TINJAUAN PUSTAKA

Penggunaan Obat Antiepilepsi pada Kehamilan

Lili Indrawati
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI
Jakarta, Indonesia

PENDAHULUAN
Epilepsi adalah kondisi neurologis yang paling
sering pada populasi obstetrik, 0,5% wanita
hamil menderita epilepsi.1 Diperkirakan seki-tar
setengah juta wanita dengan epilepsi di Amerika
Serikat berada dalam usia subur dan terdapat
sekitar tiga sampai lima bayi pada setiap 1000
kelahiran yang lahir dari wanita dengan epilepsi. 2
Mayoritas pasien epilepsi dapat mengontrol
serangan dengan baik, dan diharapkan dapat
berpartisipasi secara penuh dalam setiap
2
pengalaman kehidupan, termasuk kehamilan.
HUBUNGAN OBAT ANTIEPILEPSI
PADA KEHAMILAN DENGAN
MALFORMASI KONGENITAL
Mullers-Kuppers yang pertama kali men-jelaskan
hubungan antara pajanan obat an-tiepilepsi
(OAE) prenatal dengan malformasi kongenital
mayor. Dia melaporkan anak laki-laki dengan
mikrosefalus dan palatoskisis lahir dari seorang
ibu yang mendapat mefenitoin untuk epilepsi.
Sejak saat itu, risiko malformasi kongenital pada
keturunan wanita dengan epilepsi menarik
3
perhatian dunia. (Tabel 1)
Peningkatan risiko malformasi kongenital
yang berhubungan dengan penggunaan val-
proat sudah menjadi temuan dalam banyak
penelitian yang melibatkan banyak kasus.
Dengan alasan ini, kehamilan pada wanita
yang sedang diterapi dengan asam valproat
perlu direncanakan, dan rasio manfaat-risiko
penggunaan asam valproat yang berkelan-
jutan atau perubahan terapi perlu dibicarakan
dengan pasien.
Vajda dkk. menemukan peningkatan risiko
malformasi fetal pada wanita yang mengon-
sumsi valproat pada dosis >1100 mg/hari
dibandingkan dengan obat antiepilepsi yang
lain. Pajanan valproat in utero juga dilapor-
kan berhubungan dengan peningkatan risiko
gangguan fungsi kognitif pada usia tiga tahun.
Temuan ini mendukung rekomendasi bahwa
valproat seharusnya tidak digunakan sebagai fi
rst-choice drug pada wanita usia subur.5,6
Beberapa hipotesis diusulkan untuk menjelas- pentin. Dua dari 44 (4,5%) anak menderita
kan teratogenitas obat antiepilepsi, yaitu (a) malformasi mayor. Satu anak yang terpajan
defi siensi asam folat, (b) interaksi antar-obat gabapentin dan asam valproat menderita
antiepilepsi, (c) efek konvulsi, (d) faktor gene- hipospadia; anak lain yang terpajan mono-
tik, (e) faktor lain (alkohol, merokok, usia, terapi gabapentin sampai minggu ke-16 ke-
umur kehamilan, dsb.).3 hamilan, dan kemudian terpajan fenobarbital,
hanya memiliki satu ginjal.
Tabel 1 Penelitian teratogenitas obat antiepilepsi 3
Judul Tahun Peneliti
Lamotrigin
Teratogenesis of 1963 Muller-Kuppers International Lamotrigine Pregnancy Registry
mephenytoin telah mengidentifi kasi 334 kehamilan pada
Association between AED 1972 Speidel and wanita yang mendapat lamotrigin selama ke-
