 4 ). Desde
entonces, la LHTL ha sido ampliamente estudiada y los mecanismos fisiológicos subyacentes de la
LHTL se han revisado exhaustivamente ( 5–10 ). Los atletas se involucran en LHTLExclusivamente
para mejorar el rendimiento deportivo específico del ejercicio. Por lo tanto, el resultado primario
desde la perspectiva de los atletas es el rendimiento definido como el tiempo para completar una
cierta distancia ( es decir , un rendimiento de carrera de 5000 m), que también se puede
denominar prueba de rendimiento de extremo cerrado con una alta validez ecológica . En
contraste, los estudios en ciencias del ejercicio a menudo aplican una prueba de rendimiento que
evalúa el tiempo hasta el agotamiento ( es decir , una prueba de rendimiento de final abierto). Si
bien este tipo de prueba permite evaluaciones fisiológicas sólidas, como determinar el
metabolismo a una cierta intensidad de ejercicio ( 11 ), el resultado es de relevancia limitada en un
entorno competitivo.

Hasta la fecha, ninguna revisión existente ha brindado un enfoque estricto sobre si se puede
considerar la LHTL para mejorar el rendimiento del ejercicio específico del deporte. En los últimos
años, dos estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado que 4–6 semanas de
LHTL no mejoran el rendimiento en la prueba de tiempo en atletas altamente entrenados ( 12 ) y
de élite ( 13 ), lo que indujo la hipótesis novedosa de la presente revisión que LHTL no mejora el
rendimiento del ejercicio específico del deporte ( Fig. 1 ). Por lo tanto, el objetivo principal de la
presente revisión es una discusión exhaustiva de si el LHTL hipobárico o normobárico se puede
afirmar que mejora el rendimiento del ejercicio deportivo específico cuando se evalúa bajo
estrictos criterios científicos.

Figura 1

Figura 1

Se realizó una búsqueda sistemática en www.pubmed.com utilizando las siguientes palabras clave
y conectores booleanos: (altitud O hipoxia) Y rendimiento Y (tren alto en vivo bajo O alto
entrenamiento en vida baja). Además, se investigó la lista de referencia de los estudios
identificados que evalúan el rendimiento en el ejercicio cerrado después de LHTL para los estudios
no identificados. La búsqueda final en la literatura se realizó en agosto de 2017. En la presente
revisión, se incluyeron todos los estudios de LHTL que investigan las medidas de rendimiento de
ejercicio cerrado, excepto los estudios que investigaron las medidas de rendimiento de ejercicio
total ( 14-16 ) debido a la limitada validez ecológica. Además, es bien sabido que la aclimatación a
la altura mejora el rendimiento en altitudes moderadas y altas ( 17 ). Por lo tanto, en la presente
revisión, solo se incluyeron los estudios que evaluaron el rendimiento del ejercicio específico del
deporte a nivel del mar o en altitudes bajas. En particular, se excluyó un solo estudio sobre LHTL
normobárico ( 18 ) debido a la inconsistencia en los datos de rendimiento informados (consulte la
Tabla 1 del estudio mencionado).

TABLA 1

TABLA 1

Es de gran relevancia evaluar la eficacia de LHTL para mejorar el rendimiento porque residir en
lugares altos , en habitaciones o tiendas hipóxicas normobáricas, es mentalmente estresante y
costoso tanto en tiempo como en dinero para organizaciones, atletas y personal.

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Consideraciones metodológicas

En la presente revisión, habrá un enfoque estricto sobre el posible impacto del diseño del estudio
y la metodología en las conclusiones extraídas de estudios anteriores. Una de las principales
preocupaciones al evaluar el impacto de una intervención en el rendimiento del ejercicio humano
es el efecto placebo y nocebo ( 28,29 ). Se ha demostrado que el efecto placebo mejora el
rendimiento de la prueba de tiempo de ciclismo en un 4% ( 29 ), mientras que el efecto nocebo
puede influir negativamente en el rendimiento, por ejemplo, debido a la pérdida de motivación al
ser asignado a un grupo de control. Además, un efecto beneficioso sobre el rendimiento de un
LHTLla intervención puede ser inducida por los efectos del campamento de entrenamiento,
porque es bien sabido que los atletas a menudo mejoran el rendimiento después de un período
con entrenamiento de alta calidad, como se observa después de un campamento de
entrenamiento inicial a nivel del mar antes de la exposición a LHTL ( 4 ). Los diseños de estudio
sólidos pueden explicar los posibles factores de confusión al incluir un grupo de placebo y usar
diseños ciegos cuando sea posible.

Además, el método de exposición hipóxica puede ser importante. Se ha argumentado que la

hipoxia hipobárica induce diferentes respuestas fisiológicas en comparación con la hipoxia
normobárica ( 30 ), y es evidente que existen diferencias físicas sustanciales en las metodologías
aplicadas para reducir la saturación de oxígeno arterial ( 31 ). Por lo tanto, también abordaremos
brevemente si un enfoque LHTL hipo versus normobárico produce un impacto diferente en el
rendimiento del ejercicio específico del deporte.

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EFECTO DEL LHTL HIPOBÁRICO EN EL EJERCICIO DE EJERCICIO ESPECÍFICO DEL DEPORTE

En la presente sección, se discute el efecto del LHTL hipobárico en el rendimiento del ejercicio
específico del deporte. A pesar de que numerosos estudios han investigado los efectos fisiológicos
de la LHTL con el uso de hipoxia hipobárica , solo algunos de los estudios hipobáricos de LHTL
investigaron el efecto en el rendimiento del ejercicio específico del deporte, aunque este es el
resultado clave.

Varios estudios de atletas se han realizado sin la inclusión de un grupo de control. En estos
estudios, se ha demostrado que 18–28 d de LHTL hipobárico a altitudes de 2085–2500 m mejoran
el rendimiento de carrera de 3000 my 5000 m en corredores de élite de media y larga distancia (
32 ), corredores de orientación de élite ( 33 ), triatletas altamente entrenados ( 27 ) y corredores
universitarios y de pista altamente entrenados ( 34 ) en un 1% -6% ( Tabla 1 ) en comparación con
la línea de base. Estas mejoras están presentes inmediatamente ( 27,34 ) 3 ( 32 ), 7 ( 27 ), 8 ( 33 ),
14 ( 34 ) y 21 (27 ) d posterior al cese de laexposición a la LHTL . Por lo tanto, la indicación de un
efecto de mejora del rendimiento parece abrumadora, aunque un informe único de rendimiento
de carrera de 3000 m sin cambios cuando se compara con la línea de base en corredores
universitarios altamente entrenados y de campo traviesa inmediatamente y 14 días después de 28
días de LHTL hipobáricoen 1780También existen2800 m ( 34 ). Es importante destacar que la falta
de un grupo de control en los estudios mencionados anteriormente hace que sea imposible
evaluar si el efecto de mejora del rendimiento observado es un resultado de la exposición hipóxica
o simplemente debido a un efecto de campamento de entrenamiento.

Hasta la fecha, solo dos estudios de LHTL hipobárico que evalúan el rendimiento del ejercicio
específico del deporte han incluido un grupo de control. Curiosamente, 18–28 d de LHTL
hipobárico a una altitud de 2250–2500 m no dio lugar a mejoras detectables en el rendimiento de
carrera de 3000 o 5000 m inmediatamente ( 4,22 ) o 1, 2 y 3 semanas después de la intervención.
en corredores universitarios altamente entrenados ( 4 ) ni en triatletas bien entrenados ( 22 ) en
comparación con el control. En particular, el rendimiento de la prueba de tiempo se mejoró dentro
de la LHTLgrupo en ambos estudios, lo que destaca claramente la importancia de un grupo de
control. Además, debe destacarse la importancia de tener suficiente poder estadístico. Por
ejemplo, los estudios que demuestran un mejor desempeño dentro del grupo de intervención
pero no entre el grupo de control y el de intervención pueden indicar un poder estadístico
insuficiente para detectar diferencias sutiles entre los grupos. Además, el posible efecto no
detectado, pero en términos de elite, el efecto relevante de la LHTL se destaca por la interacción
significativa observada entre los grupos, pero sin una diferencia específica de tiempo en uno de los
estudios, que puede interpretarse como un aumento del rendimiento en el grupo LHTL ( 4). Estos
resultados demuestran claramente la necesidad de estudios bien controlados y suficientemente
potentes de LHTL hipobárico que evalúe el rendimiento del ejercicio específico del deporte.
Obviamente, no es posible ocultar la exposición hipóxica mientras reside en la altitud, pero es
posible incluir un grupo de control del nivel del mar y realizar un ensayo cruzado que aumentaría
sustancialmente el poder estadístico. Además, la aplicación de pruebas ciegas simples en entornos
bien controlados podría mejorar la validez de los resultados. Por lo tanto, se justifican los futuros
estudios de LHTL hipobárico estrictamente controlados que evalúan el efecto en el rendimiento
del ejercicio específico del deporte.

Otro aspecto importante de una intervención de LHTL es la dosis hipóxica aplicada. Sin embargo,
las intervenciones hipobáricas de LHTL que evalúan el rendimiento en el ejercicio específico del
deporte han estado dentro de la dosis hipóxica recomendada ( 5,8,35,36 ) excepto en un solo
grupo de intervención en el estudio de Chapman et al . ( 34 ). Además, el volumen y la intensidad
del entrenamiento, así como la disponibilidad de hierro, generalmente se han controlado bien.

Finalmente, el momento de la evaluación del rendimiento parece ser importante en relación con
las intervenciones de LHTL y una revisión reciente concluyó que el momento óptimo para el
rendimiento máximo después del entrenamiento en altura no está documentado desde un punto
de vista fisiológico ( 37 ). Se ha sugerido que deben transcurrir más de unos pocos días ( 21 ) o
incluso al menos 2 semanas ( 19 ) antes de que el rendimiento del ejercicio alcance su nivel
máximo después de una intervención de LHTL para superar el estrés potencial de la altitud y el
entrenamiento físico y para que se manifieste el aumento del rendimiento. Sin embargo, algunos
estudios hipobáricos de LHTL informan un rendimiento de carrera similar de 3000 y 5000 m 1, 3, 7,
14 y 21 días después de la intervención ( 4,22,34), mientras que otros observaron una mejora en el
rendimiento de carrera de 3000 y 5000 m 1, 3, 7, 8, 14 y 21 días después de la intervención (
27,32–34 ). Por lo tanto, el momento de la evaluación del rendimiento no puede explicar la
aparente discrepancia entre los estudios de LHTL hipobárico en relación con el efecto del
rendimiento poco claro. Idealmente, estudios futuros que investiguen si la LHTL afecta el
rendimiento del ejercicio específico del deporte deberían realizar mediciones en varios puntos de
tiempo después de la intervención para explorar un momento óptimo óptimo para el rendimiento
máximo.
En resumen, la evidencia de un efecto de mejora del rendimiento de LHTL hipobárico carece de un
fuerte apoyo científico. A pesar de que la mayoría de los estudios que carecen de un grupo de
control demuestran mejoras en el rendimiento del ejercicio específico del deporte
inmediatamente y hasta 3 semanas después del LHTL hipobárico , se debe reconocer que los
estudios que incluyen un grupo de control no han podido detectar una mejora del rendimiento del
ejercicio específico del deporte de manera inmediata y Hasta 3 semanas después del LHTL
hipobárico . Además, los problemas metodológicos importantes, como la dosis hipóxica aplicada y
el momento de la evaluación del desempeño, no parecen explicar la falta de mejora. En una
perspectiva de futuro, se recomienda que el LHTL hipobárico los estudios se centran en un diseño
de estudio sólido en el que un gran número de participantes parece ser de suma importancia, así
como la inclusión de medidas de rendimiento que se asemejan a los resultados de la competencia
de la vida real.

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EFECTO DEL LHTL NORMOBÁRICO EN EL EJERCICIO DE EJERCICIO ESPECÍFICO DEL DEPORTE

La exposición a la hipoxia normobárica se usa como una práctica evasión de la necesidad de viajar
a gran altitud y reubicarse diariamente en un sitio de entrenamiento a nivel del mar cuando se
aplica LHTL . La exposición a la hipoxia normobárica puede establecerse al permanecer en una
habitación o tienda parcialmente enjuagada con nitrógeno o con una entrada de aire atmosférico
de la que se ha eliminado parcialmente el oxígeno. Las salas hipóxicas especializadas pueden ser
parte de un centro de capacitación de hotel que se ha utilizado con fines experimentales ( 13) e
incluso puede establecerse en la residencia privada de los atletas. Las tiendas que pueden lavarse
con aire con un contenido variable de oxígeno están disponibles comercialmente y tienen la
ventaja de que los atletas pueden exponerse a un ambiente hipóxico en los sitios de
entrenamiento y competición sin la necesidad de viajar a destinos remotos ( 12 ). Es importante
destacar que el uso de habitaciones y carpas hipóxicas permite aplicar un diseño doble ciego y
controlado con placebo para estudiar los efectos fisiológicos y relacionados con el rendimiento. En
la presente sección, se analiza la evidencia de si el LHTL normobárico mejora el rendimiento en el
ejercicio específico del deporte.

Se han realizado dos estudios normobáricos de LHTL , sin placebo o grupos de control del nivel del
mar. Al comparar el rendimiento con antes de la intervención, 14–26 d de LHTL normobárico
correspondiente a residir a 2250–3000 m de altitud durante 9–16 h · d −1 no afectó el rendimiento
de natación de 2000 m en nadadores de élite ( 26 ) pero mejoró Rendimiento de carrera de 3000
m en triatletas altamente entrenados ( 27 ). Sin embargo, debido a la falta de un grupo de control,
estos resultados deben interpretarse con cautela.
Varios estudios no informan cambios significativos en el rendimiento del ejercicio deportivo
específico después de 13–23 d de LHTL normobárico a 2250–3000 m para 9.5–16 h · d –1 en
comparación con la exposición al nivel del mar en un diseño de grupo paralelo. Las evaluaciones
de desempeño han incluido 100 o 200 m ( 25 ), así como 2,000 m-pruebas de tiempo de natación
en nadadores de élite ( 19 ), 10 min distancia máxima de caminata en marchistas de élite ( 21 ), y
3000-m contrarreloj en ejecución En triatletas bien entrenados ( 22 ). En contraste, una
investigación informa que el LHTL normobárico mejora el rendimiento en el ejercicio específico del
deporte concomitante con un rendimiento sin cambios en los controles del nivel del mar (24 ).
Específicamente, un grupo de corredores bien entrenados mejoraron el rendimiento de carrera de
400 m después de 10 días de exposición hipóxica correspondiente a 2200 m durante 16.5 h · d −1 ,
pero no se informó que la mejora de rendimiento fuera diferente del grupo control ( 24 ) .

Curiosamente, la prueba contrarreloj de 4500 m que se ejecuta en corredores de élite de media y

larga distancia ha mejorado sustancialmente (> 75% es probable que tenga un efecto positivo y
<5% sea probable que tenga un efecto negativo) ( 20 ) y también lo es 1000 m carrera (tamaño del
efecto = 0.56) y posiblemente 2000 m (25% –75% de probabilidad, efecto del efecto = 0.22) en
futbolistas semiprofesionales ( 23 ) después de 19–21 d de LHTL normobárico a 3000 m durante
12–14 h · D −1 . Si bien estos resultados se informaron en relación con un grupo de control, los
resultados se interpretaron mediante un enfoque de inferencias basado en la magnitud ( 38 ). Por
lo tanto, existe el riesgo de interpretaciones positivas de los resultados que, en un enfoque
estadístico tradicional, no cumplirían con el P<0.05 nivel y por lo tanto no se considerará
significativo. Además, cuando Robertson et al . ( 20 ) ajustado al volumen de entrenamiento, el
efecto del rendimiento no estaba claro, y cuando los atletas repitieron la intervención después de
un período de lavado de 5 semanas, el rendimiento del grupo LHTL fue posiblemente más lento en
comparación con el grupo de control del nivel del mar. El efecto aparente de mejora del
rendimiento de LHTL cuando no se compara o ajusta con un ajuste de control está de acuerdo con
la mejora del rendimiento de la prueba de tiempo dentro, pero no entre grupos después de LHTL
normobárico ( 21,22). Por lo tanto, la importancia de los diseños de estudios sólidos que pueden
descartar sesgos potenciales como el volumen de entrenamiento, los efectos de los campos de
entrenamiento y los efectos placebo o nocebo también se hace evidente según los estudios de
LHTL disponibles que aplican la hipoxia normobárica .

Podría decirse que el diseño de estudio más sólido aplicado hasta la fecha cuando se investigan los
efectos del LHTL normobárico en el ejercicio físico específico es un diseño cruzado controlado con
placebo doble ciego ( 12 ), mientras que otros dos estudios han aplicado un placebo doble ciego
Diseño controlado ( 13,21 ). Desafortunadamente, el cegamiento falló en el estudio de Saunders et
al . ( 21 ), por qué el grupo placebo solo serviría como grupo de control. Los dos exitosos estudios
doble ciego y controlados con placebo demuestran una potencia de salida sin cambios durante
una prueba de ciclismo de 26 km en triatletas altamente entrenados ( 12 ) y ciclistas de élite ( 13).)
en comparación con el placebo, después de 42 días a 2500–3500 m durante 8 h · d −1 utilizando
carpas de altura y 28 días a 3000 m durante 16 h · d −1 utilizando habitaciones hipóxicas. Se debe
tener en cuenta que solo siete atletas completaron el estudio cruzado sobre el diseño y se informó
un coeficiente de varianza del 3% en el momento de la prueba de rendimiento. Dicha varianza
puede ser demasiado alta para detectar cambios en el rendimiento del ejercicio específico del
deporte, ya que la mayoría de los estudios informan un cambio de 1% a 3% en el rendimiento de la
contrarreloj ( Tablas 1 y 2 ). Además, el estado del hierro de los atletas no fue controlado y el
hierro no se complementó, que puede, en algunos casos ( 39 ), pero no todos ( 22,40), ser
importante ya que el hierro es importante para una eritropoyesis efectiva ( 41 ). Por otra parte,
hay que señalar que las grandes variaciones individuales en contrarreloj rendimiento estaban
presentes en el estudio de Siebenmann et al . ( 13 ). Por ejemplo, un atleta del grupo de LHTL
perdió 50 W en la potencia de potencia promedio (correspondiente a aproximadamente el 20%)
en la primera semana después de la intervención de LHTL en comparación con los días finales de la
intervención, pero recuperó 50 W o más en la segunda semana después LHTL . Es poco probable
que las fluctuaciones de tal magnitud se deban a la exposición a la LHTL y es más probable que
sean causadas por otros factores ( por ejemplo,, motivación o fatiga), lo que puede aumentar el
riesgo de errores de tipo II.

TABLA 2

TABLA 2

Como se mencionó anteriormente, el momento de la evaluación del desempeño posterior a LHTL

puede ser importante. Se han investigado múltiples puntos de tiempo posteriores a la LHTL
normobárica , y se ha observado la falta de un efecto benéfico en el rendimiento de la LHTL
normobárica después de unos pocos días ( 19,21,22 ) y 1–3 semanas después de la LHTL
normobárica ( 12,13 , 19 ) en comparación con un grupo control. Por lo tanto, la falta de mejora en
el rendimiento después del LHTL normobárico no parece estar relacionada con el momento de la
evaluación del rendimiento.

Los estudios descritos que evaluaron el rendimiento del ejercicio específico del deporte después
de un LHTL normobárico aplicaron un rango de 10–42 días con 8–16 h · d –1 de exposición a una
altitud de 2200–3500 m. De los mejores estudios controlados ( 13,21 ), las dosis hipóxicas están
dentro de la recomendación, mientras que el estudio de Bejder et al . ( 12 ) aplicó una exposición
diaria de 8 h · d −1 , que es ligeramente inferior a la recomendada. Sin embargo, más de 8 h · d
−1.en una tienda de altura parece poco realista para la mayoría de los atletas, y la exposición
diaria corta puede ser contrarrestada por la larga duración de la intervención, según lo indicado
por la dosis hipóxica total de 336 h a 2500–3500 m, lo cual está dentro de las recomendaciones.
Por lo tanto, parece que ni el momento de la evaluación del rendimiento ni la dosis hipóxica
aplicada pueden explicar la falta de mejora en el rendimiento en el ejercicio específico del deporte
en los estudios normobáricos LHTL mejor controlados y bien controlados . Además, el registro del
volumen y la intensidad del entrenamiento, además de garantizar la disponibilidad suficiente de
hierro, está bien documentado en la mayoría de los estudios normobáricos de LHTL existentes que
evalúan el rendimiento del ejercicio específico del deporte.
En resumen, el efecto de la LHTL normobárica en el rendimiento del ejercicio específico del
deporte parece poco claro, ya que los estudios que aplican un enfoque estadístico de inferencias
basadas en la magnitud utilizando efectos de tamaño reportan una mejoría en comparación con el
control, mientras que los estudios restantes que aplican un enfoque estadístico tradicional no
muestran mejoras. En el ejercicio deportivo específico del rendimiento en comparación con el
control. Además, pocos de los estudios normobáricos LHTL realizados han aplicado un diseño de
estudio sólido y las conclusiones deben extraerse con cautela. Finalmente, la dosis hipóxica
aplicada o el momento de las evaluaciones de desempeño no parece explicar la falta de un mejor
desempeño. Futuros estudios investigan si el LHTL normobárico afecta el rendimiento del ejercicio
específico del deporte idealmente debería realizar mediciones cercanas a las competiciones de la
vida real y aplicar diseños de estudio sólidos.

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¿LA DURACIÓN DEL RENDIMIENTO AFECTA LA EFICIENCIA DEL LHTL ?

Debido a la expansión del volumen de los glóbulos rojos con la aclimatación a la altitud, se cree
que el LHTL induce un mejor rendimiento en disciplinas con una alta demanda de energía
aeróbica. Sin embargo, como los glóbulos rojos representan aproximadamente el 70% de la
capacidad del tampón sanguíneo ( 42 ), un aumento inducido por LHTL en el volumen de glóbulos
rojos puede aumentar la capacidad de amortiguamiento sistémico ( 43,44 ) con posibles
implicaciones para el rendimiento que exige un alto Metabolismo de la energía anaeróbica. Por lo
tanto, se puede esperar que la LHTL también mejore el rendimiento breve y intenso del ejercicio .
A pesar de que el impacto de la duración del rendimiento del ejercicio no se ha investigado de
forma sistemática en LHTL existenteestudios, la diferencia en la duración del rendimiento en los
estudios existentes permite una evaluación inicial. La Figura 2 ilustra el impacto de la LHTL en el
rendimiento del ejercicio específico del deporte dependiendo de la duración del mismo. Parece
evidente que no hay un efecto claro de la duración del ejercicio. Por lo tanto, la importancia
relativa de la producción de energía aeróbica y anaeróbica parece tener poca relevancia para el
resultado de la LHTL, al menos cuando las duraciones son superiores a aproximadamente 1
minuto. Es importante destacar que las diferencias en la duración del ejercicio deportivo
específico medido en estudios LHTL hipo y normobárico no parecen explicar la falta de pruebas
científicas sólidas que respalden ese LHTLMejora el rendimiento del ejercicio. Notablemente, la
figura también resalta visualmente la importancia de un grupo de control, ya que la mejora del
rendimiento a menudo parece similar en el grupo de control e intervención.

Figura 2

Figura 2

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HYPOBARIC VERSUS NORMOBARIC LHTL

Existe la posibilidad de una respuesta fisiológica diferente a la exposición hipóxica normobárica e
hipobárica ( 31 ). Además, el desempeño a nivel del mar después de LHTL hipo o normobárico
también puede diferir como se indicó anteriormente ( 45 ). Se realizaron dos estudios con el
objetivo específico de investigar la diferencia potencial entre la exposición hipóxica y la hipóxica
normobárica, uno que incluye un diseño cruzado ( 27 ) y otro que incluye un grupo de control
separado ( 22 ). Curiosamente, ambos estudios demostraron que 18 d de LHTL a 2250 m de
hipoxia hipo o normobárica provocaron una mejora similar del 1% al 6% en el rendimiento de la
prueba de tiempo de 3000 m (22,27 ). Sin embargo, como lo destacaron los autores, la dosis
hipóxica delgrupo de hipoxia hipobárica fue en ambos estudios aproximadamente 80 horas o
aproximadamente 4,4 h · d −1 mayor en comparación con la exposición delgrupo de hipoxia
normobárica , lo que potencialmente difumina la verdadera diferencia entre los tratamientos .
Además, en el estudio de Saugy et al . ( 27 ), la potencia estadística para el efecto grupal se
informó como bastante baja (potencia = 0,47), lo que introduce el riesgo de resultados falsos
negativos. Por lo tanto, para determinar de manera concluyente si la hipoxia hipobárica y
normobárica per secausa las mismas adaptaciones en el rendimiento del ejercicio, son necesarios
los estudios que exponen la misma cantidad de hipoxia a ambos grupos con alto poder estadístico.
Sin embargo, la diferencia en el tiempo de exposición hipóxica entre los grupos de hipoxia
normobárica e hipobárica puede justificarse, ya que se espera un mayor tiempo de exposición
durante la LHTL hipobárica en comparación con la LHTL normobárica , principalmente debido a las
limitaciones en el tiempo en que un atleta reside voluntariamente en la exposición hipóxica
normobárica. Por lo tanto, puede suponerse que las intervenciones hipobáricas y normobáricas de
LHTL tienen efectos similares en el rendimiento.

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CONCLUSIONES

El LHTL hipo y normobárico se usa ampliamente con el propósito de mejorar el rendimiento del
ejercicio específico del deporte. Sin embargo, los mejores estudios controlados dentro de cada
método de exposición no pueden demostrar una mejora del rendimiento en comparación con un
grupo de placebo o control. Por lo tanto, la evidencia científica de LHTL tanto hipo- como
normobárico para mejorar el rendimiento del ejercicio específico del deporte parece carecer de un
fuerte apoyo científico. La mayoría de los estudios que demuestran un mejor rendimiento en el
ejercicio deportivo específico han aplicado diseños de estudio sin grupo de control y no pueden
explicar el posible sesgo de los efectos del placebo o los campos de entrenamiento. Además, la
evidencia reciente sugiere que LHTLestablecido a través de la exposición hipo o normobárica da
como resultado mejoras de rendimiento iguales. Sin embargo, los estudios de LHTL bien diseñados
y controlados con un tiempo de exposición igual entre hipoxia hipo o normobárica están
garantizados para aclarar la diferencia potencial de los diferentes métodos de exposición en
cuanto al rendimiento en sí .

Además, de la presente revisión, está claro que LHTL no impone un efecto negativo en el
rendimiento del ejercicio específico del deporte y, por lo tanto, es una estrategia de
entrenamiento que pueden aplicar los atletas de élite sin tener efectos perjudiciales sobre el
rendimiento. Sin embargo, considerando el costo de LHTL en tiempo y dinero, los atletas,
entrenadores y personal pueden elegir estrategias alternativas para mejorar el rendimiento
óptimo. Sin embargo, no se puede descartar que un protocolo que investigue los efectos de una
combinación novedosa de nivel de altitud, duración de la altitud, intensidad de entrenamiento,
recuperación y similares puede producir una mejora en el rendimiento del ejercicio específico del
deporte, pero argumentamos que si lo hace Es más probable que sea menor.

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Reconocimiento

No se recibió financiamiento para la presente revisión.

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Referencias

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Ejercicio y farmacología como medicina para enfermedades cardiovasculares: desde el banco

hasta la cabecera y la espalda

Bruns, Danielle, R.; Walker, Lori, A.

Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - págs.
2–3

doi: 10.1249 / JES.0000000000000133

Comentario para acompañar

Información del autor

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Métricas del artículo

A pesar de los esfuerzos científicos y clínicos concertados, las enfermedades cardiovasculares

(ECV) siguen siendo la principal causa de muerte en los Estados Unidos y en el mundo
industrializado. Como parte del esfuerzo para contrarrestar este problema de salud pública, la
American Heart Association reunió un índice de salud cardiovascular integral de las métricas clave
de Life's Simple 7: tabaquismo, índice de masa corporal, colesterol total, presión arterial, glucosa
plasmática en ayunas y control físico. actividad. Aunque se ha logrado éxito en la mejora de
algunas de estas métricas en la última década, la actividad física permanece prácticamente sin
cambios o empeorando ( 1 ). En casi todas las poblaciones examinadas hasta el momento, la
aptitud cardiorrespiratoria es el predictor más fuerte de mortalidad por ECV ( 2) y, en muchos
casos, es un predictor más fuerte de mortalidad que los factores de riesgo tradicionales. Como tal,
no es sorprendente que el ejercicio sea cada vez más reconocido como un medicamento y, por lo
tanto, debe considerarse su interacción con medicamentos comunes para la ECV.

Históricamente, el ejercicio y la farmacología se han estudiado como medios independientes para

tratar o prevenir los resultados relacionados con la ECV. Como tal, poco se sabe acerca de la
convergencia de estas terapias de ECV, lo que permite a los investigadores y clínicos asumir si las
interacciones farmacológicas-ejercicio son aditivas, antagónicas o sinérgicas. Si bien las
interacciones entre el ejercicio y la farmacología son importantes para la prevención primaria y
para la rehabilitación clínica, son particularmente importantes en el contexto de la prevención
secundaria, donde un mejor conocimiento de la interacción entre el ejercicio y la farmacología
podría contribuir a una prevención más efectiva de la ECV diagnosticada. En este número de
Revisiones de Ciencias del Ejercicio y el Deporte , Quindry et al . ( 3) proponen que las
adaptaciones al ejercicio sean fundamentales para todos los avances farmacéuticos en la terapia
de ECV, especialmente con intervenciones farmacológicas novedosas. Los autores brindan una
discusión desde el banco hasta la cama sobre el ejercicio y los enfoques farmacológicos, dirigidos
específicamente a abordar si el ejercicio y las terapias farmacológicas para la ECV pueden
funcionar de forma sinérgica para proporcionar cardioprotección contra lesiones y enfermedades
isquémicas.

La actividad física regular es potencialmente cardioprotectora a través del impacto directo en la

remodelación cardíaca, la modificación de los factores de riesgo y la activación de mecanismos
bioquímicos para proteger el corazón contra el estrés. De hecho, el preacondicionamiento del
ejercicio es uno de los medios más robustos para proteger el corazón contra las lesiones
isquémicas. Debido a que la identificación de tratamientos exógenos para la cardioprotección se
ha mantenido esquiva, los esfuerzos crecientes se han centrado en los mecanismos de la
cardioprotección inducida por el ejercicio contra la lesión isquémica para la explotación de la
nueva farmacología de la enfermedad cardiovascular. Quindry et al. discuta lo poco que se sabe
acerca de las interacciones ejercicio-farmacológicas de la señalización de adrenérgicos y renina
angiotensina, los receptores de opodo, la adenosina, las hormonas sexuales y la orientación
mitocondrial, y la promesa de utilizar estas vías para un estilo de vida combinado y una terapia
farmacológica.

Aún queda mucho trabajo por hacer, tanto en el banco como en la cama, para avanzar en la
farmacología y el ejercicio como terapia sinérgica de ECV. Falta la promoción exitosa de la
adherencia al ejercicio, así como la inclusión de la aptitud cardiorrespiratoria como un signo vital
en la práctica clínica habitual. Gran parte de lo que sabemos acerca de las interacciones
farmacológicas tradicionales con ECV es a niveles fisiológicos, lo que se ejemplifica mejor con la
observación clínicamente importante de que las estatinas causan miopatía muscular e intolerancia
al ejercicio ( 4).). Solo recientemente se han llevado a cabo investigaciones para dilucidar los
mecanismos subyacentes que contribuyen a esta intolerancia y para comprender cómo esta
intolerancia puede superarse a nivel celular o fisiológico. Además de agregarse a la complejidad de
las interacciones entre el ejercicio y la farmacología, está la noción de que el ejercicio influye en la
farmacología a través de adaptaciones tanto crónicas como agudas en casi todos los sistemas
orgánicos ( 5 ). Quindry et al. Haga una petición para comprender la terapia personalizada en el
contexto del ejercicio y las interacciones farmacológicas. Plantean que algunos corazones pueden
ser más receptivos a las terapias y que ciertos biomarcadores pueden predecir qué pacientes se
beneficiarían más del ejercicio. Para abordar estos vacíos, es necesario realizar experimentos a
nivel de ómicas que generen datos, investigaciones mecanicistas en el banco y ensayos clínicos al
lado de la cama para ayudar a descubrir las interacciones farmacológicas para tratar la ECV.

Danielle R. Bruns y Lori A. Walker

Departamento de medicina

División de Cardiología

Universidad de Colorado-Denver

Aurora, CO

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Las consecuencias de los comportamientos sedentarios: mantener las interpretaciones ancladas

en la evidencia

Tremblay, Mark, S.

Reseñas de ciencias del ejercicio y del deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - p 4

doi: 10.1249 / JES.0000000000000128

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La investigación sobre las consecuencias para la salud de ciertos comportamientos sedentarios y el

tiempo sedentario excesivo ha aumentado en los últimos años y está atrayendo una mayor
atención en salud pública y en investigaciones relacionadas con la ciencia del ejercicio ( 1,2 ).
Sedentary Behavior Research Network publicó recientemente un artículo que informa sobre los
hallazgos de un proyecto de consenso de terminología global en el que se presentaron
definiciones estandarizadas de los términos clave utilizados en la investigación del
comportamiento sedentario, con la esperanza de seguir avanzando en la investigación en este
nuevo campo ( 3). Hay una clara evidencia de entusiasmo en esta área de investigación, y la
sensibilidad tanto de una tendencia temporal hacia un mayor tiempo de sedentarismo en los
estilos de vida contemporáneos como de la presunta consecuencia negativa para la salud de tal
tendencia son intuitivas y aparentemente oportunistas. Pero, ¿están estas sensibilidades apoyadas
por evidencia científica robusta? ¿O se ha adelantado el campo de estudio? ¿Estamos
sobreinterpretando la base de evidencia existente? ¿Son las relaciones más complejas de lo que
previamente se conceptualizaron?

En este número de Physical and Sport Sciences Reviews ( ESSR ), el profesor Stuart Biddle y sus
colegas ofrecen una breve revisión que examina críticamente la evidencia de que el
comportamiento sedentario está relacionado causalmente con la adiposidad en los jóvenes ( 4 ).
Argumentan que a pesar de cierta consistencia de la evidencia que respalda la observación de que
un mayor comportamiento sedentario / pantalla / tiempo de televisión se asocia con medidas de
adiposidad indeseables en los jóvenes, la magnitud de las relaciones suele ser pequeña, basada
predominantemente en investigación asociativa, e inconsistente entre lo informado y métodos de
medición directa y, a menudo, no controla ni tiene en cuenta factores importantes ( por ejemplo,,
actividad física, dieta, sueño) que podría mediar o moderar las relaciones observadas. Los autores
concluyen que la evidencia actual no apoya una asociación causal entre los comportamientos
sedentarios y la adiposidad en los jóvenes, y proponen un modelo conceptual que ilustra la
complejidad de esta relación. Aunque los autores restringen su discusión a la obesidad y la
adiposidad infantiles, nos recuerdan la necesidad de asegurarnos de que nuestra investigación
retórica no sustituya la evidencia subyacente.

La investigación sobre el comportamiento sedentario se encuentra en su infancia, o en el mejor de

la infancia, y aunque parece ser una amenaza para la salud pública plausible, prominente y
generalizada, existe cierta preocupación de que las directrices, recomendaciones y mensajes
relacionados puedan estar por delante de la evidencia que los respalda. Además de la cautela
transmitida por Biddle et al. ( 4 ), un Asesor de la Asociación Americana del Corazón ( 1 ) concluyó
que "se necesitan más pruebas para informar mejor las intervenciones de salud pública y las
futuras pautas cuantitativas sobre el comportamiento sedentario y los resultados de salud
cardiovascular". Una revisión exhaustiva realizada por Prince et al. ( 5) "Identifica la necesidad de
estudios longitudinales, así como una mayor investigación sobre los factores en el entorno físico,
social y político" y "reconoce la necesidad de estandarizar la metodología para recopilar, definir y
reportar conductas sedentarias y correlacionar". Ekelund et al . ( 6 ) concluyó que 60–75 min · d −1
de actividad física de intensidad moderada puede eliminar el mayor riesgo de muerte asociado
con la sesión excesiva en adultos, pero no elimina el riesgo elevado asociado con el alto tiempo de
visualización de TV específicamente. La evidencia colectiva es estructuralmente débil si no
equívoca.

Equilibrar la demanda de orientación de salud pública en relación con las conductas sedentarias
con el estado actual de la evidencia es un desafío, y se requiere una investigación mucho más
experimental, con medidas de la fidelidad de las intervenciones. Sin embargo, como Biddle et al. (
4 ) de acuerdo, el enfoque actual de desalentar los comportamientos sedentarios excesivos,
especialmente el tiempo de televisión, es sensato y la probabilidad de beneficio supera el riesgo
de daño.

Mark S. Tremblay

Grupo de investigación Vida sana activa y obesidad (HALO)

Instituto de Investigación del Hospital de Niños del Este de Ontario

Ottawa, ON, Canadá

Ejercicio cardioprotector e intervenciones farmacológicas como antídotos complementarios de la

enfermedad cardiovascular

Quindry, John, C. 1 ; Franklin, Barry, A. 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
5–17

doi: 10.1249 / JES.0000000000000134

Perspectiva para el progreso

Resumen

En breve

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Métricas del artículo

El ejercicio y las terapias farmacológicas para prevenir y tratar las enfermedades cardiovasculares
han avanzado en gran medida a través de esfuerzos independientes. La comprensión de las
terapias farmacológicas de primera línea, los hallazgos de los estudios preclínicos en animales y la
necesidad de iniciativas de investigación relacionadas con el ejercicio cardioprotector
complementario-las intervenciones farmacéuticas se revisan desde la premisa de que las terapias
cardioprotectoras contemporáneas deben incluir ejercicio adyuvante e intervenciones de estilo de
vida, además de agentes farmacológicos.

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Puntos clave

El ejercicio y las intervenciones farmacológicas para prevenir isquémica enfermedades del corazón
han avanzado en gran medida en paralelo durante el último 50 años, un hecho que es probable
que cambie en una era de la ciencia traslacional y aplicaciones de biología molecular.

Las farmacoterapias de primera línea para tratar enfermedades cardiovasculares (ECV) a menudo
incluyen o imitan adaptaciones significativas al ejercicio que incluyen beneficios sinérgicos además
de posibles contraindicaciones.

El ejercicio protege contra las enfermedades cardiovasculares mediante la remodelación

anatómica, la mitigación de los factores de riesgo de la enfermedad, la mejora de la función
vasodilatadora del óxido nítrico, el preacondicionamiento bioquímico contra el daño isquémico,
las adaptaciones autonómicas o combinaciones de las mismas, todas las cuales tienen
consideraciones importantes para las interacciones ejercicio-farmacológico.

El conocimiento emergente del preacondicionamiento bioquímico del ejercicio es prometedor

para el desarrollo integrado de la farmacología del ejercicio.

Se necesitan investigaciones preclínicas adicionales que utilicen modelos animales reduccionistas,

además de los ensayos clínicos, para dilucidar las nuevas intervenciones farmacológicas de
ejercicio para combatir la lesión isquémica del miocardio.

