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Recomendaciones para el manejo multidisciplinar del complejo esclerosis

tuberosa

Article  in  Medicina Clínica · May 2016

DOI: 10.1016/j.medcli.2016.04.004

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2 authors:

Alfons Macaya Roser Torra

University Hospital Vall d'Hebron Fundació Puigvert
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Artículo especial

Recomendaciones para el manejo multidisciplinar del complejo

esclerosis tuberosa
Recommendations for the multidisciplinary management of tuberous sclerosis complex
Alfons Macaya a,∗,1 y Roser Torra b,∗,1 , en representación del Grupo Español Multidisciplinar de Expertos
en Complejo Esclerosis Tuberosa (GEM-CET)♦
a
Sección de Neurología Pediátrica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
b
Enfermedades Renales Hereditarias, Fundació Puigvert, IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, REDINREN, Barcelona, España

información del artículo

Historia del artículo:

Recibido el 3 de marzo de 2016
Aceptado el 5 de abril de 2016
On-line el xxx

Introducción Siguiendo los recientes avances en el conocimiento científico

El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad rara
(1/6.000-8.000), hereditaria, multisistémica y con un amplio espec-
tro fenotípico.
El protocolo diagnóstico-terapéutico adecuado del CET pre-
cisa de coordinación entre múltiples especialidades pediátricas y
del adulto: obstetricia, genética, neurología, nefrología, urología,
cardiología, oftalmología, psiquiatría, dermatología, odontología,
neumología y radiología.
Las presentes recomendaciones responden a la necesidad de
proporcionar pautas para facilitar un mejor conocimiento y acti-
tud diagnóstico-terapéutica multidisciplinar de la enfermedad,
un uso racional de las pruebas complementarias y el empleo
adecuado de los tratamientos disponibles. Su elaboración se ha
basado en el consenso de 15 expertos en CET, a fin de pro-
porcionar criterios de diagnóstico, tratamiento y seguimiento
específicos para cada manifestación, contando asimismo con el
punto de vista de la asociación de pacientes (tabla 1). Se especifi-
can niveles de evidencia de acuerdo con la metodología del Centro
para la Medicina Basada en la Evidencia (Universidad de Oxford)
(http://www.cebm.net/?o=1025).
∗ Autores para correspondencia.
Correos electrónicos: amacaya@vhebron.net (A. Macaya),
rtorra@fundacio-puigvert.es (R. Torra).
1
Ambos autores han contribuido por igual en el presente manuscrito.
♦
Los nombres de los componentes del Grupo Español Multidisciplinar de Expertos en
Complejo Esclerosis Tuberosa (GEM-CET) están relacionados en el anexo.
en el CET, estas recomendaciones pretenden armonizar el proceso
asistencial de esta enfermedad en España.
Diagnóstico clínico complejo esclerosis tuberosa
El CET es una enfermedad con gran variabilidad de expresión
fenotípica. No se conoce ningún hallazgo presente en todos los
pacientes ni signo patognomónico de esta enfermedad. El diag-
nóstico viene determinado por la presencia de criterios clínicos
definidos en consensos de expertos (tabla 2): se definen 11 crite-
rios mayores y 6 criterios menores1 que determinan 2 situaciones
diagnósticas:
• Diagnóstico definitivo: presencia de 2 criterios mayores o un cri-
terio mayor y al menos 2 menores
• Diagnóstico posible: presencia de un criterio mayor o al menos
2 criterios menores
La presencia de cualquiera de los síntomas y/o signos consi-
derados como criterios mayores y/o menores requiere la revisión
del resto de los criterios para establecer o descartar el diagnóstico
definitivo o posible de CET.
Estudio y asesoramiento genético
El CET sigue un patrón de herencia autosómica dominante con
penetrancia prácticamente completa y expresividad variable.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.04.004
0025-7753/© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Tabla 1 (biopsia de vellosidad corial o amniocentesis) para tranquilidad

Retos en la asistencia al CET: la perspectiva de la Asociación Nacional de Pacientes
de los padres, pero no el diagnóstico preimplantación.
de Esclerosis Tuberosa

