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Agonistas beta-adrenérgicos

capítulo 14
R. Vives, C. Fernández, P. Daroca

INTRODUCCIÓN TABLA I. Efectos de la estimulación adrenérgica

La adrenalina inyectable fue introducida por primera vez Estimulación α


como tratamiento del asma en 1903 por Bullota y Kaplan(1). En • Vasoconstricción
1924, la efedrina, con efectos similares a la adrenalina, fue uti- • Contracción útero
lizada como broncodilatador por Chen y Schmidt. • Relajación intestinal
En la década de 1930 se sintetizó el primer agonista selec- • Relajación uréter
tivo de los receptores β, la isopropilnoradrenalina (isoprenalina • Contracción dilatador pupila
• Inhibición secreción insulina
o isoproterenol). Se empezó a utilizar en el tratamiento del asma
unos 10 años antes de que se estableciera por Ahlquist la dife- Estimulación β1
renciación entre α y β receptores adrenérgicos(2). • Estimulación cardiaca
En la década de 1960 se sintetizó el metaproterenol, eficaz • Efecto cronotrópico
por vía oral y con un efecto más duradero. En la actualidad, se • Efecto ionotrópico
• Lipólisis
intentan sintetizar agonistas específicos de los receptores β2,
desde que Lands diferenciara los β receptores entre β1 y β2(3). Estimulación β2
La acción farmacológica de los fármacos adrenérgicos • Relajación bronquial
depende de su capacidad para estimular específicamente los • Relajación útero
receptores α o β, así como de la densidad de receptores en el • Relajación vaso músculo liso
• Estimulación músculo esquelético
órgano o tejido diana (Tabla I). Los receptores β se distribuyen
• Estimulación glucogénesis
en porcentaje diferente según del órgano del que se trate. Así,
• Estimulación NaK ATPasa
los localizados en el corazón son preferentemente del tipo β1,
mientras que los localizados en los bronquios lo son del tipo β2.
Los primeros aumentan la contractilidad y la frecuencia cardiaca, Son inactivados rápidamente in vivo por la enzima celular
mientras que los segundos producen broncodilatación. catecol-O-metil transferasa (COMT) y la sulfatasa en la pared del
Los agonistas β2 son los broncodilatadores mas efectivos de intestino e hígado. Ambas enzimas alteran la estructura hidro-
los que se dispone en la actualidad, siendo los fármacos más uti- xílica del anillo bencénico, con formación de un radical 3-metoxi
lizados en el tratamiento del asma. Los agonistas β2, de acción en el caso de la COMT y de un sulfato en el caso de la sulfatasa.
corta (βAAC), se utilizan para un alivio rápido de los síntomas. Los compuestos resultantes no tienen acción broncodilatadora.
Los agonistas β2, de acción prolongada (βAAP), se utilizan en La monoaminooxidasa (MAO) actúa también como enzima inac-
especial en el tratamiento del asma persistente moderada o grave, tivadora a nivel del carbono α de la cadena lateral.
asociados a los esteroides inhalados para el control del asma. Las modificaciones de la estructura molecular del núcleo cate-
colamina han permitido obtener diferentes fármacos antiasmá-
ESTRUCTURA MOLECULAR BÁSICA ticos. Estas modificaciones se llevan a cabo a nivel de los grupos
3,4-hidroxilo del anillo bencénico, que son necesarios para la
La estructura molecular básica de los fármacos agonistas acción de la COMT(4).
es el núcleo catecol. Es un anillo bencénico con grupos hidro- Existen dos vías fundamentales para modificar la estruc-
xilo en las posiciones 3 y 4 y una cadena lateral, con dos car- tura de los agonistas β2 (Figuras 1 y 2):
bonos (α y β) y un grupo amino en posición 1. Todos derivan de 1. Reposicionando los grupos hidroxilo, como es el caso del
una estructura similar a la adrenalina y, por tanto, se basan en metaproterenol, el fenoterol y la terbutalina, que los tie-
la estructura de la feniletilamina. nen colocados en las posiciones 3 y 5 (estructura resorcinol).
262 Agonistas beta-adrenérgicos

Terbutalina La estructura molecular de los agonistas β2 de acción pro-


HO longada (βAAP) (12 horas de efecto broncodilatador tras una
OH CH3
única inhalación) es diferente(9,10). La síntesis y desarrollo de los
CH CH2 NH C CH3 βAAP fue dificultosa. Primero se descubrió el salmeterol, un deri-
CH3 vado del salbutamol, pero más lipofílico debido a su cadena late-
HO
ral. Consta del anillo saligenina del salbutamol, que se une al
Resorcinoles
OH
sitio activo del receptor β2, acoplado a una larga cadena lateral
alifática que aumenta enormemente la lipofilia de la molécula.
HO
CH3 El formoterol es, químicamente, una fenoletanolamina sustituida
con formanilida. La longitud de la cadena lateral y la lipofilia
NH OH resultante del formoterol es intermedia entre salmeterol y sal-
OH butamol.
Fenoterol

Salbutamol CLASIFICACIÓN
CH3
HO CH CH2 NH C CH3 Se pueden clasificar desde diferentes puntos de vista, según
OH CH3 su estructura química (Tabla II), según su mecanismo de acción
CH2OH y según la duración de su acción.
Saligeninas
FIGURA 1. Modificación de la estructura de los agonistas β2. Estructura química
Se dividen en dos grandes grupos, los relacionados con el
2. Mediante la sustitución del grupo 3-hidroxilo por otro (estruc- grupo catecolamínico y los no relacionados con el grupo cate-
tura saligenina), como son los casos del salbutamol(5) del sal- colamínico.
meterol (con un grupo hidroximetilo)(6) o del formoterol (con
un grupo formilamino). Catecolaminas y compuestos relacionados
Estas modificaciones permiten una acción más prolongada Son análogos a las catecolaminas naturales. Se degradan
broncodilatadora, probablemente por una mejor disposición rápidamente por la COMT y monoaminoxidasa presentes en el
espacial. hígado y otros tejidos, por lo que tienen una vida muy corta y
El aumento de la selectividad de los receptores β2 se consi- muchas no son activas por vía oral. Son la adrenalina, efedrina,
gue incrementando el tamaño de la cadena lateral, de forma isoprenalina y hexoprenalina(11).
que, cuanto más voluminosa sea la sustitución más selectiva,
será el fármaco hacia los receptores β2. Epinefrina
En el caso de la isoetarina y del procaterol se ha añadido un La adrenalina ejerce su efecto por un mecanismo dual, esti-
etilo al carbono α. En el caso de la terbutalina(4) y salbutamol(7) la mulando los α y β receptores adrenérgicos. Es más efectiva por
modificación consiste en la sustitución del grupo isopropilo del vía sistémica y, sobre todo, está indicada en el tratamiento de la
isoproterenol y metaproterenol por un grupo butilo terciario. anafilaxia por vía intramuscular. Cuando se utiliza en aerosol
En el caso del fenoterol(8), se sustituye por el 4-hidroxiben- mediante inhaladores o nebulizadores el efecto es corto y con
cil. El aumento del tamaño de los grupos amino terminales pro- las dosis necesarias para producir broncodilatación pueden apa-
tege a los fármacos de la degradación producida por la MAO, recer efectos adversos cardiovasculares y en el sistema ner-
aumentando la duración de su acción(4). vioso central.

