Bernal Lara Nancy Nayeli

Grupo 1420
Fecha: 04/11/18

Metformin pathways: pharmacokinetics and

pharmacodynamics

La metformina es una terapia de primera línea para la diabetes mellitus tipo 2 y es

uno de los medicamentos recetados con mayor frecuencia en todo el mundo. Como
biguanida, la metformina reduce el plasma basal y el postprandial de glucosa. Se
puede usar como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos,
incluidas las sulfonilureas, los inhibidores de la α-glucosidasa, la insulina, las
tiazolidinedionas, los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas de la GLP-1. La
metformina actúa inhibiendo la producción de glucosa hepática, reduciendo la
absorción intestinal de glucosa y mejorando la captación y utilización de la glucosa.
Este resumen revisa brevemente la farmacocinética de la metformina y destaca los
genes que median las diversas respuestas farmacológicas al tratamiento con
metformina.

Farmacocinética

La metformina no sufre un metabolismo y se excreta sin cambios en la orina, con

una vida media de 5 a 6 horas.

El fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, incluidos el intestino,

el hígado y el riñón, mediante transportadores de cationes orgánicos. Existe una
gran variabilidad interindividual en la farmacocinética de la metformina, medida por
las diferencias en la concentración plasmática de metformina en estado estable que
oscila entre 54 y 4133 ng / ml. La absorción intestinal de metformina puede estar
mediada principalmente por el transportador de monoamina de membrana
plasmática (PMAT, codificado por el gen SLC29A4), que se expresa en el lado
luminal de los enterocitos. OCT3 (gen SLC22A3) también se expresa en el borde
en cepillo de los enterocitos y puede contribuir a la captación de metformina.
Además, la OCT1 (gen SLC22A1), que se expresa en la membrana basolateral y el
citoplasma de los enterocitos, puede facilitar la transferencia de metformina al
líquido intersticial. El papel de OCT1 y OCT3 en el transporte intestinal de
metformina aún no se ha definido.

La captación hepática de metformina está mediada principalmente por OCT1

(SLC22A1) y posiblemente por OCT3 (SLC22A3). Ambos transportadores se
expresan en la membrana basolateral de los hepatocitos. En ratones deficientes en
Oct1, la concentración de metformina hepática en el hígado es significativamente
más baja que en los ratones de control, lo que sugiere que el OCT1 es esencial para
la captación hepática de metformina.

MATE1 (SLC47A1) es altamente expresado en el hígado, riñón y músculo

esquelético y puede contribuir a la excreción de metformina tanto del hígado como
del riñón. Sin embargo, el papel de MATE1 en la secreción hepática ha sido
cuestionado, ya que la excreción biliar de metformina parece ser insignificante en
humanos.

La captación de metformina de la circulación en las células epiteliales renales es

facilitada principalmente por OCT2 (gen SLC22A2), que se expresa
predominantemente en la membrana basolateral en los túbulos renales. La
excreción renal de metformina de la célula del túbulo a la luz está mediada a través
de MATE1 (SLC47A1) y MATE2-K (SLC47A2). MATE1 y MATE2-K se expresan en
la membrana apical de las células del túbulo proximal renal, y los estudios en
individuos sanos sugieren que contribuyen a la excreción renal de metformina. La
OCT1 también parece expresarse en dominio apical y subapical de los túbulos
proximales y distales del riñón, y puede desempeñar un papel importante en
reabsorción de metformina en los túbulos renales.

Dado que la metformina no se metaboliza en el hígado, las interacciones

farmacológicas a través de la inhibición de los transportadores de metformina (OCT
y MATE) son clínicamente relevantes. También es probable que los polimorfismos
genéticos en estos genes transportadores tengan un impacto directo en la
farmacocinética y la variabilidad de la metformina en las respuestas farmacológicas.
Recientes estudios de interacción farmacológica sugieren que los inhibidores de la
bomba de protones inhiben la captación de metformina in vitro mediante la inhibición
de OCT1, OCT2 y OCT3. Los fármacos antidiabéticos orales repaglinida y
rosiglitazona también inhibieron el transporte de metformina mediado por OCT1 in
vitro.

