80 I INTISARI PATOLOGI

5
KELAINAN GENETIK
KLASIFIKASI Alkaptonuria
KELAINAN SITOGENETIK "Lysosomal Storage Disease "
MENYANGKUT AUTOSOM "Glycogen Storage Dlsease "
Trisomi. 21 (Sindroma Down) Phenylketonuria (PKU)
Trisomi lain Galactosemia
Sindroma Cri du Chat KELAINAN "SEX-LINKED (X-LINKED)''
KELAINAN SITOGENETI K YANG Penyakit Fabry
MENYANGKUT KROMOSOM Sindroma X yang Mudah Pecah
SEKS ("Fragile X Syndrome")
Sindroma Klinefelter
KELAINAN DENGAN BANYAK
Sindroma XYY
FAKTOR YANG DITURUNKAN
Sindroma Turner
KELAINAN DENGAN BERBAGAI
H ermaf rod it d a n P se u doh ermaf rodit
LATAR BELAKANG GENETIK
KELAINAN MENDELIAN
EHLERS-DANLOS SYNDROME (EDS)
DASAR BIOKIMIA KELAINAN
PENYAKIT YANG DIDIAGNOSIS
MENDELIAN
DENGAN METODE DNA
KELAINAN AUTOSOMAL DOMINAN
Sindroma Martan
REKOMBINAN
Neurofibromatosis PENYAKIT-PENYAKIT GENETIK

Pe nyakit von Hi ppel - Li nd au Diagnosis Gen Langsung

F ami I i al Hype rchol esterol em ia (F H) Diagnosis Gen Tidak Langsung:
KELAINAN AUTOSOMAL RESESI F Melacak Gen
Albinisme PENYAKIT-PENYAKIT INFEKSIUS
 KELAINAN GENETIK T 81

KLASIFIKASI o Keseimbangan timbal balik, yaitu pertu-

l. Kelainan Kromosom (sitogenetik).
2. Kelainan Mendelian.
3. Kelainan Multifaktorial.
KELAINAN SITOGENETIK
Ini dapat disebabkan oleh
o Perubahan jumlah kromosom.
karan materi kromosom antara dua kro-
mosom tanpa ada yang mendapatkan lebih
atau kekurangan materi genetik.
o Fusi Robertsonian (sentrik), yaitu trans-
lokasi timbal balik antara dua kromosom
akrosentrik melibatkan lengan pendek
salah satu kromosom dan lengan paniang
.

kromosom yang lain, pemindahan segmen

o Perubahan struktur kromosom.
seperti ini membentuk satu kromosom
JENIS UMUM KELAINAN JUMLAH besar abnormal dan satu yang sangat kecil.
o Monosomi, berkaitan dengan kromosom nor- Kromosom yang sangat kecil ini biasanya
mal kurang satu ii:r- ii. hilang. Translokasi seperti ini merupakan
o Trisomi, berkaitan dengan satu kromosom predisposisi pembentukan gamet abnormal
ekstra i;l:: * i). (tidak seimbang).
. Mosaik, berkaitan dengan satu atau lebih o Isokromosom.Terbentuk jika sentromer mem-
populasi sel, beberapa dengan komplemen belah secara transversal bukan longitudinal.
kromosom normal, lainnya kelebihan atau o Penghilangan. Htlangnya segmen terminal
o kekurangan kromosom. atau interstisial suatu kromosom.

Kelainan jumlah kromosom disebabkan o Pembalikan. Penpsunan kembali dua poto-

kesalahan selama pembelahan sel. Monosomi ngan kromosom, diikuti oleh pembalikan dan

dan Trisomi biasanya karena kromosom tidak penggabungan kembali segmen yang terputus.

terpisah selama gametogenesis (pembelahan o Kromosom cincin.Hilangnya dua ujung yang

meiotik pertama), sedangkan mosaik terjadi terkena, diikuti fusi ujung yang rusak.
pada kesalahan mitosis dalam zigot. Autosom
monosomi atau trisomi biasanya menyebabkan KELAINAN SITOGENETIK YANG
kematian fetus dini dan abortus spontan, semen- MENYANGKUT AUTOSOM
tara ketidakseimbangan serupa pada kromosom
seks mempunyai toleransi lebih baik. Trisomi 27 (Sindroma Down)
'
PENYIMPANGAN STRUKTUR Kelainan kromosom yang tersering (1 dari 700
kelahiran)
KRoMOSOM (Gb. s.1)
o Translokasi dalam pemindahan satu segmen GAMBARAN KARIOTIPIK
kromosom yang satu ke lainnya, yaitu sebagai o Sekitar 95olo mempunyai kromosom 21 elstra
berikut: atau tambahan yang lengkap i'1,:, )iY" * *, '
82 I INTISARI PATOLOGI

T
3C GfD ilF'1re @€ffinr
f
{ex f
*ffi€ffiffiffiffi reffiffi L*wl

t-_ rb.;- e*ffiD

f

*wlnl
^f\
5#
tir!J* !i i ii n t!1 i:il :: i.;:i.t:r i,iii :,lt irj i,::i',:

lr Yl{'r}
{::3ffi J-gF '€F t -D
rl 4
re€l {Bfi
Gambar 5.1. Jenis-jenis pen,'usunan kromosom.

Insidens bentuk
ibu (1 dalam 1550 kelahiran dari wanita di
bawah usia 20 tahun, meningkat menjadi
' dalam 25kelahiran dari wanita di atas usia 45
tahun). Pada 80o/o kasus-kasus
tambahan berasal dari ibu.
o Varian translokasi sampai 4olo kasus, mem-
punyai materi kromosom tambahan yang
diturunkan dari kromosom orangtua yang
mengandung translokasi lengan panjang kro-
moSom 2 1 ke krom osom 22 atau 14 (misalnya
.l.i:. !,1-.. i'i, r
i,:'l Karenaovumyang i
dibuahi mempunyai dua autosom2I normal,
fragmen kromosom yang mengalami trans-
lokasi memberikan tiga gen dengan ukuran
ini sangat dipengaruhi usia yang sama sebagai trisomi 21. Kasus seperti rnt
sering bersifat familial karena orangtua adalah
1 pembawa translokasi Robertsonian.
Varian mosaik sekitar 1.o/o dari semua kasus,
ini kromosom mempunyai sel-sel campuran dengan jumlah
kromosom normal dan kromosom 21 tam-
bahan.
GAMBARAN KLINIK
Profil wajah: mendatar dengan fisura pal-
pebra miring dan lekukan epikantik.
ir'r,..t"]
Retardasi mental berat.
Penyakit jantung kongenital, terutama defek
septum.
 KELAINAN GENETIK I 83

