You are on page 1of 4

TINJAUAN PUSTAKA

Penggunaan Obat Antiepilepsi pada Kehamilan


Lili Indrawati
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI
Jakarta, Indonesia

PENDAHULUAN Beberapa hipotesis diusulkan untuk menjelas- pentin. Dua dari 44 (4,5%) anak menderita
Epilepsi adalah kondisi neurologis yang paling kan teratogenitas obat antiepilepsi, yaitu (a) malformasi mayor. Satu anak yang terpajan
sering pada populasi obstetrik, 0,5% wanita defi siensi asam folat, (b) interaksi antar-obat gabapentin dan asam valproat menderita
hamil menderita epilepsi.1 Diperkirakan seki-tar antiepilepsi, (c) efek konvulsi, (d) faktor gene- hipospadia; anak lain yang terpajan mono-
setengah juta wanita dengan epilepsi di Amerika tik, (e) faktor lain (alkohol, merokok, usia, terapi gabapentin sampai minggu ke-16 ke-
Serikat berada dalam usia subur dan terdapat umur kehamilan, dsb.).3 hamilan, dan kemudian terpajan fenobarbital,
sekitar tiga sampai lima bayi pada setiap 1000 hanya memiliki satu ginjal.
kelahiran yang lahir dari wanita dengan epilepsi. 2 Tabel 1 Penelitian teratogenitas obat antiepilepsi 3
Mayoritas pasien epilepsi dapat mengontrol Judul Tahun Peneliti
Lamotrigin
serangan dengan baik, dan diharapkan dapat Teratogenesis of 1963 Muller-Kuppers International Lamotrigine Pregnancy Registry
mephenytoin telah mengidentifi kasi 334 kehamilan pada
berpartisipasi secara penuh dalam setiap
2
Association between AED 1972 Speidel and wanita yang mendapat lamotrigin selama ke-
pengalaman kehidupan, termasuk kehamilan. and teratogenesis Meadow
PHT and minor anomalies 1973 Loughnan et al.
hamilan trimester pertama, 168 monoterapi dan
HUBUNGAN OBAT ANTIEPILEPSI 1975 Hanson and 166 politerapi. Terdapat perbedaan angka
Smith
PADA KEHAMILAN DENGAN malformasi ketika lamotrigin digunakan se-bagai
Association between AEDs 1981 Andermann
MALFORMASI KONGENITAL and minor anomalies 1982 et al. monoterapi (1,8%), sebagai politerapi dengan
Mullers-Kuppers yang pertama kali men-jelaskan Rating et al. asam valproat (10%), dan sebagai po-literapi
Association between AEDs Dansky et al.
hubungan antara pajanan obat an-tiepilepsi tanpa asam valproat (4,3%). Tiga jenis
and major anomalies
(OAE) prenatal dengan malformasi kongenital Teratogenesis of PHT, PB Lindhout et al. malformasi yang dilaporkan berhubungan
mayor. Dia melaporkan anak laki-laki dengan Lack of association between Bjerkedal et al. dengan monoterapi dalam prospective registry
AEDs and anomalies Janz
mikrosefalus dan palatoskisis lahir dari seorang adalah malformasi esofagus, celah palatum, dan
Association between 1985 Strickler et al .
ibu yang mendapat mefenitoin untuk epilepsi. absence of PHT arene club foot. Lamotrigin melintasi plasenta. Pada
oxide detoxifi cation and saat lahir, ibu dan bayi mempunyai kon-sentrasi
