TITLUL REFERATULUI:

ALCALOIZII

PROFESOR COORDONATOR:
STUDENT:

TIMȘOARA 2017
 ALCALOIZII

1.Scurt istoric

Oamenii au cunoscut acţiunea fiziologică,toxică şi curativă a unor plante sau

extracte de plante încă din antichitate.Izolarea principiilor active din plante a constituit
o preocupare a ştiinţei chimice încă de la începuturile ei. Primul succes în acestă
direcţie a fost obţinut în secolul al XVII-lea de către Dan Ludovici şi Robert Boyle care
au izolat alcaloidul din opiu în stare impură.Chimia alcaloizilor a început atunci când
alcaloidul din opiu a fost obţinut în stare cristalizată(1804-1806)
Noţiunea de alcaloid s-a stabilit la începutul secolului al XIX-lea, (Meissner
1818). Prin alcaloizi se întelegea în trecut toate substanţele azotate cu caracter bazic ,
care aveau acţiune fiziologică asupra organismelor animale . În grupa alcaloizilor se
gãseau astfel unele amine, amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine , etc.
Acţiunea toxicã sau curativã a plantelor medicinalea fost cunoscutã din cele
mai vechi timpuri, încã din vremurile preistorice, după cum consideră arheologii Arlette
Leroi Gourhan şi Ralph Salecki. Aceștia au descoperit într-o zonă situatã la nord de
Bagdad , alături de rămășițe umane , de tipul celor din Neanderthal urme de plante
cunoscute pentru proprietăţile medicinale. Omul primitiv a separat substanțele toxice,
de cele folositoare în alimentaţie ,el întâlnindu-se la fiecare pas cu diferite acţiuni și a
cãutat în jurul lui tot ceea ce îi putea alina durerea când era bolnav .
Cucuta se cunoaște din vremea lui Socrate, și grecii administrau o bãutura cu
acest extract condamnaţilor la moarte. Efectul stimulant al frunzelor de coca
(Erytroxylon coca) era cunoscut de poporul incaş, care foloseşte aceste frunze pentru
mãrirea rezistenţei fizice. Amerindienii cunoşteau de multã vreme rolul excitant al
frunzelor mestecate de coca,dar si efectele dezastruose asupra organismului în
momentul când era introdusă în organism în doze prea mari. Din aceste motive ei
mestecau frunze, în maniera indicată de practicile tradiţionale ,spre a înfrânge foamea și
în special oboseala dată de distanţele imense.
 Tot ei cunoșteau efectele antimalarice ale scoarţei de Chinchona succirubra,
după cum semnalează un cãlugar Calaugha care în 1639 publicat într-o carte religioasã
apãruta în Spania «În regiunea loxa creşte un arbore pe care locuitorii îl numesc
arborele de friguri, și a cărui coajã, de culoarea scorţisoarei, transformatã în pulbere şi
administratã într-o cantitate echivalentã cu greutatea a două monede mici de argint și
dizolvatã într-o bãutură, vindecă febra și accesele ei ;ea a dat rezultate miraculoase în
Lima».
Opiumul este un produs rãșinos obţinut din capsulele macului, și era folosit
din cele mai vechi timpuri. Nicondros este primul care lasã o descriere sumarã a
intoxicaţiei«cel care bea o bãuturã în care intrã și suc de mac ,cade într-un somn
profund; membrele se rãcesc ochii devin ficşi, o sudoare abundentã apare pe corp, fața
devine palidã…. Cu toate acestea nu trebuie să te sperii de acest aspect, însã trebuie să
îi administrezi repede bolnavului o bãutură caldă, preparată din vin amestecat cu miere
și să i se scuture capul cu energie astfel ca bolnavul să vomite.»
Bãutura zeilor din Olimp, cunoscutã și sub numele de ambrozie, este mai
mult ca sigur că nu a fost altceva decât un obișnuit decoct de hașis. Aceeaşi bãuturã se
găseste şi in mitologia hindusã sub numele de amrita. O altă băutură celebră a
mitologiei elene -nephentes- şi care mult timp a fost considerată ca fiind un produs al
imaginaţiei prodigioase a lui Homer, există ca atare. Această băutură dând uitare durerii
şi necazurilor, după cum se precizează în Odiseea, nu este decât un produs pe bază de
opiu.
Plinius cel Bătrân descrie în celebra sa carte Istoria naturală efectele
seminţelor de mac, plantã pe care o așeazã în categoria ierburilor care« aduc înaintea
ochilor fantome și iluzii distractive și agreabil ».
Otrãvitorii de profesie din Evul Mediu întrebuinţau adesea plante otrãvitoare
ca belladona, pentru a produce un tip de intoxicaţie cu acţiune prelungitã. Acest fapt l-a
determinat pe Linne sa numească planta Atropa belladona, dupa Atropis,una dintre cele
3 ursitoare ,cea care taie firul vietii.
În anul 1817 farmacistul Serturner din Hanovra, atrãge atenţia asupra
principiului extras din opium, pe care îl denumeşte morphium dupa Morfeu ,zeul nopţii.
De aici începe studiul cu adevãrat al alcaloizilor: Runge gãseşte chinina în
scoarţa dequinquina și cofeina în cafea, Sricnina izolatã din nuca vomica (Nux vomica).
Passell și Reinmann separã nicotina 1828 din frunzele (Nicotina tabacum), iar in 1831
Mein obţine atropina prin tratarea beladonei.

