Estabilidad - de - Medicamentos - (PG - 1 203) PDF

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Villafuerte, Robles, Leopoldo. Estabilidad de medicamentos, Instituto Politécnico Nacional, 2010. ProQuest Ebook Central,
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ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
LEOPOLOO VILLAFUERTE ROBLES

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL
-MEXICO-
PRlMERA EDiaON: 2002
D. R. © 2002 . 1NSTITUTOPOLlT~CN1CO NACIONAL
Direcci6n de Publicaciones
Tresguerras 2,7, 06~O, M~xiC?, D. F.
ISBN: 970-18-7775-6
Impreso en Mbicol Prinfd;n Mexico
CONTENIDO
1. Introducci6n a la estabilidad de med.icamentos ........... 9
2. Conceptos cineticos en la estabilidad ............................ 55
3. Estabilidad quimica de lormacos .................................... 141
4. Estabilidad fisica de lormas farmaceuticas ................... 191
5. Estabilidad microbiol6gica de medicamentos ............. 285
6. Me todos de an.lisis para estabilidad ............................ 337
7. Programas de estabilidad de medicamentos ................ 387
Apendices
Norma Mexicana para la Estabilidad de

los Medicamentos. ..................................... ........................ 449
Estadistica ........................................................................... 469
Bibliografia ........................................................................ . 485
1
INTRODUCCI6N A LA ESTABILIDAD
DE LOS MEDICAMENTOS
1.1. Consideraciones generales .......... .... ............................. 11
1.2. Alteracion 0 envejecimiento de los productos ....... _. 16
1.3. Estudios de estabilidad ................................................ 20
1.4. EI material de empaque y la estabilidad ................... 24
1.5. Estabilidad de olros preparados farmaceuticos ....... 31

1.5.1. Estabilidad de productos fitofarmaceuticos... 31
1.5.2. Estabilidad de productos biofarmaceuticos... 36
1.6. Desarrollo intemacional de las pruebas de

estabilidad ...................................................................... 43
1. INTRODUCCI6N,A LA ESTABILIDAD DE
LOS MEDICAMENTOS
1.1. CONSIDERACIONES GENERALES
La estabilidad de las sustancias farmaceuticas, en las farmas

de dosificaci6n, es muy importante desde el punta de vista
industrial y legal sanitaria. Aunque los estudios de estabili-
dad puedan confundirse como equivalentes con los estudios
quimicos cineticos, los de estabilidad se caracterizan por de-
sarrollarse sabre sustancias menos puras, mas complejas y mas
heterogeneas que las que se usarian para estudiar la cimHica
de las reacciones quimicas. La variabilidad generada por las
circunstancias mencionadas implica, ademas, la necesidad de
incluir un componen te estadistico en los estudios de estabili-
dad; ya que los resultados del estudio son predicciones que
nos sirven para tamar ciertas decisiones acerca del hempo de
vida util del produeto, el eual debera garantizarse para la se-
guridad de los eonsumidores, al menos can un nivel de segu-

ridad de 95%. La producci6n industrial de medicamentos, da-
dos sus tiempos relativamente largos para hacer llegar el
medicamento a los consumidores, presupone el disefio y fa-
bricaci6n de formas farmaceuticas que puedan conservarse
ti.tiles por periodos de tiempo mas 0 menos largos. Los estu-
dios de estabilidad benen como fin el comprobar esta capaci-
dad de los medicamentos para almacenarse por tiempos rela-
tivamente largos, determinando hempos 0 fechas limite para
su uso conveniente. Por otro lado, las pruebas de estabilidad
sirven tambien para el reconocimiento, entre diferentes f6r-
mulas 0 procesos de fabricaci6n, de las condiciones 6ptimas
de preparaci6n.
11
12
El concepto de la estabilidad de los medicamentos significa la

constancia en el contenido de principio activo y ausencia de
cambios en la presentacion de las fannas fannaceuticas du-
rante su almacenamiento y transporte, en Wl empaque y con-
diciones de almacenamiento determinadas, asi como durante
un periodo establecido.
Generalmente se considera que un medicamento ha caducado

o que no es adecuado para su consumo cuanda Wla determina-
da iTaccion de Ia canhdad original de las molecuJas ha desapare-
ado. Sin embargo, y de manera mas amplia, la estabilidad de un
medicamento significa el mantenimiento de su calidad, definida
por las especificaciones del producto terrninado, hasta el fin del
periodo de vida uti! establecido por el fabricante. Entendiendo
por calidad Sll contenido en principia activo, su pureza y sus
propiedades organolepticas, fisicoquimicas y microbio16gicas.
De esta manera, los requisitos 0 exigencias de estabilidad se de-
rivan de las especificaciones del mismo producto, debiendo cwn-
plirse durante y hasta el termino de su vida util.
EI desarrollo del concepto de estabihdad ha induido tradi-
cionalmente la constancia de las caracterlsticas organolepticas
de los medicamentos (apariencia, olor, sabor) y el contenido

del 0 de los principios activ~s, el cual juega un pape! de gran
importancia. Sin embargo, actualmente debe induir tambien
el examen de parametros fisicoquimicos, en algunos casos
bioquimicos y microbiol6gicos. En el caso de formas de dosi-
ficaci6n 0 medicamentos como los de liberaci6n prolongada
o alin mas en los sistemas autorregulables de liberaci6n de
farmacos, la comprobaci6n 0 ensayo del concepto del perfil
de liberaci6n del farmaco, con el cual se disefi.6 el producto,
podria ser mas importante que la simple determinaci6n del
contenido de principia activo.
En 10 que se refiere al contenido del principio activo, cuan-
do particuiarmente no se ha definido de otra manera en las
tNTRoouca6N A U. ESTABIUDAD DE MEDlCAMENTOS 13
farmacopeas, se refiere a que su concentraci6n no ha dismi-

nuido por debajo de 90% del valor declarado en el marbete;
durante y hasta el fin de su fecha de caducidad. Este limite en
el contenido del principio activo en los productos que se han
distribuido y almacenado, hasta ser adquiridos por los con-
sumidores, debe ser confirmado por metodos analfticos apro-
piados a estudios de estabilidad. Sin embargo, cuando el pro-
ducto esta recien preparado, esto es, al final del cicio de
fabricaci6n, se considera que los limites de desviaci6n permi-
tidos no deben exceder ± 5 %.
Desde el punto de vista practico, el concepto de estabilidad
de medicamentos se entiende como el tiempo en el cual el
contenido declarado para una forma farmaceutica disminuye
en 10%, considerando este porcentaje sobre la base del princi-
pio activo mas labil 0 sensible a la degradaci6n. Cuando este
tiempo de estabilidad se encuentra dentro de tres ailos, debe-
ra describirse sobre el empaque la fecha de caducidad, la cual
corresponde con el tiempo en que se encuentra sin alteraci6n
90% del principio activo. Para sustancias con una actividad
no muy fuerte como las vitaminas, se permite una adici6n extra
de principio activo para compensar la falta de estabilidad del
preparado. La sobredosificaci6n debida a problemas de esta-

bilidad es la cantidad del ingrediente activo que se agrega en
exceso a la cantidad declarada, con el fin de compensar su
perdida durante el almacenamiento. Generalmente, la sobre-
dosificaci6n por estabilidad no debe exceder 10% de la canti-
dad declarada. Sin embargo, en ciertos casas se permiten ex-
cepciones, cuando el periodo de estabilidad es menor de 3
anos. De esta manera, se permiten sobredosis hasta de 20%
sobre e1 valor declarado para preparaciones s6lidas de vita-
mina A. lncluso para sustancias mas activas, por ejemplo pre-
paraciones de adrenalina, se permite en libros oficiales como
la USP 23 una concentraci6n entre 90 y 115%. La posibilidad
de una sobredosis permitira una fecha de caducidad mayor
14 lEOPOlOO VlUAFlIERTE ROBLES
en estos productos. Sabre este topica, cabe dedr que frecuen-

temente no se sabe mucho sabre la posible toxicidad 0 activi-
dad propia de los productos de degradacion de los produc-
tos sobredosificados, 10 eual no es muy satisfactorio desde el
punta de vista de la garantia de la calidad.
Acerca de los productos de degradaci6n, estos deberan iden-
tificarse y limitar su concentraci6n hasta dande sea posible,
asegurando particularmente que estos no contribuyan a un
incremento en la toxicidad del preparado farmaceutico.
Con respecto a las propiedades organoh~pticas, fisicoquimicas
y microbio16gicas, se considera que la calidad del proclucto se
mantiene si los resultados de los estudios de estabilidad cum-
plen can las especificaciones, si el producto farmaceutico pue-
de ser usado como se encuentra indicado y si los cambios que
ocurren en el producto no son tan prommciados que se vea
afectada la aceptad6n por los consumidores.
Cuando hablamos de asegurar la calidad de un producto hasta
su fecha de caducidad, de expiraci6n 0 de vida de anaquel,
conviene hacer algunas precisiones al respecto: La fecha de ca-
ducidad final siempre debe referirse a una zona climatica 0 a ciertas
condiciones de almacenamiento, particularmente de humedad
y temperatura, bajo las cuales el producto sera distribuido y

almacenado. Esta fecha de caducidad corresponde a un peria-
do de almacenamiento deterrninado para la forma de dosifica-
don seleccionada y en su presentacion 0 material de empaque
final. La fecha de caducidad es diferente cuando se refiere a la
fecha de caducidad de muestras para ensayos clfnicos, la cual general-
mente se refiere tan sOlo a un lote del producto en particular y
no al producto en general. Existe, ademas, 10 que se denomina
fecha de caducidad tentativa, la cual esta basada en una predicci6n
obtenida bajo condiciones exageradas de almacenamiento y no
ha side comprobada todavfa por un periodo completo de al-
macenamiento bajo condiciones climaticas determinadas.
INlRODUCa6N A LA ESTABIUDAD DE MEDICAMENTQS 15
Se ha mencionado antes que la fecha de caducidad siempre

se encuentra asociada a Wla derta candici6n de dima 0 de alma-
cenamiento; de la abservancia de estas condiciones de almace-
namiento depende la validez de la fecha de caduddad. Para
derto tipo de productos, la fecha de caduddad sOlo puede ser
garantizada cuando se cumplen estas instrucciones especificas
de almaeenamiento.
Una vez que Wl producto es abierto por el consumidor se
podrfa alterar la fecha de caduddad. Para dertos produdos,
Wla.vez que su empaque primario ha sido abierto, es necesa-
rio. especificar un p'eriodo de tiempo dentro del cual se debe
hacer uso total del producto. Esto se denomina vida util °
estabilidad en recipiente abierto.
Como'resultado de estas circunstancias y de un enfasis ha-
cia criterios fisicoqufmicos y bioquimicos, el desarrollo de los
estudios de estabilidad se realiza de tal manera que se pueda
contestar a dertas preguntas que deberan respanderse a tra-
ves de 1a metodologia que se emplea en los estudios de esta-
bilidad.'
• LQue tan precisos son los metodos de experimentaci6n usa-

dos? .
• LQue tan grandes son los cambios que ocurren en la forma
farmaceutica?
• LQUe es 10 que causa estos cambios?
• LHasta que limite se pueden tolerar estos cambios?
• ,En que medida se pueden predecir los cambios?
• ,Hasta ·que tiempo se puede garantizar la estabilidad de
los medicamentos?
1 Grimm, W, Stability testing of drug products. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart, pp. 13-15, 1987.
16
1.2. ALTERA06N 0 ENVEJEClNIIENTO DE LOS PRODUcrOS
A partir del conocimiento de que el movimiento de las par-

oculas debido a1 calor sera inexistente 0 cero, Unicamente al
a1canzar el cero absoluto, se desprende que en cualquier sis-
tema fisicoquimico, a temperatura ambiente siempre habra,
en mayor 0 menor proporcion, cambios nipidos que provo-
quen continuas alteraciones en dicho sistema. En esta circuns-
tancia no se puede encontrar en la naturaleza ningu.n ejemplo
de estabilidad, tode se transforma, esto es, vivimos en un es-
tado permanente de inestabilidad en el cual el principal fac-
tor es el tiempo. Los cambios pueden ser tan lentos como los
que ocurren en las piedras 0 tan rapidos como la evaporaci6n
del eter. Por esta raz6n, es importante recordar siempre el con-
cepto de velocidad de las transformaciones.
Nuestro medio ambiente y 10 que en else encuentra, in-

cluyendo los medicamentos, esta influido continuamente por
par "metros como la temperatura, la humedad, la luz y la
atm6sfera (el oxfgeno atmosferico), ademas, por seres vivien-
tes capaces de inducir transformaciones (microorganismos).
Estas condiciones provocan cambios en los medicamentos

que comUnrnente denominamos envejecimiento (vease la fl-
gura 1.1). La conservaci6n de los medicamentos bajo condi-
ciones favorables para su uso, requiere del reconocimiento
de este envejecimiento y de su restricci6n dentro de niveles
tolerables. Lo que, algunas veces, nos conduce a tomar me-
didas de protecci6n 0 aislamiento de este medio ambiente,
mediante el uso de bajas temperaturas, oscuridad yatm6s-
feras inertes.2
'Hiittenrauch, R., "Physiro-chemic.al changes from molecular-galenical viewpoint",

en W. Grimm, Stllbility testing ofdrug products, Wissenschaftliche Verlagsgesellschah,
ll\'TRODUCC ION II L<\ ESrIlBILIDAD DEMEDICA:-1E~ 17
Luz
Temperatura
Humedad Microorganismos
Oxigeno
FIGURA 1.1. Factores del medio ambientf que promuevell la
tra"sformncioll 0 envejecimienfo de los productos farmaciuticos .
Ademas del media ambiente existen otros facto res que po-
drfan promover el envejecimiento de los productos farmaceuti-
cos, los cuales derivan de las interacciones en tre los diferentes
componentes del mismo producto. Estas interacciones se dan
entre componentes particulares 0 en el conjunto. Las interacciones
se presentan entre cl principio activo y los excipientes a los ma-
teriales de empaque, entre los excipientes mismos a entre los
excipientes y los ma teriales de empaque (vease la figura 1.2).
F!GURA 1.2. Rt'prest'l1tacioll esquenuitica de las ;Iltemcciolles ('Ilfre los

compollflltes de WI produdo farmaciutico terminado, qllt' podrian
illducir d t' lIvejecimit'lI fo.
18 LEOl'OlOO VlIJ.AFUERTE ROBLES
Todas las reacciones y cambios mencionados pueden, a su

vez, ser influenciados por los factores de la fabricacion particu-
lar de los diferentes lotes del mismo producto. Entre los que se
encuentran el tamafio del lote, el tipo y condiciones de opera-
cion del equipo, la secuencia de adici6n de los componentes
de la formula y los cambios en la cali dad, entre un lote y otro,
de los principios activDs, de los excipientes y de los materiales
de empaque; todo esto a pesar de que cada componente haya
sido analizado y aprobado por control de calidad.
Durante la vida de un medicamento este sufre manipulacio-
nes que tambien contribuyen a su deterioro ya sea por el paso
del tiempo 0 por cambios en las condiciones de almacenamien-
to derivadas de la fabricaci6n del producto; del almacenamien-
to en la planta farmaceutica; del transporte; del almacenamien-
to con el distribuidor; del almacenamiento en el hospital 0 en
la farmada y, finalmente, por el almacenamiento en la casa del
usuano.
Durante su almacenamiento, las formas farmaceuticas suiren
cambios fisicoquimicos a traves de los cuales disminuye la
ental pia, esto es, la diferenda de las entalpias libres entre los
estados final einidal (Gd.:;pUl5 y Gantes ) toma valores negativos. Tan
pronto como se alcanza el equilibrio termodimimico, esto es,

cuando LlG = 0, el proceso se detiene, ocurriendo entonces, ex-
ciusivamente, procesos reversibles (vease la figura 1.3). Bajo este
concepto, la estabilidad de un sistema esta determinada por la
posibilidad de reducir la entalpfa libre. La fuerza que impulsa
los procesos espontmeos es la energfalibre de Gibbs. De esta
manera, estabilizar significa aproximarse a este equilibrio.3
Para que tenga lugar una reacci6n 0 alteraci6n en un siste-
ma determinado, la cantidad de calor emitido durante la trans-
l Huttenrauch, R., "Physico-chemical changes lrom molecular-galenical viewpoint",

en W. Grimm, Stability testingo/drug products, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
tNTROOUCCIClN A LA ESTABrUDAD DE MEDICAMENTOS 19
formaci6n debe ser positiva, esto es, la reaeci6n debe ser

exotermica, de acuerdo a la ecuaeion de Berthelot. Si la reae-
cion es endotermiea es imposible 0 muy raro que esta oeurra
espontaneamente.4
lnicio
<l.G
.6.0 < 0 .6.0> 0
Reaeci6n espontanea Reacci6n indue ida

<l.G = 0
Equilibrio
FIGURA 1.3. Conceptos fundamentales termodintimicos para la
estabiUdad e inestabiIidad de los ftirmacos. s
Las al teraeiones que se dan en las formas farmaceutieas pue-

den agruparse en tres eoneeptos:
1. Lns alteraciones qu{micas, atanen tanto a los fannacos como

a los excipientes, a pesar de que los estudios de estabili-
dad se dirijan exclusivarnente al contenido en principios
4Verain, A. Changes in medicinal products and the consequences for their therapeutic
application, en W. G rimm, Stability testing of drug products. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschafl, Stuttgart, pp. 64-76 (19B7).
S Huttenrauch, R., "Physiro-<:hemical changes from molecular-galenical viewpoint",
en W. Grimm, Stllvility testing of drug products, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,
Stuttgart, pp. 17·39, 1987.
20
activos. Las alteraciones quimicas son provocadas por

hidr6lisis, oxidaci6n, reducci6n, descarboxilaci6n, des- y
esterificacion, polimerizacion, despolimerizacion, etcetera.
2. lAs alteraciones jisicas, tratan sobre la resistencia mecanica
de las tabletas, el tiempo de desintegraci6n 0 disgregacion
de las tabletas, capsulas y supositorios; polimorfisrno y
seudopolimorfismo (formadon de hidratos y solvatos) y de
los correspondientes cambios de solubilidad; cambios en el
estado de agregaci6n, en mezdas eutecticas, entre otros; en
la evaporaci6n 0 sublimaci6n de farrnacos y excipientes,
aceites volatiles, nitroglicerina y yodofonno; carnbios en la
distribuci6n del tamafto de partfculas en tabletas, 1.U\gtien-
tos, supositorios y suspensiones; alteraciones coloidales en
soiuciones, cambios de coloraci6n, etcetera.
3. LAs alteraciones microbiol6gicas, aqui se cuenta con las con-
taminaciones microbianas, tanto de principios activos,
como de excipientes, aSl como tambien con alteraciones
provocadas por procesos microbio16gicos.
1.3. ESTUDIOS DE ESTABIUDAD

Desde el punta de vista del desarrollo de productos farma-

ceuticos, los estudios de estabilidad no se circunscriben ex-
clusivamente a la determinaci6n de una fecha de caducidad
ya que tienen diferentes objetivos en diferentes circunstan-
cias, cambiando en funci6n de la etapa del desarrollo del pro-
ducto mismo, evolucionando junto con el (vease figura 1.4).6
'PMA. 's joint Q:-PDS Committee, "Stability concepts", Pharm. Techno!. 8: (6), 42-48, 1984.
Moeller, H ., "Stability testing in relation to guidelines in the Ee, Japan and us ...", en
W. Grimm, y K.Krummen, Stability testing in the EC, Japan and the USA,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschah, Stuttgart, pp. 167-176, 1993.
Grimm, W., "Stability testing in industry", en W. Grimm, Stnbility testing of drug
products. Wissenschahliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp. 157-169, 1987.
!"-n<ollucc!6,, A L,\ Q,TAllJUDAU DE )' IEDICA).!E;\!TOS 21
FIGURA 1.4. AlglIIUls til' las dapas ell qlle !>e desnrro/lall pnlt'bas dt'
(,stabilida d,
Las pruebas de est<lbilidad en la preformlllnciol! y sabre el

principio activo son aquellas que tienen como objetivo el pro-
veer de evidencia acerca de la influencia de ciertos facto res
sabre la es tabilidad tales como: temperatura, humedad, luz,

oxigeno y pH. En algunos casas se indu ye, ademas, la com-
palibilidad del principio activo can ciertos exci pientes. Estas
pruebas incluyen el desarrollo de los metodos de control es-
pedficos para las mismas, asf como la identificaci6n de los
produdos de degradaci 6n que se generen. Este estudio de
estabilidad bene tambien entre sus objetivos la determinacion
de las condiciones recomendadas para el almacenamiento de
los principios acti vos, aSI como la definici6n de los tiempos
de re-amilisis. Aunqu e no necesariamente se consideran parte
del estudio de estabilidad, es conveniente investigar tambien
la solubilidad y el pH de una solucian del principia activo,
asi como la posibilidad de la existencia de polimorfismo.
22 lEOPOLDO VIllAFtJERTE ROBLES
Las pruebas de estabilidad que se Bevan a cabo en la fase

deformulaci6n 0 tamizado forman parte del desarrollo farma-
ceutico 0 galenico del producto, abarcan desde los estudios
preliminares y hasta la formulaci6n final. Tienen como pro-
p6sito fundamental apayar la selecci6n de una formulaci6n
6ptima y determinar los fadores que afectan la estabilidad.
Ademas, en esta etapa se busca seleccionar el empaque pri-
mario mas conveniente, optimizar los metodos analiticos em-
pleados para asegurar la calidad del producto y obtener la
informacion basica necesaria para asegurar que las muestras
ernpleadas en estudios clfnicos conservan su calidad durante
el tiempo necesario para llevarlos a cabo.
Los estudios de estabilidad sobre un producto propuesto (es-
cala de laboratorio) corresponden a estudios de estabilidad
acelerados 0 en condiciones exageradas. Tienen el proposito
de identificar los puntos debiles de la formulaci6n, la identi-
ficacion de los panlmetros que limitan la estabilidad del pro-
ducto, la identificaci6n de posibles problemas durante el al-
macenamiento y el trans porte y la definicion de una fecha de
caducidad tentativa.
Los estudios de estabilidad sobre Wl producto nuevo (long term)
o estudios a largo plazo se llevan a cabo usando lotes a escala

piloto 0 de produccion y se realizan con prop6sitos de registro.
Se inician s610 despues de haber determinado Wl procedimien-
to de manufactura, Wla f6nnula definitiva, el material de empa-
que primario, asi como los criterios para los ensayos de control
del producto. Son importantes porque forman el nucleo princi-
pal de los estudios de estabilidad, especialmente para aquellas
forrnas de dosificaci6n que no se pueden semeter rigurosamen-
te a condiciones exageradas 0 aceleradas. Se realizan en condi-
ciones de almacenamiento de temperatura ambiente, la cual se
determina de acuerdo con el pais donde se distribuira el pro-
ducto. Para dimas templados y subtropicales se recomienda usar
Wla temperatura de 2S'C y Wla hwnedad relativa de 60 %.
INTRODUcctON A LA ESTABIUDAD DE MEDlCAMENTOS 23
Los estudios con un producto establecido en el mercado (follow

up) 0 estudios de seguimiento son los que tienen como fin
vigilar la producci6n regular para determinar si la fecha de
caducidad determinada en 1a fase de desarrollo continua sien-
do valida.
Las pruebas para un producto en revision 0 para examinar el
efecto de la alteraci6n de la producci6n regular son necesa-
rias cuando se ha cambiado el procedimiento de manufactu-
ra, la composicion de la formula 0 los materiales de empa-
que.
Visto de esta manera, los estudios de estabilidad de cada
fase sedan complementarios, de tal manera que los estudios
de una fase previa enriquecerian las subsiguientes. A traves
de este proceso los objetivos de los estudios cambiarian, re-
flejandose en el diseno experimental de las pruebas. Cabe ac1a-
rar que las fases descritas no necesariamente se dividen en los
terminos descritos sino que mas bien se sefialan como activi-
dades a desarrollar y podran estar en una u otra definicion de
las fases. Dependiendo esto, entre otros, de si la informacion
debe generarse experimentalmente 0 si esta puede encontrar-
se en la literatura existente.
El desarrollo de un programa de estabilidad puede hacerse

desde dos PWltoS de vista: el de un programa de estabilidad
formal y el de un programa de estabilidad fWldamentado en
principios y orientado a los problemas particulares de un pro-
ducto.7
Para el caso de un estudio de estabilidad formal, las inves-
tigaciones se definen por adelantado, para cada caso en parti-
cular. La ventaja de este procedimiento es que durante su
desarrollo solo hay que trabajar sabre la lista de actividades
por desarrollar, previamente definidas, par ejemplo a traves
1 Moeller,
H., "Stability testing in relation to guidelines in the EC]apan and USA", en
W. Grimm, y K.Krummen, Stability testing in the EC, Japan and the USA,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft ,Stuttgart, pp. 167·176, 1993.
24 LEOPOLOO VIllARJERTE ROBLES
de una norma de estabilidad. De esta manera, los resultados

puedan ser enviados sin contratiempos a las autoridades sa-
nitarias, esto es, cumplen con 10 necesario para un registro.
Cuando las autoridades sanitarias establecen un programa de
estabilidad formal, estan asumiendo automaticamente la res-
ponsabilidad sabre el mismo, el farmaceutico s610 debe cum-
plir con los requisitos estableddos. Sin embargo, tiene regu-
larmente ciertas desventajas; ya que son estudios muy
extensos, bajo concepciones burocraticas. Estos programas
deben ajustarse a los cambios de actualizaci6n que las autori-
dades sanitarias determinen, a pesar de que se hayan iniciado
aii.os antes. La concepcion formalista permite con cierta facili-
dad el ignorar los problemas de estabilidad particulares de
un producto determinado. La experiencia del farmaceutico
no se usa ya que s610 hay que seguir las indicaciones sin apli-
car su propio criterio.
Un programa de estabilidad basado en principios y orientado
a problemas particulares se fundamenta en conceptos que son
decisivos para las pruebas de estabilidad. Una vez que este
tipo de programa se ha definido, descrito y aceptado, de la
misma manera se aeeptan los resultados que de el deriven.
Como el programa se disefia particularmente a cierto tiempo,

siempre es posible disefiarlo de acuerdo con el desarrollo cien-
tifieo alcanzado en ese momento. Este tipo de programas se
orienta a problemas que deben resolverse, por 10 que requie-
re de una parhcipaci6n aetiva del farmaceutieo.
1.4. EL MATERIAL DE EMPAQUE Y LA ESTABIUDAD
Durante el desarrollo farmaceutico se habla de los materiales

de empaque desde la fase de preformulaci6n, donde como
resultado de los estudios de estabilidad se hacen recomenda-
ciones acerea de las caracterfstieas de los recipientes a empa-
ques para conservar las materias primas 0 farmacos puros.
INTRODUCCION A LA EST ABIUDAD DE MEDlCAMENTOS 25
Sin embargo, no es sino hasta la Case de formulaci6n donde

los aspectos del empaque empiezan a jugar un papel impor-
tante en la estabilidad de las Cormas farmaceuticas. Los aspec-
tos a considerar sedan:
aJ tipo de unidad de empaque
b) tipo de materiales del empaque
c) posibles problemas de interacci6n con el contenido
En tE~rminos generales, el empaque para productos farma-
ceuticos debe cumplir ciertos criterios que podrian resumirse
en una buena proteccion, poca interacti6n y una calidad ele-
vada y consistente (vease el cuadro 1.1).
CUADRO 1.1
Caracterlsticas de los rnateriales de empaque que contribuyen a una
mejor estabilidad de los medicarnentos. 8
CnracteristiCil Ejemplos
Baja permeaci6n AI vapor de agua, al oxigeno y para

evitar la perdida de solvente
Baja penetraci6n de la luz Luz ultravioleta
Baja adsorci6n yabsorci6n De farmacos, de conservadores y de

sabores
Baja migraci6n Desde materiales deplastico, de hu-
leydevidrio
Maxima resistencia al ataque
Empaques de alta calidad Juntas que sellen bien, empaques sin
fracturas u otros de fectos
IKrummen, K., "Influence of packaging material on the stability of drug products",

en Grimm, W. y K. Krummen, Stability tesiing in the Ee, Japan and tile USA,
Wissenschaftlkhe Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp. 107-121, 1993.
26 LEOPOLOO VTU.AFUERTE ROBLFS
En tt~rminos generales, se considera que las mezclas de

farmacos y excipientes que dan lugar a ias farmas farmaceuh-
cas son fisica y quimicamente reactivas. Generalmente son afec-
tadas por las condiciones ambientales externas como resulta-
do de fenomenos de absorci6n de vapor de agua desde una
atm6sfera humeda, 0 por la oxidaci6n causada por el oxfgeno
del aire y aun, por la luz que puede concludr a reacciones
fotoquimicas de descomposici6n (vease la figura 1.1). Qtra
fuente de inestabilidad en estas mezclas reactivas es la perdi-
da de solventes por desecaci6n de soiuciones, tinturas osolu-
dones alcoh6licas, aunque otras formulaciones como las cre-
mas pudieran tarnbien desecarse. La unica manera de lograr
productos estables, en muchos de estos casos y con estas mez-
clas reactivas, es con la selecci6n de un empaque primario
apropiado que sea capaz de proporcionar un microclima ade-
c~ado a la estabilidad.
'En la selecci6n de un empaque debe considerarse que el mis-
mo esta sujeto a cambios causados por las condiciones externas
o clllrui ticas, por 10 que, en cualquier circunstancia, siempre debe
ser mucho mas estable que su contenido, ademas de ser inerte
para evitar las interacciones con las formas farmaceuticas.
Las caracterfsticas de los empaques obviamente no son de

protecci6n absoluta sino relativas a estandares, que debemos
establecer para definirlos como inocuos y seguros. El conoci-
miento adquirido dUIante las investigaciones bibliograficas y
de las diferentes fases del desarrollo farmaceutico, ademas de
la experiencia, nos permiten seleccionar un empaque que posi-
blemente sea el adecuado. Sin embargo, esto debe comprobar-
se. Regularmente esta comprobaci6n se realiza entre las eta pas
de la selecci6n de la f6rmula mas aconsejable y las pruebas a
largo plazo. En el caso de alguna inestabilidad se deberan iden-
tificar las causas y hacer los ajustes convenientes.
Entre los ejemplos de la influencia de los empaques en la
estabilidad de 105 medicamentos podria considerarse el efec-
1:-''1l{O DUCC ICN A LA E$TAlll Li OAD DE ;\l EDICA:>'l E1'<T OS 27
to de la humed ad . EI agua influye la estabilidad de las fo rmas

d e dosificaci6n s61idas no 5610 por ca usar reacciones de de-
gradaci6 n hi drol ftica s sino que, ademas, podrfa crea r cond i-
ciones favo rables pa ra otro tipo de reacciones de degradaci6n
que se generan en un medio mas reactivo, al poner al farm aco
en soluci6n. En el caso del uso de empaques de burbuja 0
blisters, en comparacion con frascos d e vi dri o, para empaca r
una pro teina, se observa qu e se genera una reaccion de oxida-
ci6n con el paso del ti empo, formacion de un N-oxido d e amina
tercia ri a. EI efecto de oxidacion es mucho mas pronunciado
en el producto en empaque d e burbuja, en comp araci6n con
el Frasco d e vid rio (vease la figura 1.5). La d iferenci a en la
velocidad d e degrad aci6n se a trib uye a una mayor velocidad
de pene traci6n de la humedad en los empaq ues de burbuj a,
10 que nos demuestra que un criteri o p ara la selecci6n de un
empaque podria ser SU p ermeabilidad a la humedad. 9 La p ro-
tecci6n con tra la humedad que puede ofrecer un emp aqu e de
,
• Vid no
o
o
o
~:~~.--------
- ..
o ~~--~--
o
__----------__- - - - - -
10 20
Ticm po (mcscsJ
F IGURA 1.5 . Efi'eto del tipo dl' empaque sabre fa ()xidnci611 ('II IlIIa
proti'flla, pnm fn jormacicm de 1111 N-6xido, e ll tab/etas. \0
9 Liu, W. R., P. Langer y A. M. Kli b.:m ov, Bio/rell lllld BIOClIg, 37, 177, 1991.
'O llnd!')n.
28 lEQl'QUX) VILIAFUERTE ROBlFS
tecci6n contra la humedad que puede ofrecer un empaque de

burbuja depende del material usado para formar la pelicula y
de su gresar.
400
•
•
07-------------~-------------- --~ __
o 400 800
Tiempo (dias)
FIGURA 1.6. Perdida por evaporacion de una salud6n alcoh61ica

en frascos de polietileno de alta densidad. 11
Cuando se usan frascos de phistico para proteger un pro-

ducto de la perdida por evaporaci6n, de manera contraria a la

proteccion contra la absorci6n de humedad, a veces es diffcil
distinguir si la herrneticidad {alIa por defectos en las juntas
de las tapas 0 por permeacion a traves de las paredes del fras-
co. Particularmente cuanda los defectos en las juntas son mi-
crosc6picos y s6lo pueden notarse despues de varios meses
de almacenamiento. La perdida por evaporacion en una solu-
ci6n alcoh61ica en frascos de phisticQ, polietileno de alta den-
sidad, presenta una variacion estadistiea entre un fraseo y otro,
ademas de mostrar desviaeiones mareadamente mayores para
II Herrman, D., "Packaging materials and shelf-life", en Grimm, W. Stability testing
ofdrug products. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp. 227-238, 1987.
INTRODUCOON A LA EST ABTUDAD DE MEDICAMENTOS 29
frascos con defectos. La figura 1.6, muestra los valores prome-

dio de la perdida por evaporad6n de la soluci6n alcoh6lica,
cuando se almacen6 en condiciones ambientales normales. 12
A diferencia de los ensayos de estabilidad quimica,. la eva-
luad6n y predicci6n de la estabilidad fisica de una forma far-
maceutica salida no cuenta con modelos cineticos apropia-
dos. Particularmente importante dentro de las propiedades
fisicas es el perfil de disoluci6n de los productos de libera-
cion prolongada, ya que de "I depende en gran medida el
efecto terapeutico de la forma de dosificaci6n.
En un estudio realizado con tabletas comerdales de libera-
d6n prolongada de teofilina,I3 Theo-Dur entre otras, se encon-
tro que la cantidad liberada de teofilina a las ocho horas dismi-
nuye apredablemente despues de tres afios de almacenamiento,
tanto a 56% como a 90% de humedad relativa (vease la figura
1.7). Lo cual altera el efocto terapeutico, al disminuir la canti-
dad disponible de teolilina conforme pasa el tiempo de alma-
cenamiento. El efeeto es mas pronunciado sin la protecci6n que
otorga el empaque,. por 10 que se puede presumir una derta
permeaci6n de la humedad a traves del empaque mismo, como
fuente de esta inestabilidad fisica.
Los polvos empacados para usa parenteral regularmente

se envasan en viales con tapones de hule. Durante su alma-
eenamiento se ha demostrado que oeurren inestabilidades fl-
sicas en el preparado farmaceutico, debidas al desprendimien-
to de productos volatiles de los tapones,. los cuales se adsorben
sobre los s6lidos almacenados en los viales y son visibles euan-
do el polvo es reconstituido para su aplicaci6n. El resultada
de la adsorci6n de los productas volatiles es la farmaden de
solueiones turbias, las cuales podrfan causar la no-aceptaci6n
12 Herrman, D., "Packaging materials and shelf-life", en Grimm, W. Stability testing

a/drug products. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp. 227-238, 1987.
I] sanchez, E., CM. Evora, y M. Liabres, Effrcta/humidityatul packi1gingon the long-term
agingofcommercinl sustained release theophylline tablets, Int, J. Phann, 83, pp. 59-63, 1992.
30 IIDPOLDQ VTLL-\RjERTE ROULfS
",-----------------------------------------T 3OO
-;:060 ----.---r------------------+ 225

t
o
]
~ ~O 150
]
] 20
,
o 3·90% 111<.
Tiempo (an os)
F!GURA 1.7. Cnn tidnd libernda de teoFlina despw!s de 8 /zoms, m al/do

'<;1' aill/ficma n dijerelltes llil medndes reIativns, despllt!s de 3 ml05.
por pa rte del conslimidor 0 problemas de ines tabilidad quf-

m ica y aun de toxicidad . Se ha encontrado que la adsorci6n
de tales componentes vo lati les es fundon de la superficie es-

pedfica de los polvos con los que interaccionan, como se pue-
de a precim en el cuadra 1.2, tomando como referenda clife-
rentes anti bio ticos. 14 EI desp rend imien to de los comp uestos
volatiles desde los tapones puede sec preveni do con un rec u-
brimi ento de tefl6n sa bre el lado del tap6n que queda hac ia el
prod ucto. El mecan isme de fo rmaci 6n de 1a turb idez en los
inyectables serfa: desprendimien to desde los tap ones d e pro-
d uctos volatiles hid r6fobos, formaci6n de una fina ca pa sobre
los polvos con tenidos en el vial y, fin<ll men te, despues de la
II Franke, 1-1 . Heneken P., Ross, G. }' Kreuter, L Infllll'ne,' of va/atilt· rubba stappa
components on tlil' cll'lIrlH'SS of part'lltemi IIIttill/atICs sfor('d ill nw ltipfl' or sillg/I' dose
(ollfllilll'rS aft'" ft'COll Stitl/fiOIl with alOia, Eur. J. Pha rm. Biop harm. 40 (6), pp. 379-
387,19901 .
fl'rrRODUccION A LA ESTABIUDAD DE MEDICAMEl\'I'OS 31
reconstituci6n de los polvos, la formaci6n de turbidez por la

dispersi6n de la capa depositada, la eual se dispersa forman-
do gotas de tamafio eoloidal.
CUADRO 1.2
Correlaci6n entre la superficie especifica de polvas y su tendencia hacia la
formaci6n de turbidez, despues de su exposici6n a tapones de hufe de clorobutifo. L5
Antibi6tico Preparacion Superficie especifica Turbidez

