CEREBRUM

Aprendizaje y síndrome de Down

Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Asesor Científico de la Fundación Síndrome de Down de Cantabria
e-mail: florezj@unican.es

Una vez que conocemos cuáles son los mecanismos fundamentales del cerebro
que contribuyen a que se produzca y se desarrolle el aprendizaje (Ver: Las
bases del aprendizaje), podemos adentrarnos a analizar cuáles son las
alteraciones que suelen ocurrir en el cerebro de las personas con síndrome de
Down, porque lo lógico es pensar que estas alteraciones serán las responsables
de las dificultades que observamos en el desarrollo y en el aprendizaje. De este
modo ampliamos lo que inicialmente se expuso en la página Qué pasa en el
cerebro.

No está de más recordar, una vez más, que cada persona con síndrome de Down
es diferente, y mostrará dificultades distintas en intensidad y en cualidad de las
de otras personas que también tienen síndrome de Down. Además, como en el
desarrollo del cerebro y en el aprendizaje intervienen no sólo el camino marcado
por el contenido genético propio de cada persona, sino también los múltiples
caminos trazados por el ambiente familiar, social y educativo, es fácil deducir que
el resultado final es enormemente variable y, en muchos aspectos, impredecible.

Otra observación importante. Cuando analizamos los cerebros de las personas

con síndrome de Down, apreciamos alteraciones que dependen de la edad.
Quiero decir lo siguiente: en el momento del nacimiento no se suelen apreciar
diferencias notables; suelen ser pequeñas cuando se compara estos cerebros con
los de los demás recién nacidos. Los tamaños son muy parecidos, el número de
neuronas y de sus conexiones también. Y sólo cuando se analizan al microscopio
se pueden apreciar sutiles alteraciones en algunas estructuras cerebrales que
indican una diferencia en el modo en que las neuronas están colocadas.

Pero conforme avanzan los primeros meses de vida, que es la época en que las
neuronas terminan normalmente de crecer y de conectar unas con otras bajo el
impulso impresionante de los estímulos que entran a raudales por los órganos de
los sentidos, es cuando empieza a notarse que el cerebro de los bebés con
síndrome de Down no se desarrolla con la misma intensidad y velocidad. Crece
menos, hay menos neuronas en algunas partes, las neuronas establecen menos
conexiones sinápticas porque presentan alteraciones en las espinas dendríticas
(figura1 A, B y C),

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A B

Figura 1. Esta figura muestra troncos d

los que salen pequeñas protrusiones que
para recibir terminaciones nerviosas
corresponden a un niño control de año y
y a otro niño de la misma edad con sín
largas y tortuosas (imagen A no encua
escasas (imagen C). Según Marín-Padilla.

Sus prolongaciones axónicas tardan más en rodearse de mielina. No es que esto

ocurra en todo el cerebro de manera generalizada y por igual sino en unos sitios
más que en otros. Y así, es frecuente que, conforme avanza la edad, veamos
alteraciones en el desarrollo de algunas circunvoluciones de la corteza cerebral y
de ciertos núcleos del cerebro y del cerebelo, como por ejemplo la circunvolución
superior del lóbulo temporal (figura 2) o el hipocampo (figura 3).

Figura 2. Muestra la circunvolu

de persona con síndrome de Do
normal. .

Figura 3. Muestra un corte de

(izquierda) y de otra con síndrom
el tamaño del hipocampo es me
Sylvester.

Como antes he indicado, no todos los niños (pues estamos hablando de lo que
ocurre en los primeros meses y años de vida) van a mostrar alteraciones en los
mismos sitios del cerebro y con la misma intensidad, por lo que habremos de
referirnos a las que se observan con una mayor frecuencia. Y no resulta difícil
comprender que, de acuerdo con el sitio del cerebro en que se manifiesten esas

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alteraciones, así serán las dificultades que apreciaremos en el desarrollo

psicomotor del niños, en su aprendizaje, etc.

Quiero decir lo siguiente: el desarrollo motor (grueso y fino: tono muscular,

movimientos, sentarse, gateo, ponerse de pie, andar, coger y manipular, etc.), el
desarrollo sensorial, el fijar la atención, las diversas formas de memoria, el
lenguaje, la habilidad para el cálculo, etc. dependen del funcionamiento
coordinado y selectivo de muy diversas y concretas áreas y núcleos del sistema
nervioso central. Por consiguiente, los problemas que veamos en el desarrollo de
cada niño dependerán de las alteraciones que se vayan generando a lo largo de
esa primera época de su vida.

