Cáncer

de mama
Dr. Antonio González
Servicio Oncología Médica
Epidemiología (I)
• El cáncer de mama el más frecuente en las
mujeres y la segunda causa de muerte por
cáncer en nuestro medio.

• Se estima que aproximadamente 1/10 mujeres

desarrollará un cáncer a lo largo de su vida.
Epidemiología (II)
• La incidencia del cáncer de mama alcanzó su pico
máximo en el año 2000 y desde entonces ha ido
decreciendo lentamente, probablemente debido a la
recomendación de no realizar terapia hormonal
sustitutiva de forma indiscriminada en la pacientes
menopausicas.

• Desde 1991 se ha detectado un descenso progresivo

en la mortalidad por cáncer de mama que se ha
atribuido a un diagnóstico más precoz y un aumento
de la efectividad de los tratamientos.
La mortalidad por cáncer de mama está
bajando desde la década de los 90
• Detección precoz de tumor palpable
• Screening con mamografía
• Terapia adyuvante
Donald Berry. N Engl J Med 353:1784-1792, 2005
Mamografía en Población General
Reducción Riesgo de Muerte
•39-50 años
14%

•50-59 años
15%

•59-69 años
32%
 Etiología (I)
Se desconoce la etiología en la mayoría de pacientes,
Se describen los siguientes factores de riesgo

• Ser mujer (sólo 1% de los casos ocurren en pacientes

varones)
• Edad.
• Historia en la familia de cáncer de mama en edad joven.
• Menarquia temprana.
• Menopausia tardía.
• Primer embarazo en edad tardía.
 Etiología (II)
Se desconoce la etiología en la mayoría de pacientes,
Se describen los siguientes factores de riesgo

• Terapia hormonal sustitutiva prolongada.

• Exposición previa a radioterapia torácica.
• Lesiones proliferativas benignas de mama (hiperplasia
atípica) y el carcinoma in situ de mama.
• Aumento de densidad de la mama en la mamografía.
• Mutación de los genes BRCA 1 y 2 (5% del cáncer de mama
es hereditario).
Diagnóstico
• Ecografía de mama y axila.

• Mamografía.

• Resonancia Magnética.

• Biopsia.
Anatomía Patológica (I)

• El 85-90% de los cáncer de mama infiltrantes

son variante ductal y un 10-15% son carcinoma
lobulillar infiltrante.
• Dentro del carcinoma ductal infiltrante se
incluyen algunas variantes de escasa
frecuencia pero de buen pronóstico:
• mucinoso,
• adenoide quístico
• tubular.
Anatomía Patológica (II)

Factores Factores
Pronóstico Predictivos

RIESGO RESPUESTA
 Estimación del riesgo: Factores Pronóstico

Histología TNM
Tamaño Prognostic
Grado Factor
Ganglios / ILV

Ki-67/MIB-1
 Estimación del beneficio:
Factores Predictivos

Histología TNM
Tamaño Prognostic
Grado Factor
Ganglios / ILV

Ki-67/MIB-1
Predictive
RE/RP factors
HER-2
Una nueva visión del cáncer de mama
 Gene expression array-identified
subtypes of Breast Cancer
Unsupervised Hierarchical Clustering of Primary Breast Cancers

Perou et al. Nature 2000;406:747-52.

 Category IHQ Therapy
Luminal A RE and RP +ve Hormonal therapy and
HER2 –ve CT if: RS high, Grade 3 or
Ki-67 < 20 % > 4 +ve nodes
Luminal B (HER2 –ve) RE+ve and HER2-ve and: Hormonal therapy
RP –ve and/or Chemotherapy for most
Ki-67 > 20%
HER2 +ve and RE+ve RE+ve and any RP Hormonal therapy
HER2 +ve Anti-HER2 therapy
Ki-67 any Chemotherapy
HER2 “enriched” RE and RP -ve Anti-HER2 therapy
HER2 +ve Chemotherapy
Triple negative RE and RP -ve Chemotherapy
HER2 -ve
Estadificación
Aproximación al tratamiento
Grupos de tratamiento
• Carcinoma in situ: estadio 0
• Carcinoma invasivo loco-regional
operable: estadios I, II y algunos
estadios IIIA (T3N1M0)
• Carcinoma invasivo locoregional
inoperable: estadios IIIB, IIIC y
resto de estadios IIIA.
• Carcinoma invasivo metastático
(estadio IV) o recurrente.
Aproximación al tratamiento
Factores a considerar en pacientes no M1
• Dependientes del tumor (factores • Dependientes de la
pronóstico y predictivos) paciente
• Tipo histológico • Edad
• Características clinico- • Comorbilidad
patológicas del tumor primario • Estado menopáusico
(tamaño, grado, ILV) • Deseos de la paciente.
• Presencia o ausencia de • Presencia de mutación
afectación axilar BRCA 1/2
• Presencia o ausencia de
metástasis a distancia
• Estado de RE, RP y HER2.
Cáncer de mama locallizado y operable
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE: ESTADIOS I,
IIA, IIB Y algún IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL (I)

