Reading Assignment Telah Dibacakan:

Divisi Endokrinologi Metabolik

Dep. Ilmu Penyakit Dalam FK USU

RSUP HAM / RSUD Pirngadi Medan

GRAVES’ DISEASE

Heri Gunawan, Dian Anindita, Aron Pase, Melati Silvani, Santi Syafril, Dharma Lindarto
Divisi Endokrin Metabolik
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan

PENDAHULUAN

Graves’ disease (penyakit Graves’) yang berasal dari nama Robert J. Graves, MD
(Circa, tahun 1830) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan hipertiroidisme (produksi
berlebihan dari kelenjar tiroid) yang ditemukan dalam sirkulasi darah. Penyakit Graves’ lazim
juga disebut penyakit Basedow. Struma adalah istilah lain untuk pembesaran kelenjar gondok.
Gondok atau goiter adalah suatu pembengkakan atau pembesaran kelanjar tiroid yang abnormal
yang penyebabnya bisa bermacam-macam.

Penyakit Graves’ merupakan bentuk tiroktoksikosis (hipertiroid) yang paling sering

dijumpai dalam praktek sehari-hari. Dapat terjadi pada semua umur, sering ditemukan pada
wanita dari pada pria. Tanda dan gejala penyakit Graves’ yang paling mudah dikenali ialah
adanya struma (hipertrofi dan hiperplasia difus), tirotoksikosis (hipersekresi kelenjar tiroid/
hipertiroidisme) dan sering disertai ophthalmopathy, serta disertai dermopati, meskipun jarang.

Patogenesis penyakit Graves’ sampai sejauh ini belum diketahui secara pasti. Namun
demikian, diduga faktor genetik dan lingkungan ikut berperan dalam mekanisme yang belum
diketahui secara pasti meningkatnya risiko menderita penyakit Graves’. Berdasarkan ciri-ciri
penyakitnya, penyakit Graves’ dikelompokkan ke dalam penyakit autoimun, antara lain dengan
ditemukannya antibodi terhadap reseptor TSH (Thyrotropin Stimulating Hormone Receptor
Antibody/TSHR-Ab) dengan kadar bervariasi.5

Pengobatan penderita hipertiroid sangat komplek, dan masih banyak perbedaan

pendapat dari para ahli tentang cara terbaik dalam pengobatan. Faktor jenis kelamin, umur,
berat ringannya penyakit, penyakit lain yang menyertainya dan toleransi penderita terhadap

1
pengobatan yang diberikan harus dipertimbangkan. Berdasarkan uraian di atas penulis ingin
membahas lebih dalam mengenai penyakit Graves’.12

DEFINISI

Penyakit Graves’ (goiter difusa toksika) yang merupakan penyebab tersering

hipertiroidisme adalah suatu penyakit autonium yang biasanya ditandai oleh produksi
autoantibodi yang memiliki kerja mirip TSH pada kelenjar tiroid. Penderita penyakit Graves’
memiliki gejala-gejala khas dari hipertiroidisme dan gejala tambahan khusus yaitu pembesaran
kelenjar tiroid/struma difus, ophthalmopathy (eksoftalmus/mata menonjol) dan kadang-kadang
dengan dermopati.6

EPIDEMIOLOGI

Dari semua penyebab tirotoksikosis, penyakit Graves’ merupakan penyebab yang

tersering. Penyakit Graves’ meliputi 60-90% penyebab tirotoksikosis di berbagai negara di
dunia. Pada penelitian Wickham di United Kingdom, insidensinya sebesar 100-200 kasus per
100.000 populasi per tahun. Insidensinya pada wanita di UK dilaporkan mencapai 80 kasus per
100.000 populasi per tahun. Distribusi jenis kelamin dan umur pada penyakit hipertiroid amat
bervariasi dari berbagai klinik. Perbandingan wanita dan laki-laki yang didapat di RSUP
Palembang adalah 3,1 : 1 di RSCM Jakarta adalah 6 : 1, di RS. Dr. Soetomo 8 : 1 dan di RSHS
Bandung 10 :1. Sedangkan distribusi menurut umur di RSUP Palembang yang terbanyak
adalah pada usia 21 – 30 tahun (41,73%), tetapi menurut beberapa penulis lain puncaknya
antara 30 – 40 tahun.1,2,12

Jumlah penderita penyakit ini di seluruh dunia pada tahun 1999 diperkirakan 200 juta,
12 juta di antaranya terdapat di Indonesia. Angka kejadian hipertiroid yang didapat dari
beberapa klinik di Indonesia berkisar antara 44,44% – 48,93% dari seluruh penderita dengan
penyakit kelenjar gondok. Di AS diperkirakan 0,4% populasi menderita penyakit Graves’,
biasanya sering pada usia di bawah 40 tahun.6

2
ETIOLOGI

Penyakit Graves’ merupakan salah satu penyakit autoimun yang disebabkan thyroid-
stimulating antibodies (TSAb). Antibodi ini berikatan dan mengaktifkan thyrotropin receptor
(TSHR) pada sel tiroid yang mensintesis dan melepaskan hormon tiroid. Penyakit Graves’
berbeda dari penyakit imun lainnya karena memiliki manifestasi klinis yang spesifik, seperti
hipertiroid, vascular goitre, ophthalmopathy, dan yang paling jarang infiltrative dermopathy.
Ada 3 faktor utama yang berperan pada penyakit Graves’, yaitu faktor genetik, faktor
imunologis dan faktor lingkungan.6
 Faktor Genetik
Penyakit Graves’ mempunyai faktor predisposisi genetik yang kuat, dimana 15%
penderita mempunyai hubungan keluarga yang erat dengan penderita penyakit yang sama.
Sekitar 50% dari keluarga penderita penyakit Graves’ ditemukan autoantibodi tiroid didalam
darahnya. Penyakit ini ditemukan 5 kali lebih banyak pada wanita dibandingkan pria, dan dapat
terjadi pada semua umur. Angka kejadian tertinggi terjadi pada usia antara 20 tahun sampai 40
tahun.
Beberapa gen yang berperan dalam penyakit tiroid autoimun telah diidentifikasi,
seperti: CD40, CTLA4, tiroglobulin, TSH reseptor, dan PTPN22. Beberapa gen ini spesifik
untuk penyakit Graves’ atau tiroiditis Hashimoto, sementara yang lain memberi berperan
terhadap kedua penyakit itu. Gen HLADRB1 dan HLADQB1 juga tampaknya terkait dengan
kerentanan menderita penyakit Graves’. Faktor genetik berkontribusi sekitar 20-30% dari
kerentanan penyakit secara keseluruhan.
Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA4) adalah gen kerentanan
autoantibodi tiroid utama, dan itu adalah regulator negatif aktivasi dari sel-T dan dapat
memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit Graves’. Alel G dari exon1 +49 A/G
single nucleotide polymorphism (SNP) dari gen CTLA4 memicu produksi TPOAb dan
TgAbyang lebih banyak pada pasien yang baru didiagnosis dengan penyakit Graves'. SNP dari
gen CTLA4 ini juga dapat memprediksi kekambuhan penyakit Graves' setelah penghentian
pengobatan dengan thionamide.6
 Faktor imunologis
Penyakit graves’ merupakan contoh penyakit autoimun yang menyerang organ spesifik,
yang ditandai oleh adanya antibodi yang merangsang kelenjar tiroid (thyroid stimulating
antibody atau TSAb). Teori imunologis penyakit graves’ meliputi:
a. persistensi sel T dan sel B yang autoreaktif

