El aumento del consumo de sal induce la

conservación del agua corporal y disminuye

la ingesta de líquidos
Natalia Rakova, 1,2 Kento Kitada, 3 Kathrin Lerchl, 2 Anke Dahlmann, 2 Anna
Birukov, 2 Steffen Daub, 3,4 Christoph Kopp, 2Tetyana Pedchenko, 3 Yahua
Zhang, 3 Luis Beck, 5 Bernd Johannes, 5 Adriana Marton , 3 Dominik N.
Müller, 1 Manfred Rauh, 6 Friedrich C. Luft, 1,3 y Jens Titze 2,3

Primera edición 17 de abril de 2017 - Más información

Ver el comentario relacionado en Sal y agua: no tan simple .

Abstracto

FONDO. La idea de que el aumento de la ingesta de sal aumenta el consumo de

alcohol y el volumen de orina es ampliamente aceptada. Hemos probado la
hipótesis de que un aumento en la ingesta de sal de 6 g / d cambiaría el
equilibrio hídrico en hombres que viven en condiciones controladas a muy largo
plazo.

MÉTODOS. A lo largo de 2 estudios de simulación de vuelo espacial separados

de 105 y 205 días de duración, expusimos a 10 hombres sanos a 3 niveles de
ingesta de sal (12, 9 o 6 g / d). Todos los demás nutrientes se mantuvieron
constantes. Se estudió el efecto de la sal impulsada cambios en
mineralocorticoides y glucocorticoides excreción urinaria en el día a día
osmolyte y el equilibrio hídrico.

RESULTADOS. Un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal aumentó la

excreción de osmolitos en la orina, pero redujo el aclaramiento del agua libre,
indicando que el agua libre endógena se acumulaba por concentración de
orina. El exceso de agua endógena resultante redujo la ingesta de líquidos en el
nivel de ingesta de sal de 12 g / d. A través de los 3 niveles de ingesta de sal, la
liberación de mineralocorticoides rítmica semanal y semanal promovió la
reabsorción de agua libre a través del mecanismo de concentración renal. Los
incrementos de la reabsorción de agua libre por el mineralocorticoide se
contrabalearon con la liberación rítmica de glucocorticoides, con excreción de
osmolito endógeno y exceso de agua por dilución relativa de orina. Un aumento
de 6 g / d en la ingesta de sal disminuyó el nivel de la liberación rítmica de
mineralocorticoides y la liberación rítmica elevada de glucocorticoides.

CONCLUSIÓN. Los seres humanos regulan el osmolito y el balance hídrico

mediante la liberación rítmica de mineralocorticoides y glucocorticoides, la
acumulación endógena de exceso de agua corporal y excreción excesiva precisa.

FONDOS. Ministerio Federal de Economía y Tecnología / DLR; El Centro

Interdisciplinario de Investigación Clínica; El NIH; La Asociación Americana
del Corazón (AHA); El Instituto de Investigación Renal; Y la Fundación de
Biotecnología TOYOBO. Los productos alimenticios fueron donados por
APETITO, Coppenrath und Wiese, ENERVIT, HIPP, Katadyn, Kellogg, Molda
y Unilever.

Introducción

Los estudios de equilibrio ( 1 -4 ) y directa Na MRI mediciones ( 5 -10 )

23

sugieren que los seres humanos almacenan cantidades significativas de Na en +

sus cuerpos, sin aumentar el contenido de líquidos corporales o el peso

corporal. Recientemente informamos de estudios de equilibrio ultra-largo plazo
en 10 jóvenes sanos simulando un vuelo a Marte ( 11 ,12 ). Se encontró que
Na fue almacenado rítmicamente y liberado con alrededor de la semana
+

(circaseptan) y circa-mensual (circalunar) periodicidad. La liberación rítmica de

Na cuerpo almacenadofue independiente de la ingesta de sal y ocurrió cuando
+ del

los niveles excretores de aldosterona de los sujetos eran bajos y los niveles de
glucocorticoides altos ( 11 ). Contrariamente, elalmacenamientorítmico de Na + en

el
cuerpo seprodujo cuando los niveles excretores de aldosterona eran altos y los
niveles de glucocorticoides eran bajos. Contrariamente a la visión tradicional
( 13 -15 ), estoscambios en elcuerpo rítmico Na se produjeron sin cambios de
+

peso corporal paralelos, lo que sugiere que el cuerpo mantiene un contenido

constante de agua, mientras que elcontenido deNa cuerpoes variable. Estudios
+ en el

previos de 28 días de balance hídrico en humanos mostraron cambios rítmicos

semanales en la excreción de orina ( 16 ). Estos hallazgos nos llevaron a
reinvestigar el control a largo plazo de Na y el balance hídrico, así como el
+

balance a largo plazo de Na en relación con el balance hídrico en humanos.

+

En los seres humanos, se supone que una ingesta alta de sal en la dieta aumenta
la ingesta de líquidos ( 15 ,17 ). Como resultado, las autoridades sanitarias han
sugerido que un aumento impulsado por la sal en el consumo de refrescos podría
contribuir a la epidemia de obesidad (18 ). Sin embargo, gran parte de los datos
se basan en encuestas epidemiológicas y no en experimentos directos
(19 ,20 ). Además, algunos investigadores han operado sobre la suposición de
que el volumen de orina invariablemente refleja el comportamiento de ingesta de
líquidos (17 ,21 ). Mientras que un aumento experimental de la ingesta de sal
eleva la ingesta de líquidos en varias especies animales (22 -28 ), estudios
clínicos han demostrado que la ingesta de sal variando entre 0,6 g / d y 24 g / d
puede no cambiar la ingesta de líquidos ni el volumen de orina en humanos
(29 ). Por lo tanto, reinvestigated la relación entre osmolyte y el equilibrio
hídrico en experimentos ultra-largo plazo.

Resultados

Variabilidad biológica intradía en la homeostasis a largo plazo de la sal y el

agua. En el estudio Mars105 de 105 días, redujimos la ingesta diaria promedio
de sal de 12 g / d (200 mmol / d de sodio) a 9 g / d (150 mmol / d) y luego a 6 g /
d (100 mmol /re). En el estudio Mars520 de 205 días, todos los sujetos se
reexponían adicionalmente al régimen de ingesta de sal de 12 g / d después de
que la ingesta de sal se había reducido de 12 g / d a 6 g / d en el curso de los
meses. Se muestra la excreción urinaria de Na largo plazo (UNaV), el volumen
+a

de orina a largo plazo y la ingesta de agua a largo plazo ( Figura 1A ) para un

sujeto representativo (véase la Figura 1 complementaria para los datos de cada
sujeto individual) Este artículo; https://doi.org/10.1172/JCI88530DS1). Como se
esperaba, La excreción urinaria diaria promedio de Na se ajustó rápidamente a
+

los nuevos niveles de ingesta de sal. El sujeto exhibió variabilidad diaria rítmica
adicional en UNaV en cada nivel de ingestión de sal dietético. Este UNaV
altamente variable no fue paralelo por cambios obvios en el volumen de
orina. Por otra parte, y contrariamente a nuestra hipótesis inicial, baja UNaV en
respuesta a una reducción en la ingesta de sal en la dieta fue acompañada por un
aumento de la ingesta de líquidos en el sujeto.

