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Controle do Ciclo Celular

Características
Controle Intracelular
Controle Intracelular

 Fase S
– Mecanismo que desencadeia a replicação do DNA

 Estudos com células humanas fusionadas

S G1 S G2 G1 G2
 Início da replicação

– Origens de replicação

 Estudo em
Leveduras

 Início da G1

 Complexo de
Reconhecimento da
Origem (CRO)

 Cdc6

– Proteínas Mcm

 Complexo Pré-
replicativo (pré-RC)

 Ativação da S-Cdk
 S-Cdk
– Inicia a replicação;

– Impede re-replicações

 Dissociação da Cdc6 do pré-RC

 Dissociação do pré-RC

 Fosforilação e consequente ubiquitinação da Cdc6 pelo


complexo SCF

 Fosforilação de algumas proteínas Mcm

– Sua atividade permanece alta durante a fase G2 e início da


mitose

– A M-Cdk também fosforila a Cdc6 e Mcm durante a mitose.

– A G1/S-Cdk induz a exportação da Mcm para fora do núcleo.


 Fase M
– Ativação da M-Cdk

 Acúmulo de M-Ciclina (ciclina B em vertebrados)

– Síntese de M-ciclina é constante em embriões

– Aumenta durante G2 e M – Aumento da transcrição

– Forma complexos M-Cdk que se acumulam no estado:

 Cdk fosforilada pela CAK

 Cdk Inibida pela Wee1

 Final da fase G2

– Ativação da fosfatase Cdc25

 Pólo-quinase e M-Cdk

 M-Cdk inibe Wee 1


 Ativação da M-Cdk envolve uma
retroalimentação positiva
 Ponto de checagem da replicação do DNA
– Bloqueio da ativação da M-Cdk em caso de erro
na replicação do DNA
 Inibição da fosfatase Cdc25

 M-Cdk
– Responsável por quase todos os eventos do
início da mitose:
 Reunião do fuso mitótico e ligação dos cromossomos no
fuso

 Rompimento do envelope nuclear


 Condensação dos cromossomos

– M-Cdk ativa o complexo condensina

 Reorganização dos microtúbulos

– M-Cdk fosforila proteínas de regulação dos microtúbulos

 Coesão das cromátides-irmã

– Complexo de coesão

 Separação das cromátides-irmã

– Complexo Promotor da Anáfase (APC)

 Ubiquitina-ligase

 Destruição de proteínas mitóticas (proteólise)

 Alvo: Securina, que é inibidora da Separase


 Ponto de checagem da fixação do fuso
– Cinetocoro

 Cinetocoro mal fixado no fuso


– Bloqueio da ativação do Cdc20 – APC

– Sinalização – Mad2

 Finalização da Mitose
– Defosforilação nas proteínas que impediam a mitose

 Inativação da M-Cdk

 Ativação das fosfatases


 Fase G1
– Em células que não tem fase G1
 M-Cdk inativada pelo APC-Cdc20

 M-Cdk estimula a atividade do APC-Cdc20, logo:

 Inativação da atividade de APC

 Rápido acúmulo de M-ciclinas

– Em células que possuem fase G1


 Retardo da fase S: para crescimento e sinais extracelulares
 1º Mecanismo:
– Hct1-APC é inibido pela
M-ciclina

– Cdc20-APC inativa M-
ciclina (Hct1-APC 1
liberado)
 2º Mecanismo:
– Leveduras de brotamento

– Semelhante ao 1º mecanismo, no entanto:


 Atividade da M-Cdk fica estavelmente inibida em G1 por
um aumento na CKI (Sic 1) (proteína Cdk inibitória).

 CKI durante a mitose era inibida pela M-Cdk por


fosforilação e inibição do gene da CKI.
 Saída da fase G1 e entrada na fase S:
– Acúmulo de G1-ciclinas

 Não são inibidas por Hct1 – APC e pela CKI Sic1.

 Em animais: sinais extracelulares para proliferação celular.

– Aumento na atividade da G1-Cdk:

 Desencadeia transcrição dos genes da G1/S-ciclina

 Formação dos complexos G1/S-Cdk (Hct1-APC e Sic


resistentes):

– Entrada na fase S, transcrição dos genes da S-ciclina,


formação de S-Cdk.

– G1/S-Cdk e S-Cdk fosforilam e inativam Sic1 e Hct1-APC.


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 Mitose