HOCH2 Salmeterol
OH

HO – CH – CH2 – NH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – O – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 –

H – C – NH
OH

HO – – CH – CH2 – NH – CH – CH2 – – OCH3

Formoterol
FIGURA 2. Estructura de los agonistas β2 de acción prolongada (βAAP).
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 263

TABLA II. Estructura química de los β2-adrenérgicos

Derivado R2 R3 R4 R5 RA RN1 RN2 RN3

Bambuterol -H R* O- -H -OR* -H H3C -CH3 -CH3


Bitolterol -H R* O- -OR* -H -H H3C -CH3 -CH3
Carbuterol -H H2NCONH- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3
Clenbuterol -H CL- NH2 -CL -H H3C -CH3 -CH3
Clorprenalina -CL H- -H -H -H H3C -H CH3
Efedrina -H H- -H -H -CH3 H- -H -CH2CH3
Fenoterol -H HO- -H -OH -H H3C- -H -CH2R*
Formoterol -H OHCNH- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*
Hexoprenalina -H HO- -OH -H -H H- -H -CH2CH2CH2R*
Isoetarina -H HO- -OH -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3
Isoprenalina -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH3
Mabuterol -H F3C NH2 -CL -H H3C- -CH3 -CH3
Orciprenalina -H HO- -H OH -H H3C- -H -CH3
Procaterol -CH=CHCONH- -HO -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3
Protokilol -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*
Reproterol -H HO- -H -OH -H H- -H -CH2CH2CH2R*
Rimiterol -H HO- -OH -H -CH2CH2CH2- -H -H
Salbutamol -H HOH2C- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3
Salmeterol -H HOH2C- -OH -H -H H- -H -CH2R*
Terbutalina -H HO- -H -OH -H H3C- -CH3 -CH3
Tulobuterol -H H- -H -H -H H3C -H CH3

Efedrina acción. Su efecto terapéutico es similar, igual que su cardiotoxi-


Se administra por vía oral y se inactiva rápidamente por la cidad, por lo que tampoco se utiliza hoy en día.
COMT. Es un broncodilatador débil que requiere dosis muy ele-
vadas para producir broncodilatación con lo que es fácil que apa- Fenoterol
rezcan efectos secundarios, como temblor, hipertensión y reten- Es un derivado del metaproterenol. Sus efectos inotrópicos
ción de orina. Aunque fue el primer β-agonista que se utilizó y cronotrópicos son similares a los del isoprotenerol y mayores
terapéuticamente, hoy en día no se utiliza. que los del salbutamol y terbutalina. Su utilización en forma inha-
lada por aerosol presurizado en dosis equivalentes muy altas
Isoproterenol estuvo relacionada con el aumento de mortalidad por asma ocu-
Fue el primer fármaco sintetizado para resistir su metaboli- rrido en Nueva Zelanda(11).
zación por la COMT. Se ha utilizado por vía inhalada y vía intra-
venosa. Su alta toxicidad cardiaca, incluso con dosis bajas, ha β2-agonistas selectivos de acción corta
desaconsejado su uso en el asma. Se cree que su cardiotoxici- Los agonistas β2 selectivos no están exentos de cierta activi-
dad pudo estar ligada al incremento de la mortalidad por asma dad β1, responsables de los efectos colaterales indeseables(12).
detectado en los años 1960 en el Reino Unido(11).
Salbutamol
No catecolaminas Es un simpaticomimético de acción directa y selectiva sobre
Son derivados de moléculas como el resorcinol, la saligenina los receptores β2. La administración por vía inhalada produce
y otras. Son más resistentes a la COMT y a la monoaminoxidasa, una rápida broncodilatación (5-15 minutos), que se mantiene
por lo que se administran por vía oral y tienen mayor vida media(11). entre 3 y 6 horas. Por vía oral actúa a los 30 minutos, alcanza
su máximo a las 2 horas, persistiendo hasta 8 horas. Igual que
Agonistas β2 no selectivos de acción corta la terbutalina, es bien tolerado. Puede utilizarse en aerosol dosi-
Metaproterenol métrico con liberación de 100 µg por inhalación, en solución
No es susceptible de ser metabolizado por la COMT y puede para nebulizador en dosis de 2,5-5 mg cada 6 horas, en solu-
utilizarse por vía oral, inhalada y parenteral. Es un derivado del ciones al 0,1%, 0,2% y 0,5% y en cápsulas o discos que con-
isoprotenerol, que tiene como ventaja su mayor duración de tienen polvo para inhalación (200 µg). Su uso en el asma está
264 Agonistas beta-adrenérgicos

indicado a demanda en dosis de 200 µg cada 4 ó 6 horas. Tam- de otros β2-agonistas selectivos. Es un agonista parcial de forma
bién pueden aplicarse 2 inhalaciones antes de la realización de que el aumento de dosis no se acompaña de incremento en el
ejercicio físico. En casos graves puede utilizarse la vía subcutá- efecto terapéutico pero sí en los efectos secundarios.
nea o im a dosis de 500 µg cada 4 horas si es necesario o la
administración iv lenta de 250 µg en una solución que contenga Formoterol
50 µg de sulfato. La vía oral apenas se utiliza hoy en día aunque Es un agonista β2-adrenérgico altamente selectivo. Se admi-
se puede administrar en forma de tabletas y jarabe a dosis de nistra por vía inhalada en aerosol o polvo. Su comienzo de acción
2 a 4 mg cada 8 horas. es tan rápido como el de salbutamol, persistiendo la broncodi-
latación durante 12 horas cuando se administra por vía inhalada
Terbutalina mientras que, por vía oral, la acción es similar a la de salbuta-
Es un fármaco β2 selectivo que puede administrarse por vía mol. La dosis habitual es de 12 µg dos veces al día. Es un ago-
oral, parenteral e inhalada. Es resistente a la metabolización por nista completo de forma que, al aumentar la dosis, aumenta el
la COMT y la MAO. Su administración en aerosol produce bron- efecto terapéutico aunque también los efectos adversos.
codilatación en 5 minutos y persiste hasta 3 horas. Por vía oral
comienza a actuar a las 2 horas y su efecto permanece durnte Acción farmacológica
4 a 8 horas. Por vía subcutánea actúa a los 5 minutos, persis- Basándose en su actividad y selectividad por los β2 recepto-
tiendo de 3 a 4 horas. Generalmente es bien tolerada sin pro- res, los fármacos adrenérgicos broncodilatadores pueden ser cla-
ducir efectos cardiovasculares adversos significativos. El efecto sificados en 5 grupos:
dosis limitante más importante es el temblor. Su uso en el asma 1. Fármacos no-selectivos. Actúan sobre receptores α y β (adre-
está indicado a demanda; existen aerosoles dosimétricos que nalina). Isoproterenol, considerado como una catecolamina
liberan 250 µg/dosis, recomendándose 2 inhalaciones cada 4 no selectiva.
ó 6 horas o 2 inhalaciones antes de realizar ejercicio físico. Exis- 2. Isoetarina, con una mayor selectividad β2 pero con una estruc-
ten también inhaladores de polvo (500 µg/dosis) y soluciones tura catecolamínica y, por tanto, corta duración de su acción
para nebulización (1%). El sulfato de terbutalina puede admi- que los hace ineficaces por vía oral.
nistrarse por vía subcutánea, intramuscular e intravenosa y tam- 3. Fármacos escasamente selectivos pero de larga duración de
bién existen preparados orales. acción por su estructura no catecolamínica y, por tanto, resis-
tencia a la acción de la COMT: metaproterenol y fenoterol.
β2-agonistas selectivos de acción larga 4. Fármacos selectivos β2. Estimulan los receptores β2. Son los
Son altamente lipofílicos. El formoterol actúa más rápida- más importantes. Acción prolongada y eficaces por vía oral
mente y es más duradero, mientras que el salmeterol se une con también y altamente selectivos de los β2 receptores, como
mayor afinidad al sitio activo del receptor(11). la terbutalina, salbutamol y procaterol. Son más eficaces a
nivel bronquial y con menor incidencia de efectos cardiovas-
Salmeterol culares, aunque ésta no puede ser absoluta ya que el cora-
Es también un broncodilatador de larga acción igual de selec- zón tiene un 20% de β2 receptores.
tivo que formoterol. Se diferencian en el hecho de que salme- 5. Altamente selectivos y de muy larga acción: salmeterol o for-
terol actúa a los 30-48 minutos. La respuesta máxima se obtiene moterol.
a los 180 minutos y el efecto persiste a las 12 horas. Se admi-
nistra por vía inhalada en inhalador presurizado o de polvo, Duración de la acción
siendo las dosis habituales 50 µg dos veces al día. Los efectos Según la duración de su acción, se pueden diferenciar en
adversos a las dosis terapéuticas habituales son similares a los cuatro grupos (Tabla III):

TABLA III. β2-agonistas


Rescate
M
a
Rápido inicio. Corta duración Rápido inicio. Larga duración n
Rápido Terbutalina inhalada Formoterol inhalado t
Salbutamol inhalado e
n
i
m
Inicio lento. Corta duración Inicio lento. Larga duración i
Lento Terbutalina oral Salmeterol inhalado e
Salbutamol oral Bambuterol oral n
t
o
Corta Larga
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 265