Figura 1
Presentación de datos de series temporales y análisis de modelos lineales
mixtos para visualizar el efecto del aumento de la ingesta de sal y la
consiguiente excreción de Na en la ingesta de agua y en la formación de
+

volumen de orina. ( A ) Serie de tiempo de excreción de sodio 24 horas

(UNaV), volumen de orina, y consumo de agua en el sujeto representativo 54
durante el experimento de 205 días. ( B ) Ingesta media de líquidos por fase de
ingesta de sal en los 10 sujetos ( n = 1.646). ( C ) Cuantificación de los
cambios en la ingesta de líquidos por fase de ingesta de sal o por tercil de
UNaV de 24 horas. ( D ) Volumen promedio de orina por fase de ingesta de sal
en los mismos sujetos ( n = 1.644). ( E ) Cuantificación de los cambios en el
volumen de orina por fase de ingesta de sal o por tercil UNaV. ( F ) Promedio
de UNaV de 24 horas por fase de ingesta de sal en los mismos sujetos ( n =
1.646). ( G ) Cuantificación de los cambios en UNaV por fase de ingesta de sal
o por tercil UNaV. Los datos se expresan como la media ± SD ( B , D y F ) o
como el cambio Δ ± SEM ( C , E y G ). Los datos se analizaron
estadísticamente mediante un modelo lineal mixto. Los detalles sobre el
análisis estadístico de la Figura 1 se proporcionan en los Materiales
Suplementarios (página 28). ( F ) Promedio de UNaV de 24 horas por fase de
ingesta de sal en los mismos sujetos ( n = 1.646). ( G) Cuantificación de los
cambios en UNaV por fase de ingesta de sal o por tercil UNaV. Los datos se
expresan como la media ± SD ( B , D y F ) o como el cambio Δ ± SEM
( C , E y G ). Los datos se analizaron estadísticamente mediante un modelo
lineal mixto. Los detalles sobre el análisis estadístico de la Figura 1 se
proporcionan en los Materiales Suplementarios (página 28). ( F ) Promedio de
UNaV de 24 horas por fase de ingesta de sal en los mismos sujetos ( n =
1.646). ( G ) Cuantificación de los cambios en UNaV por fase de ingesta de sal
o por tercil UNaV. Los datos se expresan como la media ± SD ( B , D y F ) o
como el cambio Δ ± SEM ( C , E y G ). Los datos se analizaron
estadísticamente mediante un modelo lineal mixto. Los detalles sobre el
análisis estadístico de la Figura 1 se proporcionan en los Materiales
Suplementarios (página 28). Los datos se expresan como la media ± SD (
B , D y F ) o como el cambio Δ ± SEM ( C , E y G ). Los datos se analizaron
estadísticamente mediante un modelo lineal mixto. Los detalles sobre el
análisis estadístico de la Figura 1 se proporcionan en los Materiales
Suplementarios (página 28). Los datos se expresan como la media ± SD (
B , D y F ) o como el cambio Δ ± SEM ( C , E y G ). Los datos se analizaron
estadísticamente mediante un modelo lineal mixto. Los detalles sobre el
 análisis estadístico de la Figura 1 se proporcionan en los Materiales
Suplementarios (página 28).

A continuación se analizó el efecto de la ingesta de sal dietética prescrita (fase

de sal en la dieta) y UNaV de 24 horas sobre la ingesta de agua y el volumen de
orina en todos los sujetos. La naturaleza rítmica de la excreción urinaria de
Na condujo a una eliminación retardada de la sal dietética, dando como
+

resultado niveles periódicamente bajos y altos de excreción de sal en cada fase

de consumo de sal dietética, lo que puede haber enmascarado el efecto diurético
de una ingesta elevada de sal. Por lo tanto, también clasificamos los valores de
UNaV en 3 tertiles de niveles bajos, medios y altos de UNaV para probar el
efecto de la eliminación renal de Na en el balance hídrico. Encontramos que
+

una mayor ingesta de sal redujo de forma reproducible la ingesta de agua

( Figura 1B ). El análisis del modelo lineal mixto mostró que la ingesta de agua
era 293 ± 27 ml / d más alta durante la fase de ingesta de sal de 6 g / d que
durante la fase de toma de sal de 12 g / d ( Figura 1C ). La ingesta de agua en el
tercil más bajo (primer) de la UNaV fue 237 ± 27 ml / d mayor que en el tercero
(tercero) más alto de la UNaV ( Figura 1C ). Un aumento de 6 g / d en la ingesta
de sal no aumentó significativamente el volumen de orina ( Figura 1, D y E ). En
contraste, el volumen de orina en el terciario más bajo (primer) de UNaV fue
316 ± 24 ml / d más bajo que en el tercero (tercero) más alto de UNaV ( Figura
1E ). Interpretamos este hallazgo como demostrando que un aumento en la
excreción urinaria de sales indujo alguna diuresis. Esta respuesta diurética
impulsada por sal-osmolito se evitó a menudo en el nivel de ingesta de sal de 12
g / d. Finalmente, equilibrio enfoque. Se encontró el
Hemos confirmado la exactitud de nuestro largo plazo Na +

incremento esperado de aproximadamente 50 mmol / d en UNaV por fase de sal

cuando el consumo de sal aumentó en 3 g / d ( Figura 1, F y G ).

La excreción de osmolitos en la orina induce generación de agua libre de

osmolitos en los riñones. El proceso de concentración renal se caracteriza por la
excreción de osmolitos con reabsorción renal paralela de agua, resultando en una
depuración negativa de agua libre de osmolitos. Por lo tanto, a continuación,
probó la hipótesis de que el aumento de la sal impulsada en la excreción de
osmolitos de orina se combinó con reabsorción de agua libre mejorada. Se
encontró que la suma de la concentración de 2Na (2 veces Na para dar cuenta + +

de aniones no acompañados acompañantes), 2K concentración (2 veces K para + +

dar cuenta de aniones acompañantes no acompañados), Y la concentración de urea (U [2Na

+
2K Urea]) representaron casi el 100% de los solutos de orina de los sujetos
+

( Figura 2 ). Se muestra la relación entre la fase de ingesta de sal, la excreción de

osmolitos y la depuración de agua libre (FWC) en el mismo sujeto
representativo ( Figura 2A ). Cualquier disminución o aumento en la ingesta
dietética de sal del sujeto dio como resultado una disminución o aumento
paralelo de la excreción de osmolitos en la orina. Sin embargo, los cambios
impulsados por la ingesta de sal en la excreción de osmolitos en la orina se
asociaron con cambios antiparalelos en la excreción de agua libre de osmolitos
del sujeto en la orina. Este hallazgo, que indica que el aumento de la excreción
de osmolitos se asoció con la conservación del agua renal, Fue reproducible en
10 de 10 sujetos de estudio (ver la Figura 3 suplementaria para los datos sobre
cada sujeto individual). El análisis cuantitativo mostró que el aumento del nivel
de ingesta de sal disminuyó gradualmente FWC ( Figura 2B ]. A 6-g / d aumento
en la ingesta de sal (correspondiente a ≈100 mmol / d Na y Cl ) disminuyó
+ -

FWC renal por 540 ± 27 ml / d ( Figura 2C), mientras que la excreción osmolito
orina se incrementó en un 201 ± 8 mmol / D ( Figura 2, D y E ). El aumento de
la excreción de osmolitos y el aumento de la ingesta de Na redujeron la FWC
+

( Figura 2, F y G ) y redujeron la ingesta de líquidos ( Figura 1, B y C ). En

contraste, el aumento de la ingesta de líquidos aumentó FWC ( Figura 2H ),

Figura 2
Presentación de datos de series de tiempo y análisis de modelos lineales
mixtos para visualizar el efecto del aumento de la ingesta de sal y
la excreción de Na resultante en la acumulación de agua libre por
+

concentración de orina. ( A ) Serie de tiempo de la suma de Na (con aniones

+

acompañantes) de 24 horas , K (con aniones que lo acompañan) y excreción

+

de osmolitos de urea (U2Na2KUreaV) y FWC en el sujeto representativo 54

durante el experimento de 205 días. ( B ) FWC promedio por fase de ingesta de
sal en los 10 sujetos ( n = 1.644). ( C ) Cuantificación de los cambios en FWC
por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV de 24 horas. ( D ) Excreción
media de osmolitos de orina (U2Na2KUreaV) por fase de ingesta de sal en los
mismos 10 sujetos ( n = 1.646). ( E ) Cuantificación de los cambios en la
excreción de osmolitos de orina por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV
de 24 horas. ( F - H ) Relación entre la excreción de osmolitos de 24 horas,
designada 24 horas de ingesta de Na , designada como ingesta de líquidos
+

durante 24 horas, y FWC de 24 horas en la orina. Los datos se expresan como

el promedio ± SD ( B y D ) o como el Δ cambio ± SEM ( C y E ). Los datos
fueron analizados estadísticamente por modelo lineal mixto ( C y E ) o
regresión lineal simple ( F - H ). Los detalles sobre el análisis estadístico de
la Figura 2 se proporcionan en los Materiales suplementarios (página 64).

