Dolor crónico (4 de abril)
El dolor se define básicamente como una
experiencia sensorial y emocional desagradable
asociado a un daño tisular real o potencial. Hasta
ahora han entendido que el dolor es un daño tisular,
sin embargo hay gente que aparentemente sin daño
celular tiene dolor, implica una respuesta
neuroquímica de mucha complejidad, cuando hay
dolor es una experiencia y no sólo una sensación, y
la mayoría de nosotros cuando lo experimentamos
tenemos la reacción impulsiva de escapar.
Tenemos que recordar que cualquier terminación
nerviosa va hacia la medula y tenemos una asta
anterior y una posterior y el ganglio de la raíz
dorsal, que es un intermediario y va a comunicar
hacia la periferia y hacia el sistema para hacer
sinapsis aquí, sin embargo quiero que rescaten de
nociceptores:
Estos receptores de daño hay los tipos:
! tipo A: van a ser de tipo mecánico de alto
umbral, unimodales y solamente van a
responder si hay un gran pinchazo, un pellizco,
algo muy fuerte
! tipo C pueden ser mecánicos, térmicos o
químicos y son polimodales.
Todos estos receptores van a tener un mecanismo de
transmisores, mecanoreceptores, receptores
químicos como la capsaicina, o receptores de ATP
que van a ser los que captan el primer estimulo para
transmitirlo, por la vía que les han comentado, el
impulso que lleva a la percepción del dolor, este
impulso va a viajar y va a llegar a las laminas de
Rexed 1 y 2.
esta imagen, que no solamente vemos tejido
nervioso sino que hay que tener presente que a estos
niveles también pueden haber una serie de células
que participan en el dolor: neuronas, astrositos y
algunas asociadas al sist. Inmunológico.
Entonces teniendo esto claro, debemos recordar que
una vez que ustedes quieren llegar a la medula
espinal hasta el asta dorsal, tenemos esta neurona
que tiene una fibra aferente con diferentes
terminaciones, las fibras α (mielinizadas y rápidas)
y fibras C (no mielinizadas y lentas) las que van a
responder en función de estímulos térmicos,
químicos o mecánicos, estas fibras detectan el dolor
porque poseen los receptores al daño.
¿y como empieza esto? Si partimos de la clase de
ayer podemos observar aquí que tenemos una fibra
con un estimulo dañino el cual va a transmitir hacia
el SNC (medula), pero si observamos aquí ocurre
algo muy particular; cuando hay un estimulo
dañino, no solamente se produce la inflación,
porque el sistema inmune podría estar contestando a
este nivel para sacarlo del contexto, sino que hay
una respuesta bilateral, es decir, el tejido nervioso
también va a liberar una serie de sustancias como
neuroquininas y sustancia p las cuales van a tener
efecto en los vasos sanguíneos, células del sistema
inmune, potenciando la inflamación. Entonces si
este fuera un dolor inflamatorio, ustedes dan un
fármaco que disminuya estos mediadores de la
inflamación y seguramente ese dolor irá
disminuyendo
1
¿Cómo clasificamos el dolor? # Esta es una
clasificación clínica:
! dolor neuropático
! dolor nociceptivo
! dolor mixto
dolor nociceptivo: algunos le llaman dolor
“fisiológico”, podría ser debido a inflamación,
después de una fractura, post operatorio, es
fisiológico solamente porque responde en función a
la alarma, porque no es fisiológico que te fractures o
que te operen, este seria el único “gancho” que yo
tendría para llamarle dolor fisiológico. Este dolor
nociceptivo esta causado por lesión al tejido
corporal.
En el dolor neuropático no están lesionados los
tejidos, sino que hay un daño a nivel del SN central
y periférico y, a veces, sin daño tisular real se
genera una respuesta si es a nivel central# post
accidentes cerebrales; o a nivel periférico #
neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigémino,
neuralgia diabética periférica, neuralgia post-
traumática y post-quirúrgica.
Y en el caso del dolor mixto tenemos # dolor
lumbar con radiculopatía, radiculopatía cervical,
dolor por cáncer y síndrome del túnel carpiano.
Entonces es difícil establecer en esos intermedios un
punto exacto, pero el dolor nociceptivo neuropático
debería quedarnos mas o menos claro que en el
nociceptivo hay una lesión a los tejidos y en el
nauropático mas bien al tejido nervioso, que es el
encargado de generar el estimulo del dolor.
Dolor Fisiológico
¿Cómo saber si el dolor es real? A veces los
pacientes simulan dolor, al examinarlos se saben
todos los síntomas a pesar de que no se les
encuentra nada, entonces es muy difícil establecer
los diagnósticos de dolor, puede haber algunas
cosas que te pueden orientar pero no necesariamente
siempre es así.
Tipos de Dolor:
Uno podría asociar el dolor a las siguientes clases,
podríamos hablar de dolor en dos términos
prácticos: el dolor agudo y el dolor crónico.
El dolor agudo se debe a una activación inmediata
de mecanismos nociceptivos, es de alarma y
normalmente esta limitado y adecuado a la lesión,
se acaba.
Mientras que el dolor crónico persiste luego de la
lesión, normalmente son síntomas de una
enfermedad mayor, no tiene la propiedad reparadora
del agudo y generalmente implica un compromiso
psíquico, genera molestia y uno a veces no le cree al
paciente que le duele, porque le das todos los
tratamientos biológicos, farmacológico,
psicológicos y le sigue doliendo.
Entonces uno podría relacionar este dolor crónico
con el dolor inflamatorio neuropático y el dolor
agudo se podría comparar con el dolor fisiológico
de alarma.
2