• Mejorar la formación de profesionales sanitarios para reconocer las Recomendaciones

diferentes presentaciones del CET
• Acceso a diagnóstico rápido y a información clara y exhaustiva sobre la
enfermedad
• Protocolos de actuación consensuados que garanticen equidad de
diagnóstico, seguimiento y tratamiento
• Creación de equipos multidisciplinares para el enfoque multisistémico del
CET
• Creación de unidades de referencia en las comunidades con mayor
incidencia de la enfermedad
• Optimización de la transición para seguimiento en la edad adulta
• Acceso a ensayos clínicos y resultados de investigación en general
• Acceso equitativo a medicamentos huérfanos y productos sanitarios
CET: complejo esclerosis tuberosa.
El diagnóstico del CET es fundamentalmente clínico, pero la
detección de una mutación patógena en TSC1 o TSC2 confirma el
diagnóstico1 .
En un 10-25% de los casos no se logra identificar mutación, lo
cual no excluye el diagnóstico1 . El estudio genético es útil para la
confirmación precoz del diagnóstico, la prevención de complicacio-
nes y el asesoramiento genético preciso1 .
• Ofrecer asesoramiento genético a todas las familias con CET, inde-
pendientemente de la indicación o no del estudio genético y/o del
resultado del mismo. (A)
• Indicar estudio genético1 : ante sospecha diagnóstica sin crite-
rios de CET definitivos, especialmente en niños2 ; para ofrecer
asesoramiento genético preciso y considerar distintas opciones
reproductivas3 ; para ampliar asesoramiento genético a otros
miembros de la familia. (A)
• El análisis molecular debe incluir la secuenciación de regio-
nes codificadoras y regiones intrónicas (aceptoras y donantes
de splicing) del gen, que debe ser complementada con técnicas
que permitan detectar deleciones parciales o completas del gen
(MLPA o matriz-CGH). (B)
• Si se detecta una variante de significado incierto, debe inten-
tarse determinar su patogenicidad, bien mediante estudios de
segregación familiar, análisis in silico, bien, idealmente, estudios
funcionales. (B)
Manifestaciones neurológicas

Asesoramiento genético Las manifestaciones neurológicas aparecen en un 85% de los

