¶ 50-020-C-10

Mélanogenèse
T. Passeron, R. Ballotti, J.-P. Ortonne

Les mélanines sont produites par des cellules spécialisées, les mélanocytes, qui dérivent de la crête
neurale. Dans la peau, les mélanocytes se localisent dans l’assise basale de l’épiderme et dans le bulbe
pilaire et la paroi folliculaire. La mélanogenèse se déroule au sein d’un organite intracytoplasmique de la
famille des lysosomes sécrétoires, appelé mélanosome. Deux familles de mélanines sont produites, les
eumélanines de couleur brune ou noire et les phaéomélanines de couleur jaune ou rouge-orangé, qui sont
moins photoprotectrices. Trois enzymes principales de la mélanogenèse ont été identifiées : la tyrosinase
et les tyrosinases related proteins 1 et 2. Un nombre important de gènes contrôlent l’embryogenèse des
mélanocytes, la biogenèse des mélanosomes, leur transport dans les mélanocytes et leur transfert aux
kératinocytes. De nombreux facteurs de régulation de la mélanogenèse (ultraviolets, hormones
mélanotropes, cytokines, etc.) ont été identifiés. Les mécanismes de signalisation cellulaire impliqués
dans la mélanogenèse sont progressivement disséqués. Ces connaissances récentes permettront de mieux
connaître les bases génétiques de la photoprotection mélanique de la peau. Elles ont permis d’identifier de
nombreuses cibles potentielles pour de futures stratégies thérapeutiques des hypermélanoses et des
hypomélanoses cutanées.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Pigmentation ; Mélanocytes ; Mélanosomes ; Mélanine ; Tyrosinase

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 La couleur de la peau est le résultat d’un subtil mélange de
¶ Mélanines et leurs rôles 2 pigments. Ainsi, les dérivés de l’hémoglobine ou la présence
anormale de pigment d’origine endogène ou exogène modifient
¶ Mélanocytogenèse 3
la teinte du tissu cutané. L’épaississement de l’épiderme peut
¶ Mélanogenèse 3 également entraîner des variations de couleur. Cependant,
Tyrosinase 3 l’essentiel de la pigmentation de la peau, des poils et des yeux
« Tyrosinase-related protein 1 » 3 résulte des variations quantitatives et qualitatives du pigment
« Tyrosinase-related protein 2 » 4 mélanique. Cette mélanine est produite puis sécrétée par des
¶ Biogenèse des mélanosomes 4 cellules spécialisées appelées mélanocytes. Les mélanocytes sont
¶ Transport des mélanosomes 4 présents dans la peau et les follicules pileux mais se retrouvent
également dans certains organes sensoriels tels que la rétine ou
¶ Transfert kératinocytaire 5
l’oreille interne et dans le système nerveux central (leptoménin-
¶ Signalisation intracellulaire 5 ges). Dans la peau, ces cellules sont situées dans la couche
Événements moléculaires précoces 5 basale de l’épiderme ou dans la partie inférieure des follicules
Stimulation de l’activité de la tyrosinase et régulation pileux. Les mélanoblastes sont les précurseurs des cellules
de la transcription du gène de la tyrosinase 5 mélanocytaires. Ils migrent, durant la vie embryonnaire, des
¶ Principales différences ethniques 5 crêtes neurales jusqu’à leurs territoires distaux, puis se multi-
¶ Régulation de la mélanogenèse 6 plient et se différencient en mélanocytes. Ils acquièrent alors la
Rayons ultraviolets 6 capacité de synthétiser et de transporter la mélanine dans des
Facteurs de croissance 7 organelles spécifiques appelés mélanosomes. Finalement, ces
Action des fibroblastes 7 mélanosomes seront distribués aux kératinocytes adjacents afin
de jouer leur rôle physiologique (Fig. 1).
¶ Pathogénie des troubles pigmentaires 7
L’acquisition d’une pigmentation suffisante et homogène est
Troubles pigmentaires 7
donc un processus complexe, qui n’est possible que si la
Examen à la lampe de Wood 8
mélanocytogenèse (développement embryonnaire du système
Intérêt thérapeutique 8
pigmentaire) s’est déroulée correctement et que l’ensemble des
¶ Conclusion 8 éléments impliqués dans le processus de pigmentation (mélano-
genèse, biogenèse et transport des mélanosomes, et finalement

Cosmétologie et Dermatologie esthétique 1

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
 50-020-C-10 ¶ Mélanogenèse

MÉLANOSOMES ultraviolets (UV), ainsi que par de nombreux agents (hormones,

peptides, médiateurs chimiques) qui sont capables de stimuler
tyrosine ou d’inhiber la pigmentation cutanée.
Dendrite
dopa T Y ROS I N A S E
dopachrome
Tyrp1,DCT
■ Mélanines et leurs rôles
NOYAU MÉLANINE
Les mélanines produites sont de deux types : les eumélanines
et les phaéomélanines. En général, les mélanines correspondent
Appareil de Golgi et
KÉRATINOCYTE réseau transgolgien
chez l’homme à un mélange d’eumélanines et de phaéomélani-
nes en différentes proportions.
NOYAU
NOYA
M
MÉELLA
ANNO
OCCY
YTTE Les eumélanines sont des mélanines de couleur brune ou
Figure 1. Du mélanocyte au kératinocyte. Les pigments mélaniques noire, à haut poids moléculaire, insolubles dans la plupart des
sont synthétisés et transportés dans des organelles spécifiques appelés solvants. Formées par la polymérisation de plusieurs centaines
mélanosomes. Une fois à l’extrémité des dendrites, ils sont finalement de radicaux phénols oxydés en fonction quinone, elles se
transférés aux kératinocytes adjacents pour jouer leur rôle physiologique. cyclisent pour former un corps chimique absorbant totalement
la lumière, d’où leur couleur noire ou foncée. Les phaéomélani-
nes sont caractérisées par leur couleur jaune orangé, elles sont
transfert des mélanosomes aux kératinocytes) est fonctionnel. solubles dans les bases. Elles contiennent de l’azote et du soufre
Ce processus complexe est aujourd’hui mieux appréhendé, et proviennent de la polymérisation oxydative des
notamment grâce à la meilleure connaissance des mécanismes cystéinyldopas. [1]
physiopathologiques des hypomélanoses génétiques (Tableau 1). Les eumélanines et les phaéomélanines proviennent de la
La pigmentation mélanique est génétiquement prédétermi- transformation enzymatique de la tyrosinase en dihydroxyphé-
née. Cependant, elle peut être régulée par les rayonnements nylalanine (dopa), puis en dopaquinone sous l’action de la