Si vemos el dolor fisiológico en esta imagen, quiere
decir que si tu tienes frío, calor, un cambio de pH o
un estimulo mecánico algunos de estos canales se
van a abrir, si alguno de ustedes les gustaría saber
cuales son ¬.¬ podríamos leer y darnos cuenta que
son algunos canales que lo que hacen es cambiar la
carga y generar un potencial de acción, activar tal o
cual dependiendo del estimulo y esto es el
mecanismo fisiológico. Interesa que tengamos el
Dolor Inflamatorio:
TRP, transient receptor potencial
channel,
TRPV1, TRPA1, TRPM8, TRPV3
ASIC, amiloride-sensitive cation
channel 2
P2X, ionotropic purinoceptor
P2Y, G-protein-coupled
pyrimidinergic receptor
concepto que no necesariamente un estímulo
estimula a todos estos receptores, sino que
normalmente alguno de ellos tiene una preferencia
por una vía. Esta es la razón de, por ejemplo,
cuando uno usa algún fármaco podría generar calor
al aplicarlo a alguna zona y este calor disminuir el
dolor.
(Lean esto… es probable que pregunte uno de los
canales)
3

Si queremos enfocarnos en el dolor de tipo
inflamatorio, aquí tenemos células del sistema
inmune, tenemos un tejido dañado. Cuando ocurre
inflamación se libera una serie de mediadores, aquí
tenemos radiquinica, NO, interleuquinas, pero
quiero notar uno importante: el factor de necrosis
tumoral α (TNFα), y toda esta zona inflamatoria va
a hacer lo mismo que lo anterior (no por un
estimulo termino ni de ácidos), sino que la
inflamación va a activar una serie de canales, que en
este caso es un poco mas complicada la cosa, pero
vamos a hacer que ingrese calcio, activar
proteinquinasas A/C y esto finalmente podría abrir
canales de voltaje y generar un potencial de acción.
¿Por qué vale la pena que un alumno de medicina
conozca este mecanismo? # Porque si alguno de
ustedes quisiera tratar un dolor inflamatorio se dará
cuenta que en este dolor es muy importante, por
ejemplo, la actividad de la ciclooxigenasa, podrían
funcionar también citoquinoquinasa A o el receptor
Dolor Neuropático:
Tumour necrosis factor-α (TNFα)
interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6),
nitricoxide (NO), bradykinin,
nerve growth factor (NGF)
COX2, cyclooxygenase2
B1/B2, bradykinin receptor
EP/IP, prostanoid receptor
ERK1/2, extracellular signal-regulated kinase½
Nav, voltage-activated sodium channel
PGs, prostaglandins
PKA/PKC, proteinkinase A/C
TrkA, tyrosine receptor kinase A
TRPV1, transient receptor potential channel.
de bradiquinina pero me interesa la ciclooxigenasa.
Esta enzima produce prostaglandinas las que se van
a unir a estos receptores de prostanoides los cuales
finalmente pueden activar vías de transducción y
genera potencial de acción. Si yo tomo una aspirina,
un diclofenaco o un AINES yo podría bloquear esto
y generar menos potenciales de acción y disminuir
el dolor inflamatorio, lo que es proporcional =P.
si pensamos que todos los dolores se quitan con
AINES, tendríamos que pensar que en dolores
inflamatorios tiene que estar esto presente, pero si
ustedes ven el anterior dolor, si se toman una
aspirina y los clavo con una aguja igual les va a
doler, porque el otro dolor no esta generando los
mismos mediadores, por lo tanto esto les deja una
gran explicación: cuando sean médicos no todo se
puede tratar con AINES porque dependerá del
mecanismo de la enfermedad y para esto sirve la
