Pré – tema: Reação - Difusão na produção de fármacos de liberação controlada (mudar para prolongada, acrescentar o tipo de sistema de liberação, matricial ou reservatório e a via de administração – oral, no caso).
Resumo do Livro – Aulton Delineamento de Formas
Farmacêuticas Capítulo 19 - Trato gastrintestinal – Fisiologia e absorção de fármacos (pg. 406)
Barreiras à absorção de fármacos
Membrana gastrintestinal Mecanismos de transporte através da membrana – transcelular (através das células) • Difusão passiva Essa é a via preferida de transporte para moléculas lipofílicas relativamente pequenas e, portanto, vários fármacos. Nesse processo, as moléculas de fármaco passam através da membrana lipídica por meio de difusão passiva de uma região de alta concentração no lúmen para uma região de baixa concentração no sangue. (pg. 421).
A difusão passiva de fármacos através da barreira gastrintestinal-sangue
pode frequentemente ser descrita pela Primeira Lei de Difusão de Fick (Cap. 2, apresentada mais adiante). Quando considerada no contexto da biodisponibilidade, isso indica que a taxa de difusão através de uma membrana (dC/dt) é proporcional à diferença de concentrações de cada lado dessa membrana.
Cap. 20 - Biodisponibilidade – fatores físico-químicos e da
forma farmacêutica (pg 429) Fatores da forma farmacêutica que influenciam a biodisponibilidade Influência do tipo de forma farmacêutica
Portanto, a biodisponibilidade de um dado fármaco tende a diminuir na
seguinte ordem de tipos de formas farmacêuticas: soluções aquosas > suspensões aquosas > formas farmacêuticas sólidas (isto é, cápsulas de gelatina ou comprimidos).
Cap. 30 - Comprimidos e compactação (pg. 657)
Adjuvantes de comprimidos Formador de matriz (pg. 671) Para afetar ou controlar a liberação do fármaco do comprimido, isto é, acelerar ou retardar a sua taxa de liberação, o fármaco pode ser disperso ou incrustado em uma matriz formada por um adjuvante ou uma combinação de adjuvantes. Esse tipo de adjuvante pode, portanto, ser denominado formador de matriz. Um termo alternativo é base, usado na Farmacopeia Europeia (2011) e lá definido como “o carreador, composto de um ou mais adjuvantes, para a(s) substância(s) ativa(s) em preparações semissólidas e sólidas”. [...] Quando o objetivo é aumentar a dissolução do fármaco, o formador de matriz pode ser uma substância solúvel em água ou um lipídio e o fármaco é dissolvido ou suspenso como finas partículas na matriz. Um exemplo de formador de matriz solúvel em água é o polietilenoglicol (PEG). Quando o objetivo é prolongar a liberação de fármaco, o formador de matriz pode ser uma substância insolúvel (um polímero ou um lipídio) ou uma substância que forma um gel em contato com a água. Tipos de comprimidos (pg. 677) Classificação dos comprimidos [...] As seguintes categorias são comumente usadas nesse contexto: liberação imediata, liberação prolongada, liberação pulsátil e liberação retardada. Os três últimos tipos também são chamados de comprimidos de liberação modificada. [...] A expressão comprimido de liberação prolongada é usada para indicar que o fármaco é liberado lentamente, a uma taxa quase constante. Se a taxa de liberação for constante durante um período substancial de tempo, uma liberação do tipo ordem zero é obtida, isto é, M = kt (onde M é a quantidade cumulativa de fármaco liberado e t é o tempo de liberação). Isso é descrito às vezes como um tipo ideal de preparação de liberação prolongada. Uma liberação pulsátil é outra forma de aumentar o período de tempo para a absorção de fármaco após uma administração única e é obtida liberando-se o fármaco em dois ou mais pulsos. Para comprimidos de liberação retardada, o fármaco é liberado do comprimido algum tempo após a administração.
