PERKEMBANGAN DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI PITUITARI ADENOMA

Pituitari adenoma adalah neoplasma yang paling sering terjadi. Klasifikasinya didasarkan pada ukuran,
invasi jaringan sekitar, kasus sporadik dan familial, aktifitas biokimiawi, manifestasi klinis, karakteristik
morfologi, respon terhadap pengobatan dan kekambuhan. Meskipun dianggap sebagai tumor jinak,
beberapa dari tumor ini sulit diobati karena cenderung berulang meskipun sudah diobati dengan terapi
yang terstandarisasi. Tumor yang fungsional lebih sulit lagi untuk menormalkan aktifitas biokimiawinya.
Pendekatan terbaru untuk diagnosis dini, sebagaimana variatifnya perspektif dalam pengklaisifikasian,
mungkin dapat membantu mengidentifikasi subkelompok pasien dengan karakteristik yang sama,
menciptakan kesempatan untuk mencocokkan tiap pasien dengan pilihan terapi yang disesuaikan
dengan baik. Pada jurnal ini, kami mempersembahkan kajian mengenai perkembangan diagnosis dan
klasifikasi pada berbagai subkelompok pasien pituitari adenoma yang mungkin dapat ditatalaksana
dengan pertimbangan khusus berdasarkan subkelompok tumornya.

Kata kunci : diagnosis, genetics, pathology, acromegaly, multiple endocrine neoplasia type 1, pituitary
adenoma, familial isolated, Carney complex

PENDAHULUAN

Pituitari adenoma adalah tumor jinak dengan angka kekerapan sekitar 15-20% dari seluruh neoplasma
intrakranial. Gejalanya bisa berupa disfungsi pituitari, defisit neurologis (khususnya gangguan pada
fungsi penglihatan), dan atau invasi pada kompartment parasellar dan atau sinus sfenoid. Adanya sistem
endokrin yang aktif memberikan tantangan baru khususnya dalam menormalisasikan produksi hormon
oleh tumor tersebut. Awalnya dianggap sebagai tumor yang sporadik, beberapa dari tumor ini ternyata
berkaitan dengan sindrom familial/keturunan. Secara morfologi, pituitari adenoma muncul sebagai
kelompok heterogen tumor dan diperlukan klasifikasi yang tepat dari tumor ini.

Diagnosis dini tumor pituitari sangatlah dianjurkan dan klasifikasi yang tepat dari tumor ini adalah hal
penting khususnya untuk penatalaksanaan dan prognosis. Pituitari adenoma saat ini diklasifikasikan
berdasarkan temuan klinis, radiologis, endokrinologi, ukuran tumor, serta derajat invasifnya.
Berdasarkan studi morfologi/patologi, tumor ini awalnya diklasifikasikan berdasarkan karakteristiknya
dengan pewarnaan (stain) hematoxylineosin sebagai adenoma asidofilik, amfofilik, dan kromofobik.
Penyeledikan imunohistokimia mencapai kemajuan besar dalam mengindentifikasi produksi hormone
oleh sel tumor. Mikroskop electron menambahkan informasi lebih lanjut dengan mendefinisikan jenis
sel tumor dan ultrastrukturnya. Metode molekular/genetic/epigenetic terbaru masih dalam fase awal
memerlukan penelitian lebih lanjut.

Kendatipun sudah menggunakan protokol pengobatan standar, beberapa adenoma hipofisis bisa
memiliki pertumbuhan yang agresif secara klinis dengan kecenderungan untuk kambuh, menjadi
berukuran besar, dan/atau menginvasi struktur sekitarnya. Saat ini, tidak ada persetujuan mengenai
diagnosis adenoma agresif. Pengenalan dini keagresifan dan prediksi perilaku tumor hipofisis masih
merupakan suatu tantangan. Tidak ada biomark (penanda) yang spesifik dan diterima secara universal.
Pada beberapa kasus diagnosis subtipe histologi adenoma hipofisis yang tepat dapat memprediksi
perilaku keagresifan secara klinis. Disini, kami menyajikan kemajuan baru dalam mendiagnosis
akromegali dan berbagai subkelompok adenoma hipofisis yang mana, menurut pendapat penulis,
pantas untuk disebutkan secara khusus karena perilaku klinis mereka yang khas dan pertimbangan
khusus dalam hal diagnosis, pengobatan, dan follow up.