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INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo isquémica enfermedades del corazón , sigue
siendo un importante problema de salud pública internacional ( 1 ). Desde una perspectiva
epidemiológica, la mitigación de la incidencia y gravedad de las enfermedades cardiovasculares se
ha basado principalmente en los notables avances científicos y médicos de los últimos tiempos.
Independientemente de las intervenciones médicas, los resultados cardiovasculares favorables se
logran en gran medida mediante terapias farmacológicas combinadas y estilos de vida saludables
que incluyen ejercicio estructurado o actividad física regular ( 2).). Estas subáreas de investigación
han avanzado en paralelo durante los últimos 50 años, con una convergencia ocasional para
resolver las interacciones asociadas, que en su mayoría se consideran aditivas, subaditivas,
antagónicas o sinérgicas. Los enfoques médicos modernos utilizan cada vez más el ejercicio y las
farmacoterapias para tratar las enfermedades cardiovasculares. Esta revisión proporciona la
perspectiva de que las respuestas y adaptaciones agudas al ejercicio deberían ser fundamentales
para todos los avances médicos en el tratamiento de la ECV, pero son especialmente relevantes
para las nuevas intervenciones farmacológicas.

Único a la perspectiva actual, la información fundamental de los metanálisis, los estudios

epidemiológicos y los ensayos preclínicos y clínicos actualmente se entrelazan en una narrativa
común. Esta discusión de dos puntas presenta al lector con una actualización sobre los efectos
cardioprotectores independientes e interrelacionados del ejercicio y tratamientos farmacológicos
prescritos comúnmente utilizados para tratar la isquemia enfermedades del corazón . Abordar las
interacciones ejercicio-farmacológicas y los mecanismos de precondicionamiento cardíaco , de
manera espectral, son esenciales para salvar las brechas de conocimiento entre los entornos
clínicos y científicos básicos. De hecho, el clínico contemporáneo debe tener una comprensión
clara del ejercicio y las intervenciones farmacológicas cardioprotectoras y sus posibles
interacciones, eficacia y efectividad.

La comprensión equilibrada del ejercicio y las intervenciones farmacológicas deben considerarse

únicas para el paciente y parte de la tendencia creciente en la medicina personalizada. En
consecuencia, el ejercicio moderado a vigoroso es una de las intervenciones más potentes para la
prevención y el tratamiento de la ECV ( 3 ). La introducción del ejercicio estructurado, el aumento
de la actividad física en el estilo de vida, o ambos, en individuos previamente sedentarios puede
ser una potente estrategia para lograr puntos de referencia clínicos al tiempo que complementa
los efectos farmacológicos. Debido a que el ejercicio y las intervenciones farmacológicas comunes
pueden proporcionar beneficios independientes y aditivos ( 2).), la dosis reducida puede estar
justificada en algunos casos. Por el contrario, las condiciones de fragilidad pueden presentar una
mayor relación riesgo-beneficio para el ejercicio intenso, lo que puede requerir que la
farmacología tenga prioridad. La actividad física vigorosa no acostumbrada también puede
desencadenar eventos cardíacos agudos, particularmente en individuos habitualmente
sedentarios con ECV oculta u oculta. De acuerdo con esta narrativa, el uso de agentes
farmacológicos se discutirá en relación con la prescripción de ejercicio en pacientes con ECV.
Además, se discutirán nuevos horizontes para las interacciones farmacológicas de ejercicio como
un preludio para comprender la investigación preclínica sobre cardioprotección inducida por
ejercicio utilizando modelos animales. En este sentido, los estudios de ciencia básica de la
cardioprotección contra isquémica enfermedades del corazónhan demostrado que el corazón
ejercitado está protegido por la regulación positiva de una serie de factores endógenos que
contrarrestan las principales manifestaciones de la patología isquémica en el ventrículo. Las
aplicaciones clínicas de estos hallazgos están surgiendo y requieren una investigación científica
adicional, pero el potencial de interacciones beneficiosas y perjudiciales con los enfoques
farmacológicos existentes permanece.
En relación con las intervenciones farmacológicas aún por descubrir, la nueva comprensión
mecanicista del corazón ejercitado incluye descubrimientos recientes de que la cardioprotección
se evoca mediante adaptaciones autónomas, una mejor función vasodilatadora del óxido nítrico,
procesos mediados por receptores, control del eje hormonal, liberación de citoquinas y
metabolismo. mejoramiento. Esta revisión proporciona una delineación teórica del banco a la
cabecera del ejercicio y los enfoques farmacológicos con posibles implicaciones para la
cardioprotección contra las lesiones isquémicas y sus secuelas adversas ( p . Ej. , Fibrosis
miocárdica). La discusión proporcionará al lector importantes vías de investigación teórica para
considerar las interacciones entre el ejercicio y la farmacología en el tratamiento de la ECV.

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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: UN GRAN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

La ECV ha seguido siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países

industrializados durante más de medio siglo. La mayoría de los casos de ECV se manifiestan como
enfermedad isquémica aterosclerótica e cardiopatía que incluye infarto de miocardio (IM) ( 1 ). Los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informan una disminución modesta pero
significativa en el total de muertes por ECV entre 2000 y 2010 ( 4). Las mejoras tardías en la
morbilidad y mortalidad por ECV no pueden persistir indefinidamente porque los hábitos de vida
poco saludables son la piedra angular etiológica de la incidencia de ECV. En apoyo, los datos
recientes de la Encuesta nacional de examen de salud y nutrición (NHANES, por sus siglas en
inglés) resumen las tendencias actuales para las siete métricas clave de la salud cardiovascular:
tabaquismo, índice de masa corporal, dieta, colesterol total, presión arterial, glucosa plasmática
en ayunas y actividad física. Además de una disminución de la población en los comportamientos
de fumar, los factores de riesgo de ECV altamente modificables se han mantenido prácticamente
sin cambios o empeorados ( 5). Pertinentes a esta revisión, los datos de NHANES revelan que el
64% de la población muestra una participación en la actividad física inadecuada o intermedia. La
inactividad física es el factor de riesgo de ECV más prevalente exhibido por los individuos en los
países industrializados ( 5 ), luego de una fuerte tendencia a adoptar dietas poco saludables
(actualmente, debido a la menor cantidad de años de datos disponibles ).

La inactividad física como práctica normativa es particularmente notable en comparación con los
hallazgos de investigaciones históricas de prevención secundaria. El estudio EUROASPIRE (Acción
europea sobre prevención secundaria y primaria mediante la intervención para reducir eventos) es
un buen ejemplo. EUROASPIRE comenzó a principios de la década de 1990 para investigar la
prevención secundaria de ECV y el manejo terapéutico y sigue siendo un recurso continuo y
perspicaz ( 6 ). EUROASPIRE III informó que se encontraron intervenciones farmacológicas en
prácticamente la totalidad de los aproximadamente 13,000 registros médicos y 9000 entrevistas
con pacientes de 22 países europeos. En contraste, los informes de participación en la actividad
física de EUROASPIRE III estuvieron a la par con las tasas abismales derivadas de los estudios
realizados en los Estados Unidos ( 2,7).). Los hallazgos más recientes de EUROASPIRE IV indican
mejoras modestas en la actividad física (6% de aumento en la participación de la actividad física
vigorosa), pero con tasas de adherencia generales (37%) que probablemente sean demasiado
bajas para mitigar aún más la incidencia de la enfermedad ( 8 ).

Los factores que respaldan la adhesión desigual a la participación farmacológica y de la actividad

física están más allá del alcance de esta revisión. No obstante, hay implicaciones prácticas
significativas. Primero, las intervenciones farmacológicas para el tratamiento y la prevención de las
enfermedades cardiovasculares brindan una protección sólida contra la morbilidad y la mortalidad
cardiovascular ( 9–15 ). En segundo lugar, sin avances cuánticos en la próxima generación de
agentes farmacológicos, es probable que no se produzcan nuevas reducciones en los eventos
cardiovasculares debido a que las metas terapéuticas para el manejo de los factores de riesgo no
se cumplen en gran medida ( 16 ). Más importante aún, involucrar a individuos en riesgo en la
actividad física regular es uno de los beneficios de estilo de vida que tienen más probabilidades de
mitigar la incidencia y gravedad de las enfermedades cardiovasculares ( 17).). Finalmente, la
investigación científica básica realizada durante la última década ha aclarado los fundamentos
mecánicos de la protección cardiaca ( 18-21 ). Existe una razón fundamental por la que los
fármacos farmacológicos podrían tener efectos complementarios en la cardioprotección inducida
por el ejercicio . Este último punto, aunque teórico, está fuertemente respaldado por razones
científicas y representa un lugar de investigación prometedor.

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CVD PHARMA: DE LA REVOLUCIÓN A LA PLATAFORMA

Más allá de la revascularización de la arteria coronaria, comúnmente se sostiene que los agentes
farmacológicos, especialmente en combinación, han sido esenciales para combatir las
manifestaciones de ECV ( 22). Algunas clases de fármacos, como la aspirina, las estatinas, los
bloqueadores β adrenérgicos (bloqueadores β), los bloqueadores del sistema renina-angiotensina
(RAS) y los antagonistas del calcio, son responsables de muchos avances clínicos durante los
últimos 40 años. Las reducciones en la morbilidad y la mortalidad se atribuyen en gran medida al
manejo agresivo del factor de riesgo de ECV mediante la modificación del estilo de vida y las
farmacoterapias; sin embargo, la evidencia reciente indica que algunos de los medicamentos
cardioprotectores ejercen efectos mecánicos directos, y serán discutidos posteriormente. Se
proporciona un breve resumen de las clases de medicamentos seleccionados que han impactado
profundamente el tratamiento de la ECV durante los últimos 50 años. Sin embargo, tras el éxito
médico, los agentes farmacológicos a menudo se prescriben en dosis inadecuadas ( 23 ) o
simplemente no se cumplen ( 24).), lo que lleva a resultados subóptimos ( 25 ).

Como un preludio a la comprensión de las posibles interfaces ejercicio-farmacéuticas para la

cardioprotección mecanicista , la discusión farmacéutica actual destaca las limitaciones clínicas en
la modificación de los factores de riesgo, las continuas controversias prescriptivas (el lector está
dirigido a la Cardiología de Drogas Cardíacas Contemporáneas, 8ª ed., ( 22 )) , y confundiendo los
desafíos de manejo de efectos adversos. Con respecto a esto último, es fácil reconocer por qué los
efectos adversos derivados de los fármacos a menudo se pasan por alto, dado que la ECV es una
enfermedad compleja que está vinculada a numerosas comorbilidades con síntomas variados.

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Estatinas

Las estatinas se encuentran entre las farmacoterapias más potentes en el tratamiento de las
dislipemias y en la lucha contra las enfermedades cardiovasculares. A principios de la década de
1970, se supo que el paso limitante de la velocidad en la formación de colesterol podía reducirse
mediante la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductasa ( 26 ). Una década después de este descubrimiento, se desarrollaron y comercializaron
varias estatinas para el control de la dislipidemia, lo que finalmente condujo a futuras
generaciones de medicamentos hipolipemiantes ( 27).). Un metaanálisis reciente de 174,000
participantes en 27 ensayos controlados aleatorios encontró evidencia abrumadora de que la
terapia con estatinas previene eventos cardíacos futuros y la necesidad de revascularización
coronaria. Además, los resultados beneficiosos fueron independientes del sexo y no se asociaron
con un aumento de las comorbilidades como el cáncer y otras muertes sin ECV ( 28 ). Para todos
los beneficios derivados del uso de estatinas ( 14 ), el logro de los objetivos de colesterol en toda
la población parece poco realista ( 16 ). Esta noción es particularmente cierta para algunos
subconjuntos demográficos, incluidos los de edad avanzada, en los que se informa de una
disminución de la eficacia ( 29). De manera interesante, un estudio reciente en individuos
previamente sedentarios de mediana edad con hipercolesterolemia informó que las mejoras
posteriores al entrenamiento en el pico de VO 2 y la citrato muscular sintasa se atenuaron en los
deportistas tratados con simvastatina ( 30 ). En contraste, una investigación retrospectiva de
pacientes de rehabilitación cardiaca encontró que el uso de estatinas no afectó las ganancias de la
capacidad cardiorrespiratoria ( 31 ) y sugirió que se necesita investigación adicional para aclarar
más la influencia del tratamiento con estatinas en la capacidad de entrenamiento con ejercicios.

El uso de estatinas también está asociado con miopatías que limitan el ejercicio en hasta el 10% de
los pacientes ( 32 ), un desafío que se ha vuelto negociable recientemente debido al advenimiento
de numerosas opciones de estatinas con menos efectos adversos ( 33 ). Una vez que el fármaco y
la dosis de estatina apropiados se corresponden con el individuo, parece que pueden producirse
resultados favorables mediado por el ejercicio. En este sentido, una investigación de individuos
tolerantes a las estatinas informó que los índices de morfología muscular no se modificaron
después de realizar un protocolo extenuante de extensor de rodilla ( 34 ). Estos hallazgos parecen
apoyar estudios recientes en animales, lo que sugiere que en ciertas aplicaciones, el uso de
estatinas puede ejercer efectos sinérgicos en otras adaptaciones derivadas del ejercicio, incluida la
fuerza muscular (35 ). Nuevamente, se necesita investigación adicional para aclarar no solo la
probabilidad de interacciones adversas entre ejercicio y medicamentos, sino también el potencial
de beneficios sinérgicos.
En conjunto, los estudios realizados en adultos de mediana edad y mayores en riesgo sugieren que
la terapia con estatinas y los niveles de condición física moderados a altos proporcionan beneficios
de mortalidad aditivos e independientes ( 36 ). Quizás lo más importante es que el ejercicio en
combinación con el tratamiento con estatinas se muestra mediante un metanálisis para producir
efectos aditivos en términos de modificación del riesgo de ECV a través de la dislipidemia,
sensibilidad a la insulina y marcadores de inflamación sistémica ( 3 ). Una revisión reciente enfatizó
que las estatinas per se no se asociaron con una intensidad o un nivel de ejercicio reducidos, y que
cuando se combinan con el tratamiento con estatinas, la capacidad cardiorrespiratoria puede
proporcionar una poderosa ventaja de supervivencia para los pacientes que aconsejamos ( 37).
Hasta la fecha, los vínculos directos entre el uso de estatinas y los mecanismos celulares de la
cardioprotección contra los insultos isquémicos no han sido claramente aclarados. El problema se
complica aún más por las prácticas nutricionales complementarias, además de los enfoques
nutracéuticos eficaces para combatir la dislipidemia. El consumo de variadas formulaciones de
ácidos grasos omega-3, por ejemplo, está vinculado a más perfiles de colesterol cardioprotectores
sin efectos adversos relacionados con las estatinas o interacciones farmacológicas perjudiciales (
38 ).

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Bloqueo adrenérgico

El bloqueo adrenérgico en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares implica

principalmente los bloqueadores beta. Se han utilizado tres generaciones de β-bloqueadores
farmacológicos en el tratamiento de la ECV y los síntomas relacionados. En aquellos con un
historial de MI, el beneficio más ampliamente reconocida de los bloqueadores beta es la
atenuación o el alivio de la angina de pecho sintomática y la reducción de infarto de O 2 de la
demanda ( 39 ). Aunque los estudios de cohortes de gran tamaño vinculan claramente la terapia
con bloqueadores β con la disminución de la morbilidad y la mortalidad ( 11 ), las opiniones se
mezclan en términos del impacto saludable de esta clase de medicamentos. En el corazón del
tema ( juego de palabras destinadoes el hecho de que la ECV es una condición médica amplia por
la cual los bloqueadores β provocan una serie de efectos adversos diversos que deben ser
navegados de forma individual. Por estas razones, el creciente consenso sugiere que la eficacia del
bloqueador β puede variar, con beneficios derivados en proporción directa a la gravedad de la
enfermedad del paciente y la sintomatología ( 10,40 ). No obstante, según lo indicado
médicamente, los bloqueadores beta parecen ofrecer beneficios cardioprotectores a través de
mecanismos celulares específicos, como se describe posteriormente.

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Bloqueadores del sistema renina-angiotensina

El RAS es un eje hormonal esencial para el control de las respuestas de estrés isovolumétrico e
hipertensivo. El control efectivo de la hipertensión a través de la inhibición química de la RAS es
una de las intervenciones más impactantes en la lucha contra la ECV. Existen dos clases generales
de inhibidores de RAS: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) y
bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB). Como subgrupos farmacológicos, ACEi y
ARB están compuestos por clases de fármacos III y I, respectivamente ( 22 ). Las variaciones de
ACEi se desarrollaron en las primeras generaciones de inhibidores de RAS. Posteriormente, la ARB
evolucionó con la esperanza de frenar los efectos adversos de la IECA, incluida la tos persistente (
22). Los efectos beneficiosos de ACEi se derivan de la inhibición competitiva de la conversión de
angiotensina I a angiotensina II. Los ARB previenen los efectos a nivel tisular de la angiotensina a
través del bloqueo competitivo del receptor 1 de la angiotensina ( 41 ). Los beneficios fisiológicos
del bloqueo de SRA son complejos e incluyen una serie de efectos que parecen ser sinérgicos. Los
resultados fisiológicos alterados incluyen la atenuación del tono simpático, el mejor control del
fluido, la vasodilatación y la prevención del estrés oxidativo vascular ( 22 ). En el contexto de la
ECV isquémica, los IECA han demostrado ser efectivos para combatir la hipertensión antes de los
eventos agudos. De las intervenciones farmacológicas actualmente disponibles, el ACEi (ramipril,
específicamente) tiene una relación costo-efectividad / vidas salvadas notablemente favorable (
15). Sin embargo, es importante destacar que los ratios de costos tienen más sentido para los
pacientes hipertensos de alto riesgo que reciben ACEi durante años o décadas ( 15 ),
especialmente cuando las intervenciones de estilo de vida complementarias no son aceptadas o
no parecen ser efectivas. ARB, aunque también es importante, ha sido algo menos efectivo ( 13,42
). El uso posterior al IM de ACEi / ARB también influye favorablemente en la remodelación cardíaca
y los pronósticos a largo plazo ( 42,43). Desafortunadamente, la discusión actual de ACEi y ARB
como terapias individuales no considera la práctica creciente de usar múltiples agentes
farmacológicos para controlar los factores de riesgo de ECV. Sin embargo, la combinación de BRA
(por ejemplo) con medicamentos cardioprotectores seleccionados no es necesariamente aditiva
en términos de beneficios clínicos y se ha relacionado con resultados cardíacos perjudiciales (
44,45 ).

Un próximo ensayo clínico pronto informará sobre los resultados de un enfoque combinado de
ejercicio farmacéutico utilizando ACEi y ARB, solo y en combinación ( 46 ). Sin embargo, hasta que
se completen estos y otros estudios adicionales, la relación entre el ejercicio y el ACEi / ARB no
está clara. La investigación sobre la interacción farmacológica-ejercicio de RAS es particularmente
importante dado que 1) la hipotensión es uno de los efectos adversos más comunes del uso de
ACEi / ARB ( 9 ), y 2) el ejercicio es una potente intervención en la modulación de la presión
arterial ( 47 ) . Como tal, la intolerancia al ejercicio puede dar como resultado que algunos
pacientes reciban tratamiento con ACEi / ARB como tratamiento de primera línea .

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Antagonistas del calcio

Los antagonistas del calcio, o los bloqueadores de los canales de calcio (CCB), controlan el riesgo
de ECV al mitigar la hipertensión. El control mecánico de la presión arterial se produce por CCB
principalmente a través de la inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje (tipo L)
dentro del músculo liso. Al igual que otros medicamentos para ECV detallados en su interior, el
CCB está disponible en varias formas (no dihidropiridinas / dihidropiridinas) según su composición
química ( 22 ). Los debates en curso permanecen en términos de si los CCB de acción rápida o de
acción prolongada son más eficaces. Las opiniones actuales indican que los resultados de los
medicamentos deben equilibrarse con las reacciones adversas a los medicamentos ( 12 ). Los
perfiles de efectos adversos de la navegación de CCB son a primera vista similares a los
bloqueadores RAS e incluyen hipotensión ( 22). Claramente, se necesita información adicional
sobre las respuestas hipotensoras potencialmente graves durante el ejercicio agudo bajo la
influencia de CCB de acción corta versus acción prolongada. También se debe tener en cuenta la
dosificación crónica de varios CCB en deportistas regulares.

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Resumen de la sección

Las clases de fármacos cardiovasculares mencionadas anteriormente son eficaces en el

tratamiento rentable de la ECV ( 15 ). Como tales, es probable que estas farmacoterapias se
mantengan como agentes ampliamente prescritos durante las próximas décadas. Sin embargo, la
perspectiva presentada actualmente suscita preocupación por la excesiva dependencia
farmacéutica en ausencia de intervenciones en el estilo de vida, incluido el ejercicio. Aunque la
dosis óptima de ejercicio necesaria para prevenir y tratar la ECV se ha aclarado recientemente ( 17
), la adherencia sigue siendo deficiente ( 5).). Al aumentar la brecha de confianza entre las
intervenciones farmacológicas y de ejercicio, las reacciones adversas a ciertos medicamentos para
la prevención de enfermedades cardiovasculares pueden estar asociadas con la intolerancia al
ejercicio. Los estudios clínicos adicionales son muy necesarios para guiar a los médicos en el uso
combinado de ejercicio-farma para tratar la ECV. Existe un creciente cuerpo de evidencia que
sugiere que la modificación adyuvante del estilo de vida, incluido el ejercicio, lograría mejor los
objetivos de umbrales clínicos para la prevención de ECV con dosis farmacológicas más bajas y
menos efectos adversos. Además, las tendencias recientes para iniciar la prevención de
enfermedades cardiovasculares como primera línea de tratamiento en individuos más jóvenes y
de menor riesgo pueden no ser tan rentables ( 15 ) como el inicio del ejercicio en la cohorte de
población menos apta y menos activa ( 17).). Aunque pueden permanecer algunas barreras para
prescribir rutinariamente el ejercicio a nuestros pacientes, la influencia del médico es significativa.
En la extensión de este razonamiento, el impacto potencial del Ejercicio como una iniciativa de
Signo Vital parece ser particularmente importante ( 48,49 ) cuando se considera un balance de
ejercicio-farmacológico para tratar la ECV.

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EJERCICIO Y LAS CUATRO FACETAS DE CARDIOPROTECCIÓN.

La comprensión integral de los posibles beneficios independientes y aditivos de las intervenciones

combinadas de ejercicio con medicamentos farmacéuticos es, sin duda, limitada, sin un
conocimiento fundamental de las investigaciones clínicas y científicas básicas relacionadas con el
preacondicionamiento isquémico del ejercicio . En este sentido, el papel multifactorial de la
actividad física regular como una potente intervención cardioprotectora está bien descrito, con
evidencia de beneficios antiateroscleróticos, antitrombóticos, antiisquémicos, antiarrítmicos y
psicológicos ( Fig. 1 ) ( 50 ). Para condensar décadas de investigación, el ejercicio protege el
corazón contra las manifestaciones isquémicas de ECV de cuatro formas distintas: 1)
Remodelación anatómica del corazónpreviene la aparición de ECV y disminuye la gravedad de la
enfermedad en aquellos que hacen ejercicio regularmente; 2) La modificación beneficiosa del
factor de riesgo de ECV ocurre en aquellos que realizan entrenamiento físico regular; 3) La
rehabilitación cardíaca basada en el ejercicio en los días, semanas y meses posteriores a un IM
agudo puede restaurar parcialmente la función cardíaca y disminuir significativamente la
mortalidad; y 4) El preacondicionamiento cardíaco bioquímico se produce en respuesta a cada
sesión de ejercicio. Específicamente, los episodios agudos de ejercicio imponen un estrés
hermético en el corazón, de modo que la bioquímica celular se altera favorablemente y se confiere
un fenotipo resistente a la isquemia, al menos temporalmente. De las cuatro facetas de la
cardioprotección inducida por el ejercicio., este es el menos comprendido y sirve como el enfoque
principal de esta sección. El lector está dirigido a varias fuentes bien documentadas que describen
la remodelación anatómica de la circulación coronaria ( 51 ), la remodelación de tejidos ( 52 ), la
modificación del factor de riesgo ( 50 ) y la rehabilitación cardíaca basada en el ejercicio ( 37,53,54
).

Figura 1

Figura 1

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Una breve descripción del preacondicionamiento cardíaco bioquímico

La base fisiológica y la justificación del preacondicionamiento cardíaco bioquímico inducido por el

ejercicio se detallan en varias revisiones excelentes sobre el tema de grupos de investigación
destacados ( 18–21 ). El fenómeno de precondicionamiento del ejercicio se deriva de la
investigación basada en roedores, donde las recomendaciones de ejercicio convencionales se
escalan a una variedad de modelos animales ( 55,56 ). Los estudios de ejercicio generalmente
incluyen un IM inducido experimentalmente, y los resultados dependientes clave incluyen
trazados de ECG clínicamente relevantes ( 57 ), índices de rendimiento ventricular ( 58 ) y
marcadores de infarto / daño tisular ( 59 ).

El preacondicionamiento del ejercicio contra la lesión isquémica se encuentra entre los hallazgos
observados de forma más consistente en modelos experimentales, con resultados reproducibles
informados en múltiples especies ( 60,61 ). Fundamental para comprender el
preacondicionamiento bioquímico del ejercicio es el hecho de que el ejercicio a corto plazo (1–3 d)
precondicionará el miocardio contra una lesión isquémica posterior ( 62,63 ). Dado que la
remodelación cardíaca para la cardioprotección tarda semanas o meses, el preacondicionamiento
del ejercicio a corto plazo se atribuye a la regulación positiva de los mediadores bioquímicos en el
corazón y persiste durante al menos 9 días después de que finaliza el régimen de ejercicio ( 64).
Este fenómeno cardioprotector representa un excelente "retorno de la inversión" en términos de
la cantidad de días de ejercicio necesarios para evocar más de una semana de protección robusta.
Desde una perspectiva celular, se cree que la protección observada es dependiente del umbral
porque ni los protocolos de ejercicios a largo plazo ( 65 ) ni los de mayor intensidad parecen
mejorar aún más el fenotipo protegido ( 66 ).

Los resultados clínicos de los estudios bioquímicos del preacondicionamiento del ejercicio incluyen
varios hechos importantes. Los corazones de animales machos y hembras parecen estar
igualmente protegidos por el ejercicio a corto plazo, aunque pueden existir sutiles diferencias
mecanicistas específicas del sexo ( 67,68 ). El corazón envejecido también se adapta al
preacondicionamiento del ejercicio a corto plazo ( 69–71 ), un hecho que es particularmente
importante dado que la incidencia de ECV en humanos se produce en proporción al avance de la
edad ( 72 ). Además, las variables de resultado dirigidas clínicamente incluyen ECG ( 73,74 ),
contractilidad ventricular ( 61,71,75 ), preservación de las presiones sistólicas ( 62,76,77).), los
marcadores circulantes de daño miocárdico ( 66 ) y los análisis del tamaño del infarto ( 59,78 )
responden universalmente a un régimen de precondicionamiento de ejercicios a corto plazo . Los
puntos finales clínicamente relevantes para la investigación del preacondicionamiento del ejercicio
se ven reforzados por los hallazgos recientes de que el volumen de las distancias de la rueda de
carrera auto-seleccionadas ( 79 ) se aproxima a las del ejercicio forzado ( p . Ej. , Cintas de correr
de roedores con descargas eléctricas). En extensión, los roedores alojados con ruedas de correr
exhibieron un fenotipo cardioprotegido comparable con los animales expuestos al ejercicio
forzado ( 80). Dichos modelos animales son experimentalmente ventajosos porque los procesos
biológicos relacionados con la insuficiencia cardíaca posterior al IM en humanos se pueden
cuantificar mediante análisis post mortem de corazones ejercitados y sedentarios.
Específicamente, la apoptosis ( 59,69 ) y la autofagia ( 78 ) parecen estar influenciadas
favorablemente por el preacondicionamiento del ejercicio .

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Mecanismos de precondicionamiento bioquímico cardiaco.

Entre los problemas transversales de la investigación clínica y de la ciencia básica está si el

preacondicionamiento del ejercicio puede revelar nuevos objetivos farmacológicos para la
cardioprotección . De hecho, el objetivo general de la investigación del preacondicionamiento
cardíaco es comprender mejor los mecanismos celulares de protección cardiaca para que las
terapias farmacológicas de ECV puedan “diseñarse mediante ingeniería inversa” ( 81 ). En teoría, el
conocimiento generado a partir de estos esfuerzos producirá intervenciones farmacológicas para
la resistencia isquémica en individuos de alto riesgo. En consecuencia, no es intrascendente que la
mayoría de las investigaciones de precondicionamiento cardíaco no utilicen ejercicios de
ejercicio.estímulos para evocar resultados anti-isquémicos en investigaciones preclínicas. Sin
embargo, se ha expresado preocupación dentro de los círculos científicos de que los tratamientos
exógenos para la cardioprotección siguen siendo esquivos ( 82 ). Debido a los obstáculos
persistentes en el descubrimiento terapéutico, los esfuerzos de investigación en curso se han
reorientado en la comprensión de los mecanismos de cardioprotección inducida por el ejercicio
contra la lesión isquémica. La naturaleza pragmática, sostenible y rentable del ejercicio puede
proporcionar nuevas perspectivas cardioprotectoras que superen los obstáculos científicos de los
estímulos no relacionados con el ejercicio ( 19–21,83 ). La figura 2 destaca los mecanismos
actualmente identificados de cardioprotección inducida por el ejercicio.. Aunque existe una cierta
superposición entre todas las formas de precondicionamiento , numerosos mecanismos centrales
para la cardioprotección inducida por el ejercicio son únicos. Además, muchos de los mecanismos
cardioprotectores regulados al alza por el precondicionamiento isquémico parecen no ser
esenciales en el corazón ejercitado ( 59, 60, 70, 77, 77, 84 ).

Figura 2

Figura 2

Los primeros mecanismos descubiertos de la cardioprotección inducida por el ejercicio se

relacionaron con la regulación positiva de los antioxidantes endógenos y las mejoras en el control
del calcio citosólico. Estas defensas son importantes dado que la sobrecarga de radicales libres y la
dishomeostasis del calcio son las características de la patología celular durante el infarto agudo de
miocardio ( 85 ). Una serie de experimentos realizados por varios laboratorios demostraron
claramente que la superóxido dismutasa de manganeso antioxidante endógena (SOD2, antes
llamada MnSOD) previno las arritmias ventriculares y la muerte tisular durante el IM ( 63,73 ).
SOD2 probablemente funciona dentro de una red antioxidante celular, incluidos los componentes
del sistema de glutatión ( 86,87). La evidencia inicial indicó que el corazón ejercitado también
exhibe un mejor control del calcio durante un IM agudo ( 88 ), aunque existen límites ( 89 ). Los
hallazgos posteriores sugirieron que el mejoramiento del estado antioxidante en los corazones
ejercitados conservó el trifosfato de adenosina endoplásmico endoplásmico cálcico (ATP) ase-2A
(SERCA2A) de la modificación oxidativa deletérea y proporcionó pruebas sólidas de que la
regulación positiva y el control del calcio en los corazones ejercitados funcionan conjuntamente
para obtener beneficios cardioprotectores ( 90,91 ).

Entre los mecanismos potenciales más anunciados de precondicionamiento cardíaco se

encuentran los putativos canales de potasio sensibles a ATP (K ATP ) ubicados en las membranas
de mitocondrias y sarcolemas ( 92 ). Los primeros estudios en corazones ejercitados demostraron
que el ejercicio aumenta la expresión de la subunidad de los componentes del canal K ATP ,
aunque de una manera dependiente del sexo ( 67,68 ). Investigaciones posteriores en el corazón
ejercitado revelaron que los canales mitocondriales de K ATP previenen las arritmias ventriculares
durante las fases tempranas de un infarto agudo de miocardio ( 74 ), mientras que los canales de
sarcolemismo K ATP fueron más protectores de las secuelas adversas a lo largo del tiempo (
67,68,78). La activación sostenible de los canales de K ATP con el ejercicio es una desviación
científica importante de los enfoques de no ejercicio para precondicionar el corazón. De hecho, el
ejercicio es distinto de otras formas de preacondicionamiento en que los mediadores de la vía
inflamatoria, incluidos la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2, no se alteran
de forma consistente con el ejercicio ( 60,70 ), pero son esenciales para el preacondicionamiento
isquémico ( 93-95 ) .

From a fundamental perspective, the unique aspects of exercise preconditioning are significant to
future pharmacologic applications in that long-term activation of inflammatory mediators are
biologically untenable (96). In similar fashion, a variety of heat shock proteins are unessential to
cardioprotect the exercised heart (59,84,97) but are central to several nonexercise forms of
preconditioning (98–100). In consideration of potential pharmacologic applications, exogenous
activation of cytoprotective mediators may include upstream receptor manipulation. Given that
cardiac preconditioning is multifaceted, it is not surprising that recent investigations demonstrate
exercise-induced La cardioprotección se produce a través de la activación de más de un tipo de
receptor de superficie ( 60,101,102 ). La activación derivada del receptor del precondicionamiento
del ejercicio se tratará con más detalle en la siguiente sección.

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EJERCICIO DE NAVEGACIÓN-POTENCIAL DE CARDIOPROTECTIVO FARMACOLÓGICO

El fundamento de los brazos de la ciencia clínica y básica de esta perspectiva es la razón por la que
los nuevos horizontes en la cardioprotección farmacológica deben incluir componentes de un
estilo de vida saludable, uno de los cuales es el ejercicio. Esta sección de cierre proporciona una
premisa teórica para futuras vías de investigación de cardioprotección que unen las discusiones
previas de investigación preclínica y clínica. Potenciales de ejercicio farmacológico para la
cardioprotección.También se presentan, como son posibles las contraindicaciones. Los puntos de
discusión estratégicos guían al lector a través de consideraciones integradas de estudios en
humanos y animales centrados en objetivos de receptores variados, elegidos principalmente por
sus enlaces a enfoques farmacológicos existentes o aplicaciones potenciales. Como punto de
aclaración, los mecanismos cardioprotectores celulares son únicos de aquellos debido a la
modificación del factor de riesgo, que cardioprotege al contrarrestar las manifestaciones de ECV.
En el espíritu de estimular la investigación novedosa en el área del ejercicio y la cardioprotección ,
todos los puntos teóricos planteados en este documento requieren una fundamentación adicional
de la ciencia básica y la investigación clínica.

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Cardioprotección mediada adrenérgica

Los bloqueadores de receptores β-adrenérgicos farmacológicos siguen siendo invaluables en el

tratamiento de la ECV. Dado que el ejercicio vigoroso provoca un impulso simpático, el uso del
bloqueador del receptor β-adrenérgico ha sido reconocido como un modulador del trabajo
cardíaco durante el ejercicio dinámico ( 103 ). Curiosamente, las adaptaciones de entrenamiento
en pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben terapia con bloqueadores β-adrenérgicos son
generalmente favorables ( 104 ). Por consiguiente, la influencia de los bloqueadores beta-
adrenérgicos debe tenerse en cuenta en las decisiones clínicas donde las mejoras individuales en
VO 2máx valores de umbral de aproximación para las decisiones de tratamiento críticos. Central a
la revisión actual, cardioprotección celular.Se produce a través de la activación adrenérgica. El
lector astuto puede entonces preguntarse si el bloqueo β farmacológico y el ejercicio funcionan en
oposición cuando se trata de precondicionar el corazón contra el daño isquémico. La respuesta
parece ser "no" porque el bloqueo farmacológico generalmente involucra a los receptores β1-
adrenérgicos ( 22 ), mientras que el ejercicio probablemente es cardioprotector a través de la
activación del receptor β3-adrenérgico ( 105 ).

Por lo tanto, no parece haber contradicciones mecanicistas cuando los agentes farmacológicos
protegen a través del bloqueo adrenérgico, mientras que el ejercicio precondiciona el corazón a
través de la activación adrenérgica. Para explicarlo, la actividad adrenérgica crónica tiene efectos
perjudiciales en el corazón, una característica común de la insuficiencia cardíaca. En contraste, la
actividad adrenérgica regular debida al ejercicio o la actividad física está asociada con la
protección. Los efectos patológicos de la hiperactividad simpática experimental, de hecho, se
atenúan con el ejercicio físico en roedores ( 106 ). Los mecanismos celulares secundarios a la
activación del receptor β-adrenérgico parecen deberse a la producción de óxido nítrico a través de
la activación sostenida y la regulación positiva de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) (
106,107). La protección a través de eNOS es robusta y persiste durante aproximadamente 2
semanas después del cese del ejercicio ( 107 ). Una serie convincente de experimentos separados
confirma que la cardioprotección mediada por eNOS en corazones ejercitados está aguas abajo de
los receptores β3-adrenérgicos ( 105 ). Un hallazgo reciente sugiere que el ejercicio también puede
evocar iNOS ( 108 ). Sin embargo, iNOS es un mediador inflamatorio central para el
preacondicionamiento sin ejercicio ( 109 ) y, como se comentó anteriormente, se considera
insostenible para la viabilidad a largo plazo ( 96 ). En consecuencia, no es sorprendente que los
hallazgos contradictorios de estudios en ratones y ratas sugieran que iNOS no es esencial en el
corazón ejercitado (60,70 ).

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Sistema de renina angiotensina relacionada con la cardioprotección

Independientemente de la modificación del factor de riesgo de la ECV, se han identificado vínculos

potenciales entre los fármacos farmacéuticos de RAS y los mecanismos cardioprotectores
celulares en modelos de ratones knockout. En concepto, la BRA puede precondicionar el corazón a
través de la producción del metabolito de la calicreína tisular, una consecuencia de la regulación
positiva del receptor de angiotensina 2 compensatoria. Por el contrario, los IECA parecen
precondicionarse mediante la reducción de la degradación de la quinina (incluida la bradiquinina)
por la ECA ( 110 ). Los niveles elevados de bradiquinina son en gran parte responsables de la tos
seca que a veces se asocia con el uso de ACEi en humanos, una reacción adversa al medicamento
que estimuló parcialmente el desarrollo de ARB ( 22 ). No obstante, el aumento de la calicreína y
las cininas tisulares activan colectivamente el receptor bradiquinina B2, facilitando un fenotipo
cardioprotegido por múltiples mediadores celulares (110 ). Entre los mediadores potenciales del
precondicionamiento cardíacorelacionado con la actividad de la bradiquinina se encuentran los
poderososcanales deK ATP mencionados anteriormente ( 111 ). Si bien es conceptualmente
emocionante, la sostenibilidad de estavía de cardioprotección farmacéuticaes cuestionable porque
los hallazgos actuales se derivan del preacondicionamiento isquémico, uno de los modelos
experimentales problemáticos sin ejercicio ( 82 ). Y quizás lo más importante para futuras
investigaciones relacionadas con el ejercicio en esta área, algunos humanos expresan
polimorfismos genéticos del receptor B2 de bradicinina ( 112). Por lo tanto, el vínculo
cardioprotector entre el ejercicio y la farmacología puede ser muy variable en estos individuos, lo
que plantea importantes consideraciones para las tendencias emergentes en las pruebas genéticas
y la medicina personalizada.