• Para la mayoría de pacientes

Cirugía con estadios I y II las tasas de
curación con mastectomía
son similares a las obtenidas
con tumorectomía con
márgenes quirúrgicos
negativos y radioterapia

+/- RT posterior del volumen

mamario restante.
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE: ESTADIOS I,
IIA, IIB Y algún IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL (II)
CONTRAINDICACIONES DE TUMORECTOMÍA
• Márgenes quirúrgicos positivos.

Cirugía • Microcalcificaciones extensas

• Tumores multicéntricos
• Tumor multifocal cuyo resultado cosmético no sea
aceptable.
• Contraindicaciones relativas: Tumores de más de 5 cm,
enfermedad del tejido conectivo que afecte a la piel (ie

+/- RT lupus)
• En pacientes portadoras de mutación BRCA 1/2 se
debe considerar mastectomía para tratar el tumor
primario y mastectomía contralateral profiláctica.
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE: ESTADIOS I,
IIA, IIB Y algún IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL (III)
ESTADIFICACIÓN AXILAR (I)
• Si existe sospecha de afectación
Cirugía clínica de la axila se debe confirmar
mediante PAAF o BAG guiadas por
ecografía.
• Si se confirma que es N+ el
tratamiento de la axila es
habitualmente linfadenectomía.
+/- RT
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE: ESTADIOS I,
IIA, IIB Y algún IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL (IV)
ESTADIFICACIÓN AXILAR (II)
• Si la axila es clínicamente negativa (por EF y
Cirugía ecografía) se recomienda la realización de
biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC)
• Si la BSGC es positiva se debe realizar
linfadenectomía.
• En pacientes con tumores T1/T2 con 1 ò 2
ganglios afectos en BSGC que no hayan
+/- RT recibido neoadyuvancia y que reciban
tumorectomía y radioterapia posterior se
puede evitar la linfadenectomía axilar.
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE: ESTADIOS I,
IIA, IIB Y IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO LOCOREGIONAL (V)
RADIOTERAPIA
• Indicada siempre tras cirugía conservadora
Cirugía • En pacientes con alto riesgo de recaída
local (< 50 años, alto grado, margen afecto
microscópicamente) se añade un boost con
10-16 Gy.
• Indicaciones de Radioterapia tras
mastectomía
+/- RT • Afectación de > 4 ganglios
• Individualizar en 1-3 ganglios
• En caso de ganglio negativo si T> 5cm o
margen afectado.
CARCINOMA INVASIVO LOCOREGIONAL OPERABLE:
ESTADIOS I, IIA, IIB Y IIIA definido como T3N1M0
TRATAMIENTO SISTÉMICO (I)
• Principal objetivo es la erradicación de la enfermedad micrometastásica no
detectable clínicamente para evitar la recaída.
• La decisión se debe de individualizar dependiendo de los factores
predictivos y pronóstico de la paciente.

