ESTUDIO DE COHORTE

1. Objetivos:

- Definir la población de estudio y periodo de tiempo

- Conocimiento de los métodos de frecuencia de enfermedad y asociación en
estudios longitudinales
- Comprensión de principales temas de validación
- Comprender las ventajas y limitaciones de este tipo de estudio
- Conocimiento de los principios de los estudios de intervención

2. Términos Claves:

Tipos de Cohorte, Efecto del trabajador sano, Tipos de población de referencia

3. Desarrollo del Tema:

3.1. Diseño básico

El estudio de cohorte, en población de trabajadores, es un diseño que entrega en

forma directa una evaluación del patrón de salud y enfermedad de dicha
población.

Su característica esencial es que se somete a observación una población

expuesta a cierta experiencia, que se cree origina alteración, y la aparición de
casos en esa población se compara con una población testigo que no estuvo
expuesta.

Los elementos comunes a todos los tipos de estudios de cohorte son: (1) la
identificación de la población en estudio, o cohorte, o de personas expuestas al
factor de interés; (2) la identificación de la población de control (población de
referencia); (3) el seguimiento de las cohortes en el tiempo, y (4) la comparación
de las tasas de enfermedad entre la cohorte y la población de referencia.

Al inicio del estudio, ningún miembro de la cohorte debe presentar la enfermedad

estudiada de acuerdo con los criterios de clasificación diagnóstica utilizados para
medir la enfermedad o muerte.

Dependiendo de la relación temporal del inicio del estudio respecto a la ocurrencia

del evento (o exposición al factor de interés), los estudios de cohorte se han
clasificado como: prospectivos y retrospectivos o históricos. También, los estudios
de cohorte pueden ser bidireccionales, es decir tanto retrospectivos como
prospectivos.

Preparado por Patricia Matus

Los estudios de cohorte histórica dependen de la disponibilidad de registros para
establecer exposición y resultado de ella. La validez del estudio dependerá de la
calidad de dichos registros.

En contraste en el diseño de cohorte prospectiva, es el investigador quien

documenta la ocurrencia de la aparición de la enfermedad o daño, en tiempo
venidero en la población en estudio, por lo que la exposición y resultado se
valoran de manera recurrente, y la calidad de las mediciones puede ser controlada
por los investigadores.

Dependiendo del tipo de población las cohortes pueden ser fijas o dinámicas. Las
cohortes fijas son aquellas que solo consideran el reclutamiento de población en
estudio en una fecha determinada por el investigador. Por ejemplo cohorte de
trabajadores ingresados durante 2004 a la ocupación en estudio. Cohortes
dinámicas son aquellas que consideran la entrada y salida de nuevos sujetos de
estudio durante la fase de seguimiento, por lo que el número de miembros puede
variar a través del tiempo.

3.2. Cohortes en estudios laborales

La morbilidad (en términos de incidencia) o la mortalidad de una cohorte expuesta

debe compararse con la de una cohorte de referencia que debe ser lo más
parecida posible a la cohorte expuesta en todos los aspectos relevantes, excepto
en la exposición, para estimar el riesgo relativo de enfermedad o muerte por la
exposición.

El uso de una cohorte similar, pero no expuesta, como población de referencia, es

siempre preferible a la práctica de comparar la morbilidad o mortalidad con las
tasas nacionales estandarizadas por edades, porque la población general no
cumple los requisitos para la validez de la comparación. La tasa de morbilidad
relativa estandarizada que se obtiene de esta comparación suele subestimar el
riesgo relativo real debido a la existencia de un sesgo en la cohorte expuesta que
impide la comparación entre las dos poblaciones. Este sesgo de comparación se
denominada “efecto del trabajador sano”.