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Receptores de opioides y cardioprotección

El papel de los opioides endógenos y sus receptores conjugados ha recibido una atención
significativa en los últimos años por el potencial de provocar la cardioprotección contra la lesión
isquémica. La cardioprotección inducida por opioides endógenos es bioquímicamente complicada,
un hecho que no puede exagerarse y se extiende mucho más allá de la liberación de endorfinas
durante el ejercicio de larga duración. La dosis de ejercicio requerida para provocar un aumento
significativo en las endorfinas circulantes no es, de hecho, insignificante ( 113).). Por lo tanto, un
aumento posterior al ejercicio en las endorfinas no es típico después de una prescripción de
ejercicio "tradicional". Del mismo modo, las endorfinas no son obligatorias a la dosis experimental
de ejercicio cardioprotector utilizado en estudios con animales contemporáneos. Aunque las
endorfinas derivadas del ejercicio no parecen ser fundamentales para la cardioprotección mediada
por opioides , una investigación clásica informó que el uso de un CCB potenciaba la respuesta de la
β-endorfina al ejercicio, un hallazgo que se asoció con una mejor calidad de vida ( 114 ) y puede
Implica consideraciones de ejercicio farmacéutico fuera del alcance de esta revisión.

Las encefalinas, muy probablemente liberadas por el corazón, pueden proporcionar

cardioprotección inducida por el ejercicio mediante la activación del receptor de opioides ( 115 ).
Los experimentos en serie de diferentes grupos de investigación demuestran claramente que el
ejercicio a corto plazo confiere cardioprotección contra la lesión isquémica por la activación del
receptor de opioides ( 101,102,116 ). Si bien la isoforma delta del receptor opioide parece ser la
más importante para el preacondicionamiento ( 101,102 ), la evidencia más reciente sugiere que la
protección "promiscua" también puede ocurrir por la activación del receptor opioide kappa (
117).). Curiosamente, los receptores opioides en el corazón se encuentran solo en las células
adrenérgicas cardíacas intrínsecas (ACI) y no en los miocitos ventriculares. Por lo tanto, la
cardioprotección debe extenderse al miocardio a través de una molécula intermedia,
presumiblemente el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) liberado de las células
ICA ( 118 ).
Finalmente, experimentos recientes confirman un papel posterior para eNOS / NO después de la
activación del receptor de opioides ( 119 ). Otros mecanismos cardioprotectores redundantes
posteriores a los receptores de opioides incluyen la activación del canal K ATP ( 120 ). Debido a
que los opioides se usan con frecuencia para controlar el dolor o para satisfacer la adicción, esto
plantea cuestiones éticas sobre si el uso de opioides exógenos puede facilitar transitoriamente la
cardioprotección . Si bien el uso a corto plazo de agonistas opioides (incluida la metadona) reduce
la lesión por isquemia / reperfusión ( 118 ), la habituación celular se produce en cuestión de días,
después de lo cual el corazón ya no está precondicionado ( 121).). Por lo tanto, la cuestión de si los
opiáceos ilícitos o recetados deben considerarse en aquellos con alto riesgo de ECV es, por lo
tanto, de poco o ningún valor práctico.

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Adenosina

Se han planteado preguntas importantes sobre la manipulación del receptor de adenosina y la

cardioprotección . Los hallazgos recientes que utilizan estímulos no relacionados con el ejercicio
provocaron una cardioprotección transitoria y sugieren que la adenosina, como los opioides
endógenos, condiciona la liberación de CGRP desde el corazón ( 122 ). Consistente con el
preacondicionamiento mediado por CGRP , la activación del receptor de adenosina también está
vinculada a una mayor actividad del canal K ATP como mediador celular cardioprotector ( 123). La
producción compuesta de CGRP a través de la estimulación del receptor de adenosina y opioides
es una nueva vía de investigación particularmente prometedora. En teoría, el corazón podría
precondicionarse en respuesta a dosis mínimas de agentes cardioprotectores liberados de forma
paracrina. En apoyo, una investigación canina clásica demostró que los niveles de adenosina
aumentan dentro del espacio pericárdico, proporcional a la intensidad del ejercicio ( 124 ). En
conjunto, estos hallazgos resaltan la necesidad de futuras investigaciones sobre la investigación
mediada por adenosina y el preacondicionamiento del ejercicio .

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Hormonas sexuales

Tanto la testosterona como el estrógeno son potentes compuestos fisiológicos en el

mantenimiento de la salud del corazón y la resistencia isquémica. El tema de las hormonas
sexuales y la cardioprotección es relevante para la revisión actual por varias razones, incluido el
papel indiscutible del ejercicio vigoroso como estímulo cardioprotector. Además, los cambios
mediados por el ejercicio en la masa magra y grasa pueden influir en los niveles de hormonas
sexuales en circulación a medida que avanza la edad. Resultados variables en isquémica
enfermedades del corazónla incidencia y la gravedad se producen en respuesta tanto a las
alteraciones que ocurren espontáneamente como a las exógenas en los niveles de hormonas
sexuales en circulación. En consecuencia, se advierte al lector que no haga conclusiones
fisiológicas de gran alcance basadas en datos limitados. No obstante, existe cierta comprensión
básica, incluido el hecho de que en los extremos del espectro fisiológico, los resultados adversos
para la salud cardíaca están relacionados con niveles de testosterona ( 125 ) y estrógeno ( 126 )
circulantes tanto bajos como altos . También está bien establecido que el uso ilícito de andrógenos
está relacionado con resultados devastadores de ECV. Este hallazgo se informó recientemente en
un estudio en animales, donde el uso de esteroides anabólicos se asoció con niveles más bajos de
antioxidantes endógenos y un aumento de la disfunción cardíaca después del infarto ( 127).). But
not all exogenous sex hormone administration is deleterious to the heart. Recent investigation of
isolated hearts from female ovariectomized rats demonstrated that both exogenous testosterone
and combined testosterone + estrogen treatments conferred cardioprotection against ischemic
insults (126). Similarly, supraphysiologic testosterone administration in orchiectomized male rats
restored or improved postinfarct cardiac function as compared with physiologically intact rats
(128).

Un área creciente de cardioprotección e investigación de hormonas sexuales se centra en la

restauración exógena de hormonas sexuales después del declive reproductivo. Las ideas
emergentes sugieren que la formulación y la vía de administración de la hormona pueden ser las
más importantes para determinar la eficacia clínica. Con este fin, un metaanálisis reciente informó
que la administración intramuscular de testosterona elimina los efectos nocivos generalmente
asociados con la terapia de reemplazo de testosterona oral ( 129).). Para aclarar la relación entre
el ejercicio y las elevadas hormonas específicas del sexo, una investigación reciente dirigida
clínicamente en ratas usó inyecciones intramusculares de nandrolona para elevar la testosterona
circulante antes de un ataque isquémico. La administración de testosterona exógena se relacionó
con resultados perjudiciales después del infarto y disminuyó los beneficios protectores derivados
del ejercicio. Curiosamente, el uso de BRA en un grupo separado de animales restauró
parcialmente estas pérdidas relacionadas con la testosterona en corazones ejercitados. Al igual
que con otros moduladores de la cardioprotección , la evidencia indirecta sugirió
convincentemente que los canales de K ATP pueden mediar en la cardioprotección observada
debido al ejercicio y al uso de BRA ( 130). Este hallazgo es de particular importancia para la
discusión actual porque sugiere que el ejercicio y las hormonas sexuales pueden ofrecer
protección contra los insultos isquémicos a través de mecanismos celulares comunes. Qué tan
cerca se aplican estos hallazgos a ambos sexos es incierto. Sin embargo, según la información
disponible, parece prematuro suponer que se producen resultados paralelos en el corazón
femenino. De hecho, la cardioprotección vinculada a las hormonas sexuales es quizás más
matizada en el corazón femenino, donde el estrógeno endógeno, el suministro de estrógeno
exógeno e incluso la activación nutracéutica de los receptores de estrógeno intracelular y la
señalización cardioprotectora no se conocen bien ( 131). No obstante, estos estudios resaltan la
clara relación entre las hormonas sexuales y la farmacología para tratar las enfermedades
cardiovasculares y sirven como base para futuros trabajos en el área.

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Orientación mitocondrial y cardioprotección

Es ampliamente aceptado que el ejercicio refuerza la función mitocondrial en el corazón isquémico
( 88,132 ). La evidencia más reciente avanza esta comprensión al demostrar que las
subpoblaciones de mitocondrias subsarcolemales y mitocondrias intermyofibrilares exhiben
ventajas claras en el corazón ejercido ( 133,134 ). Aunque muchas de estas adaptaciones están
asociadas con el contenido de antioxidantes endógenos ( 133 ), la regulación de los iones de calcio
es de vital importancia para la respuesta al ejercicio ( 88 ). En este sentido, un mejor control del
calcio parece beneficiarse de manera definitiva incluso en los corazones ejercitados ( 89 ). Como
tal, la atención reciente se ha centrado en los productos farmacéuticos dirigidos
mitocondrialmente como posibles agentes cardioprotectores (135 ). Muchos de estos compuestos
son moléculas antioxidantes lipófilas con carga positiva que se translocan preferentemente a la
membrana o matriz mitocondrial interna. Como tales, estos son diferentes de muchos de los
medicamentos mencionados que manipulan los receptores o los canales iónicos. Entre los diversos
compuestos dirigidos a la mitocondria se encuentra el SS-31 (Bendavia), un agente prometedor
que brinda unaprotección cardioprotectora profunda através de la protección facetada de la
mitocondria durante la isquemia y la lesión por reperfusión ( 136).). A recent investigation
examined postinfarct outcomes in hearts that received exercise and one of two mitochondrially
directed compounds, SS-31 or mitoTEMPO. The compounds were compared with the infarct-
sparing effects of NADPH-oxidase inhibition in exercised hearts. Inhibition of NADPH-oxidase
completely abolished exercise-induced cardioprotection, whereas neither SS-31 nor mitoTEMPOL
impacted exercise preconditioning (86). These provocative preliminary findings highlight the
potential for prospective exercise-pharma approaches related to mitochondrial targets.

Otro aspecto de la producción de radicales libres mitocondriales y la protección contra la

cardiopatía se relaciona con la monoaminooxidasa (MAO), una enzima que cataliza numerosas
reacciones de oxidación de aminas y la producción de especies reactivas de oxígeno ( 137 ). La
inhibición farmacológica de la MAO se asocia con mejores resultados durante el IM agudo ( 138 ).
Las reacciones de MAO son potencialmente importantes para la revisión actual porque el ejercicio
cardioprotector está asociado con la regulación negativa de MAO ( 133 ). En cuanto a las
interacciones entre ejercicio y farmacología, los inhibidores de la MAO también se usan en el
tratamiento de la depresión, la diabetes y la enfermedad de Parkinson, afecciones para las cuales
la ECV es una comorbilidad primaria ( 137).). Como tal, hay razones para sospechar que los
inhibidores de la MAO pueden estar indicados para la protección contra la cardiopatía además de
otros usos aprobados por la FDA, aunque estos enlaces deben confirmarse a través de una futura
investigación clínica.

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Direcciones futuras para el ejercicio cardioprotector-Intervenciones farmacéuticas

Los esfuerzos de investigación de farmacoterapia y ejercicios de próxima generación deben aclarar

mejor por qué algunos corazones son más receptivos a estas terapias que otros. Este punto es
particularmente cierto en el corazón envejecido, que no responde en gran medida a los enfoques
de precondicionamiento cardíaco ( 139 ) distintos del ejercicio ( 69–71 ). En este sentido, la
señalización celular debida al ejercicio y los estímulos sin ejercicio pueden ser la clave. Por
ejemplo, la proteína quinasa C épsilon parece ser fundamental para la señalización
cardioprotectora sostenible mediante el ejercicio en corazones jóvenes ( 140 ) y ancianos, pero
muestra insensibilidad dependiente de la edad, aparte del ejercicio ( 141 ). De manera similar, una
reciente investigación de ejercicio y cardiaca.el preacondicionamiento para combatir la lesión
isquémica informó que las características de la señalización cardíaca diferían en los corazones
expuestos a estímulos sin ejercicio ( 60 ). Aunque estos hallazgos son temáticamente consistentes,
en el mejor de los casos son preliminares y requieren verificación adicional. Además, el costo de
evaluar a los animales de edad a menudo se considera prohibitivo, pero se debe enfatizar aún más
en la próxima generación de estudios de preacondicionamiento de ejercicios , en un intento por
brindar mayor relevancia clínica a los estudios con animales.

Otra vía de investigación prometedora involucra el papel de las citoquinas como mediador
cardioprotector del ejercicio. Esta línea de investigación es una extensión natural de los estudios
basados en hormonas y receptores previamente referenciados. De hecho, el examen de
comunicación de tejido a tejido por las citoquinas liberadas durante el ejercicio se ha expandido
dramáticamente en la última década ( 142 ). Una investigación reciente demostró un papel de
preservación de infartos para la interleucina-6 (IL-6) en el corazón ejercitado. Además, los
experimentos secundarios en el mismo estudio proporcionaron pruebas convincentes de que el
músculo esquelético era la fuente principal para la liberación de IL-6 después del ejercicio en cinta
rodante en ratones ( 60). Una investigación relacionada en ratas proporcionó nuevas pruebas de
que los perfiles de citoquinas circulantes se alteran preferentemente en respuesta al ejercicio o
hipoxia por ejercicio. El examen bioquímico de los corazones, postmortem, indicó que los perfiles
de citoquinas variables se asociaron con diferencias sutiles en la regulación al alza del mediador
cardioprotector. Este hallazgo es particularmente interesante en vista del hecho de que las
intervenciones de hipoxia con ejercicio y con ejercicio también fueron cardioprotectoras ( 143 ).
Finalmente, las comparaciones entre los enfoques experimentales sugieren que los perfiles de
citoquinas diferentes vinculados a la cardioprotección entre el ejercicio y los estímulos sin ejercicio
( 143,144 ) deben delinearse aún más en futuras investigaciones.

La consideración final de las nuevas vías de investigación dentro de las intervenciones

cardioprotectoras se relaciona con la incorporación de técnicas de biología molecular generadoras
de datos en la ciencia del ejercicio. Con las aplicaciones de la investigación "de tipo ómica" para el
ejercicio, la utilidad para comprender la cardioprotección por microarrays y otras técnicas es
significativa. Las primeras investigaciones que utilizan microarrays ya han brindado información
inicial sobre los perfiles de transcripción de genes en corazones jóvenes y viejos expuestos a
ejercicios a corto plazo ( 145 ). El uso más reciente de la micromatriz en ratas, con la validación de
la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, sugiere que el ejercicio en la juventud
confiere ventajas epigenéticas que persisten en la senescencia ( 146). En la transición a la
metabolómica, los hallazgos recientes sugieren que el ejercicio agudo está marcado por un perfil
único de metabolito cardioprotector ( 147 ), aunque se necesita investigación confirmatoria.
MicroRNA representa otra técnica mediante la cual se puede examinar el preacondicionamiento
del ejercicio . Una investigación reciente de las respuestas de microARN en el corazón diabético
ejercitado proporcionó enlaces importantes tanto a la protección como a la fisiopatología en
relación con los factores de riesgo de ECV ( 148).), destacando el profundo impacto de las
aplicaciones de biología molecular en la medicina moderna. Por lo tanto, uno de los objetivos
principales de la investigación de tipo ómica es delinear los bioprofiles individuales que son
indicativos de beneficio, o detrimento, de las intervenciones de ejercicio. Donde la comprensión
fisiológica hace tiempo que reveló perfiles metabólicos de ejercicio que son altamente predictivos
de la mortalidad a largo plazo ( 149 ), los perfiles biométricos se entienden menos. La investigación
en curso, sin embargo, ha identificado asociaciones provocativas entre los biomarcadores de
sangre medidos comúnmente en relación con las variables de rendimiento físico como el VO 2 pico
y la velocidad de la puerta de la cinta rodante ( 150). Como tal, se han sentado las bases para los
descubrimientos del ejercicio farmacéutico y los enfoques de biología molecular para la medicina
personalizada.

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CONCLUSIONES

Es probable que las proyecciones estadísticas de mejoras en la incidencia y prevalencia de ECV

sigan siendo incrementales, en el mejor de los casos, y no se espera que alcancen los objetivos del
Impacto estratégico de la Asociación Americana del Corazón 2020 ( 5 ). Las terapias de primera
línea para tratar las enfermedades cardiovasculares incluirán invariablemente agentes
farmacológicos potentes. Si la farmacoterapia se anticipa a intervenciones de estilo de vida
complementarias igualmente potentes, los resultados cardiovasculares sufrirán. Dada la evidencia
reciente sobre el ejercicio como un enfoque sostenible, rentable y pragmático para tratar
enfermedades crónicas, es difícil entender por qué el ejercicio es un signo vital.No es una
consideración universal en el tratamiento y prevención de la ECV. Además, la rentabilidad de las
intervenciones farmacológicas se reduce invariablemente en los individuos más jóvenes y de
menor riesgo, en los que la capacidad cardiorrespiratoria y la actividad física habitual pueden
conservarse en gran medida ( 15 ).

En consecuencia, las facetas clave de la cardioprotección inducida por el ejercicio pueden alterarse
únicamente por las complejidades de las interacciones entre el ejercicio y la farmacología. Ya sea
que el énfasis sea clínico, científico o ambos, se deben considerar las perspectivas holísticas al
evaluar las sinergias potenciales y los resultados favorables que pueden resultar. Una breve lista
de factores atenuantes incluye la bioquímica individual, la genética, la edad, el hábito corporal, las
condiciones de comorbilidad, la condición cardiorrespiratoria y la gravedad de la enfermedad. No
es sorprendente que las interacciones entre ejercicio y medicamentos puedan ser negativas,
aditivas o benignas. Los estudios preclínicos en animales durante los últimos 30 años han
demostrado ser tan valiosos como los ensayos clínicos en la navegación de las interacciones
farmacológicas-ejercicio. El floreciente campo del ejercicio y la cardioprotección.Parece estar en la
cúspide de una revolución científica a medida que los avances en la edición de genes y en las
aplicaciones ómicas maduran y se convierten en algo común en la ciencia del ejercicio. Los
ejemplos conceptuales proporcionados dentro de esta revisión ilustran cómo la próxima
generación de medicina personalizada podría incorporar la comprensión de los enfoques de
ejercicio farmacéutico para mejorar los resultados de ECV.

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Expresiones de gratitud

Los autores reconocen las instalaciones y el personal del Laboratorio de Cardioprotección del
Departamento de Salud y Desempeño Humano de la Universidad de Montana y el Departamento
de Cardiología Preventiva / Rehabilitación Cardíaca del Hospital William Beaumont, Royal Oak,
Michigan. Un agradecimiento especial a Brenda White por su asistencia Con la preparación de este
manuscrito, verificamos laboriosamente la precisión y ubicación de nuestras referencias.

Conductas sedentarias y adiposidad en jóvenes: causalidad y modelo conceptual

Biddle, Stuart, JH 1 ; Pearson, Natalie 2 ; Salmón, jo 3

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
18–25

doi: 10.1249 / JES.0000000000000135

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La investigación sobre el comportamiento sedentario y la adiposidad en jóvenes se remonta a los

años ochenta. Los comportamientos sedentarios, generalmente el tiempo de pantalla , pueden
asociarse con la adiposidad. Aunque la asociación suele ser pequeña pero significativa, el campo
es complejo y los resultados dependen de qué conductas sedentarias se evalúan y pueden estar
mediadas y moderadas por otras conductas.

Puntos clave
El comportamiento sedentario, el tiempo de estar sentado , se ha considerado durante mucho
tiempo como un factor de riesgo para la obesidad pediátrica , especialmente a través de la
televisión y otras pantallas, con afirmaciones de vínculos claros y causales.

Una mirada más cercana a la literatura revela una imagen compleja de asociaciones
estadísticamente significativas pero pequeñas para el tiempo de detección y la adiposidad en los
jóvenes, pero pequeñas o ninguna asociación para el tiempo sedentario total evaluado con
acelerómetros.

La evidencia actual no apoya una asociación causal.

Los resultados relacionados con la obesidad pueden depender de una variedad de factores
mediadores, moderadores y confusos, que incluyen actividad física ligera, moderada a vigorosa,
dieta y sueño.

Reducir el comportamiento sedentario en los jóvenes probablemente sea sensato, pero

proponemos que el campo es más complejo de lo que a veces se reconoce.

Figura

Figura

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suplementario: consulte http://links.lww.com/ESSR/A40 .

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INTRODUCCIÓN

Durante la última década, más o menos, ha habido un aumento sustancial en la investigación

centrada en lo que se ha denominado conductas sedentarias . A diferencia del uso común del
término sedentario para significar físicamente inactivo, los científicos del comportamiento han
sido más precisos y adoptaron el término para reflejar posturas sentadas o reclinadas que tienen
un bajo gasto de energía y se realizan durante las horas de vigilia ( 1,2 ). Esto refleja, en la práctica,
el tiempo que se pasa sentado y se distingue de la falta de movimiento o ejercicio .

El análisis de Morris et al. ( 3) de los conductores de autobuses sentados en Londres y de los

recolectores de boletos activos hace más de 60 años podría considerarse como el primer estudio
sobre los efectos en la salud de sentarse. Sin embargo, los resultados de ese estudio se centraron
en los recolectores de boletos y los beneficios de salud de una ocupación físicamente activa. Esto
significó que los impactos en la salud de sentarse se ignoraron, y esto continuó durante varias
décadas. Sin embargo, en la década de 1980, surgieron estudios sobre los efectos en la salud del
tiempo de ocio sentado en forma de televisión (TV). La investigación sobre el comportamiento
sedentario, ya sea solo o junto con la actividad física, luego se desarrolló al ritmo de principios de
la década de 2000 con un enfoque en todas las fases del marco de la epidemiología del
comportamiento: medición, resultados de salud, correlatos, intervenciones y traducción, tanto con
jóvenes como con adultos. ( por ejemplo, (4,5 )).

Gran parte de la literatura se ha centrado en los resultados de salud asociados con diferentes
cantidades de exposición a conductas sedentarias. Inicialmente, la investigación se centró en los
resultados de salud de ver TV, luego se expandió para incluir el tiempo de pantalla (TV, uso de
computadora y juegos electrónicos) y, con el advenimiento de la tecnología portátil, el tiempo
total de sesión a lo largo del día o en ciertas configuraciones ( por ejemplo, en el trabajo).
Comportamientos sedentarios adicionales, como la lectura y otras aficiones sedentarias ( por
ejemplo, juegos de mesa, rompecabezas, arte, etc.), han sido investigados con mucha menos
frecuencia, aunque los estudios sobre sentarse para el transporte, especialmente en automóviles,
se están expandiendo, principalmente para adultos ( 6 ).

Los resultados de salud investigados, generalmente a partir de estudios epidemiológicos, han

incluido mortalidad por todas las causas, enfermedad cardiovascular, salud cardiometabólica
(incluida la diabetes y síndrome metabólico) y obesidad . Los resultados emergentes incluyen el
cáncer y el bienestar psicológico ( 7 ). El área de cobertura más prolífica es el estado de peso y la
obesidad , e incluye los primeros estudios sobre televisión en niños ( 8 ). Nuestra investigación en
las últimas dos décadas ha llevado a la hipótesis de que los comportamientos sedentarios en
personas jóvenes pueden asociarse positivamente con la adiposidad, pero la asociación es
pequeña, compleja, depende de qué comportamientos sedentarios se evalúan y puede estar
mediada por otros comportamientos.. Dado el interés popular y científico continuo en el estado
de peso y la adiposidad y el volumen de literatura sobre este tema en el contexto del
comportamiento sedentario, nos centramos en esta área de investigación en el presente artículo.

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EVIDENCIA PARA UNA ASOCIACIÓN ENTRE EL COMPORTAMIENTO SEDENTARIO Y LA ADIPOSIDAD

Las opiniones expresadas en la literatura sobre si existe una asociación entre los comportamientos
sedentarios y la adiposidad han variado y parecen reflejar cómo interpretan los datos los autores.
Dietz y Gortmaker ( 8 ) publicaron uno de los primeros artículos que investigaban los resultados de
salud del comportamiento sedentario más frecuente en el tiempo libre . Basándose en datos de un
gran conjunto de datos nacionales de más de 6500 niños, llegaron a la conclusión de que existía
una pequeña asociación con adiposidad y cumplían los criterios "necesarios para establecer una
asociación causal" (pág. 811). Los datos de Nueva Zelanda mostraron que las horas de ver
televisión en la infancia predecían la adiposidad de los adultos unos 10 años más tarde ( 9).). Más
recientemente, un estudio internacional muy grande de más de 77,000 niños y 207,000
adolescentes de 54 países concluyó que existe una asociación positiva entre la televisión y el
índice de masa corporal (IMC) ( 10 ). La fuerza de asociación fue pequeña a moderada y más fuerte
en las niñas que en los niños. Por ejemplo, comparando adolescentes varones viendo menos de 1
h · d −1De los televisores con aquellos que vieron 5 horas o más, este último tuvo un IMC mayor
de solo 0.16. Pero la diferencia en los niños fue de 0,36. Los resultados mostraron una gran
variabilidad en los datos entre países tanto para ver la televisión como para el IMC. La confusión
por edad puede haber influido en estos resultados porque no se analizaron las puntuaciones Z del
IMC (las puntuaciones Z del IMC expresan el valor antropométrico como una serie de desviaciones
estándar, o puntuaciones Z, por debajo o por encima de la media o mediana de referencia y las
cuentas de la edad y el sexo).

La posición nacional y las declaraciones de los expertos también han apoyado la opinión de que el
comportamiento sedentario, principalmente el tiempo de detección , es un factor de riesgo para
una mayor adiposidad. Por ejemplo, hace más de 20 años, el Australian College of Paediatrics ( 11 )
declaró que "la televisión ha sido implicada como una causa directa de la obesidad " (p. 7), y una
mesa redonda científica del American College of Sports Medicine en 1996 concluyó que la
obesidad estaba directamente relacionada con el volumen de la televisión ( 12 ). Esta última
afirmación podría interpretarse como una obesidad que conduce a más televisión: la causalidad
inversaargumento (ver más adelante). Las pautas nacionales que recomiendan reducciones en el
tiempo sedentario a no más de 2 h · d −1 del tiempo de pantalla recreativo ahora existen en
muchos países, aunque se debe tener en cuenta que estas no se enfocan solo en la obesidad como
un posible resultado negativo del tiempo de pantalla alta .

En contraste con las afirmaciones que se acaban de destacar, hay numerosos estudios y revisiones
que han expresado una visión más cautelosa acerca de cómo y si el comportamiento sedentario
está asociado con la adiposidad. Llevamos a cabo el primer metanálisis relacionado con el uso de
juegos de televisión y video / computadora y las asociaciones con la gordura corporal y mostramos
asociaciones pequeñas (r = 0.066), pero significativas ( 13 ). Cuestionamos si tal asociación era
prácticamente significativa, aunque esto fue cuestionado por otros ( 14 ). Similar a la visión más
cautelosa que expresamos en el metanálisis de Marshall et al. ( 13), en nuestra revisión
sistemática de los correlatos de la visualización de TV en jóvenes, llegamos a la conclusión de que
la visualización de TV estaba asociada con el peso corporal pero no con la gordura corporal ( 4 ).

Los estudios que utilizan estimaciones del tiempo sedentario total de los niños tampoco son
concluyentes. En una gran muestra internacional de niños de 9 a 11 años de edad evaluados
mediante acelerómetros ( 15 ), se demostró que el tiempo sedentario tenía una pequeña
asociación con la obesidad en toda la muestra, pero fue significativo solo en 5 de 12 países.
Además, esta asociación no fue independiente de la actividad física moderada a vigorosa (MVPA).
De manera similar, un gran estudio de cohorte multinacional del tiempo sedentario evaluado por
el acelerómetro no mostró una asociación significativa con la circunferencia de la cintura en niños
y adolescentes ( 16).). En contraste, el análisis de los datos del acelerómetro de adolescentes de la
encuesta nacional de examen de salud y nutrición de EE. UU. De 2003/04 a 2005/06 (NHANES, por
sus siglas en inglés) encontró que por cada hora que pasaron sedentarios, los puntajes Z de BMI
disminuyeron en 1,33 unidades. Sin embargo, después de ajustar por MVPA, esta relación ya no
era significativa ( 17 ).
Dados los hallazgos inconsistentes reportados en la literatura y, lo que es más importante, la
interpretación diversa de dichos datos, realizamos una revisión de 29 revisiones sistemáticas sobre
el comportamiento sedentario y la adiposidad en jóvenes ( 18 ). Específicamente, abordamos los
estudios observacionales y experimentales a través de la evaluación de los comportamientos
autoinformados y la tecnología portátil. Un resumen de las conclusiones de este análisis se
presenta en la Tabla 1 . En general, parece que la evidencia de asociaciones entre el
comportamiento sedentario y la adiposidad es más consistente para los estudios transversales de
ver televisión ( tiempo de pantalla)). La evidencia longitudinal y experimental es inconsistente
(varía de ninguna evidencia a una evidencia modesta y sólida) y parece depender del resultado y
las medidas de comportamiento sedentario evaluadas.

TABLA 1

TABLA 1

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ANALISIS DE LA CAUSALIDAD

Dada la diversidad de hallazgos informados en nuestra revisión de revisiones ( 18 ), pero también

la conclusión de que se han demostrado las asociaciones entre el comportamiento sedentario y la
adiposidad en los jóvenes, se puede derivar un análisis más robusto al evaluar la naturaleza de
esta relación contra Bradford Hill. Criterios de causalidad ( 19 ). Hill propuso una serie de criterios
sobre los cuales juzgar si una exposición está causalmente relacionada con un resultado de salud.
Estos incluyen fuerza de asociación, consistencia, especificidad, temporalidad, coherencia y
plausibilidad biológica, dosis-respuesta y evidencia experimental. Las conclusiones expuestas por
Biddle et al. ( 18 ), usando estos criterios, se muestran en la Tabla 2. La discusión aquí se centrará
en los factores clave de fuerza de asociación, dosis-respuesta, evidencia experimental y coherencia
y plausibilidad biológica.

TABLA 2

TABLA 2

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Fuerza de Asociación

Desde el primer metanálisis que investigó la visualización de TV y la gordura corporal en jóvenes

que publicamos en 2004 ( 13 ), en el que informamos una asociación pequeña pero significativa (r
= 0.066), la evidencia ha demostrado asociaciones consistentes significativas entre el
comportamiento sedentario y los marcadores de adiposidad Aunque usualmente tales
asociaciones son pequeñas. Se han encontrado efectos similares en las intervenciones. Los
estudios prospectivos sugieren un efecto de casi cero para la relación entre la visualización de TV
de línea de base y el IMC en el seguimiento al controlar el IMC de línea de base ( 20 ).

Parece que hay pocas dudas de que las asociaciones y los efectos del tiempo de pantalla (pero no
el comportamiento sedentario total evaluado con tecnología portátil) sobre la adiposidad en los
jóvenes son significativos pero pequeños. Entonces, ¿hasta qué punto son tales valores
clínicamente o prácticamente significativos? Esta ha sido un área de alguna disputa. El vaso esta
medio lleno o medio vacío"? Los temas clave en este debate, y que pueden reflejar un enfoque de
"medio vaso lleno", se refieren a a) pequeños efectos en grandes poblaciones b) la medición del
comportamiento sedentario c) la falta de fidelidad a la intervención yd) el seguimiento del
comportamiento sedentario y Consecuencias para la salud en la edad adulta.

Todos los jóvenes se involucran en conductas sedentarias, y casi todos ven televisión o participan
en algún tipo de tiempo de pantalla recreativo . Esto significa que los pequeños efectos en la
adiposidad en una gran población pueden tener efectos significativos en la salud pública. Además,
como sostienen Hancox y Poulton ( 14 ), la asociación entre la visualización de TV y la adiposidad
puede atenuarse por la restricción en el rango de valores para la visualización de TV. Argumentan
que muy pocos jóvenes no ven televisión, por lo que las asociaciones se calculan a partir de
valores restringidos ( es decir,de más de cero). Si bien esto podría llevar a una subestimación de la
verdadera fuerza de asociación entre el comportamiento sedentario y la adiposidad, los datos de
tendencias sugieren una disminución en el porcentaje de jóvenes en los Estados Unidos que ven
más de 3 h de televisión al día (de 43% en 1999 a 35%). en 2007) ( 21 ), lo que también puede
dificultar que los estudios longitudinales muestren asociaciones. Esto es en un contexto de
aumentos generales en la exposición de los medios desde 37 h · semana -1 a principios de la
década de 1960 hasta 75 horas · semana -1 en 2009 ( 22), la última cifra probablemente inflada
debido a la multitarea. Pero gran parte de este aumento será atribuible a los medios electrónicos.
Estos cambios en la exposición al uso de la pantalla hacen que sea difícil para los estudios
determinar con precisión la fuerza de asociación entre el comportamiento sedentario y la
adiposidad en personas jóvenes.

Los problemas de medición también pueden influir en la inconsistencia de las asociaciones,

incluida la incapacidad para diferenciar estar sentado de pie usando alguna tecnología portátil ( 23
) y la dificultad de recordar episodios largos de sesión y descansos en la sesión. Los
comportamientos discretos, como ver televisión, se pueden recordar con mayor facilidad y
precisión y, por lo tanto, permiten que se detecten asociaciones más consistentes con menos
errores de medición.

Los efectos débiles de las intervenciones pueden estar relacionados en parte con una fidelidad
deficiente de las intervenciones. En otras palabras, es posible que las intervenciones no se hayan
realizado según lo previsto (consulte la sección "Pruebas experimentales").
El comportamiento sedentario se ha encontrado para rastrear en la edad adulta. La fuerza de esto
es moderada y ligeramente más grande para ver la televisión que otras medidas. Es ampliamente
comparable al seguimiento de la actividad física ( 24 ). Además, existe cierta evidencia de un
mayor riesgo de obesidad en la edad adulta por el comportamiento sedentario en la infancia y la
adolescencia ( 25 ). Es plausible, por lo tanto, que las pequeñas asociaciones encontradas para el
comportamiento sedentario y la adiposidad en los jóvenes puedan tener implicaciones para la
salud en la edad adulta. Hemos mostrado asociaciones transversales entre el tiempo de
visualización de la televisión y los biomarcadores inflamatorios y endoteliales (después de ajustar
la circunferencia de la cintura, la dieta y el MVPA) en niños de 8 a 9 años ( 26 años).). Las
asociaciones fueron modestas (por cada hora de visualización de TV, 4.4% y 0.6% más de proteína
C reactiva y molécula de adhesión vascular soluble 1, respectivamente). Sin embargo, el
seguimiento de la inflamación de bajo grado desde la infancia hasta la edad adulta y las relaciones
entre los marcadores de la inflamación y la función endotelial con lesiones ateroscleróticas ( 27 )
respaldan los hallazgos de la revisión de las revisiones de Biddle et al. ( 18 ) que los biomarcadores
elevados en las primeras etapas de la vida pueden ser indicativos de riesgo cardiometabólico en el
futuro.

Estos argumentos sugieren que puede no ser apropiado descartar a las pequeñas asociaciones
como clínicamente o prácticamente irrelevantes, aunque se necesita más trabajo al respecto. En
conclusión, la evidencia de la fuerza de asociación entre la visión de televisión y la adiposidad es
consistente pero débil ( es decir, las asociaciones suelen ser pequeñas), mientras que las
asociaciones entre el tiempo sedentario medido por el acelerómetro y la adiposidad son
inconsistentes, aunque a menudo son nulas, aunque existen pocos estudios aquí.

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Dosis-respuesta

Parece existir una relación dosis-respuesta, lo que Hill ( 19 ) denominó gradiente biológico , entre
el comportamiento sedentario y la adiposidad en los jóvenes (ver 18 y Tabla 2 ). Sin embargo, esto
no se ha probado extensivamente y las estimaciones varían. Un metanálisis de 10 estudios
transversales mostró una proporción de probabilidades combinadas de 1.13 para el riesgo de
obesidad por hora de ver televisión ( 28 ). La gráfica provista en el artículo de revisión sugiere una
relación lineal. Pero las curvas de dosis-respuesta pueden tomar muchas formas, y es plausible
que la obesidadse relacionará con el comportamiento sedentario solo en niveles más altos de
exposición. Dado que los estudios varían en la forma en que evalúan y categorizan el tiempo
sedentario, esto no es fácil de probar con precisión.

A menudo, las agencias gubernamentales de salud recomiendan que los jóvenes participen en
menos de 2 h de tiempo de pantalla recreativa diariamente para obtener una variedad de
beneficios para la salud física y mental, no solo la prevención y el control de la obesidad ( 11 ). Los
primeros datos para probar la dosis-respuesta en este campo fueron de la década de 1980 y
mostraron que los niños que veían televisión menos de 2 h · d- 1 tenían la prevalencia más baja de
obesidad , pero no era evidente una curva clara de dosis-respuesta. Por otro lado, se observó una
curva de dosis-respuesta más clara para los adolescentes ( 8 ). La distribución desigual de la
prevalencia de ver televisión puede atenuar los efectos sobre la obesidado restringir la posibilidad
de que se muestre una curva clara de dosis-respuesta. Además, el uso de pantallas está
cambiando rápidamente, con disminuciones en la visualización de TV y aumentos en el uso de
otras pantallas ( 21,22 ), y no todas se involucrarán al sentarse. En conclusión, parece haber un
efecto moderado de dosis-respuesta para ver televisión y adiposidad en los jóvenes. Sin embargo,
se debe expresar precaución porque los verdaderos efectos de dosis-respuesta se pueden probar
solo con datos longitudinales. Nuestras conclusiones también se extraen de datos que incluyen
diseños transversales. En dichos estudios, solo se pueden sacar conclusiones sobre el grado en que
el tiempo de detección y la adiposidad se clasifican en su relación.

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Evidencia experimental

La revisión de De Mattia et al. ( 29 ) destaca la interpretación y los informes inconsistentes en

relación con el impacto de los estudios experimentales para reducir el comportamiento sedentario
en el estado de peso de los niños y adolescentes. En su resumen, declararon que las
intervenciones “redujeron el comportamiento sedentario y mejoraron los índices de peso. Un
énfasis en disminuir las conductas sedentarias es una intervención efectiva para disminuir las
conductas sedentarias y controlar el peso en niños y adolescentes ”(p. 69). Esto refleja el
argumento medio lleno de vidrio. Sin embargo, en su discusión, concluyeron que “la magnitud de
los parámetros de peso es modesta y difícil de interpretar” (p. 79) - vaso medio vacío. Una razón
por la que dicen esto es que los factores de maduración a menudo no se tienen en cuenta.

No es sorprendente que se puedan lograr reducciones más sustanciales en el IMC a través de

reducciones en el comportamiento sedentario entre los niños obesos. Un metaanálisis reciente (
30 ) mostró un cambio pequeño, pero significativo, en el IMC a partir de intervenciones que
implican una reducción del comportamiento sedentario (−0,158 IMC), que fue mayor en las
poblaciones con sobrepeso y obesidad (−0,493 IMC) ( 32 ). Un tema clave en la interpretación de
tales hallazgos es considerar en qué comportamientos activos se está involucrando para sustituir
las reducciones en el tiempo de estar sentado y determinar si la dieta y el sueño también se vieron
afectados. Esto se discute con más detalle más adelante. Además, las intervenciones rara vez se
han centrado solo en el tiempo sedentario, lo que dificulta la interpretación de los efectos de la
intervención.