Kemajuan Diagnosis

Diagnosis Dini pada Akromegali

Kendatipun wujud fisik khas dan komorbiditas signifikannya, diagnosis acromegaly dapat memakan
waktu beberapa tahun. Pertumbuhan yang lambat dan berbahaya serta perubahannya seringkali tidak
disadari oleh pasien, anggota keluarga, teman-teman, dan dokter. Meskipun perawatan bedah dan
medis baru telah hadir seiring dengan perkembangan uji laboratorium baru, diagnosis pasien dengan
acromegaly belum berubah dalam beberapa tahun. Reid dkk., mempelajari 324 pasien dari institusi yang
sama selama dua periode waktu dan tidak ditemukan pebedaan yang signifikan dalam hal gejala klinis,
ukuran tumor, dan lambatnya diagnosisnya pada kedua kelompok. Pengenalan klinis acromegaly belum
mengalami peningkatan selama 25 tahun terakhir. Pendekatan baru untuk diagnosis awal acromegaly
baru baru ini telah diusulkan. Berdasarkan foto-foto yang ada, Miller dkk., menilai keakuratan diagnosis
acromegaly antara program computer dan dokter umum (general physician). Keakuratan diagnosis
model computer adalah 86%, sedangkan pada dokter hanya 26%. Dalam penelitian serupa, Schneider
dkk., membandingkan keakuratan klasifikasi dari acromegaly dengan menggunakan perangkat lunak
analisis wajah. Program mereka dengan tepat mengklasifikasi 71.9% pasien dibandingkan dengan 63.2%
oleh para ahli dan 42.1% oleh internis (ahli penyakit dalam) umum. Pada kedua penelitian, analisis
computer meraih diagnosis yang lebih baik daripada diagnosis yang dilakukan ole dokter. Dengan
menggunakan foto-foto dan software khusus, deteksi dan diagnosis dini perubahan acromegaly menjadi
mungkin, bahkan dalam kasus dengan dugaan klinis yang rendah. Pendekatan yang inovatif ini membuka
kemungkinan bahwa, dalam waktu dekat, dengan menggunakan software khusus, aplikasi seluler, dan
jaringan kapiler (capillary networks), diagnosis dapat dibuat lebih dini. Pada masyarakat yang terdiri dari
pasien yang berpengetahuan luas, kemajuan teknologi tingkat tinggi, dan akses internet yang mudah,
cara baru untuk meningkatkan diagnosis dini acromegaly harus diimplementasikan/diterapkan.

Kemajuan dalam Klasifikasi

Tumor hipofisis familial

Temuan terbaru telah menunjukan keberadaan sindrom tumor hipofisis familial. Sindrom ini mewakili
kelompok penyakit dengan berbagai latar belakang genetic dan variabel fenotipe. Yang paling sering
terlihat adalah multiple endocrine neoplsma tipe 1 (MEN 1), familial isolated pituitary adenoma (FIPA),
dan Carney complex (CNC) (Gambar 1). Sindrom familial tidak biasa lainnya, antara lain
somatotropinoma/paraganglioma, pituitary blastoma, dan sindrom X-linked acrogigantism (X-LAG).
Mereka tidak akan dibahas karena bukan termasuk ruang lingkup ulasan ini.

