Professional Documents
Culture Documents
Marker
Latar Belakang - Genetika dapat digunakan untuk memprediksi efek obat dan menghasilkan
hipotesis sekitar indikasi alternatif. Mendukung
Losmapimod, sebuah p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor dalam pembangunan untuk
sindrom koroner akut, kami ditandai gen
variasi dalam MAPK11 / 14 gen dengan exome sequencing dan tindak lanjut genotip atau imputasi
pada peserta yang phenotyped untuk
Metode dan Hasil - Investigasi variasi genetik di MAPK11 dan MAPK14 gen menggunakan model
genetik aditif dalam linear
atau regresi logistik dengan fenotipe kardiovaskular, metabolisme, dan biomarker menyoroti sebuah
asosiasi RS2859144 di
Varian ini (atau kuasanya) secara konsisten dikaitkan dengan myeloperoxidase di Framingham Heart
Study dan Kardiovaskular
Studi Health Study (replikasi meta-P = 0,003), yang mengarah ke nilai meta-P dari 9,96910? 7 dalam
3 kelompok dislipidemia. Itu
varian atau kuasanya kemudian diprofilkan dalam tambahan kohort berbasis populasi (hingga total
58 930 subjek) termasuk Cohorte
Lausannoise, Ely, Fenland, European Prospective Investigation of Cancer, London Biologi Calon Studi
Kependudukan,
dan Genetika Asosiasi Obesitas studi obesitas kasus-kontrol untuk 40 sifat kardiovaskular dan
metabolisme. Secara Menyeluruh
analisis mengidentifikasi sama polimorfisme nukleotida tunggal untuk nominal terkait konsisten
dengan filtrasi glomerulus
Tingkat (P = 0,002) dan risiko obesitas (indeks massa tubuh ≥30 kg / m2, P = 0,004).
Kesimpulan - Sebagai myeloperoxidase adalah penanda prognostik kejadian koroner, varian MAPK14
dapat menyediakan link mekanistik
antara p38 peta kinase dan peristiwa ini, memberikan informasi sesuai dengan indikasi saat
Losmapimod untuk akut
sindrom koroner. Jika direplikasi, asosiasi dengan laju filtrasi glomerulus, bersama dengan temuan
biologis sebelumnya, juga
menyediakan dukungan untuk penyakit ginjal sebagai indikasi alternatif. (J Am Hati Assoc 2014; 3:.
E001074 doi: 10,1161 /
JAHA.114.001074)
Kata Kunci: akut koroner sindrom • gen sasaran narkoba • exome sequencing • myeloperoxidase •
variasi langka
sindrom.
variasi fungsional dengan efek ukuran lebih besar daripada yang diamati
menemukan bahwa meniru efek pada target, mereka dapat membuat berguna
Karakteristik Penduduk
GEMS Studi
usia, jenis kelamin, dan ambang batas negara (usia 18-75 tahun)
usia, jenis kelamin, dan negara ambang, indeks massa tubuh (BMI)
subyek), cocok dengan jenis kelamin, usia, dan pusat koleksi yang
dianalisis.
Studi awal dan pada 9 kunjungan tindak lanjut tahunan. Tindak lanjut
Pemeriksaan (1998-2001).
CoLaus Studi
fenotipe.
Studi LOLIPOP
EPIC-Norfolk
Fenland
Penelitian (dimulai pada tahun 2005) yang dirancang untuk menyelidiki asosiasi
Ely
Pemeriksaan (1998-2001).
CoLaus Studi
fenotipe.
Studi LOLIPOP
London Life Sciences Calon Studi Kependudukan
EPIC-Norfolk
Fenland
Penelitian (dimulai pada tahun 2005) yang dirancang untuk menyelidiki asosiasi
Ely
analisis.
Genoa
studi kasus-kontrol dengan 1.008 obesitas (BMI> 30) mata pelajaran putih
dan 991 kontrol putih (BMI <persentil ke-40 untuk usia dan
Sequencing
MPO Assay
MPO diukur dalam serum puasa untuk GEMS, FHS, dan CHS
dan serum nonfasting untuk EPIC-Norfolk. MPO ditentukan
ELISA kit digunakan (Oxis, Cat. No. 21013) dan membaca pada
Fenotipe dianalisis
saat BMI yang persentil ≤40th usia dan jenis kelamin mereka
persentil untuk usia dan jenis kelamin selama lebih dari 2 ruang individu berturut-turut
periode dan usia ≥18 tahun. Subyek dislipidemia adalah
kolesterol HDL yang tinggi (di atas median), trigliserida rendah (di bawah
Genotip
CHS
FHS
Sampel CEU.
Inggris).
Genoa
RS2859144 dinilai dalam koleksi ini dengan imputasi.
Metode statistik
pinggang dan lingkar pinggul untuk studi GEMS dan usia, jenis kelamin,
masing-masing.
CA) baik menggunakan plasma atau serum. Serum beku dan beberapa
untuk melakukan semua dari banyak tes untuk suatu subjek tertentu pada
hasil
Dalam ke-14 002 subyek, kami mengidentifikasi 232 dan 157 SNP,
pada semua sampel (40 sifat). Dari babak awal analisis ini, a
(H253H) dan keduanya memiliki frekuensi alel minor yang sama. Lihat
legenda angka. Tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik lain
penanda losmapimod.
Penyakit dan MPO diamati dalam sampel ini, 21 kami hanya memasukkan
kelompok.
Ely, Fenland, dan Genoa studi untuk memberikan pemahaman lebih lanjut
MPO lebih tinggi dalam mata pelajaran dislipidemia muncul untuk menganugerahkan
dengan sistolik lebih rendah (Gambar 9D, P = 0,002) dan darah diastolik
(Gambar 9E, P = 0,03) dan glukosa puasa lebih tinggi (Gambar 9F,
? 0,4, P = 0,03).
Diskusi
menunjukkan baik ini adalah positif palsu atau khusus untuk lebih
dan / atau tingkat MPO tinggi mungkin manfaat lebih dari Losmapimod
ciri-ciri dalam sampel secara keseluruhan. Lebih rendah GFR dan peningkatan risiko
Konsorsium GIANT mungkin mengatakan bahwa ini adalah positif palsu atau
efek pada ginjal dan bahkan mungkin menghasilkan beberapa berat badan
kerugian, meskipun yang terakhir akan tidak mungkin dengan penggunaan jangka pendek.
mereka dikonfirmasi dalam ukuran sampel yang lebih besar, mereka akan
asal, dan fakta bahwa varian kausal yang sebenarnya tidak diketahui.
latar belakang dan juga asosiasi yang lebih marjinal dengan risiko
dapat mengungkapkan alat yang berguna untuk menghubungkan gen dengan fenotipe
Kami berterima kasih kepada tim persiapan sampel GSK, dan D. Fraser untuk data
persiapan, dan K. Johansson untuk diperiksa persetujuan. Kami berterima kasih kepada GEMS
PhD. Kami juga berterima kasih kepada Dr Waeber MD, yang CoLaus PI Peter Vollenweider,
MD dan Gerard Waeber, MD, yang LOLIPOP PI, Jaspal Kooner, MD dan
ingin mengucapkan terima kasih Vincent Mooser atas dukungannya untuk pekerjaan ini dan
Sumber Pendanaan
Penelitian ini dilakukan di bagian menggunakan data dan sumber daya dari