Aunque la reducción del comportamiento sedentario puede ayudar al control de peso,

actualmente la evidencia es débil. Una razón para esta conclusión es que el éxito de las
intervenciones para cambiar el comportamiento sedentario en los jóvenes ha sido modesto ( 5,53
). Nuestro metanálisis de 17 estudios mostró un efecto pequeño pero significativo en el cambio de
comportamiento (Hedges 'g = −0.192), y los análisis posteriores han arrojado resultados similares (
31 ). Sin embargo, cabe destacar que en el metanálisis de Kamath et al. ( 33), las intervenciones de
comportamiento sedentario para los jóvenes mostraron un efecto del tamaño del efecto pequeño
pero significativo (ES = −0.29), en comparación con las intervenciones de actividad física (ES = 0.12)
y cambio en la dieta saludable (ES = 0.00). Sin embargo, no es posible concluir si las intervenciones
se realizaron en gran medida como se esperaba o si la fidelidad de la intervención fue débil. Se
requieren más evaluaciones de procesos de las intervenciones.

Nuestra revisión de las revisiones sugirió que la evidencia experimental aún es débil para mostrar
los efectos de las reducciones de la adiposidad ( 18 ), pero esto podría deberse a los efectos
modestos de las intervenciones para el cambio de comportamiento real. Los jóvenes obesos
pueden ver efectos más fuertes para la adiposidad por las reducciones en el comportamiento
sedentario ( 30 ).

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Coherencia y plausibilidad biológica.

Los comportamientos sedentarios, por definición, implican un gasto de energía bajo, por lo tanto,
es completamente plausible y coherente con el conocimiento actual, que se asocian con
marcadores de adiposidad. Sin embargo, también existe evidencia que muestra que los
comportamientos sedentarios deben entenderse en el contexto de otros comportamientos
potencialmente coexistentes. Los principales comportamientos de interés son la actividad física, la
dieta y el sueño.

La actividad física ocurre en un continuo de movimiento (intensidad) que va desde el sueño y el

comportamiento sedentario hasta la actividad física ligera, moderada y vigorosa. Dos
implicaciones importantes se derivan de esto. Primero, cualquier cambio en el comportamiento
sedentario debe reflejarse en un cambio en al menos uno de los otros comportamientos o
intensidades a lo largo de un período de 24 horas ( 34 ). En segundo lugar, cualquier informe de
asociaciones entre el comportamiento sedentario y los resultados de salud ( por ejemplo, la
adiposidad) debe explicar otros comportamientos de confusión relevantes o potencialmente
mediadores ( por ejemplo, la ingesta alimentaria).

Se ha demostrado que la MVPA solo está asociada inversamente con el comportamiento

sedentario ( 35 ), lo que sugiere que los dos comportamientos pueden coexistir. Sin embargo,
dado que cualquier reducción en el tiempo de estar sentado , durante las horas de vigilia, resultará
en un aumento en el movimiento, lo más probable es que aumente la actividad física de
intensidad de luz (LIPA) en lugar de la MVPA. Parte de este efecto de sustitución del
comportamiento sedentario será en un LIPA bajo , como estar de pie, que en adultos no se ha
demostrado que cambie el gasto de energía en el corto plazo ( 36 ). Aunque se ha encontrado que
la baja LIPA está asociada de manera beneficiosa con biomarcadores cardiometabólicos en los
jóvenes de EE. UU. ( 37), pocos estudios han explorado las relaciones con la adiposidad en grupos
de edad más jóvenes. Una revisión sistemática del impacto de los escritorios de altura ajustable en
el comportamiento sedentario y la actividad física de los niños encontró dos estudios que
informaron pequeños aumentos en el gasto de energía, y cuatro de los seis estudios que
examinaron los cambios en la versión escalonada informaron efectos pequeños a moderados ( 38
). Se necesita evidencia para explorar más a fondo los efectos a largo plazo para la salud de los
escritorios ajustables en altura e identificar qué intensidades de actividad están sustituyendo a las
reducciones en el tiempo sentado .

Si el tiempo de descanso se reduce y se reemplaza con un LIPA más alto ( p. Ej., Movimientos
incidentales, caminatas ligeras) y, ciertamente, con actividad física moderada, el gasto de energía
aumentará. Sin embargo, el perfil de los participantes muestra que el tiempo sedentario puede
coexistir con MVPA ( 39 ). Esto significa que algunos individuos tendrán un comportamiento
sedentario alto y un MVPA alto, mientras que otros podrían tener un comportamiento sedentario
alto y un MVPA bajo. Existe evidencia de efectos perjudiciales mínimos para la salud durante el
tiempo de gran sedentismo entre los niños que también son físicamente activos en un nivel alto (
40 ).

El segundo comportamiento importante a tener en cuenta es la dieta. Al igual que la actividad

física, la ingesta dietética es un comportamiento de salud modificable que se asocia de forma
independiente con los resultados de salud, como la adiposidad. La ingesta dietética abarca una
amplia gama de alimentos y productos alimenticios que hacen que categorizar la dieta en general
sea extremadamente difícil. En términos de comportamiento sedentario y su relación con la dieta,
los investigadores tienden a centrarse en los elementos de una dieta menos saludable, como un
menor consumo de frutas y verduras; mayor consumo de bocadillos, bebidas y comidas rápidas de
gran densidad energética; y mayor ingesta total de energía ( 41 ). Nuestra propia investigación ha
demostrado que el comportamiento sedentario, en particular, el tiempo de pantalla, se asocia con
un mayor consumo de bocadillos densos en energía y bebidas azucaradas y un menor consumo de
frutas y verduras en los jóvenes ( 42 ).

Algunas de las explicaciones plausibles para una asociación de este tipo en personas jóvenes
incluyen que durante el tiempo que pasan sentados frente a la televisión y las computadoras, los
jóvenes están expuestos a numerosos anuncios (la mayoría de ellos por comida chatarra) que
pueden influir en el tipo de comida deseada, solicitada. , y consumido ( 43 ). Además, los
comportamientos de visualización de la pantalla pueden causar distracción, lo que resulta en una
falta de conocimiento del consumo real de alimentos o en pasar por alto las señales de los
alimentos, lo que puede llevar a un consumo excesivo y a un mayor consumo de energía ( 44 ). Las
primeras investigaciones sugieren que los jóvenes pueden asociar la visualización de la televisión
con la comida desde una edad temprana si, por ejemplo, los padres colocan a sus hijos frente a la
televisión con un refrigerio o una comida mientras hacen las tareas domésticas ( 45 ).

La evidencia de una asociación entre el comportamiento sedentario y la dieta poco saludable

sugiere que la ingesta dietética puede desempeñar un papel en la relación entre el
comportamiento sedentario y los resultados de salud relacionados con el peso. Sin embargo, el
papel mediador de la ingesta dietética en las asociaciones entre conductas sedentarias y
adiposidad rara vez se ha examinado en personas jóvenes. Recientemente revisamos 21 estudios
que exploran si las asociaciones entre diversos comportamientos sedentarios y los marcadores de
riesgo cardiometabólico son independientes de la ingesta dietética en adolescentes. Los
resultados sugirieron que existen asociaciones significativas significativas entre la televisión, el
tiempo de pantalla y el comportamiento sedentario general autoinformado con marcadores de
adiposidad, independientemente de la ingesta dietética ( 46). Sin embargo, solo un estudio
exploró si la ingesta dietética jugó un papel mediador. Los análisis recientes de los datos de
NHANES para adolescentes no encontraron evidencia de ingesta dietética que medie la relación
entre ver televisión y las puntuaciones Z de IMC ( 47 ). Sin embargo, hubo una mediación parcial
de bebidas endulzadas con azúcar (8,7%) y frutas y verduras (4,1%) entre la televisión y el
síndrome metabólico (incorporando circunferencia de la cintura, presión arterial, glucosa en
sangre e insulina y lípidos séricos). Las limitaciones de muchos de estos estudios incluyeron las
categorías de dieta inconsistentes exploradas, y ninguno de los estudios incluyó medidas de la
ingesta dietética durante la participación en el comportamiento sedentario.

Un estudio transversal de más de 1000 niños canadienses y estadounidenses de 10 años mostró

que tener un televisor en su habitación se asociaba con un mayor uso y adiposidad de la televisión
( 48 ). Sin embargo, esto no fue mediado por la dieta o el sueño. Esto indica que si la dieta es
importante en la relación entre la visualización de la pantalla y la adiposidad, puede que no sea
necesariamente así en todas las ubicaciones de la pantalla. Además, se necesitan estudios que
exploren el papel mediador de la ingesta dietética concurrente con el comportamiento sedentario.

El tercer mediador potencial importante en una relación entre el comportamiento sedentario y la

adiposidad es el sueño. Los adolescentes han mostrado una disminución en la duración del sueño
en las últimas décadas, y la corta duración del sueño se ha asociado con el aumento de peso ( 49 ).
En una revisión reciente ( 50 ), los jóvenes con actividad física alta, sueño elevado y
comportamiento sedentario bajo tenían perfiles más saludables, incluida una menor adiposidad.
Se piensa que el tiempo de pantalla interrumpe el sueño y puede estar asociado con un mayor
consumo de alimentos a última hora de la noche. La interrupción del sueño podría estar asociada
con una mayor fatiga y, por lo tanto, menos actividad física y más tiempo de pantallaTarde en la
noche con exposición asociada a la luz. Los efectos combinados de los altos niveles de
comportamiento sedentario y la reducción del sueño, junto con la actividad física y la dieta,
requieren una mayor investigación en la etiología de la obesidad pediátrica . La evidencia hasta la
fecha apunta a la necesidad de facilitar 8-10 h de sueño por noche para los adolescentes ( 49 ), y
se necesitan estudios que investiguen el comportamiento sedentario y la adiposidad que explican
la higiene del sueño.

Además de considerar el papel de la actividad física, la dieta y el sueño para comprender mejor la
coherencia de la relación entre el comportamiento sedentario y la adiposidad en los jóvenes,
también es necesario reconocer la probabilidad de una asociación bidireccional. Este llamado
argumento de causalidad inversa sugiere que, en algunos casos, los individuos que tienen una
mayor adiposidad se involucrarán en niveles más altos de comportamiento sedentario. La
hipótesis de causalidad inversa rara vez se ha probado adecuadamente, pero es plausible. Si bien
hay estudios que muestran cierta dirección del efecto de los estudios longitudinales para el
comportamiento sedentario antes de la adiposidad ( 9 ), se requiere mucho más trabajo en la
dirección de la asociación. Causalidad inversapuede explicar por qué a menudo se encuentran
asociaciones transversales más fuertes que longitudinales. Por ahora, con los jóvenes, debemos
suponer que un efecto bidireccional es tanto plausible como, para algunos, probable.

En conclusión, aunque las funciones mediadoras o confusas de la actividad física, la ingesta

dietética, el sueño y la causalidad inversa desempeñan un papel en la relación entre el
comportamiento sedentario y la adiposidad en la juventud, no existe una evidencia moderada que
respalde la coherencia y la posibilidad biológica de la asociación. Entre conductas sedentarias y
adiposidad en la juventud.

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HACIA UN MODELO CONCEPTUAL

El vínculo entre el comportamiento sedentario y la adiposidad en los jóvenes se ha estudiado

ampliamente durante más de 30 años. Gran parte de esta investigación se ha centrado en el
tiempo de pantalla y, a menudo, en el tiempo de visualización de la televisión. Existe una opinión
claramente diversa sobre la naturaleza y el alcance de cualquier asociación. Como se mencionó
anteriormente, refleja un debate entre el argumento medio lleno de vidrio (hay una asociación
pequeña pero significativa) y el argumento medio vacío de vidrio (la asociación es pequeña o
cercana a cero y no es práctica ni clínicamente significativa). También se podría argumentar que
ninguna de las dos posiciones es totalmente correcta y, más bien, una conclusión más apropiada
es que "es complejo" ( 51 ). Solo hay que ver el "diagrama de espagueti" que representa la
multitud de influencias sobre la obesidadmostrado en el Informe de previsión del Reino Unido ( 52
) para darse cuenta de que no estamos tratando con un problema simple. Como argumenta Rutter
( 51 ), la obesidad es más compleja que complicada: “La investigación dentro del paradigma
biomédico tiende a centrarse en temas específicos como el comportamiento dietético y la
actividad física, los conductores psicológicos o las influencias genéticas; la cuestión más amplia de
la obesidad se construye a partir de estos elementos. ObesidadPor lo tanto, se trata como un tema
complicado, no complejo ”(p. 746). Tal vez, hemos caído en la trampa de tomar solo una visión
biomédica del comportamiento sedentario. Podemos observar las conductas sedentarias en un
aislamiento relativo, pero esto ignora la complejidad de a) una multitud de conductas sedentarias
diferentes; b) muchas otras conductas que coexisten con conductas sedentarias; yc) múltiples
influencias biológicas, genéticas, sociales, culturales, psicológicas y ambientales sobre la obesidad
en los dominios de la actividad física y la dieta. El sueño y otros factores también están implicados.
Además, los comportamientos sedentarios individuales, como ver televisión, aunque son
importantes por sí mismos, pueden no ser buenos indicadores del tiempo sedentario total ( 53 ).

La complejidad se puede resumir en parte por los factores identificados en la Tabla 3 . Como se
argumentó en este artículo, los comportamientos sedentarios pueden asociarse con la adiposidad,
pero esto podría confundirse con los niveles de LIPA, MVPA, los patrones dietéticos y el sueño. Las
asociaciones también pueden ser bidireccionales. Además, los conductores de conductas
sedentarias pueden depender en cierta medida del contexto (hogar, escuela, viajes) y cada
contexto puede diferir en el grado en que sentarse es una opción personal y tiene limitaciones
ambientales y sociales. Además, podrían existir otros posibles moderadores, mediadores y
factores de confusión, como el estado de maduración en la adolescencia y el estado
socioeconómico (SES). Este último se ha relacionado tanto con la obesidad como con el
comportamiento sedentario ( 4 ).

TABLA 3

TABLA 3

Además de la Tabla 3 , hemos proporcionado un modelo conceptual simplificado en la Figura . Los

niños y adolescentes se involucran en múltiples conductas sedentarias. Las áreas que han recibido
la mayor atención incluyen lo siguiente: i) tiempo de pantalla autoinformado (incluida la
visualización de TV) y ii) tiempo sedentario total, generalmente evaluado con tecnología portátil.
De nuestra evaluación de los datos a nivel de revisión, el tiempo sedentario total evaluado con
acelerómetros no está correlacionado en gran medida con los marcadores de adiposidad en los
jóvenes ( 18 ).

Figura 1

Figura 1

El tiempo de pantalla , el grupo más estudiado de conductas sedentarias, ha mostrado cierta

variabilidad en su asociación con la adiposidad, como se discutió. Las asociaciones varían de fuerte
a casi cero. Sin embargo, nuestro análisis de una revisión de revisiones ( 18 ) sugiere que no hay
pruebas suficientes para concluir que esta asociación es causal. Como se muestra en la Figura , las
asociaciones de tiempo de pantalla con la adiposidad pueden estar mediadas por
comportamientos coexistentes de LIPA, MVPA, dieta y sueño, aunque se requiere trabajo para
examinar más a fondo estas relaciones. Por ejemplo, aunque se ha mostrado evidencia sobre el
vínculo entre el tiempo de pantalla y la dieta, el vínculo con la adiposidad es menos claro ( 46).
Además, estos factores pueden ser moderados, o incluso confundidos, por el estado de
maduración en la adolescencia, el SES, otros comportamientos coexistentes y el contexto en el
que tienen lugar los diferentes comportamientos sedentarios. La naturaleza bidireccional de la
asociación entre el comportamiento sedentario y la adiposidad ( causalidad inversa ) También es
importante tener en cuenta, según lo discutido. Las diferencias contextuales se muestran en la
Tabla 3 .

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CONCLUSIONES Y RESUMEN

La evidencia de una relación entre el tiempo de pantalla , incluida la televisión, y la adiposidad en

niños y adolescentes a menudo es estadísticamente significativa pero pequeña en magnitud. Los
estudios que evalúan el tiempo sedentario total con tecnología portátil (acelerómetros) tienden a
mostrar efectos más pequeños y, a veces, nulos. Los argumentos sobre el significado práctico de
estos hallazgos reflejan la diferencia entre las percepciones del vaso medio lleno y del vaso medio
vacío. Cualquiera que sea la interpretación con respecto a la adiposidad, puede haber importantes
beneficios de salud pública para reducir el tiempo de pantalla recreativa en los jóvenes por
muchas razones, muchas más allá de la simple obesidad , y las pautas que sugieren que las
reducciones son razonables.

Esta área de investigación es compleja. Muchas interpretaciones de los datos del estudio no lo
reconocen, y la investigación futura debe tener en cuenta los posibles mediadores, moderadores y
factores de confusión, así como la naturaleza bidireccional de la relación. Hemos tratado de
mostrar esto en la figura . El diagrama no es una declaración definitiva que resume la evidencia.
Proporciona una heurística esquemática y una visión general de las posibilidades. Además, los
rápidos cambios en las tecnologías de pantalla dificultan la captura de exposiciones de conductas
sedentarias de las generaciones jóvenes. Esta es una “fiesta móvil” y es un desafío para los
investigadores.

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Reconocimiento

Stuart Biddle agradece al Dr. Simon Marshall y al Dr. Trish Gorely por sus importantes
contribuciones a los resultados de su investigación y al pensamiento más amplio sobre el tema del
comportamiento sedentario en los jóvenes. También agradece a sus colegas Jason Bennie, Tracy
Kolbe-Alexander, Fernando Peruyero de León, George Thomas e Ineke Vergeer por su contribución
intelectual a la Figura . Lamentablemente, el ex colega y amigo, Len Almond, murió durante la
preparación de este manuscrito. El apoyo social, profesional e intelectual de Len, durante muchos
años, es reconocido con gratitud.
Jo Salmon agradece al profesor Neville Owen y al profesor David Dunstan por sus contribuciones a
los resultados de su investigación y la conceptualización del comportamiento sedentario en los
jóvenes.

Stuart Biddle recibió apoyo en su investigación previa en este campo por parte de la Fundación
Británica del Corazón, patrocinadores de la Iniciativa Nacional de Investigación para la Prevención
(Reino Unido), el Departamento de Salud del Reino Unido, el Consejo de Investigación Médica
(Reino Unido) y el Instituto Nacional de Investigación de la Salud (Reino Unido).

La investigación previa de Natalie Pearson en este campo y el salario fueron respaldados por la
British Heart Foundation.

Jo Salmon recibió el apoyo de una beca principal de investigación del Consejo Nacional de Salud e
Investigación Médica de Australia (APP1026216).

Stuart Biddle ha recibido fondos desde 2014 para trabajos de consultoría de Fitness First y
Unilever. Ninguno de estos está actualmente activo. En 2016 se recibió financiamiento para el
trabajo de consultoría de Halpern PR Limited. Ergotron proporcionó apoyo en especie a través de
una mesa de apoyo sentado desde 2012 hasta 2014. El asesoramiento ha sido solicitado y ofrecido
a Active Working, Get Britain Standing y Bluearth, ninguno con financiamiento.

El esposo de Jo Salmon es el director de una compañía que fabrica escritorios para sentarse (Stand
Less to Pty Ltd) diseñados específicamente para su uso en una variedad de entornos, incluidas
escuelas primarias y secundarias.

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El acoplamiento mecánico entre las unidades músculo-tendón reduce las tensiones máximas

Maas, Huub 1 ; Finni, taija 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
26–33

doi: 10.1249 / JES.0000000000000132

Artículos

Resumen
En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La presencia de enlaces mecánicos entre los músculos sinérgicos y sus tendones comunes puede
distribuir fuerzas entre las estructuras involucradas. Revisamos estudios, usando humanos y otros
animales, examinando las interacciones de los músculos y los tendones y discutimos la hipótesis
de que las conexiones entre los vientres musculares y los tendones pueden servir como un
mecanismo para distribuir fuerzas y mitigar las tensiones máximas.

Puntos clave

Las fibras musculares y los músculos completos están incrustados dentro de una red de tejido
conectivo que une estas estructuras a las estructuras circundantes.

Mediado por estos enlaces de tejido conectivo , los músculos esqueléticos pueden interactuar
mecánicamente entre sí, pero la extensión depende de múltiples factores, como el grupo
muscular, el nivel de activación y la longitud muscular.

Estudios recientes indican que estos enlaces distribuyen las fuerzas de la fibra muscular sin afectar
los momentos netos ejercidos sobre la articulación.

Similar al músculo, la red de tejido conectivo alrededor de las fibras de los tendones, los fascículos
y los subtendones, como en el tendón de Aquiles , puede servir como un enlace mecánico que
transmite fuerzas dentro del tendón.

En caso de lesión , la red de tejido conectivo puede proporcionar una vía alternativa para la
transmisión de la fuerza muscular y, por lo tanto, limitar la pérdida de la función músculo-tendón.

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INTRODUCCIÓN

Los movimientos del cuerpo o las extremidades se inician por la excitación de las neuronas
motoras en la médula espinal que conduce a la contracción de las fibras musculares esqueléticas .
La posterior transmisión de las fuerzas del puente cruzado a través de los tendones al esqueleto,
creando un momento con respecto a las articulaciones, es un componente clave en la mecánica
del movimiento de los animales. Dentro de un vientre muscular, muchas proteínas del
citoesqueleto y estructuras reforzadas con colágeno proporcionan un medio para la transmisión
de la fuerza muscular . En otras palabras, las fuerzas de puente cruzado se pueden distribuir entre
muchas estructuras. La fuerza puede transmitirse al tendón a través de sarcómeros en serie
dentro de las fibras musculares y la unión miotendinosa. La vasta red de tejido conectivo
intramuscular ( es decir,, endomisio, perimisio y epimisio) proporciona un medio a través del cual
las fuerzas también pueden transmitirse lateralmente entre las fibras musculares vecinas. Además,
la red de tejido conectivo dentro de un músculo es continua y la red de tejido conectivo de los
músculos circundantes extiende estos efectos más allá de los límites musculares. Los fascículos y
subtendones del tendón ( es decir , los fascículos del tendón dentro de un tendón multimuscular,
como el tendón de Aquiles (AT), que se originan en diferentes músculos) también están rodeados
por una matriz, que puede actuar para distribuir fuerzas.

En la primera década de este milenio, varios estudios con ratas demostraron que, además del
origen y la inserción de una unidad músculo-tendón, la fuerza producida por las fibras musculares
puede transmitirse al esqueleto a través de enlaces de tejido conectivo en la superficie del vientre
muscular (epimisio) , denominada transmisión de la fuerza miofascial epimuscular ( 1,2 ). Como
consecuencia, los cambios en el estado ( por ejemplo , la longitud, el nivel de activación) de un
músculo pueden afectar la fuerza ejercida en el tendón de un músculo vecino. Esto implicaría que
los músculos esqueléticos no actúan como unidades funcionales independientes. Transmisión de
fuerza miofascial epimusculartambién se ha estudiado en humanos, pero debido a las limitaciones
de las medidas cinemáticas no invasivas y los enfoques de modelado, esto solo ha producido
evidencia indirecta. En este punto, la importancia fisiológica de este fenómeno todavía está sujeta
a debate. La pregunta sin respuesta es: ¿Son las conexiones intermusculares un mero subproducto
de la organización musculoesquelética o son funcionalmente relevantes? Desde una perspectiva
biológico-evolutiva, se espera una importancia funcional si esta característica morfológica está
presente en todas las especies de mamíferos.

Además de los hallazgos más recientes sobre la transmisión de la fuerza miofascial epimuscular ,
este artículo también revisa estudios que investigan el papel de las conexiones laterales entre los
fascículos del tendón y los subtendos en la transmisión de la fuerza al esqueleto. Mientras que los
estudios in vivo en humanos han revelado desplazamientos anterior-posteriores no uniformes
dentro de la AT, estudios recientes in vitro han demostrado que la matriz entre los fascículos del
tendón tiene la capacidad de soportar fuerzas sustanciales. Estos hallazgos recientes sugieren la
posibilidad de una distribución de fuerza no solo entre los vientres musculares, sino también
dentro del tendón.

Debido a que las conexiones laterales entre las diferentes unidades músculo-tendón proporcionan
un medio para la fuerza y la distribución del estrés, examinamos la hipótesis de que las conexiones
entre los vientres musculares y dentro de los tendones pueden servir como un mecanismo para
distribuir las fuerzas y, en consecuencia, para minimizar las tensiones máximas ( Fig. 1 ). En un caso
de lesión de la fibra muscular o del tendón , las conexiones proporcionan una vía alternativa para
las fuerzas, lo que limita los efectos de dicha lesión.En la función músculo-tendón. Si este
mecanismo está activo continuamente, durante las muchas tareas motoras que realizamos,
también puede servir para prevenir lesiones musculares o de tendones. Esperamos que este
mecanismo sea de mayor importancia en presencia de tejido cicatricial, por ejemplo, después de
las transferencias de tendones, ya que esto aumenta la conectividad entre las unidades músculo-
tendón ( 3,4 ). En esta revisión, nos centramos principalmente en los músculos del tríceps surae y
su AT compartida, sin incluir el músculo plantar. Sin embargo, nuestro análisis se aplicará también
a otros grupos musculares en los que diferentes músculos comparten un tendón común ( por
ejemplo , cuádriceps).

Figura 1

Figura 1

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TEJIDOS CONECTIVOS QUE PROPORCIONAN VÍAS PARA LA DISTRIBUCIÓN DE LA FUERZA

Se han identificado varias estructuras como vías para la transmisión de fuerza epimuscular ( 1 ). En
la interfaz entre los vientres musculares, hay una capa de tejido conectivo areolar y un tracto
neurovascular (una estructura de tejido conectivo que incluye vasos sanguíneos y linfáticos, así
como nervios periféricos). Además, los músculos esqueléticos están vinculados a las capas de
tejido conectivo que rodean los grupos musculares sinérgicos ( por ejemplo , la fascia
compartimental, las membranas interóseas). Todas las estructuras mencionadas anteriormente
son continuas con la red de tejido conectivo intramuscular . En la unión miotendinosa, las fibras
musculares se incrustan en el tejido conectivo.están vinculados de forma interdigitada a las fibras
de colágeno que finalmente forman el tendón.

La organización estructural del tendón le permite soportar altas fuerzas de tracción pero, en
menor medida, también fuerzas transversales, de rotación y de corte, así como presión y
contusión. La jerarquía del tendón de las moléculas de tropocolágeno a los fascículos, así como la
sustancia fundamental en la que están incrustados los colágenos, está bien establecida. Los
fascículos tendinosos están rodeados por una matriz (la matriz interfascicular) que permite que
estos fascículos se muevan uno con respecto al otro, pero que también pueden soportar fuerzas
sustanciales más allá del rango de estiramiento inicial. Curiosamente, las propiedades de la matriz
interfascicular pueden ser diferentes entre los tendones que tienen diferentes funciones
relacionadas con su capacidad para almacenar energía y transmitir fuerzas ( 5 ).

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INTERACCIONES MECÁNICAS ENTRE MÚSCULOS - ESTUDIOS HUMANOS

Los estudios de imágenes en humanos han analizado los efectos potenciales de la transmisión de
la fuerza miofascial epimuscular en base a las observaciones del movimiento muscular durante 1)
movimientos articulares pasivos, 2) estimulación muscular selectiva o 3) contracciones voluntarias.
Uno de los primeros estudios en humanos que intentaron dilucidar la transmisión de la fuerza
entre los músculos adyacentes examinó el desplazamiento relativo de los movimientos musculares
mediales (MG), soles (SOL) y flexor hallucis longus en las tres condiciones mencionadas
anteriormente ( 6).). Durante la extensión pasiva de la rodilla a 80 °, los autores demostraron que
las aponeurosis distales vecinas de MG y SOL se movieron en una medida similar. Este resultado
mostró que también el músculo SOL de una articulación se deformó por el movimiento de la
rodilla, posiblemente involucrando la transmisión de la fuerza miofascial epimuscular .

Cuando Tian et al. ( 7 ) estudiaron los efectos de la flexión pasiva de la rodilla de 60 ° en las
longitudes de los fascículos MG y SOL, encontraron que los fascículos MG se acortaban, mientras
que la longitud de los fascículos SOL localizados proximal y distalmente aumentó ligeramente.
Usando un enfoque experimental similar que impone una flexión de rodilla de 90 °, Finni et al. ( 8 )
informaron de un alargamiento de solo los fascículos distales SOL, mientras que la longitud de los
fascículos localizados proximalmente se mantuvo bastante constante. Estos estudios respaldan
nuestra hipótesis al sugerir que el movimiento de la rodilla causa deformaciones del músculo SOL
debido a la transmisión de fuerza de los músculos de dos articulaciones del gastrocnemio (GAS) a
través del tejido conectivo.vinculaciones Sin embargo, los efectos pueden ser específicos de la
ubicación debido a la presencia más abundante de los enlaces del tejido conectivo distalmente.
Tenga en cuenta que hay informes anteriores que no muestran los efectos de la flexión pasiva de
la articulación de la rodilla en las longitudes del fascículo SOL ubicadas proximalmente en
humanos ( por ejemplo , ( 9 )).

Aunque los efectos del movimiento de la rodilla en el músculo SOL se han observado
repetidamente, las estimaciones de la magnitud de dicha transmisión de fuerza indicaron efectos
muy pequeños en el momento de la articulación del tobillo ( 7 ). Suponiendo que el ángulo de
holgura de SOL ( es decir , el ángulo en el que el músculo pasivo no soporta tensión) se produce a
30 ° de flexión plantar, Tian et al. ( 7 ) calculó que la contribución de SOL al momento de la
articulación del tobillo podría ser tan alta como ≈12% de la fuerza de GAS. Sin embargo, también
informaron que la estimación de la fuerza era sensible a la longitud de holgura seleccionada. Como
se informó recientemente que la longitud de holgura de SOL se produce en la posición del tobillo
dorsiflexado a 2 ° ( 10 ), la magnitud de la transmisión de fuerza intermuscularen condiciones
pasivas es probablemente incluso más pequeño que lo estimado por Tian et al. ( 7 ). Esto sugiere
que para las deformaciones sustanciales dentro de SOL, solo se necesitaron pequeñas fuerzas.
Tenga en cuenta, sin embargo, que en este estudio, los músculos no estaban activados.
Curiosamente, tanto la MG como los músculos laterales del gastrocnemio (LG) comienzan a
soportar la tensión en una posición más plantar del tobillo flexionado que SOL ( 10 ) con posibles
diferencias proximales-distales en la longitud de holgura del fascículo muscular a lo largo de un
solo músculo ( 11 ). En general, las observaciones de longitudes de holgura heterogéneas pueden
ser relevantes al estimar los efectos mecánicos de los desplazamientos tisulares relativos de los
músculos sinérgicos en diferentes ángulos articulares.

Con respecto a los efectos del ángulo de la articulación de la rodilla en las deformaciones
musculares SOL, también se debe tener en cuenta que, según los estudios realizados con ratas, el
tracto nervioso que cruza la articulación de la rodilla puede contribuir a la transmisión de la fuerza
( 1,2 ). En humanos, se ha informado que la extensión de la rodilla produce un desplazamiento
proximal del nervio ciático ( 12 ). Tal movimiento puede entonces causar una carga en el músculo
SOL y deformarlo. En un estudio reciente en ratas que involucró únicamente condiciones
musculares pasivas, se encontró que los cambios en el ángulo de la rodilla no afectaron la longitud
de la fibra del músculo tibial anterior (TA) (cruzando solo la articulación del tobillo), pero sí dieron
lugar a cambios en la distribución de la longitud de los sarcómeros. en serie dentro de las fibras
musculares ( 13). Debido a que la dirección de los cambios en la longitud del sarcómero no pudo
explicarse por los efectos de los cambios en la longitud del músculo sinérgico extensor digitorum
longus (EDL), los resultados se explicaron por los cambios en las cargas ejercidas sobre la TA a
través del tracto nervioso. Sin embargo, tenga en cuenta que no se encontraron efectos del
movimiento de la rodilla en la distribución de las longitudes del sarcómero para el músculo SOL (
13 ). Dado que las longitudes de los sarcómeros pueden verse afectadas sin cambios en la longitud
de la fibra, las mediciones de las longitudes de sarcómeros en humanos que utilizan técnicas de
microendoscopia recientemente desarrolladas ( 14 ) parecen justificadas cuando se investiga la
capacidad de producción de fuerza y su distribución.

Aunque la magnitud de la transmisión de fuerza puede ser pequeña entre los músculos pasivos, se
sabe menos sobre la rigidez de los tejidos conectivos dependiente de la actividad y si puede
aumentar la magnitud de la transmisión de la fuerza intermuscular . Recientemente se propuso
que es más probable que las condiciones pasivas impliquen grandes deformaciones de los tejidos
musculares, debido a la baja rigidez con respecto a las conexiones intermusculares, mientras que
las condiciones activas implican menos deformaciones de los tejidos musculares, pero un mayor
alargamiento de las conexiones miofasciales ( 4 ) . En consecuencia, mayor transmisión de fuerza
intermuscular.Puede esperarse durante condiciones musculares activas. Estudios previos han
informado que los tejidos conectivos, en particular la aponeurosis, son más rígidos durante la
contracción muscular que en condiciones pasivas ( por ejemplo , ( 15 )). Además, se observó que la
extensión de la interacción mecánica entre los músculos de tríceps surae de rata aumenta desde el
estado completamente pasivo hasta que todos los músculos se activan al máximo ( 16 ).

Un estudio humano reciente examinó los efectos de la activación en el desplazamiento relativo

entre los músculos SOL y LG ( 8 ). Durante la extensión de la rodilla ( es decir , el estiramiento
muscular GAS) con LG estimulado selectivamente, el desplazamiento relativo entre los músculos
LG y SOL fue menor en la actividad activa en comparación con la condición pasiva, lo que indica
que la activación muscular redujo la independencia del movimiento de los músculos. Se debe
reconocer que en este experimento, solo se usaron niveles de activación bajos para asegurar la
selectividad de la estimulación y el fenómeno fue estadísticamente significativo solo para la
longitud más corta de la unidad músculo-tendón de GAS ( 8)). Puede ser que la longitud muscular
corta (cerca de la longitud de holgura) proporcionara una condición en la que incluso un pequeño
nivel de activación podría inducir efectos, mientras que en longitudes más largas, se necesitarían
mayores fuerzas para mostrar el efecto. Los resultados mencionados indican un posible efecto de
la longitud muscular y el nivel de activación en la transmisión de la fuerza epofuscular miofascial .
En condiciones activas, el nivel y el tipo de activación pueden afectar las deformaciones del tejido.
Por ejemplo, la estimulación eléctrica supramáxima del nervio tibial indujo efectos de longitud y
velocidad similares en los fascículos tanto SOL como MG ( 17 ), mientras que bajo control
voluntario, SOL y MG pueden activarse de manera diferente ( 18 ) y moverse de manera diferente
( 19 ). Las observaciones de los movimientos musculares relativos también pueden depender de la
tarea ( es decir , isométrica frente a dinámica) o variar entre individuos, como se muestra para el
movimiento relativo entre SOL y MG ( 19 ) y los músculos vasto lateral y recto femoral ( 20 ).

Es importante tener en cuenta que las deformaciones musculares concurrentes descritas

anteriormente entre los músculos adyacentes no se refieren necesariamente a la interacción
mecánica. Para confirmar la transmisión de la fuerza intermuscular en humanos, los estudios
futuros deben complementar las medidas cinemáticas con métodos de modelado o avanzados,
como la elastografía por ultrasonido que puede proporcionar información sobre las fuerzas
involucradas. Otro tema digno de mención es que algunos estudios en humanos reportan
longitudes de fascículos ( 7–9,17 ), mientras que otros presentan resultados sobre
desplazamientos de tejidos relativos ( 6,8).). Estas dos medidas pueden reflejar fenómenos
ligeramente diferentes: el último en un nivel más global y funcional y el primero en un nivel local.
Tenga en cuenta que, debido a los efectos de la arquitectura muscular, los cambios en la longitud
del vientre muscular están más directamente relacionados con los cambios en la longitud del
tendón y, por lo tanto, las fuerzas tendinosas que los cambios en la longitud de la fibra muscular.
Por lo tanto, en futuros estudios se necesitan mediciones a diferentes niveles del sistema
musculoesquelético para una comprensión completa de las implicaciones mecánicas de las
deformaciones musculares locales.

En la siguiente sección, describimos los estudios in situ con ratas y gatos en los que las
consecuencias mecánicas se han medido a nivel de un solo músculo o articulación.

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INTERACCIONES MECÁNICAS ENTRE MÚSCULOS - ESTUDIOS SOBRE OTROS ANIMALES

Como se describió anteriormente, existe una amplia evidencia de vínculos de tejido conectivo
entre vientres musculares adyacentes que son lo suficientemente fuertes para transmitir la fuerza.
Según nuestra hipótesis, esta vía miofascial epimuscular también puede estar involucrada en la
distribución de fuerzas entre los sinergistas. Sin embargo, estudios anteriores involucraron
afecciones musculares que estaban más allá de la fisiológica, por ejemplo, excitación máxima de
todos los músculos sinérgicos (y en ocasiones también antagonistas) y cambios más altos en la
longitud y posición relativa de la unidad músculo-tendón que lo posible in vivo (revisado en ( 1,2 )).
En algunos casos, los efectos miofasciales de las condiciones fisiológicas en esos experimentos se
probaron por separado y se encontraron significativos pero pequeños ( 2).). Más recientemente,
las interacciones mecánicas entre los músculos sinérgicos para las condiciones encontradas
durante el movimiento normal se han estudiado mediante dos enfoques experimentales: (i) cortar
el tendón de origen o la inserción para conectarlos a los transductores de fuerza, e imponer
longitudes musculares que imitan a las que se encuentran in vivo - nota que todas las demás
estructuras que cruzan las articulaciones ( p . ej. , otros músculos, tractos neurovasculares,
ligamentos) no están manipuladas ( Fig. 2 , izquierda); (ii) probar los músculos en una extremidad
casi intacta, dejando los tendones unidos al esqueleto y cambiando la longitud de la unidad
músculo-tendón mediante movimientos de las articulaciones ( Fig. 2 , derecha).

Figura 2

Figura 2

Usando el primer enfoque, se encontraron interacciones mecánicas entre los flexores plantares
pasivos y activos de la rata ( 3,16 ). La interacción intermuscular se evaluó midiendo los efectos de
alargar los músculos de las dos articulaciones ( es decir , estirar LG y plantaris proximalmente en 6
mm, simulando la extensión de la rodilla de 45 ° a 130 °) en la fuerza ejercida en el tendón SOL
distal, que se mantuvo a longitud constante, y en la diferencia de fuerza entre los tendones
proximal y distal de los músculos de dos articulaciones. Estas dos medidas mostraron una
correlación positiva ( 3), lo que indica que las fuerzas se transmiten entre estos músculos. El grado
de interacción se vio afectado sustancialmente por el nivel de activación muscular. El aumento de
la fuerza SOL varió entre 0,005 N para la condición en la que todos los músculos estaban pasivos y
0,15 N para la condición en la que todos los músculos se activaron al máximo. Para referencia, la
fuerza óptima de SOL en estas ratas es de aproximadamente 1.5 N. En conclusión, la transmisión
de fuerza entre SOL y sinergistas de dos articulaciones puede ocurrir durante los movimientos
normales de la articulación, pero solo en un grado limitado. Estos hallazgos apoyan nuestra
hipótesis de que puede ocurrir alguna distribución de fuerza entre los flexores plantares del
tobillo.