3
 b. rendahnya sel T dengan fungsi suppressor
c. adanya cross reacting epitope
d. adanya ekspresi HLA yang tidak tepat
e. adanya klon sel T atau B yang mengalami mutasi
f. stimulus poliklonal yang mengaktifkan sel T
g. adanya reeksposure antigen oleh kerusakan sel tiroid.
Ehrlich menyatakan bahwa dalam keadaan normal, sistem imun tidak bereaksi atau
tidak memproduksi antibodi yang ditujukan pada komponen tubuh sendiri. Keadaan ini yang
disebut mempunyai toleransi imunologik terhadap komponen diri. Apabila toleransi ini gagal
dan sistem imun mulai bereaksi terhadap komponen diri maka mulailah proses yang disebut
autoimmunity. Akibatnya ialah bahwa antibodi atau sel bereaksi terhadap komponen tubuh,
dan terjadilah penyakit. Toleransi sempurna terjadi selama periode prenatal. Toleransi diri ini
dapat berubah atau gagal sebagai akibat dari berbagai faktor, misalnya gangguan faktor
imunologik, virologik, hormonal dan faktor lain, sedangkan faktor-faktor tersebut dapat
berefek secara tunggal maupun sinkron dengan faktor lainnya. Adanya autoantibodi dapat
menyebabkan kerusakan autoimune jaringan, dan sebaliknya seringkali autoantibodi ini akibat
dari kerusakan jaringan.
Pada penyakit graves’ anti-self-antibody dan cell mediated response, yang biasanya
ditekan, justru dilipatgandakan. Reaksinya mencakup meningkatnya TSAb, Anti TgAb, Anti
TPO-Ab, reaksi antibodi terhadap jaringan orbita, TBII dan respons CMI (Cell Mediated
Immunoglobulin).

 Faktor Lingkungan
Faktor lingkungan yang dicurigai berkaitan dengan penyakit Graves’ sebagian besar
belum terbukti. Pada kategori ini termasuk infeksi, asupan iodida, stres, jenis kelamin
perempuan, steroid, dan racun. Merokok telah terbukti dapat menyebabkan perburukan
Graves’ Ophthalmopathy.
 Penyakit Graves’ telah terbukti berhubungan dengan berbagai agen infeksi seperti
Yersinia enterocolitica dan Borrelia burgdorferi. Telah dibuktikan ada homologi antara
protein dari organisme-organisme ini dan autoantigen tiroid.
 Stres dapat menjadi faktor pemicu terhadap autoimunitas tiroid. Keadaan imunosupresi
yang dipicu oleh stres akut dapat diikuti oleh hiperaktivitas sistem kekebalan tubuh,
yang bisa memicu penyakit tiroid autoimun. Hal ini dapat terjadi selama periode
postpartum, dimana penyakit Graves’ mungkin terjadi 39 bulan setelah melahirkan.

4
 Estrogen dapat mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, terutama repertoar sel B. Fungsi
kedua sel T dan sel B berkurang selama kehamilan, dan rebound dari imunosupresi ini
diduga berkontribusi terhadap munculnya sindroma tiroid postpartum.
 Interferon beta-1b dan interleukin-4, ketika digunakan sebagai terapi, dapat
menyebabkan penyakit Graves’.
 Trauma tiroid juga telah dilaporkan berhubungan dengan penyakit Graves’. Yang
termasuk dalam kategori ini adalah operasi kelenjar tiroid, injeksi perkutan etanol, dan
infark dari adenoma tiroid.6

PATOFISIOLOGI

Pada penyakit Graves’, reaksi autoimun yang diperantarai oleh sel B dan sel T diketahui
ditargetkan pada 4 antigen tiroid, yaitu: tiroglobulin, peroksidase tiroid, sodium-iodide
symporter dan reseptor thyrotropin. Namun, thyrotropin reseptor merupakan autoantigen
utama pada penyakit Graves’ dan bertanggung jawab terhadap manifestasi dari hipertiroidisme.

Pada penyakit ini, antibodi dan respon imun yang diperantarai terhadap sel antigen
spesifik tiroid telah terdefinisikan dengan baik. Bukti langsung dari gangguan autoimun yang
dimediasi oleh autoantibodi adalah terjadinya hipertiroidisme pada subyek sehat dengan
mentransfer antibodi reseptor thyrotropin dalam serum dari pasien dengan penyakit Graves’
dan transfer pasif antibodi reseptor thyrotropin ke janin pada ibu hamil.

Pada penyakit Graves’, limfosit T mengalami perangsangan terhadap antigen yang

berada di dalam kelenjar tiroid yang selanjutnya akan merangsang limfosit B untuk mensintesis
antibodi terhadap antigen tersebut. Antibodi yang disintesis akan bereaksi dengan reseptor TSH
di dalam membran sel tiroid sehingga akan merangsang pertumbuhan dan fungsi sel tiroid,
dikenal dengan TSH-R antibody. Adanya antibodi didalam sirkulasi darah mempunyai korelasi
yang erat dengan aktivitas dan kekambuhan penyakit. Mekanisme autoimunitas merupakan
faktor penting dalam patogenesis terjadinya hipertiroidisme, ophthalmopathy, dan dermopati
pada penyakit Graves’.