2. Principalii alcaloizi
Principalii alcaloizi și datele descoperirilor acestora se află în tabelul de mai jos:

Alcaloidul Formulă Anul Descoperitorii

chimică descoperiri
i
Morfina C17H19O3N 1803 SeguinCourtois(simultan),Derosne:
Izolata in 1804 de Serturner
Narcotina C22H23O7N 1817 Robiquiet
Stricnina C21H22N2O2 1818 Pelletier,Caventou:formula de Sir
Robert Robinson 1964
Chinina C20H24O2N2 1818 Pelletier,Caventou
Brucina C23H26N20 1818 Pelletier,Caventou
4
Cafeina C8H10N4O2 1820 Rugent,Robiquet
Coniina C8H17N 1827 Gieseke
Nicotina C10H14N2 1827 Passelt,Reinmann
Atropina C17H23O3N 1831 Mein,Geiger,Hessh
Narceina 1832 Pelletier
Codeina C18H21O3N 1832 Robiquet
Teobromina C7H8N4O2 1842 Woskressenski

Papaverina C20H21O4N 1848 Merck

Cocaina C17H21O4N 1862 Wohler
Apomorfina 1870 Matthiesen,Wright
 Pilocarpina 1875 Gerard,Hardy
Arecolina 1881 Jahns
Teofilina 1888 Kassel
Scopalamin 1892 Shmidt
a
Yohimbina 1896-1897 Spiegel si Thomas
Platifilina 1935 Konovalova,Orehov
Reserpina 1954 Schlihler si Colab

3.Definiția și clasificarea alcaloizilor

Sunt substanţe organice azotate complexe, produse doar de către organismul

vegetal, ce prezintă o reacţie alcalină mai mult sau mai puţin importantă. Sunt produşi
finali ai metabolismului azotat.
- sunt substante organice heterociclice azotate, bazice, cu o structura
chimicacomplexa si foarte variata, inzestrate cu proprietati farmacologice, in doze mari fiind
toxice.Denumirea de alcaloid isi are originea in doua cuvinte grecesti alkali - alcalin si
eidos:-asemanator, prin care se subliniaza caracterul bazic al acestor substante.

Se cunosc aproximativ 5000 de alcaloizi naturali diferiţi.

