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QUIMICA FARMACEUTICA-I
EJERCICIOS PRACTICOS
DESCONEXIONES, ANALISIS RETROSINTETICO Y SINTESIS
DE FARMACOS
INTRODUCCION Dr. Jose M. Villalgordo

Universidad Católica San Antonio 1
1. Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para el (S)-Levunolol (antiglaucoma, antihipertensivo ocular).
EJERCICIOS PRACTICOS Dr. Jose M. Villalgordo

Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de un fármaco antiinflamatorio.

Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para un fármaco de la clase 1-aril-2-amino etanol
OH
H
N

Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para un fármaco de la clase Ariletil amina
NH2

Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de Bevantolol

Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para la metadona

Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para EL FLURBIPROFEN

Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de PROPOXIFENO

Ejemplos y ejercicios
Introducción a la síntesis de Fármacos Dr. Jose M. Villalgordo

Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para la Tipedipina
S N

SEMINARIO-1
NOMENCLATURA DE FARMACOS
 Conocimiento de la denominación común Internacional (DCI)
 Conocimiento de la nomenclatura sistemática (IUPAC)
 Conocimiento de otras nomenclaturas
NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

Los Fármacos se pueden denominar de acuerdo a varios sistemas.

a.-Nombre Codificado: Se elabora normalmente con las iniciales del laboratorio del químico o del
equipo de investigación que preparó o ensayó por primera vez el fármaco, seguido de un número.
Este nombre no nos dice nada de la estructura ni de la acción farmacológica.
b.-Nombre Químico. Describe de forma inambigua la estructura del fármaco de acuerdo con las
normas de la IUPAC. Puesto que el nombre químico puede ser muy complicado, no resulta útil para el
empleo de rutina.
c.-Nombre Registrado. Es el nombre que proporciona cada fabricante. Normalmente, un fármaco es
patentado por distintas industrias y por tanto pueden aparecer en el mercado con distintos nombres.
Se simboliza con el símbolo ® a la derecha y parte superior del nombre. Debe escribirse con
mayúscula la primera letra de cada palabra que forme parte del nombre. No nos informa de la
estructura ni de la acción.
d.-Denominación Común Internacional (DCI). Es el nombre dl fármaco con el que se identifica como
sustancia concreta e independiente de su fabricante. Puede escribirse con letras mayúsculas o
minúsculas. Desde 1976 es la OMS (Organización Mundial de la Salud, o World Health
Organization, WHO) la encargada de elaborar las normas internacionales. El nombre debe ser
breve, conciso y significativo. El parentesco entres sustancias de un mismo grupo e igual actividad
farmacológica se pone de manifiesto empleando alguna partícula (prefijo o sufijo) característica.

PARTÍCULA CATEGORÍA COMPUESTO
-azepam Benzodiazepinas Diazepam (1)
-bamato Ansiolíticos diólicos Meprobamato (2)
-barb- barbitúricos Fenobarbital (3)
-caína Anestésicos locales Procaína (4)
Cef- cefalosporinas Cefalotina (5)
-cilina penicilinas Ampicilina (6)
Sulfa- sulfonamidas Sulfatiazol (7)

En países anglosajones, sobre todo se han usado (usan) siglas para los fármacos

QUIMICA FARMACEUTICA-I NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS
Nombre Genérico Grupo Funcional Prefijo (sustituyente) Sufijo (cadena principal)

Haluro de amonio
1. Sales de amonio R4N+-X-
Carboxi- Acido carboxílico
2. Ácidos carboxílicos R-COOH Acido –oico/ico
Anhidrido -oico
3. Anhídridos RCO-O-COR´
R-oiloxi -carboxilato de R
4. Ésteres RCOOR´ R-carboniloxi
-Ato de R
R-oxicarbonil
haloformil Haluro de -oilo

5. Haluros de ácido RCOX
R-carbamoil- R-amida
6. Amidas RCONH-R´ R-amido-
R-carboxamido-
ciano -carbonitrilo
7. Nitrilos R-CN -nitrilo
Formil- -Carbaldehido
8. Aldehídos R-CHO Oxo- -al
Oxo- -ona
9. Cetonas R-CO-R´
Hidroxi- -ol
10. Alcoholes, fenoles R-OH, Ar-OH
Mercapto- -tiol
11. Tioles R-SH
Amino- -amina
12. Aminas R-NH2
Oxi- -éter
13. Éteres R-O-R´
NOMBRES QUIMICOS SISTEMATICOS
2
1
TETRACICLINA (Antibiotico)

HIDROCARBUROS POLICICLICOS CONDENSADOS
Un hidrocarburo policíclico condensado es aquel compuesto formado por la reunión de dos o más anillos insaturados.
Cada ciclo comparte con el contiguo un lado y 2 átomos de carbono.
Para la localización de los grupos funcionales o sustituyentes, debemos numerar el sistema policiclico-.
En primer lugar el sistema policíclico debe orientarse. Las reglas son:
a) Un número máximo de anillos queden alineados en la fila horizontal
b) Un número máximo de anillos queden situados en el cuadrante superior derecha
Se adjudica la posición nº-1 a:

La posición inmediata a la condensación
Que se halle:
a) Más arriba
b) Más a la derecha
c) Luego sentido agujas del reloj

HIDROCARBUROS BICICLICOS
SISTEMAS CON PUENTE

Son compuestos que comparten 2 átomos llamados cabeza de puente. Se nombran añadiendo el prefijo “biciclo”
Seguido del numero de átomos que hay entre las cabezas de puente (entre corchetes), separados por puntos y ordenados
de mayor a menor, terminando por el nombre del alcano resultante de la suma de todos los átomos del sistema base bicíclico

SISTEMAS CON PUENTE

Para numerar estos sistemas se comienza por una cabeza de puente, se continúa por la cadena más larga hacia la otra cabeza de puente

SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

En este caso, el tipo y la posición de los heteroátomos, se indican mediante un prefijo y un localizador respectivamente (“Oxa”, “Aza” y “Tia”,
Para O, N, S). El orden de prioridad es O>S>N
Atropina, antimuscarínico.
Nucleo de esta familia: Tropano


En este caso, el tipo y la posición de los heteroátomos, se indican mediante un prefijo y un localizador respectivamente (“Oxa”, “Aza” y “Tia”,
Para O, N, S). El orden de prioridad es O>S>N
8
N
7 1 COOMe
2
6
H
5
4
3 H
O
O
3-Benzoiloxi-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo
methyl (1R,2R,3R,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-
azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate

Las penicilinas y cefalosporinas se incluyen dentro de la clase general de “β-Lactámicos”, por poseer como característica estructural común
Una lactama de 4 miembros. En todos los casos este anillo está condensado con otro heterociclo de 5 ó 6 eslabones
Penicilinas Cefalosporinas
H
H N S
N
S O
O N O CH3
N O
O COOH O
COOH
PENICILINA G CEFALOTINA
4 4
5
4 6
5
S 6 S
5
6 S 3 7
3
3
7
N N
1 2
7 N O 1
2 O
1
2
COOH
4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]-7-heptanona
4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano Ácido 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one azabiciclo[3.2.0] heptan-2-
carboxílico
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
(PENAMO) (ACIDO PENICILÁNICO))

Las penicilinas y cefalosporinas se incluyen dentro de la clase general de “β-Lactámicos”, por poseer como característica estructural común
Una lactama de 4 miembros. En todos los casos este anillo está condensado con otro heterociclo de 5 ó 6 eslabones

SISTEMAS ESPIROCICLICOS
Cuando dos anillos están unidos compartiendo un solo átomo (y esta es la única que existe entre ellos), se dice que forman un espirano.
• El átomo común se denomina átomo espiránico.
Para nombrarlos hay dos opciones válidas.
• En la primera, se escribe primero la palabra “espiro” seguido, entre corchetes, del número de átomos unidos al átomo espiránico, ordenados
de menor a mayor y separados por un punto
• después se nombra el hidrocarburo lineal que contiene el mismo número total de átomos de carbono

Se numeran comenzando por el átomo de carbono de la cadena más pequeña próxima al carbono espiránico, se continúa a través del carbono espiránico
Y finalmente, se continúa numerando el ciclo mayor. Si hay sustituyentes hay que intentar darles el localizador más bajo posible

Otra posibilidad para nombrarlos, consiste en poner el nombre del ciclo mayor delante del menor e intercalar la palabra espiro.
Cada ciclo mantiene su propia numeración, si bien se priman los carbonos del ciclo mencionado al final (el de menor tamaño)

HETEROCICLOS
Se denomina heterociclo a todo sistema cíclico en el que uno o varios eslabones están constituidos por heteroátomos (distintos de atomos de carbono)
CICLOS NITROGENADOS CICLOS NO NITROGENADOS

Tamaño Insaturado Saturado Insaturado Saturado
3 -irina -iridina -ireno -irano
4 -eto -etidina -eto -etano
5 -ol -olidina -ol -olano
6 -ina * -ino -ano
7 -epina * -epino -epano
8 -ocina * -ocino -ocano
9 -onina * -onino -onano
10 -ecina * -ecino -ecano
* = Perhidro, seguido de la terminación de los heterociclos insaturados

HETEROCICLOS
Algunos ejemplos:
N N o o s s
H
Azirina Aziridina oxireno oxirano tiireno tiirano
HN N N O
S O H H
Tietano Oxetano Azetidina Pirrolidina Perhidroazina Oxano
Piperidina Tetrahidropirano

HETEROCICLOS
En aquellos heterociclos en los que existan dos o mas heteroátomos iguales se indicará mediante un multiplicador, di-, tri-, etc.. Ante
el prefijo correspondiente.
La numeración con un solo hetero átomo comienza siempre en este.
Si los hetero átomos son de distinta naturaleza, se empieza a numerar por aquel que tenga prioridad superior (O>S>N)

HETEROCICLOS
En aquellos heterociclos en los que existan dos o mas heteroátomos iguales se indicará mediante un multiplicador, di-, tri-, etc.. Ante
el prefijo correspondiente.
La numeración con un solo hetero átomo comienza siempre en este.
Si los hetero átomos son de distinta naturaleza, se empieza a numerar por aquel que tenga prioridad superior (O>S>N)

HETEROCICLOS
Antes de desarrollar la nomenclatura de algunos ejemplos de fármacos heterocíclicos vamos a considerar algunos grupos funcionales importantes,
presentes en muchos fármacos
O
O Carbonatos
Cl Cl
de alquilo o arilo
Fosgeno
RO OR
NH O O
CO2 + NH3
H2N NH2 HO OH HO NH2
Guanidina Ácido Carbónico Acido carbámico

Inestable
O
S
RO NH2
H2N NH2
O Carbamatos o uretanos
Tiourea
Alquilo o arilo (estables)
H2N NH2
Urea
DERIVADOS DE ACIDO CARBONICO

HETEROCICLOS

HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS
• En primer lugar se localiza el enlace común

• Después se nombran los heterociclos simples que lo componen
• El heterociclo que da nombre al compuesto es el heterociclo base
• Este va precedido de un corchete (2 números y una letra)
• Antes del corchete va el heterociclo no base como prefijo
• La letra localiza el enlace común del heterociclo base
• Los números localizan el enlace común del heterociclo no base

Criterios para la elección del heterociclo base:

1.-El que contenga Nitrogeno (piridina frente a pirano)
2.-Si no hay nitrógeno, el que contenga el heteroatomo prioritario; O>S


3.-El que contenga mayor numero de ciclos en el sistema


4.-El que tenga el anillo de mayor tamaño


5.-El componente con el mayor numero de heteroatomos y su prioridad

5.-El componente con el mayor numero de heteroatomos y su prioridad
6.-Si dos componentes tienen igual tamaño, numero y tipo de heteroatomos,
Se elige como base aquel que considerado individualmente tenga los localizadores mas bajos

HETEROCICLOS FUSIONADOS O CONDENSADOS. ALGUNOS SITEMAS REPRESENTATIVOS

TEMA-1
DESCRIPTOR TEMA-1 EN GUIA DOCENTE:
Tema 1. Principios generales y nomenclatura de fármacos.

Aspectos generales de la acción de los fármacos. Interacciones
entre los fármacos y sus dianas. Introducción al diseño de
fármacos. Métodos para el descubrimiento y optimización de
prototipos
Dr. Jose M. Villalgordo

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA Universidad Católica San Antonio
TEMA-
TEMA-1. QUIMICA FARMACEUTICA-
FARMACEUTICA-1. UCAM
• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica. Nomenclatura de fármacos.

• -Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución.
• -Receptores: Dianas Biológicas.
• -Correlaciones estructura-actividad cualitativas y cuantitativas (SAR), (QSAR)
• -Modelos moleculares tridimensionales y su utilidad en SAR

TEMA-
TEMA-1.
Conceptos Básicos en Q. Farmacéutica. Nomenclatura de Fármacos.
• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica.

• -Nomenclatura de los Fármacos
• *Códigos del fabricante
Seminario
• *Nombres comerciales
• *Denominaciones comunes
• *Nombres químicos sistemáticos

TEMA-1.
Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución.
• -Panorama Histórico
• -Búsqueda de Nuevos fármacos
• Búsqueda tradicional de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead”

• El descubrimiento de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead” en la actualidad.

TEMA-
TEMA-1.
Receptores: Dianas Biológicas.
• -Dianas Biológicas y sus ligandos

• -Curvas Dosis-Respuesta
• -Enfoque Bioquimico: Binding (Union a radioligandos)
• -Tipos de receptores. Mecanismos de activacion
• -Aspectos esterequimicos de la interaccion Farmaco-Receptor

TEMA-
TEMA-1.
Correlaciones SAR y QSAR. Optimización de un prototipo, cabeza
de serie o lead
• -Procedimientos para la modificación molecular

• -Criterios clásicos para la modificación sistemática de unidades
estructurales.
• -Parámetros o descriptores de las propiedades fisico quimicas
• -Bioisosterismo y QSAR

TEMA-
TEMA-1.
Modelos Moleculares tridimensionales y su uso en SAR
• -Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto.

• -Mecánica Molecular.
• -Función de onda molecular

Bibliografía
• Introducción a la Química Farmaceútica. C. Avendaño. Ed. McGraw Hill Interamericana. ISBN: 84-486-0361-3
• Química Farmacéutica I y II. Joaquin María Campos Rosa, M. Encarnación Camacho Quesada. Ed. Universidad de
Granada. ISBN: 978-84-338-5491-9 & 978-84-338-5543-5.
• Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Frank D. King. Ed. The Royal Society of Chemistry. ISBN: 0-85186-494-5.

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

CONCEPTOS BASICOS
• La Química Farmacéutica, tiene como objetivos el estudio de los fármacos desde
el punto de vista químico, así como de los principios básicos utilizados en su
diseño.
• Se basa en el establecimiento de la relación entre la estructura química de un

fármaco y su actividad biológica
• Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente definida, extraída
de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio, dotada de una acción biológica
que puede ser aprovechada, o no, por sus efectos terapéuticos

QUÍMICA QUÍMICA ORGANICA FISICO

ANALÍTICA QUÍMICA
BIOQUÍMICA Y
BIOLOGÍA
QUÍMICA
FARMACOLOGÍA Y
MOLECULAR FARMACÉUTICA FARMACOCINÉTICA
MATEMÁTICAS TECNOLOGIA
BIOTECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

CONCEPTOS BASICOS
• Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente

definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio,
dotada de una acción biológica que puede ser aprovechada, o no, por
sus efectos terapéuticos.
• En castellano, se distingue fármaco de droga.
• Droga = una materia prima, de origen vegetal o animal, que contiene
uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulacion,
salvo la necesaria para su conservacion.

CONCEPTOS BASICOS
• Cuando un Fármaco, tiene una actividad biológica útil desde el punto

de vista terapéutico, se hace necesario su desarrollo hasta dar lugar a
un medicamento:
• -Se presenta como una forma farmacéutica (inyectables,
comprimidos,…), con uno o mas principios activos y uno o mas
excipientes.
• -Ha sido aprobado oficialmente por las agencias del medicamento
(EMEA o FDA), tras superar controles analíticos, toxicológicos,
eficacia, beneficios terapéuticos,ausencia de efectos laterales y/o
secundarios, ausencia de efectos carcinógenos, tetarogenicos…
• Fármaco o principio activo.
• Droga
• Medicamento
CLASIFICACION DE FARMACOS
Tradicionalmente (aun con cierta vigencia), los fármacos se han venido clasificando en:
-Estructuralmente inespecíficos
-Estructuralmente específicos

En farmacología también se clasifican los farmacos de acuerdo a su acción terapéutica
-Sobre órganos: Sistema nervioso central, glandula tiroidea…
-Sobre síndrome patológicos: anticonvulsivos, antilipidémicos...
-Sobre efectos identicos: anestésicos locales, antihipertensivos…
A su vez, esta clasificacion se estructura sobre subdivisiones basadas en la similitud estructural

De sus principios activos.

Finalmente, también se distingue entre:
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. Utilizados en la defensa fente a microorganismos y parásitos

(antimicrobianos, antivirales, antifúngicos, etc…). Alteran su ciclo vital por interaccion con sus
procesos bioquímicos aprovechando las diferencias entre éstos y organismos superiores.
AGENTES FARMACODINAMICOS: Modulan funciones fisiológicas a través de diversas biomoléculas

Tales como enzimas, hormonas, neurotrasmisores…, cuya malfunción puede corregirse por el uso
De sustancias externas (xenobióticas) que imiten o antagonicen la accion de dichas biomoléculas, o
Que modulen su biosíntesis, liberación, almacenamiento o metabolismo.

RECEPTORES
• SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA
BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA
INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN
UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de
fenómenos bioquímicos)

RECEPTORES
• La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros tambien son
intracelulares o incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

• Los fármacos, pueden ser considerados como uno de los hitos más importantes del siglo XX
• A partir de un pequeño numero de prototipos, cabezas de serie o “leads” se ha desarrollado un ingente arsenal
terapéutico al servicio de la humanidad.
• Precisamente: La Búsqueda o diseño de estos prototipos y sus modificaciones, que permiten llegar a compuestos
mas eficaces y seguros (menos efectos secundarios)-----OBJETIVO DE LA QUIMICA FARMACEUTICA
• El uso de plantas medicinales para restablecer la salud o modificar conductas son conocidos desde la antigüedad
• Los medicamentos en el sentido y forma en que los conocemos en la actualidad son relativamente recientes:
• Los últimos 50-60 años.
• La historia del descubrimiento de fármacos: Íntimamente relacionada con el desarrollo de las ciencias
Experimentales en general, y de la química orgánica en particular:
• Métodos de síntesis organica, métodos de análisis, (Bio)informática, biología molecular---HITOS IMPORTANTES
• Conocimiento de la estructura de los receptores (o una idea aproximada)
• Relaciones entre estructura química y su acción biológica

Plantas medicinales conocidas en china hace más de 5.000 años (“ma Huang”)---efedrina.
Civilizaciones indoamericanas utilizaron también la hoja de coca con fines estimulantes
Conocimiento de la quinina desde hace más de 800 años (aislada en 1823)
Utilizacion de compuestos metálicos por Hipócrates
Galeno (131-200 d. C) consideraba ciertos productos vegetales como esenciales para recuperar la salud.
Paracelso (1493-1541) comienza propiamente la química farmacéutica con la utilización de sales metálicas.
El siglo XIX puede entenderse como el comienzo de la era de los fármacos.
Anestesia (uso del N2O por Davy, 1778-1829)
Anestesia, cloroformo (Simpson, 1811-1870)
Producto de síntesis---Antipirina (Knorr, 1883)
Carbamato de isopentilo, hipnótico (dreser 1889)
Veronal (barbitúrico, E. Fischer, 1903)
Aislamiento de la morfina (sertürner, 1806)
Aislamiento de la atropina (Mein, 1831)

A finales del siglo XIX, apareció la obra de una de las grandes figuras de la Q. Farmacéutica: Paul Ehrlich (1854-1915)
Considerado el fundador de la Quimioterapia.
Sus planteamientos intelectuales tienen aun hoy dia validez al reconocer que las reacciones químicas que van a tener
Lugar en las células son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica.
Planteó el concepto de receptor (piedra angular del pensamiento científico para el desarrollo de fármacos)
Otros hitos históricos del siglo XX

Utilización de la aspirina (Hoffman, 1898)
Síntesis de la adrenalina (Stolz y Dakin, 1904)
Uso del Salvarsán (Ehrlich, 1910) para la cura de la sífilis
Introducción del fenobarbital (Fischer y Von Mering, 1912) como antiepiléptico
Heparina como anticoagulante natural (McLean, 1916)
Se determinó la función de la acetil colina como mediador en la transmisión nerviosa (Loewi, 1912)
Se aisló la insulina para el tratamiento de la diabetes (Banting y Best, 1921)
Aislamiento de Vitaminas C y D (1934 y 1936). Hormonas esteroideas (1934)
Aparecieron los antihistamínicos (1937)
Aparición de la penicilina y su manufactura (Florey y Chain, 1940)

BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS
La introducción de un Nuevo fármaco en el mercado y su transformación en un medicamento, precisa de:

Búsqueda del modelo. Prototipo o cabeza de serie o “lead”
Manipulacion del modelo
Determinacion de la forma farmacéutica y dosificación.
La búsqueda de un modelo, prototipo o cabeza de serie supone encontrar una actividad biológica nueva en
un compuesto químico.
Se trata en definitiva de encontrar nuevas estructuras que puedan servir como punto de partida para su
modificación estructural. Optimización

Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie:
Existen distintas formas:
Históricamente: se han encontrado como consecuencia del estudio de la actividad biológica de productos del
Metabolismo secundario en organismos vivos.
Del descubrimiento accidental de una actividad en compuestos sintéticos
Efectos inesperados en la aplicación terapéutica de fármacos conocidos
Estrategias basadas en planteamientos bioquímicos.

A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES


CH3 CH3
N N
O O
O O
HO CH2 HO
Atropina (Atropa belladona) Sintético (homatropina, 1880) usado en oftalmología
CH3
O
N COOMe
N O
O
COOMe
O
Sintético (Eucaina-A, 1860) analgesico local
Cocaína
O
H2N
O N
Sintético (procaina) analgésico local

A partir de Metabolitos secundarios de plantas.

A partir de Metabolitos secundarios de mamíferos.
Las hormonas de mamíferos han sido/son cabezas de serie muy importantes:
Principal dificultad para su aislamiento: muy pequeñas cantidades en los organismos

Primeros intentos: hormona del tiroides, médula, pituitaria y ovarios
De extractos del páncreas: insulina (antidiabético)

Otros: hormonas sexuales masculinas y femeninas, neurohormonas, extractos de la glandula suprarrenal
Prostaglandinas (reducen la presión sanguínea)…


Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia
(Serendipity)
Erdtman, trabajaba en 1935 en la síntesis de la isogramina. Cuando manipulaba el compuesto

Se dio cuenta que se le entumecía la lengua

Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso
paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso
paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

Serendipia: el descubrimiento casual del Minoxidil para tratar la alopecia

High Throughput secreening (HTS) y Quimica Combinatoria
Con el advenimiento de la puesta a punto de ensayos biológicos de alto rendimiento (HTS) y la química combinatoria:
Se hizo posible en la década de los 90 el poder ensayar, sin un diseño racional detrás, un gran numero de targets (objetivos biológicos)
Mediante el empleo de sistemas automatizados (robotización)
Mediante el empleo de la Quimica combinatoria y síntesis paralela (sobre todo en fase sólida) dio lugar a la síntesis de cientos
de miles de compuestos diferentes pertenecientes a diferentes familias o “scaffolds”.
Por medio del “Random Screening” se obtuvieron acceso a varios nuevos prototipos y a partir de aquí un nuevo fármaco (e.g. Losartán)

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA
Soporte solido

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA
Soportes solidos frecuentemente utilizados en sintesis en fase solida

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS EN FASE SOLIDA
Ejemplo de Sintesis de Péptidos, usando soportes solidos (Resina sasrin)

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS PARALELA
En disolución o en fase sólida

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN NUEVO FARMACO
Gene or Genome Target Target Lead Pre- Clinical Clinical Clinical Manufac
Sequencing Discovery Validation Discovery Clinical Phase I Phase II Phase III -turing Distribution
Drug Discovery Animal Clinical Tests Commercialization

Studies

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES
SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO
NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE
TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de fenómenos
bioquímicos)

SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA
INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una
sucesión o cascada de fenómenos bioquímicos)
La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros también son intracelulares o
incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma
muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico”
Esto implica:
Cualquier compuesto (ligando) que estimule selectivamente el receptor se denominará agonista

La selectividad del estímulo lleva implícita la consideración de que, entre todas las moléculas que pueden
interaccionar con el receptor, sólo los agonistas son reconocidos por el receptor y desencadenan los efectos
biológicos consecuentes.
La existencia de agonistas lleva implícita la posibilidad de que existan otras formas de interacción entre el
Ligando y el receptor: La de antagonistas (ligandos que se unen al receptor sin desencadenar los acontecimientos
biológicos involucrados en su estímulo).
Por otro lado, la idea de receptor y la de los efectos biológicos asociados a su estimulo no conlleva necesariamente la
consecuencia de su uso con finalidad terapéutica. Los receptores asociados al gusto o el tacto no han encontrado hasta
ahora una aplicación terapéutica.

DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma
muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico”
Compuestos tales como Fármacos, neurotransmisores, hormonas, toxinas, el sistema inmunitario, la luz…tienen
la capacidad de actuar como activadores o bloqueantes de los efectos asociados a los receptores.
Por tanto la idea de receptores va íntimamente asociada a la de su(s) agonista(s) y antagonista(s) selectivos.
Este criterio ha sido mayoritariamente aceptado para establecer una clasificación racional de los mismos
En el sistema adrenérgico (la respuesta nerviosa adrenérgica, mediada por el neurotransmisor noradrenalina) se han
Descrito 5 respuestas biológicas diferentes asociadas a 5 receptores distintos, denominados α1,α2, β1, β2 y β3


RECEPTOR AGONISTA SELECTIVO ANTAGONISTA SELECTIVO
Histamina H1 2-Metilhistamina Mepiramina
HistaminaH2 Dimaprit Ranitidina
b1 (adrenérgico) salmeterol Atenolol
GABAA Muscimol Bicuculina
Opiaceo m Morfina Naloxona
Nicotina (colinérgico) Nicotina Hexametonio
Muscarina M1, colinergico Betanecol Pirenzepina
5-HT2 Metil 5 hidroxitriptamina Ritanserina
Ejemplos de la clasificación funcional de receptores
Para obtener información sobre el proceso de acoplamiento entre el fármaco y su receptor, se pueden emplear
dos métodos diferentes:
Métodos basados en técnicas farmacológicas (empleando animales, tejidos, órganos aislados) para obtener correlaciones
entre dosis usadas de agonistas y su respuesta biológica o farmacológica.
Tecnología bioquímica empleando ligandos marcados (binding con radioligandos)

TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Se basa en el análisis de los resultados experimentales obtenidos al medir el efecto final del fármaco sobre el
Organismo completo o una parte del mismo (órgano aislado, tejido etc..) en función de la dosis de fármaco empleada.
Si representamos el efecto obtenido con un agonista (expresado como % del efecto máximo observable) en función de
La concentración del fármaco empleado (dosis: normalmente se emplea Molaridad en órganos y tejidos o mg/Kg cuando
Se emplean animales. Se obtiene la curva:
Escala decimal Escala semilogaritmica Indice terapéutico

Aceptamos que el efecto de cada receptor es independiente del obtenido con los demás receptores
El numero de receptores por unidad de volumen de tejido debe ser limitado. Explica la saturación de la respuesta
La respuesta biológica podría ser interpretada como una función del numero de receptores ocupados (Clark 1929).

El efecto tóxico del agonista guarda también una

relación dosis-efecto. Se define el parámetro DL50
(Dosis letal 50%) como la concentración a la que
se produce la muerte del 50% de los animales
tratados

DE50 puede determinarse experimentalmente en tejidos y en órganos aislados y en animales completos. DL50 solo en animales
La relación DL50/DE50 define el concepto de índice terapéutico. Expresa el riesgo que implica el uso del fármaco
El índice terapéutico debe ser grande (aunque depende del beneficio obtenido; e.g. antitumorales)

Curvas dosis-respuesta de antagonistas competitivos.

(siempre se puede alcanzar el efecto máximo empleando
Concentraciones de agonistas mayores

Antagonistas no-competitivos (el agonista no alcanza el efecto

máximo en presencia del antagonista no competitivo

Agonista parcial. En este caso con una eficacia máxima del 70%

Agonistas y antagonistas competitivos (ambos ocupan el sitio

de reconocimiento, bloqueando la acción del agonista)
Antagonistas no competitivos (bloquean la interacción usando

Un área accesoria)

Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra
La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica.
Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano
o animal
Antagonista competitivo A (no se observa disminución del efecto máximo

El bloqueo de la respuesta es proporcional a las concentraciones
De agonistas y antagonistas simultaneamente

Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra
La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica.
Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano
o animal
Antagonista no competitivo B (se observa disminución del efecto máximo

Que es proporcional a la concentración del antagonista). Bloquea el efecto del
Agonista independientemente de la concentración de este

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

/ á

á
Relación entre el efecto

observado y el efecto máximo á /
observable.
La teoría clásica de la ocupación (Clark) explica satisfactoriamente:

Las curvas dosis-respuesta para los agonistas.
La existencia de antagonismo no competitivo
Pero no explica adecuadamente la existencia de antagonistas competitivos

No justifica la existencia de agonistas parciales. ¿Cómo justificamos que un agonista usado en una dosis
En la que todos los receptores esten ocupados no origine la respuesta máxima observable?
TEORIA DE ARIËNS La respuesta biológica es un proceso en dos etapas

TEORIA DE ARIËNS
La respuesta biológica es un proceso en dos etapas
Afinidad = Afinidad quimica

(controla la formación del complejo
Farmaco-receptor)
Actividad intrínseca = controla la facilidad de inducir una respuesta biológica; α

TEORIA DE ARIËNS
La respuesta biológica es un proceso en dos etapas
La ecuación anterior, se transforma entonces en:
Ex [F] + KD/[F]
Emax
α
1 Agonista Cuando α =1, agonistas; se alcanza
0>1 Agonista Parcial el máximo observable
0 Antagonista
Cuando α =0, antagonistas; efecto nulo
Ex Cuando 0 <α <1, agonistas parciales.

