Aula 4

Farmaco - cinética clínica

A dose de uma medicamento só gera um efeito quando a concentração administrada está dentro da janela
terapêutica

Posologia: indicação da dose adequada

de um medicamento.

Depende da:
– Biodisponibilidade (F)
– Volume aparente de distribuição (VD)
– Depuração
– Meia vida

Índice terapêutico é uma comparação entre a dose de um agente terapêutico necessária para causar um efeito
terapêutico e a quantidade que causa efeitos tóxicos.

Quanto maior o IT, mais seguro em relação a variação de dose.

IT baixo = dose letal muito próxima da dose efetiva

Seguros: Paracetamol, ácido acetilsalicílico

Não seguros: digoxina, diazepam

Cálculo da Biodisponibilidade

Se em 100 mg de fármaco administrado 70 mg vai para a circulação sistêmica a biodisponibilidade (F) = 0,7 ou
70%
Concentração = dose x F
sendo F sempre de 0 a 1 ( não usar em porcentagem)

Gráfico:
Primeira linha = distribuição
Restante = metabolismo

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1. Se o fator de biodisponibilidade (F) de um determinado fármaco na sua forma de dosagem é 0,60, quantas
miligramas de fármaco estarão disponíveis para absorção de um comprimido de 100 mg?

C=DXF
C = 100 X 0,6 = 60 mg

Depuração (Eliminação do fármaco)

Objetivo = manter a dose dentro da faixa terapêutica

- concentração do fármaco em estado de equilíbrio

- Taxa de eliminação = taxa de administração

Cinética de primeira ordem x cinética de ordem zero

Taxa de eliminação -> não saturação = Cinética de primeira ordem
Taxa eliminação -> saturação = Cinética de ordem zero

Distribuição

Modelos não compartimentais

- se aproximam do fisiológico
- cada órgão recebe uma quantidade diferente em velocidades diferentes, ou seja, não pode-se
considerar 1 compartimento

Modelos compartimentais
- simplifica para fins didácticos: modelos matemáticos
No modelo compartimental usam se cálculos nos quais se analisa sistemas / órgãos separados

Monocompartimental: Considera a absorção simultânea / instantânea em todos os órgãos

(organismo = 1 só). Não importa se é mais irrigado ou menos irrigado (todos recebem juntos, de maneira
igual = 1 compartimento)

Multicompartimental / Bicompartimental = primeiro tecidos mais irrigados recebem, depois os demais

1º compartimento = cérebro, fígado e rins
2º compartimento = outros órgãos

Gráfico: volume de distribuição

Volume de distribuição (VD) = dose / concentração plasmática

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 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos

Volume de distribuição (VD) = dose / concentração plasmática (VD = D / CP )

Constante de eliminação (Kel) - velocidade que o organismo esta eliminado fração de fármaco por unidade de
tempo
– kel = 0,693 / t1/2

Meia vida = (t1/2)

CL = 0,693 x Vd / t1/2.

Planejamento dos esquemas posológicos

- Gráfico:
- O tempo ideal para administrar a nova dose, isto é, o
intervalo entre as doses, deve ser calculado de maneira
que a mesma se mantenha dentro da janela terapêutica.

- Durante a janela terapêutica deve-se ter uma concentração

ideal para que durante toda a terapia o fármaco esteja em dose
eficaz

Estado equilíbrio

Concentração no estado de equilíbrio = ocorre

quando a quantidade de fármaco que esta entrando é a
mesma que esta saindo.

- O estado de equilíbrio é atingido depois de cerca de 4

meia vidas.
- Ex: fármaco com meia vida de 10 horas, demora 40 horas
para começar a fazer efeito, isto é, chegar no estado de
equilíbrio
- se o fármaco tem meia vida muito longa demora mais
para atingir o estado de equilíbrio = efeito (dar a dose de
ataque)

- O tempo decorrido ate o estado de equilíbrio não depende

da dose, mas sim da meia vida do fármaco.

- A concentração no estado de equilíbrio esta dentro da

janela terapêutica

Múltiplas doses: administrar novamente a mesma dose do fármaco antes de ser eliminado (gráfico 2)

Flutuações: proporcionais ao intervalo entre as doses / meia vida

São atenuadas (diminuídas) pela absorção lenta
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 Frequência de administração

Frequência de administração = CL X Css (Clearance X concentração do fármaco no estado de equilíbrio)

Via EV: Frequência de administração = CL X Css

Outras vias: F X Frequência de administração = CL X Css

Em outras vias, sem ser a EV, deve-se multiplicar pela biodisponibilidade (0 - 1)

Ex: fármaco com 1/2 vida de 10 horas, demora 40 horas para começar a fazer efeito = estado de equilíbrio
se o fármaco tem meia vida muito longa, demora mais para atingir o estado de equilíbrio = efeito. Nesse caso,
costuma-se dar uma dose de ataque.