Tableau 1.
Hypomélanoses génétiques.
Type Modèle murin Gène (fonctions) Chromosome
d’hypomélanose
Anomalies Piébaldisme White spotting KIT (prolifération et survie des mélanoblastes) 4q12
de développement SW1 Splotch PAX3 (régule MITF) 2q35-q37.3
embryologique
SW2 Microphthalmia MITF (active la transcription de la tyrosinase, affecte la survie des 3p14.1-p12.3
des mélanocytes
mélanocytes via la régulation de Bcl2)
SW3 Splotch PAX3 (régule MITF) 2q35-q37.3
SW4 Piebald- lethal EDNRB (développement embryologique des mélanocytes et des 13q22
neurones des ganglions du tractus digestif)
EDN3 (idem)
Lethal spotting Dom SOX10 (régule la transcription de MITF et intervient dans la survie 20q13.2 q13.3
des cellules de la crête neuronale) 22q13
Anomalies AOC1 Albino TYR (encode la tyrosinase) 11q14-q21
dans la mélanogenèse AOC2 Pink-eye dilution P (module le transport intracellulaire de la tyrosinase) 15q11.2-q12
AOC3 Brown TYRP1 (encode une enzyme de la mélanogenèse, la DHICA) 9q23
AOC4 Underwhite MATP (module le transport intracellulaire de la tyrosinase et de 5p
TYRP1)
Anomalies SHP1 Pale-ear HPS1 (encode BLOC3 qui est impliqué dans la biogenèse des lyso- 10q23.1
dans la biogenèse somes sécrétoires)
des mélanosomes SHP2 Pearl AP3B1 (impliqué dans la sécrétion des protéines par les lysosomes) 5q14.1
SHP3 Cocoa HPS3 (pourrait être impliqué dans les stades précoces de biogenèse 3q24
et de maturation des mélanosomes)
SHP4 Light-ear HPS4 (encode BLOC3) 22q11.2-q12.2
SHP5 Ruby eye 2 HPS5 (encode BLOC2 qui est impliqué dans la biogenèse des lyso- 11p15-p13
somes sécrétoires)
SHP6 Ruby eye HPS6 (encode BLOC2) 10q24.32
SHP7 Sandy DTNBP1 (encode la dysbindine qui est un composant de BLOC1) 6p22.3
SCH Beige LYST (pourrait être une protéine adaptatrice) 1q42.1-q42.2
Défaut de transport SG1 Dilute MYO5A (moteur moléculaire faisant partie d’un complexe qui per- 15q21
des mélanocytes met le transport des mélanosomes sur les fibres d’actine et leur ac-
crochage à l’extrémité des dendrites)
SG2 Ashen RAB27A (GTPase faisant partie d’un complexe qui permet le trans- 4p13
port des mélanosomes sur les fibres d’actine et leur accrochage à
l’extrémité des dendrites)
SG3 Leaden MLPH (fait partie d’un complexe qui permet le transport des méla- 2q37
nosomes sur les fibres d’actine et leur accrochage à l’extrémité des
dendrites)
Délétion de l’exon F de la MYO5A 15q21
SW : syndrome de Waardenburg ; AOC : albinisme oculocutané ; AO : albinisme oculaire ; SHP : syndrome de Hermansky-Pudlak ; SCH : syndrome de Chediak-Higashi ; SG :
syndrome de Griscelli ; MITF : Microphthalmia-associated transcription factor ; EDNRB : récepteur de l’endothéline ; GTPase : guanosine triphosphatase ; DHICA :
5,6-dihydroxyindole-2 carboxylique.

2 Cosmétologie et Dermatologie esthétique

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)

