VI CONGRESO NACIONAL DE LA SENP.

NEUROPEDIATRÍA Y GENÉTICA
NEUROPEDIATRÍA Y GENÉTICA

Neurología pediátrica y genética: introducción

M. Castro-Gago

PEDIATRIC NEUROLOGY AND GENETICS: INTRODUCTION

Summary. Introduction. Heredity plays a role in a large proportion of pediatric neurologic disorders, and the spectacular recent
developments in molecular genetics have contributed to improved understanding of the basic causes of many diseases and neurodevelop-
mental abnormalities. Objective. To provide a brief introduction to certain genetic aspects of neuropediatrics. Development. We consider
the following aspects: 1) The importance of hereditary factors in pediatric neurology; 2) The different types of inheritance relevant in
this context; 3) Nosologic, diagnostic and therapeutic implications of recent advances in molecular genetics; 4) Bioethical implications
of the application of this new understanding. Conclusions. Independently of enhanced treatment prospects, progress in molecular
genetics has improved the nosology and diagnosis of many pediatric neurological disorders. [REV NEUROL 2002; 35: 145-8]
Key words. Bioethical. Heredity. Molecular genetics. Pediatric neurology.

Los trastornos hereditarios o genéticos contribuyen de forma im-
portante en la etiología de las enfermedades neurológicas, en par-
ticular durante la edad pediátrica [1]. En el catálogo de McKusick
[2] se comunican más de 6.000 enfermedades hereditarias o con
componente genético, de las cuales un 25-33% afectan al sistema
nervioso [1,3]; a su vez, se ha estimado que en las células del
sistema nervioso central se expresan entre 70.000-100.000 proteí-
nas procedentes de múltiples genes [4]. Este grupo de enfermeda-
des representa aproximadamente la mitad de la patología neuroló-
gica pediátrica, hecho que demuestra la importancia de los aspectos
genéticos en neuropediatría, tanto con fines diagnósticos como
preventivos y terapéuticos [1]. De ello se deduce la gran utilidad
que en la práctica clínica cotidiana tiene la indagación sobre los
antecedentes familiares, primer paso a seguir ante la sospecha de un
proceso con base genética, que debe abarcar, entre otros, los si-
guientes aspectos: 1. Otros miembros de la familia afectados,
aunque sean con expresividad clínica diferente a la delpropositus,
como puede ocurrir en la herencia mitocondrial; 2. La posible
existencia de consanguinidad entre los progenitores; 3. El origen
étnico o regional de la familia, ya que algunas enfermedades here-
ditarias predominan en ciertas etnias o latitudes; 4. El precedente
de abortos espontáneos o de mortinatos sin causa aparente, y de
muertes súbitas inexplicables o abortadas, que en ocasiones cons-
tituyen la primera manifestación de una enfermedad genética; 5.
La existencia de precedentes del problema en la rama materna, o
bien de los denominados signos blandos (talla corta, migraña, epi-
lepsia/convulsiones, sordera precoz, cuadros psiquiátricos, etc.),
que pueden ser orientativos de una herencia recesiva ligada a cro-
mosoma X o bien dependiente del ADN mitocondrial (ADNmt); 6.
El predominio del proceso en el sexo femenino, como suele acon-
tecer en la herencia dominante ligada al cromosoma X, y 7. La
elaboración de un árbol genealógico lo más detallado posible, que
abarque al menos tres generaciones (hermanos y primos, padres y
tíos por línea materna y paterna, abuelos maternos y paternos)
[1,5,7]. Es importante tener presente que la ausencia de anteceden-
Recibido: 01.03.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:05.03.02.
Departamento de Pediatría. Servicio de Neuropediatría. Hospital Clínico
Universitario. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. Santiago
de Compostela, España.
Correspondencia: Dr. Manuel Castro-Gago. Servicio de Neuropediatría.
Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario. La Choupana,
s/n. E-15706 Santiago de Compostela. E-mail: pdcastro@uscmail.usc.es
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
tes familiares no excluye una enfermedad hereditaria, máxime
actualmente, si consideramos que la mayoría de las familias son
poco numerosas (uno o dos hijos), circunstancia condicionante de
que en muchas ocasiones el caso índice sea el único miembro
afectado de su familia [8].
Clásicamente se aceptan cuatro grupos de enfermedades gené-
ticas que difieren en los mecanismos biológicos implicados y que,
por lo tanto, plantean problemas diferentes en la práctica médica:
– Enfermedades monofactoriales: son las clásicas enfermeda-
des hereditarias o monogénicas, que se transmiten según las
leyes de Mendel.