5
 Gambar 1. Patofisiologi Penyakit Graves’.7

Terjadinya ophthalmopathy Graves’ melibatkan sel limfosit T dan limfosit B yang

terangsang akibat adanya antigen yang berhubungan dengan tiroglobulin atau TSH-R pada
fibroblast, otot-otot bola mata dan jaringan tiroid. Sitokin yang terbentuk dari limfosit akan
menyebabkan inflamasi fibroblast dan miositis orbita, sehingga menyebabkan pembengkakan
otot-otot bola mata, proptosis dan diplopia.

Gambar 2. Patofisiologi Ophthalmopathy terkait tiroid7

Gambar di atas menunjukkan model teoritis dari patogenesis tiroid terkait

ophthalmopathy. Orbita diinfiltrasi oleh sel B dan sel T dan CD34+ fibrosit. Fibrosit-fibrosit

6
yang berasal dari sumsum tulang tersebut berdiferensiasi menjadi CD34+ fibroblast, yang
selanjutnya dapat berdiferensiasi menjadi myofibroblasts atau adiposit. Sel-sel ini semua bisa
menghasilkan sitokin, tergantung pada sinyal molekul yang mereka hadapi dalam lingkungan
mikro. Sitokin-sitokin yang dimaksud meliputi interleukin 1β, 6, 8, dan 16; α tumor necrosis
factor (TNF-α); RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted); dan
ligan CD40. Sitokin-sitokin ini, pada gilirannya, mengaktifkan fibroblast orbital. Thyroid-
stimulating imunoglobulin mengaktifkan thyrotropin-insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
kompleks reseptor, mengarah ke ekspresi molekul inflamasi dan sintesis glikosaminoglikan.
Selain itu, imunoglobulin ditujukan terhadap IGF-1 reseptor dapat mengaktifkan sinyal dalam
fibroblas orbital, yang mengarah ke produksi sitokin dan hyaluronan. Fibroblas yang diaktivasi
oleh sitokin mensintesis hyaluronan dan glikosaminoglikan, yang memperluas jaringan orbital
dan menyebabkan proptosis dan kompresi saraf optik. Selain itu, lemak orbital bertambah,
mungkin sebagai konsekuensi dari adipogenesis.2,6,7

GEJALA DAN TANDA KLINIS

Anamnesa
Karena penyakit Graves’ adalah penyakit autoimun yang juga mempengaruhi sistem
organ lain, maka anamnesa riwayat pasien dengan seksama adalah penting untuk menegakkan
diagnosis. Dalam beberapa kasus, riwayat-riwayat terdahulu mungkin dapat memberikan
gambaran faktor pemicu seperti trauma tiroid, termasuk operasi kelenjar tiroid, injeksi perkutan
etanol, dan infark dari adenoma tiroid. Faktor lain mungkin termasuk riwayat terapi dengan
interferon (misalnya, interferon beta-1b) atau interleukin (IL-4).

Pasien biasanya datang dengan gejala khas tirotoksikosis. Hipertiroidisme ditandai

dengan khas peningkatan simpatik dan penurunan modulasi vagal. Takikardia dan palpitasi
merupakan gejala yang sangat umum.

Akan tetapi, tidak semua pasien datang dengan keluhan-keluhan yang khas. Bahkan,
telah diketahui kelompok penyakit Graves’ yang eutiroid. Pada orang tua, gejala yang jelas
lebih sedikit ditemukan pada pasien. Gejala-gejala tersebut termasuk penurunan berat badan
yang tidak dapat dijelaskan, hiperhidrosis, atau detak jantung yang cepat.

Pada penderita dewasa muda keturunan Asia Tenggara, gejalanya bisa berupa
kelumpuhan mendadak yang diduga terkait dengan tirotoksik paralisis periodik. Ada hubungan

7
antara polimorfisme gen saluran kalsium subunit alpha-1 dengan paralisis periodik thyrotoxic.
Sepertiga pasien dengan thyrotoxic paralisis periodik hipokalemia ditemukan memiliki mutasi
pada saluran kalium (Kir2.6).7

Gejala-gejala penyakit Graves’ jika diurutkan berdasarkan sistem organ adalah sebagai
berikut:
 Umum: Kelelahan, kelemahan umum
 Dermatologi: kulit hangat dan lembab, berkeringat, rambut halus, onycholysis, vitiligo,
alopecia, myxedema pretibial.
 Neuromuskuler: tremor, kelemahan otot proksimal, mudah lelah, paralisis periodik
pada orang-orang dari kelompok etnis yang rentan.
 Skeletal: nyeri punggung, peningkatan risiko patah tulang.
 Kardiovaskular: palpitasi, sesak nafas saat aktivitas, nyeri dada, edema.
 Pernafasan: sesak nafas
 Gastrointestinal: peningkatan motilitas usus dengan meningkatnya frekuensi buang air
besar.
 Oftalmologi: sensasi berpasir di mata, fotofobia, nyeri mata, mata menonjol, diplopia,
kehilangan penglihatan.
 Ginjal: poliuria, polidipsia.
 Hematologi: mudah memar.
 Metabolisme: intoleransi terhadap panas, penurunan berat badan meskipun nafsu
makan bertambah atau sama, memburuknya kontrol diabetes.
 Endokrin / reproduksi: periode menstruasi tidak teratur, penurunan volume menstruasi,
amenore sekunder, ginekomastia, impotensi.
 Kejiwaan: gelisah, kecemasan, iritabilitas, insomnia

Pemeriksaan Fisik
Sebagian besar temuan pada pemeriksaan fisik terkait dengan tirotoksikosis. Temuan
pada pemeriksaan fisik yang khas untuk penyakit Graves’ dan tidak terkait dengan penyebab
lain dari hipertiroidisme meliputi ophthalmopathy dan dermopathy. Tanda Myxedematous kulit
(biasanya di daerah pretibial) digambarkan menyerupai kulit jeruk dari segi warna dan tekstur.
Onycholysis dapat ditemui biasanya di kuku keempat dan kelima.

