CURSO DE EPIDEMIOLOGIA

Julio Manuel Ruiz Olano. Médico Especialista en Epidemiología de Campo

Docente Contratado por UAP

2018- 2B
VI
II
Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y terapéuticas:
ensayos con distribución aleatoria. Aspectos adicionales
2018- 2B
VI
II
 UNIDAD DIDÁCTICA II
Medición de Indicadores de Salud y Fundamentos de la Epidemiología.
Velocidad de dispersión con que la enfermedad se encuentra en la
comunidad. Historia natural de la enfermedad y las formas de expresar
el pronóstico. Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y
terapéuticas: ensayos con distribución aleatoria. Aspectos adicionales.
 CAPACIDADES A LOGRAR
Al finalizar la clase el estudiante conoce y aplica las nociones básicas y
conceptuales sobre la validez y fiabilidad de las pruebas diagnósticas y
de cribado o tamizaje; e indicadores poblacionales de dispersión de la
enfermedad en la comunidad, y la historia natural de la enfermedad y
las formas de expresar el pronóstico; y, la evaluación de la eficacia de
las medidas preventivas y terapéuticas: ensayos con distribución
aleatoria. Aspectos adicionales.
 CONTENIDO ACTITUDINAL

 Participa activamente en el desarrollo de las clases de manera

individual y grupal.

 Evita llegar fuera de hora a clases, para no interrumpir al docente ni a

sus compañeros.
 CONTENIDOS TEMÁTICOS
1. Tamaño de muestra. 5. Fases para probar nuevos fármacos

2. Formas de expresar los resultados de Estados Unidos de América.

los ensayos clínicos con distribución 6. Tres ensayos aleatorizados

aleatoria. importantes en Estados Unidos.

3. Interpretación de los resultados de 7. Ensayos aleatorizados para evaluar

los ensayos aleatorizados. intervenciones ampliamente

4. Investigación comparativa de eficacia aceptadas.

(ICE). 8. Consideraciones éticas.

Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y
terapéuticas: ensayos aleatorizados. Aspectos
adicionales

Gordis L: Epidemiología, 5ta. Edición. España. Elservier, 2014.

By Leon Gordis, MD, MPH, DrPH, Professor, Department of Epidemiology, Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health, Professor of Pediatrics, Johns Hopkins
School of Medicine, Baltimore, MD
Tamaño de la muestra

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Distribución de los individuos con ciertas características en
la población
Muestras de Muestras de Por lo tanto, la
la vasija A la vasija A
09 azules 07 azules distribución de
01 blanca 03 blancas los individuos
con cierta
característica
Muestras de Muestras de es diferente en
la vasija B la vasija B
02 azules 07 azules
las poblaciones
08 blanca 03 blancas A y B.

Dos vasijas; cada una Muestras de 10 Muestras de 10

de ellas contiene 100 cuentas de la vasija cuentas de la vasija
cuentas, unas azules A y 10 cuentas de la A y 10 cuentas de la
y otras blancas. vasija B. vasija B.
 Cuatro posibilidades para comparar si los tratamientos
difieren dentro de dos posibles, A y B
1. Es posible que en realidad no existan diferencias en la eficacia entre
el tratamiento A y el tratamiento B. En otras palabras, el tratamiento
A no es ni mejor ni peor que el tratamiento B.

Conclusión:
En base a las muestras, se concluye correctamente que los dos
grupos no se diferencian.
 Cuatro posibilidades para comparar si los tratamientos
difieren dentro de dos posibles, A y B
2. Es posible que en realidad no existan diferencias en la eficacia entre
el tratamiento A y el tratamiento B, pero en nuestro estudio
encontramos una diferencia entre los grupos.
Conclusión:
En base a las muestras, se concluye que existe una diferencia entre
los tratamientos. Esta conclusión, basada en nuestras muestras, es
errónea.
 Cuatro posibilidades para comparar si los tratamientos
difieren dentro de dos posibles, A y B

3. Es posible que en realidad existan diferencias en la eficacia entre el

tratamiento A y el tratamiento B, pero, cuando examinamos los grupos
en nuestro estudio, no encontramos diferencias entre ellos.
Conclusión:
En función a las muestras, se concluye que no existen diferencias entre
el tratamiento A y el tratamiento B. Esta conclusión es errónea.
 Cuatro posibilidades para comparar si los tratamientos
difieren dentro de dos posibles, A y B
4. Es posible que en realidad existan diferencias en la eficacia entre el
tratamiento A y el tratamiento B, y, cuando examinamos los grupos
de nuestro estudio, observamos que existen diferencias.