Multiple endocrine neoplasia tipe 1 (MEN1) merupakan gangguan autosomal-dominan yang ditandai
oleh tumor hipofisis, paratiroid, pencernaan endokrin, dan korteks adrenal. Bertempat pada kromosom
11q13, MEN1 adalah gen penekan tumor yang mengkodekan menin, protein nuclear terlibat dalam
regulasi transkripsional, stabilitas genom, pembelahan sel, dan proliferasi. Sekitar 5 –10% pasien dengan
MEN1 fenotipe bisa tidak mendangandung mutasi dalam wilayah pengkodean dari gen MEN1. Pada
kelompok kecil pasien, ditemukan mutasi pada CDKN1B. Sindrom seperti MEN1 disebut dengan MEN4.
Pasien dengan sindrom MEN1 biasanya memiliki riwayat keluarga MEN1 dan mutasi gen MEN1, yang
dapapt diindentifikasi pada 70 – 95% pasien. Diagnosis klinis ini ditetapkan ketika 2 dari gambaran
tersebut hadir bersamaan dengan yang berhubungan tingkat pertama dengan MEN1 yang ada. Tumor
hipofisis pada pasien MEN1 hadir dari 10 hingga 60% dan mereka dapat menjadi wujud klinis pertama
pada hingga 15% kasus. Adenoma hipofisis yang berkaitan dengan MEN1 berbeda dengan sporadic.
Pada MEN1, biasanya mereka didiagnosa pada usia awal, seringkali macroadenomas, sering resisten
terhadap terapi medis dan dengan tingkat rekurensi yang tinggi. Walaupun adenomas penghasil PRL dan
GH adalah yang paling sering, hampir semua jenis adenoma hipofisis dapat terjadi. Karena fakta bahwa
hiperparatiroidisme primer ada pada sebagian besar (sekitar 90%) pasien MEN1, hyperplasia
paratiroid/adenoma/karsinoma harus dikesampingkan dia semua kasus adenoma hipofisis yang
nampaknya sporadis. Dalam setting (keadaan) ini, pemeriksaan keenjar paratiroid dan fungsinya dapat
membantu mendeteksi pasien dengan kemungkinan MEN1 (Gambar 1). Karakterisasi produk gen MEN1,
menin, juga dapat dicapai dengan menggunakan imunohistokimia (IHC) oleh antibody MEN-1 spesifik-
lokasi (site-specific). Disini, menin dapat dilokalisasi ke nucleus adenoma hipofisis yand dikeluarkan dari
pasien dengan MEN1.

Adenoma hipofisis terisolir familial ditandai oleh adanya adenoma hipofisis pada 2 atau lebih anggota
famili. Prevalensi FIPA tidak diketahui namun kemungkinan serupa dengan MEN1. Pada 20% dari famili
ini, ditemukan mutasi pada gen protein yang berinteraksi dengan reseptor aryl-hydrocarbon (AIP, aryl-
hydrocarbon receptor interacting protein) . Pada pasien dengan adenoma hipofisis sporadic berusia
dibawah 18 tahun, mutasi AIP ada pada sekitar 20% nya. FIPA menunjukan pola dominan autosomal
dengan penetrasi yang tidak lengkap dan variasi luas antar famili. Famili yang terkena dampak dapat
diklasifikasikan sebagai mutasi-positif AIP atau mutasi-negatid AIP dan berdasarkan fenotipnya : (a)
homogen, jika ada jenis adenoma hipofisis yang sama, atau (b) heterogeen. Jika jenis tumor yang
berbeda terjadi dalam famili yang sama. Ada beberapa perbedaan antara mutasi-positif AIP dan mutasi-
negatif AIP (Gambar 1). Pada pasien mutasi-positif AIP, rata-rata usia kemunculan (onset) lebih rendah
(20 – 24 tahun), sebagian besar adalah laku-laki (63.5%), dan mereka ada di 85% kasus dengan tumor
penghasil GH atau GH/PRL. Pasien acromegalic mutasi-positif AIP mengalami tumor yang lebih besar dan
lebih invasive (Gambar 1). Saat ini, data yang dipublikasikan tidak konklusif dalam hal perilaku klinis
pasien mutasi-negatif AIP. Diagnosis AIP terkait FIPA pada analisis merinci adenoma hipofisis
berdasarkan sekresi hormone, pencitraan (imaging), dan hasil histologis. Dengan menggunakan teknik
IHC, pada kasus dimana pasien mengalami mutasi-positif AIP, immunostaining terhadap translokator
nuclear reseptor aryl hydrocarbon (ARNT, aryl hydrocarbon receptor) dan reseptor aryl hydrocarbon
(AHR) akan menunjukan penurunan ekspresi protein ARNT dan meningkatkan lokalisasi AHR dalam
nukleus. Peningkatan ekspresi AHR nukleur di adenomas hipofisis dengan mutasi AIR dapat
mengindikasikan hilangnya singyal pada enzim fosfdiesterasi 2 (PDE2A), yang biasanya mengatur siklus
mengatur adenosine monofosiklik siklik phae (cAMP). Sehingga, ada peningkatan pada konsentrasi
cAMP yang dapat menyebabkan pembentukan adenoma hipofisis berikutnya.