Sejak saat itu, risiko malformasi kongenital pada teratogenicity
keturunan wanita dengan epilepsi menarik plasma yang sama. Eliminasi pada bayi lebih
3
Keterangan: lambat. Pada 72 jam postpartum, kadar plasma
perhatian dunia. (Tabel 1)
AED, antiepileptic drug; PHT, phenytoin; PB, phenobarbital. bayi adalah 75% dari kadar ibu-nya. Median
rasio ASI terhadap plasma 0,61.
Peningkatan risiko malformasi kongenital PROFIL EFEK OBAT ANTIEPILEPSI
yang berhubungan dengan penggunaan val- PADA KEHAMILAN Okskarbazepin
proat sudah menjadi temuan dalam banyak Sejumlah obat antiepilepsi baru telah dipasar- Dua belas kasus kehamilan dengan okskarba-
penelitian yang melibatkan banyak kasus. 4 kan di Amerika sejak 1993, antara lain gaba- zepin yang pertama dilaporkan menghasilkan 9
Dengan alasan ini, kehamilan pada wanita pentin, felbamat, lamotrigin, levetirasetam, lahir hidup dan 3 abortus spontan. Pada pe-
yang sedang diterapi dengan asam valproat okskarbazepin, tiagabin, topiramat, dan nelitian prospektif terhadap 11 kehamilan, satu
perlu direncanakan, dan rasio manfaat-risiko zonisamid. Laporan kehamilan yang terpajan anak lahir dengan spina bifi da setelah terpajan
penggunaan asam valproat yang berkelan- obat-obat tersebut masih belum cukup untuk okskarbazepin sebagai bagian dari politerapi.
jutan atau perubahan terapi perlu dibicarakan menentukan risiko efek samping pajanan ter- Satu-satunya laporan prospektif mengevaluasi
dengan pasien. hadap janin. Konsentrasi lamotrigin dan leve- 42 kehamilan yang terpajan okskarbazepin di
tirasetam turun selama kehamilan; mungkin Buenos Aires. Tidak terdapat malformasi pada
Vajda dkk. menemukan peningkatan risiko hal ini juga terjadi pada obat antiepilepsi lebih 25 anak yang terpajan monoterapi. Satu anak
malformasi fetal pada wanita yang mengon- baru yang lain. Berikut data saat ini tentang yang terpajan okskarbazepin dan fenobarbital
sumsi valproat pada dosis >1100 mg/hari penggunaan obat antiepilepsi yang lebih baru mengalami ventricular septal defect. Okskarba-
dibandingkan dengan obat antiepilepsi yang dalam kehamilan. Data obat antiepilepsi zepin melintasi plasenta; kadar maternal dan
lain. Pajanan valproat in utero juga dilapor- generasi pertama dijelaskan dalam tabel 2. fetal sama.
kan berhubungan dengan peningkatan risiko
gangguan fungsi kognitif pada usia tiga tahun. Gabapentin Topiramat
Temuan ini mendukung rekomendasi bahwa Sebuah penelitian menggabungkan data Hanya sedikit informasi tentang jumlah kehamil-
valproat seharusnya tidak digunakan sebagai fi retrospektif dan prospektif pada 44 anak dari an yang terpajan topiramat. Tidak ada laporan
rst-choice drug pada wanita usia subur.5,6 39 ibu dengan epilepsi yang mendapat gaba- kasus bahwa anak yang terpajan monoterapi

