Resumo P1 Farmacologia

Aula 1 – Absorção e Distribuição

*Absorção: fármaco passa de seu local de adm para o plasma sangüíneo. Nível plasmático
crescente do fármaco.

- Fármacos que possuem adm intravenosa não passam pela etapa de absorção.

- Fármacos são melhor absorvidos e distribuídos na forma não ionizada. Portanto, fármacos
ácidos são melhor absorvidos em meios mais ácidos do que eles; fármacos básicos são melhor
absorvidos em meio mais básico do que eles.

- Além do pH do meio (que determina o grau de ionização das moléculas), a absorção também
é influenciada por: solubilidade, lipofilicidade, polaridade, forma farmacêutica (líquidos são
absorvidos mais rapidamente, pois dispensam a etapa de solubilização), forma química, peso e
arranjo molecular, via de adm e fatores relacionados ao indivíduo (tempo de trânsito no TGI e
presença de alimentos que alterem o pH do meio ou formem complexos com o fármaco – no
caso de adm oral; fluxo sangüíneo – quanto maior o fluxo, mais rápida a absorção).

- As moléculas de fármaco, no tecido, movem-se por curtas distâncias, podendo atravessar as

células por difusão passiva (grande maioria dos fármacos), com auxílio de transportadores ou
por endocitose.

- O transporte mediado por transportadores depende da afinidade destes pelo fármaco e pode
ocorrer contra o gradiente de concentração (passivo) ou a favor dele (facilitado).

 É saturável e pode haver inibição competitiva (mais de um ligante com afinidade pelo
mesmo transportador).
 É importante na barreira hematoencefálica, no túbulo renal e na placenta, mas ocorre
para a minoria dos fármacos.
 Tipos de transporte: uniporte, simporte e antiporte.

- A endocitose também está envolvida na absorção de fármacos.

 Fagocitose para partículas sólidas. Pinocitose para partículas fluidas.

- A difusão passiva pode ser através de poro aquoso (para moléculas pequenas e polares, íons,
água, álcool) ou simples, pela fase lipídica, no caso de drogas lipossolúveis e apolares.

 Coeficiente de permeabilidade corresponde ao nº de moléculas que conseguem

atravessar a membrana por unidade de tempo e área.
 O coeficiente de partição é uma medida da lipossolubilidade do fármaco. Proporção
entre as moléculas retidas em fase oleosa e em fase aquosa. Quanto maior o valor de
CP, maior a lipossolubilidade.

- A equação de Handerson-Hasselbach mostra que, quando pH do meio = pka do fármaco, 50%

dele encontra-se na forma molecular e os outros 50%, na forma iônica. Para fármacos ácidos:
pH – pka = log(íons/moléculas). Para fármacos básicos: pH – pka = log(moléculas/íons).
- Biodisponibilidade: parâmetro farmacocinético que avalia a quantidade de droga
quimicamente inalterada que chega à circulação sistêmica e com que velocidade.

 Fator relacionado à eficácia e à toxicidade

 Genérico deve ser bioequivalente ao medicamento original.
 É reduzida em fármacos que sofrem metabolismo de 1ª passagem (todos os fármacos
administrados via oral) ou degradação enzimática. Depende da solubilidade e do grau
de absorção. Portanto, de acordo com essas condições, deve-se ajustar a dose e a via
de adm.
 É reduzida em casos de insuficiência cardíaca ou renal (pq a absorção é menor).

- Quando atingem o sangue, as moléculas de fármaco movem-se através de fluxo de massa.

*Distribuição: fármaco migra do sangue para o tecido ou outro fluido, devendo atravessar
barreiras biológicas. Nível plasmático do fármaco é decrescente.

- Ação do fármaco depende da concentração adequada no alvo tecidual.

- Fármacos lipossolúveis atravessam mais facilmente a membrana endotelial.

- Quanto maior o fluxo sangüíneo local, maior a distribuição.

- No endotélio vascular, as junções GAP permitem a passagem de moléculas pequenas. Já no

SNC, o endotélio vascular é contínuo (barreira hematoencefálica) e isso não ocorre, exceto
quando há acomodação das células endoteliais, devido à meningite ou devido à ação de
substâncias como bradicininas e encefalinas. Esse afrouxamento do endotélio favorece ação
de antibióticos, mas, por outro lado, também deixa o SNC suscetível à entrada de outras
substâncias, que podem ser tóxicas.