Farmaco - cinética clinica

- "Steady State”: a quantidade de fármaco administrado é igual à quantidade eliminada dentro de um intervalo de
doses, resultando num plateau ou nivel sérico do fármaco constante

- Fármacos com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; fármacos com semi-vida longa demoram dias
a semanas a atingir o “steady state”.

Concentração plasmatica dos fármacos

A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e

reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose do fármaco que é
administrada e a taxa do fármaco que é distribuída e eliminada.

Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica,

o ajuste posológico é estabelecido de dois modos:

1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de

manutenção.
- Ex: medicamentos com meia vida longa usa-se uma dose de ataque para
chegar na dose de equilibro mais rápido e depois mantem uma dose de manutenção

2- Com uma série de doses seguidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a concentração
sanguínea máxima constante média da droga em questão.
- Ex: multiplas doses
Variação da concentração plasmática das drogas

- As variações individuais são originadas nas biotransformações, na absorção, na distribuição, na excreção, na

distribuição, na excreção, na biodisponibilidade, na patologia renal, hepática, tireoidiana, na cardíaca e na
interação com outras drogas.
Populações de doentes especiais

- Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada.
Como a eliminação é prolongada o intervalo entre as doses deve ser maior.

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- Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo
enzimático mais lento: diminuir a dosagem e aumentar intervalo entre as doses.

Cálculo de parâmetros fármaco - cinéticos para doses ÚNICAS

Concentração fármaco administrado via intravenosa

- 1ª queda ( fase α) = distribuição

- 2 ª queda (fase β) = eliminação

Gráfico do logaritmo da concentração de um fármaco administrado por via

intravenosa ao longo do tempo.

Concentração fármaco administrado via oral:

* Obs.: dose única não se pensa em dose de equilíbrio (Css), somente na dose máxima (Cp) - não vão ter mais doses
depois

Ex 1: Um paciente recebeu uma dose intravenosa de 300 mg de um fármaco que produziu uma concentração
imediata no sangue de 8,2 μg/mL. Calcule o volume de distribuição aparente.

EV: 300 mg do fármaco promoveu uma concentração imediata de 8,2 micro g/ ml = indica que é dose única
Dose de distribuição = dose / concentração plasmática * Converter as unidades - 300 mg = 300 000 micro g
VD = 300.000 / 8,2 = 36 585 ml = 36,6 L

Cálculo de parâmetros fármaco - cinéticos para doses MÚLTIPLAS

Infusão Intravenosa contínua
Infusão intravenosa contínua = dar pequenas doses sem parar - Ex: anestésico durante uma cirurgia
Doses múltiplas discretas segundo um determinado esquema de dosagem.
Objetivo = chegar no Css = efeito terapêutico desejado, sem provocar toxicidade.
Nesse caso não tem intervalo entre as doses, a quantidade de fármaco a ser administrada depende da velocidade
de eliminação desse fármaco

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 Taxa de infusão =
quantidade de fármaco
por minutos ou
segundos administrada
(concentração em
relação ao tempo)

Ex 2: Qual a clearance total (CL) de um fármaco administrado por via endovenosa a uma taxa (R0) de 4 mg/min e
que produz uma concentração no equilíbrio (Css) de 6 mg/L no plasma? – Css = R0 / CL

R0 = 4 mg/min
CSS = 6 mg/L Css = R0 / CL -> CL = RO / CL = 4 / 6 = 0, 66 L/min
CL = ?

Cálculo de parâmetros fármaco - cinéticos para doses MÚLTIPLAS

Regime de dosagem

Frequência de administração (dose) = (Css X CL / F) X T

T = (tempo de intervalo entre as doses)
D / T = taxa de entrada do fármaco

Ex 3 -a : A digoxina precisa ser usada em uma dose de manutenção em um paciente de 63 nos e 84kg com
insuficiência cardíaca. A concentração plasmática em equilíbrio é de 0,75ng/mL (0,7-0,9ng/mL – css ideal, faixa
terapêutica 0,5-1,0 ng/mL). Tendo em vista que o CL é de 0,92mL/min/kg, e a biodisponibilidade é de 70%. Qual
a dose a ser administrada por dia? – Frequência administração (DOSE) = (Css x CL/F)T
T em minutos
Kg: ver o peso do paciente (0,92 X 84)
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Css = 0,75 ng / ml = 750 000
CL = 0,92 ml / min / kg = 0,92 X 84 = 77,28 ml / min
Dose = ?
1 DIA = 1440 min