Conclusión:
En base a las muestras, concluimos correctamente que el tratamiento
A difiere del tratamiento B.
 Resumen: Cuatro posibilidades para comparar si los
tratamientos difieren dentro de dos posibles, A y B

1. Los tratamientos no difieren y concluimos de forma correcta que no

difieren.
2. Los tratamientos no difieren, pero concluimos que difieren.
3. Los tratamientos difieren, pero concluimos que no difieren.
4. Los tratamientos difieren y concluimos correctamente que difieren.
 Cuatro posibles respuestas de un estudio en el que se comparan grupos que
reciben un tratamiento dentro de dos posibles, A y B
Posibles resultados de un ensayo aleatorizado: Posibles resultados de un ensayo aleatorizado:
Errores de Tipo I y Tipo II ɑyß
Realidad Realidad
Los Los Los Los
tratamientos tratamientos tratamientos tratamientos
No son Son diferentes No son Son diferentes
diferentes diferentes

Concluimos que Concluimos que

Posibles conclusiones

Posibles conclusiones
Decisión Error de Decisión Error de tipo II
los tratamientos los tratamientos correcta (Probabilidad ß)
NO son diferentes correcta tipo II NO son diferentes
entre sí entre sí (Celdilla a) (Celdilla b)
(Celdilla a) (Celdilla b)

Concluimos que Error de Concluimos que Error de tipo I

Decisión Decisión
los tratamientos los tratamientos (Probabilidad ɑ) correcta
tipo I correcta
SON diferentes SON diferentes
entre sí entre sí
(Celdilla c) (Celdilla d) (Celdilla c)
(Celdilla d)
 Tipos de errores

Error tipo I (Celdilla “c”)

 No hay diferencias entre los tratamientos, pero, en base a las muestras de los sujetos incluidos
en nuestro estudio, concluimos erróneamente que si son diferentes.

Error tipo II (Celdilla “b”)

 Realmente existan diferencias entre los tratamientos, pero, basándonos en las muestras de
nuestro estudio, concluimos erróneamente que no existe tal diferencia. En este caso, los
tratamientos son diferentes, pero no hemos sido capaces de detectar la diferencia en las
muestras de nuestro estudio.)
 Probabilidades de cometer un tipo de error
 La probabilidad de cometer un error de tipo I se denomina ɑ (alfa) y
 La probabilidad de cometer un error de tipo II se denomina ß (beta).
 ɑ es el denominado p - valor, el que vemos en muchas publicaciones. Cuando se lee «p <0,05»,
se hace referencia a ɑ.
 ¿Que quiere decir que p <0,05? Nos indica que, basándonos en la muestra de sujetos incluidos
en el estudio, hemos concluido que el tratamiento A se diferencia del tratamiento B, porque
hemos observado diferencias.
La probabilidad de que dicha diferencia pudiera deberse al azar únicamente, y que dicha diferencia
entre los grupos no refleje una diferencia real entre el tratamiento A y el B, es tan sólo 0,05 o sea
1 de 20.
 Resumen:
Posibles respuestas de un estudio con distribución aleatoria
REALIDAD
Los tratamientos No Los tratamientos Son
son diferentes diferentes

Concluimos que los

CONCLUSIONES

Error de tipo II
tratamientos NO son Decisión correcta
(Probabilidad = ß)
POSIBLES

diferentes entre sí

Concluimos que los Decisión correcta

Error de tipo I
tratamientos SON (Probabilidad = 1 - ẞ)
(Probabilidad = ɑ)
diferentes entre sí POTENCIA DEL ESTUDIO

POTENCIA DEL ESTUDIO: Nos dice la capacidad de nuestro estudio de p + (1 -P) = 1,0
identificar correctamente una diferencia entre los tratamientos si en realidad
son diferentes.
Resumen de términos
 Parámetros para calcular cuántas personas se deben
estudiar en un ensayo clínico
1ro. Especificar la diferencia esperada en la tasa de respuesta.
2do. Contar con una estimación de la tasa de respuesta (tasa de curación, tasa de
mejoría) en uno de los grupos.