Existen actualmente técnicas de exploración que permiten visualizar por dentro el

cerebro de una persona viva con inusitado detalle; un ejemplo es la resonancia
nuclear magnética de la que se muestra un ejemplo en la figura 4. Con estas
técnicas se ha determinado cuáles son los sitios del sistema nervioso central de
las personas con síndrome de Down que con más constancia e intensidad
muestran un tamaño menor que los de las demás personas. Estos sitios son los
siguientes, algunos de los cuales se aprecian en la figura 4.

- el hipocampo
- el cerebelo
- la corteza cingulada
- la corteza parietal inferior
- la corteza prefrontal
- la circunvolución temporal superior

Figura 4. Imagen de cerebro obtenid

persona con síndrome de Down (A) y o
ella se aprecia el volumen correspondien
(DLPFC), a la corteza orbitofrontal (OF
(ACG). Según Raz et al.

A B

Hay también otros sitios en los que pueden también existir alteraciones, pero son
más infrecuentes. Es posible que todos estos nombres que acabo de enumerar no
le digan nada porque desconoce cuál es la función que cumplen los sitios que
designan. Conforme vayamos analizando en páginas sucesivas los problemas que
surgen en las primeras etapas del desarrollo, iremos desvelando su función y
comprenderemos lo que va ocurriendo en el desarrollo del niño.

Antes de acabar este apartado, voy a hacer una breve reflexión. He indicado más
arriba que es en los primeros meses y años de la vida del niño cuando sus
neuronas terminan por desarrollarse y establecer sus conexiones, firmes y
estables, bajo el impulso de los estímulos que recibe. El bebé y el niño con

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síndrome de Down, a pesar de que sus neuronas puedan tener problemas para
desarrollarse y establecer sus conexiones, necesitan más que nadie de esos
estímulos, a pesar de que veamos que su desarrollo es más lento. Ése es el
extraordinario valor de la Intervención Temprana, de la que tienen cumplida
información en la página correspondiente; ella es la que aporta estímulos
intensos, constantes, adecuados a las necesidades de cada niño. Porque no se
trata de hacer una estimulación alocada, indiscriminada y agotadora, sino rica en
contenido, bien pensada y dirigida, aprovechando las múltiples oportunidades
que ofrece el entorno familiar.

Bibliografía

Flórez J. Patología cerebral y sus repercusiones cognitivas en el síndrome de

Down. Siglo Cero 30(3): 29-45, 1999.
Marín-Padilla M. Pyramidal cell abnormalities in the motor cortex of a child with
Down's syndrome. J Comp Neurol 167: 63-82, 1976.
Raz N et al. Selective neuroanatomic abnormalities in Down's syndrome and their
cognitive correlates: Evidence from MRI morphometry. Neurology 45: 356-366,
1995.
Sylvester PE. The hippocampus in Down's syndrome. J Ment Defic Res 27: 227-
236, 1983.

http://www.down21.org/salud/genetica/cromosoma21.htm

El cromosoma extra en el síndrome de Down o trisomía 21

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Puesto que el síndrome de

Down es la consecuencia
de la presencia de un
tercer cromosoma 21 –el
cromosoma extra–, o de
parte de él, en las células
del organismo humano,
existe un lógico interés
por conocer los genes que
se encuentran en dicho
cromosoma (figura 1

Figura 1. Cariotipo de una mujer con síndrome de Down, en el que se aprecian 3 copias
del cromosoma 21.


 La presencia de esa tercera copia provoca una sobreexpresión de los genes que
en él se encuentran, y ello crea un desequilibrio en el modo en que los genes
actúan para conseguir el desarrollo y funcionamiento normal de las células y del
organismo humano en su conjunto.

La actual investigación biológica sobre el síndrome de Down intenta comprender

las bases moleculares por las que la sobreexpresión de los genes del cromosoma
21 provoca las alteraciones fenotípicas propias del síndrome. Y para ello se guía
por los siguientes principios:

1. Los genes específicos del cromosoma 21 mostrarán efectos debidos a la

dosis de gen (gene dosage effect); es decir, al haber 3 copias de un gen en lugar
de 2, habrá un incremento de un 50% en los niveles de ARN y de proteína
derivados de cada gen (Kahlem et al., 2004; Lyle et al., 2004).
 


2. Al menos algunos de estos incrementos provocarán perturbaciones en las vías y

en los procesos celulares en los cuales los productos de estos genes
intervengan.
 


3. Estas perturbaciones, que quizá se sumen unas a otras, inducirán anomalías en

el desarrollo de diversos órganos, tejidos y sistemas del organismo; lógicamente,
la perturbación ocasionada en el cerebro será causa de los problemas cognitivos y
conductuales que caracterizan a la discapacidad intelectual del síndrome de Down.