În mod curent alcaloizii se clasifică atât pe criteriul structurii chimice, cât și pe
cel al originii lor. Astfel, alcaloizii cunoscuți se împart în următoarele categorii:

Grup
Derivați de piridină
Derivați de pirolidină
Reprezentanți
piperină, coniină, trigonelină, arecaidină,
guvacină, pilocarpină, citizină, nicotină,
sparteină, peletierină
higrină, cuscohigrină, nicotină
 Derivați de tropan
Derivați de chinolină
Derivați de izochinolină
Derivați de fenetilamină
Derivați de indol
Derivați de purină
Terpene
Derivați de betaină (cu azot muscarină, colină, neurină
cuaternar)
atropină, cocaină, ecgonină, scopolamină
chinină, chinidină, dihidrochinină,
dihidrochinidină, stricnină, brucină, veratrină,
cevadină
Alcaloizii din opiu: morfină, codeină, tebaină,
papaverină, narcotină, sanguinarină, narceină,
hidrastină, berberină
mescalină, efedrină
 Derivate de triptamină: dimetiltriptamină
(DMT), NMT, psilocibină, serotonină,
melatonină
 Ergoline: alcaloizii din ergot: ergină,
ergotamină, acid lisergic, etc.; derivați ai
acidului lisergic (LSD)
 Beta-carboline: harmină, yohimbină,
reserpină, emetină
Derivați de xantină: cofeină, teobromină,
theofilină
 Din aconit: aconitină
 Steroli: solanină, samandarină

4.Răspândirea alcaloizilor
Plantele producătoare de alcaloizi sunt dicotiledonatele, iar în măsură mai mică
monocotiledonatele şi criptogamele. Alcaloizii mai importanţi sunt: coniina, nicotina,
tropanul, atropina, cocaina, chinina, papaverina, morfina, codeina, stricnina, cofeina etc.
În majoritatea cazurilor, alcaloizii au fost izolaţi din Angiospermae,10-15%din
aceste plante putând sintetiza alcaloizii, unele familii având chiar,tendinţa,pronunţată de
biosintezã: Annonaceae, Apocytroxylaneae, Asteraceae, Berberidaceae, Boraginaceae,
Convolvulaceae, Erytroxylaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae,
Solanaceae, (Dicotiledonate), Amarylidaceae și Liliaceae (Monocotiledonate).
Conţinutul în alcaloizi depinde de vârsta plantei, regiune, climă şi anotimp. Algele şi
muşchii nu au alcaloizi. Ei sunt rari la ciuperci (ergotamina), la pteridofite (nicotina de
la Equisetum, conina sporilor de Lycopodium) şi la gimnosperme (efedrina de la
Ephedra). Cantitatile în care se gãsesc alcaloizii variază în limite largi, de obicei în
plante se găsesc amestecuri de alcaloizi în care un alcaloid este majoritar.

Alcaloizii au o rãspândire inegală în organele plantelor:

 atropina -0,30% în frunză ,

 0,45% în rădãcină,
 chinina prezentã numai în scoarţă,lipseşte în frunze.
Speciile cele mai bogate în alcaloizi se găsesc în regiunile tropicale şi subtropicale.În
dependenţă de geografia răspândirii plantelor, alcaloizii se caracterizează prin diferite
constante fizice. De exemplu, temperatura de topire a alcaloizilor, răspândiţi în plantele
tropicale se află între 200-250°C, iar în plantele răspândite în zona temperată de la
100°C până la 150', de la tropice la regiunile temperate se micşorează şi masa
moleculară a alcaloizilor.
Deşi majoritatea alcaloizilor sunt izolaţi din regnul vegetal, s-a constatat şi
existenţa în regnul animal: ordinul Urodales (salmonelide) Anourales (broaşte) genurile
Buffo, Phyllobates (potential neurotoxic) ,Artropode ,Coleoptere, Neuroptete,
Myriapode, Spongieri.