El segundo enfoque experimental explota la presencia de músculos tanto de una articulación

como de dos o múltiples articulaciones dentro de grupos musculares sinérgicos. Durante los
movimientos aislados de la articulación que no se extienden por el músculo de una articulación,
solo se verá afectada la longitud y la posición relativa de los músculos adyacentes de dos
articulaciones. Como las fuerzas ejercidas en los tendones no se pueden medir directamente sin
causar daño tisular, el momento articular que el músculo ejerce sobre la contracción se evalúa
utilizando una célula de carga de seis grados de libertad (ver Fig. 2 ). La aplicación de este enfoque
en estudios de ratas y gatos no reveló efectos del ángulo de la rodilla y, por lo tanto, los cambios
de longitud de los flexores plantares pasivos de tobillo con dos articulaciones, en el momento de
flexión plantar y la tasa de relajación del momento (esta última es una medida afectada por la
longitud de la fibra muscular) de contraer músculo SOL (21 ). Debido a que MG, LG y SOL se
fusionan con la AT, tienen líneas de acción y direcciones similares a las de los vectores de
momentos en 3D ( 23 ),será difícil detectarcualquier efecto de la transmisión de la fuerza
epofuscular miofascial. En otras palabras, la falta de cambios en el momento SOL en respuesta a
los cambios en el ángulo de la rodilla no puede confirmar la ausencia de transmisión de la fuerza
epofuscular miofascial. Estos resultados indican que cualquier conexión entre SOL y GAS no tiene
efectos mecánicos en el nivel de la articulación, pero esto no excluye la distribución de las fuerzas
de SOL a los músculos circundantes o subtendos.

El mismo enfoque experimental se aplicó también para estudiar la interacción mecánica entre la
TA de una articulación y los músculos extensores del aliento largo y el músculo EDL de múltiples
articulaciones ( 22 ). Estos músculos no comparten un tendón distal y, por lo tanto, ejercen
momentos en diferentes direcciones ( es decir , la inversión de tobillo TA, la eversión de tobillo
EDL, ambos músculos - dorsiflexión de tobillo). Por lo tanto, para este par de músculos, la
interacción mecánica intermuscular debería conducir a cambios en la dirección del vector de
momentos en 3D. En cambio, no se observaron efectos de la extensión de la rodilla (disminución
de la longitud de la EDL) en el momento ejercido por el músculo TA ( 22). Por lo tanto, estos
resultados deben considerarse como evidencia contra la hipótesis del presente artículo. Esto
podría estar relacionado con las diferentes funciones de los flexores plantares y dorsales del
tobillo, que requieren más independencia mecánica dentro del último grupo muscular.

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INTERACCIONES ENTRE MÚSCULOS A TRAVÉS DE UN TENDÓN COMÚN

Como se describió anteriormente, las interacciones intermusculares pueden ser provocadas por
enlaces miofasciales epimusculares en la interfaz entre los vientres musculares. Si los tendones de
varios músculos se fusionan en un solo tendón ( por ejemplo , el tríceps surae con la AT) y este
tendón actúa como un resorte común, esto puede proporcionar otra vía para tales interacciones.
Un enfoque experimental para investigar si un tendón actúa como un resorte común para dos o
más músculos es evaluar la suma de los momentos musculares ( 24 ). El momento articular
isométrico activo ( es decir,, el momento total menos el momento pasivo) ejercido por dos
músculos simultáneamente se compara con la suma de momentos activos ejercidos
individualmente por cada músculo. La diferencia se denomina entonces suma de momentos no
lineales, que se espera que sea negativa. Si el tendón actúa como un resorte común, su cambio de
longitud será mayor durante la activación simultánea que durante la activación individual debido a
la mayor fuerza que se le impone. Como la longitud de la unidad músculo-tendón se mantiene
constante durante una contracción isométrica, esto significa una menor longitud de la fibra
muscular. En consecuencia, cada músculo que opera por debajo de su longitud óptima producirá
fuerzas más bajas durante la activación muscular simultánea. Por lo tanto, la suma de los
momentos ejercidos por cada músculo individualmente será mayor que el momento ejercido
durante la activación simultánea de los dos músculos.24 ). Se encontraron resultados similares
para triceps surae de gato y rata ( 21,23,24 ). Estos resultados indican que las no linealidades son
bastante pequeñas, lo que sugiere que para las condiciones probadas, las rótulas y los AT no
parecen actuar como resortes comunes y, por lo tanto, los subtendos son bastante independientes
entre sí. Sin embargo, estos hallazgos no excluyen completamente la posibilidad de que las fuerzas
se distribuyan dentro de la AT. Se necesitan estudios futuros para confirmar el nivel de
independencia entre subtendos de tendones compartidos.
Otro enfoque para estudiar si un tendón compartido puede causar interacciones entre los
músculos es manipular la longitud de un solo músculo y, por lo tanto, afectar la parte del tendón
que actúa como un resorte común. Para el tríceps surae en humanos, se ha encontrado que la
extensión pasiva de la rodilla ( es decir , el alargamiento del músculo GAS) causa un acortamiento
de los fascículos musculares SOL ( 7,8). Esto puede ser el resultado de interacciones mecánicas en
la interfaz del vientre del músculo, pero muy bien podría estar mediado por la AT que actúa como
un resorte común. La extensión de la rodilla aumentará la longitud de la unidad músculo-tendón
del músculo GAS, incluido su tendón distal. Esto puede liberar tensión en los fascículos musculares
SOL, que luego pueden acortarse. Aunque se demostró que la extensión de la rodilla en ratas
afectaba la longitud de la AT solo cuando todos los músculos eran pasivos ( 21 ), en humanos, la
extensión de la rodilla pasiva se acompañó con un movimiento del tendón distal mínimo (1 mm
medido a partir del acoplamiento del fascículo distal SOL). 6 )). En general, se necesitan más
estudios sobre los desplazamientos de AT para comprender si el método y la ubicación de la
medición ( es decir , el seguimiento del tendón en sí frente al desplazamiento)de inserción de
fascículos SOL, MG o LG) proporcionan observaciones complementarias, especialmente en
estudios en humanos.

En ratas, durante la activación de SOL o durante la activación de SOL y GAS, la longitud de AT fue
independiente del ángulo de la rodilla para la mayoría de los ángulos de rodilla probados ( es decir
, entre 60 ° y 130 °) ( 23 ), lo que indica una mayor rigidez del AT en Condiciones musculares
activas. De acuerdo con esto, no se encontraron efectos del ángulo de la rodilla en la suma del
momento del músculo activo ( 21 ). En un estudio en humanos, la estimulación de MG de bajo
nivel en las posiciones flexionadas y extendidas de la rodilla causó movimientos más pequeños en
la SOL distal que los encontrados durante los movimientos pasivos de la rodilla ( 6 ). En particular,
el movimiento de la unión distal del fascículo SOL a AT fue mínimo (<1 mm), sugiriendo efectos
muy pequeños, si los hubiera, a través del tendón común en condiciones activas pasivas y de bajo
nivel.

Sobre la base de los estudios descritos anteriormente, concluimos que, a pesar de las conexiones
existentes entre los músculos vecinos y dentro de los tendones comunes, sus efectos en los
momentos musculares ejercidos en la articulación son mínimos. Si bien las condiciones musculares
pasivas y activas durante condiciones fisiológicas normales pueden diferir ligeramente de las
aplicadas experimentalmente, la importancia de las vías de transmisión de fuerza puede tener una
función alternativa: la de distribuir fuerzas para reducir las tensiones máximas. Esto puede ocurrir
no solo a nivel del vientre del músculo, sino también dentro del tendón, que se explica en la
siguiente sección.

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FUERZA DE TRANSMISION EN TENDON

De acuerdo con nuestra hipótesis, esperamos que haya potencial para la transmisión de fuerza
lateral dentro de los tendones. Este fenómeno puede ocurrir en diferentes niveles organizativos
de tendón y variar entre los tendones. A nivel microscópico, la matriz tendinosa ( 5 ), la
reticulación o el área de la sección transversal de la fibra ( 25 ) pueden contribuir a las diferencias
dentro de los tendones (y entre ellos), mientras que a nivel macroscópico, varios diseños
anatómicos pueden contribuir a la especificidad del tendón. Por ejemplo, el tendón patelar tiene
fascículos rectos de diferentes longitudes, mientras que el AT tiene una estructura retorcida que
es compartida por tres músculos ( 26). Al igual que los músculos tríceps surae, los músculos
cuadríceps femoral y tríceps braquial comparten el tendón de inserción, mientras que el músculo
semitendinoso y la cabeza larga del músculo bíceps femoral comparten el tendón de origen. En
tales tendones comunes o en tendones con longitudes fasciculares desiguales, los
desplazamientos o tensiones no uniformes parecen muy probables.

Además del diseño macroscópico de los tendones, las diferencias regionales en el material del
tendón pueden contribuir al comportamiento no uniforme dentro de los tendones. En el caso del
tendón patelar, los fascículos anterior y posterior tienen diferentes propiedades del material,
concentraciones de enlaces cruzados y densidad de fibrillas ( 25 ). El comportamiento no uniforme
también puede ser facilitado por el deslizamiento relativo entre los fascículos del tendón que se
habilita mediante la lubricación en la matriz interfascicular. Esta matriz también es rica en elastina
que puede actuar para almacenar energía o transmitir fuerzas entre los fascículos. Las pruebas
mecánicas que examinan las propiedades de la matriz interfascicular en los tendones equinos han
demostrado que es elástica y puede soportar fuerzas sustanciales; tiene una rigidez de alrededor
de la mitad de la de los fascículos tendinosos ( 5,27). Los datos preliminares de un nivel más
macroscópico indican que la matriz entre los subtendones de Aquiles en ratas tiene propiedades
mecánicas similares a las descritas para la matriz intrafascicular ( observaciones no publicadas,
Maas H y Screen H, 2016 ) y, por lo tanto, existe un potencial para la transmisión de fuerza. y
distribución de tensiones a diferentes niveles organizativos de un tendón.

La organización estructural y las propiedades mecánicas descritas anteriormente pueden permitir

deformaciones no uniformes dentro de los tendones. En los cadáveres, por ejemplo, se pueden
encontrar diferencias en la tensión entre el tendón patelar anterior y posterior y entre las
diferentes partes de la AT. Usando nuevos métodos de imágenes in vivo ( p . Ej. , ( 28,29 )), se ha
informado que existen desplazamientos diferenciales entre las partes anteriores y posteriores en
el tendón patelar humano durante las contracciones isométricas y en la AT durante las rotaciones
articulares pasivas, las contracciones isométricas y las contracciones excéntricas. como durante la
marcha. En particular, dentro de la AT, estos desplazamientos diferenciales pueden ser posibles
debido a la presencia de subtendones distintos para los músculos SOL, LG y MG (26 ), pero con los
métodos de imagen aplicados, no es posible identificar las ubicaciones anatómicas específicas de
los desplazamientos en humanos. La nueva evidencia demediciones in vivo en la rata indica un
alargamiento diferencial de los tendones distales de los músculos SOL y LG durante las
estimulaciones musculares controladas ( 30 ) y durante la locomoción ( 31 ). Esto sugiere
desplazamientos relativos entre los subtendones de Aquiles, que podrían, dadas las propiedades
materiales de la matriz intersubtendon, facilitar la transmisión de la fuerza intersubtendon. Los
subtendones de Aquiles se pueden diseccionar libremente, pero a medida que las conexiones
entre los subtendos se vuelven más estrechas hacia la inserción en el calcáneo, esto es más difícil
distalmente. En consecuencia, puede haber una variación proximal-distal en la matriz entre los
subtendos que requieren experimentos futuros exhaustivos a lo largo de la longitud de la unidad
músculo-tendón. Tenga en cuenta que la ubicación proximal-distal también a nivel del vientre del
músculo puede ser un factor al evaluar la magnitud de la interacción mecánica entre los
sinergistas ( 1,2 ).

Además de las deformaciones no uniformes, también hay evidencia de carga no uniforme dentro
de la AT en humanos in vivo . En experimentos donde se insertó un transductor de fuerza de fibra
óptica ( 32 ) o una aguja de jeringa ( 26 ) en el AT, se observó una fuerte flexión de la fibra óptica o
la aguja durante condiciones de carga alta, como saltos de caída o contracciones isométricas
máximas voluntarias . Esto fue probablemente causado por deformaciones o fuerzas no uniformes
dentro del tendón que, a su vez, pueden deberse a la activación diferencial de los sinergistas ( 18 ).
En tal caso, los enlaces mecánicos entre las unidades músculo-tendón pueden ayudar a distribuir
fuerzas y mitigar el estrés AT desigual ( Fig. 1). Para obtener más información sobre la carga
asimétrica de AT, se remite al lector a una revisión reciente de Bojsen-Moller y Magnusson ( 26 ).

La investigación revisada anteriormente apoya la posibilidad de distribución del estrés dentro de la

AT, de acuerdo con nuestra hipótesis. El desplazamiento relativo entre los fascículos o los
subtendones del tendón puede provocar la transmisión de la fuerza lateral a través de la matriz
interfascicular. Alternativamente, tales desplazamientos relativos pueden indicar que los
diferentes músculos del tríceps surae transmiten sus fuerzas de manera independiente. Sin
embargo, poco se sabe acerca de las propiedades mecánicas de las matrices interfascicular e
intersubtendon y, por lo tanto, no se pueden extraer conclusiones exhaustivas sobre las
consecuencias mecánicas del comportamiento no uniforme.

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DISTRIBUCIÓN DE ESTRÉS DESPUES DE LESIÓN MUSCULAR-TENDÓN

Al dañar las fibras musculares o los fascículos tendinosos, la red de tejido conectivo puede
proporcionar una vía alternativa (una red de seguridad) para la transmisión de fuerza y, por lo
tanto, limitar la pérdida aguda de la función músculo-tendón. Para los animales que no sean
humanos, este mecanismo puede significar la diferencia entre escapar o ser atrapado por su
depredador. La evidencia de dicha redistribución aguda de la fuerza muscular en respuesta a una
lesión se ha derivado de experimentos que utilizan enfoques experimentales similares a los
presentados en la Figura 2 ( 2). En uno de estos experimentos en ratas, que miden
simultáneamente las fuerzas ejercidas en los tendones distales de los músculos SOL y distal y
proximal de LG y plantaris (LG + PL), el vientre del músculo LG se desgarró inesperadamente. Esto
dio lugar a los siguientes eventos: (i) acortamiento sustancial del vientre del músculo LG, (ii) una
disminución inmediata de la fuerza ejercida en los tendones de LG + PL, y (iii) un aumento
inmediato de la fuerza ejercida en el tendón distal de SOL ( Fig. 3 ). Estos resultados indican que
algunas de las fibras musculares LG aún ejercen fuerza y, por lo tanto, sus fibras musculares no se
acortaron a su longitud de holgura activa ( es decir , la longitud a la que la fuerza activa se
aproxima a cero). El aumento de la fuerza ejercida en el tendón distal de SOL se puede explicar por
la transmisión de las fuerzas de la fibra muscular de LG a través deEnlaces de tejido conectivo a
SOL. En otras palabras, las fuerzas producidas por las fibras musculares en el músculo lesionado se
redistribuyen a los músculos circundantes. Si los subtendones de un AT común se separan, como
en el experimento que arroja los datos que se muestran en la Figura 3 , dicha redistribución solo
puede estar mediada por vías miofasciales epimusculares que proporcionan evidencia de nuestra
hipótesis. En el caso de un tendón común intacto, la redistribución de la fuerza también puede
ocurrir dentro del tendón, dado que su matriz interfascicular tiene una rigidez notable ( 5 ).

figura 3

figura 3

Vale la pena mencionar que nuestra hipótesis asume implícitamente que la distribución de fuerzas
conduce a menores tensiones dentro de la unidad músculo-tendón; sin embargo, puede ser que se
formen mayores concentraciones de estrés si las fuerzas se redistribuyen de estructuras más
gruesas a más delgadas. Claramente, la investigación futura a diferentes niveles de tendón
muscular está justificada para aclarar el fenómeno y sus mecanismos.

Los primeros estudios que examinaron los efectos de la transferencia del tendón del recto femoral
mostraron que, si bien se suponía que la cirugía debía hacer que el músculo del recto femoral
fuera un flexor de rodilla en función de su origen e inserción, se encontró un momento extensor
de la rodilla durante la estimulación muscular ( 33 ). La evidencia reciente muestra una mayor
importancia de las vías epimusculares en presencia de tejido cicatricial entre los vientres
musculares ( 3,4 ). Sobre la base de estos estudios recientes, es muy probable que el mismo
mecanismo sea responsable de la preservación del momento de extensión de la rodilla después de
la transferencia del tendón del recto femoral al sitio flexor de la rodilla. Esto sugiere un papel
importante del tejido cicatricial en la distribución del estrés. Cabe señalar que el tejido cicatricial
también se encuentra después de las lesiones de los tendones musculares, con el potencial de
modificarTransmisión de fuerza dentro del sistema. En general, la distribución de la fuerza
mediada por el tejido conectivo puede ser más significativa en las condiciones patológicas de
nuestro sistema musculoesquelético.

Cuando una lesión causa daño a los fascículos del tendón, su capacidad de transmisión de fuerza
se reduce, lo que se ha estudiado también en situaciones de fatiga. En el tendón, la matriz
interfascicular dura solo un tercio de los ciclos de carga (cuando se carga con un 30% de carga) en
comparación con los fascículos ( 27 ). En el curso de un ensayo de fatiga, la rigidez de los fascículos
del tendón y la matriz interfascicular se reduce y la histéresis muestra una tendencia a disminuir
hasta el aumento final antes del fracaso ( 27 ). De manera similar a la lesión muscular descrita
anteriormente y en la Figura 3 , en lesión de tendón, la presencia de enlaces miofasciales
epimusculares puede proporcionar vías alternativas para que las fuerzas musculares sean efectivas
a nivel articular. Estas vías alternativas también pueden ser importantes en la prevención de
lesiones en los tendones. La distribución de fuerzas entre un área transversal mayor reducirá las
tensiones máximas y, por lo tanto, disminuirá el riesgo de sobrecarga del tejido. Incluso si la
magnitud de este mecanismo es limitada, su papel puede ser crucial durante las muchas
actividades físicas que realizamos en la vida diaria.

Además de las lesiones , los estudios futuros deben investigar la importancia de la distribución de
la fuerza en el envejecimiento debido a los cambios en las propiedades del tejido conectivo . Por
ejemplo, en los tendones de almacenamiento de energía equina envejecidos, se ha encontrado un
menor deslizamiento entre los fascículos ( 34 ). Este resultado corrobora los hallazgos en la AT
humana durante la marcha, donde el corte entre los tendones anterior y posterior se reduce a casi
la mitad en los ancianos. Esta reducción en la interacción dentro del tendón puede tener
consecuencias negativas para la función muscular SOL y GAS que se acoplan más estrechamente a
un tendón común en personas de edad avanzada ( 35 ).

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CONCLUSIONES

Los músculos sinérgicos están coordinados por el sistema nervioso central para realizar las tareas
físicas versátiles que realizamos en la vida diaria. Esto implica una actividad no simultánea en
diversas magnitudes y, por lo tanto, diferentes fuerzas ejercidas por sus fibras musculares para
producir los momentos de articulación requeridos para la interacción de nuestro cuerpo con el
medio ambiente. Como consecuencia, las estructuras que soportan estas fuerzas ( p . Ej. , Tejidos
conectivos intramusculares, tendón) se cargan de manera no uniforme, lo que potencialmente
conduce a altas tensiones a nivel local. La evidencia reciente descrita en esta revisión proporciona
apoyo para un mecanismo que redistribuye las fuerzas de la fibra muscular y, por lo tanto,
minimiza los picos de tensión. Este mecanismo se caracteriza por la transmisión de fuerza.a través
de los tejidos que unen las unidades músculo-tendón dentro de un grupo sinérgico, pero su
magnitud puede variar entre especies, grupos musculares, ubicación proximal-distal, niveles de
actividad y longitudes musculares. Debido al hecho de que este mecanismo está activo
continuamente, proponemos que puede estar involucrado en la prevención de lesiones
musculares o tendinosas. En el caso de una lesión aguda del tendón muscular , la red de tejido
conectivo puede actuar como una red de seguridad, lo que limita la pérdida aguda de la función
del tendón muscular. A largo plazo, el uso mejorado de la distribución del estrés por medio de la
formación de tejido cicatricial ( es decir , una ruta alternativa para la transmisión de fuerzas)
permitirá la recuperación de nuestro sistema musculoesquelético al tiempo que utilizamos la
capacidad máxima disponible de los tejidos musculares intactos.
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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a Guus Baan por sus dibujos en 3-D de las instalaciones experimentales y a
Michel Bernabei por usar algunos datos no publicados.

La investigación revisada fue parcialmente apoyada por la División de Ciencias de la Tierra y la Vida
de la Organización de Investigación Científica de los Países Bajos (864-10-011; to HM). Este artículo
se escribió parcialmente durante una visita de TF a HM, que fue apoyada por una beca de viaje de
visitantes de la Organización de Investigación Científica de los Países Bajos [040.11.519] y la
Universidad de Jyväskylä.

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El ejercicio es un adyuvante a los tratamientos de distrofia contemporáneos

Kostek, Matthew, C. 1 ; Gordon, Bradley 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - págs. 34–
41

doi: 10.1249 / JES.0000000000000131

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad genética letal de desgaste muscular para la
cual no existe cura. En músculos sanos , la estructura y la función mejoran dramáticamente con el
ejercicio. En pacientes con distrofia, poco se sabe acerca de los efectos del ejercicio. A medida que
las terapias contemporáneas progresan rápidamente y los pacientes se vuelven más activos, existe
la necesidad de comprender los efectos del ejercicio.

Puntos clave:
El músculo distrófico tiene una respuesta única al ejercicio.

El ejercicio de alta intensidad puede dañar el músculo distrófico .

El ejercicio de baja intensidad puede beneficiar la función del músculo esquelético distrófico y
mejorar la patología, pero no se conocen los mecanismos.

Las terapias genéticas y la omisión de exón están creando un nuevo fenotipo muscular que
aumenta la función muscular , pero se desconoce el efecto del ejercicio sobre este nuevo fenotipo.

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INTRODUCCIÓN

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad recesiva ligada al X que se produce
en aproximadamente 1 de cada 3500 nacimientos de varones vivos. La enfermedad es el resultado
de una mutación en el gen de la distrofina que resulta en una ausencia de proteína distrofina ( 1 ).
La distrofina es un componente esencial de la membrana muscular esquelética y cardíaca , cuya
pérdida da lugar a células musculares que se dañan fácilmente hasta el punto de necrosis ( 2 ). Los
síntomas generalmente comienzan con retraso o dificultad para caminar, y generalmente se
diagnostican antes de los cinco años. El musculoel daño es constante y supera la capacidad normal
de los músculos para la auto-regeneración a través de su población residente de células madre
adultas (células satélite). Los adolescentes con la enfermedad suelen depender de una silla de
ruedas a los 12 años con insuficiencia respiratoria que causa la muerte en la tercera década de la
vida. Sin embargo, existe una gran variabilidad en la progresión de la enfermedad porque hay
casos raros de pacientes que viven en la quinta o sexta década de la vida, aunque generalmente
reciben atención respiratoria a tiempo completo. No se entiende mucho sobre esta variabilidad.
Ciertamente, parte de la variabilidad es genética, y se han identificado al menos tres
polimorfismos de nucleótido único (SNP) que se correlacionan con la gravedad y la progresión de
la enfermedad, el gen de la osteopontina ( SPP1 ) ( 3).), proteína de unión al factor de crecimiento
transformante (TGFβ) 4, y anexina A6 ( 4 ). Una enfermedad relacionada con la DMD es la distrofia
muscular de Becker (DMO), que también es causada por una mutación en la distrofina.gen, pero
resulta en un producto proteico truncado y parcialmente funcional, lo que resulta en una forma
más leve de la enfermedad. Los polimorfismos genéticos son descubrimientos lo suficientemente
recientes como para que las terapias no se modifiquen en función de estos SNP adicionales,
aunque esto es probable en el futuro. Se considera que los pacientes afectados por la DMO tienen
una enfermedad distinta de la DMD. Sin embargo, en términos de comprensión de las terapias
para la DMD, en nuestra opinión se ha subutilizado un examen más detenido de la variabilidad y la
progresión de la enfermedad (incluida la DMO). Esto se está volviendo especialmente pertinente
porque se introducen nuevas terapias para la DMD y probablemente aumentarán la variabilidad
de la enfermedad dependiendo de qué pacientes respondan y qué tan bien responda cada uno al
tratamiento.

En las células musculares de pacientes con DMD y en modelos animales de DMD, el daño muscular
extenso comienza a una edad temprana. Aunque carecemos de una comprensión completa de la
función de la proteína distrofina, está claro que la distrofina es un componente crítico de la
estabilidad de la membrana de las células musculares y es esencial para la formación del complejo
de la glicoproteína distrofina y para la señalización celular ( es decir , la localización y función de la
NNOS) ( 5 ). En ausencia de distrofina, hay un aumento en el daño de la membrana celular (incluso
en músculos ligerostensión), homeostasis anormal del calcio (que activa las vías de necrosis),
disfunción mitocondrial y del balance energético, aumento del estrés oxidativo, inflamación
necrótica constante y agotamiento de las células satélite. Eventualmente, las células musculares se
reemplazan con la acumulación de colágeno fibrótico no funcional y la acumulación de tejido
adiposo, lo que resulta en pérdida de la circulación y, eventualmente, disfunción cardíaca e
insuficiencia respiratoria debido a la pérdida de músculos respiratorios. El nivel tisular y la
patología molecular, al igual que la patología corporal general, son muy variables.

Actualmente, el tratamiento estándar para las personas afectadas por DMD es la terapia a largo
plazo con corticosteroides. A partir de 2016, el exón que omite oligo eteplirsen cuenta con la
aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar el DMD. Puede usarse
para tratar al 13% de los pacientes con DMD y ha podido aumentar la expresión de distrofina a
cerca del 50% de los niveles normales ( 6 ). Los ensayos de fase III están actualmente en curso. Se
ha demostrado que los corticosteroides, el estándar de atención, retardan la progresión de la
enfermedad y prolongaron la vida útil de la segunda a la tercera década. Sin embargo, estos
vienen con una serie de efectos secundarios comunes al uso de esteroides a largo plazo
(osteoporosis, aumento de peso, anomalías de comportamiento, síntomas parecidos a la
diabetes). En resumen, son menos que ideales. El tratamiento ideal sería el reemplazo completo o
la corrección de los mutados.gen de la distrofina , probablemente a través de una forma de
terapia génica, ya sea a través de un mecanismo de administración como la administración de
genes virales o una corrección de genes a través de morfolinos o tecnología CRISPR. Hasta la fecha,
sin embargo, estos no han demostrado ser lo suficientemente seguros o efectivos en ensayos en
humanos a excepción de eteplirsen. Existe una esperanza real de que dentro de los próximos 5 a
10 años, una de estas terapias será efectiva. La mejor de estas terapias probablemente serán los
tratamientos a largo plazo para poder mantener la expresión del gen de la distrofina . Las terapias
más prometedoras omiten la mutación y, por lo tanto, deberían crear un fenotipo similar a Becker
en el sentido de que se produce una proteína distrofina parcialmente funcional. Sin embargo,
todas las terapias que se están estudiando actualmente solo tratarían un porcentaje de
músculo.Fibras, dejando otras células aún portando la mutación. Y, en pacientes que han tenido la
enfermedad durante muchos años, el tratamiento, la reparación muscular y el proceso de
regeneración serán diferentes a los de un niño que recibe tratamiento antes de que se produzca
mucho daño muscular . Aunque esto podría extender dramáticamente la vida útil y la calidad de
vida, produciría un fenotipo similar a Becker en lugar de una cura completa. A medida que estos
tratamientos progresan, debemos considerar cómo las terapias adyuvantes actuales y futuras
interactuarán con la nueva realidad de la vida y la salud de los pacientes y la nueva variabilidad en
los niveles patológicos de la enfermedad.

A medida que los tratamientos progresan, debe haber un interés renovado en el papel de un estilo
de vida más activo que coincida con los tratamientos. La cuestión de qué aspecto tendrá este
estilo de vida más activo será fundamental para el tratamiento de la enfermedad. E incluso frente
a la progresión lenta en estas fronteras de tratamiento, el papel del ejercicio y los músculosLa
rehabilitación debe abordarse con mayor precisión. De hecho, la función del ejercicio ha sido
mayormente ignorada, al menos en comparación con la mayoría de los otros tratamientos
(reconocemos que muchos pacientes con DMD participan en alguna forma de fisioterapia, aunque
se sabe poco sobre cómo prescribirlo). Esto es comprensible, ya que el ejercicio nunca será un
tratamiento independiente para la enfermedad. Sin embargo, existe una paradoja fisiológica
inexplorada con posibles beneficios terapéuticos en ese ejercicio, en el músculo sano , que tiene
un efecto positivo en todas las anomalías celulares y fisiológicas que existen en la DMD, incluida la
inflamación, el estrés oxidativo, la resistencia celular al daño, el equilibrio energético y Función
muscular ( figura , panel A).

Figura

Figura

Es bien sabido que, en respuesta al entrenamiento con ejercicios , la mayoría de los sistemas
orgánicos, incluidos los músculos, nervios, cardiovasculares, pulmonares, endocrinos, de equilibrio
energético y renal, se adaptan al estrés específico del ejercicio. Así, por ejemplo, el músculo
esquelético aumenta el número de filamentos contráctiles en respuesta a las tensiones que
sobrecargan la fuerza que produce el sistema de filamentos contráctiles. O en respuesta a la
privación de energía, el músculo esqueléticoaumenta la producción de energía (la generación de
adenosina trifosfato [ATP]) como la biogénesis mitocondrial y el aparato metabólico general para
producir ATP. La respuesta celular se manifiesta en cascadas de señalización específicas que
resultan en una adaptación fisiológica específica. En el ejercicio, el estrés, la frecuencia, la
intensidad, el tiempo y el tipo de estímulo pueden variar. La modificación de cualquiera de estas
variables individualmente o en alguna combinación alterará el estímulo fisiológico, en este caso en
el músculo , y la respuesta fisiológica molecular y celular. Otra variable que a veces se pasa por
alto es la diferencia entre el tipo de contracción, comúnmente conocida como concéntrica o
excéntrica. Como se define típicamente, las contracciones concéntricas ocurren cuando los
sarcómeros se acortan y, por lo tanto, el músculoLas células y el propio músculo se acortan
mientras están bajo tensión. Las contracciones excéntricas implican el alargamiento de la célula /
sarcómero en las mismas condiciones de tensión. En la mayoría de los casos, las respuestas entre
los dos tipos de contracciones solo harán una pequeña diferencia en la adaptación a largo plazo.
Sin embargo, las contracciones excéntricas producen una mayor interrupción sarcomérica, daño
celular e inflamación que si solo realizaran contracciones concéntricas. Por lo tanto, es probable
que el tipo de contracción muscular se convierta en una variable importante en la prescripción de
ejercicios para un paciente con DMD. Sin embargo, como describiremos actualmente, la respuesta
fisiológica al ejercicio se altera en el músculo distrófico . Como muchas investigaciones recientes
reportan ahora, si la intervención es de una intensidad "baja", entonces la distrofiaEl músculo
generalmente no está dañado y en realidad responde con una función mejorada y una patología
celular. Se desconoce por qué sucede esto, qué tan variable podría ser en los pacientes, cómo se
debe monitorear, cuáles podrían ser las interacciones entre los medicamentos y cuál debe ser la
prescripción exacta del estímulo / ejercicio.
Nuestra tesis actual sostiene que se debe considerar el entrenamiento controlado de baja
intensidad (LIT), individualizado y monitoreado con precisión, para cada paciente con DMD,
particularmente a la luz de la variabilidad de la enfermedad (parcialmente debido a los SNP) y que
el ejercicio debe considerarse un ejercicio importante. coadyuvante a los tratamientos de distrofia
contemporáneos ( p . ej. , omisión de exón).

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Distrofia y ejercicio: El ratón mdx y la lita

La mutación de distrofina en la mutación del ratón mdx surgió espontáneamente en 1981 en una
colonia C57BL / 10ScSn en la Universidad de Leicester ( 7 ). En el nucleótido 3185 (exón 23), se
produjo una transición de C a T, dando como resultado un codón de terminación en lugar de un
codón de glutamina. Esta mutación produce una proteína distrofina truncada que se degrada
principalmente después de la traducción. En la vida temprana (<12 semanas de edad), los
músculos esqueléticos del animal exhiben signos significativos de daño celular, inflamación
citotóxica y algo de músculo regeneration, which is similar to the human condition. At 12 wk of
age, however, the pathology seemingly stabilizes and the mouse lives a nearly full lifespan (up to 2
yr). The pathology stabilization and near normal lifespan are not completely understood but are
thought to be at least in part because of the overexpression of the dystrophin homologue,
utrophin. When utrophin is overexpressed, it partially compensates for the lack of dystrophin at
the muscle cell membrane. The stabilization of the pathology has led many researchers to seek
ways to exacerbate the disease to study a phenotype that more closely capitulates the human
disease. The most common method is forced exercise training such as forced downhill running at
relatively high speeds (8). Esta intervención produce un mayor impacto, principalmente
contracciones excéntricas en la mayoría de los músculos apendiculares, por lo que daña aún más a
los músculos y, por lo tanto, se cree que modela mejor la enfermedad.

Y, sin embargo, si el ejercicio es de una intensidad suficientemente baja, no induce más daño ni
exacerba la enfermedad y, en realidad, es beneficioso. Por ejemplo, la natación, la carrera
voluntaria de ruedas o la caminadora sin ningún grado son beneficiosas para los músculos de los
ratones mdx. Para el resto de este artículo, nos referiremos al entrenamiento de natación, a la
carrera voluntaria de ruedas o a la marcha lenta como LIT. Importante, sin embargo, reconocemos
que una verdadera "dosis" de baja intensidadNo se ha determinado y sostenemos que esto es
parte del problema. Actualmente no se sabe cuánto estrés es suficiente para inducir los efectos
positivos del ejercicio versus cuánto es demasiado que exacerbará la enfermedad. En la
actualidad, algunos de los primeros ensayos para examinar el ejercicio en pacientes con DMD
están en marcha, como se analiza en el artículo actual.
In applying experimental results to human interventions, we suggest two points of consideration:
the interpretation of animal studies to humans and the reproducibility of results across studies.
The mouse model of the disease has limitations, but our ability to accurately quantify many
pathogenic changes in humans also has limitations. A recent article summarized this quandary
concisely, “We are left, therefore with animal models in which to explore the pathogenic
mechanisms and to test potential therapies up to the point of establishing basic principles” (9). El
modelo de ratón puede enseñarnos sobre los principios de la enfermedad, pero debemos
interpretar los hallazgos mientras consideramos las limitaciones de ese modelo. También se nos
recuerda que la mayoría de los estudios en animales que muestran un efecto positivo en una
enfermedad no dan lugar a terapias humanas, de hecho, pocos lo hacen ( 9,10 ). Hemos intentado
diferenciar los hallazgos que son solo animales o humanos donde sabemos que hay una distinción
y hemos tratado de discutir los estudios en animales donde los resultados se han replicado en
varias iteraciones por diferentes laboratorios.

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Distrofia y ejercicio: función muscular

Debido al daño extenso, la inflamación y la falla de la reparación del músculo esquelético en el

curso normal de la enfermedad de DMD, cualquier recomendación de ejercicio para los niños con
la enfermedad es extremadamente cautelosa. Algunos de los primeros informes que involucran
este pensamiento provienen de una serie de estudios realizados por Hayes et al. ( 11–13 ), donde
se usó el entrenamiento voluntario de ruedas o de natación en ratones mdx jóvenes y viejos. Esta
LIT produjo efectos positivos en la función muscular en términos de resistencia mejorada a la
fatiga, cambio de tipo de fibra, características contráctiles mejoradas de las fibras musculares ,
tensión tetánica mejorada y histopatología mejorada. Estudios posteriores realizados por Lowe et
al. ( 14,15) informan beneficios similares a los de la LIT en forma de marcha voluntaria de la rueda
y vibración de todo el cuerpo, informando mejoras en la fuerza de agarre, la función muscular
individual y la tensión tetánica. Estudios más recientes han confirmado estos resultados utilizando
LIT ( 16 ). Sin embargo, el único estudio a largo plazo que ha examinado una forma de LIT en
ratones mdx reportó solo mejoras menores en la función muscular pero un impacto perjudicial en
el diafragma ( 17 ). Este estudio destaca un tema importante al examinar los efectos en otros
órganos, como el corazón y el diafragma. Existe una necesidad apremiante de más estudios a largo
plazo para examinar el efecto acumulativo del entrenamiento LIT a largo plazo en músculos
distróficos. La variabilidad en la respuesta y las interacciones farmacológicas serán componentes
esenciales de una comprensión completa en estos estudios a largo plazo. Sin embargo, la
preponderancia de la evidencia es convincente en que la LIT mejora la función del músculo
esquelético distrófico . Se necesitan más estudios sobre la dosis, los efectos a largo plazo en el
corazón y el diafragma, la respuesta individual y los mecanismos. Esto nos permitiría trabajar hacia
recetas de ejercicio, interacciones con medicamentos y terapias contemporáneas.

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Distrofia y ejercicio: el diafragma

Cuando se discute el aumento del estrés fisiológico en la distrofia, el diafragma es una
preocupación importante. De todos los músculos esqueléticos, el diafragma en la distrofia
muscular es único. Es el único músculo esquelético que está en uso constante además de estar
estresado durante el ejercicio. El diafragma de los ratones mdx es el músculo que más capitula el
proceso de la enfermedad de la DMD. Y debido al uso intensivo, especialmente durante el
ejercicio, se considera especialmente vulnerable al daño, la inflamación y la fibrosis. Sólo unas
pocas intervenciones LIT han analizado específicamente el diafragma ( 17–19 ). En el primer
estudio, Dupont-Versteegden ( 18) usó una intervención de 12 semanas de funcionamiento
voluntario de la rueda para examinar específicamente los efectos en el diafragma. Informan un
mejor desarrollo de la tensión en un 30% y una respuesta general positiva a la intervención de
ejercicios. Más recientemente, Morici et al. ( 19 ) reportaron un efecto positivo en el músculo
mdxutilizando un protocolo LIT de una cinta de correr motorizada 5 d / semana. En el estudio de
seguimiento, intentaron comprender los mecanismos de mejora y los efectos en el diafragma
mediante la cuantificación de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación. Su análisis
histológico del diafragma no informa efectos perjudiciales, sino una disminución en las áreas de
necrosis y el aumento de áreas de tejido regenerador. Como marcadores de estrés oxidativo y
posibles mecanismos de protección, analizaron varias proteínas de choque térmico, y no
informaron ningún efecto del ejercicio sobre la activación de NFKB en el diafragma o las proteínas
de choque térmico. Concluyen que hubo una leve mejoría histológica y ningún impacto perjudicial.
El único estudio que utilizó un modelo LIT que informó un efecto negativo en el diafragma fue el
de Selsby et al. ( 17), después de 1 año de funcionamiento voluntario de la rueda. Si el diafragma
podría haber mejorado inicialmente y luego disminuirse gradualmente a lo largo del año, no se
sabe. Los estudios futuros deben intentar cuantificar la función del diafragma a medida que el
estudio avanza. Con la limitada evidencia disponible sobre los efectos del ejercicio en el diafragma,
no se puede llegar a una conclusión sólida. Parece que la LIT es beneficiosa para el diafragma a
corto plazo, pero a largo plazo, se sabe mucho menos y la LIT podría tener un impacto perjudicial
en la función del diafragma.