(m'lg) (nu)
Apalcilina sooica liafilizada 0.16 6 ± 2

Mezlacilina s6dica paiva 5.6 49 ± 6
Cefotaxima s6dica paiva 9.0 58 ± 10
Cefodixirna s6dica paiva >100 96 ±12
1.5. EsrABILIDAD DE amos PREPARADQS FARMACt:lITICOS
1.5.1. Estabilidad de productos fitofarmaceuticos
EI establecimiento de la estabilidad de un producto farmaceu-

tieo, de acuerdo con los lineamientos de la Comunidad Euro-

pea, debe induir estudios de estabilidad descritos de tal mane-
ra que permitan dedueir la fecha de caducidad. En el caso de la
presencia de preductos de degradaci6n que pudieran ser peli-
grosos, debe establecerse un metodo para su evaluaci6n, ade-
mas de establecer lirnites aeeptables para la presencia de tales
productos de degradaci6n. En todos los casos en que exista un
posible riesgo de interaecion entre el envase y el medicamento,
particularmente en el caso de inyectables y aerosoles, se debe
L ~ Franke 1-1. Hencken P., Ross, G. y Kreuler, J., lnflumce of volatile rubber stopper
components on the clearness of parenteral antibiotics stored in multiple or single dose
containers after reconstitution with water, Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (6), pp. 379-
387,1994.
32 lOOPOlOO VIllAFUERTE ROBLES
hacer una descripcion de tales interacciones. Del total de los

resultados del estudio, debe ser posible establecer una conclu-
sion acerca de la duraci6n del periodo de estabilidad y de la
necesidad de medidas de proteccion aplicables durante el al-
macenamiento. La duradon del estudio de estabilidad depen-
dera de ]a fecha de caduddad que se solidte a las autoridades
sanitarias. Regularmente se hace uso de la regia de la mi tad del
tiempo, esto es, si se solicita una fec..'1a de caducidad de por ejem-
plo 3 IDOS, esta podria otorgarse si se presentan estudios a largo
plaza de unos 18 meses; siempre y ruanda los resultados abte-
nidos permitan justificar la fecha de caducidad mendonada.
Las condiciones exigidas para la estabilidad de un proclucto
farmaceutico, antes menci.onadas, nos permiten observar 10 d.ifi-
cil que sena para un producto fitofarmaceutico poder cumplir-
las, por 10 que es necesario ajustar las exigencias hasta en tanto el
desarrollo dentifico y ternol6gico nos permita otra cosa. Esta dr-
cunstanda se deriva tambien del hecho de que no se puede es-
perar una identidad absoluta de las sustancias entre una planta
y otra, 0 aun entre unlote y otro. Las pruebas para asegurar la
calidad y su reproducibilidad deben tomar en cuenta estas reali-
dades. Sin embargo, esto no evita que se deban tomar todas las
medidas necesarias para asegurar, en la medida de 10 posible, la
homogeneidad del material, aun dentro del intervalo de las va-

riadones nahu'ales. Esta seria la tinica manera en que un pro-
ducto fitofarrnaceutico podria tener una calidad reproducible
que garantice Wl efecto terapeutico consistente.
El equivalente de Wl farmaco, como materia prima, en pro-
ductos fitofarmaceuticos seria el de Wla droga cruda. Esta se
considera, en su conjunto, como W1 constituyente activo en un
preparado farmaceutico, de tal manera que la separaci6n de
Wla droga cruda en componentes activ~s, coefectores y sustan-
cias indiferentes no seria de gran importancia para este tipo de
productos. Esta definicion permite considerar como drogas cru-
das no 5610 aquellos productos en los que se conocen las sus-
lNlltOnucoON A I.A ESTAmUOAD DE MEDICAMENTOS 33
tancias que Ie dan actividad, sino tambien las que no estan bien
definidas pero en las cuales se ha demostrado su efectividad.
Para la discusi6n acerca de las drogas crudas, cabe hacer la
adaraci6n de que no porque una droga cruda posea baja po-
tencia significa que los ensayos 0 controles deben ser limita-
dos. Si se considera que un preparado farmaceutico debe ser
siempre confiable, un numero inferior de ensayos 0 controles
de calidad no es aceptable.
Los estudios de estabilidad de una droga cruda parten del
supuesto que el principio que determina la actividad compren-
de una mezela de componentes; de tal manera que las investi-
gaciones de estabilidad deben establecer que la cantidad total
de los componentes de ese grupo varia siempre dentro de las
especificaciones. Por ejemplo, la concentraci6n no es menor de
90% del valor te6rico 0 menor de un minima que establezca,
por ejemplo, una farmacopea. De igual manera, se debe de-
mostrar que los componentes de la mezda que conforman el
grupo activo no se alteran de manera importante. La importan-
cia de esta alteraci6n depende del producto, por ejemplo, no se
considera de igual importancia 1a degradaci6n de un compo-
nente menor de un aceite etereo, que la ruptura de un glic6sido
en un aglic6n y su azucar. La documentaci6n de las pruebas
debera acompafiarse regularmente de cromatogramas, espec-

tros u otros documentos que permitan establecer el desarrollo
de cualquier inestabilidad, tomando como referencia los resul-
tados iniciales del lote en cuesti6n. Los cambios ocurridos de-
ben considerarse qufmicamente y, ademas, desde el punto de
vista del efecto terapeutico. Los cambios ocurridos podrian dar
por resultado relaciones farmacocineticas diferentes, ademas
de que una degradaci6n quimica daria propiedades muy dife-
rentes, entre un aglicon y su correspondiente glicosido.
En los productos fitofarmceuticos no s610 debe darse segui-
miento a las sustancias reconocidas como activas sino que tam-
bien debe vigilarse la constanda de los otros componentes de
la droga cruda 0 sus preparaciones. Aunque esto no se puede
34 LEOI'OlDO VJLl.AFUERTE ROBLES
hacer de manera absoluta, es posible hacer observacio.nes, por

ejemplo sobre cromatogramas, de las diferentes fracciones pa-
lares. La: relevancia de los cambios ocurridos debenl valorarse
y observarse tambien desde el punta de vista del cambia de
caracterfsticas fisicoquimicas como la solubilidad, la aparien-
cia, el pH, etc. Cuando no se conocen las sustancias activas,
quiza se podrian usa! como referenda para la evaluadon, la
composici6n global de la droga, considerandola como una
huella dactilar ,16
Los estudios de estabilidad de mezelas de dragas crudas 0
algu.n otro tipo de preparado son similares a los descritos,
aunque su complejidad es mayor y por 10 tanto las prediccio-
nes de estabilidad que se hagan son mas limitadas. Para estos
estudios, dada su complejidad, juegan un papel importante
las caracteristicas organolepticas, particularmente cuando no
se conocen las sustancias activas. Aunque hay que reconocer
que para tener validez deben tenerse criterios objetivos, qui-
za tomando algunos del area de los alimentos.
Cuando no se puedan llevar a cabo con troles cualitativos y
cuantitativos, se podria establecer una fecha de caducidad
maxima de un ano, con controles fisicos y sensoriales, si se
garantiza una selecci6n adecuada de las materias primas y si

se cuenta con metodos de fabricaci6n validados.
Cuando se examina un producto fitofarmaceutico, en reali-
dad estamos tratando con un producto que consiste de varios
componentes activos y una multitud de excipientes, de los
cuales al menos algunos estan involucrados en la eficacia del
producto. S610 con mayor investigacion podra determinarse
en que medida estan involucrados.
16 Hefendehl, F.W., "Requirements of the licensing authority of the Federal Republic

of Germany concerning the stability testing of drug products, with special reference
to phytopharmaceuticals", en W. Grimm, Stability testing of drug products,
Wissenschaftlkhe Verlagsgesellschaft ,Stuttgart, pp. 104-112, 1987.
!I'.'TRODUCCI6N A LA ES'TABJUDAD DE M.EDICAMEJ\'TOS 35
Un ejemplo de los estudios de estabilidad de productos

fitofarmaceuticos es el de las formulaciones del extracto de Cefl -
tella asiatica. 17 Se reconocen como principios activos el acido asia-
tica, el asiaticosido, el acido madecasico y el madecasOsido,
los cuales son conocidos por sus efectos terapeuticos en casos
de varices y para sanar heridas. Las formas farmaceuticas estu-
diadas fueron grageas y cremas, las cuales se almacenaron du-
rante 12 rneses, can diferentes condiciones de humedad y tem-
peratura. Las evaluaciones se llevaron a cabo par cromatografla
de Ifquidos de alta resolucion, con gradiente en fase reversa .
• Late L
o Late 2
6. Lote 3
.
'~
"
~
1.1
---------<0
~
0______.... 0
~-:
0.7 +--~--~--~==~-
o J 6 9 12
Tiempo (meses)
FIGURA 1.8. Perfil de degradad6n del total de sustandas activas de
tres lotes de crema de Centella Ashitica a 40°C.
Como se puede observar en Ia figura 1.8, el contenido del

conjunto de sustancias activas de la crerna de centella Asiati-
ca disminuye fuertemente despues de un ana de alrnacena-
miento a 40°C. EI contenido final en los tres Iotes, relerido al
l1 1namdar, P.K., R.D., Yeole, M.M . Srivastava, y N.J. de Souza, Stability study oftht'
active constituents in the emtella asiatica extract formlliatiolls, Drug Dev. Ind. Pharm.,
22 (3), pp. 211·216, 1996.
36
contenido inicial, fue de 81.4, 68.0 Y 56.5% respectivamente.

Los porcentajes del contenido a temperatura ambiente en la
India (30"C) fueron de 84.5,.75.2 y 70.9%. Unicamente a 25°C Se
obtuvieron concentraciones superiores a 90% del contenido
original, en uno solo de los 3 10tes de la crema (85.5%, 100% Y
sin registro), despues de un ana de almacenamiento. Aunque
ellimite inferior de la concentracion de sustancias activas no
necesariamente deba ser 90%, ya que eso dependerfa del efec-
to terapeutico, es clara la baja estabilidad de este tipo de pre-
parados fitofarmaceuticos. Por otro lado, es de observarse la
gran disparidad que presentan estos Iotes en el contenido ini-
cial de sustancias activas, referido al total de la erema, 0.97,
1.53 Y 1.31%, 10 que harfa mas dificil aun el poder garantizar
un efeeta terapeutico consistente.
En el caso de las grageas la situaci6n no fue diferente, los
contenidos finales despues de un ano de almacenamiento a
una temperatura de 300 C, referidos al contenido inicial, fue-
ron de 74.36, 55.5 Y 56.7%, para tres diferentes lotes. Los con-
tenidos inidales en las grageas tambien fueron muy dispares,
4.21%, 5.06% Y 4.80 %.
1.5.2. Estabilidad de productos biofarmaceuticos
Con el advenimiento de la bioternologfa, se espera que en el

futuro las proteinas y peptidos seran la mayor fuente de obten-
don de farmacos. Actualmente se usan en medieina proteinas
derivadas del DNA-recombinante.y anticuerpos monoclonales.
Se usan contra desordenes endocrinos, enfermedades
cardiovasculares, cancer, enfermedades yirales, para trans-
plantes de organos, desordenes. inmunologicos, como antido-
tos, entre otros usos. Ademas de usarse como agentes terapeu-
tieos, las proteinas se usan como vaCllilas, transportadores de
farmacos y elementos para el diagnostico. Este desarrollo ha
sidoposible gracias a que el progreso de la tecnologfa ha per-
NrRODUCaON A I..A ESTASruDAO DE MEDiCAMEI\'TOS 37
rnitido la fabricaci6n de cantidades muy grandes de proteinas

complejas que se usan como farmacos. Obteniendose productos
de gran pureza y calidad, 10 cual no era posible hace algmtos
aiios 0 definitivamente demasiado costoso y dilidl de producir,
o que solo se podfa aislar desde productos naturales, 10 que
involuc'raba muchos riesgos para la seguridad del producto.
La estru~tura y funct6n de las protefnas se determina a tra-
YeS de su secuencia de aminoacidos estructura peptidica (es- °
tructura prima ria). El doblez forma de esta estructura °
peptidica en un alfahelice, Wla hoja ~ a una espiral al azar, de-
pende de la secuencia ~ interaccion de los residuos arninoacidos,
de sus enlaces disulfuro y puentes de hidr6geno, entre otros, y
se denomina estructura secundaria. La estructura tridimen-
sional 0 estructura terciaria d~ una protefna depende de la
orientacion de los aminmicidos y de su 'relacion en las regio-
nes helicoidales. En algunas ocasiones subunidades de pro-
teina, que no se unen covalentemente, se agrupan para for-
mar complejos proteicos 0 estructuras cuaternarias.
~a estabilidad de las protefnas se considera que sea infe-
rior a la de otros farmacos qufmicamente bien definidos. Exis-
ten multiples vias de degradacion para las protefnas. EI cua-
dro 1.3, muestra algunas de las vfas a traves de las cuales se
podrfa afectar a un compuesto formado por una cadena de

diferentes aminoacidos.
Los enlaces amida que unen a los aminoacidos podrian sufrir
una hidr6lisis, 10 cual cortaria la proteina en fragmentos. Varios
aminoacidos en la cadena proteica tambien son susceptibles de
modificaciones quimicas. La asparagina y la glutamina pueden
perder sus grupos a-amino, dando por resultado residuos de
acido aspartico y aodo glut3m.ico, respectivamente. La metionina
puede oxidarse a su derivado sulfoxido. La cisteina puede su-
frir Wl rearreglo intramulerular (transposition de enlaces disulfuro) _
'0 un rearreglo intermolecular (formacion de oligomeros).
lnteracciones hidr6fobas entre moleruIas de protefnas pueden
conducir a enlazamientos no covalentes (agregacion) y a enlaces
38 LEOPOLOO VIllAfUERTE ROBUS
covalentes (enlazamiento transversal). La perturbaci6n de la es-

tructura tridimensional de las proteinas conduce a una
desnaturalizad6n, la cual puede ser reversible 0 no.IS
CUADRO 1.3
Posibles vias de degradaci6n de protefnas y polipeptidos usados como fiirmacos,I9
Fragmentaci6n H,N..Lis Aia ..COOH ~H,N .. Lis+ Ala ..CCJOH

Deaminaci6n H,N ..Asn ..COOH ~ Asp ..COOH + NH,
o
....
Oxidaci6n H,N..MeLCOOH ~ H,N ..Met..COOH
Transposici6n de enlaces disulfuro
r::l r:J
H,N ..Cys..Cys..Cys..£OOH ~ ~ H,N ..Cys..Cys..Cys ..COOH
'~I I~
H,N ..Cys ..Cys ..Cys..COOH
Oligomerizacion
n (H,N ..Cys..Cys ..COOH) ----~)
"
H,N ..Cys,Cys ..COOH
H,N..cys{ys ..COOH
Agregaci6n
n(H,N ....COOH) ----11 (H,N ....COOH).
Enlazamiento transversal
n (H,N....COOH)
Desnaturalizaci6n
--A- NH, ~ H,N ~~_ __
() \-.. COOH ""COOH
13 Geigert, j., Overview of the stability and handling of recombinant protein drugs, J.
Parent Sci. Tech. 43 (5), pp. 220-224, 1989.

19 lbidan.
IN1'R.ODUCCION A LA FST ABITJDAD DE MEDICAMENTQS 39
La complejidad y la estructura de las proteinas tambien pue-

de influenciarse por procesos de glicosilacion y alquilaci6n. La
glicosilaci6n puede influir sobre la solubilidad de las protei-
nas, su actividad bio16gica 0 su farmacocinetica.
Las especificaciones de control de cali dad asi como las prue-
bas de estabilidad deben cubrir varias caracteristicas de las
proteinas, tales como su tamafio, identidad, estructura, secuen-
cia, concentracion, pureza, carga superficial, forma y activi-
dad. Esto implica una gran variedad de metodos analiticos
que, en suma, den informaci6n acerca de su integridad es-
tructural y consistencia, de su eficacia, pureza y seguridad
desde el punto de vista bioI6gico-farmaceutico.
La complejidad y tamafio de los farmacos proteicos impli-
ca que se deban usar metodos analiticos muy diferentes, para
poder caracterizarlos y para describir las propiedades que in-
diquen su estabilidad, 10 cual s610 puede lograrse con pro-
gramas de estabilidad muy extensos. Algunos de los meto-
dos que podrfan usarse se enlistan en el cuadro 1.4.
CUADRO 1.4
Algunos metodos de ensayo indicativos de la estabilidad
de proteinas recombinantes,20
Metodo Cambio detectable

.. Electroforesis en gel dodecilsulfato Fragmentaci6n, enlazarniento
de sodio-poliacri!amida. transversal, oligomerizacion.
"Cromatograffa de liquidos de alta Deaminacion, enlazamiento trans-
resoluci6n en fase rev,ersa. versal, oxidaci6n de metionina,
transposicion de disulfuros.
.. Cromatografia de aHa resoluci6n Fragmentad6n y agregaci6n .
de exclusion por tamano.
.. Enfocamit::ntu isoell!ctrico. Deamlnacion, determinacion de po-
tenda y transposici6n de enlaces
disulturo.
10 Geigerl, J., Overoiew of the stability and handling of recombinant protein drugs, J.
Parent. Sci. Tech. 43 (5), pp. 220-224, 1989.
40
Otras metodos incluyen el bioensayo in vitro e in vivo y la

determinacion de sitios especfficos de enlazamiento, para
determinar la actividad. Los rayos X podrfan usarse para la
determinaci6n de la forma de las protefnas. Ademas, son uti-
lizados metodos como el mapeo y secuenciaci6n de
aminoacidos y el analisis de carbohidratos, entre otroS.21
Un ejemplo de la determinaci6n de la estabilidad de una pro-
teina recombinante es el del factor de necrosis de tumores (TNF),
el cual fue estudiado en una formulad6n liquida que se conserv6
en refrigeraci6n, entre 2 y SOc.22 Cuando se determin6 el TNF por
electrof6resis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida
(SDS-PAGE), corrido bajo condiciones de reduccion y no-reduc-
cion, el producto pareda ser estable por un ano (vease la figura
1.9). Sin embargo, utilizando el metodo para determinar su poten-
cia con bioensayo de citotoxici.dad, se observ6 una perdida de la
mitad de la potencia original en ese mismo ano. Por el metodo de
enfocamiento isoelectrico se pudo determinar que el producto su-
rna deaminad6n durante el ahnacenamiento, 10 cuaJ no pudo ser
detectado por el metodo de electrof6resis en gel (S[)s'PAGE). Es
de notarse que para cada proteina se requiere usar una combina-
d6n de metodos de ensayo particular, para pader evaluar con
mayor certidumbre su estabilidad.

La estabilidad de los factores de crecimiento de fibroblastos
como el bFGF, como otro ejemplo, son susceptibles a la
desnaturalizaci6n. Se ha buscado estabilizarles con ligandos
sulfatados y con ajustes del pH, utilizando el amilisis calori-
metrico diferencial de barrido y la espectroscopia de fluores-
cencia como verificaci6n.23
21 Hoffman, H. S., Bassarab, M. SchWter, W. Werz, y R. G. Werner, "Stability and
stability testing of biopharmaceuticals", en W. Grimm, y K. Krummen, Stability
testing in the Ee, Japan and the USA, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft , Stuttgart,
pp. 245-272, 1993.
2:2Geigert, 1.. Overoiew of the stability and handling of recombinant protein drugs, ].
Parent. Sci. Tech. 43 (5), pp. 216-220, 1989.
2J Vemuri, S. I. Beylin, V. SJuzky, P. Stratton, G. Eberlein, y J. Wang, The stability of
bFGF against thermi21 denaturation, J. Pharm. Pharmacal. 46, pp. 481-486, 1994.
~J1(ODUCCION J\ LA E5TAl.IIUDA D DE MEDICAME:-''TOS 41
I). I )ur~za <k I.> l"ot~U1d (SU;.E'AGE) (.... de I1H:>n6 n'cro )
'OO'~"------~.---- _____._.'________ -O'_________•
,,~---------------------------------------
,
o
Ticmpo(rn.eses) • "
FIGURA 1.9. Estabilidad del factor de ITl'crosis de tumor rt'combinantt'
en una fornllllacio/l liquida, almace"ada altre 2"C y 8"C.
EI efecto del pH sobre la desnaturalizaci6n termica de bFGF

se lIeva a cabo en un sistema amortiguador de fosfato-citra to-
borato, tomando como referenda de la desnaturalizacian de la
protefna recombinante el pico de una endoterma en el
termograma 0 temperatura de transician. Los resultados mues-

tran un incremento en la temperatura de desnaturalizacian 0
estabihzacian del producto, conforme se incremento el pH, al-
canzando un maximo a un pH de entre siete y nueve, despues
de 10 cualla temperatura vuelve a decaer (vease la figura 1.10).
La desnaturalizacian de la protefna fue observada como un co-
rrimiento en la emisian de fluorescencia de 307 nm a 342 nm.
Una caracterizacan adecuada de las protefnas es la base para
los estudios de estabilidad, ademas del enfasis necesario en la
homogeneidad de la preparacian y la consistencia entre lote y
lote. Esta consistencia se asegura can la va lidacian y adecuado
control de los procesos de produccian biotemolagicos. Debido
a la complejidad de la manufactura, la calidad de los produc-
42 lEOPOIOO VflLo\FUERTE ROBlES
"
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.J;;
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60
•
•
,, '-----------------------------------------
,
•
pH
• " "
FIGURA 1.lD. Ejecta del pH sabre In temperatura de transicion de In
prote£n.a recombinante bFGF, en amortiguador de
fosfa tos-cit Ta tos-bo Ta los. 24
tos biofarmaceuticos estara siempre ligada a los procesos de
producci6n. Procedimientos de operaci6n bien definidos, gran
cantidad de controles en proceso y el establecimiento de limi-
tes de control a los procesos critieos, asi como una buena do-
cumentacion, permitiran productos mas estahles y de mejor
calidad.
Despues de la etapa de escalamiento de la forma farmaceu-
tica de estos productos de arigen biologico, se recomienda
hacer tres lotes a escala de producci6n para examinar la con-
sistencia de los procesos, los cuales se deberan mastrar como
conliables y reproducibles. EI producto final de estos tres 10-
tes de prueba, a escala de producci6n, debera someterse a prue-
bas de estabilidad para definir la lecha de caducidad del pro-
ducto. .
ltVemuri. S. I. Beylin, V. Sluzky. P. Stratton, G. Eberlein, y J. Wang, The stability of

bFGF against thermal denaturation_ J. Pharm. Pharmacol. 46, pp. 481-486, 1994.
lNlRooucaON A LA ESTABillDAD DE MEDICAMENTOS 43
1.6. DESARROLLO INTERNACIONAL DE LAS PRUEBAS DE ESTABILIDAD
En los estudios de estabilidad cabe diferenciar los estudios

que tienen como fin el conocimiento del comportamiento de
las sustancias y sistemas farmaceuticos y aquellos con fines
de registro ante las autoridades sanitarias. En el primer caso,
el fin es la prediccion de lU1a fecha de caducidad con diferen-
tes condiciones de almacenamiento, asi como la exploraci6n
de las causas de su inestabilidad y las posibles maneras de
estabilizaci6n. El segundo tipo de estudios tiene como fin el
registro de un producto que satisfaga las exigencias sanita-
rias minimas establecidas por la legislacien de cada pais.
Las exigendas sanitarias tradicionalmente son particulares
en cada pais y regularmente diferentes a las de otros paises.
Sin embargo, en los ultimos aiios se ha desarrollado un con-
cepto de armonizaci6n de las exigencias legales para el regis-
tro de los medicamentos, con el fin de que los estudios que se
hagan tengan validez internacionaL Un ejemplo de este tipo
es el acuerdo logrado por la Comunidad Europea, los Esta-
dos Urtidos y jap6n acerca de las' pruebas de estabilidad de
los medicamentos. El acuerdo se realize en 1993, consideran-
dose en vigor desde el primero de enero de 1998. A pesar de

que el acuerdo inicial sea entre los pafses mencionados, pare-
ce haber voluntad de otros paises para unirse al mismo.
Este acuerdo se encuentra plasmado en lineamientos muy
generales,25 de los cuales haremos mendon. Estos lineamientos
cubren en principio 10 que se conoce como las zonas dimaticas
I y II, las cuales prevalecen en los paises que les acordaron. La
15 The stability testing of new drug products - the tripartite guideline. USP 23-NF18.
United 5tates Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD-VSA, pp. 1959-1963,
1995.
Grimm, W., IntemJltionnl harmonization of stability test for pharmaceuticals. The ICH
tripartite guideline for stability testing of new drug substances and products, Eur. J.
Pharm. Biopharm, 41 (3), pp. 194-195, 1995.
44 l£OPOLOO V1UAFUERTE ROBlES
definici6n de las zonas clirrulticas del planeta incluye ademas

las zonas m y IV/las cuales se describen en el cuadra 1.5.
En estos lineamientos se trata de cubrir las caracterfsticas
fundamentales 0 el nucleo de los estudios de estabilidad tan-
to de farmacos como de formas farmaceuticas. Se puede de-
ciT, en terminos generales, que el objetivo de los estudios de
estabilidad es el de proveer evidencia acerca de c6mo cambia
la calidad de los fihmacos y los medicamentos conforme trans-
curre el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como
Ia temperatura, Ia humedad y Ia Iuz. Se espera obtener de elias
las condiciones recomendadas para el almacenamiento, los
periodos de re-amilisis y las fechas de caducidad. Estos
lineamientos se refieren a los requisitos para el registro de
farmacos nuevas y las fDrmas farmaceuticas de los mismos.
No cubren los requisitos abreviados para la solicitud de re-
gistro de variaciones en la formulaci6n 0 procesos, ni los de la
solicitud para muestras de ensayos clinicos; entre otros.
CUADRO 1.5
Definicion de zonas climaticas en que se puede dividir la t.ierra, como
condiciones de almacenamiento para los medicamentos. 26
Zona climatica Definicion Condiciones de afmacenamien to
I Clima templado 21DC y45% HR

n Clima subtropical y D
25 C y60% HR
meditemmeo
ill Clima calida y seca 30" C Y 35% HR
IV Clima calida y humeda 30" C Y 70"/0 HR
En el caso de los estudios aplicables a los jarmacos, se ini-

ciada con un solo lote de fabricaci6n, para determinar la esta-
UGrimm, W., International harmonization of stability test for pharmaceuticals. The lCH
Phann. Biopharm, 41 (3), pp. 194-195, 1995.
IN'TR.ODUCCJON A LA ESTABIUDAD DE MEDICAMENTOS 45
bilidad intrfnseca de la molecula. Las condiciones de almace-

namiento seran tales que incluyan el efecto de la temperatura,
en cqndiciones de incrementos de 100C, sobre las condiciones
de almacenamiento consideradas como aceleradas (40°C), esto
es, 50° y 60°C.
La informaci6n de estabilidad requerida posteriormente in-
cluye estudios acelerados y a largo plazo (long-term) en cuan-
do menos tres diferentes lotes de fabricaci6n del f.irmaco, fa-
bricados cuando menos a escala piloto.
Los tres primeros lotes que se fabriquen a escala de pro-
ducci6n, d"e spues de haber sido aprobado el producto, debe-
ran someterse a estudios de estabilidad a largo plazo.
Ademas se senalaran los criterios de prueba establecidos
para el estudio de estabilidad. Los metodos analiticos debe-
ran ser especfficos para estabilidad y estaran validados. Las
repeticiones que se hagan de los ensayos seran dependientes
de la desviaci6n estandar relativa (RDS) del metodo.
La dura cion de los estudios y las condiciones de almacena-
miento deberan ser suficientes para cubrir el almacenamien-
to, el transporte y el uso que se haga del producto. Estas con-
diciones serian, para la zona II:
Pruebas a largo plazo: 25°e ± 2°e y 60%HR ± 5%

Pruebas aceleradas: 40 e ± 2°e y 75% HR ± 5%
0
El protocolo del estudio a largo plazo (vease el cuadro 1.6)

cubrira al menos 12 meses al momento de la petici6n de regis-
tro. Los recipientes usados en el estudio deberan correspon-
"der 0 ser similares a los que se usen actualmente para su distri-
bud6n y almacenamiento" A partir de los datos obtenidos en
el estudio se determinara la fecha de re-analisis 0 de
reconsideraci6n de la aprobacion de la materia prima.
Una manera apropiada para cuantificar la transformaci6n
de dertas caracteristicas del farmaco, al paso del tiempo, es la
46 LEOPOIlX) VILlAFUERTE ROBlES
CUADRO 1.6
Programa de estabilidad para un farmaco, de acuerdo con las
exigencias de la Comunidad Europea. 21
Temperatura H. Relativa Duradan del almacenamiento
e intervalos de ensayo
("0 ("!o) (Meses)
0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
25 60 X X X X X X X X X X
40 75 X X
determinaci6n del PWlto en el tiempo al cualla curva dellimi-

te inferior del intervalo de confianza al 95%, de la curva de de-
gradaci6n promedio 0 curva de regresi6n del farmaco, inter-
cepta 0 cruza ellimite inferior de la especificaci6n del parametro
del que se trate. Por ejemplo, el contenido de principio activo.
En algunos casos, los resultados muestran una degradacion
tan pequefta y con una variabilidad muy pequena que poclria
considerarse innecesaria una justificaci6n estadistica del pe-
riado 0 fecha de re-ana.lisis establecido, sin embargo, debera
explicarse claramente esta situaci6n a las autoridades corres-
pondientes. El periodo de re-amilisis es el espacio de tiempo

dentro del cual se considera que el farmaco esta dentro de las
especificaciones establecidas para controlar su caUdad, esto
es, las especificaciones que determina control de cali dad para
liberarlo como aprobado.
Los estudios para medicamentos 0 formas farmaceuticas,
tambien conocidos como producto terminado, consideran un
diseIi.o del programa de estabilidad basado en los conocimien-
tos ganados acerca del comportarniento y propiedades del f"r-
maca, ademas de la experiencia ganada en los estudios de
formulaci6n de las muestras para estudios clinicos.
v Grimm, W., International harmonization of stability test for pharmaceutiCAls. The leH
Phann. Biophann, 41 (3), pp. 194-195, 1995.
INlROOUCCION A LA ESTABrt.IDAD DE MEDICAMEl'll'OS 47
La informacion generada par los estudios acelerados y a

largo plazo debera corresponder cuando menos a tres dife-
rentes lotes, de los cuales al menos dos deberan ser obtenidos
de una escala de planta piloto. EI tercero podria ser un lote
menor, por ejemplo, 25 mil a 50 mil tabletas 0 capsulas, en el
caso de un producto solido.
Los primeros tres· lotes fabricados despues de que el pro-
ducto fue aprobado deberan ser sujetos a estudios de estabi-
lidad acelerados y a largo plazo.
Los estudios de estabilidad deberan incluir todos los crite-
rios 0 parametros que podrian cambiar durante el almacena-
miento y que de esta manera influirian en la caUdad, la seguri-
dad y la eficacia del medicamento. Los metodos de analisis
deberan ser indicativos de la estabilidad y estar validados. La
cantidad de replicas 0 repeticiones que deban hacerse depen-
dera de la desviaci6n estandar relativa (RDS) de los metodos
de analisis.
Los requisitos a cumplir par una forma farmaceutica, en las
condiciones de almacenamiento, son los mismos que para un
farmaco. En el caso en que se produjera un cambio significati-
vo durante el estudio en condiciones de aceleraci6n (resulta-
dos por debajo del minima aceptable para la fecha de caduci-
dad), se deberan hacer estudios adicionales (a 30°C ± 2°C y

60% HR ± 5%, vease el cuadro 1.7) .
. El protocolo del estudio sefiala que las pruebas deberan
hacerse en el empaque final que se propone para la comerciali-
zaci6n del producto. La lecha de caducidad y las instruccio-
nes de almacenamiento que se establezcan en las etiquetas y
empaques deberan ser aplicables a todos y cada uno de los
lotes que se fabriquen y empaquen en circunstancias simila-
res. Todos los datos deberan permanecer validos durante el
intervalo especificado para la fecha de caducidad. La natura-
leza de la relaci6n 0 forma en que se degrade el produdo de-
terminara la necesidad de la transformaci6n de los datos, an-
tes de Hevar a cabo un analisis por regresion lineal.
48 LEOPOWO VIUAF1..IERTE ROBLES
Algunas definiciones que ya se han mencionado y atras mas

se enlistan enseguida con fines de aclaraci6n de los h~rminos
usados en los parrafos anteriores.28
Pruebas aceleradas
Son los estudios designados para aumentar la degradacion

quimica 0 el cambia fisko en un farmaco 0 forma farmaceuti-
ca, usanda condiciones de almacenamiento exageradas. Tie-
nen como fin el visualizar los posibles efectos quimicos a lar-
go plazo y los efectos de tiempos de exposici6n cortos a
condiciones cIimaticas extremas (transporte).
Cuadro 1.7
Programa de estabilidad para una forma farmaceutica de acuerdo con
las exigencias de la Comunidad Europea. 29
Temperatura H. Relativa Duraci6n del almacennmiento
e intervalos de ensayo
('C) (%) (Meses)
0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
25 60 X X X X X X X X X X
30' 60' X X X X
40 75 X X
• 5610 cuando se presenten cambios significativos a 40°C.
:!II The stafJility testing of new drug products · the tripartite guideline. USP 23-NFI8. United
States Phannaropeial Convention-Inc. RockvilI_e, MDUSA, pp. 1959-1963, 1995.