F X FA (dose) = (Css (mg) X CL) X T

0,7 x dose = (0,75 X 77,28) x 1440
dose = 119 ng - se pedir passar para mg

1 Nanograma = 10 ^ -6

Concentração máxima e mínima

Ex 3 - b: Frequência administração (DOSE) = (Css x CL/F)TNo caso do exemplo da digoxina, a dose de
manutenção oral de 0,120 mg/ao dia será passado para 0,125 mg/dia, a concentração plasmática (Css) é de 0,79
ng/mL. A digoxina possui uma estreita faixa terapêutica, nível acima de 1 ng/mL está associado à toxicidade. Qual
a concentração plasmática máxima e mínima?

Dados:
• Meia vida = 3,1dias
• K = 0,22
• F = biodisponibilidade = 0,7
• exp (-kt) = 0,8 K = eliminação / t = intervalo entre as doses / KT = quantidade que fica no organismo antes de
dar a outra dose
• Vss = Vd (volume de distribuição no estado de equilíbrio) =496 L = 496000 mL

Css = concentração de equilíbrio - saber se o máximo (Css máx) e o mínimo (Css min) estão dentro da janela
terapêutica. Se fosse um fármaco com janela terapêutica grande não tinha problema passar de 0,12 para 0,125, mas
como é curta tem que tomar cuidado

Css máx = (0,7 x 0,125 / 496 000) / 1 - 0,8

Css máx = 0,00000017 / 0,2
Css máx = 0, 00000088 = 85 x 10 ^ -8 = 0,88 x 10 ^ -9 mg / ml
= 0,88 ng / ml

- de ml para nano andar 6 casas para frente

Dose de ataque
Meia vida é elevada
– Dose ataque = Dose de ataque
– Dose manutenção = Dose para manter o equilíbrio

A dose de ataque depende da concentração alvo = equilíbrio e do volume de distribuição

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 Exercícios de fixação
1) Determine a dose de ataque e de manutenção, via venosa, de um fármaco A para se obter a Css de 20 μg/mL
(20mg/L) em um paciente de 70 kg, sabendo-se que o Vd = 0,3 L/kg (21L) e a T1/2 = 120 min.
Dose ataque = Css. Vss/F
Clearance (CL): CL = 0,693 x vd/T1/2
DM = Css x CL/F

2) Se a AUC de uma dose de um fármaco administrada sob a forma de comprimido oralmente é 4,5 μg/mL x h e
AUC da dose administrada intravenosamente é 11,2 μg/mL x h, calcular a biodisponibilidade da dose oral do
fármaco. R: 0,4

3) Se a biodisponibilidade (F) da digoxina num comprimido de 0,25 mg é 0,60 comparado com a biodisponibilidade
de um elixir de digoxina (0,05 mg/mL) que é 0,75, calcular a dose de elixir equivalente ao comprimido. R: 4 mL

4) Um doente hospitalizado recebeu 50 mg de ranitidina (ZANTAC) por injeção intravenosa a cada 8 horas. Após
receber alta do hospital, o médico quer que o paciente continue o tratamento com uma dose equivalente da forma
líquida e que é administrada oralmente de ranitidina. Através de dados da literatura o médico verificou que a
ranitidina no líquido se encontra 50% biodisponível. O produto encontra-se disponível numa concentração de 75
mg/5 mL a ser administrado duas vezes por dia. Quantos mililitros do liquido a administrar oralmente deverão ser
prescritos por dia na receita médica? R: 10 mL, 2x ao dia

5) Administrando um determinado fármaco a uma taxa de infusão de 150 μg/min (9000μg/h) e sabendo que a
constante de eliminação é igual a 0,046/h e o volume de distribuição a 40 L, qual é a meia vida, a concentração no
equilíbrio?
Css = R0 / (Ke x Vd), R: Meia vida: 15 horas
Css: 4891μg/L

6) Para um determinado fármaco sabe-se que a concentração no equilíbrio é igual a 0,3 mg/L, o Vd 0,4 L/Kg e o
t1/2 1,5 horas. Sabendo que esse mesmo fármaco possui uma biodisponibilidade oral de 23%, calcule a dose a
administrar por via oral num regime de 6/6 h, 8/8h e 12/12 horas a um paciente de 71 Kg.
DOSE = (Css x CL/F)T
Dose: 102mg ; 136mg; 204 mg