[F] + ([F]/KD) No se alcanza el máximo
Emax
observable

STEPHENSON Y FURCHGOTT
Se necesita la estimulación de menos receptores

Para obtener la respuesta al 50%

Black y Leff
EX/EMAX = [F]/KD + (1+ )[F]
= Coeficiente de transducción
Numero de receptores que necesitan ocuparse para obtener el objetivo mitad (50%) sobre el tejido considerado
KE = es el valor de [FR] que determina tal efecto mitad
KD
= [RT]/KE Puede determinarse experimentalmente DE50 =
(1 + )

Black y Leff
α = ρ E Max sólo cuando ρ es muy grande. Agonistas puros
Curva dosis-respuesta mediante la ecuacion de Black-Leff

ENFOQUE BIOQUIMICO: BINDING (UNION) A RADIOLIGANDOS
Aislamiento y purificación de receptores:

La concentración molar de un receptor en los tejidos y órganos es muy pequeña. Del orden de pico molar (10-9M).
Las constantes de disociación fármacos-receptor también se encuentran próximas a 10-9 M
Es muy difícil trabajar con concentraciones tan bajas.
La metodología bioquímica ha posibilitado en los últimos años el aislamiento y purificación y caracterización de receptores
Debido a la naturaleza lipidoproteica de los receptores, es muy probable que los receptores no puedan resistir el rigor
De la metodología para su aislamiento que puede alterar la naturaleza (conformación y propiedades)
Por ello se intentan aislar complejos irreversibles receptor-ligando

ENFOQUE BIOQUIMICO: BINDING (UNION) A RADIOLIGANDOS
BINDING CON RADIOLIGANDOS
La localización e identificación de receptores está siendo posible gracias al uso de fármacos marcados isotópicamente
Radioligandos o radiofármacos
En los estudios de binding, puede medirse la radioactividad del complejo [F*-R] (F* = radioligando)
A partir de los años 70 se pudo disponer de radioisótopos con suficiente radioactividad (3H, 125I)
Otras técnicas:
Ensayos utilizando marcadores de fluorescencia.
Resonancia Magnética Nuclear
Resonancia de spin electrónico

TIPOS DE RECEPTORES Y MECANISMOS PARA SU ACTIVACION
En el proceso de generación de la denominada respuesta biológica deben de atenderse al menos tres cuestiones:
1. ¿Dónde se encuentran localizadas las dianas biológicas?

2. ¿Qué acontecimientos se producen al activarse el complejo fármaco-diana?
3. ¿Cómo se lleva a cabo el reconocimiento molecular entre las dos especies químicas y que
fuerzas intervienen en el mismo?

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TEORIAS ACTUALES
Los receptores no son solamente la diana de muchos fármacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se
encuentran en las membranas celulares, están recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin
de controlar el transporte de moléculas al interior de las células y transformar regularmente unas moléculas en
otras. La interacción de sustancias endógenas activas y exógenas (fármacos) con los correspondientes receptores
de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta
biológica.

Los receptores no son solamente la diana de muchos fármacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se
encuentran en las membranas celulares, están recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin
de controlar el transporte de moléculas al interior de las células y transformar regularmente unas moléculas en
otras. La interacción de sustancias endógenas activas y exógenas (fármacos) con los correspondientes receptores
de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta
biológica.

Las dianas biológicas se encuentran ampliamente distribuidas en el organismo vivo:
Proteinas que envuelven al ADN para su plegado (Epigenética, núcleo celular)

ADN o ARN como dianas biológicas (núcleo celular)
Proteinas que forman parte de la membrana nuclear
Enzimas citosólicas (intracelular)
Proteinas que forman parte de la membrana citosólica (Kinasas)
Proteinas intrínsecas de membrana que forman parte de canales ionicos
Proteinas intrínsecas de membrana asociadas a proteínas G (GPCR`s)

Muchas hormonas, neurotransmisores y fármacos,

cuando interaccionan con sus receptores, modifican las
funciones celulares a través de señales químicas
denominadas segundos mensajeros. Entre los que hasta
el momento se han investigado destacan el AMPc
(adenosinmonofosfato cíclico), el GMPc
(guanosinmonofosfato cíclico), el ion Ca2+ y varios
fosfoinositoles.

En la cara externa de la membrana se encuentra la proteína de reconocimiento o receptor, y en el
interior la proteína N (enlazante de nucleótido), que es activada por GTP. El complejo activa a su vez a
la adenilatociclasa (AC), que transforma el ATP en AMPc. Obsérvese que se necesitan tres procesos
de cooperación: la activación del receptor, la activación de la proteína enlazante de nucleótidos, y la
activación de la ciclasa. Krebs demostró que el AMP casi formado actúa sobre una proteína quinasa,
la quinasa A, una enzima compuesta por cuatro subunidades, de las cuales dos son receptoras y dos
son catalíticas, que puede fosforilar diversos sustratos proteínicos, originando cambio de la actividad
celular y, en consecuencia, una respuesta biológica.

Los canales iónicos o ionóforos son estructuras proteínicas complejas que existen en las membranas celulares y conforman
canales para el intercambio de iones tales como el K+, Na+, Ca2+, o Cl-. Abierto el canal, el paso de iones puede producirse a
favor del gradiente, en forma pasiva, o en contra, a través de un transporte activo que utiliza las proteínas de transporte
adecuadas. En la practica existen dos tipos de canales iónicos: los voltaje-dependientes, cuya apertura está relacionada con
procesos de despolarización, y los receptores dependientes, que están controlados por las interacciones entre ciertos
fármacos y sus receptores, o entre ciertos fármacos y los propios canales iónicos, directa o alostericamente.

En este ejemplo, la subunidad α del receptor nicotínico de
acetilcolina, muestra los restos que son importante para la unión
con agonistas y antagonistas en el espacio extracelular. La
acetilcolina estimula su apertura al unirse en un lugar que esta
próximo al aminoácido cisteína (C192) y al sitio N-
glicosilado(N141). Los bloqueantes del receptor nicotínico, como
son ciertos venenos de serpiente, inactivan este canal mediante la
formación de enlaces disulfuro entre el resto de cisteína C192 y
otro situado en las unidades C128, C142 o C193. En este caso el
funcionamiento o no del canal, no depende de la transducción de
un segundo mensajero, depende del cambio de conductancia del
canal que tiene su origen en el efecto alostérico que induce el
ligando.

Aspectos Físicos y químicos relacionados con la interacción fármaco-receptor.
Fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones fármaco-receptor
La unión del fármaco al receptor, puede llevarse a cabo de forma reversible o irreversible. En el segundo
caso, el enlace involucrado suele ser el covalente, por lo que el desdoblamiento del complejo F-R es lento
(irreversible), como son inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa y algunos inhibidores suicidas. Sin
embargo, el mecanismo de unión reversible es el más general, y en él están involucradas interacciones mas
débiles:
Unión Reversible:
Interacción ion-ion
Interacción ion-dipolo
Interacción dipolo-dipolo
Interacción dipolo-dipolo inducido
Fuerzas de dispersión de London
Enlace de Hidrogeno
Interacción hidrofóbicas (cambios entrópicos)

Aspectos estereoquímicos relacionados con la interacción fármaco-receptor.
La quiralidad de los constituyentes proteicos de los receptores es responsable de que estos tengan capacidad para
discernir entre ligando diasteroisomeros y enatiómeros. Este comportamiento es bastante general: uno de los
enantiomeros presenta una actividad significativamente mayor que el otro. Al más activo se le denomina eutómero, al
menos activo distómero, y a la relación de la actividad eutómero/distómero se denomina índice eudísmico.
Las diferencias de actividad entre enantiómero deben ser interpretadas como diferencias en el acoplamiento
con su receptor, sólo si se asume que ambos enantiómero tienen distribuciones análogas en el organismo y, en
consecuencia, alcanzan concentraciones iguales en aquél. Esto no sucede siempre, ya que bastantes
procesos de distribución y metabolismo son estereoselectivos o estereoespecíficos.
Por ejemplo, la adrenalina presenta estos resultados cuando se estudia su actividad broncodilatadora:
-El isómero R, D(-)-adrenalina, tiene una actividad de 5800, siendo el eutómero.
-El isómero S, L(+)-adrenalina, tiene una actividad de 300, siendo el distómero.

En otras ocasiones, dos enantiómeros tienen actividades cualitativamente diferentes. El
(+)-propoxifeno es un potente analgésico, mientras que su enantiómero levógiro es un
potente antitusivo.

Conformación farmacófora o conformación activa
Dado que los diastereoisómeros poseen propiedades físicas y químicas diferentes,
no debe sorprender que un cambio de configuración en ellos provoque importantes
cambios cualitativos y cuantitativos en la actividad biológica. La complementariedad
estereoelectrónica que se requiere entre un receptor y un fármaco, hace que la
topografía del receptor solo permita unirse a una de las posibles conformaciones del
fármaco para dar la respuesta deseada. Esta conformación se denomina conformación
farmacófora o conformación activa, y no siempre coincide con la más estable. Su
conocimiento es de gran interés, ya que a partir de ella puede sugerirse la topología del
receptor y diseñar mejores fármacos.

Conformación farmacófora o conformación activa
El ejemplo más utilizado es el estudio de la dualidad de
acción del neurotransmisor acetilcolina, capaz de fijar a dos
tipos de receptores diferentes, el nicotínico y el muscarínico.
Mientras que la respuesta nicotínica es mimetizada por el
alcaloide nicotina, la respuesta muscarínica es mimetizada
por otro alcaloide, la muscarina. ¿Cómo una molécula tan
sencilla puede tener un comportamiento dual?
Es debido a que el acoplamiento a cada receptor se

produce a través de diferentes conformaciones de
acetilcolina. La conformación gauche se fija al receptor
nicotínico y la anti al receptor muscarínico.

Introducción al Diseño de Fármacos

Relaciones cuantitativas estructura-actividad
La relación estructura actividad, que designaremos con las iniciales SAR (del inglés “Structure-
ActivityRelationship”) se establece cuando un conjunto de propiedades de una serie de compuestos explica su
actividad o respuesta biológica (RB). La respuesta biológica de un determinado compuesto es función de tres
factores:
RB = f (fisicoquímicos) + f (estructurales) + f (teóricos)
Los factores fisicoquímicos se dividen a su vez en:

• Factores electrónicos, refieren a como esta distribuida la densidad de carga dentro de la moléculas.
• Factores estéricos, hacen referencia al tamaño de los grupos o sustituyentes.
• Factores hidrofóbicos, hacen referencia al carácter hidrofóbico (o hidrofílico) que tienen los fármacos.
El conjunto de factores que permiten explicar la actividad de una molécula puede ser parametrizado para los diferentes
sustituyentes que la constituyen. Se han ideado descriptores de los efectos de dichos sustituyentes sobre la capacidad de
una molécula determinada para interaccionar con un receptor.

Parámetros o descriptores de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos orgánicos.
Descriptores electrónicos
El análisis cuantitativo de las relaciones estructura-actividad (QSAR) se basa en la demostración hecha por
Hammett en 1937 de la influencia constante de un sustituyente particular en las propiedades fisicoquímicas de
moléculas diferentes. Dio la primera definición de constante de sustituyente y encontró que en el caso de los
derivados bencénicos meta y para sustituidos se observaba una relación lineal entre los logaritmos de las
constantes de velocidad o de equilibrio de dos reacciones análogas.

En la siguiente figura se han representado los valores de los logaritmos de la constantes de disociación de los
ácidos benzoicos (K’) en abscisas y fenilacéticos (K) en ordenadas, diversamente sustituidos (pKa = - log K). Los
puntos siguen aproximadamente la relación que establece la siguiente ecuación:
log log ′

La pendiente A fue llamada por Hammett p, y depende de la reacción considerada (en este ejemplo la disociación), por lo que
para un sustituyente X cualquiera, la ecuación [1] puede expresarse como la [2], y cuando X=H, como la [3].
′ [1]
"
! [2]
"
# ! # [3]
Restando las dos ecuaciones anteriores se obtiene:

,
' '+
$%& ( * log , [4]
') '-

Hammett escogió como reacción estándar o patrón, con un valor p igual a 1, la ionización de los ácidos benzoicos
diversamente sustituidos en agua a 25ºC, y definió como constante σ de Hammett de un sustituyente al logaritmo del
cociente entre la constante de ionización del ácido benzoico sustituido y la del ácido benzoico [5], estableciendo el valor σ = 0
para X = H.
,
'+
. log ', [5]
-
Esta ecuación nos indica que los sustituyentes electrón-atrayentes tendrán valores σ>0 mientras que los electrón
donantes tendrán valores σ<0. A partir de las ecuaciones [4] y [5] se deduce la ecuación [6], o ecuación de Hammett, que
también suele expresarse de modo más general como la ecuación [7], en los que PX y PH son las propiedades fisicoquímicas
en términos logarítmicos de la molécula considerada sustituida y no sustituida, respectivamente.
'(
log *. [6] /0 1 /2 *. [7]
'-

En la tabla , se han recogido valores σ para los

sustituyentes más comunes. La constante σ depende de
la posición (σp y σm), y en general se consideran aditivas.
Se ha comprobado que cuanto mayor o mas positivo es el
valor de σ, mayor es su carácter aceptor, y a la inversa.

La constante de Hammett σ del sustituyente mide el efecto electrónico (efecto

inductivo) y la resonancia (conjuntamente), posteriormente, Swain y Lupton, en 1968,
separaron cuantitativamente los efectos inductivo y de resonancia para cada sustituyente:
. 34 56 [8]
Taft y colaboradores han separado también las constantes σm y σp de Hammett en contribuciones inductivas y de resonancia
tal como expresan las ecuaciones [25] y [26]. El efecto inductivo σi es el mismo para las posiciones meta y para. Sin embargo,
el efecto de resonancia opera directamente desde la posición para, aunque también de modo mas débil desde la
posición meta, pudiéndose considerar que su contribución es aproximadamente un tercio (0.33) de para.
.7 .8 .9 [9]
.: .8 ;.9 ; ; 0.33 [10]

La ecuación de Hammett a parte de no poder ser utilizada para sustituyentes orto, debido a su
impedimento estérico, también se ve limitada para sustituyentes en para que puedan reaccionar directamente
con los centros de reacción, esto ha llevado a definir para ciertos sustituyentes para en los que pueda haber
conjugación con el centro de reacción otras constantes de sustituyente que se conocen como .7@ y .7A ,
parámetros de Brown, cuyo valor absoluto es siempre mayor que el .7 de Hammett. El valor .7@ se utiliza para
sustituyentes atractores por resonancia cuando el centro de reacción es rico en electrones y .7A para
sustituyentes dadores por resonancia cuando el centro de reacción es deficiente en electrones.
Taft definió . ∗ para los sustituyentes en series alifáticas. Esta constante mide el efecto
inductivo de los sustituyentes X en la hidrolisis básica y ácida de los ésteres alifáticos
sustituidos en posición α.
C DE 1 FFG DE F ⇌ C DE 1 FFD GFD

Para la determinación de . ∗ se basó en tres hipótesis (aproximaciones):
• Que los efectos de los sustituyentes y, por tanto, la energía libre de activación del proceso, se pueden tratar como la
suma de las contribuciones independientes de los efectos polares, de resonancia y estéricos.
• Que si se considera la similitud entre los estados de transición de las hidrólisis básica y ácida y el carácter saturado del
carbono que lleva el sustituyente, los efectos estéricos y de resonancia son aproximadamente iguales en ambos casos.
• Que los efectos polares de los sustituyentes son mucho mayores en medio básico que en medio ácido.
Los valores . ∗ de Taft, son también positivos para los sustituyentes aceptores de electrones y negativos para los
dadores. La escala . ∗ para sustituyentes alifáticos esta referida al grupo metilo y no al hidrogeno como escalas
anteriores.
Si recordamos ahora, la ecuación original de Hammett ([6] y [7]) no incluye los efectos de la sustitución en orto. Ello se
debe a la naturaleza misma de dicha sustitución, que al ser adyacente al centro de reacción, da lugar a que los efectos de
proximidad de tipo estérico, enlace de hidrogeno, etc.. interfieran en los netamente electrónicos.

Descriptores estéricos (Tamaño)
Una vez conocidos los efectos polares de los sustituyentes sobre las velocidades de hidrolisis de los ésteres
alifáticos, Taft utilizo esa información para determinar los efectos estéricos:
I
log KLM [11]
IJ
Donde k y k0 son las constantes de velocidad de la reacciones XCH2-COOR y CH3-COOR respectivamente y
ES es fundamentalmente un descriptor químico de efecto estérico primario, dicho en otras palabras, de
interacción directa entre el grupo voluminoso y la función estudiada, y δ describe la sensibilidad de la reacción
a los efectos estéricos de los sustituyentes.
Se toma δ igual a 1 para la reacción de hidrólisis ácida de ésteres alifáticos, y ES igual a 0 cuando X=H, es decir, cuando el
grupo unido a la función éster es un metilo. Si se quieren estudiar simultáneamente los efectos polares y estéricos, se puede
utilizar la siguiente ecuación:
I
log I *∗ . ∗ KLM [12]
J

Una descripción más sofisticada del tamaño del sustituyente lo constituyen las constantes Verloop y Tipker,
que definen valores para la longitud (L), anchura mínima (B1) y anchura máxima (B5). Estos parámetros
geométricos, denominados STERIMOL, son exclusivamente teóricos y dan una medida de los sustituyentes no
esféricos en un numero restringido de direcciones en el espacio.

En relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica se han utilizado otros descriptores del

tamaño de los sustituyentes, como radios de Van der Waals, volumen efectivo de Charton, volumen
de Van der Waals, volumen molar de Exnery regla de los volúmenes de Traube, refractividad
molar, paracoro y peso molecular, estas, aunque muy utilizadas, no resultan totalmente satisfactorias,
pues al reducir una información tridimensional a un solo numero se pierde cantidad de información
importante, además los sustituyentes voluminosos pueden interferir indirectamente alterando el
porcentaje relativo de las diversas conformaciones posibles en una molécula.
El paracoro de un líquido puede ser definido como el volumen ocupado por un mol de esa sustancia en estado líquido, corregido por la fuerza de cohesión entre sus moléculas mediante la tensión
superficial.

Descriptores de los efectos hidrofóbicos
El análisis QSAR sólo ha sido realmente posible después de que Hansch y Fujita descubrieron que la
contribución de un sustituyente determinado al logaritmo del coeficiente de partición aceite-agua es
un valor constante. Estos autores definieron la constante de sustituyentes N0 para efectos hidrofóbicos:
NO log /0 1 log /2 [13]
siendo PX y PH los coeficientes de partición en octanol-agua de la forma neutra de las moléculas sustituida
y sin sustituir, respectivamente. Cuanto más positivo sea π, más lipófilo será el sustituyente, y a la inversa.
Además tiene mucha importancia en los procesos de absorción, distribución y eliminación de un fármaco.
La ionización complica la medida e interpretación de log P de diversos modos. El coeficiente de partición

aparente a un pH tal que la forma ionizada sea la predominante subestimara el valor de P de la especie
neutra (en aproximadamente un millar de veces). Hay que hablar entonces del coeficiente de distribución D,
que considera todas las especies existentes, neutras e iónicas.

Principales métodos para establecer relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica
Las metodologías utilizadas para ver qué parámetros se relacionan mejor con la actividad biológica son muy diversas. La mas
popular es el análisis de regresión lineal múltiple, que consiste en encontrar por el método de mínimos cuadrados los
coeficientes a0, a1, …, an de una ecuación del tipo [1], que mejor representen la variable dependiente y.
P QR QS TS QE TE ⋯ QV TV [1]
El análisis de Hansch consiste en utilizar este procedimiento con los diferentes tipo de constante de
sustituyente citados anteriormente y el valor de la actividad biológica dada como log 1/C, siendo C la
concentración necesaria para obtener una respuesta biológica determinada. La ecuación generalizada se expresa
como [2], siendo XS un parámetro estérico, Xe uno electrónico, y Xh uno hidrofóbico, y a,b,c,d y e los coeficientes
de la regresión, o como [3] y [4] concretando estos parámetros:
S
log QR QS TM QE TX QY TZ [2]
W
S
log Q [ log * \. ]LM [3]
W
S
log Q [N \. ]LM [4]
W
Principales métodos para establecer relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica
De modo cuantitativo, el modelo aditivo de Free y Wilson viene dado por la ecuación [33], donde μ es
constante y equivale a la actividad media de la serie, aij es la contribución del sustituyente i en la posición j. El
termino xij, es binario, valdrá 1 si el sustituyente i esta presente en la posición j de la molécula y 0 si no se
encuentra en la misma.
G^ _ ∑ Qab Cab [33]
En la modificación de Fujita y Ban introducida a este modelo, la constante μes igual a log(1/C) para el
compuesto no sustituido. En este caso, un coeficiente positivo aij indica que el sustituyente aumenta su
actividad respecto al H y a la inversa para un valor negativo, siendo aij = 0 para el hidrógeno.

Diseño de series por métodos semicuantitativos
Cuando se posee un cabeza de serie (“modelo”) de actividad conocida y se quiere mejorar dicha actividad, es
necesario analizar el conjunto de derivados. La elección no debe realizarse al azar, sino que existen diferentes
estrategias para obtener la máxima información con un número mínimo de compuestos, lo que supone un menor
esfuerzo sintético y menor numero de ensayos biológicos.

Una de las primeras, desarrollada por Craig, consistió en

representar en un espacio de dos dimensiones la variables
utilizadas, por ejemplo, π frente a σp para sustituyentes en el
anillo aromático, con el fin de escoger aquellos para los que las
variables no fueran colineares. Es decir, si se quiere estudiar
cuatro nuevo análogos, se debería elegir un sustituyente de
cada cuadrante.

Topliss desarrolló otro método no matemático que permite considerar a la vez varios
parámetros fisicoquímicos. Por ejemplo, para derivados automáticos, el punto de partida es
el derivado aromático no sustituido, para el que se determina la actividad biológica. A
continuación y ya en forma de árbol de decisión, el procedimiento continua ensayando el
efecto de un sustituyente hidrófobo (4-cloro) en el sistema, y clasifica su potencia como
mayor, igual o menor que la del predecesor. El resultado de esta comparación inicial
determina como seguir, sobre la base de las propiedades electrónicas, estéricas e
hidrofóbicas que determinan la bioactividad, y el proceso se repite hasta alcanzar el punto
final en una rama del árbol, es decir el compuesto de mayor actividad. Es posible exceder el
valor óptimo de una variable fisicoquímica (π, σ o Es) obteniendo un compuesto menos
activo que el anterior.


Topliss también ha propuesto un esquema de sustitución en compuestos alifáticos, en la que el fármaco
patrón o estándar, es el que lleva un sustituyente CH3, y en lugar de examinar los efectos de un grupo cloro, el
primer derivado que se estudia es el que lleva el grupo isopropilo.

Entre otras técnicas utilizadas para escribir la actividad óptima en una serie utilizando el número mínimo de
compuestos destacan el método de Fibonacci, basado en la serie de números 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21 en la que a
partir del tercero cada uno de ellos es la suma de los dos anteriores. Esta técnica se ha utilizado para determinar
la longitud optima de una cadena lateral alifática. Para aplicarla hay que decidir cual es la propiedad que define la
actividad biológica (por ejemplo, log P), y en qué rango se encuentra el valor óptimo de dicha variable. Los dos
primeros análogos a sintetizar son los que corresponden a los dos números de Fibonacci por debajo de limite
superior.
Por ejemplo, si el log P optimo se supone que se halla entre el 1 y 13 átomos de carbono, los dos primeros
análogos serían los de 5 y 8 átomos de carbono. Después de la primera comparación el espacio de investigación
se reduce, por omisión de todos los análogos menos activos, descartamos del 9 hasta el 13. En los restantes
análogos, 1-8, se empieza por el que posee el número de Fibonacci anterior menor y la comparación 2 se hace
entre los análogos 3 y 5. De nuevo 5 es más potente, de modo que 1 y 2 son eliminados. De la siguientes
comparaciones, 3 y 4, se llega a que la cadena de 6 átomos de carbono es conduce a una mayor bioactividad

Por ejemplo, si el log P optimo se supone que se halla entre el 1 y 13 átomos de carbono, los dos primeros
análogos serían los de 5 y 8 átomos de carbono. Después de la primera comparación el espacio de investigación
se reduce, por omisión de todos los análogos menos activos, descartamos del 9 hasta el 13. En los restantes
análogos, 1-8, se empieza por el que posee el número de Fibonacci anterior menor y la comparación 2 se hace
entre los análogos 3 y 5. De nuevo 5 es más potente, de modo que 1 y 2 son eliminados. De la siguientes
comparaciones, 3 y 4, se llega a que la cadena de 6 átomos de carbono es conduce a una mayor bioactividad

Modelización Molecular
La mayor parte de los métodos que hemos visto anteriormente tienen en común el hecho de poderse llevar a cabo sin necesidad de conocer
la estructura tridimensional de las moléculas. En los últimos años y gracias sobre todo al gran desarrollo de la informática, han adquirido un gran
auge los métodos que plantean las relaciones estructura-actividad a partir de una descripción de las moléculas implicadas que, como mínimo,
considera las posiciones relativas en el espacio de los distintos átomos que lo forman.
Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto
Resulta muy importante conocer la estructura de las moléculas, el método más habitual para conocerla es el método de difracción de
rayos X. Los rayos X tienen una longitud de onda muy corta, aproximadamente la mitad de la distancia de un enlace carbono-carbono, por lo
que en estructuras cristalinas (ordenadas), se originan diagramas de difracción de donde se puede obtener la estructura cristalina del
fármaco. Estos diagramas pueden no coincidir con la estructura en disolución o cuando interacciona con el receptor.

La mayor parte de los métodos que hemos visto anteriormente tienen en común el hecho de poderse llevar a cabo sin necesidad de conocer
la estructura tridimensional de las moléculas. En los últimos años y gracias sobre todo al gran desarrollo de la informática, han adquirido un gran
auge los métodos que plantean las relaciones estructura-actividad a partir de una descripción de las moléculas implicadas que, como mínimo,
considera las posiciones relativas en el espacio de los distintos átomos que lo forman.
Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto
Resulta muy importante conocer la estructura de las moléculas, el método más habitual para conocerla es el método de difracción de
rayos X. Los rayos X tienen una longitud de onda muy corta, aproximadamente la mitad de la distancia de un enlace carbono-carbono, por lo
que en estructuras cristalinas (ordenadas), se originan diagramas de difracción de donde se puede obtener la estructura cristalina del
fármaco. Estos diagramas pueden no coincidir con la estructura en disolución o cuando interacciona con el receptor.

SOFTWARE:
N
N
ChemBio3D Ultra
Hyperchem (mecánica molecular)
Gaussian (ab initio)
Gamess (semiempirico)
Ligand Scout (farmacoforos)
HN O
AutoDock
N
Base de datos: PDB (R-X enzima-receptor)
N N N
H
CH3 https://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
Imatinib, Gleevec

Modelización Molecular. Mecánica Molecular
Existen diversos procedimientos para hallar un valor más o menos exacto para la energía molecular. En
cualquier caso, dichos valores difícilmente tienen significado en su valor absoluto, sino que generalmente se usan
para hallar la diferencia entre las energías de dos geometrías distintas de la misma molécula obtenidas con el
mismo método.
Una forma relativamente sencilla de obtener una energía relativa de una determinada geometría
molecular consiste en utilizar el formalismo de la “mecánica molecular”. Consiste en calcular la energía potencial
de la molécula mediante una visión pragmática que supone que los núcleos están sometidos a un campo de
fuerza (force field), que se componen de la suma de una serie de términos que modelizan las tensiones de los
enlaces, sus ángulos, sus torsiones, las interacción de Van der Waals y las electroestáticas y los puentes de
hidrógeno.

Modelización Molecular. Mecánica Molecular
Energía molecular relativa, no nos da un valor absoluto
Energía Potencial = Force Field
u = uXVvwxXM uwVyzv{M u|aX|}{M u~|• u€vXx•} u2

Inconveniente. Hay que conocer muchas constantes. Aproximado

Modelización Molecular. Función de onda
Es una forma mucho más compleja pero más exacta, para encontrar la energía asociada a una determinada
geometría de una molécula. Se obtiene a partir de la resolución de la ecuación de Schrödinger, mediante
química cuántica. Mediante este sistema se obtiene una descripción electrónica en cada uno de los puntos del
entorno molecular. El inconveniente es que la función de onda solo se ha resuelto para el átomo de
hidrógeno, para otros átomos no se puede resolver, hay que realizar aproximaciones:
• La aproximación de Born-Oppenheimer según la cual los núcleos no se mueven.

• La aproximación de orbitales atómicos y moleculares, según la cual la función de onda de cualquier
sistema polielectrónico se aproxima mediante un producto de funciones de onda monoelectrónicas que
reciben el nombre de orbitales.Descompone el átomo o molécula en funciones que tienen un único
electrón y entonces se realiza el producto de todas ellas.
• Otra aproximación que se acostumbra a introducir es LCAO (Linear Combination of Atomic Orbitals)
según la cual los orbitales moleculares se obtienen mediante una combinación lineal de los orbitales
atómicos que componen la molécula.

Modelización Molecular. Función de onda
Es una forma mucho más compleja pero más exacta, para encontrar la energía asociada a una determinada
geometría de una molécula. Se obtiene a partir de la resolución de la ecuación de Schrödinger, mediante
química cuántica. Mediante este sistema se obtiene una descripción electrónica en cada uno de los puntos del
entorno molecular. El inconveniente es que la función de onda solo se ha resuelto para el átomo de
hidrógeno, para otros átomos no se puede resolver, hay que realizar aproximaciones:
• La aproximación de Born-Oppenheimer según la cual los núcleos no se mueven.