Adanya tanda kelenjar tiroid membesar difus, tanda-tanda dan gejala thyrotoxic,
bersama-sama dengan ditemukannya bukti ophthalmopathy atau dermopathy, dapat
8
menegakkan diagnosis. Temuan pada pemeriksaan fisik yang sering dijumpai berdasarkan
regio anatomi adalah sebagai berikut:
 Umum: peningkatan tingkat metabolisme basal, penurunan berat badan meskipun nafsu
makan meningkat atau sama.
 Kulit: kulit hangat dan lembab, berkeringat, rambut halus, onycholysis, vitiligo,
alopecia, myxedema pretibial.
 Kepala, mata, telinga, hidung, dan tenggorokan: chemosis, iritasi konjungtiva,
pelebaran celah palpebra, retraksi kelopak mata, proptosis, penurunan gerak
ekstraokular, kehilangan penglihatan pada keterlibatan saraf optik yang berat, edema
periorbital.
 Leher: pada pemeriksaan yang cermat, kelenjar tiroid umumnya membesar difus, lobus
piramidal yang berbatas jelas dapat dijumpai pada palpasi dengancermat, bruit tiroid,
nodul tiroid dapat juga teraba.
 Dada: ginekomastia, takipnea, takikardia, murmur, prekordium hiperdinamik, suara
jantung S3 dan S4, denyut ektopik, ritme dan denyut jantung tidak teratur.
 Perut: suara usus hiperaktif
 Ekstremitas: edema, acropachy, onycholysis.
 Neurologis: tremor tangan (jelas dan biasanya bilateral), refleks tendon dalam yang
hiperaktif.
 Muskuloskeletal: kyphosis, lordosis, kehilangan tinggi badan, kelemahan otot
proksimal, paralisis periodik hipokalemia pada orang-orang dari kelompok etnis yang
rentan.
 Kejiwaan: gelisah, kecemasan, iritabilitas, insomnia, dan depresi.9,14

9
 Gambar 3. Manifestasi Klinis Penyakit Graves’.7

Ophthalmopathy adalah ciri khas dari penyakit Graves’. Sekitar 25-30% pasien dengan
penyakit Graves’ memiliki bukti klinis Graves’ ophthalmopathy. Perkembangan dari
ophthalmopathy ringan sampai sedang/berat terjadi pada sekitar 3% kasus. Reseptor
thyrotropin sangat diekspresikan pada jaringan lemak dan jaringan ikat pasien dengan Graves’
ophthalmopathy. Mengukur bidang diplopia, celah kelopak mata, jangkauan otot ekstraokular,
ketajaman visual, dan proptosis memberikan penilaian kuantitatif untuk mengevaluasi
perjalanan ophthalmopathy. Tanda-tanda iritasi kornea atau konjungtiva termasuk injeksi
konjungtiva dan chemosis. Pemeriksaan oftalmologi lengkap, termasuk pemeriksaan retina dan
pemeriksaan slit-lamp oleh dokter mata sangat direkomendasikan jika pasien bergejala.

Meskipun nodul tiroid dapat juga ditemui pada penyakit Grave, mengeksklusikan
multinodular goiter toksik (terutama pada pasien yang lebih tua) sebagai penyebab
tirotoksikosis sangat penting karena pendekatan pengobatan yang berbeda. Mengeksklusikan

10
neoplasia tiroid juga penting pada pasien ini karena banyak laporan telah menunjukkan bahwa
kanker tiroid yang terdiferensiasi mungkin lebih umum ditemukan pada pasien dengan
penyakit Graves’ dan juga memiliki perjalanan penyakit yang lebih agresif pada pasien ini.

Demikian pula, kematian telah dilaporkan meningkat pada pasien dengan penyakit
Graves’ dan karsinoma tiroid terdiferensiasi dibandingkan dengan pasien kontrol eutiroid
dengan karsinoma tiroid terdiferensiasi. Pasien penyakit Graves’ memiliki tingkat kematian
juga lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum, dengan peningkatan tertentu dalam
kematian akibat gangguan kardiovaskular dan paru-paru.

DIAGNOSIS

Diagnosis hipertiroidism ditegakkan berdasarkan gejala klinis dan abnormalitas

biokimiawi yang diperiksa di laboratorium. Gambar di bawah ini adalah algoritma penegakan
diagnosa penyakit-penyakit tiroid.

Gambar 4. Algoritma Penegakan Diagnosa Penyakit Tiroid7

11
 Jika gejala patognomonik seperti ophthalmopathy dan dermopathy tidak dijumpai, dan
goiter difus juga tidak dijumpai, maka scanning dengan isotop dapat dilakukan untuk
menegakkan diagnosa. Pemeriksaan scanning dan pengukuran serapan radioiodine dapat
digunakan untuk membedakan penyakit Graves’ dari penyebab lain dari tirotoksikosis.
Pengukuran antibodi thyrotropin-reseptor (TSHRAb) secara rutin tidak wajib, tapi jika tes
tersebut dilakukan, maka memiliki sensitivitas dan spesifisitas 99% untuk penyakit Graves’.
Pemeriksaan TSHRAb (khususnya Thyroid Stimulating Immunoglobulin [TSI]) juga
membantu dalam mendiagnosis penyakit Graves’ pada pasien yang juga menderita gondok
nodular. Tes rutin yang dapat membedakan anti-thyrotropin-reseptor antibodi yang
merangsang produksi hormon tiroid dengan yang menghalangi produksi hormon tiroid masih
dalam proses pengembangan.11

Pemeriksaan Laboratorium
Tes thyrotropin ultrasensitif (generasi ketiga) tetap merupakan tes skrining terbaik
untuk gangguan tiroid. Hal-hal umum yang perlu diingat:
 Dengan pengecualian hipertiroidisme yang diinduksi thyrotropin, kadar thyrotropin di
bawah normal ditemui pada sebagian besar pasien dengan tirotoksikosis.
 Kadar T4 bebas atau indeks T4 bebas biasanya meningkat, sebagaimana juga pada
kadar T3 bebas atau indeks T3 bebas. Hipertiroidisme subklinis didefinisikan sebagai
kadar T4 bebas atau T3 bebas dalam kisaran normal dengan kadar thyrotropin yang
rendah, juga dapat dijumpai.
 Pada beberapa kasus bisa dijumpai hanya kadar T3 bebas yang meningkat. Keadaan ini
disebut sindrom T3 toksikosis. Keadaan ini mungkin berhubungan dengan gondok
nodular toksik atau mengkonsumsi T3. Peningkatan kadar T3 juga sering terlihat pada
fase awal penyakit Graves’.
 Tes untuk antibodi thyrotropin-reseptor (khususnya TSIs) hampir selalu positif.
 Deteksi TSIs adalah diagnostik untuk penyakit Graves’.
 Pemeriksaan TSIs sangat berguna untuk menegakkan diagnosis penyakit Grave pada
wanita hamil, dimana penggunaan radioisotop merupakan kontraindikasi.
 Penanda lain dari autoimunitas tiroid, seperti antibodi antithyroglobulin (TGAb) atau
antibodi peroksidase antithyroidal (TPOAb), biasanya juga hadir.
 Autoantibodi lain yang mungkin hadir termasuk thyrotropin antibodi reseptor-blocking
(TBII/ Thyroid Binding Inhibitory Immunoglobulin) dan antibodi anti-natrium-iodida
symporter.

