Resumo:

Definição de câncer:
Atualmente, a definição científica de câncer refere-se ao termo
neoplasia, especificamente aos tumores malignos , como sendo uma doença
caracterizada pelo crescimento descontrolado de células transformadas.
Existem quase 200 tipos que correspondem aos vários sistemas de células do
corpo, os quais se diferenciam pela capacidade de invadir tecidos e órgãos,
vizinhos ou distantes.

As alterações que geram as neoplasias podem ocorrer em genes

especiais denominados protooncogenes, que a princípio são inativos em
células normais. Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em
oncogenes, responsáveis pela malignização (transformação) das células
normais .Essas células diferentes são, então, denominadas cancerosas, ou
melhor, tumorais.
Essas células alteradas passam então a se comportar de forma anormal,
multiplicando-se de maneira descontrolada. Com a constante multiplicação
celular, há a necessidade de que novos vasos sangüíneos sejam formados
para que ocorra a nutrição destas células, esse processo é denominado
processo denominado angiogênese. A manutenção e o acúmulo de massa
dessas células formam os tumores malignos e elas também podem adquirir a
capacidade de se desprenderem do tumor e de migrarem, invadindo
inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso
sangüíneo ou linfático e, através destes, disseminarem-se, chegando a órgãos
distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases. As células
cancerosas são, geralmente, menos especializadas nas suas funções que as
suas correspondentes normais. Conforme as células cancerosas vão
substituindo as normais, os tecidos invadidos vão perdendo suas funções.

Classificação de quimioterápicos antineoplásicos em relação a

especificidade no ciclo celular:
Existem diversos mecanismos que estão envolvidos na evolução de uma
célula normal para uma célula potencialmente maligna, mas a maior parte
deles interferem na divisão celular e, assim, o conhecimento do ciclo celular ou
dos seus mecanismos é importante para que haja a compreensão da etiologia
do câncer.
 A célula que não está replicando apresenta-se na fase G0 . Nesta fase,
o DNA apresenta-se superenovelado, com atividade nuclear baixa. Este
estágio pode ser modificado para a fase G1 , onde há a preparação da célula
para a multiplicação, com a produção de constituintes celulares que serão
essenciais para a nova célula que será gerada, além da preparação para a
síntese de DNA, que ocorrerá na fase S. Nas fases G1 e S existem diversos
mecanismos reguladores que irão afetar a multiplicação celular. Os fatores de
crescimento, como os produtos de oncogenes, ativam a multiplicação celular,
enquanto que os controles de retroalimentação (“feedback”) são inibidores da
multiplicação celular. Estes controles são, por exemplo, genes supressores
tumorais, que detém a replicação celular quando há dano no DNA, para que ele
seja reparado . As interleucinas, dentre outras substâncias, também afetam a
replicação celular, entretanto seus mecanismos são obscuros. Outro
mecanismo regulador é a apoptose (morte celular programada), que provoca a
morte da célula em detrimento da possibilidade da célula tornar-se alterada,
podendo levar ao câncer. Na fase G2 há a síntese de componentes para a
mitose (divisão celular com manutenção do número de cromossomos
específico da espécie) como a produção do fuso mitótico que é feita na fase M.
Após a divisão do material nuclear há a citocinese (que é a separação da célula
mãe, formando as duas células filhas com suas organelas e demais
constituintes celulares), finalizando o ciclo de replicação celular (retorna à fase
G0 ). A célula tumoral ou transformada não finaliza o ciclo de replicação celular
(não retorna à fase G0 ), assim passa da fase M para nova fase G1 .
Muitos fármacos eficazes contra o câncer exercem sua ação sobre as
células que se encontram no ciclo celular, e são denominados fármacos ciclo-
celular específicos (CCS). Um segundo grupo de agentes, denominados
fármacos ciclo-celular não específicos (CCNS), tem a capacidade de
exterminar as células tumorais independentemente de estarem atravessando o
ciclo ou de estarem em repouso no compartimento G0.
Apresentação do Caso Clínico 12

Paciente de 72 anos, portador de câncer de cólon metastático. Já foi submetido

a dois procedimentos cirúrgicos e tratamento quimioterápico, contudo obteve
respostas apenas parciais. Apesar da evolução da doença está satisfeito com o
tratamento que recebeu. Relata que teve muitos efeitos colaterais com a
quimioterapia, mas a resposta parcial lhe permitiu uma ampliação de um ano
na expectativa de vida. Nesse período pode se dedicar mais aos netos.
Na avaliação de rotina o paciente demonstra quadro estável, apesar de grave.
Apresenta apenas queixa quanto a três dúvidas que solicita que você e sua
equipe respondam.
Perguntas:

1. Quais os fatores limitantes (em detalhes) para uma boa resposta

farmacológica a quimioterapia para o câncer em geral?