o Risiko mendapat leukemia akut sangat me- dengan inaktivasi kromosom X, diterangkan
ningkat. dengan hipotesis Lyon.
o Infeksi serius. o Semua kecuali satu kromosom X inaktif
o Penyakit Alzheimer prematur pada yang secara genetik.
dapar bertahan hidup sampai usia di atas 35 o Inaktivasi acak kromosom X ayah atau ibu
tahun. timbul pada embriogenesis dini dan menye-
c Harapan hidup rata-rata 30 tahun. babkan terbentukn ya badan Bar r.
o 'Wanita normal yaitu mem-
adalah mosaik,
Trisomi Lain punyai dua populasi set: satu dengan X ayah
inaktif danyanglain dengan X ibu inaktif.
Trisomi 18 (sindroma Edward) dan trisomi 13
Karena penyimpangan jumlah kromosom
(sindroma Patau) timbul tidak sesering trisomi
X (tambahan atau kekurangan) berkaitan dengan
21. Bayi yang terkena mendapat malformasi
abnormalitas somatik dan gonad, maka hipo-
berat dan biasanya meninggal dalam tahun per-
tesis Lyon dimodifikasi sebagai berikut:
tama kehidupan.
o Kedua kromosom X diperlukan untuk game-
togenesis normal, X inaktif secara selektif
Sindroma Cri du Chat
diaktifkan kembali dalam set germinal selama
KARIOTIPE. Penghilangan lengan pendek pembentukan gamet.
4rromosom:i i:il:' . I o Inaktivasi X meluangkan daerahtertentu pada
GAMBARAN KLINIK kromosom untuk oogenesis.
o Tangisan seperti suara kucing.
o Retardasi mental berat. Sindroma Klinefelter
o Penyakit jantung kongenital.
Definisi Hipogonadisme pria berkaitan dengan
o Beberapa dapat bertahan hidup sampai dewasa.
dua arau lebih kromosom X dan paling sedikit
satu kromosom Y (mungkin lebih).
KELAINAN SITOGENETIK YANG KARIOTIPE. j,r', :.,.:,t adalah yang ter-
MENYANGKUT KROMOSOM sering (80% kasus),lainnya adalah mosaik (misal-
SEKS nya.i i,r, li.:.','t,: :",:t:').
Ketidak-seimbangan kromosom seks mempunyai GAMBARAN KLINIK
toleransi yang lebih baik daripada ketidak- o Penyebab utama infertilitas pria.
seimbangan autosom yang sama, dan karenanya o Postur tubuh eunuchoid.
keiainan kromosom seks lebih sering daripada c Retardasi mental minimal atau tidak ada.
kelainan autosom (Tabel 5.1). Ringannya sifat c Tidak terdapat tanda-tanda seksual sekunder
penyimpangan kromosom X sebagian berkaitan pria.
A4 I INTISARI PATOLOGI

Tabel 5.1. KELAINAN YANG BERKAITAN DENGAN KROMOSOM SEKS

Sindroma Klinefelter 47,XXY 1 dalam 850 Sedikit L. Atrofi testis dan azoospermra
46,YY/47,W kelahiran meningkat 2. Postur tubuh Eunuchoid
laki-laki 3. Panjang telapak kaki
-
os pubis bertambah
4. Ginekomastia
5. Distribusi rambut seperti wanita

I-aki-laki dengan Y 47,XW 1 dalam 1000 Normal 1. Fenotip normal

ganda kelahiran 2. Sebagian besar tingginya lebih
laki-laki dari2 meter
3. Tingkah laku agresif
meningkat(?)

Sind.ronwTurner 45,X 1 daiam 3000 Normal L Bertubuh pendek

(Disgenesis Gonad) kelahiran 2. Amenore primer
PeremPuan
' 3. Infertilitas
Kromosom X kedua 46, XXp- Normal
1cct 46, XXq- Normal 4. Leher lebar ("webbing of neck")
5. Cubitus valgus
46, X, i(Xq) Normal 6. Limfedema perifer
7. Dada lebar dan jarak puting
susu jauh
Mosaik 45,x/46,xx Normal 8. Garis rambut posterior rendah
9. Nelrrs pigmentosus
10. Koarktasio aorta

o Ginekomastia, penyebaran rambut sePerti o Beberapa mempunyai kesulitan tingkah laku

wanita. (agresif, antisosial, bersifat impulsif).
o Atrofi testis dengan hiperplasia sel Leydig.
o Kadar FSH dan estrogen plasma meningkat, Sindroma Turner
kadar testosteron rendah. Definisi Hipogonadisme pada fenotip wanita
disebabkan monosomi lengkap atau Parsial kro-
Sindroma )(YY mosom X.
o Biasanya berpostur tinggi, fenotip normal.

. KARIOTIPE
o Tersering li.'i-, (57o/o kasus).
r .ei;,, X, ii-a"rj (isokromosom lengan panlang
dengan penghilangan lengan pendek).
. Mosaik, misalnya
GAMBAFAN KLlNlK. Mempunyai jarak
derapt abnormalitas yang luas, tergantung pada
kariotipe; 4i" .Y,. adalah yang paling berat. Gam-
baranyangkhas adalah:
o Limfedema leher, tangan dan kaki.
o Leher melebar ("webbing of neck").
o Bertubuh pendek.
o Dada lebar dan jarak puting susu jauh.
o laki karena sintesa androgen menurun atau resis-
Amenore primer.
o Kegagalan perkemban gan payudara.
o Genitalia eksterna infantil.
+o Ovarium atrofi berat dan fibrotik.
o Penyakit jantung kongenital, terutama koarkta-
sio aorta.
H e rmafrodit d a n Pseudohe rm afrod it
ERMAFRODIT SEJATI. Mempunyai ova-
H "!t'r::{ ! r:r
rium dan testis, dapat berupa kombinasi ovotes-
tis atau dengan satu gonad pada setiap sisi. Dua
pertiga mempunyai kariotipe 46, XX dengan
translokasi kromosom Y ke kromosom X, atau
suatu autosorn. Sisanya yang satu peniga adalah
monaik (misalnya XX/XXY) di mana ada sel
yang mengandung Y.
PSEUDOHERMAFRODIT. Mempunyai
tanda-tanda seksual fenotip yang tidak sama
dengan gonadnya.
KELAINAN GENETIK I 85
PSEUDOHERMAFRODIT WANITA. Mem-
punyai kariotipe 4i:" :\n. Ovarium dan genitalia
interna normal tetapi genitalia eksterna dapat
berarti dua atau bersifat kelakilakian. Penyebab
tersering adalah selama gestasi papar^n terhadap
steroid androgen tidak adekuat. Keadaan ini dapat
terjadi pada hiperplasia adrenal kongenital atau
jrka pada ibu terdapat tumor yang mensekresi
androgen.
PSEUDOHERMAFRODIT PRIA. Kromo-
som Y ada, dan karenanya gonad yang ada
hanya testis tetapi genitalia eksterna dapat ber-
ani dua atau benar-benar wanita. Keadaan ini
disebabkan cacatny^ sifat kejantanan embrio laki-
ten terhadap kerja androgen. Bentuk tersering'
adalah i:: ti; i :t :,i t r,rt, 1.,, !1+:::1iL :: i, berkaitan dengan
:,.: ;1,:
mutasi struktur gen untuk reseptor androgen.
KELAINAN MENDELIAN
Merupakan akibat mutasi gen tunggal yang ber-
pengaruh besar.
Beberapa definisi yang relevan:
: : t::-r". Persentasi individu yang mem-
bawa gen autosomal dominan dan mencermin-
kan cirinya.
i':,'r:';;cirri. i.c',*,;''...'" Variabel ekspresi sifat auto-
somal dominan pada individu yang terkena.
"i'.1;ijit:,r;;.';rri:', :,r ", Ekspresi penuh kedua alel
dari pasangan gen heterozigot.
?i lii:,:t:',.i::;:r:i,. Bentuk alel multipel pada satu
gen.
i::i1it77':;!i.;';t:g. Hasil akhir multipel dari satu
gen mutan.
86 I INTISARI PATOLOGI
Hasil dari sifat/ciri
Heterogenitas genetik.
yang diberikan oleh mutasi-mutasi yang ber-
beda pada banyak lokus.
DASAR BIOKIMIA KELAINAN
MENDELIAN
Diklasifikasikan menjadi empat kategori:
1. Defek enzim. Dapat menyebabkan
o Akumulasi substrat yang mungkin tok-
sik (misalnya defisiensi fenilalanin hidrok-
silase menyebabkan akumulasi fenilalanin).
o Penurunan jumlah hasil akhir (misalnya
defisiensi tirosinase menyebabkan sintesa
melanin terganggu).
2. Kerusakan reseptor.lni mempengaruhi trans-
port substansi aktif (misalnya pada hiper-
kolesterolemia familial di mana transport
" kolesterol terganggu).
3. Perubahan protein non-enzim seperti globin
dan kolagen menimbulkan efek yang luas
(misalnya anemia hemolitik, sindroma
Marfan).
4. Ketidak-cocokan reaksi obat yang ditentu-
kan secara genetik terladi jika defisiensi
enzim diturunkan, merupakan predisposisi
jejas yang disebabkan obat (misalnya defi
siensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase menye-
babkan hemolisis seldarah merah jika mene-
lan obat antimalaria primaquin).
KELAINAN AUTOSOMAL
DOMINAN
Beberapa gambaran umum
o Mutasi mempengaruhi struktur (misalnya
kolagen) atau protein regulator (misalnya
reseptor).
o Menurunkan "penetrance" dan variabel eks-
presi.
o Mula timbulnya gambaran klinik adalah tim-
bul lebih lambat dartpadakelainan autosomal
resesif.
Sindroma Marfan
Kelainan jartngan tkat yangterutama mengenai
sistem skeletal, okular dan kardiovaskular.
PERUBAHAN SKELETAL
o Bertubuh tinggi dengan ekstremitas sangat
panjang.
o Jari-jari tangan dan kaki panjang (arachno-
dactyly).
o Kelemahan ligamenJigamen sendi, mengaki-
batkan hiperekstensibilitas.
o Deformitas tulang belakang (misalnya kiposis
dan skoliosis).
PERUBAHAN OKULAR
o Dislokasi lensa bilateral (ektopia lentis).
o Panjang sumbu bola m ta bertambah,
sehingga retina terlepas.
LESI KARDIOVASKULAR
. Tersering adalah prolaps katup mitral, walau-
pun tidak mengancam jiwa tetapi katup men-
jadi halus dan bergelombang mengakibatkan
katup tersebut terkulai berkaitan dengan
regurgitasi mitral.
o Medionekrosis kistik pada aorta tidak sese-
ring lesi katup mitral tetapi secara klinik lebih
 KELAINAN GENETIK I 87

