MAKALAH SINTESIS OBAT

SINTESIS SENYAWA 3-(4’-HIDROKSI-3’-METOKSIFENIL)

-5-FENIL-4,5-DIHIDROISOKSAZOLA
MELALUI REAKSI SIKLOADISI

Disusun untuk memenuhi tugas makalah Sintesis Obat

Dosen Pengampuh : Oktariani Pramiastuti, M.Si., Apt.

Oleh :
ARYANTO NIM E0016008/IIIA
BELLA
NAVIDA
RISQI

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

STIKes BHAKTI MANDALA HUSADA SLAWI

2018

i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa. Karena atas
berkat dan karunia-Nyalah kami dapat menyelesaikan tugas makalah sintesis obat
yang diberikan oleh Ibu Dosen dengan baik dalam waktu yang telah ditentukan.

Tugas makalah Sintesis Senyawa 3-(4’-Hidroksi-3’-Metoksifenil)-5-Fenil-

4,5-Dihidroisoksazola Melalui Reaksi Sikloadisi. Dalam makalah ini dijabarkan
mengenai sintesis senywa isoksazola dengan melalui reaksi sikloadisi.

Kami memohon maaf yang sebesar – besarnya karena kami sadari atas
kekurangan dalam tugas makalah sintesis obat ini. Dan Kami mengucapkan
banyak terima kasih atas selesainya makalah yang ditugaskan.

Penulis,

Slawi, Desember 2018

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL........................................................................................ i

KATA PENGANTAR ..................................................................................... ii

DAFTAR ISI .................................................................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG ......................................................................... 1

B. RUMUSAN MASALAH ..................................................................... 2
C. TUJUAN .............................................................................................. 2

BAB II PEMBAHASAN

A. SENYAWA KALKON ......................................................................... 3

B. SENYAWA ISOKSAZOLA ................................................................ 4
C. REAKSI SIKLISASI ............................................................................. 4
D. SINTESIS TURUNAN ISOKSAZOLA .............................................. 7

BAB III PENUTUP

A. KESIMPULAN .................................................................................... 9

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 10

iii
 BAB I
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Senyawa heterosiklik telah dilaporkan memiliki peran penting terhadap

aktivitas biologis dari berbagai macam senyawa. Sebagian besar obat yang
dijual dipasaran merupakan senyawa kelas heterosiklik. Isoksazola merupakan
senyawa heterosiklik cincin 5 dengan atom nitrogen dan oksigen yang
berdekatan. Senyawa ini telah digunakan di bidang farmasi dan terapi, seperti
valdecoxib (Bextra) yaitu obat antiinflammatori inhibitor COX-2,
sulfamethoxazole, sulfisoxazole, oxacillin, cycloserine, dan acivicin.
Cycloserine merupakan antibiotik yang memiliki gugus isoksazolina,
digunakan sebagai antituberkulosis dan antibakteri (Kalirajan, 2009).

Beberapa penelitian melaporkan aktivitas biologis turunan senyawa

isoksazola, yaitu sebagai antibakteri (Sailu, 2012), inhibitor transglutaminase 2
(Choi, 2005), antituberkulosis (Doshi, 1999), antitrombin (Batra, 2002), dan
antimikroba (Desai dan Shah, 2003). Selain itu, isoksazola merupakan senyawa
intermediet yang sangat berguna dalam sintesis organik. Isoksazola memiliki
kestabilan cincin sehingga dapat digunakan untuk mensintesis turunan senyawa
1,3-dikarbonil, enaminoketon, γamino alkohol, α,β-oksim takjenuh, dan
βhidroksi keton (Shailaja, 2011).

