Quinolonas

Ácido nalidíxico, primer miembro de la familia. El amplio espectro de actividad , una buena
absorción oral y una tolerabilidad global generalmente buena han propiciado un uso clínico extenso
de las nuevas fluoroquinolonas.

Mecanismo de acción:

Inhiben deprisa la síntesis del DNA bacteriano, fenómeno al que sigue la muerte rápida de
la célula bacteriana. Inhiben las actividades enzimáticas de dos miembros de la clase de enzimas de
las topoisomerasas, la DNA girasa y la topoisomerasa IV, favorecen la escisión del DNA de estos
complejos enzima-DNA. La DNA girasa cataliza la introducción de torsiones superhelicoidales
negativas en el DNA cromosómico y plasmídico circular cerrado covalentemente de la célula
bacteriana. La super helicidad del DNA afecta afecta al inicio de su replicación y de la transcripción
de muchos genes. La DNA girasa también elimina las torsiones superhelicoidales positivas que se
acumulan por delante de la horquilla de replicación del DNA.
La topoisomerasa IV actúa resolviendo (desencadenando) las moléculas de ADN hijas
emtrelazadas (encadenadas) que se producen por la replicación del DNA circular para permitir su
segregación en las células hijas.
Las quinolonas parecen actuar mediante el atrapamiento o la estabilización de los complejos
enzima-DNA después de la rotura de las hebras y antes del desarrollo del DNA. Parece que este
complejo atrapado actúa como tóxico celular, posiblemente mediante la generación de una rotura
del DNA que la célula puede reparar mal. Algunas quinolonas en desarrollo parecen tener
potencias similares frente a la DNA girasa y la topoisomerasa IV en algunas especies bacterianas.
Las quinolonas antibacterianas de uso clínico en la actualidad tienen una actividad mínima frente a
la topoisomerasa II de mamíferos.

Mecanismo de resistencia bacteriana adquirida

Las bacterias adquieren resistencia a las quinolonas mediante mutaciones espontáneas de

los genes cromosómicos que alteran las enzimas diana (DNA girasa y topoisomerasa IV) o que
alteran la permeación del fármaco a través de las membranas celulares bacterianas. También se han
identificado mecanismos de resistencia mediados por plásmidos. Los factores que se incluyen en la
permeación del fármaco a través de sus membranas está mediado por la diversa expresión de
canales que facilitan su exclusión fuera de la membrana, se expresan en diferentes cantidades según
algunas bacterias y las más conocidos son canales tipo porinas. También se ha descrito
recientemente la resistencia mediada por una enzima modificadora de las fluroquinolonas.

Actividad antimicrobiana

Las quinolonas actuales tienen su máxima actividad contra bacilos aerobios gram negativos,
en especial los de la familia Enterobacteriaceae y Haemophilus spp., y frente a cocos gram
negativos como Neisseria spp. y Moraxella catarrhalis. También tienen actividad adicional frente a
bacilos gramnegativos como P. aeruginosa y frente a estafilococos. Ciprofloxacino fluoroquinolona
comercializada más potente frente a bacterias gram negativas y junto con el levofloxacino son las
únicas quinolonas disponibles con potencia suficiente para poder utilizarlas frente a cepas sensibles
de P. aeruginosa. Pero aparece resistencia con facilidad en monoterapia de infecciones
seudomónicas graves.
Levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino) potentes contra
estreptococos y anaerobios. Gemifloxacino especialmente potente contra S. pneumoniae. Las
fluoroquinolonas también son activas frente a las micobacterias. El ciprofloxacino, ofloxacino,
levofloxacino, gatifloxacino y el moxifloxacino son activos frente a M. tuberculosis,
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansaii y algunas cepas de M. chelonae.
El ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino
son activos frente a los microorganismos de las neumonías atípicas, como Legionella pneumophila,
Mycoplasma pneumoniae, y frente a patógenos genitales como Chlamydia trachomatis, Ureaplasma
urealyticum y Mycoplasma hominis.
El gatifloxacino y el moxifloxacino, tienen mayor potencia contra anaerobios.
La actividad se reduce con valores de pH menores de 7 y en presencia de concentraciones
de magnesio de 8 – 16 mM. Un pH bajo y una concentración elevada de magnesio se asocian a una
reducción de la acumulación del fármaco en E. coli.
Se han estudiado mucho las combinaciones de quinolonas con otros antibióticos, y en
general se ha encontrado que las interacciones con b-lactámicos y aminoglucósidos, medidas por las
concentraciones inhibidoras o bactericidas fraccionadas o mediante estudios de curva del tiempo-
destrucción bacteriana, son indiferentes o aditivas. Se observaron interacciones sinérgicas en una
minoría de cepas, aunque para P. aeruginosa en algunos estudios se observó sinergia con
ciprofloxacino combinado con imipenem o azlocilina en una proporción pequeña pero significativa,
del 30-50%, de las cepas.
La rifampicina redujo la actividad bactericida del ciprofloxacino.