Efecto del Trabajador Sano:

Es muy habitual que las cohortes de trabajadores presenten una tasa de mortalidad total
menor que la población general, incluso aunque se encuentren en situación de mayor riesgo
de mortalidad por ciertas causas como consecuencias de las exposiciones en el lugar de
trabajo. Este fenómeno llamado efecto de trabajador sano, refleja el hecho de que el estado
de salud de cualquier subgrupo de la población activa suele ser, en conjunto, mejor que el de
la población general, ya que ésta incluye tanto a los trabajadores como a todo tipo de
personas incapacitadas para trabajar como consecuencias de enfermedad o discapacidades.
La tasa global de mortalidad en la población general suele ser mayor que en la población
activa. La magnitud de este efecto varía según la causa de mortalidad.
Referencia: Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo

Preparado por Patricia Matus

Los estudios de cohorte, al igual que otros diseños epidemiológicos pueden estar
sujetos a sesgos. Además del sesgo específico para estudio con trabajadores
antes señalado, que es el sesgo de trabajador sano otros sesgos provienen de la
selección original de las cohortes de estudio (sesgo de selección); de la calidad de
la información (sesgo de información) y de la mala clasificación de la exposición o
del efecto estudiado (sesgo de mala-clasificación). Para una profundización sobre
el diseño, leer “Estudio de cohorte. Metodología, sesgo y aplicación” de Lazcano -
Ponce et al.

Las cohortes ocupacionales pueden clasificarse también en función de su base de

referencia:

− Una cohorte simple con una población de referencia externa: es el caso de

estudiar una cohorte de trabajadores y comparar con la población general. Leer
“Mortalidad por cáncer de pulmón en plomistas de una compañía de gas en
España” de Bruna P et al.

− Cohorte simple con un grupo de referencia interno: cuando la cohorte de

trabajadores expuestos se compara con trabajadores de la misma cohorte, pero
con menor o sin exposición. Leer “Lung Cancer in Railroad workers exposed to
diesel exhaust” de Garshick et al.

− Cohortes múltiples: cuando el estudio se repite en varias empresas o industrias.

Leer “Exposure to Silica mixed dust and cohort mortality study in tin mines:
exposure-response analysis and risk assessment of lung cancer” de Chen W et al.

− Estudio de cohorte con base poblacional: en este tanto la cohorte como la

población de referencia se generan a partir de una misma población. Leer “A 24
year cohort study mortality in slate worker in North Wales” de Campbell M et al.

El diseño de cohorte no sólo permite estudiar los efectos de las exposiciones

laborales (físicas, químicas o psíquicas) sobre la salud de los trabajadores,
también permite la evaluación de las medidas de intervención, sean éstas
preventivas o correctivas. A modo de ejemplo leer “Factores asociados a una
respuesta inadecuada a la vacunación contra la hepatitis B en personal sanitario”
de Tolosa MN et al.

Ventajas y desventajas de los estudios de cohorte

Ventajas:

− Permite establecer directamente la incidencia

− La exposición puede determinarse sin el sesgo que se produciría si ya se
conociera el resultado; es decir, existe una clara secuencia temporal de
exposición y enfermedad
− Permite estudiar exposiciones poco frecuentes

Preparado por Patricia Matus

 − Permite evaluar resultados múltiples (riesgos y beneficios) que podrían
estar relacionados con una exposición
− Menos afectos a sesgos potenciales que los estudios de casos y controles

Desventajas:

− Generalmente requieren de grandes muestras

− Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente cuando
se realizan de manera prospectiva
− El seguimiento puede ser difícil y las perdidas durante ese periodo pueden
influir sobre los resultados del estudio
− Los cambios de la exposición en el tiempo y los distintos criterios
diagnósticos pueden afectar a la clasificación de los individuos
− Las perdidas pueden introducir sesgos de selección
− Poco útiles para enfermedades poco frecuentes
− Pueden estar afectados por sesgos de información al estar influenciada la
identificación de la enfermedad por el conocimiento del estado de
exposición del sujeto
− Se deberá contemplar en la etapa de planeamiento el control de las
variables de confusión

3.3. Análisis de la información

La base del análisis de un estudio de cohorte es la evaluación de la ocurrencia de

un evento resultante del seguimiento en el tiempo, como consecuencia de haber
estado expuesto o no (grupos de comparación) a una determinada exposición
(factor de riesgo).