penting. Secara histologik tampak perlunakan
media dengan pembentukan ruang-ruang seperti
kista, menyebabkan dilatasi cincin katup
aortadaninkompetensi aorta. Yang lebih pen-
ting, medionekrosis kistik merupakan predis-
posisi robekan intima sehingga darah dapat
masuk dan membelah media (aneurisma dise-
kan). Perpecahan/ pembelahan dinding aorta
dapat meluas ke proksimal atau distal, sering
menyebabkan ruptur aorta.
Kematian terjadi rata-rata pada usia antara
30 dan 40 tahun, biasanya disebabkan oleh ruptur
aneurisma disekan.
Dasar biokimia sindroma Marfan tidak dike-
tahui. Kerusakan dasar agaknya berkurangnya
pembentukan ikatan silang dalam kolagen atau
luas dan ukurannya bervariasi dari 1 sampai
20 cm. Lesi yang besar multilobular dan
menggantung, mengandung banyak saraf
menebal dan berkelok-kelok (neurofibroma
pleksiform), kadang-kadang menyebabkan
pembesaran masif ekstremitas atau bagian-
bagian tubuh lain. Secara histologik, neuro-
fibroma menunjukkan proliferasi neurit,
sel Schwann dan fibroblas, semua tertanam
dalam stroma miksoid longgar.
2. Pigmentasi kutaneus, terdapat pada lebih
dari 90o/o pasien, berbentuk makula coklat
muda pada badan saraf cafe au
ftintik-bintik
lait).
3. Nodul Lisch atauhamartoma iris berpigmen .

terdapat pada hampir semua kasus.

serabut elastik, atau keduanya sehingga daya
regang berkurang. Ikatan silang enzim lisil oksi- Abnormalitas yang terkait: yang penting
dase normal dan tidak ditemukan kelainan struk- terdapat pada daft.ar di bawah ini:
tur kolagen yang konsisten atau karakteristik. o Lesi skeletal (kista tulang, skoliosis dan erosi
permukaan tulang) pada 30-50o/o pasien.
Neurofibromatosis o Risiko menjadi tumor lain meningkat ter-
Merupakan kelainan yang umum (<ira-kira satu utama meningioma, glioma optik dan fekro-
dalam 3000). F{eterogen genetik dengan berbagai mositoma.
bentuk: (1) klasik (penyakit oon Recklinghausen), o Cenderung terjadi penunman intelegensia.
varian yang tersering; dan (2) sentral atau akustik,
kurang umum tetapi secara klinik penting. Kedua NEUROFIBROMA SENTRAL
bentuk ini mempunyai persamaan dalam bebe- (AKUSTIK'
rapa gambaran tetapi tidak semuanya sering di- o Tumor saraf akustik bilateral pada semua kasus.
jumpai. o Tumor kulit pada beberapa pasien tetapi tidak
PENYAKIT VON RECKLINGHAUSEN dapat semua pasien.
L Tumor saraf multipel melibatkan badan-
o Bintik-bintik caf6 au lait.
badan saraf di kulit juga pada organ-organ
dalam. Lesilesi di kulit biasanya tersebar o Tidak ada nodul Lisch.
88 I INTISARI PATOLOGI
Penyakit von Hippel-Lindau
Ditandai oleh adanya beberapa neoplasma jinak
dan ganas yang mempengaruhi banyak organ,
yang pentingadalah
o Hemangioblastoma pada retina (tumor von
Hippel), serebelum (tumor Lindau) dan medula
oblongata.
. T)YoLDL plasma dibersihkan oleh hati. Sisa-
Angioma pada ginlal, hati dan organ visera
lain.
o Fekromositoma.
o Karsinoma sel ginjal bilateral.
Gambaran klinik tergantung org^n y^ngter-
kena. Hemangioblastoma otak merupakan penye-
bab kematianyangpenting. Banyak pasien yang
mempunyai gangguan penglihatan karena retina
yang terkena.
FEmiliat Hiperkolesterolemi a (FH)
Disebabkan oleh mutasi gen dalam mengode
reseptor untuk "low density lipoprotein" (LDL).
Telah ditemukan tiga jenis mutasi:
o Penyakit dengan reseptor negatif, tersering;
berkaitan dengan tidak adanya reseptor LDL
fungsional.
o Penyakit dengan reseptor yang rusak, tidak
sering; berkaitan dengan protein reseptor yang
kapasitas mengikatnya telah menurun.
o Kerusakan internalisdsi, jarang terjadi; ber-
kaitan dengan protein reseptor yang dapat
mengikat LDL tetapi tidak dapat internali-
sasi/memasukkan LDL yang terikat tersebut.
TRANSPORT DAN METABOLISME
KOLESTEROL NORMAL. Tinjauan pada Gam-
bar 5.2. Hanya sedikit gambaran yang penting
akan dijelaskan:
c LDL adalah bentuk transport utama koles-
terol dalam plasma.
o \Talaupun banyak sel tubuh mempunyai
afinitas reseptor tinggi yang mengenal
apoprotein B-100 molekul LDL, tetapi sekitar
ny^y^ng30olo dibawa ke sel-sel lain, terutama
fagosit mononukleus, melalui jalan yang tidak
pakai reseptor LDL.
o Transpor dan metabolisme LDL ke dalam
hati dapat dipecahkan menjadi beberapa lang-
kah: (1) terikat dengan reseptor permukaan;
Q) internalisasi, diikuti transpor ke lisosom
dan fusi dengan lisosom tersebut, (3) proses
lisosomal, mengakibatkan pelepasan koles-
terol bebas ke dalam sitoplasma. Kolesterol
bebas mempengaruhi tiga proses:
1. Menekan sintesis kolesterol dengan meng-
hambat enzim (3HMG)KoA reduktase.
2. Mengaktifkan enzimyang menolong esteri-
fikasi kolesterol.
3. Menekan sintesis reseptor LDL, karenanya
mencegah transpor kolesterol berlebihan
ke dalam sel.
GAMBARAN KLINIK. FH adalah kelain-
any^ngsangat umum dengan frekuensi gen satu
dalam 500. Heterozigot mempunyai gambaran
sebagai berikut:
o Sel-sel mempunyai dari jumlah normal
5Oo/o
reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Kadar
kolesterol LDL plasma mempunyai dua sam-
paitigakali lebih tinggi dari normal, disebab-
 KELAINAN GENETIK I 89