Comprimidos de liberação prolongada e liberação pulsátil (pg. 683)
Classificação Nos últimos anos, tem havido um grande interesse no desenvolvimento e no uso de comprimidos que devem ser deglutidos e que, depois, liberam o fármaco no trato gastrintestinal por um período de cerca de 12–24 horas. Esses comprimidos são denominados de várias formas, como de liberação lenta, liberação estendida, liberação sustentada e liberação prolongada. [...] O objetivo normalmente é aumentar o período de tempo no qual um nível terapêutico de concentração de fármaco é mantido no sangue. Entretanto, o objetivo também pode ser aumentar o tempo de liberação para fármacos que podem causar irritação local no estômago ou no intestino, se eles forem liberados rapidamente. [...] Uma preparação de liberação prolongada também pode ser categorizada como uma forma farmacêutica de dose simples ou múltipla. No primeiro caso, a dose do fármaco é incorporada a uma única unidade de liberação e, no último caso, ela é dividida em um grande número de pequenas unidades de liberação. [...] Comprimidos de liberação prolongada são frequentemente caracterizados de acordo com o mecanismo de liberação do fármaco. Os seguintes são os meios mais comumente usados para obter uma liberação lenta, controlada do fármaco a partir dos comprimidos: • controle do transporte do fármaco por difusão; • controle da dissolução; • controle da erosão; • controle do transporte do fármaco por fluxo; convectivo (obtido, por exemplo, por bombeamento osmótico); • controle da troca iônica.
Sistemas de liberação controlados por difusão (pg. 684)
Nos sistemas de liberação prolongada controlados por difusão, o transporte por difusão de fármacos dissolvidos em poros cheios de suco gástrico ou intestinal, ou em uma fase sólida (normalmente polimérica), é o processo controlador de liberação. Dependendo da parte da unidade de liberação na qual a difusão do fármaco ocorre, sistemas de liberação controlada por difusão são divididos em sistemas de matriz (também chamados de sistemas monolíticos) e sistemas reservatórios. [...] Em ambos os casos, a unidade de liberação deve permanecer mais ou menos intacta durante o curso do processo de liberação. [...]. O fármaco é liberado a partir de uma unidade de liberação controlada por difusão em dois passos: 1. O líquido ao redor da forma farmacêutica penetra a unidade de liberação e dissolve o fármaco. Um gradiente de concentração de fármaco dissolvido é estabelecido, dessa forma, entre o interior e o exterior da unidade de liberação. 2. O fármaco dissolvido difunde-se nos poros da unidade de liberação ou na membrana circundante e, portanto, é liberado, ou, alternativamente, o fármaco dissolvido particiona-se para a membrana ao redor da forma farmacêutica e se difunde na membrana. Um passo de dissolução, assim, normalmente está envolvido no processo de liberação, mas o passo de difusão é o passo controlador de taxa. A taxa na qual ocorre a difusão depende de três variáveis: o gradiente de concentração através da distância de difusão; a área e a distância através das quais ocorre a difusão e o coeficiente de difusão do fármaco no meio de difusão. Sistemas reservatórios. Em um sistema reservatório, a difusão ocorre em um fino filme ao redor da unidade de liberação (Fig. 30.13). Esse filme normalmente é formado por um polímero de alta massa molecular. A distância de difusão é constante durante o curso da liberação e, enquanto for mantida uma concentração constante do fármaco, a taxa de liberação é constante, isto é, uma liberação de ordem zero (M = kt).