Sintesis senyawa isoksazola dapat dilakukan melalui reaksi siklisasi

kalkon dengan katalis basa (Kalirajan, 2009), adisi nitril oksida pada α,β-keton
takjenuh (Shailaja, dkk, 2011), dan siklisasi turunan senyawa oksim (Waldo
dan Larock, 2007). Pemanfaatan bahan alam yang melimpah di Indonesia
sebagai bahan dasar dari sintesis senyawa isoksazola dapat dilakukan melalui
siklisasi kalkon sebagai intermediet. Vanilin merupakan senyawa aril aldehida
yang secara alami terdapat di dalam buah tanaman Vanilla planifolia. Vanilin
memiliki gugus fenolik yang dilaporkan memiliki peran sebagai antibakteri.
Penggunaan bahan alam, yaitu vanilin sebagai bahan dasar sintesis senyawa

1
 2

kandidat antibakteri merupakan upaya pengembangan ilmu pengetahuan dan

tehnologi dengan cara sintesis senyawa. Hal ini dilakukan untuk meningkatkan
aktivitas biologis dan nilai ekonomis vanilin sebagai bahan aktif fitokimia yang
terbukti memiliki aktivitas biologis, yaitu antibakteri.

Senyawa aktif antibakteri sekarang ini telah diaplikasikan pada berbagai

produk sehari-hari, seperti sabun pencuci tangan, sabun mandi, detergen, pasta
gigi, dan sebagainya. Penggunaan triklosan sebagai bahan aktif pada berbagai
produk antiseptik dan disinfektan mengundang polemik karena efek samping
jangka panjang yang ditimbulkannya. Selain itu beberapa penelitian telah
melaporkan adanya resistensi bakteri terhadap triklosan. McMurry, dkk (1998)
melaporkan mekanisme resistensi triklosan pada Escherichia coli, sedangkan
Schweizer (2001) melaporkan adanya keterkaitan antara penggunaan triklosan
sebagai antiseptik dengan perkembangan resistensi atibakteri. Triklosan
memiliki gugus halida yang saat ini sangat dihindari penggunaannya. Dengan
demikian, perlu dilakukan penelitian untuk mendapatkan senyawa aktif
antibakteri yang aman digunakan.

Senyawa yang dapat dijadikan sebagai antibiotik dalam makalah ini

adalah senyawa turunan isoksazole yaitu 3-(4'-hidroksi-3'-metoksifenil)-5-
fenil-4,5dihidroisoksazola melalui reaksi sikloadisi sebagai kandidat
antibakteri.

B. Rumusan Masalah
1. Apa itu senyawa kalkon ?
2. Apa itu senyawa isoksazola ?
3. Apa itu reaksi siklisasi ?
4. Bagaimana cara mensintesis turunan isoksazola ?
C. Tujuan
1. Untuk mengetahui senyawa kalkon.
2. Untuk mengetahui senyawa isoksazola.
3. Untuk mengetahui reaksi siklisasi.
4. Untuk mengetahui cara sintesis turunan isoksazola.
 BAB II
PEMBAHASAN

A. KALKON

Senyawa kalkon (C15H12O) atau senyawa benzilidenaasetofenon

merupakan prekursor dari senyawa flavonoid dan isoflavonoid, yang dapat
ditemukan di tanaman pangan dan memiliki aktivitas biologis meliputi
antioksidan, antibacterial, anti-inflamasi dan sitoksitas (Abdellatif, Elshemy,
Salama, & Omar, 2014).

Kalkon dan turunannya memegang peranan penting di dalam bahan alam

dan telah diteliti berbagai aktivitas farmakologi dan aktivitas biologisnya.
Kalkon dan turunannya mempunyai beberapa aktivitas pharmasi seperti:
antibakteri, antiplatelet, antiulceratif, antimalaria, antikanker, antiviral,
antileismanial, antioksidan, antihiperglikemik, immunomodulator,
antiinflamasi (Kishor, et al., 2009).

Senyawa kalkon terdiri dari dua cincin aromatis yang saling dihubungkan
dengan atom karbon α, β- tak jenuh pada sistem karbonil. Pada cincin aromatic
A biasanya memiliki gugus etil, metoksi, hidroksil dan alkil yang dapat
meningkatkan aktivitas antioksidan dan anti-inflamasi pada kalkon (Bandgar,
Gawande, Bodade, Totre, & Khobragade, 2010), sedangkan pada cincin B
biasanya memiliki gugus hidrofob meliputi halogen, nitro dan siano yang dapat
meningkatkan aktivitas biologis senyawa kalkon. Subtituen posisi para pada
cincin B memiliki aktivitas biologis yang lebih baik dibandingkan dengan
subtituen pada posisi orto (Belsare, et al.,2010).