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 Farmacodinâmica
Caso Clínico pré norteador: O Almirante X, de 66 anos está tendo um IAM. O médico inicia a terapia com o ativador do
plasminogênio de tipo tecidual (tPA), um agente trombolítico, e com heparina, um anticoagulante. A administração de uma
dose inadequada desses dois fármacos pode ter conseqüências terríveis (hemorragia e morte), em virtude de seus baixos índices
terapêuticos; por esse motivo, o Almirante X é rigorosamente monitorado, e o efeito farmacológico da heparina é determinado
periodicamente através do tempo de tromboplastina parcial (TTP).
1. Como a interação molecular de um fármaco com o seu receptor determina a sua potência e eficácia?
2. Quais as propriedades de certos fármacos, como a aspirina, que permitem a sua administração sem monitoração dos níveis
plasmáticos do fármaco, enquanto outros fármacos, como a heparina, exigem esse tipo de controle?
3. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice terapêutico significa que o médico deve ter maior cuidado na sua
administração?

• Farmacodinâmica Estuda:
• Efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos no organismo
• Mecanismos de ação
• Efeitos Dos Fármacos No Organismo
• Contribuem Para A Segurança E Êxito Do Tratamento

Fármaco mais potente é aquele que precisa de uma menor dose para atingir a ação / eficácia de 100 %. Existem fármacos
com a mesma eficácia, mas com potência diferente.

Conceitos
• Receptor ou alvo farmacológico: refere - se à macromolécula com o qual o fármaco interage para exercer sua
ação
• Em geral aceleram uma reação intrínseca
• RECEPTOR: superfície das células ou intracelular
• ACEPTOR: Componentes que não causam alteração na resposta bioquímica ou fisiológica (albumina) proteínas,
dna

Alvos proteicos para ação

Mecanismo de ação dos fármacos

1- Enzima: pode ser alvo dos fármacos de diversas maneiras
1.1 - Pode ser substrato falso: engana a enzima - liga no substrato falso e
transforma em um metabolito anormal
Ex: Rosa = fármaco Verde = ácido -> Como o fármaco
ligou ele ocupa o sitio de ligação do acido, impedindo
que ele exerça sua função.

1.2- Enzimas que ativam o farmaco

2- Canais icônicos que sao ativados por

fármacos

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3- Moléculas transportadoras: podem ser inibidas, o que impede o transporte e ação das substâncias transportadas.

Ex: anti depressivo e serotonina

4- Receptores fisiológicos: causam alterações sistêmicas

• Receptores de ligantes reguladores endógenos

• FÁRMACO + RECEPTOR = EFEITO (AGONISTA)
• FÁRMACO + RECEPTOR = SEM EFEITO (ANTAGONISTA)

Obs.: Quando o fármaco se liga no receptor pode ter uma reação

agonista ou
antagonista.

Modelo chave - fechadura: chave produzida para aquela fechadura específica

Chave específica = agonista natural: quando a chave se liga certinho na fechadura de forma natural. Ligado a atividade
intrínseca - ao ligar tem resposta biológica
Chave modificada = agonista modificado: não é perfeito mas encaixa - abre a porta e tem resposta biológica - que tem
que ser igual a resposta da natural - mas não necessariamente tem a mesma eficácia
Chave falsa = antagonista: encaixa mas não abre a porta - mas por estar lá, não deixa o agonista entrar

AGONISTAS - fármaco que liga ao receptor e tem uma ação no organismo

• Primário: mesmo sítio de reconhecimento que o agonista endógeno
• Parcial: eficácia parcial
• Inverso: estabiliza o receptor em uma conformação inativa

Agonista parcial e inverso: podem ser antagonista

Antagonista: não faz efeito, somente atrapalha (ao contrario do agonista inverso que exerce ação - ex: inativar e não deixar o
agonista ligar )

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Agonistas

Modelos dos estados conformacionais

Gráfico:
Quando tem o agonista total tenho o máximo de atividade do
receptor
agonista parcial: ainda tem atividade, mas menor que o pleno
agonista inverso: não tem e ainda atrapalha

Tipos de antagonistas:
Interação sintópica: competição pelo mesmo sítio de ligação do
receptor

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Receptores fisiológicos - Antagonista
Interação sintópica = competição pelo mesmo sítio de ligação do receptor

• Competitivo simples = reversível (segue a Lei da ação das massas)

Imagem: o ANT se liga e o AG não se liga - se aumentar a quantidade do AG ele empurra o ANT e entra = competição =
lei da ação das massas

• Não competitivo = irreversível (aquele que não tem lei da ação das massas) - manda quem tem mais afinidade - depois
que conjugou, independente de chegar outro com mais afinidade ele não sai - só sai quando alguma enzima o retirar ou
quando for produzindo outros receptores
• Ex: AAS faz ligação irreversível com a Cox - 2 (plaqueta não produz outra Cox - ninguém ganha dele -
previne IAM

• Antagonista alostérico: interação com outros sítios de ligação - tem 2 sítios, um para o AG e outro
para o ANT - se o ANT se ligar primeiro ele muda a conformação do sítio e depois o AG não
consegue se ligar

• Antagonista químico: interage com agonista - ninguém briga por receptor - uma substância se liga no metabólito toxico
de outra - eliminando - a. Pode salvar o paciente em casos de intoxicação por exemplo.
• Ex: n - acetilcisteina liga no metabólito toxico do paracetamol e o elimina, não deixando ele ser tóxico.