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Distrofia y ejercicio: balance energético y mitocondrias

En un análisis conciso pero completo del papel del balance de energía celular en la patología de la
DMD, Timpani et al. ( 20 ) argumentan la hipótesis de que la DMD se caracteriza por un deterioro
metabólico sistémico. Sugieren que esto es fundamental para la etiología de la enfermedad en
lugar de ser un defecto secundario. Aunque existen algunas alteraciones en las vías productoras de
ATP en el músculo distrófico , la mayoría de la evidencia apoya una disfunción en la mitocondria
como deficiencia primaria. Los puntos importantes en este argumento incluyen: 1) los niveles de
ATP en reposo de los músculos distróficos (ratones y humanos) son solo el 50% de los niveles de
control saludables, lo que supera un umbral crítico para la salud celular. 2) En todo caso, músculo
distrófico .Probablemente tenga una mayor necesidad de ATP que un músculo sano , por lo que la
privación de energía es especialmente dañina. 3) Se produce un deterioro del metabolismo en los
mioblastos mdx antes de que se exprese la distrofina (notamos que posteriormente se ha
demostrado que las células satélite activadas expresan distrofina ( 21 )). 4) Las tasas de síntesis de
ATP se reducen hasta un 75% en las mitocondrias aisladas del músculo distrófico . 5) La plasticidad
de distrófica músculo se ve comprometida en ese gen similares respuestas de la expresión se
producen en metabólicamente desafiado (ejercido) músculo y distrófico muscular , pero la
adaptación final de la producción de ATP mejorada mediante la mejora de las mitocondrias, en
distrófico muscular(ratón y humano), no pasa. Por qué hay tal necesidad de energía / desequilibrio
de producción no está claro. Una observación perspicaz es la similitud del músculo distrófico con
el envejecimiento muscular . Una acumulación de mutaciones mitocondriales puede ocurrir
durante la enfermedad debido al aumento del estrés oxidativo y metabólico que es similar en el
envejecimiento. De hecho, el músculo distrófico comparte muchas características con el
envejecimiento muscular en términos de capacidad metabólica ( 22 ). La variabilidad de la
enfermedad también se destaca en el contexto de las enfermedades mitocondriales coincidentes
heredadas junto con una mutación de distrofina en estudios de casos. Sugieren una ruptura en la
vía de señalización que debería conducir a mejorar las mitocondrias en el estrésmuscular .

Un estudio reciente destacó la importancia potencial del balance de energía en el músculo

distrófico . Los glucocorticoides (GC) son el tratamiento primario actual para la DMD, y se ha
asumido que el efecto del tratamiento de la GC se debe principalmente a sus propiedades
antiinflamatorias. Sin embargo, los estudios en pacientes y modelos animales han puesto en duda
las propiedades antiinflamatorias de la GC que pueden explicar completamente su efecto
terapéutico ( 23 ). Recientemente se identificó una nueva vía dependiente de la expresión génica
del receptor GC, controlada por el gen KLF15 ( 24 ). Se demostró que KLF15 altera el programa
metabólico del músculo y afecta el metabolismo de los lípidos y el músculo.fatiga Informan que la
dosis baja o transitoria de GC mejora el rendimiento muscular en la DMD aparentemente a través
de la transactivación directa de KLF15 ( 25 ). En ratones mdx, la activación de KLF15 a través de
una manera independiente de GC todavía puede mejorar la enfermedad, probablemente a través
de la modificación de este programa metabólico. Curiosamente, el ejercicio provoca un aumento
de KLF15 ( 24 ). Por lo tanto, aunque no hay medicamentos actuales para modificar esta vía, el
ejercicio puede ser una forma de activar este programa metabólico solo o en combinación con
dosis bajas de GC.

Aunque la producción de ATP no es óptima en el músculo distrófico , no se ha demostrado que los

genes o proteínas individuales del complejo ATP sintasa disminuyan en el músculo mdx . Hyzewicz
et al. ( 16 ), sin embargo, recientemente informó que el complejo ATP sintasa no se forma en el
músculo mdx . Usando una intervención LIT, demuestran una expresión incrementada de
hidratasa aconitada, deshidrogenasa NADH y restauración completa del complejo ATP sintasa.
Además, su intervención disminuyó los marcadores de daño oxidativo en el músculo mdx .. Las
mediciones directas de la concentración de ATP o las tasas de síntesis no se realizaron en este
estudio, pero ahora son necesarias para perseguir los resultados funcionales de estos hallazgos. En
resumen, parece que la producción de energía (ATP) contribuye a la patología de la DMD y que es
probable que las alteraciones metabólicas, posiblemente a través de la LIT, mejoren este
resultado.
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Distrofia y ejercicio: inflamación y estrés oxidativo

En términos generales, el entrenamiento con ejercicios mejora el perfil inflamatorio del cuerpo en
el contexto de mejorar la salud general, disminuir el riesgo de enfermedades crónicas y mejorar
los resultados de las enfermedades inflamatorias. Las enfermedades que se ven afectadas por la
inflamación crónica de bajo nivel, como la enfermedad coronaria o la diabetes tipo II, se previenen
o retrasan con el ejercicio crónico , y se cree que esto se debe, al menos en parte, a una
disminución de la inflamación crónica de bajo nivel. . Las enfermedades inflamatorias crónicas,
como la fibromialgia o los estados de aumento del estrés inflamatorio ( por ejemplo , el
envejecimiento), también mejoran con el ejercicio físico. La intervención con ejercicios parece ser
causante para disminuir o modificar la inflamación para mejorar los resultados de la enfermedad.
En un estudio de pacientes con fibromialgia, donde los marcadores inflamatorios fueron
notablemente más altos en los pacientes, se usó el ejercicio acuático como una intervención para
examinar el efecto sobre las células inmunes estimuladas aisladas de la sangre ( 26 ). El ejercicio
físico hizo que los monocitos estimulados secretaran menos TNF-α y más antiinflamatorios IL-10.
Además, el ejercicio causó una disminución en la proteína C reactiva circulante. La conclusión
actualmente relevante es que el ejercicio moduló la actividad de las células inmunitarias que había
sido proinflamatoria a un estado antiinflamatorio, lo que mejoró los resultados de la enfermedad.
En un estudio de hombres mayores, Jankord y Jemiolo ( 27) demostraron el efecto del
entrenamiento con ejercicios para disminuir la IL-6 sérica y aumentar la IL-10 después del
entrenamiento. Nuevamente modificando lo que es típicamente un estado inflamatorio leve a
antiinflamatorio. Estos resultados son representativos de estudios en animales que han
demostrado estos efectos en la sangre y el tejido, causando un cambio de macrófagos M1 a M2,
alterando la fagocitosis, la quimiotaxis y la función general de las células inmunes ( 28 ).
Actualmente hay una escasez de datos sobre los efectos de LIT en mdx en la función del sistema
inmunológico y cómo interactúa con la enfermedad. Según lo que sabemos sobre los efectos del
ejercicio, es probable que el sistema inmunológico esté desempeñando un papel en la respuesta a
la LIT en la distrofia muscular .

El estado inflamatorio está intrínsecamente relacionado con el estrés oxidativo, que también se
modifica con el ejercicio físico . El ejercicio mejora el estado general de estrés oxidativo. Sin
embargo, el entrenamiento con ejercicios de alta intensidad , generalmente en forma de correr
con cinta de correr forzada, aumenta el daño muscular y la oxidación de proteínas en el músculo
mdx ( 29 ). Por lo tanto, aunque los músculos sanos responden al estrés del ejercicio, los músculos
distróficos no responden al mismo estrés de la misma manera. Sin embargo, señaló que esta
respuesta podría ser dependiente de la dosis ( 30), y los estudios mencionados que demuestran un
impacto perjudicial del ejercicio sobre el estrés oxidativo en la distrofia, utilizaron dosis altas o
ejercicio forzado en ratones mdx. En un estudio de LIT en ratones mdx, Hyzewicz et al. ( 16 )
informan una reducción de la carbonilación de proteínas de varias proteínas involucradas en la
contracción, la estructura y la producción de energía en el músculo . La LIT no solo redujo la
carbonilación sino que también aumentó la expresión de las proteínas de la contracción muscular
y el metabolismo energético. En general, esto apunta no solo a reducir el estrés oxidativo sino a
una capacidad mejorada del músculo mdx para operar el metabolismo energético y la producción
de ATP. Fontana et al. ( 31) también examinaron marcadores de estrés oxidativo en respuesta a LIT
en ratones mdx. Su enfoque proteómico identificó un aumento en la protección contra el estrés
oxidativo en el músculo ejercitado . La LIT en el músculo mdx debería mejorar el perfil inflamatorio
y proteger contra el estrés oxidativo.

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Distrofia y ejercicio: remodelación estructural y RBE para prevenir daños

El tejido muscular esquelético tiene una capacidad notable para adaptar el estrés químico,
mecánico y relacionado con la energía. De particular interés para la distrofia muscular es la
capacidad del músculo para reducir la cantidad de daño muscular funcional y celular en respuesta
a la tensión física repetida. Cuando el músculo sano se expone a una carga pesada, especialmente
durante las activaciones musculares excéntricas , el músculo responde iniciando medidas de
protección que resisten el daño celular adicional cuando se exponen al mismo estrés. Este
fenómeno se observó al menos desde 1963 ( 32) y ahora se conoce como el efecto de repetición
de combate (RBE). Los mecanismos de este efecto protector aún no están claros, pero si esta
respuesta fisiológica podría realizarse en el músculo distrófico , debería proteger al músculo del
daño inicial que parece establecer el estrés oxidativo y la cascada proinflamatoria a largo plazo.
Hay muchas buenas revisiones sobre este tema, pero un estudio reciente arroja luz sobre un
mecanismo que debería ser aplicable al DMD. En el estudio de Hyldahl et al. ( 33 ), demuestran la
importancia de remodelar la matriz extracelular en la RBE. La reestructuración de la matriz de
colágeno de la matriz extracelular (ECM) proporciona una posible integridad estructural al
músculoCélula de tal manera que se aplican fuerzas reducidas a la membrana celular. Aunque no
se ha probado directamente, esto también puede mejorar la conexión entre la membrana celular y
el ECM y mejorar la señalización intracelular que se produce en respuesta a la tensión física.

Los estudios en animales han sugerido que una disminución de la inflamación durante la siguiente
serie de ejercicios puede explicar la reducción del daño después de la segunda serie; un músculo
humano reciente sugiere que la inflamación se modifica pero en realidad aumenta en respuesta o
se preparó para la inflamación. El proceso inflamatorio puede mejorarse pero también puede ser
más específico para reparar. Si el músculo distrófico responde de manera similar, el músculo
debería estar más protegido de lo que está. Por lo que sabemos, solo un estudio ha abordado esta
pregunta y parece que el músculo distrófico sí demuestra una RBE ( 34 ). Si el mecanismo de la RBE
es la misma en distrófica muscular lo más saludable musculares desconocido. Aunque otra
posibilidad es un cambio en las proteínas estructurales del músculo que se producen en respuesta
a un estímulo de ejercicio. Al menos en el músculo mdx , somos conscientes de que solo un
estudio ha examinado esto directamente y la LIT indujo no solo una mejora en la función muscular
, sino también un aumento en la distrofina homóloga a la utrofina ( 35 ). Este mecanismo potencial
necesita más estudio.
Una opción potencial y en gran parte inexplorada para el tratamiento con ejercicios para la DMD
es usar ejercicios isométricos o solo concéntricos para prevenir el daño muscular . Según nuestro
conocimiento, los primeros estudios que examinaron esta estrategia en músculos sanos fueron los
de Koh y Brooks ( 36 ). La mayor parte de la literatura se centra en las contracciones isométricas
como una intervención. En el primer estudio, los ratones realizaron 75 contracciones isométricas 2
semanas antes de un ejercicio dañino ( 36 ). Los ratones que habían realizado las contracciones
isométricas perdieron dos tercios menos de fuerza en respuesta al daño, pero no se observó
protección en los parámetros histológicos. Varios estudios en humanos han sido realizados por
Chen et al. ( 37,38), desde solo dos contracciones isométricas hasta 30 y utilizando múltiples
ángulos musculares y días de descanso antes del daño muscular . En total, demuestran un efecto
protector y una respuesta a la dosis, aunque no perfectamente lineal, de más contracciones que
proporcionan más protección. La única intervención para inducir marcadores de daño en
respuesta al ejercicio isométrico fueron las 30 contracciones ( 38 ). Las intervenciones isométricas
han demostrado consistentemente un efecto protector del músculo inducido por excéntricadañar.
Vale la pena señalar que la mayoría de los estudios en animales que utilizan esta intervención
estimulan el nervio a una intensidad que activará todas las unidades motoras, mientras que en los
seres humanos es improbable la activación del 100% de las unidades motoras. Sin embargo,
nuestro laboratorio recientemente ha utilizado diferentes frecuencias de estimulación para poder
activar la contracción lenta y un número menor de unidades motoras en ratones mdx (Kostek MC,
observaciones no publicadas, 2016.), por lo que estudios futuros podrían considerar una
intervención específica similar.

Se han propuesto varios mecanismos que podrían explicar el efecto profiláctico del ejercicio
isométrico. El fortalecimiento de la matriz extracelular es uno, y esta hipótesis fue apoyada por
Mackey et al. , pero el ejercicio isométrico provocó daño muscular en su estudio ( 39 ). Si se
desconoce el efecto protector de las contracciones isométricas en caso de ausencia de daño. Otra
posibilidad es la expresión de proteínas protectoras como las proteínas de choque térmico o los
sistemas de defensa antioxidantes endógenos. Una serie de contracciones isométricas en ratas
aumentaron las proteínas antioxidantes, proporcionando así un efecto protector ( 40 ), y se ha
demostrado que los hombres que hacen ejercicio tienen mayores defensas antioxidantes
circulantes ( 41).). Las proteínas de choque térmico también han aumentado después del ejercicio
isométrico en humanos ( 42 ). La protección podría ser el resultado de adaptaciones neuronales,
como la optimización de activación de las unidades motoras. Esto podría distribuirse entre un
mayor número de fibras o simplemente mejorar el tiempo de activación permitiendo que se usen
más unidades motoras para crear la misma cantidad de fuerza. La mejora del patrón de activación
de los músculos agonistas y antagonistas también reduciría la fuerza que las fibras tendrían que
generar para lograr la misma tensión muscular general . En general, estas medidas de protección
no parecen requerir daño muscular durante las contracciones isométricas y son mecanismos a los
que el músculo distrófico podría responder.

En resumen, los estudios en animales sugieren que las contracciones musculares excéntricas de
gran intensidad y alto volumen exacerban la patología de la enfermedad, pero que es poco
probable que una menor intensidad y volumen del ejercicio exacerben la patología de la
enfermedad y, en realidad, parecen ser beneficiosas. Sin embargo, se necesitan más estudios a
largo plazo que incluyan el corazón y el diafragma. Los defectos de señalización molecular que
existen en las adaptaciones al ejercicio en el músculo distrófico quedan por aclarar. Comprender
por qué algunas de las vías de señalización típicas de la respuesta al ejercicio no dan como
resultado una respuesta estándar al ejercicio puede ayudarnos a comprender cómo las terapias
contemporáneas ( por ejemplo,, la omisión de exón) es probable que interactúe con una mayor
capacidad física funcional de los pacientes y qué papel desempeñarán la fisioterapia y el ejercicio
en la recuperación muscular de estos pacientes. Si intentamos interpretar directamente estos
estudios, nos llevan a ejercicios autolimitados de baja intensidad, bajo impacto, donde se
prefieren las contracciones musculares concéntricas a las excéntricas ( Figura , panel B). El ciclismo
de las piernas sentadas y la marcha con peso corporal son ejemplos de intervenciones.

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¿Qué se puede aprender de los estudios actuales en pacientes con DMD y DMO?

Aunque los modelos animales son muy útiles, especialmente para las intervenciones
potencialmente dañinas, los efectos en pacientes reales deberán guiar el futuro de la
investigación. Dos revisiones han examinado directamente la cuestión del ejercicio en la distrofia
muscular . Gianola et al. ( 43 ) concluyen que los beneficios del ejercicio muscular se informaron
sistemáticamente en todos los estudios, pero los beneficios pueden deberse al pequeño tamaño
de la muestra u otros sesgos, "los efectos perjudiciales aún son posibles". Después de varias
décadas de investigación, los médicos aún no pueden dar una respuesta directa. Responde a la
cuestión del ejercicio en la distrofia muscular . Hyzewicz et al. ( 44) concluyen que el
entrenamiento con bicicleta puede retrasar el deterioro de la función motora en pacientes
jóvenes, pero sabemos muy poco acerca de los efectos potenciales sobre el tejido cardíaco. Hay
una falta general de estudios y una falta de coherencia entre los estudios que hace que una
recomendación concluyente sobre el ejercicio de la distrofia muscular sea imposible en este
momento. Desde el momento de estas revisiones, al menos tres estudios (un informe de un caso
en una paciente con DMD) no informan efectos perjudiciales o leves mejoras en varios marcadores
de la función muscular ( 45–47 ). También se han realizado tres estudios en pacientes con DMO
(informe de un caso) que han producido mejoras en la función muscular y / o el equilibrio ( 48–
50).). Sin embargo, el informe del caso notó un aumento en los niveles séricos de CK y, por lo
tanto, advierte que es necesario un gran cuidado y monitoreo individual para la capacitación a
largo plazo. En general, estos resultados son prometedores y respaldan la idea de que, con una
mayor comprensión, una prescripción de ejercicios individualizada y técnicas de monitoreo
muscular cuidadosas e innovadoras , podremos prescribir ejercicios para mejorar la enfermedad.

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CONCLUSIONES
Las terapias genéticas, como la omisión de exón, la administración viral de genes de distrofina
truncada y la tecnología CRISPR son muy prometedoras, pero aún quedan muchos desafíos.
Actualmente no hay nada en desarrollo que pueda tratar todos los músculos.Fibras en el cuerpo.
Por lo tanto, el futuro probablemente traerá tratamientos que resulten en al menos algo de
proteína distrofina funcional en un porcentaje de las fibras que será inferior al 100%. En esencia,
esto crea un fenotipo de DMO. Esto, junto con una mejor comprensión de las diferencias genéticas
entre los pacientes y el desarrollo de fármacos adicionales, dará como resultado una variabilidad
aún mayor entre los pacientes. Esto significará que más pacientes estarán más sanos, vivirán más
tiempo, tendrán más movilidad y querrán volverse más activos físicamente. Habrá cada vez más
preguntas sobre la terapia de rehabilitación de ejercicio. Sin embargo, actualmente sabemos muy
poco sobre por qué el ejercicio funciona y no en términos de los resultados esperados en la
distrofia muscular.. Obtener una mejor comprensión de lo que puede y no puede hacer la LIT, y
qué cascada de señalización hace o no activa en relación con el músculo sano , nos ayudará a
comprender cuándo se debe usar el ejercicio, en qué pacientes y qué tipo de ejercicio se debe usar
. Esto requerirá un monitoreo sofisticado y cuidadoso de las adaptaciones del músculo esquelético
y cardíaco al entrenamiento. Más estudios que dosifiquen cuidadosamente el ejercicio, conecten
los resultados con las vías moleculares e interpreten con cuidado los experimentos con animales y
humanos eventualmente nos permitirán prescribir el ejercicio de forma precisa y segura a
pacientes con distrofia muscular .

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Expresiones de gratitud

No se recibió financiamiento para el trabajo actual.

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Referencias

Las señales físicas pueden afectar la diferenciación de las células madre mesenquimales a través
de controles epigenéticos

Rubin, Janet 1 ; Styner, Maya 1 ; Uzer, Gunes 2

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
42–47

doi: 10.1249 / JES.0000000000000129

Artículos

Resumen

En breve
Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Las células madre mesenquimales de médula ósea suministran osteoblastos y adipocitos óseos.
Los efectos del ejercicio para aumentar los huesos y disminuir la grasa implican la transferencia de
señales del citoplasma al núcleo para regular la expresión génica. Proponemos que el control del
ejercicio del destino de las células madre se basa en conexiones estructurales que terminan en el
núcleo e involucran estructuras de actina intranuclear que regulan la expresión del gen
epigenético.

Puntos clave

La creciente evidencia apoya que la expresión génica en células madre multipotenciales depende
de la estructura nuclear, lo que permite el acceso de los factores de transcripción a objetivos
cistrómicos que definen el fenotipo celular.

La estructura nuclear se ve afectada por las conexiones de fuerza transmitidas desde las
adhesiones focales en la membrana celular a través de haces de actina hasta el conector del
nucleosqueleto y los elementos del citoesqueleto en la membrana nuclear. Dicha conectividad
subyace a los reordenamientos inducidos por la fuerza del paisaje intranuclear.

Debido a que los polímeros de actina son críticos para la transferencia de fuerza desde el
andamiaje del citoesqueleto al núcleo, y la polimerización de la actina es dinámica y responde a la
fuerza mecánica, suponemos que el transporte de monómeros de actina al núcleo y su
reensamblaje dentro del nucleosqueleto puede ser crítico para Control mecánico del linaje celular.

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INTRODUCCIÓN

Se sabe que el ejercicio es beneficioso para una gran cantidad de sistemas fisiológicos, que
mejoran la calidad y la cantidad de la vida a través de los efectos sobre las funciones
musculoesqueléticas, metabólicas y neurales, como mínimo. Como tal, el ejercicio es una piedra
angular de los tratamientos para la osteoporosis, la obesidad, la diabetes e incluso el
envejecimiento, condiciones que acompañan a la vida en el siglo XXI.

La obesidad y la osteoporosis aparecen como tipos de cuerpo antípodas. En la primera, se piensa

que las mejoras debidas al ejercicio en gran parte surgen debido al gasto de energía que causa una
disminución en los depósitos de grasa, mejorando así los trastornos metabólicos asociados. En la
baja densidad ósea de la osteoporosis, los pacientes son, en contraste, característicamente
delgados. Aquí, se cree que el ejercicio de carga mejora la formación ósea y limita la reabsorción
ósea a través de los efectos en la salida de los precursores mesenquimales y hematopoyéticos de
las células efectoras de osteoblastos y osteoclastos ( 1). Debido a que las células madre
mesenquimales (MSC) de la médula ósea en adultos dan lugar a los osteoblastos y adipocitos que
se encuentran en el hueso, una investigación reciente ha considerado una estrategia que
establece que limitar la producción de adipocitos de MSC debería mejorar el conjunto de
osteoblastos, mejorando así la osteoporosis 1 ).

La señalización inducida por el ejercicio implica la transferencia de señales, tanto mecánicas como
bioquímicas, de la membrana plasmática al núcleo a través del enlazador del complejo de
nucleosqueleto y citoesqueleto (LINC) ( 2 ). Al penetrar la membrana nuclear interna, los
componentes de la proteína SUN de LINC se conectan a los componentes estructurales principales
del nucleoskeleton, lamin y cromatina. Lamin regula la expresión génica a través del control
epigenético a través de mecanismos aún desconocidos, y su ausencia promueve la diferenciación
de adipocitos ( 3 ). El pensamiento actual sostiene que estas estructuras físicas dinámicas en el
MSC traducen señales físicas, tanto dinámicas (ejercicio) como estáticas ( por ejemplo,, rigidez):
del entorno local a señales reguladoras que controlan el destino celular. Nuestra hipótesis es que
las estructuras de actina , fuera y dentro del núcleo, no solo son compatibles con la arquitectura
citoesquelética y nuclear, sino que también contribuyen sustancialmente al control de la expresión
génica y la selección del destino de MSC ( 4,5 ).

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Relación recíproca de osteoblastos y adipocitos de la médula ósea

La salida primaria del MSC de médula ósea incluye el osteoblasto óseo y el adipocito de médula
ósea , el último que cumple una función poco clara que podría incluir el almacenamiento de
energía ( 6 ). La salida de MSC de la médula ósea parece reflejar una relación recíproca entre estos
osteoblastos y los linajes de adipocitos . La reciprocidad de la grasa y el hueso en la médula es
evidente en el caso de la activación constitutiva de Lrp5 asociada con una masa ósea elevada ( 7 ),
donde el aumento del hueso trabecular se acompaña de una disminución de la grasa en la médula
ósea ( 8). Además, al poseer un único alelo para el factor de transcripción maestro de grasa, el
receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ) produce un aumento de la
masa ósea a medida que disminuyen los adipocitos ( 9 ). Dicha reciprocidad también se relaciona
con el aumento del fenotipo de la grasa en el ratón leptina nulo ob / ob y en el ratón sin grasa A-
ZIP / F-1, con una masa ósea disminuida y aumentada, respectivamente ( 10 ).

Asimismo, en estados patológicos, una proporción de proporcionalidad entre los osteoblastos y los
adipocitos parece predecir la masa ósea y grasa en el esqueleto ( 11 ). Este juego de suma cero
incluye la osteoporosis que acompaña al envejecimiento ( 12 ) y la deficiencia de estrógenos ( 13 ).
Los agonistas de PPARγ conducen a aumentos en los adipocitos medulares al tiempo que
disminuyen la fuerza ósea en ratones y humanos de edad avanzada ( 14 ). La falta de ejercicio
restringe la osteogénesis y favorece la acumulación de médula adiposa ( 15 ). De esta manera, la
salida de la médula ósea MSC sugiere una respuesta a las señales que promueven una salida al
tiempo que suprime la otra.

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Ejercicio / Factores Mecánicos Limitan La Diferenciación De Adipocitos

El ejercicio es un factor saludable conocido por generar anabolismo óseo ( 16 ) y aumentar la masa
muscular ( 17 ) a través de la alteración de la producción de células madre . Con respecto a las
células progenitoras óseas en la médula ósea, el ejercicio de carga genera fuerzas dentro de las
cavidades medulares a través de al menos el flujo de fluido y la compresión del hueso circundante
e intercalado y se puede esperar que se experimente de manera directa y / o indirecta, por lo que
las células de detección transmiten direcciones a Las células madre de la médula ósea por factores
humorales ( 18,19 ).

Concentrándonos en cómo las señales mecánicas generadas por el ejercicio modulan la

diferenciación de MSC, nuestro laboratorio ha demostrado que la información mecánica
suministrada a través del estiramiento del sustrato, que resulta en una tensión celular,
contrarresta de manera efectiva un estímulo adipogénico, inhibiendo la adipogénesis de las MSC
primarias derivadas de la médula y las MSC C3H10T1 / 2 embrionarias 20 ) como lo demuestra la
reducción en los lípidos y la expresión de PPARγ y adiponectina. La represión mecánica de la
adipogénesis depende de la preservación de la actividad de βcatenina, que se efectúa a través de
la inhibición de GSK3β ( 21 ). La activación mecánica de βcatenina conserva la multipotencialidad
de MSC ( 22 ) frente a los estímulos adipogénicos y promueve la osteogénesis acelerada en
respuesta a BMP2 ( 20). El efecto antiadipogénico de la fuerza mecánica es dependiente de
βcatenina: la caída de βcatenina limita la capacidad de la tensión para prevenir la adipogénesis.

In vivo , el ejercicio físico también evita no solo la adipogénesis generalizada, ciertamente al

promover el uso de energía, sino que también previene la expansión de la masa de tejido adiposo
de la médula ósea. La acumulación de tejido adiposo de la médula ósea debida a una dieta rica en
grasas o al agonista de PPARγ se puede suprimir con el ejercicio diario en ratones ( 6,23 ), y la
supresión del ejercicio de la expansión del tejido adiposo de la médula ósea ocurre
simultáneamente con la formación de hueso nuevo ( 6 ). Nuestros hallazgos de que el ejercicio
físico disminuye la grasa de la médula ósea en ratones jóvenes y viejos alimentados con un control
o una dieta alta en grasa ( 6 ) indican que el ejercicio podría reducir el adipocito de la médulael
tamaño por uso de energía y también sugiere que la fuerza experimentada en el hueso esquelético
local durante el ejercicio podría desviar a MSC de los estímulos ambientales que promueven la
adipogénesis. Ese ejercicio también puede disminuir la grasa medular inducida por el fuerte
agonista de PPARγ, la rosiglitazona, que promueve la diferenciación de las células grasas in vitro (
22,24 ), apoya que la señalización mecánica inhibe el desarrollo de las células grasas en todo el
animal ( 23 ). El efecto predominante de mantener la βcatenina en el MSC derivado de la médula
es la preservación de la multipotencialidad, lo que aumenta el potencial osteogénico ( 22 ). De esta
manera, el ejercicio puede representar un mecanismo no energético para prevenir el desarrollo de
la grasa.

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Los efectos celulares de la fuerza física se transmiten a través de elementos citoesqueléticos

Para comprender la señalización responsable de prevenir la adipogénesis, nuestros objetivos se

movieron en sentido proximal desde el nodo de señalización GSK3β / βcatenin hacia la membrana
plasmática, donde el estiramiento del sustrato se transmite a la célula a través de integrinas
agrupadas en adhesiones focales ( Fig. 1 ). Dichas adhesiones focales, que conectan el sustrato
externo a la actina agrupada dentro de la célula ( 22 ), son críticas para la propagación de la
cascada de señalización de βcatenina activada por tensión: quinasa de adhesión focal que opera
junto con Fyn para activar mTORC2, que luego inicia la cascada de señal de Akt ↑ → ↓ → ↑ GSK3
βcatenin ( 21,26). At the same time, in a parallel signaling pathway where Akt stimulates RhoA, we
showed that strained cells develop significant bundled actin struts (F-actin) connecting new focal
adhesions from the plasma borders (25,27). That insulin also stimulates the mTORC2 signal
pathway, yet does not stimulate RhoA, points to the importance of compartmentalization of
signals in cells, and perhaps as well to the periodicity of the incoming signal (25). The enhanced
cytoskeletal structure promotes MSC disposition into lineages that supply tissue competence (i.e.,
bone, cartilage), perhaps the cellular basis whereby dynamic physical exercise also reinforces the
skeleton (28).

Figura 1

Figura 1

Trabajos recientes también identifican el núcleo y su membrana como orgánulos

mecanosensitivos, por lo que el anclaje al citoesqueleto a través de los complejos LINC permite la
transmisión de fuerza mecánica desde el interior hacia el interior ( 29 ). También hemos
demostrado que la conectividad celular proporcionada por estos complejos LINC es crítica para
activar la señalización de la quinasa de adhesión focal (FAK) en las adherencias focales ( 2 ). Esto
sugiere que la conectividad mediada por LINC puede permitir la propagación de la fuerza dentro
de la célula para activar la mechanosignaling. Además, la conectividad LINC parece estar regulada
dinámicamente en ambos lados de la membrana nuclear. Por ejemplo, una formina diáfana,
homología de formina 2 que contiene el dominio 1, interactúa con una forma de muchas
nesprinas, nesprina-2, una que contiene fuerza y actina.- Elemento de unión de LINC, y forma
estructuras secundarias entre actina y nesprin ( 30 ) para fortalecer la conectividad nuclear. De
manera similar, las fibras gruesas de actina en la superficie nuclear reclutan complejos LINC a los
sitios de indentación ( 31 ) y hacen que la Lamin A / C se acumule en esos sitios dentro de la
envoltura nuclear. De esta manera, las señales mecánicas tienen el potencial de regular aún más
las conexiones entre el núcleo y el citoesqueleto celular, generando un nivel complementario por
el cual la entrada mecánica puede controlar el comportamiento celular.
Es importante destacar que el complejo LINC se conecta a la cromatina nuclear interna, de modo
que se cree que los cambios en la forma nuclear pueden alterar el silenciamiento y la activación de
los genes mediante la regulación del nucleoskeleton interno, en gran parte compuesto de lamin (
32 ) a través de ambas geografías mediadas por fuerza ( 33). ) e interacción con factores de
transcripción ( 34 ) y efectores de señalización ( 35 ). Los hallazgos recientes sugieren que la
pérdida de conectividad mecánica mediada por LINC interfiere con los cambios en la forma nuclear
en respuesta a la rigidez del sustrato, así como el control epigenético regulado por la rigidez del
sustrato en las MSC que están moduladas por las adaptaciones en la Lamin A / C nucleosquelética (
36 ) .

Curiosamente, más allá de las proteínas de la familia de filamentos intermedios que incluyen
Lamin A / C, el núcleo es rico en proteínas relacionadas con citoesqueleto de actina que son
capaces de formar estructuras polimerizadas de una manera dependiente de LINC ( 37 ). Por lo
tanto, se presenta la posibilidad de que la actina intranuclear también podría participar en
reordenamientos estructurales de la cromatina y la heterocromatina. Con este fin, interrumpimos
el citoesqueleto MSC utilizando citocalasina D continua durante los varios días necesarios para
inducir la diferenciación del estado multipotencial. Esperando que esto induciría la adipogénesis,
encontramos que MSC ingresó de manera rápida y sólida al linaje osteogénico ( 5 ). Tal
osteogénesis se produjo incluso en ausenciadel medio osteogénico generalmente utilizado para
promover el programa de genes osteogénicos a través de la formación dirigida por ascorbato de
una matriz extracelular. Finalmente, 10 días después de la interrupción de la actina citocalasina D ,
las células cultivadas formaron nódulos óseos que se tiñeron intensamente con rojo alizarina ( 5 ).
La interrupción de la actina F sostenida indujo de manera similar la diferenciación osteogénica del
MSC derivado de la médula humana ( 5 ).

Aunque ahora se acepta que los elementos genéticos dentro del núcleo responden a los desafíos
mecánicos indirectamente a través de la transducción de la fuerza en cascadas bioquímicas
intermedias, solo recientemente se ha considerado que las fuerzas aplicadas también pueden
alterar directamente las conformaciones cromosómicas, lo que influye en la accesibilidad de la
información genética para la unión de Potenciadores o represores transcripcionales ( 38 ). De
hecho, se ha demostrado que la aplicación de fuerza a la superficie celular controla directamente
la expresión génica ( 34 ). En el interior del núcleo, la estructura está soportada por una red
laminada que forma el andamio nuclear interno ( 39). La cromatina está dispuesta en el andamio
Lamin, lo que en muchos casos lleva al silenciamiento de la expresión génica a través de la
heterocromatización. Lamin está además conectado directamente a las proteínas LINC Sun
interleaflet y por lo tanto está sujeto a tensión citoesquelética. La fuerza externa que podría
controlar la heterocromatización es consistente con el reordenamiento genético inducido por la
fuerza ( 32 ). Esto sugiere un área nueva y no estudiada para explicar cómo la fuerza mecánica
podría alterar la expresión génica: a través del control dirigido por la fuerza de los elementos
estructurales nucleares.
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MSC: Plasticidad epigenética y silenciamiento programático

El MSC derivado de la médula ósea en cultivo, en virtud del entorno histórico de médula ósea del
que se derivaron, incluidos los componentes físicos de la carga ósea, ya ha comenzado la
progresión hacia el linaje de los osteoblastos ( 40 ). Para reajustar, y avanzar hacia el linaje
adipogénico, se requiere una conformación de cromatina que permita al factor de transcripción de
la grasa maestra, PPARg, acceder a su cistrome efectivo. Esto sugiere que la estructura nuclear que
permite el acceso a objetivos genéticos previamente silenciados es crucial para la diferenciación.

¿Cómo podrían influir la actina intranuclear y las estructuras laminares en la transcripción de

genes? Para la osteogénesis, la progresión adicional en el linaje osteogénico requiere que el factor
de transcripción osteogénico principal, Runx2, interactúe con su cistrome objetivo ( 40 ). Se ha
demostrado previamente que el motivo PY de Runx2 recluta YAP a sitios de unión a Runx2 en la
heterocromatina, donde su presencia reprime la actividad de Runx2 ( 41 ). Nuestros datos
sugieren que la activación de Runx2 se puede regular a través de la disponibilidad nuclear de YAP (
5 ). Otra posibilidad es que la propia estructura nuclear interna controle la heterocromatización,
un mecanismo soportado por la unión de la lámina A / C al ADN que causa un silenciamiento
específico, tal vez a través del reclutamiento de complejos de Polycomb ( 42).). Un nivel
estructural de expresión génica está respaldado por nuestro descubrimiento de que la
polimerización de la actina ocurre dentro del núcleo ( 5 ) y nuestro hallazgo de que la
osteoblastogénesis depende de la ramificación secundaria inducida por Arp2 / 3 ( 4 ).

En términos de diferenciación adipogénica, la pérdida de lámina conduce a la diferenciación de

adipocitos en el tejido musculoesquelético ( 43 ). Nuestros datos muestran que la ausencia de
estructuras de actina ramificadas ( dependientes de Arp2 / 3 ) contribuye a la adipogénesis ( 4 ).
Los loci de genes que controlan el compromiso adipogénico pasan de un estado silenciado en la
periferia nuclear a la región central del núcleo para activarse y causar un compromiso adipogénico
( 44 ). Como tales, los filamentos de actina no ramificados pueden inducir el movimiento de genes
adipogénicos lejos de la periferia nuclear.

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Control mecánico del arreglo genético dentro del núcleo.

Como una red polimerizada continua, la lámina nuclear proporciona un marco para organizar y
regular el ADN ( Fig. 2 ). Por ejemplo, las enfermedades debidas a mutaciones en la laminilla
nuclear y las proteínas asociadas a la laminilla como la progeria ( 45 ) y la distrofia muscular causan
la redistribución de la cromatina, lo que altera los patrones de expresión. Los cambios en la
composición de la envoltura nuclear debido a la eliminación de la lámina A / C o el receptor de la
lámina B (LBR), ambos que contribuyen al posicionamiento de la heterocromatina, conducen a
cambios en la expresión génica en mioblastos ( 46 ). Cómo la estructura intranuclear es mantenida
por la lámina, la actina nuclear., y la envoltura nuclear y cómo el conjunto contribuye a la fisiología
celular son un área de estudio creciente. De hecho, el interés en la interacción de los telómeros
con el nucleosqueleto y la actina intranuclear ha demostrado que tales conexiones estructurales
son críticas para las funciones celulares. Con respecto a la actina intranuclear , la inhibición de la
polimerización de actina reduce la dinámica subtelomérica, lo que sugiere que la estructura de
actina también protege la integridad de los telómeros ( 47 ). Además, durante la reorganización
del genoma postmitótico, el Sun-1 y la subunidad de refugio RAP-1 median el anclaje físico de los
telómeros a la envoltura nuclear ( 48), lo que sugiere que la composición nucleosquelética impone
una poderosa influencia en la función y el mantenimiento de los telómeros . Debido a que los
telómeros protegen los extremos cromosómicos para que no se procesen como fragmentos de
ADN "dañados" ( 49 ), es posible que los cambios inducidos por el ejercicio en la composición y
arquitectura del nucleosqueleto puedan combatir el envejecimiento.