Carney complex, suatu sindrom dominan autosomal, ditandai dengan gambaran berikut: beberapa lesi
kulit (nevus biru (tanda-tanda warna biru), noda-noda pigmentasi, dan lentigin mukosa (bercak-bercak
coklat)), myxoma jantung, akromegali, psammomatous melanocytic schwannoma, thyroid carcinoma,
primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) dengn sindrom Cushing. Ia diproduksi oleh
inaktivasi mutasi subunit regulator 1-α dari protein kinase A (PRKAR1). Diagnosis dapat ditetapkan ketika
dua dari gambaran-gambaran utama yang disebutkan diatas terjadi, atau adanya satu gambaran utama
dan inaktivasi mutasi PRKAR1A, atau relatif tingkat pertama dengan cnc. Wujud klinis bervariasi bahkan
dalam anggota famili yang sama dan sepertiga pasien muncul sebagai kasus yang simplex (sporadis).
Lentiginosis merupakan gambaran paling umum dari CNC (70%) terdiri dari macula kecil, 2 – 10 mm,
berwarna coklat hingga hitam pada bibir, kelopak mata, telinga, dan alat kelamin, dan dapat muncul
pada saat lahir dan memperoleh karakteristik klinis mereka saat pubertas. Sindrom Cushing independen
ACTH yang disebabkan oleh PPNAD merupakan perwujudan endokrin utama (60%) yang diikuti oleh
acromegaly akibat adenoma hipofisis atau adenohypophyseal hyperplasia.

Dalam semua kasus adenoma hipofisis yang nampak sporadis, usaha untuk mengenali sindrom familial
harus dilakukan karena banyak kasus dimana perilaku klinis dan respons terhadap pengobatan berbeda.
Hiperparatiroidisme primer harus dikesampingkan, karena ia ada paa 90% pasien MEN1. Jika gambaran
klinis MEN1 lain muncul, analisis mutasi MEN1 harus dilakukan. Pada pasien dengan tumor yang
didiagnosa sebelum 18 tahun, serta pasien dengan makroadenoma sebelum usia 30 tahun, disarankan
untuk men-skrining (menyaring) mutasi MEN1 dan/atau AIP. Dugaan klinis CNC harus ditimbulkan pada
pasien dengan lentiginosis dan sindrom Cushing atau acromegaly (Gambar 1).