Tyrosinase Tyrosinase
Tyrosinase Dopa Dopaquininone
Glutathion
ou
Leucodopachrome Cystéine
Dopachrome Dopachrome Cystéinyldopas
Tautomérase
TRP2
DHI DHIA DHICA
oxydase/TRP1
Indole-5 Acide indole-5,6- 1,4-benzothiazinyl
6-quinine quinone carboxylique alanine
DHI-mélanines DHICA-mélanines
EUMÉLANINES PHAEOMÉLANINES
Figure 2. Voie de synthèse des mélanines. Dopa : dihydroxyphénylala-
nine; DHI : 5,6-dihydroxyindole ; DHICA : 5,6-dihydroxyindole-
2 carboxylique; TRP : tyrosinase-related protein.
tyrosinase. Par la suite, les voies de synthèse divergent, impli-
quant soit les enzymes tyrosinase-related protein (TRP) 1 et
TRP2 dans l’eumélanogenèse, soit l’incorporation de dérivés
soufrés pour la phaeomélanogenèse (Fig. 2).
Sous l’effet des UV, la synthèse de mélanines augmente et
leur transfert aux kératinocytes est accéléré. La production de
mélanines constitue une réponse adaptative de l’organisme à
des expositions prolongées au soleil. Ainsi, après stimulation par
les rayons UV, les mélanocytes produisent une pigmentation
facultative traduisant la capacité de chaque individu à dévelop-
per un bronzage, le mécanisme naturel de protection de la peau.
La pigmentation mélanique est le système photoprotecteur le
plus important. Il absorbe plus de 90 % des UV ayant franchi
la couche cornée. Malgré les processus d’absorption, environ
15 % des UVB parviennent encore jusqu’à la couche basale de
l’épiderme et 50 % des UVA atteignent le derme. Les UVB
induisent la formation de dimères dans les chaînes d’acide
désoxyribonucléique (ADN), entraînant des défauts métaboli-
ques (vieillissement), la mort cellulaire ou l’acquisition de
propriétés de multiplication désordonnées (cancers). On sait
aujourd’hui que les UVA jouent un rôle au moins aussi impor-
tant que les UVB dans ces phénomènes, notamment par la
production de radicaux libres. Les mélanines constituent un
filtre pour les rayonnements visibles et UV. Lors d’une irradia-
tion, les mélanosomes se rassemblent au-dessus du noyau
(phénomène de capping) et protègent ainsi le matériel génétique
des kératinocytes. Les eumélanines ont un pouvoir photopro-
tecteur environ 1 000 fois supérieur à celui des phaeomélanines.
Elles sont capables d’absorber les radicaux libres générés dans les
cellules par les radiations UV, empêchant que l’ADN soit
endommagé, et protègent ainsi la peau des effets nocifs des
radiations UV.
■ Mélanocytogenèse
Les mélanocytes sont des cellules issues de la crête neurale.
Durant l’embryogenèse, les cellules de cette crête neurale
devront être soumises à une cascade de stimulations pour
finalement devenir des mélanocytes fonctionnels. Les acteurs de
cette stimulation et leur rôle exact sont encore imparfaitement
connus ; cependant, l’importance de certaines molécules est
aujourd’hui clairement identifiée. Microphthalmia-associated
transcription factor (MITF) est un facteur transcriptionnel qui
active la transcription de certaines protéines mélanocytaires
Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
Mélanogenèse ¶ 50-020-C-10
dont les enzymes-clés de la mélanogenèse, tyrosinase et TRP1,
et qui intervient dans la survie des mélanocytes par le biais de
la régulation de Bcl2. [2] Le gène PAX3 joue également un rôle
primordial dans la différenciation mélanocytaire. [3] De même,
SOX10 qui code pour un facteur de transcription qui, avec
PAX3, régule la transcription de MITF, intervient dans la survie
des cellules issues de la crête neurale. [4] Plus en aval dans cette
cascade, le récepteur à la tyrosinase kinase situé à la surface des
mélanocytes, appelé c-kit et son ligand, le stem cell factor (SCF)
produit par les kératinocytes, sont également impliqués dans la
prolifération et la survie des mélanoblastes. [5] Enfin, le produit
du gène SLUG (un facteur transcriptionnel exprimé par les
cellules de la crête neurale, y compris par les mélanoblastes) [6]
mais aussi le récepteur de l’endothéline B (EDNRB), et son
ligand, l’endothéline 3 (EDN3), semblent également intervenir
dans la différenciation et la survie mélanocytaires au cours de
l’embryogenèse. Cliniquement, les mutations touchant les gènes
codant pour ces protéines sont responsables du piébaldisme et
des syndromes de Waardenburg.
■ Mélanogenèse
La fonction principale des mélanocytes différenciés est la
synthèse des mélanines ou mélanogenèse. Ce processus met en
jeu différentes enzymes qui catalysent chacune des réactions
conduisant à la formation des pigments mélaniques dans des
organites spécialisés appelés les mélanosomes. Les enzymes les
mieux caractérisées sont la tyrosinase, la TRP1 et la TRP2. Ces
trois enzymes possèdent environ 40 % d’homologie dans leur
séquence en acides aminés, en particulier dans des régions
importantes pour leur fonction. [7] La séquence dans les deux
sites de liaison du cuivre, les deux régions riches en cystéine, le
peptide signal et le domaine transmembranaire sont très
conservés. Bien que ces enzymes possèdent des homologies de
structure et des caractéristiques communes, elles sont codées par
des gènes distincts et possèdent des activités catalytiques
différentes.
Tyrosinase
Elle est codée par le locus albino présent sur le chromosome
7 chez la souris et sur le chromosome 11 chez l’homme
(11q14.21). La tyrosinase est initialement synthétisée sous forme
d’une protéine de 55 kDa. Elle subit ensuite des modifications
post-traductionnelles avant d’être délivrée aux mélanosomes
sous la forme d’une protéine mature, glycosylée, de 75 kDa. La
tyrosinase est l’enzyme limitante de la mélanogenèse. Elle
catalyse les deux premières réactions de la voie de synthèse des
mélanines, l’hydroxylation de la tyrosine en 3,4-dopa et
l’oxydation de la dopa en dopaquinone. Une activité dihy-
droxyindole oxydase lui a également été associée. Aussi bien
chez la souris que chez l’homme, de nombreuses mutations au
locus albino ont été identifiées. Chez l’homme, ces mutations
conduisent au phénotype clinique de l’albinisme oculocutané
(AOC) de type 1. L’absence totale ou la diminution de la
pigmentation mélanique reflète l’activité résiduelle de la
tyrosinase mutée. Il est possible de restaurer le phénotype
sauvage chez des souris homozygotes pour la mutation albino
par insertion transgénique du gène de la tyrosinase ou dans des
mélanocytes en culture homozygotes pour la mutation albino
par transfection d’un vecteur portant le gène de la tyrosinase.
« Tyrosinase-related protein 1 »
Codée par le locus brown, la TRP1 a été cartographiée sur le
chromosome 4 chez la souris et sur le chromosome 9 (9p23)
chez l’homme. C’est une protéine glycosylée de 75 kDa dont
la fonction principale est d’oxyder l’acide 5,6-dihydroxyindole-