• Antagonista funcional: inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista

Ex: noradrenalina com acetilcolina - fazem efeitos opostos - não brigam por receptor - cada um tem o seu receptor

Agonista competitivo e não competitivo

Especificidade
Especificidade farmacológica: Ex: Ranitidina
Não específico: Ex: metrotexagto

É bom ser específico? Depende, por exemplo no caso de uma anestesia

geral o ideal é que não seja
- não existe especificidade absoluta

Interação farmaco - receptor

Na medida que aumenta concentração do fármaco a reposta
aumenta, mas chega um ponto que a resposta satura, isto é, não
aumenta mais = platô de eficácia = eficácia máxima. Nesse
ponto não adianta dar mais que não melhora a eficácia.
EC 50 = concentração do fármaco que fornece 50% da eficácia -
quanto menor o C50 MAIS POTENTE É O FÁRMACO

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Ligante + receptor -> completo ligante - receptor (LR) -> ao ligar gera um estímulo na célula (por ex: abrir um canal). Da
mesma maneira que liga, ele desliga
O fármaco que desloca mais pra direita ( -> ) liga, é mais eficiente = atividade intrínseca = ASSOCIAÇÃO = LIGAÇÃO
Quando vai mais para a esquerda (<-) = DISSOCIAÇÃO

Atividade intrínseca:

Como saber se é associação ou dissociação: Divide a Constante de um

lado pro outro . Se a divisão for muito grande indica que o fármaco é
muito mais desligado do que ligado = Baixa Afinidade (dissocia mais
que associa)

KD baixo = fármaco com grande afinidade

KD Alto = baixa afinidade

Tem o fármaco se ligando em seu receptor

em uma está ligado e na outra desligado. Tem uma constante que faz
ligar e desligar

MELHOR = fármaco X
Quanto menor o EC 50, melhor potencia.
Ambos chegam na mesma eficácia, porém cada um com uma dose
O mais potente chega na maior eficácia com uma dose menor

Classificação do antagonismo

Antagonismo competitivo:
Curva 1 = agonista
Curva 2 = AG + ANT competitivo
- na medida que vai dando o agonista vai tendo o efeito da
ação das massas e gradativamente vai gerando efeito
- diminui a potencia mas a eficácia é igual - chega
no 100 %

Antagonista não competitivo

Curva 1 = agonista
Curva 2 = AG + ANT não competitivo
- Não tem 100% de eficácia na presença do antagonista não
competitivo
- Receptor não vai estar disponível para agonista, pois o
antagonista não competitivo vai ocupando gradativamente
dependendo da dose
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- o antagonista não competitivo uma vez ligado não solta
- não tem eficácia de 100 % no final, vai reduzindo gradativamente na medida que o antagonista vai aumentando
• irreversível (aquele que não tem lei da ação das massas) - manda quem tem mais afinidade - depois que conjugou,
independente de chegar outro com mais afinidade ele não sai - só sai quando alguma enzima o retirar ou quando for
produzindo outro receptor

Antagonista Alostérico
- sítios de ligação: tem 2 sítios, um para o AG e outro para o ANT. No
entanto, se o ANT se ligar primeiro ele muda a conformação do sítio e
depois o AG não consegue se ligar
- gráfico semelhante ao anterior (também não competitivo)

Alostérico negativo = impede / dificulta que a outra substancia se ligue

Alostérico positivo = quando se liga ele facilita que o enodaeno se ligue no
receptor

Ex: Diazepan - facilita a ligação do GABA pelo seu receptor, o que fará com
que entre muito mais cloro no canal
bendioazepinico - GABA quando se liga no receptor abre o canal de cloro -
entra cloro - dificulta potencial de ação

Resumo de onde o fármaco pode atuar:

Pode agir em enzimas, transportadores (Anti depressivos que bloqueia a
entrada de algo)
Na sintese, no metabolismo (farmacos que inibem ou estimulam enzimas
que degradam substancias)

Mecanismo de ação dos fármacos

• Processos celulares ativados por receptores fisiológicos
• Vias de transdução sinais
• Receptores desempenham duas funções principais:
• Ligação ao ligando
• Propagação da mensagem