fisiopatología [^_^]
4
En el dolor neuropático también tenemos un
estimulo, tenemos el ganglio del asta dorsal y
tenemos la neurona donde haremos sinapsis, en este
caso la lesión no esta en la punta del dedo sino que
esta en la “fibra nerviosa”. Cuando ocurre este dolor
observamos que en este punto hay axones normales
(a) y axones dañados (b), cuando hay axones
dañados. Cuando hay axones dañados se produce
una reacción inmunológica (la gente que cree que el
sistema inmune no tiene que ver en el dolor
neuropático debería actualizar algunas cosas)
entonces tenemos mecanismos inflamatorios,
mediadores inflamatorios liberados por estas
células, en que destaca el TNF α y vamos a afectar
a este axón y afectamos esta vía: la neurona aferente
primaria, la neurona de segundo orden y si nos
damos cuenta, aquí tenemos una célula del sist.
Inmunológico la que va a generar una mayor
cantidad de mediadores inflamatorios (citoquinas)
las que van a tener efecto sobre la neurona aferente
primaria y sobre la secundaria, sensibilizándolas
para contestar más, haciendo liberar a la primaria
mas neurotransmisores y la secundaria tener mas
receptores para dichos NT, así que un estimulo
inocuo podría convertirse en un estimulo doloroso
porque la vía del dolor esta siendo ocupada debido a
la hiperactivacion por la vía inflamatoria.
Veámoslo clínicamente
! Hiperalgesia: es cuando tenemos una reacción
exagerada frente un estimulo (así como
alaraco!!!)
! Hiperalgesia Secundaria: La sensación
dolorosa se extiende a zonas perilesionales.
! Alodinia: este concepto es crucial en los
dolores de tipo crónico, porque disminuye el
umbral de dolor y un estimulo que es inocuo
normalmente, causa dolor. Imagínense que
doliera el solo hecho de soplar una zona de la
piel.
Neuromodelación:
Sabemos que los neurotransmisores participan en
esto, y tb sabemos que existe una modulación
endógena porque puede haber un sistema excitatorio
o inhibitorio que va a bloquear dicha transmisión.
Aquí tenemos algunos de los sistemas inhibitorios:
- GABA
- Catecolaminas
- Serotonina
- el opioide endógeno
son vías que son increíbles porque el sistema de
endorfinas, están implicadas en muchas cosas que
ahora es increíble creer que tiene esos efectos.
5
 Uno puede modular “fisiológicamente” porque tu
podrías tener una fibra aferente primaria (PAF)
que viene desde la punta del dedo, después está el
asta dorsal y esta neurona postsináptica que
tenemos aquí (PN) y podríamos modular la
descarga de esta fibra a esta neurona con una
neurona modulatoria que genera un
neurotransmisor que evita que se liberen NT
desde la fibra aferente, por lo tanto no hay
transmisión.

Otra posibilidad seria tener funcionando

perfectamente la fibra aferente primaria y la
neurona moduladora descendente no tenga un
efecto sobre esta, sino sobre la neurona post-
sináptica, cualquiera de las dos posibilidades
va a generar un bloqueo de la transmisión

Esta es una modulación normal.

Entonces desde la vía superior, si
tenemos una terminación nociceptiva con
cualquiera de estos transmisores.
Tenemos el asta dorsal, la terminación
que va a hacer sinapsis con este soma
que esta en la medula, que va hacia el
cerebro y aquí tú puedes tener NT como
el glutamato # el cual va a ser liberado y
va a actuar sobre una serie de canales y
enviara una señal hacia arriba