3ro. Especificar el nivel de ɑ con el que estaremos satisfechos. La elección depende

del investigador; no existe nada sagrado en ningún valor especifico, pero
generalmente se utilizan valores de 0,05 o 0,01.
4to. Especificar la potencia del estudio. De nuevo, no existe ningún valor sagrado,
pero habitualmente se utilizan potencias del 80% o del 90%.
 Parámetros para calcular cuántas personas se deben
estudiar en un ensayo clínico

Por último:
 Especificar si la prueba va a ser unilateral o bilateral.
 Con el tratamiento nuevo queremos detectar una diferencia que sea en la
dirección de la mejoría, un aumento de la tasa de curación.
 Por tanto, sólo estamos en búsqueda de una diferencia en una u otra dirección,
porque esa es o son la(s) dirección(es) en la que estamos interesados.
Número de pacientes necesarios en cada grupo para detectar
diversas diferencias en las tasas de cura;
ɑ = 0,05; potencia (1 - ẞ) = 0,80

Ejemplo:
La tasa de curación actual, es del 40% y se va a estudiar un nuevo
tratamiento, que creemos que tendrá una tasa de curación mas elevada,
entre el 50% o del 60%. Tomo ambos valores y compare. ¿Hallar el N°
de pacientes necesarios en un prueba unilateral y bilateral?
 Número de pacientes necesarios en cada grupo para detectar diversas
diferencias en las tasas de curación; ɑ = 0,05; potencia (1 - ẞ) = 0,80 (prueba
unilateral)

Fuente: Adaptada de Gehan E: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31,1979.
 Número de pacientes necesarios en cada grupo para detectar diversas
diferencias en las tasas de cura; ɑ = 0,05; potencia (1 - ẞ) = 0,80 (prueba
bilateral)

Fuente: Adaptada de Gehan E: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31,1979.
FORMAS DE EXPRESAR LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS
CLÍNICOS CON DISTRIBUCIÓN ALEATORIA

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Formas de expresar los resultados de los ensayos clínicos
con distribución aleatoria

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Formas de expresar los resultados de los ensayos clínicos
con distribución aleatoria
Pueden calcularse los:

 Riesgos de morir
En cada grupo
 Desarrollar una enfermedad
Posteriormente
 Complicación

Calcularse la reducción del

riesgo (eficacia).
 La eficacia del agente en estudio

• Ejemplo: la de una vacuna, puede expresarse mediante las tasas de

desarrollar la enfermedad en el grupo vacunado y en el grupo al
que se administra placebo.

• Fórmula:
[Tasa en los que [Tasa en los que
recibieron el - recibieron la
placebo] vacuna]
Eficacia = = n° personas-años de observación.
[Tasa en los que recibieron el placebo]
 La eficacia y la efectividad

La eficacia, es que tan bien funciona un tratamiento bajo condiciones

«ideales», puede diferenciarse de la efectividad, que es que tan de
bien funciona el tratamiento en situaciones «reales».
La razón de riesgos o riesgo relativo entre los dos grupos de
tratamiento

Incidencia Incidencia
Acumulada de Acumulada de
expuestos de A expuestos de B
Riesgo relativo (RR) = Riesgo relativo (RR) =
Incidencia Incidencia
Acumulada de no Acumulada de no
expuestos de A expuestos de B
 N° de pacientes que sería necesario tratar (NPNT)