Gambar 5.2. Gambaran skematis metabolisme LDL dan peranan hati dalam sintesa dan pembersihannya.
Lipolisis VLDL oleh lipoprotein dalam kapilar melepaskan trigliserid yang kemudian disimpan dalam sel lemak dan
dipakai sebagai sumber energi dalam otot skeletal.

kan tergangWnya pembersihan ("clearance")
LDL plasma dan meningkatnya sintesis. Sin-
tesis yang meningkat sekunder terhadap pe-
nurunan hepatik "uptake" IDL, prekursor
langsung LDL plasma.
. Hiperkolesterolemia, menimbulkan atero-
sklerosis prematur dan akumulasi kolesterol
tersebar luas; penyakit jantung iskemik sering
timbul sebelum usia 20 tahun. Xantoma pada
kulit juga lebih jelas pada homozigot.
KELAINAN AUTOSOMAL RESESIF
lni termasuk kelainan metabolisme seiak lahir.

dalam jaringan lemak serta kulit, membentuk
xantoma.
Pada homozigot, peninggian kolesteroi
plasma jauh lebih besar dan mempunyai risiko
yang lebih besar menjadi aterosklerosis yang
Berbeda dengan kelainan autosomal dominan,
gambaran berikut umumnya terdapat pada
LDL kelainan ini:
c Mula timbul pada usia awal kehidupan.
c Gambaran klinik cenderung lebih uniform.
90 I INTISARI PATOLOGI
o Pada banyak pasien, yang lebihterlibat adalah
protein enzim daripada protein struktural.
Albinisme
Ini disebabkan ketidakmampuan mensintesa
melanin. Timbul dalam beberapa bentuk, ter-
sering adalah albinisme okulokutaneus. Kelainan
ini mempunyai duavarian biokimia:
1. Albinisme tyrosinase negatif: Tidak adanya
tyrosinase mencegah sintesa melanin dari
substrat tyrosine.
2. Albinisme tyrosinase positif. Dasar tergang-
Wnya sintesa melanin tidak diketahui.
Gambaran klinik albinisme berkaitan dengan
tidak adanya melanin, y ang p ada keadaan normal
melindungi kulit yang terbuka dan mata dari
pengaruh sinar matah ari, yaitu
t." Pada kulit:
. Terjadi kerutan dan solar keratosis.
o Meningkatnya frekuensi kanker seperli
karsinoma sel basal, karsinoma sel skua-
mosa dan melanoma.
2. Padantata:
o Sangat sensitif terhadap sinar terang.
o Predisposisi menjadi melanoma.
Alkaptonuria
Pada'kelainan ini
kekurangan homogentisik
oksidase menghambat metabolisme fenilalanin
dan menyebabkan akumulasi asam homogen-
tisik. Kelebihan asam homogentisik berkaitan
dengan berikut ini:
o Ekskresi dalam urin, memberikan warna
hitam jika urin didiamkan.
o Ochronosis-pigmentasi biru-hitam pada
telinga dan pipi disebabkan pengikatan asam
homogentisik pada jaringan ikat dan tulang
rawan.
o Artropati berkaitan dengan deposit asam ini
pada tulang rawan artikular. Tulang rawan
berpigmen kehilangan daya pegasnya dan sudah
terkikis. Kolumba vertebralis, lutut, bahu dan
pinggul biasanya juga terkena.
"Lysosom al Starage Diseases "
Sintesa, transpor dan fungsi enzim lisosom
harus dipelajari kembali.
"Lysosomal storage disorders" disebabkan keku-
rangan enzim lisosom fungsional atau protein
esensial lain untuk fungsinya. Kelainan ini ditu-
runkan. Tidak adanya proses lisosom normal,
katabolisme zubsrat kompleks terganggu, sehingga
terjadi akumulasi metabolisme tidak larut yang
mengalami degradasi sebagian dalam lisosom.
Lisosom berkumpul dengan makromolekul yang
tidak tercerna, membesar dan mengganggu fungsi
sel normal.
"Lysosomal storage disease" diklasifikasi-
kan berdasarkan sifat biokimia metabolit yang
tertimbun (Tabel 5.2). Distribusi bahan yang
tertimbun dan gambaran kliniknya tergantung
pada:
o Tempat di mana sebagian besar materi yang
harus didegradasi tersebut secara normal dite-
mukan.
 KELAINAN GENETIK I 91

Tabel s.2. "LYSOSOMAL STORAGE DISEASES"

{,1i;ft ;"g;.3.r :;3 ;-"; cr- 1,4-glukosidase (lysosomal Glikogen

Tipe 2-penyakit Pompe glucosidase)

_.J-''i:r _"1? ''"', -'

Penyakit Tay-Sachs Heksosaminidase A Grr-ganglioside
Penyakit Sandhoff Heksosaminidase A dan B Gr'.rz-ganglioside, globoside

Penyakit Gaucher Glukoserebrosidase Glukoserebroside

Penyakit Niemann-Pick Sfingomielinase Sfingomielin

Beberapa tipe Beberapa tipe Dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan

sulfat, kondroitin sulfat

:{i;ir:r j-ni.j,:rdi:+.!i.: !'! ! rl

1r

Penyakit sel-I (lr4l- II) dan Defisiensienzimfosforilasiyangperlu Mukopolisakarida, glikolipid

pseudo-Hurler untuk pembentukan tanda pengenal
polydystrophy mannose-6-phosphate, hidrolase
asam tanpa tanda pengenal tidak
dapat mencapai lisosom tetapi
disekresi secara ekstraselular