La ingesta de agua fue 32% mayor que el volumen de orina ( Figura 1, B y D ),

lo que indica niveles normales de pérdida de agua insensible en nuestros sujetos
(25 ). En la suposición de que el 32% del agua libre de osmolitos generada por
los riñones fue excretada de manera similar por la pérdida de agua insensible, la
reducción de 540 ml / d por la sal en la excreción de agua libre de osmolitos
aumentó el agua corporal libre de osmolitos de nuestros sujetos Contenido en -
540 ml / d x 1 x 0,68 = 367 ml / d ( Figura 3A ). Este aumento proyectado por la
sal en agua corporal libre de osmolitos mediante una concentración mejorada de
orina ( Figura 3B ) puede reducir la sed y corresponde bien a la disminución
medida de 293 ± 27 ml / d en la ingesta de líquidos en respuesta a un aumento de
6 g / d en La ingesta de sal en nuestros sujetos. Este estado de cosas sugiere que
la respuesta fisiológica al aumento de la vida diaria en la ingesta de sal en los
seres humanos se basa en la eliminación selectiva renal osmolito por
concentración de orina,

figura 3
Cambios en FWC impulsados por la sal, consumo de líquidos, excreción
de osmolitos en la orina y concentración de osmolitos en la orina. ( A )
Efecto de un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal en 24 horas FWC y 24
 horas de ingesta de líquidos en los 10 sujetos. ( B ) Efecto de la ingesta de sal
de 6 g / d, 9 g / d y 12 g / d en la excreción de osmolitos de 24 horas
(U2Na2KUreaV; n = 1,646) y concentración de osmolito en las muestras de
orina de 24 horas [2Na2KUrea], n = 1,636) para los 10 sujetos. Los datos se
analizaron estadísticamente mediante un modelo lineal mixto y se expresan
como el cambio Δ ± SEM. Los detalles sobre el análisis estadístico de
la Figura 3 se proporcionan en los Materiales Suplementarios (página 100).

La sal dietética se excreta dentro del mecanismo de concentración renal. La

Figura 4A muestra cómo el aumento de la VANU condujo a un aumento de
la concentración urinaria de Na en nuestro sujeto representativo (véase
+

la Figura 4 suplementaria para los datos sobre cada sujeto individual). A

continuación se preguntó qué osmólitos urinarios alternativos podrían ser
retenidos y acumulados en el riñón para proporcionar la fuerza motriz
antidiurética necesaria para concentrar la sal dietética en la orina. Se observó
una reducción antidrómica en la concentración de urea y K cuando Na se
+ +

concentró en la orina del sujeto ( Figura 4A ]. En todas las asignaturas, La excreción de sal

urinario y la concentración de aniones que acompaña a 98 ± 3 mmol /

dietética aumentó el Na +

l ( Figura 4, B y C ). La excreción de la sal dietética por concentración urinaria

fue paralela a una reducción de 37 ± 4 mmol / l en la concentración urinaria de
urea ( Figura 4, D y E ), mientras que la concentración de K y la concentración
+

de aniones acompañante no mostraron cambios reproducibles ( Figura 4, F y

G ). Interpretamos estos hallazgos como sugiriendo que la acumulación de urea
en el intersticio renal proporciona la fuerza motriz osmótica necesaria para el
movimiento del agua antidiurético cuando la sal dietética se concentra en la
orina. La excreción de la sal dietética por concentración urinaria fue paralela a
una reducción de 37 ± 4 mmol / l en la concentración urinaria de urea ( Figura 4,
D y E ), mientras que la concentración de K y la concentración de aniones
+

acompañante no mostraron cambios reproducibles ( Figura 4, F y

G ). Interpretamos estos hallazgos como sugiriendo que la acumulación de urea
en el intersticio renal proporciona la fuerza motriz osmótica necesaria para el
movimiento del agua antidiurético cuando la sal dietética se concentra en la
orina. La excreción de la sal dietética por concentración urinaria fue paralela a
una reducción de 37 ± 4 mmol / l en la concentración urinaria de urea ( Figura 4,
D y E), mientras que la concentración de K y la concentración de aniones
+

acompañante no mostraron cambios reproducibles ( Figura 4, F y

G ). Interpretamos estos hallazgos como sugiriendo que la acumulación de urea
en el intersticio renal proporciona la fuerza motriz osmótica necesaria para el
movimiento del agua antidiurético cuando la sal dietética se concentra en la
orina.

Figura 4
Efecto del aumento de la excreción de Na en orina de 24 horas en
+

la concentración de Na , urea y K en la orina . Para cuantificar el efecto

+ +

del aumento de la excreción de Na en orina en la concentración de

+

osmolitos en la orina, los datos se representan y se analizan por tercil de la

orina Na excreción. ( A ) tertiles de UNaV de veinticuatro horas y su
+

relación con la concentración de Na en la orina (U [Na ]), la concentración

+ +

de urea en la orina (U [Urea]) y la concentración de orina K (U [K ]) en la

+ +
 Representante 16 durante el experimento de 105 días. (
B ) Concentración media de orina 2 × Na por fase de ingesta de sal en los 10
+

sujetos ( n = 1.644). ( C ) Cuantificación de los cambios en la concentración

de Na en orina por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV de 24
+

horas. ( D ) Concentración media de urea en orina por fase de ingesta de sal

( n = 1.636). ( E ) Cuantificación de los cambios en la concentración de urea en
la orina por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV de 24
horas. ( F ) Concentración media de orina 2 × K por fase de ingesta de sal
+

( n = 1.644). ( G ) Cuantificación de los cambios en la concentración de K +

de
orina por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV de 24 horas. Los datos
se expresan como la media ± SD ( B , D y F ) o como el cambio Δ ± SEM
( C , E y G ). Los datos se analizaron estadísticamente mediante un modelo
lineal mixto. Los detalles sobre el análisis estadístico de la Figura 4 se
proporcionan en los Materiales Complementarios (página 112). L, bajo; M,
medio; H, alto. Y G ). Los datos se analizaron estadísticamente mediante un
modelo lineal mixto. Los detalles sobre el análisis estadístico de la Figura 4 se
proporcionan en los Materiales Complementarios (página 112). L, bajo; M,
medio; H, alto. Y G ). Los datos se analizaron estadísticamente mediante un
modelo lineal mixto. Los detalles sobre el análisis estadístico de la Figura 4 se
proporcionan en los Materiales Complementarios (página 112). L, bajo; M,
medio; H, alto.

Liberación de mineralocorticoides y glucocorticoides en relación con el balance

hídrico. Una reducción de 6 g / d en la ingesta de sal aumentó la excreción de
aldosterona en la orina de 24 horas (UAldoV) en 5,1 ± 0,2 μg / d ( P <0,001) y la
excreción de cortisona en la orina de 24 horas (UCortisoneV) en 11,4 ± 1,0 μg /
d ( P <0,001). Sin embargo, como se informó anteriormente ( 11 ), UAldoV y
UCortisoneV mostraron patrones rítmicos semanales y semanales de cambio que
fueron independientes de la ingesta de sal. Esta variabilidad endógena
espontánea nos llevó a estratificar nuestros datos en tertiles de UAldoV o
UCortisoneV bajo, mediano o alto a través de cada nivel de ingesta de sal
( Tabla 1 ) y estudiar el efecto del nivel hormonal sobre el balance hídrico
( Tabla 2)

tabla 1
La excreción de aldosterona en orina de 24 horas (UAldoV), la excreción
de cortisona (UCortisoneV) y la ingesta de Na por tercil de aldosterona o
+

excreción de cortisona en 3 niveles diferentes de ingesta de sal

Tabla 2
El volumen de orina, la ingesta de agua, la diferencia resultante, es decir,
la brecha de equilibrio hídrico, el peso corporal y la osmolalidad de la
orina en respuesta a los cambios espontáneos en los niveles urinarios de
aldosterona y cortisona en 3 niveles diferentes de ingesta de sal

Tabla 3
 La excreción de osmolitos y la concentración de osmolitos en respuesta a
los cambios espontáneos en los niveles urinarios de aldosterona y cortisona
en 3 niveles diferentes de ingesta de sal

Los cambios impulsados por la aldosterona en el balance de fluidos corporales

ocurrieron en los 3 niveles de consumo de sal ( Tabla 2 ). La forma espontánea
rítmica 7,6 ± 0,2 g aumento / d UAldoV reducido el volumen de orina por 219 ±
25 ml / d ( P <0,001) y el aumento de la ingesta de líquidos por 95 ± 27 ml
(aldosterona)

/d(P <0,01; Figura 5A ). El aumento resultante en el balance hídrico se

(aldosterona)

asoció con un aumento mensurable del peso corporal en los sujetos (+0,41 ±
0,10 kg, P <0,001). Interpretamos estos hallazgos como indicativos de que
(aldosterona)

los altos niveles de mineralocorticoides indujeron retención de líquidos

corporales.