Kemajuan pada Klasifikasi Morfologi

Adenoma Hipofisis Somatotrof

Adenoma penghasil GH terdiri dari 10 hingga 15% dari semua adenoma hipofisis. Subtipe morfologi yang
lebih umum adalah adenoma somatotrof bergranula padat dan jarang. Densely granulated somatotroph
adenoma (DGSA, adenoma somatotrof bergranula padat) merupakan tumor asidofilik dengan
imunopositif yang menyebar dan intens. Imunnostaining menunjukan keratin berat molekum rendah
(LMWK, low molwcular weight keratin), Cam5.2, pada pola perinuklear yang menyebar. Sparsely
granulated somatotroph adenomas (SGSA, adenoma somatotrof bergranula jarang) terdiri dari sel
chromophobic atau acidophilic ringan. Imunopositif untuk GH bersifat variabel, ia biasanya langka dan
berintensitas rendah. Tubuh berserat nya, yang mula-mula digambarkan oleh mikroskop electron dan
sesuai dengan akumulasi dari sirokeratin paranuklear, merupakan gambaran khas dari jenis tumor ini/
Dengan IHC, menggunakan LMWK (Cam5.2) indentifikasi pola “dot (titik)” paranuklear adalah
karakteristik dari jenis tumor ini dan berkorelasi dengan hasil mikroskopis electron. Dalam penelitian
terbaru, korelasi antara subtipe dan respon klinis telah dikonfirmasi. Karakteristik klinis, hispatologi, dan
radiologi dari pasien acromegalic dijadikan subjek pada analisis cluster oleh Cuevas – Ramos dkk.
Mereka mengklasifikasikan pasien acromegalic kedalam tiga kelompok berdasarkan perbedaan
signifikan dalam morfologi, keagresifan tumor, respon terhadap pengobatan, profil profil ekspresi
reseptor permukaan somatotrof, dan hasil dari penyakit. Tipe-1 terdiri dari pasien dengan tumor GH
bergranula padat, mikro atau makroadenoma dengan ekspresi reseptor somatostatin (SSTR2,
somatostatin receptor 2), dan p21 yang lebih tinggi, penghambat kinase yang dependen terhadap siklin
(CDKI, cyclin-dependent kinase inhibitor). Tipe-2 terdiri dari pasien dengan gabungan antara tumor GH
bergranula adat dan jarang, dan tipe-3 terdiri dari pasien dengan tumor GH bergranulasi jarang. Mereka
menemukan bahwa adenoma tipe-3 merupakan makroadenoma agresif, dan terdiri dari pasien dengan
hasil yang merugikan, meskipun menerima lebih banyak modalitas perawatan. Klasifikasi yang diusulkan
ini dapat mengindentifikasi perbedaan pola keagresifan dan hasil penyakit pada pasien acromegalic dan
ini bisa menjadi alat yang berguna untuk seleksi kriteria dalam penelitian klinis. Perbedaan klinis nyata
berguna antara DGSA dan SGSA, karena pengenalan mereka sangat membantu sejauh prognosis dan
perawatan yang bersangkutan. Penilaian noda (stain) reseptor somatostatin 2 dan 5 (SSTR2, SSTR5)
dapat berguna untuk memprediksi respons terhadap perawatan medis.

Adenoma Sel Crooke

Adenoma yang mensekresi ACH terdiri dari 10 – 15% dari semua adenoma hipofisis dan memberikan
tiga subtipe morfologi yang berbeda. Subtipe kortitrof bergranulasi padat adalah yang paling umum.
Tumor ini terdiri dari basofilik atau amfofilik, sel positif PAS, imunopositif ACTH yang kuat dan LMWK
(Cam5.2) dalam pola perinuklear. Dengan mikroskop electron, banyak granula sekretorik dicatat dan
seikat filament keratin terlihat disekitar nucleus, sesuai dengan immunostaining LMWK (Cam5.2)
perinuklear. Pasien dengan penyakit Cushing dan sindrom Nelson biasanya menunjukan subtipe
histologis ini. Adenoma kortikorof bergranulasi jarang, adalah subtipe kedua yang langka. Ia
imunopositif untuk LMWK (Cam5.2) dan bersifat variabel untuk ACTH.