Por lo tanto es indispensable obtener del diseño información sobre la fecha de

inicio del seguimiento, fecha en que ocurren los eventos y fecha de término de la
observación. Además información completa de los datos de los sujetos
participantes, la escala de medición y el motivo de término del seguimiento
(pérdida, muerte, enfermedad u ocurrencia del evento en estudio).

La estrategia general de análisis del estudio comprende:

• Análisis Global de la cohorte:

− Calculo de los tiempo-persona de exposición
− Estratificación según el tiempo
− Calculo de tasas específicas por estrato
• Comparación con población de referencia
− Calculo de la mortalidad o morbilidad estandarizada (TME)
• Comparación con grupo de referencia interno
− Análisis crudo: cálculo de la razón de mortalidad (morbilidad)
− Estratificación
− Análisis multivariado

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 • Evaluación de la frecuencia de la enfermedad
• Evaluación del efecto (asociación)
− Análisis crudo
− Estratificación
− Modelamiento

Dependiendo del tipo de cohorte (única o comparación entre grupo expuesto y no

expuesto) y del tipo de información obtenida (solamente información del tiempo-
persona o información completa a partir de una cohorte sin pérdidas, ni
competencia de riesgos) los análisis estadísticos son distintos.

Cuando el estudio presenta pérdidas en el seguimiento (abandono, cambio de

domicilio, muerte por causa diferente al evento del estudio o agotamiento de los
recursos financieros) los tiempos de seguimientos de cada uno de los
participantes en la cohorte son desiguales. El análisis que se realiza es sobre la
base del tiempo-persona y sólo se puede medir la densidad de incidencia.

Densidad de Incidencia
Todos los casos conocidos que han ocurrido en el total de la cohorte durante la duración del
estudio, dividido entre las personas-años de observación de la cohorte total, por unidad de
tiempo. Es una medida de tasa.

Si la cohorte es cerrada, y se tiene información completa de todos los sujetos

seguidos se pueden calcular tanto la incidencia acumulada, como la densidad de
incidencia.

Incidencia Acumulada
Todos los casos conocidos ocurridos en la cohorte basal durante la duración del estudio,
dividido entre él numero de individuos enrolados en el estudio, por unidad de tiempo. Es una
medida de riesgo.

Si contamos con dos grupos (cohorte expuesta y no expuesta, o cohorte en

estudio y grupo de referencia). Se pueden calcular las razones entre las
incidencias.

El cálculo de la razón de incidencia acumulada o riesgo relativo se estima a

partir de la incidencia del grupo expuesto con relación a la incidencia del grupo no
expuesto, mediante la tabla tetracórica clásica:

EXPOSICIÓN
SI NO
EVENTO SI A B
NO C D

Preparado por Patricia Matus

 Razón de Incidencia Acumulada (RIA)

RIA = (a/a+c)/ (b/ b+d)

Donde:
a = Sujetos con la exposición que desarrollan el evento
b = Sujetos sin la exposición que desarrollan el evento
c = Sujetos con la exposición que no desarrollan el evento
d = Sujetos sin la exposición que no desarrollan el evento

Cuando nuestro estudio presenta pérdidas o corresponde a una cohorte abierta,

calculamos como medida de asociación la razón de tasas de incidencia o razón
de densidades de incidencia.

En este caso se cuantifica el tiempo-persona de seguimiento de cada sujeto, el

denominador cambia a una dimensión de tiempo (por ejemplo años-personas,
días-personas, horas-personas). Esto nos permite estimar la tasa de los casos
incidentes en una unidad de tiempo determinada. El cuadro siguiente indica el
análisis para estimar la razón de tasas de incidencia.