- Uma vez no sangue, a droga liga-se, de forma reversível, a proteínas plasmáticas. Algumas
drogas possuem alta afinidade com essas proteínas e outras nem tanto. Somente a droga livre
é distribuída. Portanto, conforme ocorre a distribuição, mais droga é liberada do complexo
droga-proteína, respeitando o equilíbrio químico. (droga + proteína  droga livre). Isso
também depende da disponibilidade dessas proteínas (ex: em casos de desnutrição, pode
haver deficiência de albumina).

 Fármacos com baixa ligação protéica: efeito + intenso e pouco duradouro, eliminação
+ rápida. Fármacos com alta ligação protéica: ocorre o inverso.
 Diferentes fármacos com alta ligação protéica podem competir pelas proteínas
plasmáticas. O fármaco de maior afinidade pela proteína intensifica o efeito e acelera
a eliminação do fármaco de menor afinidade.

- Volume de distribuição: parâmetro farmacocinético que avalia a distribuição. Quantidade de

droga no organismo/quantidade de droga no plasma. Quanto maior Vd, maior a distribuição.

- O tecido pode funcionar como reservatório da droga, retendo-a por mais tempo e
prolongando seu efeito. Isso ocorre principalmente nos tecidos ósseo e adiposo. Por exemplo,
obesos têm efeito anestésico, de organofosforados, prolongado, pois possuírem maior
quantidade de tecido adiposo, retém essa substância por mais tempo no organismo.
Aula 2 – Metabolização e Excreção

*Metabolização ou biotransformação: conversão enzimática do fármaco, alterando sua ação,

duração e toxicidade.

- A conversão em compostos menos lipossolúveis e mais polares facilita a excreção.

- A metabolização ocorre, geralmente, da seguinte maneira:

Fármaco  fase I  derivado  fase II  conjugado

 Fase I: Reações de oxidação (mais comum; envolve enzimas codificadas por CYP ou
enzimas citoplasmáticas solúveis, como MAO e álcool desidrogenase), redução ou
hidrólise; no RE.
 As reações de oxidação (fase I) envolvem principalmente enzimas do citocromo P-450
codificadas por genes da família CYP.
 Reações de fase I podem gerar: metabólitos inativos ou menos ativos, metabólitos
ativos, metabólitos tóxicos e fármacos (a partir de pró-farmacos).
 Fase II: Reações de conjugação (mais comum), glicuronidação, sulfatação; no
citoplasma.
 Na fase I normalmente há a adição ou exposição de um grupo químico reativo, que
será ponto de ataque para a conjugação.
 Nos mamíferos, a molécula mais comumente conjugada ao fármaco ou seu derivado é
o ácido glicurônico, gerando um glicuronídeo, que geralmente é inativo e rapidamente
excretado na urina ou na bile. Esse processo é diferente do ocorrido com a bilirrubina,
que não consegue ser excretada em forma de glicuronídeo, devendo sofrer ação da
glicuronil transferase para que a excreção ocorra.
 Quando eliminados na bile, alguns glicuronídeos podem sofrer ação de β-
glicuronidases (intestinais ou bacterianas), podendo ocorrer reabsorção do fármaco
livre. A recirculação entero-hepática pode retardar a eliminação do fármaco.
 Há fármacos/substâncias que induzem ou inibem a produção de enzimas microssomais
de oxidação e conjugação, alterando a metabolização deles ou de outros fármacos.
Exemplos: Adm contínua de paracetamol induz a produção da enzima que o
metaboliza, acelerando a formação de seus metabólitos tóxicos; Álcool: 1) inibe
atividade de enzimas metabolizadoras de benzodiazepínicos, causando aumento do
efeito destes, 2)aumenta a atividade de enzimas que metabolizam antiinflamatórios,
reduzindo seu efeito.

- Fatores que interferem na biotransformação: via de adm, idade, estado nutricional, sexo,
doenças, indução e inibição enzimática, fatores genéticos.