12
  Kehadiran antibodi ini mendukung diagnosis penyakit tiroid autoimun.

Pemeriksaan fungsi hati harus dilakukan untuk memantau toksisitas hati yang
disebabkan oleh thioamides (obat antitiroid). Pemeriksaan darang lengkap dengan diferensial
harus dilakukan pada awal terapi dan jika pada kondisi demam atau dengan gejala infeksi.
Penyakit Graves’ dapat menunjukkan keadaan anemia normositik, jumlah WBC normal rendah
dengan limfositosis dan monositosis relatif, jumlah trombosit yang normal rendah. Thioamides
jarang menyebabkan efek samping hematologi yang parah, sehingga skrining rutin untuk
mendeteksinya tidak dianjurkan.

Ditemukannya tanda ginekomastia yang berhubungan dengan penyakit Graves’ dapat

menunjukkan peningkatan kadar globulin pengikat hormon seks dan penurunan kadar
testosteron bebas. Penyakit Graves’ juga dapat memperburuk kontrol diabetes dan dapat
dideteksi dengan peningkatan hemoglobin A1C pada pasien diabetes. Profil lipid puasa dapat
menunjukkan penurunan kadar kolesterol total dan penurunan kadar trigliserida. Peningkatan
titer serum antibodi untuk kolagen XIII berhubungan dengan Graves’ ophthalmopathy yang
aktif.5,6,7

Pemeriksaan Radiologi
Scanning yodium radioaktif dan pengukuran serapan iodium berguna untuk
membedakan penyebab hipertiroidisme. Pada penyakit Graves’, penyerapan yodium radioaktif
meningkat dan penyerapannya didistribusikan secara difus ke seluruh kelenjar.

Pemeriksaan ultrasound dengan evaluasi doppler telah terbukti efektif dari segi biaya
pada pasien hipertiroid. Sebuah studi prospektif menunjukkan bahwa temuan ultrasonografi
tiroid memiliki kemampuan prediktif terhadap hasil pengobatan dengan radioiodium, dan pada
pasien dengan penyakit Graves’, kelenjar yang besar dan normoechogenic berhubungan
dengan peningkatan radioresistance.

CT scanning atau Magnetic Resonance Imaging (MRI) orbita mungkin diperlukan

untuk mengevaluasi proptosis. Jika rutin dilakukan, kebanyakan pasien menunjukkan tanda
orbitopathy, seperti peningkatan volume otot ekstraokular dan/atau jaringan ikat retrobulbar.
Teknik ini berguna untuk memantau perubahan dari waktu ke waktu dan untuk memastikan
efek pengobatan. Pemantauan secara seksama diperlukan setelah menggunakan agen kontras
iodinasi karena dapat mempengaruhi rencana pengobatan yang sedang berlangsung.5,6,7

13
Temuan Histopatologis
Pada beberapa kasus dimana tiroidektomi dilakukan untuk pengobatan hipertiroidisme
berat, kelenjar tiroid dari pasien dengan penyakit Graves’ menunjukkan infiltrasi limfositik dan
hipertrofi folikuler, dengan sedikit koloid yang ditemukan.

TERAPI

Hipertiroidisme
Remisi spontan terjadi pada proporsi kecil pasien dengan penyakit Graves’, meskipun
data pasien dengan remisi yang bertahan lama tidak tersedia. Untuk pasien yang saat ini
merokok atau dulunya merokok tembakau, khasiat terapi medis berkurang, dan pentingnya
berhenti merokok tidak dapat ditawar-tawar lagi. Hipotiroidisme autoimun terjadi pada 10-
20% pasien pada pemantauan jangka panjang. Pada kasus yang tidak terkomplikasi, obat
antitiroid tetap pengobatan lini pertama di Eropa dan semakin lebih disukai dibandingkan terapi
radioiodium di Amerika Utara. Terapi ablasi mengakibatkan hipotiroidisme, baik dari metode
yodium radioaktif atau tiroidektomi bedah, sehingga mengharuskan menggunakan pengganti
hormon tiroid seumur hidup.

Dengan demikian, masing-masing pendekatan pengobatan memiliki kelebihan dan

kekurangan. Pilihan pengobatan yang dipilih pasien setelah menerima konseling yang
memadai, tetap merupakan faktor penting dalam keputusan terapi. Menurut studi acak dengan
pemantauan selama 14-21 tahun, tingkat kualitas hidup tidak berbeda di antara berbagai pilihan
pengobatan, begitu juga dengan biaya.

Obat Anti-tiroid
Methimazole, karbimazol, dan propylthiouracil menghambat peroksidase tiroid
sehingga menghalangi sintesis hormon tiroid. Propiltiourasil juga menghambat deiodinasi
extrathyroidal tiroksin menjadi triiodothyronine. Methimazole lebih disukai untuk terapi awal
di Eropa dan Amerika Utara karena memiliki efek samping yang ringan. Methimazole dan
propylthiouracil berhubungan dengan risiko kekambuhan yang tinggi setelah pengobatan
dihentikan. Beberapa variabel tampaknya terkait dengan durasi remisi penyakit, yang
didefinisikan sebagai keadaan euthyroidisme biokimia paling sedikit 12 bulan, setelah terapi
selama 1-2 tahun. Remisi yang bertahan lama terjadi pada 40-50% pasien. Terapi ulang
memiliki tingkat keberhasilan yang lebih rendah. Masih belum jelas apakah remisi dicapai

14
karena hasil dari immunomodulasi oleh obat-obatan ini. Tingkat kekambuhan juga tidak jauh
menurun dengan memberikan pengobatan untuk lebih dari 18 bulan atau dengan
menggabungkan obat antitiroid dengan levothyroxine. Pasien dapat beralih dari satu obat ke
obat yang lain jika terpaksa untuk mendapatkan efek samping yang lebih ringan, tetapi 30-50%
pasien memiliki reaksi yang mirip terhadap tiap obat.