pacientes con CET. La epilepsia afecta a un 80-96% de los casos,
• Progenitor afectado con mutación patógena identificada: riesgo seguida de diversas manifestaciones cognitivo-conductuales como
de recurrencia del 50%, sin poder predecir el grado de afectación trastorno de conducta (40-50%), trastorno por déficit de atención e
en un feto portador; indicado el diagnóstico genético preim- hiperactividad (30-55%), autismo (25-50%), déficit intelectual (30%)
plantación o el diagnóstico prenatal convencional (biopsia de y distimia o ansiedad (20-50%). La neuropatología muestra túberes
vellosidad corial). corticales y líneas de migración radial en sustancia blanca en el
• Progenitor afectado sin mutación identificada: riesgo incierto; 70-90%, nódulos subependimarios en el 80-90% y subependymal
por la posibilidad de mosaicismo somático podría alcanzar el 50%, giant cell astrocitomas (SEGA, «astrocitomas subependimarios de
pero no sería posible ofrecer diagnóstico genético preimplanta- células gigantes») en el 5-20%4 .
ción o prenatal y habría que recurrir a neuroimagen fetal. Epilepsia: Su presentación típica en el primer año de vida son los
• Progenitores no afectados y no portadores de mutación identifi- espasmos infantiles. Pese a la respuesta generalmente favorable a la
cada en un hijo afectado: riesgo de recurrencia por mosaicismo vigabatrina, suelen asociarse a un pronóstico cognitivo desfavora-
gonadal (2-3%)2,3 ; indicado el diagnóstico prenatal convencional ble. Las crisis focales en niños y adultos deben tratarse según guías
de práctica clínica en epilepsia con otros fármacos antiepilépticos,
dieta cetogénica, estimulación del nervio vago o cirugía en casos
Tabla 2
Criterios para el diagnóstico de complejo esclerosis tuberosa seleccionados. Está en estudio el efecto antiepileptogénico de los
inhibidores mTOR, eficaces en un 50-60% de los casos en estudios
Criterio diagnóstico genético
abiertos5 . La cirugía resectiva del área epileptogénica tiene su
La identificación de una mutación patogénica de TSC1 o TSC2 implica
diagnóstico definitivo de CET
papel en casos refractarios a la medicación, alcanzando resultados
del 59% libres de crisis6 . Para las crisis frontales bilaterales o las
Criterios clínicos
atónicas, la callosotomía parcial proporciona libertad de crisis en
Criterios mayores
Máculas hipomelanóticas (≥ 3, al menos de 5 mm de diámetro) un 67% y la total en un 90% de casos7 .
Angiofibromas (≥ 3) o placas cefálicas fibrosas Tumores del SNC: Mientras que los túberes y los nódulos sube-
Fibromas ungueales (≥ 2) pendimarios son lesiones estables, los SEGA pueden crecer, en
Placa chagrín especial durante las 2 primeras décadas, y originar hidrocefalia
Hamartomas retinianos múltiples
Displasias corticales (incluye túberes y líneas de migración radial de
aguda. Constituyen la principal causa de mortalidad por CET en la
sustancia blanca cerebral) infancia y adolescencia. El diagnóstico precoz facilita el tratamiento
Nódulos subependimarios médico o quirúrgico, por lo que se recomiendan controles radioló-
Astrocitoma subependimario de células gigantes gicos periódicos8 , más estrictos en lesiones de diámetro superior
Rabdomiomas cardiacos
a 1 cm, marcado realce con contraste, localización próxima a los
Linfangioleiomiomatosis
Angiomiolipomas (≥ 2) (la asociación de linfangioleiomiomatosis y forámenes de Monro, calcificación incompleta o crecimiento entre
angiomiolipomas renales sin otros criterios no se considera suficiente 2 pruebas sucesivas. El tratamiento de elección es quirúrgico y suele
como únicos criterios mayores para el diagnóstico definitivo de CET) ser curativo. Los inhibidores mTOR están indicados en casos no
Criterios menores tributarios de cirugía y se ha demostrado su eficacia mantenida
Lesiones cutáneas en confeti
Defectos en esmalte dental (> 3)
durante al menos 5 años9 .
Fibromas orales (≥ 2) Menos frecuentemente pueden verse tumores de la glándula
Parches retinianos acrómicos pineal, glioblastomas multiformes, espongioblastomas, ependimo-
Quistes renales múltiples mas o neurinomas. Se han descrito aneurismas de la circulación
Hamartomas extrarrenales
intracraneal, donde afectan principalmente a la carótida interna10
CET: complejo esclerosis tuberosa. y quistes aracnoideos en hasta un 5% de los casos.