Figura 2

Figura 2

Curiosamente, las señales mecánicas dinámicas generadas durante el ejercicio de carga moderada
a vigorosa se han asociado con efectos beneficiosos sobre el acortamiento de los telómeros a nivel
celular en algunos tejidos ( 50 ). Aunque los posibles mecanismos por los cuales el ejercicio puede
controlar los telómeros aún no se han explorado, recientemente hemos demostrado que las
señales mecánicas de la aplicación aumentan la expresión de los elementos LINC en las MSC ( 2 ).
Esto sugiere que los cambios inducidos mecánicamente en la arquitectura nucleosquelética
podrían subyacer en algunos de los efectos del ejercicio para proteger la longitud del telómero .

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CONCLUSIONES: LA FUERZA MODIFICA EL PAISAJE NUCLEAR

La creciente evidencia apoya que la expresión de genes en células madre multipotenciales

depende de las estructuras nucleares que permiten el acceso de los factores de transcripción a los
objetivos cistrómicos necesarios para la adquisición del fenotipo celular. La estructura nuclear
parece controlar la heterocromatización, así como el secuestro y el transporte de factores de
transcripción. Por ejemplo, el nucleoskeleton lamin silencia los genes a través de dominios de
unión asociados. La disposición de la lámina en la periferia del núcleo, donde los genes tienden a
silenciarse dentro de la heterocromatina en masa, está modulada por la tensión transmitida desde
la periferia de la célula, donde se conecta a su sustrato a través de adhesiones focales. En el
citoplasma, actina.Es fundamental para el andamiaje citoesquelético que transmite la fuerza al
núcleo y regula la forma nuclear, por lo que participa en la expresión génica. Como se señaló,
hemos encontrado que las estructuras de actina dentro del núcleo pueden proporcionar un nivel
de control para la expresión génica, que puede modificar, o incluso sortear, la necesidad de una
estructura extranuclear. Como tal, proponemos que la polimerización de la actina dentro del
núcleo también afecta la expresión génica a través del control de la disponibilidad de los genes a
sus factores de transcripción, además de proporcionar anclas para la reparación de los telómeros (
Fig. 2 ). Debido a que la polimerización de la actina es un proceso dinámico y responde a la fuerza
mecánica, el transporte deLos monómeros de actina en el núcleo, y su reensamblaje activo en el
interior, es probable que desempeñen un papel en el control mecánico del linaje celular.

En resumen, nuestro trabajo ha demostrado que la fuerza mecánica generada a través de la carga
dinámica de MSC afecta la polimerización de la actina en el citoplasma celular al afectar las vías
específicas de transducción de señales. La estructura de la actina citoplasmática , a su vez, afecta
la forma nuclear y la expresión génica. Nuestros estudios de control mecánico de la estructura de
la actina han identificado un nuevo papel para la polimerización de la actina en el control de la
expresión génica dentro del núcleo.

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Expresiones de gratitud

Este estudio fue apoyado por NIH Grants AR066616 a JR, AR062097 a MS y P20GM109095 a GU

Plasticidad vasodilatadora microvascular después del ejercicio agudo

Robinson, Austin, T. 1 ; Fancher, Ibra, S. 2,3 ; Mahmoud, Abeer, M. 2,4,5 ; Phillips, Shane, A. 2,5,6

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
48–55

doi: 10.1249 / JES.0000000000000130

Artículos

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

La vasodilatación dependiente del endotelio se reduce después del ejercicio agudo o después de
una presión intraluminal elevada en las arteriolas aisladas de los adultos sedentarios, pero no en
las arteriolas de los deportistas regulares. La vasodilatación conservado en las arteriolas de los
deportistas es peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) dependiente, mientras que descansando
dilatación es el óxido nítrico (NO) dependiente. Nuestra hipótesis es que el ejercicio crónico
provoca adaptaciones que permiten mantener la vasodilatación cuando NO se reduce la
biodisponibilidad.
Puntos clave

La vasodilatación dependiente del endotelio se reduce después del ejercicio agudo o la exposición
a una presión intraluminal alta en arteriolas aisladas de adultos sedentarios.

La vasodilatación dependiente del endotelio se conserva después del ejercicio agudo o la presión
intraluminal alta en las arteriolas aisladas de los deportistas regulares.

Vasodilatación preservada es peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) dependiente, mientras que

descansando dilatación es el óxido nítrico (NO) dependiente, sugiriendo el ejercicio crónico
provoca adaptaciones que permiten la función vasodilatadora mantenido cuando se reduce la
biodisponibilidad de NO.

Se necesitan estudios futuros para determinar si la vasodilatación en las arteriolas de los

deportistas regulares está protegida contra otros estímulos nocivos del "mundo real", como las
comidas con alto contenido de grasa o azúcar, el humo de segunda mano, el estrés mental y el
consumo excesivo de alcohol.

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INTRODUCCIÓN

El endotelio controla la función vascular mediante la regulación de la activación y agregación de

las plaquetas, la adhesión de leucocitos y la proliferación del músculo liso vascular ( 1 ). En
respuesta a diversos estímulos químicos ( p. Ej., Acetilcolina) y físicos ( es decir, estrés de corte), el
endotelio media el tono vasomotor de la microcirculación al sintetizar y liberar una serie de
compuestos que actúan para dilatar o contraer las células adyacentes del músculo liso vascular.
Estos compuestos incluyen óxido nítrico (NO), que en gran medida se aceptó ser el vasodilatador
primario ( 2 ), prostaciclina (PGI 2 ) ( 3 ), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) ( 4,5 ), y otros factores
hiperpolarizantes derivados del endotelio indefinido (EDHF). Los agentes que contraen el músculo
liso vascular derivado del endotelio incluyen la endotelina-1 (ET-1), considerada en general la
molécula de constricción más potente ( 6 ).

La reducción de la dilatación inducida por el flujo o la vasodilatación inducida por la acetilcolina

(que normalmente están mediadas por el NO) es un sello del desarrollo de la enfermedad
cardiovascular (CV) y la disfunción endotelial . Se piensa que la disfunción endotelial es un evento
iniciador en el desarrollo de la aterosclerosis ( 1 ). Sin embargo, en humanos, los estudios in vivo e
in vitro han demostrado que otros factores relajantes distintos de NO compensan el
mantenimiento de la dilatación dependiente del endotelio cuando la disponibilidad de NO se
reduce. Por ejemplo, en las últimas dos décadas, varios estudios han demostrado que el H 2 O
2Sirve como un vasodilatador compensatorio en la enfermedad ( 4,5,7 ) y después de ciertos
insultos ambientales que incluyen presión arterial alta y ejercicio aeróbico agudo o de resistencia (
4,5,7 ). Nuestra hipótesis es que el ejercicio crónico provoca adaptaciones que permiten mantener
la vasodilatación cuando la biodisponibilidad de NO se reduce. Esta opinión se esbozarán los
mecanismos normales de la vasodilatación y datos que apoyan la nueva observación de que H 2 O
2 sirve como un vasodilatador compensatorio para mantener la vasodilatación después de
ejercicio de resistencia aguda y la exposición a alta presión intraluminal en las arteriolas de
ejercicio regularmente.

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Mecanismos normales de la vasodilatación.

Como se señaló en la sección anterior, el NO se considera el vasodilatador primario en la

vasculatura. La producción de NO en el endotelio es catalizada por la activación de la óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS), un miembro constitutivamente dependiente de Ca2 + de la familia de
enzimas NOS. Isozimas de NOS catalizan la oxidación del aminoácido L-arginina a L-citrulina y NO
gaseoso en presencia de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido (NADPH) y los cofactores
dinucleótido de flavina adenina, mononucleótido de flavina, y tetrahidrobiopterina (BH 4 ) ( 2 ). La
producción vascular de NO depende de la fosforilación de la eNOS de los residuos de serina (S),
predominantemente S117 ( 2,6 ). Cuando se forma NO en el endotelio vascular., se difunde
rápidamente en las células musculares lisas vasculares adyacentes que se unen a un ión hemo
dentro de la guanilil ciclasa, lo que estimula un aumento en la hidrólisis del trifosfato de guanosina
a monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo que aumenta el cGMP intracelular. El GMP cíclico es
un segundo mensajero que promueve la vasodilatación mediante la activación de la proteína
quinasa G, que hace que la concentración de Ca 2+ disminuya al inhibir la movilización de Ca 2+
desde el retículo sarcoplásmico y aumente la conductancia de K + activado por Ca 2+ (K Ca )
canales con posterior hiperpolarización y reducción de Ca 2+influjo a través de canales activados
por voltaje que conducen a la relajación de las células del músculo liso vascular ( 2 ).

La inhibición de NOS a través de N G -Nitro-L-arginina metil éster (L-NAME) o N G - Monometil-L-

arginina, monoacetato (L-NMMA) bloquea la mayoría de la dilatación dependiente del endotelio
en condiciones de reposo ( 4,5 ). Una letanía de estudios clínicos ha usado la dilatación mediada
por flujo de la arteria braquial (FMD), una evaluación no invasiva de la función endotelial descrita
por primera vez por Anderson y Mark ( 8 ) y popularizada por Celermajer et al. ( 9 ). Esta
evaluación incluye la medición de la función endotelial a través de imágenes ecográficas de
arterias en reposo y después de una isquemia y liberación inducidas por el manguito que se
utilizan para generar un aumento en el esfuerzo de cizallamiento y un endotelio posterior-
Vasodilatación dependiente ( 10 ).

Inicialmente, se pensaba que la FMD de la arteria braquial servía como un bioensayo para el NO.
Sin embargo, un estudio reciente demostró que la inhibición de la producción de NO a través de L-
NMMA no abolió la FMD de la arteria braquial, lo cual está de acuerdo con estudios previos que
muestran estudios de inhibición de NO en la arteria radial ( 10 ). Se ha demostrado que la
colocación del manguito de oclusión del manguito durante el procedimiento de fiebre aftosa
altera la dependencia de NO de la fiebre aftosa, con una colocación distal que conduce a una
menor dilatación dependiente de NO en comparación con una colocación proximal del manguito (
11 ). En conjunto, estos hallazgos sugieren que otros factores contribuyen al endotelio-
Vasodilatación dependiente. No obstante, el NO juega un papel esencial en la salud endotelial
normal. Se ha demostrado que los estados de enfermedad asociados con una función vascular
alterada se asocian con una biodisponibilidad de NO alterada.

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Efecto de la enfermedad cardiovascular en los mecanismos vasodilatadores

Los pacientes con factores de riesgo CV como hipertensión, hipercolesterolemia, resistencia a la

insulina y tabaquismo presentan disfunción endotelial , que se caracteriza principalmente por una
producción insuficiente de NO y una dilatación inducida por el flujo deficiente ( 9,11 ). Se han
propuesto varios mecanismos para explicar el deterioro de la producción de NO asociada con la
disfunción endotelial , que incluye el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno
(ROS), la supresión del activador de la eNOS corriente arriba-fosfatidilinositol 3-quinasa
(particularmente en el caso de la resistencia a la insulina) ( 6 ) , y niveles aumentados de dimetil-L-
arginina asimétrica (ADMA), un inhibidor competitivo de la L-arginina que resulta en una
producción reducida de NO ( 12). De los mecanismos que se cree que contribuyen a la disfunción
endotelial y la etiología de la enfermedad CV, el exceso de ROS ha ganado la mayor atención
probablemente debido a la naturaleza compleja de ROS para regular el tono vascular en la
enfermedad.

Hay varias fuentes de producción de ROS en el endotelio . Estos incluyen la familia de enzimas
NADPH oxidasa (NOX), xantina oxidasa, enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial,
lipoxigenasa y eNOS no acoplada ( 2,4,13-15 ). La producción de ROS se asocia con un mayor
riesgo de enfermedad CV ( 11 ). Además, un aumento en la mayoría de las condiciones que
preceden a la enfermedad cardiovascular, como la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la
hipercolesterolemia, el tabaquismo, etc., es el aumento de la producción de ROS. Los
biomarcadores de aumento del estrés oxidativo , como las LDL oxidadas, la mieloperoxidasa y los
isoprostanos F2 plasmáticos, se detectan a niveles más altos en pacientes con enfermedad
coronaria (EAC), aterosclerosis, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca ( 3). La hipertensión,
que es un factor de riesgo importante para el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio,
también se acompaña de niveles elevados de ROS ( 13,16 ).

Hay varios mecanismos a través de los cuales las ROS interfieren con la actividad de eNOS y NO
tienen biodisponibilidad. Paradójicamente, ROS puede convertir eNOS de una enzima que produce
NO a una enzima que produce superóxido (O 2 - ) a través del desacoplamiento de eNOS. Este
proceso está mediado a través de la oxidación del cofactor de eNOS BH 4 a BH 2 , la acumulación
de ADMA endógena o la glutationilación S-S ( 17 ). Las ROS también interfieren con la
disponibilidad de NO al reaccionar con el NO libre que resulta en la formación del oxidante
altamente reactivo, el peroxinitrito ( 2). Nuestro grupo ha demostrado que incluso una elevación
transitoria aguda de la presión intraluminal es suficiente para aumentar la generación de ROS,
reducir la biodisponibilidad de NO y deteriorar la dilatación inducida por flujo en arteriolas
adiposas aisladas de humanos sanos ( 5 ) y ratones ( 7 ). Las reducciones inducidas por alta presión
en la dilatación dependiente del endotelio se evitan mediante la sepiapterina, un precursor de BH
4 , que evita la desacoplamiento de la eNOS ( 17 ). En conjunto, nuestros hallazgos junto con otros
estudios clínicos y experimentales demuestran los efectos perjudiciales del estrés oxidativo en la
función vascular.

Además de las ROS, los individuos con mayor riesgo de CV también exhiben un nivel basal más alto
de ET-1 ( 6 ). Estudios anteriores han demostrado que el bloqueo de la vía vasoconstrictora ET-1
podría mejorar la respuesta al ejercicio aeróbico en poblaciones de riesgo. Por ejemplo, Schreuder
et al. ( 18 ) demostraron que el bloqueo del receptor ET-1 incrementó el flujo sanguíneo de la
arteria braquial inducida por el ejercicio aeróbico en los diabéticos tipo 2, y Barrett-O'Keefe et al. (
19) demostraron que el bloqueo del receptor ET-1 aumentaba el movimiento de la sangre en las
piernas inducido por el ejercicio en los ancianos. Curiosamente, ambos estudios encontraron que
la vía vasoconstrictora ET-1 no influyó en el flujo sanguíneo durante el ejercicio en individuos
sanos. El aumento de la dependencia de ET-1 en los ancianos puede tener que ver con la
vasoconstricción miogénica α-adrenérgica y alterada que se produce con el envejecimiento ( 20 ).
Sin embargo, se ha demostrado que el ejercicio regular restablece parcialmente la
vasoconstricción α-adrenérgica y miogénica en un modelo de envejecimiento en roedores ( 20 ).
Varios de los estudios destacados en esta revisión se centran en modelos humanos y animales
jóvenes y de mediana edad. La forma en que estos hallazgos se aplican a los ancianos y otras
poblaciones en riesgo, como los diabéticos y los prehipertensivos, aún no se ha investigado.

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Efecto del ejercicio agudo sobre la vasodilatación en la microcirculación humana

Los efectos beneficiosos y pluripotentes para la salud del ejercicio regular son indiscutibles y se
han revisado a fondo ( 21 ). Las adaptaciones específicas del sistema vascular al ejercicio crónico
también se tratarán en una sección posterior de esta revisión. Aquí, se revisarán los efectos de los
episodios agudos de ejercicio de resistencia en la vasculatura. Los estudios observacionales
sugieren que el esfuerzo físico agudo y agudo aumenta el riesgo de eventos CV en adultos
sedentarios ( 22 ). La evidencia experimental sobre este asunto es equívoca (para una revisión
completa, ver ( 23)). Algunos estudios demuestran que el ejercicio aeróbico o de resistencia agudo
afecta la función vascular, algunos no muestran ningún efecto y otros demuestran un aumento de
la función vascular después del ejercicio aeróbico o de resistencia agudo. Los hallazgos divergentes
se deben a múltiples factores que incluyen diferencias en el sexo del participante, la edad y el
estado de salud / condición física, las intensidades variadas del estímulo agudo del ejercicio y las
evaluaciones que se realizan en diversos puntos temporales ( 23 ). Cabe señalar que la mayoría de
estos estudios investigaron los efectos del ejercicio agudo sobre la función de la arteria del
conducto. Con respecto a la microcirculación, nuestro grupo ha encontrado que el ejercicio de
resistencia aguda perjudica la dilatación dependiente de endotelio en las arteriolas en individuos
sedentarios, pero no en los que realizan ejercicio ( 4,5).), lo que refleja nuestros hallazgos
utilizando la FMD de la arteria braquial ( 4,5,7,24 ).

Desde 2006, Jurva et al. ( 24 ) plantearon la hipótesis de que la insuficiencia cardíaca de la arteria
braquial alterada después del ejercicio de resistencia aguda estaba mediada a través de la
elevación de la presión arterial inducida por el ejercicio de resistencia. Estos hallazgos fueron
corroborados posteriormente por Phillips et al. ( 25 ), quienes demostraron una reducción
inmediata en la fiebre aftosa de la arteria braquial después de un ataque de ejercicio de
resistencia aguda en sujetos no entrenados, pero no en deportistas regulares. En ambos estudios
se informaron presiones sanguíneas braquiales de más de 200 mmHg. Estos primeros hallazgos
llevaron a nuestro grupo a desarrollar el modelo de alta presión intraluminal que utilizamos
actualmente en las arteriolas ex vivo aisladas . Prestar mayor apoyo a la noción de mediación a
alta presión.disfunción endotelial , MacDougall et al. Las presiones arteriales informadas alcanzan
hasta 400 mm Hg durante el ejercicio de resistencia de la parte inferior del cuerpo utilizando
medidas de presión arterial latido a latido ( 24 ). Finalmente, un reciente estudio elocuente de
Buchanan et al. ( 26 ) demostraron que la restricción de la elevación de la presión arterial braquial
con el uso de un manguito de presión proximal inflado a 100 mm Hg impidió una reducción de la
dilatación dependiente del endotelio después de un ejercicio agudo de resistencia del cuerpo
inferior. Varios otros estudios han encontrado desde entonces que los deportistas regulares
también están protegidos contra la disfunción endotelial inducida por el ejercicio de resistencia
aguda ( 4,5 ).

Curiosamente, en la microcirculación, hemos demostrado que un cambio de la NO-mediada a H 2

O 2 dilatación mediada conserva endotelio dilatación dependiente después de ejercicio de
resistencia aguda usando ex vivo arteriolas de individuos de ejercicio entrenados ( 4,5 ) (ver la
conmutación patrón descrito en la Fig. 1 ). Este fenómeno paradójico indica un aumento de la
producción de ROS durante los episodios agudos de ejercicio que, a su vez, provoca mecanismos
de vasodilatación alternativos similares a los observados previamente en pacientes con CAD (
27,28 ). Durand et al. ( 5 ) fueron los primeros en demostrar que el H 2 O2 contribuyeron a la
vasodilatación mantenida de la acetilcolina en arteriolas adiposas aisladas obtenidas de sujetos
entrenados con ejercicio después del ejercicio de resistencia aguda en contraste con la dilatación
mediada por NO en reposo. Robinson et al. ( 4 ) demostró este mismo patrón después de 8
semanas de entrenamiento con ejercicios aeróbicos en participantes con sobrepeso y obesos ( es
decir, cambio de NO mediada a dilatación mediada por H 2 O 2 ). De estos estudios también se
obtuvieron importantes aportaciones mecánicas, incluido el hecho de que el tratamiento de las
arteriolas con el bloqueador del receptor de angiotensina tipo I losartán previno un aumento de
las ROS y restauró la dilatación dependiente del endotelio en las arteriolas de individuos
sedentarios (5 ). Esto sugiere que el ejercicio de resistencia aguda provocó la activación del
sistema de renina angiotensina (RAS) local que resulta en un aumento de la producción de ROS y
una disfunción endotelial resultante. Nuestros estudios también indican la capacidad de
desintoxicación diferencial de las ROS mediante el sistema antioxidante de la superóxido
dismutasa (SOD) entre los deportistas regulares y las personas sedentarias que probablemente
determinan la respuesta microvascular al ejercicio agudo (se describe en detalle en la siguiente
sección). Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado si este cambio fenotípico a ladilatación
mediadapor H 2 O 2 desempeña un papel en la función de la arteria del conducto después de un
ejercicio aeróbico agudo o de resistencia.

Figura 1

Figura 1

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El efecto de la alta presión vascular en la vasodilatación

En 1990, Panza et al. ( 29 ) demostraron, por primera vez, que los individuos hipertensos muestran
una vasodilatación dependiente del endotelio deteriorada . Los estudios transversales más
amplios han confirmado estos hallazgos ( 30 ). Sin embargo, la relación temporal entre la
hipertensión y las disfunciones endoteliales sigue sin entenderse. En el estudio de cohorte grande
(estudio multiétnico de aterosclerosis; MESA), la DMF alterada no fue un factor predictivo
independiente de hipertensión futura ( 30 ). Este hallazgo sugiere que la función endotelial dañada
no es un predictor de hipertensión. Sin embargo, el efecto de la alta presión sobre la
vasodilatación se ha estudiado utilizando varios modelos, y parece que la presión arterial alta
inducedisfunción endotelial . Usando un enfoque de cuerpo entero, Millgard et al. ( 31 ) evaluaron
el flujo de sangre del antebrazo dependiente de endotelio con metacolina antes e inmediatamente
después de una infusión de norepinefrina de 1 h utilizada para elevar la presión arterial (DBP ≥95
mm Hg). La presión alta provocó una disminución en el flujo sanguíneo dependiente de endotelio ,
aunque se debe tener en cuenta que este modelo podría haber sido confundido por la infusión de
norepinefrina que aumenta las ROS independientemente de la presión arterial. Como se señaló
anteriormente, los ataques agudos de ejercicio de resistencia aumentan la presión arterial y dan
como resultado un deterioro transitorio de la dilatación dependiente del endotelio ( 4,5,24,25). Sin
embargo, existe evidencia que sugiere que otros mediadores desempeñan un papel en la
disfunción endotelial después del ejercicio de ciclismo agudo, particularmente el aumento de la
actividad nerviosa simpática ( 32 ). Por lo tanto, nuestro laboratorio y otros han utilizado arterias
aisladas para investigar el papel de la alta presión solo para provocar la disfunción endotelial .

Para aislar los efectos de la alta presión sobre la función vascular, varios estudios han usado
modelos in vitro de alta presión para inducir la disfunción endotelial en vasos de modelos animales
y humanos. Las arterias carótidas de ratón sometidas a 30 min de alta presión (180 mm Hg)
muestran una vasodilatación deficiente de la acetilcolina y una mayor producción de O 2 , que se
rescatan mediante la inhibición de la señalización de NOX II ( 33 ). En un modelo in situ que utiliza
perros anestesiados a tórax abierto, someter la arteria coronaria descendente anterior izquierda a
30 minutos de hipertensión (200 mm Hg) respuestas constrictivas dependientes de endotelio
aumentadas a la serotonina ( 34). En los estudios realizados en el transcurso del tiempo, tan solo
1–5 min de presión alta provocó una mayor sensibilidad a la serotonina constrictora hasta 2½ h.
Hay varios estudios en vasculatura humana que han estudiado el impacto de la alta presión en la
función vascular. Por ejemplo, segmentos aislados de vena safena humana y segmentos de arteria
torácica interna sometidos a 170 mm Hg de presión intraluminal demostraron una reducción del
NO estimulado . Liberación y aumento de la adherencia de los inmunocitos ( 35 ). Para determinar
los efectos de la alta presión solo en la microcirculación, nuestro grupo ha realizado varios
estudios utilizando una presión intraluminal inducida experimentalmente en arteriolas ex vivo de
humanos y ratones. Similar al ejercicio de resistencia aguda, Durand et al. ( 5 ) demostró que la
presión intraluminal alta provoca disfunción endotelialen las arteriolas de las personas
sedentarias, pero no arteriolas de individuos entrenados por el ejercicio, que se someten a un
cambio fenotípico a H 2 O 2 dilatación mediada. Robinson et al. ( 7 ) recientemente demostró este
mismo patrón en ratones que se sometieron a 2 semanas de funcionamiento de la rueda. Además,
los ratones ejercitados demostraron una mayor expresión de SOD arterial (SOD genera H 2 O 2 a
partir de O 2− , que se analiza en detalle en una sección posterior). Estos hallazgos corroboran
nuestro hallazgo anterior de que 8 semanas de ejercicio aeróbico evitaron la disfunción endotelial
en el sobrepeso y la obesidad después del ejercicio de resistencia aguda a través de H2O2
.Dilatación mediada y aumento de los niveles plasmáticos de SOD ( 4 ).

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Efectos crónicos del ejercicio sobre los mecanismos de vasodilatación después del ejercicio agudo

El estrés cortante es un factor primario para provocar adaptaciones vasculares al ejercicio regular
en humanos. Varios estudios han utilizado manguitos de calentamiento y compresión locales para
manipular el esfuerzo de cizallamiento vascular en participantes humanos y encontraron que el
cizallamiento solo puede inducir adaptaciones beneficiosas ( 36,37 ). Además, estudios recientes
sugieren que el calentamiento de las extremidades inferiores ( 37 ) y la inquietud ( 36 ) previenen
una reducción de la fiebre aftosa poplítea que se produce al estar sentado por un tiempo
prolongado , lo que aumenta la tensión de cizallamiento a través de la arteria poplítea.

A nivel celular, las quinasas de señalización que incluyen la proteína quinasa B, la proteína quinasa
A y la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) se fosforilan en respuesta
al estrés por cizallamiento en microvasos aislados ( 38 ). Además, AMPK promueve el aumento de
la expresión de las enzimas SOD ( 16 ) ( Fig. 2 ). Todas las enzimas SOD catalizan la desmutación de
O 2− en H 2 O 2 , lo que aumenta la biodisponibilidad de NO y proporciona H 2 O 2 para actuar
como un vasodilatador alternativo. La SOD I se localiza en el citoplasma, la SOD II se encuentra en
la mitocondria y la SOD III es extracelular ( Fig. 3). SOD I y SOD III complejos con cobre y zinc,
mientras que SOD II complejos con manganeso. Se ha encontrado que el estrés por cizallamiento
elevado aumenta la expresión del gen SOD I, así como la expresión de la proteína SOD I, SOD II y
SOD total, además del aumento de los niveles de NOS en las células endoteliales ( 14 ) ( Fig. 2 ). El
ejercicio aeróbico aumenta la expresión de la proteína SOD I en las células endoteliales aórticas
primarias ( 39 ) y las arteriolas coronarias ( 15 ), además de reducir la expresión de la subunidad
NOX II ( 39 ).
Figura 2

Figura 2

figura 3

figura 3

Recientemente hemos demostrado que el ejercicio aeróbico regular reduce la expresión de NOX II
al tiempo que aumenta la expresión de SOD ( 7 ). De manera interesante, encontramos que el
dietilditiocarbamato de zinc, un inhibidor de la SOD I y SOD III, no bloqueó las respuestas dilatorias
en la misma medida que la catalasa, que se dirige al H 2 O 2 de todas las isozimas de la SOD (ver
recuadro, Fig. 3 ). Este hallazgo indica que puede haber un papel particularmente importante para
la SOD mitocondrial en la preservación de la dilatación, que está en línea con estudios previos que
sugieren que el estrés por cizallamiento modula la fisiología mitocondrial ( 40,41).). El estrés por
cizallamiento aumenta la expresión de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial,
incluyendo NRF-2 y los complejos mitocondriales involucrados en la fosforilación oxidativa en las
células endoteliales, y el cizallamiento reduce la hiperpolarización de la membrana de las
mitocondrias ( 41 ). Esto es importante porque RAS induce una hiperpolarización de la membrana
mitocondrial que conduce a un estrés oxidativo excesivo y a una función endotelial alterada ( 13 ).
En apoyo de la hipótesis de que el ejercicio regular contrarresta el RAS y la disfunción mitocondrial
vascular, Kim et al. ( 40) el estrés de cizallamiento demostrado imita los efectos del ejercicio
regular en los prehipertensivos. Específicamente, el cizallamiento incrementó los marcadores de
biogénesis mitocondrial, y estos efectos fueron abolidos usando el ARNsi para abolir la
señalización de sirtuina 1. Esto puede explicar el potencial efecto de sensibilización a la insulina del
estrés por cizallamiento. En conjunto, estos hallazgos indican que el ejercicio aeróbico regular
induce adaptaciones que mejoran el entorno redox microcirculatorio ( Fig. 2 ), que puede
manifestarse en la vasodilatación preservada frente al estrés oxidativo inducido por RAS (activado
por el ejercicio de resistencia aguda y la presión intraluminal alta).

Varios de los estudios resaltados aquí demuestran que el ejercicio aeróbico regular aumenta
directamente la biodisponibilidad de NO mediante modificaciones a la eNOS ( 38 ) o actúa para
aumentar indirectamente la biodisponibilidad de NO reduciendo el O 2− a través de una reducción
de enzimas pro-oxidativas como el NOX II o un aumento en O 2 - enzimas de eliminación tales
como los SOD ( 16,39 ). Sin embargo, en el contexto del período de ejercicio postagudo, hemos
demostrado que la inhibición de la eNOS no afecta la vasodilatación de manera diferente en los
deportistas regulares frente a los individuos sedentarios ( es decir,en ambas poblaciones, hay
menos sensibilidad a eNOS. Inhibición a través de L-NAME en comparación con la condición de
reposo). Por lo tanto, parece que las adaptaciones que facilitan H 2 O 2 mediada por la dilatación
sustituyen aquellos promover el aumento de la biodisponibilidad de NO en este contexto
específico. La dilatación no mediada por NO se discute en detalle en una sección posterior.
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Respuestas no mediadas al cizallamiento

La producción / liberación de NO inducida por el esfuerzo cortante ha sido ampliamente

estudiada, y los efectos del NO en el músculo liso vascular están bien establecidos. La respuesta a
la cizalla no mediada por NO es un área de investigación creciente. En esta sección, analizamos las
respuestas mediadas por el esfuerzo de cizallamiento no-NO y los mecanismos por los cuales
median la relajación del músculo liso vascular. Esto incluye respuestas de cizallamiento mediadas
por PGI 2 , H 2 O 2 y EDHF. Por su nombre, se espera que los EDHF afecten directamente el
potencial de la membrana del músculo liso, induciendo así la dilatación vascular. Sin embargo, la
molécula específica o las moléculas que comprenden EDHF (s) son un tema de debate.

PGI 2 contribuye a la producción de vasodilatadores mediados por células endoteliales, cuyo

efecto sobre el tono vascular está estrechamente vinculado al tromboxano (TX) A2 ( 3 ). TXA2
actúa como un vasoconstrictor en el músculo liso vascular, mientras que PGI 2 funciona como un
vasodilatador. PGI 2 : TXA2 aumenta en ciertas condiciones fisiológicas, incluso durante el ejercicio
agudo ( 42,43 ) (estos estudios analizaron específicamente el ejercicio aeróbico máximo). Viinikka
et al. ( 44 ) estudiaron el efecto del ejercicio aeróbico agudo en la PGI 2 : TxA2 en un grupo de
corredores bien entrenados y no pudieron detectar cambios significativos en la prostaciclina
plasmática. Esto sugeriría que los cambios de la IGP2 : La proporción de TxA2 inducida por el
ejercicio aeróbico agudo no es suficiente para explicar el efecto protector de la condición física
contra la ECV. Sin embargo, Feng et al. ( 43 ) demostraron que el ejercicio aeróbico máximo
provoca un aumento en la PGI 2 plasmática , mientras que los pacientes con disfunción endotelial
demostraron una respuesta reducida de PGI 2 al ejercicio aeróbico agudo. Estos hallazgos
concuerdan con los de Wennmalm et al. , quienes informaron que tanto la PGI 2 como la TXA2 se
elevaron después del ejercicio aeróbico agudo en pacientes sin síntomas que se sometieron a una
prueba de esfuerzo (en general, la IGP 2 : aumento de TxA2), mientras que ninguna IGP 2o TxA2
aumentó después del ejercicio aeróbico agudo en aquellos que desarrollaron dolor torácico o
depresión del ST durante el ejercicio aeróbico agudo. En conjunto, estos datos sugieren que puede
existir un continuo en el que las poblaciones en riesgo no presenten un aumento de PGI2: TXA2
durante el ejercicio aeróbico agudo. Los individuos sanos sin entrenamiento lo hacen, y los
deportistas regulares bien entrenados no. Estos hallazgos pueden relacionarse con la
biodisponibilidad de NO y la plasticidad vascular, aunque este tema requiere más investigación,
incluidas las respuestas al ejercicio de resistencia aguda.

Tanto en las arterias grandes como en las de resistencia, la producción de EDHF inducida por el
esfuerzo cortante está presente, aunque la EDHF contribuye a la vasodilatación en las arterias más
pequeñas ( 45 ). Las contribuciones de EDHF en la vasodilatación al estrés por cizallamiento
también varían entre las especies y los lechos vasculares ( 45 ). Los mecanosensores, incluidos el
glicocalix, las integrinas, los receptores de la superficie celular, las caveolas, las uniones célula-
célula y los canales iónicos transducen las fuerzas de corte en cascadas de señalización que
incluyen EDHF y NO ( 45–47 ). Muchos de estos mecanosensores están vinculados a la producción
de EDHF, aunque la mayoría de los mecanismos siguen sin estar claros. Por ejemplo, los miembros
de la familia del canal K Ca expresados en el endoteliose han vinculado a EDHF en que el bloqueo
farmacológico de estos canales, en combinación con la inhibición de la eNOS, elimina la dilatación
del flujo ( 47 ). La forma en que estos canales se activan mediante cizallamiento, así como el papel
posterior desempeñado en la producción de EDHF, sigue siendo desconocido. La ubicación de
estos canales, particularmente los canales K Ca (SK) y K Ca (IK) intermedios , en o cerca de la unión
mioendotelial sugiere que los iones K + pueden servir como EDHF y activar canales de K + (Kir)
rectificadores hacia adentro en el sistema vascular suave músculo. Curiosamente, se ha
encontrado que la respuesta hiperémica del ejercicio rápido al ejercicio de agarre agudo y rítmico
está mediada por los canales de Kir in vivo ( 48).). Sin embargo, no todos los lechos vasculares
expresan canales de Kir en el músculo liso ( p. Ej., El músculo liso vascular del mesenterio), y
parece que SK y IK todavía están involucrados, lo que apoya el papel de mecanismos alternativos
como la conexión eléctrica directa del endotelio al músculo liso a través de la brecha Uniones o
activación de Na + / K + ATPasa ( 47,49 ).

El endotelio vascular produce los metabolitos del ácido araquidónico del citocromo P450 2C9
(CYP2C9) conocidos como ácidos epoxíicosatrienoicos (EET) en respuesta al estrés crónico por
cizallamiento ( 50 ). La evidencia de EET que conduce a la activación de los canales de Ca Ca
endoteliales apoya la hipótesis de que estas moléculas contribuyen al componente EDHF inducido
por cizallamiento de la vasodilatación ( 51 ). Esto está respaldado por un componente EDHF
reducido de la dilatación inducida por el flujo después del bloqueo de TRPV4 o el citocromo
CYP450 en las arterias carótidas de ratones ( 51 ). El mecanismo propuesto implica la activación
del canal V4 del potencial receptor transitorio (TRP) por EET, el influjo de Ca 2+ subsiguiente y,
finalmente, K CaActivación del canal ( 51–53 ). Sin embargo, aún no se han determinado los
efectos de los aumentos agudos del estrés por cizallamiento sobre la actividad del CYP2C9.

Aunque varios informes proporcionan evidencia de un papel de EET como EDHF en la

vasodilatación inducida por cizallamiento, Larsen et al. demostró que el H 2 O 2 inhibe el CYP2C9
en la estimulación con bradiquinina y actúa como un EDHF en lugar de la producción de EET ( 54 ).
Hemos demostrado que el flujo estimula el H 2 O 2 de una manera dependiente del endotelio ,
pero independiente del NO en individuos aeróbicos o entrenados con ejercicios de resistencia y
pacientes con CAD, por lo tanto, el H 2 O 2 puede servir como un EDHF soluble en estas
poblaciones ( 4,5,28 ). Además, los canales K + del músculo liso , como la conductancia grande
KLos canales de Ca son sensibles a la redox y se ha demostrado que están activados por H 2 O 2 (
53 ). La activación de los canales de K + del músculo liso hiperpolariza el potencial de membrana,
lo que reduce la afluencia de Ca 2+ y promueve la vasodilatación. En los ejercicios aeróbicos o de
resistencia que realizan ejercicios de resistencia aguda, la dilatación dependiente del endotelio
cambia de la dilatación mediada por NO a la dilatación mediada por H 2 O 2 para mantener el flujo
sanguíneo ya que NO no está disponible ( 4,5,7 ). Sin embargo, en reposo, los individuos
entrenados confían en el NO como el dilatador principal. Los pacientes con EAC confían casi
exclusivamente en el H 2 O 2.incluso en reposo para mantener el vasodilat, presentando una
comparación interesante entre los mecanismos inducidos por el ejercicio y la enfermedad ( 28 ).
Recientemente, relacionamos las ROS inducidas por NOX con la producción mitocondrial de O 2 - y
H 2 O 2 en las arteriolas de pacientes con CAD ( 28 ). Estos hallazgos indican mecanismos
compensatorios en los estados de enfermedad que pueden estar presentes en los deportistas
regulares durante los episodios agudos de ejercicio, pero existen como mediadores vasculares de
conducción en la EAC. Es importante tener en cuenta que cambiar el mediador de NO a ROS en
CAD puede proporcionar una función vascular adecuada a corto plazo. Sin embargo, esto
probablemente introduce consecuencias negativas a largo plazo y una ruta directa a una ECV
grave.