*Excreção: eliminação de substâncias quimicamente inalteradas ou seus metabólitos. Ocorre

mais facilmente para substâncias mais hidrossolúveis e polares. Se elas já estiverem nessas
condições quando absorvidas, já podem ser excretadas. Caso contrário, devem sofrer
metabolização. A excreção pode ocorrer por via renal (urina), biliar (fezes), pulmonar (ar
expirado).
- Excreção segue a regra inversa da absorção: fármacos são mais facilmente excretados em pHs
“opostos” ao seu, pois ionizam-se. Um fármaco ácido é melhor excretado em pH mais básico
que o seu.

- Excreção renal: dá-se, principalmente, por moléculas carreadoras não seletivas dos túbulos
renais. Ocorre para fármacos hidrossolúveis, de baixo PM e ionizados no pH da urina (portanto
são mais facilmente excretados na urina fármacos mais básicos que ela).

 Fármacos/metabólitos lipossolúveis e não ionizados no pH da urina podem ser

reabsorvidos.

*Meia vida biológica: tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco se
reduza à metade. Dado em horas. O tempo de eliminação de uma droga é ≈ 5 x ½ vida.

*Interações medicamentosas: resposta farmacológica ou clínica, para uma combinação de

fármacos, diferente do esperado em relação à administração isolada deles. Pode ocorrer:

- Antagonismo competitivo: um fármaco ocupa o receptor do outro impedindo a ação deste.

- Antagonismo não competitivo: um fármaco bloqueia uma das etapas que gera o efeito do
agonista. NÃO age no receptor.

- Antagonismo fisiológico: agonistas que se ligam cada um seu receptor (receptores diferentes)
e geram EFEITOS antagônicos, opostos.

- Antagonismo químico: fármacos que reagem entre si. Uma droga torna a outra inativa ou
menos ativa.

- Sinergismo: efeito decorrente da administração simultânea das drogas é maior do que a

soma dos efeitos individuais de cada droga.

- Alterações na farmacocinética: absorção (ex: interação com alimentos, alteração da

motilidade), distribuição (ex: competição entre fármacos por ligação com proteínas
plasmáticas), biotransformação (ex: drogas que induzem ou inibem a atividade de enzimas
biotransformadoras), excreção (ex: aumento do volume urinário pela adm de diuréticos,
competição pelo transportador da secreção tubular, alteração de pH).

*Fatores que modificam a resposta a um fármaco: forma farmacêutica, característica físico-

químicas, tolerância (desensibilização de receptores ou aumento do número deles, por adm
contínua), superssensibilização de receptores, interações farmacológicas, fatores relacionados
ao paciente.

EXERCÍCIOS

1) O cloranfenicol, pois está mais amplamente distribuído pelos tecidos e, como possui
maior meia vida, terá efeito mais duradouro, pois levará mais tempo para ser
eliminado.
2) (Não tenho certeza dessa resposta). Como o paciente possui insuficiência cardíaca, a
distribuição do fármaco será inadequada, logo sua biotransformação e sua excreção
 ficarão prejudicadas. A permanência do fármaco (ou de seus metabólitos) no sangue e
nos tecidos gerou o efeito tóxico.
3) O fenobarbital é um ácido fraco. O emprego sistêmico de bicarbonato de sódio gera
deslocamento do equilíbrio químico do fenobarbital no sentido de aumentar a
concentração dele na forma ionizada (mais facilmente excretada).
4) pH – 5,0: 5,0 – 4,0 = log (íons/moléc) -> 1,0 = log (íons/moléc) -> 10ˉ¹ = íons/moléc ->
1/10 = íons/moléc  Temos 1 íon para cada 10 moléculas.
pH – 7,0: 7,0 – 4,0 = log (íons/moléc) -> 3,0 = log (íons/moléc) -> 10ˉ³ = íons/moléc ->
1/10³= íons/moléc  Temos 1 íon para cada 1000 moléculas.
Quanto maior a proporção de fármaco na forma molecular, melhor sua absorção.
Portanto, no caso do diclofenaco, a absorção ocorre mais facilmente em pH = 7,0.
5) a) F (não tenho certeza) b)V c) F d)V e)V

Aula 3 – Farmacologia molecular

Definições

- Emprego de drogas, cujos efeitos são conhecidos, para elucidar sistemas biológicos
desconhecidos.  Abordagem FISIOLÓGICA.

- Emprego de drogas, cujos efeitos são conhecidos, para elucidar distúrbios fisiológicos. 
Abordagem FISIOPATOLÓGICA.