– Enfermedades por aberraciones cromosómicas o cromoso-
mopatías.
– Enfermedades con herencia compleja (herencia multifactorial):
su etiología depende de factores genéticos poligénicos y am-
bientales, como suele ocurrir en el mielomeningocele y en la
anencefalia.
– Enfermedades de origen materno:constituyen un grupo he-
terogéneo en el aspecto etiológico; en ellas el genotipo de la
madre desempeña un papel preponderante. Ejemplos de este
tipo de herencia lo constituyen las mutaciones hereditarias
del ADNmt y el recién nacido malformado hijo de madre
fenilcetonúrica [1,7,9].
Al margen de los grupos previos, existen enfermedades genéticas
con patrones de herencia no mendeliana (patrones atípicos de
herencia), como son [1,7-11]:
– La ya citada herencia mitocondrial, dependiente del ADNmt
materno.
– El mosaicismo germinal, que debemos tener presente al dar un
consejo genético en las enfermedades autosómicas dominantes
y en las ligadas al cromosoma X cuando no existen anteceden-
tes familiares, como puede ocurrir en la neurofibromatosis y en
las distrofinopatías aparentemente esporádicas; éstas simulan
mutaciones de novo, puesto que ante esta situación cabe la
posibilidad de recurrencia del proceso en futuros hijos.
– Las mutaciones inestables o dinámicas, relacionadas con la
expansión de repeticiones de nucleótidos, responsables de
enfermedades que no siguen un patrón de herencia mendelia-
no clásico, ya que en estas familias se encuentran individuos
heterocigotos sanos y afectos; es posible que un sexo resulte
más afectado que el otro, que encontremos más afectos en la
descendencia del hombre o de la mujer, que se produzca un
fenómeno de anticipación, etc., como ocurre, entre otras, en

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M. CASTRO-GAGO
la corea de Huntington, en el síndrome X frágil, en la distrofia
miotónica (DM1) o enfermedad de Steinert, en la enfermedad
de Kennedy y en las ataxias espinocerebelosas.
– La impronta genética ( imprintinggenómico), como suele acon-
tecer en el síndrome de Angelman y en el de Prader-Willi [1,8-12].
En los últimos años asistimos a una revolución en el campo de la
genética debido al gran desarrollo de la denominada genética
molecular o biología molecular, que ha permitido el conocimien-
to de los fundamentos moleculares o génicos de un número cada
vez mayor de enfermedades y de aberraciones en el desarrollo
[1,9,13]. Estos conocimientos proseguirán en el futuro próximo,
potenciados por la reciente entrega de una primera lectura com-
pleta del genoma humano y la determinación de que éste consta
de 30.000-40.000 genes, cifra algo lejana de los 50.000-100.000
estimados previamente [14], y que muy probablemente posibili-
tarán una explicación definitiva de ciertos aspectos que todavía
permanecen algo oscuros o de difícil comprensión.
El descubrimiento de marcadores del ADN y el desarrollo de
técnicas de laboratorio que permiten detectarlos de forma relati-
vamente simple, rápida y precisa, han posibilitado:
1. La identificación génica de un importante número de enfer-
medades neurológicas.
2. La separación de enfermedades cuyas diferencias clínicas son
demasiado sutiles para poder establecer su diagnóstico dife-
rencial, y que posibilitan la identificación de nuevas enferme-
dades con sus peculiaridades en cuanto al diagnóstico y pro-
nóstico, como acontece con las neuropatías hereditarias sen-
sitivas y motoras, y con las distrofias de cinturas.
3. Agrupar síndromes que cursan habitualmente con semejan-
zas clínicas o anatomopatológicas, pero que, en ocasiones,
presentan grandes diferencias entre ellos y se consideraban
clínicamente como entidades diferentes; por ejemplo, la ataxia
de Friedreich.
4. La mejor identificación de los casos atípicos, como puede
ocurrir con algunas distrofinopatías y adhalinopatías de ini-
cio muy precoz, que pueden simular una distrofia muscular
congénita [15], y con atrofias musculares espinales progresi-
vas infantiles, que simulan neuropatías periféricas determina-
das genéticamente o adquiridas [16].
5. Una nueva clasificación de las alteraciones genéticas, en oca-
siones con los nombres clásicos cambiados por unas siglas con
numeración correlativa (difíciles de memorizar), que ha reno-
vado por completo, entre otras, la nosología de las distrofias
musculares progresivas, de las neuropatías hereditarias, de las
ataxias progresivas y de varios trastornos del movimiento.
6. En algunas entidades, como en las ataxias espinocerebelosas,
lograr una interacción o correlación precisa entre fenotipo y
genotipo [17].