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Receptores Ionotrópicos: ha um canal ionico - farmaco liga e ja atua de maneira direta para fazer alguma coisa

Receptor Metabotrópico: receptor com proteína G acoplado - quando o fármaco se ligar ativa a proteína, a qual ativa a
produção na célula de um segundo mensageiro, que leva a informação para celular do que ela deve fazer (ex: abrir um canal,
ativar uma enzima) -

Receptors ligados a quinase: é um receptor transmembrana que tem uma quinas ou quando o fármaco ligar vai vim uma
quinas para ligar e: insulina, GH - tem um domínio fora (vai ligar a molécula) e um dentro (vai ter enzima quinase)

Receptores nucleares: nao esta na membrana, esta dentro da célula ou no núcleo, então quando o fármaco entra na célula
e tem que achar o domínio de ligação, r n DNA e orientar para fazer a transcrição desse pedaço - Ex: glicocorticoide

- 3 primeiros na membrana, 4º no núcleo.

Receptor 1 = Receptores Ionotrópicos = Canais Iônicos

- Estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica.
O receptor é o proprio canal iônico. Ele abre pelo ligante, nao pela voltagem
Ligante = agonista que se liga e abre o canal iônico - Ex: quando a acetilcolina se
liga e o canal abre

- Canais íonicos de Na, K, Ca e Cl.

Tipos de canal iônico relacionado ao cálcio:

1 - Ativado por voltagem

2 - Canais controlados por ligante = Receptores
excitatórios da acetilcolina, glutamato, e inibitórios como
glicina e GABA

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Receptores acoplados a proteína G
• Atravessam a proteínas plasmáticas de um lado ao outro formando feixes de sete α -
hélices
• Atividade neural, musculatura lisa, metabolismo, frequência e força contrações
cardíacas e secreções de glândulas
• Muscarínicos, Acetilcolina, Noradrenalina, Opióides , Dopamina

Proteína G: formada põe 3 sub unidades + GDP : alfa, beta e gama + GDP
GDP: quando o agonista se ligar esse GDP (difosfato) se transforma em GTP (trifosfato) e essa subunidade se quebra, sendo
que o alfa vai para um lado (alfa para um e beta e gama juntas para outro lado)

Tem - se dois tipos de proteína G:

1- Estimulatória: quando houver a quebra
vai estimular algo

2- Inibitória: quando houver a quebra vai

inibir algo

Alvos da proteína G
1º Alvo da proteína G

1 - AMPC

Quando essas subunidades ativarem a adenilato - ciclase (enzima) ela vai ativar
o AMPC (segundo mensageiro), o qual faz, por exemplo, o aumento a força de
contração do coração (ex: epinefrina)

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Imagem: O agonista se liga ao
receptor. A proteína G que era
GDP -> GTP, quebra subunidades,
as quais ativam a adenilato ciclase,
que vai produzir o AMP e que ativa
a proteína quinase, que pode ter 3
funções diferentes
1- ativa a lipase: aumento lipólise
2- inativa glicogênio sintetase:
reduz a síntese de glicogênio
3- aumento da quebra de
glicogênio

quinase = colocar grupo fosfato

AMPC
Ativação de proteínas quinase
( quando ativadas:)
• Ativação de enzimas envolvidos
no metabolismo energético
• Divisão e diferenciação celular
• Transporte de íons
• Canais iônicos
• Inativação de proteínas contráteis do músculo (relaxamento) - causa bronco - dilatação
por exemplo

Inibição da adenilato quinase

- proteina G inibitoria - inibe a produção de AMPC

Imagem: proteína G inibitória inibe a ativação da adenilato - ciclase o que inibe AMPC
Ex: acetilcolina
Tem um agonista que se liga no receptor, esse receptor é acoplado a proteína G. O GDP -
> GTP, quebra a proteína G, que é inibitória nesse caso, a qual quando chegar na
adenilato ciclase vai inativa-la.
OBS: lembrar que sempre se ligam agonistas, uma vez que a ligação do antagonista não
faria efeito.

Exemplos da proteina G inibitoria - Inibição da adenilato quinase

Imagem:

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2º Alvo da proteína G

2- fosfolipase C

As subunidades quando quebradas vão na fosfolipase C beta, a

qual vai no Bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) quebrando - o
em IP 3 E DAG, os quais vão atuar cada um em uma região.