and teratogenesis Meadow
PHT and minor anomalies 1973 Loughnan et al.
hamilan trimester pertama, 168 monoterapi dan
1975 Hanson and 166 politerapi. Terdapat perbedaan angka
Smith
malformasi ketika lamotrigin digunakan se-bagai
Association between AEDs 1981 Andermann
and minor anomalies 1982 et al. monoterapi (1,8%), sebagai politerapi dengan
Rating et al. asam valproat (10%), dan sebagai po-literapi
Association between AEDs Dansky et al.
tanpa asam valproat (4,3%). Tiga jenis
and major anomalies
Teratogenesis of PHT, PB Lindhout et al. malformasi yang dilaporkan berhubungan
Lack of association between Bjerkedal et al. dengan monoterapi dalam prospective registry
AEDs and anomalies Janz
adalah malformasi esofagus, celah palatum, dan
Association between 1985 Strickler et al .
absence of PHT arene club foot. Lamotrigin melintasi plasenta. Pada
oxide detoxifi cation and saat lahir, ibu dan bayi mempunyai kon-sentrasi
teratogenicity
plasma yang sama. Eliminasi pada bayi lebih
Keterangan: lambat. Pada 72 jam postpartum, kadar plasma
AED, antiepileptic drug; PHT, phenytoin; PB, phenobarbital. bayi adalah 75% dari kadar ibu-nya. Median
rasio ASI terhadap plasma 0,61.
PROFIL EFEK OBAT ANTIEPILEPSI
PADA KEHAMILAN Okskarbazepin
Sejumlah obat antiepilepsi baru telah dipasar- Dua belas kasus kehamilan dengan okskarba-
4 kan di Amerika sejak 1993, antara lain gaba- zepin yang pertama dilaporkan menghasilkan 9
pentin, felbamat, lamotrigin, levetirasetam, lahir hidup dan 3 abortus spontan. Pada pe-
okskarbazepin, tiagabin, topiramat, dan nelitian prospektif terhadap 11 kehamilan, satu
zonisamid. Laporan kehamilan yang terpajan anak lahir dengan spina bifi da setelah terpajan
obat-obat tersebut masih belum cukup untuk okskarbazepin sebagai bagian dari politerapi.
menentukan risiko efek samping pajanan ter- Satu-satunya laporan prospektif mengevaluasi
hadap janin. Konsentrasi lamotrigin dan leve- 42 kehamilan yang terpajan okskarbazepin di
tirasetam turun selama kehamilan; mungkin Buenos Aires. Tidak terdapat malformasi pada
hal ini juga terjadi pada obat antiepilepsi lebih 25 anak yang terpajan monoterapi. Satu anak
baru yang lain. Berikut data saat ini tentang yang terpajan okskarbazepin dan fenobarbital
penggunaan obat antiepilepsi yang lebih baru mengalami ventricular septal defect. Okskarba-
dalam kehamilan. Data obat antiepilepsi zepin melintasi plasenta; kadar maternal dan
generasi pertama dijelaskan dalam tabel 2. fetal sama.
Gabapentin Topiramat
Sebuah penelitian menggabungkan data Hanya sedikit informasi tentang jumlah kehamil-
retrospektif dan prospektif pada 44 anak dari an yang terpajan topiramat. Tidak ada laporan
39 ibu dengan epilepsi yang mendapat gaba- kasus bahwa anak yang terpajan monoterapi