o Tempat di mana sebagian besar hasil degradasi ganglioside. Sering terdapat pada orangJahudi
secara normal ditemukan. yang berasal dari Eropa Timur. Gambaran
Karena sel-sel sistem fagositik mononukleus klinik primer dari akumulasi Guz-ganglioside
kaya akan lisosom dan bertanggung jawab atas dalam neuron sistem saraf sentral dan autonom
degradasi beberapa substrat, maka organ-organ serta retina, yaitu:
yangkaya akan sel-sel'fagositik seperti hati dan o Kemunduran mental dan motorik dimulai
limpa, sering membesar. Beberapa kelainan yang pada usia sekitar 6 bulan.
lebih sering ditemukan akan dibicarakan beri- o Kebutaan.
kut ini. o Bintik merah--<herry (cherry-red spot) di roina.
o Meninggal pada usia 2 sampai 3 tahun.
PENYAKIT TAY-SACHS GAMBARAN MORFOLOGIK
(Gnaz-GANGLIOSIDOSIS TIPE l) o Neuron seperti balon dengan vakuol-vakuol
Ini disebabkan defisiensi hexosaminidase A, pada sitoplasma yang positif dengan pulasan
suatu enzim yang mengatalisa degradasi Gvrz- untuk lipid.
92 I INTISARI PATOLOGI
o Dengan mikroskop elektron tampak bangun-
an-bangunan melingkar dalam vakuol sito-
plasma.
o Destruksi neuron progresif dengan proliferasi
mikroglia.
o Akumulasi lemak dalam sel-sel ganglion
retina, memberikan warna pucat, jadi mene-
kankan warna merah normal pada makula
koroid (bintik merah cherry).
Diagnosis antenatal dimungkinkan dengan
pemeriksaan hexosaminidase A dalam fibroblas
yang dikultur dari cairan amnion.
PENYAKIT NIEMANN-PICK
Ini berkaitan dengan akumulasi sfingomielin
dan kolesterol dalam sel fagositik mononuklear
dan banyak sel jenis lain.
Se,cara biokimia dapat dibedakan dua kelompok:
l. Dengan defisiensi sfingomielinase.
2. Dengan kadar normal sfingomielinase,
tetapi kemungkinan suatu defisiensi protein
aktivator.
Varian defi.siensi sfi.ngomielinase tipe A ada-
lah bentuk yang tersering dan berkaitan dengan
o Keterlibatan neuron difus, akhirnya menye-
babkan kematian sel dan penyusutan otak.
Terdapat bintik merah cherry pada retina
yang sama seperti pada penyakit Tay-Sachs.
o Akumulasi lemak masif dalam sel-sel sistem
fagbsit mononuklear, menimbulkan spleno-
megali, pembesaran hati dan kelenjar getah
bening serta infiltrasi ke sumsum tulang.
o Melibatkan viseral yaitu saluran pencernaan
dan paru-paru.
di manapun membesar
Sel-sel yang terkena
dan terisi dengan vakuol-vakuol kecil sehingga
sitoplasma tampak berbusa. Dengan mikroskop
elektron tampak gambaran mielin yanglamelar
dan lapisan berjalar paralel ("zebra bodies").
Manifestasi klinik timbul segera setelah lahir
danterdiri atas hepatosplenomegali, gagaluntuk
tumbuh, serta kemunduran fungsi psikomotor.
Dapat bertahan hidup 1 sampai 2tahw.
PENYAKIT GAUGHER
Disebabkan defisiensi enzim glukoserebrosidase
yang secara normal membelah ceramide yang
berasal dari membran sel leukosit dan sel darah
merah, juga dari pergantian gangliosid di otak
neonatus. Akumulasi glukoserebroside terjadi
pada sistem fagositik mononuklear dan pada
beberapa bentuk di sistem saraf pusat. Dapat
dibedakan atas dua varian penyakit Gaucher
yang Penting:
1. Tipe l;bentukyangpalingumum padaorang
dewasa. Berkaitan dengan tersimpannya glu-
koserebroside dalam sistem fagositik mono-
nuklear; otak tidak terlibat, tetapi ditemukan
splenomegali masif, sumsum tulang terkena
mengakibatkan erosi tulang dengan daerah
yang kecil atau luas yang dapat menyebab-
kan fraktur patologik, pansitopenia
^tau
trombositopenia disebabkan hipersplenisme,
usia hidup tidak dipengaruhi.
2. Tipe II, dikenal juga sebagai bentuk infantil
atau bentuk serebral akut. Berkaitan dengan
hepatosplenomegali dan gangguan SSP. Gam-
baran klinik didominasi oleh kejang dan

kemunduran mental. Kematian timbul pada
usia muda.
Pola ini disebabkan mutasi alel yang ber-
beda dalam gen struktural enzim,terdapat dalam
keluarga. Diagnosis prenatal dimungkinkan
dengan pemeriksaan enzim dalam sel-sel cairan
amnion.
Histologik, sel-sel yang terkena (sel Gau-
cher) menggelembung berisi materi PAS positif
y^ng tampak fibrilar menyerupai. kertas tissue
kusut.
MUKOPOLISAKARI DOSIS ( MPS)
Kelompok kelainan disebabkan defisiensi enzim
yang. diturunkan, menyangkut degradasi MPS.
Akumulasi MPS dalam sel termasuk heparan
sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat dan kon-
$roitin sulfat. Secara histologik, sel yang terkena
menggelembung dengan sitoplasma jernih (sel-sel
balon) yang mengandung materi PAS positif.
Akumulasi MPS ditemukan pada berbagai tipe
sel, termasuk sel fagositik mononuklear (menim-
bulkan hepatosplenomegali), fibroblas di seluruh
tubuh, sel-sel endotelial dan sel otot polos intima
(menimbulkan penyempitan arteri koronaria)
dan neuron
Beberapa varianklinik MPS dibagi menjadi
MPS I sampai VII, masing-masing disebabkan
defisiensi satu enzim yang spesifik (Iabel
Contoh-contoh yang lebih dikenal adalah penya-
kit Hurler (MPS D dan penyakit Hunter (tr4PS
II). Pada umumnya, semua bentuk adalah ke-
lainan progresif ditandai oleh satu atau lebih
yang berikut ini:
KELAINAN GENETIK I 93
o Gambaran wajah yang kasar.
o Hepatosplenomegali.
o Kornea berkabut.
o Lesi katup jantung.
o Penyempitan arteri koronaria.
o Kekakuan sendi.
o Retardasi mental.
" Glyco$en Stora$e Diseases "
Kelompok kelainan yang rerjadi akibat defek
sintesa atau katabolisme glikogen.
Berdasarkan defisiensi enzim spesifik dan
gambaran klinik yang dihasilkan, "glycogen
storage disease" dibagi menjadi tiga kelompok
utama (Tabel5.a):
BENTUK HEPATIK. Bentuk aslinya ada-
lah penyakit van Gierke (glikogenosis tipe I). Ini
disebabkan defisiensi enzim hepatik glukose-6-
fosfatase yang sangat perlu untuk konversi G6P
menjadi glukosa. Efek utama defisiensi enzim
ini adalah (1) akumulasi glikogen, karena tidak
dapat dihancurkan menjadi glukosa bebas dan
(2) glukosa darah rendah (hipoglikemia).
BENTUK MIOPATIK. Ini disebabkan
defisiensi enzim yang mengisi glikolisis dalam
otot bercorak. Contoh yang terpenting adalah
penyakit McArdle (glikogenosis tipe V) disebab-
5.3). kan oleh kurangnya fosforilase otot. Defisiensi
enzim ini menimbulkan (1) penyimpanan gli-
kogen dalam otot skeletal, (z) kelemahan otot,
(3) keram otot setelah latihan, dan (a) kegagalan
timbulnya asam laktat dalam darah setelah
latihan.
94 I INTISARI PATOLOGI

Tabel s.3. BEBERAPA TIPE MUKOPOLISAKARIDOSIS (PMS)

X:3,it! I if 1'itar&:;; AR Heparan sulfat cr-L-Iduronidase 6-10 tahun 1. Mula dmbul 6-8 bulan
Dermatan sul{at 2. Kerdil
3. Kornea berkabut
4. Hepatosplenomegali
5. Lesi katup
6. Lesi arteri koronaria
7. Deformitas skeletal
8r Kekakuan sendi

9. Retardasi mental progresif

"\:13\:,'1 {.t'.h :.j AR Heparan sulfat a-L-Iduronidase Normal 1. Mula timbul setelah 5 tahun
Dermatan sulfat 2. Tinggi badan hampir normal
3. Kornea berkabut
4. Lesi katup aorta
5. Kekakuan jari-jari
6. Intelegensia normal