Um possível processo para a liberação do fármaco de um sistema
reservatório envolve a partição do fármaco dissolvido dentro da unidade de liberação para a membrana sólida, seguida de transporte por difusão do fármaco dentro da membrana. Finalmente, o fármaco particiona-se para a solução ao redor da unidade de liberação. A força motriz para a liberação é o gradiente de concentração do fármaco dissolvido através da membrana. A taxa de liberação pode ser descrita de forma simplificada pela equação seguinte, que também resume os fatores da formulação pelos quais a taxa de liberação pode ser controlada, isto é: onde C é a solubilidade do fármaco no líquido, A e l são a área e a espessura da membrana, D é o coeficiente de difusão do fármaco na membrana e K é o coeficiente de partição para o fármaco entre a membrana e o líquido, no equilíbrio. Na prática, a membrana ao redor da unidade de liberação frequentemente inclui um componente solúvel em água. [...] Nessa membrana, o componente solúvel em água dissolve-se e forma poros cheios de líquidos, nos quais o fármaco pode posteriormente se dissolver. A área e o comprimento desses poros, portanto, constituem a área e a distância de difusão. Esses fatores podem ser estimados a partir da porosidade da membrana (e) e da tortuosidade (t) dos poros (a tortuosidade refere-se à razão entre a distância de transporte de fato entre duas posições nos poros e a distância de transporte em uma solução). Dessa forma, a taxa de liberação pode ser descrita de forma simplificada como se segue:
Para preparações orais, o filme ao redor das unidades de liberação
normalmente é baseado em polímeros insolúveis em água de alta massa molecular [...].
Sistemas de matriz. Em um sistema de matriz, o fármaco é disperso
como partículas sólidas dentro de uma matriz formada por um polímero insolúvel em água, como o policloreto de vinila (Fig. 30.14), ou em uma matriz que forma um gel em contato com a água (ver a seguir). Inicialmente, partículas de fármaco localizadas na superfície da unidade de liberação são dissolvidas e o fármaco, liberado rapidamente. Posteriormente, as partículas de fármaco a distâncias sucessivamente maiores da superfície da unidade de liberação são dissolvidas e liberadas por difusão nos poros cheios de líquido da matriz, ou no gel, para o exterior da unidade de liberação. Desse modo, a distância de difusão do fármaco dissolvido aumenta à medida que continua o processo de liberação. A liberação de fármaco, como a quantidade cumulativa do fármaco (M) liberada de uma matriz, pode frequentemente ser aproximada como proporcional à raiz quadrada do tempo, isto é, M = kt1/2. Os principais fatores da formulação pelos quais a taxa de liberação de um sistema de matriz pode ser controlada são a quantidade de fármaco na matriz, a porosidade da unidade de liberação, o comprimento dos poros na unidade de liberação (dependendo do tamanho da unidade de liberação e da tortuosidade do poro) e a solubilidade do fármaco (que regula o gradiente de concentração). As características do sistema de poros podem ser afetadas, por exemplo, pela adição de adjuvantes solúveis e pela pressão de compactação durante a compressão. Sistemas de matriz tradicionalmente são desenhados como sistemas de dose única, normalmente comprimidos, preparados por compressão.
Cap. 31 - Formas farmacêuticas de liberação controlada
para uso oral (pg. 718)
Formas farmacêuticas de liberação controlada (modificada)
para uso oral • Formas farmacêuticas de liberação retardada: o fármaco não é liberado imediatamente após a administração (ou seja, há um retardo entre a administração do medicamento ao paciente e a detecção do fármaco no sangue). • Formas farmacêuticas gastrorresistentes: são delineadas para obter um tipo de liberação retardada que possibilita que o fármaco seja liberado quando for alcançado um determinado pH circundante. Esses produtos também são denominados formas farmacêuticas entéricas. • Formas farmacêuticas de liberação prolongada: possibilitam uma redução na frequência de dosagem, quando comparadas com uma forma farmacêutica de liberação imediata (ou seja, os níveis plasmáticos de fármaco são mantidos por períodos mais longos). São conhecidas como formas farmacêuticas de liberação prolongada ou liberação sustentada. As formas farmacêuticas de liberação prolongada retidas no estômago são denominadas sistemas gastrorretentivos. O local de ação de cada um desses sistemas é mostrado na Figura 31.1.
Nos últimos anos, houve um grande aumento no número de patentes
solicitadas para formas farmacêuticas de liberação controlada (Fig. 31.2), o que ressalta o intenso interesse da indústria farmacêutica em explorar os benefícios dessas tecnologias para melhorar o desempenho dos produtos. Importância das formas farmacêuticas de liberação controlada para o paciente (pg. 720) Manutenção do fármaco dentro da faixa terapêutica.