7. En algunas enfermedades determinadas genéticamente, iden-
tificar la existencia ocasional de mosaicismo somático, como
puede suceder en la neurofibromatosis tipo I; esta circunstan-
cia podría explicar en algunos pacientes su expresividad clí-
nica atenuada o segmentaria [18].
Estos avances se aplican actualmente en un determinado núme-
ro, cada vez mayor, de enfermedades genéticas monofactoria-
les, para la confirmación de su diagnóstico, en la detección de
heterocigotos, en el diagnóstico prenatal (Tabla I), en el diag-
nóstico de neomutaciones, para el consejo genético e incluso en
el diagnóstico presintomático o preclínico –no exento éste últi-
146
Tabla I. Relación de algunos procesos neurometabólicos con posibilidad
de diagnóstico genético molecular prenatal.
Fenilcetonuria clásica (deficiencia en fenilalanina hidroxilasa)
Deficiencia en piruvato deshidrogenasa (componente E1 descarboxilasa)
Deficiencia en acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD)
Deficiencia en 3-OH-acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)
Enfermedad de Canavan (aspartoacilasa)
Enfermedad de Wilson (ATPasa transportadora de cobre)
Enfermedad de Menkes (ATPasa transportadora de cobre)
Deficiencia en lecitin: colesterol aciltransferasa
Síndrome de Lowe (fosfatidil inositol fosfatasa)
Síndrome de glicoproteínas deficiente en carbohidratos tipo
Ia (fosfomanomutasa)
Síndrome de glicoproteínas deficiente en carbohidratos tipo Ib
(fosfomanosa isomerasa)
Deficiencia en carbamilfosfato sintetasa (CPS)
Deficiencia en ornitina transcarbamilasa (OTC)
Argininemia (arginasa)
Enfermedades lisosomiales (la mayoría de ellas)
Mutación T8993G del gen ATPasa 6 del ADNmt (MILS/NARP)
MILS: síndrome de Leigh de herencia materna; NARP: neuropatía, ataxia y reti-
nopatía pigmentaria (modificado de [21]).
mo de problemas éticos de difícil resolución–, en la elaboración
de nuevas clasificaciones de los trastornos del neurodesarrollo, al
margen de sus implicaciones en alternativas terapéuticas más
racionales y eficaces, incluida la génica –esta última experimen-
tada incluso germinalmente en el ratón transgénico (genoterapia
germinal), pero que en el humano tropieza en el momento actual
con lógicas y graves objeciones bioéticas [10,13,19-26]–, así como
la reciente clonación en nuestra especie.
Otro aspecto relevante derivado de la genética molecular es la
introducción de nuevos principios, sospechados en el pasado a
través de los datos clínicos e insinuados en el epígrafe previo,
como son la heterogeneidad alélica y la heterogeneidad de locus
(heterogeneidad genética). El primero se refiere a las diferentes
entidades clínicas que se deben a mutaciones en el mismo gen,
con la consiguiente alteración en su producto proteína; este hecho
se observa, entre otras entidades, en las distrofinopatías y en al-
gunas neuropatías hereditarias sensitivas y motoras, como en la
neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A), en la
neuropatía hereditaria sensitivomotora (NHSM) tipo IIIA y en
gran parte de los pacientes con la NHSM con parálisis a la presión.
En las tres el problema radica en el gen 17p11.2, que codifica la
proteína mielínica periférica 22 (PMP22): en la primera suele
existir duplicación del gen y, con menor frecuencia, mutación; en
la segunda, mutación, y en la tercera, deleción [9,27-31] (Tabla
II). El segundo término indica que síndromes clínicos semejantes
se deben a mutaciones en genes situados enloci diferentes; por
ejemplo, acontece en las distrofias de cinturas, en la esclerosis
tuberosa, en las convulsiones neonatales familiares benignas, en
la epilepsia frontal nocturna autosómica dominante y en la para-
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Tabla II. Mecanismos que explican los diferentes fenotipos derivados de
la heterogeneidad alélica.