2-carboxylique (DHICA) en acide indole-5,6- quinone-2-
carboxylique.
La mutation brown résulte de la substitution d’un résidu
cystéine par une tyrosine dans le premier domaine riche en
cystéine. Cette mutation entraîne une réduction de 40 % de
l’activité enzymatique de TRP1 et la formation de mélanines
3
 50-020-C-10 ¶ Mélanogenèse
marron plutôt que noires. Chez l’homme, ces mutations sont
responsables de l’AOC de type 3. Il est possible de restaurer le
phénotype sauvage de mélanocytes en culture homozygotes
pour la mutation brown par introduction rétrovirale de la
séquence sauvage de TRP1.
« Tyrosinase-related protein 2 »
La TRP2 est codée par le locus slaty présent sur le chromo-
some 14 chez la souris et sur le chromosome 13 chez l’homme
(13q31-q32). La TRP2, comme la tyrosinase et la TRP1, est
d’abord produite sous la forme d’un précurseur de 55 kDa qui
est maturé par glycosylation pour donner une protéine d’envi-
ron 75 kDa. TRP2 possède la capacité d’isomériser la dopa-
chrome en DHICA. En l’absence de TRP2, la dopachrome est
spontanément convertie en 5,6-dihydroxyindole (DHI). La
séquence de TRP2 chez les souris slaty diffère de la protéine
sauvage d’une simple base, entraînant la substitution d’une
arginine par une glutamine dans un des sites putatifs de liaison
du cuivre de la protéine. Il en résulte une diminution de trois à
quatre fois de l’activité de TRP2, conduisant à la formation de
mélanines marron-gris plutôt que noires. À la différence du
modèle murin, il n’a pas été mis en évidence chez l’homme de
phénotype clinique en rapport avec des mutations dans le gène
codant pour TRP2.
Les albinismes cutanés ont longtemps été considérés comme
secondaires à une atteinte des fonctions catalytiques des
enzymes de la mélanogenèse ; il s’agit en fait de maladies
affectant le transport intracellulaire de la tyrosinase. Ainsi, des
mutations même mineures de TYR ou de TYRP1 induisent le
même phénotype clinique que des mutations responsables des
pertes de fonction de la protéine. Toute protéine mutée est en
fait reconnue comme anormale par le système de contrôle
qualitatif du réticulum endoplasmique et est ensuite dirigée vers
le protéasome afin d’y être dégradée. [8, 9] Parallèlement, dans
les AOC 2 et 4, les mutations des gènes P et MATP empêchent
le transfert de la tyrosinase (et de TYRP1 dans les AOC 4) du
réseau transgolgien vers les mélanosomes. [10-12] Seule une petite
proportion d’enzymes est correctement acheminée aux mélano-
somes et la quantité de mélanine ainsi produite est très faible.
■ Biogenèse des mélanosomes
Les mélanosomes font partie de la famille des lysosomes
sécrétoires. Ils résultent de l’association de protéines de structure
membranaires et des différentes enzymes mélanogéniques
(Fig. 3). Schématiquement, les protéines de structure sont
synthétisées dans le réticulum endoplasmique et assemblées les
premières pour former des « prémélanosomes ». Les enzymes,
contenues dans des vésicules en provenance du trans-Golgi,
viennent ensuite fusionner avec ces prémélanosomes et sont
activées, conduisant à la synthèse des mélanines. Plusieurs
stades de maturation peuvent être observés lors de l’étude des
Figure 3. Aspect ultrastructural d’un mélanocyte dans l’assise basale de
l’épiderme. Noter la présence de nombreux mélanosomes dans le méla-
nocyte et dans les kératinocytes adjacents.
4 Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
mélanosomes en microscopie électronique : « prémélanosomes »
de stade I de forme sphérique et de stade II de forme ovalaire à
matrice filamenteuse ; mélanosomes de stade III où des dépôts
matriciels opaques de mélanine denses aux électrons sont
retrouvés (début de la synthèse) ; mélanosomes « matures » de
stade IV à matrice uniformément opaque.
Parmi les protéines qui sont impliquées dans la biogenèse des
mélanosomes, mais également des lysosomes et des granules
denses des plaquettes, il faut citer la protéine LYST impliquée
dans la pathogénie du syndrome de Chediak-Higashi. Le
syndrome d’Hermansky-Pudlak est également secondaire à des
anomalies de la biogenèse des mélanosomes. Un complexe
protéique hétérotétramérique appelé AP3 est impliqué dans le
routage des protéines émanant de l’appareil de Golgi vers les
vésicules de transport telles que les lysosomes et les mélanoso-
mes. [13] Des complexes protéiques appelés biogenesis of lysosome-
related organelles complex-1 (BLOC1), BLOC2 et BLOC3 sont
également impliqués dans la biogenèse des lysosomes sécrétoires
par des mécanismes différents d’AP3. [14, 15] Des mutations dans
certains des gènes qui encodent pour les protéines cytosoliques
qui forment ces complexes sont aujourd’hui identifiées et
sont responsables des sept types décrits de syndrome
d’Hermansky-Pudlak.
■ Transport des mélanosomes
Les mélanocytes possèdent des expansions cytoplasmiques
appelées « dendrites mélanocytaires », qui leur permettent de
rentrer en contact avec les kératinocytes des couches supraba-
sales. Chaque mélanocyte est en relation avec environ 36 kéra-
tinocytes, formant ainsi une « unité épidermique de
mélanisation ». En même temps que se déroule la synthèse des
mélanines, les mélanosomes sont transportés vers l’extrémité
des dendrites mélanocytaires. Les mélanosomes sont transportés
le long des fibres d’actine et de tubuline (Fig. 4). Des protéines
motrices sont associées aux microtubules et sont impliquées
dans la migration des mélanosomes. Ainsi la kinésine permet le
transport antérograde des mélanosomes tandis que la dynéine
est impliquée dans le transport rétrograde. L’importance du
transport le long des fibres d’actine a récemment été mise en
évidence par la meilleure connaissance d’une autre hypoméla-
nose génétique appelée le syndrome de Griscelli-Prunieras (SGP).
Le transport sur les fibres d’actine se fait grâce à un complexe
moléculaire associant au minimum un moteur moléculaire, la
myosine Va (mutée dans les SG1), [16] une petite guanosine
triphosphatase (GTPase), Rab27a (mutée dans les SG2) [17] et la
mélanophiline (mutée dans les SG3) qui pourrait servir pour
l’encrage aux fibres d’actine aux extrémités des dendrites. [18]
Plus récemment, il a été démontré qu’un phénotype de
Kératinocyte
Mélanocyte
Fibre d’actine
Myosine Va
Rab27a
Mélanosome Mélanophiline
Fibre
de tubuline
Dynéine Kinésine
Figure 4. Transport des mélanosomes. Le transport des mélanosomes
se fait conjointement sur les fibres d’actine par un complexe comprenant
au moins Rab27a, myosine Va et mélanophiline et sur le réseau de
microtubules avec la kinésine comme moteur antérograde et la dynéine
comme moteur rétrograde.
 Mélanogenèse ¶ 50-020-C-10