Delineamento de uma forma farmacêutica de liberação
controlada: fatores a considerar (pg. 725) Formulação matricial ou formulação revestida Tipo de taxa de liberação Existem dois mecanismos básicos que podem controlar a taxa e a extensão de liberação do fármaco. Eles são (1) dissolução do componente farmacológico ativo e (2) difusão da espécie dissolvida. Há quatro processos que operam em uma forma farmacêutica de liberação controlada que possibilitam facilitar isso: 1. hidratação do dispositivo (ou intumescimento, ou dissolução de algum componente da forma farmacêutica de liberação controlada); 2. difusão de água para dentro do dispositivo; 3. dissolução do fármaco; 4. difusão do fármaco dissolvido para fora do dispositivo. No entanto, o fármaco que está em contato com a superfície da forma farmacêutica não precisa difundir e costuma ser dissolvido rapidamente em uma “liberação imediata”. [...] No entanto, existem vários padrões de liberação desejáveis (Tabela 31.1). Liberação Prolongada Sistemas de matriz hidrofílica (pg. 730) Os sistemas de matriz hidrofílica também podem ser chamados de matrizes solúveis intumescentes. Tais sistemas são usados para a liberação prolongada (sustentada). O fármaco é misturado a um polímero hidrofílico que intumesce com água (em geral, junto com alguns outros materiais excipientes) e submetido ao processo de compressão. O polímero costuma estar na forma de pó ou grânulo e os comprimidos são fabricados por compressão direta ou compactação em cilindros [...]
Sistemas de matriz polimérica insolúvel
Comumente, essas matrizes são bem menos utilizadas do que as matrizes solúveis em água/intumescentes. Consistem em um sistema de matriz inerte, no qual o fármaco está incrustado em um polímero inerte. Sua estrutura é comparada com a de uma esponja. As moléculas do fármaco estariam intercaladas com a esponja. Quando essa estrutura entra em contato com água, o fármaco pode ser lixiviado para fora pelos canais cheios de água (Fig. 31.9).
Em contraste com as matrizes hidrofílicas, esses sistemas permanecem
intactos no decorrer do trato gastrintestinal.
Sistemas controlados por membrana (reservatório)
Os sistemas de liberação controlados por membrana diferem das formulações matriciais, pois a parte que controla a taxa do sistema é uma membrana, por meio da qual o fármaco deve difundir, em vez de difundir através da matriz como um todo. Geralmente, o fármaco está concentrado no núcleo e deve atravessar uma membrana ou um filme polimérico, que retarda a taxa de liberação. Um critério importante a ser considerado para essa forma farmacêutica é que o fármaco não deve se difundir no estado sólido. Em contato com um ambiente aquoso, a água deve ser capaz de se difundir para o interior do sistema e formar uma fase contínua, através da qual possam ocorrer a difusão e a liberação do fármaco (Fig. 31.10). A liberação do fármaco por meio de uma membrana é controlada pela espessura e pela porosidade da membrana, assim como pela solubilidade do fármaco nos fluidos gastrintestinais. Sistemas osmóticos Os sistemas de bombas osmóticas são outra forma de sistema de liberação controlada de fármaco por membrana, mas funcionam de modo diferente daquele descrito anteriormente. Um fármaco é incluído em um núcleo de comprimido solúvel em água; ou seja, tem a capacidade de dissolver (ou suspender) o fármaco na presença de água. O núcleo do comprimido é revestido com uma membrana semipermeável, que possibilita a passagem de água para o interior do núcleo. Conforme os componentes do núcleo são dissolvidos, aumenta a pressão hidrostática que força (bombeia) a solução (ou suspensão) do fármaco através de um orifício perfurado no revestimento (Fig. 31.11). Cap. 1 - Delineamento de formas farmacêuticas (pg.22)
Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas
farmacêuticas (pg. 24) Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por mecanismos de transporte especializado. Na difusão passiva, a qual se acredita controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é conduzido pelo gradiente de concentração existente através da barreira celular, ocorrendo a passagem de moléculas de fármacos a partir de regiões de alta para baixa concentração.
Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas
farmacêuticas (pg. 28) Dissolução (pg. 29) Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissolvem em sua camada superficial, levando a uma solução saturada ao redor das partículas para formar a camada de difusão. A seguir, moléculas do fármaco dissolvido passam por todo o fluido dissolvido para entrar em contato com a mucosa e são absorvidas. A reposição de moléculas do fármaco na camada de difusão é alcançada ainda mais pela dissolução do fármaco, e o processo de absorção continua. Se a dissolução é rápida ou o fármaco se mantém na forma de solução, a taxa de absorção é dependente da sua capacidade de atravessar a membrana absorvente. Se, no entanto, a dissolução do fármaco é lenta devido às suas propriedades físico-químicas aos seus fatores de formulação, a dissolução pode ser uma etapa limitante para a absorção, influenciando a biodisponibilidade do fármaco. A dissolução de um fármaco é descrita de forma simplificada pela equação Noyes–Whitney:
dm/dt representa a velocidade de dissolução, k é a constante de
velocidade de dissolução, A é a área superficial do sólido que se dissolve, CS é a solubilidade do fármaco e C é a concentração do fármaco no meio de dissolução no tempo t. A equação mostra que a velocidade de dissolução pode ser ampliada, aumentando a área de superfície (reduzindo o tamanho de partícula) do fármaco, elevando a solubilidade do fármaco na camada de difusão, ou da constante k que incorpora o coefiente de difusão do fármaco e a espessura da camada de difusão. Durante as fases iniciais de dissolução, CS> C, se a área superficial, A, e as condições experimentais são mantidas constantes, então k pode ser determinado por compactos que contêm fármacos isolados. A constante k é denominada constante da velocidade de dissolução intrínseca, característica de cada fármaco sólido num dado solvente, sob condições hidrodinâmicas fixas. Fármacos com valores de k abaixo de 0,1 mg -1 cm-2 geralmente têm limitação de absorção da taxa de dissolução. Em 1995, foi criado um guia para a previsão da absorção intestinal de fármacos para medicamentos administrados por via oral baseada na solubilidade, dissolução e permeabilidade de fármacos, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Esse sistema tem-se revelado muito útil no auxílio do delineamento de formas farmacêuticas orais e foi recentemente ampliado para incorporar a absorção do fármaco, o transporte e os efeitos do metabolismo.
Coeficiente de Partição (pg 30)
Cap. 2 - Dissolução e solubilidade (pg. 2)
Processo de dissolução Mecanismos de dissolução A dissolução de um sólido num líquido pode ser considerada como sendo composta por duas fases consecutivas: 1. O primeiro é uma reação interfacial que resulta na libertação de moléculas de soluto da fase sólida para a fase líquida. Isto envolve uma fase de mudança para que as moléculas do sólido se tornem moléculas de soluto no solvente em que o cristal está se dissolvendo. 2. Após esta etapa, a molécula do soluto deve migrar através das camadas limítrofes em torno do cristal em grande de solução. A concentração da solução associada a alterações nestes estágios é ilustrada na Figura 2.1. Estas duas fases da dissolução serão discutidas adiante. Reação interfacial Ao deixar a superfície. A dissolução envolve a substituição de moléculas de cristal por moléculas de solvente. Isto é ilustrado na Figura 2.2. O processo de remoção de moléculas do fármaco a partir do sólido, e sua substituição por moléculas de solvente, é determinado pela afinidade relativa das várias moléculas envolvidas. As forças de atração solvente/soluto devem superar a força de coesão entre as moléculas do sólido. Movendo-se para o líquido. Ao deixar a superfície sólida, a molécula do fármaco deve se incorporar à fase líquida, ou seja, no interior do solvente. Os líquidos contêm uma pequena quantidade de chamados “volumes livres”. Eles se referem a “buracos” que, num dado instante, não são ocupados pelas próprias moléculas do solvente (Cap. 3). Imaginam-se as moléculas