E – 802-A-20

Anomalías de la diferenciación
sexual
G. Tachdjian

El desarrollo del aparato genital es un proceso complejo que incluye varias etapas. La
primera etapa es la determinación del sexo cromosómico en la fecundación, 46,XX o
46,XY. La etapa siguiente corresponde al determinismo sexual, que conduce al desarrollo
de las gónadas indiferenciadas en ovarios o en testículos. A continuación se desarrollan
el tracto genital y los órganos genitales externos por el proceso de la diferenciación
sexual bajo el control de las hormonas secretadas o no por el tipo de gónada presente.
Las vías genitales se forman a partir de dos estructuras embrionarias, los conductos
de Wolff y los conductos de Müller. Los órganos genitales externos se desarrollan a
partir del seno urogenital y del tubérculo genital. Las anomalías que aparecen durante
el desarrollo del aparato genital provocan anomalías de la diferenciación sexual (DSD,
disorders of sex development). Las anomalías de la diferenciación sexual se reparten
en tres grupos: las anomalías de los cromosomas sexuales, las DSD ligadas a pacientes
46,XY y las DSD ligadas a pacientes 46,XX. Los factores genéticos implicados en el
determinismo sexual entre ambos sexos demuestran el precario equilibrio que existe para
conseguir una diferenciación sexual normal. Son todavía necesarios estudios genéticos
de pacientes DSD y estudios de modelos animales para comprender los desequilibrios
genéticos responsables de las anomalías de la diferenciación sexual.
© 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Aparato genital; Determinismo sexual; Diferenciación sexual;

Anomalías de la diferenciación sexual; Ovario; Testículo

Plan ■ Anomalías de la diferenciación sexual 6

Pacientes con anomalías de los cromosomas X e Y 6
■ Introducción 1 Pacientes 46,XY DSD 7
Pacientes 46,XX DSD 8
■ Desarrollo del aparato genital 2
■ Diagnóstico prenatal 9
Desarrollo de las gónadas 2
Desarrollo de las vías genitales 3 ■ Conclusión 9
Desarrollo de los órganos genitales externos 3
■ Mecanismos genéticos implicados
en la determinación y la diferenciación sexuales 4
SRY (sex-determining region Y) 4  Introducción
SOX9 (SRY-box 9) 5
SF1/NR5A1 (steroidogenic factor 1/nuclear receptor El desarrollo del aparato genital depende de un con-
subfamily 5 group A member 1) 5 junto de mecanismos moleculares, celulares y hormonales
WNT4 (Wnt family member 4) 5 que se activan en un orden cronológico muy preciso y
RSPO1 (R-spondin 1) 5 conducen al establecimiento de un fenotipo femenino o
FOXL2 (forkhead box L2) 5 masculino [1] . La diferenciación sexual es un proceso del
CBX2 (chromobox 2) 5 desarrollo humano que se inicia en el estadio de la gónada
GATA4 (GATA binding protein 4) 5 indiferenciada y que conduce a la formación, en función
DMRT1 (doublesex and mab-3 related transcription del sexo, de los ovarios o de los testículos. En el desarro-
factor 1) 5 llo del aparato genital van a ser necesarias varias etapas: el
DAX1/NR0B1 (nuclear receptor subfamily 0 establecimiento del sexo cromosómico en la fecundación,
group B member 1) 6 el establecimiento del sexo gonadal en el determinismo
WT1 (Wilms tumor 1) 6 sexual, la producción hormonal en función del tipo de
MAMLD1 (mastermind like domain containing 1) 6 gónada y el establecimiento del sexo fenotípico. La fecun-
MAP3K (mitogen-activated protein kinase kinase kinase) 6 dación provocará la creación del sexo cromosómico XX o

EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 53 > n◦ 4 > diciembre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(17)86892-2
E – 802-A-20  Anomalías de la diferenciación sexual
Gónadas
indiferenciadas
Conductos de Müller
Conductos de Wolff
AMH
Testosterona
Estadio indiferenciado
Ovarios
Testículos
Trompa
Epidídimo
Conducto
deferente
Útero
Vagina
XY por la fusión de un ovocito 23,X y de un espermato-
zoide 23,X o 23,Y. La formación de los ovarios o de los
testículos a partir de las gónadas indiferenciadas va a esta-
blecer el estadio del sexo gonadal en el feto. Este desarrollo
de las gónadas corresponde a la etapa de la determina-
ción sexual. La naturaleza de las gónadas presentes en el
feto va a originar la diferenciación sexual del tracto geni-
tal a partir de los conductos de Müller o de Wolff. En el
feto 46,XY, los testículos van a producir dos hormonas,
la hormona antimülleriana (AMH) y la testosterona. La
AMH va a permitir la regresión de los conductos de Müller,
mientras que la testosterona es responsable del desarrollo
de los conductos de Wolff. En el feto 46,XX, la ausencia
de producción de testosterona y de AMH por los ovarios
permitirá el desarrollo de los conductos de Müller y la
involución de los conductos de Wolff. El sexo fenotípico
es el resultado de la diferenciación de los órganos genitales
externos.
La ausencia de formación de testículos es responsable
de un fenotipo femenino, y la presencia de testículos,
de un fenotipo masculino. En el determinismo sexual, el
cromosoma Y desempeña un papel dominante indepen-
dientemente del número de cromosomas X presentes en el
genoma. El cromosoma Y está implicado en la formación
de los testículos y la espermatogénesis. El gen SRY (región
determinante del sexo del cromosoma Y) es el factor de
determinación testicular [2] .
El tipo de gónada presente provoca el desarrollo de
los demás caracteres sexuales. Ensayos de castración in
utero de embriones de conejo han demostrado que la
ablación de las gónadas de embriones de conejo macho
y hembra provoca la formación de órganos genita-
les internos y externos de tipo hembra. La formación
de los órganos genitales internos y externos de tipo
macho requiere la presencia de testículos. La diferen-
ciación extragonadal como macho está controlada por
dos hormonas secretadas por los testículos, la AMH y la
testosterona.
Las anomalías que aparecen durante el desarrollo del
aparato genital provocan anomalías de la diferenciación
sexual (DSD, disorders of sex development). Las anomalías
de la diferenciación sexual varían desde la forma mode-
rada de hipospadias hasta la reversión sexual completa.
Las anomalías de la diferenciación sexual se reparten en
tres grupos: las anomalías de los cromosomas sexuales,
las DSD ligadas a pacientes 46,XY y las DSD ligadas a
pacientes 46,XX [3] .
2 EMC - Ginecología-Obstetricia
Figura 1. Desarrollo o involución de los
conductos de Müller y de los conductos
de Wolff en función del sexo del embrión.
AMH: hormona antimülleriana.
Vesícula
seminal
 Desarrollo del aparato
genital
Desarrollo de las gónadas
Durante el período embrionario, los embriones 46,XX
y 46,XY están sexualmente indiferenciados [4, 5] . Las góna-
das provienen de las crestas genitales, que se forman entre
la cuarta y la sexta semana del desarrollo embrionario a
partir de un engrosamiento del epitelio celómico al nivel
de la superficie ventromedial del mesonefros [6] . Las crestas
genitales requieren la expresión de los factores de trans-
cripción Gata4 y Emx2 [7, 8] . Las gónadas indiferenciadas
poseen el potencial de diferenciarse en dos estructuras
funcionalmente diferentes, los ovarios o los testículos
(Fig. 1). En las gónadas, las células de la granulosa y las
células de Sertoli son las primeras células en determi-
narse en función del sexo cromosómico [9] . Las células
germinales primordiales se forman en la cuarta semana
del desarrollo embrionario en una zona situada entre la
membrana alantoides y la vesícula umbilical. Estas célu-
las migran a las crestas genitales para formar las ovogonias
en la mujer o las espermatogonias en el varón [10] .
El desarrollo ovárico se lleva a cabo en ausencia del cro-
mosoma Y y de la expresión del gen SRY. Durante mucho
tiempo se ha considerado que el ovario se desarrollaba
por un mecanismo por defecto, a partir de los estudios de
Jost que muestran la formación de un tracto genital feme-
nino en ausencia de gónadas en ensayos de castración de
embriones machos y hembras de conejos [11] . El desarrollo
ovárico es un proceso activo en el que intervienen espe-
cialmente los genes WNT4 y RSPO1 [12] . El desarrollo de
los ovarios requiere una represión de SOX9 y una acti-
vación de la vía ␤-catenina bajo el control de WNT4 y
RSPO1. Las células germinales se localizarán en cordones
epiteliales de la corteza de la gónada [13] . Los ovarios garan-
tizarán dos funciones, exocrina (ovogénesis) y endocrina
(esteroides sexuales) [14] .
El desarrollo testicular requiere una activación del gen
SRY. El gen SRY va a expresarse en primer lugar en la parte
central de las gónadas indiferenciadas, difundiéndose más
tarde al conjunto de la gónada [15] . Las células germinales
primordiales originarán espermatogonias que se localiza-
rán en los cordones celulares [16] . La diferenciación de las
células de Sertoli constituye el primer cambio morfoló-
gico de la diferenciación testicular [17] . A continuación
 Anomalías de la diferenciación sexual  E – 802-A-20

1 3

2
3

4
4 1
4
1

2 5

A B C
Figura 2. Desarrollo de las gónadas y de las vías genitales en función del sexo del embrión.
A. Séptima semana del desarrollo embrionario. 1. Mesonefros; 2. conducto de Müller; 3. conducto de Wolff; 4. gónada indiferenciada.
B. 46,XX. 1. Ovario; 2. epoóforo; 3. paroóforo; 4. trompa; 5. útero; 6. vagina.
C. 46,XY. 1. Conducto deferente; 2. epidídimo; 3. vesícula seminal; 4. testículo.

se diferenciarán las células de Leydig, responsables de la
secreción de testosterona [18] . Los cordones celulares for-
marán los conductos seminíferos, dentro de los cuales las
espermatogonias se asociarán a las células de Sertoli, que
serán las responsables de la secreción de la AMH. Los
testículos se desarrollan en la cavidad abdominal para
migrar a continuación al escroto. La migración de los
testículos incluye una migración abdominal y una migra-
ción intraescrotal [19] . Dos ligamentos están implicados
en esta migración testicular, el ligamento craneal suspen-
sor (LCS) y el ligamento genitoinguinal o gubernaculum
testis (GT). Los andrógenos provocan la regresión del
LCS durante la migración abdominal y el desarrollo del
GT durante la migración intraescrotal [20] . Se observa por
lo tanto una criptorquidia en los síndromes de hipogo-
nadismo hipogonadótropo y de insensibilidad completa
a los andrógenos por mutación del receptor [20] . Los
testículos van a garantizar dos funciones, exocrina (esper-
matogénesis) y endocrina (hormonas androgénicas) [14] .
Desarrollo de las vías genitales
Las vías genitales se forman a partir de dos estructuras
embrionarias, los conductos de Wolff y los conductos de
Müller (Fig. 1). Los conductos de Wolff corresponden a los
conductos excretores del mesonefros [21] . Los conductos
de Müller se desarrollan a ambos lados de los conductos
de Wolff para unirse todos ellos a nivel del seno urogeni-
tal [22] . Los conductos de Wolff y de Müller se desarrollarán
de diferente manera en función del sexo cromosómico del
embrión (Fig. 2). La AMH secretada por las células de Ser-
toli provocará la involución de los conductos de Müller
en el embrión masculino [23] . La testosterona, secretada
por las células de Leydig, provocará el desarrollo de los
conductos de Wolff en el embrión masculino.
El desarrollo de las vías genitales femeninas se debe a la
ausencia de síntesis de las hormonas testiculares, AMH y
testosterona. La ausencia de testosterona no permitirá el
desarrollo de los conductos de Wolff, que involucionarán
en el embrión femenino. La ausencia de la AMH no provo-
cará la involución de los conductos de Müller, que podrán
por lo tanto desarrollarse en el embrión femenino. De esta
forma, los conductos de Müller originarán la formación de
las trompas, del útero y de la parte superior de la vagina
(Fig. 2). El seno urogenital formará la parte inferior de
la vagina. Las anomalías del desarrollo de los conductos
de Müller serán responsables de malformaciones de las
trompas, del útero y de la vagina.
Las vías genitales masculinas se desarrollarán a partir de
la diferenciación de los conductos de Wolff y la involución
de los conductos de Müller. El desarrollo de las vías genita-
les masculinas está debido a la presencia de las hormonas
testiculares, AMH y testosterona. La testosterona, sinteti-
zada por las células de Leydig, provocará el desarrollo de
los conductos de Wolff [21] . La AMH provocará la involu-
ción de los conductos de Müller en el embrión masculino
al unirse con el receptor de la AMH, AMHR2 [23] . Muta-
ciones en el gen AMH, localizado en el brazo corto del
cromosoma 19 (19p13.3) o en el gen que codifica el recep-
tor AMH2, son responsables del síndrome de persistencia
de los conductos de Müller en el varón [24] . Los conduc-
tos de Wolff originan la formación de los epidídimos,
de los conductos deferentes y de las vesículas seminales
(Fig. 2).
Desarrollo de los órganos genitales
externos
El desarrollo de los órganos genitales externos se ini-
cia en un estadio indiferenciado idéntico en los dos sexos
(Fig. 3). El tubérculo genital se desarrolla en la parte cra-
neal del seno urogenital y originará el clítoris en la mujer
y el pene en el varón. A cada lado del seno urogenital,
unas protuberancias del mesoblasto formarán los replie-
gues cloacales y, más tarde, los repliegues genitales. Las
prominencias genitales se forman a ambos lados de los
repliegues genitales. Este estadio indiferenciado es idén-
tico en los dos sexos hasta la 12.a semana de desarrollo.
En el embrión femenino, la membrana urogenital
desaparecerá. El tubérculo genital se alargará de forma
moderada para formar el clítoris (Fig. 3). Los repliegues
genitales y las prominencias genitales se diferencia-
rán para formar respectivamente los labios menores y