Razón de Tasas de Incidencia (RTI)

RTI = TI1/TI2
Donde:
Tasa de Incidencia en el grupo de expuestos (TI1) = sujetos con la exposición que
desarrollan el evento/tiempo- persona de seguimiento de los sujetos expuestos que
desarrollaron el evento.
Tasa de Incidencia en el grupo de no-expuestos (TI2) = sujetos sin la exposición que
desarrollaron el evento/ tiempo-persona de seguimiento de los sujetos no-expuestos que
desarrollaron el evento.

Este método permite realizar análisis cuando existe un cambio en el estado de

exposición, de tal manera que un mismo sujeto puede contribuir en el
denominador de los expuestos en un período y entre los no-expuestos en otro
momento. Situación que suele ocurrir durante la historia laboral de los
trabajadores.

Cálculo de la tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada

Este es uno de los análisis más ampliamente usados en los estudios

ocupacionales. Habitualmente el grupo no expuesto corresponde a una población
de referencia externa.

El numerador de la tasa se obtiene sumando el número de casos de la cohorte en

cada uno de los estratos.

Preparado por Patricia Matus

El denominador se obtiene multiplicando la tasa específica de casos en la
población de referencia por el número de años-persona de la cohorte. El
denominador de la razón de mortalidad representa al número de casos que
habrían ocurrido en la cohorte si esta hubiera tenido la misma “experiencia” de la
población de referencia durante el período de estudio.

Luego se divide el número observado de casos en la cohorte por los esperados,

según la “experiencia” de la población de referencia.

Un ejemplo de estandarización:

Cohorte Población
de
(4)
(2) Referencia RMS =
Edad (1) Esperados =
Años- (3) (1) / (4)
Observado (2) x (3)
persona Tasa por
1000
40 -
3 1000 1.8 1.8 1.7
49
50 -
12 1200 2.5 3 4
59
60 -
75 3340 10.8 36.1 2.1
69
70 -
50 800 22.6 18.1 2.8
79
Total 140 59 2.4

Como corresponde a una estimación puntual interesa conocer su intervalo de

confianza.

El intervalo de confianza provee el rango de valores dentro del cual se espera

encontrar con una probabilidad dada (aquí se usará el 95%) el valor de la tasa de
mortalidad (morbilidad) estandarizada.

El Intervalo de confianza se puede calcular de la siguiente forma:

1) Se calcula el error estándar de la medición (EE):

EE = TME / (raíz cuadrada de los casos observados)

2) El Intervalo de Confianza de 95% se calcula:

IC (95%) = TME +/- (1,96 X EE)

En nuestro ejemplo:
EE = 2.4 /11.83 = 0.20

Preparado por Patricia Matus

 IC (95%) = 2.00 – 2.6

La tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada es de 2.4 (IC 95% 2.00 - 2.6).

Cálculo de la razón mortalidad (morbilidad) (RM)

Debido a los problemas asociados con el efecto de trabajador sano en los estudios
que usan población externa de referencia, cada vez se usa más un grupo interno
identificado dentro de la cohorte de estudio.

El cálculo se hace directamente dividiendo la tasa obtenida en el estrato de interés

(población expuesta) por la del estrato de referencia (población de trabajadores no
expuestos, o menos expuestos).
Habitualmente se le calcula un test chi2 y el intervalo de confianza respectivo,
utilizando las siguientes estadísticas:

χ2 = Σ (ai – Nli Mli / Ti)2 / Σ Mli Nli N0i / Ti2

En donde:
Disposición de datos en un estudio de cohorte
No
Expuestos Total
expuestos
Casos A b M
Años –
N1 N0 T
persona

Var [ln(RM)] = Σ N0i2 (ai/ N1i2) / [Σ N0i (ai /N1i)]2 + 1 /Σbi

Los límites de Confianza con 95% pueden calculares siguiendo la formula:

RM = exp[ln(RM) ± 1.96 SQR1 Var[ln(RM)]

Otra alternativa es hacer un análisis de Mantel-Haenszel, cuando los estratos

tienen pocos datos y las tasas se vuelven inestables.