Mecanismo molecular Manifestaciones clínicas
1. Sitio de la mutación Distrofia muscular de Duchenne; distrofia
muscular de Becker
2. In-frame o out-frame Distrofia muscular de Duchenne; distrofia
muscular de Becker
3. Dosis del gen Charcot-Marie-Tooth 1A; atrofia muscular
espinal
4. Imprinting Prader-Willi/Angelman; enfermedad de
Huntington, distrofia miotónica
5. Conversión del gen, Atrofia muscular espinal
metabolismo del ARN
6. Polimorfismo Insomnio familiar fatal frente a enfermedad
modificante de Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
7. Deleción frente a Oftalmoplejía externa progresiva esporádica
mutación puntual frente a familiar; síndrome de Kearns-Sayre
(ADNmt) frente a MELAS, MERRF
8. Síntesis de proteínas Deleción frente a mutación; síndrome
frente a ARNt de Kearns-Sayre frente a MELAS, MERRF
9. Pleiotropismo Parálisis periódica hipercaliémica frente a
paramiotonía congénita
10. Amplificación Anticipación, potenciación: distrofia miotónica;
atrofia muscular espinobulbar ligada a X;
síndrome X frágil; ataxia cerebelosa autosómica
dominante; enfermedad de Huntington
11. Control del ADNmt MNGIE; oftalmoplejía externa progresiva
por el ADNn (deleciones múltiples, depleción)
12. Medio ambiente Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrogénica
más genes
13. Posición efecto Distrofia muscular facioescapulohumeral
abigarramiento
14. Repetición de Enfermedad de Huntington; atrofia muscular
trinucleótidos espinobulbar ligada a X; ataxia cerebelosa
autosómica dominante; distrofia miotónica
ADNmt: ADN mitocondrial; ADNn: ADN nuclear; ARNt: ARN de transferencia;
MELAS: encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vascu-
lares cerebrales; MERRF: encefalopatía mioclónica con RRF; MNGIE: enferme-
dad mioneurogastrointestinal con encefalopatía (adaptado de [28]).
plejía espástica familiar [9,27,28,32]. También cabe la posibili-
dad de que ello ocurra en el síndrome de Rett, ya que desde el
descubrimiento de su gen Xq28, MECP2 en el año 1999, en un
porcentaje no desdeñable de las formas clásicas y más aún de las
atípicas no se han detectado mutaciones en el citado gen [33-36].
Actualmente, en los albores del sigloXXI, la medicina intenta
ser predictiva, lo que supone que a través de conocimientos bioló-
gicos precisos, en especial la genética molecular, se puedan esta-
blecer tasas de riesgo para una población determinada [37]. En
otras palabras, la tecnología genética emergente permite a menudo
la práctica de pruebas y de cribados antes del desarrollo de un
tratamiento definitivo o de medidas preventivas. En estas circuns-
tancias, hay que considerar cuidadosamente su realización en los
niños para asegurarse de que esta tecnología se emplea en su mejor
beneficio, ya que ante la ausencia de tratamientos claramente be-
neficiosos o de estrategias preventivas eficaces, las pruebas gené-
ticas en niños y adolescentes pueden no justificarse. Por otra parte,
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NEUROPEDIATRÍA Y GENÉTICA
la tecnología genética permite diagnosticar enfermedades que apa-
recerán después de la infancia y algunas que sólo van a manifestarse
en la vida adulta. Recientemente, la Academia Americana de Pe-
diatría (AAP) estableció con estos fines una serie de recomendacio-
nes, que se especifican de forma abreviada:
1. Las pruebas genéticas, al igual que la mayoría de las interven-
ciones diagnósticas y terapéuticas de los niños, requieren un
proceso de consentimiento paterno informado y aprobación
del niño mayor.
2. La AAP no apoya el uso generalizado de las pruebas o criba-
dos de portadores en niños y adolescentes. Se requiere una
investigación adicional sobre el cribado de portadores en estas
edades. Los riesgos y beneficios del cribado de portadores en
la población pediátrica deben evaluarse en ensayos clínicos
cuidadosamente monitorizados, antes de ofrecerlos a amplia
escala. Puede adecuarse el cribado de portadores en las ado-
lescentes embarazadas o en algunas adolescentes que consi-
deren un embarazo.
3. Las pruebas genéticas de los procesos de aparición en la vida
adulta deben demorarse, generalmente, hasta la vida adulta o
hasta que un adolescente interesado en los tests haya desarro-
llado una capacidad madura para la toma de decisiones. La
AAP considera que el test genético de niños y adolescentes
para predecir las enfermedades de aparición tardía es inade-
cuado cuando la información genética no ha demostrado re-
ducir la morbimortalidad a través de las intervenciones inicia-
das en la infancia.
4. Como el cribado y las pruebas genéticas pueden no conocerse
bien, los pediatras deben proporcionar a los padres la informa-
ción y consejo necesarios sobre los límites de los conocimien-
tos genéticos y las capacidades de tratamiento, el daño poten-
cial que puede hacerse al acceder a cierta información genética
y las posibilidades de daño psicológico, la estigmatización, la
discriminación, las enfermedades médicas e incapacidades, así
como los potenciales tratamientos y servicios de los niños con
enfermedades genéticas. Los pediatras pueden ayudar a mane-
jar muchos de los complejos temas implicados en las pruebas
genéticas con la colaboración de genetistas, consejeros genéti-
cos y proveedores de asistencia prenatal [38].