SG3 pouvait également être observé en cas de délétion dans

l’exon F de la myosine Va. [18] L’exon F est essentiellement SCF
exprimé par les mélanocytes, ce qui expliquerait l’expression bFGF
HGF
purement cutanée de cette mutation. ET-1 DENDRICITÉ MSH,
ACTH

■ Transfert kératinocytaire ROCK PI3K

cAMP
RHO
Après avoir atteint la pointe des dendrites, les mélanosomes S PK
ERK
P O L C
sont ensuite transférés aux kératinocytes. Les mécanismes A X E R
AKT X 1 F E
impliqués dans ce transfert sont encore inconnus. Plusieurs P70S6K GSK3 3 0 1 B MITF
hypothèses concernant cette translocation sont avancées, dont
celle la plus souvent retenue est une cytophagocytose directe CROISSANCE Tyrosinase
par les kératinocytes de l’extrémité des dendrites. La protéine TRP1
protease activated receptor-2 (PAR-2) ainsi que des lectines et des TRP2
glycoprotéines de surface encore non identifiées faciliteraient MÉLANOGENÈSE
ce transfert. [19] Les vacuoles une fois transférées subissent une
Figure 5. Signalisation intracellulaire. La mélanogenèse mais aussi la
dégradation, avec relargage cytoplasmique des mélanosomes,
croissance cellulaire et la dendricité sont contrôlées de façon très fine par
qui sont ensuite progressivement éliminés avec les kératino-
un réseau complexe de régulations positives et négatives. Le schéma
cytes lors de leur ascension vers la surface épidermique.
ci-dessus représente de façon simplifiée les principales interactions
connues (cf. détails dans le texte). MITF : Microphthalmia-associated trans-
■ Signalisation intracellulaire cription factor ; TRP : tyrosinase-related protein ; FGF : fibroblast growth
factor ; SCF : stem cell factor ; HGF : hepatocyte growth factor ; ET: endo-
théline ; PI3K : phosphatidylinositol-3-kinase ; aMSH : a-melanocyte sti-
Événements moléculaires précoces mulating hormone ; ACTH : adrenocorticotropic hormone ; PK : protéine
kinase ; AMPc : acide adénosine monophosphorique cyclique.
La principale voie de signalisation fait intervenir la protéine-
kinase dépendante de l’acide adénosine monophosphorique
cyclique (AMPc), et la protéine kinase (PK) A, qui serait activée
présente dans la cellule. Cette régulation post-traductionnelle
par l’augmentation intracellulaire en AMPc. En effet, les
peut faire intervenir des réactions de phosphorylation ou de
récepteurs de l’a-melanocyte stimulating hormone (aMSH) et de la
glycosylation de l’enzyme. De même, la synthèse d’un activa-
prostaglandine E2, deux agents kératinocytaires qui stimulent
teur ou le déplacement d’un inhibiteur de la mélanogenèse ont
fortement la mélanogenèse, sont couplés positivement à
été envisagés. L’augmentation de la mélanogenèse implique
l’adénylate cyclase par l’intermédiaire d’une protéine G de
aussi une synthèse de novo de la tyrosinase. Cette synthèse a
type as, entraînant une augmentation du taux intracellulaire
été corrélée à une augmentation de l’acide ribonucléique
en AMPc. De plus, les agents pouvant induire une augmenta-
messager de l’enzyme, qui est due à une activation de la
tion de la concentration intracellulaire en AMPc, tels que la
transcription du gène de la tyrosinase.
forskoline, l’IBMX ou la toxine cholérique, sont capables de
Enfin, il est important de noter que tous les agents mélano-
stimuler la mélanogenèse. L’AMPc interagit avec les voies de
géniques augmentent l’expression du gène de la tyrosinase, qui
signalisation impliquant les mitogen activated protein (MAP)
semble être le point de convergence de toutes les voies de
kinases et la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). Les MAP
signalisation. L’augmentation du taux intracellulaire en AMPc
kinases sont des sérine/thréonine protéines kinases qui sont
entraînerait une stimulation de la transcription du gène de la
impliquées dans la régulation de l’expression de certains gènes
tyrosinase. Généralement, l’AMPc régule l’expression des gènes
par l’intermédiaire des facteurs de transcription, activating protein
par l’intermédiaire des facteurs de transcription de la famille de
(AP1) et SRE. Les MAP kinases interviennent également dans la
cAMP responsive element binding protein (CREB) qui se lient sur
régulation de la croissance et de la différenciation cellulaires.
des séquences spécifiques appelées cAMP responsive element
Enfin, elles sont impliquées dans le contrôle de la synthèse du
(CRE). Des délétions et des mutations dans le promoteur de la
glycogène et des prostaglandines. Lors de l’induction de la
tyrosinase ont montré que la sensibilité à l’AMPc n’était pas due
mélanogenèse par l’AMPc, il existe une activation des MAP
à des CRE classiques, mais à la présence de deux motifs
kinases et du facteur de transcription AP1, suggérant un rôle de
CATGTG entourant la boîte TATA. [20] La séquence CATGTG est
la voie des MAP kinases dans la régulation de la mélanogenèse.
une réminiscence de la séquence-clé CANNTG (boîte E) qui lie
La PI3K est un lipide kinase qui phosphoryle le noyau inositol
les facteurs de transcription de la famille hélice-boucle-hélice.
des phospho-inositides en position 3. Cette enzyme est impli-
Cette famille de facteurs de transcription comprend des protéi-
quée dans la régulation de certaines isoformes de la PKC, des
nes exprimées de façon ubiquiste telles que myc, max, upstream
petites protéines G de la famille de p21 Rho et de la
stimulator factor (USF), mais aussi des protéines qui s’expriment
p70S6 kinase qui phosphoryle la sous-unité S6 des protéines
de façon tissu-spécifique telles que les facteurs myogéniques.
ribosomales, contrôlant ainsi la traduction protéique. L’induc-
L’AMPc induit une augmentation de l’expression de MITF,
tion de la mélanogenèse par l’AMPc s’accompagne d’une
permettant ainsi une augmentation de la liaison de MITF aux
inhibition de la voie de la PI3K. De plus, dans des mélanomes
éléments de la liaison de MITF, permettant ainsi une augmen-
de souris, l’inhibition de la PI3K par un agent pharmaceutique
tation de la liaison de MITF aux éléments régulateurs CATGTG
mime les effets de l’AMPc, caractérisés par une augmentation de
et une stimulation de l’expression du gène de la tyrosinase. [21]
la dendricité et de la synthèse des mélanines, suggérant que la
MITF est nécessaire à la survie et à la migration des mélanoblas-
PI3K est également impliquée dans la régulation de la mélano-
tes lors du développement embryonnaire et semble jouer un
genèse par l’AMPc (Fig. 5).
rôle essentiel dans le processus de différenciation mélanocytaire.
Sa mutation est responsable du syndrome de Waardenburg de
Stimulation de l’activité de la tyrosinase type 2.
et régulation de la transcription du gène
de la tyrosinase
■ Principales différences ethniques
Dans tous les cas, lors de l’augmentation de la mélanogenèse,
on observe une augmentation de l’activité de la tyrosinase, qui Encore peu d’études sont disponibles sur les différences entre
contrôle l’étape limitante de la synthèse des mélanines, peaux blanches et peaux noires. Les différences de couleur sont
l’hydroxylation de la tyrosine en dopa. L’induction de l’activité dues à l’intensité de la pigmentation mélanique. Dans les
tyrosinase est due en partie à l’activation de l’enzyme déjà phénotypes les plus foncés, le pigment mélanique est retrouvé