Farmacocinética:
Absorción
Se absorben en el tubo digestivo superior, con una biodisponibilidad al 50% para todos los
compuestos y proximal al 100% para algunos. Concentraciones séricas máximas se suelen alcanzar
a las 1 – 3 horas de administración de una dosis. Los alimentos pueden retrasar el tiempo necesario
para alcanzar la concentración sérica máxima. La concentracións érica máxima de las
fluoroquinolonas después de una dosis de 200-500 mg varía desde 1,4-1,5 mg/ml para
gemifloxacino y norfloxacino hasta 5,7 mg/ml para levofloxacino.

Distribución

Volumen de distribución de las quinolonas es mayor en algunos tejidos que en otros. Las
concentraciones en el tejido protático, heces, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos suelen superar
a las concentraciones séricas. También se ha documentado penetración en la leche materna humana
para ciprofloxacino, ofloxacino y pefloxacino.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal del suero varía desde 3 horas para el norfloxacino y el
ciprofloxacino hasta 11 horas para el pefloxacino, lo que permite la administración una o dos veces
al día. El ofloxacino, el levofloxacino y el gatifloxacino se eliminan sobre todo por los riñones, y el
ácido nalidíxico, el pefloxacino y el moxifloxacino se eliminan principalmente por vías no renales.
La mayoría de las demás quinolonas tiene excreción mixta por las vías renal y no renal. El
metabolismo hepático es responsable de la mayor parte de la eliminación del pefloxacino y del
ácido nalidíxico. Sin embargo, en estos casos los metabolitos activos contribuyen a los efectos
antibacterianos. La conversión de norfloxacino y ciprofloxacino en metabolitos menos activos
supone el 10 a 20% de la eliminación. Se ha identificado secreción transintestinal después de la
administración intravenosa de ciprofloxacino, y supone alrededor del 10-15% de la excreción del
fármaco; este efecto puede estar mediado por la glucoproteína P y por otros transportadores
intestinales.

Usos clínicos
Infecciones urinarias

Infecciones urinarias no complicadas, mujeres jóvenes sintomáticas producida por

microorganismos muy sensibles como E. coli, la mayoría de las quinolonas sean eficaces en ciclos
de 3 a 10 días, se ha observado que el norfloxacino, el ciprofloxacino y el ofloxacino son
comparables TMP-SMX y la nitrofurantoina y mejores que la amoxicilana con Ac. Clavulánico.
Pautas de 3 días de norfloxacino, ciprofloxacino y ofloxacino proporcionan tasas de
curación de del 81 – 96%.
Las mujeres con pielonefritis aguda no complicada tratadas con norfloxacino,
ciprofloxacino (por vía oral o intravenosa) u ofloxacino durante 7-10 días tienen tasas de curación
bacteriológica comparables o mejores que las de trimetoprimasulfametoxazol, y el levofloxacino y
el ciprofloxacino fueron comparables entre sí, con tasas de erradicación del 95%.
Las directrices de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomiendan una
fluoroquinolona como tratamiento de primera línea en esta enfermedad, debido al aumento de la
resistencia a trimetoprima-sulfametoxazol de E. coli uropatógeno, que se ha asociado a fracasos
clínicos.
La cistitis que se produce en ancianas se complica con más frecuencia por enfermedades
concurrentes y tiene mayor probabilidad de estar producida por patógenos distintos a E. coli, que
son menos sensibles a los antibióticos. En estas infecciones, el ofloxacino y el ciprofloxacino
administrados durante 7 días producen tasas de erradicación elevadas.
El ciprofloxacino es la fluoroquinolona preferida para el tratamiento de las infecciones por
P. aeruginosa y, cuando se elige, se deben utilizar dosis de al menos 500 mg/12 h v.o.
Las fluoroquinolonas se utilizan actualmente con frecuencia para la profilaxis en cirugía
urológica.