DAG: ativa a fosfolipase A2 - Quem tem a função de produzir

acido aracdônico, que atua em reações inflamatória por exemplo,
produzindo leucotrienos, trombonaxano, prostaglandina

IP 3 = aumenta quantidade de Ca na célula

*IMPORTANE SABER O QUE É ALVO E O QUE É

MENSAGEIRO SECUNDARIO

ALVO = FOSFOLIPASE C

Mensageiro secundário = DAG e IP3

3º Alvo da proteína G

3- Canais iônicos

Acetilcolina (agonista) ligando em um receptor que ativa a proteína G

-> GDP -> GTP -> quebra a proteína G -> abre o canal iônico = alvo
da proteina G, para um íon entrar = segundo mensageiro = íon que
vai entrar ou sair da célula

Resumo:

Pka = proteina quinase

dependance de AMPC

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4º Alvo da proteína G

4- Proteinas quinases: sistema Rho / Rho quinase

• Rho - GDP (inativa): Rho - GTP (ativa) = adição de um fosfato que veio da GDP

• Rho quinase: fosforila substratos protéicos e controle variedade de funções celulares:

- Contração músculo liso - Angiogênese

- pode ser um alvo direto da proteína G ou secundário - DEPENDE

- Acaba sendo o alvo do segundo mensageiro (GMPc) (quadro resumo)

Alterações na via: por algum motivo ao invés de ir para uma via vai para outra = problema

Um receptor acoplado a proteína G que vai pela via de

produção de AMPC - sempre vai por essa via - a proteína G
que parte dele vai ativar a adenilato ciclase - POR
AFINIDADE - cada proteína G atua em um local especifico

- Cada receptor tem uma proteina G especifica para um alvo

- alteração é quando muda o alvo da proteína daquele
receptor

Outros 2º mensageiros

• Ca 2+ - Quando o alvo for canal iônico, Ca = segundo mensageiro

- Expressão genes - Contração - Secreção - Metabolismo

Hormônios e fatores de crescimento -> ativam proteínas quinases > liberam o cálcio

Tipo 3: Receptores transmembrana relacionados com enzima intracelulares

• Tirosinocinases receptores ( RTKs ) - receptor que liga a insulina ao fator de crescimento (IGF)

• Receptores do fator de crescimento epidérmico (EGF) e da insulina

Tem um domínio de ligação (onde liga o agonista) e tem um domínio CATALÍTICO (local onde acontecerá a reação
enzimática) = onde terá uma enzima que esta ativada ou inativada. Essa enzima pode migrar quando o agonista se ligar ao
receptor OU a enzima pode ja estar la

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Tirosinocinases receptores

• Receptores de hormônios

• insulina • fatores de crescimento derivado de plaquetas • fatores de crescimento neural • fatores de crescimento do
endotélio vascular • fatores de crescimento fibroblástica e efedrinas

No domínio catalítico tem a

enzima quinase e a bolinha
vermelha = tirosina

Ao ligar o agonista no receptor ->

alteração na conformação do
receptor -> dímero -> ativa a
enzima quinase -> adiciona um
grupo fosfato na tirosina
(fosforilar a tirosina) -> a tirosina
fosforilada atrai e ativa a proteína
Grb2 -> ganha o grupo fostafo -
> Grb2 + grupo fosfato -> ativa
o RAS -> que ativa uma casca de
quinasse (sequencia de
fosforilações) -> ativa a
transcrição gênica.

Objetivo final = ativar a

transcrição genica (fator de
crescimento)

Outro tipo de transmembrana: Sistema JAK - Sat

O raciocínio é o mesmo, só muda a

proteína.

É um sistema ativado por CITOCINAS

citocina se liga -> dimeriza -> fosforilação

do JAK (auto fosforilacao) -> SAT -> ativa
a transcrição genica

SAT tem que fosforilar e dimerizar para

iniciar a transcrição

JAK = DOMINIO CATALITICO - se auto

fosfolariza.

SAT = Grb2

Cinases receptoras de serina - treonina

• TFG - β -> ativam receptores semelhantes a tirosinacinases com domínio de cinases de serina /treonina

• * muda o aminoacido - raciocinio parecido

• Proteína ativada é a Smad • Smad fosforilada migra ao núcleo, combina com fatores de transcrição -> regula genes
responsáveis pela morfogênese e transformação
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Receptores tipo toll (TLR)

• Sinalização do sistema imune nato

• Células hematopoiéticas

• Patógeno se liga ao receptor -> dimeriza (quem ativa nesse caso é o patógeno)

• Ativa várias proteínas -> fatores de transcrição

• Fatores pró - inflamatórios (ativa fatores pró inflamatórios para combater o patógeno)

Receptores de TNF - α

- leva a aptose da célula

• Fator de necrose tumoral: semelhante ao receptores

TOLL (domínio intracelular não possui atividade
enzimática) .