Cosmétologie et Dermatologie esthétique 5

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
 50-020-C-10 ¶ Mélanogenèse
tout le long de la membrane basale et persiste jusque dans le
stratum corneum.
Si le nombre de mélanocytes est identique, ce sont le nombre
et le type de mélanosomes qui vont varier en fonction du
phototype. Dans les peaux blanches, les mélanosomes sont peu
nombreux et leur maturation souvent incomplète (stades I à III).
Ils sont par ailleurs rapidement dégradés. Dans les peaux noires,
leur nombre augmente et surtout, ils sont majoritairement de
stade IV. La distribution des mélanosomes au sein des kératino-
cytes joue également un rôle déterminant dans la couleur de la
peau. [22]
Enfin, le type de mélanine est différent avec une proportion
d’eumélanine beaucoup plus grande en peaux noires tandis que
les phototypes les plus clairs ont majoritairement des
phaeomélanines.
De façon intéressante, il a récemment été montré que les
dégâts sur l’ADN induits par les UV étaient plus corrélés à la
dose érythémateuse minimale (DEM) qu’au phototype ou à la
race des personnes. Par ailleurs, les capacités de réparation de
l’ADN après exposition aux UV ne sont pas liées au phototype
et joueraient un rôle-clé dans la prédisposition aux cancers
cutanés photo-induits. [23]
■ Régulation de la mélanogenèse
Rayons ultraviolets
In vivo, la mélanogenèse est régulée principalement par le
rayonnement UVA et UVB de la lumière solaire. Les rayonne-
ments UVA et UVB pénètrent jusqu’à la couche basale de
l’épiderme ; ils peuvent donc agir sur les mélanocytes et les
kératinocytes. Des arguments expérimentaux montrent que les
UV, et plus particulièrement les UVB, peuvent agir directement
sur les mélanocytes pour stimuler la mélanogenèse. Par ailleurs,
il est clair que l’exposition des kératinocytes aux UVB entraîne
la production de nombreux agents qui régulent la croissance, la
différenciation et la mélanogenèse des mélanocytes épidermi-
ques. L’action coordonnée de ces différents facteurs ainsi que
l’effet direct des UV sur les mélanocytes aboutit aux effets
finaux des UV, à savoir la stimulation de la croissance des
mélanocytes, de leur activité mélanogénique, aboutissant à une
augmentation de la pigmentation cutanée, c’est-à-dire au
bronzage.
.1
Effets directs des ultraviolets
Les UVB induisent de nombreuses lésions dans l’ADN, parmi
lesquelles la formation de dimères de pyrimidine est la plus
fréquente. Des travaux récents ont montré que des agents
chimiques qui induisent des lésions de l’ADN sont capables de
stimuler la mélanogenèse. [24] De plus, l’addition de dimères de
thymine qui sont généralement excisés par des enzymes de
réparation entraînait une augmentation de la synthèse de
mélanines. Ces résultats suggèrent que l’excision des dimères de
la thymine est un événement essentiel dans la régulation de la
mélanogenèse photo-induite.
Effets indirects des ultraviolets
Peptides pro-opiomélanocortiques
Chez les mammifères, deux hormones, l’aMSH et l’adrenocor-
ticotropic hormone (ACTH), ont été largement impliquées dans la
régulation de la pigmentation. [25] En effet, dans les conditions
physiologiques, la mélanogenèse est principalement stimulée
par les radiations UV du spectre solaire. Les UV qui pénètrent
jusqu’à la couche basale de l’épiderme peuvent agir directement
sur les mélanocytes ou indirectement en stimulant la produc-
tion d’agents mélanogéniques par les kératinocytes. Parmi les
agents d’origine kératinocytaire dont la production est stimulée
par les UV, l’aMSH et l’ACTH sont les plus puissants activateurs
de la mélanogenèse. L’ aMSH et l’ACTH sont des hormones
6 Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
polypeptides générées par le clivage d’un précurseur de plus
haut poids moléculaire, la pro-opiomélanocortine (POMC).
L’hyperpigmentation cutanée associée aux maladies d’Addi-
son et de Cushing semble être la conséquence d’une hypersé-
crétion d’ACTH. Dans la maladie d’Addison, l’absence de
rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’hypophyse entraîne une
hyperproduction secondaire d’ACTH. Dans la maladie de
Cushing, l’hypersécrétion d’ACTH est due à une hyperproliféra-
tion des cellules hypophysaires associée à un adénome hypo-
physaire. Un cas d’hyperpigmentation cutanée due à une
hypersécrétion d’aMSH a été également décrit. Ces données
montrent le rôle-clé de l’ aMSH et l’ACTH dans la régulation de
la mélanogenèse.
Les effets de l’ aMSH et l’ACTH sont initiés par liaison de
l’hormone à un récepteur de type sept domaines transmembra-
naires localisés à la surface des mélanocytes. Le récepteur est
couplé à une protéine G de type as qui active l’adénylate
cyclase et augmente la concentration intracellulaire en AMPc.
De nombreuses données obtenues in vitro ont illustré le rôle
crucial de l’AMPc dans la régulation de la mélanogenèse. [26] De
plus, des observations faites in vivo, notamment chez des
patients atteints du syndrome de McCune-Albright, confirment
l’importance de l’AMPc dans le contrôle de la pigmentation. Ces
patients, qui montrent des taches d’hyperpigmentation, présen-
tent une mutation activatrice dans la protéine G as entraînant
une activation soutenue de l’adénylate cyclase et une augmen-
tation des taux intracellulaires en AMPc.
D’autres observations faites chez la souris montrent le rôle
important de l’ aMSH et de son récepteur dans la régulation de
la mélanogenèse. Des mutations au locus extension qui codent
pour le récepteur de l’ aMSH (MC1R) donnent des animaux au
pelage jaune plutôt que marron. Ces mutations résultent en un
récepteur non fonctionnel qui ne peut plus activer l’adénylate
cyclase sous l’action de son ligand. Par ailleurs, chez l’homme,
il semble que le phénotype roux soit associé à des mutations du
récepteur MC1R, certaines entraînant une diminution de
l’affinité pour l’ aMSH. [27]
In vitro, l’addition d’aMSH et d’ACTH sur des mélanocytes en
culture entraîne une stimulation importante de l’activité de la
tyrosinase et de la synthèse des eumélanines. Dans certains cas,
les peptides POMC ont également été décrits pour stimuler la
croissance des mélanocytes. Récemment, il a été montré que
l’aMSH par l’intermédiaire de l’AMPc intervenait également
dans la régulation du transport des mélanosomes. [28] L’AMPc
induit une accumulation rapide des mélanosomes à l’extrémité
des dendrites. Ces mécanismes pourraient être impliqués dans
les phénomènes de réponse rapide aux UV (Fig. 6).
Monoxyde d’azote (NO)
Le NO est un gaz diffusible dont la production est assurée par
les NO-synthases à partir de l’arginine. Le NO est impliqué dans
de nombreux processus biologiques comme la réponse immuni-
taire, l’inflammation et la vasodilatation. Dans l’épiderme, les
UV activent une NO-synthase de type neuronal et augmentent
la production de NO qui semble être impliqué dans l’apparition
des érythèmes cutanés et également dans la transmission du
signal mélanogénique des UV. [29] Le NO, qui est produit par les
kératinocytes et les mélanocytes, stimule la mélanogenèse des
mélanocytes en culture. D’autre part, la stimulation de la
mélanogenèse induite par les UV sur des monocultures mélano-
cytaires ou sur des cocultures mélanocytes-kératinocytes, est
bloquée par des inhibiteurs de NO-synthase. Les effets du NO
sont dus à l’activation d’une guanylate cyclase soluble mélano-
cytaire, entraînant une augmentation de la production d’acide
guanosine monophosphorique cyclique (GMPc) par les mélano-
cytes. En effet, la mélanogenèse est stimulée par un analogue du
GMPc et les effets des UV et du NO sont bloqués par un
inhibiteur de la guanylate cyclase. Ces données montrent que
le NO sécrété à la fois par les mélanocytes et les kératinocytes
est impliqué dans une régulation autocrine et paracrine de la