teoría de la compuerta: La idea es que una neurona inhibitoria al ser

estimulada cierra o abre la compuerta, permitiendo

6
que el sistema siga retroalimentando y controlando.
Yo creo que este sistema funciona, pero no explica
todo.
Finalmente la estimulación que va a un centro
superior y libera endorfinas que pueden bloquear la
compuerta,
Estimulación
Centro Superior
vías Centrales
Endomorfinas
Compuerta
podría ser que el sistema controle a través de una
serie de receptores de endorfinas, la llegada del
dolor.
dolor clínico patológico:
tenemos que tener en cuenta estos conceptos:
⇒ sensibilización periférica y central # no vamos
a contestar como una alarma, sino que estos
sistemas van a estar sensibilizados a nivel
periférico y central.
⇒ Acompañado por alodinia e hiperalgesia
⇒ Mediado por los fenómenos de modulación y
modificación.
modulación del sistema:
Son cambios reversibles en
la excitabilidad de estructuras tanto periféricas
como centrales mediadas por modificaciones post-
traduccionales de receptores y canales iónicos
activados por cascadas de señales intracelulares.
Si se dan cuenta la explicación final de algunos
dolores crónicos esta a nivel molecular, porque
pensemos en lo siguiente: la idea es que una
neurona va a tener las proteínas que su ADN le
permite codificar, y una neurona funcional va a
tener las proteínas que necesita en ese minuto.
Cuando esta neurona de la vía del dolor es alterada
por el ambiente, sensibilizada, seguramente activara
genes que no tenia activados o los hiperactivara
produciendo mas proteínas o canales o vías de
transducción, que finalmente harán que esta neurona
en lugar de contesta a un estimulo como “uno”
cuando la tocaba porque tenia un receptor, ahora
tiene 40 receptores y una sola señal podría hacer
que esta neurona, que sólo necesitaba para disparar
40, ahora con muchos mas receptores va a necesitar
un estimulo mucho mayor a nivel molecular.
Si tenemos esto claro, entendemos como se produce
el dolor neurapatico, porque si el sistema de
plasticidad de las neuronas esta mal dirigido se
pueden generar mas conexiones o mas receptores
que hiper-activan un sistema sensible, lo
sensibilizan tanto que se podría responden frente a
casi cualquier estimulo
modificación del sistema:
A largo plazo se puede usar
no solamente lo que tenias, sino que expresar
nuevos canales iónicos, nuevos receptores, nueva
estructura neuronal, más conexiones y esto es
prácticamente irreversible si lo continúas en el
tiempo
Neuroplasticidad:
modulación de la respuesta nociceptiva
Es la adaptación a los procesos nocivos
inmediatos o diferidos que generan modificaciones
en el asta posterior, aumento de la excitabilidad de
las neuronas del asta posterior u otros grupos y se
pierde especificidad y localización.
7
Es decir, como empiezan a conectarse sin querer
hacia los lados, estimulas un lado y como pasa cerca
el estimulo, tb responden.
Dolor Agudo, transducción en el Asta Dorsal
Entonces cuando hay un dolor cualquiera (dolor
agudo) tenemos una fibra y la neurona del asta
dorsal, básicamente se produce la despolarización,
obviamente ha entrado calcio para que los
microtubulos hagan que estas vesículas se fusionen
con la membrana para que libere los NT. Entonces
esta sustancia P o este glutamato van a ser liberados
y tenemos varias opciones:
! el glutamato va a poder actuar a nivel de los
canales α que son un tipo de los receptores de
glutamato y podríamos hacer ingresar sodio. El
glutamato tb podría activar un canal NMDA si
esto es más persistente y esto podría generar
una despolarización.
! La sustancia P se puede unir a su receptor (NK)
y genere una transducción de señal que genere
despolarización.

Esta activación superior

esta mucho mas
relacionada a la
hiperalgesia, alodinia o
sensibilización central, el
que genera a largo plazo
cambios

Esta respuesta es el
dolor agudo

Transducción en el Asta Dorsal

“Sensibilización”

Estos cambios van a tener efecto

sobre esta célula a largo plazo,
porque primero se va a modular y si
persiste este estimulo en el tiempo,
probablemente se va a modificar y
ya no va a tener la misma capacidad
de respuesta, sino mayor. Entonces
la sensibilización hará que cambie
la estructura de esta neurona,
haciendo que el ingreso y la
despolarización sea mas fácil y que
se generen una serie de canales que
permitan despolarización mas
rápidas, esto genera que un
estimulo muy pequeño de una
respuesta al dolor

8
Mecanismos medulares y dolor
crónico:
Cuando hay un dolor crónico tenemos
glutamato y sustancia P, vemos los
canales α, los canales NMDA, otros
receptores que van a generar un gran
ingreso de calcio, lo que puede
generar:
! activación de oxido nítrico
sinteasa la que genera una
retroalimentación para liberar
mas glutamato (es uno de los
mediadores capaz de realizar esto
a nivel de SNC, no es sólo es un
vasodilatador). activación de una
serie de quinasas las que pueden
fosforilar receptores y seguimos
en la misma secuencia y estamos
dándonos cuenta como se
sigue generando una serie de retroalimentación, ! Conexiones sinápticas alteradas en el asta
y producimos ácido araquidonico (AA), el dorsal.
cual viene como comunicador a este lado de ! Muerte celular de interneuronas en el asta
nuevo. Finalmente la activación de las quinasas dorsal debido a excitotoxicidad: si
puede llevar a: eliminamos estas neuronas moduladoras ya no
1) que la neurona muera; o 2) la transcripción tenemos el freno.
de genes que alteren toda la morfología. En
lugar de que sea una comunicación puede que Tenemos que tener claro que una fibra o vía no
tenga muchas ramificaciones y conexiones, cambia porque haya dolor repetido, sino porque
haciendo que este soma tenga mayor capacidad finalmente los estímulos receptores generan
de conexión de la que debería, entonces es una transducciones que alteran los genes y cambian la
neurona hiperalgésica. morfología de algunas de estas células.