Pemantauan dengan tes fungsi hati dan jumlah sel darah putih sebelum dan selama
terapi obat antitiroid dianjurkan oleh beberapa ahli, tapi saat ini tidak didukung oleh konsensus.
Satu penelitian secara acak menunjukkan tidak ada manfaat dari penggunaan colony-
stimulating factor granulosit pada pasien dengan agranulositosis.6,7

Iodium Radioaktif
Terapi iodium radioaktif telah digunakan secara luas pada pasien dengan penyakit
Graves’ selama tujuh dekade. Terapi ini menawarkan perbaikan dari gejala hipertiroid dalam
hitungan minggu. Pengobatan dengan obat antitiroid obat dapat ditangguhkan 3-7 hari sebelum
dan sesudah radioterapi dalam rangka meningkatkan efikasinya, meskipun interval waktu ini
masih kontroversial. Banyak klinisi menggunakan radioiodium dosis tetap, karena biaya
pengukuran aktivitas radioiodium tergolong mahal dan gagal untuk mengurangi tingkat
hipotiroidisme atau hipertiroidisme berulang. Radioiodium tidak berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker tetapi diketahui dapat memicu atau memperburuk keadaan
ophthalmopathy. Fungsi tiroid pasca ablasi harus dipantau seumur hidup, dan jika terjadi
hipotiroidisme, maka harus segera diberikan terapi.6,7

Operasi
Sebelum pasien menjalani bedah tiroidektomi, kadar hormon tiroidnya harus dalam
rentang normal untuk meminimalkan risiko komplikasi atau outcome yang buruk, dimana
resiko komplikasi yang lebih tinggi dijumpai pada tiroidektomi total dibandingkan dengan
tiroidektomi subtotal. Risiko hipotiroidisme dan hipertiroidisme berulang berbanding terbalik
dan tergantung pada volume jaringan residual. Pengobatan dengan anorganik iodida yang
dimulai 1 minggu sebelum operasi bisa menurunkan aliran darah tiroid, vaskularisasi, dan
risiko kehilangan darah, tetapi tidak mempengaruhi risiko bedah. Operasi mungkin menjadi
pilihan yang menarik untuk pasien dengan ukuran gondok yang besar, wanita yang berharap
untuk hamil tidak lama setelah perawatan, dan pasien yang ingin menghindari paparan obat-
obatan antitiroid atau radioiodine. Disarankan pada wanita yang telah menjalani operasi untuk

15
menunggu sampai tingkat serum thyrotropin stabil dengan terapi levothyroxine sebelum
konsepsi. Perjalanan ophthalmopathy tampaknya tidak terpengaruh oleh tiroidektomi bedah.6,7

Tabel 1. Pilihan Terapi Hipertiroidisme pada penyakit Graves’.7

16
Pengobatan selama Kehamilan
Penyakit Graves’ terjadi pada sekitar 0,1% dari kehamilan dan membawa risiko besar
dan efek yang merugikan pada ibu dan anak, terutama jika tidak diobati. Dosis efektif terendah
dari obat antitiroid harus digunakan untuk mempertahankan fungsi tiroid pada batas atas
rentang normal untuk menghindari hipotiroidisme janin. Propiltiourasil dan metimazol
berhubungan dengan kejadian kecacatan pada janin. Menggunakan propiltiourasil pada
trimester pertama dan methimazole selama sisa kehamilan saat ini dianjurkan atas dasar
pertimbangan potensi kecacatan pada janin yang berat. Fungsi tiroid harus dipantau setiap
bulan.

Pada hingga 50% kasus, obat antitiroid mungkin bisa dihentikan setelah trimester
pertama, tetapi kejadian kekambuhan postpartum umum terjadi. Ibu yang menyusui relatif
aman menggunakan methimazole atau propylthiouracil, tapi methimazole direkomendasikan
untuk terapi postpartum dan tidak mempengaruhi fungsi tiroid bayi dalam dosis yang umum
digunakan.7

Ophthalmopathy
Pengobatan untuk ophthalmopathy tergantung pada fase dan keparahan penyakit.
Mayoritas pasien hanya membutuhkan tindakan konservatif. Tindakan konservatif yang
dimaksud berupa peningkatan kualitas lapisan air mata dan pemeliharaan kelembaban
permukaan mata. Pasien yang mengalami gejala penyakit yang berat dan mengancam
penglihatan bisa diberikan terapi injeksi pulse glukokortikoid intravena, yang tampaknya
memiliki profil efek samping yang lebih menguntungkan dibandingkan glukokortikoid yang
diberikan secara oral, walaupun terapi injeksi pulse ini sendiri bukannya tanpa risiko.
Glukokortikoid biasanya efektif untuk mengurangi gejala inflamasi, tetapi kebanyakan ahli
tidak yakin glukokortikoid dapat memodifikasi perjalanan penyakit. Tembakan iradiasi
eksternal ke orbita yang sangat terpengaruh digunakan di beberapa pusat-pusat khusus terapi,
tetapi tidak merata. Kombinasi modalitas pengobatan dengan glukokortikoid dan radioterapi
mungkin bisa memberikan manfaat yang lebih besar dibandingkan pengobatan tunggal.
Operasi dekompresi orbital selama penyakit aktif biasanya diperuntukkan bagi pasien yang
telah menderita neuropati dekompresi optik atau yang telah menunjukkan gejala awalnya.
Operasi dekompresi juga diindikasikan jika permukaan okular mengalami kerusakan yang
berat. Situasi ini merupakan bedah gawat darurat. Rituximab, agen biologis yang berfungsi
menurunkan jumlah sel B CD20+, telah dievaluasi baru-baru ini dalam dua penelitian acak

17
yang melibatkan pasien dengan ophthalmopathy aktif yang parah. Satu penelitian
menunjukkan adanya efikasi, sedangkan yang lain tidak.

Terapi selama fase stabil dari ophthalmopathy sedang hingga berat biasanya berupa
operasi rehabilitatif yang ditujukan untuk mengurangi proptosis, memulihkan fungsi, dan
memperbaiki penampilan. Prosedurnya biasanya dilakukan dalam satu set urutan, dimulai
dengan dekompresi orbital. Beberapa pendekatan untuk dekompresi bedah telah
disempurnakan, tetapi studi terkontrol dari efikasinya belum dilakukan. Keputusan tentang
pendekatan mana yang harus digunakan tergantung pada tujuan utama dari operasi dan
keterampilan ahli bedah. Pada pasien dengan diplopia, dekompresi bedah diikuti dengan
pembedahan strabismus digunakan untuk memperbaiki kelainan motilitas mata. Pertimbangan
kosmetik dan fungsional ditangani terakhir, dengan facelift, jaringan pengisi, dan perbaikan
kelopak mata.