+ tor. Se trata de una estructura muy compleja que atraviesa en


- N+ extracelular
+ siete ocasiones la membrana celular, formando tres bucles fuera
+ y otros tanto dentro de la célula.
+ Los receptores β pertenecen a la superfamilia de los recep-
tores unidos a la proteína G y para su activación es imprescin-
VII dible la presencia de dicha proteína. Están compuestas por una
III VI
II V subunidad α que sirve como lugar de unión para los nucleótidos
I IV
de la guanina, y un dímero βγ. Basalmente, el guanosín difosfato
(GPD) está unido a la subunidad α pero, cuando se activa el recep-
- - + tor, se produce un desplazamiento por el GPT y la proteína G
+ es disociada en las subunidades α y β. La α es una guanosín
- + trifosfatasa que cataliza la hidrólisis del GPT con la consiguiente
+ activación de la adenilciclasa. Después, las dos subunidades vuel-
- ven a asociarse y el ciclo puede repetirse.
+ La función de los β2 receptores está en relación con su den-
COO- intracelular
sidad, que puede ser modificada por diferentes factores. La res-
FIGURA 3. Estructura β2-receptor.
puesta biológica es directamente proporcional al número de
receptores ocupados. Si disminuye el número de receptores dis-
1. De muy corta acción (1-3 horas). Incluye la adrenalina e iso- minuye la respuesta máxima del músculo liso y disminuye la sen-
proterenol. sibilidad del agonista.
2. De corta acción (4-6 horas). Se utilizan como rescate. Incluye La densidad de los β2 receptores puede ser alterada por:
al salbutamol y terbutalina. • Cambios en el índice síntesis/degradación de los receptores.
3. De duración intermedia (6-8 horas). El único utilizado es el Existe un gen polimorfo que regula y controla su síntesis y
procaterol. Es poco selectivo. su degradación por medio de un mecanismo de retroalimen-
4. De duración larga. Su acción se prolonga durante más de 12 tación regulador. No se sabe qué sucede cuando este meca-
horas. Incluye al salmeterol y formoterol. nismo se altera por la inflamación que se produce en el asma.
• Ciclo celular.
• Densidad y contacto entre células de los tejidos.
RECEPTORES β2 ADRENÉRGICOS • Regulación propia a través de fenómenos de desensibiliza-
ción.
Hace más de 60 años, Ehrlich afirmó un axioma: “Sólo las • Hormonas tiroideas.
moléculas ligadas eran activas”. El concepto se había acep- • Aumento del índice de transcripción por acción de los este-
tado como incuestionable. Los fármacos agonistas deberían aco- roides.
plarse/ligarse a otras moléculas que habrían de tener una estruc- • Autoanticuerpos circulantes frente a los propios β2 receptores.
tura tridimensional para complementarse. Se estaba definiendo
al receptor. El acoplamiento modificaría la membrana celular, se
activarían las enzimas y a continuación se pondrían en marcha MECANISMO DE ACCIÓN
las funciones celulares. Los estudios sobre los β2 receptores se
realizan: El mecanismo bioquímico de la acción de los agonistas β no
• Comparando las potencias que existen entre los diferentes ha sido clarificado por completo. Se sabe que inducen un
agonistas. aumento en la tasa de formación de 3’,5’-adenosín monofos-
• Estudiando la afinidad de los antagonistas. fato cíclico (AMPc) a partir del trifosfato de guanosina en pre-
• Por medio de los radioligandos. sencia de la adenilciclasa. El incremento del AMPc, capaz de acti-
• Por cromatografía. var varias proteín cinasas responsables de fosforilar proteínas
• Por anticuerpos monoclonales. específicas, pone en marcha reacciones en cadena que, final-
Los mapas peptídicos de los receptores β1 y β2 son casi igua- mente, conducen a la broncodilatación e inhibición de la libera-
les. Los β2 receptores tienen una estructura tridimensional de ción de mediadores característicos de las reacciones del tipo I.
características glucoproteicas, codificada por un gen, con una Clásicamente, se considera que las adenilciclasas dependien-
masa molecular entre 62.000 y 69.000 daltons. Su estructura tes de los receptores β están formadas por tres macromoléculas
secundaria es semejante a la de la rodopsina y es muy hidrofó- proteicas independientes:
bica. Consta de una estructura compuesta de 7 segmentos com- • La unidad de reconocimiento o receptor β.
puesto cada uno de ellos por 20 aminoácidos. Los sitios de unión • La unidad reguladora N con GPT.
se llevan a cabo a través de 7 tirosinas y 5 cisteínas (Figura 3). • La unidad enzimática C.
El receptor se encuentra ligado a una proteína G cuya con- Las dos primeras interaccionan entre sí, uniéndose después
formación es modificada por el efecto estimulante sobre el recep- a la unidad C catalizando la formación de 3’,5’-adenosín mono-
266 Agonistas beta-adrenérgicos

β-agonista males de experimentación, la exposición repetida a un alérgeno


β-receptor (1er mensajero) disminuye la densidad y la función de los β2 receptores.
Los mediadores inflamatorios participan activamente:
Ns • Las fosfolipasas disminuyen la densidad de los β2 receptores.
Ns GPT
αs • El PAF y leucotrienos B4 y C4 disminuyen la unión de los β2
βγ receptores.
Membrana • Las citocinas influyen en la expresión de los β2 receptores.
GPT αs
Adenil ciclasa La acción de estos mediadores sobre la actividad de los β2
receptores va a influir en la secuencia de reacciones en cascada,
ATP afectando a la actividad de las proteín cinasas, a las subunida-
AMPc (2º mensajero) des α de la unidad Ns, a la adenilciclasa y, en consecuencia, a la
Fosforilación enzimas y proteínas Efectos celulares función celular.
FIGURA 4. Acción β2-adrenérgicos.

ACCIONES DE LOS β2-ADRENÉRGICOS


fosfato cíclico (AMPc) en presencia de Mg++. La unidad de reco-
nocimiento sería especifica para cada transmisor y se encon- El efecto más beneficioso de los agonistas β2 es, sin duda, la
traría en la parte externa de la membrana. Las unidades N y C broncodilatación del músculo liso bronquial. Sin embargo, los
serían universales y se encontrarían en la parte interna. La acti- receptores β2 se encuentran también distribuidos por el tejido
vación del sistema receptor adenilciclasa tiene lugar por la unión pulmonar y en células que participan en la respuesta inflama-
de un agonista que permite la incorporación de GPT a una uni- ción asmática. Además de su acción broncodilatadora, otros
dad N asociada al propio receptor. La unidad N-GPT se una a efectos de los β2 agonistas han sido estudiados. Diferenciamos
la adenilciclasa, activando la enzima para producir 3’,5’-adeno- sus respuestas en dos apartados.
sín monofosfato cíclico (AMPc), desprendiéndose al mismo tiempo
que lo hace el agonista. También se activa una GPTasa que hidro- Broncodilatadoras
liza el GPT a Pi y GPD, que queda unido al N, perdiéndose la acti- El efecto más importante y beneficioso de los agonistas β2 es
vidad del sistema(13). la relajación del músculo liso bronquial. Su efecto depende de la
La recarga de la unidad N con GPT en presencia de un ago- selectividad de cada agonista β2 y su capacidad para acoplarse a
nista unido a su receptor β2 reactiva la adenilciclasa, formando su receptor. Desde el punto de vista farmacológico, es muy impor-
un ciclo “activación-inactivación” en el que la GPTasa tiene un tante su capacidad de difusión a través de la membrana celular,
papel muy importante (Figura 4). que dependerá en cierto grado de su hidrofilia o lipofilia.
Hay que tener en cuenta que la inflamación que aparece en el Para explicar el inicio y la duración de acción de los β2 se
asma va a influir decisivamente en el funcionamiento de los β2 recurre a la teoría de la microcinética (Figura 5):
receptores. En estas circunstancias, se sabe que se altera la función • El salbutamol es hidrófilo y solamente permanece en la fase
de los β2 receptores y, en consecuencia, la función celular. La acción acuosa que circunda la membrana. Difunde rápidamente,
persistente de los mediadores de la inflamación va a provocar un permaneciendo poco tiempo en la membrana, lo que explica
grado de disfunción de los β2 receptores. Se sabe que, en los ani- su rápido inicio pero también su corta duración de acción.