- Farmacologia consiste em: descoberta, identificação, classificação e quantificação de

propriedades de drogas.

Especificidade

- Uma droga que produza um único efeito em diversos sistemas é altamente específica. A
maioria das drogas NÃO possui esse comportamento.

- A especificidade de uma droga está relacionada a sua concentração. O intervalo de

concentração no qual a droga é altamente específica, ou seja, exerce apenas o efeito desejado,
é chamado de janela terapêutica (ou janela de seletividade). Ex:
Teoria de Clark

- “A intensidade do efeito farmacológico é proporcional à fração de receptores ocupados pelo

fármaco e será máxima quando todos eles estiverem ocupados”.

- A interação droga-receptor dá-se por complementaridade e através de forças (forças iônicas,

ligações de H, forças de Van der Waals e ligações covalentes).

- A afinidade de uma droga por um receptor pode ser determinada por sua constante de
dissociação (Kd). Quanto menor Kd, maior a afinidade do receptor pela droga. Kd indica qual
concentração de droga é necessária para que 50% dos receptores estejam ocupados.

- Kd = k2/k1

- Essa teoria não explica porque algumas drogas não atingem efeito máximo, por mais que se
eleve sua concentração. Ela considera o conceito de afinidade, mas não alguns outros
conceitos, que foram discutidos posteriormente, como:

 Atividade intrínseca da droga (α): sua capacidade de produzir efeito.  Teorias de

Ariens  1) α = 1 agonista total (capaz de gerar efeito máximo); 0<α<1 agonista
parcial (tem afinidade pelo receptor, mas não gera efeito máximo); α = 0 antagonista
(tem afinidade pelo receptor, mas bloqueia ou reduz efeito do agonista)  2) O
desligamento de uma droga deixa o receptor temporariamente num estado não-
receptivo.
 Eficácia: capacidade de a droga produzir efeito num tecido, ou seja, depende da droga
E do tecido.  Teoria de Stephenson  Drogas de muita eficácia = capazes de induzir
resposta máxima, mesmo que nem todos os receptores estejam ocupados (há
receptores de reserva). Drogas e pouca eficácia: não induzem efeito máximo nem se
todos os receptores estiverem ocupados.
 Densidade de receptores: característica dependente do tecido.

Aula 4 – Receptores e sinalização

- Receptores são proteínas que interagem com seus ligantes (ex: proteínas, hormônios,
neurotransmissores, fármacos), ativando vias de sinalização intracelulares, gerando efeitos
biológicos.

- Um mesmo complexo receptor-ligante pode ativar mais de uma via sinalizadora, na mesma
célula, gerando efeitos diferentes, iguais ou modulados (opostos, assim um diminui a
efetividade do outro). Trata-se de um sistema muito dinâmico e de amplas possibilidades.

- Os efeitos biológicos serão correspondentes ao tipo celular e à natureza do ligante.

Principais tipos de receptores

- Receptor acoplado à proteína G:

 Receptor transmembrânico, disposto como um feixe de 7 hélices.

 Acoplado à proteína G, que é composta de 3 subunidades (α, β e γ) e ligada a uma
molécula de GDP.
 Quando o ligante se complexa com o receptor, numa fenda extracelular, a proteína G
sofre mudança conformacional e troca GDP por GTP.
 O conjunto ‘subunidade α + GTP’ se dissocia do restante da proteína e migra para uma
unidade efetora, ativando-a e iniciando cascatas reacionais que levarão a produção de
segundos mensageiros e gerarão efeitos biológicos.
 A hidrólise de GTP a GDP desfaz o complexo de α com a unidade efetora.
 A proteína G liga-se novamente a GDP, retornando a conformação original, até a
próxima ativação por ligante.
 Há diversos subtipos de proteína G, que variam de acordo com espécie, tecido e
função.
 Exemplos de unidades efetoras: Adenil-ciclase; fosfolipase C; canais iônicos.
 Exemplo de receptor acoplado a proteína G: receptor β-adrenérgico do nodo
sinoatrial.  Ligante: noradrenalina.  Unidade efetora: adenil-ciclase.  Segundo
mensageiro: AMPc.  Efeito biológico: aumento da freqüência cardíaca.