:l:{liS ff
{!i;;xt*r; X-R Fleparan sulfat L-Idurono- Dekade kedua 1. Kasus berat menyerupai
'@.t"ttty" Dermatan sulfat sul{at sampai normal sindroma Hurler, tetapi
penyakit sulfatase tanpa kornea berkabut
sangat ber- 2. Ketulian
variasi) 3. Degenerasi retina
4. Kasus ringan-intelegensia
normal; kasus berat-
retardasi ringan

i {:1{ !r! .:.,- ,::i-r.. l

AR Heparan sulfat Heparan N-sul- Dekade kedua 1. Mula timbul setelah 3 tahun
Subtipe A, B, C, fatase (pada sampai ketiga 2. Karakteristik gambaran
dan D tipe A) somatik ringan dengan
retardasi mental berat

t" ^""i - ,. AR Keratan sulfat N-Acetylgalac- Dekade ketiga 1. Deformitas skeletal berat
@eratnya penya- Kondroitin tosamine-6- sampai keenam seperti kerdil, gibus torako-
kit:sangat berva- sulfat sulfatase lumbar, kiposkoliosis
riasi, mungkin 2. Intelegensi normal
beberapa bentuk 3. Lesi katup aorta
dengan defisiensi
enzimyurgberbeda)

BENTUK LAIN-LAIN. Ada beberap a, tetapi
yang terpenting adalah glikogenosis tipe II atau
penyakit Pompe yang disebabkan defisiensi
Erzim lisosom acid maltase (i,: i,l l r1'.r :.,r,,, i.;.i.i). Seperti
pada "lysosomal storage disexe" yang lain, banyak
organ terlibat, tetapi penyimpanan glikogen
paling mencolok di jantung. Neonatus yangter-
kena akan mengalami kardiomegali masif dan
kematian disebabkan kegagalan jantung pada usia
2tahun.
Phenylketonuria (PKU)
Kelainan ini disebabkan ketidakmampuan yang
diturunkan untuk mengubah fenilalanin dalam
makanan menj adi tirosin. Akumulasi fenilalanin
dan metabolitnya menyebabkan reardasi men-
tal. Ada beberapa varian:
\ penemuan EEG abnormal jelas pada usia 4
PKU klasik,, sekitar 90% kasus, disebabkan
defisiensi enzim hepatik fenilalanin hidrok-
silase (PAH).
o Bentuk aarian PKU, 3-I0o/o heterogen. Dua
varian yang terpenting disebabkan defisiensi
DHPR atau BHo, keduanya adalah komponen
sistem PAH (cb. 5.3). DHPR dan BHa juga
terlibat dalam hi&oksilasi tirosin dan triptofan,
yang penting untuk sintesa neurotransmiter.
Bentuk klasik PKU disebabkan defisiensi
berat PAH hepatik (<-0,27o/o dari normal).
Akibatnya ketidakmampuan menghindroksilasi
fenilalanin sehingga menderita hiperfenilalani-
nemia nyata( l: 1 ;:r-t"i.''iili:i;:iiii'ril*.i {i i:.i.:).
Defisiensi PAH yang tidak begitu berat (1,5-
34,5o/o dari normal) berkaitan dengan kadar
KELAINAN GENETIK I 95
fenilalanin serum antara 0,1,2 dan 1,0 mM/liter.
Penderita seperti ini dengan'hiperfenilalani-
nemia jinak' jarang memiliki retardasi mental.
Patogenesis PKU belum dimengerti sepe-
nuhnya. Dengan hambatan pada konversi fenil-
alanin menjadi tirosin, beberapa metabolit minor
fenilalanin seperti "phenylpyruvic acid" dan
"phenylacetic acid" disintesa. Senyawa ini agak-
nya mengganggu mielinasi dengan mempeng-
aruhi sistesa lipid pada otak yang sedang ber-
kembang. Gambaran klinik PKU klasik yang
mencolok adalah sebagai berikut:
o Bayi normal waktu lahir, kadar fenilalanin
serum mulai meningkat pada hari ketiga atau
keempat dan biasanya melebihi 1 mM/liter
(1.6,5 mg/dl).
o Kejang-kejang, tingkah laku abnormal dan
bulan.
o Kerusakan serebral progresif, mencapai usia
maksimum 2atau3 tahun.
o Retardasi mental berat, dengan nilai IQ biasa-
nya di bawah 20.
o Berbau tikus karena ekskresi phenylacetic
acid dalam keringat dan urin.
r Biasanya berkulit pucat, berambut pirang dan
bermatabiru karena gangguan sintesa melanin
dari tirosin,
Dengan diet bebas fenilalanin dan diberi
tambahan tirosin, retardasi mental dapat dicegah,
terbaik jika diet tersebut diberikan dalam waktu
1 bulan setelah lahir dan dilanjutkan setelah
paling sedikit 6 tahun. Pengobatan jangka pan-
96 I INTISARI PATOLOGI

Tabel 5.4. SUBGRUP UTAMA GLIKOGENOSIS

Tipe hepatik Hepatorenal- Glukosa-6- Hepatomegali-akumulasi Kegagalan pertumbuhan,

penyakit von fosfatase giikogen dan sedikit kerdil, hepotomegali dan
Gierke (tipe I) lemak intrasitoplasmik; renomegali. Hipoglikemra
glikogen intranuklear karena kegagalan mobili-
Renomegali-akumulasi sasi glukosa, sering menye-

glikogen intrasito- babkan kejang. Hiperlipi-

plasmik sel-sel epitel demia dan hiperurisemia
tubulus di koneks disebabkan kekacauan
metabolisme glukosa,
banyak pasien mendapat
gout dan xantoma kulit.
Cenderung perdarahan
karena disfungsi trombosit
Kematian sekitar 50olo.

Tipe miopatik Sindroma McArdle Fosforilase otot Hanya otot skeletal-aku- Keram yang nyeri berkaitan
(tipe V) mulasi glikogen ter- dengan latihan berat
utama di lokasi subsar- Mioglobinuria timbul pada
kolema 50o/o kasus. Mula timbul

pada masa dewasa (> 20

tahun). Latihan otot tidak
berhasil meningkatkan
kadar laktat dalam darah
vena. Panjang usia normal.

Tipe lain-lain Glikogenosis Lisosomal gluko- Hepatomegali ringan-liso- Kardiomegali masif, hipoto-
umum-penyakit sidase (asam som menggelembung nia otot dan kegagalan
Pompe (tipe tr) maltase) seperti balon dengan kardiorespiras i dalam 2
' pola sitoplasma sepeni tahun. Bentuk dewasa
renda. yang lebih ringan dengan
Kardiomegali-gliko gen hanya melibatkan otot
dalam sarkoplasma skeletal timbul bersama-
sama sePefti batas sama dengan miopati
membran. kronik.
Otot skeletal-sama
seperti jantung
 KELAINAN GENETIK I 97

Sbnytal€&ine Ietrahydrobiqpte.r;n
':;;..'4ff, I ',
{BHd .