A diferencia de lo que ocurre en otras formas de discapacidad intelectual en las

que el problema queda circunscrito a un único gen (mutación, supresión, etc.), el

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síndrome de Down presenta algunos elementos complejos que son específicos

suyos:

1. No hay, en principio, una función anómala del gen, o una falta de función; es
decir, la tercera copia del cromosoma 21 no aporta genes anómalos, equivocados,
afuncionales. Existe un exceso de copias de genes normales; pero, a decir verdad,
el incremento de actividad de cada gen normal es más bien modesto: 1,5 veces
más.
 


2. Sucede, sin embargo, que este incremento se extiende a un largo número de

genes, por lo que aumenta la probabilidad de que queden involucradas múltiples
vías y redes funcionales en las que los productos de estos genes intervienen, que
contribuyen a la actividad celular.


Secuenciación del cromosoma 21

En el año 2000, y como consecuencia de la investigación promovida por el

Proyecto Genoma Humano, se publicó la secuenciación prácticamente completa del
cromosoma 21 humano (Hattori et al., 2000). Este cromosoma mostró una
composición de 33,5 millones de pares de bases del ADN en su brazo largo y 285
mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente mayor a la del cromosoma 22.
En ese trabajo se calculó inicialmente la existencia de 225 genes (reales o
previstos).

La posterior investigación sistemática, realizada con técnicas de análisis más

preciso, ha incrementado el cálculo de genes en el cromosoma 21. En la actualidad
se han identificado 364 genes y modelos de genes. La mayoría de los nuevos
modelos de genes entran dentro de la categoría de genes de conservación mínima
(en el sentido evolutivo), es decir, son más específicamente humanos (Gardiner et
al., 2004).

La lista GDB incorporada en la página


 http://www.down21.org/salud/genetica/Genes_list.htm
 ofrece la descripción de
293 genes.

Anotación funcional de los genes del cromosoma 21

Se están realizando notables avances en el intento por conocer la anotación
funcional de todos estos genes del cromosoma 21, y por definir tanto sus
funciones moleculares como los procesos biológicos en los que intervienen. Para
ello se utilizan ampliamente los conocimientos derivados del análisis de los genes
en el ratón.

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En la actualidad, de los 364 genes humanos se ha comprobado la presencia de 291

en las regiones ortólogas del ratón; pero estas regiones no pertenecen a un único
cromosoma del ratón sino que se encuentran distribuidas en 3 regiones del
genoma murino:

Existen en el cromosoma 21 humano 170 genes codificadores de proteínas que

pertenecen al grupo llamado altamente conservados entre hombre y ratón, de
acuerdo con el criterio de que la mayoría de los exones codificadores muestran
una identidad superior al 70% y representan probables genes ortólogos. En
esencia, todos los genes de este grupo están identificados mediante la predicción
constante del exón codificador y EST empalmados. De estos 170, en 140 se puede
describir actualmente una asociación funcional a partir de un dominio o a partir del
estudio comparado de sus aminoácidos. La lista de estos 140 genes ortólogos y de
su anotación funcional ha sido publicada por Gardiner et al. (2003a) y se aprecia
en la tabla proporcionada por la Dra. Gardiner.

Por otra parte, de los 170 genes altamente conservados, se encuentran

representados 94 en el modelo Ts65Dn.

Otros 83 genes del cromosoma 21 humano son anotados como mínimamente

conservados; algunos pueden codificar marcos abiertos de lectura (open reading
frames: orf) cortos, o pueden ser candidatos para ARNs funcionales.

Actualmente se calcula que unos 97 genes de los 360 del cromosoma 21 son

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específicos de la especie humana, aunque quizá algunos de ellos sean específicos

de primates.

El análisis de los aproximadamente 140 genes ortólogos para hombre/ratón, antes

mencionados, en los que se ha comprobado la existencia de alguna asociación
funcional, demuestra que existen varios grupos o juegos de genes que participan
en vías o procesos celulares comunes. Por consiguiente, aun cuando la
contribución de las 3 copias de un gen sea modesta (1,5 veces más que en el
normal), al haber varios genes que participan en un mismo proceso puede haber
un efecto acumulado por la suma de lo que aporta cada uno de ellos, con
consecuencias finales significativas. 
 