Las palabras más idóneas como punto final a esta breve introduc-
ción probablemente sean las conclusiones postuladas por Aicardi
hace escasamente cuatro años, con motivo del V Congreso Espa-
ñol de Neurología Pediátrica, celebrado en Santiago de Compos-
tela, ya que mantienen toda su vigencia: los importantes progre-
sos en genética molecular han mejorado de forma significativa la
nosología de muchas enfermedades neurológicas y han permitido
establecer diagnósticos firmes en muchos casos. Las posibilida-
des diagnósticas aumentan continuamente y el descubrimiento
de nuevos marcadores permitirá la adecuada clasificación y el
diagnóstico clínico de cuadros enigmáticos en el momento ac-
tual: ‘En este punto citaba en concreto al síndrome de Rett, cuyo
gen, como se comentó previamente, se ha identificado en el año
1999’. Sin embargo, la biología molecular no puede constituir la
única base para una nosología neurológica racional, puesto que
los fenómenos clínicos siguen como un referente esencial para el
reconocimiento de una enfermedad, el establecimiento de un pro-
nóstico y la planificación de la actuación futura. Por tanto, la
información obtenida por la biología molecular debe integrarse
con la proporcionada por otras fuentes en un perfil característico,
que constituye la base intelectual de la medicina clínica [17].
147
M. CASTRO-GAGO
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NEUROLOGÍA PEDIÁTRICA Y GENÉTICA:
INTRODUCCIÓN
Resumen. Introducción. La herencia participa en la etiología de un alto
porcentaje de procesos neurológicos durante la infancia. A su vez, el
desarrollo espectacular de la genética molecular ha contribuido a un
mejor conocimiento de los fundamentos básicos de un gran número de
enfermedades y de aberraciones en el neurodesarrollo. Objetivo. Reali-
zar una breve introducción sobre algunos aspectos genéticos en neuro-
pediatría. Desarrollo. Se hace referencia a los siguientes aspectos neuro-
genéticos: 1. La importancia de la patología hereditaria en neurología
pediátrica; 2. Los diferentes tipos de herencia; 3. Algunos hechos diag-
nósticos, nosológicos y terapéuticos derivados de los recientes avances
en genética molecular; 4. Las implicaciones bioéticas relacionadas con
la aplicación de estos nuevos conocimientos. Conclusiones. Los progre-
sos en genética molecular han mejorado la nosología y el diagnóstico de
muchas enfermedades neurológicas, al margen de ofrecer la posibilidad
de nuevas expectativas terapéuticas. [REV NEUROL 2002; 35: 145-8]
Palabras clave. Bioética. Genética molecular. Herencia. Neurología
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lona: Unidad Integrada de Pediatría, Hospital Sant Joan de Déu; 2001.
38. American Academy of Pediatrics: Committee on Bioethics. Ethical is-
sues with genetic testing in pediatrics. Pediatrics 2001; 107: 1451-5.
NEUROLOGIA PEDIÁTRICA E GENÉTICA:
INTRODUÇÃO
Resumo. Introdução. A hereditariedade participa na etiologia de uma
elevada percentagem de processos neurológicos durante a infância. Por
sua vez, a evolução espectacular da genética molecular contribuiu para
o melhor conhecimento dos fundamentos básicos de um grande número
de doenças e de aberrações do neurodesenvolvimento. Objectivo. Reali-
zar uma breve introdução sobre alguns aspectos genéticos em neurope-
diatria. Desenvolvimento. É feita referência aos seguintes aspectos neu-
rogenéticos: 1. A importância da patologia hereditária na neurologia
pediátrica; 2. Os diferentes tipos de hereditariedade; 3. Alguns factos
diagnósticos, nosológicos e terapêuticos derivados dos recentes avanços
na genética molecular; 4. As implicações bioéticas relacionadas com a
aplicação destes novos conhecimentos. Conclusões. Os progressos na
genética molecular melhoraram a nosologia e o diagnóstico de muitas
doenças neurológicas, para além de oferecerem a possibilidade de novas
expectativas terapêuticas. [REV NEUROL 2002; 35: 145-8]
Palavras chave. Bioética. Genética molecular. Hereditariedade. Neu-
rologia pediátrica.
REV NEUROL 2002; 35 (2): 145-148