EMC - Ginecología-Obstetricia 3
E – 802-A-20  Anomalías de la diferenciación sexual

mayores (Fig. 3). El seno urogenital permanece abierto y

contribuye a la formación de la parte inferior de la vagina.
 Mecanismos genéticos
En el embrión masculino, los órganos genitales exter- implicados
nos se desarrollarán bajo el efecto de los andrógenos.
La testosterona fetal se va a transformar en dihidro- en la determinación
testosterona por una enzima, la 5 alfa-reductasa. El y la diferenciación sexuales
tubérculo genital se alargará para formar el pene (Fig. 3).
El alargamiento del seno urogenital formará el con- El aparato genital se desarrolla bajo el control de los
ducto urogenital, que se cerrará para formar la uretra genes y de numerosas vías de señales moleculares [20, 25] . En
peneana (Fig. 3). Las anomalías del cierre del conducto 1959, se describieron dos anomalías de la diferenciación
urogenital provocarán malformaciones uretrales como los sexual, el síndrome de Turner (45,X) y el síndrome de Kli-
hipospadias. El tejido eréctil del pene es de origen mesen- nefelter (47,XXY) [26, 27] . Estas observaciones han sugerido
quimatoso. Las prominencias genitales se diferenciarán el papel dominante del cromosoma Y en la determinación
para formar el escroto (Fig. 3). sexual. Treinta años después de estos descubrimientos, se
clonó el gen SRY en el cromosoma Y [2] . La determinación
sexual parece depender de dos mecanismos genéticos que
permiten la activación de uno de los desarrollos gonadales
1 1 1 y la represión del otro desarrollo gonadal. Los mecanis-
mos genéticos de la diferenciación sexual femenina están
5 8
2 en la actualidad definidos de modo incompleto, y no
6 9 se ha descrito ningún gen en el desarrollo ovárico que
3 4 4 pueda desempeñar un papel idéntico a SRY y SOX9 en el
4 7 7 desarrollo testicular. La expresión del gen SRY constituye
la clave de la determinación testicular [28] . La expresión
A del gen SRY en asociación con SF1 activará la expresión
del gen SOX9, que es un factor de transcripción para
1 1 5
el desarrollo testicular [29] . Los modelos animales y el
estudio de los pacientes DSD han permitido identificar
2 1 genes implicados en el desarrollo ovárico, como los genes
2
WNT4, RSPO1 y FOXL2 [12] . Estudios recientes demues-
3
4 tran que la determinación sexual estaría controlada por
5 3 dos mecanismos moleculares antagonistas, que implican
6
a los genes SRY/SOX9 para la diferenciación masculina y
6 4 4 los genes RSPO1, WNT4 y FOXL2 para la diferenciación
femenina [25, 30] (Fig. 4).
B C
Figura 3. Desarrollo de los órganos genitales externos femeni-
nos y masculinos a partir del estadio indiferenciado del tubérculo SRY (sex-determining region Y)
genital y del seno urogenital. El gen SRY se localiza en el brazo corto del cromosoma
A. Estadio indiferenciado. 1. Tubérculo genital; 2. repliegue cloa- Y (Yp11.3), cerca de la región seudoautosómica. El gen
cal; 3. membrana cloacal; 4. prominencia genital; 5. repliegue se expresa 1-2 días antes de la formación de los testícu-
genital; 6. membrana urogenital; 7. membrana anal; 8. replie- los en el ratón. La cronología de la expresión del gen SRY
gue uretral; 9. membrana urogenital involucionada. es fundamental, y ciertos cambios del momento o de la
B. Órganos genitales externos femeninos. 1. Clítoris; 2. uretra; intensidad de la expresión del gen SRY podrían ser res-
3. labios menores; 4. vagina; 5. labios mayores; 6. ano. ponsables de DSD [31] . El gen SRY codifica una proteína que
C. Órganos genitales externos masculinos. 1. Pene; 2. con- incluye un dominio HMG (grupo de alta movilidad) capaz
ducto urogenital; 3. prominencias escrotales; 4. ano; 5. uretra; de fijarse al ácido desoxirribonucleico (ADN). El dominio
6. escroto. HMG incluye 79 aminoácidos que se unen a una secuencia