Adenoma sel Crooke merupakan subtipe ketiga, Pada tahun 1935, Crooke yang pertama menjelaskan
gambaran histologis dari adenohipofisis pada pasien dengan sindrom Cushing. Ia menyadari bahwa,
dengan keberadaan adenoma pensekresi ACTH, kortikotrof non-neoplastik sering menunjukan
akumulasi/pengumpulan intracytoplasmic, material hyaline perinuklear. Sel Crooke ini dianggap
kortikotrof yang mana dibawah keberadaan kelebihan glukokortikoid, mengalami akumulasi besar dari
sitokeratin perinuklear. Menggunakan immunostaining LMWK (Cam5.2), terlihat pola seperti cincin yang
kuat disekitar nucleus, dengan perpindahan imunoreaktifitas ACTH dibawah sel membrane. Pada
beberapa adenoma penghasil ACTH, untuk alasan yang tidak diketahui, terdapat perubahan besar
hyaline disebagian besar sel, sama seperti sel Crooke yang terlihat pda adenohipofisis pasien dengan
glukokortikoid berlebih. Alasan mengapa sel-sel ini memproduksi ACTH, dan pada saat yang bersamaan
menunjukan perubahan hyaline Crooke, tidak dipahami dengan baik. Tumor yang mengandung sesuatu
yang disebut material hyaline Crooke dalam sitoplasma mereka lebih dari 50% diklasifikasikan sebagai
adenoma sel Crooke. Seperti yang disebutkan, tumor sel Crooke dapat memproduksi ACTH yang
menyebabkan penyakit Cushing pada 75% kasus, atau dapat menjadi diam secara endokrinologi. Mereka
seringkali menunjukan perilaku klinis yang agresif, dengan tingkat rekurensi dan invasive yang tinggi;
oleh karenanya, direkomendasikan pengawasan ketat dan pengobatan multimodal.

Adenoma Hipofisis Agresif

Berdasarkan World Health Organisation (WHO), tumor hipofisis diklasifikasikan sebagai adenoma khas,
adenoma atipikal, dan karsinoma. Sebagian besar adalah adenoma khas, dengan gambaran histologis
yang monoton. Mereka tumbuh dengan lambat, memiliki batas yang tegas, adenoma non-invasif, tidak
menunjukan plemorphism sel-sel utama dan nuclear, beberapa bentuk mitotic, dan indeksi nuclear Ki-67
< 3%. Adenoma atipikal merupakan tumor yang memperlihatkan “gambaran morfologis tidak normal
yang cenderung berperilaku agresif”, seperti pertumbuhan invasive, peningkatan indeksi mitosis, indeks
label Ki-67 > 3%, dan pewarnaan nuclear yang ekstensif uantuk protein p53. Karsinoma hipofisis hanya
dapat didiagnosis jika serebrospinal dan/atau metastatis sistemiknya didokumentasikan. Mereka dapat
berkembang dengan transformasi dari adenoma atau tumbuh dari awal (arise de novo) dari sel
adenohypophyseal non-tumor. Karsinoma hipofisis lebih sering menghasilkan PRL atau ACTH. Namun
GH, TSH, FSH, LH, atau subunit alfa juga dapat diproduksi atau mereka dapat menjadi negative secara
immunohistokemikal.