Fase acuosa

Membrana celular
y receptor β2

Salbutamol Formoterol Salmeterol


Hidrofílico Moderada lipofilia Altamente lipófilo
Corta duración Larga duración Larga duración
Rápido inicio Rápido inicio Inicio lento
FIGURA 5. Teoría de la difusión microcinética.
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 267

TABLA IV. Acciones no broncodilatadoras de los β2-agonistas tas β2 producen disminución de la permeabilidad microvas-
cular. Experimentalmente, son capaces de inhibir la perme-
Incremento del aclaramiento mucociliar abilidad vascular inducida por la histamina, quizás debido a
• Incremento de la secreción de iones y agua su acción sobre los receptores β2 de las células endoteliales(18).
• Incremento del batido ciliar No se ha demostrado en el ser humano. El salbutamol, for-
Disminución de la permeabilidad microvascular moterol y salmeterol disminuyen la permeabilidad capilar.
3. Inhibición de los mediadores. La terbutalina inyectada en la
Inhibición de la liberación de los mediadores
• Mastocitos piel inhibe una posterior prueba cutánea con el alérgeno,
• Basófilos aunque no lo hace si se administra por vía inhalada. Esta inhi-
• Eosinófilos bición en la liberación de mediadores parece ser el mecanismo
• Tejido pulmonar por el cual los β2 inhiben el broncoespasmo inducido por el
ejercicio, el aire frío y la hiperventilación(19). Apoya esta hipó-
Inhibición de la neurotransmisión colinérgica
tesis el hecho de su mayor capacidad para inhibir el bronco-
Protección del epitelio respiratorio frente a bacterias espasmo inducido por el monofosfato de adenosina, que
Inhibición de la función depende de la liberación de mediadores, que el inducido por
• Macrófagos-células dendríticas la metacolina, que depende de un efecto colinérgico.
• Linfocitos T 4. Inhibición de la neurotransmisión colinérgica. El salbutamol,
• Eosinófilos formoterol y salmeterol bloquean la neurotransmisión coli-
• Células epiteliales pulmonares nérgica(20).
5. In vitro son capaces de disminuir la liberación de mediado-
• El salmeterol es altamente lipófilo, pasando rápidamente a res de los mastocitos(21) y basófilos(22) inducida por los alér-
la bicapa lipídica desde donde difunde lentamente hacia el genos. El salbutamol, formoterol y salmeterol inhiben in vitro
receptor, lo que explica el lento inicio de acción y la pro- la activación y degranulación de los basófilos, eosinófilos,
longada duración de su efecto(9). Difunde lateralmente a tra- macrófagos y mastocitos. El salmeterol, no sólo inhibe la libe-
vés de la membrana celular hasta alcanzar el receptor. La ración de histamina, sino que bloquea la liberación de los
cadena lateral interactúa con un sitio de fijación auxiliar, leucotrienos C4 y D4, la prostaglandina D2 y el TNF-α de los
un grupo de aminoácidos muy hidrófobos, en el cuarto domi- mastocitos(23).
nio del receptor β2. La fijación evita la disociación de sal- 6. Previenen la respuesta inmediata y tardía en la prueba de
meterol del receptor β2 y permite al anillo activo saligenina provocación bronquial específica pero no tiene efectos detec-
unirse repetidamente al sitio activo del receptor. tables en la celularidad del esputo ni en los valores del óxido
• El formoterol, que es moderadamente lipofílico, penetra nítrico exhalado. No hay pruebas suficientes de que los β2
en la bicapa lipídica donde es retenido, pero también hay sean efectivos en el control de la inflamación, por tanto su
suficiente fármaco en la fase acuosa y produce una respuesta uso como tratamiento único en el asma es inapropiado.
rápida al unirse al receptor. La moderada lipofilia le per- 7. Los receptores β2 están presentes en los eosinófilos, células
mite atravesar la membrana plasmática y ser retenido en la epiteliales, macrófagos alveolares, monocitos y células den-
misma. Desde la bicapa difundiría lentamente, permitién- dríticas. Aunque los β2-agonistas de acción corta no pare-
dole actuar prolongadamente(10). cen tener un efecto sobre los eosinófilos(24), el formoterol,
tras ocho semanas de tratamiento, disminuyó el número de
No broncodilatadoras eosinófilos en la submucosa por biopsia bronquial y redujo
Además de las acciones broncodilatadoras por efecto sobre los niveles de proteína catiónica en plasma tras exposición
la relajación de la musculatura bronquial, los agonistas β2 son al alérgeno(25).
capaces de actuar sobre receptores β2 localizados en otras estruc-
turas pulmonares y sobre la superficie de diferentes células aso-
ciadas a la repuesta inflamatoria, lo que vendría a aportar un β2-AGONISTAS Y ESTEROIDES INHALADOS: TERAPIA
efecto beneficioso añadido en el tratamiento del asma (Tabla IV): COMBINADA
1. Incremento del aclaramiento mucociliar. Los agonistas β2 (sal-
butamol, formoterol y salmeterol) son capaces de aumentar Además de las diferencias en su estructura molecular, el for-
la frecuencia de los batidos ciliares en el bronquio aislado moterol y el salmeterol tienen diferentes características farma-
humano(14) y de incrementar el flujo de moco en individuos cológicas. El formoterol es más potente que el salmeterol. En los
sanos(15). Algunos estudios han evidenciado su capacidad estudios comparativos en sujetos sanos se observa que causan
para aumentar el aclaramiento ciliar en los asmáticos(16), aun- efectos adversos de manera dependiente de la dosis, con una
que la importancia clínica no ha sido establecida(17). Los meca- ratio de potencia de 5:1(26,27). Esta relación es similar en los asmá-
nismos no están claros. ticos. In vitro se aprecia que el formoterol es más potente que
2. El aumento de la permeabilidad vascular y el edema de la el salmeterol en la relajación de la musculatura lisa bronquial(28,29).
mucosa contribuyen a la obstrucción bronquial. Los agonis- El formoterol actúa como un agonista total; en contra, el salme-
268 Agonistas beta-adrenérgicos

βAAP Moléculas esteroides

β2 receptor

Membrana celular
Receptor
esteroideo
inactivo Complejo
Receptor esteroide-receptor
esteroideo activado
cebado
Formación dímero
Aumento Aumento
síntesis de la inactividad
receptor β2 antiinflamatoria
ADN

Unión al gen
FIGURA 6. Interacciones β2-agonista-esteroide.

terol actúa como un agonista parcial, antagonizando la relaja- actuarían de forma complementaria. Los esteroides inhalados
ción inducida por otros agonistas β2 de mayor eficacia(28,29). son antiinflamatorios, mientras que los β2 son miorrelajantes, lo
No se han observado diferencias clínicas entre ellos, excepto que explicaría su acción broncodilatadora y broncoprotectora.
en el inicio de la acción. El formoterol actúa más rápidamente. Si embargo, no está claro que los agonistas β2 de acción corta
No se observaron diferencias en el efecto broncodilatador, entre no tengan un efecto tan beneficioso.
ellos en 24 pacientes con asma persistente grave. El tratamiento Una explicación sería que los βAAP podrían influir en el pro-
continuado con salmeterol no afecta el efecto broncodilatador ceso inflamatorio en presencia de los esteroides inhalados(34).
del salbutamol, demostrando que, en los humanos, el salme- El salmeterol inhibe el aumento de la permeabilidad vascular
terol no antagoniza significadamente el efecto de otros agonis- inducida por el alérgeno(35), mientras que el formoterol inhibe
tas β2 en músculo liso. la exudación de plasma inducida por la histamina(36). Teniendo
En el asma leve se ha descrito, experimentalmente, que la en cuenta el componente inflamatorio celular, se observa que
inhalación de dosis de formoterol de 12, 60 ó 120 µg protege el salmeterol inhibe el aumento de la proteína catiónica del eosi-
de forma dependiente de la dosis frente a la broncoconstricción nófilo inducido por la exposición natural al alérgeno(37). Los
inducida por la metacolina, mientras que el grado de protección βAAP no tienen ningún efecto sobre el aumento en el número
obtenida con salmeterol alcanza una meseta. La única diferen- de eosinófilos en el esputo inducido tras exposición al alér-
cia farmacológica notable que tiene relevancia clínica es en el geno(38).
inicio de acción. El formoterol es más rápido, tanto como el sal- Otra explicación sería que ambos se potencian su efecto
butamol, ya sea como broncodilatador o como reversión de la antiinflamatorio. El salmeterol aumenta el efecto inhibitorio de
broncoconstricción inducida(30,31). Los efectos secundarios para la fluticasona sobre la liberación de citocinas, como el GM-CSF
el mismo grado de broncodilatación muestran que el formote- y la IL-1 por células mononucleares sanguíneas(39). Los fibroblas-
rol no causa mayores efectos secundarios que el salbutamol o tos estimulados expresaron las moléculas de adhesión ICAM-1
la terbutalina y su duración es también similar. El formoterol, por e VCAM-a y este efecto se inhibió parcialmente con concentra-
su perfil farmacológico, podría ser usado, no sólo en terapia ciones bajas de budesonida y formoterol, con efecto adicional
de mantenimiento, sino también como de rescate, como se mues- cuando ambos compuestos se asociaron.
tran en diferentes estudios(24,32). Tattersfield y cols.(33), en un estu- Científicamente, su asociación está justificada, ya que exis-
dio comparativo en pacientes con asma moderada no controla- ten interacciones moleculares entre los β2 de acción prolongada
dos con esteroides inhalados, analizaron el tratamiento a y los esteroides inhalados (Figura 6):
demanda con terbutalina frente al formoterol. Se observó en • Los esteroides inhalados aumentan la síntesis de recepto-
el grupo con formoterol una mejoría significativa en el PEF matu- res β2 contrarrestando el efecto de desensibilización que pro-
tino, síntomas de asma, tiempo hasta la primera exacerbación ducen el tratamiento continuado con agonistas β2, evitán-
y reducción en el número de inhalaciones a demanda. dose así que los pacientes no respondan al tratamiento con
β2 de acción inmediata.
Mecanismos de acción de la combinación • Los β2 ceban los receptores de los esteroides, por lo que con
Los mecanismos que explicarían el efecto aditivo de los βAAP menos dosis de esteroides inhalados es posible conseguir
a los esteroides inhalados no está aclarado. Una hipótesis es que el mismo efecto.
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 269