Z9 Grimm, W., International harmoniZiltion of stability test for piuJrmaceuticals. The ICH
tripllrtite guideline for stafJility testing of new drug substances and products, Eur. J.
Pharm. Biopharm, 41 (3). pp. 194-195, 1995.
lNTRooucaON A LA ESTABIUDAD DE MEDICAMENTOS 49
Bracketing (simplijicacion 0 reduccion del numero de ensayos)
Significa que a cualquier tiempo, dentro de los programas de

estabilidad de un produdo determinado, se reduzca el anMi-
sis a las muestras de caracteristicas extremas de tamano de
los envases y / 0 de concentraci6n 0 potencia. Se parte del su-
puesto que la estabihdad de las muestras de condiciones in-
termedias es similar a las de los extrem~s.
Zonas climiiticas
Es la divisi6n del mundo en zonas, basadas 'en la definici6n

de las condiciones del clima que prevalece durante el ano.
Forma de dosijicacion, preparado, producto 0 forma

farmaceutica y medicamento
Es un procludo farmaceutico (tabletas, capsulas, soluci6n, cre-

rna, etc.) que eontiene un farmaeo y generalmente, pero no
neeesariamente, exdpientes.
Producto terminado
La forma de dosifieaci6n dentro del envase 0 empaque pri..,

mario en que se eomercializara.
Excipiente
Cualquier rosa diferente del fannaco en W1a forma farmaeeutica.
Fecha de caducidad 0 de expiracion
La fecha colocada en el recipiente 0 etiqueta de W1 produeto

farmaceutieo que designa el tiempo durante el eua! se espera
50
que un late de un producto se conserve dentro de las especi-

ficaciones que Ie fueron autorizadas, cuanda se almacena bajo
condiciones definidas. Despues de esta fecha el producto no
debera ser usado.
Estudios formales 0 sistemdticos
Son aquellos que se emprenden antes del registro de un pro-

ducto y que cumplen con los principios de estos lineamientos.
Pruebas a largo plazo 0 en condiciones reales
Evaluacion de estabilidad quimica, fisica, bio16gica y

microbio16gica de un producto farmaceutico 0 sustancia far-
maceutica, que cubre el tiempo esperado por una fecha de
caducidad 0 periodo de re-analisis.
Balance de maSQ 0 de materiales
Es el proceso de sumar el resultado del ensayo del farmaco

con el de los productos de degradaci6n para ver que tan cerca
se encuentran del 100% del contenido inicial, con la debida

consideraci6n de los margenes de precisi6n analitica.
Matrixing (formacion de matrices)
Diseno estadistico de los programas de estabilidad que per-

mite que s610 una fracci6n del total de muestras sea analizada
a cualquier tiempo 0 fecha de muestreo. A cualquier otro tiem-
po de muestreo se podra usar una selecci6n diferente del to-
tal de las muestras por analizar. EI disefio supone que la esta-
bilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad
del total de las muestras. Las diferencias en las muestras para
un mismo producto farmaceutico deberan estar identificadas
WlRODUCCION A LA ESTABIUDAD DE MEDtCAMEr.'T05 51
como para eubrir diferentes lotes, diferentes coneentraeiones

de farmaeo y diferentes tamafios de un mismo sistema reci-
piente/tapa. Para haeer esto se debera consul tar primero con
las autoridades correspondientes.
Temperatura cinetica media
Es la temperatura media del ambiente ca1culada con la eeua-

cion de j. D. Haynes O. Pharm. Sci. 60,927-929, 1971). Es ma-
yor que la temperatura media aritmetica y considera la ecua-
cion de Arrhenius, de la eual Haynes deriv6 la suya.
Sustancia activa nueva 0 entidad molecular nueva
Sustancia que no ha -sido aun registrada como un nuevo far-

maeo, ante las autoridades eorrespondientes.
Escala de planta pilato
Fabricacion de farmacos 0 formas farmaceuticas por un pro-

ceso totalmente representativo y que simule al aplicado en la
eseala 0 produccion industrial. Para s6lidos debe ser de un
decimo dellote de produceion 0100 mil tabletas 0 eapsulas. 30
Datos de estabilidad primarios
Datos sobre un farmaco almacenado en un envase propuesto

y en condiciones de almacenamiento que permitan apoyar una
fecha de re-ami.lisis. Datos sabre un producto farmaceutico al-
macenado en un sistema envase/tapa en que se comercializa-
ra y bajo condiciones de almacenamiento que permitan apo-
yar una fecha de caducidad.
XIThe stability testing of new drug products - the tripartite guideline. USP 23-NF18.
United States Phannacopeial Convention. Inc. Rockville, MDUSA, pp. 1959-1%3,
1995.
52
Fecha de re-antilisis
Pecha a la cuallas muestras de un farmaea deberan ser exami-

nadas nuevamente, para asegurar que el material se encuen-
tra adecuado para su usa.
Periodo de re-Qluilisis
Periodo de tiempo durante el eual se considera que el farma-

co permanece dentro de especificaciones y por ella en condi-
ciones aceptables para usarse en la manufactura de un pro-
dudo farmaceutico, siempre y cuanda se haya almacenado
con las condiciones definidas. Despues de ese periodo, el
lote de farmaea debera ser analizado para ver 5i cumple con
las especificaciones para poder ser usado inmediatamente.
Periodo de expiraci6n 0 caducidad
Intervale de tiempo en el que se espera que un producto far-

maceutico se mantenga dentro de las especificaciones, consi-
derando que ha side almacenado con las condiciones defini-
das en la etiqueta y en el sistema de envase/tapa propuesto.
Especificaciones de liberacion
Combinaci6n de las pruebas fisicas, qufmicas, biologicas y

microbio16gicas requeridas para determinar si un producto
farmaceutico es adecuado para ser liberado, al termino de su
manufactura.
Especificaciones de caducidad
Combinaci6n de las pruebas fisicas, qufmicas, biol6gicas y

microbio16gicas que debe cumplir un farmaco, hasta ellfmite
°
de su fecha de re-an,Hisis que un producto farmaceutico debe
cumplir hasta su caducidad.
iNTROOUCOON A LA ESTASIUDAD DE MEDiCAMENTOS 53
Tolerancias en las condiciones de almacenamiento
Es la variaci6n aceptable en las condiciones de temperatura y

humedad durante el almacenarniento. EI equipo debe ser ca-
paz de controlar la temperatura en ± 2.:oC y la humedad en ±
5%. Se considera que las variaciones debidas a la apertura de
las puertas son aceptadas como inevitables. Descomposturas
del equipo 0 desviaciones fuera de los lirnites por mas de 24
horas deberan ser reportadas y el efecto sobre la estabilidad
del producto discutido y juzgado en cada caso.
Estudios en condiciones exageradas (stress testing) para ftirmacos
Se llevan a cabo para deterrninar la estabilidad intrfnseca de

un farmaco bajo condiciones mas severas que las usadas en
los estudios acelerados, ademas proveen datos acerca de los
productos de la descomposici6n forzada, as! como de los me-
canismos de descomposici6n de un farmaco. Asirnismo exa-
rninan condiciones extremas que pudieran encontrarse duran-
te el transporte, sobre lotes definidos del farmaco. Por otra
parte establecen las caracteristicas de estabilidad intrinseca
de la moIecula en cuesti6n, as! como sus vias de degradaci6n,
ademas de la identificaci6n de los productos de degradaci6n,

10 cual sirve a su vez de apoyo para los procedirnientos anali-
ticos. Las particularidades dependen del farmaco y del pro-
ducto farmaceutico del que se trate. Debe llevarse a cabo en
un solo lote e inc1uye el efecto de la temperatura, con valores
de temperatura de multiplos de 10°C por encima de la tempe-
ratura de los estudios acelerados (50°C, 60°C, etc.) y
humedades convenientes, que pueden ser de 75% 0 mayores.
Inc1uye tambien la fot61isis y oxidaci6n del farmaco, ademas
de la susceptibilidad a la hidrolisis en un intervalo de pH, en
soluci6n 0 suspensi6n.
54 lEOPOLDO VILI.AF'lJE:Rn ROBLES
Estudios en condiciones exageradas (stress testing) para productos

olormas farmaceuticas
Incluyen ensayos con luz, como parte integral de las condi-

ciones exageradas. En el caso de productos como aerosoles
con valvulas dosificadoras y cremas y emulsiones se pueden
requerir Qtros estudios bajo condiciones exageradas.
Datos de apoyo de fa estabilidad
Son diferentes a los datos primaries y pueden ser los obteni-

dos con lotes fabricados a una escala pequena, en formulacio-
nes tentativas no propuestas para ser comercializadas, en em-
paques diferentes al de comercializacion, ademas de otros
estudios que puedan servir de apoya.
2
CONCEPTOS CINETICOS
EN LA ESTABILIDAD
2.1. Bases cmeticas qufmicas de la estabilidad ................ 57
2.2. Electo de la temperatura sobre la velocidad

de reacci6n ...... ...... .......... .......... ............ .................... 80
2.3. Electos de catalisis y del pH sobre la velocidad

de reaccion ........ .................... .................................... 93
2.4. Efecto de la asociacion 0 inclusi6n a atras sus tan-

cias sobre la estabilidad ......................................... 101
2.4.1. Efecto de los tensoactivos sobre la
estabilidad .................................................. .......... 102

2.4.2. Efecto de las ciclodextrinas sobre la
estabilidad ....................................... ..................... 107
2.4.3. Electo de la complejacion con caleina sobre la
estabilidad .................................................... ......... 112
2.5. Efecto de la humedad en sistemas solidos sabre la

velocidad de reaccion ............. ................................ 115
2.6. Efecto de la constante dielectrica sobre la velocidad

de reaccion ................................................................ 125
2.7. Electo de la luz sobre la velocidad de reaccion ........ 128
2. CONCEPTOS CINETICOS EN
LA ESTABILIDAD
2.1. BASES CINETICAS QufMlCAS DE LA ESTABILIDAD
Cuando hablamos de estabilidad quimica estamos consideran-

do con que rapidez una sustancia farmaceutica se degrada con
distintas condiciones de pH, fuerza i6nica, temperah.lra, luz,
etc. Los resultados que se obtienen de las pruebas de estabili-
dad, aceleradas 0 a largo plazo, nos permiten hacer prediccio-
nes acerca de la estabilidad qufmica de los farmacos y de las
fannas de dosificaci6n a traves de ecuaciones matematicas de-
sarrolladas en eshldios de la cinetica de las reacciones.
La cinetica estudia la velocidad de las reacciones quimicas
y los factores que tienen influencia sobre ella. La palabra cla-
ve es rapidez, que implica velocidad y un proceso dande in-
terviene la velocidad de transformaci6n es un proceso cinetico.
Asf, la cinetica quimica podrfa considerarse como el estudio
cuantitativo de la estabilidad quimica. De una manera mas

general:
Cinitica quimica es el eshldio de la velocidad, del mecanismo

de las reacciones quirnicas y de los factores que las afectan.
La velocidad de una reacci6n se estima a traves de la medi-

ci6n, a diferentes intervalos de Hempo, de los cambios que ocu-
rren en las sustancias originales 0 a traves de la medici6n de
los productos de degradaci6n que a partir de ellds se forman.
Visto de esta manera s610 se consideran las condiciones inicia-
les y finales del sistema, sin embargo, es claro que entre estos
dos estados pueden existir, muy frecuentemente, reacciones
57
58 LEOPOLDO VIlLAFUERTE ROBLES
intennedias que taman parte en la formaci6n de los produc-

tos finales de las reacciones. Por esta raz6n, debe diferenciar-
se entre el mecanismo de una reacd6n y la estequiometria de
la misma que se expresa en una ecuaci6n.
EI concepto de velocidad se define, en general, como una rela-
cion de la distancia que recorre un cuerpo (5) y el tiempo que Ie
toma hacerlo (I). Se expresa de una manera diferencial como:
V= ds/dt
Para el caso de una reacci6n quimica, donde los reactivDS A

y B interacruan para formar el producto C, se puede expresar
la velocidad de diferentes maneras:
- d[A]/ dt, - d[B]/ dt, +d[C]/dt
Los parentesis cuadrados significan concentraciones, expre-

sadas en moles/litro 0 en atras unidades equivalentes de con-
centraci6n. EI signa que antecede a las expresiones anteriores
significa, en el caso del signo positivo, que la concentraci6n
aumenta al paso del tiempo, en este caso la concentraci6n del
producto de la reacci6n (e). Cuando el signo es negativo, se

aplica a las concentraciones de las sustancias que originalmente
reaccionan (A) (8) y significa que la concentraci6n de tales
sustancias disminuye al paso del tiempo.
VelocitIiuJ de n!llcciones con la que desaparecen los reactivos 0

aparecen los productos, esto es, Wl.a relaci6n de concentraci6n
de reaccionantes contra el tiempo transcurrido.
El estudio de las velocidades de descomposici6n dara una

idea razonada de como y cuanto tiempo los productos farma-
ceuticos pueden ser almacenados, antes de usarlos y durante
su uso.
CONCEPTOS CINETICOS 59
La velocidad de reacci6n depende regularmente de la con-

centraci6n de las sustancias iniciales, reactivos 0 reaccionantes.
Un ejemplo seda la reaccion:
--~. H,+I,
--~. 2H/
En ambos casos las reacciones sedan proporcionales a la con-
centraci6n de las sustancias de inicio a reaccionantes. En am-
bos casas se trata de procesos que derivan del choque de dos
moleculas, por esta raz6n, la velocidad de reacci6n depende
de la concentraci6n de las dos moleculas. En el primer caso son
dos moIeculas semejantes, por 10 que la reacci6n depende del
cuadrado de una sola sustancia. En el segundo caso son dos
moleculas diferentes, por 10 que la reacci6n depende de la con-
centraci6n de ambas moleculas. Este tipo de reacciones se de-
.nominan bimoleculares. Si se necesita para la reacci6n del cho-
que de mas de dos moleculas, entonces la molecularidad de la
reacci6n seria mayor. Si el caso fuese de una autodegradaci6n,
en la que no seria necesario ninglin choque previo, entonces
hablariamos de reacciones monomoleculares. 1
El concepto de molecularidad de las reacciones es diferen-
te al del orden de reacci6n, mientras que la molecularidad

describe los cambios que ocurren en las moleculas durante el
transcurso de una reacci6n, el orden de reacci6n se refiere ex-
clusivamente a una descripci6n empirica de la misma.
En el ejemplo de la formaci6n y ruptura de HI, como gas, la
molecularidad y el orden de reacci6n coincidirian, ambas re-
acciones serian de segundo orden y bimoleculares. En la ma-
yoria de los casos esto no ocurre asi por 10 que la molecularidad
y el orden de reacci6n son regularmente diferentes y no deben
confundirse.
1Grimm, W. y G. Schepky, Slabilillils priifung in derplumnnzie, Editio Cantor, D·796O

Aulendorf, pp. 68-69, 1980.
60 LEOPOLOO VILLAFUERTE ROBLES
Orden de una reaccion es la manera cuantitativa de expresar

como varia la velocidad de Wla reacci6n en relaci6n con la
concentraci6n del reactivo.
En el trabajo experimental por 10 general no se miden velo-

cidades en forma directa sino la concentraci6n de un
rcaccionante 0 de un preclucto en funci6n dei tiempo, a tem-
peratura constante. A partir de esta informacion puede ser ca1-
culada 1a velocidad y la (onstante de velocidad de la rea cd on,
usanda un metoda matematico apropiado.
La velocidad de degradaci6n de LU1 (<irmaea puede ser coo-
siderada como proporcional a la concentraci6n de los
reaccionantes en el paso determinante de la velocidad, 0 pro-
porcional a las concentraciones de los reaccionantes en el equi-
libria que precede al paso determinante de la veloddad. En
el caso de una reacd6n general dei tipo C + B--+ P, la veloci-
dad de transformaci6n de un farmaco estarfa dada por:
(2.1)
Donde C es la concentraci6n de la especie que se estudia,

por ejemplo el farmaco, C y B, entre parentesis cuadrados.. son

las concentraciones de los reaccionantes y kCn +m) la constante de
velocidad de orden n+m.2 Vista de esta manera el orden de la
reacci6n serfa n+m. En terminos generales los unicos ardenes
de reacdan de interes en las ciencias farmaceuticas son el cero,
el uno y el dos. Ordenes mayores de dos son muy raros. Si la
reacci6n dependiera de la concentracian de una sustancia .. la
concentraci6n del farmaco, entonces la ecuaci6n serfa:
dCjdt =-k,",[Cl" (2.2)
2 Carstensen, J. T., DrI4g stability. Principles and practice, segunda edldan, Marcel
Dekker, New York-USA, p. 20, 1995.
CONCEi'TOS CINEnCOS 61
Esta consideraci6n es de caracter general, siendo el expo-

nente de la concentraci6n 10 que nos dara el orden de la reac-
cion, que es la relaci6n de dependencia de la velocidad can
respecto a la concentracion.
En estas notas el termino orden, como antes se ha explicado,
se usa en el sentido de un orden aparente. El orden de las reac-
ciones qufmicas determina la forma del perfil de la concentra-
ci6n de un farmaco a una forma farmaceutica, mientras que la
constante de velocidad determina su pendiente. Por 10 tanto,
no se hace mend6n de los detalles del mecanismo de la reac-
cion qufmica a de la manera en que estos terminas son afecta-
dos par la formulacion de·la forma de dosificacion.
Cuando la velacidad es considerada como orden uno, n::1,
entonces la ecuaci6n 2 se transforma en:
dC/dt = -k, C (2.3)
integranda:
In IC/C.,J = -k,t (2.4)

log C = -k,t /2 .303 + log Co (2.5)
La determinaci6n mas camlin a partir de esta ecuacian es la

de la fecha de caducidad 0 t90'Yo' la cual se puede despejar a
partir de: .
k, t"", = - 0.105 (2.6)
N6tese que en las ecuaciones anteriores no se ha puesto en

el denominador una diferencia de tiempos (t2 -t,), lo cual seria
la norma despues de integrar. Perocomo se aprecia en la susti-
tucian, casi siempre el primer valor del tiempo es cera, este se
puede omitir y usar linicamente el valor de t2 como equivalen-
te de tiempo. En rigor esto no es cierto siempre, par 10 que
cuando t, ~ 0, se debera usar la f6rmula completa; como deno-
minador t2 - t\ en lugar de la t sola.
62 LEOl'OlOO VILLAfUERTE R08lES
Las ecuaciones que heroos mencionado son las que rep"r esen-
tan al orden 1 en Metica, por 10 que podemos dedr que cuanda
al graficar In C contra el tiempo nos de una linea recta, estaremos
frente a un proceso de primer orden (vease la figura 2.1).
Las reacciones de primer orden son las que, al paso del tiem-
po, pierden una proporci6n constante de nuestra concentra-
cion remanente en el proceso, esto es, que no se perdeni una
cantidad constante, sino mas bien un porcentaje censtante
por urtidad de tiempo.
Asi por ejemplo, si la concentraci6n al tiempo cero es de

100mg/ml y al cabo de un mes, a temperatura constante, es de
9Omg/ ml, la perdida sera de un 10%. Durante el segundo mes se
degradaran a perderan 9 mg/ml, es door, el10% de 90 mg/ml
(concentrati6n al comenzar el segundo mes) y tendremos, por
consiguiente,81 mg/ml como concentraci6n final y as! sucesiva-
mente.
El orden uno del proceso, al igual que Qtros 6rdenes de
reacd6n dentro de los estudios de estabilidad quimica, nos
plantean ciertas preguntas que es necesario responder para
entender que Ie caracteriza 0 diferencia de los otros 6rdenes:

1. lQue ocurre a la concentraci6n del farmaco en el orden uno?
2. lC6mo se calcu1a la constantede velocidad del proceso (k l )?
3. leOmO se predice cucinto durara nuestro producto para lie-
gar a 90% de su principio activo (t90'4)?
4. lComo ajustar a16ptimo de concentracion nuestro princi-
pio activo para estar dentro de limites adecuados a su acti-
vidad terapeutica 0 farmacopeica (Col?
Para contestar a las preguntas 2, 3 Y 4, nos detendremos a

analizar un estudio de estabilidad de vitaminas en tabletas,3
) Tardif, R., Reliability a/accelerated storage tests to predid stability o/vitamins (A, B, C)
in tablets. J., Pharm. Sci. 54, pp. 281-284, 1965.
CONCEPTOS CINtnCOS 63
formulacion c, datos de estabilidad a 60°C de vitamina A. EI

cuadro 2.1 nos muestra los datos estimados de las grMicas
originales.
.... Pendiente = - k)
In C
Tiempo
FIGURA 2.1. Representaci6n esquematica del orden de reacci6n uno.

k, = Constante de velocidad y C = Concentraci6n.
CUADRO 2.1
Degradaci6n de vitamina A en tabletas, a 60°C. Valores
experimentaies.
t(dias) C (U,[./tab,) In C
3 69040 11,142
6 67707 11.118
9 65841 11,095
15 63831 11.064
22 60597 11.012
64 LEOPOLOO ViLLAFUERTE ROBLES
CUADRO 2.1
(continuaci6n)
t (dfas) C (U.I./tab.) In C
25 59575 10.995
28 58396 10.975
31 58104 10.970
35 55715 10.928
38 55826 10.930
42 53584 10.889
Estos datos cuanda se representan en una escala simple

muestran una gnifica como la de la figura 2.2. Aplicando el
modele matematico del orden de reacdan uno muestran la
gr"fica de la figura 2.3.
A partir de la ecuaci6n de regresi6n de la figura 2.3 se pue-
den calcular los valores corregidos que corresponden con los
puntas de la lfnea de regresi6n trazada. Inicialmente se obtie-
nen con ia ecuaci6n los logaritmos de las concentraciones y a
partir de estos, sacando antilogaritma, los valores corregidos
de las concentraciones.
Como se puede observar en las graficas de las figuras 2.2 y

2.3, aunque no de manera marcada, es claro que la gnHica en
coordenadas normales no representa una recta, y que en pa-
pel semilogarftmico 0 usando los logaritmos de las concen-
traciones sf representa una recta; la cual una vez estandarizada
por minimos cuadrados nos podra dar la informacion que de-
seamos, como es k\ y la concentraci6n inicial del producto (C.,).
La k} nos dice la constante ala cual se encuentra a50ciado nues-
tro proceso de orden uno.
k} = 0.0062658 dias·}
CONCEPTOS ClNtncos 65
70,000
•
•
,"• •
~ •
2-
.•, 60,000
•
•
"
•
d
• •
SO,OOO
0 10 20 30 40
Tiempo (dlas)
FIGURA 2.2. Degradacion de la vitamina A, a 60°C, cuando se

presentan sus datos cineticos en una escala simple.
11.2 y '" -O.0062658x +11.15

R2 '" 0.9938
u 11
.5
•
•
10.8 -I-------~-----~------~
o 15 30 45
Tiempo (dfas)
FIGURA 2.3. Degradaci6n de la vitamina A, a 60" C, cuando se presentan

sus datos cineticos de acuerdo COn el modelo del orden de reacci6n uno.
66 LEOPOlOO VillARJERTE ROBlES
In CO; 11.155 :. Co; 69 941 U.I./tab.
Los pasos llevados hasta ahara para el uso de los datos ex-
perimen tales han sido: primero, determinar el orden, y segun-
do, determinar el valor de k, para lUla recta estandarizada. El
tercer paso seria determinar el tiempo de vida de nuestro pro-
ducto, 10 cual se designa como el tiempo necesario para que
la concentracion de principio activo llegue a los limites ofi-
cialmente establecidos por la empresa 0 por organismos ofi-
dales (USP, FEUM), con ciertas condiciones de luz, tempera-
tura, humedad, etc. El tiempo de vida del produdo, como ya
hemos dicho, dependera del limite inferior que fije ellabora-
torio 0 la Secretarfa de Salubridad y Asistencia; el cual puede
variar, y par esto, hay t9S%. tm.. t8S%. dependiendo de si ellimite
inferior permitido, sea 95, 90 u 85%. Se calcula despejando t
de la ecuacion correspondiente, dando valores de C(I = 100% 0
la concentracion equivalente y de C = 90% (en el caso de dife-
rente limite inferior, este valor cambia) 0 la concentracion equi-
valente al 90%. Cabe hacer notar que para fines de la fecha de
caducidad, en realidad debe usarse como concentraci6n ini-
cial siempre la concentradon declarada en la etiqueta del pro-
ducto, ya que la concentraci6n en cada lote puede variar. Para
la concentraci6n final a ifmite de caduddad, tambien debe

hacerse referenda al 90%, si ese es el caso, del valor declarado
en la etiqueta del producto.
t ; (log Co - log C) 2.303 /k,

Para nuestro ejemplo k, ; 0.0062658 dias·', por 10 tanto:
t "", ; (In 69 941-1n 62497)/0.0062658; 0.10536 /0.0062658
(C,,,,, ; 62497 U.I. / tab.)
t.... ; 16.81 dias
CONCEPTOS CIN£TiCOS 67
Por 10 que nuestro produdo, con las condiciones del expe-

rimento, tardani en promedio 16.81 dias en llegar al 90% de
su concentracion original y por 10 tanto a su caducidad.
De una manera mas general se puede obtener una ecuacion
para cualquier caso, sin emplear concentraciones/ tableta como
en el caso anterior, empleando los porcentajes en su lugar:
t.,. = (In 100 -In 90) / k, t_ = 0.10536 / k,
Sin embargo,la fecha de caducidad no debe determinarse uti-

lizando el punto en el cualla linea de regresion intercepta el
Hmite de la espec~ficacion. Si asi 10 hlciesemos, podriamos 50-
brestimar 0 subestimar la fecha de caducidad. EI cl1culo, como
fue hecho anteriormente, nos daria como resultado el tiempo al
cual el promedio de las muestras de este lote permaneceria to-
davia dentro de las especificaci.ones, esto es, una determinacion
con tan 5610 una conlianza de 50% de probabilidad.'
Un procedimiento aceptable para el examen de un atributo
de una forma farmaceutica, que se espera disminuya con el
tiempo, como el contenido del farmaco, seria el determinar el
tiempo al cualla curva descrita por el Hmite inferior del inter-
valo de confianza al 95% intercepta ellimite inferior de la es-
pecificacion. El cual podria ser en este caso 90% del contenido

del farmaco.
Por ejemplo, si la linea de la curva del intervalo de confian-
za inferior cruza la linea del Hmite del contenido del farmaco
(90%) a los 24 meses, entonces la fecha de caducidad seria de
24 meses (vease la figura 2.4).
Cuando al analizar un atributo de alguna forma farmaceuti-
ca se esperase que este aumentara, por ejemplo el incremento
en la ~oloracion u oscurecimiento del producto, entonces se
~ Stability testing o/drug substances and drug products (draft guidance). FDA, COER YCBER,
Rockville MD-USA, pp. 41-44, junio-1998.
68 lEOI'OU)Q VlllJlFU EHTE ROBlES
• U n ea d e regresi6n
1::1 Limite de la especificacion (90%)
105 .. · 11··· Limi te in ferior del in terva lo de conH am: a a l 95%
95 ' .. ..• .• ... . •... .

11 . ' .
6-----------al--------~~~
Caducidad - - .
S5 +-------__- -----__- -----__ ------e--
o 6 12 18 24
Tiempo (meses)
F IGURA 2.4. Ami/isis estadisfico de la estabilidad a largo plazo,

tomando como referencia el contenido ell principio activo.
tomaria como referencia la eurva deserita por el limite supe-

ri or del intervalo de eonfianza al 95 %.
To mando co mo ejemplo el caso del estudi o d e es tabilidad
de tabletas de vitamin a A (60°C), el interva lo de eonfianza al
95% se mostra ria co mo se observa en la figura 2.5. Si to mamos

la eurva del limite infe rior del inter va lo d e con fia nza al 95%
como referenci a, ento nces el tiempo necesari o pa ra alca nzar
90% d e la concentraci 6n de vitamina A en las tabletas sera d e
15.44 d ias, 10 eual significa una reducci6n de la fecha d e cadu-
cidad de 1.37 d fas, equi va lente a una redu cci6n d e 8.8% con
respecto al originaimente calculado. El calcul o del intervalo
d e co nfia nza se describe en el apendice II y en cua lquier Iibro
d e estadisti ca .s
~Infante Gil, S. YG P. zarat~ de La ra, Metodosestndisticos, Editorial Trillas, Mexico,

pp. 463·532, 1984.
CONCEM'OS CJNrncOS 69
112
- - - -lntervalo de confianza ol 95%
11.1
C=90%
11
10.9
Caducidad
,/
10.8 +----~-=-~---~---~--~
o 10 20 30 40 50
Tiempo (dias)
FIGURA 2.5. Degradacion de la vitamina A, a 60°C. Regresion can
intervalo de confianza al 95 par ciento.
De esta manera el periodo de la fecha de expiraci6n para

cada lote se fundamenta en el patron de cambio de sus atribu-
tos cuantitativos, por 'ejemplo el analisis del contenido en prin-
cipio activo 0 ~l contenido en productos de degradacion, ade-
mas de la precisi6n con que estos atributos son estimados.

La variabilidad de un lote a otro, cuando es pequena, per-
mite que la relaci6n de parametros de inter~s, como el conte-
nido en principio activo, puedan ser combinados en un esti-
made general. La similitud de las curvas estimadas entre los
diferentes lotes debera ser comprobada a traves de pruebas
estadisticas, para demostrar la igualdad de las pendientes y
de los interceptos al tiempo cero.6
El nivel de significaci6n de las pruebas, expresado en vale-
res de p, debe seleccionarse de tal manera que la combinaci6n
6 Stability testing ofdrug substances and drug produCts (draft guidance). IDA, COER YCBER,
Rockville MD-USA, pp. 41-44,junio-l998.
70 LEOPOlOO VILLAFUERTE ROBLES
de los datos se haga solo que exista una fuerte evidencia a

favor de la combinaci6n. Se .recomienda un valor para p de
0.25 para las pruebas estadisticas preliminares. Valores de p
menares a 0.25 sedan sujetos de otras consideraciones.7
Siguiendo el desarrollo del estudio nos podria interesar que
nuestro producto durase hasta su fecha de caducidad 18 dfas
en lugar de los 15.44 que obtuvimos, sin modificar ni los
excipientes de la formulaci6n ni el proceso. Para tal fin, pode-
mos calcu1ar emU debera ser nuestra Col para que al cabo de 18
dias tenga 90% de la concentraci6n declarada (100%); suponien-
do que la concentraci6n declarada sea igual a la concentracion
inicial encontrada a partir de los resultados de la regresi6n. Para
esto, despejamos In Co de la ecuaci6n de orden uno.
Sustituyendo en nuestro ejemplo:
In Co = In 62947 + (0.0062658 x 18) = 11.1628

Co = 70462 V.1. de vitamina/tableta
Tomando en cuenta el retraso de 1.37 dfas, por considerar la

curva dellfmite inferior del intervalo de confianza aI95%, en-
tonces:
In Co = In 62947 + (0.0062658 x (18+1.37)) = 11.1714

Co = 71070 V.1. de Vitamina/tableta
La concentrad6n inidal necesaria para alargar la fecha de

caducidad de 16.81 a 18 dias, considerando la linea de regre-
si6n original, para una determinaci6n con una confianza de
50%, es de 70 462 V.1. de vitamina A, equivalente a 521 V.1.
1 Stability testing ofdrug substances and drug products (draft guidance). FDA, COER YCBER,
Rockville MD-USA, pp. 4144, junio-l998.
CONCEl'TOS CINEnC05 71
extra por cada tableta. Esta concentraci6n equivale a 0.74% de

sobredosificaci6n. Si consideramos el tiempo de retraso de 1.37
dfas, tomando como referencia la curva del limite inferior del
intervalo de confianza al 95%, entonces la sobredosificaci6n
corresponde a 1129 V.I. de vitamina A, 0 a una sobredosifi-
caci6n de 1.61%. De esta manera, se puede alargar el tiempo
de vida de nuestro producto sin alterar su formulaci6n . Para
10 cual debemos tomar en cuenta los limites permitidos, en
este caso ellfmite superior, para saber hasta d6nde es posible
aumentar nuestra concentrad6n inicial para alargar la vida del
producto 0 su fecha de caducidad.
En generat hemos observado la utilidad de nuestros datos
experimentales pzra saber las caracterfsticas de nuestro pro-
ducto, siguiendo el orden uno.
Debido a que la velocidad es generalmente una funci6n de
la concentracion del sustrato 0 reaccionantes, una reacdon que
aparentemente es de primer orden sera de orden cero cuando
no dependa de la concentraci6n del sustrato 0 reaccionantes.
En el campo farmaceutico no hay realmente muchas posibili-
dades de reacciones que sean de este orden. Varias de las re-
acciones que parecen ser de orden cero realmente son de
seudo-orden cero. Cuando las cantidades de los productos

de descomposici6n de un farmaco son rouy pequefias podrfa
ser diffcil distinguir entre una reaccion de orden cero y una
de orden uno, debido a la pequenez de los valores.
Reacciotl de Seudo-orden cero es cuando una reaccion de pri-

mer orden parece comportarse como una de orden cera.
Por ejemplo, cuando se tiene una suspensi6n, la cantidad

que se degrada en soluci6n se recupera disolviendo parte de
la fase solida y no cambia la concentraci6n en soluci6n, por 10
que se degrada una cantidad constante, que depende de la
coneentraci6n del f(irmaeo en soluci6n, la eual dijimos perma-
neee constante. Otro caso seria cuanda hay una degradaci6n

catalizada por la luz, la reaecion'depende de la cantidad de
luz y no de la concentraci6n del tarmaco. Integrando la ecua-
ci6n 2.2 para "=0, nos da:
(2.7)
Cuando la cantidad de formaco (e) se grafica contra el tiem-

po nos da una linea recta con una pendiente igual a -ko (vease
la figura 2.6).
Como resultado de 10 anterior, resulta obvio que el conoo-
mienta de 1a constante de velocidad especifica ko permite una
estimaci6n de la cantidad de farmaco que se degradara en un
tiempo dado. Como ya hemos vista en el estudio del orden uno
del proceso, ahara analiz~remos 10 mismo para el orden cero.
Pendiente=-ko
c Ii
Tiempo
FIGURA 2.6. Representaci6n esquematica del orden de reacci6n cero.

ko = Constante de velocidad y C = Concentraci6n.
CONCEITOS CIN tncos 73
En las reacciones de orden cero son en las que la velocidad no

es afectada por la eoneentraci6n del f<irmaeo ya que la eanti-
dad de farmaeo que se degrada por W1idad de tiempo es eons-
tante y esta detenninada por algtin otro factor limite, como
puede ser la luz en reaeciones fotoquimieas, el regimen de
difusi6n en ciertas reacciones de superfieie 0 la eantidad del
catalizador en W1a reaeci6n eatalitiea.
Si la velocidad no es funcion de la concentracion del farmaco

veremps,si analizamos la grMica ya mostrada para el orden cero,
que si tenemos una concentracion inicial de 100 mg/ml y des-
pues de un mes encontramos 90 mg/ml, deberemos esperar a
los dos meses una concentracion de 80 mg/ ml; a los tres meses
una concentracion de 70 mg/ ml y as! sucesivamente.
Para calcular nuestra constante, t9O%' y hacer alg-un ajuste,
analizaremos los datos cintHicos de la degradacion de acido
asc6rbico en solucion, con pH = 3.15 Y temperatura de 70°C,
de seudo-orden cera, registrados en el cuadro 2.2.8
Como ya hemos observado, en el analisis del proceso de
orden uno, en sus graficas y tablas, se hablo de datos y rectas a
curvas estandarizadas; las cuales se calculan para corregir los
defectos de la dispersion de los datos analiticos y del procedi-

miento usado.9 A partir de elIas obtendremos la pendiente de
nuestra recta ya estandarizada 0 corregida, luego nuestra cons-
tante y t9l)%' De los datos obtenidos en el cuadro 2 ,2, para la
degradacion de acido asc6rbico can pH 3.15 Y 70°C, se obtiene
la grMica de la figura 2,7.
S Tingstad, L L. H. Me Donald, y Meister, P. D., Stability of ascorbic acid in a liquid

multivitamin emulsion containing sodiumJlzwride. J. Pharm. Sci., 52, pp. 343-350, 1%3.
'Infante Gil, S. Y G. P. Zlirate de Lara, Metodos estadisticQS, Editorial Trillas, Mexico,
pp. 463-532, 1984.
74 LEOf'OLOO VIL.LAFUERTE ROBlES
CUADRO 2.2
Degradacion de ticido asc6rbico en soludan, a lOoe, pH=3.15.
Datos experimentales e.stirnados. 10
t (dias) e (mg/O.6 ml)

0 79.3
2 75.2
4 68.8
6 64.6
8 58.3
10 52.3
12 48.2
13.5 44.0
Como puede observarse, los datos de regresi6n nos indican

que con Wl coeficiente de determinaci6n de,2 =0.9979,la ecua-
cion de nuestro proceso es:
e; 79.808 - 2.6624 • t
k.; 2.6624 (mg/0.6 mll/di.
C.; 79.808 mg/0.6 ml
N6tese que las unidades para ko son diferentes que para k"
En el orden uno, s610 importa considerar el tiempo (sus uni-
dades) para usar la constante de 1a ecuaci6n. En el orden cero
ademas del tiempo debe considerarse a las unidades de con-
centracion, para pader hacer usa de la constante en la ecua-
ci6n correspondiente.
Una vez obtenida la ko podemos calcular el t 9(J%1 partiendo
del supuesto que la concentraci6n declarada del producto sea
igual a la cantidad obtenida por la regresi6n, aunque esto sea
verdad s610 en casos muy raros.
Tingstad, J., L. H. Me Donald, y Meister, P. D., Stability ofascorbic acid in a liquid
10
multivitamin mlulsion containing sodium fluoride. J. Pharm. SeL, 52, pp. 343-350, 1%3.
CONCEPTOS cJNtncos 75
C = =
C. - k. t : . t (C - C)/ - k. (C. - C)I k. =
t "'" = (79.808mg/O.6mI - 71.827mg / O.6mI)/2.6624 (mg / O.6 mI)/ dia
t 9O't. = 2.998 dias
FIGURA 2.7. Degradaci6n de acido ascorbico a 70 D e y con pH de 3.15,

aplicando el modelo cero del orden de reacci6n .
Si la concentraci6n dec1arada del producto 0 concentraci6n

que aparece en la etiqueta no fuese 79.808 mg / 0.6 mI sino 80
mg/ 0.6 mIl entonces la concentracion equivalente al 90 % se-
rfa 72.00 mg / 0.6 mI y la fecha de caduddad:
t "", = (79.808mg / O.6 ml - 72.00mg / O.6 mI) / 2.6624 (mg / O.6 mI)1 df.
t "", =2.933 dfas
La cual es una fecha de caducidad mas corta que compensa-

rIa la concentraci6n inferior del producto en su valor inida}
(99.76% del valor declarado).
De la misma manera que se ha hecho antes, tambien se pue-
den calcu~ar las curvas correspondientes al intervalo de con-
76 LEOPOLOO V rLLAFUERTE RO BLES
fianza al 95% (vease el apendice II). Los resultados de estos

calculos se pueden ver en la figura 2.8.
Si tomamos la curva del limite inferior del intervalo de coo-
fianza al 95% como referencia, en lugar de la lfnea de regre-
sion, entonces el tiempo necesario para alcanzar 90% de la
concentraci6n initial de vitamina C en la soluci6n sera de 2.712
dias; 10 eual significa una reducci6n de la fecha de caducidad
de 0.286 dias, equivalente a una reducci6n del 9.53% con res-
pecto al originalmente calculado.
Siguiendo el desarrollo del estudio nos podria interesar que
nuestro proclucto durase hasta su fecha de caducidad 3.5 dias
en lugar de los 2.933 dias que obtuvimos, calculados con res-
pecto a la concentraci6n dedarada (80 mg/0.6 ml). De esta
manera podemos calcular ahara emil debera ser nuestra COl
para que al cabo de 3.5 dfas tenga 90% de la concentracion
dedarada (72.00 mg/0.6 ml). Para este fin despejamos Code la
ecuacion de orden cera: Co = C9{)% + kot
- - - - UmitO!$ deconlian 2.a 95 %
-
'Ot-~~~~--------------cK-----~--~-
C = 9Q%
so
30
/ducidad
lO+---~~--~--------r------- __---------'
o 5 · 10 !S 20
Tiempo (dfas)
FIGURA 2.8. Degradacion de acido ascorbico en soluci6n, a 70°C y con

pH de 3.15. Linea de regresi6n e intervalo de conJianza af 95 'Yo.
CONCEPTQS CINrncos 77
Sustituyendo en nuestro ejemplo y tomando en cuenta la

lfnea de regresi6n, para una predicci6n con una probabilidad
de 50 %:
C, = 72.00 + (2.6624 x 3.5)
C. = 81.318 mg/0.6 ml
Considerando el retraso de 0.286 dias, por considerar la curva

del limite inferior del intervalo de confianza al 95%, entonces:
C. =,72.00 + (2.6624' (3.5 +' 0.286)) = 82.080