RE/RP HER2 HT QT Anti-

HER2 (**)
+ - + +/- (*) -
+ + + + +
- + - + +
- - - + -
(*) habitualmente indicado en presencia de afectación axilar
(**) Trastuzumab durante 1 año
 Category IHQ Therapy
Luminal A RE and RP +ve Hormonal therapy and
HER2 –ve CT if: RS high, Grade 3 or
Ki-67 < 20 % > 4 +ve nodes
Luminal B (HER2 –ve) RE+ve and HER2-ve and: Hormonal therapy
RP –ve and/or Chemotherapy for most
Ki-67 > 20%
HER2 +ve and RE+ve RE+ve and any RP Hormonal therapy
HER2 +ve Anti-HER2 therapy
Ki-67 any Chemotherapy
HER2 “enriched” RE and RP -ve Anti-HER2 therapy
HER2 +ve Chemotherapy
Triple negative RE and RP -ve Chemotherapy
HER2 -ve
Quimioterapia Adyuvante
 Situación actual en quimioterapia adyuvante

• Indicada en (casi) todas las pacientes con tumores triple

negativo o HER2 positivo, y en la mayoría de pacientes
luminal B (Ki-67 elevado y/o RP negativo y/o grado 3) con
tumor > 1 cm.

• Se recomienda usar el mejor esquema de quimioterapia

disponible.
Perspectiva Histórica de la Quimioterapia

1970-1985 1985-1997 1998à?

CMF-like Antraciclinas Taxanos

Oral Adriamicina Paclitaxel

IV Epirubicina Docetaxel
6 meses Dosis bajas Concurrente
1 año Dosis altas Secuencial
+/- Prednisona 4-6 ciclos
+/- Vincristina +/- 5-FU
 Comparisons between different polychemotherapy regimens for
early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among
100,000 women in 123 randomised trials.

• El empleo de poliquimioterapia con

antraciclinas por 6 ciclos tipo CAF/FEC
versus no quimioterapia reduce el riesgo
de muerte en un 36% (RR 0·64, SE 0·09,
2p<0·0001).
• Independientemente de estado del RE, la
afectación ganglionar, el estado
menopaúsico y el empleo de tamoxifeno

Lancet. 2012 Feb 4;379(9814):432-44

Paciente de 59 años postmenopáusica
Carcinoma ductal infiltrante grado 2
T1c (27 mm)
N0 (0/12)
RE 90%; RP 90%; HER2 negativo
Ki-67 4%

¿Se puede evitar la

quimioterapia en pacientes
hormono-dependientes con
axila negativa?
 ¿De que test disponemos?

• Genomic Grade
• Mamaprint (70-gene)
• Oncotype DX (21-gene)
• PAM50 (50-gene)
• Rotterdam (76-gene)
• ….
• 115 firmas genéticas publicadas (“Meta-analysis”. Fan….and C. Perou.
BMC medical genetics 2011)
Hormonoterapia Adyuvante
Beneficio de uso de tamoxifeno (5 años) en pacientes RE+
Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group
Lancet 2011, August

ê Muertes 30%

ê Recaída 39%

La reducción del riesgo es independientemente de:

uso de quimioterapia, la edad, el estado
menopáusico, el receptor de progesterona y el
estado ganglionar.
5 vs 10 years of adjuvant Tamoxifen
ATLAS: Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter
12894 pts include / Analysis of 6846 ER+ (53%)

ê Ri. Recaída 25% ê Ri. Muertes 29%

• Aumento de la tasa de TEP sin incremento en la mortalidad por

esta causa (0.2%) y cáncer de endometrio (incidencia 1.6% vs
3.1% y mortalidad 0.2% vs 0.4%).
Davies et al. Lancet. March, 2013
Situación actual en hormonoterapia adyuvante:
Postmenopáusicas
Inhibidores de Aromatasa

• Steroids • Upfront: 5 años

• Exemestate • Switch: 2 años TAM
• Non-steroids à 3 años IA
• Letrozol • Extended: 5 años
• Anastrazol TAM à 5 años IA.
IA à 5 años IA
Pre- o peri-menopaúsicas
Tamoxifeno 5 años

Pre- o peri-menopausica Post-menopausica

Tras 5 años Tras 5 años

Ofrecer continuar Ofrecer continuar TAM x 5 años o

TAM x 5 años cambiar a IA x 5 años

Valorar Riesgo/beneficio en Type: Evidence-Based,

pacientes con estadio I y Evidence Quality: High,
mastectomía bilateral Strength of Recommendation : Strong
Post-menopáusica