En éste caso las ecuaciones con las siguientes:

Var[ln(RRM-H) = [ΣM1iN1iN0i/ Ti2] / (ΣaiN0i/Ti) (ΣbN1i / Ti)

Límites de Confianza:
RRM-H= exp[ln(RRM-H) ± 1.96 SQR Var[ln(RRM-H)

Preparado por Patricia Matus

Análisis Multivariante

Muchas veces requerimos de evaluar el efecto de la variable en estudio

controlando variables de confusión (ver capítulo 10). Para tal efecto, podemos
realizar un análisis múltiple ajustando simultáneamente variables mediante la
regresión de Poisson.

La Regresión de Poisson es:

Siendo s el tamaño del intervalo. La media y la varianza de esta variable son ambas iguales a
λs. La variable está caracterizada por el parámetro λ (probabilidad de una ocurrencia en la
unidad de medida) y por el tamaño del intervalo s.
Un modelo de regresión para una variable de Poisson es un modelo que permite estudiar si
dicha variable depende, o no, de otra u otras variables. Si una variable de Poisson de
parámetro λ es independiente de otra variable X, se cumple λ=λ| X, por consiguiente, un
modelo de regresión es una función de λ en X que a través del coeficiente de X permite
investigar la relación anterior, y como en los modelos lineal y logístico, fácilmente
generalizable a más variables independientes.
Fuente: Abraira V. Métodos Multivariantes en Bioestadística. 1996.

Otra estrategia para el análisis es usar el análisis de supervivencia o sobrevida.

Esta estrategia permite el análisis de eventos frecuentes en poblaciones
pequeñas.

Análisis de Supervivencia o Sobrevida

Es el método estadístico que permite estudiar la ocurrencia de un evento dado, o el tiempo
entre la entrada a un estudio y un evento subsecuente.
Este evento puede ser el desarrollo de una enfermedad, la respuesta a un tratamiento, la
recuperación o la muerte.

4. Referencia Bibliográfica

- Checkoway H, Pearce N, Crawford-Brown DJ. Research Methods in

Occupational Epidemiology Oxford University Press, 1989.

5. Glosario de términos

Cohorte: población en estudio que va a ser seguida.

Cohorte dinámica: población en estudio que incluye trabajadores contratados,

dejaron el trabajo o murieron en períodos de tiempo variables.

Número esperado: Número de casos que habrían ocurrido en la cohorte de

estudio si ésta tuviera las tasas de la población de referencia.

Preparado por Patricia Matus

Grupo externo de referencia: Grupo de comparación de personas, distinto a la
cohorte en estudio, usualmente la población nacional o regional.

Cohorte fija: Población de estudio que incluye trabajadores contratados o

empleados en un período de tiempo puntual o un intervalo breve de tiempo
especificado.

Cohorte histórica: Seguimiento hasta el presente de una población

retrospectivamente seleccionada.

Grupo interno de referencia: Grupo de comparación seleccionado dentro de la

cohorte en estudio, usualmente se considera a los trabajadores menos o no
expuestos.

Años-persona: Unidad de tiempo de seguimiento; denominador de la tasa de

morbilidad; número de personas multiplicado por su tiempo de seguimiento.

Cohorte prospectiva: Seguimiento a futuro de una cohorte seleccionad en el

presente.

Tasa: número de casos nuevos (o muertes) dividido por los años - persona de
seguimiento.

Razón de tasas: razón entre tasas de poblaciones comparadas; usualmente grupo

expuesto divido por grupo de referencia.

Riesgo: la probabilidad promedio de desarrollar (o morir) una enfermedad durante

un período de tiempo especificado.

Población de referencia: Población que permite la comparación; usualmente los no

-expuestos.

Tasa estandarizada: Promedio ponderado de una tasa de un estrato específico, en

donde las tasas pueden ser la distribución de los tiempo-personas en la población
de expuestos, referencia u otra.

Preparado por Patricia Matus