5.Localizarea alcaloizilor

Se gãsesc în vacuolele plantelor, sub formã de sãruri cu difetiţi acizi (acid

benzoic,citric,tartric ect) sau în combinaţii tanice, însă se mai pot gãsi şi sub formã de
baze cuaternare sau terţiare.
Alcaloizii au cel puţin un atom de azot heterociclic ,acesta fiind de cele mai
multe ori terţiari, mai rar cuaternari. Heterociclurile se pot condensa între ele sau cu alte
cicluri astfel încât moleculele alcaloizilor pot deveni de tip policiclic sau monociclic.
Datoritã grefãrii de nucleu a numeroaselor grupări funcţionale, unii alcaloizi pot
prezenta caracter fenolic (morfina) , altii de tipul atropinei, reserpinei pot forma esteri,
eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidati (solanina din cartof).
 De obicei au activitate optică, fiind levogiri (cel mai des întâlnită şi cu mai
mare activitate farmacologică) sau dextrogiri, activitate imprimată de atomii de carbon
ai acizilor cu care se esterifică:acidul tropanic, în cazul hiosciaminei si scopalaminei. Și
orientare substanţelor în poziţii S sau R conferã modificarea acţiunii farmacologice.

6.Proprietăți fizice

Proprietăţile diferã în funcţie de prezenţa sau absenţa oxigenului în structura lor,

dar și de forma în care se gãsesc. Alcaloizii oxigenați sunt cristalizați , incolori ,cu
excepţia berberinei (colorata în galben) sanguinarinei (culoarea rosie). Au gust puternic
amar si sunt optic active. Sunt solubili în solvenţi apolari (eter,benzen,cloroform) ,sunt
insolubili sau parţial solubili în apă.
Alcaloizii cuaternari și pseudoalcaloizii sunt solubili în apă și în alcool,
insolubili în solvenţi organici apolari. Alcaloizii sub forma de sãruri sunt substanţe
solide, cristalizate, fãrã miros, cu gust foarte amar și puncte de topire nete, solubile în
apă și în alcool.

În general alcaloizii se caracterizează prin structuri heterociclice. Datorită

azotului din moleculă, prezintă caracter bazic. Sunt substanţe insolubile în apă şi
solubile în solvenţi organici. Reacţionează cu acizii minerali şi formează săruri solubile.
În plante se găsesc sub formă de săruri ale acizilor oxalic, citric, malic, fumaric etc. Dau
reacţii caracteristice de precipitare cu numeroşi reactivi (iodura de potasiu, clorura de
platină, acid picric, acid sulfuric etc.).
Exercită efecte fiziologice considerabile asupra omului şi asupra animalelor.
Alcaloizii sunt folosiţi în terapeutică ca narcotice şi calmante. Unii alcaloizi sunt
otrăvuri puternice, spre exemplu curara, ce are capacitatea de a paraliza sistemul
nervos. Se consideră că alcaloizii constituie mijloace de apărare ale plantelor împotriva
insectelor. Unii alcaloizi, de exemplu nicotina, joacă rol în procesele enzimatice de
oxido-reducere.

6. PROPPRIETĂȚI CHIMICE

Însãsi denumirea de alcaloizi care derivă din arabul al-kaly (soda) ,aratã principala lor
proprietate, bazicitatea. Aceasta variazã în limite foarte largi și este imprimatã pe perechea de electroni
ai atomului de azot, de sistemul heterociclic, de prezenţa unor duble legãturi și de de grupele
electrofile adiacente azotului. Dacã în jurul atomului sunt grupe alchil (grupe respingătoare de
electroni) bazicitatea creşte.
Grupările atragãtoare de electroni (carboxil) reduc disponibilitatea electronilor de la atomul
de azot,implicit reducând bazicitatea sau chiar anulând-o. Datorită bazicitãţii , soluţiile apoase de
alcaloizi sunt instabile, fapt de care trebuie ţinut cont la extractia lor.
Pentru extracţia , purificarea si conservarea lor, se utilizeazã acizi minerali
(azotic,clorhidric,sulfuric) , iar din aceste soluţii sunt deplasaţi prin intermediul unor baze
(amoniac,sau hidroxizi alcalini).
 REPREZENTANŢI