Klasifikasi WHO untuk adenoma tipikal dan atipikal tidak berkorelasi dengan perilaku klinis. Dari semua
adenoma tipikal tidak ada yang memiliki evoluasi klinis yang jinak, begitu juga pada semua adenoma
atipial, tidak memiliki kecenderungan untuk kambuh atau menyerang struktur sekitarnya. Beberapa
tumor menunjukan tingkat rekurensi yang tinggi, resisten terhadap pengobatan konvensional, dan invasi
ke kompartemen parasellar dan/atau sinus sphenoid, seringkali membutuhkan banyak operasi. Mereka
nampaknya menunjukan entitas yang berbeda dan dapat didenisikan sebagai adenoma hipofisis agresif.
Perbedaan dan defines mereka bersifat kontroversial dan sulit dipahami. Secara morfologi, mereka
bersifat pleomorfik, mengandung gambaran mitotic, dan memiliki proliferative sel yang cepat. Penilaian
label nuclear Ki-67, lebih dari 10%, maka tumor dapat diklasifikasikan sebagai adenoma agresif,
walaupun belum ada kesepakatan akan hal ini. Klasifikasi klinikopatologis terbaru, yang
memperhitungkan proliferasi marke, invasi ke sinus sphenoid dan cavernous, serta ukuran, telah
diajukan. Untuk kriteria invasifnya, penulis mempertimbangkan tanda histologis dan/atau radiologi
invasi sinus cavernous atau sinus sphenoid. Untuk penilaian proliferasi sel, setidaknya dua dari tiga
kriteria berikut harus ada: Ki-67 ≥ 3%, 2 atau lebih mitosis per 10 high-powe fields (bidang daya tinggi)
dan imunopositif p53. Adenoma hipofisis diklasifikasikan kedalam lima kelompok berdasarkan
proliferasi, dan metastatis. Setelah follow-up 8 tahun, tumor invasive dan proliferasi mengalami
peningkatan probabilitas dari persistensi atau perkembangan tumor. Selanjutnya, berdasarkan fakta
bahwa enam dari delapan karsinoma dalam rangkaian mereka diklasifikasikan sebagai invasive dan
proliferaif pada operasi pertama, penulis menduga bahwa mereka kemungkinan adalah tumor ganas
tanpa metastatis dan mengusulkan istilah tumor yang dicurigai keganasannya digunakan untuk mereka.
Penulis lain telah menyarankan istilah karsinoma in situ atau karsinoma hipofisis premetastatik dalam
fase sellar.

Adenoma agresif dapat menghasilkan GH, PRL, ACTH, TSH, FSH, LH, subunit alfa, atau mereka dapat
menjadi imunonegatif. Beberapa adenoma agresif sifatnya diam, tidak menghasilkan hormone secara
berlebihan, dan tidak berhubungan secara klinis dengan kelebihan hormone. Pertanyaan timbul apakah
adenoma hipofisis agresif memiliki potensi ganas. Mungkin beberapa dari mereka sebenarnya adalah
karsinoma tanpa bukti metastatis yang kuat. Beberapa karsinoma bisa memiliki sifat ganasnya sebelum
metastatis dapat terdeteksi dan dapat bermetastatis setelahnya. Ini merupakan suatu pertanyaan
penting; begitupun keputusan dari pertanyaan tersebut. Jelaslah bahwa biomarker (penanda) baru
harus diselidiki untuk menyelesaikan masalah perilaku biologis dari adenoma hipofisis agresif dan
karsinoma. Mungkin terdapat dua alternative karsinoma dapat berkembang: baik secara de novo (dari
awal) dari sel adenohypophyseal non-tumor normal atau berubah secara bertahap dari adenoma
menjadi adenoma agresif dan karsinoma. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih pasti lagi dalam
mengenali dan mengindentifikasi tumor hipofisis yang agresif.

Faktor Transkripsi Hipofisis

Pada saat perkembangan, proses diferensiasi sel dikoordinasi oleh faktor transkripsi spesifik/tertentu.
Mereka juga punya perkiraan peran dalam menentukan sitodiferensiasi dan produksi adenoma hipofisis,
dan dapat membantu dalam pengklasifikasian mereka. Tumor hipofisis adalah adenoma jinak
monklonal, dan mensekresi hormone spesifik yang mencerminkan sel asal mereka yang berbeda.
Pituitary-specific transcription factor 1 (Pit-1, faktor transkripsi spesifik hipofisis 1) yang dapat
menghasilkan GH, PRL, dan/atau TSH. T-box transcription factor TBX19 (Tpit) mengindentifikasi
kortikotrof. Esterogen receptor alpha(ER-α) bekerja sama dengan Pit-1 untuk meningkatkan sekresi PRL;
oleh karenanya, koekspresi Pit-1 dan ER-α erlihat dalam laktotrof. Guanine-Adenine-Thymine-Adenne
binding protein 2 (GATA-2) nampak sebagai kontributor penting bagi perkembangan thyrotroph dan
koekspresi dengan Pit-1 pada thyrotrophs. Ekspresi steroidogenic factor 1 (SF1), ER-α, dan GATA-2
mengindentifikasi gonadotrophs. Demonstrsi imumunohistochemical faktor transkripsi meembantu
mengklasifikasi adenoma hipofisis secara akurat (Gambar 2), khususnya pada kasus rendah atau tidak
adanya kandungan hormone yang dapat diindentifikasi.