. . .:... .. .
. ,. l.i ,.t

': :: Pheftylabnirc, tlihydroperidine

reducta*e FHPRI
ibyd,aryla"qtPAlll

Iyr.tsihe Dihydiobiopterin

.:,;:1,.:,:,.r.,,:.:+1916',1' 1. . : PH2|,

Gambar 5.3. Sistem fenilalanin

jang dianjurkan, terutama untuk wanita hamil bentuk yang lebih berat yang berkaitan dengan
karena kadar tinggi fenilalanin bersifat tera- kurangnya transferase akan dibahas.
rogenik. Gambaran pada individu yang terkena
Gambaran klinik bentuk-bentuk parian PKU (homozigot) adalah
serupa dengan bentuk klasik. Karena DHPR o Peningkatan galaktosa darah menimbulkan
dan BHa diperlukan tidak hanya untuk hidrok- galaktosuria.
silasi fenilalanin tetapi juga untuk sintesis neu- o Kelesuan, muntah-muntah dan diare setelah
rotransmiter, maka pembatasan diet fenilalanin pemberian susu.
'tidak mencegah kemunduran neurologik. e Ikterus, hepatomegali, splenomegali dan akhir-
Manifestasi PKU klasik dapat dicegah dengan nya gagal hati.
pembatasan diet, karena itu deteksi dini dengan o Katarak.
skrining neonatus dengan tes Guthrie banyak o Kemunduran mental dan motorik progresif.
dilakukan. Tes ini mencerminkan kadar fenil- o Peningkatan kerentanan terhadap infeksi bak-
alanin darah. Untuk membedakan berbagai ben- teri, terutama sepsis E. coli.
tuk hiperfenilalaninemia diperlukan tes spesifik. o Hipoglikemia"
Sel-sel cairan amnion tidak memperlihatkan r Aminoasiduria menyeluruh karena kerusakan
PAH, oleh karena itu diagnosis prenatal ter- tubulus ginjal.
gantung pada analisis pemeriksaan DNA dari-
Perubahan morfologik yang paling bermakna
pada pemeriksaan untuk PAH. tampak pada hati
o Perlemakan luas.
Galaktosemia o Stasis empedu.
Kelainan ini disebabkankegagalan dalam meta- o Fibrosis portal menimbulkan sirosis.
bolisme galaktosa karena defisiensi galaktokinase Perubahan-perubahan di otak tidak jelas dan
atau galaktose-l,-fosfat uridil transferasb. Hanya non-spesifik.
98 I INTISARI PATOLOGI
Dasar biokimia kerusakan jaringan tidak
jelas. Dengan menambah galaktose-1-fosfat, jalan
metabolik pengganti diaktifkan, menghasilkan
pembentukan galaktitol. Akumulasi galaktitol
pada lensa menyebabkan perubahan-perubahan
osmotik yang bertanggung jawab terhadap ter-
jadiny a katarak. D asar hep atotoksisitas dan j ej as
SSP tidak diketahui.
Diagnosis tergantung pada gambaran klinik
yang berkaitan dengan
o Adanya substansi yang tidak menurunkan
glukosa dalam urin.
o Kadar transferase yang rendah dalam sel-sel
darah.
Karena enzim ini tercermi n pada bermacam-
macam sel, maka pemeriksaan enzim dalam sel-
sel cairan amnion memungkinkan diagnosis pre-
nxal.
Pengenalan dini penting karena pemberian
susu dengan diet bebas galaktosa mencegah aki-
bat perubahan morfologik dan klinik galaktose-
mia.
KELAINAN 'SEX LINKED
(X.LINKED)''
Semua kelainan sex-linked" adalah "X-linked"
dan hampir semua adalah X-linked resesif. Ter-
lihat jelas pada pria sebab gen mutan kromosom
X tidak berpasangan dengan alel pada Y. Seba-
liknya, wanita heter ozigot biasanya mencermin-
kan sebagian penyakit karena Pasangan alel nor-
mal yangbeberapa di antaranya secara random
inaktif tetapi tidak pada semua sel (misalnya
defisiensi G6PD). Dua kelainan X-linked akan
dibahas berikut ini.
Penyakit Fabry
Suatu "lysosomal storage disease" disebabkan
defisiensi enzim trihexosylceramide a-galacto-
sidase yang terikat dengan X ("X-linked"). Di-
tandai oleh
o Akumulasi ceramide trihexoside dalam banyak
jaringan dan sel, paling mencolok pada ginjal
dan sistem saraf.
o Hemangioma dengan penebalan epidermis di
atasnya.
o Manifestasi SSP pada remala dan dewasa
muda.
o Kematian karena gagal ginjal progresif yang
disebabkan keterlibatan glomeruli dan tubulus.
Sindroma Xyan{, Mudah Pecah
('Fragile X Syndroma")
Merupakan penyebab tersering retardasi mental
herediter. Diteruskan sebagai Xlinked resesif,
tenrtama mengenai pria. Individu yang terkena
menunjukkan abnormalitas sitogenetik yang
jelas, terlihat sebagai diskontinuitas pulasan atau
konstriksi sekunder pada pita :'.':.: " \ " Daerah
kromosom ini benar-benar rapuh atau mudah
pecah karena besar kemungkinannya mengalami
kehancuran kromatid pada keadaan-keadaan ter-
tentu kultur sel. Sebagai tambahan pada retardasi
nxmtdl sedang atau berat i;i-.] ::: "'!:j:. testis mem-
bes ar (makro orkhidisme), karakteristik fisik ter-
tentu.