ATRX Figura 4. Mecanismos genéticos de la

DHH determinación sexual.
MAP3K4 WT1 DMRT1
MAP3K1

GATA4 NR5A1 AMH

WT1
Testículo

SRY SOX9
WT1
NR5A1
CBX2 FGF9
LHX9
EMX2 DMRT1

FOXL2
Gónada
indiferenciada -catenina

Ovario
RSPO1 WNT4

4 EMC - Ginecología-Obstetricia

específica en la molécula de ADN, que provoca una curva-
tura del ADN [32] . Esta curvatura del ADN permite a con-
tinuación el acercamiento de secuencias de ADN y de fac-
tores proteicos, formándose así un complejo transcripcio-
nal. El gen SRY activa directamente la expresión de SOX9
en los precursores de las células de Sertoli [25] . La mayo-
ría de las mutaciones responsables de DSD se observan en
este complejo proteico [33] . Cerca del 15% de los pacien-
tes 46,XY DSD presentan mutaciones del gen SRY [33] . Los
mecanismos moleculares del gen SRY a nivel celular no se
conocen bien. En efecto, el estudio de varones 46,XX con
ausencia del gen SRY sugiere diferentes mecanismos mole-
culares de regulación de la determinación testicular [34] . En
las recombinaciones genéticas que aparecen en las regio-
nes seudoautosómicas de los cromosomas X e Y durante
la meiosis masculina, se pueden producir translocaciones
del gen SRY en el cromosoma X. De esta forma, el cromo-
soma Y no incluirá más el gen SRY, y el cromosoma X será
portador del gen SRY. En una fecundación, estas remo-
delaciones cromosómicas conducirán a la formación de
embriones 46,XX con el gen SRY (varones 46,XX) o de
embriones 46,XY sin el gen SRY (mujeres 46,XY).
SOX9 (SRY-box 9)
El gen SOX9 se localiza en el brazo largo del cromo-
soma 17 (17q24.3). El gen SOX9 es uno de los principales
blancos del gen SRY. Tras la expresión de SRY, SOX9 se
expresa en las mismas células de Sertoli. SOX9 interactúa
con SF1 para activar la expresión del gen de la AMH [25] .
En el ratón, la invalidación del gen SOX9 se asocia con
un desarrollo ovárico. En el varón, mutaciones de SOX9
son responsables de una displasia campomélica que aso-
cia anomalías esqueléticas y una disgenesia testicular en
el 75% de los pacientes 46,XY afectados [35] . La duplica-
ción de SOX9 es responsable de una masculinización de
pacientes 46,XX [36] . Este hecho sugiere que una sobreex-
presión de SOX9, en ausencia de SRY, es suficiente para la
determinación testicular [25] .
SF1/NR5A1 (steroidogenic factor 1/
nuclear receptor subfamily 5 group A
member 1)
El gen SF1/NR5A1 se localiza en el brazo largo del
cromosoma 9 (9q33). Codifica una proteína de la super-
familia de los receptores nucleares. El gen SF1/NR5A1
está implicado en el desarrollo de las glándulas suprarre-
nales, en la determinación y diferenciación sexual y en
la función hipotálamo-hipofisaria [37] . Se expresa en la
gónada indiferenciada, y su expresión se mantiene en las
gónadas durante el desarrollo fetal en ambos sexos. El
gen SF1/NR5A1 permite también el mantenimiento de la
expresión del gen SOX9 y activa la expresión del gen de
la AMH en las células de Sertoli. En las células de Ley-
dig, el gen SF1/NR5A1 activa las enzimas esteroidogénicas
a partir de la octava semana del desarrollo embriona-
rio. Mutaciones del gen SF1/NR5A1 se asocian a distintos
fenotipos, y pueden provocar insuficiencia suprarrenal,
disgenesia gonadal 46,XY, anomalía de los órganos geni-
tales externos, hipospadias, micropene, oligozoospermia
e insuficiencia ovárica prematura [38] . Las anomalías del
gen SF1/NR5A1 representan el 10-20% de las etiologías en
los pacientes 46,XY DSD [39] . En el desarrollo ovárico, el
gen SF1/NR5A1 se expresa de forma precoz en las células
de la granulosa. En un modelo animal, un pez, se demos-
tró en 2016 que mutaciones de SF1/NR5A1 provocaban
anomalías de la diferenciación sexual [40] .
WNT4 (Wnt family member 4)
El gen Wnt4 se localiza en el brazo corto del cromo-
soma 1 (1p36.23-p35.1). El gen Wnt4 se expresa en las
EMC - Ginecología-Obstetricia
Anomalías de la diferenciación sexual  E – 802-A-20
gónadas indiferenciadas. Tras la expresión de SRY, queda
reprimido en el testículo, manteniéndose su expresión en
el ovario [41] . En los ratones Wnt4 –/– con invalidación del
gen Wnt4, los embriones XX presentan una masculiniza-
ción parcial con ausencia de formación de los conductos
de Müller y diferenciación de los conductos de Wolff [42] .
Duplicaciones y mutaciones del gen Wnt4 se asocian a
anomalías de la diferenciación sexual en el humano [43, 44] .
De esta forma, una sobreexpresión de WNT4 (duplica-
ción) provoca una reversión sexual en los pacientes 46,XY,
y una inactivación de WNT4 (mutación) provoca una
masculinización en los pacientes 46,XX [12] .
RSPO1 (R-spondin 1)
El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 1
(1p34.3). RSPO1 se expresa en los ovarios, los riñones
y la piel [45] . RSPO1 está implicado en la diferenciación
ovárica activando la vía de señalización WNT [30] . En el
humano, mutaciones del gen RSPO1 son responsables de
anomalías de la diferenciación sexual, de una hiperque-
ratosis palmoplantar y de una predisposición a cánceres
cutáneos [46] .
FOXL2 (forkhead box L2)
Se localiza en el brazo largo del cromosoma 3 (3q23).
Este gen codifica un factor de transcripción implicado en
el desarrollo ovárico y en la función ovárica. Mutaciones
del gen FOXL2 se asocian al síndrome BPES (blefaro-
fimosis, ptosis, epicanto) y a una insuficiencia ovárica
prematura [47, 48] .
CBX2 (chromobox 2)
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 17
(17q25.3). Este gen actúa como un activador transcripcio-
nal de SF1/NR5A1 y de SRY. En el ratón, la invalidación del
gen provoca anomalías vertebrales y una reversión sexual
en los ratones XY, así como ausencia u ovarios pequeños
en los ratones XX [49] . En el humano, mutaciones del gen
CBX2 se asocian a disgenesias gonadales [50] . CBX2 esta-
ría implicado en el desarrollo sexual masculino mediante
la activación de SOX9, e inhibiría el desarrollo feme-
nino regulando negativamente FOXL2 y la señalización
WNT4 [50] .
GATA4 (GATA binding protein 4)
Se localiza en el cromosoma 8 (8p23.1-p22). Se expresa
durante el desarrollo del corazón y de las gónadas. Tras la
determinación testicular, GATA4 se expresa en las células
de Sertoli y en las células de Leydig de los testículos feta-
les [51] . GATA4 interactúa con SF1/NR5A1 para regular la
expresión de los genes implicados en la determinación y la
diferenciación sexual. Mutaciones de GATA4 en el varón
se asocian a anomalías cardíacas y a un 46,XY DSD [52] .
DMRT1 (doublesex and mab-3 related
transcription factor 1)
Se localiza en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24.3).
Se expresa en las gónadas indiferenciadas en los embrio-
nes 46,XX y 46,XY [53] . Está implicado en la determinación
testicular y se expresa en los conductos seminíferos en for-
mación [54] . Se han descrito deleciones del gen DMRT1 en
casos de 46,XY DSD [55] . El gen DMRT1 podría desempeñar
también un papel en el mantenimiento de la diferencia-
ción testicular en la vida adulta reprimiendo la expresión
de FOXL2 [56] .
5
E – 802-A-20  Anomalías de la diferenciación sexual