individuais de soluto ocupando esses “buracos”, conforme mostrado na Figura 2.3. Taxas de dissolução dos sólidos em líquidos (pg 39) [...] A taxa de dissolução costuma ser mais determinada pela baixa velocidade de difusão do soluto dissolvido através da camada da fronteira estática do líquido que existe na interface sólido/líquido. Nas raras ocasiões em que a libertação da molécula a partir do sólido em solução é lenta e o transporte entre a camada limite para a solução, mais rápido, considera-se a dissolução interfacialmente controlada. A taxa de difusão obedecerá à Lei de difusão de Fick. A Lei de Fick estabelece que a taxa de variação na concentração do material dissolvido com o tempo é diretamente proporcional à diferença de concentração entre os dois lados da camada de difusão. Veja o exemplo:
em que C é a concentração do soluto em solução em qualquer ponto no
tempo t, e a constante k é a taxa constante (s-1). A diferença de energia entre os dois estados de concentração resulta na força de condução para a difusão. No presente contexto, o dC representa a diferença de concentração da solução na superfície sólida (C1) e a maior parte da solução (C2). Em equilíbrio, a solução em contato com o sólido (C1) será saturado (concentração = CS), conforme discutido anteriormente. Assim, dC = C1-C2 = CS-C. Se o C2 é menos saturado, as moléculas irão se mover do estado sólido para a solução (tal como durante a dissolução). Se a concentração do produto na solução (C2) é maior que isso, considera-se a solução supersaturada e o movimento de moléculas do sólido será na direção da solução da massa para a superfície (conforme ocorre durante a cristalização). Uma equação conhecida como Noyes-Whitney foi desenvolvida para definir a dissolução de uma partícula esférica simples. Esta equação encontra grande utilidade na estimativa ou na previsão da taxa de dissolução de partículas farmacêuticas. A taxa de transferência da massa de moléculas ou íons de soluto, através de uma camada de difusão estática (dm/dt), é diretamente proporcional à área disponível para a migração molecular ou iônica (A); e a diferença de concentração (dC) entre a camada limítrofe é inversamente proporcional à espessura da camada limítrofe (h). Esta relação é mostrada na Equação 2.3 e em uma forma ligeiramente modificada na Equação 2.4.
A constante k1 é conhecida como coeficiente de difusão. É comumente
atribuído o símbolo D, com as unidades m2/s-1. Se o volume do solvente for grande, ou o soluto removido da maior parte do meio de dissolução por algum processo numa taxa mais rápida do que ele passa para a solução, então C permanece próximo de zero e o termo (CS-C) na Equação 2.4 pode ser próximo do valor de CS. Na prática, se o volume da dissolução do meio é tão grande que C não é permitido exceder 10% do valor de CS, em seguida a mesma aproximação pode ser feita. Em qualquer uma destas circunstâncias de dissolução, é dito que ocorre em condições de “afundar” e a Equação 2.4 pode ser simplificada para: Cap. 7 – Cinetica (pg. 159) Ordem Processos de primeira ordem (pg. 161) Esses são, de longe, os processos mais importantes nas ciências farmacêuticas. Muitas decomposições de fármacos durante o armazenamento e a passagem de fármacos de um compartimento do organismo para outro, como do lúmen intestinal para o sangue, seguem uma cinética de primeira ordem. Em resumo, a velocidade de reação é definida como a variação da concentração dividida pela variação do tempo correspondente.
Processos de ordem zero (pg. 165)
A cinética de ordem zero frequentemente se aplica a processos que ocorrem nos limites de fases, em que a concentração na superfície permanece constante ou porque os sítios de reação estão saturados (cinética enzimática, interação fármaco-receptor) ou porque ela é constantemente reposta por difusão de novo material a partir da massa de uma das fases. Esse critério de difusão aplica-se à hidrólise de fármacos em suspensão e à entrega a partir de formas farmacêuticas de liberação controlada, tais como os adesivos transdérmicos. Meia-vida, t ½