Tamoxifeno 10 años

IA 5 años
Type: Evidence-Based,
Evidence Quality: High,
IA 10 años
Strength of
Recommendation: Strong
TAM 5 años IA 5 años
TAM 2-3 IA 2-3
años años
AIs and Tamoxifen:
Potential Risks and Benefits
¯ Contralateral BC ↓ Contralateral BC
¯ Osteoporosis risk ↓ Deep vein thrombosis
¯ Myalgia ↓ Endometrial cancer
¯ Hyperlipidemia ↓ Hot flashes
Neurocognition
Tamoxifen Sexual function? AI

↑ Hot flashes ↑ Arthralgia/myalgia

↑ Thromboembolism (farmacodinamic factor?)
↑ Endometrial cancer ↑ Bone fractures
↑ Gynaecologic adverse effects ↑ Cardiovascular events
Amir E. J Natl Cancer Inst. 2011 Sep 7;103 (Meta-analysis)
Tratamiento Adyuvante de pacientes HER-2

HER-2 +3
FISH +
HER2
• Amplificado en 15-20% pacientes.
• Driver de proliferación, migración e
invasión.
• Disponemos de terapias dirigidas
que han cambiado la historia
natural de la enfermedad HER2
precoz y metatásica

Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51

 Anti HER2 drugs approved for clinical use

• Trastuzumab
• Monoclonal Antibody
• It binds to the external cell
domain of HER2, specifically to
the region IV.
TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE
TERAPIA ANTI-HER2
• La asociación del MAB trastuzumab de forma concurrente a
QTA reduce un 50% el riesgo de recaída y el de muerte entre
un 25-40% en pacientes HER2+.
• La principal toxicidad asociada al empleo de trastuzumab es
la cardiotoxicidad. 4% de ICC grado III-IV de la NYHA con
esquema tipo AC (*) seguido de paclitaxel-trastuzumab
• Los factores clínicos asociados con un mayor riesgo de ICC
son: la edad >50 años, una FEVI basal 50-54%, una FEVI post-
AC 50-54% y la presencia de hipertensión arterial que
requiera medicación.
(*) AC: adriamicina-ciclofosfamida
Cáncer de mama localmente avanzado
CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO: ESTADIOS III
DEFINICIÓN

• Incluye algunos casos operable

en los que es muy probable
obtener márgenes quirúrgicos
negativos (habitualmente el
estadio IIIA definido por T3 N1
M0) mientras que el resto de
estadios IIIA, y los IIIB y IIIC se
consideran inoperables, es decir
es muy poco probable que la
cirugía por si sola consiga
eliminar toda la enfermedad
loco-regional.
CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO: ESTADIOS III
DEFINICIÓN
CARCINOMA LOCALMENTE
AVANZADO: ESTADIOS III
DEFINICIÓN
CARCINOMA LOCALMENTE AVANZADO: ESTADIOS III
y ESTADIOS II de los subtipos HER2 y Triple negativo
Tratamiento
QT Terapia
Cirugía
Neoadyuvante adyuvante

Si HER2+
Asociar Depende de la respuesta
Pertuzumab y obtenida, pero lo habitual es que
Trastuzumab se requiera mastectomía con
linfadenectomía axilar.
TERAPIA ADYUVANTE TRAS LA NEOADYUVANCIA

QT Terapia
Cirugía
Neoadyuvante adyuvante

Si HER2+ Radioterapia de
Si RE+
Completar pared torácica y
Hormonoterapia
Trastuzumab 1 año áreas ganglionares
Cáncer de mama metastásico y recaída
Patrón de metástasis

Foulkes WD, et al N Engl J Med 2010; 363:1928-38 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-34.
Tratamiento de la enfermedad mestastásica (IV) y
recurrente: Principios generales (I)
• El objetivo del tratamiento es prolongar la supervivencia con la
mayor calidad de vida posible.
• Los factores pronóstico más importantes son:
• ECOG >1,
• afectación visceral,
• subtipo triple negativo, y
• tener un intervalo libre de enfermedad desde diagnóstico
primario de menos de 2 años.
• La mediana de supervivencia de pacientes puede variar de 18 meses
a > 50 meses según estos factores.
Tratamiento de la enfermedad mestastásica (IV) y
recurrente: Principios generales (II)
• En caso de recaída metastásica aislada se debe considerar
un tratamiento local, especialmente con cirugía.
• La radioterapia localizada puede ayudar a controlar
problemas locales.