Penemuan plastisitas sel adenohypophyseal telah merubah pemikiran kira akan klasifikasi tumor
hipofisis. Sebelumnya, telah disetujui secara universal bahwa sel hipofisis hanya dapat memproduksi
satu hormone, tidak dapat meruba morfologi dan produksi hormonal mereka, dan tidak dapat berubah
menjadi jenis sel lain. Konsep ini telah terbukti tidak akurat dan temuan plastisitas sel adenhypophyseal
merubah pemahaman kita sepenuhnya. Saat ini, bukti konklusif menunjukan bahwa sel
adenohypophyseal dapat berubah menjadi jenis sel lain, mereka dapat memproduksi lebih dari satu
hormone hipofisis, dan dapat merubah morfologi dan fenotip mereka. Plastisitas sel adenohypophyseal
juga mengubah pandangan kita mengenai tumor hipofisis. Faktor-faktor yang mempengaruhi perubahan
sel hipofisis tidak dikenal dengan baik dan pekerjaan lebih diperlukan untuk mengkonfirmasi mekanisme
dibalik plastisitas sel. Plastisitas sel adenohypophyseal dapat memiliki pengaruhi besar dalam klasifikasi
tumor hipofisis yang tepat. Mungkin saja sel adenoma hipofisis dapat merubah morfologi dan fenotip
mereka dan berubah menjadi jenis sel lain. Selain itu, beberapa laporan juga menunjukan bahwa
adenoma jinak yang pertumbuhannya lambat dapat berubah menjadi adenoma agresif atau karsinoma.

Marker (penanda) Transformasi Adenoma Hipofisis

Pencarian marker baru dan terpercaya untuk memprediksi perilaku tumor hipofisis saat ini sedang
berlangsung. Beberapa marker menjanjikan, namun, kegunaan mereka untuk secara pasti
menindikasikan transformasi tumor hipofisis masih diperdebatkan. Studi sebelumnya mengenai marker
seperti galactin-3 an cyclooxygenase II (COX-2) menunjukan hasil yang tidak konsisten. Lainnya, seperti
matix metalloproteinase’s (MMPS), p27, p21, vascular endothelial growth factor (VEGF), CD34, hypoxia-
inducible factor 1 alpha dan pituitary tumor ranforming gene (PTTG, gen pengubah tumor hipofisis),
menunjukan perna yang menjanjikan sebagai marker untuk mengindikasikan perilaku tumor namun
masih diperlukan pekerjaan lebih untuk menjelaskan pern dan nilai prognostic mereka.

Kesimpulan
Klasifikasi tumor hipofisis yang tepat merupakan area penelitian yang penting. Pendekatan baru untuk
diagnosis dini serta persepktif berbeda akan klasifikasi mereka dapat membantu untuk
mengindentifikasi subkelompok pasien yang memiliki karakteristik yang serupa. Pengenalan
subkelompok ini menciptakan kesempatan baru untuk mencocokan tiap pasien dengan pilihan
pengobatan yang dipersonalisasi. Dariubkelompok pasien yang dibahas disini, beberapa karakteristik
spesifik dapat memprediksi perilaku klinis dan respons mereka terhadap pengobatan. Teknologi baru
dapat membantu kita untuk mencapai klasifikasi yang lebiih akurat dan pilihan pengobatan yang lebih
tepat dan dapat diseseuaikan untuk pasien adenoma hipofisis.

Gambar 1. Pertimbangan pada adenoma hipofisis yang Nampak sporadic dan sindrom familial secara
umum
Gambar 2. Klasifikasi adenoma hipofisis