Figure 6. Régulation de la dendricité et du transport par l’adénosine
monophosphorique cyclique (AMPc). Mélanocytes murins (B16) en cul-
ture avec marquage par anticorps anti-TRP1 (marquage des mélanoso-
mes) à l’état basal (A) et après stimulation par forskoline (agent qui
augmente les taux intracellulaires d’AMPc) (B). Noter l’augmentation de
la dendricité et l’accumulation des mélanosomes au bout des dendrites.
Mélanocyte murin (B16) en culture observé en vidéomicroscopie en
contraste de phase à l’état basal (C), et 100 minutes après adjonction de
forskoline (D). Noter l’accumulation des mélanosomes (ronds noirs) à
l’extrémité des dendrites.
mélanogenèse, via une augmentation du contenu intramélano-
cytaire en GMPc. Comme pour l’AMPc, la cible moléculaire
finale du NO et du GMPc est la tyrosinase dont ils augmentent
l’expression et l’activité. En revanche, ils n’ont pas d’effet sur la
croissance mélanocytaire.
Facteurs de croissance
Certains facteurs de croissance, tels que le basic fibroblast
growth factor (bFGF), le stem cell growth factor (SCF), l’hepatocyte
growth factor (HGF) et l’endothéline-1 (ET1) présents dans la
circulation ou sécrétés par les kératinocytes, stimulent fortement
la croissance mélanocytaire, mais induisent des effets divers sur
l’activité mélanogénique des mélanocytes.
L’injection de SCF humain recombinant chez des volontaires
humains induit une hypermélanocytose et une augmentation
de l’activité mélanocytaire. De même, la surexpression de SCF
par les kératinocytes de souris transgéniques conduit à une
hyperpigmentation épidermique. Les effets du SCF sont induits
par la liaison à un récepteur transmembranaire (c-kit) possédant
une activité tyrosinase kinase. Récemment, des hypopigmenta-
tions cutanées ont été rapportées avec les inhibiteurs de tyrosine
kinase utilisés dans certaines pathologies tumorales, soulignant
encore l’importance de SCF et de c-kit dans la pigmentation
cutanée. [30]
In vitro, l’HGF qui se lie au proto-oncogène à activité
tyrosine kinase c-met est un puissant mitogène des mélanocytes
humains normaux. L’injection d’HGF dans des greffes de peau
humaine transplantée sur des souris montre que l’HGF stimule
la prolifération des mélanocytes. L’HGF ne semble pas avoir
d’effet sur l’activité mélanogénique des mélanocytes, son effet
pigmentogène est dû à une hypermélanocytose.
L’ET1 est un peptide de 21 acides aminés décrit initialement
comme un puissant vasoconstricteur produit par les cellules
endothéliales. Il est maintenant clairement établi que
l’ET1 induit de nombreux autres effets, notamment en dehors
du système vasculaire. En effet, des études récentes montrent
que les kératinocytes produisent de l’ET1 qui peut agir sur les
mélanocytes voisins. Des études réalisées uniquement in vitro
sur des cultures de mélanocytes humains ont montré que
l’ET1 stimule la croissance des mélanocytes et l’expression de la
Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
Mélanogenèse ¶ 50-020-C-10
tyrosinase, suggérant que l’ET1 pourrait être, in vivo, un
stimulateur de la pigmentation. À la surface des mélanocytes,
l’ET1 interagit avec deux types de récepteurs de l’endothéline,
EDNRA et EDNRB. Ces deux récepteurs sont des protéines à sept
domaines transmembranaires couplés aux protéines G qui
activent la voie de la protéine kinase C (PKC) et augmentent les
taux intracellulaires de calcium.
Ces différents facteurs sont impliqués dans plusieurs troubles
pigmentaires (Cf., après références bibliographiques, « Pour en
savoir plus »). Par exemple, SCF/c-kit joue un rôle dans les
lentigos actiniques, les taches « café au lait » et le vitiligo, tandis
que ET1 est impliqué dans les lentigos actiniques et les kératoses
séborrhéiques. [31]
Action des fibroblastes
Le rôle des fibroblastes dans la mélanocytogenèse et la
mélanogenèse a très récemment été mis en évidence. Une étude
comparative des fibroblastes des zones palmoplantaires et des
fibroblastes du reste du corps a montré que les fibroblastes
palmoplantaires exprimaient de forts taux de dickkopf 1 (DKK1)
qui est un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt. [32] Les
autres fibroblastes exprimaient majoritairement DKK3. Les
auteurs ont ensuite montré que DKK1 diminuait la croissance et
la différenciation mélanocytaire probablement en agissant sur
MITF. Ces résultats montrent pour la première fois l’implication
des fibroblastes dans la mélanogenèse et suggèrent une possible
explication de la plus faible pigmentation généralement obser-
vée sur les paumes et les plantes.
■ Pathogénie des troubles
pigmentaires
Troubles pigmentaires
Les troubles de la pigmentation peuvent se scinder en trois
grands groupes : les hypopigmentations, les hyperpigmentations
et les colorations anormales de la peau. Ces troubles pigmentai-
res résultent de mécanismes physiopathologiques divers
incluant des variations quantitatives ou qualitatives du pigment
mélanique, des anomalies de distribution de la mélanine ou des
dérivés de l’hémoglobine, la présence anormale de pigment
d’origine endogène ou exogène ou un épaississement de
l’épiderme. Ces troubles pigmentaires peuvent affecter la peau
mais aussi les phanères.
L’hyperpigmentation cutanée peut être due à la présence
anormale dans la peau d’un pigment d’origine endogène ou
exogène. Elle peut également résulter d’une accumulation ou
d’un trouble de répartition d’un pigment normal de la peau.
Lorsque l’hyperpigmentation est d’origine mélanique, on parle
d’hypermélanose.
On distingue :
• l’hypermélaninose épidermique : augmentation de mélanine
dans l’épiderme sans augmentation du nombre de mélanocy-
tes ;
• l’hypermélanocytose épidermique : augmentation du nombre
de mélanocytes dans l’épiderme ;
• l’hypermélaninose dermique : présence de mélanines dans le
derme. C’est l’incontinence pigmentaire ;
• l’hypermélanocytose dermique : présence anormale de
mélanocytes dans le derme. Une couleur marron ou noire
oriente vers une hyperpigmentation épidermique. Les hyper-
pigmentations dermiques sont plutôt bleutées ou bleu-gris.
Cependant, la couleur bleu-gris s’observe plus fréquemment
dans les hyperpigmentations médicamenteuses ou par
métaux lourds. Une couleur ocre-marron sera plus évocatrice
d’une surcharge hématique. Enfin, le jaune des ictères ou le
jaune orangé des caroténodermies sont caractéristiques.
7
 50-020-C-10 ¶ Mélanogenèse
Examen à la lampe de Wood
Il s’agit d’un examen très utile pour analyser les troubles de
la pigmentation. Il permet de déterminer si l’hyperpigmentation
est épidermique ou dermique. Le spectre d’émission de la
lumière de Wood va de 320 à 400 nm. Le patient est examiné
dans une pièce sombre. La lumière visible et les UV pénètrent
dans la peau et sont en partie absorbés par la mélanine norma-
lement présente dans l’épiderme. La couleur plus ou moins
foncée de la peau dépend du rayonnement reflété par la peau.
Ainsi, chez un sujet noir où la mélanine est abondante et
localisée dans des couches épidermiques plus superficielles, une
grande quantité de lumière est absorbée et par conséquent seule
une petite partie est reflétée et parvient à nos yeux. La plus
grande partie des rayons UV de la lampe de Wood sont absorbés
dans l’épiderme, seule une petite partie parvient jusqu’au
derme. Lorsqu’il existe une hyperpigmentation d’origine
épidermique, l’ensemble de la lumière est absorbé par l’excès de
mélanine, augmentant ainsi le contraste avec la peau non
atteinte. Inversement, lorsque l’hyperpigmentation est dermi-
que, il y a une absorption de la lumière de Wood dans l’épi-
derme qui cache l’hyperpigmentation qui est seulement bien
visible en lumière normale.
Au total :
• hyperpigmentation épidermique : contraste par rapport à la
peau saine supérieur en Wood qu’en lumière normale ;
• hyperpigmentation dermique : contraste par rapport à la peau
saine plus atténué en Wood qu’en lumière normale ;
• hyperpigmentation épidermique et dermique : association de
zones plus ou moins contrastées par rapport à la peau saine
au sein d’une même lésion. L’examen à la lampe de Wood
permet également de mieux visualiser les hypo- ou les
achromies chez des sujets à peau claire. Dans le vitiligo, il
renseigne sur la présence d’une réserve mélanocytaire lorsque
la plaque apparaît grisée et non blanc ivoire. Il donne enfin
un argument diagnostique supplémentaire lorsque l’on
suspecte un pityriasis versicolor en montrant une fluores-
cence verte.
Intérêt thérapeutique
Reconnaître le type d’hypermélanose est très important pour
le choix du traitement. Ceci est particulièrement vrai dans le
mélasma où la pigmentation peut être épidermique, dermique
ou mixte. Les crèmes dépigmentantes quelles qu’elles soient, ne
sont actives que sur les pigmentations épidermiques et il est
inutile de les proposer par exemple pour un mélasma dermique
pur (cf. fascicule 50-210-A-10). Dans le vitiligo, la présence
d’une réserve mélanocytaire semble être un facteur de meilleure
réponse aux traitements.
■ Conclusion
Les progrès en cytogénétique et biologie moléculaire ont
permis de mettre en évidence les mutations responsables de la
plupart des hypomélanoses génétiques. Ces découvertes ont
permis de mieux appréhender les mécanismes complexes de la
pigmentation cutanée. Il devient de plus en plus évident qu’il
existe un réseau complexe de régulations positives et négatives
qui peuvent diriger les mélanocytes, soit vers un processus
différenciateur aboutissant à la synthèse de mélanines, soit vers
une croissance cellulaire permettant la survie et la multiplica-
tion des mélanocytes. Dans un futur proche, l’étude des
modifications d’expression des gènes mélanocytaires en réponse
aux stimulations extérieures, notamment les UV, permettront
probablement de mieux appréhender ces processus complexes et
définir de nouvelles stratégies thérapeutiques à la fois pour les
troubles pigmentaires mais également pour les processus
tumoraux.
8 Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
“ Points forts
Processus de pigmentation cutanée.
• La pigmentation cutanée est essentiellement le reflet de
la quantité, de la qualité et de la distribution du pigment
mélanique.
• Il existe deux sortes de pigments mélaniques :
l’eumélanine, pigment brun – noir, et la phaeomélanine
qui est jaune orangé. Les eumélanines ont un pouvoir
photoprotecteur environ 1 000 fois supérieur à celui des
phaeomélanines. La proportion de ces pigments varie en
fonction du phototype des personnes.
• Le processus de pigmentation nécessite l’absence
d’anomalie dans le développement embryonnaire des
mélanocytes puis la synthèse des mélanines dans des
organelles spécifiques appelées mélanosomes et le
transport de ces mélanosomes à l’extrémité des dendrites
mélanocytaires. Finalement, les mélanines sont transférées
aux kératinocytes adjacents pour jouer leur rôle
physiologique.
Régulation de la mélanogenèse.
• Les rayonnements UVA et UVB sont les principaux
facteurs capables d’augmenter la pigmentation cutanée
(bronzage).
• Les UV ont une action directe sur les mélanocytes,
notamment en créant des lésions sur l’ADN mélano-
cytaire. L’excision des dimères de la thymine ainsi induits
est un phénomène essentiel dans la régulation de la
mélanogenèse photo-induite.
• Les peptides pro-opiomélanocortiques, aMSH et ACTH,
jouent également un rôle prépondérant dans la régulation
de la pigmentation cutanée.
• Après stimulation, le récepteur de l’aMSH (MC1R)
induit une augmentation des taux intracellulaires d’AMPc.
Cette AMPc tient un rôle central en stimulant la
mélanogenèse mais aussi la dendricité et le transport des
mélanosomes.
.
■ Références
[1] Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Melanin
pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation. Physiol
Rev 2004;84:1155-228.
[2] McGill GG, Horstmann M, Widlund HR, Du J, Motyckova G,
Nishimura EK, et al. Bcl2 regulation by the melanocyte master
regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma cell viability.
Cell 2002;109:707-18.
[3] Lang D, Lu MM, Huang L, Engleka KA, Zhang M, Chu EY, et al. Pax3
functions at a nodal point in melanocyte stem cell differentiation.
Nature 2005;433:884-7.
[4] Paratore C, Goerich DE, Suter U, Wegner M, Sommer L. Survival and
glial fate acquisition of neural crest cells are regulated by an interplay
between the transcription factor Sox10 and extrinsic combinatorial
signaling. Development 2001;128:3949-61.
[5] Nishimura EK, Jordan SA, Oshima H, Yoshida H, Osawa M,
Moriyama M, et al. Dominant role of the niche in melanocyte stem-cell
fate determination. Nature 2002;416:854-60.
[6] Sanchez-Martin M, Rodriguez-Garcia A, Perez-Losada J, Sagrera A,
Read AP, Sanchez-Garcia I. SLUG (SNAI2) deletions in patients with
Waardenburg disease. Hum Mol Genet 2002;11:3231-6.
[7] Tsukamoto K, Jimenez M, Hearing VJ. The nature of tyrosinase
isozymes. Pigment Cell Res 1992(suppl2):84-9.
[8] Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ. The molecular basis of
oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and
degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation.
Biochem J 2001;355(Pt2):259-69.