Gambar 1. Struktur senyawa kalkon

3
 4

B. ISOKSAZOLA
Rumus : C3H3NO
Massa molar : 69,06202 g/mol
Titik didih : 95°C
Kepadatan : 1,08 g/cm³
Klasifikasi : Azol Gambar 2. Struktur
isoksazola

Isoksazola merupakan senyawa heterosiklik cincin 5 dengan atom

nitrogen dan oksigen yang berdekatan. Senyawa ini telah digunakan di bidang
farmasi dan terapi, seperti valdecoxib (Bextra) yaitu obat antiinflammatori
inhibitor COX-2, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, oxacillin, cycloserine, dan
acivicin. Formula molekul C3H3NO.Cincin oksigen dan atom nitrogen adalah
1,3 dua, juga dikenal sebagai nitrogen furan. Jika atom oksigen dan nitrogen
menyumbang 1, 2, maka disebut isoksazol.

C. REAKSI SIKLOADISI

Sikloadisi adalah suatu reaksi kimia perisiklik, ketika "dua atau lebih
molekul tak jenuh (atau bagian dari molekul yang sama) bergabung dengan
pembentukan suatu aduk siklik di mana terdapat reduksi bersih dari
multiplisitas ikatannya." Hasil dari reaksi ini adalah reaksi siklisasi. Banyak
namun tidak semua sikloadisi berlangsung serentak. Sebagai kelas reaksi adisi,
sikloadisi mengizinkan pembentukan ikatan karbon-karbon tanpa penggunaan
nukleofil atau elektrofil.

Sikloadisi dapat digambarkan dengan menggunakan dua sistem notasi.

Notasi yang lebih tua tapi masih umum didasarkan pada ukuran pengaturan
linear dari atom dalam reaktan. Menggunakan tanda kurung: (i + j + …) di
mana variabel tersebut merupakan jumlah atom linear dalam tiap reaktan.
Produknya merupakan siklus ukuran (i + j + …). Dalam sistem ini, reaksi
Diels-Alder standar adalah suatu sikloadisi-(4 + 2), sikloadisi 1,3-dipolar
adalah suatu sikloadisi-(3 + 2) dan siklopropanasi karbena dengan suatu alkena
merupakan suatu sikloadisi-(2 + 1).
 5

Notasi yang disarankan-IUPAC, yang terbaru, diperkenalkan pertama

kali oleh Woodward dan Hoffmann, menggunakan kurung siku untuk
menyatakan jumlah elektron, dan bukan atom karbon, yang terlibat dalam
pembentukan produk. Dalam notasi [i + j + …], reaksi Diels-Alder merupakan
suatu sikloadisi-[4 + 2],sementara sikloadisi 1,3-dipolar juga merupakan suatu
sikloadisi-[4 + 2].

Jenis-jenis reaksi Sikloadisi

1. Reaksi Diels-Alder
Reaksi Diels-Alder mungkin merupakan reaksi sikloadisi yang paling
penting dan umum diajarkan. Secara formal reaksi ini merupakan suatu
reaksi sikloadisi [4+2] dan hadir dalam berbagai bentuk, termasuk reaksi
Diels-Alder heksadehidro dan trimerisasi alkuna terkait. Reaksi juga dapat
berjalan dalam arah sebaliknya seperti dalam reaksi retro-Diels–Alder.

Reaksi yang melibatkan heteroatom juga dikenal; termasuk Reaksi aza-

Diels–Alder dan Reaksi Diels–Alder imina.