 Posição da célula no ciclo celular x Especificidade da ação do

medicamento: A resposta quimioterápico nos tumores sensíveis a
fármacos depende, em grande parte, do ponto onde se encontra o tumor
em sua curva de crescimento particular. Muito dos fármacos
antineoplásicos efetivos exercem sua ação sobre as células que se
encontram no ciclo celular, razão pelo qual são denominados fármacos
específicos do ciclo celular(ECCs), são os quimioterápicos que agridem
células em determinada fase, geralmente de síntese ou mitose, sendo
bastante efetivos no tratamento de tumores com grande número de
células em processo de divisão ativa e rápida. Um segundo grupo de
fármacos, fármacos inespecíficos do ciclo celular(ICCs), tem capacidade
de esterilizar as células tumorais, independente de estarem
atravessando o ciclo ou se encontrarem em repouso no compartimento
G0(embora células do ciclo sejam mais sensíveis) atuando sobre a
fração proliferativa e não-proliferativa do tumor. Por essa razão, não é
necessária uma alta taxa de crescimento tumoral para que a droga seja
efetiva, contudo, é necessário que a célula se divida, pois a atuação da
droga se dá neste processo.
 Intensidade da dose: toxicidade x curva dose - resposta: a curva
dose - resposta costuma ser sigmoidal, com um limiar, uma fase linear e
uma fase de platô. As diferenças entre as curvas de dose-resposta entre
células tumorais e tecidos normais determina a seletividade terapêutica
para a quimioterapia. A curva de dose - resposta costuma ser íngreme
na fase linear, é uma redução da dose quando o tumor encontra- se
nessa fase da curva quase sempre resulta em perda da capacidade de
curar efetivamente o tumor, uma vez que, células residuais tumorais
podem não ser totalmente eliminadas, possibilitando assim a ocorrência
de recidiva. Há o relato de uma relação positiva entre a intensidade da
dose é a eficácia clínica de diversos tumores sólidos, incluindo cânceres
avançados de pulmão, ovário, colo, mama. Porém cabe lembrar que os
fármacos antineoplásicos estão associados a efeitos tóxicos, muitas
vezes é atrativo ao médico evitar uma toxidade aguda pela simples
redução da dose ou pelo aumento do intervalo entre cada ciclo de
tratamento.No entanto, essas modificações empíricas na dose
representam uma importante causa do fracasso do tratamento.

Com relação a ação dos quimioterápicos, por não possuírem

especificidade, os quimioterápicos não agridem seletiva ou
 exclusivamente as células tumorais. Essas drogas agridem também
células normais que possuem características comuns às células
tumorais, ou seja, rápida proliferação, caracterizada por alta atividade
mitótica e ciclo celular curto, provocando efeitos adversos. Em função
desta agressão às células normais se dá a toxicidade ou efeitos
colaterais dos quimioterápicos. Os principais efeitos colaterais da
quimioterapia são a toxicidade hematológica, gastrointestinal, a
cardiotoxicidade, hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar,
neurotoxicidade, a disfunção reprodutiva, toxicidade vesical e renal,
alterações metabólicas, toxicidade dermatológica, reações alérgicas e
anafilaxia. Dessa forma, A toxicidade dos quimioterápicos com
freqüência é considerada o fator limitante para dosagem e
fracionamento das drogas, uma vez que seu agravo pode significar
prejuízos irreversíveis e mesmo letais para o paciente.

 Resistência aos fármacos:

- Resistência primária: ausência de resposta à primeira exposição aos
agentes, isto é, resistência aos fármacos relacionada possivelmente a
instabilidade genômico associada ao desenvolvimento do câncer, por
exemplo, defeito em família de enzimas ou supressão da p53 poderiam
resultar em resistência aos fármacos antineoplásicos e/ou radioterapia.

-Resistência adquirida: desenvolve-se em resposta à exposição a

determinado agente antineoplásico. Pode ocorrer, por exemplo,
especificamente a um fármaco por uma alteração específica no aparelho
genético de determinada célula tumoral, com amplificação ou aumento
da expressão de um ou mais genes. Em outros casos, ocorre um
fenótipo resistente a múltiplos fármacos, associada a uma expressão
aumentada do gene MDR1, que codifica uma glicoproteina
transportadora de superfície celular. Isso resulta a um maior efluxo do
fármaco e a uma redução do acúmulo intracelular de uma ampla
variedade de fármacos antineoplásicos estruturalmente não
relacionados.

Uma estratégia que vem sendo adotada no sentido de se

conseguir a erradicação de células cancerosas é o uso da
poliquimioterapia como forma de tratamento, utilização de mais de um
agente citostático em combinação, pois a monoterapia aumentam as
chances de se criar resistência. Essa combinação tem sido utilizada com
a finalidade de se retardar o mecanismo de resistência tumoral, porém, a
principal desvantagem desta modalidade de emprego dos
quimioterápicos é a sobreposição de sua toxicidade. Para controle desta
desvantagem busca-se agrupar drogas com toxicidades diferentes, na
tentativa de não se sobreporem problemas.