Kebanyakan penelitian mengenai terapi untuk hipertiroidisme pada penyakit Graves’'

menunjukkan bahwa terapi dengan ablasi radioaktif yodium meningkatkan risiko terjadinya
ophthalmopathy baru atau memperburuk yang sedang berlangsung. Glukokortikoid dapat
digunakan untuk mengurangi risiko ini. Sebaliknya, kebanyakan studi telah gagal untuk
mendeteksi perbedaan dalam efek pada ophthalmopathy antara tiroidektomi bedah dan terapi
medis.6,7

Tabel di bawah ini menunjukkan pilihan terapi keadaan ophthalmopathy pada penyakit
Graves’. Pilihan pengobatan disesuaikan dengan tingkat keparahan keadaan ophthalmopathy
yang diderita oleh pasien.

18
 Tabel 2. Pilihan terapi ophthalmopathy pada penyakit Graves’.7

Dermopathy dan Acropachy

Glukokortikoid topikal dapat digunakan untuk dermopathy yang bergejala dan luas,
tapi biasanya tidak efektif. Satu penelitian menunjukkan perbaikan yang signifikan dari
dermopathy setelah pemberian infus rituximab, sehingga membuktikan bahwa deplesi sel B
dapat memberikan manfaat pasien yang menderitanya. Namun, terapi ini masih eksperimental
dan belum disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA). Tidak ada terapi khusus yang
tersedia untuk tersedia untuk acropachy.3

19
Terapi di masa mendatang
Seiring bertambahnya pemahaman kita mengenai penyakit Graves’, semakin besar pula
kemungkinan ditemukannya "obat pintar" yang sangat efektif. Menggunakan agen yang efektif
mengganggu rangkaian reaksi sitokin-sitokin pada penyakit rheumatoid arthritis tampaknya
menjadi pendekatan yang menarik, tetapi penelitian prospektif mutlak diperlukan. Agen untuk
menghalangi reseptor thyrotropin dan insulin-like growth factor 1 dipertimbangkan untuk
dipergunakan. Sebagai contoh, sebuah studi klinis acak, terkontrol plasebo dari efikasi dan
keamanan dari teprotumumab, sebuah antibodi monoklonal penghambat reseptor insulin-like
growth factor 1, pada pasien dengan ophthalmopathy yang aktif dan berat baru selesai
dilakukan (ClinicalTrials.gov nomor, NCT01868997). Penyakit Graves’ tampaknya menjadi
calon yang ideal untuk terapi antigen spesifik, karena identitas self-antigen yang dominan telah
diketahui. Memulihkan toleransi imunitas terhadap reseptor thyrotropin dan autoantigen terkait
lainnya tetap menjadi tujuan yang utama, sehingga meminimalisir pasien membutuhkan terapi
dengan imunosupresi nonspesifik dan obat-obatan beracun lainnya.

MORTALITAS/MORBIDITAS

Jika tidak diobati, penyakit Graves dapat menyebabkan tirotoksikosis berat. Krisis
tiroid yang mengancam jiwa dapat terjadi. Tirotoksikosis berat yang berlangsung lama dapat
menyebabkan penurunan berat badan yang cepat dengan katabolisme tulang dan otot.
Komplikasi jantung dan komplikasi psychocognitive dapat menyebabkan morbiditas yang
signifikan. Penyakit Graves’ juga terkait dengan ophthalmopathy, dermopathy, dan
acropachy.8

Thyroid Storm adalah keadaan tirotoksikosis yang sangat berlebihan. Hal ini terjadi
pada pasien yang memiliki tirotoksikosis yang tidak diketahui atau tidak diobati dan keadaan
pencetus yang menyertainya, seperti operasi tiroid, operasi non-thyroidal, infeksi, atau trauma.
Ketika badai tiroid pertama kali dikenal, angka kematian akut hampir 100%. Dalam prakteknya
saat ini, dengan terapi agresif dan pendeteksian awal terhadap sindromnya, tingkat kematian
menjadi sekitar 20%.4,13

Kelebihan hormon tiroid dalam jangka panjang dapat menyebabkan osteoporosis pada
pria dan wanita. Efeknya dapat sangat merusak pada wanita, di antaranya karena dapat
ditambah lagi dengan hilangnya massa tulang akibat keadaan anovulasi kronis atau menopause.

20
Pengeroposan tulang dipercepat pada pasien dengan hipertiroidisme. Peningkatan
pengeroposan tulang dapat ditunjukkan dengan meningkatnya ekskresi pyridinoline melalui
urin. Kalsium, fosfat serum, dan FGF-23 plasma secara signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan penyakit Graves’ dibanding subyek kontrol sehat, yang menunjukkan FGF-23 secara
fisiologis terkait dengan homeostasis serum fosfat pada penyakit Graves’ yang tidak diobati.12

Hipertiroidisme meningkatkan pengeluaran energi otot dan pemecahan protein otot.

Kelainan ini dapat menjelaskan mengapa keadaan sarcopenia dan miopati banyak dijumpai
pada pasien dengan hipertiroidisme penyakit Graves’.10

Hipertrofi jantung juga telah dilaporkan pada tirotoksikosis akibat etiologi yang
berbeda-beda. Gangguan ritme seperti aritmia extra-systolic, fibrilasi atrium, dan flutter umum
dijumpai. Kardiomiopati dan gagal jantung kongestif dapat terjadi.

Manifestasi kejiwaan seperti gangguan mood dan kecemasan umum dijumpai.

Disfungsi kognitif subjektif sering dilaporkan oleh pasien penyakit Graves’ dan mungkin
merupakan manifestasi afektif dan somatik dari tirotoksikosis, yang membaik setelah
pengobatan tirotoksikosis Graves’.14

Non-pitting edema adalah bentuk paling umum dari dermopathy (sekitar 40%) dan
terutama di daerah pretibial. Hampir semua (> 95%) pasien dengan dermopathy memiliki
ophthalmopathy. Bentuk lanjutan dari dermopathy adalah kaki gajah (elephantiasis) atau
acropachy tiroid. Acropachy berat dapat menyebabkan disabilitas dan kehilangan fungsi
tangan.

Perkembangan ophthalmopathy dapat menyebabkan gangguan penglihatan dan

kebutaan. Hilangnya fungsi penglihatan akibat lesi kornea atau kompresi saraf optik dapat
dijumpai pada ophthalmopathy Graves’ yang berat.