2. Sikloadisi Huisgen
Reaksi sikloadisi Huisgen merupakan suatu reaksi sikloadisi (2+3).
 6

3. Sikloadisi Nitron-Olefin
Sikloadisi nitron-olefin merupakan suatu reaksi sikloadisi (3+2).

Sikloadisi olefin 2+2 dikatalisis-besi

Katalis besi[piridina(diimina)] mengandung ligan aktif redoks dimana

pusat atom besi dapat berkoordinasi dengan dua ikatan rangkap dua pada
olefin sederhana dan tidak difungsikan. Katalis dapat ditulis sebagai
resonansi antara struktur yang mengandung elektron yang tidak berpasangan
dengan atom besi pusat dalam keadaan oksidasi II, dan di mana zat besi
berada dalam keadaan oksidasi 0. Hal ini memberi fleksibilitas untuk
mengikat ikatan rangkap saat mereka menjalani reaksi siklisasi,
menghasilkan struktur siklobutana melalui eliminasi reduksi C-C; Sebagai
alternatif, struktur siklobutena dapat diproduksi dengan eliminasi beta-
hidrogen. Efisiensi reaksi bervariasi tergantung pada alkena yang
digunakan, namun desain ligan yang rasional memungkinkan perluasan
kisaran reaksi yang dapat dikatalisis.

4. Reaksi Keletropik

Reaksi keletropik adalah suatu subkelas sikloadisi. Fitur pembeda

utama dari reaksi keletropik adalah bahwa pada salah satu pereaksi, kedua
ikatan baru dibuat pada atom yang sama. Contoh klasiknya adalah reaksi
belerang dioksida dengan diena.
 7

D. SINTESIS TURUNAN ISOKSAZOLA

Sintesis isoksazola dilakukan dari bahan dasar senyawa kalkon. Senyawa

kalkon memiliki gugus α-β tak jenuh sehingga memiliki potensi sebagai
senyawa tengah dari sintesis berbagai macam senyawa heterosiklik. Senyawa
kalkon disintesis dari bahan dasar vanilin dan asetofenon berdasarkan reaksi
yang disajikan pada Gambar 3. Vanilin merupakan aromatik aldehida yang
memiliki substituen metoksi dan hidroksil masing-masing pada posisi meta dan
para. Adanya hidroksil dari sumber aldehida aromatik menghambat reaksi
kondensasi yang terkatalisiis basa. Vanilin dalam suasana basa akan
membentuk garam vanilat. Oleh karena itu, dalam reaksi ini, diperlukan katalis
basa kuat dengan konsentrasi tinggi.

Gambar 3. Mekanisme Sintesis Kalkon

Vanilin dan asetofenon direaksikan dalam labu alas bulat dengan pelarut
metanol menggunakan NaOH 60%(b/v dalam akuades) sebagai katalis. Reaksi
kondensasi mulai teramati dengan perubahan warna reaksi menjadi oranye.
Campuran reaksi dipanaskan pada suhu 60 ºC dan teramati dengan KLT
memerlukan waktu reaksi selama 3 jam. Kemudian campuran reaksi diasamkan
dengan HCl 5% untuk mendapatkan produk dari bentuk garamnya.

Gambar 4. Reaksi Sintesis Isoksazola

 8

Tahap sintesis selanjutnya pada Gambar 4 adalah siklisasi kalkon dengan

hidroksilammonium hidroklorida untuk menghasilkan isoksazola, yang
memiliki kerangka siklik anggota 5 dengan heteroatom N dan O. Sintesis
isoksazola dilakukan dengan katalis CH3COONa dan CH3COOH dalam
pelarut metanol. Kegunaan CH3COOH selain untuk meningkatkan konsentrasi
basa kuat juga membantu sebagai media reaksi karena sifat natural
NH2OH.HCl yang kurang larut dalam metanol. Reaksi dilakukan selama 5
jam.
 BAB III
PENUTUP

A. KESIMPULAN
Dari pembahasan makalah yang dilakukan dapat ditarik kesimpulan sebagai
berikut :
1. Senyawa Kalkon terdiri dari dua cincin aromatis yang saling dihubungkan
dengan atom karbon α, β- tak jenuh pada sistem karbonil
2. Isoksazola merupakan senyawa heterosiklik cincin 5 dengan atom nitrogen
dan oksigen yang berdekatan.
3. Sikloadisi adalah suatu reaksi kimia perisiklik, ketika "dua atau lebih
molekul tak jenuh (atau bagian dari molekul yang sama) bergabung
dengan pembentukan suatu aduk siklik di mana terdapat reduksi bersih
dari multiplisitas ikatannya."
4. Sintesis turunan Isoksazola dapat dilakukan dengan reaksi sikloadisi pada
senyawa Kalkon.

9
DAFTAR PUSTAKA

10