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Implicaciones y conclusiones

La actividad física y la prescripción de ejercicio es un componente importante de la enfermedad

cardiovascular y la gestión del riesgo. En términos de entrenamiento con ejercicios moderados e
intensos, la evidencia sugiere que el ejercicio se asocia con una prevalencia y aparición reducidas
de la enfermedad CV ( 21 ). Los datos convincentes muestran que una mayor capacidad de
ejercicio aeróbico ( es decir, un mayor VO 2 pico ) está estrechamente asociada con una reducción
de la mortalidad y la morbilidad ( 22 ). Sin embargo, es bien sabido que los eventos de muerte
súbita y CV ocurren con alta frecuencia durante, o poco después, de ejercicios vigorosos ( 22 ). La
valoración del endotelio.La vasodilatación dependiente después de perturbaciones como el
ejercicio intenso de resistencia y las comidas con alto contenido de grasa es una estrategia
emergente utilizada 1) para descubrir la disfunción vascular en individuos con mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular y 2) desentrañar la protección no atribuida por el ejercicio regular
(reducción vs) solo en factores de riesgo) ( 11 ). La disfunción endotelial ocurre temprano en el
desarrollo de la enfermedad CV y ocurre en la microcirculación, donde los cambios en la función
pueden fomentar el desarrollo de enfermedad cardiometabólica como la hipertensión y la
resistencia a la insulina. Nuestros hallazgos sugieren que los ejercicios aeróbicos y de resistencia
regulares están protegidos contra la disfunción endotelial inducida por el esfuerzo agudo ( 4,5,7).).
La regulación regular de las defensas antioxidantes inducida por el ejercicio y la protección de la
biodisponibilidad de NO puede ser un vínculo mecánico importante entre el ejercicio y la
protección de los CV de la disfunción endotelial a otros factores estresantes, como el consumo de
alcohol, la mala alimentación y el esfuerzo físico repentino. Además, la evidencia previamente
revisada sugiere que el H 2 O 2 puede jugar un papel más prominente en la protección contra la
disfunción endotelialDe la alta presión inducida por episodios agudos de ejercicio de resistencia.
Aunque los mecanismos de dilatación preservada después de la presión alta y el ejercicio en
individuos entrenados no se han aclarado completamente, la evidencia disponible sugiere que un
aumento en la SOD vascular juega un papel importante. Además, la propia tensión de corte puede
jugar un papel crítico en la promoción de H 2 O 2 generación en la microcirculación durante el
ejercicio de resistencia aguda. Esta paradoja ejercicio de ejercicio crónico que mantiene endotelio
vasodilatación dependiente en la microcirculación a través de un H 2 O 2- el mecanismo
dependiente y la salud del CV, por una parte, y donde el esfuerzo agudo y repentino aumenta el
riesgo de la CV, por otro lado, puede ser un marcador importante que identifica el riesgo de
disfunción vascular en poblaciones sin enfermedad CV manifiesta.
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Reconocimiento

Shane Phillips recibió el apoyo de K23HL085614 y R01HL095701, Austin Robinson recibió el apoyo
de R01HL095701-03S1 (Ayudantía), Abeer Mahmoud recibió el apoyo de AHA 15POST24480172 e
Ibra Francher recibió el apoyo de AHA 16POST27000011.

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El ejercicio y el microentorno del tumor: posibles implicaciones terapéuticas

Wiggins, Jennifer, M. 1,2 ; Opoku-Acheampong, Alexander, B. 3 ; Baumfalk, Dryden, R. 3 ; Siemann,

Dietmar, W. 1,2 ; Behnke, Bradley, J. 3,4

Reseñas de ciencias del ejercicio y el deporte: enero de 2018 - Volumen 46 - Número 1 - páginas
56–64

doi: 10.1249 / JES.0000000000000137

Artículos

Journal Club

Resumen

En breve

Información del autor

Esquema del artículo

Métricas del artículo

Un desequilibrio en la entrega de oxígeno a la demanda en tumores sólidos da como resultado

áreas locales de hipoxia que conducen a un mal pronóstico para el paciente. Nuestra hipótesis es
que el ejercicio aeróbico aumenta el flujo sanguíneo del tumor, recluta vasos sanguíneos
tumorales previamente no perfundidos y, por lo tanto, aumenta el transporte de O 2 del tumor
sanguíneo y disminuye la hipoxia tumoral . Cuando se combina con los tratamientos
anticancerosos convencionales, el ejercicio aeróbico puede mejorar significativamente los
resultados para varios tipos de cánceres.

Puntos clave
Tanto las limitaciones difusivas como las perfusivas para el suministro de oxígeno son prevalentes
en los tumores sólidos que conducen a regiones hipóxicas, un factor importante en la resistencia al
tratamiento y un microambiente agresivo del tumor.

En comparación con el tejido sano, la mayor parte de la vasculatura del tumor difiere
estructuralmente (cobertura incompleta del músculo liso) y funcional (vasoconstricción
disminuida), lo que conduce a una incapacidad para modular la resistencia vascular dentro de un
tumor sólido.

El ejercicio aeróbico puede mejorar la perfusión de tumores sólidos y mitigar la hipoxia tumoral .
El ejercicio a largo plazo conduce a una distribución homogénea del flujo sanguíneo dentro de los
tumores y aumenta la oxigenación basal, lo que sugiere una modulación permanente inducida por
el ejercicio del microentorno del tumor.

La evidencia emergente sugiere que el ejercicio, en combinación con terapias convencionales,

puede conducir a tumores más pequeños y puede mejorar el pronóstico para el paciente.

La vasorreactividad del tejido huésped y la localización del tumor son fundamentales en el diseño
y la interpretación de los datos del ejercicio y los tratamientos anticancerosos en las
investigaciones preclínicas.

Figura

Figura

Nota del editor: Vaya en línea para ver las preguntas del Journal Club en el Contenido digital
suplementario: consulte http://links.lww.com/ESSR/A39 .

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INTRODUCCIÓN

Aunque la actividad física es un componente fundamental de nuestra vida diaria, se sabe poco
acerca de los efectos del ejercicio en el microentorno del tumor. La idea de que el ejercicio puede
prevenir el desarrollo del cáncer se postuló por primera vez a principios del siglo 20 ( 1 ), y varias
revisiones elegantes se han centrado en la actividad física y el riesgo de cáncer ( 2 ), la progresión
tumoral ( 3 ) y la enfermedad cardiovascular en pacientes con cáncer ( 4,5). Sin embargo, un área
emergente de investigación es el estudio de eventos intratumorales e interacciones sistémico-
tumorales que ocurren durante el ejercicio, así como después del entrenamiento físico, que
pueden influir en el pronóstico para el paciente y la eficacia del tratamiento. Como se muestra en
la Figura 1 , las redes vasculares inadecuadas en tumores sólidos conducen a regiones de bajas
tensiones de oxígeno que contienen células tumorales hipóxicas que durante mucho tiempo se
han sabido resistentes al tratamiento contra el cáncer ( 6,8 ) y promueven la adopción de un
fenotipo agresivo ( 9 ) , progresión tumoral ( 10 ) y diseminación ( 6). Esta revisión se centra en
investigaciones recientes que investigan las interacciones sistémicas / tumorales que ocurren
durante el ejercicio y cómo dichas interacciones pueden afectar las funciones moleculares y
celulares dentro del microambiente tumoral. Nuestra hipótesis es que, debido a la naturaleza
aberrante de la vasculatura del tumor y el aumento de la presión arterial media (MAP), el ejercicio
aeróbico aumenta el flujo sanguíneo del tumor, recluta a los vasos sanguíneos del tumor
previamente nonperfused, y por lo tanto aumenta la sangre-tumor O 2 de transporte y disminuye
tumor hipoxia . Además, debido en parte a una distribución más homogénea del flujo sanguíneo
del tumor y una mayor oxigenación del tumor, cuando se combina con tratamientos
anticancerosos convencionales, el ejercicio aeróbico puede mejorar significativamente los
resultados para varios tipos de cáncer. Nuestra hipótesis se ilustra enFiguras 1 B y C. Brevemente,
en reposo, hay un flujo sanguíneo limitado a un tumor, basado en la distribución del gasto
cardíaco, el flujo sanguíneo del tejido del huésped y la resistencia vascular dentro del tumor. Sin
embargo, durante el ejercicio, debido a la vasculatura disfuncional del tumor, con un aumento en
el gasto cardíaco y MAP, el aumento de la presión de perfusión en el tumor (y la incapacidad de los
vasos sanguíneos del tumor para el vasoconstricto) produce un aumento significativo en el flujo
sanguíneo del tumor. y reducción de la hipoxia tumoral . Esta revisión se centra en el
microentorno del tumor y su relación con el pronóstico para el paciente, seguida por el apoyo de
nuestra hipótesis que se centra en las características únicas de la vasculatura del tumor y cómo se
pueden aprovechar mediante el ejercicio para manipular el suministro de oxígeno del tumor. De
forma aguda, y con ejercicio crónico.

Figura 1

Figura 1

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El microentorno del tumor

Un importante contribuyente al fracaso de las terapias convencionales contra el cáncer es el

microentorno del tumor. Los tumores sólidos no pueden crecer más allá de ~ 2 mm 3 (límite de
difusión pasiva de nutrientes ( 11,12 )) sin desarrollar su propia red de vasos sanguíneos ( 13 ). Sin
embargo, debido a las demandas nutricionales excesivas de la masa neoplásica en expansión, la
vasculatura del tumor es altamente anormal ( Fig. 2 A). Arterias alimentarias de tumores ( 15 ) y
microvasculatura ( 16) se caracterizan por vasos inmaduros, tortuosos, porosos, heterogéneos y
no organizados que, cuando se combinan con la alta presión intersticial de los tumores, dan como
resultado un flujo sanguíneo deficiente, suministro de nutrientes y una respuesta limitada al
control vasomotor ( 15 ). Como se revisó en Siemann y Horsman ( 17 ), un nutriente crítico que se
ve afectado es el oxígeno, y las regiones de hipoxia , definidas típicamente como una presión
parcial de oxígeno (pO 2 ) <10 mm Hg, son comunes en la mayoría de los cánceres. Dos tipos de
hipoxia ocurren en los tumores. Las células cancerosas que se encuentran en el borde de la
distancia de difusión de oxígeno, típicamente ≥100 μm desde un vaso sanguíneo, experimentan
una difusión limitada o hipoxia crónica . AgudoLa hipoxia se produce cuando las células tumorales
se ven privadas de oxígeno debido a que los vasos sanguíneos se ocluyen de forma transitoria y el
flujo sanguíneo es episódico y puede ocurrir a intervalos que van desde unos pocos minutos hasta
horas. Las consecuencias de cualquiera de los tipos de hipoxia son significativas ( Fig. 1 A) y
conducen a barreras terapéuticas que crean un obstáculo importante para el control de los
cánceres mediante terapias anticancerosas convencionales (revisadas en ( 6 )).

Figura 2

Figura 2

Las consecuencias moleculares de la hipoxia tumoral son una expresión aumentada de numerosos
genes asociados con la progresión tumoral y la metástasis, como se analiza en Hill y Chaudary ( 18
). La hipoxia activa los mediadores transcripcionales clave, en particular la familia del factor
inducible de hipoxia (HIF). LaGory y Giaccia ( 19 ) describieron con elegancia una revisión completa
sobre la regulación de HIF y su papel en la progresión tumoral . Brevemente, HIF es una O 2
heterodímero sensible de las subunidades, α (α1, α2, o α3) y β1, que estabilizan a baja O
2Condiciones y translocación al núcleo. El HIF-1α responde típicamente a los cambios agudos en la
oxigenación, mientras que el HIF-2α se induce en períodos prolongados de hipoxia , y es menos
conocido con respecto a la regulación del HIF-3α. Cuando se dimerizan, estos factores de
transcripción activan muchos genes involucrados en una respuesta adaptativa al ambiente
hipóxico. Algunos de estos cambios incluyen la activación del estrés celular, la reprogramación
metabólica, la transición mesenquimatosa epitelial, la angiogénesis, las características similares a
los tallos, así como la resistencia a la muerte celular mediada por el sistema inmunitario.

Las células tumorales de iniciación, también conocidos como cáncer de células madre, son una
subpoblación de células tumorales se caracterizan por su capacidad de auto-renovación y dan
lugar a subclones funcionalmente diferentes. SOX2, un marcador de células madre embrionarias
involucrado en la pluripotencia de las células tumorales y la formación de esferas, se ha asociado
recientemente con la expresión de HIF-1α y HIF-2α en tumores de próstata ( 20 ). Esto sugiere que
la hipoxia puede estar involucrada en la invasión de células tumorales y en la capacidad de
respuesta de forma dependiente del tiempo a través de la inducción de SOX2.

La hipoxia no solo está involucrada en la promoción de la agresividad de las células tumorales, sino
que también induce cambios en las células del estroma que mejoran la progresión del tumor. El
estroma, compuesto principalmente de fibroblastos, matriz extracelular, células endoteliales y
células inmunes infiltrantes, es sensible a los cambios en la oxigenación. Los mediadores clave en
la modulación de la función de las células inmunitarias son HIF-1α y HIF-2, y se ha observado que
desempeñan papeles opuestos en la polarización M1 frente a M2 de los macrófagos. Los
macrófagos M1 supresores de tumores parecen estar asociados con niveles de expresión
específicos de HIF-1α, mientras que los macrófagos M2 promotores de tumores están asociados
con HIF-2 ( 21 ). Hipoxia, principalmente, pero no exclusivamente, a través de HIF, apoya el
mantenimiento de un microambiente proangiogénico e inmunosupresor mediante la activación de
la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el reclutamiento de células T
reguladoras y la regulación al alza del ligando 1 programado para células T (PD-L1 ) expresión, que
mitiga la respuesta antitumoral mediada por células T citotóxicas. Las señales paracrinas activadas
por HIF promueven un entorno inmunosupresor, al reclutar células reguladoras T, promoviendo la
polarización de macrófagos M2 y aumentando la expresión de PD-L1, que se asocia con tasas de
supervivencia bajas ( 19 ). Por lo tanto, independientemente de la asociación de HIF-1α con la
maduración de macrófagos M1, la hipoxia es un fuerte impulsor de la progresión tumoral y la
supresión inmunológica.

Además, la hipoxia , una característica común de la mayoría de los tumores sólidos ( 22 ), se ha

correlacionado con el control local del tumor y se ha indicado como un factor predictivo
independiente de la progresión de la enfermedad y resultados clínicos negativos en varios
entornos ( 9,10,23 ). Además de afectar negativamente la respuesta de la terapia, la hipoxia puede
promover la inestabilidad genómica, las adaptaciones metabólicas, la angiogénesis y la metástasis
( 7,24,25 ).

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Enfoques para modular la oxigenación del tumor

Numerosos enfoques que buscan disminuir la hipoxia tumoral mejorando la oxigenación de los
tejidos ( 26 ) han sufrido una incapacidad para atacar tumores específicamente, sin inducir
respuestas sistémicas. Muchos de estos enfoques (vasodilatadores, respiración con gases
hiperóxicos) pueden afectar la hemodinámica de todo el cuerpo (como el MAP, la resistencia
vascular sistémica (RVS) y el gasto cardíaco (Q)) y la distribución del flujo sanguíneo regional, lo
que resulta en una respuesta impredecible del flujo sanguíneo del tumor al terapia. Dado que MAP
está estrechamente regulado en un rango pequeño, basado en la ecuación MAP = Q × SVR,
cualquier cambio en SVR o en el gasto cardíaco inducirá un cambio recíproco en la otra variable
para mantener MAP ( 27 ). Por ejemplo, los vasopresores mejoran la relación de flujo sanguíneo
del tumor al tejido normal (28 ) pero también elevar rápidamente la RVS y dará como resultado
una disminución compensatoria en Q para mantener el MAP. De hecho, los cambios en el flujo
tumoral con tales enfoques son de corta duración ( por ejemplo , <3 min con norepinefrina (NE) (
28 )). A la inversa, si hay una disminución en la RVS con la terapia vasodilatadora, habrá un
aumento en la Q, pero la resistencia vascular reducida puede desviar el flujo sanguíneo del tumor.
La administración de vasodilatadores puede reducir el flujo de sangre a un tumor ( 29). Además, si
la terapia con dilatadores es prolongada, puede haber un aumento en la sangre almacenada
dentro de la periferia, reduciendo la precarga cardíaca y disminuyendo la capacidad de mantener
el gasto cardíaco (y MAP). Por lo tanto, los parámetros fisiológicos involucrados en la perfusión
tumoral a nivel sistémico se pueden manipular dentro de un rango pequeño debido a la
protección rigurosa de MAP en el estado de reposo. De acuerdo con nuestra hipótesis,
proponemos que los mecanismos reguladores que mantienen el MAP y evitan que las técnicas
actuales mejoren la oxigenación en el tumor se pueden superar mediante el ejercicio aeróbico.

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Disfunción vascular del tumor, flujo sanguíneo y oxigenación durante el ejercicio

El suministro óptimo de nutrientes a cualquier tejido requiere un equilibrio coordinado entre las
influencias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Los mediadores del tono vascular incluyen, entre
otros, el centro nervioso central (como la liberación simpática del neurotransmisor NE), los
estímulos humorales (como la epinefrina) y el control local (como la autorregulación miogénica).
La clave para la regulación del flujo sanguíneo es un endotelio funcional y músculo liso de arterias
y arteriolas, con una organización circunferencial alrededor de la pared del vaso ( Fig. 2 A) para
facilitar la contracción o la relajación. La vasculatura del tumor a menudo posee capas intimal y
medial poco desarrolladas que carecen de endotelio funcional y músculo liso, respectivamente (
14,30 ). Figura 2A demuestra la morfología anormal de los vasos sanguíneos en dos tipos de
tumores, incluida la cobertura incompleta de la pared del vaso con el músculo liso, así como las
células del músculo liso que se proyectan hacia el parénquima tumoral ( 14 ). Las consecuencias
fisiopatológicas de estas anomalías estructurales incluyen una alteración de la regulación del tono
vascular y un patrón heterogéneo del flujo sanguíneo ( 31 ), lo que contribuye a las áreas locales
de hipoxia, como se mencionó anteriormente.

Normalmente, la activación simpática resulta en la liberación del neurotransmisor NE de las

terminales nerviosas, que luego se une a los receptores alfa en el músculo liso para provocar una
contracción (vasoconstricción). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las arterias, los vasos
tumorales carecen de inervación significativa ( 32 ) y de músculo liso funcional ( Fig. 2 A). Además,
las arterias perforantes de tumores de los modelos preclínicos de cáncer de próstata ortotópico
(tumor implantado en el órgano de origen) muestran poca o ninguna vasoconstricción en
respuesta a la NE ( Fig. 2 B ( 15)) (o fenilefrina; datos no mostrados) versus una constricción
robusta en las arteriolas que perforan la próstata sana. Por lo tanto, los vasos de resistencia
(arterias de alimentación de tumores) carecen de la capacidad neurogénica y del músculo liso
funcional requerido para el vasoconstricto en respuesta a la estimulación simpática. La
consecuencia funcional de la falta de respuesta a los agonistas simpáticos de los vasos tumorales
sería una respuesta de resistencia vascular disminuida a la NE. De hecho, Shankar et al. ( 28 )
demostraron que, cuando se exponen a noradrenalina ( es decir , NE), el flujo sanguíneo del tumor
no se reduce tanto como el del tejido circundante ( es decir,, disminución de la constricción de la
vasculatura del tumor). Además de la respuesta embotada al NE, las arterias tumorales muestran
una capacidad disminuida para mantener el diámetro con aumentos progresivos de la presión
intraluminal ( es decir , vasoconstricción miogénica reducida o ausente; Fig. 2 C ( 15 )), como
ocurriría con el ejercicio. Por lo tanto, la incapacidad de mantener el diámetro a presiones
sanguíneas más altas y la vasoconstricción alfa-adrenérgica ausente culminan en una capacidad
comprometida de la vasculatura del tumor para modular la resistencia vascular. Sin embargo, la
disfunción en estas vías puede permitir una modulación transitoria y prolongada de la perfusión
del tumor durante el ejercicio.

En reposo, la presión venosa central es baja, con un gasto cardíaco dirigido principalmente a
órganos compatibles con una resistencia vascular relativamente mayor en el músculo esquelético.
En estas condiciones, la presión arterial es normal y la perfusión del tumor es baja. La presión
venosa central y el gasto cardíaco aumentan durante el ejercicio, sostenido por el músculo que se
contrae y actúa como una bomba periférica para conducir el flujo sanguíneo venoso al ventrículo
derecho ( 27 ). Coincidiendo con el aumento del gasto cardíaco, existe una redistribución del flujo
sanguíneo regional lejos del tejido compatible debido, en parte, a una actividad nerviosa simpática
aumentada. Específicamente, la vasoconstricción de estos tejidos "inactivos" ( p . Ej. , Órganos
renales y esplácnicos ( 33).)) aumenta la resistencia vascular local para mantener o reducir el flujo
sanguíneo a estos tejidos, lo que "desvía" el gasto cardíaco a los tejidos vasodilatados que se
contraen activamente (como los músculos del corazón, respiratorio y esquelético ( 34 )). ¿Cuáles
son las ramificaciones de estos cambios sistémicos con el ejercicio en el microentorno del tumor?
Dado que la vasculatura del tumor no puede aumentar la resistencia vascular debido a la
vasoconstricción alterada de los agonistas alfa-adrenérgicos ( Fig. 2 B), una porción del aumento
del gasto cardíaco se dirige a la resistencia más baja de la vasculatura del tumor. En concierto con
el gasto cardíaco elevado, durante el ejercicio hay un aumento en el MAP ( es decir , la respuesta
"presora") y un restablecimiento del barorreflejo ( 35).) tal que se tolera una presión arterial más
alta. Por lo tanto, ante un aumento de la presión durante el ejercicio, las arteriolas tumorales, que
tienen una constricción miogénica disminuida ( Fig. 2 C), tendrían un diámetro mayor y, según la
ley de Poiseuille de la dinámica de los fluidos, exigirían un mayor flujo de sangre para el tumor
Conceptualmente, el aumento del flujo sanguíneo del tumor se puede explicar en función de los
fundamentos de la ley de Ohm, que establece que la corriente (I) es igual a las diferencias de
voltaje (V) divididas por la resistencia (R). Específicamente, la ley de Ohm puede aplicarse a la
vasculatura basándose en la siguiente ecuación:

Donde "corriente" es el flujo sanguíneo, ΔV es la diferencia de presión ( es decir , la presión de

perfusión) entre P1 (presión arterial) y P2 (presión venular), y R es la resistencia vascular,
determinada principalmente por las arterias y arteriolas de alimentación. Con el ejercicio, hay un
gran aumento en la presión de perfusión y, en tejidos sanos no activos, este aumento de la presión
de perfusión se compensa con un aumento de R para mantener o disminuir el flujo al órgano. En el
tumor, el aumento de la presión de perfusión en la cara de una R sin cambios podría aumentar
independientemente el flujo sanguíneo; sin embargo, la incapacidad de mantener el diámetro
frente a una presión intraluminal aumentada ( Fig. 2 C) se "abriría" ( es decir,, vasodilatación
pasiva), la vasculatura del tumor y el descenso de R, lo que también aumentaría el flujo sanguíneo.
Existe evidencia de que esta serie de eventos es precisamente lo que ocurre dentro de un tumor
durante el ejercicio, al menos en estudios preclínicos en los que se miden el flujo sanguíneo del
tumor, la perfusión y la oxigenación durante el ejercicio.

Un esquema de nuestra hipótesis general ( Fig. 1 ) representa los eventos tumorales sistémicos
que ocurren en reposo (1B) y durante el ejercicio (1C) dentro de un tumor. En reposo, muchos
vasos sanguíneos tumorales no soportan el flujo sanguíneo debido, en parte, a la alta presión
intersticial dentro del tumor, lo que reduciría la presión transmural y comprimiría / colapsaría los
vasos sanguíneos. Una consecuencia del bajo flujo sanguíneo y los vasos no perfundidos en reposo
son las áreas significativas del tumor que muestran hipoxia , medida por el agente de detección de
hipoxia 2-nitroimidazol , EF5 en las Figuras 3 A y B. Como lo demostró McCullough et al. ( 15) en
comparación con las condiciones de reposo, durante un ataque aeróbico de intensidad moderada (
es decir , ~ 60% -70% de la capacidad aeróbica máxima; V ;O 2 ), el flujo sanguíneo del tumor de
próstata aumentó ~ 200% en comparación con los valores en reposo ( Fig. 3 C) en un modelo de
cáncer ortotópico preclínico . Sin embargo, no es el flujo sanguíneo total lo que determina la
oxigenación, sino la distribución de la perfusión.

figura 3

figura 3

La combinación de flujo mejorado y mayor presión arterial, con este último incrementando la
presión transmural y potencialmente compensando la alta presión intersticial en el tumor,
probablemente conduce a la perfusión de un número significativo de vasos sanguíneos tumorales
que no soportaban el flujo sanguíneo en reposo ( 15). ), lo que sugiere una distribución espacial
más homogénea del flujo sanguíneo en el tumor. El aumento del flujo sanguíneo y la vasculatura
tumoral funcional aumentada dan como resultado una reducción significativa de la hipoxia
tumoral durante el ejercicio ( Figs. 3A, B). Sin embargo, estos datos reflejan un solo episodio de
ejercicio de intensidad moderada y no hay datos sobre el flujo sanguíneo intratumoral u
oxigenación con ninguna otra intensidad o duración del ejercicio. Aún así, los eventos que ocurren
dentro de un tumor durante un episodio agudo de ejercicio proporcionan la base para predecir y
comprender cómo el entrenamiento con ejercicios aeróbicos, al menos en el dominio de
intensidad moderada, puede alterar el microentorno del tumor y, por lo tanto, posiblemente
afecte los resultados del tratamiento y el pronóstico.

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Entrenamiento con ejercicios aeróbicos e hipoxia tumoral

A diferencia de la escasez de datos tumorales recopilados durante el curso del ejercicio, hay más
información disponible que documenta los efectos del entrenamiento con ejercicios prolongados
en el microentorno del tumor, de una variedad de cánceres en estudios preclínicos, con datos
limitados de pacientes con cáncer . El lector está dirigido a Ashcraft et al. ( 3 ) para una revisión
exhaustiva de la literatura de los datos existentes. Con respecto a la naturaleza hipóxica del
microentorno del tumor y la perfusión del tumor, el entrenamiento con ejercicios aeróbicos está
proporcionando resultados prometedores, dependiendo de la ubicación del tumor y la capacidad
de respuesta del tejido huésped ( 36).). Como se indicó anteriormente, durante el ejercicio hay un
aumento sustancial en el flujo sanguíneo del tumor, al menos en los modelos ortotópicos de
cáncer de próstata (actualmente, la única medida del flujo sanguíneo del tumor durante el
ejercicio). El aumento del flujo sanguíneo a través del tejido proporciona un poderoso estímulo
para la angiogénesis ( 37 ), y los tejidos expuestos a incrementos crónicos en el flujo sanguíneo
(por ejemplo, con entrenamiento físico) demuestran una angiogénesis significativa ( 37 ). El
aumento del flujo sanguíneo del tumor ( Fig. 3 C) y el aumento de la vasculatura funcional durante
el ejercicio ( 15) sugieren que habrá una remodelación significativa de la red vascular del tumor
con el ejercicio crónico. Por lo tanto, se espera un aumento de la densidad vascular de los vasos
funcionales (perfundidos) en el tumor después del entrenamiento, lo que puede mejorar la
administración de O 2 y la terapia contra el cáncer ( 31 ). En los modelos preclínicos, el número de
vasos perfundidos (basales) en los modelos ortotópicos de cáncer de próstata y de mama aumenta
después del entrenamiento con ejercicios aeróbicos, como se muestra a través del análisis
histológico después de la inyección intravenosa de Hoechst-33342 ( 38,39 ). De hecho, se confirmó
un patrón de flujo sanguíneo tumoral más homogéneo después del entrenamiento con ejercicios
aeróbicos utilizando el mapeo de perfusión de imágenes de resonancia magnética (IRM) in vivo en
un seno ortotópico 4T1 murinomodelo de cáncer ( 40 ) ( fig. 4 a ). Es importante destacar que el
aumento de la perfusión y la vascularización con el entrenamiento con ejercicios no afectó el
tamaño del tumor ni las tasas de crecimiento ( 39 ), lo que indica que no hay un efecto perjudicial
de dicha intervención en las características generales del tumor.

Figura 4

Figura 4

Si el entrenamiento con ejercicios aumenta el volumen vascular de un tumor, debería aumentar el

gradiente de difusión para el flujo de O 2 transcapilar y, en consecuencia, mejorar la oxigenación
del tumor. Este fue de hecho el caso de ratas con tumores de próstata entrenadas durante 5 a 7
semanas ( 39 ). Los tumores de huéspedes entrenados con ejercicio mostraron aumentos
significativos en la pO 2 microvascular ( Figs. 4 B, C) y reducciones en la hipoxia ( Fig. 4 D) en
comparación con los tumores de contrapartes sedentarias. El entrenamiento con ejercicios
aeróbicos no solo mejoró la pO 2 microvascular , reflejando una mayor fuerza impulsora del O 2
del tumor sanguíneo, sino que también suprimió las oscilaciones en la pO microvascular.2 perfiles
que se observaron en el tumor del grupo sedentario ( Fig. 4 C ( 39 )). Este último es importante ya
que el perfil de pO 2 cíclico en tumores de sujetos sedentarios concurrentes con los valores
extremadamente bajos de pO 2 (~ 3 mm Hg ( 39 )) probablemente crearía condiciones de hipoxia
intermitente y una mayor generación de especies de oxígeno reactivo ( 41 ) que Se asocian con
tumorigénesis ( 42 ). Tomados en conjunto, estos hallazgos indican que en este modelo ortotópico
preclínica de próstata el cáncer , la práctica de ejercicio aeróbico puede conducir a una reducción
de ~ 90% en el tumor de hipoxiamedido vía EF5 (por lo tanto, reflejando principalmente hipoxia
crónica ) ( Fig. 4 D ( 33 )).

Un hallazgo inesperado de los estudios preclínicos en modelos ortotópicos de mama y de próstata

cáncer , que demostró ya sea una mejora de los vasos perfundidos y una reducción en el tumor de
la hipoxia , es un aumento de la expresión de HIF-1α ( 43,44 ). Según lo postulado por Jones et al. (
44 ), el aumento relacionado con el ejercicio en la expresión de HIF-1α en el tumor se asoció con
una perfusión tumoral mejorada (medida por MRI), lo que refleja una "estabilización" inducida por
el ejercicio de HIF-1α. Es importante tener en cuenta que la hipoxia no es un requisito para la
activación y el aumento de la expresión de HIF-1α. Por ejemplo, la expresión de HIF-1α aumenta
con el estiramiento mecánico cíclico en las células del músculo liso vascular (45 ); por lo tanto, el
aumento del estiramiento de los vasos sanguíneos tumorales asociados con el ejercicio también
puede proporcionar un estímulo para el aumento de la expresión de HIF-1α observado después
del entrenamiento en estos estudios.

A pesar de estos datos preclínicos prometedores, hay poca información sobre los efectos directos
del entrenamiento con ejercicios en el microambiente tumoral de los seres humanos. Esto no
debería sorprender, ya que la suspensión o la prolongación del inicio de la terapia adyuvante para
investigar los efectos independientes del ejercicio en el microentorno del tumor plantearían
importantes preocupaciones éticas. Sin embargo, pruebas recientes sugieren una regulación a la
baja del factor nuclear kappa potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kB) en
tumores de mama de sujetos humanos que combinaban entrenamiento con ejercicios aeróbicos
con quimioterapia versus quimioterapia sola ( 38 ). Así, el trabajo de Jones et al. ( 38) ha
demostrado no solo la viabilidad, sino también los beneficios potenciales del entrenamiento con
ejercicios aeróbicos en pacientes humanos con cáncer de mama que se someten a quimioterapia
neoadyuvante. Actualmente, solo hay información limitada sobre el efecto del ejercicio sobre las
características del tumor para otros tipos de cáncer .

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El ejercicio y el ambiente "antitumoral"

El ejercicio aeróbico, específicamente el ejercicio de intensidad moderada, puede tener el

potencial de mejorar el resultado terapéutico. No solo mejorando la perfusión tumoral y la
administración de fármacos, como se propone en nuestro modelo, sino también comprometiendo
una respuesta inmune sistémica antitumoral. El sistema inmunitario innato, nuestra primera
respuesta contra agentes extraños, se compone, en parte, de macrófagos, neutrófilos y células
asesinas naturales (NK).

En respuesta al ejercicio de alta intensidad, se reducen las respuestas proinflamatorias y la función

de las células inmunitarias, lo que reduce la respuesta inmunitaria. Según lo revisado por Martin et
al. ( 46 ), la intensidad del ejercicio y el riesgo de infección tienden a seguir una "curva J", donde el
riesgo de infecciones del tracto respiratorio superior depende de la intensidad del ejercicio. A la
inversa, el ejercicio de intensidad moderada parece proporcionar un efecto protector contra las
infecciones ( 17 ). Una revisión extensa de la literatura actual sobre citotoxicidad NK por Zimmer et
al. ( 47) descubrió que la activación de las células NK depende del tipo de ejercicio, la intensidad y
la frecuencia, pero algunos regímenes de ejercicio pueden inducir la movilización y activación de
las células NK, lo que puede tener un gran impacto en el resultado. De hecho, un estudio reciente
en melanoma ( 48 ) demostró que el ejercicio voluntario incrementó la infiltración de células NK
en el tumor que se correlacionaba con una disminución en la tasa de crecimiento del tumor.
Además de las células NK, los datos publicados sobre la influencia del ejercicio en los macrófagos (
49 ) indican que el ejercicio regular puede dar como resultado la polarización de los macrófagos
M1 y una mejor cicatrización de las heridas, promoviendo así una respuesta antitumoral.
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Consideraciones y limitaciones

Hay varias consideraciones que deben reconocerse tanto en el diseño como en la interpretación
de los estudios de oncología de ejercicios en humanos y modelos preclínicos. La clave para
predecir y comprender cómo un tumor sólido responde al ejercicio es determinar el tejido del
huésped y las respuestas regionales al ejercicio, con respecto al control cardiovascular, la
intensidad y la duración del ejercicio complican este problema. Los datos que se presentan en
modelos preclínicos reflejan una intensidad leve a moderada de ejercicio (~ 60% del VO 2 máx ). A
esta intensidad de ejercicio, el flujo de sangre a los órganos reproductivos no cambia en
comparación con los valores en reposo ( 15), resultando en reducciones mínimas regionales o del
tejido huésped en la perfusión determinadas por el procedimiento de tinción de Hoechst-33342.
En contraste, el ejercicio de mayor intensidad con aumentos significativos en las concentraciones
de hormonas plasmáticas (como la NE, la angiotensina II) puede elevar la resistencia vascular
regional y del tejido del huésped, lo que potencialmente reduce el flujo de sangre a un tumor,
aunque esto aún no se ha determinado.

The tumor vasculature is intricately intertwined with the host tissue, such that host-tissue vascular
responsiveness will undoubtedly influence tumor perfusion. Xenografts of tumor biopsies or
tumor cells in rodents are common to determine tumorigenesis and the efficacy of therapeutic
interventions. Ectopic transplantation of tumors or tumor cells injected subcutaneously are
routine routes to grow and study cancers in preclinical models because of the ease of access and
the minimal stress placed upon the animal. However, such ectopic tumors likely do not
recapitulate tumor interactions with the host tissue of those grown in the organ of origin
(orthotopic implantation). Given vascular function is organ and tissue specific, the tumor model
and location are particularly important during exercise. This can be clearly demonstrated in
preclinical models when the same tumor cell line is grown orthotopically versus ectopically
(prostate tumor cells injected subcutaneously in the flank). In response to moderate-intensity
exercise, the host tissue of an ectopic tumor (es decir , tejido adiposo subcutáneo) demuestra una
reducción en el flujo sanguíneo, mientras que no hay cambios en la perfusión del tejido huésped
del tumor ortotópico ( 36 ). Consistente con la hemodinámica del tejido del huésped alterada, las
respuestas del flujo sanguíneo al ejercicio en el ectópico se reducen y aumentan en los tumores
ortotópicos ( 36 ). Esto muestra claramente la importancia del tejido huésped y su interacción con
el tumor durante el ejercicio. Por lo tanto, al determinar las respuestas de perfusión al ejercicio (u
otras intervenciones que pueden afectar las respuestas cardiovasculares locales o sistémicas), la
ubicación del tumor es crítica para la correcta interpretación de los resultados, ya sea en modelos
preclínicos o en humanos.

La mayoría de los estudios preclínicos en animales utilizan el ejercicio voluntario versus el ejercicio
forzado ( 3 ) para reducir el estrés de la intervención en el (los) animal (es) e inducir un fenotipo
"ejercitado" en el animal. Cabe señalar que el ejercicio en humanos, en particular más del 50% -
60% de su capacidad aeróbica, induce la liberación de varias hormonas del estrés (como el
cortisol). Por lo tanto, con la mayoría de las intervenciones de ejercicio en humanos y animales, el
estrés es inevitable, pero puede controlarse. El desafío con el ejercicio voluntario es la
cuantificación de parámetros como la intensidad del ejercicio, lo que dificulta la determinación de
la base mecánica del ejercicio en el microentorno del tumor y la traducción. Como el lector puede
apreciar, hay diferencias significativas, tanto a nivel local como sistémico ( es decir,, presión
arterial, respuesta humoral, etc.), dependiendo de la modalidad de ejercicio (intervalo vs
continuo), intensidad (moderada / severa / exhaustiva) y duración. Por lo tanto, se necesita una
prescripción detallada del ejercicio (frente a recomendaciones de ejercicios oscuros como kcal · d -
1 ) para traducir los mecanismos específicos de la progresión del cáncer y los cambios en el
microentorno del tumor en modelos animales, así como para proporcionar la medicina
personalizada que los pacientes con cáncer merecen.

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Resumen

Se sabe que el ejercicio tiene un impacto positivo para el paciente que se está sometiendo a un
tratamiento contra el cáncer al mitigar los efectos secundarios de la terapia. Además, el ejercicio
se considera un componente integral de la recuperación de la enfermedad. Poco se sabe con
respecto a los efectos de un ataque agudo o un programa de entrenamiento prolongado sobre la
fisiología del tumor. Hemos proporcionado evidencia que respalda nuestra hipótesis de que el
ejercicio aeróbico puede mitigar la hipoxia tumoraly alterar el microambiente tumoral. Es
probable que tales cambios conduzcan a un tumor menos agresivo y, potencialmente, respondan
mejor a los tratamientos tradicionales (adyuvantes). Fuera del microentorno del tumor, existen
beneficios del ejercicio a nivel sistémico, como el aumento de la función inmunológica que puede
crear un entorno "antitumoral". Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para comprender
1) los eventos que ocurren dentro de un tumor durante el ejercicio en casi todos los tipos de
cáncer , ya que los datos actuales reflejan solo el cáncer de próstata , y 2) los parámetros de
ejercicio ( es decir,, intensidad, duración, modalidad, etc.) asociados con cambios mecánicos en el
microentorno del tumor para facilitar la traducción al paciente humano, ya que actualmente solo
hay datos limitados tanto en modelos preclínicos como en pacientes humanos. En cualquier caso,
el tratamiento con ejercicios aeróbicos se considera como un enfoque de "no causar daño" que
puede brindar beneficios significativos para el paciente que recibe tratamiento contra el cáncer
tanto a nivel sistémico como potencialmente específico del tumor, y la adopción de un programa
de ejercicio supervisado debe considerarse un componente De atención estándar con esta
enfermedad. En particular, los cánceres como el de mama, próstata, cabeza y cuello, y el páncreas
son propensos a fallas terapéuticas debido a la naturaleza aberrante del microambiente y podrían
beneficiarse de una intervención de ejercicio.

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Reconocimiento
El apoyo para estos proyectos se obtuvo de la Sociedad Americana del Cáncer (RSG-14-150-1-CCE)
a BJB

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