Cuadro 1.
Clasificación de las anomalías del desarrollo sexual (DSD, disorders of sex development).
Anomalías de los cromosomas sexuales 46,XY DSD 46,XX DSD
45,X (síndrome de Turner) Anomalías del desarrollo gonadal (testículo) Anomalías del desarrollo gonadal (ovario)
- Disgenesia gonadal completa o parcial - Disgenesia gonadal
- Regresión testicular - Diferenciación testicular incompleta
- Ovotestes - Ovotestes
47,XXY (síndrome de Klinefelter) Anomalías de la síntesis y de la acción de los Exceso de andrógenos
andrógenos Anomalías de la síntesis de los - Origen fetal: déficit de 21-hidroxilasa,
andrógenos: aplasia o hipoplasia de las déficit de 11 ␤-hidroxilasa, déficit de
células de Leydig, hiperplasia lipoide de las P450 oxidorreductasa
suprarrenales, déficit 7-dihidrocolesterol - Origen placentario: déficit de aromatasa
reductasa, déficit de 17 ␣-hidroxilasa, déficit - Origen materno: tumores virilizantes,
de 17 ␤-HSD, déficit de 5 ␣-reductasa de tipo medicamentos
2, déficit de P450 oxidorreductasa, síndrome
de Smith-Lemli-Opitz
- Anomalías de la acción de los andrógenos:
síndrome de insensibilidad a los
andrógenos, moduladores ambientales
45,X/46,XY Otros Otros
Disgenesia gonadal - Síndrome de persistencia de los conductos - Agenesia o hipoplasia mülleriana
Ovotestes de Müller - Atresia vaginal
- Hipogonadismo hipogonadótropo - Anomalías uterinas
congénito - Asociaciones sindrómicas
- Hipospadias aislado
- Asociaciones sindrómicas
46,XX/46,XY
Quimera
Ovotestes

DAX1/NR0B1 (nuclear receptor MAP3K4 está implicado en la determinación testicular,

subfamily 0 group B member 1)
El gen DAX1/NR0B1 se localiza en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21). Se ha descrito la duplicación de
esta región cromosómica asociada a una disgenesia testi-
cular, lo que sugiere que la sobreexpresión de DAX1 puede
inhibir el desarrollo testicular [57] . Sin embrago, el papel
exacto de DAX1 en el desarrollo sexual sigue estando
poco claro [39] . En los modelos animales (ratón, pez cebra),
sobreexpresiones o inactivaciones del gen DAX1/NR0B1 se
asocian a anomalías de la diferenciación sexual [58, 59] .
WT1 (Wilms tumor 1)
El gen WT1 se localiza en el brazo corto del cromosoma
11 (11p13). Codifica una proteína en dedo de zinc con un
dominio de fijación al ADN. Las expresiones de los genes
SF1 y WT1 se efectúan de forma paralela en la gónada.
Se han observado mutaciones del gen WT1 en síndromes
WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitouri-
narias, retraso mental), de Frasier o de Denys-Drash, y
pueden acompañarse de anomalías urogenitales [60, 61] .
MAMLD1 (mastermind like domain
containing 1)
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma X
(Xq28). La deleción del gen en el cromosoma X provoca
una miopatía asociada a una malformación genital. Muta-
ciones de este gen originan 46,XY DSD, y se han descrito
mutaciones heterocigóticas en el caso de hipospadias ais-
lados [62, 63] .
MAP3K (mitogen-activated protein
kinase kinase kinase)
Se han descrito mutaciones del gen MAP3K1 asociadas a
disgenesias gonadales en pacientes 46,XY DSD [64] . El gen
regulando la expresión del gen SRY [65] .
 Anomalías
de la diferenciación sexual
Se ha descrito una nomenclatura en 2005 para clasificar
las anomalías de la diferenciación sexual [3] . Esta clasi-
ficación define las DSD y amplía el espectro clínico de
las anomalías de la diferenciación sexual cuya frecuen-
cia está estimada en uno de cada 300 nacimientos [66] .
Las anomalías de la diferenciación sexual oscilan desde la
forma moderada de hipospadias hasta la reversión sexual
completa. Las anomalías de la diferenciación sexual gra-
ves son más infrecuentes, con una frecuencia de uno de
cada 4.500 nacimientos [3] .
El diagnóstico etiológico de los pacientes DSD incluye
un estudio clínico de las anomalías del desarrollo de los
órganos genitales internos y externos y de los signos
asociados, un cariotipo, y un estudio biológico (AMH,
esteroides y gonadotropinas) [67] .
Las anomalías de la diferenciación sexual se reparten
en tres grupos: las anomalías de los cromosomas sexua-
les, las DSD ligadas a pacientes 46,XY y las DSD ligadas a
pacientes 46,XX (Cuadro 1). Las anomalías que aparecen
en los genes implicados en los desarrollos ovárico y tes-
ticular originarán anomalías de la diferenciación sexual
(Cuadro 2).
Pacientes con anomalías
de los cromosomas X e Y
Los cromosomas X e Y están implicados en el estable-
cimiento del sexo cromosómico en el momento de la
fecundación. Los cromosomas X e Y incluyen regiones
de homología de secuencias de ADN en las extremidades
de sus brazos cortos y de sus brazos largos correspon-
diente a las regiones seudoautosómicas PAR1 y PAR2.
Durante la meiosis masculina, se producen recombina-
ciones genéticas en estas regiones seudoautosómicas. En