346 CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012


CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 346 6/5/2012 11:02:03 AM
TINJAUAN PUSTAKA

topiramat in utero mengalami defisiensi per- dalam pemilihan obat antiepilepsi. Kebanyakan efektif, merupakan obat antiepilepsi yang
tumbuhan, hirsutisme, fontanela ketiga, an up- malformasi kongenital dapat dideteksi menggu- tercatat paling berhubungan dengan risiko
turned nasal tip, hipoplasia distal digital. Selama nakan penyaring prenatal, dan banyak yang ber- malformasi pada pajanan in utero. Mengganti
uji klinik pada 28 kehamilan, satu mengalami hasil diterapi secara bedah setelah lahir, tetapi asam valproat dengan obat antiepilepsi lain
malformasi dan dua anomali. Produsen obat tidak demikian dengan gangguan kognitif.9 seharusnya dilakukan sebelum kehamilan
mengumpulkan 139 kehamilan selama post- untuk memastikan bahwa terapi yang baru
marketing surveillance: 87 lahir hidup, 29 hilang Pemilihan obat antiepilepsi untuk wanita hamil dapat mencegah serangan secara adekuat. 10
dari follow-up dan berhenti dari pengobatan; dengan epilepsi membutuhkan penilaian ke- Mengganti obat antiepilepsi selama kehamil-
terdapat 5 kasus hipospadia. Topiramat melin- seimbangan antara risiko teratogenitas dengan an menimbulkan risiko alergi, reaksi efek
tasi plasenta; kadar plasma tali pusat ekuiva-len pengontrolan kejang. Selama kehamilan, risiko samping serius lain, dan pajanan terhadap
saat persalinan. Rasio ASI terhadap plasma utama pada ibu dan anak adalah oleh tidak politerapi. Mengganti asam valproat dalam
sekitar 0,86. Eliminasi pada bayi terlihat cukup terkontrolnya kejang di satu sisi, dan pening- beberapa minggu umur kehamilan tidak akan
substansial, obat terdeteksi dalam jumlah ke-cil katan risiko malformasi kongenital yang ber- menghindari risiko malformasi karena malfor-
dalam plasma bayi yang diberi ASI 2 sampai 3 hubungan dengan obat antiepilepsi di sisi lain. masi berkembang sangat awal pada kehami-
minggu pospartum. Kebanyakan kehamilan pada wanita dengan lan.2 Untuk kebanyakan OAE, khususnya
epilepsi memiliki luaran yang baik, dan tidak OAE generasi yang lebih baru, masih terlalu
Zonisamid seharusnya tidak didukung untuk hamil. 4 sedikit pasien yang diteliti, dan teratogenitas
Dilaporkan 26 kehamilan yang terpajan zonis- obat-obat tersebut belum diketahui.10
amid. Dua di antaranya (7,7%) mengalami mal- Pedoman terbaru American Academy of Neurol-ogy
formasi kongenital: satu anak juga terpajan feni- dan American Epilepsy Society menyebutkan bahwa Terdapat bukti cukup kuat bahwa valproat ber-
toin, dan yang lain terpajan fenitoin dan asam wanita dengan epilepsi relatif aman un-tuk hamil, hubungan dengan peningkatan risiko malfor-
valproat. Zonisamid dengan bebas melintasi tetapi harus waspada dan hati-hati, termasuk masi fetal dan mengurangi kemampuan ber-pikir
plasenta, dengan transfer rate 92%. Data hanya menghindari obat epilepsi tertentu yang dapat anak-anak, baik digunakan sendiri maupun
dari 2 anak menunjukkan milk-to-plasma ratio menyebabkan cacat kongenital.2 Untuk kebanyakan bersama obat lain. Karena itu, jika masih dapat