[9] Toyofuku K, Wada I, Valencia JC, Kushimoto T, Ferrans VJ,
Hearing VJ. Oculocutaneous albinism types 1 and 3 are ER retention
diseases: mutation of tyrosinase or Tyrp1 can affect the processing of
both mutant and wild-type proteins. FASEB J 2001;15:2149-61.
[10] Toyofuku K, Valencia JC, Kushimoto T, Costin GE, Virador VM,
Vieira WD, et al. The etiology of oculocutaneous albinism (OCA) type
II: the pink protein modulates the processing and transport of
tyrosinase. Pigment Cell Res 2002;15:217-24.
[11] Chen K, Manga P, Orlow SJ. Pink-eyed dilution protein controls the
processing of tyrosinase. Mol Biol Cell 2002;13:1953-64.
[12] Costin GE, Valencia JC, Vieira WD, Lamoreux ML, Hearing VJ.
Tyrosinase processing and intracellular trafficking is disrupted in
mouse primary melanocytes carrying the underwhite (uw) mutation. A
model for oculocutaneous albinism (OCA) type 4. J Cell Sci 2003;
116(Pt15):3203-12.
[13] Spritz RA. Multi-organellar disorders of pigmentation: intracellular
traffic jams in mammals, flies and yeast. Trends Genet 1999;15:337-40.
[14] Martina JA, Moriyama K, Bonifacino JS. BLOC-3, a protein complex
containing the Hermansky-Pudlak syndrome gene products HPS1 and
HPS4. J Biol Chem 2003;278:29376-84.
[15] Zhang Q, Zhao B, Li W, Oiso N, Novak EK, Rusiniak ME, et al. Ru2
and Ru encode mouse orthologs of the genes mutated in human
Hermansky-Pudlak syndrome types 5 and 6. Nat Genet 2003;33:
145-53.
[16] Rogers SL, Karcher RL, Roland JT, Minin AA, Steffen W, Gelfand VI.
Regulation of melanosome movement in the cell cycle by reversible
association with myosin V. J Cell Biol 1999;146:1265-76.
[17] Bahadoran P,Aberdam E, Mantoux F, Busca R, Bille K, Yalman N, et al.
Rab27a: a key to melanosome transport in human melanocytes. J Cell
Biol 2001;152:843-50.
[18] Menasche G, Ho CH, Sanal O, Feldmann J, Tezcan I, Ersoy F, et al.
Griscelli syndrome restricted to hypopigmentation results from a
melanophilin defect (GS3) or a MYO5A F-exon deletion (GS1). J Clin
Invest 2003;112:450-6.
[19] Boissy RE. Melanosome transfer to and translocation in the
keratinocyte. Exp Dermatol 2003;12(suppl2):5-12.
[20] Bertolotto C, Bille K, Ortonne JP, Ballotti R. Regulation of tyrosinase
gene expression by cAMP in B16 melanoma cells involves two
CATGTG motifs surrounding the TATA box: implication of the
microphthalmia gene product. J Cell Biol 1996;134:747-55.
[21] Bertolotto C, Abbe P, Hemesath TJ, Bille K, Fisher DE, Ortonne JP,
et al. Microphthalmia gene product as a signal transducer in cAMP-
induced differentiation of melanocytes. J Cell Biol 1998;142:
827-35.
[22] Thong HY, Jee SH, Sun CC, Boissy RE. The patterns of melanosome
distribution in keratinocytes of human skin as one determining factor of
skin colour. Br J Dermatol 2003;149:498-505.
T. Passeron (t.passeron@free.fr).
Service de dermatologie, hôpital Archet 2, centre hospitalier universitaire de Nice, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestière, 06202 Nice cedex 3, France.
Institut national de la santé et de la recherche médicale U587, faculté de médecine, avenue de Vallombrose, 06107 Nice cedex 2, France.
R. Ballotti.
Institut national de la santé et de la recherche médicale U587, faculté de médecine, avenue de Vallombrose, 06107 Nice cedex 2, France.
J.-P. Ortonne.
Service de dermatologie, hôpital Archet 2, centre hospitalier universitaire de Nice, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestière, 06202 Nice cedex 3, France.
Institut national de la santé et de la recherche médicale U587, faculté de médecine, avenue de Vallombrose, 06107 Nice cedex 2, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Passeron T., Ballotti R., Ortonne J.-P. Mélanogenèse. EMC (Elsevier SAS, Paris), Cosmétologie et
Dermatologie esthétique, 50-020-C-10, 2005.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos /
décisionnels supplémentaires Animations
Cosmétologie et Dermatologie esthétique
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)
Mélanogenèse ¶ 50-020-C-10
[23] Tadokoro T, Kobayashi N, Zmudzka BZ, Ito S, Wakamatsu K,
Yamaguchi Y, et al. UV-induced DNA damage and melanin content in
human skin differing in racial/ethnic origin. FASEB J 2003;17:
1177-9.
[24] Eller MS, Ostrom K, Gilchrest BA. DNA damage enhances
melanogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1087-92.
[25] Tsatmali M, Ancans J, Yukitake J, Thody AJ. Skin POMC peptides:
their actions at the human MC-1 receptor and roles in the tanning
response. Pigment Cell Res 2000;13(suppl8):125-9.
[26] Busca R, Ballotti R. Cyclic AMP a key messenger in the regulation of
skin pigmentation. Pigment Cell Res 2000;13:60-9.
[27] Schioth HB, Phillips SR, Rudzish R, Birch-Machin MA, Wikberg JE,
Rees JL. Loss of function mutations of the human melanocortin 1
receptor are common and are associated with red hair. Biochem Biophys
Res Commun 1999;260:488-91.
[28] Passeron T, Bahadoran P, Bertolotto C, Chiaverini C, Busca R,
Valony G, et al. Cyclic AMP promotes a peripheral distribution of
melanosomes and stimulates melanophilin/Slac2-a and actin associa-
tion. FASEB J 2004;18:989-91.
[29] Virag L, Szabo E, Bakondi E, Bai P, Gergely P, Hunyadi J, et al. Nitric
oxide-peroxynitrite-poly(ADP-ribose) polymerase pathway in the
skin. Exp Dermatol 2002;11:189-202.
[30] Tsao AS, Kantarjian H, Cortes J, O’Brien S, Talpaz M. Imatinib
mesylate causes hypopigmentation in the skin. Cancer 2003;98:
2483-7.
[31] Imokawa G. Autocrine and paracrine regulation of melanocytes in
human skin and in pigmentary disorders. Pigment Cell Res 2004;17:
96-110.
[32] Yamaguchi Y, Itami S, Watabe H, Yasumoto K, Abdel-Malek ZA,
Kubo T, et al. Mesenchymal-epithelial interactions in the skin:
increased expression of dickkopf1 by palmoplantar fibroblasts inhibits
melanocyte growth and differentiation. J Cell Biol 2004;165:
275-85.
Pour en savoir plus
Nordlund JJ, Boissy RE, Hearing VJ, King RA, Ortonne JP. The pigmentary
system. Oxford University Press; 1998.
Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Melanin pigmentation in
mammalian skin and its hormonal regulation. Physiol Rev 2004;84:
1155-228.
Passeron T, Mantoux F, Ortonne JP. Genetic disorders of pigmentation. Clin
Dermatol 2005;23:56-67.
Imokawa G. Autocrine and paracrine regulation of melanocytes in human
skin and in pigmentary disorders. Pigment Cell Res 2004;17:96-110.
Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
9
 Cet article comporte également le contenu multimédia suivant, accessible en ligne sur em-consulte.com et
em-premium.com :

1 autoévaluation
Cliquez ici

1 vidéo/animation
Cliquez ici

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 25/07/2013 par CERIST ALGERIE (353213)