1
NPNT =
[Tasa en el [Tasa en
grupo no - el grupo
tratado] tratado]

Este método puede utilizarse en estudios de diferentes intervenciones,

incluidos el tratamiento y la prevención.
 El número de pacientes que seria necesario tratar (NPNT)
para prevenir un resultado adverso, como la muerte

Ejemplo, si la tasa de mortalidad en el grupo no tratado es del 17% y la

tasa de mortalidad en el grupo tratado es del 12%, ¿necesitaríamos
tratar?:

1 1
NPNT = = = 20
17% - 12% 0.05
INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS
ALEATORIZADOS

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Generalización de los resultados más allá de la población del
estudio

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 Generalización de los resultados más allá de la población
del estudio

Cuando realizamos un ensayo, el objetivo último es generalizar los

resultados mas allá de la población del estudio.

1.Validez externa.

2.Validez interna.
 La validez externa

VALIDEZ EXTERNA Validez externa (generalización) en un

Población total ensayo aleatorizado
Población Los hallazgos del estudio son generalizables
definida
de la población del estudio a la población

Población del definida y, presumiblemente, a la población

estudio
total.
Aleatorización

Nuevo Tratamiento
tratamiento habitual
 La validez interna

Población total
Validez interna en un ensayo aleatorizado
Población
definida El estudio se realizó correctamente y los
hallazgos del estudio son, validos en la
Población del población del estudio.
estudio

Aleatorización

Nuevo Tratamiento
tratamiento habitual

VALIDEZ INTERNA
Investigación comparativa de eficacia (ICE)

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 Investigación comparativa de eficacia (ICE)

1. Investigación comparativa de eficacia (ICE).

2. Costes de las intervenciones:

 Estudios de equivalencia o de no inferioridad, están diseñados para
determinar si las intervenciones mas baratas son igual de eficaces que los
tratamientos mas caros.

 Estudios de superioridad, en los que fármacos de nueva aparición son

evaluados para determinar si son mas eficaces (superiores) que
intervenciones disponibles en la actualidad.
FASES PARA PROBAR NUEVOS FARMACOS
ESTADOS UNIDOS DE AMERICA

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Ensayos y fases

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 Ensayos de fase I

 Son estudios farmacológicos clínicos pequeños de 20-80 pacientes.

 Se ocupan de aspectos de seguridad del nuevo fármaco o de otros

tratamientos.

 Examinan los efectos tóxico farmacológicos:

 Seguridad.

 Márgenes de seguridad de las dosis en el ser humano

 Efectos secundarios observados con el nuevo tratamiento.

 Si el fármaco pasa estas pruebas, a continuación se realizan estudios de fase II.

 Ensayos de fase II

 Son investigaciones clínicas de 100-300 pacientes.

 Evalúa la eficacia del nuevo fármaco o tratamiento y se estudia aun mas su

seguridad relativa.

 Si el fármaco pasa los estudios de fase II, a continuación pasa a ensayos de fase
III.
 Ensayos de fase III

 Son ensayos controlados aleatorizados a gran escala.

 Diseñados para valorar la eficacia y la seguridad relativa de los participantes.

 Son estudios a menudo entre 1.000 a 3.000 o mas.

 El reclutamiento de esta gran cantidad de participantes puede ser muy difícil y a

menudo necesita la participación de mas de un centro de estudio.

 Cuando hay dificultades en el reclutamiento, el estudio puede diseñarse en la

fase de planificación como un ensayo multicéntrico.

 Si el fármaco pasa la fase III puede ser aprobado.

 Ensayos de fase IV

1. Son estudios conocidos como de vigilancia post comercialización.

2. Estos estudios son importantes para controlar nuevos fármacos que ya son
utilizados o comercializado en la población.

3. Los estudios de fase IV:

 No son estudios aleatorizados y no son ensayos, a diferencia de los ensayos de
fase I, II y III.

 Estudian los efectos secundarios de tratamientos nuevos una vez que el

tratamiento se está comercializando.
 Ensayos de fase IV

3. Los estudios de fase IV:

 Es fundamental contar con un sistema de comunicación de efectos adversos o
secundarios.