6 EMC - Ginecología-Obstetricia

Cuadro 2.
Genes y anomalías del desarrollo sexual (DSD, disorders of sex
development).
Genes Inactivación Sobrexpresión
SRY Disgenesia gonadal 46,XY 46,XX DSD
WT1 46,XY DSD
Síndrome de Denys-Drash
Síndrome de Frasier
SOX9 Disgenesia gonadal, 46,XX DSD
displasia campomélica
SF1/NR5A1 Disgenesia gonadal 46,XY,
insuficiencia suprarrenal
DAX1/NR0B1 Hipogonadismo, Disgenesia
hipogonadótropo gonadal 46,XY
DMRT1 Disgenesia gonadal 46,XY
MAP3K1 Disgenesia gonadal 46,XY
GATA4 46,XY DSD
FGF9 46,XX DSD
WNT4 46,XX DSD Disgenesia
gonadal 46,XY
RSPO1 46,XX DSD,
hiperqueratosis
CBX2 46,XY DSD
la mujer que presenta dos cromosomas X, uno de los
dos cromosomas X está inactivado en las células por el
proceso de inactivación controlado por el gen XIST (X-
inactive-specific transcript) localizado en el brazo largo del
cromosoma X (Xq13). Las anomalías de los cromosomas
sexuales responsables de anomalías de la diferenciación
sexual corresponden a aneuploidías de los cromosomas X
e Y como el síndrome de Turner (45,X) y el síndrome de
Klinefelter (47,XXY).
La monosomía X (45,X) se asocia al síndrome de Turner
y su frecuencia es de uno de cada 2.500 recién naci-
dos femeninos. La monosomía del cromosoma X (45,X)
no representa todos los casos de síndrome de Turner.
El síndrome de Turner puede también asociarse a un
mosaicismo celular, que incluye una estirpe celular 45,X
y una estirpe celular normal 46,XX (45,X/46,XX), o a
una anomalía estructural del cromosoma X (isocromo-
soma, deleción). El cuadro clínico es muy variable. En
todos los casos, existe baja talla. Es frecuente observar una
insuficiencia ovárica de inicio variable en función de la
anomalía cromosómica. Las demás patologías (anomalías
óseas, sordera, anomalías cardiovasculares y tiroideas) son
menos frecuentes.
El síndrome de Klinefelter se debe a la presencia supra-
numeraria de un cromosoma X en un varón con una
fórmula gonosómica XXY (47,XXY). Su frecuencia es de
uno de cada 600 recién nacidos masculinos. El cuadro clí-
nico es variable, con aumento de la talla, ginecomastia y
afectación testicular responsable de infertilidad.
Los pacientes con un mosaicismo celular 45,X/46,XY
presentan un fenotipo muy variable. Se puede observar
una asimetría del desarrollo de las gónadas, con una banda
fibrosa en un lado y un testículo más o menos disgenésico
en el otro lado [68] . Los órganos genitales internos y los
órganos genitales externos son asimétricos. Del lado de la
banda fibrosa, que no secreta AMH ni testosterona, existe
un hemiútero, una hemivagina y una prominencia genital
con aspecto de labio mayor, y del otro lado, un feno-
tipo masculino con regresión de los residuos müllerianos
(escroto con testículo bien colocado). Los pacientes pue-
den presentar signos clínicos observados en los pacientes
45,X, como talla baja, anomalías cardiovasculares o rena-
les [68] . La elección del sexo es difícil y el riesgo tumoral
no es desdeñable [69] . Sin embargo, la mayoría de los niños
con un cariotipo 45,X/46,XY presentan un fenotipo mas-
culino normal al nacimiento.
EMC - Ginecología-Obstetricia
Anomalías de la diferenciación sexual  E – 802-A-20
Pacientes 46,XY DSD
Los pacientes 46,XY DSD se clasifican principalmente
en tres grupos etiológicos: anomalías del desarrollo tes-
ticular, anomalías de la síntesis de los andrógenos y
anomalías de la acción de los andrógenos. Los pacientes
46,XY DSD presentan una virilización incompleta y órga-
nos genitales externos ambiguos o de tipo femenino. Los
derivados de las estructuras müllerianas pueden estar o no
presentes.
Anomalías del desarrollo testicular
En los pacientes 46,XY DSD, los testículos pueden estar
ausentes o disgenésicos. La disgenesia testicular será res-
ponsable de una secreción insuficiente de testosterona y
de AMH al inicio de la diferenciación sexual embriofe-
tal. Las anomalías del desarrollo testicular representan el
10-15% de los pacientes 46,XY DSD.
Las disgenesias testiculares pueden estar ocasionadas
por anomalías de los genes implicados en el desarrollo tes-
ticular [70] . Las mutaciones del gen SRY y las mutaciones
del gen SF1/NR5A1 son las más frecuentes en los pacien-
tes 46,XY DSD [67] . El diagnóstico se establece ante una
ausencia de pubertad con gonadotropinas que comienzan
a aumentar y una AMH indeterminable o una amenorrea
primaria. La asociación de un 46,XY DSD con un sín-
drome malformativo debe obligar a buscar mutaciones de
algunos genes: WT1 y síndrome de Denys-Drash, SOX9 y
displasia campomélica, DHH y neuropatía, GATA4 y afec-
tación cardíaca, DMRT1 y trigonocefalia y retraso mental,
ARX y lisencefalia [67] .
Anomalías de la síntesis de los andrógenos
Los 46,XY DSD pueden estar originados por anomalías
de la regulación y de la biosíntesis de la testosterona [71] .
Se puede tratar del déficit de 7-dihidrocolesterol reduc-
tasa (síndrome de Smith-Lemli-Opitz, mutaciones del gen
DHCR7), del déficit de 17-␤-hidroxiesteroide deshidro-
genasa de tipo 3 (mutación del gen HSD17B3), de la
hiperplasia lipoide de las glándulas suprarrenales (muta-
ciones de los genes StAR o CYP11A1), del déficit de
3-␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (mutación
del gen HSD3B2) o de las mutaciones del gen del receptor
de la hormona luteinizante [67] .
La acción de la testosterona se lleva a cabo por la
unión de la dihidrotestosterona al receptor de los andró-
genos en los órganos genitales externos. Dos isoenzimas,
SDR5A1 y SDR5A2, son responsables de esta transforma-
ción de la testosterona en dihidrotestosterona. El déficit
de 5␣-reductasa de tipo 2 se debe a mutaciones del gen
SDR5A2 [72] . En los déficits completos, el fenotipo es casi
femenino al nacimiento, a menudo con una pequeña viri-
lización.
Anomalías de la acción de los andrógenos
La insensibilidad a los andrógenos es una causa fre-
cuente de pacientes 46,XY DSD. Se debe a una mutación
del gen del receptor de los andrógenos. Se trata de una
enfermedad genética debida a una transmisión recesiva
ligada al cromosoma X [73] . La diferenciación del tes-
tículo es normal y no existen derivados müllerianos.
Existen dos formas, la forma completa (síndrome de
insensibilidad completa a los andrógenos [CAIS, complete
androgen insensitivity syndrome]) y la forma incompleta o
parcial (síndrome de insensibilidad parcial a los andró-
genos [PAIS, partial androgen insensitivity syndrome]). El
diagnóstico de la forma completa puede establecerse en el
diagnóstico prenatal ante una discordancia entre el cario-