346 CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 346 6/5/2012 11:02:03 AM
 TINJAUAN PUSTAKA

topiramat in utero mengalami defisiensi per-
tumbuhan, hirsutisme, fontanela ketiga, an up-
turned nasal tip, hipoplasia distal digital. Selama
uji klinik pada 28 kehamilan, satu mengalami
malformasi dan dua anomali. Produsen obat
mengumpulkan 139 kehamilan selama post-
marketing surveillance: 87 lahir hidup, 29 hilang
dari follow-up dan berhenti dari pengobatan;
terdapat 5 kasus hipospadia. Topiramat melin-
tasi plasenta; kadar plasma tali pusat ekuiva-len
saat persalinan. Rasio ASI terhadap plasma
sekitar 0,86. Eliminasi pada bayi terlihat cukup
substansial, obat terdeteksi dalam jumlah ke-cil
dalam plasma bayi yang diberi ASI 2 sampai 3
minggu pospartum.
Zonisamid
Dilaporkan 26 kehamilan yang terpajan zonis-
amid. Dua di antaranya (7,7%) mengalami mal-
formasi kongenital: satu anak juga terpajan feni-
toin, dan yang lain terpajan fenitoin dan asam
valproat. Zonisamid dengan bebas melintasi
plasenta, dengan transfer rate 92%. Data hanya
dari 2 anak menunjukkan milk-to-plasma ratio
dalam pemilihan obat antiepilepsi. Kebanyakan
malformasi kongenital dapat dideteksi menggu-
nakan penyaring prenatal, dan banyak yang ber-
hasil diterapi secara bedah setelah lahir, tetapi
tidak demikian dengan gangguan kognitif.9
Pemilihan obat antiepilepsi untuk wanita hamil
dengan epilepsi membutuhkan penilaian ke-
seimbangan antara risiko teratogenitas dengan
pengontrolan kejang. Selama kehamilan, risiko
utama pada ibu dan anak adalah oleh tidak
terkontrolnya kejang di satu sisi, dan pening-
katan risiko malformasi kongenital yang ber-
hubungan dengan obat antiepilepsi di sisi lain.
Kebanyakan kehamilan pada wanita dengan
epilepsi memiliki luaran yang baik, dan tidak
seharusnya tidak didukung untuk hamil. 4 sedikit pasien yang diteliti, dan teratogenitas
Pedoman terbaru American Academy of Neurol-ogy
dan American Epilepsy Society menyebutkan bahwa
wanita dengan epilepsi relatif aman un-tuk hamil,
tetapi harus waspada dan hati-hati, termasuk
menghindari obat epilepsi tertentu yang dapat
menyebabkan cacat kongenital.2 Untuk kebanyakan
efektif, merupakan obat antiepilepsi yang
tercatat paling berhubungan dengan risiko
malformasi pada pajanan in utero. Mengganti
asam valproat dengan obat antiepilepsi lain
seharusnya dilakukan sebelum kehamilan
untuk memastikan bahwa terapi yang baru
dapat mencegah serangan secara adekuat. 10
Mengganti obat antiepilepsi selama kehamil-
an menimbulkan risiko alergi, reaksi efek
samping serius lain, dan pajanan terhadap
politerapi. Mengganti asam valproat dalam
beberapa minggu umur kehamilan tidak akan
menghindari risiko malformasi karena malfor-
masi berkembang sangat awal pada kehami-
lan.2 Untuk kebanyakan OAE, khususnya
OAE generasi yang lebih baru, masih terlalu
obat-obat tersebut belum diketahui.10
Terdapat bukti cukup kuat bahwa valproat ber-
hubungan dengan peningkatan risiko malfor-
masi fetal dan mengurangi kemampuan ber-pikir
anak-anak, baik digunakan sendiri maupun
bersama obat lain. Karena itu, jika masih dapat