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El trastorno neuropsiquiátrico asociado a CET tiene una pre-
valencia del 90%. Se le adscriben 5 dimensiones: Psiquiátrica,
Conductual, Intelectual, Académica, Neuropsicológica y Psicosocial.
Existen «checklists»11 en proceso de validación en nuestro país para
el cribado de estos síntomas que, al permanecer infradiagnostica-
dos, son causa de discapacidad adicional en los pacientes con CET
y sus familias.
Recomendaciones
• En niños menores de un año con CET y espasmos infantiles o
crisis focales se debe iniciar tratamiento con vigabatrina, con
tratamiento hormonal o glucocorticoideo de segunda línea. (A)
• La elección del fármaco antiepiléptico en niños menores de un año
y adultos con CET y crisis focales debe seguir las recomendaciones
de guías de práctica clínica de epilepsia reconocidas. (A)
• La cirugía de la epilepsia debe considerarse en pacientes con CET
y epilepsia focal refractaria a tratamientos médicos. (B)
• Deben efectuarse controles de resonancia magnética (RM) cere-
bral cada 1-3 años para monitorizar aparición o crecimiento de
SEGA a lo largo de las 2 primeras décadas de la vida. (D)
• La cirugía es el tratamiento de elección en tumores únicos y rese-
cables, con inserción de derivación de LCR cuando sea necesario.
(D)
• Los inhibidores mTOR son de elección en caso de tumores múlti-
ples, no resecables o ante contraindicación de cirugía. (D)
Manifestaciones renales
La afectación renal del CET consiste en angiomiolipomas (AML),
quistes y tumores. Los AML renales son tumores benignos formados
por vasos anómalos, tejido muscular liso inmaduro y adipocitos12 .
Suelen ser bilaterales y múltiples, pueden detectarse por ecografía,
tomografía computarizada (TC) o RM y su incidencia aproximada
en el CET es del 55-75% en función de la edad12 . El riesgo de rotura
y hemorragia espontánea se relaciona generalmente con el tamaño
del AML, siendo especialmente frecuente cuando supera los 3 cm
o existen microaneurismas > 5 mm. La tasa de crecimiento de los
AML varía entre sujetos y entre tumores. Los quistes son relati-
vamente frecuentes pero no suelen dar problemas excepto en un
2-3% de pacientes con CET quienes tienen en realidad un síndrome
de genes contiguos con una deleción que implica a los genes TSC2 y
PKD1, adyacentes en el cromosoma 16p13.313 . Este síndrome oca-
siona CET asociado a poliquistosis grave con nefromegalia quística
al nacimiento, hipertensión e insuficiencia renal crónica terminal
hacia la segunda década de la vida. Exceptuando este síndrome, la
mayoría de las lesiones renales en niños con CET son silentes, si
bien la afectación aumenta con la edad. La incidencia de carcinoma
renal en el CET es similar a la de la población sana12 . Sin embargo, los
tumores se diagnostican a edad más temprana y presentan una gran
variedad histológica (tumores de células claras, papilares, cromó-
fobos y oncocitomas), aunque suelen ser de agresividad baja. Se ha
demostrado la eficacia y seguridad del everolimus en el tratamiento
de los AML14,15 siendo aceptado como primera línea terapéutica
cuando hay riesgo de hemorragia16 .
Recomendaciones
• Controlar evolutivamente la afectación renal de los pacientes
pediátricos con CET. (C)
• Medir la presión arterial y función renal de forma periódica en
adultos o niños con síndrome de genes contiguos (anual en ausen-
cia de insuficiencia renal). En niños pequeños con formas graves
suele ser necesario asociar varios fármacos antihipertensivos. (B)
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3
• En caso de hipertensión arterial usar un antagonista del sistema
renina-angiotensina pero evitar inhibidor de la enzima conver-
sora de angiotensina si se administra un inhibidor de mTOR. (C)
• Realizar RM abdominal en el momento del diagnóstico del CET
con el fin de identificar AML pobres en grasa que no se ven bien
por ecografía (ECO) o TC.(B)
• Posteriormente se puede personalizar el seguimiento
anual/bianual con RM/ECO/TC según características del paciente
y de las lesiones. En niños se priorizarán la ECO/RM para evitar
la radiación acumulada.(B)
• Realizar angioTC para descartar la presencia de microaneurismas
en AML > 3 cm.(D)
• Para AML con riesgo de hemorragia (≥ 3 cm) se debe valorar tra-