• En pacientes con metástasis óseas se requiere tratamiento

anti-resortivo óseo con ácido zoléndrónico o denosumab
pues reducen de forma significativa los eventos óseos
(dolor, hipercalcemia, fracturas, necesidad de radioterapia).
Tratamiento de la enfermedad mestastásica (IV) y
recurrente: Principios generales
• Hormonoterapia es el tratamiento de elección
• Paciente que exprese RE,
• no tenga criterios de hormono-resistencia y
• no presente una crisis visceral o enfermedad rápidamente
progresiva que amenace la vida de la paciente.
• Quimioterapia es el tratamiento de elección en
• pacientes con tumores triple negativo,
• pacientes RE+ con crisis visceral y
• pacientes RE+ que se vuelven resistentes a tratamiento
hormonal.
 Estrategia Terapéutica en Cáncer de
Mama
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico

• RE+ y/o RP +
• RE- y RP-
• ILE prolongado
• ILE Corto
• Respuesta previa a HT
en Enf. Avanzada • Enfermedad Visceral
Sintomática o Agresiva
• Resistente a HT previa
HER2 positivo en Enf. Avanzada
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2

HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

(Bevacizumab)
1ª línea: CDK4/6 inhibitors + AI Soporte
2ª Linea: CDK4/6 inhibitor + fulvestrnt Bifosfonatos, Denosumab.
or Eerolimus + exemestano (Mts Óseas)
CUÁNDO HACER EL SWITCH DE HT A QT
“Chemotherapy should be reserved for cases of rapidly progressive
disease or proven endocrine-resistance”1

“Endocrine therapy, rather than chemotherapy… except for immediately

life threatening disease or if there is concern regarding endocrine
resistance”2

1st-line PD 2nd-line PD 3rd-line

endocrine endocrine endocrine
therapy therapy therapy

LTD LTD LTD

LTD: life threatening disease

PD: progressive disease Chemotherapy

1. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23:489–502

2. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–3329
HER FAMILY

Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51

 Anti HER2 drugs approved for clinical use
• Trastuzumab
• Monoclonal Antibody
• It binds to the external cell
domain of HER2, specifically to the
region IV
 Anti HER2 drugs approved for clinical use
• Trastuzumab
HER-1
• Monoclonal Antibody HER-2
• It binds to the external cell
domain of HER2, specifically to the membrane
region IV ATP pY
• Lapatinib ATP
TK
pY
• Small molecule
• Inhibitor of the internal cell
tyrosin kinase domain of HER1 and
HER2
Ras/Raf
PI3K-Akt
MAPK
 Pertuzumab is the first HER2-dimerization inhibitor
Pertuzumab
Trastuzumab HER2

HER3

Dominio de
dimerización
Subdominio IV

• Activan la citotoxicidad celular dependiendo de anticuerpo

• Trastuzumab • Pertuzumab
• Inhibe la pérdida del dominio • Previene la dimerización del receptor
extracelular de HER2 y por tanto • Inhibe la señalización mediadas
inhibe la formación de p95 por HER2/HER2 y HER2/HER3

Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
ADC (Antibody-drug conjugate)
Arquiterctura de TDM1
 Trastuzumab Emtansine (T-DM1):
Mechanism of Action
Trastuzumab-specific MOA
• Antibody-dependent cellular
cytotoxicity (ADCC) HER2
• Inhibition of HER2 signaling T-DM1
• Inhibition of HER2 shedding

Emtansine
release

P
Inhibition of P
microtubule
P
polymerization
Lysosome

Internalization

Nucleus

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

 Trastuzumab es tratamiento
esencial en cáncer de mama HER2+
CM Metastásico
• Tratuzumab + quimioterapia
aumenta la RR, TTP, OS 1,2

CM Precoz
• Trastuzumab aumenta DFS y OS en
adyuvancia3,4,5.
• Trastuzumab aumenta pCR en neo-
adyuvancia 6,7