• La aproximación de orbitales atómicos y moleculares, según la cual la función de onda de cualquier
sistema polielectrónico se aproxima mediante un producto de funciones de onda monoelectrónicas que
reciben el nombre de orbitales. Descompone el átomo o molécula en funciones que tienen un único
electrón y entonces se realiza el producto de todas ellas.
• Otra aproximación que se acostumbra a introducir es LCAO (Linear Combination of Atomic Orbitals)
según la cual los orbitales moleculares se obtienen mediante una combinación lineal de los orbitales
atómicos que componen la molécula.

Modelización Molecular.Ligand scout

estudio de productos del metabolismo secundario en

organismos vivos y síntesis de análogos estructurales.
descubrimiento accidental de una actividad en compuestos
de síntesis.
descubrimiento de efectos inesperados en la aplicación
terapéuticas de fármacos conocidos
estrategias basadas en planteamientos bioquímicos.

MODIFICACION MOLECULAR SISTEMATICA
La química farmacéutica se dedica al estudio del diseño de fármacos, especialmente a lo que se refiere a la búsqueda de
prototipos o cabezas de serie. No obstante hay un método que se conoce como la “variación estructural” y que consiste en la
manipulación estructural de una cabeza de serie con el fin de conseguir el diseño y desarrollo de un nuevo fármaco con mejores
propiedades (optimizar la actividad farmacológica, disminuir su toxicidad, menores efectos secundarios..) que los utilizados como
cabezas de serie. Hay tres tipos de estrategias a la hora de manipular la estructura de una cabeza de serie:


• «variación estructural» consiste en la manipulación estructural de una cabeza de serie con el fin de
conseguir el diseño y desarrollo de un nuevo fármaco con mejores propiedades
1. Simplificación del modelo
2. Asociación de dos moléculas
3. Replicación moduladora
A. Apertura y cierre de anillos
B. Principio de vinilogía
C. Principio de homología
D. Introducción grupos voluminosos
E. Bioisosterismo

Simplificación del modelo
Es un modelo conocido tradicionalmente como
“variación estructural disyuntiva”, y que consiste en
hacer moléculas análogas más sencillas a partir de una
cabeza de serie. Este método es aplicado a productos
naturales de estructura compleja, por ejemplo en la
simplificación de la estructura de la morfina, un
alcaloide con propiedades hipnoanalgésicas obtenido
de las plantas del género Papaver ha generado cuatro
familias de agentes con la misma actividad.

Asociación de dos moléculas
Consiste en la unión de dos estructuras con una determinada
actividad, con la esperanza de potenciarlas. Tradicionalmente
se ha distinguido entre “adición molecular”, definida como la
asociación de moléculas diferentes por interacciones débiles,
“replicación molecular”, o unión covalente de unidades
idénticas e “hibridación molecular” en la que se asocian
covalentemente dos o más unidades distintas.

Replicación moduladora
Consiste en la sustitución de determinados grupos de la estructura modelo, que no se lleva a cabo mediante cambios
elegidos al azar, sino a través de una serie de criterios que tienen posibilidades de conducir a mejoras en sus propiedades
terapéuticas.
1. Apertura o cierre de anillos
Se trata de una modificación que consiste en crear o

romper nuevos anillos que conduce con frecuencia a un
compuesto que retiene o supera la actividad del modelo
Se conocen también numerosos ejemplos en los que este
método se ha usado para estudiar la conformación activa
y cual es la que mejor se une al receptor.

2. Introducción de enlaces múltiples
La introducción de un doble o triple enlace puede alterar tanto la forma de una molécula como sus propiedades fisicoquímicas. Por ello es frecuente que dichas
modificaciones hagan variar el tipo de actividad farmacológica del compuesto, tanto positivamente como negativamente. Debemos mencionar un criterio utilizado con
frecuencia en el diseño de análogos de una estructura activa, conocido como “principio de vinilogía” según el cual dos sustituyentes x e y, unidos por una cadena
vinilénica o polivinilénica (incluyendo en anillo benceno), se comportan desde el punto de vista distribución electrónica, como si estuvieran unidos directamente, recordar la
resonancia, transmisión de los efectos electrónicos característicos gracias al solapamiento de las nubes de electrones π. Por esta razón, si una acción farmacológica esta
ligada a un efecto electrónico, puede mantenerse en los vinílogos del compuesto de referencia

3. Principio de homología
En el cual un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición de un carbono a una cadena o anillo. Un
cambio de este tipo suele ir acompañado por un incremento de lipófila. Aunque no siempre se puede detectar regularidades
en la actividad biológica. Algunos de los comportamientos mas comunes son: la actividad crece al aumentar el numero de
carbonos hasta alcanzar un máximo a partir del cual vuelve a disminuir; la actividad crece aumentando el numero de
carbonos hasta alcanzar una meseta constante que tras varios términos empieza a descender; la acción farmacológica
cambia si la homologación se produce en una parte de la molécula que participa en la unión con el receptor.

3. Principio de homología
Algunos ejemplos de fármacos diseñados por homología

4. Introducción de grupos voluminosos
Se ha comprobado en muchas ocasiones que la

introducción de un grupo voluminoso es una estructura
capaz de provocar una respuesta por unión a un
determinado receptor y puede conducir a un
antagonista de dicho receptor. Este fenómeno puede
atribuirse a que este tipo de grupos, que normalmente
son altamente lipófilos, proporcionan a la molécula
posibilidad de unirse a zonas lipófilas vecinas al
receptor propiamente dicho, con lo que el complejo
fármaco-receptor es más estable que lo habitual, y
queda inactivado.
4. Biosiosterismo
El isosterismo es un concepto químico que se ha aplicado al desarrollo de nuevas

moléculas con actividad farmacológica. En la definición original de Langmuir, el
término de isosterismo se utilizaba para describir la semejanza en propiedades
físicas y químicas que presentaba una serie de iones y moléculas que contienen
el mismo número de átomos y electrones de valencia. Por ejemplo, el nitrógeno
molecular y el monóxido de carbono, son dos moléculas diatómicas con diez
electrones de valencia, son casi idénticos en cuanto a viscosidad, densidad,.. etc.
La llamada ley de desplazamiento de hidruro, enunciada por Grimm, permitió
extender el concepto de isosterismo a especies que, aun teniendo diferente
número de átomos, poseen un mismo número de electrones de valencia. En una
ampliación posterior al concepto de isosterismo, Erlenmeyer introdujo la idea de
isoelectricidad periférica, según la cual se consideran isósteros aquellos átomos
y grupos de átomos que son idénticos en su capa electrónica externa.

4. Biosiosterismo
Todos los criterios de distribución electrónica mencionados

anteriormente se suelen agrupar bajo el término de isosterismo clásico.
Cuando, además de ellos, se introducen otros adicionales, tales como
geometría, solubilidad, acidez, capacidad de enlace por puente de
hidrógeno y reactividad química se llega a una serie de equivalencias
correspondientes al llamado isosterismo no clásico, que son útiles en el
diseño de análogos de una estructura prototipo. El fenómeno por el
que dos compuestos de estructuras relacionadas presentan
propiedades biológicas semejantes fue descrito como bioisosterismo.
Por tanto, pueden definirse como bioisósteros a las moléculas o
grupos que, debido a poseer propiedades físicas o químicas análogas
producen una respuesta farmacológica semejante o antagónica.

4. Biosiosterismo
Bioisósteros No-clásicos
Algunos ejemplos de bioisosteros

La relación estructura-actividad como objetivo en el diseño de fármacos.
La manipulación de una estructura cabeza de serie puede proporcionar información muy útil aunque no
conduzca a un análogo de mayor actividad que el compuesto de referencia. El análisis de algunos
análogos nos permite conocer mejor la relación estructura-actividad, que como hemos dicho es uno de
los objetivos primordiales de la química farmacéutica.
Con el establecimiento de relaciones estructura-actividad se logran dos objetivos:
• El descubrimiento de grupo farmacóforo, que es la agrupación mínima de átomos

responsables de la actividad biológica correspondiente, que debe ser común en todos
los compuestos que ejerzan esa misma actividad.
• Una vez conocido el grupo farmacóforo se aíslan los grupos con actividad y se buscan la
combinación de los mismos que sobre dicho farmacóforo, conducen a un compuesto con
propiedades terapéuticas óptimas.

Existen varias teorías sobre estas relaciones:

• Teoría Clásica: se expresan los grupos farmacóforos como fragmentos mínimos para la actividad,
como ejemplo estas estructuras consideradas tradicionalmente como farmacóforos de algunos grupos
de agentes terapéuticos:

Existen varias teorías sobre estas relaciones:
Teoría Moderna: En ella no es importante sólo un fragmento de la molécula, ciertas distancias y ángulos
son cruciales para su actividad, de esta forma el grupo farmacóforo puede presentarse mediante una figura
geométrica sencilla.

Un problema que se encuentra con frecuencia es la aparente ausencia de relación estructural entre dos o más grupos de
agentes con la misma acción farmacológica. Las causas pueden ser:
Podemos encontrar moléculas con el mismo efecto biológico y no encontrar el grupo farmacóforo común, esto ocurre
porque actúan de manera diferente sobre sustratos o receptores distintos, es decir, que tienen mecanismos de acción
diferente. Por ejemplo algunos compuestos con actividad antiinflamatoria que se muestran a continuación en los cuales no
existe semejanza estructural.
Estructuras aparentemente distintas que actúan sobre un mismo receptor de la misma manera, comparten el mismo
farmacóforo pero no somos capaces de describirlo, se encuentra oculto por la complejidad de las estructuras.
Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los
equilibrios.

Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los equilibrios.

Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los equilibrios.
Por ejemplo, la aparente ausencia de relación

estructural entre la acetilcolina y la nicotina, agonistas
ambos del receptor nicotínico, no es tal, teniendo en
cuenta que el nitrógeno pirrolidínico de ésta se encuentra
protonado a pH fisiológico y mimetiza al nitrógeno
cuaternario de la acetilcolina y que el nitrógeno piridínico
tiene densidad de carga negativa que mimetiza al
oxigeno negativo de la acetilcolina.

TEMA-3
Profármacos. Manipulación estructural de los fármacos para
optimizar su farmacocinética
Introducción
Bases Químicas para la modulación de la farmacocinética. Profármacos
Procedimientos para la construcción de profármacos sobre distintos grupos funcionales. Estabilidad in vitro e in vivo
Modulación del paso de fármacos a través de membranas biológicas.
Metabolismo de fármacos como fuente inspiradora de diseño de nuevos fármacos
Alianza de fármacos.

El objetivo fundamental del diseño de fármacos ha sido en muchos casos la búsqueda de moléculas de actividad biológica máxima,
pero hemos de tener en cuenta que dentro de una serie, el óptimo no es necesariamente el de mayor actividad, sino el que presenta
mayor índice terapéutico (IT). Este parámetro es una medida cuantitativa de la relación actividad/toxicidad. Por ejemplo, si la
actividad se cuantifica por la dosis eficaz 50 (DE50) y la toxicidad como la dosis letal 50 (DL50), dado que los valores de DE50 y DL50
están en relación inversa con la actividad y la toxicidad, respectivamente, el índice terapéutico se expresa como:
Por ello, la optimización de una cabeza de serie (IT máximo) se puede lograr disminuyendo el denominador de la fracción,
(aumentando la actividad), o aumentando el numerador, (disminuyendo la toxicidad).
La toxicidad está relacionada con la capacidad del fármaco para alcanzar selectivamente su lugar de acción, ya que si se logra dicha
selectividad, es posible la máxima eficacia terapéutica con la administración de dosis inferiores. También guarda relación con el
metabolismo del fármaco. Existen además otros problemas de índole galénica (formulación) farmacocinética y toxicológica que
pueden impedir, en la practica, que podamos emplear un compuesto con una buena actividad.
Problemas relacionados con la formulación:
Escasa solubilidad en agua
Escasa estabilidad in vivo o in vitro
Problemas relacionados con la farmacocinética
Problemas en el paso a través de membranas biológicas (Absorción y distribución)
Por tanto, en el diseño de fármacos deben plantearse como objetivos no sólo lograr una buena actividad biológica, sino también
conseguir el control de su paso a través de membranas y de su transformación en metabolitos no tóxicos.

PROBLEMAS ADME-Tox
A_dministration D_istribution M_etabolism E_xcretion-Toxicity
PR
O
B
LE
M
A
S
D
E
TO
XI
C
ID
A
D

PROBLEMAS ADME-Tox
A_dministration D_istribution M_etabolism E_xcretion-Toxicity
Ensayos ADME. “COMPOUND PROFILING”
Score Range Solubility (μM)
Solubilidad Cinética LOW Sol. < 10
MEDIUM 10 < Sol. < 70
HIGH Sol. > 70
Log P: Coeficiente partición Agua/octanol para moléculas no ionizables
Log D: Coeficiente de distribución, moléculas ionizables, tiene en cuenta el pH

Permeabilidad: ensayos en Caco-2 (monocapa de células intestinales). Mide el paso del compuesto a través de la
membrana celular.
Estabilidad metabólica; Estabilidad frente a microsomas. Estabilidad microsomal
Hepatotoxicidad: Mide la interacción con el citocromo P450 (CYP`s Inhibition)
hERG: Inhibición de los canales de potasio cardiaco----Problemas cardíacos
Ensayos de teratogenia: Test de Ames. Probabilidad de malformaciones genéticas

Existen una gran variedad de problemas de índole toxicológica, farmacocinética y galénica pueden obstaculizar la
utilidad práctica de un potencial fármaco.
Aunque su superación puede lograrse por métodos físicos y biológicos, los métodos químicos son los más sencillos.
Una forma es el proceso que se denomina: optimización del “lead” o compuesto líder o compuesto cabeza de serie,
mediante síntesis química realizando modificaciones estructurales

La estructura de un fármaco puede manipularse sintetizando una nueva estructura F-G.
Si esta estructura es estable y tiene la misma acción biológica que F es, en realidad, un nuevo fármaco análogo de
F;
Si por el contrario, la estructura F-G carece de actividad y se transforma en el organismo originando de nuevo F, se
denomina Profármaco.
Por lo tanto, podemos definir profármaco como un fármaco unido a un grupo modulador lábil, que requiere
ser transformado dentro del organismo por un proceso químico o enzimático para que manifieste su efecto.
Es un concepto análogo al de “grupo protector”, utilizado en síntesis orgánica para enmascarar la reactividad de
ciertos grupos funcionales. Los Profármacos también pueden denominarse como fármacos latentes o derivados
biorreversibles.
PROFARMACO Dr. Jose M. Villalgordo

GRUPOS PROTECTORES Dr. Jose M. Villalgordo


O
H
N
H2N OH
O
MUY MALA SINTESIS
O
OH Acoplamiento Peptídico H
OH H2N N
H2N + H2N OH
O O
O
Reaccion de condensacion = -H2O
Uso de Grupos protectores:
H
O Estables durante la síntesis
N
H2N OH Facilmente eliminables bajo unas
O
condiciones de reacción
muy, muy específicas
+
MEZCLA DE POLIMEROS

ESTRATEGIA CORRECTA DE SINTESIS

Estables durante la síntesis
Facilmente eliminables bajo unas

EJEMPLO

Estables durante la síntesis
Facilmente eliminables bajo unas

Un profármaco ideal debe presentar las siguientes características:

Ser totalmente inactivo.
La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente.
Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas y que su eliminación.
Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados, deben ser tóxicos ni conducir a
metabolitos tóxicos. Por ello, es preferible que sU bioactivación sea hidrolítica y no hepática.
Los profármacos han sido diseñados para ser activados por algunos enzimas metabólicos. Los
profármacos de esteres son los más comunes, pero otros profármacos han sido diseñados para ser
activados por otras enzimas, N-Desmetilación, Descarboxilación, hidrolisis de amidas… No todos los
profármacos son activados por enzimas metabólicas, por ejemplo, en la terapia fotodinámica una fuente
de luz externa participa como activador del profármaco. Cuando diseñemos un profármaco, es
importante considerar que se produzca la activación una vez que el profármaco ha sido absorbido a la
sangre, y también es importante considerar que ningún metabolito resultante de la activación del
profármaco sea tóxico.

Profármaco
ideal
Inactivo
Unión covalente
Bioactivación rápida
No toxico

CONSTRUCCION DE PROFARMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES

Profármacos de ácidos carboxílicos
Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles y tiofenoles
Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos –NH ácidos
Profármacos de aminas
Profármacos de aldehídos y cetonas

CONSTRUCCION DE PROFARMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES
Profármacos de ácidos carboxílicos
La amplia distribución de esterasas en el organismo hace que los ésteres sean los profármacos mas habituales y
comunes para aquellos fármacos con estructura de acido carboxílico.
La principal limitación de este método reside en la excesiva estabilidad in vivo de algunos ésteres cuya función
carbonílica es inaccesible al centro activo de la esterasa, generalmente por motivos estéricos. Este problema se ha
resuelto en fármacos con una función ácido carboxílico a través de la preparación de aciloximetil ésteres, en los que
el grupo éster externo es más accesible al centro activo por la esterasa. La hidrolisis de estos compuestos conduce a
hidroximetilésteres, químicamente inestables, que pierden formaldehido para regenerar el fármaco. En la figura 1 se
ilustra esta estrategia con la ampicilina como ejemplo.


Otro tipo de profármacos de ácidos carboxílicos son los carbonatos cíclicos de tipo
2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo, que son capaces de regenerar el acido según el mecanismo
descrito en el esquema.

Profármacos de alcoholes. Fenoles, tioles y tiofenoles
De nuevo aquí, para esta clase de compuestos, son los ésteres los profármacos más comunes
F OH
Profármaco
Profármaco
O
O R
R Esterasa -HCHO OH Esterasa O
F O F OH F O F O
Profármaco
Especie activa tipo aciloxi metil eter

Los éteres no son profármacos adecuados de los hidroxiderivados, porque su desalquilacion no es lo

bastante rápida
Lo mismo sucede con los tioéteres

Para los tioles, se suelen emplear profármacos similares (tioésteres o aciloximetiltioesteres). Además,
Se han desarrollado profármacos basados en la estructura disulfuro, teniendo en cuenta la facilidad
con la que éstos se reducen en el organismo, con la intervención del glucatión
a
as
ct
du
Re

Para los fenoles (generalmente muy estables como grupos salientes), se utilizan generalmente un tipo
Especial de ésteres (menos reactivos) denominados carbamatos -O-NH-CO-R
OH
F
Farmaco
H OH
O N Esterasa H
F
R F + R N COOH
O
Acido Carbámico
Especie
activa
Profarmaco Farmaco
tipo carbamato inestables
-CO2
R-NH2

Para los fenoles (generalmente muy estables como grupos salientes), se utilizan generalmente un tipo
Especial de ésteres (menos reactivos) denominados carbamatos -O-NH-CO-R. Un tipo especial son
los derivados de imidazol, que liberan el fármaco en un proceso no-enzimatico

La química para el desarrollo de profármacos de este grupo, al que pertenecen las carboxamidas, las
sulfonamidas y numerosos heterociclos, está relativamente poco desarrollada. La manipulación estructural más
empleada es la preparación de aminometilderivados (bases de Mannich), a través de la reacción del mismo
nombre entre el fármaco, formaldehido y una amina, generalmente secundaria, en medio ácido.
Reaccion de Mannich
MECANISMO GENERAL
BASES DE MANNICH


Como la descomposición enzimática de los Profármacos, debido a su especificad, es mucho más interesante que la no
enzimática, los fármacos con grupos NH ácidos se han derivado a Profármacos con estructura de ésteres caboxílicos más
lipófilos, aciloxymetil derivados (A) o fosfóricos más hidrófilos (B) de sus N-hidroximetilderivados. Esta técnica es útil para
grupos NH muy ácidos, como las imidas, ya que en otros compuestos menos ácidos, como las amidas, la descomposición no
enzimática de los N-hidroximetilderivados es bastante más lenta.

Es interesante comentar aquí, alguna técnica de construcción de profármacos de péptidos (estructuras biológicamente muy
relevantes), que sin embargo no son buenos fármacos a priori, ya que suelen degradarse muy rápidamente por peptidasas e
hidrolasas en el tracto gastrointestinal. Una posible solución es sustituirlos por estructuras peptidomiméticas. Otra la de diseño de
profármacos resistentes a la hidrólisis. La introducción de un grupo N-hidroxialquil metilo protege de la hidrólisis al grupo afectado y
al adyacente.

Profármacos de Aminas
Algunas de las reacciones comentadas anteriormente pueden aplicarse a la preparación de profármacos de aminas.
Las Amidas, no son, en general, buenos profármacos. Se hidrolizan con excesiva lentitud. Sin embargo, si el componente carboxílico es un amino ácido, la hidrólisis se
produce a una velocidad adecuada debido a la gran abundancia de peptidasas en el organismo.
También se pueden emplear carbamatos de fenoles o aciloximetil carbamatos.
Entre los derivados de activación no enzimática, podemos mencionar las bases de Mannich y las iminas.
sa
ra
ste
E

Profármacos de Aminas
Un enfoque alternativo para el diseño de profármacos de aminas consiste en la aplicación del método conocido como hidrólisis distal o asistida. Por ejemplo:

Profármacos de Aldehídos y Cetonas
En aquellos fármacos que contengan un grupo carbonilo enolizable, es posible atrapar la forma enólica por alquilación o acilacion. Los enol ésteres así formado pueden ser
útiles como profármacos debido a su gran facilidad de hidrólisis.

Profármacos de Aldehídos y Cetonas
También se emplean como profármacos de aldehídos y cetonas , las oxazolidinas y tiazolidinas

MANIPULACION ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER PROBLEMAS DE
FORMULACION FARMACEUTICA Y ADMINISTRACION
INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD: Una hidrosolubilidad deficiente, puede tener consecuencias negativas; Imposibilita
La preparación de formas farmacéuticas. Podemos introducir grupos hidrófilos para aumentar su solubilidad acuosa:
hemisuccinatos y fosfatos
H O
H O N
N
COO-K+
COOH
Cl N
Cl N
Clorazepam Clorazepato potásico
En realidad también son profármacos

H O H OO
N N
OH O COOH
N Cl N
Cl
O
oxazepam O-Na+ Hemisuccinato de oxazepam
P
O O-Na+
O
HO OH
Fosfato (sal disódica) de prednisolona

INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD: En cuanto a la solubilización por introducción de grupos básicos, la estrategia más
general consiste en la formación de esteres que contengan un grupo amino en su cadena, que se aprovecha para la formación
de sales

INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD: Otra estrategia consiste en intervenir en la red cristalina de aquellos compuestos
Muy estables por múltiples enlaces intramoleculares (en la red cristalina) por puente de hidrógeno.
Compuesto Punto de fusión (ºC) Solubilidad en H2O (mg/mL)

O
H H URACILO 340 3
N O N
N O N
1-METIL URACILO 232 20
H H
O 3-METIL URACILO 180 200
1,3-DIMETILURACILO 123 500

INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD: La inestabilidad es otro de los problemas que dificultan la utilización de determinados
fármacos. Ejemplo, la dinoprostona (prostaglandina E2, muy inestable, oxitócico). Oxitócicos = aumentan las contracciones de las
fibras musculares uterinas

Modulación del paso a través de membranas biológicas
FORMA FARMACEUTICA
Disolución
FARMACO EN MEDIO BIOLOGICO
PASO A TRAVES DE MEMBRANAS
MEDIADO POR TRANSPORTADORES NO MEDIADO POR TRANSPORTADORES

ESPECIFICOS ESPECIFICOS
*ENDOCITOSIS
*TRANSPORTE FACILITADO
*PASO A TRAVES DE POROS
*TRANSPORTE ACTIVO
*DIFUSION PASIVA
Factores que regulan el paso de fármacos a través de membranas celulares
MODULACION A TRAVES DE MEMBRANAS Dr. Jose M. Villalgordo

1. Uso de proteínas de membrana como transportadores
El mecanismo de transporte mediado por transportadores específicos de membrana, exige la formación de complejos previo reconocimiento del fragmento
estructural capaz de interaccionar con la proteína transportadora. Por tanto, si un fármaco presenta una analogía estructural con una sustancia endógena
transportada por la proteína especifica, el fármaco es transportado al interior de la célula. Por otra parte, el transporte mediado por proteínas de membrana es
necesario para que la célula capte nutrientes hidrófilos (azucares, amino ácidos, nucleótidos) e iones. Si el fármaco no es análogo a ninguno de los sustratos
endógenos naturales, puede enlazarse a biomoléculas naturales como péptidos, azucares o bases pirimidínicas, dando un compuesto que utiliza el mecanismo
de transporte. Si va a favor de un gradiente de concentración, se denomina transporte facilitado. Si va en contra de ese gradiente de concentración, se
denomina transporte activo. En este ultimo caso, debe existir un aporte energético que procede de la hidrólisis de moléculas de ATP

TRANSPORTE NO MEDIADO POR TRANSPORTADORES ESPECIFICOS
La pinocitosis es un tipo de endocitosis que consiste en la captación de material del espacio extracelular por invaginación de la
membrana citoplasmática. Con desprendimiento hacia el interior celular de una vesícula que contiene líquido con posibles moléculas
disueltas o partículas sólidas en suspensión.
La pinocitosis puede describirse como la fagocitosis de moléculas solubles. En esta la membrana se repliega creando una "vesícula
pinocítica" y es de esta manera como las grasas, que son insolubles, pasan de la luz del intestino al torrente sanguíneo.
Un tipo de célula en la cual se la ha observado frecuentemente es el óvulo humano. Cuando el óvulo madura en el ovario de la
mujer, se rodea de "células nodrizas". Aparentemente, estas células ceden alimentos disueltos al óvulo, que los incorpora por
pinocitosis.
En la pinocitosis, la membrana celular se invagina formando una vesícula alrededor del líquido del medio externo que será
incorporado a la célula
Junto con la fagocitosis, constituyen los dos tipos principales de endocitosis. A diferencia de la fagocitosis, la pinocitosis consiste en
el ingreso de fluidos a través de la membrana celular mediante la formación de vesículas especiales, que se denominan pinosomas
o vesículas pinocíticas. En el ser humano, este fenómeno se observa en células de la mucosa intestinal, cuando éstas permiten el
ingreso de vesículas de grasa durante la absorción de nutrientes
2. Utilización del mecanismo de pinocitosis (Un tipo inespecífico de endocitosis)
Muchas proteínas son reconocidas de forma no específica por receptores de membrana, lo cual desencadena la pinocitosis, o invaginación de ésta
acompañada por la formación de vesículas que transportan la proteína al interior. Por ello, algunos fármacos pueden administrarse asociados a proteínas para
aprovechar este mecanismo, La proteína utilizada como transportador se hidroliza en los lisosomas previamente a la liberación intracelular del fármaco.

PASO A TRAVÉS DE POROS
3. Paso a través de poros
Este es otro mecanismo posible, utilizado generalmente por moléculas pequeñas hidrófilas (agua, Urea, amino ácidos, iones..). Tienen especial interés los poros
presentes en las membranas externas de las bacterias Gram-Negativas, formadas por proteínas llamadas porinas.
Las porinas son proteínas con estructura barril β formadas por

láminas β.Pertenecen a las proteínas integrales de membrana,
que son las que se ubican a través de una membrana celular y
funcionan como poros a través de los cuales las moléculas se
pueden difundir. A diferencia de otras proteínas de transporte
de membranas, las porinas son lo suficientemente grandes para
permitir procesos de difusión pasiva, por tanto actúan como
canales que son específicos para diferentes tipos de moléculas.
Están presentes en la membrana exterior de las bacterias gram-
negativas y algunas bacterias gram-positivas.

