Oncogenes y clasificación de

tumores
José Enrique Gonzales Nogales
Oncología Médica - Medicina Interna
Miembro de la: European Society for Medical Oncology (ESMO). 2020
Miembro de la: American Society of Clinical Oncology (ASCO). 2020
International Development and Education Award ﴾IDEA﴿. 2017. Chicago – USA. 2017.
Extended Tour Award (ETA). Cleveland – USA. Junio de 2017.
Certificación en Oncología Médica, otorgado por el Consejo Mexicano de Oncología.
Miembro de la: Sociedad Mexicana de Oncología desde 2015
Miembro de la: Sociedad de Cancerología de La Paz y de Bolivia. 2018
Miembro de la: Sociedad Paceña y Boliviana de Medicina Interna. Desde 2014
 Agenda

Primera Parte Segunda parte

• Oncogenes • Tipos y clasificación
• Vías de activación de tumores
tumoral
• Vías de señalización
• Apoptosis
 Oncogenes y genes supresores:
Aceleradores y frenos del camino al cáncer
• Célula normal a célula maligna = mutaciones
de genes = oncogenes
• Cientos de proto-oncogenes => oncogenes
• Oncogenes dominantes= le confieren
mutaciones al cáncer
• Genes supresores de tumores= le restan
mutaciones al cáncer
 Identificación de oncogenes
dominantes activados

• Translocación
• Amplificación
• Mutaciones puntuales
Modelos clásicos de cáncer
experimental
 Retrovirus y transfecciones

• «Virus tumorales RNA»

• Capturados del genoma viral.
• Inserción de mutágenos en animales.
• Transfección.
1.- Translocaciones cromosómicas
• Involucran a Ig y genes de receptores de
células T
• Son marcadores de detección de enfermedad
residual y recurrencia
• Son activados por dos vías:
– Creación de genes de fusión.
– Desregulación de su expresión
 Creación de genes de fusión
• Unir dos partes de cromosomas que
normalmente están separados en una misma
lectura traslacional lo que resulta en una
nueva proteína.
• Ejm: la fusión BCR-ABL, 9 y 22, t(9;22)
cromosoma filadelfia.
• Codifica la proteina BCR – ABL la cual
desregula la actividad cinansa de tirocina.
• Leucemia mieloide crónica y otras leucemias.
 Otras traslocaciones por fusión de
cromosomas
• Sarcoma de Ewing= EWS (22)+ FLI-1 (11)
• Rabdomiosarcoma alveolares= PAX3 + FHK4
• Cáncer de próstata= TMPRSS2 + ETS y ETV1 +
ERG
 Desregulación en la expresión
• No se altera la proteína, ej.: translocación del
Linfoma de Burkitt, se genera el oncogen MYC
en el cromosoma 8 que se une a los genes de
Ig, cromosoma 12,2 y 22.
• Desregula la expresión de MYC que controla la
transcripción de Ig.
• Otro ej. CCND1 que compromete la proteína
ciclina D1 ( linfoma de células del manto) y
BCL-2 ( linfoma Folicular)
 Inversiones de cromosomas
• Crean nuevas proteínas con partes del mismo
cromosoma.
• Ej.: Inversión de cromosoma 2 que fusiona al
gen ALK con gen EML4, en cáncer de pulmón.
 2.- Amplificación de DNA
• Incremento del número de copias de un gen
• Se identifica por NGS, FISH, IHQ.
• Ej.: HER2 para cáncer de mama, MYCN para
neuroblastoma.
 3.- Mutaciones puntuales
• Mientras los genes de cáncer pueden
inactivar la función de proteínas otros puede
activar oncogenes dominantes.
• Ej.: KRAS en cáncer de colon y EGFR en cáncer
de pulmón.
• Utilidad del NGS.
 Identificación de genes de supresión
tumoral inactivados
• Son genes relacionados con cánceres familiares.
• «Pérdida de Heterocigosidad» pérdida o
mutación del alelo generada por una copia
mutante de un gen de supresión tumoral.
• EJ: RB1= Retinoblastoma
• BRCA1= cáncer de mama
• T53= varios tipos de cánceres
• La perdida de un solo alelo basta para contribuir
a la progresión neoplásica.
 Puntos claves
• Proto – oncogenes son genes normales celulares
que pueden ser convertidos en oncogenes por
mutaciones o por mecanismos epigenéticos.
• Oncogenes dominantes codifican proteínas que
son activadores tumorales por lo mecanismos de
amplificación, mutaciones puntuales y
translocaciones.
• Genes de supresión tumoral son oncogenes
recesivos que son inactivadores tumorales.
 Funciones celulares de oncogenes y
genes supresores de tumores
• Proto- oncogenes = función normal o proceso
biológico.
• Oncogenes dominantes = Vías de señalización
celular encargadas de la división celular.
• Genes supresores= Vías de señalización y en la
reparación de DNA.
 Vías de señalización mitogénicas
• La división celular está comandada por las vías
de señalización que son estimuladas por
factores de crecimiento que se unen a los
receptores de superficie celular.
• Estas vías cuentan con proto-oncogenes a los
largo de la vía de señalización.
• TKI->fosforilación->transmite señal cascada
abajo por las vías: PI3K, MAPK, cABL, RAS
Oncogenes:
FOS
JUN
MYC
 PTEN