MORFINA
MORFINA este un alcaloid ce contine in structura sa un nucleu de piperidina si unul de
dihidrofuran , o grupa fenolica, o grupa alcoolica secundara si o grupare aminica tertiara care confera
proprietati bazice.
Morfina se prezinta sub forma de cristale ortorombice metastabile, cu punct de topire de 197 °C
, sau rombice, sub forma stabile avand punctual de topire 247-248°C, solubile in piridina , greu
solubile in alcool la rece, insolubile in apa, benzene,eter, glicerina. Se utilizeaza sub forma de saruri
solubile in apa, care se obtin prin tratarea morfinei cu solutii acide,concentrarea amestecului obtinut si
cristalizarea produsului prin racire. Principalele saruri cu utilizari practice sunt : clorhidrat,
bromhidrat, sulfat, acetat,lactat,oxalate mecanat si salicilat de morfina.
Morfina se gaseste in natura impreuna cu alti alcaloizi, intr-o specie de mac numita Papaver
somniferum, originar din Asia Mica. Din fructele crude de Papaver somniferum se obtine un latex
care prin evaporare formeaza o masa solida numita OPIU. Opiul este un produs complex continand
alcaloizi in proportie de 20-25 %,restul fiind cauciuc,gume,zaharuri,saruri minerabile.

Principalii alcaloizi din opiu sunt : morfina 10-17%, codeine 0,4-0,2%, papaverina 0,8%,
tebaina 0,4%, narcotina 5%, narceina 0,2 %
 Din opiu, separarea alcaloizilor se face prin extractie cu apa la 50°C. Extractul apoi se
trateaza cu CaCl2 pentru transformarea alcaloizilor din forma de sulfat , in care se gasesc in natura, in
forma de clorhidrat. Solutia obtinuta dupa indepartarea meconatului de calciu si CaS04, se supune
concentrarii la vid pana la o densitatea de 1,17, dupa care prin racire cristalizeaza clorhidratul de
morfina si codeine( sarea lui Gregory) care se separa si se recristalizeaza fractionat. Din Solutia apoasa
concentrate , se separa alcaloizii izochinolici prin precipitari successive de NH3,KOH,acid acetic .
In tara, MORFINA se obtine la Viseul de Sus, prin extractive din macul indigen, utilizand atat
capsule cat si lujerii. Continutul de morfina este cuprins intre 0,2-0,4% . Extractia se face in baterie
extractare cu solutie de bisulfit de sodiu 2%. Extractul obtinut se concentreaza la vid, iar rezidul se
extrage din alcool . Solutia alcoolica se amesteca cu benzenul si se precepita morfina cu amoniacul
20%.
Morfina are actiune analgezica intensa si electiva, bazata pe mecanisme ce implica sistemele
peptidelor opioide, serotoninergic si noradrenergic, ce intervin in controlul central al senzatiei de
durere. Morfina deprima centrul respirator prin stimularea unor receptori miu de la acest nivel si ii
scade reactivitatea la actiunea excitanta a CO2.Morfina are toxicitate acuta mare, manifestata prin
deprimarea profunda a SNC, coma, relaxare musculara, mergand pana la colaps, midriazaralizia
respiratiei. Intoxicatia acuta se trateaza prin injectare intravenoasa de naloxona, care este un antidot
specific.