DIFUSION SIMPLE O DIFUSION PASIVA
4. Difusión Pasiva
Una molécula o sustancia que no pueda aprovechar ninguno de los mecanismos anteriores podrá penetrar en la célula únicamente por difusión pasiva a través de la bicapa de
fosfolípidos, siempre a favor de un gradiente de concentración
Se denomina difusión simple al proceso por el cual se produce un flujo de moléculas a través de una membrana permeable sin que exista un aporte externo de energía. Este proceso, que en
última instancia se encuentra determinado por una diferencia de concentración molecular entre los dos medios separados por la membrana, no requiere de un aporte de energía debido a que su
principal fuerza impulsora es el aumento de la entropía total del sistema.
En este proceso el desplazamiento de las moléculas se produce siguiendo el gradiente de concentración, las moléculas atraviesan la membrana desde el medio donde se encuentran en mayor
concentración, hacia el medio donde se encuentran en menor concentración.
El proceso de difusión simple se encuentra descrito por las Leyes de Fick, las cuales relacionan la densidad del flujo de las moléculas con la diferencia de concentración entre los dos medios
separados por la membrana, el coeficiente de difusión de las mismas y la permeabilidad de la membrana.
El proceso de difusión simple es de vital importancia para el transporte de moléculas pequeñas a través de las membranas celulares. Es el único mecanismo por el cual el oxígeno ingresa a las
células que lo utilizan como aceptor final de electrones en la cadena respiratoria y uno de los principales mecanismos de regulación osmótica en las células

DISEÑO DE FARMACOS APROVECHANDO LOS MECANISMOS FISIOLOGICOS DE
TRANSPORTE A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLOGICAS
El mecanismo de transporte mediado por transportadores específicos de membrana, exige el reconocimiento la fijación de la sustancia que se va a transportar a la
proteína transportadora.
Por tanto, si un fármaco presenta una analogía estructural con una sustancia endógena transportada por la proteína especifica, el fármaco puede aprovechar el
mismo mecanismo.
Ejemplo: La enfermedad de Parkinson se origina por una carencia de dopamina. El tratamiento más sencillo sería
la de administrar dopamina. La dopamina es muy hidrófila. No se absorbe bien por vía oral, ni atraviesa la barrera
Hematoencefálica.
Sin embargo, el amino L-dopa se absorbe correctamente gracias a mecanismos de transporte activo. Una vez en el cerebro
Se decarboxila y genera dopamina. Por tanto la L-dopa es un profármaco de la dopamina

Si el fármaco no es análogo a ninguno de los sustratos de transporte activo,. Puede enlazarse a moléculas que si lo sean, aminoácidos, péptidos, azúcares,
nucleótidos…, originando un nuevo compuesto que si utiliza el mecanismo de transporte activo
Ejemplo: Los microorganismos tienen sistemas de transporte para la captación de péptidos formados por L-aminoácidos (permeasas)

Esta metodología permite también lograr también el transporte de ciertos péptidos a sitios normalmente inaccesibles para ellos, como por ejemplo el SNC

MANIPULACION DEL PROCESO DE DIFUSION PASIVA
El principal factor que limita la absorción de un fármaco a través de membranas es una lipofilia insuficiente. Para aumentarla, pueden introducirse grupos lipófilos o
enmascararse grupos hidrófilos. Por ejemplo la elevada hidrofilia de la adrenalina dificulta su absorción a través de la córnea. Por ello su administración local en el ojo,
con el fin de tratar el glaucoma (presión intraocular) necesita de dosis muy altas. Una parte de esta dosis llega al riego sanguíneo a través del lagrimal con los
consiguientes efectos secundarios (afectan especialmente al corazón)
Difusión
pasiva
Cetona-reductasa específica del cuerpo ciliar del iris

En otras ocasiones, se busca el objetivo contrario. Se busca la restricción del paso de un fármaco a través de ciertas membranas, lo que se consigue aumentando su
hidrofilia.
Ejemplo: si queremos combatir una infección bacteriana en el estómago, es importante que no se absorban tras su administración oral. Es el caso de los profármacos
hidrófilos derivados del sulfatiazol
Difusión
pasiva

En otro ejemplo, relativamente frecuente es aquel en el que algunos efectos secundarios se deben a alguna acción no deseada sobre el SNC. Los antihistamínicos H1
clásicos, utilizados como antialérgicos, también tienen acción sedante y por tanto producen somnolencia (prometazina). Si queremos evitar que pase la barrera
hematoencefálica, formamos la sal de amonio y restringimos el paso por la BHE (debido a su carácter iónico) y por tanto no es sedante.
Difusión
pasiva

DISTRIBUCION SELECTIVA
Si la distribución de un fármaco, fuera selectiva, podrían administrarse dosis inferiores, con lo que se lograría un mayor IT. Este objetivo es especialmente importante
cuando se trata de fármacos muy tóxicos, como los antitumorales, o de fármacos que alcanzan con dificultad su lugar de acción.
Lo ideal es que se transporten como profármacos inactivos y que la bioactivación se produzca selectivamente en el lugar de acción y que la forma activa, así generada
quede retenida en el lugar de acción.
La distribución selectiva de tipo sistémico es un objetivo sumamente difícil. Solo se ha logrado en algunos pocos casos concretos.
Además de los métodos basados en profármacos, existen otros como:

Implantes de depósitos de fármacos unido a un polímero en la zona en la que se desee la acción
Implantes intrauterinos de progesterona
Implantes intraoculares de pilocarpina
Empleo de liposomas
Incluso células entera como transportadores
Formas DEPOT
Acción sostenida
Evitamos:
- Administración frecuente
Formación de sales con contraiones muy lipófilos.
Vía IV Tras la inyección precipitan y forman un deposito.
Por vía oral Se van almacenando en tejidos lipídicos
DISTRIBUCION SELECTIVA Dr. Jose M. Villalgordo

TRANSPORTE SELECTIVO
Nutrientes celulares como grupos transportadores
Por ejemplo, las células tumorales sintetizan ADN y proteínas a mayor velocidad que las células sanas (normales). Por tanto su demanda de aminoácidos y bases es
mayor.
Idea: Podemos colocar un agente antitumoral a un amino ácido o una base púrica o pirimidina para que el transporte del profármaco hacia la zona tumoral tenga cierta
selectividad.
TRANSPORTE SELECTIVO Dr. Jose M. Villalgordo

Fármacos unidos a macromoléculas
La fijación covalente de un fármaco unido a una macromolécula puede permitir un alto nivel de control sobre su distribución. Es fácil modular las propiedades físico-
quimicas del “soporte polimérico” en función de su estructura.
Sin embargo, podemos tener una mala absorción por via oral, por lo que el mecanismo de la pinocitosis es casi la única via de absorción. Podemos provocar problemas
inmunológicos.
Los elementos estructurales que suelen formar parte de un profármaco de este tipo son:
Un polímero que sirve de soporte a la estructura. Lo normal es utilizar una cadena de poli(L-α-Aminoácido). Esta se degradará por las hidrolasas
contenidas en los lisosomas
Una serie de grupos solubilizantes, que den el grado de lipofilia o hidrofilia deseado
Una cadena espaciadora para evitar problemas estéricos a la hora de la hidrólisis del fragmento activo
El fármaco o principio activo en sí
Si es posible, un fragmento que asegure una distribución selectiva hacia el tejido deseado

Ejemplo de antitumoral, basado en los principios anteriores
Soporte polimérico de poli(L-glutámico)
Antitumoral
espaciador
Grupo para distribución selectiva. Anticuerpo específico contra antígenos presentes en la superficie de células de linfoma
IT, > 40 veces superior

A veces se pueden emplear proteínas como transportadores. Por ejemplo, la AVIDINA, proteína aislada del huevo. Tiene buenas propiedades para ser utilizada como
transportador de sustancias hacia el SNC, porque atraviesa la barrera hematoencefálica mediante endocitosis.
La avidina, muestra una elevada afinidad hacia la biotina, por lo que la sustancia que se desea transportar, se une covalentemente a la biotina, usando una cadena
espaciadora. Esto asegura que sea captada por la Avidina. Finalmente se incorpora un anticuerpo capaz de reconocer proteínas de superficie de la barrera hemato
encefálica, lo que facilita la captación por endocitosis

Bioactivación Selectiva
En ocasiones, es posible aprovechar diferencias químicas o bioquímicas entre diferentes órganos o tejidos para lograr la bioactivación selectiva de un profármaco en su
lugar de acción.
Por ejemplo la flora anaerobia del colon produce unas enzimas denominadas azorreductasas, lo que permite utilizar azo-derivados como profármacos, que deben ser
hidrófilos para evitar su absorción en zonas anteriores al intestino.
Por ejemplo, la sulfasalazina (inicialmente fármaco antibacteriano de acción intestinal), libera ácido 5-aminosalicílico por acción de las azorreductasas en el colon, que
sirve como antiinflamatorio en alteraciones como la colitis ulcerosa.

Bioactivación Selectiva
Los profármacos cuya activación requiere condiciones reductoras son también apropiados para buscar la bioactivación selectiva, ya que el poder reductor varía
considerablemente de unos tejidos a otros.
Ejemplo: Las regiones internas de los tumores solidos, son hipóxicas (ausencia de oxígeno). Estas zonas son mas reductoras que otros tejidos. Esto se aprovecha en
una estrategia conocida como alquilación biorreductora.

Retención de la especie activa en el sitio de acción

Puede lograrse este objetivo empleando profármacos cuya activación transcurra a través de especies intermedias capaces de formar enlaces covalentes con
biomoléculas presentes en el lugar de acción.
Ejemplo: Retención de un profármaco de cortisona por formación de enlaces covalentes con una proteína en el lugar de acción.

Retención de la especie activa en el sitio de acción

Una segunda estrategia para la retención de profármacos en el sitio de acción se basa en que tenga lugar una reacción que invierta su polaridad , impidiendo su
salida.


MODULACION DEL METABOLISMO DE FARMACOS
Manipulación estructural orientada a dificultar el metabolismo
Existen alguna situaciones en las que conviene retrasar la degradación metabólica.
Compuestos de acción demasiado breve

Fármacos que experimentan el llamado “efecto de primer paso”, es decir se degradan en la pared intestinal o en el hígado antes de alcanzar el sistema
circulatorio general
Una forma de dificultar el metabolismo consiste en obtener análogos en el que el grupo vulnerable esté protegido a través de efectos estéricos y/o electrónicos.
En la tabla siguiente se muestran algunos ejemplos y estrategias mas comunes:


Acetilcolina: Neurotrasmisor.
Semivida media demasiado corta
Se hidroliza muy rápidamente por
Acción de esterasas del plasma
Farmacos Duros: Resistentes al metabolismo

Disminución de la toxicidad debida al metabolismo
Los procesos metabólicos causantes de toxicidad están relacionados en su mayor parte con el metabolismo oxidativo, sobre todo hepático, que genera intermedios muy
reactivos como epóxidos, radicales libres, etc… que interactúan con biomoléculas provocando inactivación e incluso mutagénesis.
PODEMOS PLANTEAR DOS ESTRATEGIAS:
FARMACOS DUROS. Resistentes al metabolismo. Atractivo porque no solo reduce la toxicidad, sino porque permite simplificar la farmacocinética y la
posología. SU ÉXITO ES MUY LIMITADO. NO EXISTE EL METABOLISMO CERO.
DESVIAR EL METABOLISMO HACIA REACCIONES NO OXIDATIVAS. Fármacos diseñados para que se metabolicen a través de una ruta sencilla y NO
OXIDATIVA. FARMACOS BLANDOS
EL CONCEPTO DE FARMACO BLANDO ES EL OPUESTO AL DE PROFARMACO
FARMACO BLANDO: Diseñado para que se desactive de forma controlada y predecible

PROFARMACO: Compuesto inactivo para el que puede preveerse una ruta de activación sencilla y controlada
La técnica más sencilla para obtener fármacos blandos es la de incorporar grupos vulnerables a la hidrólisis o a otra reacciones no oxidativas


Fármaco blando Profármaco
- Inactivación controlada - Activación sencilla

- Predecible - Controlada


Desviación del metabolismo

Ru
Hacia otras rutas oxidativas,

ta
pr
ef
Que no tengan epóxidos como

er
en
te
intermedios

ALIANZA DE FARMACOS
FARMACOS CENTINELA
Algunos fármacos modifican la actividad o las propiedades farmacocinéticas de otros fármacos y puede ser útil para mejorar su uso.
Fármacos “Centinela”
En este objetivo, un segundo fármaco es administrado con el primero con el objetivo de protegerlo o asistirlo. Generalmente, el segundo fármaco
inhibe una enzima que metaboliza el fármaco principal. Algunos ejemplos, el ácido clavulánico, inhibe a la enzima β-lactamasa y de esta manera protege a la
penicilina de la actividad de esta enzima.
La preparación antiviral Kaletra ®, útil para el tratamiendo de SIDA, es una combinación de 2 fármacos, ritonavir y lopinavir. Realmente el fármaco
que mayor actividad antiviral es el lopinavir, que es metabolizado por el CYP450. Ritonavir es un potente inhibidor de esta enzima CYP450, con lo que el
metabolismo de lopinovir disminuye al administrarlo conjuntamente, permitiendo con dosis más bajas alcanzar el nivel terapéutico óptimo. Otro ejemplo es el
fármaco de tratamiento para el Parkinson, levodopa se usa como profarmaco de dopamina. Para que sea efectivo se requieren altas dosis de levodopa, y este
a lo largo del tiempo comienza a producir efectos adversos, como pueden ser náuseas y vomitos. La levodopa es descarboxilada a dopamina por la
dopadescarboxilasa antes de llegar al sistema nervioso central, y esta aumenta sus niveles plasmáticos en la circulación periférica y es responsable del
aumento de los efectos adversos. Para evitarlo se administra conjuntamente con carbidopa, un inhibidor de la dopa descarboxilasa, permitiendo el uso de dosis más
bajas de levodopa, además, la carbidopa, presenta grupos polares que impiden que atraviese la barrera hematoencefálica, por lo que allí la enzima dopa
descarboxilasa no es inhibida

ALIANZA DE FARMACOS
FARMACOS CENTINELA

TEMA-4
INTRODUCCION A LA SINTESIS DE
FARMACOS

Introducción
Análisis retrosintético – Concepto de sintón
Especies equivalentes a los Sintones
Síntesis lineal y síntesis convergente
Selectividad de las reacciones
Grupos Protectores

En el largo y costoso proceso de investigación y desarrollo de nuevos fármacos, una vez que se ha
seleccionado una estructura, resulta imprescindible disponer de cantidades suficientes para su
estudio y, si el desarrollo progresa, la síntesis cobra un gran protagonismo, ya que se requieren
métodos a gran escala que permitan precios razonables.
El grado de madurez y sofisticación de métodos que ha alcanzado hoy la síntesis orgánica es tal,
que puede plantearse la preparación de prácticamente cualquier compuesto. Sin embargo, el
método utilizado para la síntesis industrial de un producto a gran escala suele ser muy diferente
del método que se empleó en la preparación en el laboratorio de pequeñas cantidades con las
que se inició su estudio.
Aproximadamente el 75 % de los fármacos presentes en el mercado son producidos por síntesis
total y solamente una minoría se obtiene por síntesis parcial o semisíntesis.
Síntesis total es la síntesis química de un compuesto a partir de precursores

relativamente sencillos.
Síntesis parcial, también denominada Semisíntesis, es un proceso de
obtención del fármaco a partir de precursores avanzados relativamente complejos,
que contienen en su estructura parte de la estructura del producto final.

Síntesis parcial, también denominada Semisíntesis, es un proceso de obtención del fármaco a partir de precursores
avanzados relativamente complejos, que contienen en su estructura parte de la estructura del producto final.
Estos precursores generalmente proceden de fuentes naturales, como microorganismos, vegetales y animales. En
general la semisíntesis se utiliza cuando debemos sintetizar un fármaco de estructura compleja y disponemos de un
precursor con parte de esa estructura compleja. Si tuviésemos que desarrollar una síntesis total necesitaríamos un
número muy elevado de reacciones, con coste económico y de tiempo.
Ejemplos de compuestos activos obtenidos por semisíntesis son los antibióticos β-lactámicos y los esteroides.
A partir de la penicilina G, obtenida por fermentación de cepas del hongo Penicillium sp.,se puede obtener
ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), que es la materia prima a partir de la cual se obtienen las diferentes penicilinas.
Obtención del 6-APA a partir de la Penicilina G (de

origen natural)

A partir de la 6-APA, por procedimientos de síntesis orgánica, se
obtienen diferentes penicilinas, en este caso ya, semisintéticas
Se conocen mas de 20.000 derivados

sintéticos del 6-APA.
Varias decenas con aplicaciones terapéuticas
En el campo de antiinfecciosos

Otro ejemplo de semisíntesis está en la obtención de cefalosporinas
(antibióticos). El objetivo es la preparación de 7-ACA

Otro ejemplo de semisíntesis está en la obtención de cefalosporinas
(antibióticos). El objetivo es la preparación de 7-ACA
Obtenido por Precursor de cefalosporinas

fermentación semisinteticas
(origen natural)

En el siguiente esquema tenemos un ejemplo de semisíntesis de esteroides,
la síntesis de progesterona a partir de estigmasterol, un compuesto que
se halla en un 20 % en el aceite de soja y puede extraerse de esta
fuente natural.

Análisis retrosintético - Concepto de Sintón
En general, en la Química Orgánica iniciamos con el estudio de las estructuras y las propiedades de los
grupos funcionales y su reactividad, con lo que aprendemos a transformar un producto de partida en
un determinado producto final.
Sin embargo, cuando nos planteamos la preparación de un determinado compuesto orgánico
(compuesto objetivo), debemos realizar el proceso inverso, es decir, debemos buscar los productos de
partida a partir del compuesto objetivo.
Así, se define el análisis retrosintético como el proceso de búsqueda de un precursor adecuado para un determinado compuesto
objetivo. Como símbolo para representar este proceso se emplea una flecha doble.
Básicamente consiste en desconectar enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo para originar fragmentos más simples. El
proceso de desconexión se vuelve a repetir con los fragmentos planteados hasta llegar a los posibles productos de partida.
Ejemplo: si quiero formar un enlace Carbono-Carbono (o Carbono-Heteroátomo), su análisis retrosintético

podría planificarse a través de una desconexión radicalaria o iónica:

Ejemplo: si quiero formar un enlace Carbono-Carbono (o Carbono-Heteroátomo), su análisis retrosintético

podría planificarse a través de una desconexión radicalaria o iónica:
Los procesos a través de radicales son difíciles de controlar, por lo que generalmente siempre nos
inclinaremos por hacer la desconexión iónica. De este modo obtenemos dos sintones, uno positivo y
otro negativo.
Concepto de Sintón Dr. Jose M. Villalgordo

Los productos de partida se representan como unos agentes idealizados que son los sintones. Los sintones son fragmentos
de moléculas a los que se asocia una polaridad (+ ó -), a partir de los cuales buscaremos unos reactivos que utilizaremos
en síntesis. No debemos confundir los sintones con los reactivos, los sintones NO son los reactivos. Los sintones son
herramientas conceptuales que permiten planificar una secuencia sintética, mientras que los reactivos son especies reales,
comerciales y accesibles.
El sintón positivo lo identificamos como compuesto con carácter electrofílico. Tiene déficit electrónico.
El sintón negativo lo identificamos como compuesto con carácter nucleofílico. Tiene exceso de electrones.

Un ejemplo es la síntesis del paracetamol. Podemos realizar la desconexión del enlace amida.
Ahora buscaremos los equivalentes sintéticos de los sintones. Es decir, los

reactivos reales equivalentes a ese sintón, que son los que pueden
reaccionar y formar mi molécula.

Ejemplo 1. Si nos planteamos la síntesis del antiarrítmico amelfolida, su retrosíntesis implica la desconexión del grupo
funcional amida. La síntesis podría llevarse a cabo por reacción de cloruro de p-nitrobenzoilo y 2,6-dimetilanilina, ya que
sabemos que las amidas pueden obtenerse de la reacción de un cloruro de ácido y una amina.
Me O Me
O
+ Sintones
N HN
H
Me O2N Me
O2N
Me
O Me O
Cl + N
H2N H
Me
O2N Me O2N
Amefolida
(producto deseado)
Especies reales (reactivos)
Reaccion clásica de formación de amidas

(Acilación de Aminas)

Ejemplo 2. Síntesis del herbicida 2,4-D (ácido 2,4-diclorofenoxiacético). La desconexión más razonable es el enlace C-O
indicado, ya que sabemos cómo preparar éteres. En el momento de efectuar el análisis retrosintético el primer paso es
escribir los sintones correspondientes.
Una vez realizado el análisis retrosintético, buscaremos los reactivos correspondientes a los sintones
indicados.
Un éter se puede obtener a partir de haluros de alquilo por sustitución con aniones alcóxido. Es la
síntesis de Williamson. En este caso tendríamos el fenol como nucleófilo y un derivado del ácido
acético que debe hacer electrófilo a ese carbono. P.ej. un cloro, que es un buen grupo saliente como
ión cloruro.

El proceso de desconexión de enlaces se debe realizar de forma que sea factible la
conexión entre las distintas subunidades, por ello cuando estemos desconectando un
enlace tenemos que pensar siempre en la reacción que nos permita formarlo.

En el ejemplo anterior hemos escogido la desconexión del enlace C-O ya que conocemos una
reacción para preparar éteres. Sin embargo, si hubiésemos hecho la desconexión en el enlace
entre el anillo aromático y el oxígeno, sería más difícil encontrar una reacción para preparar el
compuesto final, ya que implicaría una sustitución nucleofílica aromática, que a priori es menos
fácil que la reacción de sustitución nucleófila que hemos planteado.

Regla 1 de las desconexiones
Las principales reacciones de formación de enlaces son aquellas en las que reaccionan dos grupos funcionales, o un grupo
funcional y una posición vecina a otro grupo funcional.
Por ello, los grupos funcionales del compuesto se suelen utilizar para realizar su desconexión. En el caso en que tengamos un
compuesto que tenga dos partes conectadas por un heteroátomo (O, S, N, X), es aconsejable realizar la desconexión por uno
de los enlaces de dicho heteroátomo. Ejemplos son los enlaces ésteres, amidas, éteres, aminas, sulfuros, etc. Estos grupos
funcionales se preparan fácilmente por reacciones de sustitución nucleófila.

La inmensa mayoría de los compuestos orgánicos presenta más de un grupo funcional y su síntesis implica varias etapas. En
estos casos, el análisis retrosintético puede dar lugar a numerosas alternativas.
Ejemplo. Un compuesto con dos éteres y una amina como grupos funcionales en la estructura. Se requieren varias desconexiones
para llegar a compuestos simples. Las cuatro desconexiones más razonables implican los dos éteres (a y b) y los enlaces del
grupo amino (c y d). La cuestión ahora es plantear en qué orden se deben producir las desconexiones.

Finalmente podríamos proponer la siguiente síntesis, en la que mediante 3 reacciones de alquilación sucesivas se prepara el
producto objetivo.

En las síntesis químicas, la elección de los reactivos de partida se hace en base a factores experimentales y económicos. En
general, a la hora de elegir una ruta de síntesis u otra se tienen en cuenta factores como:
El coste de los productos de partida
El coste y facilidad del proceso sintético (número de etapas, tiempo de reacción, temperatura, etc)
Evitar la formación de productos secundarios no deseados, etc.
En un análisis retrosintético no hace falta tener en cuenta estos factores. El análisis retrosintético se rige por el factor químico,
por la posibilidad de que pueda producirse la reacción entre los equivalentes sintéticos de los sintones propuestos.

Especies Equivalentes a los Sintones
Especies equivalentes a Sintones positivos
Los haluros de alquilo y los sulfonatos de alquilo tienen buenos grupos salientes, de modo que reaccionan con nucleófilos en
reacciones de sustitución nucleofílica. Los epóxidos, al adicionar nucleófilos, liberan su tensión angular.
En el grupo carbonilo, el sintón sería de tipo +C=O. Hay que tener en cuenta que los grupos funcionales con estructura
carbonilo tienen diferente reactividad, depende de los sustituyentes unidos al carbono, que pueden ser atrayentes o donantes
de electrones y de este modo regulan el efecto resonante del oxígeno carbonílico.
Los nitrilos, las iminas y las sales de iminio son equivalentes del sintón de tipo +C=N. Los imidatos son importantes en la síntesis
de heterociclos.

R1
O
R-X R2
R O S OR'
X = Cl, Br, I
O R3 R4
Equivalentes sintéticos a Sintones

O O O
O O
Ionicos positivos. R+
R X R H R R R NR2'
R' XR'
X = F, Cl, Br, I X=O
X=S
X = OCOR'
R1
R3
N R1 NR2
R C N C N X R3 C
OR1
R2 R3 R2 R4

Especies equivalentes a Sintones negativos

Las especies con carbono nucleófilo son equivalentes de sintones R-.
Aquí destacan los reactivos organometálicos, siendo los más utilizados los reactivos de Grignard y los
organolíticos, que son muy reactivos. Otros menos reactivos y por lo tanto más selectivos son los organocíncicos y
los organocádmicos.
Otro sintón R- son los carbaniones. Los carbaniones se forman por la pérdida de un protón en un enlace C-H y se
estabilizan por conjugación con un grupo atrayente de electrones con efecto resonante (grupos carbonilo, ciano,
sulfonilo, etc).

Especies equivalentes a Sintones negativos
Equivalentes sintéticos a Sintones

Reactivos Organometálicos
Ionicos Negativos. R-
Carbaniones

Sintesis Lineal y convergente
Síntesis Lineal y Síntesis Convergente

Para que la síntesis de un fármaco resulte lo más eficaz posible, debemos intentar emplear el menor número de reacciones
posibles y que sean reacciones de rendimientos altos. Podemos diferenciar dos tipos de estrategias de síntesis:
Una síntesis lineal es aquella en la que el compuesto objetivo se sintetiza paso a paso a partir de un único producto de partida
hasta llegar al producto final.
Una síntesis convergente es aquella en la que el compuesto objetivo se prepara a partir de una serie de fragmentos
moleculares. Estos fragmentos han sido previamente sintetizados a partir de productos comerciales que se ensamblan de forma
secuencial.
Sintesis Lineal y convergente Dr. Jose M. Villalgordo

Sintesis Lineal y convergente
A igualdad de etapas, es preferible una síntesis convergente a una síntesis lineal. En la

práctica, no siempre es posible y lo que ocurre es una combinación de ambas estrategias.
Ej: en una síntesis lineal, de 7 etapas consecutivas, si el rendimiento de cada paso es del
90 %, el rendimiento final es del 0.97x100= 48%
Sintesis lineal y convergente Dr. Jose M. Villalgordo

En una síntesis convergente, en la que sólo hay 3 etapas consecutivas, si el rendimiento de cada etapa
es de 90 %, el rendimiento total será 0.93 x 100 = 73 %.

Al plantear una estrategia sintética tenemos que tener en cuenta que la mayoría de compuestos
orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad
característica. Hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Lo
ideal es elegir reacciones que sean selectivas, para evitar al máximo las mezclas de compuestos
Quimioselectividad
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de
otros grupos funcionales iguales o similares que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la
reacción es quimioselectiva y que el reactivo es quimioselectivo.
Un ejemplo sencillo es el paracetamol. Lo sintetizamos a partir de 4-aminofenol, por una reacción de
acetilación. Considerando que el 4-aminofenol tiene un grupo amino y un grupo alcohol, ambos
nucleófilos, ambos pueden reaccionar con el anhídrido acético y dar lugar a una amida y a un éster.
Selectividad Dr. Jose M. Villalgordo

Quimioselectividad
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de
otros grupos funcionales iguales o similares que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la
reacción es quimioselectiva y que el reactivo es quimioselectivo.
Un ejemplo sencillo es el paracetamol. Lo sintetizamos a partir de 4-aminofenol, por una reacción de
acetilación. Considerando que el 4-aminofenol tiene un grupo amino y un grupo alcohol, ambos
nucleófilos, ambos pueden reaccionar con el anhídrido acético y dar lugar a una amida y a un éster.
Selectividad Dr. Jose M. Villalgordo

Quimioselectividad
En condiciones suaves, con un equivalente de anhídrido acético en presencia de piridina, sólo se acila
el grupo más nucleófilo de los dos, que es el grupo amino, dando como producto el paracetamol
Quimioselectividad Dr. Jose M. Villalgordo

Quimioselectividad
Aquí tenemos 2 grupos carbonilos. Al utilizar NaBH4 como agente reductor, solo se reduce el carbonilo
de la cetona al correspondiente alcohol. (Quimioselectivo)
Quimioselectividad Dr. Jose M. Villalgordo

Estereoselectividad
Estereoselectividad
Una reacción estereoselectiva es aquella en la que, pudiendo formarse distintos estereoisómeros, se
forma preferentemente alguno de ellos, sea a través de un control cinético o de un control
termodinámico. Si los estereoisómeros resultantes son diastereoisómeros, se habla de
diastereoselectividad, y si son enantiómeros, de enantioselectividad
Un ejemplo es la reacción de hidrogenación de dobles enlaces. La hidrogenación se produce en la
cara menos impedida de la molécula. En este caso la cara de arriba está impedida por los grupo
alquilo y la hidrogenación se produce en la cara de abajo. Y es siempre una adición syn.
Estereoselectividad Dr. Jose M. Villalgordo

Estereoespecifidad
Una reacción estereoespecífica es aquella, cuyo curso estérico está perfectamente definido. En estas
reacciones la estereoquímica del producto de partida determina la estereoquímica del producto final.
Un ejemplo es la reacción de Diels-Alder. Es una reacción exclusiva de dienos conjugados, que

reaccionan con un grupo dienófilo (un doble enlace) de modo que se forma un anillo de 6 miembros. Si
hay estereoquímica en el dienófilo, ésta se conserva en el producto final. Así, los dienófilos cis y trans
dan lugar a diferentes diastereoisómeros del producto, como en el siguiente ejemplo donde el 1,3-
butadieno reacciona con los ésteres del ácido maleico y fumárico.
Estereoespecificidad Dr. Jose M. Villalgordo

Estereoespecifidad
Una reacción estereoespecífica es aquella, cuyo curso estérico está perfectamente definido. En estas
reacciones la estereoquímica del producto de partida determina la estereoquímica del producto final.
Otro ejemplo particularmente importante son las reacciones SN2, que son estereoespecíficas y que
transcurren con inversión en la configuración
H OTs AcO-Na+ AcO H

Reacción típica SN2
(R)
(S)

Resumen de algunas reacciones estereoespecíficas

RESUMEN
QUIMIOSELECTIVIDAD: Qué grupo funcional reacciona
REGIOSELECTIVIDAD: Dónde Reacciona
ESTEREOSELECTIVIDAD: Cómo reacciona (estereoquímica de los productos)

GRUPOS PROTECTORES
Cuando tenemos una molécula con varios grupos funcionales y se desea realizar una transformación
selectiva sobre uno de ellos, existen dos alternativas:
Emplear un reactivo quimioselectivo o unas condiciones quimioselectivas, o
Modificar temporalmente el grupo funcional que se desea mantener intacto mientras reacciona el otro
grupo funcional que nos interesa
En el segundo caso, protegiendo un grupo funcional se consigue que sea temporalmente inerte, en unas
condiciones en las que sí reacciona el otro grupo. Al final del proceso recuperaremos el grupo
funcional original. El grupo que queda introducido, que modifica la funcionalidad y que luego se
eliminará se llama grupo protector.
Grupos protectores Dr. Jose M. Villalgordo

GRUPOS PROTECTORES
Un ejemplo es la transformación del siguiente cetoéster en un cetoalcohol
La reacción directa no es posible porque el carbonilo cetónico de la molécula es más reactivo que el carbonilo
del éster, y cualquier reductor que utilice, como el LiBH4 o NaBH4 reducirá antes a la cetona que al éster. Para
conseguir esta transformación hay que recurrir a los grupos protectores. Habrá que:
- Proteger el grupo carbonilo
- Reducir el éster a alcohol
- Desproteger el grupo carbonilo

GRUPOS PROTECTORES
Este proceso se esquematiza en la siguiente figura. El grupo protector se simboliza con la letra P en
círculo. Una vez instalado en el compuesto, oculta el grupo funcional que se desea proteger, de modo
que el reactivo utilizado sólo va a atacar al grupo funcional que queda libre. En el último paso se
desprotege el grupo funcional que había quedado oculto con el grupo protector.
Las características de un buen grupo protector son las
siguientes:
- La etapa de protección debe poder realizarse en

condiciones suaves, selectivamente y con buen
rendimiento
- El grupo debe tener la mínima funcionalidad posible para

evitar reacciones secundarias
- La etapa de desprotección se debe realizar con buen

rendimiento y selectivamente, de forma que no se ataque
a otros grupos funcionales presentes en la molécula

GRUPOS PROTECTORES
Las etapas de protección y desprotección implican 2 pasos extra en el proceso de síntesis, por lo que
se deben evitar siempre que se pueda. Sin embargo a veces se hace imprescindible. En la actualidad
hay descritos infinidad de grupos protectores, en el presente Tema comentaremos algunos ejemplos de
los grupos protectores más empleados en la síntesis de fármacos.