tamiento con inhibidores de mTOR como primera opción (B)
• La actitud conservadora en AML > 3 cm es una opción a discutir
con el paciente dado el riesgo de hemorragia espontánea.(C)
• La embolización es la técnica de elección en caso de hemorragia
aguda. Si no se dispone de medios se realizará nefrectomía parcial
o total. (C)
• La embolización selectiva con administración de glucocorticoi-
des para evitar el síndrome postembolización es una segunda
línea terapéutica en tumores > 3 cm, así como los tratamientos
dirigidos con ablación por energía. Si estos últimos no estuvieran
disponibles, puede optarse por la nefrectomía parcial. Debe evi-
tarse en la medida de lo posible cualquier técnica que elimine
parénquima renal funcionante dada la condición de «crónico»,
«múltiple» y «bilateral» de los AML. (C)
• Ante la duda de benignidad de una lesión renal en CET se reco-
mienda realizar una punción biopsia diagnóstica (C).
• Si se diagnostica un tumor maligno renal, las opciones irán
encaminadas a salvaguardar la mayor cantidad de parénquima
posible.
Manifestaciones pulmonares
El daño pulmonar característico en pacientes con CET es la lin-
fangioleiomiomatosis (LAM), que también puede presentarse de
forma esporádica. Se caracteriza por la proliferación de células mus-
culares lisas atípicas en el intersticio pulmonar y por la destrucción
del tejido en forma de quistes. Conlleva pérdida progresiva de la
función pulmonar y, en fases avanzadas, hipoxemia. Ocurre más
frecuentemente en mujeres, afectando al 30-50% de las mismas.
Un valor en sangre del factor de crecimiento del endotelio vascular
D > 900 pg/ml es muy indicativo de LAM17 .
La disnea de esfuerzo, que suele aparecer en la 3.a -4.a década,
es el síntoma más frecuente de LAM. El neumotórax es una compli-
cación frecuente (un tercio de los pacientes) y rara el quilotórax18 .
Otras manifestaciones menos frecuentes son la hiperplasia multi-
focal micronodular de neumocitos, normalmente asintomática, y el
tumor benigno pulmonar de células claras.
Las pruebas complementarias para el estudio de la LAM son la
TC de alta resolución de tórax y la función pulmonar (espirome-
tría y difusión del monóxido de carbono). La espirometría muestra
un patrón obstructivo que permite monitorizar el curso de la
enfermedad.
El tratamiento de la LAM incluye: medidas generales (vacu-
nación antigripal y antineumocócica), tratamiento farmacológico
(broncodilatadores e inhibidores mTOR), tratamiento de las com-
plicaciones y trasplante pulmonar en fases avanzadas (difusión del
monóxido de carbono < 35%, disnea grado iii-iv, necesidad de oxi-
genoterapia continua) de la enfermedad19 .
Recomendaciones
• Se debe realizar una TC de alta resolución de tórax como cribado
de LAM en mujeres con CET a los 18 años y cada 5-10 años si
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es negativo o a cualquier edad en presencia de sintomatología
respiratoria. A los varones con CET solo se debería realizar en
presencia de síntomas respiratorios.
• Los inhibidores mTOR podrían estar indicados en pacientes con
LAM progresiva.
Manifestaciones cardiovasculares
La mitad de los pacientes con CET tienen uno o más rab-
domiomas cardiacos20 . Son tumores localizados en las paredes
ventriculares y/o septo interventricular y son más frecuentes
en genotipos TSC2. Pueden ser sintomáticos cuando por su
tamaño o localización causan obstrucción intracardiaca, arritmias
supraventriculares o ventriculares o, raramente, bloqueo auricu-
loventricular. Se observan fácilmente por ecocardiografía, técnica
diagnóstica de elección, aunque en algunos pacientes pueden ser
necesarias la RM o la TC. Pueden diagnosticarse prenatalmente
durante el cribado por ecografía fetal. La mayoría de los pacien-
tes tienen buen pronóstico, puesto que los rabdomiomas tienden a
involucionar espontáneamente. Su rara aparición o crecimiento en
la adolescencia justifica el seguimiento ecocardiográfico en CET.
El tratamiento quirúrgico está indicado ante obstrucción
intraventricular grave. Las arritmias cardiacas son casi siempre
benignas, pero pueden requerir fármacos antiarrítmicos. En casos
graves puede recurrirse a la ablación con radiofrecuencia o la inser-
ción de marcapasos21 .
Recomendaciones