tipo y el sexo en la ecografía fetal, al nacimiento ante la
presencia de gónadas en los labios mayores de un lactante
femenino, en los primeros meses de vida ante la presen-
cia de un testículo en una intervención quirúrgica por
7
E – 802-A-20  Anomalías de la diferenciación sexual
una hernia ovárica o en la pubertad ante una amenorrea
primaria. Es sugerente el contraste entre un desarrollo
importante y armónico de las mamas, explicado por la
conversión periférica de la testosterona en estradiol y un
vello casi ausente [67] . El diagnóstico de la forma parcial
(PAIS) debe sugerirse en concreto si se asocia un micro-
pene con un hipospadias grave. En la actualidad se realiza
la secuenciación del gen del receptor de los andrógenos
(AR) ante cualquier hipospadias grave con una función
testicular normal. Se observa una mutación del gen AR en
casi todos los casos de las CAIS, pero en menos del 20%
de los casos de PAIS [67] .
En la actualidad, menos del 20% de los hipospadias se
deben a una anomalía del receptor de los andrógenos.
Podría ser responsable una anomalía del crecimiento del
tubérculo genital, ya que estos niños sin mutación del gen
AR presentan una virilización normal en la pubertad, lo
que prueba su sensibilidad a los andrógenos. Se ha descrito
también la asociación retraso del crecimiento intrauterino
e hipospadias en pacientes 46,XY sin mutación del gen del
receptor de los andrógenos [74, 75] .
Síndrome de persistencia de los conductos
de Müller
La AMH, secretada por las células de Sertoli desde la
séptima semana del desarrollo embrionario, provoca la
involución de los conductos de Müller en el feto 46,XY.
Mutaciones del gen de la AMH o de su receptor se asocian a
la persistencia de los derivados müllerianos en los varones.
Estos pacientes presentan estructuras müllerianas (trom-
pas, útero) con órganos genitales externos normalmente
masculinizados [76] .
Pacientes 46,XX DSD
Los pacientes 46,XX DSD se clasifican principalmente
en tres grupos etiológicos: las anomalías del desarrollo
ovárico, las hiperandrogenias y las anomalías del desarro-
llo mülleriano.
Anomalías del desarrollo ovárico
Pacientes 46,XX con el gen SRY
Una recombinación anormal entre las regiones seu-
doautosómicas de los cromosomas X e Y puede provocar la
localización del gen SRY en la extremidad del brazo corto
del cromosoma X. Los varones 46,XX presentan un testí-
culo endocrino funcional. Presentan azoospermia, ya que
no poseen los genes localizados en el brazo largo del cro-
mosoma Y implicados en la espermatogénesis y, por lo
tanto, son estériles.
Pacientes 46,XX sin el gen SRY
El gen SRY está ausente en el 20% de los varones 46,XX.
La mayoría de estos varones 46,XX sin el gen SRY presen-
tan una hipomasculinización grave con una asimetría de
los órganos genitales externos, casi siempre con presen-
cia de un ovoteste [67] . Una duplicación del gen SOX9 ha
sido la primera descripción de la formación de tejido tes-
ticular en ausencia del gen SRY [77] . Se han identificado
mutaciones del gen RSPO1 en varios varones 46,XX con
una hiperqueratosis palmoplantar y una susceptibilidad
a los tumores cutáneos [45] . Se ha descrito la sobreexpre-
sión de SOX9 debida a una duplicación de una región por
encima del promotor del gen SOX9 en varones 46,XX con
ovoteste [78] .
Hiperandrogenias
Andrógenos de origen fetal
Las gónadas son ovarios normales, los órganos genitales
internos están perfectamente feminizados y los órganos
genitales externos están masculinizados. La anomalía de
8 EMC - Ginecología-Obstetricia
los órganos genitales externos se debe a una hiperproduc-
ción de andrógenos durante el primer trimestre de la vida
fetal. Esta hiperproducción de andrógenos suele ser de ori-
gen suprarrenal en el feto. La causa más frecuente es la
hiperplasia congénita de las suprarrenales por déficit de
21-hidroxilasa [67] . En algunos casos, la hiperproducción
de andrógenos de origen fetal puede deberse a un déficit
de 11-beta-hidroxilasa.
Andrógenos de origen placentario
La hiperproducción de andrógenos de origen placenta-
rio provoca la virilización del feto y de su madre, y cesa al
nacimiento. Esta hiperproducción de andrógenos se debe
a una disminución de la actividad aromatasa en la pla-
centa para aromatizar los andrógenos en estrógenos [79] .
Andrógenos de origen materno
Las hiperandrogenias maternas (tumores, fármacos)
durante el embarazo pueden ser responsables de una viri-
lización del feto femenino.
Anomalías del desarrollo mülleriano
Las anomalías del desarrollo de los conductos de Müller
son responsables de malformaciones uterinas (útero
bicorne, hipoplasia, agenesia o hemiagenesia uterina).
Estas anomalías pueden asociarse a anomalías cardía-
cas, renales y raquídeas correspondientes al síndrome de
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser [80] .
“ Puntos esenciales
• El determinismo del sexo corresponde a la parti-
cipación irreversible del desarrollo de las gónadas
en testículos o en ovarios a partir de esbozos indi-
ferenciados idénticos en ambos sexos. El desarrollo
testicular requiere una activación de los genes SRY
y SOX9. El desarrollo de los ovarios requiere una
activación de la vía ␤-catenina bajo el control de
los genes WNT4 y RSPO1.
• El desarrollo del tracto genital y de los órganos
genitales externos se lleva a cabo por el proceso
de diferenciación sexual bajo el control de las
hormonas producidas por el tipo de gónada pre-
sente. Las vías genitales se forman a partir de dos
estructuras embrionarias, los conductos de Wolff
(epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal)
y los conductos de Müller (trompa, útero, vagina).
El desarrollo de los órganos genitales externos se
lleva a cabo a partir del tubérculo genital y del seno
urogenital.
• Las DSD se reparten en tres grupos: las anoma-
lías de los cromosomas sexuales, las DSD ligadas
a pacientes 46,XY y las DSD ligadas a pacientes
46,XX. Mutaciones de los genes implicados en el
determinismo sexual y en la diferenciación sexual
serán responsables del fenotipo de los pacientes
DSD.
• Los pacientes 46,XY DSD se clasifican principal-
mente en tres grupos etiológicos: las anomalías del
desarrollo testicular, las anomalías de la síntesis de
los andrógenos y las anomalías de la acción de los
andrógenos.
• Los pacientes 46,XX DSD se clasifican principal-
mente en tres grupos etiológicos: las anomalías
del desarrollo ovárico, las hiperandrogenias y las
anomalías del desarrollo mülleriano.