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos Carbonilo
Formación de acetales
El reactivo que se añade más frecuentemente para preparar el acetal es el etilenglicol
De esta forma obtendremos un acetal cíclico. La formación del acetal implica la reacción del grupo carbonilo con el
etilenglicol en condiciones de catálisis ácida. La desprotección se realiza por hidrólisis en medio ácido.
OH
HO
ETILENGLICOL

GRUPOS PROTECTORES
Volviendo al ejemplo anterior en el que debíamos proteger la cetona,
La estrategia que seguiríamos es la de formar un acetal con etilenglicol, en medio ácido. Ahora reduciríamos el éster
con LiAlH4, que no atacaría el acetal. En la tercera etapa tratamos el compuesto con medio ácido acuoso. En estas
condiciones, el acetal resulta hidrolizado y se regenera el grupo carbonilo cetónico.

GRUPOS PROTECTORES
Otro ejemplo es la semisíntesis del acetato de megestrol, un derivado de progesterona utilizado en el tratamiento del cáncer de mama y de
endometrio. La semisíntesis se realiza a partir de 17α-hidroxiprogesterona.
Para obtener el producto final es necesaria la introducción de un metilo utilizando bromuro de

metilmagnesio. Sin embargo si lo hacemos directamente este reactivo atacaría los grupos carbonilo, por lo
que deben protegerse.

GRUPOS PROTECTORES
En la práctica, hacemos reaccionar el compuesto de partida con etilenglicol, bajo catálisis ácida, dando lugar un bis-acetal.
Después realizamos la reacción deseada, que consiste en: epoxidación del doble enlace C=C con ácido meta-cloroperbenzoico (es un
perácido). Ese epóxido después se abre con bromuro de metilmagnesio para dar un alcohol y el grupo metilo que queríamos añadir.
Ahora realizamos la desprotección, por medio de la hidrólisis ácida de

los dos acetales, de modo que recuperamos las funciones cetona.
Ahora continuarán una serie de reacciones para obtener el acetato de
megestrol

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos hidroxilo
Los alcoholes son grupos funcionales de carácter ácido y que pueden actuar como nucleófilos, por lo que en numerosas
ocasiones será necesario utilizar grupos protectores para evitar reacciones no deseadas de los mismos. A continuación
veremos los grupos protectores más utilizados.
Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de éteres
Un método muy utilizado de protección de grupos hidroxilo consiste en la formación de éteres, a través de
la síntesis de Williamson. Consiste en la reacción de un haluro de alquilo con un alcóxido, generalmente
obtenido por desprotonación del alcohol con una base.
Los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos, por lo que muchos de ellos se podrían
utilizar como grupos protectores. Sin embargo a la hora de desprotegerse requerirían condiciones
drásticas, por lo que en la práctica el número de los que se utilizan es más reducido.

GRUPOS PROTECTORES
En general, la protección más frecuente es formando éteres bencílicos, porque son fáciles de preparar a partir de cloruro o
bromuro de bencilo. Se desprotegen normalmente por hidrogenolisis.

GRUPOS PROTECTORES
También pueden desprotegerse con HBr para recuperar el correspondiente alcohol.
Br
HBr
C 6H 5 Ar C 6H 5 Ar C6H5 Ar
O O O C6H5CH2Br + Ar OH
H H

GRUPOS PROTECTORES
Ej: en la síntesis del alcaloide galantamina, los éteres bencílicos que protegían los grupos hidroxilo fenólicos de los productos de
partida se eliminan por reacción con HBr.

GRUPOS PROTECTORES
Un caso particular es del de los alcoholes fenoles, que se pueden proteger como éteres metílicos. El tratamiento con HBr en
condiciones suaves conduce fácilmente al fenol por ataque del bromuro al metilo. Como reactivo alternativo al HBr puede
utilizarse BBr3.

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de ésteres
Una de las formas más comunes en la estrategia de protección-desprotección de alcoholes es la formación de ésteres. Se emplea
habitualmente como reactivo el anhídrido acético, el grupo protector es el éster de acetato y la desprotección se realiza por
hidrólisis ácida o básica.

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos hidroxilo mediante la formación de un acetal derivado de tetrahidropirano (THP)
El grupo alcohol reacciona con el compuesto con 3,4-dihidro-2H-pirano (DHP). De este modo se transforma en un acetal. El grupo
protector es el acetal. El compuesto así formado es un derivado de tetrahidropirano (THP), que es un acetal estable en
condiciones básicas, pero fácilmente hidrolizable en condiciones ácidas.

GRUPOS PROTECTORES
El mecanismo de reacción se inicia con la protonación del doble enlace del anillo de dihidropirano, por medio de un catalizador
ácido. Así se genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. Este intermedio
catiónico reacciona con el alcohol de nuestra molécula y se forma el grupo protector,que es un acetal THP.

GRUPOS PROTECTORES
Un ejemplo es el de las milbemicinas, antibióticos macrólidos utilizados en veterinaria. En la síntesis de estos compuestos hay
una etapa intermedia en la que es necesario obtener un alquino con un grupo bencilo en el otro extremo de la cadena.
La síntesis de este alquino requiere la protección del grupo hidroxilo del producto de partida en forma acetal THP. Posteriormente
la desprotección del grupo THP se realiza en medio ácido.
Nota: en esta figura podemos ver que también se

ha realizado otra protección, el alcohol que se
origina por reducción del éster con LiAlH4 puede, a
su vez, protegerse en forma de éter bencílico

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos hidroxilo dioles
Es posible proteger dioles, especialmente los 1,2 y 1,3-dioles, en forma de acetales.
Un ejemplo es la síntesis del inositol-1,4,5-trifosfato. Partimos de α-D-glucosa y por reacción con acetona da lugar a un diacetal. A continuación el hidroxilo
restante se protege por reacción con cloruro de bencilo en medio básico, para dar un éter bencílico. Los nuevos grupos protegidos formados permiten
diferenciar los grupos hidroxilo y modular su reactividad. La desprotección se produce en medio ácido

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos amino
El par electrónico libre del átomo de nitrógeno de las aminas hace que éstas posean carácter nucleófilo y básico. En numerosas
ocasiones durante un proceso de síntesis es necesario ocultar este carácter nucleófilo y básico de las aminas para evitar
reacciones no deseadas.

GRUPOS PROTECTORES
Protección de grupos Amino
Protección mediante conversión en derivados bencilados
De manera similar a lo que ocurre con los alcoholes, uno de los métodos más empleados para la protección de las aminas
es convertirlas en derivados de bencilo. La formación de un derivado bencílico de amina puede obtenerse por:
-Reacción de la amina con cloruro de bencilo (Alquilación)
-Por Aminación reductiva de la amina con benzaldehído (s)
Al igual que en el caso de

los éteres bencílicos, la
desprotección se realiza
por hidrogenación
catalítica

GRUPOS PROTECTORES
Protección mediante formación de amidas
Mediante esta protección disminuimos el carácter nucleófilo y básico de la amina.
La amina reacciona con un cloruro de ácido. Se forma la amida. La reacción de desprotección implica una hidrólisis (äcida
o básica)

GRUPOS PROTECTORES
Protección mediante formación de amidas
Ejemplo:

GRUPOS PROTECTORES
Protección mediante formación de Carbamatos
Otra posibilidad muy frecuentemente empleada es el uso de carbamatos. Uno de los mas usados es el grupo tert-butoxicarbonilo (Boc).
Generalmente se introduce por reacción del grupo amino con Carbonato de di-tert butilo (Boc)2O.
El grupo Boc es inerte en medio básico, pero sensible en medios ácidos, incluso suaves

GRUPOS PROTECTORES
Protección mediante formación de Carbamatos
Otros Carbamatos frecuentemente utilizados como grupos protectores de aminas son el grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) o el grupo
Fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc)

SINTESIS DE FARMACOS
ARIL ETIL AMINAS
Síntesis de algunos fármacos Dr. Jose M. Villalgordo

SINTESIS DE FARMACOS
SINTESIS DE DOPAMINA
O
MeO MeO MeO
H H HCl Conc. OH Cl KCN/DMSO
MeO Clorometilación, SEAr MeO MeO SN2
Catecol Protegido
HO
MeO H2 MeO HBr/AcOH
CN NH2
NH2 HO
MeO Ni Raney MeO
Dopamina
Síntesis de algunos fármacos Dr. Jose M. Villalgordo

TEMA-7
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS FARMACODINAMICOS

INHIBIDORES DE HIDROLASAS
Las enzimas son catalizadores de origen natural (biológicos). Las Hidrolasas son
enzimas que catalizan la ruptura de enlaces entre un átomo de carbono y otro
átomo con la adición de agua. Este grupo incluye entre otras:
Esterasas (acetilcolinesterasa, fosfodiesterasas)
Peptidasas
Lipasas
Fosfolipasas
glicosidasas

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
La acetilcolina (AcCH) es un importante neurotrasmisor químico que se libera tras un impulso en las
terminaciones del sistema nervioso parasimpático y motor. Su acción se termina, generalmente al ser
hidrolizada en una reacción que cataliza la acetilcolinesterasa (AChE). Por ello, los inhibidores de la
AChE prolongan su vida, incrementan su concentración en los receptores correspondientes, y producen
efectos farmacológicos similares a los observados cuando se administra acetilcolina o sus agonistas.
Son por tanto agonistas colinérgicos indirectos y se utilizan en:
Tratamiento de la miastenia grave (Debilidad muscular grave)
Atonía del tracto gastrointestinal
El glaucoma
Enfermedad de Alzheimer??
Por la toxicidad de algunos de ellos, se ha desviado el uso de los mismos a la agricultura (insecticidas
y pesticidas)

ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA
La acetilcolinesterasa, tiene una estructura de árbol. Se sitúa en las proximidades de los receptores de la acetilcolina.
El tronco de este árbol es una molécula de colágeno anclada en la membrana celular. De él salen tres ramas que
situan a la enzima propiamente dicha, una proteína tetrámera formada por cuatro subunidades, cada una de las
cuales tiene un sitio activo, por encima de la superficie celular. El sitio activo de la enzima (AChE) posee dos áreas de
interacción: Un lugar de enlace del ester y un lugar de enlace aniónico. La acetilcolina se une al centro aniónico, por
un enlace del grupo carboxilo de un ácido glutámico (Glu) o de asparraguina (Asp) [como lo haría con el receptor
colinérgico], y por un enlace por puente de hidrógeno a un residuo de tirosina (Tyr)


En la hidrólisis, además, intervienen residuos de histidina y serina. El proceso enzimático de forma general tiene
lugar de la siguiente forma:
1.Formación de un complejo reversible Enzima-Sustrato [E*A-X]
2.Transesterificacion de la enzima
K+1 K2 K3
E + A-X [E.A-X]* E-A E + A-OH
K-1
HX H2O
O CH3
N
O
X A

En la hidrólisis, además, intervienen residuos de histidina y serina. El proceso enzimático de forma general tiene lugar
de la siguiente forma:
1.-FORMACION COMPLEJO
2.-TRANSESTERIFICACION

Los fármacos que se asocian de forma reversible o irreversible al centro activo de la AChE, impiden el acceso al mismo
de la acetilcolina y son inhibidores competitivos reversibles o irreversibles de aquella. La mayoría contiene un átomo
de nitrógeno cargado positivamente o susceptible de ser cargado positivamente y una agrupación tipo ester cuyo
resto ácido acila al grupo hidróxido de la serina. Se comportan como falsos sustratos. Hay dos grupos principales:
Los carbamatos, como la fisostigmina o análogos (reversibles) y los compuestos organofosforados (irreversibles).

La fisoestigmina es un alcaloide natural muy tóxico. Posee un grupo carbamato, esencial para la actividad. Un anillo
dihidroindólico fusionado con uno de pirrolidina. El valor de pKa del nitrógeno pirrolidinico es de 7.9, por lo que se
encuentra protonado a pH fisiológico (útil para su fijación en la parte aniónica). El mecanismo es similar, pero puesto
que el carbonilo del carbamato es poco electrófilo, la hidrólisis es muy lenta. Se utiliza en urgencias como antídoto en
intoxicaciones causadas por fármacos de acción anticolinérgica (antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, antihistamínicos
o antiparkinsonianos) y en el tratamiento del glaucoma, ya que la estimulación del cuerpo ciliar que produce la acción
colinérgica indirecta, facilita el drenaje del ojo y disminuye la presión intraocular. Tambien posee efectos secundarios
importantes.
Análogo diseñado para que no pueda pasar la barrera

Hematoencefálica. Un segundo metilo sobre el nitrógeno
Aumenta su resistencia a la hidrólisis. Se utiliza para mejorar
El tono muscular en miastenia gravis y en anestesiología
Después de la anestesia para para revertir los efectos
de relajación muscular después de intervención quirúrgica

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, fosforados, como el sarín o el diflós, se obtuvieron inicialmente como
gases de guerra (venenos nerviosos) en la segunda guerra mundial, antes de que se conociera su mecanismo de
acción. Actualmente se utilizan como insecticidas y pesticidas. Reaccionan muy rápidamente con la enzima para
formar un derivado fosforilado de la serina, muy estable y resistente a la hidrolisis, quedando la enzima
inhibida irreversiblemente. Por ello, la acetilcolina se acumula, el músculo esquelético queda en contracción
permanente y se produce la muerte.
El Ioduro de ecotiopato, diseñado
Para que encaje mejor en el sitio
Activo de la enzima, se usa en el
Tratamiento del galucoma. Son esteres
Fosfónicos, fosfínicos, o fosfóricos con
Un buen grupo saliente.

El paratión y el malatión son insecticidas no tóxicos. En realidad son profármacos que solo se activan en los
insectos por desulfurizacion oxidativa para dar fosfatos o fosfonatos, que son los auténticos inhibidores activos.
Las células de los mamíferos carecen de este sistema metabólico y los metabolizan de forma diferente
S S
MeO P COOEt EtO P NO2
MeO S EtO O
COOEt
Malatión Paratión
(profármaco en mamíferos) (profármaco en mamíferos)
Hombre Insectos
O
S EtO P NO2
EtO P
EtO O
EtO OH
(INACTIVO AChE
SE EXCRETA)
AChE-FOSFORILADA
MUERTE

La pralidoxima es un antídoto contra el envenenamiento por insecticidas organofosforados. Estos agentes tienen que
desplazar la serina del pesticida, por tanto han de ser nucleófilos muy fuertes capaces de romper el enlace fosfato.
Puesto que se conocía que un ester fosfato puede hidrolizarse con hidroxilamina, y aunque la hidroxilamina es tóxica
para el ser humano, se diseñó una estructura capaz de enlazarse al lugar aniónico del sitio activo de la enzima: Un
anillo de N-Metilpiridinio. Este lugar no está ocupado por los organofosforados. Una vez enlazado al sitio activo, el
grupo hidroxilimino, situado en orto, puede reaccionar con el éster fosfato y liberar la enzima.

Recientemente, algunos inhibidores reversibles no competitivos de la AChE (no relacionados estructuralmente con
la acetilcolina) se han comercializado porque presentan cierta utilidad para frenar el deterioro intelectual de
los enfermos de Alzheimer (enfermedad caracterizada por la reducción de la biosíntesis neuronal de ciertos
neurotrasmisores, muy especialmente de la AcCh). Esta aplicación terapéutica de los inhibidores de AChE
requiere compuestos muy selectivos con escasa actividad en el sistema periférico

INHIBIDORES DE LAS LIPASAS
Entre las muchas dianas farmacológicas implicadas en el control de la obesidad, se encuentran las lipasas. Un
producto que se ha comercializado con esta indicación terapéutica, aunque produce algunos efectos secundarios
no deseados, es el orlistat. Es un producto natural extraído de streptomyces toxytricine, que inhibe la lipasa
gástrica, la pancreática y otras. Estas enzimas son necesarias para que se produzca la hidrólisis de las grasas
de la dieta en el tracto gastrointestinal para dar ácidos grasos y monoacilglicerol.

INHIBIDORES DE LAS FOSFODIASTERASAS
El adenosilmonofosfato cíclico (AMPc) y el guanosilmonofosfato cíclico (GMPc) son segundos mensajeros en la
trasmisión de la respuesta que producen los fármacos al actuar sobre sus receptores. En su formación y
degradación participan enzimas como la adenilciclasa y guanilciclasa (que los producen) y las fosfodiasterasas
(que catalizan la hidrólisis de la función diesterfosfato para dar 5`-AMP y 5´-GMP)

Todavía hoy, se están conociendo las distintas familias de fosfodiesterasas (PDE`s). Se van descubriendo
inhibidores selectivos, lo que esta permitiendo conocer el papel de estas enzimas en la regulación de la
transmisión nerviosa post-sinápticas, la contracción del músculo cardíaco, la lipólisis, etc…El AMPc está implicado
en la respuesta inotrópica (Contracción del musculo cardiaco) que producen los agonistas β-adrenérgicos. Por
ello, algunos inhibidores de las PDE´s actúan como agonistas adrenérgicos indirectos, utilizándose a nivel
periférico como agentes antiasmáticos o inotrópicos y a nivel central como antidepresivos.
-AGONISTAS
RECEPTOR
Membrana
ADENILCICLASA
ATP
Fosforilacion de proteinas
AMPc Intracelulares
5`-AMP
Fosfodiesterasas
RESPUESTA

La familia de las PDE`s, tiene varias formas, siendo sus inhibidores más conocidos las xantinas, como la teofilina
(broncodilatador) y analogos.
O
O O O
N N
N N N N
N HN
NH2 N
N N O N O
O N O N O N N
H H H
CH3
Enprofilina
Teofilina Cipamfilina Denbufilina
No son muy selectivos. Indice terapéutico muy estrecho. Efectos secundarios sobre el corazón y SNC
H3CO
N
H3CO
OCH3
OCH3
Papaverina
Relajante fibra musculo liso, vasodilatador

La búsqueda de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE´s) es un tema muy actual de investigación.
-Se han encontrado inhibidores de la PDE3 (amrinona y milrinona) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
-Rolipram (antidepresivo con efectos secundarios ya que se une a un lugar no catalítico de la PDE4)
-Nitracuazona (antiinflamatorio)
-Sildenafilo. Inhibidor de la PDE5 específica de los cuerpos cavernosos. Su inhibición libera oxido nítrico, que a su vez activa la guanilciclasa. Se elevan los
niveles de GMPc, lo que produce la relajación del musculo liso y el aumento del flujo sanguíneo del pene, restaurando la función eréctil

INHIBIDORES DE LAS PEPTIDASAS (PROTEINASAS O PROTEASAS).
-Las proteinasas, proteasas o peptidasas son enzimas fundamentales. Unas liberan hormonas y neurotransmisores de naturaleza
peptídica, a partir de precursores inactivos. Otras son responsables de poner fin a determinadas respuestas biológicas mediadas por
aquellos.
-Su acción, está a su vez regulada por inhibidores endógenos selectivos.
-El uso de inhibidores de las peptidasas (de origen natural o sintético) para regular determinados procesos patológicos, es un tema
actual de investigación y está teniendo un avance espectacular en los últimos años.
-La principal dificultad para obtener inhibidores de peptidasas, es que las estructuras peptídicas (muchas de las cuales presentan
gran afinidad por las peptidasas), se hidrolizan fácilmente (cuando se administran por via oral). Degradacion en el estómago por
parte de varias peptidasas inespecíficas y mala penetrqción celular. Solucion: Estructuras péptidomiméticas.
Las proteasas, en general, presentan especificidad de sustrato; es decir, hidrolizan un determinado enlace peptídico según sea la
estructura de una serie de aminoácidos, y muy especialmente del residuo P1´, que es el que va a ser liberado en la ruptura como
extremo amino del aminoácido o péptido

INHIBIDORES DE ELASTASAS (Serin-proteasas)
-Las peptidasas poseen diferentes mecanismos de catálisis. Las llamadas serín-proteasas, actúan en
un primer paso de una forma muy similar al mecanismo ya mencionado para la AChE, utilizando un
residuo de serina en el sitio activo como nucleófilo. Este hidroxilo se activa por acción de un anillo de
imidazol de una histidina próxima y ataca al grupo carbonilo del enlace amida de un péptido
Serin-Proteasas:
-Tripsina, rompe aminoácidos P´1cargados positivamente.
-Quimotripsina, prefiere aminoácidos con anillos aromáticos, o alifáticos de cadena larga
-Elastasa, que prefiere aminoácidos alifáticos de cadena corta (Ala o Val)

-Las elastasas de leucocitos y neutrófilos humanos, se liberan en respuesta a varios estímulos inflamatorios y son capaces de degradar proteínas como el colágeno o la
elastina. En circunstancias normales, su actividad está controlada por inhibidores de proteasas naturales, pero en ciertos estados patológicos la regulación se rompe,
provocando una actividad elastolítica incontrolada que se asocia a enfermedades tales como artritis reumatoide o el enfisema.
Los inhibidores de elastasa se proponen para el tratamiento del enfisema pulmonar.
Los inhibidores de elastasa más prometedores, son los inhibidores dirigidos al centro activo, mas o menos reversible. Son péptidos, con secuencias que se asemejan al
sustrato y que llevan un grupo aldehído próximo al enlace a hidrolizar. Este grupo forma un aducto semiacetálico con el residuo de serina del sitio activo
No suelen ser lo suficientemente selectivos, y tienen una vida media muy corta por la oxidación del aldehido

R R
Enzima-Ser-OH CF3
CF3 N
N HHO
H O
O
SERINA-ENZIMA
O H O
O CH3 O N
H
N CF3
HOOC N N
H
O CH3
Inhibidor de elastasa
R R
Enzima-Ser-OH OR
N B
OR N B OR
H H O
OR
SERINA-ENZIMA
O H
O CH3 O N
H B(OR)2
N
HOOC N N
H
O CH3
Inhibidor de elastasa

Tras una búsqueda intensa, se ha identificado una sulfona derivada de una cefalosporina que posee una potente actividad inhibidora de elastasas.
O O O O
O O Cl
Cl S Cl S
S N
O HN O HN N
N O CH3
O
O O O O O
O O O O
serina 195 serina 195
O CH3
E las E l as
O ta s a ta s a
Histidina (57) Histidina (57)
OH
serina 195
Elastasa
Mecanismo de inhibición de la elastasa por parte de la cefalosporina

INHIBIDORES DE LA TROMBINA (Serin-proteasas)
La trombina es una serin-proteasa que pertenece a la familia de la tripsina y se caracteriza porque ataca a los enlaces peptídicos
contiguos a residuos de aminoácidos básicos, como lisina o arginina. Se forma en la sangre, a partir de la prototrombina, cuando se
activa la cascada de la coagulación.
Sus inhibidores, se utilizan en terapéutica como anticoagulantes y antitrombóticos en vez de la heparina, poseen o imitan las cadenas
laterales de lisina (Lys) y Arginina (Arg).
Se conocen muchos inhibidores de la trombina, cuyo desarrollo depende, no tanto de su actividad, sino también de la mejora de sus
propiedades farmacocinéticas, especialmente de una buena biodisponibilidad tras su administración por vía oral.
Arg
NH O COOH
H2N N N
H
O NH
O S H
CH3
N
CH3
Argatrobán (Argipidina). Inhibidor de la trombina

INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA)
El sistema renina-angiotensina, que transforma el angiotensinógeno en angiotensina I y II, está íntimamente relacionado con los
valores de la tensión arterial, y su control es de gran importancia terapéutica.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA (ECA, ACE)
La renina, se libera en la sangre del riñón en respuesta a una baja concentración de iones Na+ o una baja presión sanguínea, provocando la
ruptura de una a-globulina que se sintetiza en el hígado y que circula en la sangre (angiotensinógeno). Se libera así la angiotensina-I, que se
hidroliza en el pulmón, los riñones y otros tejidos, en una reacción catalizada por una Carboxipeptidildipeptido hidrolasa, conocida como ECA o
ACE para dar el octapéptido Angiotensina II. La angiotensina II es una de las sustancias vasoconstrictoras mas potentes que se conocen. Al actuar
sobre sus receptores, contrae directamente las arteriolas, elevando inmediatamente la presión sanguínea.
En una reacción catalizada por una aminopeptidasa, la angiotensina-II se transforma en la angiotensina III. Tanto la A-II como la A-III, estimulan
la liberación de aldosterona, una hormona esteroidea que controla la homeostasis, aumentando la re-absorción renal de sodio, lo que provoca
un incremento gradual del liquido extracelular y un incremento sostenido de la presión sanguínea

La ECA es una metaloproteasa que contiene Zn (una dipeptidilcarboxipeptidasa). El ión Zn+2, activa el grupo carbonilo de la amida
como un acido Lewis, mientras que el agua se activa como nucleófilo por la catálisis básica de un resto glutamato

El desarrollo de inhibidores de ECA, partió de los estudios realizados con péptidos aislados de venenos de serpiente.
Se demostró que el nonapéptido Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro, era un potente antihipertensor, y administrado de forma parenteral,
resultó eficaz en el tratamiento de muchas formas de hipertensión. El residuo Pro terminal era muy importante para la actividad.
La búsqueda de inhibidores de ECA tuvo en cuenta la estructura del sitio activo, determinada por R-X, de otra metaloproteína de Zn+2, la
carboxipeptidasa A, que cataliza la hidrólisis de un solo aminoácido del extremo C-terminal
Por analogía, se sintetizó la succinilprolina (inhibidor débil)
A través de modificaciones estructurales, se llegó al captopril, en el que la modificación más importante fue sustituir el grupo carbonilo (C=O)
por el grupo tiol (SH) para coordinarse con el Zn.
La segunda modificación importante, fue la introducción de un grupo metilo en el carbono contiguo al carbonilo de la amida

INHIBIDORES DE ENCEFALINASA Y COLAGENASA
Un grupo importante de metaloproteasas dependientes del Zn++ es una endopeptidasa neutra enlazada a la membrana de muchos
tejidos, denominadas encefalinasas. El nombre procede de que entre sus sutratos se encuentran los péptidos opioides denominados
encefalinas (Met encefalina y Leu-encefalina).
Los inhibidores de la encefalinasa son agonistas indirectos de los receptores opioides, y por tanto análgesicos potenciales. Si diseño se
ha basado en la analogía con el centro activo de la ECA, pero han de ser muy selectivos para no tener efectos hipotensores

INHIBIDORES DE ENCEFALINASA Y COLAGENASA
La colagenasa es otra metaloproteasa de Zn+2 que hidroliza el colágeno. Su inhibición puede ser útil en procesos como la artritis
reumatoide, caracterizada por una excesiva proteólisis de colágeno. Una vez que se conoció la especificidad del residuo P´1 y el
hecho de que el residuo P`2 debe ser hidrófobo, puede entenderse el diseño de alguno de los compuestos activos encontrados hasta el
momento

SEMINARIO-3
INTRODUCCION A LA SINTESIS DE
FARMACOS

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARIL ETIL AMINAS
Estimulantes Sistema Nervioso Central
H H O O
NH2 N N
Me
Me Me CN Me N N
H H
Metanfetamina Fenmetrazina Fendimetrazina

Anfetamina AnfetaminiIo
(Anoréxico) (Anoréxico) (Anoréxico)
(Anoréxico) (Psicotrópico)
Agonistas -Adrenérgicos
H NH2
H N
N Me
NH2 O
Me O
HO
O Propilhexedrina
Mefentermina
(Vasoconstrictor
Hydroxyanfetamina O (Antihipotensivo)
descongestivo nasal)
(midriatico)
Ibopamina
(Cardiotónico)
Agonistas -Adrenérgicos
OMe
H NH
N N
H
Me HO
OH
Metoxifenamina Dopexamina
(Broncodilatador) (Cardiotónico)

Bloqueantes -adrenérgicos
H O O H
O N O
S N
O H2N O
NH N O
MeO
N
N
H
Tamsulosina
Fenspirida Indoramina (Hipertrofia prostática benigna)
(broncodilatadador) (Antihipertensivo)
Otros
N F
N F NMe2
N NH2 O OH
N N
N
N NMe2
F N MeO Cl
N
H CF3
Sibutramina
Sitagliptina Venlafaxina
Rizatriptan (Antiobesidad)
(Antidiabético) (Antidepresivo)
(Antimigraña)
MeO N OMe
CN
MeO OMe
Verapamilo
(Anti anginal, antiarrítmico)

(Estimulantes del sistema nervioso central)
etil aminas
NH2
CH3
Aril
Análisis retrosintético


Sintesis a O NaCNBH3
NH2
+ NH4Cl CH3
CH3 H2O, pH =5
NaBH(OAc)3
NH2 H
N Ph NH2
H2, Pd/c
NaBH4 CH3 MeOH CH3
O O
S
Cl
OH OTs N3 NH2
H3C Na+N3- H2, Pd/c
CH3 CH3 CH3 MeOH CH3