- Receptor com atividade enzimática (ou receptor proteína-quinase, podendo-se especificar a

proteína – tirosina, mais comum; serina; treonina):

 Sofrem auto-fosforilação e/ou fosforilam outras proteínas efetoras, dando início à

sinalização. SÃO a unidade efetora.
 Exemplo de receptor tirosina-quinase: receptor de insulina  Ligante: insulina. 
Efeito biológico: captação de glicose para os tecidos.

- Canal iônico:

 Não disparam cascata sinalizadora.

 Os efeitos biológicos, decorrentes da ativação desses receptores, dão-se devido ao
influxo ou efluxo iônico, que alteram o potencial da membrana celular.
 Exemplo de receptor tipo canal iônico: receptor nicotínico das junções
neuromusculares.  Ligante: acetilcolina.  Efeito biológico: contração.

-Receptor de ação nuclear:

 Localiza-se no citoplasma e forma complexo com o ligante dentro da célula.

 O complexo migra para o núcleo da célula, com auxílio da proteína importina, através
de poros na membrana nuclear.
 Uma vez no núcleo, o complexo liga-se a seqüências específicas de DNa, regulando a
transcrição gênica. Não há disparo de via sinalizadora no citoplasma.
  Exemplo de receptor de ação nuclear: receptor de cortisol. Regulam a expressão de
diversas proteínas envolvidas no controle metabólico.

Regulação de receptores

- Dessensibilização: perda total ou parcial da responsividade por exposição contínua ao

agonista, ou porque sua presença é permanente ou poque dissocia-se lentamente do receptor.

 Nem todos os receptores são passíveis de dessensibilização.

 Exemplo de receptor que pode sofrer esse processo: receptor AT1 de angiotensina.

- Superssensibilização: receptores que se tornam hiperreativos ao agonista, após bloqueio

crônico com o antagonista. Com estímulos reduzidos, há um sinal amplificado.

 Exemplo: receptor β-adrenérgico do nodo sinoatrial (o mesmo citado no item

‘receptor acoplado à proteína G).

Principais vias de sinalização

- Sistema adenilato-ciclase:

 Ligante-receptor  ativação da adenilato-ciclase  conversão de ATP em AMPc

(segundo mensageiro)  ativação de proteínas quinases dependentes de AMPc 
fosforilação de proteínas  efeitos biológicos.
 O AMPc é hidrolisado em AMP por fosfodiesterases, as quais podem ser inibidas por
diversas substâncias (ex: xantinas, como a cafeína). Logo substâncias como essas
podem interromper a via da qual AMPc é segundo mensageiro.

- Sistema guanilato-ciclase:

 Ligante-receptor  ativação da adenilato-ciclase  conversão de GTP em GMPc

(segundo mensageiro)  ativação de proteínas quinases dependentes de GMPc 
fosforilação de proteínas  efeitos biológicos.
 NO e muitos fármacos lipofílicos interagem com a guanilato-ciclase no citoplasma.
 O GMPc é hidrolisado em GTP por fosfodiesterases, as quais podem ser inibidas por
alguns fármacos, como o Sidenafil, utilizado contra disfunção erétil.

- Sistema fosfolipase C:

 Ligante-receptor  ativação da fosfolipase C clivagem de fosfolipídeos em IP3 e

DAG (segundos mensageiros).
 IP3  promove liberação de íons cálcio do retículo endoplasmático  ativação da
calmodulina  efeitos biológicos.
 DAG  ativa PKC (proteína quinase C)  efeitos biológicos.

- Sistema fosfolipase A2:

 Ligante-receptor  ativação da fosfolipase A2 clivagem de fosfolipídeos em ácido

aracdônico  metabólitos do ácido aracddônico (eicosanóides)  efeitos biológicos.
  O ácido aracdônico é precursor das prostaglandinas, envolvidas no processo
inflamatório. Por isso, uma alternativa de ação antiinflamatória é o bloqueio da
fosfolipase A2. A cortisona atua dessa maneira.

- Cálcio:

 Pode agir como segundo mensageiro isoladamente ou ligado a sua proteína

reguladora, a calmodulina.
 Está envolvido direta ou indiretamente em quase todos os processos celulares (ex:
despolarização da membrana, contração/relaxamento celular, regulação de proteínas).
 Pode ser recrutado de estoques intracelulares e/ou captado do meio extracelular de
acordo com a via sinalizadora.