Wanita hamil yang menderita penyakit Graves’ dapat menyebabkan hipertiroidisme

neonatal melalui transfer transplasental antibodi thyroid-stimulating. Sekitar 1-5% anak-anak
dari ibu dengan penyakit Graves (biasanya dengan titer TSI tinggi) yang terpengaruh.
Biasanya, titer TSI menurun selama kehamilan.

Orang lanjut usia dapat mengalami apathetic hyperthyroidism, dan tanda-tanda yang
muncul bisa hanya penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan atau gejala jantung
seperti fibrilasi atrium dan gagal jantung kongestif.

21
 Boelaert et al menyelidiki prevalensi dan risiko relatif adanya penyakit autoimun
lainnya pada pasien dengan penyakit Graves’ (2791 pasien) atau Hashimoto tiroiditis (495
pasien). Hasilnya, mereka menemukan penyakit autoimun lainnya pada 9,7% dari pasien
dengan penyakit Graves’ dan 14,3% pada penderita Hashimoto tiroiditis, dengan rheumatoid
arthritis merupakan penyakit autoimun yang paling umum (prevalensi = 3,15% dan 4,24% pada
masing-masing penyakit Graves’ dan Hashimoto tiroiditis). Risiko relatif lebih besar dari 10
ditemukan untuk anemia pernisiosa, lupus eritematosus sistemik, penyakit Addison, penyakit
celiac, dan vitiligo. Para peneliti tersebut juga melaporkan kecenderungan orang tua dari pasien
dengan penyakit Graves’ atau tiroiditis Hashimoto masing-masing juga memiliki riwayat
hipertiroidisme atau hipotiroidisme.

PROGNOSIS

Perjalanan alami penyakit Graves’ adalah kebanyakan pasien menjadi hipotiroid dan
akhirnya memerlukan terapi pengganti hormon. Demikian pula, ophthalmopathy umumnya
menjadi stabil. Pada beberapa kasus, hipertiroidisme terjadi lagi karena persistensi jaringan
tiroid setelah ablasi dan titer antibodi anti-TSI yang tinggi. Terapi lebih lanjut mungkin
diperlukan dalam bentuk operasi atau ablasi iodium radioaktif.

Sebuah studi oleh Tun et al menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit Graves’
yang menerima terapi thionamide, tingginya kadar antibodi thyrotropin receptor-stimulating
(TRAb) pada awal diagnosis dan/atau kadar TRAb meningkat pada penghentian pengobatan
merupakan faktor risiko untuk kekambuhan, terutama dalam dua tahun pertama. Penelitian ini
melibatkan 266 pasien.

KESIMPULAN

Penyakit Graves’ Disease adalah penyakit otoimun dimana kelenjar tiroid terlalu aktif
menghasilkan hormon tiroid dalam jumlah yang berlebihan dan kelainannya dapat mengenai
mata, kulit dan organ-organ lainnya.

Angka kejadian penyakit Graves’ pada wanita sebanyak 5 kali lipat dibandingkan pada
pria dengan usia bervariasi antara 20-40 tahun.

22
 Patogenesis Graves Disease, diduga peningkatan kadar hormon tiroid ini disebabkan
oleh suatu aktivator tiroid yang bukan TSH yang menyebabkan kelenjar tiroid menjadi
hiperaktif.

Penegakan diagnosis meliputi anamnesia (keluhan yang berhubungan dengan

tirotoksikosis), pemeriksaan fisik ditemukan gejala utama berupa goiter, opthalmopati, &
dermopati, dan pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan laboratorium (peningkatan kadar
T3 dan T4), TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulin) dan pemeriksaan radiologi yang
meliputi foto polos leher, radio active iodine (RAI), USG, CT scan, dan MRI.

Pengobatan Graves Disease terdiri dari pengobatan umum (istirahat, dan diet),
pengobatan khusus (obat antitiroid, yodium, penyekat beta, dan ablasi kelenjar gondok), dan
pengobatan dengan penyulit (kehamilan dengan Graves disease, eksoftalmus, dan krisis tiroid).

23
 DAFTAR PUSTAKA

1. Djokomoeljanto. Tirotoksikosis-Penyakit Graves. Dalam Tiroidologi klinik Edisi 1. Badan

Penerbit Universitas Diponegoro, Semarang, 2007. Hal 220-281
2. Harrison, Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam, alih bahasa Prof.Dr.Ahmad H. Asdie,
Sp.PD-KE, Edisi 13, Vol.5, EGC, Jakarta, 2000: hal 2144 – 2151
3. Schwartz KM, Fatourechi V, Ahmed DD, Pond GR. Dermopathy of Graves' disease
(pretibial myxedema): long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb. 87(2):438-
46.
4. Kung AW. Clinical review: Thyrotoxic periodic paralysis: a diagnostic challenge. J Clin
Endocrinol Metab. 2006 Jul. 91(7):2490-5.
5. Noer HMS, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid 1, Edisi 3, Balai Penerbit Fakultas
Kedokteran UI, Jakarta, 1996: hal 725 – 778
6. Sai-Ching Jim Yeung, MD, PhD, FACP, Graves’ Disease. Medscape. 16 Juli 2016.
Available at http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview.
7. Smith, Terry J. Hegedus, Laszlo. Graves’ Disease. The New England Journal of Medicine.
Massachusetts Medical Society. 2016
8. Brandt F, Thvilum M, Almind D, et al. Morbidity before and after the diagnosis of
hyperthyroidism: a nationwide register based study. PLoS One 2013; 8(6): e66711.
9. Brandt F, Thvilum M, Almind D, et al. Hyperthyroidism and psychiatric morbidity:
evidence from a Danish nationwide register study. Eur J Endocrinol 2014; 170:341-8.
10. Brandt F, Thvilum M, Hegedüs L, Brix TH. Hyperthyroidism is associated with work
disability and loss of labour market income: a Danish register-based study in singletons
and disease-discordant twin pairs. Eur J Endocrinol 2015; 173: 595-602.
11. Brent, Gregory A. Graves’ Disease. The New England Journal of Medicine. Massachusetts
Medical Society. 2008
12. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in
the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf).
1995 Jul. 43(1):55-68.
13. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid storm. Endocrinol Metab Clin North Am.
2006 Dec. 35(4):663-86, vii.
14. Bunevicius R, Prange AJ Jr. Psychiatric manifestations of Graves' hyperthyroidism:
pathophysiology and treatment options. CNS Drugs. 2006. 20(11):897-909.

24