• El hallazgo de rabdomiomatosis cardiaca obliga a descartar el
diagnóstico de CET. (D)
• La ecocardiografía está indicada en todo niño con sospecha de
CET. (D)
• En el momento del diagnóstico, debe realizarse un ECG de
12 derivaciones y repetirse cada 3-5 años. (D)
• Existe indicación quirúrgica en pacientes con obstrucción intra-
ventricular grave. (D)
• Las arritmias cardiacas y los defectos de conducción deben tra-
tarse de forma similar a las de los niños sin CET. (D)
Manifestaciones dermatológicas y dentales
Las lesiones cutáneas suelen ser un signo guía en el diag-
nóstico del CET1,22 . Las máculas hipomelanóticas son el signo
cutáneo más precoz y frecuente (95%) del CET. Debe haber 3 o más
lesiones > 5 mm de diámetro. La presencia de un mechón blanco
(poliosis) en el cuero cabelludo equivale a una de estas lesiones.
Los angiofibromas son 3 o más pápulas eritematosas que aparecen
en la zona central de la cara sobre los 3 años y aumentan su expre-
sividad clínica paulatinamente. Son el segundo signo cutáneo más
frecuente (75%). Las placas fibrosas, de tono rosado o parduzco,
son de tamaño y forma variable y se localizan en cuero cabelludo
y/o cara. Aparecen en una edad variable en el 18% de los casos.
La placa chagrín es una lesión de tono blanquecino o de la piel
normal, ligeramente sobreelevada y con aspecto de piel de naranja,
localizada preferentemente en la región lumbosacra de la espalda.
Su prevalencia aumenta con la edad y está presente hasta en un
48% de los pacientes. Los fibromas ungueales aparecen durante la
adolescencia y consisten en 2 o más lesiones nodulares de tono
rosado que se originan en la zona proximal de la uña, sobre todo de
los pies y pueden sangrar, doler y/o distorsionar el crecimiento de
la uña. Los fibromas gingivales aparecen durante la infancia y son
2 o más nódulos o placas que aparecen en las encías, la mucosa oral,
el paladar y la superficie dorsal de la lengua. Las máculas hipocró-
micas en confeti son lesiones poco frecuentes (3%), milimétricas,
habitualmente localizadas en parte distal de las extremidades. Los
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pits dentales consisten en 3 o más pequeñas depresiones irregular-
mente distribuidas en la superficie anterior de los dientes incisivos
y caninos que están presentes en más de la mitad de los pacientes.
Recomendaciones
• Es necesaria la evaluación dermatológica y odontológica minu-
ciosa al diagnóstico tanto en niños como en adultos. (E)
• Dada la distinta cronología de aparición de los criterios cutáneos,
se recomienda revisión anual dermatológica al menos durante la
infancia. (E)
• Se recomienda la revisión odontológica cada 6 meses en niños
y la realización de una ortopantomografía a los 6-7 años para
descartar quistes mandibulares (o antes si existe asimetría o alte-
raciones en la salida de los dientes). (E)
• Es aconsejable utilizar la luz de Wood en niños con convulsiones
y un examen de la piel negativo bajo la luz solar. (E)
• Es imprescindible la confirmación histológica de las lesiones cutá-
neas en los casos de CET sin diagnóstico definitivo. (E)
• Las lesiones desfigurantes o sintomáticas pueden tratarse con
distintos métodos (láser colorante pulsado o ablativo, cirugía o
inhibidores del mTOR tópicos u orales) pero la recurrencia de las
lesiones es habitual. (E)
Otras manifestaciones
Lesiones oculares: Los hamartomas retinianos afectan al 30-50%
de los pacientes con CET y son un criterio mayor en caso de 2 o
más lesiones. La lesión típica en «palomita de maíz» es fácilmente
reconocible en la papila, pero son más frecuentes las formas pla-
nas semitransparentes localizadas en la retina media y en el polo
posterior. La mayoría de las lesiones permanecen estables y son
asintomáticas. No obstante, se han descrito casos de crecimiento
y malignización23 . Las manchas acrómicas retinianas ocurren en el
40% de los pacientes y se consideran un criterio diagnóstico menor1 .
Afectación del sistema endocrino: Se han descrito hamartomas
en glándulas adrenales, pituitaria, páncreas, gónadas y tiroideos,
normalmente asintomáticos1 . Los tumores pancreáticos neuro-
endocrinos parecen ser más frecuentes en CET, aunque no son
considerados un criterio diagnóstico por el momento.