Plasticidad dependiente de activación: Ejemplo # La alodinia:

“autosensibilizacion” # Aumento progresivo en la vía normal
respuesta del sistema al estímulo repetido.

Plasticidad dependiente de activación:

Winup # es a largo plazo, respuesta de neuronas
espinales a una estimulación repetida de fibras C,
con aumento del tamaño de los campos receptivos y
activación NMDA central. Se desarrolla en horas y vía injuriada:
puedes tener una hiperalgesia en ese minuto. Se pierde el control inhibitorio

Elementos de plasticidad neuronal en el dolor

patológico:

! Expresión de genes: regulación positiva de la

proteína del canal de sodio especifico de
neuronas y VR1.
! Cambio genotípico: SP, CGRP y factores
neurotroficos derivados del SNC de fibras
grandes mielinicas de tipo A y expresión del
receptor α-adrenérgico en axones.

9
 cambios en el tiempo post- estimulación
mientras mas tiempo pasa…días, semanas, meses y años… podría llevar a una remodelación del asta dorsal
***pregunta*** ¿con que fin hace esto el
organismo? # el dolor nos sirve para avisar,
entonces puede que el organismo se canse de
avisarnos y que hay un peligro duele y duele y se
preocupa de generar una neurona que nos diga
DUELEEE!!! y esta neurona se queda ahí y después
cualquier cosa le duele [¬.¬]
dolor neuropático (again =P)
! puede ser a nivel de SNC en el haz
espinotalámico o tálamo
! o en las fibras nerviosas # neuropatía
diabética, herpes zoster.
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL
DOLOR NEUROPÁTICO:
! Actividad patológica de los nociceptores y
axones lesionados. (hiperexcitabilidad, y dolor
evocado y espontáneo).
! La pérdida mantenida de Fibras C provoca
reorganización anatómica en el asta posterior
medular. (fibras largas mielínicas crecen e
invaden láminas nonociceptivas).
! Reacciones Inflamatorias en los troncos
nerviosos (actividad ectópica en Fibras
aferentes dolor espontáneo y alodínia)
! Aumento de la actividad del SNS (Liberación
de nuevos receptores)
! Cambios neuroplásticos a nivel central
Si observamos aquí, básicamente lo que pasa es que
un estimulo cualquiera va a cambiar la plasticidad
de estas vías, de tal manera que algo que antes no
hacia nada genera mayor cantidad de conexiones y
esto hace que se responda mas rápido e incluso sin
un estimulo “real”.
CAMBIOS MOLECULARES EN EL
DOLOR NEUROPÁTICO
! Acumulación y nueva expresión de
canales de Na+ en la periferia.
! Incremento de la actividad de la
subpoblación de receptores de
glutamato NMDA.
! Reducción de la inhibición
gabérgica.
+
! Cambios en la penetración de Ca2 en
las células, lo cual hace una respuesta
mayor.
10
DOLOR INFLAMATORIO:
Miren la cantidad de receptores y moléculas tienen que ver con dolor inflamatorio ¡¡¡
[o_o]!!!. (supongo que es sólo para que los miremos)
La idea es que todos estos mediadores pueden activar finalmente un impulso, pero
ocurre algo muy curioso, este dolor es más “fácil” de controlar porque en este dolor al
bloquear la liberación de un mecanismo inflamatorio, podría generar que no haya
potencial de acción. A diferencia del neuropático que no es una fibra la que recibe el
estímulo, sino que con el tiempo se ha reorganizado toda esa vía para que frente a
cualquier estimulo se produzca una respuesta

Vía Clásica de Transmisión del Dolor

Lo clásico de la vía fisiologica es que tiene sustancia
P, aminoácidos excitatorios y finalmente lo que va a
pasar es que van a generar un potencial de acción (acá
no funciona mucho el receptor NMDA)
En la visión clásica del dolor patológico ocurre
más o menos lo mismo, pero aquí el receptor
NMDA si funciona, lo que incrementa la
respuesta y esta es la explicación de que hay
mayor sensibilidad, se ha modulado más.

V/S

Dolor Patológico: Una nueva visión”

11