Colchinina este cel mai important alcaloid cu nucleu tropolonic ce se găseşte în

bulbul şi seminţele brânduşei de toamna ( Colchicum autumnale ), care face
parte din familia liliacee. Bulbul acestei plante conţine 0,08-0,2%, iar seminţele
0,2-0,4%.
Descriere

Colchicina are formula moleculară C22H15O6N şi formula moleculară şi

de numirea conform I.U.P.A.C. : (S)-N-(5,6,7,9-tetrahidro-1,2,3,10-
tetrametoxi- 9-oxobenzo (a) heptalen-7-il) acetamidă.
Aceasta a fost descoperită de către doi francezi Pelletier şi Caventou în
anul 1819. Formează cristale incolore cu un punct de topire situat în
intervalul 155-1570. Masa moleculară este 399.43 g/mol Aceste cristale
prezintă activitate optică, fiind levogire, datorită atomului de carbon de
pe inelul B substituit cu gruparea acetamidică. Din punct de vedere al
solubilităţii se observă că se poate dizolva în alcool etilic, apă,
cloroform, benzen şi greu solubilă în eter şi eter de petrol. Are [α]D=-
2170 în soluţie de metanol.

Dewar a fost primul care a afirmat ca colchicina este compusă din două
nuclee de şapte atomi de carbon din care unul este tropolonic. Mai
târziu A. Windaus a descoperit că din cei şase atomi de oxigen , unul
aparţine unei grupe acetil ce se leagă de o amină primară, iar patru de
grupe metoxi. Cel de al şaselea atom de oxigen nu dă reacţii
caracteristice. Se observă o hidroliză destul de uşoară a grupei metoxi,
cea care se află pe nucleul tropolonic:

Inelul C se îngustează uşor prin reacţii de tipul celei menţionate mai jos,
dând ( în urma unei hidrolize şi a unei decarboxilări )Un eter amino-
fenolic (I). Acesta trece cu acid azotos în compusul (II) cu schelet
fenantrenic în urma transpoziţiei Demianov. În urma acestor reacţii de
degradare şi a altora s-a ajuns la formula prezentată anterior pentru
colchicină.(J.W.Cook). (-) – Colchicina a fost sintetizată de către A.E.
Eschenmoser în 1959 şi de către E.E. van Tamelen în acelaşi an.

Păstrarea acestei substanţe se face la -15°C la -25°C, în sticle închise la

culoare care nu lasă lumina să pătrundă.

Proprietăţi Chimice

Colchicina are caracter bazic slab.

Grupa metoxi din ciclul C este uşor hidroizată de acizi, reacţie în urma
căreia se va obţine colchiceina (1), care poate genera la rândul ei cu
diazometan colchicina sau izomerul acesteia, izocolchicina :

Acţiune biologică

Cunoscută de aproximativ 3500 ani, încă din Grecia antică, ca substanţă

cu utilizări medicale, deşi ea fost folosită mult timp neprelucrată, ea are
numeroase proprietăţi care o fac destul de studiată din acest punct de
vedere.

Între 7 mg şi 60 mg este letală simptomele apar în aproximativ 4 zile,

urmate de moarte la circa 4 zile. Au loc distrugeri ale vaselor de sânge
şi a nervilor, şi stoparea diviziunii celulare. Moartea este probabil
dureroasă deoarece implică o distrugerea a nervilor.

Colchicina prezintă proprietăţi analgezice deoarece paralizează

terminaţiile nervoase ale centrilor senzitivi

Nicotina, C10H14N2, este un alcaloid ce conţine un inel piridinic legat de un inel pirolidinic.
Alături de sparteină, nicotina face parte din categoria alcaloizilor ganglioplegici. Ea reprezintă
principalul component din tutun (diferite specii de Nicotiana, din familia solanaceelor, dintre
care cele mai importante sunt Nicotiana tabacum şi Nicotiana rustica, ambele cultivate). În
afară de tutun nicotina mai apare şi în numeroase alte plante (dintre care amintim câteva
specii de Lycopodium), însă întotdeauna în cantităţi mici. Nicotina se găseşte în frunzele de
tutun sub forma sărurilor cu acizii citric şi malic, Nicotiana tabacum conţinând cca 2%
nicotină, iar Nicotiana rustica cca 8%. În anul 1882, Passell şi Reinmann au separat pentru
prima dată nicotina din frunzele de tutun.[1]