Manifestaciones gastrointestinales: Un 10-25% de los pacientes
con CET presentan AML hepáticos. Los pólipos rectales han sido
eliminados recientemente como criterio menor de CET por su
inespecificidad1 .
Lesiones óseas: Los quistes óseos, considerados durante mucho
tiempo un criterio menor diagnóstico, fueron eliminados en el
último consenso de 20121 debido a su inespecificidad. Las lesiones
escleróticas óseas, detectadas en raquis al realizar TC pulmo-
nar o RM abdominal, son muy frecuentes en CET y suelen ser
asintomáticas24 . Es importante conocerlas ya que podrían con-
fundirse con metástasis osteoblásticas. También se ha descrito de
forma rara la afectación ósea en forma de displasia fibrosa.
Cordoma: es un tumor raro que parece ser ligeramente más fre-
cuente en CET. Los cordomas asociados a CET aparecen mucho más
precozmente, afectan con mayor frecuencia al sacro y son menos
agresivos que los cordomas esporádicos25 .
Recomendación
• Es aconsejable un control anual del fondo de ojo. (B)
Aspectos prácticos del tratamiento del complejo esclerosis
tuberosa con inhibidores de mTOR
La conferencia internacional de consenso sobre CET de 201216
reconoció el uso de los inhibidores de mTOR en el tratamiento
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de la enfermedad. El documento de consenso propone la utiliza-
ción de inhibidores de mTOR como tratamiento de primera línea
del SEGA y AML renales y recomienda su uso en la LAM pulmo-
nar. También menciona la evidencia preliminar de la utilidad de
los inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores de otros
tejidos, angiofibromas faciales, epilepsia y trastornos neurocon-
ductuales. En la actualidad solo el everolimus está aprobado para
el tratamiento de SEGA y AML en el CET (http://www.aemps.
gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar) y, en EE. UU.,
recientemente se ha aprobado el sirolimus para el tratamiento
de LAM. Las dosis deben individualizarse según el perfil del
paciente9,14,26 : la toma concomitante de fármacos inductores hepá-
ticos puede requerir incrementos del 50-100% inhibidor de mTOR.
El everolimus y el sirolimus son bien tolerados en pacientes con
CET y presentan efectos secundarios parecidos. Son frecuentes las
aftas orales y la hipercolesterolemia, en general leves, así como la
microalbuminuria, el aumento de LDH y la microcitosis con cierto
grado de anemia. En el ensayo clínico EXIST2 (everolimus para AML)
alrededor de un 13% de las mujeres presentaron amenorrea, que
se autolimitó14 . La neumonitis no infecciosa se observa muy rara-
mente. Se han notificado casos de elevaciones de creatinina sérica,
normalmente leves, y proteinuria. Se recomienda consultar la ficha
técnica para conocer más en detalles los efectos adversos asocia-
dos a cada fármaco. En cuanto al efecto inmunosupresor, se ha
comprobado que la frecuencia, gravedad y tipos de infección son
parecidos entre los grupos tratamiento y placebo27 y sin variación
a largo plazo28 . Debido a su efecto antiproliferativo, puede haber
problemas de cicatrización tras cirugía29 .
Recomendaciones
• La dosis inicial recomendada de everolimus en el tratamiento del
SEGA es de 4,5 mg/m2 /día. (A)
• En la práctica se empieza con 2-2,5 mg (10-25 kg), 5 mg
(25-40 kg), 7,5 mg (40-55 kg) y 10 mg (> 55 kg) cada mañana. Se
recomiendan dosis más bajas en lactantes de menos de 10 kg e
incluso dosis a días alternos o 2-3 dosis semanales según efec-
tos adversos. Para sirolimus la dosis inicial es 1,5 mg/m2 /día.
(C)
• El intervalo terapéutico de ambos fármacos se estima en
5-15 ng/ml. Se aconseja determinar niveles 2 semanas después
del inicio del tratamiento o cambios de dosis del inhibidor u otros
medicamentos y luego cada 3-6 meses. (A)
• La dosis inicial para el tratamiento de AML con everolimus es
10 mg/día (A).
• Es recomendable la monitorización periódica de niveles plasmá-
ticos y mantenerlos entre 5-15 ng/ml. (A)
• No hay recomendación específica para determinar la respuesta.
No debe esperarse una marcada reducción del componente cal-
cificado pero sí del componente de los tejidos blandos.
• Deben controlarse hemograma, función hepática, renal, microal-
buminuria/proteinuria y, colesterol. Si existen efectos adversos
se pueden reducir las dosis o interrumpir el tratamiento según la