KELAINAN DENGAN
BANYAK FAKTOR YANG
DITURUNKAN
Merupakan hasil dari kombinasi dua atau lebih
gen mutan dan faktor-faktor lingkungan. Menun-
j ukkan tanda-tanda berikut : berdasarkan manifestasi klinik yang dominan
o Risiko ekspresi tergantung jumlah
gen mutan
yang diturunkan.
o Pengaruh lingkungan secara bermakna meng-
ubah risiko ekspresi, karenanya angka indeks
pada kembar identik adalah 20-40o/o.
o Risiko berulangnya kelainan ini pada
luarga der alat pertama adalah 2-7 o/o.
o Risiko berulangnya kelainan ini pada keha-
milan berikttny^ meningkat dengan setiap
kelahiran anak y angterkena.
." Banyak faktor yang diturunkan mendasari
banyak malformasi kongenital dan kelainan-
kelainan umum seperti diabetes melitus, gout,
hipertensi dan penyakit jantung koroner.
KELAINAN DENGAN BERBAGAI
LATAR BELAKANG GENETIK
Pada kelompok ini termasuk keadaan-keadaan
yang berkaitan dengan berbagai cara transmisi
(misalnya penyimpangan sitogenetik, diturun-
kan secara Mendelian dan diturunkan dengair
banyak faktor). Malformasi kongenital terma-
suk kelompok ini seperti sindroma Ehlers-
Danlos dan neoplasma tertentu. Hanya sin-
droma Ehlers-Danlos yang akan dijelaskan
dengan singkat.
KELAINAN GENETIK I 99
EHLERS-DANLOS SYNDROMES
(EDS)
Kelompok kelainan heterogen secara klinik
maupun genetik ini adalah hasil dari beberapa
defek kolagen. Drbagi menjadi sepuluh varian
dan pola diturunkannya. Gambaran berikut ini
adalah umum untuk sebagian besar varian:
o Kulit.Hiperekstensi, sangat rapuh dan mudah
terkena trauma. Perbaikan luka operasi ter-
ganggu karena defek kolagen.
. Sendi. Hipermobil dan mudah terjadi dis-
ke- lokasi.
. Komplikasi internal. Mengenai beberapa organ
yangkaya akan kolagen; manifestasinya ada-
lah ruptur kolon dan arteri-arteri besar, kera-
puhan okular dengan ruptur kornea dan
pengelupasan retina, serta hernia diafragma-
tika.
Dasar biokimia abnormal kolagen sangat
bervariasi. Beberapa defek yang disertai dengan
tanda-tanda jelas adalah sebagai berikut:
o Menurunnya aktivitas lisil hidroksilase, suatu
enzim yang penting untuk ikatan silang
serabut-serabut kolagen. Terlihat pada EDS
tipe VI, bentuk autosomal resesif yang ter-.
sering. Kolagen (tipe I dan III) kurang/tidak
mempunyai stabilitas struktural.
o Abnormalitas kolagen tipe Itr disebabkan bebe-
rapa mutasi struktur gen, menandai EDS tipe
fV. Karena mengenai struktur, tidak hanya
pada protein enzim saja, maka pola diturun-
kannya adalah autosomal dominan. Diketahui
pembuluh darah dan intestinal kaya akan
1OO I INTISARI PATOLOGI
kolagen tipe III sehingga mudah terjadi nrptur
spontan.
o EDS tipe VII ditandai defek konversi pro-
kolagen tipe I menjadi kolagen. Ini disebab-
kan oleh defisiensi prokolagen-N-peptidase
(diturunkan secara autosomal resesif) atau
oleh mutasi struktur gen kolagen tipe I (ditu-
runkan secara autosomal dominan.
o Dasar EDS tipeIX adalah defek metabolisme
tembaga (Cu). Kadar Cu intraselular tinggi
tetapi Cu serum rendah. Abnormalitas meta-
bolisme Cu secara sekunder menurunkan
aktivitas enzim lisil oksidase yang penting
untuk ikatan silang kolagen dan elastin. Ini
diturunkan sebagai X-linked resesif.
PENYAKIT YANG DIDIAGNOSIS
DENGAN METODE DNA
REKOMBINAN
Ini dapat dipakai untuk kelainan-kelainan gene-
tik dan yang didapat (seperti penyakit-penyakit
infeksius).
PENYAKIT. PENVAKIT GEN ETI K
Deteksi gen abnormal dengan analisis peme-
riksaan DNA mempunyai dua kelebihan diban-
dingkan dengan metode tradisional yang ter-
gantung pada deteksi produk gen abnormal dan
efek kliniknya:
o Jumlah DNA yang dibutuhkan untuk diag-
nosis sangat kecil. Dapat dihasilkan dari 105
sel atau kurang dan diperkuat dengan reaksi
rantai polimerase.
o Tes ini tidak tergantung pada produk gen
yanghanya diekspresikan pada sel-sel berdi-
ferensiasi tertentu: misalnya karena semua sel
tubuh mengandung gen globin, mutasi globin
dapat dideteksi dari sel-sel dalam cairan am-
nion.
Dua pendekatan yang berbeda diterapkan
untuk diagnosis penyakit-penyakit genetik dengan
teknologi DNA rekombinan:
o Diagnosis gen langsung, yaitu deteksi gen
mutan.
. Diagnosis gen tidak langsung, yaitu deteksi
ikatan gen penyakit dengan "petanda gen"
yang tidak berbahaya.
Dragnosis Gen Lan$sun{
Berdasarkan identifikasi perbedaan kualitatif
antara rangkaian DNA pada gen normal dan
abnormal. Digunakan dua metode:
1,. Satu berdasarkan kenyataan bahwa bebe-
rapa mutasi mengubah atau menghancur-
kan tempat-tempat terbatas tertentu pada
DNA normal. Sebagai contoh, gen B globin
normal mempunyai tiga tempat terbatas
untuk enzim Mst II, salah satunya hllang
pada siklus gen globin. Ini menghasilkan
pita-pita dengan ukuran berbeda jika DNA
dari individu normal dan individu yang ter-
kena dicerna dengan Mst II serta dibanding-
kan dengan analisa Southern blot.
2. Analisa pemeriksaan oligonukleotida diguna-
kan jika mutasi menghasilkan gen abnormal
yang tidak mengubah tempat terbatas yang
diketahui. Dua oligonukleotida dengan

panjang 18-20 basa disintesa, di bagian
tengah terdapat basa tunggal dimana gen
normal dan gen mutan berbeda. Setiap
oligonukleotida hibridisasi kuat dengan gen
(normal) yang sesuai, tetapi lemah dengan
gen yang tidak pada urutan yang tepat. Jadi
pada analisa Southern blot gen normal dan
gen mutan dapat dibedakan berdasarkan
kekuatan hibridisasi dengan pemeriksaan
dua oligonukleotida.
Dragnosis Gen Tidak LanSsungl:
Melacak Gen
Pada banyak penyakit genetik, gen mutan dan
bagian normalnya belum diidentifikasi atau
diurut, dan oleh sebab itu diagnosis gen langsung
tidak dapat digunakan. Karenanyaperlu memakai
"pelacakan gen" yang menentukan apakah ang-
gota keluargayangmendapatkan atau fetus yang
diturunkan mempunyai daerah kromosom yang
sesuai dengan anggoti- keluarga yang terkena
sebelumnya. Perlu dibedakan kromosom yang
membawa gen normal dengan gen mutan pada
heterozigot Untuk ini, digunakan sifat variasi
urutan DNA di sekitar (dan berikatan dengan)
gen mutan. Analisa seperti ini disebut "Restric-
tion fragment length polymorphism" (RFLP),
berdasarkan polimorfisme DNA yang menim-
bulkan fragmen dengan panlang berbeda-beda
pada analisa Southern blot. Misalnya pada
fibrosis kistik, orangtua dan anak-anak hetero-
zigot mempunyai duapitayangberasal dari kro-
mosom normal dan kromosom yang terkena.
Sebaliknya individu (homozigot) yang terkena
KELAINAN GENETIK I IOl
menunjukkan pita tunggal berasal dari dua
kromosom identik yang membawa gen mutan.
, Teknik RFLP telah terbukti berguna pada
deteksi antenatal beberapa kelainan genetik
seperti fibrosis kistik, penyakit Huntington,
penyakit ginjal polikistik dan sindroma Lesch-
Nyhan. Bagaimana pun terdapat beberapa keter-
batasan:
o Untuk diagnosis prenatal, beberapa anggota
keluarga yang terkena danyangtidak terkena
harus bersedia diperiksa.
o Anggota keluarga yangmenjadi kunci (misal-
nya orangtua, saudara kandung) harus hetero-
zigot untuk RFLP (yaitu kromosom normal
danyangmembawa gen mutan harus dibeda-
kan dengan analisa Southern blot). Dengan
perkataan lain, polimorfisme DNA informatif
harus diberikan dengan gen yangdicari.
o Rekombinasi antara kromosom homolog
selama gametogenesis dapat menyebabkan
hilangnya ikatan antara polimorfisme DNA
dan gen mutan.
PENYAKIT. PENYAKIT I N FEKSI US
Karena setiap organisme mempunyai urutan
DNA yang unik, pemeriksaan DNA dapat di-
pakai untuk mendeteksi semua mikroba. Dua
metode yang digunakan:
o Dot blot hybridization.
o In situ hybridization.
Hibridisasi in situ dapat mendeteksi dan
melokalisasi sel organisme.
Keuntungan pemeriksaan DNA pada diag-
nosis penyakit infeksius adalah sebagai berikut:
1O2 I INTISARI PATOLOGI

. tumbuh
Organism e yang sukar tumbuh atau saan DNA berguna dalam (1) diagnosis beberapa

lambat dapat dideteksi dengan cepat. bentuk kanker, dan Q) identifikasi positif indi
o Jumlah organisme yang sedikit (10'z) dapat vidu untuk patologi forensik.
dideteksi.
Sebagai tambahan nilainya pada diagnosis
kelainan genetik dan infeksius, analisa pemerik-