DMSO/
O
DMSO/ N-K+
O
H2N NH2 NH2
N
EtOH/ CH3
CH3 O

Sintesis b

Sintesis C

ALGUNOS EJEMPLOS
O
F3C N H2 F3C NH2

H2N OH H
F3C O OH
CH3 CH3 -H2O
Ni-Raney
CH3
H
F3C N H2 F3C N
CH3 Ni-Raney CH3
Fenfluramina
(Anoréxico)
Ph
H
O N
Ph NH2
CH3 CH3
H2, Pd/C
Prenilamina
(Vasodilatador coronario)

ALGUNOS EJEMPLOS
NH2
Clorfentermina
Cl
ANALISIS RETROSINTETICO
NH2 NH2 O2N

Br
+ + H
Cl Cl Cl
SINTESIS
O NaOH O NH2
N NO2 H2, Pd/C
N
H O O Cl
Cl
Br
Cl

ALGUNOS EJEMPLOS

ALGUNOS EJEMPLOS

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 1-ARIL-2-AMINOETANOL
Existen un buen numero de fármacos con actividad adrenérgica, preferentemente agonistas α y β, que
contienen la estructura de 1-aril-2-aminoetanol
OH aminoetanol
NH2
R
Aril

Existen un buen numero de fármacos con actividad adrenérgica, preferentemente agonistas α y β, que
contienen la estructura de 1-aril-2-aminoetanol

OH aminoetanol
NH2
R
Aril

O
O O O O
OH O
Br2/CHCl3
CH3 H H AcONa/AcOH CH3
CH3
HO HCl, r.t. Ac2O/ r.t.
O
HO
O
Clorometilación Clorometilación -Halogenación
O O OH O
OH O H
Br H2, Pd/C
Br t-Bu-NH2 N
OH
O MeOH
HO Tolueno/ HO
O
Alquilación Reducción
Saponificación
OH OH
H
N
HO
Albuterol



O
O O Ph O CH3
O N O
HO CH3 Ph Cl Ph O CH3
N OH
K2CO3/Acetona HCl (g)/Et2O
OH OH
HO CH3 HO CH3
* * i) Separación Diastereoisómeros
H2, Pd/C
NH3 NH2
Cl ii) Resolucion de enantiomeros
EtOH-HCl
Diastereoisómeros (-)(1R, 2S)-metaraminol


FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ARILOXI PROPANOL AMINA
Generalmente son bloqueantes β-adrenérgicos

Generalmente son bloqueantes β-adrenérgicos

Analisis retrosintético
X
O
X = Cl, Epiclorhidrina
X = TsO, tosilato de glicidilo
X = MsO, mesilato de glicidilo
X = TfO, triflato de glicidilo

SINTESIS

SINTESIS

SINTESIS

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE 3-ARILPROPILAMINAS
Los fármacos con estructura de 3-arilpropilaminas presentan varias aplicaciones terapéuticas. La mayoría
presentan actividad analgésica-narcótica, otros tantos presentan actividad antihistamínica
N O NH2
O NH2
OH N
N
CH3 N N
Cl
Aminopentamida Biperiden Clorfeniramina Buzepida

(Antiespasmódico) (Antiparkinson) (Antihistamínico) (Antiespasmódica)
N
O S
OH
N
S N N
CH3
N
Metadona Piridinol Tiambuteno Triprolidina

(Analgésico, narcótico) (Antiparkinson (Analgésico, narcótico) (antihistamínico)
Relajante muscular)
OH OH
N
N N N
Br
Zimeldina
Tolpropamina Tolpropamina Prociclidina (antidepresivo)
(antihistamínico) (antihistamínico) (antiparkinson)

O
N NC
N
NMe2
CN + Cl
CH3 CH3
Me
Comercial
Metadona
(Analgésico, narcótico)
IGF IGF
O OH Cl
Comercial

SINTESIS METADONA

ANALISIS RETROSINTETICO. CLORFENIRAMINA

SINTESIS. CLORFENIRAMINA

ANALISIS RETROSINTETICO PROPOXIFENO

SINTESIS PROPOXIFENO

SINTESIS PROPOXIFENO

ANALISIS Y SINTESIS TIPEPIDINA

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE DIARILMETOXIALQUILAMINAS

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL ACETICOS.
Constituyen un grupo importante de fármacos con actividad antiinflamatoria (Aril acéticos). El resto arilo
puede representar en muchos casos, heterociclos, sistemas benzocondensados…


SINTESIS

FARMACOS CON ESTRUCTURA DE ACIDOS α-ARIL PROPIONICOS.
CH3 CH3 O CH3

CH3
COOH COOH COOH
COOH
O
Ibuprofen Naproxen Ketoprofen

Flurbiprofen (Analgésico, (Analgésico)) (Analgésico))
(Analgésico) antiinflamatorio)
CH3 CH3
O CH3
O O
N COOH COOH
COOH N COOH F
O
O
Fenoprofen
Ketorolac Flunoxaprofen
Bermoprofen (analgésico)
(Analgésico) (Antiinflamatorio)
(Analgésico, antipirético)

RETROSINTESIS
CH3 CH3
Ar CN Ar X
H H
CH3
Ar COOH
H i) Mg
ii) CO2
iii) H3O+
H
CH2 Ar COOH
Ar COOH H
Wiildgerodt-Kindler
CH3
CH3 CH3
Ar
Ar COOH Ar CN
O
OH OH






Grado en Farmacia
Seminario Tema 6
Síntesis de Fármacos β-Lactámicos
Dra. Débora Villaño Valencia
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Católica San Antonio de Murcia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 dvillano@ucam.edu

www.ucam.edu/farmacia
Química Farmacéutica I
Seminario Tema 6.
Las penicilinas de uso terapéutico se preparan fundamentalmente a partir del ácido 6-

aminopenicilánico (6-APA), por reacciones de N-acilación. Igualmente las cefalosporinas se
producen a partir del 7-aminocefalosporánico (7-ACA), por estas mismas reacciones. Es por tanto un
proceso de semi-síntesis.
Estas reacciones consisten en introducir un grupo acilo (R-C=O) en el grupo amino del anillo β-
lactámico (del 6-APA o 7-ACA). Y en este grupo acilo es donde modularemos la actividad de la
penicilina o cefalosporina.
N-Acilación O
H2 N S
R1 C O CH3 R C NH S
N CH3 CH3
R2 O N CH3
COOH O
6-APA COOH
O Penicilinas
S R C NH S
H 2N N-Acilación
R1 C O
N O CH3 N O CH3
R2 O O
COOH O COOH O
Cefalosporinas
7-ACA
Por tanto tenemos dos reactivos: el reactivo acilante y el 6-APA o 7-ACA.
En este Seminario veremos esta reacción de N-acilación. Para poder llevarla a cabo hace falta:
- Proteger grupos funcionales que no queremos que reaccionen:

o el carboxilo del 6-APA y del 7-ACA
o otros grupos que pueden estar en el reactivo acilante
- Activar el grupo acilo que vamos a introducir, para que se una al amino
El número de grupos protectores que se pueden introducir es bastante restringido, debido a la

inestabilidad del anillo β-lactámico. Sólo pueden utilizarse grupos que pueden eliminarse por
condiciones de reacción muy suaves.
2
Dra. Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 22 – dvillano@ucam.edu
Seminario Tema 6.
MÉTODOS DE PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBOXILO DEL 6-APA O DEL 7-ACA
Una de las formas más comunes de protección de los grupos carboxilo es la formación de ésteres.
Pero no sirve cualquier éster, ya que muchos necesitan condiciones ácidas o básicas fuertes para
poder liberar el grupo carboxilo después. Por ello tenemos que utilizar ésteres que se puedan
desproteger en condiciones suaves.
1. Formación de ésteres por el método de sililación
Consiste en reemplazar el hidrógeno del carboxilo por un grupo alquilsililo, que generalmente es el
cloruro de trimetilsililo. Esta protección se efectúa en presencia de piridina, que es una base que
neutraliza el HCl que genera la reacción.
Protección:
O O
H3 C
R C H3C SiCl CH3
R C
OH piridina OSi
H3 C CH3 N Cl
CH3 H
La etapa de desprotección consiste en la reacción de este grupo que hemos introducido, con sales
que contengan anión fluoruro. Ej: sal fluoruro de tetra n-butilamonio. Esta desprotección es muy
selectiva, porque se basa en la fuerza del enlace Si-F, que es uno de los enlaces covalentes más
fuertes que existen. Esto impulsa la reacción hacia la formación de este enlace. Así, queda el
carboxilo en forma de sal y para que recupere el hidrógeno se lleva a cabo una hidrólisis ácida, para
protonarlo.
Desprotección:
O O H2O, H+ O
CH3
R C CH3 Bu4N F R C
FSi CH3 R C
OSi CH3 O Bu4N OH
CH3
CH3 +
Bu4N+OH-
Fluoruro de tetra-n-butilamonio
3
Seminario Tema 6.
2. Formación de ésteres terc-butílicos
En este caso el grupo carboxilo reacciona con un alqueno, en medio ácido (ej. sulfúrico), formando
el éster terc-butilo.
Protección:
O
O H 3C H2SO4 CH3
R + C CH2
C R C
OH H3 C O C CH3
CH3
La desprotección se realiza por hidrólisis, en condiciones suaves de acidez y temperatura. Esta
hidrólisis es fácil porque se forma fácilmente un carbocatión terc-butilo estable, que posteriormente
se transforma en alcohol terc-butanol.
Desprotección:
O CH3
CH3 O
H2O, H+
R C C CH3
O C R C + HO
CH3 OH
CH3
CH3
4
Seminario Tema 6.
PROTECCIÓN DE OTROS GRUPOS FUNCIONALES
En muchos casos es necesario proteger grupos funcionales que estén en la estructura del reactivo
acilante.
P.ej. un grupo amino, como ocurre con las amino penicilinas, que tienen un grupo amino en la cadena
lateral, en el Cα. No queremos que reaccione y tendremos que protegerlo antes de realizar la reacción
de N-acilación. Y después de la N-acilación, desprotegerlo.
N-Acilación
Un método de protección de las aminas es formar amidas, pero la etapa de desprotección necesita
condiciones de hidrólisis básica o ácida demasiado fuertes y romperían el anillo β-lactámico.
En vez de formar amidas, protegeremos las aminas mediante la formación de ésteres de

carbamato (llamados también uretanos). Porque estos ésteres tienen la ventaja de que pueden
eliminarse en condiciones suaves.
Ésteres de Carbamato Ácido Carbámico
5
Seminario Tema 6.
1. Formación de Ésteres de carbamato mediante reacción de la amina con cloruro de t-

butiloxicarbonilo (t-Boc)
Consiste en la reacción de la amina con cloruro de t-butiloxicarbonilo (llamado también t-Boc), en

medio básico (para neutralizar el HCl que se forma).
Protección
O O CH3
CH3
CH3 OH- C
CH3
R NH2 C C C
Cl O R N O
CH3 H CH3
+ HCl
La desprotección se produce con ácidos en condiciones suaves, muy fácil porque se forma un
carbocatión estable de terc-butilo.
Desprotección
O CH3
CH3
CH3 H+ O
C C CH3
R N O R NH2 C
CH3 C
H O
CH3
6
Seminario Tema 6.
2. Formación de Ésteres de carbamato mediante reacción de la amina con cloruro de

benziloxicarbonilo (Cbz)
Consiste en la reacción de la amina con cloruro de benciloxicarbonilo (llamado Cbz), en medio básico,
obteniéndose el carbamato.
Protección:
O O
OH-
C C CH2
R NH2 Cl
CH2
O R N O
H
La desprotección es por hidrogenolisis.
Desprotección:
O
O
H2, Pd/C
C CH2 R NH2
O C CH3
R N
H O
7
Seminario Tema 6.
MÉTODOS DE ACTIVACIÓN DEL RESTO ACILO QUE VAMOS A INTRODUCIR
Para introducir un grupo acilo en el amino del 6-APA o 7_ACA, tenemos que tener activado este
grupo acilo.
Tener activado el grupo acilo significa hacerlo más electrófilo, para que tienda más a reaccionar con
el amino de nuestra penicilina (o cefalosporina), que es nucleófilo.
¿Cómo lo hacemos más electrófilo, más activo?
Convirtiéndolo en un haluro de ácido, en una azida, o en un anhídrido mixto.
¿Cómo lo convertimos?
Tratando el ácido carboxílico (o su sal) con:
- Cloruro de tionilo : obtenemos haluros de ácido

- Hidrazina seguida de reacción con ácido nitroso: obtenemos acil-azidas
- Cloruro de ácido: obtenemos anhídridos mixtos
R C Haluro de ácido
SOCl2 Cl
O
O
R C H2N NH2
Acilazida
OH R C
HNO2
N3
O O O
Anhídrido mixto
Cl C OR' R C O C OR'
8
Seminario Tema 6.
Ejemplo: Síntesis de la Ampicilina
La síntesis consiste en la reacción del 6-APA con la D-(-)-fenilglicina. La N-acilación se produce entre
el carboxilo de la fenilglicina y el amino del 6-APA.
Por lo tanto necesitaremos:
- Proteger el grupo amino de la fenilglicina
- Activar el carboxilo de la fenilglicina
El grupo amino lo protegemos con cloruro de benziloxicarbonilo (Cl-CBz). Se forma así un carbamato
de bencilo.
COOH O COOH
O
Cl C O CH2 NH C
NH2 O CH2
H H
Porción carbamato Porción bencilo
Posteriormente se activa el grupo carboxilo preparando un anhídrido mixto por reacción con un
cloruro de ácido, en este caso utilizamos cloroformiato de etilo. La trietanolamina (Et3N) cataliza la
reacción.
9
Seminario Tema 6.
O
O
COOH C O CH2 CH3
O
C
O
O
O
NH C O CH2
Cl C O CH2 CH3
H NH C O CH2
Et3N H
Así tenemos el grupo amino protegido y el grupo carboxilo activado. Este carboxilo está activado
porque está en forma de anhídrido, que es uno de los derivados de ácidos carboxílicos más reactivos.
Reaccionará con grupos nucleófilos.
O O
C O C O CH2 CH3
δ+ Los grupos atraen los electrones
H
NH C O CH2
δ+
Atraen los electrones, pero el

N aporta también carga
Reactividad:
Haluros de ácido > Anhídridos > Ésteres > Amidas > Ácidos carboxílicos
Este grupo carbonilo del anhídrido es electrófilo y va a reaccionar con el grupo amino del 6-APA, que
es nucleófilo. Y se produce la N-acilación.
10
Seminario Tema 6.
Por lo tanto, la reacción del aminoácido (que tiene su grupo amino protegido y el grupo carboxilo
activado) con el 6-APA en condiciones ligeramente básicas (NaHCO3 es el medio de reacción), nos
da la ampicilina, con el grupo amino todavía protegido. La desprotección se realiza por hidrogenación
catalítica, con la eliminación del grupo protector carbamato.
Esquema total de la reacción:
COOH O COOH
O
Cl C O CH2 C
NH2 NH O CH2
H H
O
O
COOH C O CH2 CH3
O
C
O
O
O
NH C O CH2
Cl C O CH2 CH3
H NH C O CH2
Et3N H
S
H2N H
CH3 N S
CH3 CH3
N O
O C N CH3
COOH
O
O COOH
NaHCO3 NH C
H
O CH2
H
H2 N S
O
C CH3
Pd-BaCO3 N CH3
NH2 O
COOH
H
Síntesis de la ampicilina
11
Seminario Tema 6.
Problema 1. Proponga una secuencia de reacción de la síntesis de la Azidocilina, partiendo del

ácido D-(-)-α-azidofenilacético
COOH H
O N S
C
CH3
N3 N CH3
N3
H O
H COOH
ácido D-(-)-α-azidofenilacético Azidocilina
Problema 2. Complete los siguientes esquemas de síntesis:
a)
H2 N S
O CH3
C N CH3
Cl O
CH3
COOH
C O Si CH3
O CH3
Carbenicilina
b)
O
H3C SO2 N N C
NH2
Cl
NH
S CH3
C Mezlocilina
O N CH3
O Et3N
COOH
12
Seminario Tema 6.
c)
H2 N S
N O CH3 S
Cl NaHCO3
O CH2 + Cefalotina
C H2 O
COOH O
O
Problema 3. La cefazolina es una cefalosporina que puede ser sintetizada a partir de un derivado
del 7-ACA con un reactivo acilante. Complete la ruta de síntesis.
N
N N OH
N
O
H2N S
O
N
O CH2 CH3
COOH
N S
NH
N N N N
N N S
Et3N O O CH2
S CH3
COOH
13
Seminario Tema 6.
Problema 4. Complete las siguientes reacciones de la ruta de síntesis de la Dicloxacilina
Cl
COOH
SOCl2
Cl N
CH3
O
H 2N S
CH3
N CH3
O
COOH
Dicloxaciclina
(C2H5)3N
Problema 5. La Bacampicilina es un profármaco de la ampicilina, porque en el organismo, a pH

ácido, se hidroliza a ampicilina. ¿Cómo podríamos sintetizarlo a partir de este compuesto?
H
O N S
C
CH3
N CH3
NNH
3 2
O
H COOH
H
O N S
C
CH3
N CH3
NH2
O
H O O
O
C CH
CH2 CH3
O CH3
O
Bacampicilina
14
Seminario Tema 6.
Problema 6. Proponga una síntesis para la fumoxicilina, profármaco de la ampicilina, a partir de ácido
6-aminopenicilánico y los siguientes reactivos.
NH2 S O
CH3 O
C
N CH3
H
O
COOH
ácido 6-aminopenicilánico furfural
OH
O NH S
N CH3
O N CH3
O
COOH
Fumoxicilina
15
Seminario Tema 6.
Problema 7. Complete toda la secuencia de reacción de síntesis de la siguiente cefalosporina
16
Grado en Farmacia
Seminario Tema 2
Metabolismo de fármacos
Universidad Católica San Antonio de Murcia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 dvillano@ucam.edu

www.ucam.edu/farmacia
Tema 02. Metabolismo de Fármacos
1. Prediga al menos una posición en la que puedan sufrir C-oxidación los siguientes fármacos:
a) Meprobamato [carbamato de 2-metil-2-propiltrimetileno]
b) Acetohexamida [4-acetil-N-(ciclohexilaminocarbonil)bencenosulfonamida]
c) Dopamina [2-(3,4,dihidroxifenil)etilamina]
d) Diacepam [5-fenil-7-cloro-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona]
e) Hexobarbital [ácido 5-metil-5-(1-ciclohexenil)barbitúrico]
2
2. Explique la manera en la que ocurren las siguientes transformaciones metabólicas. Indique el tipo
de reacción, nombre de reacción, enzima, cofactor implicados:
Metilfenobarbital Ácido 5-etil-5-(3,4-dihidrofenil)barbitúrico
OH OH
HO H3CO OH
N O
HO H CH3 HO
Adrenalina Ácido 2-(3-metoxi-4hidroxifenil)-2-hidroxiacético
COOH
CH3O
HOOC COOH
CH3 O
N HO O
HO
OH CH3
O
N
H
Cl
Indometacina 5-glucurónido del ácido 2-(2-metil-5-hidroxi-3-indolil)acético
3
3. ¿Cuáles son las posibles rutas de metabolismo de la imipramina? Indique el nombre de

reacción, enzima, cofactor y dibuje los productos formados
CH
H3C
N CH2 CH2
H3C
4. Proponga reacciones metabólicas o combinaciones de ellas que puedan ocurrir en los siguientes
fármacos. Indique el nombre de la reacción, enzima, cofactor y dibuje los productos formados:
b) Dietilestilbestrol
a) Meperidina
c) Triflupromazina d) Dopamina
4
5. El tripéptido glutatión (ɣ-glutamil-cisteinil-glicina) tiene, entre sus funciones fisiológicas, la de

reaccionar con todo tipo de especies electrófilas, evitando así la toxicidad que derivaría de la
reacción de éstas con biomoléculas. Proponga el mecanismo por el cual reaccionan con el glutatión
los compuestos que se indican a continuación.
O O2 Cl
H3C S O S CH3
O2
a) Busulfán b) Cloruro de alilo
SO3-
Br
O
c) Sulfato de 1-naftilmetilo d) 4-Bromo-1,2-dihidro-1,2-epoxibenceno
5
6. Moléculas hidrofóbicas extrañas al organismo se metabolizan a través de las reacciones que

hemos estudiado. Uno de los carcinógenos más potentes, la aflatoxina B1, una toxina fúngica,
puede ser eliminada a través de dos vías. Dibuja la estructura de los metabolitos intermedios que
se producen en los recuadros indicados e indique las reacciones que se han producido en cada
flecha.
O
O
O
OCH3
O
O
O O NH2 OH
H O
O N
COOH HOOC S
O H
O OH O O
OH HN O
O
O HO
OCH3 O
HOOC OCH3
6
Tema 2
Metabolismo de fármacos
y su repercusión en la
respuesta biológica
GRADO EN FARMACIA
1
Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química CURSO 2017-2018I
Farmacéutica
Débora Villaño ValenciaTlf:
- Tlf: (+34)
(+34) 96827
968 2786
8618. – dvillano@ucam.edu
18 email: dvillano@ucam.edu
Universidad Católica San Antonio de Murcia
OBJETIVOS
 Comprender la relación entre la estructura química de un

fármaco y sus propiedades farmacocinéticas: absorción,
distribución, metabolismo y excreción
 Profundizar en el metabolismo de los fármacos: reacciones

de fase I y reacciones de fase II
 Conocer los factores que pueden influir en el metabolismo

de los fármacos
2
Tema 2. Metabolismo de Fármacos. Química Farmacéutica I
Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18 – dvillano@ucam.edu
La farmacocinética estudia cómo el paso de un fármaco se absorbe en el organismo, se
distribuye, metaboliza y excreta
3
Las características estructurales del fármaco van
a determinar:
- Su capacidad para desarrollar una respuesta,

tras interaccionar con su receptor
- Sus propiedades farmacocinéticas que les

permita alcanzar su lugar de acción
- Su toxicidad (mínima)
4
ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
Absorción: paso al torrente sanguíneo

Necesaria para la acción del fármaco vía sistémica
(excepto administrados vía intravenosa)
Importante a nivel gastrointestinal, pulmón y piel
Destaca el mecanismo de Difusión Pasiva o Simple
Se produce a favor de gradiente de concentración
Regulado por la Ley de Fick:
K. A.(C1 – C2) A = área de la superficie de difusión

Grado de difusión = d = espesor de la membrana
d C1 = concentración del fármaco fuera de la membrana
C2 = concentración del fármaco dentro de la membrana
K = constante de difusión
Características de la membrana
Características del fármaco
5
Características del fármaco
• Peso molecular del fármaco
• Geometría estérica (R, S)
• Liposolubilidad: mejor absorción cuanto más liposoluble (hasta un cierto punto)
• Constante de disociación: sólo difunde la forma NO ionizada del fármaco
Máxima eficacia de absorción por difusión pasiva:

compuestos liposolubles con carga neutra
6
La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y por tanto se ionizan
Compuestos ionizables: la absorción depende del pH y pKa
Ecuación de Henderson-Hasselbach
Para ácidos: pH = pKa + log [A-]/[AH] pH = pKa

50 % fármaco no ionizado y 50 % ionizado
Para bases: pH = pKa + log [B]/[BH+]
La absorción de un fármaco no es igualmente

eficaz en las diferentes partes del tracto HA H+ + A-
gastrointestinal debido a las variaciones del pH
HA H+ + A-
7
COOH COO-
OCOCH3 OCOCH3
K1
+ H+
K2
Ácido acetilsalicílico
(aspirina) pKa = 3,6
Muchos fármacos tienen grupos funcionales amino: por la interacción con el receptor
y por el buen equilibrio de ionización que se establece
H2N SO2 NH R K1 H2N SO2 N R + H+

K2
Sulfamidas
pKa entre 6-8
Forma en la que se produce su Forma en la que interactúa con

difusión pasiva su receptor
8
Regla de Cinco de Lipinski
Describe las propiedades moleculares importantes que intervienen para que un

compuesto sea absorbido. Muchos fármacos siguen esta regla, pero no es infalible.
Es una guía para estimar si un fármaco va a ser fácilmente absorbible o no.
PARÁMETRO VALOR
(para su buena absorción o
paso por membranas)
Peso molecular ≤ 500 Da
Grupos donantes de puentes de H2 ≤5
Grupos aceptores de puentes de H2 ≤ 10
Log P (log coeficiente de reparto) ≤5
Otras características: la flexibilidad de la molécula. Mejor absorción cuanto menor

número de enlaces con posibilidad de rotación, es decir, cuanto más rígida es la
estructura
9
Otras formas de absorción de los fármacos
Mediante el uso de proteínas transportadoras
Fármacos semejantes a metabolitos

naturales (aminoácidos, bases
nucleicas), emplean sus transportadores
Levodopa Fenilalanina
Fluorouracilo
10
Poros, uniones gap
La característica estructural que los limita es el tamaño
Fármacos de bajo Pm, < 200 Da
Pinocitosis
Proceso de invaginación semejante a la fagocitosis
Líquidos extracelulares y materia coloidal
Ej. Polipéptidos (Insulina en BHE), Fármacos de Pm > 1000 Da
Está poco clara su importancia como mecanismo general de

absorción de fármacos
11
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
En los capilares de las zonas distales del

organismo, las células están lo
suficientemente separadas como para
permitir el paso de los fármacos.
Si no necesitan atravesar membranas, la

característica estructural que los limita es
el tamaño
Factor que afecta a la distribución del fármaco: unión a proteínas
Warfarina es un fármaco con alta

unión a la proteína albúmina
12
Factor que afecta a la distribución del fármaco: presencia de barreras
Una barrera importante al paso de fármacos es la

barrera hematoencefálica (BHE). Sus capilares
están formados por células muy estrechamente
unidas y no dejan poros entre ellas. Además están
recubiertos por una capa de lípidos que forman
una barrera adicional. Por ello es una barrera
especializada para el paso de sustancias muy
hidrofóbicas, por difusión pasiva.
Por lo tanto, los niveles cerebrales de los fármacos

son directamente proporcionales a su
hidrofobicidad y coeficiente de reparto.
La insulina atraviesa la BHE por pinocitosis
13
Anestésicos generales:
más potentes cuanto más hidrófobos son
Coeficiente de Concentración
Alcohol reparto anestésica (M)
aceite / agua
Metanol 0,00966 0,57
Etanol 0,0357 0,29
Propanol 0,156 0,11
2-Metilpropanol 0,588 0,045
14
Un fármaco que tiene receptores
localizados en diferentes tejidos del
organismo,
¿Cómo diseñaremos para que actúe
a nivel de cardiovascular pero que no
tenga actividad sobre el SNC?
15
¿Y si tenemos un fármaco con
acción sobre SNC que tiene
muchos grupos polares que son
esenciales para su actividad sobre
las células neuronales?
16
Una vez que llega al tejido diana….
Algunos fármacos se unirán al receptor extracelular

Otros fármacos deben entrar en la célula y unirse a receptores
intracelulares (en el citoplasma o en el núcleo), por lo que deberán
atravesar la membrana celular
Mismas reglas que vimos en la absorción
17
METABOLISMO DE FÁRMACOS
En general es un proceso de detoxificación.
En algunos casos: genera compuestos más tóxicos
En otros casos: proceso de activación de Profármacos
Finalidad principal: formación de metabolitos más hidrosolubles y facilitar la excreción
Reacciones catalizadas por Enzimas

18
CATALIZADORES EN QUÍMICA ORGÁNICA
CATALIZADORES EN EL ORGANISMO: ENZIMAS
19
Enzimas
Son proteínas: Polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos entre el grupo carboxilo en α de
un residuo y el grupo amino en α del siguiente residuo. El enlace amida es plano y rígido
Los puentes de hidrógeno intramoleculares mantienen la estructura plegada, necesaria para establecer
interacciones entre la enzima y sus sustratos.
ENLACE PEPTÍDICO
El grupo NH buen donador de H Los residuos son importantes para la

Grupo C=O buen aceptor de H actividad enzimática y formación de puentes
para formar puentes de H2
intramoleculares
20
Estructuras terciaria y cuaternaria:
Interacciones por fuerzas de
atracción y repulsión entre grupos
funcionales
 Puentes de hidrógeno
 Fuerzas de van der Waals
 Interacciones hidrófobas
 Interacciones electrostáticas
21
La unión de un sustrato a un enzima se produce en los lugares catalíticos o “sitios activos”
del enzima y origina cambios electrónicos y geométricos
La relación entre el enzima y su

Ejemplo: Enzima Ribulosa 1,5 difosfato carboxilasa (azul), sustrato dependerá de las
cataliza la reacción en la que el sustrato ribulosa 1,5 difosfato
(amarillo) se une al CO2.
interacciones entre los grupos
Es un paso del ciclo de Calvin de la fotosíntesis, el paso de funcionales de ambas estructuras
fijación de carbono
22
MECANISMOS DE CATÁLISIS
Catálisis Covalente
Formación de enlaces covalentes transitorios entre Enzima y Sustrato

Ataque de un grupo nucleófilo o electrófilo del enzima sobre el sustrato
Reacción no catalizada
δ+
B-X
Reacción catalizada
Complejo covalente transitorio
23
Grupos nucleófilos y electrófilos de importancia biológica
24
Muchas reacciones enzimáticas transcurren a través de catálisis covalente
Ej. Reacciones catalizadas por proteasas de serina, como la quimiotripsina
25
Catálisis Ácido - Base
Las concentraciones de H+ y de OH- bajas en el organismo y estas reacciones serían muy
lentas sin enzimas. Las enzimas proporcionan grupos funcionales dadores o aceptores de
protones (actúan como ácidos y bases según Brönsted-Lowry).
Es un mecanismo de catálisis muy frecuente.
Residuos de aminoácidos de enzimas que pueden actuar como donadores o aceptores de protones
26
Ejemplo: conversión de gliceraldehído-3-fosfato a
dihidroxiacetona fosfato. Es un paso intermedio en la
ruta de la glucolisis.
La reacción está catalizada por la enzima triosa fosfato

isomerasa. Se produce un intercambio de protones
Intermedio eno-diol
Se forma un intermedio por transferencia de un protón del C2 del sustrato al residuo Glu 165 del
enzima y por la transferencia de un protón del residuo His 95 del enzima al carbonilo. Por otra
transferencia de protón se obtiene posteriormente el producto que es la dihidroxiacetona
Enzima triosa fosfato isomerasa fosfato, que se liberará del centro activo y el centro activo se regenera.
27
Catálisis Electrostática
El centro activo del enzima tiene zonas cargadas positiva o negativamente, que
pueden ayudar a estabilizar el intermedio de reacción formado a través de otros
mecanismos de catálisis, si presenta carga eléctrica
Un mismo enzima puede emplear varios mecanismos de catálisis a la vez
28
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Excreción
FÁRMACO ENZIMA O2, H+, H2O, OH-… METABOLITO
Grupo nucleófilo Grupo electrófilo Efecto