Nuevos abordajes en el estudio de la relación genotipo-

fenotipo en el síndrome de Down

Uno de los métodos clásicos para desentrañar la correlación entre el genotipo y el

fenotipo del síndrome de Down es la utilización del animal transgénico,
especialmente el ratón. Esta técnica consigue incrementar la dosis de un gen
determinado en el animal, y se analizan las consecuencias de su sobreexpresión
(efecto dosis-gen) en cuanto al sitio de expresión, momento en que se expresa y
consecuencias sobre el desarrollo del animal y de su funcionamiento 
 (ver :
http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm).

Éste es un método ampliamente empleado y que, sin duda, permite avanzar en el

conocimiento de las causas que originan especiales rasgos fenotípicos del
síndrome de Down. Constantemente se publican estudios sobre transgénicos con
genes del cromosoma 21, por lo que referimos al lector a los listados bibliográficos
obtenidos de la literatura mundial que se recogen bimensualmente en este Portal:

 (ver:http://www.down21.org/salud/citas_bibiograficas/nuevo/listar_citas.asp)

Pero el mayor inconveniente que presenta la técnica del transgénico es que sólo se
utilizan 1 ó 2 genes para la sobreexpresión, mientras que en el síndrome de Down
la sobreexpresión es de múltiples genes. No es comparable por tanto lo que ocurre
cuando sólo 1 ó 2 genes actúan sobreexpresados en un ambiente en que todos los
demás se expresan de modo normal, que cuando actúan en un ambiente en que
todos los demás o una gran parte de ellos también lo están.

Este inconveniente es parcialmente superado por el uso de los ratones trisómicos,

en los que se consigue mantener una tercera copia de la región del cromosoma 16
que es ortóloga con el cromosoma 21 humano (figura 3). El modelo es imperfecto
por cuanto carece de otros genes del 21 que no están en el 16 del ratón sino en
los cromosomas 10 y 17, como se aprecia en la figura 2.

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 Se pretende dar un nuevo enfoque mediante el análisis de situación de una vía o

red en la que intervienen varios productos de genes del cromosoma 21. De este
modo, en lugar de analizar el comportamiento de un único producto se analiza
cómo se comportan los productos finales de esa vía, porque ello nos dará las
claves de cómo se comportan integradamente cada uno de los elementos que en
ella intervienen.

He aquí algunas de las vías funcionales en las que intervienen varios productos de
genes del cromosoma 21 (Gardiner et al., 2004; Roizen y Patterson, 2003):
 
 -
Procesamiento de ARN: 7 genes
 - Vía del proteasoma: 4 genes
 - Metabolismo
monocarbonado y metilación: 7 genes
 - MAP-quinasa y vía del calcio /
calcineurina: 14 genes
 - Factores de transcripción: 14 genes
 - Adhesión celular
y unión intercelular: 8 genes
 - Generación de energía en mitocondrias y
metabolismo de las especies de oxígeno reactivo: 14 genes

Bibliografía
Galdzicki Z, Siarey RJ. Understanding mental retardation in Down’s syndrome
using trisomy 16 mouse models. Genes, Brain and Behavior 2003; 2: 167-
178.
 Gardiner K, Fortna A, Bethel L et al. Mouse models of Down syndrome: how
useful can they be? Comparison of the gene content of human chromosome 21
with orthologous mouse genomic region. Gene 2003a; 318: 137-147.
 Gardiner K.
Predicting pathway perturbations in Down syndrome. J Neural Transm 2003b;
(Suppl 67): 21-37.
 Gardiner K, Davisson, MT, Crnic LS. Building protein
interactions maps for Down’s syndrome. Briefings in Funct Genomics and
Proteomics 2004; 3: 1-15.
 Hattori M, Fujiyama A, Taylor AD et al. The DNA
sequence of human chromosome 21. Nature 2000; 405: 311-319.
 Kahlem P,

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Sultan M, Herwig R et al. Transcript level alterations reflect gene dosage effect
across multiple tissues in a mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004;
14: 1258-1267.
 Lyle R, Gehrig C, Neergard-Henrichsen C, Deutsch S,
Antonarakis SE. Gene expression from the aneuploid chromosome in a trisomy
mouse model of Down syndrome. Genome Res 2004; 14: 1268-1274.
 Reeves
RH, Baxter LL, Richtsmeier JT. Too much of a good thing: mechanisms of gene
action in Down syndrome. Trends Genet 2001; 17: 83-88.
 Roizen NJ, Patterson
D. Down’s syndrome. Lancet 2003; 361: 1281-1289.


 Para mantener la actualización bibliográfica

Constantemente están apareciendo nuevas aportaciones sobre la anotación de los
genes del cromosoma 21. Para seguir la bibliografía mundial, puede consultar la
actualización de las citas bibliográficas
en:
 http://www.down21.org/salud/citas_bibiograficas/nuevo/listar_citas.asp

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