Figura 5
Control hormonal rítmico a largo plazo del balance hídrico y su
modulación por el consumo de sal dietético. ( N = 1.646), volumen de orina
( n = 1.644), balance de agua renal ( n = 1.646), y peso corporal ( n =
1.631) ( A ) Efecto de la liberación rítmica de mineralocorticoides,
independiente de la ingesta de sal . ( B ) Efecto de la liberación de
glucocorticoides rítmica, independiente de la ingesta de sal, en la ingesta de
agua ( n = 1646), el volumen de orina ( n = 1644), el balance de agua renal
( n = 1646), y el peso corporal ( n = 1631). ( C ) Efecto combinado proyectado
de modulación de la liberación de mineralocorticoides rítmicos y
glucocorticoides sobre la ingesta de agua, el volumen de orina, el balance renal
del agua y el peso corporal. ( D ) efecto medido de tercera tercil Na excreción
+

en la orina en la ingesta de agua ( n = 1646), el volumen de orina ( n = 1644),

el balance de agua renal ( n = 1646), y el peso corporal ( n = 1631). Los datos
se analizaron estadísticamente mediante un modelo lineal mixto y se expresan
como el cambio Δ ± SEM ( A , B y D ). El efecto combinado proyectado de
la supresión de mineralocorticoides y el aumento de glucocorticoides por
la ingesta dietética de sal en C se calculó a partir de los datos presentados
en A y B y la supresión medida de mineralocorticoides y el aumento de los
niveles de glucocorticoides mediante un aumento de 6 g / Los detalles sobre
los cálculos suplementarios y los análisis estadísticos relacionados con
la Figura 5 se proporcionan en los Materiales Complementarios (páginas 22 y
148, respectivamente).

A continuación se estudió el papel del efecto rítmico de la aldosterona en el

mecanismo de concentración urinaria. A través de todos los niveles de consumo
de sal, los niveles altamente rítmicos de UAldoV redujeron 2UNaV en 58,9 ±
6,1 mmol / d ( P <0,001). Sin embargo, esta reducción conducida por la
(aldosterona)

aldosterona en la excreción de Na en la orina no redujo significativamente la

+

suma de excreción de osmolitos de Na , K y urea en la orina (-16,0 ± 8,9

+ +

mmol / d, P = 0,07), debido a que los niveles altos de aldosterona Aumentó

2UKV en 22,6 ± 2,1 mmol / d ( P <0,001), así como la excreción urinaria
(aldosterona)

de urea en 20,7 ± 3,3 mmol / d ( P <0,001). Los altos niveles excretores de

(aldosterona)

aldosterona se asociaron con un aumento en la concentración de orina de 53 ±

7 mOsm / kg ( P <0,001). El conocido efecto antidiurético de la aldosterona
(aldosterona)

se volvió clínicamente visible dentro del contexto del mecanismo de

concentración de orina mediante la reducción de la FWC ( Tabla 2 ). Este efecto
dio como resultado la reabsorción predominante de agua libre de osmolitos
(véanse los cálculos suplementarios en los Materiales Suplementarios y
la Figura 5A ). El conocido efecto antidiurético de la aldosterona se volvió
clínicamente visible dentro del contexto del mecanismo de concentración de
orina mediante la reducción de la FWC ( Tabla 2 ). Este efecto dio como
resultado la reabsorción predominante de agua libre de osmolitos (véanse los
cálculos suplementarios en los Materiales Suplementarios y la Figura 5A ). El
conocido efecto antidiurético de la aldosterona se volvió clínicamente visible
dentro del contexto del mecanismo de concentración de orina mediante la
reducción de la FWC ( Tabla 2 ). Este efecto dio como resultado la reabsorción
predominante de agua libre de osmolitos (véanse los cálculos suplementarios en
los Materiales Suplementarios y la Figura 5A ).

Los cambios asociados con los glucocorticoides en el balance de fluidos

corporales ocurrieron en los 3 niveles de consumo de sal ( Tabla 2 ). Elevación
rítmica de los niveles de excreción de cortisona urinario por 33,8 ± 0,7 g / d
( P <0,001) estaba vinculado con aumentos en los volúmenes de orina de 627 ±
20 ml / d ( P <0,001), sin cambios cuantificables en la ingesta de líquidos
(cortisona)

(P = 0,67, Figura 5B ). Sin embargo, el balance de fluido renal negativo

(Cortisona)

resultante no fue acompañado por cambios en el peso corporal ( P = (cortisona)

0,25). Este estado de cosas sugiere que el excedente de agua que se excretó
cuando los niveles de glucocorticoides eran altos se había generado
endógenamente. El mecanismo de conservación del agua renal no contribuyó a
la generación de agua endógena cuando los niveles de glucocorticoides eran
altos. , 2K y urea a través de los 3 niveles de
El aumento rítmico de UCortisoneV se asoció con una mayor excreción urinaria de 2Na + +

consumo de sal ( Tabla 3 ), resultando en un aumento de 114,0 ± 8,5 mmol / d

en la suma de 2Na , 2K Y la excreción de osmolitos de urea en la orina
+ +

(P <0.001). Los niveles elevados de glucocorticoides rítmicos se

(cortisona)

vincularon adicionalmente con una reducción de 126 ± 7 mmol / l en la suma

de concentraciones de 2 [Na ], 2 [K ] y [Urea] osmolitos ( P +
<0.001). Por +
(cortisona)

lo tanto, la liberación de glucocorticoides rítmica se asoció con un aumento de la

diuresis en el contexto del mecanismo de dilución de orina mediante el aumento
de la FWC ( Tabla 2 ). La lectura clínica fue la excreción de agua libre de
osmolitos predominante (véanse los cálculos suplementarios en los Materiales
Suplementarios y la Figura 5B ).

Proyectado y medido el cambio inducido por sal en el balance hídrico. Un

aumento de 6 g / d en la ingesta de sal redujo la excreción de UAldoV en 5,1 ±
0,2 μg / d. La alta ingesta de sal redujo así el nivel de liberación espontánea de
7,6 ± 0,2 μg / d UAldoV en un 73%, resultando en un cambio proyectado de -5,1
/ 7,6 = -0,67 veces en la ingesta de agua, la excreción de orina, el balance
hídrico y el peso corporal ( Figura 5 suplementaria ). Por el contrario, un
aumento de 6 g / d en la ingesta de sal aumentó la excreción de UCortisoneV en
11,4 ± 1,0 μg / d. Así pues, el alto consumo de sal aumentó el nivel de forma
espontánea rítmica liberación UCortisoneV 33,8 ± 0,7 g / d en un 38%,
resultando en un cambio de 11,4 / 33,8 = 0,34 veces proyectada en la ingesta de
agua, la excreción de orina, el balance de agua, y el peso corporal
( Supplemental Figura 5 ).