Grupo electrófilo Grupo nucleófilo
Grupo aceptor de H Grupo dador de H
Grupo dador de H Grupo aceptor de H
Todas estas reacciones están catalizadas por ENZIMAS

Hígado, tracto intestinal, riñón, otros tejidos
Los fármacos sufren varias reacciones metabólicas antes de excretarse
La identificación de todos los metabolitos es necesaria antes de la comercialización del
medicamento
29
Reacciones de Fase I
Reacciones de Oxidación
- Oxidación del C: alcanos, alquenos y anillos aromáticos

Reacciones de Reducción
- Oxidación de compuestos nitrogenados: - Azoreducción
- Oxidación en el N - Reducción de nitroderivados
- Desaminación oxidativa - Reducción de cetonas
- N-Desalquilación
Reacciones de Hidrólisis
- Oxidación de compuestos oxigenados - Hidrólisis de ésteres
- O-Desalquilación - Hidrólisis de amidas
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
- Oxidación de compuestos con azufre

- S-Desalquilación
- Oxidación en el S
- Desulfuración Formar metabolitos más solubles, mediante
la introducción de grupos polares o el
desenmascaramiento de grupos existentes
30
Reacciones de Fase II
- Conjugación con ácido glucurónico
- Conjugación con sulfato
- Conjugación con aminoácidos Completan a las reacciones de Fase I

Formación de conjugados con
- Conjugación con glutatión moléculas polares para formar
metabolitos más solubles
- Conjugación con acetilo
- Conjugación con metilo
31
REACCIONES DE OXIDACIÓN
Oxidación del Carbono C-Oxidación
32
C-Oxidación
RH + O2 + NADPH + H+ P-450
ROH + H2O + NADP+
Catalizada por citocromo P450
Cofactor: NADPH , que dona un protón y dos electrones, transformándose en su derivado oxidado NADP+
En la reacción se rompe una molécula de oxígeno, de modo que un átomo de oxígeno se añade al
compuesto y el otro átomo de oxígeno forma agua
Las enzimas citocromo P-450 son hemoproteínas,

tienen grupo hemo.
El grupo hemo contiene hierro en forma de Fe3+.
Grupo Hemo El Fe3+ debe activarse, por reacción de protonación y
de citocromo P450 deshidratación, y se forma una especie reactiva de
Fe4+, que es la que participa en las reacciones de
oxidación
33
O-O-H O- - +
OH O
2 H2O O
N NH + N NH N NH
H N NH
Fe3+ Fe3+ Fe5+
N N N
Fe4+
N N N N N
Tiene H2O en enlace Se produce la protonación y deshidratación Este compuesto está resonancia con el radical Fe4+,
de coordinación
que es la especie reactiva
Ruptura
homolítica del
enlace
Ruptura
homolítica del
enlace
Es una oxidación producida por un mecanismo de formación de radicales libres

34
Carbonos más susceptibles de oxidación:
Carbonos muy accesibles: posición última (ω) y penúltima (ω-1) de la cadena
Carbonos especialmente activados: Posiciones vecinas a un doble enlace, a un grupo carbonilo, o a un
anillo aromático. Porque deslocalizan mejor la carga del radical
Cicloalcanos: posición 3 ó 4 respecto al grupo que lleve unido el ciclo
P450
Pentobarbital
P450
H3C SO2NHCO NH C4H9 HOH2C SO2NHCO NH C4H9
Tolbutamida
CH3 H
Br CH2 Br
N CH2 N
P450 OH
NH2 NH2
Br Br
Bromhexina Ambroxol
CH2O
35
Alquenos y arenos: formación de epóxidos
Los epóxidos de areno (óxidos de areno) van a hidrolizarse y formar fenoles y dioles, o bien conjugarse con
el glutatión para su eliminación, o bien reaccionan con proteínas y ácidos nucleicos, provocando toxicidad
R R
P450
Óxido de areno
O
Epóxido Glutation-S-transferasa
hidratasa
R R R R
G Aducto
OH Macromolecular
OH OH
OH OH S G M M = ADN, ARN,
macromoléculas
Trans-dihidro-diol Ácido
Fenol
Premercaptúrico
Ácido
NH-CO-CH3
Mercaptúrico
S-CH2-CH-COOH
36
Si en el anillo hay un sustituyente, el lugar de oxidación del areno es en posición para- respecto al
sustituyente. Esto se ve favorecido si el sustituyente es un grupo activante, por las posibilidades de
estabilizar el radical que se forma en el intermedio de reacción.
El epóxido formado generalmente se hidroliza y forma un alcohol
OCH3 OCH3 OCH3
O OH
NH2 NH2 NH2
OH
Anilina
OH
Sustituyente activante
(donante de electrones)
37
N-oxidación
Oxidación de Compuestos Nitrogenados Desaminación oxidativa
N-desalquilación
38
N-oxidación
Catalizada por enzimas flavina-monooxigenasas
Utilizan flavina, en forma de mononucleótido o dinucleótido (FAD) como cofactor.

La flavina (en su forma oxidada Flox) acepta dos electrones y un protón. Estos electrones y el protón proceden
del fármaco que es metabolizado y en esta transferencia se forman intermedios radicálicos.
R R R
N N O N N O N N O
+ e-
+ e-, + H+
NH NH NH
N - e- N - e-, - H+ N
H
O O O
Flox Fl-• FlHΘ
Forma oxidada Forma radical aniónico Forma reducida
Metabolismo de aminas primarias, secundarias y terciarias
39
Aminas primarias y secundarias: formarán N-hidroxiderivados
FAD monooxigenasa
RR’-NH
RR’NH-OH
Amina secundaria
N-hidroxiderivado
Aminas terciarias: formarán N-óxidos
FAD monooxigenasa Enlace coordinado o enlace dativo, el

R3N R 3 N + → O-
N-óxido nitrógeno aporta el par de electrones al
Amina terciaria oxígeno. Es un compuesto muy polar, con
la carga desplazada hacia el oxígeno
40
Imipramina N-Óxido de imipramina
41
Desaminación oxidativa
Se produce en aminas primarias y secundarias que tengan hidrógenos en posición α
Consiste en la pérdida del N y oxidación del Cα a aldehído
Aminas primarias: producen amonio y un aldehído
RCH2-NH2 ---------> RCHO + NH4+
Aminas secundarias: producen una amina primaria y un aldehído
RCH2-NH-CH2R’ -------> RCH2-NH2 + R’-CHO
Catalizada por enzimas monoaminooxidasas (MAO).

Cofactor: Flavina
(Son un tipo de FAD monooxigenasas)
Las aminas terciarias no pueden sufrir desaminación oxidativa, por el mecanismo de

catálisis.
42
El mecanismo de acción supone 2
etapas de transferencia de un
electrón y formación de radicales
intermedios
Fl-•
Flox
Sitio del enzima que capta
Transferencia de un electrón
un protón del compuesto
desde el sustrato al cofactor FAD
(el enzima actúa como base)
Ej. Metabolismo de neurotransmisores

dopamina, noradrenalina
Donación de un protón del

FlH Θ sitio del enzima al FAD
Fl-•
2ª Transferencia de un electrón
desde el sustrato al cofactor FAD
Formación de un doble enlace y
pérdida del grupo amino en
presencia del agua
43
N-Desalquilación
Pérdida del grupo alquilo unido a la función amino
Eliminación del grupo de menor tamaño
Catalizada por citocromo P-450
Se produce la C-oxidación del carbono α, formándose un alcohol en el intermedio de la reacción.
Los productos finales son aldehídos y y aminas.
O
H H
R CH2 N R' R CH N R' R C + NH2 R'
H
HO
H3C
H2N CH3
N CH3
H3C
+ 2 HCHO
N CH3
N CH3 O
O N
N
Aminopirina 4-Aminoantipirina
44
O-Desalquilación
Oxidación de Compuestos Oxigenados Oxidación de alcoholes y

aldehídos
45
O-Desalquilación
O
R CH2 O R' R CH O R' R C + OH R'

H
HO
Se produce una oxidación del C en α y se forma un hemiacetal. El producto final es un aldehído y un alcohol.
Se produce cuando el oxígeno está unido a cadenas alifáticas cortas
Se eliminan los grupos de menor tamaño
+ CH3CHO
Fenacetina Paracetamol
+ HCHO
Codeína Morfina
46
Oxidación de alcoholes y aldehídos
Catalizadas por alcohol-deshidrogenasas y aldehído deshidrogenasas
Utilizan NAD(P)+ como cofactor
Alcohol-deshidrogenasas: catalizan la oxidación/reducción de los alcoholes a aldehído o cetona
RCH2OH + NADP+ RCHO + NADPH + H+

Alcohol deshidrogenasa
RR’CHOH + NADP+ RR’CO + NADPH + H+
Inicialmente el enzima capta un protón del sustrato.

El oxígeno del sustrato se lleva los dos electrones de
ese enlace O-H para establecer otro enlace con el C.
Entonces ese C libera, transfiere, un hidruro (H-) hacia
el cofactor NADP+
Finalmente el cofactor tomará el protón que se había
llevado inicialmente el enzima, regenerándolo.
47
Aldehído-deshidrogenasas: catalizan la oxidación del aldehído a ácido carboxílico.
Los aldehídos son muy tóxicos, por lo que su oxidación a ácidos supone un importante efecto detoxificante
Aldehído deshidrogenasa
RCHO + NADP+ RCOOH + NADH + H+
H H H
CONH2 CONH2
-
O OH - O O
R1 C R1 C R1 C
H H OH
HO N +
N
R R
NADP+ NADH
Primeramente se produce la adición de un hidroxilo al sustrato, seguida de la transferencia

de un hidruro desde el sustrato hacia el cofactor NADP+
48
S-Desalquilación
O
R CH2 S R' R CH S R' R C + HS R'

H
HO
El azufre pierde el grupo alquilo de menor tamaño

Primeramente se oxida el C en α
Productos finales: aldehído y tiol
S CH3
SH
N N
N N
+ HCHO
N N
N H N H
6-Metiltiopurina 6-Mercaptopurina
49
S-Desalquilación
Oxidación de Compuestos con Azufre S-Oxidación
Desulfuración
50
S-Oxidación
Se produce en tioéteres.
Oxidación del azufre que origina sulfóxidos y éstos originan sulfonas
Catalizada por monooxigenasas. Cofactor: flavina (FAD)
O O O
S S S-Oxidación
S-Oxidación S
N N N
N CH3 CH3 CH3
(CH2)3 (CH2)3 N (CH2)3 N
CH3 CH3 CH3
Clorpromazina
51
Desulfuración
Pérdida del azufre de la molécula
Poco frecuente
Catalizada por monooxigenasas. Cofactor: flavina (FAD)
Ej: estructuras de tipo barbitúrico, de modo que facilita la hidrólisis posterior
O O
C2H5 C2H5
HN HN
CH-CH2-CH2-CH3 Desulfuración CH-CH2-CH2-CH3
CH3 CH3
S O O O
N N
H H
Tiopental
52
- Oxidación de compuestos nitrogenados: Reacciones de Reducción

- Oxidación en el N - Azoreducción
- Desaminación oxidativa - Reducción de nitroderivados
- N-Desalquilación - Reducción de cetonas
- Oxidación de compuestos oxigenados Reacciones de Hidrólisis

- O-Desalquilación - Hidrólisis de ésteres
- Oxidación de alcoholes y aldehídos - Hidrólisis de amidas

- S-Desalquilación
- Desulfuración
53
REACCIONES DE REDUCCIÓN
Son reacciones cuantitativamente menos importantes que las oxidaciones pero igualmente necesarias
en el metabolismo de algunos fármacos.
Catalizadas por enzimas reductasas que emplean como cofactores NADH y FADH, dadores de protones
y electrones.
R-CHO R-CH2OH
Aldehídos
R-C-R1 R-CH-R1
Cetonas
O OH
H H
Alquenos R C C R
R C C R
R R
R R
Sulfóxidos S
R1 S R2
R1 R2
Nitroderivados R NO2 R NO R NHOH R NH2
Azoderivados R N N R1 R NH2 + H2N R1
54
REACCIONES DE REDUCCIÓN
Azoreducción
Reacciones de Reducción Reducción de nitroderivados
Reducción de cetonas
55
Azoreducción
Los compuestos azo sufren ruptura reductora (se produce la
hidrogenación del doble enlace, que se rompe)
Se forman aminas primarias
Catalizada por azoreductasas
R N N R1 R NH2 + H2N R1
El grupo azo proporciona coloración a estos compuestos
La reducción del Prontosil rubrum dio lugar a las Las azoreductasas de la flora intestinal reducen el colorante
sulfamidas bacterianas tartrazina e impiden su absorción
H2N NN SO2NH2
N N SO3Na NH2
NaO2C
NH2 NaO2C
Prontosil rubrum
N N
O O
N N
+ H2N SO3Na
H2N NH2
+ H2N SO2NH2
NH2 SO3Na
SO3Na
Sulfanilamida
56
Reducción de Nitroderivados
Catalizada por citocromo P450
Requiere NADPH
Riesgo toxicológico: producción de metabolitos mutágenos ya que es una
reacción de varios pasos con formación de metabolitos mutágenos
El grupo nitro se reduce a nitroso y como intermedio se forma un anión radical
nitro, que puede reaccionar con el ADN
R NO2 R NO R NHOH R NH2
- H2 O H
e- e- e- 2e-
R NO2 e- R N
R NO2 R NO O R NHOH R-NH2
+ +
2H + H H + 2H
O2 O2
H+ ADN+
R-NO2H
ADN
57
Reducción de Cetonas
Catalizada por alcohol-deshidrogenasa
Reacciones estereoselectivas, se producen sobre un estereoisómero del fármaco y
no sobre el otro. Ejemplo: la warfarina. Se compone de una mezcla racémica de
ambos isómeros y cada uno de ellos se elimina por diferentes rutas.
O HO H
CH3 CH3
OH OH
H R H R S
O O O O
R (+) Warfarina (R, S) Warfarinol
CH3
S (-) Warfarina
OH
H
O O
58
- Oxidación de compuestos nitrogenados: Reacciones de Reducción

- Oxidación en el N - Azoreducción
- Desaminación oxidativa - Reducción de nitroderivados
- N-Desalquilación - Reducción de cetonas
- Oxidación de compuestos oxigenados Reacciones de Hidrólisis

- O-Desalquilación - Hidrólisis de ésteres
- Oxidación de alcoholes y aldehídos - Hidrólisis de amidas

- S-Desalquilación
- Desulfuración
59
REACCIONES DE HIDRÓLISIS
Hidrólisis de ésteres
Reacciones de hidrólisis
Hidrólisis de amidas
60
Hidrólisis de ésteres
Catalizada por esterasas
Amplia distribución en el organismo (plasma, hígado, riñón..)
CH3 CH3
H 2O CH3 C OH
CH3 C O CH2 CH2 N CH3 + CH3
HO CH2 CH2 N
CH3 O
CH3
O
Acetilcolina
C2H5 C2H5
H2O
H2N C O CH2 CH2 N H2N C OH + HO CH2 CH2 N
C2H5 C2H5
O O
Procaína
61
Hidrólisis de amidas
Catalizada por amidasas
Amplia distribución en el organismo (plasma, hígado, riñón..)
Las amidas se hidrolizan más lentamente que los ésteres
La hidrólisis de amidas es una vía metabólica para heterocíclicos nitrogenados (ej.
Benzodiacepinas)
NHCH3 H O NH2
N N HOOC
H+ H2O
H2O Cl
Cl N Cl N N
O O O
C6H5 C6H5 C6H5
Clordiazepóxido Hidrólisis de imina Hidrólisis de amida
62
Reacciones de Fase II
- Conjugación con ácido glucurónico
- Conjugación con sulfato

Completan a las reacciones de Fase I
- Conjugación con aminoácidos Objetivo: Formar metabolitos más solubles

(excepción: acetilación, metilación, no
- Conjugación con glutatión aumentan la hidrosolubilidad, sirven para
disminuir una acción biológica )
- Conjugación con acetilo

Cómo: Formando conjugados
con moléculas endógenas polares
- Conjugación con metilo
Catalizadas por enzimas transferasas
63
CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO
Ruta de eliminación más importante para la mayor parte de fármacos y productos endógenos
Catalizada por glucurónico transferasas
El ácido glucurónico se forma a partir de la glucosa-1-fosfato.

Es un derivado ácido, en el que el C6 tiene un grupo carboxilo en vez de alcohol.
Debe ser activado a ácido uridina-difosfato-α—D-glucurónico (UDPGA)
Ácido glucurónico
La conjugación se produce con grupos nucleófilos (OH, SH, NH2, COOH, enlaces C-H activados)
del fármaco
Porción glucurónico
Porción difosfato
Porción uridina
RXH = metabolito o fármaco en el que X = O, S, N, C
64
Ejemplos de sustratos que experimentan glucuronidación
OH
Oxacepam
(Alcoholes 1os, 2arios, 3arios)
-COOH Ácido salicílico

(ácidos carboxílicos)
Enlaces C-H activados Fenilbutazona
65
CONJUGACIÓN CON SULFATO
Ruta de eliminación menos frecuente por las escasas reservas de sulfato
Catalizada por sulfo transferasas
Anión sulfato activo = 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)
Sustratos: alcoholes, fenoles, aminas aromáticas
Anión sulfato activo = 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)
66
CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS
Ruta de eliminación de ácidos carboxílicos
Es necesaria la activación del grupo carboxilo del compuesto a acil coenzima A. Para ello primeramente
reacciona con ATP y después con el coenzima A, formándose un tioéster. Este tioéster se une al aminoácido.
Principales aminoácidos de conjugación: glicina y glutamina. Se forma un enlace peptídico entre el

aminoácido y el grupo carboxilo del fármaco
Ácido fenil acético
Glicina Glutamina
67
+ ATP
+ Glicina
68
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN
El Glutatión es el tripéptido ɣ-glutamil-cisteinil-glicina
Reacción importante por la alta reactividad del grupo tiol y la elevada concentración intracelular de glutation
Catalizada por glutatión-S-transferasa
El grupo tiol reacciona con grupos electrófilos: epóxidos, haluros de alquilo, dobles enlaces activados…
Ejemplo:
haluro de alquilo
Glutation
transferasa
Glutation Conjugado de Glutation
Peptidasas Acetilación
Conjugado de Cisteína Conjugado de Ácido Mercaptúrico
69
ACETILACIÓN
Catalizada por N-acetil-transferasa
Para fármacos que tienen grupos NH2
Donador de grupos acetilo: acetil-CoA. Primero acetila a la enzima y después el enzima transfiere ese
grupo acetilo al compuesto.
Disminuye la polaridad del compuesto por lo que tiene un papel poco claro en el metabolismo de los
fármacos. Probablemente sirve para reducir la toxicidad de ciertas aminas aromáticas (ej. Isoniazida)
70
METILACIÓN
Poco importante en el metabolismo de fármacos
Es importante en la síntesis y degradación de neurotransmisores
Donador de grupos metilo: S-adenosilmetionina
Reacción catalizada por catecol-O-metil transferasa (COMT)
Se produce la metilación de uno de los dos grupos hidroxilo catecol (preferiblemente la posición meta)
71
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
 El proceso conjunto de metabolismo y excreción finaliza la acción de los fármacos
 Excreción biliar, renal, saliva, respiración, leche materna….
 Un fármaco puede excretarse por varias vías simultáneamente
Proceso de Filtración
El fármaco pasa hacia la nefrona a través de los poros
de las paredes de los capilares del glomérulo renal =
Su paso está determinado por su tamaño
No está determinado por su hidrofilia o hidrofobicidad
Proceso de Reabsorción
Se produce en los túbulos, por difusión pasiva
Sí está determinado por la hidrofilia o hidrofobicidad del
compuesto: sólo se reabsorben fármacos hidrófobos
Por tanto, las reacciones de fase I y fase II, que hacen al compuesto
más polar e hidrosoluble, evitan que el fármaco se reabsorba
72
Factores que influyen en el metabolismo
de los fármacos
Variabilidad enzimática
La actividad de los enzimas varía de un individuo a otro, debido a

diferencias genéticas. Especialmente ocurre con citocromo P450
Ejemplo: déficit de la isoforma citocromo P-450 2D6 que metaboliza la codeína a morfina. Los pacientes que
no poseen esta isoenzima, pierden eficacia.
73
Ejemplo: metabolismo de la Isoniazida:
Los egipcios son deficientes en N-acetiltransferasa hepática. Si no se ajustan las
dosis teniendo en cuenta las diferencias metabólicas, los acetiladores lentos
pueden tener problemas de toxicidad por isoniazida.
En los acetiladores rápidos (95-100 % esquimales), se forma acetilhidrazina de
forma muy rápida, lo que también puede provocar problemas de hepatotoxicidad
La FARMACOGENÓMICA estudia las variaciones genéticas entre los individuos y el efecto que tiene
en las respuestas individuales a los fármacos. En el futuro es posible que ayude a predecir qué
fármacos tendrán mejor respuesta y cuáles serán más tóxicos en cada individuo en particular (ejemplo
de medicina personalizada).
74
Edad
Déficit de enzimas metabólicas (ancianos, bebés)
Inductores e Inhibidores enzimáticos
fármacos, pesticidas, productos químicos, plantas , alimentos
Zumo de pomelo Hierba de San Juan

Inhibición enzimática Inducción enzimática
75
Estereoselectividad
El metabolismo puede ser esteroselectivo. Fármacos con estructuras muy similares
pueden mostrar diferentes rutas metabólicas.
Etomidato: enantiómero R(+) sufre hidrólisis
enantiómero S(-) sufre N-desalquilación
76
Toxicidad derivada del metabolismo de fármacos
Como consecuencia del metabolismo de los fármacos, pueden originarse intermedios reactivos, que son
compuestos electrófilos fuertes que tienen capacidad de unirse a moléculas endógenas, interfiriendo en
sus funciones
Ejemplo: Paracetamol. A dosis terapéuticas se metaboliza y

no genera toxicidad, a dosis altas consume las moléculas
endógenas de conjugación. Al acabarse las reservas,
reacciona con macromoléculas como proteínas o ADN
77
Tema 6
Inhibidores enzimáticos como

agentes quimioterápicos
GRADO EN FARMACIA
CURSO 2017-2018
Tema 6. Inhibidores Enzimáticos Qumioterápicos - Química Farmacéutica I
Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34)
(+34) 968
96827
2786
8618–
18.dvillano@ucam.edu
email: dvillano@ucam.edu
OBJETIVOS
 Comprender el concepto de inhibición

enzimática
 Conocer los diversos tipos de inhibidores

enzimáticos quimioterápicos
 Aprender el mecanismo de acción de las

penicilinas y las cefalosporinas

Débora Villaño Valencia - Tlf: (+34) 968 27 86 18– dvillano@ucam.edu
Inhibición Enzimática – Tipo de inhibidores
- Los inhibidores enzimáticos son moléculas capaces de disminuir parcial o totalmente la

actividad de un enzima
- Un tercio de los 50 medicamentos más consumidos en el mundo son inhibidores

enzimáticos
Enalapril
Inhibidor irreversible
de la enzima
Alopurinol
convertidora de Ácido acetilsalicílico
Inhibidor irreversible
angiotensina Inhibidor irreversible de
de la xantin oxidasa
Antihipertensivo la ciclo oxigenasa
Antigotoso
Antiinflamatorio

Conociendo bien el modo en que
interacciona un enzima con su sustrato,
podremos diseñar buenos inhibidores.
El diseño racional de fármacos estudia
la estructura tridimensional del sitio
activo de un enzima para predecir qué
moléculas pueden ser buenos
inhibidores.

Clasificación de los inhibidores enzimáticos
En función de la estabilidad de la unión Enzima-Inhibidor:
Irreversibles
Reversibles: en función de su relación con el sustrato:
Competitivos
No competitivos
En función de la naturaleza del enzima a inhibir:
Inhibidores enzimáticos quimioterápicos

Inhibidores enzimáticos farmacodinámicos

Inhibidores Irreversibles
Se unen de forma covalente al enzima, dejando un grupo funcional unido a ella y
evitando que realice su actividad. Consecuencia: Inactivación enzimática
Tienen un grupo electrófilo que reacciona con un grupo nucleófilo de un aminoácido
del enzima
Aminoácidos generalmente implicados: serina y cisteína
Serina (-OH) Cisteína (-SH)

Ejemplo de un inhibidor enzimático
que actúa sobre un resto Serina
presente en el sitio activo
Orlistat
Inhibidor de lipasa pancreática
Impide absorción de lípidos a nivel intestinal
https://www.youtube.com/watch?v=7NVxOkM8UKs

Inhibidores irreversibles basados en el mecanismo = Inhibidores Suicidas
Son profármacos en los que la activación está catalizada por la misma enzima que se va a inhibir
posteriormente
Activación del inhibidor = descubre un grupo electrófilo = unión a resto nucleófilo de enzima
Ejemplo: Ácido clavulánico

Inhibidores Reversibles
Unión no covalente del inhibidor al enzima: puentes de hidrógeno, interacciones
hidrofóbicas, enlaces iónicos
Enlaces débiles pero múltiples = resultado: unión fuerte al enzima e inhibición
Inhibidores enzimáticos reversibles COMPETITIVOS
Compiten con el sustrato por el centro activo del enzima
Enzima-Sustrato
Enzima-Inhibidor
Estructuralmente muy similares al sustrato. Ej. Antagonistas de purinas
Inhibidores enzimáticos reversibles NO COMPETITIVOS

No compiten por el centro activo del enzima
Interactúan con el centro alostérico del enzima

Consecuencias:
- Bloqueo del centro activo por impedimento estérico
- Cambio conformacional del enzima que deja de ser funcional

En función de la naturaleza del enzima a inhibir:
• Inhiben enzimas del organismo cuya

Inhibidores actividad está alterada
Enzimáticos • Enfermedades por alteración enzimática
Farmacodinámicos • Ej. Alopurinol – inhibe enzima xantin
oxidasa
• Inhiben enzimas de agentes externos

(bacterias, virus, parásitos…). Selectivos.
Inhibidores • Ej. Penicilinas.
Enzimáticos • Inhiben enzimas sobreexpresadas
Quimioterápicos (tumores). Difícil selectividad. Toxicidad
importante.

Inhibidores Enzimáticos como
Antitumorales
Son compuestos con estructura similar a un metabolito biológico de la síntesis de nucleótidos y ácidos
nucleicos
Compiten con este metabolito por un enzima, inhibiendo su actividad
Consecuencias:
- Inhiben la síntesis del ADN
- Se sintetiza un ADN anómalo y se produce la apoptosis celular
Se emplean como antitumorales ya que en estas células la maquinaria de replicación y transcripción está
muy activada
NUCLEÓSIDOS
Ribosa + Base Nitrogenada
Adenosina
Guanosina
Citidina
Uridina
Timidina
Prefijo desoxi = desoxirribosa

Las enzimas ADN polimerasas catalizan la unión de los nucleótidos a la cadena que se está
sintetizando, complementaria a una hebra de ADN que actúa como molde
Es un enzima muy susceptible de ser inhibida.
Molde Cadena
sintetizándose

Inhibición de la enzima Dihidrofolato Reductasa
(DHFR)
La enzima Dihidrofolato reductasa (DHFR) cataliza la formación del ácido

tetrahidrofólico a partir del ácido dihidrofólico. Se produce la hidrogenación de un
doble enlace, con NADPH como donador de H2
Ácido dihidrofólico
Ácido tetrahidrofólico

El ácido tetrahidrofólico es
cofactor en numerosas
reacciones biológicas, de
síntesis de aminoácidos y
nucleótidos.

Inhibidor de DHFR: METOTREXATO
Sustrato: Ácido dihidrofólico
> Afinidad por la DHFR que el sustrato

Establece puentes de hidrógeno en el centro
activo e interacciones electrostáticas con
restos aniónicos
(Inhibidor reversible competitivo)
Actualmente se emplea en el tratamiento de

la leucemia linfoblástica aguda.

Inhibidores de la enzima
timidilato sintetasa
La enzima timidilato sintetasa cataliza la síntesis de desoxitimidina.
La base nitrogenada uracilo (en forma de desoxinucleótido monofosfato) se transforma en
timina, mediante una reacción de alquilación
Timidilato
sintetasa

Estructuras de derivados del ácido fólico implicados en la síntesis de nucleótidos
y ácidos nucleicos
Tetrahidrofolato activado

N,N-metilentetrahidrofolato (donador del grupo alquilo)
Desoxiuridinfosfato
+ SH-Enzima

El 5-fluorouracilo inhibe esta síntesis porque se une de modo irreversible al enzima y
la inactiva.
Consecuencia: las células no sintetizan timina y se produce la “Muerte celular atimínica”
Fármacos empleados como antitumorales

Antagonistas de purinas
Son compuestos con estructuras muy similares a bases púricas o pirimidínicas
Compiten con el sustrato por los enzimas implicados en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos
Consecuencia: Síntesis de cadenas anómalas
Afectan a la síntesis de los ácidos nucleicos : uso como antitumorales y como antivirales
S S
N N
HN HN
N N
N H H2N N H
6-Mercaptopurina 6-Tioguanina
CH3 N N
S NO2
N
N
N
N H
5-fluorouracilo
Azatioprima

Inhibidores Enzimáticos como
Antivirales
Muchos análogos de nucleósidos se emplean como antivirales
Son parecidos a los nucleósidos pero con modificaciones en la base o en el azúcar
Son inhibidores reversibles competitivos
Antivirales por modificación de la base
Idoxuridina: estructura 2’-desoxinucleósido

de timina pero con un sustituyente yodo
Necesita activarse a trifosfato y compite con
la timidina por los enzimas que las
fosforilan
Impide que la timidina se incorpore en las
cadenas de ADN viral
Da lugar a cadenas anómalas: variaciones
Timidina en la longitud de enlaces, plegamiento y
enrollamiento anómalos….