sebesar 0,8 dan waktu paruh 61 - 102 jam. 7


wanita hamil dengan epi-lepsi, penghentian OAE diganti dengan karbamazepin (Level A). 2 Pajan-
tidak beralasan atau bu-kan pilihan aman karena an karbamazepin mungkin kurang menyebab-
PEMILIHAN OBAT UNTUK kejang/kejadian yang terkait dengan serangan dapat kan gangguan kognitif maupun malformasi pada
WANITA HAMIL DENGAN menyebabkan ibu dan janin terpajan perlukaan fisik. keturunan wanita dengan epilepsi.10,11
EPILEPSI DAN REKOMENDASI
DARI ORGANISASI PROFESI Alternatif untuk pasien dengan epilepsi umum
Wanita dengan epilepsi harus memikirkan Jika memungkinkan, obat antiepilepsi pada lebih terbatas karena valproat lebih efektif
pentingnya perencanaan kehamilan, dan mem- wanita usia subur diganti dengan yang kurang dibanding lamotrigin atau topiramat.
pertimbangkan efek samping obat pada janin teratogenik. Asam valproat, meskipun Penelitian tentang lamotrigin seharusnya
dipertimbangkan,1 karena angka malformasi
Tabel 2 Berbagai jenis OAE, dosis, masa rentan pemberian dan jenis anomali 8 yang berhubungan dengan penggunaannya
Obat Dosis Masa rentan, Jenis anomali yangmungkin timbul mirip dengan karbamazepin. Namun, lamotri-
Post konsepsi gin sulit digunakan pada kehamilan karena
Karbamazepin Terapeutik, Organogenesis Facial dysmorphism sama seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4diona,
Kronik (18–60 hari) spina bifi da, hipoplasi falang distal, keterlambatan pertumbuhan dan perubahan farmakokinetik dan risiko kambuh.
perkembangan Keamanan topiramat, levetirasetam, dan obat
Fenitoin / Terapeutik, Organogenesis Sindrom hidantoin fetal, hipoplasia kuku dan falang distal,
antiepilepsi generasi baru lain belum cukup
Fosfenitoin Kronik (18–60 hari) hipertelorisme okular, batang hidung rata,
celah bibir/palatum, cacat jantung kongenital, mikrosefali, dinilai sehingga belum digunakan selama ke-
perkembangan lambat
hamilan. Valproat dosis rendah masih meru-
Asam Terapeutik, Organogenesis Brakhisefali dengan dahi tinggi, orbita dangkal, hipertelorisme okular,
valproat Kronik (18 – 60 hari) hidung dan mulut kecil, telinga letak rendah, jari dan jempol dempet, pakan pilihan jika kejang tidak dapat dikontrol
kuku jari hiperkonveks, displasia septooptik, celah bibir/palatum, dengan obat lain. Dosis di bawah 800 mg per
kelainan anggota gerak bawah, lambat tumbuh kembang, mikrosefali,
spina bifi da, anomali traktus genitourinarius dan respiratorius, hari mungkin tidak berhubungan dengan
kraniosinostosis, autisme risiko fetal yang lebih besar dibandingkan
Fenobarbital Terapeutik, Organogenesis Celah wajah, kelainan jantung kongenital dismorfi sme, fasial dan
Kronik ( 18 – 60 hari ) hipoplasia kuku seperti terlihat pada penggunaan oksazolidin–2,4 diona,
dengan risiko yang berhubungan dengan
neonatus withdrawal, ketidakmampuan belajar, retardasi mental penggunaan obat antiepilepsi lain.9
Klonazepam Terapeutik, Organogenesis Anomali kongenital pada 13%
Kronik ( 18 – 60 hari ) bayi dari ibu yang mengonsumsi
klonazepam kombinasi dengan OAE lain. Tidak ada pola anomali yang Jika terapi asam valproat merupakan yang pa-
tetap. Pada satu penelitian, ditemukan embriopati kraniofasial atau ling optimal, sejumlah cara dapat dilakukan un-
digital pada bayi dari ibu yang mengonsumsi klonazepam kombinasi
dengan primidon tuk meminimalkan risiko pada janin, di antara-
Primidon Terapeutik, Organogenesis Hirsute forehead, thick nasal root, dismorfi sme fasial dan hipoplasia kuku nya menggunakan dosis efektif sekecil mungkin
Kronik ( 18 – 60 hari ) seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4 diona, cacat jantung kongenital,
perkembangan lambat
dalam monoterapi (idealnya <1000 mg/hari)
Oksazolidin – Terapeutik, Organogenesis Pertumbuhan lambat,mikrosefali, celah bibir/palatum, wajah abnormal selama trimester pertama, suplementasi asam
2,4 diona (trimetadion) Kronik ( 18 – 60 hari )
folat, dan pemeriksaan antenatal yang ketat. 4,10