El cálculo del efecto combinado de la supresión de mineralocorticoides dirigida

por sal y la activación de glucocorticoides ( Figura 6 ) mostró un aumento
proyectado de 358 ml / d en la formación de volumen de orina en respuesta a un
aumento de 6 g / d en la ingesta de sal, que se asoció con Un proyectado -60 ml /
d disminución de la ingesta de líquidos ( Figura 5C ]. Estos resultados sugieren
que el aumento de la actividad de los glucocorticoides se asoció con la excreción
de un excedente de agua generado endógenamente en el alto nivel de ingesta de
sal. Esta modulación proyectada por sal del ajuste mediado por
mineralocorticoides y glucocorticoides del balance corporal del agua se
correspondía bien con el aumento de 316 ± 24 ml / d de volumen de orina y la
reducción de 546 ± 34 ml / d en el intervalo de equilibrio hídrico entre la ingesta
de líquidos Y el volumen de orina en el tercer tercil de la excreción de la UNaV
( Figura 5, C y D ). El balance de agua negativo de 24 horas en el tercer tercil de
la excreción de UNaV fue precedido por un aumento en el peso corporal de 882
± 99 g en la mañana antes del comienzo del período de recogida de 24 horas
( Figura 5D ). Este estado de cosas sugiere que el aumento de la formación de
volumen de orina y la reducción de la ingesta de líquidos en el tercer tercil de la
excreción de la UNaV caracterizan la liberación de osmolitos salinos
excedentes,

Discusión

Se demuestra que el equilibrio hídrico a largo plazo en los seres humanos está
regulado por la acumulación rítmica de agua libre de osmolitos acoplada a
mineralocorticoides, lo que resulta en un exceso de agua corporal y por
excreción de agua libre de osmolitos acoplada a glucocorticoides rítmica para
eliminar el excedente de agua . Hemos informado previamente de que la
liberación de aldosterona rítmica alrededor de la mitad semanal
(circasemiseptan) y aproximadamente semanal (circaseptan) y cortisona ocurría
independientemente de la ingesta de sal en cada nivel de ingesta de sal dietético
( 11 ). Ahora mostramos que este patrón regulador fisiológico rítmico infradiano
está ligado a la generación periódica de un excedente endógeno de agua. El
proceso se produce a través de la liberación de mineralocorticoides dependiente
del tiempo y la promoción de la antidiuresis, Que se alterna con la liberación de
glucocorticoides dependiente del tiempo y la promoción de la diuresis y la
excreción de un exceso de agua endógena. La ventaja obvia de esta generación
endógena y liberación de agua libre de osmolitos dentro del mecanismo de
concentración o dilución renal es que el mantenimiento a largo plazo de la
homeostasis de los fluidos corporales en seres humanos puede ser menos
dependiente de las fuentes externas de agua de lo que se cree actualmente.

El principio fisiológico de la conservación del agua dentro del mecanismo de

concentración renal es que la excreción de osmolitos sobrantes se combina con
la conservación del agua antidrómica mediante la reducción de la FWC renal. Se
demuestra que el aumento de la ingesta de sal de 6 g / d a 12 g / d condujo a la
acumulación de agua libre de osmolitos endógena. El aumento de 6 g / d en la
ingesta de sal disminuyó la excreción de agua libre de osmolitos en 540 ± 27 ml
/ día y resultó en la generación exitosa de un exceso de agua libre de osmolitos
endógenos. Este proceso de acumulación de agua fue tan eficaz que un
excedente de agua corporal estaba disponible en el nivel de ingesta de sal de 12
g / d y podría ser excretado y por lo tanto aumentar el volumen de orina. La
naturaleza endógena de este excedente de agua explica el hallazgo
aparentemente contrario a la intuición de que la excreción de un excedente de
Na y Cl osmolito de 201 ± 8 mmol / d en el nivel de ingesta de sal de 12 g / d
+ -

eventualmente redujo la ingesta de líquidos, se incrementó. Concluimos que la

respuesta fisiológica primaria del cuerpo al aumento de la ingesta de sal en
nuestros sujetos fue un manejo antidrómico del osmolito y del balance
hídrico; Los osmolitos se excretaron y se retuvo el agua. Así, los riñones
actuaron como una barrera biológica diseñada para la conservación del
agua. Esta barrera separa funcionalmente los osmolitos del agua para prevenir la
deshidratación mientras se lleva a cabo el equilibrio del osmolito. Estos cambios
renales se produjeron en una osmolalidad de orina de aproximadamente 500 a
600 mOsm / kg, Que no está cerca de los valores máximos de más de 1.000
mOsm / kg para los seres humanos. Este máximo de concentración deja una
gama mucho más amplia para la acumulación de agua endógena antes de que se
incrementara la ingesta de fluido en respuesta al aumento de la ingesta de sal.

La idea es bien aceptada de que el aumento de la ingesta de sal induce sed, lo

que conduce a un aumento de la ingesta de líquidos y eliminación paralela
secundaria de la ingesta de exceso de sal y el líquido en la orina ( 14 ,15 ,30 ) y
apoya los argumentos que favorecen las estrategias dirigidas a reducir la ingesta
de sal dietética en la población (18 ,21 ). Para probar esta hipótesis, se
seleccionaron niveles de ingesta de sal de 12 g / d, el valor identificado en el
estudio internacional INTERSALT de aproximadamente 9 g / d (31 ), así como
el valor de 6 g / d o menos recomendado por los comités de directrices (32 ). El
hecho de que el aumento de la ingesta de sal puede no aumentar la ingesta de
líquidos o el volumen de orina se ha demostrado antes en estudios de balance de
agua y sodio más cortos. Luft et al. Variaban entre 10 mmol / d hasta 200 y 400
mmol / día durante 7 días y no encontraron influencia de los niveles de ingestión
de sal en la ingesta de agua o en el volumen de orina (29 ). Incluso el aumento
de la ingesta de sal a 660 mmol / d no condujo a aumentos detectables en el
volumen de orina en humanos durante experimentos completamente controlados
de 4 semanas de duración de la sala metabólica (4 ), aunque con una ingesta fija
de líquido mantenida a 40 ml / kg / d.

Los estudios de la relación entre la ingestión de sal en la dieta y los cambios en

el volumen de orina sin medición paralela de la ingesta de líquidos muestran
resultados divergentes. He et al. Encontró aumentos en el volumen de orina con
el aumento de la ingesta de sal en los estudios clínicos de mujeres hipertensas y
hombres en condiciones de vida diaria ( 17 ), que fueron similares a nuestros
resultados. En contraste, y en línea con el estudio anterior de Luft (29 ), el
ensayo de ingesta de sal en la dieta para detener la hipertensión (DASH), en el
que la reducción de la sal de la dieta se concentró en la orina, Sin cambios en el
volumen de orina (33 ). Hemos demostrado anteriormente que la excreción de la
sal dietética en nuestros sujetos se caracterizó por medio de semanarios y
semanales cambios rítmicos patrones (11 ). Elalmacenamiento y la
liberaciónrítmica de Na resultantesredujeron el valor predictivo de una muestra
+
de orina de 24 horas recogida con exactitud para estimar correctamente una
diferencia de 3 g / d en el consumo de sal a sólo el 50% ( 12 ). Por lo tanto, la
cuantificación de laexcreciónde Na osmolito en la orina, y no de los niveles de
+

ingesta de sal, fue necesario para detectar el efecto de la ingesta de sal en la dieta
en la formación de volumen de orina en nuestros sujetos. No estamos
convencidos de que los estudios epidemiológicos y la política de información,
que dependen de asociaciones entre la ingesta de alimentos, el consumo de
bebidas y el contenido de sal en la orina para estudiar una relación funcional
entre consumo de sal, consumo de refrescos y obesidad en las poblaciones, Y
supuestos metodológicos ( 18 ,19 ,21 ). El hecho de que un aumento de 6 g / d
en la ingesta de sal llevó a un exceso de agua corporal sin aumentar la ingesta de
líquidos nos ha llevado a proponer una visión alternativa sobre el control a largo
plazo de los fluidos corporales en humanos con un aumento de la excreción de
osmolitos. Presentamos nuestra interpretación como 3 hipótesis interconectadas.