TABLA V. Efectos de los β2-agonistas-esteroides TABLA VI. Sinergias β2-agonistas-esteroides

Efectos en las vías aéreas β2-agonistas Esteroides • β2-agonistas y esteroides son la base del tratamiento del asma
• β2-agonistas previenen la broncoconstricción
Broncodilatación +++ -
• Esteroides reducen la inflamación
Estabilización mastocitos ++ -
• Uso regular β2-agonistas produce reducción número β2
Inhibición liberación leucotrienos ++ -
receptores y pérdida broncoprotección
Inhibición filtración microvascular ++ +
• Esteroides pueden prevenir la subregulación mediante
Inhibición inflamación eosinofílica +++ estimulación de expresión β2 receptores
Inhibición hiperrespuesta vía aérea - ++ • Uso regular de altas dosis de β2-agonistas puede afectar a la
eficacia de los esteroides

Parece ser que existe una marcada influencia recíproca, a Reducir dosis fármacos a niveles eficaces y seguros
nivel molecular, entre los esteroides inhalados y los receptores
β2. El receptor humano β2 está acoplado a la proteína G. Los
esteroides inhalados pueden interferir en el proceso de activa- con un aumento de las exacerbaciones y de la necesidad de este-
ción del receptor a varios niveles(40,41): roides.
1. Evitando la desensibilización al inhibir la producción de PGE2. Se cree que los esteroides a concentraciones altas pueden
2. Aumentando la expresión de la proteína G. ser efectivos para prevenir la subregulación de los receptores β2.
3. Aumento de la transcripción del receptor β2.
Estos efectos de los esteroides inhalados en la función del Utilidad en el asma
receptor β2 explican que, especialmente en presencia de infla- En la Tabla V se pueden ver como se complementan los
mación, el tratamiento concomitante con esteroides inhalados efectos de los agonistas β2 y esteroides sobre las vías respira-
puede ser necesario para preservar el efecto de los β2 y expli- torias. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que el
caría por qué la terapia exclusiva con βAAP es menos efectiva control del asma exclusivamente con β2, tanto de acción corta
que en combinación. como prolongada, es inferior al control con esteroides inha-
Son necesarias altas dosis de esteroides para prevenir por lados en el asma persistente(46). No obstante, el control exclu-
completo la desensibilización de los receptores β2 causada por sivo con esteroides inhalados, al aumentar las dosis, se contra-
el tratamiento continuado con βAAP(42). Otro aspecto impor- pone al riesgo relativamente mayor de causar efectos adversos.
tante es el efecto potencial de los β2 gracias a los esteroides inha- Frente a esta opción, la asociación de esteroides inhalados con
lados. Los esteroides se unen a su receptor, que normalmente β2 de acción larga ha sido la más investigada. Existen entre
está inactivo en el citoplasma. Al unirse el esteroide a su recep- ambos fármacos sinergias complementarias, como se puede
tor, el complejo esteroide-receptor migra al núcleo de la célula apreciar en la Tabla VI.
donde ejerce su efecto a través de fenómenos de transactiva- Existen muchos estudios que apoyan el efecto beneficioso
ción y transrepresión de la transcripción de los genes(43). Los este- que aporta la combinación. Se ha observado una mejoría de los
roides pueden inhibir la transcripción génica mediante desace- síntomas, función pulmonar y PEF matutino(47-49). La terapia com-
tilación, pero, sobre todo, al interferir la acción de otros factores binada parece aportar más ventajas clínicas que la adición a
estimuladores de la transcripción, como el activador de la pro- los esteroides inhalados de teofilina(50) o antileucotrienos(51,52).
teína-1 (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-KB), que son induci- Un metanálisis comparativo del uso de salmeterol frente a la teo-
dos por varias citocinas y mediadores pro-inflamatorios(44). Los filina realizado con 1.330 pacientes que usaban, en su mayoría,
βAAP pueden afectar a la secuencia de reacciones. Se ha des- esteroides inhalados, mostró que el uso del salmeterol aportaba
crito que los β2 pueden inducir la activación del receptor de los una mejoría del PEF matutino, días y noches libres de síntomas
esteroides de forma independiente a la activación a través de su y menor empleo de la medicación de rescate(50). Por otro lado,
ligando. Todo ello explicaría la interacción positiva entre ambos(45). la adicción de salmeterol a la fluticasona produce un descenso
Existen interferencias entre los agonistas β2 y los esteroides. Se significativo en el número de exacerbaciones, si se compara con
piensa que los agonistas β2 interfieren en la acción antiinfla- la adición de montelukast(52).
matoria de los esteroides ya que: Los βAAP son la forma de tratamiento más efectiva para aña-
• Los agonistas β2 actúan directamente sobre el receptor este- dir a los esteroides inhalados, ya que proporcionan una mejoría
roideo y el factor de transcripción (CREB). clínica que es superior al incremento entre 2 y 4 veces la dosis
• Las concentraciones elevadas de agonistas β2 estimulan un de esteroides inhalados.
aumento de CREB. En un estudio que comparó el tratamiento con budesonida
• El CREB se fijaría al receptor del esteroide impidiendo la fun- (800 µg/día) frente a budesonida (200 µg/día) más formoterol
ción de su propio receptor. no se encontraron diferencias significativas en el número de eosi-
Ello explicaría por qué los pacientes que reciben altas dosis nófilos en el esputo inducido(53), indicando que la combinación
de β2 agonistas presentan un empeoramiento, que se manifiesta no enmascara un empeoramiento progresivo del asma.
270 Agonistas beta-adrenérgicos