sebesar 0,8 dan waktu paruh 61 - 102 jam. 7

wanita hamil dengan epi-lepsi, penghentian OAE diganti dengan karbamazepin (Level A). 2 Pajan-
tidak beralasan atau bu-kan pilihan aman karena an karbamazepin mungkin kurang menyebab-
PEMILIHAN OBAT UNTUK kejang/kejadian yang terkait dengan serangan dapat kan gangguan kognitif maupun malformasi pada
WANITA HAMIL DENGAN menyebabkan ibu dan janin terpajan perlukaan fisik. keturunan wanita dengan epilepsi.10,11
EPILEPSI DAN REKOMENDASI
DARI ORGANISASI PROFESI Alternatif untuk pasien dengan epilepsi umum
Wanita dengan epilepsi harus memikirkan Jika memungkinkan, obat antiepilepsi pada lebih terbatas karena valproat lebih efektif
pentingnya perencanaan kehamilan, dan mem- wanita usia subur diganti dengan yang kurang dibanding lamotrigin atau topiramat.
pertimbangkan efek samping obat pada janin teratogenik. Asam valproat, meskipun Penelitian tentang lamotrigin seharusnya
dipertimbangkan,1 karena angka malformasi
Tabel 2 Berbagai jenis OAE, dosis, masa rentan pemberian dan jenis anomali 8 yang berhubungan dengan penggunaannya
Obat Dosis Masa rentan, Jenis anomali yangmungkin timbul mirip dengan karbamazepin. Namun, lamotri-
Post konsepsi gin sulit digunakan pada kehamilan karena
Karbamazepin Terapeutik, Organogenesis Facial dysmorphism sama seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4diona,
Kronik (18–60 hari) spina bifi da, hipoplasi falang distal, keterlambatan pertumbuhan dan perubahan farmakokinetik dan risiko kambuh.
perkembangan Keamanan topiramat, levetirasetam, dan obat
Fenitoin / Terapeutik, Organogenesis Sindrom hidantoin fetal, hipoplasia kuku dan falang distal,
antiepilepsi generasi baru lain belum cukup
Fosfenitoin Kronik (18–60 hari) hipertelorisme okular, batang hidung rata,
celah bibir/palatum, cacat jantung kongenital, mikrosefali, dinilai sehingga belum digunakan selama ke-
perkembangan lambat
hamilan. Valproat dosis rendah masih meru-
Asam Terapeutik, Organogenesis Brakhisefali dengan dahi tinggi, orbita dangkal, hipertelorisme okular,
valproat Kronik (18 – 60 hari) hidung dan mulut kecil, telinga letak rendah, jari dan jempol dempet, pakan pilihan jika kejang tidak dapat dikontrol
kuku jari hiperkonveks, displasia septooptik, celah bibir/palatum, dengan obat lain. Dosis di bawah 800 mg per
kelainan anggota gerak bawah, lambat tumbuh kembang, mikrosefali,
spina bifi da, anomali traktus genitourinarius dan respiratorius, hari mungkin tidak berhubungan dengan
kraniosinostosis, autisme risiko fetal yang lebih besar dibandingkan
Fenobarbital Terapeutik, Organogenesis Celah wajah, kelainan jantung kongenital dismorfi sme, fasial dan
Kronik ( 18 – 60 hari ) hipoplasia kuku seperti terlihat pada penggunaan oksazolidin–2,4 diona,
dengan risiko yang berhubungan dengan
neonatus withdrawal, ketidakmampuan belajar, retardasi mental penggunaan obat antiepilepsi lain.9
Klonazepam Terapeutik, Organogenesis Anomali kongenital pada 13%
Kronik ( 18 – 60 hari ) bayi dari ibu yang mengonsumsi
klonazepam kombinasi dengan OAE lain. Tidak ada pola anomali yang Jika terapi asam valproat merupakan yang pa-
tetap. Pada satu penelitian, ditemukan embriopati kraniofasial atau ling optimal, sejumlah cara dapat dilakukan un-
digital pada bayi dari ibu yang mengonsumsi klonazepam kombinasi
dengan primidon tuk meminimalkan risiko pada janin, di antara-
Primidon Terapeutik, Organogenesis Hirsute forehead, thick nasal root, dismorfi sme fasial dan hipoplasia kuku nya menggunakan dosis efektif sekecil mungkin
Kronik ( 18 – 60 hari ) seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4 diona, cacat jantung kongenital,
perkembangan lambat
dalam monoterapi (idealnya <1000 mg/hari)
Oksazolidin – Terapeutik, Organogenesis Pertumbuhan lambat,mikrosefali, celah bibir/palatum, wajah abnormal selama trimester pertama, suplementasi asam
2,4 diona (trimetadion) Kronik ( 18 – 60 hari )
folat, dan pemeriksaan antenatal yang ketat. 4,10