Farmacodinamia

Funciona principalmente al suprimir la producción excesiva de glucosa hepática, a

través de una reducción en la gluconeogénesis. Otros efectos potenciales de la
metformina incluyen un aumento en la captación de glucosa, un aumento en la
señalización de la insulina, una disminución en la síntesis de ácidos grasos y
triglicéridos y un aumento en la β-oxidación de ácidos grasos. La metformina
también puede aumentar la utilización de glucosa en los tejidos periféricos y
posiblemente reducir la ingesta de alimentos y la absorción intestinal de glucosa.
Como la metformina no estimula la secreción de insulina endógena, no causa
hipoglucemia ni hiperinsulinemia, que son efectos secundarios comunes asociados
con otros fármacos antidiabéticos.

La administración de metformina da como resultado la fosforilación y activación de

la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el hígado, que a su vez puede
conducir a diversos efectos farmacológicos, incluida la inhibición de la síntesis de
glucosa y lípidos. Un grupo separado también concluyó que la metformina inhibe la
gluconeogénesis hepática a través de la regulación de SHP dependiente de AMPK.
La AMPK fosforilada también activa SiRT1 y aumenta la expresión de Pgc-1a
(codificada por el gen PPARGC1A) en el núcleo, lo que lleva a la activación posterior
de la biogénesis mitocondrial. La metformina interrumpe la coactivación de PXR con
SRC1, lo que resulta en la regulación a la baja de la expresión del gen CYP3A4.
Finalmente, el AMPK activado produce un aumento en la captación de glucosa en
el músculo esquelético al aumentar la actividad de translocación de GLUT4
(codificada por el gen SLC2A4). El efecto farmacológico general de la activación de
AMPK en el hígado incluye la estimulación de la oxidación de ácidos grasos con
inhibición de la síntesis de colesterol y triglicéridos. Los efectos periféricos incluyen
la estimulación de la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa en el
músculo esquelético, así como un aumento sistémico de la sensibilidad a la insulina.
Algunos estudios en población han demostrado que la metformina se asocia con
una reducción significativa de la neoplasia en múltiples tipos de cáncer (cáncer de
mama y próstata, en particular).

Farmacogenomica

Varios estudios han reportado asociaciones entre las variaciones genómicas de los
transportadores de metformina y su farmacocinética y respuesta, y algunos han
explorado el papel de los genes / variantes farmacodinámicos en la eficacia de los
fármacos. Sin embargo, la relevancia clínica de estas variantes aún no se ha
establecido en estudios a gran escala. Actualmente, no se está utilizando un
predictor genético validado en la clínica.

Además de la farmacocinética, se han realizado varios estudios que examinan el

papel de las variantes genéticas en la farmacodinamia y la respuesta de la
metformina. A pesar de tener un efecto en CLr, los polimorfismos genéticos bien
establecidos de OCT1 y OCT2 que alteran la disposición de la metformina no
explican suficientemente la amplia variación en la eficacia clínica. Un estudio
farmacocinético en voluntarios sanos mostró efectos clínicos significativos de las
variantes de función reducida OCT1 (R61C, G401S, 420del y G465R), causando
una respuesta deficiente a una prueba de tolerancia a la glucosa. Un estudio in vitro
mostró que OCT3 (gen SLC22A3) también puede desempeñar un papel en la acción
terapéutica de la metformina. Los inhibidores de la OCT, como el ARN de horquilla
corta específico de la OCT3, redujeron significativamente el efecto activador de la
metformina en la AMPK en las células del músculo esquelético.

Aunque se han desarrollado muchos medicamentos nuevos para la DMT2, la

metformina todavía es ampliamente aceptada como terapia de primera línea debido
a su baja incidencia de eventos microvasculares y macrovasculares y sus efectos
beneficiosos sobre los lípidos plasmáticos y el peso corporal. No existe un predictor
genético validado para la respuesta de metformina o farmacocinética.