Pauwels(54) demostró que la adición de formoterol a dosis vez menos otras vías de administración. La efectividad entre la
altas o bajas de budesonida, no sólo mejora la función pulmo- vía parenteral y la vía inhalada es similar, por lo que práctica-
nar y los síntomas, sino que también reduce el número de exa- mente aquélla ha sido abandonada(11).
cerbaciones del asma.
Los resultados de una metanálisis indican que la adición de Vía inhalatoria
salmeterol en pacientes con asma sintomática también tiene un Es la vía de elección actualmente. Su principal ventaja es la
efecto significativo mayor en la reducción de la frecuencia de rapidez en el inicio de su acción y sus menores efectos secunda-
exacerbaciones del asma, que el incremento entre 2-2,5 veces rios. Los agonistas β2 no catecolamínicos suelen producir el 75%
que la dosis de esteroides inhalados(55). Estos efectos no se mani- de su efecto máximo a los 5 minutos, alcanzan la broncodila-
fiestan si los β2 son de acción corta(56). La combinación tam- tación máxima entre 30-90 minutos y su efecto se mantiene
bién permite reducir las dosis de esteroides inhalados. durante 4 horas. La respuesta broncodilatadora sigue un modelo
La combinación ha demostrado ser beneficiosa, eficaz y de logarítmico/lineal. Para duplicar el efecto se necesitaría adminis-
gran seguridad en asma moderada y grave. Se ha especulado trar una dosis 10 veces superior, con el riesgo de provocar efec-
que la combinación no es tan efectiva en los niños. Son necesa- tos secundarios.
rios más estudios y más amplios para valorar su eficacia en los Entre todas las vías de administración, la inhalada es la que
niños. Veberne(57) demostró la eficacia de la combinación en provoca menos efectos secundarios. Esta vía estaría limitada en
niños a partir de 5 años cuya asma no estaba suficientemente los pacientes de corta edad, aunque el uso de mascarillas y de
controlada a pesar del tratamiento con esteroides inhalados a nebulizadores hace que sea posible utilizarlos a cualquier edad.
dosis bajas o moderadas. La administración por esta vía es la óptima, ya que el efecto
Otro aspecto importante es el mejor cumplimiento del tra- broncodilatador es máximo, rápido y los efectos secundarios son
tamiento con la combinación. Se sabe que, en los procesos cró- escasos.
nicos, entre un 40-50% de pacientes no cumplen bien el tra- Existen varias formas de administrar esta terapia por vía inha-
tamiento. Se ha relacionado el mal uso de los fármacos con un lada:
mal control del asma. Los factores que influyen en el cumpli-
miento son: duración y simplicidad del tratamiento, caracterís- Aerosol presurizado
ticas del entorno, soporte familiar, conocimiento de la enferme- Por este método se administra la sustancia en forma de aero-
dad por el paciente y relación médico-enfermo. sol en un propelente que, al evaporarse, facilitará el depósito de
las partículas en el pulmón. Tiene el inconveniente de que la
maniobra precisa coordinación y adiestramiento, obteniéndose
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN resultados óptimos cuando se exhala completamente y se inicia
una inspiración lenta y profunda (5 ó 6 segundos) a la vez que
Vía oral se descarga el inhalador, manteniendo luego la inspiración durante
Las palpitaciones y el temblor, incluso con los β2 selectivos, 10 segundos. Aún instruidos, hasta el 48% de los pacientes pue-
limitan su uso. Las dosis que se necesitan para broncodilatar den realizarla de forma incorrecta. Cuando la maniobra se rea-
es mucho mayor que la requerida por vía inhalada. Existen for- liza correctamente, la mayor parte de la sustancia se deposita en
mulaciones retardadas que consiguen un buen control y que la boca y orofaringe, depositándose en el pulmón el 12-14% de
estarían indicadas en el asma nocturna y en pacientes que pre- la dosis administrada. Se ha observado que, con el uso de cáma-
senten problemas para realizar la inhalación. La vía oral se uti- ras espaciadoras, disminuye la velocidad de impactación y aumenta
liza poco, excepto en nuestro país. la evaporación del propelente, favoreciéndose el depósito pul-
La administración de β2-agonistas por vía oral no es la óptima monar, además de disminuir el depósito en orofaringe y boca.
ya que, tanto la terbutalina como el salbutamol, tienen baja bio- Existen gran variedad de diseños, habiéndose demostrado mejo-
disponibilidad, precisándose dosis mucho más elevadas que por ría en el depósito pulmonar casi con todas ellas, aunque la efica-
vía inhalada y apareciendo efectos adversos, como la taquicar- cia es máxima con volúmenes de 750 mL o mayores, llegando el
dia y el temblor con mayor frecuencia e intensidad. Se ha utili- depósito pulmonar a aumentar hasta el 20-30%(58).
zado cuando no se disponía de nebulizadores o cámaras que También, para obviar el problema de la coordinación, se han
facilitaran la administración de aerosoles en niños pequeños o ideado inhaladores que se disparan automáticamente con la res-
ancianos, pero actualmente no existen razones para su utiliza- piración. En pacientes con problemas de coordinación se ha
ción(11). observado un aumento del depósito pulmonar del 7,2 al 20,8%
cuando se utilizan estos últimos(58).
Vía parenteral
La adrenalina por vía subcutánea sigue siendo de uso común Nebulizadores
en los países anglosajones en las crisis agudas asmáticas. El Son más eficaces los aerosoles presurizados que los nebuli-
salbutamol se utiliza en forma de bolo e infusión continua. Hay zadores ya que, hasta el 50% de la dosis, queda retenida en el
estudios que evidencian un efecto similar en los tratamientos nebulizador. Por otra parte, al administrarse la medicación de
que utilizan la vía en aerosol, lo que hace que se utilicen cada forma continua, hasta dos tercios del fármaco pueden ser exha-
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 271

TABLA VII. Efectos adversos relacionados con los β2-agonistas tas β2 sobre los vasos de la musculatura esquelética, unido todo
ello a una disminución de las resistencias periféricas y a la esti-
Atribuibles a su actividad farmacológica mulación cardiaca refleja por vía simpática(60). La acción directa
• Temblor, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones, sobre el músculo cardiaco puede aumentar la frecuencia y el
convulsiones gasto. Estos efectos son más acusados con los β2 no selectivos.
• Prolongación del intervalo QTc, arritmias, isquemia miocárdica Todos los agonistas β2 aumentan el intervalo QTc, son capa-
• Incremento transitorio de la hipoxia, hiperglucemia, ces de provocar arritmias y producir isquemia miocárdica en suje-
hipocalcemia, hipomagnesemia
tos susceptibles y/o predispuestos(61-63).
No atribuibles a su actividad farmacológica Los agonistas β2 pueden producir hipoxemias transitorias
• Broncoconstricción paradójica superiores a 5 mm Hg en más de la mitad de los asmáticos(64).
• Pérdida del efecto broncodilatador La patogenia viene determinada por su acción vasodilatadora,
• Desensibilización que anula la vasoconstricción de las arterias pulmonares produ-
• Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente a alérgenos
cida por mecanismo reflejo en las zonas mal ventiladas, lo que
• Aumento de la expresión de receptores H1 en el músculo liso
bronquial conlleva, junto al aumento del flujo cardiaco, a un aumento
de la perfusión de las zonas hipoventiladas. Aunque la hipoxe-
Controvertidos mia es moderada y de corta acción, debido a su frecuencia, es
• Aumento de la mortalidad del asma/aspectos epidemiológicos aconsejable la administración conjunta de oxígeno junto a los
• Declive de la función pulmonar
agonistas β2 cuando se administran durante las crisis agudas.
• Pérdida del control del asma e incremento de las
exacerbaciones Los agonistas β2 son capaces de inducir alteraciones meta-
• Aumento de la hiperrespuesta bronquial inespecífica bólicas, que suelen atenuarse al mantener el tratamiento. Esti-
• Aumento de la respuesta al alérgeno mula la glucogenólisis, provocando un aumento de la glucemia
• Pérdida del efecto broncoprotector basal, que desaparece con el uso continuado. Este efecto no
contradice su uso incluso en los diabéticos.
Estimulan directamente la bomba de potasio, pudiendo pro-
lados al aire ambiente durante la espiración. También se han ducir una hipocaliemia, que puede durar más de una hora. En
observado grandes diferencias en el porcentaje de partículas los asmáticos con hipoxia y con hipocaliemia relativa por el uso
generadas en el rango correcto para inhalación (1-5 µm) y en el continuado de corticoides o diuréticos, este efecto puede pro-
porcentaje de líquido que se nebuliza de unos dispositivos a vocar graves arritmias(65).
otros(11). También pueden provocar elevación de la renina, estimula-
ción de la lipólisis y relajación uterina.
Inhaladores de polvo Los agonistas β2 no llegan al sistema nervioso central y, por
Estos dispositivos liberan el fármaco a la vía respiratoria en tanto, el temblor se debe exclusivamente a la estimulación de
forma de polvo puro o bien mezclado con un aditivo, habitual- los receptores periféricos localizados en el músculo esquelético.
mente, lactosa. En estos inhaladores, la dosis depositada depende Los agonistas β2 no estimulan la secreción gástrica. No debe
del esfuerzo inspiratorio, flujo inspiratorio y resistencia interna prohibirse su uso a los pacientes con úlcera gástrica(66). Si se admi-
del inhalador. Existen múltiples dispositivos con diferentes rela- nistran por vía parenteral, son capaces de relajar el esfínter gas-
ciones esfuerzo/flujo. El uso del Turbuhaler® mejora el depósito troduodenal y favorecer el reflujo gastroesofágico.
pulmonar en un 20-30% con un flujo de 40 L/min o más, flujo
que puede ser alcanzado por casi todos los pacientes. A flujos No atribuibles a su actividad farmacológica
más bajos, la deposición es similar a la alcanzada con un aerosol Broncoconstricción paradójica
presurizado correctamente administrado. Con la utilización del De forma aislada, los agonistas β2 por vía inhalada pueden
Diskhaler® se deposita el 10-12% de la dosis administrada(58). producir crisis agudas de broncoespasmo durante o después de
su utilización. La mayoría de los casos están relacionados por
el uso de aerosoles presurizados. El mecanismo no está claro. Se
EFECTOS ADVERSOS piensa en:
• Oclusión de las cuerdas vocales por un efecto irritativo directo
Secundarios a su actividad farmacológica del aerosol.
Se han achacado múltiples efectos adversos al uso de los • Liberación directa de mediadores mastocitarios por el efecto
agonistas β2 (Tabla VII). de la hipo o hiperosmolaridad(67,68).
El efecto adverso más frecuente es el temblor, debido a la • Presencia de conservantes en las soluciones administradas
estimulación directa de los receptores β2 localizados en el mús- mediante nebulizadores(68,69).
culo esquelético, unido a su efecto broncodilatador. Suele dis-
minuir a lo largo del primer mes del tratamiento(59). Desensibilización de los receptores β2 adrenérgicos
También es frecuente el aumento de la frecuencia cardiaca El uso regular de los β2 inhalados puede conducir a una reduc-
y las palpitaciones, debido al efecto vasodilatador de los agonis- ción de la repuesta y/o una desensibilización de los receptores
272 Agonistas beta-adrenérgicos