 Son muy valiosos por aportar pruebas adicionales sobre los beneficios y ayudan
a optimizar el uso del nuevo agente.
 TRES ENSAYOS ALEATORIZADOS
IMPORTANTES EN ESTADOS UNIDOS

Julio Manuel Ruiz Olano MD

Importantes ensayos aleatorizados

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 Hypertension Detection and Follow-up Program

1. Diseñado para investigar los beneficios del tratamiento de la

hipertensión leve a moderada.

2. Fueron elegibles 22.994 sujetos que sufrían elevación de la presión

arterial diastólica, 10.940 fueron aleatorizados a tratamiento
escalonado o al grupo de tratamiento referido.

3. Fueron seguidos 5 años.

Diseño del Hypertension Detection and Follow – up Program (HDFP).
Presión Arterial Diastólica (PAD)
Elegibles por presión arterial
diastólica elevada (22.994)

Participación en el estudio (10.940)

Aleatorización
Tratamiento Tratamiento referido
escalonado (5.485) (5.955)
seguimiento
5 años de

Vivos (5.136) Muertos (349) Vivos (5.036) Muertos (419)

 Multiple Risk Factor Intervention Trial
1. Fue un estudio aleatorizado diseñado para determinar si la mortalidad por infarto de
miocardio podría disminuir por cambios del estilo de vida y otras medidas.

2. Un grupo recibió una intervención especial (IE) que consistía en el tratamiento

escalonado de la hipertensión y educación y formación intensiva sobre cambios del
estilo de vida.

3. El grupo de comparación recibió su tratamiento habitual (TH) en la comunidad.

4. Periodo de seguimiento medio de 7 anos.

5. Resultados, los factores de riesgo de cardiopatía coronaria (CC) disminuyeron mas en

los varones que recibieron la IE que en los que recibieron el TH.
 Multiple Risk Factor Intervention Trial

Al finalizar el estudio, Varones que reciben

no se observaron tratamiento habitual
diferencias
estadísticamente
significativas entre los
grupos, ni en la
mortalidad por CC ni
en la mortalidad
Varones que reciben
por todas las causas. intervención especial

Fuente: Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Mult1ple R1sk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and morta lity results. JAMA 248: 1465-1477, 1982.
 Estudio sobre prevención del cáncer de mama utilizando
tamoxifeno
1. Hipótesis: Las mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno presentaban una menor
incidencia de cáncer; podría ser útil para la prevención del cáncer de mama.

2. Se inició un ensayo aleatorizado en 1992.

3. En septiembre de 1997, 13.388 mujeres de 35 o mas años de edad se habían reclutado para el
ensayo y habían sido asignadas aleatoriamente a recibir placebo o 20 mg de tamoxifeno.

4. Periodo de seguimiento: 5 años.

5. En marzo de 1998, interrumpieron el estudio, debido que producía Cáncer de endometrio

invasivo.
 Tasas acumuladas de cáncer de mama invasivo y no invasivo en Tasas acumuladas de cáncer
participantes que reciben placebo o tamoxifeno de endometrio invasivo en
participantes que reciben
placebo o tamoxifeno

Fuente: Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl
Cancer Inst 90: 1371-1388, 1998.
ENSAYOS ALEATORIZADOS PARA EVALUAR INTERVENCIONES
AMPLIAMENTE ACEPTADAS

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 Ensayos controlados aleatorizados

Se usan con dos propósitos fundamentales:

1. Evaluar nuevas formas de intervención antes de que sean aprobadas

y recomendadas para su uso general.

2. Evaluar intervenciones que son muy controvertidas o que han sido

ampliamente usadas o recomendadas sin haber sido evaluadas
adecuadamente.
 Un ensayo sobre la cirugía artroscópica de la rodilla por
artrosis
1. Se estiman que 225.000 adultos de mediana edad y de edad
avanzada se han realizado una intervención de cirugía artroscópica
con un coste anual de mas de 1.000 millones de dólares.