Hipótesis 1: El aumento de la ingesta de sal promueve la acumulación de agua

endógena. Esta hipótesis se basa en 3 hallazgos. En primer lugar, el patrón
fisiológico a largo plazo de aumento de Na (con aniones), K (con aniones) y la + +

excreción de urea se combinó con la disminución de la FWC en 10 de los 10

sujetos del estudio. Este principio de conservación de agua con aumento de la
excreción de osmolitos ocurrió espontáneamente en cada uno de nuestros 3
niveles de ingesta de sal en la dieta y fue más probable que ocurriera en el nivel
de ingesta de sal de 12 g / d, cuando el saldo de Na y Cl Se liberaron 201 \ pm + -

8 mmol / d. Segundo, El patrón de acumulación de agua corporal resultante

durante estados de excreción excesiva de osmolitos tal como el que se produce
con una mayor ingesta de sal dietética es aparentemente lo suficientemente
eficiente como para generar un exceso de agua endógeno, independiente de la
ingesta de fluido, como lo demuestra un aumento cuantificable del peso
corporal, . en la dieta dentro del proceso de
En tercer lugar, todos los sujetos del estudio excretó el Na +

concentración de orina. Este principio fisiológico de la excreción de sales en la

dieta se ha demostrado previamente: el exceso de sal dietética se concentró en la
orina en el estudio DASH ( 31 ), así como en el estudio clínico de carga de sal
de Luft et al. ( en la dieta dentro del proceso de
En tercer lugar, todos los sujetos del estudio excretó el Na +

concentración de orina. Este principio fisiológico de la excreción de sales en la

dieta se ha demostrado previamente: el exceso de sal dietética se concentró en la
orina en el estudio DASH ( 31 ), así como en el estudio clínico de carga de sal
de Luft et al. ( en la dieta dentro del proceso de
En tercer lugar, todos los sujetos del estudio excretó el Na +

concentración de orina. Este principio fisiológico de la excreción de sales en la

dieta se ha demostrado previamente: el exceso de sal dietética se concentró en la
orina en el estudio DASH ( 31 ), así como en el estudio clínico de carga de sal
de Luft et al. (27 ). Además, nuestros datos sugieren que el FWC más negativo
necesario para concentrar osmolitos salinos en la orina requiere la acumulación
de otros osmolitos en el intersticio renal para proporcionar la fuerza motriz
osmótica alternativa necesaria para reabsorber el agua y contrarrestar el efecto
osmótico-diurético del sal osmolito excreción. Se muestra que la concentración
de sal dietética en la orina se caracterizó por una concentración de urea urinaria
predominantemente reducida. Estos hallazgos sugieren que, en estados de alta
excreción de sal en la dieta, los seres humanos acumulan osmolitos de urea en la
médula renal para apoyar el mecanismo de concentración renal y con ello
reabsorber con éxito el agua. Del mismo modo, como demostrado anteriormente
por McCance y Widdowson (26 ), la retención de líquidos conducida por la urea
puede limitar la pérdida de agua renal durante la pérdida de agua inducida por el
ejercicio de la piel. La idea de que el aumento de la ingesta de sal modula la
regulación natriurético-ureotélica de los fluidos corporales sugiere que un patrón
regulador importante de la excreción de sal en la dieta implica la eliminación
renal de osmolitos, que se acopla con la retención de líquidos libres de
osmolitos, Diuresis y deshidratación ( Figura 7 ).

Hipótesis 2: La sal dietética modula el control infrano-rítmico endógeno del

osmolito y la acumulación y liberación de agua. Esta hipótesis se basa en 3
hallazgos. En primer lugar, a través de los 3 niveles de ingesta de sal e
independiente de la ingesta de sal, la liberación de aldosterona rítmica
espontáneamente se relacionó con la reabsorción de Na y la antidiuresis,
+

favoreciendo un exceso de agua corporal con un aumento mensurable del peso

corporal, principalmente por reabsorción de agua libre. Estos efectos se
produjeron dentro del mecanismo de concentración renal. En segundo lugar, a
través de los 3 niveles de ingesta de sal y, por lo tanto, no dependen
principalmente de la ingesta de sal, la liberación glucocorticoide espontánea
rítmica se asoció con la excreción de los 3 osmolitos principales y sus aniones
acompañantes y se asoció con la formación de orina por dilución relativa de
orina. La relación entre el aumento de la excreción de glucocorticoides y la
excreción de agua libre de osmolitos se produjo en ausencia de un aumento de
la ingesta de líquidos, lo que indica la excreción de un excedente de agua
generado previamente. En tercer lugar, un aumento de 6 g / d en la ingesta de
sal redujo el nivel de la liberación de hormona mineralocorticoide endógena
rítmicamente rítmica y aumentó el nivel de la liberación endógena
espontáneamente de la hormona glucocorticoide endógena. Demostramos que el
efecto combinado proyectado de la supresión controlada por la sal de la
liberación rítmica de mineralocorticoides y la promoción de la liberación
rítmica de glucocorticoides predice un balance de fluido renal negativo, con
consumo reducido de líquidos, aumento del volumen de orina y reducción del
peso corporal. Este efecto hormonal proyectado sobre el balance de fluidos
corresponde bien al balance renal de agua negativo medido en el tercer tercil de
la excreción renal de Na . Esta observación sugiere que el equilibrio hídrico a
+

largo plazo se basa fundamentalmente en la acción rítmica de los

mineralocorticoides y las hormonas glucocorticoides. En contraste con el efecto
hormonal combinado predicho, la dominancia relativa del osmolito asociado a
glucocorticoides y el patrón de excreción de agua en el tercer tercil de la
excreción de la UNaV se caracterizó por un aumento medido en el peso corporal
y no por una reducción en el peso corporal.

Hipótesis 3: El alto consumo de sal induce la producción de agua metabólica

impulsada por glucocorticoides. Esta hipótesis se basa en 3 hallazgos. En primer
lugar, un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal no sólo suprimió la excreción
urinaria de aldosterona, sino también aumentó la excreción de cortisol y
cortisona en la orina ( 11 ). Este hallazgo está en línea con el estudio de Kerstens
et al. Que examinó el efecto de la ingesta de sal en la dieta sobre la excreción de
glucocorticoides en sujetos resistentes a la sal en condiciones de vida diaria
(34 ). Así, un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal induce un perfil de hormona
catabólica en los seres humanos. En segundo lugar, encontramos que los altos
niveles de glucocorticoides se produjeron con el aumento de Na , K , y la urea + +

osmolito excreción. Sin embargo, la ingesta de proteínas fue constante durante el

estudio. La urea se genera a partir de fuentes de proteínas exógenas o
endógenas. Este proceso es intensivo en energía y utiliza 3 moles de ATP por
mol de osmolito de urea generado. El aumento de la excreción de urea a un nivel
constante de ingesta de proteínas sugiere, por tanto, que el perfil de la hormona
catabólica predispuso a los sujetos a aumentos en la producción de urea con
mayor gasto energético cuando su consumo de sal era elevado. En tercer lugar,
aproximadamente el 90% de la respuesta diurética observada con altos niveles
de glucocorticoides fue la excreción de agua libre de osmolito, Que se produjo
en ausencia de un aumento de la ingesta de agua y resultó en un balance de agua
renal negativo. El aumento del peso corporal en la mañana precedió a un balance
de agua negativo en las próximas 24 horas. Por lo tanto, un balance hídrico de
24 horas a niveles altos de excreción de glucocorticoides se produjo con la
excreción de un exceso de agua libre, que no había sido acumulada por el agua
potable. Este excedente de agua libre puede haber sido adquirido antes como
resultado de la reabsorción de agua libre exitosa. Además, el aumento de la
acción glucocorticoide rítmica puede aumentar la producción metabólica de
agua mediante la promoción de la descomposición de proteínas, grasas y
azúcar. Un balance hídrico de 24 horas a altos niveles de excreción de
glucocorticoides se produjo con la excreción de un excedente de agua libre, que
no había sido acumulada por el agua potable. Este excedente de agua libre puede
haber sido adquirido antes como resultado de la reabsorción de agua libre
exitosa. Además, el aumento de la acción glucocorticoide rítmica puede
aumentar la producción metabólica de agua mediante la promoción de la
descomposición de proteínas, grasas y azúcar. Un balance hídrico de 24 horas a
altos niveles de excreción de glucocorticoides se produjo con la excreción de un
excedente de agua libre, que no había sido acumulada por el agua potable. Este
excedente de agua libre puede haber sido adquirido antes como resultado de la
reabsorción de agua libre exitosa. Además, el aumento de la acción
glucocorticoide rítmica puede aumentar la producción metabólica de agua
mediante la promoción de la descomposición de proteínas, grasas y azúcar.