1. Slamon et al. N Eng J Med 2001.

2. Marty et al. J Clin Oncol 2005.
3. Perez et al. J Clin Oncol 2011
4. Gianni et al. Lancet Oncol 2011.
5. Slamon et al. N Eng J Med 2011.
6. Buzdar et al. J Clin Oncol 2005.
Dawood et al. J Clin Oncol 2010.
7. Gianni L et al. Lancet 2010.
 OS in Randomized Phase II-III Trials in
HER2+ Metastatic Breast Cancer
p=0.046 CT
Slamon et al CT+T
NEJM 2001
p=0.033 D
Marty et al. D+T

JCO 2005 Control

D+T Experimental
Andersson et al. VNB+T
JCO 2010
D+T
Valero et al. DC+T
JCO 2011

0 10 20 30 40 50
D: docetaxel, T: Trastuzumab; Vnb: Vinorelbina; C: carboplatin
Se debe mantener terapia anti-HER2 tras
progresión a trastuzumab
Lapatinib-capecitabina es Trastuzumab-capecitabina es
superior a capecitabina superior a capecitabina

Geyer et al. N Eng J Med 2006 Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009
Cleopatra: Study design
Placebo + trastuzumab PD
n=406
Docetaxel*
Patients with ≥6 cycles recommended
HER2-positive MBC 1:1
centrally confirmed
(N=808) Pertuzumab + trastuzumab PD

n=402 Docetaxel*
≥6 cycles recommended

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status

(neo/adjuvant chemotherapy received or not)

• Study dosing q3w:

- Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance
- Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance
- Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

*<6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease

Overall survival (Intent to treat)

56,5 months

+15.7 months
40.8 months

Swain et al. N Engl J Med 2015

 EMILIA Study Design
HER2-positive LABC or
MBC (N=980) T-DM1
PD
3.6 mg/kg q3w IV
•Prior taxane and
trastuzumab 1:1
•Progression on Capecitabine
metastatic treatment or 1000 mg/m2 PO bid, days 1–14, q3w
within 6 months of + PD
adjuvant treatment Lapatinib
1250 mg/day PO qd

• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC,
presence of visceral disease
• Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety
• Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR
• Statistical considerations: Hierarchical statistical analysis was performed in pre-specified sequential
order: PFS by independent review → OS → secondary endpoints
- PFS analysis: 90% power to detect HR=0.75; 2-sided alpha 5%
- OS analyses: 80% power to detect HR=0.80; 2-sided alpha 5%
Overall Survival: Confirmatory Analysis

Verna et al. NEJM 2012

TH3RESA Study Schema
HER2-positive (central)
T-DM1
advanced BCa
3.6 mg/kg q3w IV PD
(N~600) (n~400)
2
≥2 prior HER2-directed
therapies for advanced BC
1 Treatment of
Prior treatment with physician’s choice T-DM1c
PD (optional
trastuzumab, lapatinib, and a (TPC)b crossover)
taxane (n~200)

83% combination with anti-HER2 therapy

• Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,d
presence of visceral disease
• Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS
• Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety
a Advanced BC includes MBC and unresectable locally advanced/recurrent BC.
b TPC could have been single-agent chemotherapy, hormonal therapy, or HER2-directed therapy, or a combination of a HER2-directed therapy with a

chemotherapy, hormonal therapy, or other HER2-directed therapy.

c Study amended Sep 2012 (following EMILIA 2nd interim OS results) to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD.
d Excluding single-agent hormonal therapy.

BC, breast cancer; IV, intravenous; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; q3w, every 3 weeks.
First Interim OS Analysis
1.0
Observed 21% of targeted events

0.8
Proportion surviving

0.6

TPC T-DM1
0.4 (n=198) (n=404)
Median (months) 14.9 NE
No. of events 44 61
0.2
Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P=0.0034
Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<0.0000013
0.0
0 2 Second
4 6Interim8 OS Analysis
10 12 14 16
Time (months)
No. at risk:
TPC 198 169
HR=0.677, P=0.0007,
125 80 51 30 9 3 0
T-DM1 404 381
median OS 15.8m vs. 22.7m
316 207 127 65 30 7 0

44 patients in the TPC arm received crossover T-DM1 treatment after documented progression.
Unstratified HR=0.57 (P=0.004).
Algoritmo de tratamiento de CMM HER2+ 2015

• Pertuzumab + trastuzumab
1ª línea + taxano

2ª línea • T-DM1

• Laptinib-capecitabina
> 3ª línea • T-DM1 (si no se usó en 2ªL)