2. En este ensayo controlado aleatorizado, 180 pacientes comparados

unos fueron sometidos a una cirugía artroscópica con
desbridamiento o lavado de la rodilla con pacientes controles que
no recibieron tratamiento.
Diseño de un ensayo controlado sobre cirugía artroscópica
para la artrosis de la rodilla
Participación en el estudio (180)

Asignación aleatoria
Desbridamiento Lavado
Cirugía Placebo (60)
(59) (61)

Mejoró No mejoró Mejoró No mejoró Mejoró No mejoró

Fuente: Basado en Moseley JB, O'Malley K, Petersen NJ, et al: A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 347:81-88,2002.)
 Valores medios (e intervalos de confianza del 95%)
de la escala de dolor específico de la rodilla
Conclusión final del
estudio 1 2 3
«El estudio demostró
que la cirugía no es
mejor que el placebo; la
intervención por si El dolor en los pacientes con cirugía placebo
misma no es útil». no difiere de los pacientes con desbridación y
lavado
 Efecto de los grupos de apoyo psicosocial en la
supervivencia de las pacientes con cáncer de mama
metastásico
1. En 1989 se realizó un estudio en el que las mujeres con cáncer de mama metastásico eran
asignadas aleatoriamente a terapia de grupo de apoyo-expresiva o a un grupo control.

2. La terapia de apoyo-expresiva es un tratamiento estandarizado para pacientes con

enfermedades potencialmente mortales que fomenta que un grupo de participantes, dirigidos
por un terapeuta, expresen sus sentimientos y preocupaciones acerca de la enfermedad y su
impacto.

3. Este estudio demostró un beneficio en la supervivencia.

4. Goodwin y cols, realizaron un ensayo aleatorizado multicéntrico con 235 mujeres con cáncer
de mama metastásico; y aclaró el ensayo de 1989.
 Diseño de un ensayo controlado aleatorizado sobre apoyo
psicosocial en grupo en la supervivencia de pacientes con
cáncer de mama metastásico.
Mujeres con cáncer metastásico
N = 235

ASIGNACIÓN ALEATORIA
2:1
Terapia de apoyo No se aplica dicha
expresiva. N = 158 intervención. N = 77

Supervivencia Supervivencia Supervivencia Supervivencia

mayor del CM menor al CM mayor del CM menor del CM

Fuente: Huston P, Peterson R: Withholding proven treatment in clinical research. N Engl J Med 345:9l2-9l4,2001.)
Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de mujeres
asignadas al grupo de intervención y al grupo control

No se observaron
diferencias significativas en
la supervivencia entre los
dos grupos.
CONSIDERACIONES ETICAS

Julio Manuel Ruiz Olano MD

 ¿La aleatorización es ética?

 La aleatorización es ética sólo cuando desconocemos si el fármaco

A es mejor que el fármaco B o viceversa.

 A menudo, sin embargo, no esta claro en que momento

«descubrimos» que el fármaco A es mejor que el fármaco B. Debido
a la observación y seguimiento clínico de los pacientes que
realizamos.
 ¿Es ético utilizar un placebo?

Este aspecto conlleva implícito el tema de si es ético no administrar un

tratamiento cuya eficacia ha sido demostrada.
 ¿«Es ético no aleatorizar»?

• Cuando consideramos fármacos, medidas preventivas o sistemas de

asistencia sanitaria de aplicación en gran cantidad de personas, la
norma puede ser llevar a cabo un ensayo aleatorizado que aclare los
aspectos del beneficio y el daño y no seguir sometiendo a las
personas a efectos tóxicos innecesarios y crear falsas esperanzas, a
menudo con un gran coste.
 ¿«Debe obtenerse el consentimiento informado del
paciente»?

 Si.

 Muchos protocolos de ensayos clínicos multicéntrico requieren la

incorporación de los pacientes en el estudio inmediatamente tras el
diagnóstico.

 El paciente debe dar su consentimiento o sus familiares cercanos en

el caso que el paciente no pueda hacerlo.
 MUCHAS GRACIAS

JULIO MANUEL RUIZ OLANO.

Médico Especialista en Epidemiología de Campo.
Prevención y Control de IAAS.
Control de Enfermedades Infecciosas