Limitaciones. Se demostró que un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal lleva a

la excreción de osmolitos y la conservación del agua renal en los seres humanos,
lo que resulta en la generación endógena de un excedente de agua que reduce la
sed y la ingesta de líquidos. Sin embargo, no podemos proporcionar información
sobre hasta qué punto los cambios en la pérdida insensible de agua o la
producción metabólica de agua contribuyeron a la generación del excedente de
agua corporal. Los adultos normales generalmente ingieren 1,5-2,5 litros de agua
por día; El volumen de orina correspondiente es de 1-2 litros por día,
suponiendo la baja tasa habitual de pérdidas insensibles a través de la piel, los
pulmones y los intestinos ( 25 ). Los niveles promedio de ingesta de agua y de
excreción de orina de nuestro estudio están de acuerdo con este supuesto de libro
de texto ( Figura 1 ). La mayor parte de esta pérdida de agua insensible se
produce a través de la piel y los pulmones. A temperatura ambiente constante (20 ° C) y humedad (40% -65%), la pérdida media de agua

/ h ( 23 ,28 ,35 ), correspondiente a

transepidérmica en adultos en reposo es de aproximadamente 10 g / m 2

aproximadamente 500 ml / d en nuestros sujetos. Si el aumento de la ingesta de

sal hubiera promovido la conservación del agua libre de osmolitos no sólo en la
barrera renal sino también simultáneamente en la barrera cutánea epitelial, una
reducción no medida de la pérdida de agua de la piel podría haber contribuido
significativamente al exceso de agua corporal detectado en nuestros sujetos. Del
mismo modo, no tenemos información sobre osmolyte diferencial y el manejo
del agua en los pulmones y la barrera intestinal. Estos sitios, aunque
posiblemente importantes, requieren experimentos adicionales más allá del
alcance del presente estudio.

Mientras que un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal aumentó los niveles de

glucocorticoides y por lo tanto indujo un perfil de hormona relativamente
catabólico, no podemos proporcionar mediciones directas o indirectas de la
producción metabólica de agua a nivel de tejido. En ausencia de mediciones
calorimétricas indirectas, estudios de unión a receptores de glucocorticoides
moleculares y estudios de composición corporal basados en resonancia
magnética, sólo podemos plantear la hipótesis de que el aumento de los niveles
de glucocorticoides aumentó la descomposición de los combustibles celulares y
aumentó la producción metabólica de agua. Contribuyendo al excedente de agua
corporal observado en nuestros sujetos. Abordamos esta limitación en
experimentos con animales adicionales y demostró que una dieta con alto
contenido de sal puede aumentar la liberación de corticosterona y por lo tanto
inducir un estado catabólico,

El diseño experimental de nuestro estudio no nos permitió investigar el papel de

la liberación de vasopresina. En respuesta a pequeños aumentos en la
osmolalidad plasmática, la liberación de vasopresina ocurre antes de que se
desencadene la sed. Este sistema hormonal neuroendocrino podría ser un
importante contribuyente a la acumulación de agua libre rítmica endógena y su
modulación por la sal dietética que observamos en nuestros sujetos ( 36 -38).

Resumen. En resumen, nuestros estudios de equilibrio a largo plazo sugieren que

los seres humanos mantienen el equilibrio hídrico por acumulación rítmica
endógena y excreción de agua corporal. La regulación mineralocorticoide
rítmica promueve la retención de Na y la acumulación de agua libre de
+

osmolitos al mejorar la naturaleza economizadora del agua del mecanismo de

concentración renal ( 39 ,40 ), dando como resultado un aumento del agua
corporal. Por el contrario, la liberación rítmica de glucocorticoides se asocia con
la excreción de osmolitos e inhibe el mecanismo de concentración renal con el
fin de excretar el exceso de agua corporal. Este excedente se había acumulado
antes, ya sea por el éxito de la conservación del agua en la barrera renal, o por la
conservación adicional (no medido) de agua en las barreras epiteliales
extrarrenales, o, alternativamente, aumentando la tasa de generación de agua
metabólica (no medida). Un aumento de 6 g / d en la ingesta de sal reduce la
aldosterona rítmica y aumenta la acción glucocorticoide rítmica, aumenta la
acumulación de agua libre de osmolitos endógenos y, en última instancia, da
lugar a la excreción de osmolitos excesivos de sal, junto con el exceso de agua
acumulado endógenamente. Sin embargo, El predominio relativo acompañante
de la liberación rítmica de glucocorticoides sugiere que el mantenimiento de la
homeostasis del agua en estados de excreción excesiva de sales está íntimamente
unido a los cambios en el gasto de energía corporal en los seres humanos. Por lo
tanto, los cambios impulsados por la sal en el metabolismo energético pueden
vincular el alto consumo de sal con la diabetes mellitus (41-43 ), la osteoporosis
(44 -48 ), y aumento del riesgo cardiovascular y neurovascular (49 -54 ), incluso
en ausencia de cualquier respuesta de presión sanguínea sensible a la sal.

Métodos

Temas de estudio

En los estudios de simulación de vuelo espacial Mars105 y Mars520, 12

voluntarios varones jóvenes y sanos proporcionaron su consentimiento
informado por escrito después de la debida aprobación para pasar 105 y 520
días, respectivamente, en un hábitat cerrado compuesto de módulos de
interconexión herméticamente sellados. Las tripulaciones vivían y trabajaban
como cosmonautas en la Estación Espacial Internacional. Los factores
ambientales se mantuvieron constantes. La microgravedad no fue simulada. Los
datos antropométricos de cada participante se presentan en la Tabla 1 .

Dietas y el enfoque de equilibrio ultra-largo

La intervención nutricional tuvo lugar durante el estudio Mars105 completo y

durante los primeros 205 días del vuelo simulado a Marte en el estudio
Mars520. La ingesta dietética de sal se controló durante todo el estudio. La
reducción de la sal en la dieta durante el estudio Mars105 se realizó paso a paso
desde 12 g / d hasta 9 g / d hasta 6 g / d de sal. Dada la mayor duración del
estudio Mars520, podríamos reexponer los sujetos a 12 g / d de sal después de la
depleción de sal a 6 g / día de sal ( Tabla 2 suplementaria ). Cada nivel de
ingesta de sal se mantuvo constante durante al menos 29 días. Se permitió la
ingesta calórica necesaria para satisfacer el gasto energético con un estilo de
vida moderadamente activo, y todos los demás nutrientes en la dieta se
mantuvieron constantes durante todo el estudio. En contraste con la ingesta de
sal, los sujetos tenían acceso irrestricto a los líquidos, que incluía agua del
grifo, Té, café, jugo y leche. El monitoreo del consumo de bebidas durante el
estudio Mars520 mostró que el nivel de ingesta de sal no influyó en la selección
de bebidas de los sujetos ( Tabla 3 ). Los sujetos del estudio midieron su
consumo de líquidos de forma volumétrica y registraron cada porción en sus
libros de registro, lo que dio como resultado información precisa sobre la ingesta
diaria de líquidos. Los sujetos recogieron cuidadosamente muestras de orina de
24 horas y midieron su volumen de orina gravimétricamente o
volumetricamente. Cada sujeto fue informado sobre los escollos de los estudios
de balance de sodio y agua y el muestreo de orina en 4 sesiones de
entrenamiento de 1 hora separadas antes del experimento. Los sujetos
recolectaron toda su orina durante un período de 24 horas y cada día
transfirieron 4 alícuotas de 10 ml, que luego se congelaron para análisis
posterior. Se definió la ingesta calórica inadecuada y la falta de precisión en el
balance diario de sodio como criterios de abandono. La exactitud se evaluó
mediante la excreción urinaria de sodio diaria promedio individual como
porcentaje de la ingesta diaria de sodio real. Se excluyeron los sujetos de análisis
cuando su recuperación de sodio en la orina fue repetidamente inferior al 80%
de la ingesta de sodio o cuando los sujetos no se adhieren a nuestros planes de
menú diario. Sólo este enfoque estricto en la precisión experimental nos
permitió implementar un enfoque de equilibrio a largo plazo. Debido a que 2
sujetos no cumplieron con estos criterios, tuvimos que excluirlos de un análisis
posterior. Se excluyeron los sujetos de análisis cuando su recuperación de sodio
en la orina fue repetidamente inferior al 80% de la ingesta de sodio o cuando los
sujetos no se adhieren a nuestros planes de menú diario. Sólo este enfoque
estricto en la precisión experimental nos permitió implementar un enfoque de
equilibrio a largo plazo. Debido a que 2 sujetos no cumplieron con estos
criterios, tuvimos que excluirlos de un análisis posterior. Se excluyeron los
sujetos de análisis cuando su recuperación de sodio en la orina fue repetidamente
inferior al 80% de la ingesta de sodio o cuando los sujetos no se adhieren a
nuestros planes de menú diario. Sólo este enfoque estricto en la precisión
experimental nos permitió implementar un enfoque de equilibrio a largo
plazo. Debido a que 2 sujetos no cumplieron con estos criterios, tuvimos que
excluirlos de un análisis posterior.