1: timidina quinasa
2: timidilato quinasa
3: nucleósido difosfato quinasa
Consecuencias:
Impiden que la timidina se emplee en la síntesis de ácidos nucleicos
Formación de cadenas anómalas de ADN

Antivirales por modificación del azúcar
Ejemplo: AZT o Zidovudina

Inhibidor de la polimerasa transcriptasa inversa del VIH
Su estructura es muy semejante a la Timidina, y compite con ella por el enzima transcriptasa inversa
En vez de –OH en C3 tiene un grupo azida
Se activa en el organismo a su forma 5’-trifosfato
Consecuencias:
Impiden que la timidina se emplee en la síntesis de ácidos nucleicos
Finalizador de cadena de ADN
CH3
Timidina
AZT o ZIDOVUDINA

Ejemplo: Aciclovir
Inhibidor de polimerasas de ADN
Su base nitrogenada es similar a la guanina, pero el azúcar está sustituido por una
cadena
Finalizador de cadena de ADN: se une al enzima polimerasa, ésta lo une a la cadena
de ADN que se está sintetizando. Al faltar la porción azúcar, falta el grupo hidroxilo en
3’ de modo que la cadena no puede extenderse
AZICLOVIR

Bioactivación a forma trifosfato de forma selectiva en el virus: la primera fosforilación,
sobre el grupo alcohol, está catalizada por una enzima quinasa viral. Es muy selectivo.
Las siguientes fosforilaciones las producen enzimas quinasas humanas

Ejemplo: Citarabina
1-β-D-arabinofuranosilcitosina
Similar a la citidina, pero con un resto de D-arabinosa en lugar de ribosa
Debe ser bioactivación a trifosfato
Compite con el nucleótido desoxi-citidina-trifosfato por las polimerasas de ADN
CITARABINA Citidina

Inhibidores de neuroamidinasa
Virus de la gripe
ARN viral
Membrana lipídica
Proteínas de membrana
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Entrada en la célula humana
+ Hemaglutinina-azúcar
La Neuramidinasa hidroliza este enlace de

Ácido siálico de la superficie las nuevas partículas formadas para permitir
de la célula humana que el virus salga de la célula
Salida de la célula humana

Neuroaminidasa: proteína tetrámera. Los cuatro monómeros forman una
profunda hendidura que es el centro activo que se une al ácido siálico
Establece interacciones electrostáticas y puentes de hidrógeno,

mediante sus residuos de aminoácidos con el ácido siálico y con
moléculas de agua
O-Hemaglutinina
El Zanamivir compite con el ácido siálico por el centro activo de la neuraminidasa
Posee un grupo guanidina en la posición C4 en vez del grupo hidroxilo que posee el
ácido siálico
Puede interaccionar más fuertemente con el sitio activo, tiene más afinidad por el centro
activo que el ácido siálico
Ácido siálico Zanamivir

Inhibidores Enzimáticos sobre la
síntesis de la pared bacteriana
Pared bacteriana: pared celular rígida protectora formada por peptidoglicano
Inhibición de su síntesis: rotura de la célula por presión osmótica
Peptidoglicano: esqueleto de polisacárido formado por unidades de N-acetilglucosamina y ácido N-
acetilmurámico unidos β 1→ 4
Cadenas laterales peptídicas unidas mediante enlace amida
N-acetilglucosamina
N-acetil murámico: resultado de la unión de

N-acetilglucosamina y ácido láctico

El peptidoglicano posee una estructura rígida por entrecruzamiento de las cadenas
laterales peptídicas
Las cadenas se unen através de enlaces peptídicos entre el grupo –COOH de R4 de una
cadena y el grupo –NH2 de R3 de otra cadena . Catalizada por un enzima transpeptidasa

Enzima: transpeptidasa. Es una proteasa de serina, a través de un
resto nucléofilo de serina cataliza la reacción
Primero cataliza hidrólisis enlace Se forma un intermedio, el resto de Entra otra cadena de peptidoglicano que forma
D-Ala-D-Ala en la porción terminal la cadena queda unido al enzima un enlace con la alanina y desplaza el enzima.
de la cadena de peptidoglicano Se libera el enzima y se produce la unión entre
Se libera la D-Ala terminal las cadenas de peptidoglicano
FORMACIÓN DE ENLACES CRUZADOS ENTRE DOS CADENAS Antibióticos β-lactámicos:

ESTABILIDAD DE LA PARED BACTERIANA PENICILINAS Y
CEFALOSPORINAS
Inhibición irreversible
de la transpeptidasa

Penicilinas
Estructura parecida a la porción terminal D-Ala-D-Ala del peptidoglicano, compiten con el sustrato por el
enzima transpeptidasa
Inhibidores irreversibles del enzima transpeptidasa
Estructura: sistema bicíclico formado por un anillo β-lactámico de 4 miembros, fusionado a un anillo de
tiazolidina de 5 miembros. Queda en forma de libro abierto, con un C muy electrófilo
La cadena R puede variar y así modulamos su actividad.
Peptidoglicano
C CH3
NH
H H CH3
N
O
COOH
Sustrato natural

Comparación entre una amida
terciaria y el grupo carbonilo del
anillo de β-lactama
Cadena lateral R Se obtienen por semisíntesis a partir del ácido

6-amino-penicilámico (6-APA), mediante
modificaciones en la cadena lateral

Mecanismo de inhibición:
Se produce la rotura del anillo β–lactámico de penicilina y la unión al enzima
transpeptidasa por un enlace covalente duradero. Es un anillo con alta reactividad.
Unión estabilizada por interacciones electrostáticas con otras zonas del centro activo
Impedimento estérico a la entrada de otro peptidoglicano y al agua
Consecuencia: Inhibición irreversible del enzima

Mecanismo de resistencia a las Penicilinas
Algunas bacterias son resistentes a las penicilinas, como consecuencia de uso excesivo de antibióticos,
diagnóstico incorrecto, prescripciones innecesarias, uso incorrecto…. Se produce por selección natural,
mediante mutaciones al azar.
Estas mutaciones dan lugar a la producción de β-Lactamasas
Las β-Lactamasas son enzimas bacterianas similares a las enzimas que se unen a las penicilinas. Son
isoenzimas, catalizan la misma reacción, son transpeptidasas como aquellas.
Pero se diferencian estructuralmente y esta diferencia les basta para inhibir a las penicilinas.
Provocan resistencia al fármaco
Enzima β-lactamasa
Rompe el anillo β-lactama de la penicilina y se une a ella, formando un intermedio. Pero en este caso el
enlace entre el residuo serina del enzima y la penicilina sí se rompe y se libera la penicilina inactiva

Reacción de la
penicilina con una
bacteria que produce la
transpeptidasa normal
Inhibición Irreversible,
bloqueo total
Reacción de la penicilina
con una bacteria que
produce transpeptidasa tipo
β-lactamasa
El enzima no queda inhibida
La molécula de agua entra e
hidroliza la unión
(activada como OH-)
Transpeptidasa tipo β-lactamasa

¿Cómo resolverlo?
Hemos sintetizado fármacos que inhiben a estas β-lactamasas.
Ej. Ácido Clavulánico. Es un inhibidor suicida
El enzima β-lactamasa abre el anillo del ácido clavulánico y se une a él. Otra porción del
enzima también reacciona con el anillo y se une.
El enzima queda unida por dos puntos de forma irreversible
Es frecuente asociar el ácido clavulánico con penicilinas en medicamentos antibióticos

Relación estructura-actividad de las penicilinas
ESENCIALES:
- anillo β-lactámico
- ácido carboxílico libre: se encuentra ionizado e interacciona con un resto de nitrógeno de un
aminoácido del sitio activo
- cadena lateral: las hace resistentes al medio ácido, si no se degradarían en el estómago
El azufre NO es esencial pero suele estar presente, ya que las penicilinas derivan del 6-APA por
semisíntesis
Cambio por OCH3 aumenta resistencia a β-lactamasas

H
HNR
S
Según sea el R: CH3
Mayor resistencia a β-lactamasas
Resistencia a medio ácido Mayor CH3
espectro de acción
N
HOOC
Anillo de betalactama esencial para su actividad Interacciona con un resto aminoácido del sitio
Debe estar acompañado del anillo de tiazolidina activo, cargado positivamente
para tener reactividad adecuada (formando un Puede administrarse en forma de profármacos
ángulo) que mejoran la absorción gastrointestinal

Penicilinas Resistentes al Medio Ácido
El anillo β-lactámico NO es resistente al medio ácido (ej. pH estómago), debido a la
protonación del nitrógeno lactámico. El grupo carbonilo del anillo sufre el ataque del
oxígeno del grupo carbonilo de la cadena lateral. Se rompe la estructura β-lactama y
esto hace que pierda su actividad antes de llegar al sitio diana.
El nitrógeno se protona fácilmente

porque no tiene los electrones en Se pierde la estructura β-lactama
resonancia con el grupo carbonilo
(debido al ángulo de la unión)

Estos fármacos deben ser modificados para poder ser administrados vía oral, si no serían degradados por el
medio ácido del estómago.
Los sustituyentes atrayentes de electrones en el

Cα retiran carga de modo que no se produce el
ataque del oxígeno al carbono. Esto permite la
administración vía oral

Penicilinas resistentes a β-lactamasas
Grupos voluminosos en la cadena lateral

dificultan la interacción con las β-
lactamasas por impedimento estérico
Si además estos grupos son atrayentes
de electrones, serán también resistentes
a la hidrólisis ácida
Meticilina, resistente a las β-lactamasas
Cloxacilina
Resistentes a las β-lactamasas y medios ácidos

Flucloxacilina
Oxacilina

Penicilinas de amplio espectro
Son penicilinas que presentan acción frente a bacterias Gram negativas y Gram positivas
Las Gram negativas tienen una pared celular con una membrana de polisacáridos
impermeable al agua y a moléculas polares como la penicilina.
En esta membrana existen canales formados por proteínas de membrana (porinas)
Los residuos polares se

colocan hacia el interior del
barril de láminas beta, para
interaccionar con el canal
acuoso que se forma.

Las penicilinas de amplio espectro tienen en común que el carbono α de la cadena
lateral tiene un grupo hidrofílico que les facilita pasar por las porinas de la membrana
exterior de las Gram negativas. Así entran en la pared celular de peptidoglicano,
inhibiendo su construcción o regeneración
AMINOPENICILINAS
R = H; Ampicilina
El grupo hidrofílico en el carbono α es un grupo amino. Ej. Ampicilina. Para mejorar su absorción se
han diseñado profármacos, por esterificación del grupo carboxilo en posición 3. Tras la absorción por
la mucosa gastrointestinal, el éster se hidroliza enzimáticamente para originar el antibiótico activo.

CARBOXIPENICILINAS
El grupo hidrofílico en el carbono α es un grupo carboxilo. Ej. Carbenicilina. Igualmente se

han diseñado profármacos para mejorar su absorción, mediante la esterificación del grupo
carboxilo en 3, que tras la absorción gastrointestinal será hidrolizado.

UREIDOPENICILINAS
Son las más recientes. El grupo hidrofílico en el carbono α es el grupo urea
Urea

Cefalosporinas
Estructuralmente relacionadas con las penicilinas
El anillo de β–lactama está unido a un anillo de 6 miembros de dihidrotiazina
Presentan mayor resistencia al medio ácido ya que el nitrógeno se protona con

menos facilidad porque su par de electrones se encuentran en resonancia con el
doble enlace del anillo de 6 miembros
Presentan mayor resistencia a las β–lactamasas
Se obtienen por semisíntesis a partir del ácido 7-amino-cefalosporánico (7-ACA)

S
H2N
7-ACA
N
O CH2 O
CH2 CH3
COOH

Relación Estructura – Actividad de las Cefalosporinas
Compuestos con mayor actividad biológica, mejor farmacocinética y mayor estabilidad

El grupo carbonilo de la lactama es muy electrófilo por resonancia del N con el doble enlace
Grupos electrón-atrayentes en posición 3 aumentan la actividad

Introducción de grupos metoxi en C7 aumenta
resistencia a β-lactamasas por impedimento estérico
H S
HNR
Modificaciones de la cadena
lateral:
N
Resistencia al medio ácido
O
Resistencia a β-lactamasas
Grupos electrón atrayentes
COOH
- Anillo de β-lactama esencial aumentan la actividad
- Grupo carboxilo en posición 3 esencial
Esterificación del carboxilo:
Profármacos que mejoran la absorción gastrointestinal

Ejemplo de cefalosporinas estables a las β-lactamasas
Cefuroxima
Cefotaxima

Tema 8
Fármacos que alteran el transporte a

través de las membranas celulares
GRADO EN FARMACIA
CURSO 2017-2018
Tema 8. Fármacos yTlf:Membranas
(+34) 968Celulares
27 86 18.Química
email: Farmacéutica I
dvillano@ucam.edu
OBJETIVOS
 Conocer la estructura y función de los canales

iónicos
 Estudiar los canales iónicos que son diana de

diversos fármacos
 Conocer el mecanismo de acción de algunos

antibióticos sobre las membranas microbianas:
antibióticos ionóforos y poliénicos
Tema 8. Fármacos y Membranas Celulares Química Farmacéutica I

Introducción
Transporte de iones a través de la membrana plasmática
Membrana plasmática: Bicapa lipídica impermeable a los iones
Los iones sufren fenómenos de SOLVATACIÓN en el exterior celular
Iones solvatados: no pasan debido a su tamaño
Iones no solvatados: no pasan debido a su carga eléctrica
Empleo de proteínas
transportadoras

Las proteínas transportadoras de canal se encuentran en la membrana y
forman canales que se abren y cierran a través de cambios
conformacionales de su estructura, exponiendo sus aminoácidos polares
hacia el interior y permitiendo la entrada y salida de iones.
El transporte de iones puede ser a favor o

en contra de un gradiente de potencial y
de concentración
A favor de gradiente: Transporte pasivo
por difusión facilitada
En contra de gradiente: transporte activo
a través de bombas iónicas y con
consumo de ATP

Bomba Sodio-Potasio

CANAL IÓNICO
Estructura circular formada por subunidades proteicas que al unirse forman una
estructura circular dejando un poro en el centro por donde pasan los iones
Tiene compuertas internas de apertura y cierre, controladas por estímulos físicos y
químicos

 Estructuras muy eficaces (107 iones/sg)
 Actividad muy regulada:

Los movimientos incontrolados de iones pueden ser letales para las células
ontrol por voltaje, segundos mensajeros, proteínas..
 Selectivos:
canales para cationes y canales para aniones
canales con diferente tamaño para cada diferente radio aniónico
gracias al diámetro del canal y las cargas eléctricas de los aminoácidos polares que
se distribuyen en su interior
Subunidades a y b del canal de sodio activado por voltaje donde los

cuatro dominios homólogos de la subunidad a se representan por un
color diferente. Imagen tomada de J Clin Invest. 2005; 115(8):2010

El ión Na+ retiene más moléculas de solvatación
que el K+, por lo que al final resulta ser más
grande.
Los canales de Na+ tienen una superficie interna con fuerte carga negativa.
Los canales de potasio no están cargados negativamente. El ión K+
Los canales de Na+ son capaces de eliminar esa cubierta acuosa del ión y
solvatado es más pequeño que el ión Na+ solvatado y se filtra a
dejarlo pasar, gracias también a sus cargas negativas. Estas cargas negativas
través de estos canales específicos sin deshidratación previa.
atraen hacia el interior de los canales a los iones sodio y una vez en el canal,
difunden en una u otra dirección, de acuerdo a las leyes de difusión.

Mecanismos de control importantes
La apertura y cierre de las compuertas del canal se
controla mediante dos mecanismos principales:
Control por voltaje

La compuerta se abre o cierra en función del
potencial eléctrico detectado en la membrana
celular. Se produce en las células excitables, ej.
axones de células nerviosas
Papel importante en transmisión de impulsos
Control por ligando

La compuerta se abre o cierra por la unión de una
molécula (ligando). Se une a un receptor que forma
parte del canal o bien se encuentra acoplado al
canal a través de otras proteínas.
ej. La acetilcolina controla los canales de sodio al
actuar sobre el receptor nicotínico

Potenciales de membrana
Existen diferencias de gradiente eléctrico (potencial eléctrico) a través de las

membranas de la mayor parte de las células, debido a la distribución asimétrica de
iones a ambos lados de membrana celular
Na+, Ca2+, Cl-: concentración extracelular > intracelular
K+: concentración intracelular > extracelular
Ión Concentración Concentración

extracelular (mM) intracelular
(mM)
Na+ 145 12
K+ 4 155
Ca2+ 1.5 < 10-4
Cl- 123 4
Concentraciones de especies iónicas implicadas en el mantenimiento del potencial de membrana

Debido a:
- La membrana es más permeable a la entrada de K+ que de Na+
- La acción de los canales iónicos: en reposo Na+ cerrados, algunos K+ abiertos (que salen
por difusión pasiva)
- La acción de Bombas iónicas: bomba sodio/potasio: expulsa 3 Na+ al exterior, introduce 2
K+ al interior
- Moléculas con carga negativa (sulfatos, fosfatos, proteínas…): no salen al exterior celular
y contribuyen a un `potencial en reposo negativo
Resultado:
POTENCIAL DE REPOSO de -70 mV
Importante en las células excitables (musculares, nerviosas)

La apertura de canales de Na+ y Ca2+ disipa el potencial de membrana: se vuelve más positivo, la
célula se despolariza, lo que se traduce en excitación
La apertura de más canales de K+ y los de Cl- aumenta el potencial de membrana: se hace más
negativo, la célula se hiperpolariza, lo que se traduce en inhibición

Potencial de acción
Se define como cambios rápidos del potencial de membrana producidos por cambios en
las concentraciones intra y extracelulares de ciertos iones
Importante en células excitables: célula nerviosa, célula muscular. Las células no

excitables mantienen un potencial de membrana en reposo fijo.
Gracias al potencial se transmite el impulso eléctrico a través de la célula excitable y

permite el envío de señales nerviosas y la contracción muscular

Inicialmente la célula se encuentra con un potencial de
membrana en reposo
Despolarización:
apertura canales Na+ y entrada Na+
Repolarización:
cierre canales Na+
apertura canales K+ y salida K+
Recordemos: movimientos de iones por difusión facilitada, a favor de gradiente y de potencial

De este modo, se ha generado un potencial de acción, ya que ha habido una inversión de la polaridad
de la membrana. Esto tiene un efecto en las áreas vecinas, que se despolarizan por encima del umbral,
continuando el proceso a lo largo del axón.
Propagación del potencial de acción a través de una fibra nerviosa

Otro ejemplo de células excitables son las células musculares (músculo liso,
esquelético y cardiaco).
Potencial de acción de una célula miocárdica

Fármacos que actúan
sobre canales iónicos
Pueden modificar el transporte de iones a través de la membrana celular
Tienen efectos amplificadores o inhibidores de la señal eléctrica según:
- el tipo canal sobre el que actúe (Na+, K+, Ca2+, Cl-)
- conformación en que se encuentra el canal (abierto +, cerrado -) en el momento
de enlazarse el fármaco.
Efectos inhibidores de señal
Efectos amplificadores de señal

Fármacos que actúan sobre canales de Na+
ANESTÉSICOS LOCALES
Son compuestos que disminuyen la excitabilidad de las células nerviosas
Se unen al canal de Na+ en estado de reposo y lo bloquean
Impiden la despolarización, interfieren en la conducción neuronal
Origen estructural: cocaína
Cocaína Procaína
Uso epidural Uso tópico
Uso oftálmico
Análogos de la cocaína sin sus efectos en el SNC
Estructuras éster: acción corta, se hidrolizan por
enzimas esterasas

Estructura hidrófoba Porción amina ionizable
Familia de anestésicos con función

amida en vez de éster
Más estables a la hidrólisis enzimática
Todos tienen una estructura hidrófoba

y una porción amina que puede
ionizarse

Estructura general de los
anestésicos locales
X: -COO-, -CONH-, -O-, -CO-
Estructura liposoluble les permite atravesar la membrana. Ejercen su acción desde el interior de la célula.
Forma catiónica bloquea el canal de Na+. Gracias a que poseen grupos amino 2arios y 3arios (pKa 8-9).
(pH fisiológico 7.4, entre 5-20 % se encuentra en su forma ionizada que interactúa con el canal)
Los restos hidrófobos establecen interacciones hidrófobas con algunas zonas del canal
Por lo tanto, la actividad de los anestésicos locales depende de un balance adecuado entre la lipofilia de la
molécula y su grado de ionización.

ANTIARRÍTMICOS
Arritmia: alteración del ritmo cardiaco.

Existen diferentes tipos de arritmias, clasificadas en función del origen del impulso
anómalo (en la aurícula o en el ventrículo), frecuencia cardiaca (taquiarritmias,
bradiarritmias), presentación clínica (inicio y final súbitos o bien son arritmias
permanentes, incesantes), etc.
Los fármacos antiarrítmicos corrigen estas alteraciones en la generación y conducción

del impulso eléctrico en el miocardio. Diversos tipos en función del tipo de canal sobre el
que actúan

Los fármacos antiarrítmicos que bloquean los canales de Na+ inhiben la
despolarización y disminuyen la velocidad de conducción del impulso
Quinidina Procainamida
Estructuras que favorecen su actividad

- grupos aromáticos que se intercalan entre los fosfolípidos
- grupo amino ionizable a pH fisiológico
- cadena alquílica con grupos funcionales que establezcan
puentes de H2 con aminoácidos del canal
Disopiramida
- coeficiente de reparto alto

ANTICONVULSIVOS
Los fármacos anticonvulsivos se utilizan en el tratamiento de la epilepsia. Es un trastorno

producido por un desequilibrio en la actividad eléctrica de las neuronas de ciertas zonas
cerebrales. Los potenciales de acción son repetitivos, continuos
Fármacos antiepilépticos bloquean los canales de Na+ en su estado inactivo y reducen la
excitación de la neurona. Ej. Oxcarbazepina.

Estructuras favorables para su actividad:
- subunidad hidrófoba (R) que les permita introducirse en la membrana
- grupo electrón-donante (D) ionizable (generalmente amino, quedará positivo)
- aceptor o donador de enlaces de hidrógeno (ADH) para interaccionar con las proteínas

Fármacos que actúan sobre canales de Ca2+
Iones calcio participan en la contracción muscular y numerosas funciones enzimáticas
El control de sus niveles es importante para el control de muchos procesos biológicos
Entrada por difusión facilitada, por apertura de canales (de potencial y de ligando)
Salida: bombas de calcio (dependientes de ATP)
intercambiador Na+/Ca2+ (el calcio es bombeado al exterior celular y el sodio entra; 1:3)

Muchos fármacos bloqueantes de canales de calcio se emplean en trastornos
cardiovasculares (angina, hipertensión, arritmias…)
Tienen estructuras muy diversas y sus lugares de unión a las proteínas que forman
el canal son diferentes
Verapamilo (difenilaquilamina)
Diltiazem (benzotiazepina)
Nifedipino (1,4-dihidropiridina)

Interacciones de los fármacos con los canales de Ca2+ dependientes de voltaje

Familia de las Dihidropiridinas (DHPs)
Se unen al canal desde el exterior de la membrana
Tienen más afinidad por el estado inactivo del canal: actúan como inhibidores de señal
Interacciones polares por puentes de H entre:
- grupo carbonilo de la DHP y un hidroxilo de un residuo Thr del canal
- grupo NH de la DHP y un carbonilo de un residuo Glu del canal
Interacciones no polares: porción arilo de DHP y residuos no polares de aminoácidos del
canal
Ej: Nifedipino (1,4-dihidropiridina)

Estructuras favorables para la actividad de las DHP:
- anillo 1,4-dihidropiridina esencial
- protón del nitrógeno esencial
- función éster no esencial: reemplazable por sustituyentes aceptores de electrones
- sustituyentes en C2 y C6: grupos alquilo pequeños (metilo)
- posibilidad de rotación del anillo en C4 y el éster en C5 de modo que puede tener diversas
conformaciones: Estereoselectividad

No Dihidropiridinas (DHPs)
Verapamilo, Diltiazem
Forma no ionizada atraviesa la membrana: interaccionan desde el interior
Forma ionizada se une al canal inactivo
Eenlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas

Fármacos que interaccionan con la estructura de la membrana celular
El número de fármacos que interacciona directamente con los lípidos de la

membrana celular es relativamente pequeño en comparación con los fármacos
que interactúan con proteínas y ácidos nucleicos.
La mayoría se emplean como antibióticos, sobre agentes externos. Ejercen su

actividad independientemente de que el microorganismo esté o no creciendo.
Su especificidad es escasa, pueden actuar sobre membranas celulares de los

mamíferos, por lo que producen cierta toxicidad
 Antibióticos Ionóforos
 Antibióticos Poliénicos

Antibióticos Ionóforos
Actúan aumentando la permeabilidad de la membrana hacia ciertos iones.

Forman canales que atraviesan la membrana, dejando un hueco central por donde pasan
cationes, de modo que el potencial de acción en reposo se disipa, se hace más positivo y
la célula muere.
VALINOMICINA
Es una cadena de aminoácidos e hidroxiácidos

unidos por enlaces peptídicos amida y uniones éster
Formado por la ciclación de las unidades

D-hidroxibutírico-D-valina-Lactato-L-valina

Forma una estructura de tipo “donut”
Las cadenas alifáticas se disponen hacia el exterior del anillo y los grupos
carboxilo hacia el interior, dejando un canal hidrófilo por el que sale potasio K+
Se modifica el potencial electroquímico de la membrana y la célula muere

GRAMICIDINA A
Es un péptido formado por aminoácidos alternantes en configuración D y L, que forma una

estructura helicolidal. Permite el paso de iones K+, Na+ y H+.
Forma una especie de cilindro donde la cadena, en forma de hélice, está estabilizada por
puentes de hidrógeno paralelos al eje del cilindro, dejando un canal central con los restos
hidrófilos hacia adentro y con las cadenas laterales hidrófobas de los aminoácidos hacia
afuera.
Una cadena de gramicidina está formada por 15 aminoácidos y no es lo suficientemente
larga para formar un túnel através de toda la membrana citoplasmática. Son dos hélices
que se disponen alineadas una detrás de otra para formar todo el túnel.

Antibióticos Poliénicos
Son estructuras de tipo macrólido (gran anillo provisto de un enlace de tipo lactona)
Tienen una porción flexible hidroxilada y una porción más rígida a base de dobles
enlaces conjugados
ANFOTERICINA B
Construye “túneles” a través de la membrana celular de los hongos parásitos de la piel

Tratamiento de infecciones fúngicas, pie de atleta
Región hidrófila Región hidrófila
Región hidrófila
Región hidrófoba

En su mecanismo de acción, varias moléculas de
anfotericina se agrupan de modo que las cadenas
de alqueno se colocan hacia el exterior, para
interaccionar con los fosfolípidos de la membrana.
El túnel que se forma deja hacia el interior los

grupos hidroxilo y por tanto es hidrofílico y polar.
Todo el contenido celular que sea de tipo hidrófilo

y polar saldrá al exterior por el túnel y el hongo
morirá.

Además de formar el túnel, cada molécula de
anfotericina forma un puente de hidrógeno con
una molécula de ergosterol.
El ergosterol es el equivalente fúngico del

colesterol y es un constituyente importante de la
membrana de los hongos. El puente de hidrógeno
se forma con el grupo amonio cargado
positivamente de la porción azúcar de la
anfotericina, con el hidroxilo del ergosterol.
Esta interacción contribuye a estabilizar el túnel

formado


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QUIMICA FARMACEUTICA-I

INTRODUCCION Dr. Jose M. Villalgordo

EJERCICIOS PRACTICOS Dr. Jose M. Villalgordo

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Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de Bevantolol

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Realice el análisis retrosintético y proponga una síntesis para la metadona

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Complete el siguiente esquema de síntesis para la obtención de PROPOXIFENO

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Introducción a la síntesis de Fármacos Dr. Jose M. Villalgordo

Introducción a la síntesis de Fármacos Dr. Jose M. Villalgordo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

Los Fármacos se pueden denominar de acuerdo a varios sistemas.

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

Nombre Genérico Grupo Funcional Prefijo (sustituyente) Sufijo (cadena principal)

haloformil Haluro de -oilo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

Se adjudica la posición nº-1 a:

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

SISTEMAS CON PUENTE

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

SISTEMAS CON PUENTE

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

SISTEMAS BICICLICOS CON HETEROATOMOS

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

(PENAMO) (ACIDO PENICILÁNICO))

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NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

CICLOS NITROGENADOS CICLOS NO NITROGENADOS

* = Perhidro, seguido de la terminación de los heterociclos insaturados

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

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NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

Guanidina Ácido Carbónico Acido carbámico

DERIVADOS DE ACIDO CARBONICO

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

NOMENCLATURA DE FARMACOS Dr. Jose M. Villalgordo

• En primer lugar se localiza el enlace común

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Criterios para la elección del heterociclo base:

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Criterios para la elección del heterociclo base:

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Criterios para la elección del heterociclo base:

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Criterios para la elección del heterociclo base:

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DESCRIPTOR TEMA-1 EN GUIA DOCENTE:

Tema 1. Principios generales y nomenclatura de fármacos.