C. = 82.080 mg/0.6 ml
La determinaci6n de fechas de expiraci6n mas ana del area

experimental, requiere de certidumbre acerca de la correcta
selecci6n del orden de la reacci6n conque ocurra Ia degrada-
ci6n del farmaco. Cuando se estiman valores dentro del area
de experimentaci6n, los mismos datos estimados, cuando se
comparan con los real mente obtenidos, nos permite ver si el
modele escogido es correcto 0 no. Tambil~n pueden aplicarse
metodos de evaluaci6n estadistica para determinar el grado
de bondad del modelo escogido, para describir correctamente
los datos experimentales. Sin embargo, cuando se extrapola

mas aHa del area experimental no hay manera de saber si la
estimaci6n es correcta 0 no 10 es.
Cuando se hacen extrapolaciones se parte del supuesto que
la cinetica de degradaci6n continua siendo la misma, por 10
que las fechas de caducidad obtenidas deberan ser compre-
badas con los datos de estabilidad reales, tan pronto como
esten disponibles. Por otro lado, se observa en la figura 2.8
que conforme se extrapola mas alIa del area de experimenta-
don, los intervalos de confianza son mas amplios, por 10 que
las fechas de caducidad asi determinadas seran siempre me-
nores que las fechas de caducidad determinadas dentro del
area de experimentacion.
78 LEOPOlOO VIlLAFUERTE ROBLfS
En las reacciones de segundo orden 1a veloddad de reac-

cion depende de la concentracion de dos sustancias 0
reaccionantes, por ejemplo A y B, de tal manera que la veloci-
dad de descomposici6n de A es igual a la de B y ambas son
proporcionaies a la concentracion del producto, esto es:
- d {A]/dt = - d IB]/dt = k, {A] {B] (2.8)
Reaccion de segundo orden es en la cualla velocidad de reac-

cion es proporcional a la segW\da potencia de w\o de los
reaccionan tes.
Si designamos a y b como las concentraciones iniciales de

los reaccionantes A y B, a1 tiempo cero, y a x como la cantidad
formada del producto AB al paso del tiempo, entonces la velo-
cidad de formaci6n del producto AB corresponde con:
dx/dt = k, (a-x) (b-x) (2.9)
La k2 es la constante de velocidad y tiene unidades del in-

verso del tiempo multiplicado por el inverso de la concentra-
ci6n.ll Despues de la integracion:
In «a-x)/(b-x») = In (alb) + (a-b) k, t (2.10)
La velocidad de una reaccion de segundo orden se puede

describir con una Ifnea recta graficando In (a-x)/(b-x) contra el
tiempo. La pendiente de la misma es (a-b)' k,. Oespejando las
diferentes variables tenemos:
k, = {lit '(a-b)] 'In (b (a-x)/a (b-x))

t = [11k, (a-b)] '/n [b (a-x) /a (b-x)]
IIGrimm, W. y G. Schepky, Stabilitiits priifung in der pharmazie, Editio Cantor, D-

7960 Aulendorf, pp. 68-69, 1980.
CONCEP'TOS CINtTICOS 79
e (~·b) .I::!t+I~("") -1
Si las concentraciones iniciales de A y B fuesen iguales la

ecuaci6n 2.10 se simplificaria a:
dx/dt = k, (a-x)' = k (b-x)' (2.11)

1/(a-x) -1/a = k, t (2.12)
De esta forma se obtendria una linea recta al graficar el in-

verso de la concentraci6n remanente del farmaco (a-x) contra
el tiempo.12 La constante de esta reacci6n de segundo orden
seria la pendiente de dicha linea recta y el intercepto al tiem-
po cero el inverso de fa concentraci6n inicial.
CUADRO 2.3
Resumen de los 6rdenes de reacci6n y sus ecuaciones.
Orden Eeuacion integrada Unidades

t_ Obseroadone5
de K
0 , ,t
C, - C=k Cone.· t· 1 C.I 10k,
1. /n Co -In C, =k!t
C, = Co ·e· k ,' t ·' O.1051k,
2 1/A,-1/A=k1 t Cone:! · t ·! 0.111 Akl A =8
12Grimm, W. y G. Schepky, Slabililats prufung in der pharmazie, Editio Cantor, D-

7960 Aulendorf, pp. 68-69, 1980.
80 UOPOLOO VILlAFUERTE ROBLES
2.2. EfECTO DE LA TEMPERATURA SOBRE LA VELOCIDAD DE REACCION
Experimentalmente se ha observado que la velocidad de una

reacdon se ve afectada fuertemente por la temperatura. Se-
gUn la regia de Van't Hoff, un aumento de 10°C en una reac-
ci6n que ocurre a temperatura ambiente incrementarfa su ve-
loci dad de reacd6n entre dos y cuatro veces, depenrliendo de
su energfa de activaci6n. Este aumento en la velocidad de re-
acci6n se atribuye a que las moll~culas necesitan alcanzar un
estado activado para peder reaccionar. En el conjunto de mo-
leculas que llamamos reaccionante s610 una fracci6n tiene la
energfa 5uficiente para alcanzar este estado de activaci6n. Esta
fracdon de moleculas se describe de acuerdo a la distribuci6n
de Boltzman, la eual nos dice que la energia se distribuye nor-
malmente, esto es, en forma de campana de Gauss, de tal ma-
nera que s610 una fracci6n pequena tendril mucha mayor ener-
gfa que el promedio. Esta pequena fracci6n es la que puede
reaccionar inmediatamente. Cualquier aumento en la tempe-
ratura tendria como efecto un corrimiento de la distribuci6n
hacia niveles de energia mayores, provocando que un mayor
numero de molt~culas alcanzara este estado activado, cada vez
que se aumentara la temperatura.

Ademas de la energia de activaci6n la velocidad de una re-
acci6n depende tambien de un factor de frecuencia. Las mole-
culas tienen que chocar antes de reaccionar. El factor de fre-
cuencia depende en gran parte de la velocidad con que los
choques moleculares ocurren y de la fracci6n de estos que es
adecuada estereoquimicamente para produdr una reacci6n.
Debido a que el numero'de choques 0 colisiones de las mole-
culas aumenta cuando se incrementa la temperatura, es de es-
perarse que aumente la velocidad de reacci6n con forme au-
mente la temperatura.
En una reacci6n que ocurre a una velocidad que se puede
medir, solamente una pequena fracci6n de todas las ITlolecu-
CONCEPTOS C[NtnCC6 81
las posee la energia necesaria para participar en una reaccion

qufmica.
La energia de act£vacion (E A ), es la diferencia entre la energia

necesaria para reaccionar y la energia promedio de las moIe-
cui as, es la energia necesaria para convertir un mol de
reaccionante en producto.
La energfa de activacion comUnmente tiene valores entre 10

y 50 kcal / mol (41.8-209.3 kJ/mol). Aunque entre las sustan-
cias farmaceuticas mas comunes se han observado valores de
entre 10 y25 kcal/mol (41.8-104.6 kJ /mol, veaseel cuadra 2.4).
Las moleculas a temperatura ambiente tienen energfas de al-
rededor de 900 cal/mol (3.77 kJ /mol), sin embargo, la energia
de una cantidad de materia conteniendo muchos millones de
moleculas, se calcula como la energfa promedio y siempre hay
una distribuci6n estadfstica de dicha energfa entre las molt?cu-
las. Por 10 dicho y como 10 hemos mencionado antes, pode-
mos imaginar que si la energfa promedio es de 900 cal/mol
(3.77 kJ /mol) siempre habra algunas moleculas con una ener-
gla muy alta, asi como otras can energia muy baja.
En la figura 2.9 se puede observar, de manera objetiva, 10

que pasa para que una reaccion se lleve a cabo. Las moleculas
de baja energia (reaccionantes) necesitan activarse para hacer
posible que se produzca la reacci6n, de acuerdo con el factor
de frecuencia de choque. Esto es, aumentar su energia,lo cual
puede ser por aumento de temperatura. Las reacciones se Ue-
van a cabo con una disminucion total de energfa (8H) y con
una disminuci6n notoriamente mayor si la consideramos des-
de el estado activado, aunque 10 que en el proceso realmente
se ve, es el cambia total de energfa del sistema, 0 sea, Mi.
En la formulaci6n de produdos farmaceuticos es conveniente
evaluar la ~ependencia de las reacciones con respecto a la tem-
peratura, esto permite la predicci6n de la estabilidad del pra-
82 LEOPOLDO VILLAFlIERTE ROBlES
ducto a temperaturas ordinarias de almacenamiento 0 en 1a

farmacia~ a partir de datos obtenidos bajo condiciones exage-
radas de analisis.
CUADRO 2.4
Energia de activaci6n para reacciones de descomposicion de algunos
productos farmaceuticos,I3
Compuesto Reacdon Ea (keallmol) Ea (kllmol)
.A.cido asc6rbico Oxidaci6n 23 96.3
Aspirina Hidr6lisis 14 58.6
Atropina Hidr6lisis 14 58.6
Benzocafna Hidr6lisis 19 79.5
Cloramfenicol Hidr61isis . 20 83.7
Epinefrina Oxidaci6n 23 96.3
Procama Hidr6lisis 14 58.6
Tiamina Hidr6lisis 20 83.7
FIGURA 2.9. Representaci6n esquematica de los cambios energeticos

ocurridos durante una reacci6n.
IJ Connors, K. A., G. L. Amidon y L. Kennon, Chemical stability of pharmaceutialis.
Editorial J. Wiley & Sons, New York, p. 20, 1979.
CONCEf'TOS ClNtncos 83
El metodo mas satisfactorio para expresar .la ~nfluencia de

la temperatura sobre la velocidad de reacci6n, es la relaci6n
cuantitativa empirica propuesta por Arrhenius en 1889.
Ecuacion de Arrhenius donde se observa una relaci6n

exponencial entre la velocidad de reacci6n y la temp'e ratura:
k;: Se - Etr/RT (2.13)
Donde k es la constante de velocidad de la reaccion, S (a veces
Hamada A) es una. constante de integraci6n que se designa tam-
bien como el factor de frecuencia 0 factor de choque, Ea es la
energfa de activaci6n expresada en kJ Imol (anteriormente como
kcal/mol), R la constante molar de los gases (1.987 cal/mol*K;
8.317J/mol*K) y T la temperatura absoluta (K ~ 273 +0C).
La anterior expresion exponencial se puede expresar tam-
bien, tomando logaritmos, como:
In k ~ - £a/RT + In 5 (2.14)
log k ~ - £a/2.303 R . lIT + log 5 (2.15)
Si se observa la ecuaci6n (2.15), podremos ver que la ecua-

cion de Arrhenius describe una recta, con log k y (1/T) como

variables Y (£A / 2.303R) como pendiente, can 10 cual pode-
mos calcular experimentalmente a elevadas temperaturas y
extra polar a las condiciones que desemos, para obtener la k
correspondiente a cierta temperatura baja 0 inferior a las ex-
perimentales.
La utili dad de la relacion de dependencia de temperatura es
funcion del control del mecanismo de degradaci6n. Asi, si el
mecanismo cambia al elevar la temperatura, no podremos ha-
eer ninguna extrapolaci6n (por ejemplo, cambio en el orden
de la reacci6n a mayor temperatura).
A partir de algunos puntos 0 determinaciones de k a tempe-
raturas elevadas, por ejemplo para el acetato de fluprednizo-
84 l.EOPOLOO VILLAfUERTE ROBLES
lana en soluci6n (vease el cuadra 2.5),14 se pueden obtener los

valores de las constantes a temperaturas normales y de refri-
geracion (vease la ligura 2.10).
Despues de hacer regresi6n lineal de los puntos, se encontr6:
In k = -7185.9 "l i T -19.268 .. Ea = 7185.9"1.987= 14.3 kcallmol

r' = 1 Ea = 7185.9"8.317= 59.8 kJ/mol
De donde se calculan dos puntos de extrapolaci6n que co-

rresponden c~n las temperaturas de 6 y 25°C, para los cuales:
In k" c = -4.846 k" c = 0.007862

In k, c = -6.488 k, c = 0.001522
CUADRO 2.5
Estabilidad del acetnto de j1uprednizolornl en soludon ncuosa.
Temperatura T lIT k In k
(C) (K) (11K) (dia,')
70 343 0 .002915 0.186 -1.682

62 335 0.002985 0.113 -2.180
54.3 327.3 0.003055 0.0678 -2.691

40 313 0.003195 0.025 -3.689
La estabilidad de un farmaco experimental denominado

Abbott-79175, cuya degradacion ocurre con un seudo-orden
uno, nos muestra tambien el usa de la eeuacion de Arrhenius
para examinar sus caracteristicas de degradadon.15 En este caso
se estudi6 la velocidad de degradaci6n a diferentes pH y di-
14 Jensen, E. H . Y D. J. Lamb, Kin etic'study on stability of jluprednisolone acetate in
aqueous solution. 1. Pharm. SeL, 53, pp. 402-404, 1964.

15Trivedi,1· s. y lJ. Fort, Kineticsofdegradation inaqueous solutionofAbbott-79175, a potent
second generation ~li upoxygenase inhibitor, 1. 1. Phann. 123, pp. 217-227.
CONCEI'TOS CIN£nC05 85
Temperaturas experimenlales
Temperaturas extrapoJadas
-5
.7 -1----_----~----~--
-.
3.5
2.'
" 1000· 1/Temperatura (1 I K)
33
FIGURA 2.10. Relacioll en tre la temperatura y fa constante de

velocidad de reaccion, de acuerdo con Arrhenius, para la degradacion
de JluprednizoloHa en sofucion acuosa. 16
4
. pH-2 .pH-4 ApH"'6
2 ~
0
•
-
-"
-2
-4
-6
2.9 3 3.1 3.2
I/T(I/K)
FIGURA 2.11. EJecto de la temperatura y pH sobre la
estabilidad de Abbott-79175.
I. Jensl:!o, E. H. Y D. J. Lamb, Kinetic study on stability of fluprednis%nf' ncetnte in
aqueous solution . J. Pharm. Sci., 53, pp. 402-404, 1964.
86 LEOPOux) V!l-lJ\FUERTE. ROBlFS
ferentes temperaturas, encontrandose valores como los que

se registran en las curvas de la figura 2.11.
Los parametros de regresi6n de las curvas nos muestran
que con el cambia de pH tambien cambia el mecanisme de la
reacdan de degradacion. 17 Esto se observa por W1 cambia en
la pendiente de las curvas, la cual es menor conforme dismi-
nuye el pH (pH=2 -13.3 kcal/mol; pH=4-17.8 kcal/mol; pH=6-
21.5 kcal/mol). Estos valores de la energia de activaci6n nos
muestran que conforme el pH aumenta la barrera energetica
que las moIeculas tienen que veneer para reaccionar es ma-
yor, por 10 tanto el producto es mas estable. Esto se observa
tambien en la figura 2.11 al camparar la magnitud menor de
las constantes de velocidad para la reacd6n a pH de seis, en
comparacion con los otros dos valores de pH.
La determinacion de los parametros de regresion de la ecua-
cion de Arrhenius nos permite estimar situaciones con una
confianza de 50%. 0 promedio; por 10 que se deben tomar en
cuenta tambien los intervalos de confianza al 95% para deter-
minar constantes de velocidad de reaccion en el intervalo de
. experimentaci6n y en condiciones de extrapolaci6n. A diferen-
cia de los casos antes vistos, donde se calculaba con ellimite
inferior del intervalo de confianza al 95%, para determinar el

t90% 0 fecha de caduddad, en este caso se cal.c ula tomando como
:.referencia ellfmite superior, para determinar la velocidad mas
alta 0 peor circunstancia de 1a estabilidad; con el fin de garan-
tizar que, al menos 95 de cada 100 muestras del medicamento,
tendnln una concentraci6n del f<irmaco mayor al 90% al con-
cluir su fecha de caducidad.
Tomando como ejemplo el caso del Abbott-79175, a pH de
seis, en la figura 2.12 se muestran los puntos experimentales de
la constante de velocidad, asi como la linea de regresi6n y el
punto de extrapolaci6n de la constante de velocidad a 25"C 0
l1Trivedi, J. s. y J.J. Fort, Kineticsofdegradation in aqueous solution ofAbbott-79175, a potent
seamd generation 5-liupoxtJgennse inhimtor, I. J. Pharm. 123, pp. 217-227.
CONCEPTOS ClNrnCOS 87
temperatura ambiente; a partir de la determinaci6n a las tempe-

raturas de 7CY'C (k=0.0761r'), 6CY'C (k=0.030 h-') Y 4O"C (0.0061r').
., ,
EI ExtrapolatiOn a 2S"C
- .. _. limiles de confiama al
~
.. -
.. "- . . - 95%
.E
.,
-10
2.8 3 3.2 3.4
lIT (II K)
FIGURA 2.12. EJecto de Ia temperatura sobre Ia velocidad

de degradaci6n de Abbott-79175.
Los parametros de regresi6n obtenidos son:
E,IR = -8972 E. = 17.83 kcal/mol

In 5 = 23.522; R ' = 0.9965
A partir de estos parametros se calcul6 la constante a 25° C

asf como su intervalo de confianza:
k25C = 0.0013804 h ·';

(limite inferior = 0.0001417 h ·'; limite superior = 0.01344 h·')
t,.. = 0.105 / 0.01344 = 7.84 horas
Como se podra observar, el intervalo de confianza es dema-

siado amplio. EI valor calculado de la constante de velocidad a
25°C, tornado del limite superior del intervalo de confianza al
95%, es alin mayor que la constante a 40"C (0.006 h·'). Esto deri-
88 LEOPOlDO VILLAFUERTE ROBLES
va de la drcunstancia de que tan s610 son tres PW"Itos experi-

mentales, 10 cual redunda en valores de tablas para ta/2 (n-2l de-
masiado grandes (1''"''(>2) =12.7062).
Debido a esta circunstancia, se ha recomendado el usa de
un modele matematico que nos proporcione valores de pre-
dicci6n que consideren no s610 los tres puntas de la constante
de velocidad, sino todos los puntas usados para ca1cular cada
una de esas constantes, esto es, el usa de todos los valores de
concentraci6n de los perfiles de degradacion a las diferentes
temperaturas. Partiendo de las ecuaciones de cinetica de pri-
mer orden y la ecuacion de Arrhenius, se sustituye y se obtie-
ne una nueva eeuaci6n para la concentraci6n con respecto al
tiempo y a la temperatura:
k = A exp (-E/RT)
C = Co exp (k I) ..
C(I, TJ = Co exp [A exp(-E/RT) I J (2.16)
La ecuaci6n 2.16 describe la dependencia bidimensional de

la concentration [c(t, Tn de los tres parametros primarios, la
concentraci6n inicial (C.,.!, el factor de !recuencia (A) y la ener-
gia de activad6n (EJ La determinaci6n de estos tres parametros
primarios, como coeficientes de regresi6n del total de los datos

a traves de una regresi6n no lineal, serla una soluci6n al pro-
blema. 18 Otro modele matematico similar se describe en. 19
Un caso especial del efeeto de la temperatura sobre la veloci-
dad de reacci6n es el caso de las suspensiones. Es comu.n encon-
trar dificultades en los estudios acelerados debidas a cambios
en la solubilidad del farmaco, al elevar la temperatura.
"Carstensen, J. T., Drug stability. Principles and practice, segunda edici6n, Marcel
Dekker, New York-USA, p. 20, 1995.
19Tingstad, J., ]. Dudzinski, L. Lachman, y E. Shami, Simplified method ofdetermining
chemical stability of drug substances il1 pharmnceutical suspensions, J. Pharm. Sci., 62,
pp. 1361-1363, 1973.
CONCEPTOS ONtncos 89
Suspensiones /annaceu ticas. Es nec~rio eonsiderar que al au-

men tar la temperatura para aeelerar las reaeciones, se incurre
en un aumento en la solubilidad de los componentes de la for-
mula, induido el f<irmaeo, 10 que crea desviaciones en la ecua-
ci6n de Arrhenius, si no se toma en cuenta este segundo factor.
Tingstad (etal.)2° reportaron un metodo para simplificar los

calculos. de los estudios en este tipa de preparacianes y asi
pader cansiderar al mismo tiempo el cambia en la solubilidad
y su relaci6n con el cambio en la velocidad de degradaci6n.
Esta simplificaci6n se fundamenta y es 5610 aplicable bajo las
siguientes consideraciones:
• Que la degradacion del farmaco tome lugar solamente en

soluci6n y.de acuerdo a una cinetica de primer orden.
• Que el sistema farmaco-solvente obedezca las relaciones
dasicas de solubilidad-temperatura y de velocidad de re-
acdon.
• Que la solubilidad y velocidad de degradacion se limiten
por la velocidad de disoluci6n.
Ademas, considerando que la representacion matematica del

orden uno de reaccion es:
-dC/dt = k,
y que cuando un farmaco esta en suspension, la concentradon

en solution se mantiene constante. Esto debido a que al proce-
der la reacd6n de degradacion y bajar la concentrad6n en 50-
ludon se rompe el equilibrio de saturation del material disuel-
to, recuperandose este equilibrio por la transferencia del
Schlecht, K. D. Y C. W. Frank, TelrllcycIine epirnerization kineliks u.tilizing NMR

:til
sp«:trometry, J. Pharm. Sci., 62, pp. 258-261, 1973.
90 LEOPOLOO VJllAFUERTE ROBLES
material en suspensi6n a la soluci6n. De esta manera la solu-

ci6n se mantendra saturada con respecto al farmaeo, mientras
exista parte del f<irmaea suspendido. Por esta raz6n podemos
decir que la reacci6n seri'a independiente de la concentracion,
esto es, seria de seuda-orden cero (k) 0 de orden uno en de-

pendencia de la concentracion, a traves de la solubilidad a
una temperatura dada.
-dC/dt =k,
Cuando Ia reacci6n se estudia a temperaturas elevadas se

observa que la constante de seuda-ard,e n cero cambia, debido
al efeeto de la temperatura sabre la constante de primer orden
y sabre la solubilidad del tarmaco en el sistema.
La manera de proceder seria la separaci6n inicial del efeeto
de la temperatura (k) y de la solubilidad (s), que se encuentran
contenidos en la constante de orden aparente cero y que es la
que experimental mente se observa. Con esto se ca1cula la esta-
bilidad a temperatura ambiente a partir de la energia de acti-

vaci6n y la solubilidad a temperatura ambiente.
Sin olvidar las consideraciones hechas podemos decir que: l
(2.17)
De una manera similar a la ecuaci6n de Arrhenius la rela-

ci6n entre solubilidad y temperatura es:
In s = - H/ RT + Constante (2.18)
Si esta ecuaci6n la sumamos a la ecuaci6n de Arrhenius

(2.14), entonces:
CONCEPTOS CINtncos . 91
In k"",; (E./RT + Constante) + (H,I RT + Constante)

In k"", ; - E•• H,I RT + Constante (2.19)
De esta manera, podemos calcular la constante de seudo-

orden cero a cualquier temperatura, a partir de E7studios ace-
lerados y del conocimiento de la energfa de activacion y la
energfa de fusion (H f) 0 de disolucion.
Cuando el sistema en estudio no se ada pte a las consideracio-
nes especificadas, se deberan determinar las solubilidades a to-
das las diferentes temperaturas para lograr obtener la misma
informaci6n. De igual manera se procedera cuando no se co-
nozca el H f, esto es, se debera determinar experimentalmente.
Aunque el uso mas importante de la ecuacion de Arrhenius
es la determinacion de la fecha de caducidad a temperatura
ambiente, tambien se puede usar para determinar la fecha de
caducidad a otras condiciones, por ejempl0 a la temperatura
de un refrigerador. Otras condiciones de almacenamiento que
podrfan ser calculadas son:
• Si la fecha de caducidad fue calculada para refrigeraci6n

(6°C) tcuaI serfa el efecto sobre ella por almacenar un cier-
to tiempo a temperatura ambiente? leual serfa la nueva

fecha de caducidad?
• . Si la fecha de caducidad fue calculada para temperatura
ambiente leual serfa el efecto sobre ella si el producto se
calentara durante un cierto tiempo? Por ejemplo para este-
rilizar 0 durante un transporte sin proteccion, ,que por-
centaje de descomposici6n podria haber?
Nuestras metas para la evaluaci6n de los datos de estabili-

dad qufmica en una forma farmaceutica pueden ser estableci-
das como la determinacion de la fecha de caducidad y la de-
terminacion de fechas tentativas de estabilidad durante la
formulaci6n, para:
a) Tomar una decision del tiempo hasta el cualla estabilidad

se puede garantizar durante la aplicad6n clfnica.
b) Para tomar una decisi6n de que temperaturas pueden ser
recomendadas para almacenaje en estudios clinicos 0 de
toxicologfa.
c) Para detectar deficiencias en la estabilidad de la formulaci6n.
d) Para establocer 0 ajustar cuadros de desarrollo del prOOucto.
e) Relacionar la probabilidad de que sean necesarios mayo-
res gastos para la formulaci6n.
Se ha establecido en numerosas ocasiones que los estudios

cineticos a temperaturas elevadas, partkularmente donde 1a
degradaci6n es pequena, tienen dos objeciones basicas, las cua-
les evitan su aplicacion universal a las formulaciones y son: la
incertidumbre causada por los errores analiticos y las compli-
caciones mecarusticas, que no permiten descripciones precisas
de muchos sistemas, en particular s6lidos y sistemas
heterogeneos. Estas objeciones son obviamente validas, pero
la aceptacion de ellas no debe desalentar al formulador en el
planteamiento cinetico acelerado y sus sistemas de evaluaci6n.
Mas bien, desde el punto de vista de los formuladores, la meta
puede cambiarse, de predecir la verdadera vida en el anaquel,

a predecir una vida minima en el anaquel. Una vida minima
en el anaquel que puede ser obtenida en los primeros estudios
y 1a vida tentativa en el anaquel, despues que mas datos nos
10 permitan. Con esta meta en mente es posible aceptar y tra-
bajar con la incertidumbre causada por los errores anaHticos.
La cual puede ser minimizada ejerdendo un control sobre la
situaci6n por repeticion de los ensayos, para sacar prome-
dios en lugar de valores individuales. Esto nos permitira man-
tener el coeficiente de variacion analitica bajo.
El me.todo cinetico para predecir la estabilidad podria te-
ner otros inconvenientes. Si el mecanismo de la reaccion de
descomposicion es diferente a temperaturas altas en compa-
CONCEPTOS CINrnCOS 93
radon con temperaturas bajas, el metodo de la grafica de

Arrhenius puede no ser valido. Por esc hay que usar datos de
estabilidad acelerada con cuidado y con prudencia y siempre
tener al mismo tiempo experimentos a temperatura ambiente
como verificaci6n, ya que estos son los unicos que se permi-
ten actualmente para establecer una fecha de caducidad ofi-
cial 0 definitiva. Tambien hay que tener en cuenta que el me-
todo cinetico tiene valor s610 para casos de descomposicion
termica, es dedr, debido al calor, y no para casos de deterioro
debido a procesos como:
aJ Congelaci6n
b) Bacterias u hongos
c) Donde el calor cambia la naturaleza del producto como:
1. Desnaturalizad6n de enzimas 0 proteinas en general

2. Fusi6n de supositorios y pomadas
3. Coalescencia de emulsiones
4. Agentes suspensores que coagulan 0 cambian de vis-
cosidad cuando se calientan
dJ Agitaci6n
e) Reaccion fotoquimica
fJ Reacd6n donde el factor limite es la difusi6n de oxigeno
2.3. EFECTOS DE CATAUSIS Y DEL pH SOBRE LA VELOCIDAD DE REACOOO
La velocidad de una reacci6n quimica es frecuentemente ace-

lerada por la presencia de sustandas que se llaman catalizadores.
Un catalizador es una sustancia que influye en la veloddad de
una reacci6n sin alterarse quimicamente. Como un cataliza-
dor permanece inalterable al final de una reaccion, no cambia
l\GD de la reacci6n. l\GD puede expresarse como:
94 LEOPQLOO VILLAFUERTE ROBLES
. liG' = - RT In k (2.20)
Como no cambia ~Go (el cambio de energia libre de Gibbs),

tampoco cambia la constante de equilibrio k. Por consiguien-
te, aunque 1a velocidad a la euaI se establece el equilibrio au-
mente, la posici6n de equilibrid, la eual esta indicada por la
constante de equilibrio, no cambia. Ahora bien, como:
(2.21)
y k no cambia, esto quiere decir que el catalizador aumenta la

velocidad de las reacciones regresivas y progresivas en el mis-
mo grado.
Un catalizador aumenta la velocidad de reaccion si cambia
el mecanismo 0 curso de la reaccion, de manera tal que la reac-
don de descomposicion del complejo activado formado con el
catalizador, tiene una energia de activacion menor que la de la
descomposicion de la molecula reaccionante misma (vease la
figura 2.13).
Un ejemplo de catalisis es la reacdon de transformaci6n de
la vitamina A en anhidro-vitamina A, con la participaci6n de
protones como catalizador. El mecanismo de reaccion en me-

dio acido debe tener una energia de activacion menor que en
medio neutro, puesto que la reacci6n es J.llas rapida en medio
addo.
Reacciones en cadena, tales como autoxidaciones, pueden
llevarse a cabo mediante un catalizador que proporcione radi-
cales libres, los cuales inician reacciones en cadena. Los radi-
cales libres pueden considerarse como especies intermedias
inestables que contienen un electron no compartido.
Los fenomenos de catalisis pueden denominarse como ca-
Mlisis homogenea cuando los catalizadores y los reaccionantes
estan en una sola fase, por ejemplo catalisis acido-base. Se
Haman de cattilisis heterogenea cuando el catalizador esta en una
CONCEI'TOS ClNtncos 95
fase aparte, como par ejemplo, cuando los catalizadores son

sOlidos como el platina y niquel. La adsorci6n del compuesto
reaccionante sabre el catalizador debilita los enlaces quimi-
cos del compuesto dando una energia de activaci6n menor.
Muchas reacciones en soluci6n son catalizadas por iones
hidr6geno u oxhidrilo, y muchos principios activos no son
estables fuera de un margen estrecho de pH. La relaci6n entre
el pH y la estabilidad tiene que ser estudiada para cada siste-
ma. La catalisis de una reacci6n quimica por iones hidr6geno
y oxhidrilo es conocida como catalisis acido-base especifica.
Reaccion
catali zada
"-
Productos
FIGURA 7.13. Representacion esquematica mostrando como una

reaccion catafizada tiene una menor energia fibre de activation que fa
no cataJizada.
Si tomamos como ejemplo la hidr6lisis de un ester a un pH

definido en la region en donde la catalisis se realiza principal-
mente par iones hidr6geno, entonces:
Velocidad = KH • {WI [ester] (2.22)

k =K {WI (2.23)
"" H.
96 LEOPOLOO VIUAFUERTE ROBLES
en donde KH es la constante de velocidad de la catalisis acida.

A un pH definido, KHJH'] tambien es constante y la constante
total de la reacdan es Kob ,
Aplicando logaritmos a la ecuaci6n 23:
(2.24)
y puesto que log {H' ] = - pH, entonces:
log K.b = - pH + log KH • (2.25)
La ecuaci6n 2.25 es la de una linea recta si graficamos log K en

funcion de pH, la pendiente es igua1 a -1. De la misma manera la
pendiente de la linea en la regi6n a1calina es +1. En la region
neutra de nuestro ejemplo la reacd6n de catcilisis es desprecia-
ble y no observamos ninguna variaci6n de la constante de velo-
cidad con el pH. La velocidad en esta region intermedia es:
Velocidad = k. [ester] (2.26)
En donde ko es la constante de velocidad de la reacci6n es-

pontanea, y la cual se determina directamente de 1a grafica . La

mutarrotaci6n de la glucosa muestra las variaciones del tipo
mencionado.
Catalisis acido-basegeneral. Se sabe que actualmente involu-

cra no s610 H+y OH -, sino a toda clase de acidos 0 bases en el
sentido de la teona de Bronsted-Lowry, los cuales pueden ac-
tuar como ca talizadores.
Tenemos por ejeJ.llplo la moIecula entera de acido acetico

[Hac] como ;;'cido y el ion acetato [Ac-] como base. (Este con-
cepto mas amplio de acidos y bases tambien se usa con las
titulaciones no acuosas).
CONCEFrOS ClNrnCOS 97
Los amortiguadores acruan a veces como catalizadores <ici-

do-base generales y por eso hay que tomarIos en cuenta, en
un estudio de catalisis acido-base, donde se usa un amorti-
guador para mantener constante el pH de la soluci6n.
Un ejemplo de catalisis por protones, es el reportado por
Schlecht y Frank." Se trata de Ia deshidratacion de tetracidina
en funcion del pH y de Ia temperatura. En este estudio se ob-
serva que la re~cci6n es de primer orden con respecto a la con-
centraci6n de la tetraciclina, asi como tambien con respecto a
la concentraci6n de protones. En este estudio se muestra que
la constante de velocidad observada 0 experimental corres-
ponde con la velocidad de la reacd6n, siempre y cuando no
cambie la concentraci6n de protones, 0 sea, que el pH se man-
tenga constante. Por otro lade se observa que el efecto del pH
corresponde a la ley general antes aplicada, esto es:
Velocidad = K"" -a pH constante

Velocidad = K {H+J -a pH variable
En las figuras 2.14 y 2.15 se puede observar Ia relacion entre

la constante observada (Kobs ) Yla temperatura, asf como entre
la Kobs y la concentraci6n de protones.