gravedad. (A)
• Se recomienda tratar las aftas orales mediante soluciones anesté-
sicas con lidocaína o glucocorticoides tópicos con triamcinolona.
(D)
• Si son graves o frecuentes se puede añadir el suplemento natural
levo-leucina o reducir la dosis del fármaco (D).
• Se recomienda tratar la hipercolesterolemia modificando los
hábitos dietéticos y, si es necesario, mediante administración de
estatinas. (D)
• Se aconseja mantener el tratamiento durante las infecciones
víricas comunes sin síntomas preocupantes que no requieren tra-
tamiento específico. Debe suspenderse cuando no se dan estas
Cómo citar este artículo: Macaya A, Torra R. Recomendaciones para el manejo multidisciplinar del complejo esclerosis tuberosa. Med
Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.04.004
5
condiciones o ante infecciones menos comunes, hasta la resolu-
ción del proceso. (D)
• El tratamiento de la neumonitis no infecciosa incluye ajustes
de dosis y/o interrupción temporal o discontinuación del trata-
miento según la gravedad de los síntomas. (D)
• Están contraindicadas las vacunas vivas durante el tratamiento. Si
alguna es necesaria, hay que suspender el medicamento al menos
2 semanas antes y 2 semanas después para garantizar su seguri-
dad y respuesta óptima. Están permitidas vacunas atenuadas. La
vacuna anual antigripal está recomendada. (D)
• Se recomienda la suspensión del tratamiento una semana antes
de un procedimiento quirúrgico y reintroducirlo cuando se dé una
correcta cicatrización. (D)
Transición del paciente pediátrico con complejo esclerosis
tuberosa a la edad adulta
Los pacientes afectos de CET precisan un seguimiento multidis-
ciplinar en un hospital pediátrico y que continúe en una unidad
de adultos referente en esta enfermedad. En la práctica nos encon-
tramos con la dificultad para identificar unidades de adultos con
experiencia en CET, resultando de todo ello la pérdida de continui-
dad en el seguimiento integral de estos pacientes a lo largo de su
vida. Tanto los pacientes como las familias se sienten muchas veces
desorientados, desprotegidos al dejar atrás a su equipo referente y
esto genera mucha ansiedad.
Dada la alta incidencia de manifestaciones neurológicas y
comorbilidad neuropsiquiátrica que padecen planteamos que este
proceso de transición debe ser coordinado por un neuropediatra
que tenga un conocimiento específico de la enfermedad y pueda
establecer el vínculo en el proceso de transición del paciente de
acuerdo con las manifestaciones prevalentes de la enfermedad al
momento del traslado con otros profesionales experimentados de
diferentes especialidades de adultos. Se debería planificar la tran-
sición en un momento de estabilización del paciente entre los 14 y
18 años30 .
Recomendaciones
• Es necesario establecer un protocolo de transición del paciente
con CET a la unidad de adultos, donde se resuman todos los datos
relevantes del historial clínico facilitando la coordinación de los
especialistas que intervienen en su cuidado en cada etapa de la
enfermedad (tabla 3).
• Asimismo, es crítica la participación activa del paciente y sus
familiares durante todo el proceso de transición y seguimiento
multidisciplinar.
Conflicto de intereses
AM y RT recibieron honorarios de Novartis Farma por testimonio
de expertos y conferencias.
Anexo. Grupo Español Multidisciplinar de Expertos
en Complejo Esclerosis Tuberosa (GEM-CET)
Gema Ariceta, Hospital Universitari Vall d’ Hebron; Susana Boro-
nat, Hospital Universitari Vall d’Hebron; Jaume Campistol Plana,
Hospital Sant Joan de Déu; Álvaro Casanova Espinosa, Hospital Uni-
versitario del Henares; Sixto García-Miñaúr, Hospital Universitario
La Paz; Ángela Hernández-Martín, Hospital Infantil Universitario
Niño Jesús; Darcy A. Krueger, MD, Cincinnati Children’s Hospital
Medical Center; Javier López-Pisón, Hospital Universitario Miguel
Servet; Yolanda Angélica Palomo Castaño, Presidenta de la Asocia-
ción Nacional de Esclerosis Tuberosa; Fredy Hermogenes, Hospital
G Model
MEDCLI-3616; No. of Pages 6 ARTICLE IN PRESS
6 A. Macaya, R. Torra / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx

Tabla 3 3. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet.

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