β2. Se utiliza el término de taquifilaxia para describir la aparición tores β2, acompañado de un gran y sorprendente aumento del
de una desensibilización a corto plazo y el término tolerancia ARN mensajero en el músculo liso. No habría respuesta por un
para una desensibilización a largo plazo. La taquifilaxia se debe desacoplamiento al nivel de receptores β2(70-72).
a una fosforilación del receptor β2, por acción de enzimas espe-
cíficas a través de la acción de la proteín cinasa y por acción de Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente
la cinasa del receptor β2 adrenérgico. Las dos vías se activan a a los alérgenos
largo plazo, están reguladas por la estimulación del receptor Se ha descrito que los agonistas β2 podrían actuar sobre la
β2 y revierten rápidamente cuando se retira el agonista. La tole- respuesta linfocitaria Th específica(73). Parece ser que pueden
rancia implica: inhibir la producción de la IL-12, responsable de la respuesta al
• Una subregulación del número de receptores de superficie a alérgeno al patrón Th1, tanto a nivel de los monocitos como de
través de una internalización y degradación de los receptores. las células dendríticas, así como la capacidad del salbutamol
• Después de una subregulación, la respuesta sólo se restaura de inhibir selectivamente, a dosis terapéuticas, la IL-12 de los lin-
por la síntesis de nuevos receptores de superficie celular. focitos estimulados por lipopolisacáridos.
No se conoce con claridad la significación clínica del desa- Agarwal obtuvo, al incubar monocitos con adrenalina y terbu-
rrollo de tolerancia en los asmáticos, tras el uso continuado de talina, una desviación de la respuesta inmune hacia el patrón Th2
agonistas β2. Es posible que la pérdida observada de protección con incremento de la IL-10, IL-4 e IL-5 y disminución del IFN-γ(74).
frente a los estímulos broncoconstrictores pueda contribuir a
que el control del asma sea menos efectivo. Aumento de la expresión de receptores H1
Szentivanyi, en 1968, expuso la teoría de que en el asma en el músculo liso bronquial
existía un defecto en la función de los β2 receptores. Creía que Se ha descrito, relacionado con el uso de agonistas β2, un
la tolerancia a los agonistas β2 se debía a la exposición mante- aumento de la expresión de receptores de histamina H1 en el
nida a los mismos y no era consecuencia de un defecto intrín- músculo liso de la vía respiratoria(75). Esto explicaría efectos adver-
seco del propio receptor. Se confirmó también que los auto anti- sos por el uso prolongado de los agonistas β2.
cuerpos circulantes no alteraban la función de los β2 receptores.
La disminución de la respuesta broncodilatadora sería con- Aspectos controvertidos asociados a los agonistas β2
secuencia del desarrollo de la subsensibilidad a nivel de los recep- El uso continuado puede contribuir a generar un exceso de
tores β2. Se piensa que se debe a la exposición mantenida a nive- confianza y una falsa seguridad, que puede hacer que el paciente
les elevados de agonistas β2. La desensibilización provoca una acuda a su médico tardíamente y retrasar la instauración del tra-
disminución en el nivel de expresión de los receptores β2 a nivel tamiento antiinflamatorio.
de la superficie celular y cambios estructurales en la morfología Los principales efectos adversos atribuidos al uso continuado
del propio receptor. Todo ello es consecuencia de una reducción y pautado de los agonistas β2 son:
en la producción de ARNm, que gobierna la síntesis de nuevas
moléculas de receptores β2(70). El equilibrio permanente y con- Mortalidad en el asma - aspectos epidemiológicos
tinuo entre la degradación y expresión de nuevos receptores En la década de 1960, se observó, en Gran Bretaña, un
β2 estaría alterado a favor del primero. Su aparición tiene lugar aumento del número de muertes por asma, en especial entre
al cabo de días o semanas de tratamiento continuado. La pér- jóvenes entre 10-14 años, grupo en el que la mortalidad aso-
dida de la respuesta afecta a más a la duración del efecto que a ciada al asma aumentó 7 veces entre 1961 y 1966(76). Epidemio-
su intensidad(71,72). En los estadios iniciales es reversible, ya que lógicamente, se encontró una clara asociación entre este hecho
sólo implican cambios conformacionales de la molécula, que y el aumento en las ventas del isoproterenol presurizado, que
desacoplan el receptor β2 del componente regulador de la gua- dispensaba dosis muy elevadas del fármaco(77). Se controló su
nina de la adenilciclasa. venta y se observó un descenso de las muertes que se correla-
La pérdida de función de los receptores β2 se debe a: cionó con una disminución en las ventas del fármaco.
• Desacoplamiento entre el receptor y Gs reduciendo la capa- A finales de los años 1970, se apreciaron de nuevo los mis-
cidad de estimular la adenilciclasa del receptor ocupado. mos datos anteriores en Nueva Zelanda pero en relación con las
• Aclaramiento del receptor de membrana. ventas del fenoterol, fármaco con una especificidad similar al
• Pérdida de receptores por degradación. Su reposición requiere isoproterenol(78). Las dosis administradas, muy superiores a las
nueva síntesis. administradas con el salbutamol y terbutalina, unido a los mayo-
El significado clínico de esta disminución en la respuesta es res descensos del potasio que provocaba y al significativo aumento
controvertido. Teniendo en cuenta que el pico de la acción bron- del espacio QTc, podría explicar estos hechos(79).
codilatadora está conservado casi por completo, los agonistas En 1992, Spitzer(80) amplía la relación entre las muertes y el
β2 de acción corta seguirían manteniendo su eficacia como medi- fenoterol al salbutamol. Sin embargo, estos estudios adolecen
cación de rescate una vez desarrollada la subsensibilidad. de errores metodológicos(81). Williams, en 1998, no encuentra
En el asma mortal, mientras unos autores no han detectado relación entre mortalidad en el asma y consumo de salbutamol(82).
cambios en la distribución y densidad de los receptores β2, otros Teóricamente, los agonistas β2 podrían contribuir a la mor-
han detectado un aumento del número y densidad de los recep- talidad en el asma por dos mecanismos:
Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas 273