Prostatitis

Se concentran en el tejido prostático, con concentraciones menores en el líquido prostático.

Enfermedades de transmisión sexual

La uretritis y la cervicitis no complicadas por gonococos sensibles a quinolonas se erradican

de forma eficaz con dosis únicas de quinolonas (norfloxacino, 800 mg; ciprofloxacino, 250 mg;
ofloxacino, 400 mg; trovafloxacino, 100 mg, y gatifloxacino, 400 mg). Parecen obtenerse tasas de
curación prácticamente completas de las infecciones rectales con todas estas quinolonas, y en las
infecciones faríngeas también se obtienen tasas de curación elevadas con ciprofloxacino, ofloxacino
y gatifloxacino. Ciclos de 7 días de ofloxacino y levofloxacino fueron comparables a un ciclo
similar de doxiciclina para el tratamiento de las infecciones por clamidias. En pacientes con
chancroide, se erradicó H. ducreyi de las úlceras genitales con ciprofloxacino (500 mg/12 h3d ías)
en el 100% de los casos, resultado comparable al de la trimetoprima-sulfametoxazol.

Infecciones digestivas y abdominales

Todos los patógenos bacterianos que producen gastroenteritis suelen ser sensibles a las
quinolonas. La penetración de las quinolonas en los macrófagos también puede ser relevante para su
eficacia en las infecciones sistémicas por Salmonella.
En pacientes con shigelosis, en quienes suelen estar indicados los antibióticos, ciclos de 5
días de norfloxacino, ciprofloxacino y ofloxacino han sido muy eficaces y en general al menos tanto
como los fármacos de comparación, como ampicilina, trimetoprima-sulfametoxazol, azitromicina y
ceftriaxona.
Por lo general, no está indicado el tratamiento de la gastroenteritis por Salmonella, excepto
en pacientes inmunodeprimidos y ancianos debido al riesgo de enfermedad invasiva.
Una dosisúnicade ciprofloxacino(1 g)odos dosis de 500 mg de ciprofloxacino han sido
eficaces y superiores a la doxiciclina en el acortamiento de la diarrea y la erradicación de V.
cholerae de las heces.

Infecciones respiratorias

H. influenzae, M. catarrhalis y los bacilos entéricos gramnegativos son muy sensibles. El

ciprofloxacino y el ofloxacino también son activos frente a los microorganismos de las neumonías
atípicas, M. pneumoniae, C. pneumoniae y L. pneumophila, y frente a S. aureus y M. tuberculosis.
Las concentracionesintracelulareselevadasdequinolonasseanútilesenelcasode los patógenos
intracelulares, como L. pneumophila y M. tuberculosis. El menos sensible de los patógenos
habituales es S. pneumoniae, aunque ellevofloxacino, el esparfloxacino, elgrepafloxacino, el
trovafloxacino, el gatifloxacino y el moxifloxacino tienen mayor actividad.
En pacientes con neumonía extrahospitalaria, el ciprofloxacino y el ofloxacino han
erradicado de forma constante H. influenzae y M. catarrhalis.
En la neumonía por aspiración y el absceso pulmonar, suele ser esencial la cobertura contra
bacterias anaerobias orales. El moxifloxacino tiene mayor actividad in vitro frente a los anaerobios
que otras fluoroquinolonas. Las quinolonas respiratorias parecen ser al menos tan eficaces como los
macrólidos, cuando no superiores, para el tratamiento de la neumonía por Legionella.
La neumonía nosocomial, que con frecuencia está producida por bacilos gramnegativos, ha
respondido al tratamiento intravenoso con ciprofloxacino y ofloxacino.
La otitis externa invasiva en diabéticos suele estar producida por P. aeruginosa y puede
responder al ciprofloxacino oral, 750 mg/12 h, administrado durante 6 semanas
Infecciones óseas y articulares