 Diagnóstico prenatal
En las ecografías realizadas durante el embarazo, se estu-
dian los órganos genitales externos del feto. Se puede
descubrir una anomalía de los órganos genitales externos
y se debe precisar su carácter, aislado o no. El trata-
miento de las anomalías de la diferenciación sexual debe
realizarse en un centro pluridisciplinar de diagnóstico pre-
natal [81] . En el diagnóstico prenatal se pueden observar
tres situaciones clínicas: un antecedente de un feto con
una anomalía de los órganos genitales externos y un riesgo
de recidiva (hiperplasia congénita de las suprarrenales),
una discordancia entre el cariotipo y el fenotipo de los
órganos genitales externos y la demostración de una ano-
malía de los órganos genitales externos [81] . Se observa
una discordancia entre el fenotipo sexual y el cariotipo
con una frecuencia de uno de cada 2.500 embarazos. Se
puede sospechar la ambigüedad de los órganos genitales
externos cuando no se visualizan en el estudio ecográfico
fetal a las 13 semanas de embarazo los órganos genitales
externos masculinos o femeninos típicos [82] . La determi-
nación precoz del sexo fetal por la búsqueda de SRY en
la sangre materna contribuye a mejorar el tratamiento
prenatal de las hiperplasias congénitas de las glándulas
suprarrenales [83] .
 Conclusión
Desde la clonación del gen SRY hace 25 años, han
mejorado de forma importante el conocimiento de los
mecanismos moleculares del desarrollo gonadal y de la
diferenciación sexual, así como la comprensión de las
anomalías de la diferenciación sexual. Los factores gené-
ticos implicados en la determinación y la diferenciación
sexual entre ambos sexos demuestran el precario equili-
brio existente para conseguir una diferenciación sexual
normal. Son todavía necesarios estudios genéticos de los
pacientes DSD y de los modelos animales para entender
los desequilibrios genéticos responsables de las anomalías
de la diferenciación sexual.
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Service d’histologie embryologie cytogénétique, Faculté de médecine Paris Sud, Hôpitaux universitaires Paris Sud, AP–HP, Hôpital Antoine-
Béclère, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92140 Clamart, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Tachdjian G. Anomalías de la diferenciación sexual. EMC -
Ginecología-Obstetricia 2017;53(4):1-11 [Artículo E – 802-A-20].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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