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012


347

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 347


6/5/2012 11:02:04 AM
TINJAUAN PUSTAKA

Pedoman tersebut juga menyebutkan wanita Bayi baru lahir yang terpajan obat antiepilepsi tasi asam folat.6 Idealnya, suplementasi folat su-
dengan epilepsi agar menghindari fenitoin dan penginduksi enzim in utero secara rutin menda- dah dimulai sebelum kehamilan, karena banyak
fenobarbital untuk mencegah kemungkinan pat vitamin K saat lahir, seperti yang dilakukan kehamilan terjadi tanpa direncanakan.12,14
12
penurunan kemampuan berpikir pada anak; pada semua bayi baru lahir. Adanya temuan
pedoman tersebut juga merekomendasikan agar bahwa beberapa malformasi lebih sering ter-jadi Asam valproat, fenobarbital, fenitoin dan
berhati-hati pada bahaya merokok yang dapat pada pajanan obat antiepilepsi tertentu perlu kar-bamazepin diperkirakan tidak masuk
meningkatkan risiko kontraksi dan per-salinan dilihat sesuai konteksnya. Malformasi yang lebih ke da-lam ASI sebesar primidon dan
prematur selama kehamilan.2 sering terjadi pada asam valproat, seperti neural levetiracetam (Level B).2
tube defects, dapat juga terjadi pada pajanan
Pedoman juga menyarankan, jika mungkin, dengan obat antiepilepsi lain, menunjukkan SIMPULAN DAN SARAN
wanita dengan epilepsi seharusnya tidak bahwa hal itu bukanlah malfor-masi spesifik Setiap OAE mengandung risiko
mendapat lebih dari satu obat epilepsi selama terhadap suatu obat antiepilepsi. Seperti malformasi janin.
trimester pertama kehamilan karena dapat teratogen lain, OAE yang dikategorikan bersifat
meningkatkan risiko cacat kongenital diban- teratogenik menghasilkan suatu ben-tuk Prinsip penggunaan OAE dalam kehamilan:
dingkan dengan hanya satu obat. 2 malformasi yang tumpang tindih di antara 1. OAE dipilih untuk sindrom atau tipe
masing-masing obat antiepilepsi.10 bangkitan (jika mungkin, monoterapi)
Hasil berbagai penelitian mendukung pen- 2. Lakukan pemantauan kadar obat total
tingnya pemantauan kadar OAE selama keha- Pedoman tersebut juga menunjukkan bahwa dan bebas (jika tersedia) setiap bulan
milan, khususnya lamotrigin, karena perubah-an epilepsi pada wanita hamil tidak secara sub- 3. Gunakan dosis paling rendah untuk me-
kadar lamotrigin berhubungan dengan stansial meningkatkan risiko sectio caesarea, ngendalikan bangkitan dengan optimal
peningkatan frekuensi kejang. Individualisasi perdarahan kehamilan, atau kontaksi dan per- 4. Hindari kadar puncak yang tinggi
untuk setiap pasien bertujuan memperta-hankan salinan prematur. Di samping itu, jika seorang de-ngan membagi dosis harian total
kadar obat mendekati kadar sebelum terjadi wanita bebas serangan selama sembilan bu- ke do-sis multipel.
konsepsi, dalam keadaan terkontrol. 12 Kadar lan sebelum hamil, dia cenderung tidak me- 5. Asam valproat jangan digunakan sebagai
obat antiepilepsi dalam darah cende-rung turun ngalami serangan selama kehamilan. 13 obat pilihan pertama karena tercatat paling
selama kehamilan; pemeriksaan kadarnya dan sering berhubungan dengan malformasi
penyesuaian dosis obat seha-rusnya dapat Risiko abnormalitas kongenital pada anak yang kongenital. Jika asam valproat merupakan
membantu menjaga kadar obat dalam batas terpajan karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, terapi yang paling optimal dalam mengon-
efektif dan wanita hamil dapat bebas dari dan primidon dapat dikurangi, tetapi tidak da-pat trol kejang, sejumlah cara harus dilakukan
serangan.2 dihilangkan dengan pemberian suplemen- untuk meminimalkan risiko pada janin.

DAFTAR PUSTAKA
1. Shor S, Koren G, Nulman I. Teratogenicity of lamotrigine Canadian Family Physician Vol 53: june 2007.
2. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidencebased
review): Teratogenesis and perinatal outcomes Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published Ahead of Print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312.
3. Oguni M, Osawa M. Epilepsy and Pregnancy. Epilepsia 2004; 45(Suppl. 8):37–41.
4. Genton P, Semah F, Trinka E. Valproic Acid in Epilepsy Pregnancy-Related Issues Drug Safety 2006; 29 (1): 1-21.
5. Vajdaa FJE, Hitchcock A, Grahama J, Solinasa C, O’Brienc TJ, Landerd CM, Eadie MJ. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur. J.

Neurol. 2006, 13: 645–54.


6. Kjær D, Horvath-Puho E, Christensen J, Vestergaard M, Czeizel AE, Sørensen HT, Olseng J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-
based case–control study DOI: 10.1111/j.1471-0528.2007.01552.x www.blackwellpublishing.com/bjog diakses 7 April 2009.
7. Yerby MS, Kaplan P, Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy.Cleveland Clinic J. 2004(Feb) 71(Suppl. 2):S25-S27.
8. Polifka E, Friedman JM, Hall J. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; August 6.167 (3).
9. Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward Fetal and Maternal Health: The Challenge of Treating Epilepsy in Pregnancy. Epilepsia 2004;45(10):1171–5.
10. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy_focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and
perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American
Epilepsy Society DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312 Neurology 2009;73;133-41; originally published online Apr 27, 2009.
11. Thomson T. Which Drug for the Pregnant Woman with Epilepsy? N Engl J Med. 2009; 360(16):1667-9.
12. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy_Focus on pregnancy (an evidence-based review): Vitamin K, folic acid,
blood levels, and breastfeeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73;142-9; originally published online Apr 27, 2009.
13. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): Obstetrical
complications and change in seizure frequency. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published ahead of print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b2f8
14. Karceski S. Epilepsy and pregnancy: Are seizure medications safe? Neurology 2008;71;e32-3.

348 CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012


CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 348 6/5/2012 11:02:05 AM