Tratamiento de la osteomielitis crónica con ciprofloxacino, ofloxacino, pefloxacino o

levofloxacino, en los que el tratamiento solía administrarse 6 o más semanas y el seguimiento
duraba hasta al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento. La tasa de curación cl ínica
después del ciprofloxacino oral (750 mg/12 h) fue del 75% en conjunto en infecciones en las que
predominaban los bacilos gramnegativos,y se observaron tasas de curación similares en los
subgrupos de menor tamaño de pacientes con infecciones por P. aeruginosa y por S. aureus sensible
a meticilina (SASM). La osteocondritis del calcáneo por heridas del pie por punción con clavos con
frecuencia se debe a P. aeruginosa. El desbridamiento local combinado con ciprofloxacino (400 mg
i.v. cada 12 h, y después 750 mg/12 h v.o.) durante 14 días parece ser muy eficaz en esta situación.
En la artritis séptica de articulaciones protésicas, el tratamiento estándar supone la resección
escalonada de la prótesis con desbridamiento, tratamiento antibiótico prolongado y reimplantación
de la prótesis. Las infecciones de articulaciones protésicas debidas a S. aureus y a estafilococos
coagulasa-negativos se han tratado con ofloxacino(200 mgv.o.3vecesaldía)másrifampicina(900
mg1vezal día) durante 6-9 meses utilizando la estrategia estándar, además de desbridamiento con
mantenimiento de la prótesis en pacientes en los que no era posible la extracción.

Reacciones adversas

La categoría más frecuente de reacciones adversas afecta al tubo digestivo. En la mayoría

de los pacientes, la anorexia, las náuseas, los vómitos y las molestias abdominales, cuando se
producen, son leves. La diarrea es menos habitual, y la colitis asociada a antibióticos ha sido
infrecuente, posiblemente porque la mayoría de las quinolonas actuales tienen un efecto escaso o
nulo sobre la flora intestinal anaerobia. Se han producido reacciones alérgicas y cutáneas en el 0,4-
2,8% de los pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos. Las reacciones más frecuentes han
sido los exantemas inespecíficos.
Niños tratados con Ciprofloxacino síntomas articulares con poca frecuencia y han sido
reversibles.
Pacientes con fibrosis quística tratados con pefloxacino aparecieron artralgias y
tumefacción articular en el 14%.
No se ha recomendado el uso pediátrico sistemático de quinolonas por las
preocupaciones sobre la toxicidad cartilaginosa en niños, aunque este punto de vista está
cambiando debido a la ausencia de artropatía en seres humanos a lo largo de varias décadas
de uso de fluoroquinolonas y a que en algunos niños, sobre todo los que tienen fibrosis
quística, el efecto beneficioso de las quinolonas supera a lo que parece ser un riesgo pequeño
acorto plazo de toxicidad articular, y se está planteando ampliar el uso de quinolonas en
pediatría.
Se han descrito pocos casos de tendinitis con rotura tendinosa en adultos tratados con
diversas quinolonas.
El tendón calcáneo es el que se afecta con más frecuencia, y los síntomas pueden producirse
después de finalizar el tratamiento con la quinolona. El riesgo es máximo en pacientes mayores de
60 años, pacientes tratados con corticoides y receptores de un trasplante de órgano. Se desconoce el
mecanismo de este efecto tóxico, aunque la exposición de células tendinosas cultivadas al
ciprofloxacino se ha asociado a un aumento de la expresión de metaloproteinasas de la matriz y de
la apoptosis celular.
Las quinolonas pueden bloquear, en un grado variable, los canales del potasio, y de esta
forma retrasan la repolarización del tejido cardíaco, efecto que subyace a su capacidad de prolongar
el intervalo QT en el electrocardiograma. La prolongación del intervalo QT puede predisponer a
arritmias ventriculares como torsades de pointes.
No se ha establecido la seguridad durante la gestación de ninguna de las quinolonas,
aunque en estudios de niños nacidos de madres expuestas a norfloxacino o ciprofloxacino
durante el primer trimestre no se identificó ningún aumento del riesgo de teratogenia. En un
estudio prospectivo de casos y controles en el que se comparó a 200 mujeres expuestas a
fluoroquinolonas con 200 mujeres expuestas a antibióticos sin embriotoxicidad conocida, no
hubo diferencias en la incidencia de malformaciones congénitas, abortos espontáneos,
prematuridad y sufrimiento fetal, aunque sí hubo una mayor incidencia de abortos
terapéuticos, lo que indica que las preocupaciones sobre el riesgo de teratogenicidad pueden
superar a los riesgos reales. Como las quinolonas se pueden excretar por la leche materna, se
deben evitar en madres lactantes.