Apoptosis
Crecimiento celular
Metabolismo celular
 Cinasas mitógenas blanco en el
tratamiento del cáncer
• Terapia blanco:
• HER2= cáncer de mama
• BCR-ABL= en LMC
• EGFR= cáncer de pulmón, colon y de CyC
• BRAF= melanoma
• PI3K= LLC y linfoma de células del manto
( Idelalisib, ibrutinib)
• Ahora en auge NGS
 Control del ciclo celular
• 4 fases que coordinan el crecimiento celular,
replicación y división.
• G1 es un período de crecimiento entre mitosis y
la fase de síntesis, aquí la célula se prepara para
la replicación.
• Fase S, es el período de síntesis de DNA, la célula
duplica su contenido genómico.
• Fase G2: es el segundo período de crecimiento
celular.
• Fase M: Los cromosomas son segregados a las
células hijas y ocurre la división celular.
 Control del ciclo celular
• Las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs)
« orquestan» la división celular.
• Subunidad catalítica
• Subunidad regulatoria
• El más conocido es el pRb (En la fase G1)
Gen de Ciclcina D1 CCND1= adenomas paratiroideo
Linfomas de celulas del manto
Gen ciclina E CCNE1= cáncer de ovario
Mutación CDKs4=melanoma familiar
CDK4/6=cáncer de mama y cánceres hematológicos
Locus CDKN2A = Glioblastomas, colon y pulmón
Mutación Rb = CPCNP, cáncer de vajiga y otros
 Apoptosis

BCL 2 T(14;18)= Linfoma folicular

Perdida de TP53= perpetua a la célula.
Interactua con PI3K, BCL2, FOXo, FNKappaB y p53
 Puntos claves
• Las vías de señalización mitogénica cuenta en
general con varias activaciones de proto-
oncogenes. Muchas de estas proteínas son
cinasas de tirocinas que pueden ser blancos
clínicos.
• Los genes que regulan la división celular están
comúnmente mutados en las células
cancerígenas.
• Muchas mutaciones oncogénicas, afectan las
respuestas apoptóticas normales.
DeVita, Hellman and Rosenberg´s Cancer: Cancer, Principles & Practice of Oncology, 10a. Edición, 2014
DeVita, Hellman and Rosenberg´s Cancer: Cancer, Principles & Practice of Oncology, 10a. Edición, 2014
 NSCLC disease evolution:
molecular pathology becomes a factor

Afatinib (EMA)5

Crizotinib (FDA)3 Erlotinib (FDA)3

ALK rearrangements identified4 Erlotinib (EMA)5 Afatinib (FDA)3

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

EGFR mutations identified2 Gefitinib (EMA)5 Crizotinib (EMA)5 Ceritinib (FDA)3

Erlotinib (FDA) for
EGFR unselected patients3 Gefitinib (FDA)3

Ceritinib (EMA)5

Osimertinib (FDA)3
ALK = anaplastic lymphoma kinase; EMA = European Medicines Agency; EGFR = epidermal growth factor receptor;
FDA = US Food and Drug Administration; NSCLC = non-small cell lung cancer.
See speaker notes for complete reference details.
1. NCCN Guidelines®. NSCLC. V1.2016. 2. Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139. 3. U.S. Food and Drug Administration. Available at: http://www.fda.gov.
Accessed October 13, 2015. 4. Solomon B, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:1450-1454. 5. European Medicines Agency. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/.
Accessed October 13, 2015.
 Gracias

• Cel: 73506255 • Twitter:@Enrique2914

• Mail: • Linkedln:
quique1804.jegn@gmail.com josé-enrique-gonzales-
nogales-267342120