Análisis de los datos

Intervención de sal en la dieta. Se estudió la intervención de la sal en la dieta

mediante la prueba del efecto de la fase de ingesta de sal prescrita (bajo
consumo de sal: 6 g / d, consumo medio de sal: 9 g / d, alto contenido de sal: 12
g / d) La ingesta y el volumen de orina, con el resultado definido como la
diferencia entre la ingesta de líquidos medida y el volumen urinario (brecha de
equilibrio de agua); Excreción urinaria de Na , cortisona y
+

aldosterona; Concentración de Na , K y urea en la orina ; Y osmolalidad

+ +

urinaria. Hemos encontrado que una reducción en la ingesta de sal de 12 g / d a 6

g / d afectada nuestras variables de una manera reversible cuando la ingesta de
sal se aumentó de 6 g / d a 12 g / d durante la fase de la reexposición del
experimento Mars520 ( Supplemental Tabla 4 ). Además, Los efectos de una
reducción gradual de la ingesta de sal inicialmente alta a baja ingesta de sal
fueron comparables durante la Mars105 y Mars520 estudios ( Supplemental
Tabla 5 ]. La ingesta registrada de Na y los niveles de excreción
+

de Na medidos fueron aproximadamente 10 a 20 mmol / d más altos en el

+

experimento Mars105 que en el experimento Mars520. Los 3 diferentes niveles

de ingestión de sal dieron como resultado las diferencias esperadas en el UNaV
promedio por fase salina, aunque con notable variabilidad debido a la
variabilidad rítmica diaria reportada en la excreción de Na en la orina ( 11 , La
+

ingesta registrada de Na y los niveles de excreción de Na medidos fueron

+ +

aproximadamente 10 a 20 mmol / d más altos en el experimento Mars105 que en

el experimento Mars520. Los 3 diferentes niveles de ingestión de sal dieron
como resultado las diferencias esperadas en el UNaV promedio por fase salina,
aunque con notable variabilidad debido a la variabilidad rítmica diaria reportada
en la excreción de Na en la orina ( 11 , La ingesta registrada de Na y
+ +

los niveles de excreción de Na medidos fueron aproximadamente 10 a 20 mmol

+

/ d más altos en el experimento Mars105 que en el experimento Mars520. Los 3

diferentes niveles de ingestión de sal dieron como resultado las diferencias
esperadas en el UNaV promedio por fase salina, aunque con notable variabilidad
debido a la variabilidad rítmica diaria reportada en la excreción de Na en la
+

orina ( 11 ,12 ,22 ). Por lo tanto, hemos estratificado nuestros datos UNaV en 3
tertiles - bajo (primer tercil), medio (segundo tercil) y alto (tercer tercil) UNaV -
para probar el efecto de la orina Na excreción por UNaV tertile en nuestras
+

variables.
Efecto de la orina mineralocorticoide y los niveles de
glucocorticoides. Asimismo, estratificamos nuestros datos de 24 horas de
aldosterona y excreción de cortisona en 3 tertiles de niveles hormonales bajos
(primer tercil), medio (segundo tercil) y alto (tercer tercil). A continuación se
analizaron los cambios en las variables por tercil para cortisona urinaria o
excreción de aldosterona. Las métricas de los terciles resultantes se
proporcionan en la Tabla 1 .

Estadística. Primero representamos gráficamente las variables para cada tema

por unidad de tiempo. A continuación se expresó la media de las variables ± SD
por fase de ingesta de sal o por tercil de UNaV, excreción de cortisona en orina
o excreción de aldosterona en orina. A continuación, se investigó la fase de sal o
tertile inducida por los cambios (Δ) en las variables de análisis mixto modelo
lineal y se representan los cambios estimados en las variables dependientes
como el estimado Δ ± SEM. Encontramos un excelente acuerdo entre el
promedio medido ± diferencia SD y el cambio estimado ± SEM en las variables
dependientes. Para facilitar la expresión e interpretación de los datos, se estudió
principalmente el efecto de la ingesta de sal de 6 g / d frente a 12 g / dy el efecto
de los primeros tercilos frente a los terceros tertiles en la UNaV, así como en la
orina cortisona y la excreción de aldosterona en orina Equilibrio en los seres
humanos. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P inferior a
0,05. Se utilizó el software SPSS, versión 21.0 (IBM) para el análisis
estadístico. Los análisis estadísticos detallados para cada figura y tabla se
proporcionan en los materiales suplementarios.

Aprobación del estudio

El estudio de aislamiento se realizó en el Instituto de Problemas Biomédicos de

Moscú y fue aprobado por el Comité Nacional de Bioética de la Academia de
Ciencias de Rusia, con el protocolo número 241 (estudio de 105 días) y 269
(estudio de 520 días). Todos los sujetos proporcionaron consentimiento
informado antes de su participación en el estudio.

Contribuciones de autor

NR y LB realizaron los estudios de equilibrio en Moscú. KK y AM analizaron e

interpretaron los datos y escribieron el manuscrito. KL planificó y realizó la
intervención dietética. AD planificó y realizó los análisis de electrolitos. AB,
SD, CK, TP y YZ contribuyeron al análisis de los datos ya la interpretación de
los datos. BJ participó en el análisis matemático. MR planificó y realizó los
análisis hormonales. DNM y FCL interpretaron los datos y escribieron el
manuscrito. JT diseñó y supervisó el estudio, organizó y solicitó fondos de
subvención, analizó estadísticamente e interpretó los datos, y escribió el
manuscrito.

Material suplementario

Ver datos suplementarios

Expresiones de gratitud
 JT recibió el apoyo de subvenciones del Ministerio Federal Alemán de
Economía y Tecnología / DLR Forschung unter Weltraumbedingungen
(50WB1624); El Centro Interdisciplinario de Investigación Clínica (IZKF Junior
Research Group 2); El NIH (RO1 HL118579-01); La AHA
(14SFRN20770008); Y el Instituto de Investigación Renal. KK recibió el apoyo
de la Fundación TOYOBO para la Biotecnología. Los productos alimenticios
fueron donados por APETITO, Coppenrath und Wiese, ENERVIT, HIPP,
Katadyn, Kellogg, Molda y Unilever. Ningún organismo de financiación tuvo
ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y análisis de datos, la
decisión de publicar o la preparación del manuscrito. Agradecemos a Ulrike
Goller por la asistencia técnica y Karl A. Kirsch por introducir el tema de
investigación en su serie de seminarios "Man in Extreme Environment" en 1992.

Notas a pie de página

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existe ningún

conflicto de intereses.

Información de referencia: J Clin Invest. 2017; 127 (5): 1932-1943.https:

//doi.org/10.1172/JCI88530.

Ver el comentario relacionado en Sal y agua: no tan simple .

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Historial de versiones
 Versión 1 (17 de abril de 2017): Publicación electrónica
 Versión 2 (1 de mayo de 2017): Publicación sobre edición impresa