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

347

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 347

6/5/2012 11:02:04 AM
 TINJAUAN PUSTAKA

Pedoman tersebut juga menyebutkan wanita
dengan epilepsi agar menghindari fenitoin dan
fenobarbital untuk mencegah kemungkinan
penurunan kemampuan berpikir pada anak;
pedoman tersebut juga merekomendasikan agar
berhati-hati pada bahaya merokok yang dapat
meningkatkan risiko kontraksi dan per-salinan
prematur selama kehamilan.2
Pedoman juga menyarankan, jika mungkin,
wanita dengan epilepsi seharusnya tidak
mendapat lebih dari satu obat epilepsi selama
trimester pertama kehamilan karena dapat
meningkatkan risiko cacat kongenital diban-
dingkan dengan hanya satu obat. 2 malformasi yang tumpang tindih di antara
Hasil berbagai penelitian mendukung pen-
tingnya pemantauan kadar OAE selama keha-
milan, khususnya lamotrigin, karena perubah-an
kadar lamotrigin berhubungan dengan
peningkatan frekuensi kejang. Individualisasi
untuk setiap pasien bertujuan memperta-hankan
kadar obat mendekati kadar sebelum terjadi
konsepsi, dalam keadaan terkontrol. 12 Kadar
obat antiepilepsi dalam darah cende-rung turun
selama kehamilan; pemeriksaan kadarnya dan
penyesuaian dosis obat seha-rusnya dapat
membantu menjaga kadar obat dalam batas
efektif dan wanita hamil dapat bebas dari
serangan.2
Bayi baru lahir yang terpajan obat antiepilepsi
penginduksi enzim in utero secara rutin menda-
pat vitamin K saat lahir, seperti yang dilakukan
12
pada semua bayi baru lahir. Adanya temuan
bahwa beberapa malformasi lebih sering ter-jadi
pada pajanan obat antiepilepsi tertentu perlu
dilihat sesuai konteksnya. Malformasi yang lebih
sering terjadi pada asam valproat, seperti neural
tube defects, dapat juga terjadi pada pajanan
dengan obat antiepilepsi lain, menunjukkan
bahwa hal itu bukanlah malfor-masi spesifik
terhadap suatu obat antiepilepsi.
teratogen lain, OAE yang dikategorikan bersifat
teratogenik menghasilkan suatu
masing-masing obat antiepilepsi.10
Pedoman tersebut juga menunjukkan bahwa
epilepsi pada wanita hamil tidak secara sub-
stansial meningkatkan risiko sectio caesarea,
perdarahan kehamilan, atau kontaksi dan per-
salinan prematur. Di samping itu, jika seorang
wanita bebas serangan selama sembilan bu-
lan sebelum hamil, dia cenderung tidak me-
ngalami serangan selama kehamilan.
Risiko abnormalitas kongenital pada anak yang
terpajan karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,
dan primidon dapat dikurangi, tetapi tidak da-pat
dihilangkan dengan pemberian suplemen-
tasi asam folat.6 Idealnya, suplementasi folat su-
dah dimulai sebelum kehamilan, karena banyak
kehamilan terjadi tanpa direncanakan.12,14
Asam valproat, fenobarbital, fenitoin dan
kar-bamazepin diperkirakan tidak masuk
ke da-lam ASI sebesar primidon dan
levetiracetam (Level B).2
SIMPULAN DAN SARAN
Setiap OAE mengandung risiko
Seperti malformasi janin.
ben-tuk Prinsip penggunaan OAE dalam kehamilan:
1. OAE dipilih untuk sindrom atau tipe
bangkitan (jika mungkin, monoterapi)
2. Lakukan pemantauan kadar obat total
dan bebas (jika tersedia) setiap bulan
3. Gunakan dosis paling rendah untuk me-
ngendalikan bangkitan dengan optimal
4. Hindari kadar puncak yang tinggi
de-ngan membagi dosis harian total
ke do-sis multipel.
5. Asam valproat jangan digunakan sebagai
13 obat pilihan pertama karena tercatat paling
sering berhubungan dengan malformasi
kongenital. Jika asam valproat merupakan
terapi yang paling optimal dalam mengon-
trol kejang, sejumlah cara harus dilakukan
untuk meminimalkan risiko pada janin.

DAFTAR PUSTAKA
1. Shor S, Koren G, Nulman I. Teratogenicity of lamotrigine Canadian Family Physician Vol 53: june 2007.
2. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidencebased
review): Teratogenesis and perinatal outcomes Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published Ahead of Print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312.
3. Oguni M, Osawa M. Epilepsy and Pregnancy. Epilepsia 2004; 45(Suppl. 8):37–41.
4. Genton P, Semah F, Trinka E. Valproic Acid in Epilepsy Pregnancy-Related Issues Drug Safety 2006; 29 (1): 1-21.
5. Vajdaa FJE, Hitchcock A, Grahama J, Solinasa C, O’Brienc TJ, Landerd CM, Eadie MJ. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur. J.

Neurol. 2006, 13: 645–54.

6. Kjær D, Horvath-Puho E, Christensen J, Vestergaard M, Czeizel AE, Sørensen HT, Olseng J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-
based case–control study DOI: 10.1111/j.1471-0528.2007.01552.x www.blackwellpublishing.com/bjog diakses 7 April 2009.
7. Yerby MS, Kaplan P, Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy.Cleveland Clinic J. 2004(Feb) 71(Suppl. 2):S25-S27.
8. Polifka E, Friedman JM, Hall J. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; August 6.167 (3).
9. Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward Fetal and Maternal Health: The Challenge of Treating Epilepsy in Pregnancy. Epilepsia 2004;45(10):1171–5.
10. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy_focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and
perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American
Epilepsy Society DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312 Neurology 2009;73;133-41; originally published online Apr 27, 2009.
11. Thomson T. Which Drug for the Pregnant Woman with Epilepsy? N Engl J Med. 2009; 360(16):1667-9.
12. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy_Focus on pregnancy (an evidence-based review): Vitamin K, folic acid,
blood levels, and breastfeeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73;142-9; originally published online Apr 27, 2009.
13. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): Obstetrical
complications and change in seizure frequency. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published ahead of print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b2f8
14. Karceski S. Epilepsy and pregnancy: Are seizure medications safe? Neurology 2008;71;e32-3.

348 CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 348 6/5/2012 11:02:05 AM