• Toxicidad cardiaca directa, es especial en condiciones de hipo- Israel, en pacientes tratados con salbutamol, bien a demanda
xemia(83). o de manera continuada, observó que el segundo grupo con
• Exceso de confianza de los pacientes en acudir a los servi- genotipo homocigótico Arg-Arg en el residuo 16, presentaba
cios de urgencia(81,84). una disminución mayor en los valores del PEF que los pacien-
A pesar de que se ha relacionado el consumo de 1,4 enva- tes homocigóticos Gly-Gly(94).
ses/mes(85) de aerosol presurizado con el riesgo de muerte, la Taylor, en otro estudio, encontró un número mayor de exa-
conclusión final parece ser que debe considerarse un mayor uso cerbaciones, durante el tratamiento continuado con salbutamol,
de agonistas β2 como un marcador de gravedad del asma y, en en los asmáticos con genotipo homocigoto Arg-Arg en el resi-
consecuencia, de que se está frente a un paciente con asma de duo 16, y no así en los heterocigotos Arg-Gly, ni en los homo-
riesgo vital y/o mortal(86). cigotos Gly-Gly. Concluyó que los pacientes homocigotos Arg-
También se ha considerado que los fluorocarbonos, utiliza- Arg en el residuo 16, son susceptibles de un incremento en el
dos como propelentes en los envases presurizados, podrían favo- número de exacerbaciones, mientras reciben tratamiento con-
recer la aparición de arritmias. Los estudios posteriores han des- tinuado con salbutamol(95).
cartado esta hipótesis, ya que se necesitan dosis inalcanzables Parece evidente que el uso continuado de agonistas β2,de
de fluorocarbonos para que las produzcan. acción corta, no estaría justificado ya que no aportan un mayor
En los últimos años, se han sustituido los clorofluorocarbo- control de la enfermedad(91) que cuando se usan a demanda y,
nos (CFC) por los hidrofluoroalcanos (HFA), por su menor agre- como vemos, pueden provocar potencialmente desventajas(56,96).
sividad hacia el medio ambiente. Los estudios comparativos entre
ellos no han detectado diferencias significativas en la tensión Control del asma - aumento de las exacerbaciones
arterial, frecuencia cardiaca y ECG(87). Diferentes estudios han sugerido que el uso regular de los
agonistas β2 causa un deterioro en el control del asma y un
Declive de la función pulmonar aumento de las exacerbaciones. Sears y cols.(88), en Nueva Zelanda,
El aumento de la morbilidad asociada al asma y el progre- evaluaron que el fenoterol, agonista β2 no selectivo, se asociaba
sivo empeoramiento de la función pulmonar se han relacio- a un mayor número de muertes por asma. Posteriores estudios
nado con el uso continuado de los agonistas β2. Diferentes no confirmaron un deterioro en el control del asma en pacien-
autores publicaron que el uso continuado de fenoterol y salbu- tes tratados con salbutamol(97,98). Tampoco se observó un aumento
tamol provocaba un peor control de la enfermedad, un aumento de las exacerbaciones, tras 12 meses de uso regular de salbuta-
de la respuesta a la metacolina, un mayor número de exacer- mol frente placebo, en pacientes tratados con esteroides inha-
baciones y una disminución significativa de la función pulmo- lados(99).
nar(88-90). Los estudios posteriores no han confirmado estos resul-
tados. Aumento de la hiperreactividad bronquial inespecífica
Drazen, en 1996(91), comparó la evolución de 126 pacientes En 1988 se valoró la posibilidad de que los agonistas β2
tratados regularmente, frente a 129 tratados a demanda, con aumentaran la hiperreactividad bronquial inespecífica (HRBI)(100).
salbutamol. No encontró diferencias significativas en la variabi- El tratamiento durante dos semanas con terbutalina se asociaba
lidad del PEF, medición del VEMS, síntomas de asma, calidad de a un aumento de la respuesta bronquial a la histamina. Revisado
vida o respuesta a la metacolina. el tema, no se confirmó tal observación. Este efecto, que única-
En el año 2000, el estudio TRUST (The Regular Use of Salbu- mente aparece en algunos casos cuando se suspende el trata-
tamol Trial)(92) incluyó a 983 pacientes de más de 18 años de miento, es transitorio(101).
edad, tratados con 400 µg de salbutamol o placebo, cuatro veces
al día durante 12 meses. No encontraron diferencias significati- Aumento de la hiperreactividad bronquial específica
vas en la medición del PEF matutino y vespertino, ni en la tasa Cokcroft, en 1993, demostró que, tras dos semanas de tra-
anual y duración de las exacerbaciones. tamiento con salbutamol frente al placebo, se observaba un
Algunos estudios recientes, sobre el polimorfismo genotí- aumento de la respuesta inmediata al alérgeno(102). El mismo
pico de los receptores β2, podrían explicar la disparidad de resul- Cokcroft, en 1995, demostró que también aparecía un aumento
tados anteriormente citados. Desde hace años, se sabe que el de la repuesta tardía al alérgeno en pacientes tratados con sal-
receptor β2 presenta polimorfismo; diferente expresión de ami- butamol de forma regular(103).
noácidos, en especial los residuos 16 y 27(93). El gen polimorfo Grauvreau, en un estudio a doble ciego controlado con
del receptor β2 humano se expresa como: placebo, observó que, en la prueba de provocación bronquial
• Arginina 16/glicina 16 en el 50% de la población. En lo rela- específica con alérgeno, el número de eosinófilos en el esputo
tivo a su efecto funcional, se ha observado que el receptor inducido era mayor en el grupo tratado con salbutamol, eviden-
se subregula rápidamente y se ha relacionado con el asma ciándose una mayor repuesta inflamatoria(104). El mecanismo
nocturna. se debería a la liberación de los mediadores del mastocito, tanto
• Glutamina 27/ácido glutámico 27. En su efecto funcional, en la respuesta inmediata como en la tardía. La administración
se ha visto que protege frente a la subregulación y hay una de dosis aisladas de salbutamol estabiliza el mastocito, mientras
menor posibilidad de desarrollar tolerancia. que las dosis repetitivas producen pérdida de sensibilidad del
274 Agonistas beta-adrenérgicos

receptor β2 mastocitario, facilitándose la liberación de mediado- Entre los βAAP, el salmeterol no se considera apropiado para
res y citocinas proinflamatorias(105). tratar los síntomas agudos, debido a su lento inicio de acción.
Otros estudios han concluido que el formoterol podría usarse
Pérdida de la broncoprotección como medicación de rescate, dado su rápido inicio de acción.
La broncoprotección se refiere a la capacidad de los agonis- Los βAAP constituyen el principal tratamiento, que puede
tas β2 de inhibir la broncoconstricción inducida por estímulos, usarse de forma adicional a los esteroides inhalados en el asma
como la histamina, metacolina, aire frío, etc. Se ha observado persistente. La combinación debe contemplarse cuando el asma
que, después de estar un periodo sin agonistas β2, la protección persistente no se controla con una dosis de esteroides inhalados
que ejerce la primera dosis de agonistas β2, inhibiendo el efecto de 400 µg o superior. Con la combinación se consigue una mejo-
de la metacolina, desaparece con su uso continuado. Ocurre, ría de la función pulmonar y de los síntomas. El efecto potencial
tanto para los agonistas β2 de acción corta, como prolongada, de ambos se basa en que los agonistas β2, además de relajar el
y sólo se ha visto una relevancia clínica con el ejercicio(100). músculo liso, también tendrían efecto antiinflamatorio, al tiempo
que los esteroides inhalados evitarían la desensibilización de los
receptores celulares β2, aumentando el efecto de los βAAP.
INDICACIONES

Los agonistas β2 siguen desempeñando un papel fundamen- BIBLIOGRAFÍA


tal en el tratamiento del asma bronquial, tanto en las crisis agu-
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ción pulmonar más que la aminofilina. Aunque la adrenalina
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inyectada sigue siendo utilizada en países anglosajones durante
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dosis repetidas producen una respuesta superior con muchos 4. Persson H, Olson T. Some pharmacological properties of terbutaline
menos efectos secundarios. La vía inhalada debería ser utilizada (INN), 1-(3.5-dihydroxyphenyl)-2-(T-butylamino)-ethanol: a new sym-
de elección aunque, en los pacientes con mala respuesta, puede phatomimetic β-receptor-stimulaying agent. Acta Med Scand 1970;
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se prefiere la administración con aparatos de nebulización, ya
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mente establecido en los consensos sobre el manejo del asma. sover study. J Allergy Clin Immunol 1979; 63: 395-400.
Su eficacia es incuestionable, su empleo debe ser a demanda 9. Ullman A, Svedmyr N. Salmeterol, a new long acting inhaled β2-adre-
como medicación de rescate, estando desaconsejado su empleo noceptor agonist: comparision with salbutamol in adult asthmatic
patients. Thorax 1988; 43: 674-8.
continuado por todo lo expuesto anteriormente. En el asma leve
intermitente deben emplearse, siempre que no superen 3-4 admi- 10. Löfdahl CG, Svedmyr N. Formoterol fumarate, a new β2-adrenocep-
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asma persistente leve, moderada y grave, continúan estando
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