Un ejemplo de la catalisis general acido-base es la degrada-
ci6n de Abbott-79175,22 la cua} se ve afectada por la concen-
traci6n del amortiguaqor usado para controlar el pH. En este
caso los amortiguadores empleados fueron fosfato, acetato y
carbona to de sodio. Para el sistema con pH de dos y tres se
considera que el H 3P0 4 es el de mayor actividad catalitica,
mientras que a pH de seis-siete, los datos sugieren que la ma-
yor actividad catalitica se asocia con las mayo res proporcio-
11 Schlecht, K. D. Y , C. W. Frank, Tetracycline epimeriuztiol1 kinetiks utilizing NM/I.
spectrometry, J Pharm. Sci., 62, pp. 258-261, 1973.
at
22 Trivedi, J. S. Y Fort, J. J., Kil1etics digradatum in aqueous solution of Abbott-79175, a
potent secol1d generatian 5-fiupoxygerUl5e il1hibitor, I. J. Phann 123, pp. 217-227.
98 LEOPOl.DO VILLAFUERTE ROBLES
nes de H 2PO -4' La figura 2.16 nos muestra el efeeto de la con-

centrad6n del amortiguador sabre la constante de velocidad
de la reaeci6n observada.
I.,
a 1.2
a
a
-•
a
a
~.
0.8
~ 0.'
0
3.12 3.16 3.2 3.24 3.28 3.32
looO/T (1000/ K)
FIGURA 2.14. Relacion de la constante de velocidad observada para la

deshidrataci6n de tetraciclina con respecto al inverso de la
temperatura.
Independientemente del efecto de la concentradon del amor-

tiguador, el efecto del pHo catalisis acido-base especifica se
observa en la figura 2.17, como la reladan dellogaritmo de la
constante de degradaci6n contra el pH, a 40·C. Los puntos de
esta grMica representan las constantes de velocidad a una con-
centradon de amortiguador de cero, obtenidas de las graficas
de la constante ohservada (kobs ) contra la concentraci6n del
amortiguador (vease la figura 2.16). Se considera que en prin-
cipio la sustancia Abbott 79175 podrfa sufrir reacciones "de
degradaci6n por solv6lisis de diferentes tipOSI como los re-
gistrados en el cuadro 2.6.
CONCEPTOS CtN rncOS 99
0.6
8
-•
0
;.... 0.4
-
~
"" 0.2
0
0 0.2 0.4 0.6 0.8
Concentraci6n [H+J
FIGURA 2.15. EJecto de Ia concentracion de profones [H+J sobre Ia

constante de velocidad de degmdacion de tetraciclinaY
. pH=2 o pH=3
4
3
-;;;
•0"
-"'
~
2
~
~
~
0
~ B 0
"
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25
Amortiguador (moles)
F IGURA 2.16. EJecto de la concentracion del amortiguador de fosfa tos

sobre Ia constallte de degradacion observada de Abbott-79175. 40" C
y~=O.5.
23Schlecht, K. O. Y , C. W. Frank, Tetracycline epimeriZlltion kinetiks utilizing NMR.

spectrometry, J. Pharm. Sci., 62, pp. 258-261 , 1973.
100 LEOPOlOO VlLLAFUERTE ROBLES
CUADRO 2.6
Posibles vias de degradaci6n de una sustancia que
sufre hidr6lisis en saludan aCUOSQ.
VIa de degradaci6n Tipo de reaceion
A + ~O .. Productos Hidr6lisis no catalizada

A + H* + H 20-----+ Productos Catalisis especifica acida
A + OH- ilia Productos Catalisis especifica basica
A + HQ - - -..~. Productos } Catalisis por amortiguador
A +Q ... Productos { (HQ/Q- del amortiguador)
100
om
0.11001
2 5 10 12
pH
FIGURA 2.17. Re1aci6n de In constante de velocidad, a cero de

concentraci6n de amortiguador, con respecto al pH, para
Abbott-79175 a 40'C y ~ = 0.5.
La forma general del perfil de la constante de degradadon
contra el pH nos indica que Abbott-79175 es muy ",bil a la
catalisis acida (vease la figura 2.16) y que practicamente es
insensible a las bases. El efecto que se observa de incremento
de la velocidad de degradacion despues de pH = 8 se atribui-
CONCEPT'OS CINrnCOS 101
ria a la ionizaci6n de la moIecula, la cual reacciona directa-

mente con e1 solvente. Cu.ndo 1. mol"cul. de Abbott-79175
se ha ionizado completamente, la velocidad deja de aumen-
tar. La explicaci6n en terminos electrostaticos seria que la mo-
lecula cargada negativamente no seria susceptible de ser ata-
cada nucleomicamente por OH-. Esta circunstancia permite
deducir que el escenario mas probable sea el ataque del agua
para provocar la hidr6lisis.
EI termino I..l se refiere a la fuerza ionica y se define como:
(2.27)
Donde mj es la molalidad del iesimo ion, y Zj es la carga del

iesimo ion. Tomando como ejemplo el cloruro de calcio y su-
poniendo que se encuentra totalmente disociado en soluci6n.
Entonces, la disociaci6n nos proporcionaria dos iones de clo-
ruro y uno de calcio con dos cargas, esto significa W\a relaci6n
2:1, por 10 que la fuerza ionica de esa soluci6n seria:
; 0.5 [(m"2') + (2m"P)); 3M

Para un electrolito fuerte con una relaci6n 1:1, I..l = m. En el

caso de electrolitos debiles como el acido acetico 0 acetatos, se
debe tomar en cuenta el grado de disociaci6n para estimar la
fuerza ionica:
I..l= rna. (2.28)
2.4. EJecto de fa asociaci6n 0 inclusion a olras sustancias

sobre la estabilidad
Es obvio que en muchos casas los farmacos podrian comple-

jarse can uno 0 mas de los ingredientes de la formulaci6n. En
102 LEOPOl.DO VrLlAFUERTE ROBLES
algunos casos esta asociaci6n es intencional, con el fin de me-

jorar alguna caracterfstica como la biodisponibilidad 0 para
mejorar la estabilidad, aunque se ha observado tambit?n que
en muchos casos ocurre 10 contrario. Serfa casualidad que tanto
el complejo como la forma pura de un farmaea presentasen la
ntisma velocidad de degradacion, por 10 que regularmente se
presentarian dos velocidades de degradaci6n, una para la for-
ma pura y otra para la forma complejada, la eual esperamos
siempre sea menor. Por muchos afios la cafeina y la polivi-
nilpirrolidona fueron los complejantes mas usados, sin em-
bargo, actualmente se usan tambien las cic10dextrinas y en la
misma circunstancia quisiera considerar a los tensoactivQs.
2.4.1. Ejecta de los tensoactivos sabre la estabi/idad
Adici6n de sustancias tensoactivas. Ocasiona cotminmente

una mejoria en la estabilidad de los preparados farrnaceuti-
cos que suIren hidr6lisis.
Se puede imaginar que los farmacos envueltos en las micelas

formadas por los tensoactivos se yean protegidos estericamente

de su degradaci6n. Farmacos que se degradan por catalisis
alcalina se yen mejor protegidos por tensoactivos ani6nicos.
Parece ser que las micelas cargadas negativamente constitu-
yen una barrera para los iones OH-, aunque la protecci6n del
farmaco pu~iera tambien explicarse por la formacion de un
complejo entre el farmaco y la fase micelar. Mientras mayor
sea la concentraci6n del tensoactivo, mayor sera la estabili-
dad del farmaeo, aunque cabe hacer notar que existe un ifmite
despues del eual ya no hay mayor efecto.
Cuando los farmacos penetran las micelas su media ambien-
te molecular cambia, alterando la proximidad y la orientaci6n
de las moleculas. El solo hecho de que las mieelas aislen 0 pro-
CONCEPfOS clNrncos 103
tejan al farmaco de especies atacantes como los protones e

hidr6xilos aumentarfa la estabilidad del farmaco. Aunque debe
considerarse que la velocidad de aproximacion de los iones y
especies cargadas a las micelas podrfa ser disminuida 0 au-
mentada, dependiendo de 1a naturaleza de la superficie micelar.
EI medio ambiente micelar es suficientemente diferente de un
medio acuoso simple, por 10 que las reacciones pueden cam-
biar dramaticamente de un medio a otro. En general, se consi-
dera que el efecto de los tensoactivos sobre la estabilidad es un
efecto secundario al que regularmente se persigue que gene-
ralmente es la solubilizacion, aunque los tensoactivos podrfan
usarse tambien para estabilizar farmacos bibiles.24
En los casos en que se ha reportado un efecto desestabilizante
como la catalisis de un proceso de degradaci.6n debida a micelas,
en soluciones acuosas, como la catalisis de esteres de p-
nitrofenilo, se menciona c6mo causa 1a posible estabilizaci6n
eleetrostatica de un intermediario. Sin embargo, en el efeeto de
los tensoactivos no ionicos que afeetan negativamente la esta-
bilidad, la causa sena el medio ambiente micelar, su grade de
hidratad6n relativo y la posibilidad de ordenar espacialmente
a las moleculas que reaccionan. Las micelas no-ionicas son ge-
neralmente protectoras. Por ejemplo, los esteres del acido

nicotinico que se localizan en el interior hidrofobo de las rnicelas
asf como en el exterior hidrofI1ico se estabilizan a traves de su
interacci6n con las micelas.2S
La estabilidad de la homatropina a diferentes temperaturas
es un caso de estabilizaci6n con tensoactivos no-ionicos, el eter
laurico de polioxietileno (vease la !igura 2.18) y el polisorbato
80. La capacidad de los tensoactivos no-i6nicos para proteger
al formaco es menor a temperaturas altas (70'C), requiriendose
1. Florence, A. T., " Drug solubilization in surfactant systems", en S. H. Yalkowsky,

Techtliqlle50fSOIubiliZiltiOtl of drugs. Marcel Dekker Inc., New York, pp. 52-59,1981.
:IS Ibidem .
104 LEOPOlDO VILLAFUERTE ROBLES
hasta 10% de polisorbato 80 para mostrar un efecta significati-

vo sobre la constante de velocidad de degradaci6n.
En un estudio acerca de la catalisis basica de la hidr6lisis
de la benzocaina se propene que la velocidad de hidr6lisis
pueda expresarse con la ecuacion:
(2.29)
Donde V m es el volumen de las micelas, Va es el volumen de

la fase acuosa alcalina, Ca es la concentrati6n del ester en la
fase acuosa y Cm la concentraci6n en la fase micelar, k, y km son
las correspondientes constantes de velocidad de degradaci6n
de seuda-orden uno; c es la concentracion promedio del ester
((V, C, + V m C,J/(Vm C,J). El coefidente de particion del ester
(Pm) estaria dado por CJ C .. Sustituyendo Pm nos neva a la
constante medida en la reacci6n:
(2.30)
La indometacina, un farmaco poco soluble en agua y que su-

fre de hidrolisis en medio alcalino, ademas de sufrir de degrada-
don fotolitica, fue estabilizado por la presenda de diferentes
pluronics (F-68, F-88 YF-108)." La degradad6n de indometacina

en soIud6n alcalina fue de primer orden, obteniendose una li-
nea recta a1 graficar ellogaritmo de la concentracion a un tiempo
dado, menos la concentracion final 0 de equilibrio en la solu-
cion, contra el tiempo. La presencia de plur6nic en la soluci.on
disminuyo el valor de la constante de velocidad observada para
la degradacion, de acuerdo con su concentracion y al tipo de
pluronic empleado .(vease la figura 2.19).
Ui Lin, S. Y. YY. Kawashima, Kinetic studies on the stability ofindomethncin in alkaline
aqueous solution containing poly(oxyethylefleJ poly(orypropyleneJ surface actiue block

copolymtrs, Phann. Acta Helv. 60, (12), pp. 345-350, 1985.
CONCEI'TOS CINlITrc os 105
0.4 670°C . 30 °C c SO°C

0.12
-" <0
0
0.3 6
0.09 Para:
30°C
..c: 0.2 50°C
0.06
----
~
-'<
0.1 0.03
0 0
0 5 10 15
Eter lau rico de polioxietileno (% peso / volumen)
FIGURA 2.18. EJecto de Ia concentracion de tensoactivo sobre las

constantes de velocidad de degradaci611 de homatropilla a pH de 8,
a diferentes tempera tllras. 27
Si bien todos los pluronic disminuyen la velocidad de de-

gradacion de la indometacina, el F-108 fue el mejor, seguido
del F-88 y finalmente el que ofrecio menos proteccion para
evitar la degradacion fue el F-68. Debido a que el pluronic es
un tensoactivo no-ianico, se presume que la solubilizacion

micelar de la indometacina serfa la responsabl e de la inhibi-
cion del proceso de degradacion.
La degradaci6n fotoqufmica de la indometacina se observo
como de orden cero y 5610 el pluronic F-68 esta reportado como
protector contra la degradacion provocada par la luz. La pre-
sencia del pluronic F-68 (5.9811-10.3 M) aumento la vida media
de la indometacina de 112 horas a 168 horas, cuando se expuso
a 40 000 lux Y 400C durante aproximadamente un meso Esto
nos muestra que los tensoactivos tambien podrfan usarse para
:1 Lo. Y., Florence, A. T ., Treguier, J. P., SeiHer, M. y Puisieux, F. J. Colloid Interface

Sci.,S9,p.319,19n.
106 LWI'OLOO VlllAFU[ItTE RO HLES
. F· l ()S DF-S8 t:. F-68
8
'-
,E= 5
-
~
!
()
o 6 12
PluTonic (mol/ 1OOO)
FIGURA 2.19. Efi·eto dt' la cOIlCt'lJfraci6rl de pilfronic sobre la k observada

de degradacioll de il1domf'tacilJrJ erl so/urian almiillfl, a 45° C
la proteccion de farmacos contra los efectos de degradacion

provocados por la luz.
En otro caso, la benzocafna fue protegida del efeeta negati-
vo causa do por la radiaci6n usada para esterilizaci6n (WCa)

por los tensoactivQs cetrimida y polisorbato 80. Sin embargo,
la presencia de cosolventes como el etanoi, la glicerina y el
polioxietilenglicol200, usados en concentraciones de hasta 40%,
fueron mas efectivos para dar la misma protecci6n contra 1a
degradaci6n causada por radiaciones de hasta 0.3 Mrad.
El ditranol, un hirmaco usado en el tratamiento de la
pso riasis, via afectada de manera importante su estabilidad,
dependiendo de la seleccion del tensoactivo usado en la for-
mulacian. El usa de cetrimida (0.05 M) mostra una degrada-
cion muy rapid a del ditranol, 100% en 3 horas, mientras que
con el uso de laurilsulfato de sodio 0 de Tween 80 se degrada
en el mismo tiempo menos de 10% del farmaco. Con
laurilsulfato de sodio fueron necesarias 30 horas para degra-
CONCEPTOS CINETICQS 107
dar ellOO% del farmaco, mientras que se requirieron 40 horas

cuando se us6 Tween 80.28
2.4.2. EJecta de las cicIodextrinas sobre fa estabilidad
Durante los ultimos 15 0 20 afios las ciclodextrinas han sido

objeto de muchas investigaciones, debido a su estructura que
es capaz de impartir diferentes propiedades fisicoquimicas a
105 farmacos. Las ciclodextrinas mas conocidas son la (x, la P y
la y, las cuales corresponden con la ciclohexamilosa, la
cidoheptamilosa y la ciclooctamilosa. Estos compuestos tie-
nen una estructura en forma de dona, con una cavidad central
no-polar y con una parte externa hidrofflica. La p-ciclodextrina
es la mas comun debido a su menor costo, comparado can el
de las otras.
Las ciclodextrinas, como carbohidratos cfciicos, son capaces
de formar complejos de inclusi6n con varios compuestos poco
solubles en agua, incrementando su solubilidad y / 0 estabili-
dad. Sin embargo, sustancias como la p-ciclodextrina can carac-
teristicas de baja solubilidad, actividad hemolitica y potencial-
mente t6xica para el rifi6n han disminuido la posibilidad de su

utilizacion. Por otro lado, se han generado otros derivados como
la 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPCD), la cual siendo muy
soluble en agua, retiene aun sus propiedades para formar com-
plejos de inclusion, ademas de presentar una baja toxicidad.
La encapsulaci6n de farmacos can ciciodextrinas, de mane-
ra similar al mecanismo mencionado para el efeeto protector
de los tensoactivos, representa un media muy uti! para incre-
men tar la estabilidad de las farmulaciones farmaceuticas. Ade-
mas, se sugiere como un mecanisme para aumentar la eficien-
23 Moody. R. R. Y Luwbica, P., The effect o/slIr/adonts on the solubility and stability 0/
aqueQus solUlions of dithranol, J. Pharm. Phannacol. 44, suplemento de diciembre,
pp. 1051, 1992.
108 LEO POLOO VILLAfUERTE ROBLES
cia de los sistemas de liberaci6n de farmacos, sin alterar la

composici6n quimica del principia activo.29
Posibilidades de utilizaci6n farmaceutica de las ciclodextrinas:
• Modificaci6n de las propiedades fisicoquimicas de los

farmacos
• Aumento de la estabilidad fisica y quimica
• Facilitaci6n de la biodisponibilidad de farmacos poco solu-
bles y poco absorbibles
• Aseguramiento de la unilormidad del contenido de fannas
fannaceuticas s6lidas de extremadamente baja dosificaci6n
• Posible reducci6n de algunos efectos indeseables de los
fannacos
En el uso de sus propiedades de estabilizacion, la encapsu-

lacion con cic10dextrinas tiene como objetivo el aumentar la
estabilidad de farmacos sensibles, protegiendolos del media
cirClUlclante. La complejaci6n con ciclodextrinas es un proce-
so en el ambito molecular que permite atrapar moleculas in-
dividuales del farmaco dentro de la cic1odextrina, limitando
su interaccion con el resto de los componentes de la formula-

cion. Este efecto estabilizador se presenta tanto en el estado
s6lido como en las soluciones, sin embargo, el efecto es mas
pronunciado en los solidos. Esto se debe a que en soluci6n el
complejo se disocia gradualmente debido a la presencia de
agua. La complejacion es un proceso reversible.
Gtra propiedad de estabilizacion de productos farmaceuti-
cos de las ciclodextrinas es su proteccion contra la posible eva-
poracion de sustancias que muestran presiones de vapor ele-
Szente, L., UCyclodextrins: Structure, application, stability and their influence on

Z\I
the stability of active substances", en W. Grimm, y K. Krurrunen, Stability testing in

the fe, Japan and the USA, WissenschaftJiche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, pp. 225-
244,1993.
CONCEP'TOS CINfl1COS 109
vadas. La complejaci6n de aceites esenciales permite su esta-

bilizacion, por ejemplo, se dice que el mentol se desprende-
ria de su complejo solo hasta los 100°C. La formaci6n de los
complejos de inclusi6n aumenta el punto de ebullicion y la
temperatura de evaporacion de los productos originales. Tam-
bien puede aumentar el punto de fusi6n y la temperatura de
sublimaci6n. For ejemplo, Uekama ha demostrado la dismi-
nucion de la formaci6n de cristales sobre la superficie, de ta-
bletas de mononitrato de isosorbide, cuando se us6 el comple-
jo en lugar del compuesto original. 30
La encapsulaci6n molec ular de sustancias hicilmente
oxidables como el acido linoleico tambien condujo a una pro-
tecci6n del mismo, debido a la dificultad que el complejo ofre-
cia a la penetraci6n del oxigeno dentro de la cavidad de la
ciclodextrina donde se encontraba el acido linoleico. 31
El metodo mas comlin de obtenci6n de los complejos es a
traves de su aislamiento desde sus soluciones acuosas satura-
das, aunque tambien es posible obtenerlos por amasado, por
molienda y por fusi6n.32
En productos como las emuisiones, en donde se presenta un
contacto muy intimo entre los excipientes y los farmacos, la
inclusion de los farmacos en ciclodextrinas tambien puede

mejorar su estabilidad. En el caso del farmaco TPB, el cual se
incorpor6 a una emulsi6n aceite/agua, se estudi6 su estabili-
dad durante un mes, a 40°C. Los resultados muestran una
mayor estabilidad del producto en forma d e inclusi6n (perdi-
da del 5%), en comparaci6n con el TPN original (perdida de
aproximadamente 40%, vease la figura 2.20).
JO D. Duchene, y Wouessidjewe, D., Thecurrent stateofl3-ciclodextrin in phimtulceutics,

Acta Pharm. Technol. 36 (1), pp. 1.{;, 1990.
3! Szente, L., "Cyclodextrins: Structure, application, stability and their influence on the
stability of active substances", en W. Grimm, y K Krummen, Stability testing in the Ee,
Japon y the UlA, Wissenschaftliche VerlagsgeseUschaft, Stuttgart, pp. 225-244, 1993.
:u Duchene, O. y D. Wouessidjewe, op. cit., 36 (I), pp. 1-6.
110 LEOI'OUXl VILLAFU ERTE RO BLE."
Los resultados presentados parecen demostrar que la forma-

cion de complejos de inclusion en ciclodextrinas general mente
da buena estabilidad a los farmacos. Sin embargo, este n o es
siempre el caso, particularmente para 1a €stabilidad en media
acuoso. En este caso, los resultados dependen de 1a naturaleza
de la sustancia incluida, del tipo de ciclodextrina y del pH del
media, por 10 que no se puede generalizar el resultado.
• COlllp!~io de inclusion aTl'N puro
100
-'-'" C
Z
"-
.... 75
o 5 \0 15 20 25 3U 35
Tiempo (dlas)
FIGURA 2.20. Estabilidnd de TrN F"ra Y COlIlD complejo de

inelusiol1 ell IIlIa t'lIIlI/sioll {/ceite/agllfl {/ 40°C.
El usa de la 2-hidroxiprapil-B-cicladextrina (HPCD) para la

formacion de un complejo de inclusion con famotidina dismi-
nuy61a velocidad de su degradaci6n hidrolftica en media ,ki-
do,J3 La degradaci6n de primer orden de la famotidina dismi-
nuy6 su ve locidad en funci6n del aumento de la cantidad
usada de IIPeD para formar el complejo de inclusi6n. Presen-
tando una relaci6n no lineal de la k,0<>5 contra la concentraci6n
de HPCD (vease la figura 2.21).
II Islam, M. S. Y M. NiHurkar, The effect of 2-h)lrlroxypropyl-f1-cyclodl'xlrhl 011 IIII'
solubility, stability alld dissolution mli' Offl1lllotidil1e, Drug Dev . Ind. ['harm. 17 (9), pp.
1229-1239,1991.
CONCEPI'OS ClNtnC05 HI
Para la cinetica de reacci6n se postu16 el siguiente esquema:

k"
Farmaco + HPCD "4f---•• Farmaco: HPCD
Productos + HPCD
Donde ko es la constante de velocidad de degradaci6n ob-

servada del farmaco pur~, kc es la constante de velocidad ob-
servada para la degradaci6n del complejo y ks t es la constante
aparente de estabilidad para la formacion del complejo, su-
poniendo una relaci6n de complejaci6n 1:1. Con estas condi-
ciones la ecuaci6n para la velocidad del cambio de la concen-
tracion total del farmaco {farmacolf es:
. -d {farmacol/dt = ko {farmacol + k, {farmaco:HPCDl (2.31)
Si consideramos la ecuaci6n que describe a kst (2.32), la cua}

resulta de una gr.ifica del aumento en la concentraci6n de
famotidina en soluci6n (moles) conforme se aumenta la con-

centraci6n de HPCD (moles), y la integramos a la ecuaci6n
2.31, entonces el resultado seria la ecuaci6n 2.33.
k" = pendiente / intercepto (1/ pendiente) (2.32)
(2.33)
La ecuaci6n 2.33 nos representa una Unea recta que se cono-

ce como grMica de Lineweaver-Burk, como se observa en la
figura 2.22.
112 LEOPOLDO VILLAFUERTE ROBLES
0.05
-.~
0
~.O,
..c:
"- 0.03
~
~
.,.,0.!l
0.02
om
0 5 \0 15 20 25
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (%- p/v )
FIGURA 2.21. EJecto de la concentraci6n de HPCD sabre Ia kat> de

degradacion de famotidina, a pH de 2 y temperatura de 37DC.
EI valor obtenido para k, fue de 1.97 • Hr' hora-I , mientras

que para ks, se calcu16 un valor de 12.98 mol-t , el eual se obtu-
vo de dividir el intercepto entre la pendiente de la curva de la
figura 2.22. Estos resultados muestran que la famotidina se
degrada mas nlpido que su complejo con HPCD, esto es, que
la formaci6n del complejo aumenta la estabilidad de la

famotidina 22 veces, a pH de 2 y a 37'C. Cuando el pH fue de
7.4 se observo que la famotidina, ya en forma ionizada, no
forma un complejo de inclusi6n estable con la HPCD.34
2.4.3. Ejecta de la camplejacion can caJeina sabre la estabilidad

Las fenotiazinas son moleculas que tienen capacidad para for-
mar estructuras micelares cuanda sobrepasan su concentra-
l4 Islam, M. S. Y M. Narurkar, The effect of 2-hydroxypropyl-rJ-cycfodextrin on the
solubifity, stabifitljand dissolution rateoffamotidine, Drug Dev. Ind. Pharm. 17 (9), pp.
1229-1239, 1991.
CONCEPTOS CIN£nC05 113
8
y = O.0805x + 1.0113
Rl '" 0.9979
O+-------__------~------~--------r_---
o 20 40 .0 80
l/HPCD (l/moles)
FIGURA 2.22. Grafica de Lineweaver-Burk para los datos de

la figura 2.21, de acuerdo con la ecuaci6n 2.33.
cion micelar critica. El impacto de la complejad6n can cafefna

sabre la estabilidad de algunas fenotiazinas fue estudiado a
concentraciones de cafeina correspondientes a la estequiome-
tria de los complejos farmaco-cafefna y con muestras expues-

tas a la luz solar directa. 35 En este estudio se encontro que las
soludones de fenotiazinas por endma de la concentraci6n
micelar crftica (CMC) fueron mas estables que aquellas solu-
dones en que las fenotiazinas no formaron micelas. La comple-
jaci6n con cafefna disminuy6 la estabilidad fotoqufmica de
promazina, y de c1orpromazina. Sin embargo, la complejadon
can cafefna de la triflupromazina mejor6 su estabilidad
fotoqufmica .
.l5 Samie, M. A., H. O. Ammar, A. G. Matha, S. A. EI Nahhas, y M. A. Kassem,

Interaction of phenotia;:ines with caffeine. Part 11: HEffect ofcomplexation with ClIffeine on
the stability and in-vitro transport ofphenothiilzines", Pharm. Acta Helv. 58 (1), pp. 28-
32,1983.
114 L[OI'OLDQ VILlAFl'EHTE KOIlLL"
Como puede observarse en la fi gura 2.23, la formaci6n de

micelas por parte de las moleculas de la triflup romazi na Ie
protege de la degradaci 6n, con 0 sin la formaci6 n de comple·
jos con la cafefna. La formaci6n d el compl ejo con cafeina, si n
embargo, d is minu ye tambien s u degradacion tanto en la pre-
sencia de micelas as! como en ausencia de estas .
• Ba ju (Me sin
~
95 6 cilfcin;"\
E
0 o Ba jo CMe con
0:
cafdna
• 6
"
·N 85 6 Sobrl! CMe sin
"
E
0 c;lfefna
"
~
0
• o 51lbre CMe con
'".";-. 75
cafein<l
0 2 4 6 8
Tiempo (horas)
FIGURA 2.23. Efecto dt' In complejacio/l COli caprlla y dt' la pri'~t'lIci{/ de

micelas sobre fn degmdacioll jotofptimica del cforhidrn to de

triflupromnzirm I'n so/u cio/J.
Al igual que en algunos casos como los mencionados en pa-

rrafos anteriores, el efeeto de la asociaei6n de los farmacos a
otras moleculas puede tener efectos para mejorar la esta bili-
dad, para empeorarla 0 ningun efecto. El aumento de la estabi-
lidad de las o tras fenotiazina s, se debe probablemente a la pre-
sencia d e una carga negativa muy fuerte sabre el Momo de
azufre, como consecuencia de la presencia de fillor en la mole-
cula de la triflupromazina. De esta manera, la cafefna se puede
complejar fuertemente con la trifiupromazina, protegiendo de
la oxid aci6n al Momo de azufre. En las o tras feno tiaz inas la
CONCEPTOS C lNrncos i 15
electronegatividad del atomo de azufre es muy debil y por esc

las fenotiazinas estarian mucho mas expuestas a la oxidaci6n.
2.5. Efecto de La humedad en sistemas s6lidos

sobre fa velocidad de reaccion
Existen otros fadores que influyen la velocidad de degradaci6n

de los fannacos y que con el tiempo han venido cobrando mayor
importancia par su efecto sabre la velocidad de reacci6n. Des-
pues de haber analizado el efecto de la temperatura, de la catali-
sis y de sustancias como los tensoactivos y las cidodextrinas sa-
bre la velocidad de reacci6n, vemos que estos no son los Unicos
que pueden alterar la velocidad. Tambien pueden presentarse
otros que en su momento limitan 0 al menos hacen mas compleja
la estabilidad de los productos farmaceuticos.
Los mayores problemas de estabilidad en formas de dosifi-
caci6n s6lidas son causados par procesos solvoliticos que tie-
nen como consecuencia una degradaci6n. La ruptura de un
enlace prima rio es un proceso energeticamente costoso y una
molecula en un cristal intacto puede descomponerse mejor si
es removida de su posici6n en el cristal y llevada a un intima
contacto con las especies atacantes.

La presencia de un solvente, como residuo de una granula-
ci6n, como una inclusi6n y aun el solvente adquirido desde
el medio ambiente, puede remover moleculas de los cristales
y contribuir a su degradaci6n solvolftica. En este caso los as-
pectos restrictivos pueden ser la transferencia de humedad
sobre 0 dentro del cristal." EI modelo mas simple del efecto
J6 Lachman, L., Physical and chemical stability testing of tablet dosage forms, J. Pharm.
Sci. 54, pp. 1519-1526, 1965; Scott, M. W., H. A. Lieberman, y F. Chow, Phammceutical
applications of the concept of equilibrium moisture contellts,]. Pharm. Sci. 52, pp. 994-
998, 1963; Lachman, L., Cooper. Zwartz, A comprehensive pharmaceutical stability
testill8 laboratory Ill. A light stability cabmet for evaluatill8 photosensitivity of
pharmaceuticals, J. Am. Pharm . Assoc. Sci. Ed. 49, p. 213, 1960.
de la humedad sobre la estabilidad de un f<irmaea solido se

visualiza como el efecto de una capa de agua que se encuen-
tra adsorbida sobre el solido. El agua adsorbida disolveria al
f<irmaea parciaimente, formando una soluci6n saturada y as!
facilitarfa su degradaci6n. Baja este modelo, la descomposi-
ci6n de un [armaeo, en funci6n del tiempo, presentarfa una
relaci6n sigmoidea, en la eua! un periodo irucial de induccion
se atribuiria al tiempo necesario para la adsorci6n de hume-
dad sobre la superficie del {armaea cristalino, en fundon de
la presi6n de vapor. La descomposkion del farmaco ocurriria
entonces en soluci6n. Tan pronto como una molecula del f.ir-
maca se hidroliza, es remplazada desde el cristal para mante-
ner la soluci6n saturada.
En algunas situaciones como en la descomposici6n de los
acidos p-aminosalialkos, en funci6n del contenido de hume-
dad, se ha intentado extra polar las constantes de degradacion
de seudo-orden cero hasta el estado anhidro, esto es, hasta una
humedad de cero. Sin embargo, el valor extrapolado no corres-
ponde con cero de hurnedad sino con un valor de humedad
que no est. disponible para el proeeso de degradaeion (agua
enlazada) y 5610 hasta que se sobrepasa este limite es que el
agua est. disponible para el proeeso de degradaci6n (agua li-

bre). EI agua no disponible se ha denominado tambien agua
inrn6vil.
Se puede considerar a la humedad quiza como el factor mas
importante en la estabilidad de las formas farmaceuticas. La
adsorci6n directa de mol(kulas de agua sobre la superficie
del farmaco puede inducir facilmente la hidr6lisis. Cuando
las moltkulas de agua se adsorben en la interfase farmaco-
excipiente, el agua puede permitir la ionizaci6n de estos com-
ponentes, permitiendo una interaccion que de otro modo no
se presentaria. EI efeeto que la humedad ejeree sobre la esta-
bilidad depende de su asociaci6n con los farmacos y
excipientes. En terminos generales, en esta asociaci6n se defi-
CONCEYJ'OS CtNtncos 117
ne como agua libre a aquella que puede ser extraida por conti-
nuos enjuagues de los s6lidos, con un determinado solvente
en el cual el solido sea insoluble. El agua total es aquella que
puede titularse despues de la disoluci6n de los s6lidos e in-
c1uye el agua de cristalizacion, El agua enlazada es la diferen-
cia entre el agua total y el agua Iibre. Regularmente la degra-
daci6n causada por la humedad depende de la cantidad de
agua libre. Algunos casos se desvian de este comportamiento
debido a la degradaci6n concomitante por otros mecanismos
como podria ser la oxidacion,
EI efecto de la humedad sobre la estabilidad de formas far-
maceuticas solidas es ampliamente discutido por Carstensen,37
Desde un punto de vista practico, se observ6 en un estudio
sobre tabletas de las vitaminas A, B YC, el efecto que tenian
diferentes excipientes con relacion a su contenido de hume-
dad inicial. Se nota que a mayor contenido de humedad en el
excipiente, correspondia una mayor degradaci6n del {armaco.
Se considera en general que los excipientes sean en muchos
casos inertes por sf mismos y que la capa de agua adsorbida
por ellos sea en realidad el factor de inestabilidad. La hidrolisis
en el estado solido de un farmaco requiere de su solubilizaci6n
en la capa de agua adsorbida. Un {armaco se disolvera parcial-

mente en una cantidad acorde al volumen de agua libre dispo-
nible y su velocidad de degradacion ocurrira con una cinetica
de orden cero mientras exista f<irmaeo s6lido que permita
mantener una solucion saturada del mismo. Cuando no haya
mas f<irmaeo disponible para lograr la saturacion, entonees se
observanl una einetiea de primer orden.
Uno de los mecanismos que eontribuyen para el efeeto de la
humedad sobre la estabilidad seria su eapaddad para alterar
el pH del microambiente en la interfase fcirmaco-excipiente, El
31Carstensen, J. T., Stability o/solids and solid dosage forms, Pharm. Sci. 63, pp. 1-14,
1974.
ajuste de este pH, a traves de una selecci6n adecuada de

excipientes, los cuales podrian modificar el pH por su presen-
cia misma 0 farmando, con arras sustancias presentes en la f6r-
mula, un amortiguador con un pH que darfa por resultado una
minima velocidad de degradaci6n.
En un trabajo mencionado por Lachman,38 Yamamoto y co-
laboradores investigaron la influencia, no directamente de la
humedad sino de la higroscopicidad, que es una medida de la
afinidad de las sustancias por el agua. Este estudio se realizo
sobre el acido asc6rbico, observandose que sustancias no-
higrosc6picas no tenian practicamente ningUll efeeto sobre la
estabilidad del cicido asc6rbico, debido a que la humedad era
absorbida directamente por el cicido asc6rbico y no a traves de
los excipientes.
Can excipientes como la lactosa y el carbonato de caleio, los
cuales son poco solubles en agua, se observa nuevamente muy
poca influencia sobre la degradaci6n del cicido asc6rbico. Sin
embargo, con excipientes muy solubles en agua como el azu-
car comun, la glucosa y el cloruro de sodio, el principia activo
se disuelve en una soluci6n saturada del excipiente, dando por
resultado una disminuci6n de la estabilidad.
Cuando se utiliz6 en las tabletas excipientes insolubles, pero

que son capaces de adsorber grandes cantidades de humedad,
se observ6 que despues de cierta concentraci6n de humedad
se reducfa notablemente la estabilidad. Esto quiere decir que a
contenidos bajos de humedad, sllstancias como el Aerosil, en-
lazan el agua que absorben protegiendo al acido ascorbico de
la degradaci6n. Conforme se sobrepasa la capacidad de enla-
zamiento de agua par este tipo de excipientes, ya no s610 ac-
ruan como protectores, sino que par el contrario catalizan la
reaccion, par 10 que la estabilidad se ve disminuida.
)8 Lachman, L., Pilysical and chemical stability testmg of tablet dosage forms, J. Pharm.
Sci. 54, pp. 1519-1526, 1%5.
CONCEPTOS CINrncos 119
Se ha meneionado emil es la influencia del contenido de la

humedad de los excipientes, asf como de la capacidad de los
mismos para absorber agua, en relacion con la estabilidad. Lo
anterior se observo examinando el efecto de los excipientes in-
dividuales, sin embargo, hay otras posibilidades de influencia
de los mismos en conjWlto, en relacion con las caracteristicas de
Wla tableta, ya como una forma farmaceutica terminada.
Para una tableta la velocidad de ganancia de humedad a
partir del aire, se relaciona con las caracteristicas ffsicas de la
misma, tales como su area superficial, su porosidad39 y su du-
reza. Al aumentar la dureza de una tableta, se disminuye la
velocidad de transferencia de humedad a traves de la misma,
por 10 cual la velocidad de ganancia de humedad tambien se
ve disminuida. Este aumento de dureza de las tabletas mejora
su estabilidad, al ganar mas lentamente la humedad que po-
dria generar 0 facilitar Wla reaccion de degradacion.
La comprobaci6n se dio en tabletas de sulfato ferroso, las
cuales se obtuvieron con una dureza de seis, ocho y diez uni-
dades Strong-Cobb. Estas tabletas se sometieron durante tres
dfas a una humedad relativa de 93%, obteniendose una ganan-
cia de humedad de 8.5%, 7.2% Y6.8%, respectivamente. La de-
gradacion de sulfato ferroso se encontr6 acorde con la ganancia

de humedad, siendo de 31 .7%, 28.3% Y 24.1 %, respectivamen-
te, 10 que demuestra 10 dicho en el parrafo anterior.
Un ejemplo del electo de la adsorci6n de humedad y la du-
reza de las tabletas sobre la estabilidad es el de las tabletas de
acido ascorbico.40 El orden en que se observa la degradacion
del acido asc6rbico en la figura 2.24, nos permite ver que ade-
mas de las tabletas con manitol-almid6n-PVP, las que tienen
)!I Lachman, L., Physical and chemical stability testing of tablet dosage forms, J. Pharm.
Sci. 54, pp. 1519-1526, 1965.
4(l Lee, S., H. G. DeKay, y G. S., Banker, Effect of water vapor pressure on moisture
sorption and the stability of aspirin and ascorbic acid in tablet matrices, J. Pharm . Sci. 54
(8), pp. 1153-1158,1965.
120 LEO POLOO VI LLA FUERTE RO RL ES
lactosa son las que presentan el mayor deterioro del ,icicle

ascorbico. Esto serfa debido a que son las que adquirieron 1a
mayor cantidad de humedad, debido a que sus componentes
atraen mayor propord6n de humedad y / 0 a que sus tabletas
mostraron las menares durezas. En el caso del sulfato de calcia y
de la celulosa el resultado es aparente ya que el sulfa to de calda
es mucho menos higrosc6pico que la celulosa y, sin embargo,
muestra menor estabilidad en su contenido que las tabletas de
celulosa. Esto es debido a que la celulosa da tabletas mucho mas
duras (20.7 unidades) que el sulfato de calcio (6.0 unidades). Sin
embargo, ruanda estos dos excipientes se compararon en table-
tas de igual dureza, de aspirina, el sulfato de calda produjo ta-
bletas mas estables a cualquier condici6n de hurnedad .
• Sulfato de
C a1cio
-"-'" 9Q
D Celulosa
0
.~
.c
"v
'0
60
• 6 LactOSil
••0 • o Manilo.·
"0 30
·0 a lmid6n·
,« rvr
0
0 •
0 25 SO 75 100
Humedad relativa (%)
FIGURA 2.24. EJecto de la humedad relativa de almacenamiento sobre

la es tabilidad de acido ascorbico a 50°C, despues de dos meses de
almacenamiento. Datos obtenidos de'· .
II Lee, S., H. G. DeKay, Y G. S., Banker, Effect of water vapor pressure 011 moisture
SOrptiOll rind tile stability of aspirin and ascorbic acid in tablet matric~, J. Pharm. Sci. 54
(8), pp. 11 53- 1158, 1965.
En el caso de las tabletas con marutol-almidon-PVP, en las

cuales el deterioro del ;jcida asc6rbico fue considerable, aun
cuando su dureza fue de siete, el efecto se atribuye a ]a gran
higroscopicidad del PVP, el cual atraeria mas la humedad y
con ella un mayor deterioro de las tabletas. Se puede decir que
los excipientes que san capaces de adsorber poca humedad y
que dan tabletas no porosas (duras), aparentemente produci-
dan las mejores matrices para tabletas de farmacos sensibles a
la humedad.
En algunos casas se ha observado que la maxima velocidad
de degradacion promovida por la humedad, no ocurre a la
maxima humedad relativa del media ambiente, como seria de
esperarse, ya que esto permitiria la maxima adquisicion de
humedad por el producto. En un estudio con el clorhidrato de
ranitidina, se observ6 que la degradacion del producta fue
mayor a humedades relativas entre 60% y 70%, en compara-
don con aquellas humedades tanto mayores (mas del 70%), asi
como menores (menos del 50%). Aunque a humedades mayo-
res a la humedad relaliva critica (67%) la cantidad de agua
adsarbida sobre la muestra fue proporcional a la humedad re-
lativa. La explicaci6n que se da, aunque no bien argumentada,
es que la maxima inestabilidad del produdo se dada cuando

el producto estuviera en saluciones de maxima cancentracion.
La degradacion seria menor tanto en estado solido, humedad
relativa menor al 50%, asi como a humedades relativas mayo~
res al 70%, donde se encontrarfa en solucion cada vez mas di-
luida, conforme se incrementara la humedad relativa. 42
Estudios de estabilidad can tabletas de 10rnoxicam43 mos-
traron que su degradacion fue determinada por el contenido
de humedad y por la temperatura. Para este fin se utiliz~, en
U R. Teraoka, M. Otzuka, y Y. Matsuda, £ffectso/temperatureand relafiveIlumidityon

the solid state stabilityofranihdine hydrochloride, J. Pharm. Sci. 82 (6), pp. 601-604, 1993.
uN. Koizumi, T. Adachi, M. Kouji, y S. ltai, Effect of water content and temperature on
stability of lorn oxicam tablets, Drug Stab. I (4), pp. 202-208, 1997.
122 LEOPOLOO VILU.F\JERTE ROBLES
lugar de la determinacion del orden de reacdon, el parametro

que aquf se denomina como kW1 de la ecuaci6n de probabilidad
de Weibull, el cua} es proporcional a la constante de velocidad
de reacd6n. La figura 2.25 nos muestra la relaci6n dellogaritmo
de kw contra ~llogaritmo del contenido de agua, para tabletas
de 4 mg y 6 mg, observandose una relacion lineal, esto es, a
mayor contenido de humedad corresponde mayor velocidad
de degradaci6n. En este estudio, ruanda se usaron en conjunto
las relaciones entre el contenido de humedad y la ecuaci6n de
Arrhenius, fue posible predear un limi te en el contenido de
agua para mantener una cierta estabilidad, para dertas tiern-
pos y bajo determinadas temperaturas de almacenarniento.
La liofilizaci6n se aplica, entre atras razones, para estabili-
zar soluciones de farmacos, a traves de la remoci6n de Sll con-
tenido en agua. En este sentido,la selecci6n que se haga de los
excipientes y su estado ffsico es de gran importancia para la
estabilidad de los farmacos, en 10 que respecta a la humedad.
Cuando la ciclofosfamida se liofiliz6 con diferentes
excipientes (urea, PVP-40 a dextrana) se abserv6 una degrada-
ci6n muy rapida (t.,.. en menas de 30 dias). Tratanda de exami-
nar si el efecto era debido a la presencia de humedad se les
agreg6 5 ~ de agua. En el caso del uso de urea como excipiente

del producto liofilizado se observ6 que la adici6n de humedad
permiti6 que la ciclofosfamida pasara del estado amorfo al de
cristal, como monohidrato, mejorando con esto su estabilidad
(vease la figura 2.26). En el casa del PVP-40, la adici6n de agua
produja un semis6lida de paca estabilidad. Mientras que en el
caso del dextrano, no se observ6 la cristalizaci6n de la
cidafasfamida ni se produja mejaria en la estabilidad, par el
contrario se genera una mayor degradaci6n. 44
.. Kovalcik, T. R. Y J. K. Guillory, Stability of cyclophosphamide in lyophilized cakes. If.