• TNF - α se liga -> trimeriza (diferente dos outros)

*

• Domínios citoplasmático (da morte) - nao catalítico

- se liga a proteína adaptadora TRADD, levando ao
recrutamento de outras proteínas que inicia o processo
de morte -> apoptose

• Ocorre a fosforilação -> heterodímero p 50 /p 65 ->

núcleo

• Transcrição de fatores pró - inflamatórios

• Importante via de tratamento de artrite reumatóide e doença de Crohn

Receptores GMP cíclico

É ativo por duas vias:

1 • Receptor do peptídeo natriurético atrial (ANP)

- Peptídeo liberado pelas células cardíacas e pelo sistema

vascular

- Leva a redução da pressão arterial, atenuação da

fibrose cardíaca e crescimento dos ossos longos

2 • Óxido nítrico

• NO: estimula a guanilatociclase para produzir GMPc

• Sintetase do óxido nítico -> sistema cardiovascular

• Importante via de tratamento (vasodilatador importante)

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Imagem: Receptor do peptídeo nautriurético atrial: o peptídeo se liga a um receptor transmembrana já dimerizado, quando ele
liga ele ativa a gonilatociclase que  produz GMPc, esse GMPc ativa uma proteina quinase dependende de GMPc que chama-se
PKG;

Via produção de ôxido nítrico: ativa a gonilatociclase a produzir GMPc.

ANP liga no receptor transmembrana ja dimerizado, o qual via oxido nitrico: é liberado na presença da acetilcolina e produz a
vasodilatação causada por ela.

Receptores GMPc

• A Ativação do GMPc: ativa PKG

• Inibição da liberação de cálcio

• Inibe a entrada de cálcio

• Aumento da recaptação de Cálcio para as reservas - > Vasodilatação

4- Receptores hormonais nucleares

- Localizam-se no núcleo ou no citoplasma

• 48 receptores solúveis que detectam lipídeos e hormônios

• Reprodução, desenvolvimento e metabolismo

• Receptor de hormônios estrogênios, progesterona, testosterona, glicocorticóides , hormônio tireóideo e vitamina D

tem o domínio de ligação do agonista (hormônio por ex) e tem o domínio de ligação do DNA

Receptores Nucleares

"dedos de zinco" - tem zinco na molécula, como se fosse um dedo que vai no DNA e indica qual a parte que ele quer
fazer a trancrição

Receptores nucleares etapas:

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tem um agonista que tem que entrar na célula -> entra liga ao receptor -> receptor muda a conformação (forma um dímero) ->
vai para o núcleo da célula -> vai ao lado do DNA - > dedo de zinco indica qual parte vai ser transcrita -> faz a transcrição

Ex: corticoide - transição de proteínas anti - inflamatórias

Resumo dos tipos de receptores

- todos na membrana, exceto o 4

- todos ativam enzima, 4 ativa direto a transcrição

- Pensar no tempo de inicio de ação de cada fármaco quando ligar no receptor **

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Apoptose

• Resulta no arredondamento da célula,

retração do citoplasma, condensação do
núcleo, alterações na membrana -> exposição
da fosfatidilserina

• Fosfatidilserina -> reconhecida pelos

macrófagos -> sinal de apoptose

• Macrófagos -> englobam e fagocitam a

célula

• Efetivado por uma família numerosa de

caspases (proteases)

• Inativas em células normais

Primeira via = TNF que ativa caspases

Segunda: lesão no DNA ATIVa P53 para tentar corrigir a lesão. quando nao corrigida ativa BAX —> citocromo -> capase

Dessensibilização e regulação dos receptores

• Síntese e degradação dos receptores - redução da quantidade de receptores

• Modificação covalente - compromete a interação

• Combinação com outras proteínas

• Relocalização dentro da célula

Exercícios

1 - Faça um resumo de todos os fatores que modificam a ação dos fármacos (farmacocinética e farmacodinâmica)

2 - Cite o tipo de antagonismo para as duas figuras abaixo, e comente as características de cada um .

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Exercícios

3 - O anti-histamínico é administrado a um paciente que se encontra com rinite alérgica, pois diminui a alergia provocada pela
histamina apesar de não ser capaz de gerar efeito farmacológico. Explique se este medicamento é um agonista, antagonista ou
agonista inverso.

4 - Analisando um dado efeito de 2 fármacos diferentes verificou-se que, apesar de determinarem o mesmo Emáx, os valores
de CE50 são estatisticamente diferentes. O fármaco A apresentou CE50 = 4 ±1 μM e o fármaco B apresentou CE50 = 40 ± 5
μM. Pergunta-se: Qual fármaco é mais potente? Justifique sua resposta

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