IV.

PATOFISIOLOGI
Pada mukosa rektum yang normal, sel-sel epitelnya akan mengalami regenerasi setiap 6
hari. Pada keadaan patologis seperti adenoma terjadi perubahan genetik yang mengganggu
proses diferensiasi dan maturasi dari sel-sel tersebut yang dimulai dengan inaktivasi gen
adenomatous polyposis coli (APC) yang menyebabkan terjadinya replikasi tak terkontrol.
Peningkatan jumlah sel akibat replikasi tak terkontrol tersebut akan
menyebabkan terjadinya mutasi yang akan mengaktivasi K-ras onkogen dan mutasi gen
p53, hal ini akan mencegah terjadinya apoptosis dan memperpanjang hidup sel

- Jalur APC/ ᵝ-katenin

Urutan atau sekuens adenoma-karsinoma klasik, yang menyumbang sebanyak kurang lebih
80% tumor kolon sporadic, umumnya melibatkan mutase gen supresor tumor APC pada
awal proses neoplastic. Kedua Salinan dari gen APC harus secara fungsional
dinonaktifkan, baik oleh mutase atau peristiwa epigenetic, untuk terbentuknya adenoma.
APC merupakan kunci regulator negative dari ᵝ-katenin, sutu komponen dari jalur sinyal
WNT. Protein APC normalnya berikatan dan akan mempromosikan degradasi ᵝ-katenin.
Hilangnya fungsi APC , ᵝ-katenin akan terakumulasi dan bertranslokasi ke nucleus
kemudian dapat mengaktifkan gen gen untuk transkripsi seperti gen pengkode MYC dan
cyclin DI, yang dapat mempromosikan proliferasi. Peristiwa ini diikuti oleh tambahan
mutase termasuk aktivitas mutase pada KRAS yang juga dapat mempromosikan
pertumbuhan dan mencegah apoptosis. Kesimpulan bahwa mutase KRAS terjadi pada fase
lanjut didukung oleh pengamatan bahwa mutase ditemukan pada <10% adenoma dengan
diameter <1 cm pada 50% adenoma dengan diameter >1cm serta pada 50%
adenokarsinoma invasive. Progresi neoplastic juga berkaitan dengan mutase pada gen
tumor supresor lainnya seperti gen pengkode SMAD2 dan SMAD4 yang merupakan
efektor sinyal TGF ᵝ normalnya menghambat siklus sel, hilangnya gen ini memungkinkan
hilangnnya pertumbuhan sel tidak terkendali. Gen supresor TP53 bermutasi pada 70%
sampai 80% kanker kolon, tetapi biasanya tidak berpengaruh pada adenoma, menunjukan
bahwa mutase TP53 juga terjadi pada fase lanjut.dari perkembangan tumor. Hilangnya
fungsi TP53 dan gen supresor tumor lainnya umumnya disebabkan oleh delesi kromosom,
menekankan bahwa instabilitas kromosom merupakan ciri dari jalur APC/ ᵝ-katenin.
 Kemungkinan lainnya gen supresor tumor mungkin ditekan oleh metilasi pulau CpG region
5 pada beberapa gen yang seringkali mencakup lokasi dimulainya promosi dan transkripsi.
Ekspresi dari telomerase juga meningat pada saat lesi menjadi lebih lanjut.

- Jalur ketidakstabilan mikrosatelit

Pada pasien dengan defisiensi perbaikan DNA salah pasang (karena hilangnya gen
perbaikan) mutase terakumulasi pada pengulangan mikrosatelit, suatu kondisi sebagai
ketidakstabilan mikrosatelit. Mutase ini umumnya tersembunyi karena mikrosatelit
umumnya berada pada region yang bukan pengkode tetapi sekuen pengkode atau promotor
yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel seperti gen pengkode reseptor TGF-ᵝ tipe II
dan protein pro-apoptosis BAX . Karena TGF-ᵝ menghambat proliferasi sel epitel kolon,
mutase reseptor TGF-ᵝ tipe II dapat menyebabkan pertumbuhan sel tidak terkendali
sedangkan hilangnya BAX dapat meningkatkan pertumbuhan klon genetic abnormal.
Mutase pada onkogen BRAF dan penekananpada kelompok gen yang berbeda akibat
hipermetilasi pulau CpG juga sering dijumpai pada kanker yang terbentuk melalui defek
perbaikan DNA salah padang. Sebaliknya, KRAS dan TP53 umumnya tidak bermutasi.
Dengan demikian kombinasi dari ketidakstabilan mikrosatelit, mutase BRAF dan metilasi
target spesifik seperti MLHI merupakan ciri utama pada jalur karsinogenosis ini.

Mukosa
normal
Mukosa
normal