Urea, polyvinylpyrrolidone, and dextran as excipients, 1. Parenter. Sci. Technol. 42 (5),
pp.165-173,1988.
CONCEVTOS CiNIIT1COS 123
0.5
•
1/1 k~
0 • • Tabletas de 4 mg
•
-0.5
0 0.2 0.4 06 08
III contenido de humedad (%)
FIGURA 2 .25. Vnlort's de k", como una fimcioll del contwido

de Izumedad ell tabletns de IOrlloxicam a 80°C.~5
9;
;:;-
<- [lCon lIrea~ 5 n>eL
0 .. sua
:!l 80
E
"~
'- •
-."
.9 65
"" Con lire.,
50
so
0 20
"
Tiempo (dfas)
60
FIGURA 2.26. Perfil de degrndacioll de ciclofosJamida liofilizadn con

lIrea COli y sill adicioll de 5 ML de agua.~ 6
-IS N. Koizu mi, T. Adachi, M. Kouji, y S. Itai, Effectofwatl'rcontellt alld tempera/lIrt' OIl
stability of lamoximm fablds, Drug Stab. 1 (4), pp. 202-208, 1997.
... Kovalcik, T. R. YJ. K. Guillory, Stabilit!1 of ..:yclophosp/immde III Iyophiliud cakes. 1/.
Ur~a, polyvill!Jlpyrrolidollt" and dextr,1I1 as I'xcipirnts, J. Parenter. Sci. Techno!. 42 (5),
pp. 165-173,1988.
124 LEOPOLOO VILLARJE RTE RO BLES
Los datos presentados nos mUffitran que una cierta humedad

residual en los productos liofilizados serfa deseable para mejorar la
estabitidad; tal como se ve en caso de la cidofosfamida, donde la
introducci6n de hwnedad en el producto can urea, produjo lU1 in-
cremento en su estabilidad debido a la cristalizaci6n del farmaco.
Como se ha observado para el caso de la ciclofosfamida, no
en todos los casas una cierta cantidad de humedad conduce a
la cri stalizaci6n del f<irmaeo. Cuando no se produce crista li-
zaci6n del {<irmaeo, este se vera afec tado negativamente por
la presencia d e humedad, esto es, se degradar<i mas r<ipido en
presencia de agua cuando el estado ffsico del {<irmaeo sea
amorfo, como en el caso del bromuro de veeuronium47 (figura
2.27). Como se ha mostrado, 5610 con ciertos exdpientes se da
es te proeeso de eris talizaei6n y can otros no se da.
100
•
•
-
~ 96
0
. 30 C Y 75%
['[.R.
E • 040Cy H .
0
"
·2 Amb.
"
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>• " l:o 40 C Y95%
H .R.
"+---------r---------r-------~--
o 8 12
Ti e mpo (meses)
F IGU RA 2.27. Rdacioll flltre la degradacion y las condiciones de

temperatllm y hl/medad de almacenanriento del bromuro
dr' vectlrollilll1l (formula 8).48
~ ; Vromilns, H. y E. J. M . Schalks, Compnratiuealld predictive evaluation of the stability
ofdifferellt freeu' dried formulatiolfscolftaining an amorphous moistlire-St'llsitive illgrl'diellt,
Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (5), pp. 757-768, 1994.
-l8 Ibid/'m.
Por otro lado.. tambien las caracterlsticas del excipiente po-

drfan llevarnos a diferentes resultados. El mismo bromuro de
vecuronium.. en su formula A present6 perfiles de mucha ma-
yor degradaci6n que Ia f6rmula B. La diferencia fundamental
es que 1a formula B bene lactosa y manitol, mientras que 1a
f6rmula A solo hene manitol. Esta diferencia hace que la for-
mula B tenga mayor capacidad para absorber y adsorber hu-
medad, mientras que la formula A solo puede adsorber hume-
dad. Esto permite que Ia formula A tenga mas agua disponible
para el proceso de degradacion. Estos resultados nos llevan a
la inferencia de que no es tanto la cantidad de agua presente
sino Ia cantidad de agua disponible (la actividad del agua) 10
que deterrnina la estabilidad de un producto.49
La oxidaci6n tambien es un proceso que puede ser media-
do por la humedad al igual que la hidrolisis. Por esta raz6n,
los productos que son sensibles a la oxidacion se almacenan
en frascos de vidrio y no de plastico. Si el envase es hermeti-
co, como 10 es el de vidrio, el oXlgeno que queda en el espacio
vado del frasco se consumira y posteriormente disminuira 1a
velocidad de degradacion.so
2.6. Ejecta de la canstante dieIectrica sabre fa velocidad de reacci6n
Un elemento importante para discutir el efecto de los solven-

tes sabre Ia estabilidad es Ia polaridad. No hay una medida
absoluta de la polaridad sino mas bien varias escalas inde-
pendientes de polaridad.
09 Vromans, H. y E. J. M. Schalks, Compara/ive and predicti fJeevaluation off lie stability

ofdifferent freeze dried formulation s containing an amorplrous moisture-sensitive ingredient,
Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (5), pp. 757-768, 1994.
Carstensen, J. T., Drug stability. Principles and practice, segunda edici6n, Marcel
50
Dekker, New Yo rk-USA, pp. 301-302, 1995.
126 LEOPOLDQ VILLAFUERTE ROBLES
Los terminos polar y no-polar se llsan frecuentemente para

describir ciertas propiedades de los solventes y de los solutos.
En la practica farmaceutica los terminos mas comUrunente ern-
pleados de la polaridad son la constante dielectrica £, el
parametro de solubilidad 1) y la tension superficial y. Los valo-
res de estos h:!rminos se obtienen a traves de la medici6n de
ciertas propiedades macrosc6picas de los solutos y los solven-
tes puros. De esta manera, la selecci6n de una escala de polari-
dad es mas bien una cuesti6n de conveniencia.
Ha sido reportado que la estabilidad de pentobarbital en
solucion es mejorada 0 fadlitada por el usa de un sistema 501-
vente con polietilenglicol. Un razonamiento semejante se ha
hecho con exito en las monografias oficiales sabre soluci6n de
tribrometanol, soludon de isofluorato, solud6n de nitrofurazona
y otras preparaciones.51
Es probable, como resultado de estos hechos y otros similares,
que haya una opini6n general de que el uso de solventes no
acuosos, para reemplazar el agua en Wla soluden total 0 parcial-
mente, sea algo asi como una panacea para mejorar la estabili-
dad. Tal suposici6n no es siempre cierta, aunque el cambia de
agua par 'otro solvente orgaruco ayuda en la mayona casos. La
sustituci6n de agua par un solventeorgaruco miscible can el agua

resulta en una disminuci6n de la constante dieiectrica, coniorme
se aumenta la concentraci6n del solvente orgaruco. El awnento
en el valor de la constante dielectrica regularmente produce re-
sultados como los mostrados por la figura 2.28, donde se obser-
va una disminud6n de la constante de velocidad de reacci6n del
benzoato de 2-tetrahidropiranilo (el valor de k",,) conforme la
constante dielectrica disminuye (el inverso [l00/E] aumenta)"
51 ScoU, M. W., Lieberman, H. A. YChow, F., Pharmaceutical applicationsofthecancept

afequilibrium moisture contents, J. Pharm. Sci. 52, pp. 994-998, 1963.
52 Hussain, A. y J.J. Truelove, Plrann. Sci. 63, 235 (1979), en J. T. Carstensen, Drug
stability. Principles and practice,segunda edid6n, Marcel Dekker, New York, pp. 111-
113, 1995.
CONCEPTOS CINtnCOS 127
,,
Sin embargo, seria una {alta de apreciaci6n el no considerar
la habilidad de los solventes no acuosos, especialmente aque-
lIos que son hidroxilicos, para participar 0 de algun modo
influir las reacciones solvoliticas.
·2
In k...
~+---------~---------r---------'
1.2 1.4 1.6 1.8
l00/E
FIGURA 2.28. Ejecta de In canstante die!ectrica sabre la velocidad de

hidr61isis del benzoata de 2-tetrahidropiranilo. 53
En la sustituci6n de agua por propilenglicol en W1 prepara-

do de doramfenicot se observ6 una solv6lisis:
q CHOH-CH-CHPH
H+
q CHOH-CH-C~OH
I I
NH-C-CHCI NH3
2
II
o +
+ CH -CHOH-CH 0H
3 2 CH3-CHOH-C~-O-C-CHC~
II
o
SJ Hussain, A. Y J. J. Truelove, Pharm. Sci. 63, 235 (1979), en j. T. Carslen<;en, Drug
stability. Principles and practice, segunda edid6n, Marcel Dekker, New York, pp. 111-113,
1995.
128 lEOPOLOO VILLAFUERTE ROBLES
Al ccntrario de un aumento en 1a estabilidad, se observo

que 1a estabilidad del cloramfenicol disminuye al aumentar
la concentraci6n de propilenglicoL
Por los datos presentados, se puede observar que el
formulador debe estar consciente del 0 de los mecanismos,
los cuales son operativQs, asi como de los que son aparentes,
antes de intentar el aumento de estabilidad por medic de una
disminuci6n en 1a constante di ehktrica, a traves de un solven-
te miscible con agua. 54
2.7. Ejecta de la luz sabre fa velocidad de reacci6n
La absorci6n de energfa luminosa por una molecula puede

proporcionar suficiente energfa para que suceda una reacci6n
quimica. Frecuentemente es esta energfa la que desencadena
procesos de oxidaci6n. La energia que se absorbe 0 transfiere
a una molecula esta asociada a la frecuencia de la radiaci6n,
energia = h • v, donde h es la constante de Plank (6.626'10·"
er~s) yves la frecuencia de la radiaci6n en 1/segundo. Entre
mayor sea la frecuencia, la energfa de la luz sera mayor.
Absorcion de radiacion electromagnetica. Puede desencade-

nar alguno de los siguientes eventos: 55
1. La molkula que absorbe la luz se descompone.

2. La energia se retiene hasta que se use quimicamente 0 sea trans-
ferida a otra molecuJ.a, la rual se puede 0 no descomponer.
3. La energia absorbida se convierte en calor y no genera nin-
guna reacci6n.
54 Scoll, M. W., Liebennan, H . A. yChow, F., Pharmaceutical applications of the concept
ofeqllilibrium moisture contents, J. Pharm. Sci. 52, pp. 994-998, 1963.

55 Connors, K. A., Amidon, G. L. Y Kennon L., ChemiCtlI Stabilih) o/pharmaceuticals,
Editorial J. Wiley & sons, New York, p. 20, 1979.
CONCEPTOS CINEnCa; 129
4. La molecula que absorbe la luz la emite de vuelta a diferen-

te longitud de onda (fluorescencia 0 fosforescencia) y no
ocurre ninguna descomposici6n.
Cuando las moiE~culas absorben un quantum de energfa de

luz, se transforman a un estado exdtado AIt con una velod-
dad k1; entonces, la molecula activada podrfa regresar a su
estado normal (k2) 0 reacdonar con una segunda molecula y
descomponerse en ciertos productos (k/ EI paso determinan-
te para la reacci6n en un cristal es que la molecula activada
reacdone 0 ceda su energfa a una moIecula adyacente en la
estructura del cristaL Cuando, en este mecanisme propuesto,
la constante para la formacion de los productos (k3 ) es mucho
menor que la constante de veloddad para la desactivacion de
la molecula (Is), el mecanismo de degradaci6n serfa de orden
uno. Por otro lado, cuando la constante de desactivad6n (k2)
fuera mucho menor que la de formacion de los productos (k3),
entonces la cmetica resultante serfa de orden cere.56
Una reacd6n fotoquimica puede predudr tambien un cata-
lizador que luego causa una reacd6n termica (una reaccion
debida al calor), la cual continua por sf misma a una veloci-
dad medible.
Las reacciones fotoquimicas son relativamente independien-
tes de la temperatura, porque la activaci6n de las moleculas
no depende directamente de la energia termica, sino de
fotoenergfa. En este tipo de reacciones, con moleculas muy
susceptibles a la oxidaci6n, el paso limitante es la activaci6n
fotoHtica. A traves de ella se producen reacciones en cadena
con radicales libres, que solo pueden ser detenidas cuando
estos son desactivados 0 estabilizados. En el caso particular
de sustancias solidas, la reaccion se inicia sobre la superficie
56Monkhouse, D. c., Stability aspects of preformulatio" a"d formulatio" of solid

pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 10 (8 y 9), pp. 1373-1412, 1984.
130 lEOPOLDO VILLAFUERTE ROBLES
de los cristales y continua s6lo hasta donde la luz pueda pe-

netrar debido a esto la extension de la degradaci6n fotolitica
I
estarfa limitada y no causarfa mayores problemas.

Las caracteristicas de la luz, tanto en su intensidad como en
su longitud de onda determinan el efeeto que tendra sobre la
estabilidad. Generalmente es la luz en la region visible y
ultravioleta la que origina las reacciones quimicas, esto es,
radiaci6n de longitud de onda menor de 400 nm. Como el
vidrio ambar permite pasar s6lo una pequena fraccion de la
luz ultravioleta incidente, protege los principios activos sen-
sibles a la luz, de una descomposici6n rapida.
Existe W1a gran cantidad de productos farmaceuticos como
las vitaminas A, B, C, DyE, la morfina, los derivados de las
fenotiazinas, las sulfamidas, los antibi6ticos, los anestesicos
locales y los esteroides, entre otros, que son sujetos de deterio-
ro par fot6lisis. Este tipo de degradaci6n regularmente se pre-
senta como una autoxidad6n y generalmente es cataUzada par
metales, mediada por radicales libres y facilmente afectada por
las condiciones de humedad y pH del media en que ocurren.57
Un ejemplo de fot6lisis es la degradaci6n del cicido asc6rbico
en soluci6n. S8 Esta reacd6n ocurre con un orden de reacci6n
de uno, tal como se puede observar en la figura 2.29. El meto-

do usado para determinar el orden de reacd6n fue el de la
determinaci6n de la recta que mejor describe los valores ex-
perimentales, de Patel y Sud gen. En esta figura se observa
como cambia la concentraci6n remanente de cicido asc6rbico
con el Hempo, en este caso debido a la irradiaci6n can luz
solar simulada. En esta situaci6n particular, la estabilidad del
cicido asc6rbico fue mejorada por la adici6n de 5% de los agen-
tes edulcorantes como manitol, sorbitol y azucar comtin. Se su-
Y Monkhouse, o. c., Stability aspects of preformulation and formulation of solid

pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 10 (8 Y 9), pp. 1373-1412, 1984.
511 Ho, A. H. L., A. Puri, y J. K. Sugden, Effect of sweetening agents on the light stability
of aqueous solutions of I· ascorbic acid, I. J. Pharm.107, pp. 199-203, 1994.
CONCEPTOS C IN£nCOS 131
giere que los eduJcorantes tienen algtin efecto sobre la fot6lisis

mediada por radicales libres de hidr6xilo e hidr6geno.
"
-
C
)I .. ..().OO99x +
R2 " 0.9913
2.0115
."
0
-e ' .9
'"~ •
•
.:.0
:g ' .7
.<
2"
•
" 0
" Tiempo (horas)
30
"
FIGURA 2.29. Fotodegradaci6n de una soluci6n acuosa de ncido 1·
asc6rbico irradiada con luz solar simulada. 59
En otro ejemplo de fotodegradaci6n, Matsuda (et al.)60 re-

portan la degradaci6n de diferentes polimorfos de la

carbamazepina, con luz fluorescente de diferentes intensida-
des de radiaci6n en el cercano ultravioleta (vease la figura
2.30). Como sabemos, la presencia de formas polim6rficas y
amorfas de los farmacos puede afectar la estabilidad en su
presentacion en estado s6lido. Podemos observar en la figura
2.30 que la forma cristalina mas estable de la carbamazepina
es la I y la menos estable es la II. La reacci6n de degradaci6n
59 Ho, A. H. L., A. Puri, y J. K. Sugden, Effectofswtetening agents on the light stability
of aqrloous 5()lutions of l--o.scorbic acid, I. J. Pharm.107, pp. 199·203, 1994.
60 Matsuda, Y., R., Akazawa, R. Te raoka, y M. Otsuka, Pharmaceutical evaluation of
carbamazepine modifications: Compa raUVt' study for pllotostability of carbamazepine
polymorplls In) using Fourier-transformed reflection-absorption infrared spectroscopy and
colorimetric measurement, J. Pharm. Pharmacol. 46, pp. 162-167, 1994.
132 lEOPOLDO VILLAFUERTE ROBLES
sabre la superficie del f<irmaea ocurre con una cinetica de or-

den 1, despues de un periodo de inducci6n de ·aproximada-
mente un dia. Por esta raz6n, la gnifica de la figura 2.30 inicia
a se traza desde el dia uno. La higroscopicidad de carbama-
zepina se observ6 en el mismo orden que la estabilidad de las
diferentes formas cristalinas, esto es, la forma II fue la mas
higrosc6pica y la menes estable, despues seguiria la forma III
y finalmente, la forma I serfa la mas estable y la menes
higrosc6pica. Por esta raz6n, se considera que el agua
adsorhida sabre la superficie de los cristales actue como cata-
lizador de la reacci6n.61 Al observar los ejemplos presenta-
dos, vemos que la mayorfa de las reacciones fotolfticas son de
primer orden.
La ciprofloxacina es una fluoroquinona, la prirnera gene-
raci6n de los inhibidores de DNA girasa, cuya estructura co-
rresponde con el acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-
oxo-7-(piperazin-l-il)quinolona-3-carboxilico. Es un antibi6-
tieo sintetico derivado del <icido nalidixico que sufre fot6lisis.
Su estabilidad fue estudiada bajo radiaci6n con luz de una
longitud de ond. de 313 run, 1. cual fue escogid. por ser uno
de sus maximos de absorci6n en la regi6n ultravioleta. La fuen-
te d e luz fue una lampara de mercurio con un filtro Coming

CS-7-54. Est. lamp.r. mostr6 un. r.di.ci6n de 0.95 ± 0.05 •
1016 fotones * 5 . 1, cuando el paso de luz fue de 1cm, siempre y
cuando la lampara se limpiara diariamente con <icido acetieo,
para mantener la intensidad estable. 62
'I Matsuda, Y., R., Akazawa, R. Teraoka, y M. Otsuka, Pharmaceutical evaluation of

carbafflJlupine modifications: Comparatillf study for photostability of carbamazepine
polymorphs by using Fourier-transformed reflection-absorption infrared spectroscopy and
colorimetric measurement, J. Pharm. Pharmacal. 46, pp. 162-167, 1994.
602Tomiainen, K., S. Tammilehto, y V. Ulvi, The effect of pH, buffer type and drug
cancentration on the photodegradation of ciprofloxacin, tnt. J. Pharrn. 132, pp. 53-61,
1996.
CO:-':CEPTOS CIN tnc os 133
Forma
cri~ la1in"
0'
""
loll l
'6 .J-----_----~--- __
, S ,
Til'mpo (dia s)
FIGURA 2.30. Fotodegrndacion de carbmllaupilul en difnl'lltt'5 fomm s

cristaiilla5, COli zilla rndiacioll de 12.0 J/cm 2 5 , a 4S"C y 31 % H. R.63
oj.
Can las condiciones mencionadas, se observ6 que la

dprofloxacina se degrada c1aramente en fundon del pH del
medio, mostrando su maxima velocidad de degradacion a un
pH de 8.6 (vease la Figura 2.31) . Este comportamiento se ex-
plica en fundon de que la ciprofloxacina es un compuesto
anfolitico, con va lores de pKa de 6.09 para el grupo carboxIlico
y de 8.74 para el nitr6geno sobre el anillo piperazinflico y can

un punta isoelectrico de la forma zwiteri6nica a un pH de 7.4,
10 cual parece mostrar que la forma switerionica a pHs ligera-
mente basicos seria la forma mas sensible a la fot6lisis. Por
otro lado, la maxima estabilidad se alcanza en sol uci ones can
pHs entre tres y cuatro, donde el grupo COOH no se encuen-
tra ionizado y el nitrogeno biisico se encuentra campI eta men-
te protonado.
~JMatsuda, Y., R., Akaz<lwa, R. Terao ka, y M. Otsuka, Pharma"!!Itieal !!Va/lla/WII of

earbamazepin!? modificatioll s: Comparativt' study for pltotostability of ca rbamazepint'
polymorph s by llsing Fourier-trallsformed refiretlOll-absorption infrared spectroscopy and
colorimetric measlm:mm t, J. Pharm. Pharmacol. 46, pp. 162-167, 1994.
134 LEOPOLOO VILLAFUERTE R08LES
La estabilidad de la ciprofloxacina se mostr6 tambien de-

pendiente de la concentraci6n inicial (vease la figura 2.32).
Manteniendo la fuente de radiacion constante, las soluciones
con mayor concentraci6n de ciprofloxacina mostraron lU1 efeeto
menor en su degradacion, referida como el porcentaje de
ciprofloxacina perdido. Esto es, la velocidad de degradaci6n
fue inversamente proporcionai a la concentraci6n inicial del
f<irmaea. El tiempo necesario para degradar el 50% de la
ciprofloxacina original fue mayor conforme su concentraci6n
inicial fue mayor tambien. Esta dependencia, de la degrada-
cion con respecto a la concentraci6n inicial de ciprofloxacina
en soluci6n fue observada tambien cuanda la fuente de radia-
cion fue I. luz del di. ('- > 300 run) .
-.-• 60
•
.5u
g
~ 30
o+---------~----------~--------~
3 6 9 12
pH
FIGURA 2.31. Ejecta del pH sabre 1a concentracion de ciproJloxacina,

cuando fue irradiada con una 'Mmpara de mercurio.""
64 Tomiainen, K., S. Tammilehto, y V. Ulvi, The effect of pH, buffer type "tid drug
concenfration on the photodegradation of ciprofloxacin, Int. J. Pharm. 132, pp. 53-61,

19%.
135
;:
''''
,,
~
0
,g,
'" •
G
--0- Uh"p.r~ dc
n.er( lu iQ
ro +-------__--------__------__
o 0.= 0.0000
ConcI:!ntrad6n (~I)
FICURA 2.32. Ejecta de fn collcl'll t racioll illic iaf dt.' ciproj7oxacilw, "']
soll/ciol] a pH de 5.0, sabre /12 proporcioll qut' se degmda wando st'
irrariia 1 hom COil hill/para dl' lIIawr io y 15 dins call l uz sofar. b5
Un a ad ecua ci6n a l proceso de fabricaci6n, co mo medid a de

p roteccion contra los efectos de la luz es el recubrimiento de
comprimidos. Para este fin, son importantes las caracterfsti-
cas de opacidad que las peliculas de recubrimi ento p osea n.
En un estudi o sobre la posible p roteccion que tales pellculas

de recubrimi ento darian al farmaco nifedip ina, se encontr6
que las peliclllas con indices de contraste ma yores a 98% pro-
porcionaron lIna buena pro tecci6n contra la luz. 66
EI fndi ce de contraste se define como la prop orci on de la
re flex i6n de la luz incidente, cllando una pelicula se coloca
sobre un fo ndo negro, comparad a con la refl exi6n obtenida
cu and o se coloca sobre un fondo blanco. Las peliculas que
~. Tornlillnl.!n. K., 5. Tammilehto, y V. Ulvi, TIl!' "ifect of pH, buffer hjpl' (lnd drug
,'o/lC/'/llmllOlI 011 lire p/wtodrgradatiO/J of dprojlOXIlCJII, In!. J. Ph<lrm . 132, pp. 53-61, 19% .
.. Becha rd, S. It, O. Qur<lishi, Y E. Kwong. Film coalmg: Effect oftitlllfirmr dioxide
COI/CI'Il/ m/IOIl and fi/ III t/lirhwss ml fir..: pllOtostabilily of l1i/"dipi l!l', Int. J. Pha rm. 87,
pp. 1:\3-139, 1992.
136 LE0 1'O L DO V I LLAFUERTE ROHLES
producen un efeeto de ocu ltar completamente 10 que hay de-

tras d e la pelfcula se dice que tienen un va lo r del Indice de
contraste minima d e 98%. En la figura 2.33, se obser van los
diferentes efectos de protecci6n de la nifedipina ob ten idos con
diferentes grosores de pelfcula. La opacidad de pelfculas de
recubrimiento co n valores del indice d e contraste inferiores a l
98% no fue adecuada para proteger de la luz a la nifedipina.
105
C • • Nllclcos
90
E1 10% peso
rccubnmiento
•
z 75
4 15% pcsi>
• T~C\Jl:>rimi('rll()
60
0 5 10 15 20 25
Tiempo (dfas)
FIGURA 2.33. Degradacioll de IIIfedipilla I'll tnbletas rewbil'rtns, I'll

jlllldoll riel prso rll' In eapn de recllbrimiento, COli peliClilas de HPMC (6
cP) contelliendo 29.5% de di6xido de titallia, expllestas a 4.4 klux
(6 .6 1;.., . .", 2) dlmwtt' 21 dfas. 67
Concentraciones de dioxido de titani o de hasta 29.5%, en

pelfculas de g ro so r entre 24 y 68 ~m, g roso r tfpico en
recubrimientos can pelicula, no fueron 5uficientes para prote-
ger a1 farmaco de 1a degradacion. EI usa de concentraciones
mayo res de di6xido de titanio ti ene poco interes, dado que
Bechard, s. R., O. Quraishi, y E. Kwong, Film contlllg: Effrct oftilanwm diox ide
6J
till' photostability of nifrdipirrr, Int. J. Pharm. 87,
COl1ccn(rllfiOllllud film thickness 011
pp. 133- 139, 1992.
podrfan interferir la formaci6n de las peliculas durante el re-

eubrimiento. Por esta raz6n, se reeomienda usar pelfeulas de
reeubrimiento con eoneentraciones de di6xido de titanio de
29.5%, pero con grosores desde 145 Jim, las euales muestran
una buena proteeci6n del farmaeo. Hay que observar que tales
pelfeulas deberan ser evaluadas en sus efectos sobre la disolu-
ci6n antes de estableeerlas como una medida de proteeci6n
contra la fot6lisis.
Un caso similar al de 1a proteceion de la nifedipina, a traves
de una capa de recubrimiento que sea eapaz de detener el paso
de la luz, es el caso de la mejora en la fotoestabilidad del
ubidecaren6n, en una emulsi6n seea redispersable.68
EI ubidecaren6n es un agente cardiovascular usado en for-
mas de dosificacion s6lidas, sus principales problemas son
fotoinestabilidad y mala absorci6n debida a su baja solubilidad.
Una rnanera de mejorar la biodisponibilidad es usando como
vehfculo un aceite 0 una emulsi6n aeeite en agua, sin embar-
go, la soluci6n oleosa fue poco estable. En una primera aproxi-
macion a las medidas para proteger de la luz al farmaeo, se
usaron colorantes que absorben luz ultravioleta, observando-
se que las muestras irradiadas can una lampara can intensi-
dad de 0.34 mW em', presentaban una degradaci6n de 34.3%

cuando la formula era unicamente la base oleosa. Cuando se
agreg6 un colorante rojo a la base oleosa, se redujo la canti-
dad degradada del farmaco a 9.7% y euando se agreg6 un eo-
lorante amarillo se redujo todavfa mas, hasta 7.7 %.
Sin embargo, una emulsion seea para reconstituir seria mas
taeil de procesar y manipular durante la manufactura, si es
que se puede estabilizar. As! que una segunda aproximaci6n
fue obtener, por secado por aspersion, granulos que al mez-
clarse con ~gua reconstituyeran una emulsion, los cuales se
6aTakeuch i, H., H. Sasaki, T. N iwa, T. Hino, Kawashima, Y. K. Uesugi, y H. Ozawa,

Improvement of photostability of ubidecarenone in the formulation of a novel powdered
dosage form termed dry emulsion, Int. J. Pharm., 86, pp. 25·33, 1992.
138 LEO PO LDO VILL A FUERTE RO HLES
es tabiJizarfan recubriendo los con Aerosil. En la Figura 2.34 se

obs ervan los porcentajes retenidos de l (armaco e n las
emulsiones secas. La fotoestabilidad del (<irmaea mejoro en la
medida que se aumen t6 la can tid ad de Aerosil en la formula-
ci6n . EI perfil de descomposici6n del farmaco se describi6 con
la ecuacion de Jander:
(2.34)
Dande:
R es la can tid ad remanente del f<irmaeo,

k1 es la constante de velocidad de fotodescomposici6n
t es el tiempo que se irrad i6 con luz UV.
100 + 15 g Acrosil
;:.
..-
C C
[] 10 g Acrosil
80
'0
c0 • 6 5 g Acrosil
"00
0
"0
~
60
4 0 +---~--~---r--~---'----__~
o 2 6 , 12 14
Tiempo de irradiaci6n (horas)
FIGURA 2.34. Perfil de fotodescomposicioll de una emufsioll seCf1 de

ubidt>Cf1re"ol1, CO" diferellfes cnllfidndes dt> Aerosil pam 511
rewbrimiellto.
CONCEPTOS ClNtnc os 139
A pesar de que las farmas farmaceuticas de praductas

fotolabiles pueden mejorase con una selecci6n adecuada de
los materiales de empaque, tambien pueden ser protegidas
por atras medios, como la adici6n de colorantes que absar-
ban la luz UV y eon capas de reeubrimiento que impidan el
paso de la luz. La silica coloidal representa un buen excipiente
para formar estas capas de recubrimiento, permitiendo al mis-
rna tiempo una buena hberacion del farmaco.
Algunos otros parametros que influyen sabre las reacciones
de los farmacos como la forma cristalina, el tratamiento meca-
nieo sabre s6lidos, la presencia de oxfgeno, la forma y tamano
de las partfculas, seran tratados en otra parte del texto.
3 ESTABILIDAD QUlMICA DE FARMACOS
(vtAS DE DEGRADACION Y ESTABlllZACION QutMICAS)
3.1. Consideraciones generales....... .................................. 143
3.2. Hidr6lisis ...................................................................... 147
3.2.1. Protecci6n contra la hidr6lisis ......................... 151
3.3. Oxidaci6n ...................................................................... 161
3.3.1 . Proteccion contra la oxidaci6n......................... 164

3.4. Otros factores que modifican la estabilidad

quirnica .................................................................... 176
3.4.1. Efectos del polirnorfisrno sobre la estabilidad

quirnica .... ............ ...... ...... ... ...... ........ ................... 179
3.4.2. Efectos del grado de cristalinidad sobre la
estabilidad quirnica ........................................... 183
3.4.3. Efectos del area superficial de los s6lidos
sobre la estabilidad quirnica ............................ 188
3. ESTABILIDAD QutMICA DE FARMACOS
3.1. CO!\JSIDERACIONES GENERALES
La transformaci6n quimica de los farmacos produce, en la

maY0rla de los casos, sustancias menDS activas y tambien me-
nDs t6xicas. Esto conduciria a un efeeto terapeutico ineficiente
o incluso nule. Aunque tambien podrian ocurrir transforma-
dones en las que la toxicidad se yea incrementada 0 en las que
la potencia farmaco16gica sea exacerbada.
Un caso muy conocido de incremento en la toxicidad, debi-
da a transformaciones qufmicas es el del f<irmaea diyododieti-
lenetano 0 Stalinon, el eual fue introducido en Francia en 1953.
La transformacion de este producto en triyodoetilenetano y
sabre todD en monoyodoetilenetano provoc6 la muerte a 101
personas. Otro caso similar es el de la nefrotoxicidad genera-
da por dihidrotetraciclina, como producto de degradaci6n de
la tetraciclina. 1
La potencia terapeutica de los farmacos podrfa desapare-
cer cuando estos sufren reacciones de degradaci6n como la
hidr6lisis a la oxidaci6n. Ejemplos de esto son la penicilina,
la adrenalina y de la atropina entre otros. En otros casos la
degradaci6n, por ejemplo de rifampicina, podria generar pro-
ductos de degradaci6n que no son t6xicos y que conservan la
misma potencia que la rifamp.icina misma. 2
IVerain, A. y D. Chulia, "Changes in medicinal products and the consequences for

their therapeutic application", en W. Grimm, Stability testing of drug products,
Wissenschahliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart-D, pp. 64-76, 1987.
2 Ibidem.
143
144 LEOPOLDO VILLAfUERTE ROBLES
Existen varias posihilidades a traves de las cuales un f,ir-

maca inestable se puede descomponer:J
• Hidr6lisis
• Oxidaci6n
• Reacciones con radicales
• Reacciones de rearreglo
• Isomerizaci6n
• Racemizaci6n
• Epimerizaci6n
• Polimerizacion
• Descarboxilaci6n
Sustancias con una estabilidad critica requieren mas aten-

ci6n acerca de las condiciones que causan la degradaci6n, en
particular el pH y la temperatura.
El amilisis de la estabilidad quimica c:te los farmacos incluye
las interacciones que estos pudieran tener con los excipientes
y con Dtros materiaies, tales COIp.O los materiales de envase y
los materiales del equipo de procesamiento.
Para la evaluaci6n de la interacci6n con los excipientes re-
gularmente se hacen mezdas binarias farmaco-excipiente, aun-

que tambien se recomendarian mezclas complejas como por
ejemplo una mezcla para granulacion humeda y una mezcla
para compresi6n directa. La evaluacion de la estabilidad de
estas mezclas nos pennite hacer una discriminaci6n gruesa de
posibles incompatibilidades del hirmaco con ciertos
excipientes .
. La interacdon de los farmacos con el equipo de procesamien-
to es otra posibilidad para su degradacion quimica. Esta
lStahl, P. H., "Characterization and improvement of the stability behavior of drug

substances", en W.Grimm, y K. Krummen, Stability testing in the EC, Japan and the
USA. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart-D, pp.45-66, 1993.
ESTABIUDAD QUfMICA DE FARMAcos 145
interaeci6n podria hacerse presente como corrosi6n sobre las

superficies metalieas de los equipos, asi como por la catalisis
de la degradaci6n quimica por los metales desprendidos. Esta
interaeci6n podrfa hacerse manifiesta coloeando el farmaco 0
la mezela a procesar sobre la superficie de un metal semejante
al del equipo, con aeabo espejo. Al exponer este material a Wl.a
humedad relativa alta, por ejemplo 75%, y despues de algtin
°
tiempo, se podria eepillar soplar el polvo para examinar la
superfioe met<ilica. Si despues de enjuagar y secar la superfi-
cie metalica se observan hueUas de corrosion, pudiese ser acon-
sejable usar otra forma 0 derivado del f<irmaeo 0 Wl.a mayor
dilucion del mismo, aumentando la concentracion 0 propor-
cion de los otros eomponentes de la formula.
Los medios de estabilizacion 0 disminuei6n de los e£ectos
negativos de la degradacion quimica son tan variados como
las mismas fuentes y mecanismos de inestabilidad de los
farmacos. La estabilizacion de los f<innacos podria lograrse a
traves de:"
• Exclusion de agentes desestabilizantes

• Adici6n de agentes estabilizantes
• Adecuaciones de procesamiento
a) Modulacion de procesos existentes

bJ Adicion de procesos estabilizantes
Estos principios son generales. Particularmente, Sil apliea-

cion a la estabilidad quimica podria considerarse dentro del
concepto de fa exclusion de agentes desestabilizantes, una selec-
cion adecuada de la forma quimiea 0 derivado del farmaco, la
selecci6n de los solventes adecuados, la exclusion de trazas de
4 Stahl, P. H., "Cha racterization and improvement of the stability behavior of drug
substances", en W. Grimm, y K. Krummen, Stability testing in tlze Ee, Japan and the
USA. Wissenschaftlkhe Verlagsgesellschaft, Stuttgart-D, pp. 45-66, 1993.
146 LEOPOUX> VILLAFUERTE ROBLES
iones de metales pesados asi como de atras irnpurezas. La eli-

minaci6n de agentes desestabilizantes inc1uye tambien el ais-
lamiento del producto del media ambiente, esto es, del calor,
de la humedad, del oxigeno y del dioxido de carbono, asf como
de los microorganismos que pudiesen generar una descom-
posicion del producto.
La adicion de agentes estabiIizantes incluirfa la adici6n de sus-
tancias que forman complejos con los metales pesados, la adi-
ci6n de antioxidantes, asi como la adici6n de sustancias que
modifican la cristalizaci6n.
La adecuaci6n de los metodos de fabricaci6n, en las diferen-
tes formas farmaceuticas, contribuye a la estabilizaci6n a tra-
ves de 1a modulacion de procesos ya existentes, evitando condi-
ciones con efectos desestabilizantes. De esta manera, una
reducci6n de la superficie espedfica de los farmacos contri-
buiria a su estabilizaci6n. De la misma forma contribuiria tam-
bien a la estabilizaci6n un aumento en el tamaii.o de las parti-
colas, la disminucion 0 eliminacion de estructuras amorfas 0
metaestables, asi como un aumento en la pureza del farmaco.
La adici6n de procesos estabilizantes contribuye a mejorar la
estabihdad a traves de la inclusion de operaciones de recuhri-
mien to, microencapsulacion y complejadon, entre otras, para

evitar el efecto 0 interaccion con agentes desestabilizantes.
Un proceso que se usa comUrunente para estabilizar farmacos
es la granulacion, la cual podria ser considerada como una es-
pecie de recubrirniento. Cuando el caso es el de la interaccion
entre los componentes de una misma formulaci6n, esto es,
interacci6n farmaco-farmaco 0 farmaco-excipiente, la granu-
lad6n podria ser doble, esto es, un componente se coloca en
una granulacion y el segundo componente de la interacci6n se
coloca en una segunda granulati6n. Este procedimiento mini-
miza la interacci6n entre los componentes incompatibles. En-
tre mas gruesa sea la granulaci6n (mayor tamaii.o de particu-
la) se observara una menor interaccion, dado que habra menor
ESrABruDAD QUfMIC A DE FARMACOS 147
nilmero de puntos de contacto. Esta tI~cnica se usa comun-

mente erila manufactura de multivitarninicos. Como alterna-
tiva a la granulaci6n y para mayor seguridad, uno de los com-
ponentes podrfa realmente recubrirse para evitar la interacci6n
con los otros componentes 0 con el medio ambiente.
Otra altemativa a las mendonadas para separar componentes
incompatibles 0 para aislar del medio ambiente serfa el recubri-
miento par compresi6n, haciendo una primera compresi6n, para
la obtendon de un nudeo, can uno de los componentes 0 el com-
ponente tabil, y posteriormente Wla segunda compresi6n para
recubrir el nucleo con otra parte de la formulad6n.
Una de las principales funciones de una forma farmaceutica
es la proteccion del principia activo y debe ejercerse durante el
desarrollo de la misma, esto es, a traves de la seleccion de los
componentes de la f6rmula y de los pracedimientos de manu-
factura. La estabilizacion de las farmas farmaceuticas conside-
ra todas las propiedades de las mismas, la estabilizaci6n qui-
mica, la fisica, la microbiologica y la biologica. Aunque aqui se
discuta particularmente la estabilizaci6n qufmica, es obvio que
todos estes tipos de estabilidades se encuentran interrela-
cionados y no se puede.n separar campletamente.
3.2. HiOROLISIS
La mayor parte de las alteraciones de los principios activos se

pueden dasificar en dos grandes grupos: la hidr6lisis y la oxi-
daci6n. Otro grupo que tiene importancia es la isomerizaci6n
especialmente la racemizaci6n. La ultima comunmente puede
tratarse como cualquier reacdon termica de primer orden,
mientras que otros tipos de isomerizaci6n son mas diffciles de
tratar. La descarboxilad6n hay que tomarla en considerad6n
debido sabre todo a que esa reacci6n de descomposici6n es
el ti po de descomposici6n de los acidos p-aminosalicflico y
p-aminobenzoico.
Las teyes cineticas se han aplicado con frecuencia a 501uoo-

nes de farmacos. En algunos casos se ha tenido exito en su
aplicaci6n a formas farmaceuticas s6lidas y otros sistemas far-
maceuticos a pesar de las dificultades que dicha aphcaci6n
1
presenta, debido a que no se tiene un sistema homogeneo y

bien definido.
La hidr6lisis es un caso especial de las reacciones solvoliticas,
donde el solvente es agua. Es probablemente la reaccion de
descomposici6n mas Caffitm en preparaciones farmaceuticas.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que otros solventes
oxhidrilicos, como el alcohol y la glicerina, tambien pueden
solvolizar los mismos compuestos, esto explica, por ejemplo,
el hecho de que la penicilina es inestable en presencia de alco-
halo glicerina,
Los grupos quimicos que sufren hidr6lisis incluyen:
1. Los esteres y las lactonas.

a) Alcaloides como pilocarpina, fisostigmina, cocaina; los
de belladona y los de reserpina.
b) Anestesicos locales, como procaina, tetracaina,
benzocaina (todos son esteres del aado p-aminobenzoiro).
2. Las amidas y las lactamas.

a) Alcaloides como ergometrina.
b) Anestesicos locales como dibucaina.
c) Barbituratos.
d) Antibi6ticos, como cloramfenicol y penicilina (la Ulti-
ma es una lactama, es decir, una amida ciclica).
En terminos generales, como se habra observado,la hidr6lisis

ocurre en compuestos que tienen un grupo aciIo:
R-C-X
o"
ESrABIUDADQulMlCA DE FARMACOS 149
EI comportamiento quimico de los compuestos de acilo de-

pende del resto de los atomos 0 grupos funcionaIes que se Ie
asocian. Entre los compuestos de acHo encontramos grupos
funcionales como los acidos carboxflicos, esteres de tiol,
cloruros de acido, anhidridos de acido e imidas, ademas de los
mencionados esteres, lactamas, amidas y lactonas. Es comM
la designaci6n de estas sustancias como derivados de acidos
carboxflicos, diferendandolos de los compuestos de carbonilo,
los cuales incluyen aldehidos y cetonas, aunque estes ultimos
tambien sean compuestos de acHo. La degradaci6n caracterfs-
tica de los derivados de acilo mencionados es la ruptura de la
union C-X. Estas reacciones se denominan como de transfe-
rencia de acilo ya que un derivado de los addos carboxflicos
se transforma en otro, designandose a su vez al grupo X como
el grupo que se va 0 que se deja.'
Todos los esteres y amidas se hidrolizan en sus respectivos
acidos y alcoholes 0 aminas y en general su hidr6lisis es
catalizada por el i6n hidrogeno y el ion oxhidrilo. Entonces,
para cada sustancia habra un pH de maxima estabilidad, es
dedr, donde la constante de velocidad es menor.
EI mecanismo por el cual ocurren estas reacciones de degra-
dacion, por ejemplo en el caso de un ester en solucion alcalina,

seria el ataque de un ion de hidr6xido sobre el carbono del
grupo acilo, 10 cual polariza al grupo acilo. Si el intermediario
formado se r~mpe, entonces la reacci6n se revertirfa, pero si el
enlace C-OR' se rompe, entonces la reaccion no sena reversi-
ble, obteniendose como resultado los productos de la hidrolisis.
Este mismo mecanismo podrfa aplicarse a la mayoria de las
reacciones de transferencia de aolo. La reactividad del siste-
ma estarfa dada entonces por la probabilidad de formad6n
5Connors, K , G. L. Amidon, y L. Kennon, Chemical stability of phnmwceutica/s. A

handbook for phnrnwcists, John Wiley & Sons, New York, pp. 63-79,1979.
150 llOPOLOO VrLlAFUERTE ROBLfS
de un enlace entre el derivado de acilo y la especie atacan te,

asf como por la probabihdad de rup tura del enlace C-X.6
Como ejemplo de la degradaci6n de fa rmacos por hidr6lisis
podemos citar la hidr6lisis.con reacci6n de primer orden de
aspirina. 7 Esta reacd6n es catalizada tanto por iones de hidro-
gene como por iones de hidr6xido, logrando, con el ajuste de
pH entre dos y tres, una reducci6n de la constante de degra-
daci6n a la mitad, en comparaci6n con el valor a pH 6.
<jj> <jj>
~
-OH ~OH pH
/ . \ O-~-CH, + rip ~~_\ OH + O=C-CH,
- a
Aspirina Acido Salicilico
En otros ejemplos podemos mencionar la hidr6lisis de

procafna,8 y la hidr6lisis de cloramfenicoI.9
o
C l H5 o
II I II
~C-O-CH,-CH,-N-C,H, ~C-OH
T,H,
~ +H,O _ _ ~_\ +HOCH,.cH,-N.c,H,
NH, NH,
Procaina A.cido p-Aminobenz6ico

6Connors, K., G. L. Amidon, y L. Kennon, Chemical stability of pharmaceuticals. A
handbook/or pharmncists, John Wiley & Sons, New York, pp. 63-79, 1979.
1 Edwards, L.]. Trans., Faraday Soc. 46, p. 723, 1950 Y 48, p. 696, 1952.
B Higuchi, T., A. Harvinga, y L. W. Busse,!. Am. Plumn. Assoc. Sci. Ed. 39, p. 405, 1950.
9 Higuchi, T. y Bias, C. 0., The kinetics of degradation of chloramphenicol in solution /. l-
Am. Phorm. Assoc. Sci. Ed. 42, pp. 707.714, 1953; Higuchi, T., A. D. Marcus, y Bias, C.
D., Thekineticsofdegradation ojch/oramphenicol it! so/utiot! II. J. Am. Pharm.l\ssoc. Sci.
Ed. 43, pp. 129·134, 1954.
ESTABll.lDAD QU1MICA DE FARM ACOS 151
OH OH
I . I
~
CH-fH-CH'-OH ~CH-fH-CH'-OH
I \ NH + H,o---t I \ NH,
- t=O -
I
NO, CHC~ NO,
Cloramfenicol
En otro estudio sabre degradacion hidrolftica de la vitamina

BI se encontro un valor de pH de 2 como el de maxima estabi-
lidad. lo
3.2.1. Protecci6n contra la hidr6lisis
Los principios de estabi lizacion contra la degradacion

hidrolitica de farmacos incluye algunas medidas como:
°
• Exclusion ajuste del contenido de humedad
• Ajuste del valor del pH
• Disminucion de la solubilidad
• Cosolventes
• Recubrintiento, encapsulacion
• Inclusion en mice las
• Inclusion molecular (ciclodextrinas)
• Complejaci6n
• Condiciones de almacenamiento (disminuci6n de la tempera-
tura)
Cuando la descomposicion de un farmaca es la hidrolisis,

es abvio que la primera medida de estabilizacion y ]a mas
lO WindheuSer, Higuchi, T., J. Pharm. Sci.51, p. 534,1962.
152 LEOPOLOO VILlAFUERTE ROBlES
efectiva que se podria tamar seria la disminuci6n 0 la exclu-

si6n del agua en el sistema farmaceutico. E5tO se lograrfa di-
seiiando para ese farmaca una forma s6lida, como podria ser
una tableta 0 una capsula. Por supuesto, tomando en consi-
deraci6n 10 mencionado en el capitulo anterior para el efeeta
de la hurnedad sobre la estabilidad de f'rmacos y formas far-
maceuticas s6lidas.
Como un ejemplo mas del efecto de la humedad sobre la
velocidad de degradaci6n hidrolitica de los {Armacos, tenemos
los derivados acidos de la procaina, particular mente los
clorhidratos. Estos son sujetos de hidr6lisis en diferentes for-
mas farmaceuticas y ~e degradan en funci6n de los vehiculos
o excipientes usados en la formulaci6n. En la figura 3.1 se ob-
serva el efecto de la humedad sobre la estabilidad quimica de
grageas de clorhidrato de procaina. Como se observa, a mayor
humedad relativa de almacenaje se presenta un mayor dete-
rioro del farmacoY
Los principios activos pueden tambien estabilizarse para
evitar su hidr6lisis ajustando el pH de la so1uci6n con amorti-
guadores al pH donde se encuentra experimentalmente el valor
menor de la constante de velocidad para su descomposicion,
tal como se ha mencionado en otros ejemplos.

La descomposici6n de cefotetan dis6dico (cefalosporina
semisintetica) en soluci6n, como otro ejemplo de proteccion
contra la hidr6lisis, se encontr6 como ~a de primer orden, a
muy diferentes valores de pH.12 El mecanismo de degradaci6n
se supone sea, a valores de pH bajos, la hidr6Ilsis de la por-
ci6n p-lactama, mientras que a valores de pH altos (por arriba
de 6.5) la cadena lateral seria la que sufrirfa la hidr6lisis.
11 Seferin, J. L. YJ. F. Magalhaes, "C/eterminadio da estabilidade do::; dorhidratos
de procaina, procainamida e metodopramida en medicamentos", Rroista. Farm.
Bioqu(m. Universidad Sao Paulo. 15 (112), pp. 35-51 , 1977.
11 Pramar, Y. y V. Das Gupta, Effect of pH, phosphate buffer concentration and tht ionic
strength on the stability o/cefotetan disodium, Drug Dev. Ind. Pharm. 17 (8), pp. 1059-
. 1066, 1991.
ESTAIllLlDAD QU IM ICA DE FA K)'l !\ COS 153
100
-
t. 8IJ
!-Iumed.,d
Rd.,tiv.,
0
:r . 47%
.5• 60
•~ 0 58%
"
0- 40
llo S9%
20 +-----~------r_----~---- __
o 100 ISO 2011
Tiempo (d fas)
FIGURA 3.1. Ejecta de la flllmednd relntba sobre fn estnbilidnlt del

c1orhidrnto de praca(lla ell grngl'ns, a temperatura ambiellte. 13
El amilisis de la relaci6n d e la constante de velocidad de d e-

gradaci6n contra el pH (vease la figura 3.2) muestra que el
cefote tan es mas es table a va lores de pH entre 3.6 y 6.4, 10 mis-
mo qu e para otras cefalosporinas. La velocidad d e d escomp o-
sicion d el cefote tan fue aproximadamente el doble, a val ores
d e pH menores, p a r ejemplo a pH de 2 y mayores, po r eje mplo

a pH de 8, comparada ca n la velocidad de degrada cion al pH
d e max ima estabilidad (3.6 - 6.4). El efecto aqui observado de
aumento d e la velocidad de degrada ci6n tanto a valores de
pH mas altos como mas bajos, es mas pronunciad o pa ra el caso
de la cefotaxima . Esta cambi a en una p ro porci6n d e 10 veces y
no d e 2 como en el ejemplo de la fi gura 3.2.
El control del pH ofrece un medio para la es tabili zacion de
los farmacos, sin emba rgo, la solubilida d d el mismo fa rmaco
IlSeferin,j. L. YJ. F. Magillnaes, "Determimdio da estabilid.,de dos dornidriltosde

procilina, procainamida e metocloprilmida en mt!dicamentos", Rrois/l1. Farm. Bioqu[m.
Universidad Sao Pilu lo. 15 (1/2). pp. 35-51, 19n.
es tambien usualmente dependiente del pH, 10 que podria

limitar el intervalo de pH que seria utilizable para este fin.
Qtro factor restrictivo para el USQ del pH con fines de estabili-
zaci6n es si el pH seleccionado cae dentro del intervalo de pH
fisio16gicamente aceptable 0 no. En algunos de los casos an-
tes mencionados de hidr6lisis, el pH de maxima estabilidad
es de 2, 10 cual seria demasiado bajo desde el punto de vista
fisio16gico. Generalmente, cuando los valores de pH no coin-
ciden, se hace un compromiso entre los diferentes factores para
seleccionar el valor del pH que sea mas conveniente para to-
das las variables.
" •
N
•
..
~
~
'.7
•
,.s -l----_---_----~---~
, ,
5 7
pH
FIGURA 3. 2. Perfil de pH para la velocidad de degradacion de cefotetan

dis6dico en soluci6n.14
Cuando hablamos de formas farmaceuticas s6lidas el ter-

mino pH pierde significacion, debe haber agua para hablar pro-
piamente de este concepto. Sin embargo, en el caso de algunos
productos s6lidos como el acetato de tocoferol y el pantotenato
I. Pramar, Y. y V. Das Gupta, Effect ofpH, phosplwte buffer concentration and the ionic
strength on the stability ofcefotetan disodium, Drug Dev. Ind. Phann. 17 (8), pp. 1059-
1066,1991.
£STABIUOADQUfMICA DE FARMACOS 155
de caleio, el pH del producto puede otorgar mayor 0 menor

estabilidad al mismo. El pantotenato de calcio cuanda se
granula con oxido de magnesia adquiere en su microambiente,
en la solucian lograda en la humedad adsorbida, el pH a!calino
adecuado a su estabilidad. En el caso del acetato de tocoferol
su hidr6lisis es acelerada par iones hidr6xilo, involucrando
esta reacci6n nuevamente algu.n paso de disoluci6n en peque-
nas cantidades de agua, el resultado de la hidr61isis, el tocoferol,
es menos estable. Por esta raz6n, el acetato de tocoferal no
puede granularse junto con excipientes alcalinos y par ella se
granula el pantotenato de calcio por separado, cuando en la
formula deba mezclarse con el aceta to de tocoferol.
Cuando se desea controlar el pH del microambiente, en con-
diciones acidas, se podrfan usar los acidos cftrico, fumarico y
tartarico, los cuales deben manejarse con cuidado por ser co-
rrosivos. En ei casa de un control del pH en medio alcalino,
entonces se recomienda usar bicarbonato de sodio, carbonato
de sodio y los 6xidos de calcio y magnesio, los cuales si bien
no son corrosivos, tambien deben manejarse con cuidado par
ser muy abrasivos.15
Qtra manera de reducir la velocidad de hidr6lisis es dismi-
nuyendo la solubilidad de un principio activo, par la forma-

cion de sales 0 derivados organicos poco solubles. General-
mente un compuesto que no esta en so1uci6n sufre menos
reacciones qufmicas. Ejemplos de esto son: penicilina G
benzotinica (sal), diterramicina de calcio (quelato), laurilsulfato
de Uosona (sal y ester). La identificaci6n de la forma quimica
mas conveniente depende de la posibilidad de obtener estas
diferentes formas quimicas. Cuando estas se encuentran dis-
ponibles, se busca una selecci6n adecuada entre diferentes
sales, fonnas acidas 0 basicas, complejos con resinas, diferentes
J. T., Drug stability. Principles and practices, 2" edici6n, Marcel Dekker
15 Carstensen,
Inc. New York, pp. 230-280, 1995.
156 LEOPOl.DO VILLAFUERTE ROBLES
derivados como addos, esteres.. amidas, alcoholes, profarmacos

y metabolitos del mismo farmaco.
En un estudio acerca de la estabilidad de la codefna l6 se
encontr6 que soluciones de sulfa to de codefna fueron intrfn-
secamente mas estables que las correspondientes soluciones
del fosfato de codeina, debido a una catalisis de la reacci6n
de degradaci6n por el ion fosfato.
Algunas sustancias farmaceuticas han mostrado problemas,
en tenninos generales, en su absorci6n 0 en su cinetica dentro
del orgarusmo. Dada esta circunstancia, se ha intentado la for-
maci6n de diferentes estructuras qufmicas, las cuales despues
de un proceso degradativo simple, en el organismo, darcin por
resultado el farmaco originalmente deseado. Estas estructuras
qufmicas se conocen como profarmacos. Este mismo procedi-
miento tambien se ha usado para estabilizar ciertos princi-
pios activos in vitro, para una posterior recuperaci6n in vivo
del farmaco deseado. Los profarmacos de la pilocarpina son
un ejemplo de dicho principio de estabilizaci6nY En este caso
particular, se espera de los profarmacos que presenten una
penetraci6n eficiente de la cornea, que puedan convertirse fa-
cilmente, dentro de la cornea, en el farmaco original y que,
ademas, tengan suficiente estabilidad para formularse como

gotas oftalmicas, Las formas quimicas estudiadas fueron un
total de 12 diferentes esteres del cicido piloccirpico, los cuales
se transforman cuantitativamente en pilocarpina, despues de
una ciclizaci6n en medio acuoso.
El efeclo del pH sobre la estabilidad de dos de los esteres
usados como profarmacos, un derivado alquilico denomina-
do 3h y un derivado aromatico denominado 3e, se observa en
la figura 3.3. La forma de estos perfiles de pH mueSlra que los
16 Powell, M. F., Enhanced stability of codeine suIfote: effect of pH, buffer, and temperature
on the degradation ofcodeine in aqueous solution, J. Pharm. Sci., 75 (9), pp. 901-903, 1986.
11 Bundgaard, H., E. Fakh, C. Larsen, G. L. Mosher, y T. J. Mikkelson, Pilocarpine
prodrugs 11. Synthesis, stability, bioconversion, and physicochemical properties of

sequentiiIlly labile pilocarpine acid diesters, J. Pharm. Sci., 75 (8), pp. 775-783, 1986.
ESfABIUDAD QUfMlC A DE FARMACOS 157
esteres son sujetos de hidr6lisis especifica tanto acida como

basica, asf como de hidr6lisis catalizada par el agua, especial-
mente el compuesto 3c. Estos perfiles muestran una curvatura
a valores de pH alrededor del valor del pKa de estos compues-
tos, 10 cual indica que la forma protonada de las moleculas su-
fre una hidr6lisis catalizada por el ion hidr6xido, a una veloci-
dad que es mayor que aquella que ocurre con la base libre. El
valor del pKa para estos dos esteres es de 6.3, cuando se deter-
minaron a 70"C. A 20"C los valores de p/Vl fueron de 7.0.
El ester alqU11ico, 3h, alcanza su maxima estabilidad en so-
luci6n acuosa a un pH entre 4.2 y 5.0, mientras que el ester
aromatico, 3c, la alcanza a un valor de pH entre 3.5 y 4.5. Aun-
que en la grafica no se nota facilmente, el ester alquilico, 3h,
tiene una velocidad de degradaci6n entre 3 y 4 veces menor
que la del derivado aromatico, a un valor de pH de maxima
estabilidad para ambos.
0
Logk_ .3,
(dias ")
.,
43h
·2
·3
0 2 , 6 8 10
pH
FIGURA 3.3. Perfiles de pH contra velocidad de degradaci6n de los

esteres derivados de la pilocarpina, aromatico (3c ) y alqur1ico (3h),
en soluci6n acuosa ( ~ = 0.5) a 70° C. 18
18Bundgaard, H., E. Falch, C. Larsen, G. L. Mosher, y T. J. Mikkelson, Pilocarpine
prodrugs 11. Synthesis, stability, bioconversion, and physicochemical properties of
sequentially labile pilocarpine acid diesters, J. Pharm. Sci., 75 (8), pp. 775-783, 1986.
La indometacina, en tres diferentes farmas qufmicas, indo-

metacina, indometacina s6dica e indometacina meglumina,
preparadas en forma de tabletas, mostraron diferentes patro-
nes de estabilidad cuanda se almacenaron 11 meses en bolsas
de nylon. Al cabo de ese tiempo, 1a indometacina base presen-
t6 una concentraci6n de 96.6%, mientras que la forma s6dica
se degrad6 hasta llegar a Wla concentraci6n de 75.6%. Mas es-
table que las antedares result6la indometacina meglumina, la
eual permaneci6 en 100% de su concentraci6n original. 19
Los compuestos poco solubles sirven tamhien para dismi-
nuir el sabor amargo del principia activo, porque disminuye
la concentraci6n de su soluci6n.
La concentraci6n de agua se puede reducir en los sistemas
farmaceuticos mediante otros solventes como sorbitol, alco-
hol. glicerina y propilenglicol, para reduar la velocidad de de-
gradacion de algunos farmacos. La adicion de sales tales como
gluconatos y tartratos, los cuales se hidratan bastante, redu-
cen la concentradon efectiva de agua en la soluci6.n, puesto
que la parle del agua que ha hidralado las sales, esl" menos
disponible para tomar parte en una reaccion de hidrolisis.
Como un ejempl0 de la proteccion contra la hidro1isis, a tra-
yeS de la sustitucion de agua por un solvente miscible como el

alcohol vease la figura 3.4. Un compuesto antirrinovirus, el WIN
63843, el cual sufre una reaccion hidrolftica catalizada por aci-
dos y bases. Este compuesto disminuyo su velocidad de de-
gradacion conforme aumento la concentracion de alcohol en el
medio de disolucion.20
Durante la manufactura de productos liofilizados se requie-
re formar una soluci6n, como paso previo aillenado aseptico
"El-Shattawy, H., A. Kassem, S. Omar, A. Sami YA. YaSSin, PreparatIOn and evaluation
of directly-compressed indomethacin, indomethacin sodium and indomethacin megfumine
tablets, Ofug. Dev. Ind. Pharm., 20 (5), pp. 901-909, 1994.
"lO Yu, A. B. C, G. Pottmann, y D. Simmons, Kinetic and stability study ofan investigative
antirhinovirus compound, Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (16), pp. 1827-1840, 1995.
ESTA8lLlDAD QUIMlCA DE FARMACOS 159
de los viales, para la liofilizaci6n propiamente dicha. Es una

practica comlin el pedir un analisis de control para determi-
nar los ajustes necesarios en la potencia del farmaco can el
vo lumen de llenado de los viales. Par esta razon, es posible
que la solucion permanezca sin Ilenarse desde unas horas has-
ta algunos dfas. En el caso de farmacos que son muy inesta-
bles, este periodo de tiempo puede ser suficiente para deterio-
rar de manera importante la solucion del farmaco, 10 cual
conducirfa a una disminucion de la fecha de cad ucidad que se
calcule para ese lote en particular. Una manera de adecuar el
proceso, para mejorar la estabilidad, podrfa ser agregando
agentes estabilizantes, s610 como modulaci6n del proceso y
no para pasar a formar parte de la formulaci6n, esto es, para
participar solo temporal mente.
60 Concentracion
-E so 6 de etanol
-
1)'
E
40
30
."'"
!;i D ,,",
fa
-
Z
]! 20
6 _
0100"
0 , , 12 1,
Tiempo (dias)
FIGURA 3.4. Perfil de degradacion de WIN 63843 en solucio" aCilosa, C01l

diferetltes cOllcelltraciones dt' etanol. 21
11 Yu . A. 8. e,G. Portmann, y O. Simmons, Kini'ticandstability studyof(lrJ inwstigativt'

antlTl1i'lOViTIIscompound, Drug Dey. Ind. Phann. 21 (16). pp. 1827-1840. 1995.
160 LEOl'OlOO VILLAFUERTE ROBLES
En el caso del piperazilfenilbenzofurano (5-22844) una sustan-

cia con posible achvidad antiviral,22 se lagr6 una disminuci6n
importante de 1a velocidad de degradadon observada (kot>s)' con la
inclusion de alcohol isopropilico en la solud6n del fcirmaco, p re-
via al proceso de llenado y liofilizaci6n. En un intervalo de con-
centTadon del alcohol isopropilico de hasta e130%, se ob tuvo una
relaci6n linea l entre Sll concentraci6n y lma disrninuci6n continua
dellogaritrno de 1a constante de velocidad de degradacion (vease
la figma 3.5). Sin embargo, conviene consid erar que adiciones de
este tipo pueden requerir de un cicio de liofilizaci6n mas pro!on-
gada y de condensadores especiales, ademas de considerar las
posibilidades de toxiddad del cosolvente orgaruco utilizado. Es
necesario lograr niveles del residuo de solventes suficientemente
bajos para considerarlos aceptables, 10 cual podrra no ser tan facil.
40
k~
(min·l) 20
>1-10 4
10 0
5
4
o 10 20 30
Alcohol isoprop ll ico (%)
FIGUR/\ 3.5. EJecto de In col1centrnciOIl de alcohol isopropOico

sobre In COllstmlfe de degrndacioll de 5-22844, ell solucioll
nmortigllndorrl de pH 6.5, n 50" CY
11Mendenh,l l1, D. W., Stavility of pawltFrIIls, Drug Dev. Ind . Pharm., 10 (8 Y 9), pp.
1297-1342, 198-1.
lJ IVldelll.
ESTABfUDADQulMlCA DE fARMAcos 161
La formation de eomplejos es otro mecanismo utilizado para

disminuir la velocidad de hidrolisis. Esto se ha demostrado
para la benzoeaina eomplejada con eafeina.24 Para riboflavina
se eneontro ti\mbien una degradation hidrolltica la eual pudo
ser disminuida a traves de la formacion de un complejo con
cafeina.25 Sin embargo, para su aplicacion es necesario conside-
rar 10 mencionado en el capitulo anterior sobre los complejos
can cafeina y de los compuestos de inclusion can ciclodextrinas.
La hidrolisis, como cualquier otra reaccion, disminuira su
veloeidad al reducir la temperatura de almacenamiento. Sin
embargo, la formulation no debera congelarse a menos que se
haya demostrado experimentalmente que la congelacion no
causa deterioro de la misma, par ejemplo los posibles cambios
en las propiedades fisicas causados par la congelaeion en al-
gunas suspensiones.
. 3.3. OXIDACIDN .
La oxidacion es un proeeso de gran importancia para la des-

composicion de los principios activos. EI problema se presen-
ta sobre todo con farmaeos que son fenoles, aldehidos, olefinas

y esteres. La oxidacion ocurre en tres fases, la induccion, la
propagacion y la terminacion. 26 Durante la induccion se gene-
ran radicales libres, a partir de la perdida de hidrogeno. En la
propagacion los radicales libres reaecionan can oxigeno para
formar radicales de peroxido. En la terminacion, los peroxidos
se degradan para generar nuevos radicales, formando una re-
2. Higuchi, T. Y L Lachman, Inhibition of hydrolysis of esters in solution by formation of

complexes 1. Stabi/iultion ofbrnZlXilinewithCiljfrine, j. Am. Pharm. Assoc. 74, p. 521, 1955.
2S Guttman, D. E., Complex formation influence on reaction rate 1. Effect of caffeine on
riboflavin base catalized degradation rate, J. Pharm. Sci. 51, pp. 1162·1166, 1%2.
211 Patel, c., J. B. Stanford, y J. K Sugden, Effict of light on the stability of aqueous
solution s ofpyridostigmine bromide,.Pharm. Acta Hev. 55 (5), pp. 138·140, 1980.
162 LEOPOlDO VILlAFUERTE ROBLES
acd6n en cadena. La oxidaci6n se puede considerar como la

interacci6n entre un farmaea y oxfgeno; la reacd6n puede es-
cribirse como:
Farmaco + oxfgeno - - - -..... productos
Las reacciones de oxidacion son generalmente la suma de

una serie de reacciones que inician con una reacci6n en parti-
cular, la cual generalmente no involucra aloxigeno molecular.
Las oxidaciones son catalizadas frecuentemente por iones de
metales pesados. Tomando como ejemplo el caso del captopril27
el cual tiene en Sil estructura un grupo "tiol" y que podrfamos
simbolizar como Farmaco-SH, la oxidaci6n catalitica podria
acurnr como:
2 Farmaco-SH + 2M'-'-'-~.~ 2 (Farmaco-S·) + 2H' + 2M'

2 (Farmaco-S·) • Farmaco-S-S-Farmaco
2M++02 II 2M"'" + O}-
O{ + 2H' • H,0 + 0.50,
En estas ecuaciones el asterisco despues de los simbolos sig-

nifica radicallibre. La reaccion en su conjunto seria:
2 Farmaco-SH + 0.5 0, ---. Farmaco-S-S-Farmaco + H,0
Como se observa, existe consumo de oxfgeno en la reac-

cion, por ella se denomina reaccion de oxidacion. Esto quiere
decir que si eliminamos el oxigeno del medio, la reaccion se
detendra. Por otro lade, si el oxigeno estuviera presente en
abundancia, la reaction dependeria solo de la concentracion
del farmaco, por 10 tanto seria de orden uno. Esto ocurre con-
71Carstensen, J. T., Drug stability. Principfesand practices, 2- edici6n, Marcel Dekker

Inc. New York-USA, pp. 122-143,1995.
ESTABIUDAD QUfM1CA DE FARMACOS 163
siderando que dada la abundancia del oxfgeno, su concentra-

ci6n practicamente permanecerfa constante, durante el trans-
curso de la reacci6n. EI metal pesado fue sefialado como
bivalente aunque podrfa tener otra valencia, dependiendo del
metal que se trate.
Sin la presencia de un catalizador como los metales pesa-
dos, la reacci6n del captopril serfa de autoxidad6n y podrfa
describirse como:
2 Farmaeo-SH • • 2 (Farmaeo-S-) + 2 H'

2 (FarmaeoS) + 2 0 , • 2 (Farmaeo-5-) + 2 (0, -) -
2 (Farmaeo-S-) + 2 (0,-)-- 2 (Farmaeo-S-) + 20,'-
2 (Farmaeo-S-) • Farmaeo-5-5-Farmaeo
20,'" + 2H' • H,o + 050,
Como reacci6n completa:
2 Farmaeo-SH + 05 0::-,--.~ Farmaeo-S-5-Farmaeo + H,o
La oxidad6n en sistemas inorgarucos simples, quiere dedr

perdida de electrones. Para sistemas organicos, esta asociada
con la perdida de hidr6geno 0 la adici6n de oxigeno. La reac-

ci6n con oxfgeno molecular se llama autoxidaci6n. Par ejem-
plo, compuestos can dobles enlaces generalmente captan oxf-
geno, como grasas no saturadas y vitamina A. La vitamina A
tiene 5 dobles enlaces conjugados yes, por consiguiente, muy
sensible a la oxidaci6n.
La descomposidon oxidativa tiene lugar, como ya se ha vis-
ta, mediante radicales libres (especies intermedias inestables
con un electr6n no compartido) y son comunmente reacciones
en cadena . Los antioxidantes que terminan la reaccion en ca-
dena, porque liberan hldr6geno, se Haman inhibidores.
Los antioxidantes propiamente dichos retardan 0 atrasan la
oxidaci6n pero no la evitan. Los iones metalicos tales como
164 LEOPOLOO VILLAFUERTE RO B1.£.S
Cu+ 2 y Fe ..3 catalizan la reaccion, aumentando la velocidad de

oxidaci6n.
3.3.1. Protecci6n contra fa oxidacion
Las reacciones de oxidaci6n pueden ser detenidas frecuente-

mente a traves de:
• Ajustar el pH de la soluci6n
• Antioxidantes y sinergistas
• Complejaci6n de iones met.ilicos
• Excluyendo el oxigeno
• Excluyendo la luz
• Evitando la presencia de per6xidos
• Minimizando la superficie
Usanda antioxidantes y sinergistas. Los antioxidantes son sus-

tancias que se usan en bajas concentraciones y que de alguna
manera estorban 0 inhiben la oxidaci6n. Los antioxidantes fun-
cionan como tales en la proteccion de los farmacos sensibles a
la oxidaci6n, consumiendo elias mismos el oxigeno, antes de
que 10 haga el farmaco, por 10 que protegeran al farmaco de la

oxidaci6n hasta un limite que sea el consumo total del antioxi-
dante. Esto significa que la presencia de un antioxidante crea
un tiempo de retraso 0 lag time, antes de iniciar la oxidacion
del farmaco.
Algunos antioxidantes funcionan interfiriendo con el trans-
curso de las reacciones de oxidaci6n descritas con anteriori-
dad, de tal manera que las reacciones de oxidacion se yean
interrumpidas. En estos casos, los antioxidantes se autorrege-
neran, funcionando continuamente ya que no se consumen
durante el proceso.
Algunos ejemplos de antioxidantes que se emplean en pro-
ductos farmaceuticos son:
ES'TABIUDAD QUIMlCA DE FARMACOS 165
Antioxidantes acuosolubles
• Bisulfito de sodio 0 metabisulfito de sodio'"

• SuUoxilato fonnaldehido de sodio
• ACido asc6rbico'"
• Acido tiopropi6nico
• Hidroquinona (no se pennite en Estados Unidos por su toxi
cidad)
Antioxidantes liposolubles
• Hidroxianisol butilado (BHA)'"

• Galato de propilo'"
• Acido nordihidroguaiaretico (NDGA)
• Alfa-tocoferol'"
• Esteres de acidos grasos del acido asc6rbico·
• Esteres dilauril y diestearilicos del acido tiodipropi6nico
-Aceptados por 1a Farmacopea Suiza.lI

Algunos productos comerdales antioxidantes son en reali-

dad mezelas de varios antioxidantes individuales, como el
AMIF-Tenox, el cual es una mezcla de BHA 20%, galato de
propilo 6% y acido c{trico 4%, en propilenglicol.
Dentro de los antioxidantes encontramos los denominados
sinergistas. Por sinergia debemos entender la circunstancia
de incrementar la acci6n de componentes individuales, al usar-
los en conjunto. Esto es, que la acci6n de, par ejemplo dos
componentes antioxidantes, sera mayor que la suma de las
actividades individuales de los componentes.
ZlSchuier, P., "Stabilisierung dutch antioxidantien", en D. Essig, J. Hofer, P. C.

Schmidt, y H. Stumpf, Sttlbilisierung technologir wegr zur htlftbtlrrn tlrznriform,
Wissenschaftliche VedagsgeseUschat, Stuttgart·D, pp. 65--78, 1986.
166 LEOI'OLOO V1L LM 'tJEI:.TE KO ULES
Sinergistas (usados s610 en combinaci6n).
• Acid a cftrico"
• ACido fosf6rico"
• Fenila lanina
• Lecitina*
• Triptofa no
• Glicerina
• Sorbitol
~ Aceptados por 1<1 Filrnlilcopea Su i za.~
Los sinergistas de los antioxidantes no poseen p or 51 mis-

mos una achvidad antioxidante, sin embargo, refuerzan la ac-
tividad de o tros antioxidantes. Este sinergismo se tog ra fre-
cuentemente agrega ndo un sistema farmada por diferentes
antioxidantes,Jo:l ademas de la mezcla ya antes mencionada, otro
eje mplo es e1 Ronoxa n A:
Un aceplorde rad icales librescomo a-tocoferol

Un acep loT de oxigeno como Pa lmita to d e ascorbilo
Un sinergista 0 form ador de Lecitin;a a

complejos como acido dtrico
Las mezclas se preparan de acuerdo con las exigencias de las

autoridades sanitarias 0 para cumplir una determinada funci6n,
encontrandose en el mercado diversas marcas comerciales.
La eficiencia de un antioxidante en aceites puede eshmarS2
por medio del ensayo de color de la reaccion acido 2-tiobar-
l'<Schuler, P., "Stabilisierung durch antioxidanlien", en O. Essig, J. Hofer, P. C.
Schmidt, }' H. Stumpf, StllbilislI'nmg teclmologie wegt' 1.1/' hllltbaren ar::.nl'l/orm,
Wissenschaftl iche Verlngsgt.-sellschat, Stuttgart-D, pp. 65-78, 1986.
JO Ibid/' m.
ESTA BfUOAD QUfMICA DE FARMACOS 167
biturico-malonaldehfdo tal como han descrito Brownley y

Lachman.31 ".
La seIecci6n de un antioxidante 0 una combinaci6n de
antioxidantes todavia se hace sin reglas te6ricas.
Respecto a los inhibidores de la oxidaci6n, donde se incluye
la acetanilida y la difenilalanina, actuan al ceder electrones y
atomos de hidrogeno, los cuales pueden ser tornados por ra-
dicales libres, impidiendo 0 rompiendo la reaccion en cade-
na. A este grupo de antioxidantes pertenecen sustancias con
grupos OH y NH, como pirogalol y ottas aminas. En 10 que
se refiere a los compuestos polihidroxifenolicos, se sabe que
5610 funcionan como antioxidantes los compuestos que tie-
nen los grupos OH en posicion ortho y para y no los que estan
en posicion meta. Debido a que estos no pueden adquirir la
estructura quinoide, que en un mecanismo muy simplificado
aquf se muestra.32
~OH OH
~
+R· +RH
OH
Como ejemplos de oxidaci6n encontramos que el acido f6lico

puede ser oxidado a: acido para-aminobenzoil glutarruco y 2-
amino-4-hidroxi-6-pteridin-carboxaldehfdo. En el curso de esta
oxidacion, la riboflavina, funcionando como oxidante del aci-
do f6lico, se transforma en leucoriboflavina (en presencia de
luz), la eual en presencia de oxfgeno atmosferico se reoxida a
riboflavina, dando por resultado neto la oxidaci6n del acido
31 Brownley y Lachman, L. J. Phann. Sci. 54, p. 1480, 1%5.

J2 Boozer, C. E., G.S. Hammond, C. E. Hamilton, y J. N.,Sen,J. Am. Chern. Soc., 77,
p. 3238, 1955.
168 L£OPOLOO VILLAFUERTE ROBLES
f6lico con oxfgeno atmosferico. La protecci6n del <iciclo f6lico

con antioxidantes, demostr6 que antioxidantes como el <icido
nor-hidroxiguayaretico y para-hidroxianisol butilado son ca-
paces de reducir las perdidas del acido folico de 83% a s610
34% despues de 6 meses a temperatura ambiente.33
El antipiretico, antirreumatico y analgesico, dipirona se en-
contr6 tambien con un mecanismo de degradaci6n Qxidativa,
el eual puede ser esquematizado de la siguiente manera (en
atencion urucamente del grupo sulfito).
HSO,· + 0, + OH- - 2H' + SO;' + 20-
El oxfgeno para esta reacci6n se obtiene del agua en que se

encuentre disuelta la dipirona 0 de la atmosfera, consideran-
dose como sitio mas sensible para la oxidaci6n el grupo sulfito..
al igual que atras compuestos que presentan este mismo gru-
po funcional. En este case.. la degradacion por oxidaci6n se ve
mas favorecida en soludon alcalina que en salud6n adda. La
reacd6n de degradad6n oxidativa se vera acelerada tambien
por el calor, debido a un incremento en la disociaci6n del gru-
po HSO;."
Para algunas vitaminas los antioxidantes son por demas

importantes. En un estudio sobre la estabilidad de vitamina
A?5 se encontr6 que una concentracion del 3% de tocoferolr
como antioxidante r protegia suficientemente de la oxidacion
a una soludan de vitamina Ar mientras que concentraciones
de 0.025% fueron insuficientes (vease la figura 3.6).
Algunas ocasionesr como en el caso de vitamina A sin di-
luir, antioxidantes que normalmente son muy efectivos como
l3Tansey, R. r. y G. H. Schneller, Studies in the stabilization o/folic acid in liquid

pharl'lUlceutica/ preplmtions, J. Am Phann. Assoc. Sci. De. 44, pp. 34-37, 1955.
:w Dubash, O. D. Y W. E. Moore, J. Phann. Sci. 61, p.386, 1972.
lS KJotz, L., R. Hiittenrauch, y W. Muller, Pharmazie 20. A traves de V. Buhler,
Formufierung stabilisierter vitaminiOsungen, en Essig, D., Hofer, pp. 606-608, 1%5.
ESTABIUDADQulM1CA DE FARMACOS 169
el butilhidroxitoluol (BHT), no presentan ninglin efecto pro-

tector contra la oxidaci6n cuando se excluye del sistema el 02'
esta seria una raz6n por la que la vitamina A pura se vende
sin estabilizadores.36
Un ejemplo de la utili dad de los sinergistas se observa en la
figura 3.7. En esta figura se puede apreciar que la suma del
efecto unitario de cada uno de los componentes es inferior a la
mitad del efecto total obtenido de ]a mezcla, ya antes mencio-
nada como Ronoxan A.37 En este caso, el aumento en el tiempo
de duraci6n de la fase de inducci6n es equivalente al grado de
protecci6n, particularmente significa que durante esta fase no
hay oxidaci6n del producto que se desea proteger.
lOS
Antioxidanle
--
<f!-
<:
90
(porcenlaje)
. 0.025
.~ 7S
~
60
0 , , 9
"
Tiempo (meses)
FIGURA 3.6. EJecto del 01..- alfa-tocoJerol como antioxidante de una

soluci6n acuosa de vitamina A, almacenada a 22"C.J8
J6 Buhler, V., "Formulierung stabilisierter vitaminlosungen", en: D. Essig,]. Hofer,

P. C. Schmidt, Y H. Stumpf, Stabiiisierung fechnoiogie, wege zur ha/tbaren arzneiform,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschat, Stuttgart-D, pp. 79-91, 1986.
J7Schuler, P., "Stabitisierungduchantioxidantien",en D. Essig, J. Hofer, P.c. Schmidt,
y H. Stumpf, Stabiiisienmg ttchnofogie wege til r haltbnren arzneiform, Wissenscha ftliche
Verlagsgesellschat, Stuttgart-D, pp. 65-78,1986.
lI! Klotz, L., R. Hiittenrauch y W. MOiler, up. cit., pp. 79-91.
170 LEOI'OLOO VILLAfUERTE ROBLES
DPalmitalOd"
ascorbi lo
f,ll..edti na
DToco[('rol
• EfL'Cto
s in ergist.1
flEfec tu total
m
" IV
Mezc1a
FIGURA 3.7. Actividad (llltioxidallte y sillergista de los compommtes de
ROll0Xfln A, sobre fa estabilidad de manteca de cerdo.39
Los antioxidantes usados en productos farmaceuticos po-

seen una gran va riedad d e estructuras, las cua les pueden in-
fluir de ma nera diferente el mecanisme d e la oxidaci6n. EI
metabisulfito de sodic funciona principal mente oxidandose el
rnismo antes que el f<irmaco al cual protege; aunqu e tambien

podria funcionar como un inhibido r de radi cales libres. El
bisulfi to de sodie reacciona con el oxigeno en una relaci6n
1:1. La concentracion que usua lmente se utiliza es entre 0.025
y 0.1 % ..w
Ajllstnndo e/ pH de la solucioll_ Cap topril , un farmaco utiliza-
do para el control de la hipertensi6n se d egrada por ox ida-
:w Schuler, P., "Stabilisierung duch antioxidantien", en D. Essig, J. Hofer, P. C. Schmidt,

Y H. Stumpf, Stabifisimmg tecilllologip wege wr hnltbart'll arzneiform, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschat, Stuttga rt-D, pp. 65-78, 1986 .
. . . Angberg, M., C. Nystrom, y S. Castensson, Evaluation of hellt-condudion
microca/orimetry in pharmaceutical stability studies VII. Oxidation of IIscorbic IIcid in
aqll001l5 SOlutiOIl, Int.]. Pharm. 90, pp. 19-33, 1993.
ESTABIUDAD QUfMICA DE FARMACOS 171
cion para dar el disulfuro de captopril, como se mencion6 an-

teriormente. La degradaci6n de captopril es catalizada por
iones hidroxil0 bajo el siguiente esquema:
Farmaco-SH + OR ...---... Farmaeo-S' + H,o

Farmaco-S- + 0 2 .. Farmaco-S· + 02 -
Farmaco-S- + 0 2- .. Farmaco-& + 0/-
2 Farmaco-S· .. Farmaco-5-S-Farmaco
0," + H,0 • 20R + 0.50,
En esta circunstancia, la probabilidad de degradacion sera
mayor conforme la probabilidad de la presencia de grupos Off
sea mayor, 10 cual significa que a mayor pH la velocidad de
degradacion sera mayor tambien_ Esto se observa en la £igura
3.8_ Esta reacdon tambit~n es catalizada por los mismos amor-
tiguadores, los cuales funcionarian como bases, por 10 que se
observan relaciones lineales entre su concentracion y la cons-
tante de degradaei6n observada (vease la figura 3.9) donde el
amortiguador de citratos es el que menos promueve la reac-
cion de oxidacion. Se cree que el amortiguador de citratos
cataliza menos la reaccion par tener al mismo tiempo un efec-
to quelante sobre los iones metalicos presentes en la soluci6n.
ExcIuyendo iones metaiicos. Utilizando aparatos de vidrio 0

de acero inoxidable, 0 complejando los metales en forma de
quelatos con acido eitrieo 0 AEDTA (EDTA).
Agentes que complejan metales

- Acido etilendiamino tetraaceticQ (AEDTA)*
- Fosfatos, pirofosfatos
- BAL
-Aceptado por la Farmacopea Suiza .U
Schuler, P., "Stabilisierung duch antimdciantien", en D. Essig, J. Hofer, P. C. Schmidt,

41
YH. Stumpf, 5tabilisierung technologie wege zur haltbaren arzneiform, Wissenschaftliche

Verlagsgesellschat, Stuttgart-D, pp. 65-78, 1986.
6 pH - 6.0, Fosfa tos

[J pH - 6.5, Fosfatos
1.9
1.7
1.5 +------~------~-----~---
o 10 20 30
Tiempo (horas)
FIGURA 3.8. Degradaci61l dt> ordell aparente uno para captopril (0.1
mg/mLJ etl so/ucion de amortigllador de fosfalDs 0.25 M, a 80°C. ~ 2
FIGURA 3.9. Ejecta de In cOllcentrnciol1 del amortiguador sobre In

ve/ocidad de degradacioll de captopriJ (0.1 mg/mLJ a pH de 6.0 y
temperatura de 80°CY
~2 Chen, D., H. Chen, y H. Ku, Degradation rates ofcaptopril ill aqueous medium through
b!lfft'r catalysis oxidation, Drug Dev. Ind. Pharm. 21 (3), pp. 781-792, 1995.
13 Ibidem.
ESTABILlDADQutM1CA DE FARMACOS 173
Evitando fa presencia de peroxidos, usando materias frescas y

par control es tricto de las materias primas. El efedo de los
peroxidos sabre las reacciones de oxidacion serfa debido a la
generacion de oxfgeno y radicales libres a partir de ellos.
hv
H 20 2 - - - - . . 2HO·
HO· + H,o, - - - -.. H,o + HO,'
HO z' + HzOz • HzO+ 0 z + HO·
2HOz' • H Z02 + 0 2
Como se observa en la figura 3.10, la adicion de 1 ml de una

solucion al 0.3% de peroxido de hidrogeno, a una solucion
acuosa de acido asc6rbico, provoca un aumento al doble en la
velocidad de oxidaci6n, de k = 2.34 .. 10- 2 a k = 4.92 .. 10.2 .44
• Acido Asc6 rbico
-C 2 ,'':--_
____ A<:id o Asc6rbico'"
pl'16x id o dO;'
:e8
hidr6J:cn o
1.6
'"~
o
:g
••'-' 1.2
.w
0 .8 +---~--~-_~-~--~-~
o 10 20 30 50 60
Tiempo de irradiaci6n (horas)
FIGURA 3.10. Fotodegradaciol1 Dxidativa de acido ascorbico elt solucio/l

acuosa (0.8 mg/mL).45
"" Ho, A. H. L., A. Puri, YJ. K. Sugden, Effect of sweetening agents on theligilt stablilly
of aqueou s sO/lItiollS of ascorbic acid, Int. J. Pharm. 107, pp. t 99-203, 1994 .
•s Ibidem.
ExcIuyendo oxigeno por vado a reemplazandolo con atmos-

fera de nitr6geno. La mayoria de los procesos oxidativos en
los productos farmaceuticos ocurren en sistemas s6lidos 0 li-
quidos en contacto con una fase gaseosa conteniendo oxige-
no. En sistemas Hquidos la oxidaci6n es funci6n del oxfgeno
disuelto. Para evitar 0 reducir este problema, es una practica
camlin la eliminaci6n del oxigeno a traves de la sustituci6n
por una atmosfera de nitrogeno. La ebullici6n del agua en sis-
temas liquidos podrfa no ser suficiente para eliminar todD el
oxigeno presente, dehido a esto se recomienda, ademas de la
ebullici6n, el burbujear nitr6geno dentro del sistema sol vente
que se use.
Como ya antes se ha mencionado, es posible tambien hacer
ajustes en los procesos de manufactura y en las formulaciones,
para prevenir 0 evitar reacciones de degradacion de los
farmacbs. Una posihilidad de proteccion es la microencapsu-
lation de los farmacos, por ejemplo el acetato de vitamina A.46
Una de las aplicaciones de la microencapsulacion es la pro-
teccion de los farmacos tanto de su interaccion con otros com-
ponentes de la formula como de su interaccion con el medio
amhiente. La microencapsulacion del acetato de vitamina A
Ie protegeria, de esta manera, de la influencia del oxfgeno del

aire, de la luz y de la humedad del ambiente, asf como de
otros componentes de la formula (vease la figura 3.11).
Tanto en atmosfera de aire como en atmosfera de nitroge-
no, las microcapsulas presentan una mayor estabilidad de la
vitamina A. En atmosfera de aire, las microcapsulas se degra-
dan hasta 6 veces menos que Wl.a solucion oleosa de referen-
cia (vease la figura 3.l1). A estas microcipsulas se les puede
asignar una estabilidad 0 fecha de caducidad de entre 185 y
46Cadorniga, R., J. L. Lastres, y P. Frutos, Estabilidad del acetato de vitnmina A en

microctipsuias, Boll. Chim. Farm., 118, pp. 380-390, 1979.
ESTAmUDAD QuIM!CA DE FARM ACQS 175
47
-~ 4 .5
• Microcilpsula s-
UXlg~no
«
.•
[J Microcilpsulas-
5 nitr6gcno
E
,~ tJ. Solu d6n-oxigeno
>
.E
o SoIuci6n-ni tr6gcno
4.0
Tiempa (haras)
FIGURA 3.11. Efecto de Ia microenC/ipsuIacion y atmosfera de

nImacenamiento, sobre Ia estabilidad de aceta to de vitamina A, a SO'CY
217 roas, a 2fJ'C, para ahn6sferas de aire y nitrogeno respectiva-

mente, en comparadon con una caduddad de entre 31 y 72 dfas
para la solucion oleosa de referenda, Como se puede ver, la eli-
minacion del oxfgeno de la atmosfera a la que estan expuestos
los productos es un buen metoda para reducir la oxidaci6n,
Excluyendo In IlIz par medio de diferentes empaques como

el vidrio ambar a una envoltura transparente conteniendo sus-
tancias que absorben la luz ultravioleta, se podria proteger de
la oxidaci6n a muchos productos farmaceuticos; no s610 a los
que sufren oxidaci6n sino tambien a los que se degradan por
otro tipo de reacciones. EI efeeto degradativo de 'la luz se de-
nomina, en terminos generales, fot6lisis. La adicion de com-
ponentes que son capaces de absorber la luz, de manera prefe-
rente,les permite funcionar tambien como agentes proteetores
de este tipo de efectos.
,7C"dorniga, R., J. L. Lastres, y P. Frutos, Estabilidad del acetato de vitamina A I?II

microctipsulas, Boll. Chim. Farm., 11 8, Pi'. 380·390, 1979.
176 UOPOLDQ VILLAFUERTE ROBUS
Otras vIas de degradaci6n. Muchas trans formaciones de

otros tipos taman lugar bajo la acd6n del calor 0 de la luz.
Entre elIas, la isomerizaci6n trae cansigo cambios en la activi-
dad farmaco16gica de las sustancias quimicas. Casas conoci-
dos de isomerizaci6n son el manitol, la vitamina D2 y la
hiosciamina L. La epimerizacion de los antibi6ticos lactamicos
conduce a varias compuestos y por ello, a diferentes activida-
des. Dichos cambios, por ejemplo en el caso de las
prostagiandinas, son menares en sistemas llquidos que en es-
tado s6lido.48
La inversi6n 6ptica es otra fuente de inestabilidad', Los
arninoacidos naturales son levorrotatorios,lo mismo que com-
puestos activos como la adrenalina, cuya forma racemica es 20
veces menos activa que la levorrotatoria. Pasteur separ61a for-
ma activa a traves de su tartrato. En la misma circunstanda se
encuentra el etambutol.. el cual es 14 veces menos activo en su
forma racemica, comparado con su forma levorrotatoria. En
algunos casos en que se da una-perdida de potencia inexplica-
da la inversion podria ser la causa. La presencia de la forma
mas activa se podria verificar por medio de la prueba de diso-
lucion, la cual pondrfa en evidencia cualquier cambio en la
solubilidad del producto."
3.4. OrRos FACTORES QUE MODIFICAN LA ESTABIUDAD QuiMICA
Existen otros fadores que si bien son nsicos, tienen una gran re-
percusion sObre la estabilidad quimica, entre estos se encuentra
el estado de presentacion de los sOlidos farmaceuticos. Entre es-
tos factores encontramos el polimorfismo, el seudopolimorfismo,
U Verain, A. y D. OlUlia, "Changes in medicinal products and the consequences for

their therapeutic application", en W. Grimm, Stability testing of drug products,
Wissenschaftliche Verlagsgesellscha{t, Stuttgart-D, pp. 64-76, 1987.
49 Ibidem.
ESTABIUDAD QUfMICA DE FARMACOS 177
el grado de cristalinidad 0 grado de activadon de los solidos y

las caracterfsticas y extensi6n de las superficies de los mismos.
Cuando se unen moleculas 0 atomos de un mismo elemento,
se obtiene entre ellos, en el equilibrio, distancias de separaci6n
bien definidas, las cuales se caracterizan por mantener en un
mfnimo el contenido energetico total del sistema. Cuando un
s61ido se construye de moleculas iguales, se dice que alcanza
este minimo en su energia, si visto desde el interior de una de
sus moleculas, los alrededores de esta molecula, en todas direc-
ciones, son iguales. Esto nos conduce a un sistema ordenado
en 3 dimensiones que llamamos estado cristalino de la materia.
Cuando los elementos de un cristal son moleculas, estas se or-
denan espacialmente por grupos 0 celdas elementales, los cua-
les se repiten peri6dicamente y conforman la unidad de cons-
trucci6n del cristal. Esta celda elemental 0 cristalito representa
la minima cantidad del solido con las caracteristicas dadas por
la interacci6n de esas moleculas en ese orden espacial.
Cuando este arreglo espacial elemental es diferente, para un
solido cristalino, entonces se dice que tenemos una forma cris-
talina diferente, esto es, tenemos dos diferentes tipos de perio-
dicidad, los cuales se denominan, en terminos generales, como
polimorfos d e la misma sustancia, pudiendo ser al menos dos

o mas de dos. EI polimorfismo es la propiedad de un elemento
o moh!cula de cristalizar en mas de una forma 0 estructura
cristalina diferente. Dicho de otra manera, polimorfismo es la
pres_entaci6n de la fase s6lida de un material en por 10 menos
dos diferentes maneras del ordenamiento de las moleculas en
el espacio.
En oposici6n al estado cristalino se encuentra el estado amor-
fo, en el cualla periodicidad U ordenamiento del sistema, de
una manera regular, no existe, aunque las interacciones fun-
damentales entre las moleculas se mantengan constantes. La
idea de amorfo se fundamenta en el concepto de periodici-
dad 0 no-periodicidad.
178 LEOI'OLOO VILLAFUERTE ROBLES
La presencia de solventes dentro de los s6lidos cristalinos,

como solvente de cristalizaci6n, para productos farmaceuti-
cos, basicamente el agua, nos conduce a 10 que denominamos
solvatos. En el caso particular del agua sedan hidratos. Los
solvatos son complejos moleculares que tienen incorporado
un sol vente en la red cristalina en una proporci6n
estequiometrica. Estos compuestos moleculares pueden con-
tener dos 0 mas constituyentes que han cristalizado juntos,
formando una nueva entidad cristalina. Para distinguir entre
los solvatos y los polimorfos, estes t11timos no son complejos
moleculares, se utiliza comunmente la designacion de
seudopolimorfo para los solvatos.
Desde un punta de vista practico, en la naturaleza y en los
materiales farmaceuticos, diffcilmente encontramos s61idos
totalmente cristalinos 0 totalmente amorfos. Mas bien, encon-
tramos productos que mas 0 menDs son cristalinos (cristales
reales) y sustancias que son mas 0 menos amorfas. Entre estos
dos extremos tambien encontramos materiales con diversos
grados de ordenamiento 0 grados de cristalinidad, los cuales
tendran propiedades intermedias entre las caracterfsticas de
los dos estados extremos.
Los cristales en general y la superficie de los s6lidos farma-

ceuticos, en particular, regularmente presentan imperfeccio-
nes 0 defectos, los cuales disminuyen la cristalinidad de los
materiales. En estes defectos la reactividad es mayor que en
el resto del cristal. Se supone que la descomposicion de una
sustancia cristalina se iniciarfa preferentemente en estos luga-
res que se consideran activados. Una vez que una molecula se
descompone, rompiendo enlaces existentes en estes lugares
que se consideran activados, la geometria de la superficie cam-
bia, permitiendo que las molcculas vecinas tengan preferen-
cia para descomponerse. Se considera que se formaria una
cadena 0 plano de moleculas activadas, que permitirfa conti-
nuar la reaccion de descomposici6n. Por esta raz6n, el grado
ESTABIUDADQUfMlCA DE FAAMACOS 179
de cristalinidad y el tipo 0 forma de las superficies tendrfan

un fuerte impacto sobre la estabilidad.
Empfricamente se considera que la descomposid6n de un s6-
lido inida en la superfide y de ahi se propaga hada el interior,
de tal forma que el frente de descomposid6n progresarfa de ma-
nera lineal y propordonal a la superfide expuesta por el s6lido.
Predeciblemente, las reacdones de degradad6n topoqufmicas
procederan mas rapido si la superficie expuesta awnenta, por
ejemplo, conforme las particu1as de un farmaco son menores.
3.4.1. EFECTOS DEL POUMORFISMO 50BRE LA ESTABIUDAD QUfMICA
Las interacciones intermoleculares cambian en funci6n del tipo

de polimorfo 0, en general, del grado de orden de los materia-
les. Esto se refleja en las diferencias que se observan en los es-
pectros infrarrojos de los diferentes polimorfos. Estas diferen-
cias en los espectros de absorci6n indican diferencias en el
contenido energetico. Los diferentes niveles energeticos tienen
repercusi6n sobre caracterlsticas como la presi6n de vapor. El
diagrama de fases de diferentes polimorfos es la sobreposici6n
de las diferentes caracteristicas de los polimorfos 0 formas cris-
talinas individuales, como se muestra en la figura 3.12.

Las dos modificaciones cristalinas mostradas en la figura 3.12
se comportan enantiotr6picarnente, esto es, ambas formas po-
seen un determinado intervalo de temperatura en el cual una de
las dos formas presenta una presi6n de vapor inferior a la otra.50
Ademas del comportamiento enantiotr6pico, tambien podria
presentarse un comportamiento monotropico, esto significa que
una de las dos estructuras sera menos estable a todas las tem-
peraturas, como se muestra en el diagrama de la figura 3.13.
50 Fuhrer, c., "Stabilisierung metastabilen formen von arzneistoffen", en D. Essig.

J. Hofer, P. C. Schmidt. y H. Stumpf, Stobilisierung tecJm%gie, wege zur Jm/tbaren
nrzneijorm, Wissenschaftliche Verlagsgesellschat, Stuttgart~ D, pp. 3343, 1986.
180 LEOrQlOO VILlAFU[RTE II.O Bl5
La forma cristalina mas establ e, a una te mperatura determi-

nada, es la que a esa temperatura tenga la menor presi6n de
vapor. El diagrama de la figura 3.12 nos muestra que, para
este ejemplo, a temperaturas bajas, 1a fo rma II serfa la mas
es table. A mayores temperaturas, d espues de °P, la forma mas
estable seria la I. A esas temperaturas, la forma 0 modifica-
cion cristalina II serfa la que tendrfa mayor energfa y por 10
tanto la menas estable. El diagrama de la figura 3.13 nos mues-
tra que 1a modificaci6n I es la que posee menor presion de
vapor y por eso, es 1a mas estable en todo el intervalo de tem-
peraturas mostradas.
p
,,
:
" ,,
,: Li'luido
:
561ido ,,
g-----------
'p
"
Temperatura
•
F,GURA 3.12. DingranUl de lases de una 5usfnncin ennnfiotropicn,SL
Una modificaci6n cristalina (polimorfo) con alto contenido

energetico es considerada como metaestable (medio estable 0
menos estable), cuando su transformaci6n a otra modificaci6n
~I Fuhrer, c., "Stabilisierung metastabilen fonnen von arzneistoffen", en D. Essig,

J. Hofer, r. c. Schmidt, y H. Stumpf, Stilbilisierwig trchnologie, wegt' ZIIr IlIIltbar.. 1I
I1TZIlt'iform, Wissenschaftliche Verlagsgesellschat, Stuttgart-D, pp. 33-43, 1986.
ESrA IJ1Ll DAD QU I.... llCA DE FARM ACOS 181
cristalina mas estable, requiere de alcanzar una cierta energfa

de activacion.
SOlido ,a
,,
i :
:
,,, Uquido
0
: / , .D
,, " "
,
011 ': ", -~,'_/
II
---- - ~--::..
--,,--------------;11 - ---
8------- 01
Temperatura
•
FIGU RA 3.13. Diagrama de fases de IlIla sllstaflcia mOllotr6pica.52
La importancia de la metaestabilidad 0 del pOlimorfismo

de los s6lidos farmaceuticos, radica en la importancia de los
cambios que se generan en las propiedades fi sicoqufmicas d e
los materiales que poseen estas estructuras. Anteriormente
vimos una importante diferenda en la estabilidad fotoqufmica

de la carbamazepina, como un ejemplo de la diferencia en
reactividad que presentan diferentes polimorfos.
Los productos de degradacion tambien pueden ser diferen-
tes, ademas de la reactividad, de acuerdo al polimorfo que sufra
tal descomposicion. El acido o-etoxi-trans-cinamico, en sus
polimorfos Ct, p Y y sufren una reaccion de fotocicloadici6n .53
~1 Flihrer. C. "Stabilisicru ng mctastabilen fo rmen von a rzneistoffc n", en D. Essig,
J. Hofer. P. C. Schm id t. y H. Stumpf. Stl//Jilisi" m ng tl'rJm%git'. wege zur /IIIItIJll rl'n
arzrwlform, Wissenscha ftliche Verlagsgesellschat, Stuttgart-D, pp. 33-43, 1986.
~'Co hen, M. D., G. M. J. Schmidt, yS. Flavian, "Topochemistry. Part IV. Experiments
on photochromy of crystalline anilsof sa licylaldehydes",J. Chern. Soc., a travesde:
O. C Mon kho use, Stability aspects of prefomwla tioll a1ld formu la tioll of solid
plll1rmaCl'ut icn/s, Drug Dev. Ind. Pharm., 10 (8 y 9), p. 1373-1412, 1984 .
182 LEOPOlDO VlLLAFUERTE RO BLES
La estereoquimica de los productos fue determinada por la

orientacion espacial y la distancia entre las moleculas de las
Eases cristalinas de los tres diferentes polimorfos:
Forma a
Obtenida de
acetato de etiio,
eter 0 acetona Hoze "'---'-r-"7\
n
~-.
o-ET
"
' . r -CO,H .
o-ET
"_:..FO::=.::::'-'p'--___
Obtenida de
benceno 0 eler de
petr61eo ~T
() '----'---{
,H
Formay
NO HAY REACCl0N
Oblenida de etanol-
'gu'
Se debe buscar siempre la forma mas estable para el desa-

rrollo del producto, siempre y cuanda no se desee hacer usa
de esa inestabilidad para atros fines del disefio, por ejemplo,
para aumentar la solubilidad y velocidad de disoluci6n.
El cianidanol es otra sllstancia que presenta diferentes
polimorfos, los cuales muestran diferente estabilidad frente a
la iuz, como se observa en la figura 3.14. La forma cristalina
denominada como monohidrato I presenta mucho menor es-
tabilidad, esto es, se degrada mas que la forma denominada
monohidra to II, cuando fueron irradiadas con una lampara
de mercurio, a 20°C y 55% de humedad relativa. Un analisis
posterior, de rayos X, mostr6 que los polimorfos no cambia-
ron su estructura durante la exposici6n a la luz. En el caso de
1a estabilidad de un seudopolimorfo, el monohidrato, com-
L...·T A BI LlIlAD (ll j M [( A 1,[ !'A I<'I AtUS IS3
parada co ntra la estab ilidad del producto anhidro; se puede

o bservar en la figura 3.'14 que el producto an hi dro es menos
estable que el mo no hidrato. Existen diferen tes circunstancias
en 10 q ue se refiere a 1<1 estabilidad de diferen tes fanna s cri s-
ta linas, por 10 q ue se d ebe verificar cual forma nos es mas
co nvenien te para cada casu en pa rticular. Los autores s upo-
nen una menor permeabilidad al oxfgeno, en el monohid rato
II , como la causa de Sll mayor esta bilidad . ~~
T iempodt, irrad iaci6n (horas)

FrGt..:HA 3. 14 . Fotoc:-: tn/!il irlnrl de tres dijerl'llte:-: jorfl/{/s cristali lias del
lIIollo/Jidmto de cirm idnllol a 20°C y 55% de IllI/Ilednrl relntiva. 5s
3 .4.2. EFECfOS DEL GRAOO DE CRISTAU:-"IDAD SCBRE

LA ESTABIUDAD QUIMICA
La molienda 0 fragme n taci6n es lin medio para redudr el la-

lTiaiio de las par ticulas de los polvos y para mezc1ar fa rmacos.
~ Akimoto, K., K. Ino uC', )' I. SugImoto, Piloto·sta billty of S"VI' rtI! crystn/ form s of
Chem. Pharm . Bull. 33, pp. 4050-4053, 1985.
CW llld llllo l,
s< {/!id.'m.
El area superficial, asi como el grado de cristalinidad resultan-

te podria afectar la estabilidad quimica de los farmacos en su
estado solido. Por esta razon, las operaciones unitarias farma-
ceuticas que produzcan cambios de este tipo tambit?n afectanin
la estabilidad de los farmacos sOlidos.
En los ultimos 15 alios se han reportado cambios en las pro-
piedades fisicoqufmicas de varias compuestos, provocados
por energia adquirida durante el procesamiento de esos rna-
teriales, a traves de molienda 0 compresi6n. Sustancias como
la cefalexina, el palmitato de cloramfenicol, la indometacina y
la ferulbutazona estarfan en esa circunstancia. Tambien se ha
reportado que existe una relaci6n entre la cristalinidad de la
cefalotina, obtenida por liofilizaci6n 0 recristalizaci6n, y la
velocidad de su descomposici6n en estado s6lido, conduyen-
dose, en ese caso, que la estabilidad quimica de la cefalotina
s6dica cambiarfa en funci6n de su metodo de preparaci6n. 56
El secado de seudopolimorfos 0 solvatos es otra operaci6n
farmaceutica que podria alterar la cristalinidad de los s6lidos
y por 10 tanto su estabilidad. En el caso de los farmacos que
poseen agua de cristalizaci6n, los procesos antes menciona-
dos podrfan afectar la resistencia de los enlaces de las molecu-
las de agua dentro de la red formada por el cristal hidratado y

as! su permanencia. La perdida de agua de cristalizacion usual-
mente deja huecos en el cristal que se consideran defectos y
que contribuyen a incrementar su contenido energetico. Par
estas razones es importante entender que facto res pueden al-
terar la estabilidad.
Los procesos farmaceuticos antes mencionados, como cau-
santes de perdida de la estabilidad de los solidos, molienda y
compresi6n, se dice que provocan una activacion de los mate-
riales, ademas de una reduccion en el tamafto de sus particu-
las. Par activaci6n se entiende la transmision de energia a un
56 Otsuka, M. YN. Kaneniwa, Effect o/grinding on thl! crystallinity and chl!mical stability
in thl! solid statl! of ctphalothin sodium, Int. J. Pharm. 62, pp. 65·73, 1990.
ESTABIUDAD QUIMICA DE FARMACOS 185
material a traves de un proceso mecanico, el cual resultara en

estructuras cristalinas con un cierto grade de destrucci6n en
su orden interno, par 10 que esa estructura tendni mas ener-
gfa interna, energia para reaccionar, y sera menos estable. Este
mismo fen6meno de destrucci6n parcial de la red cristalina y
activaci6n ocurre durante el secado de solvatos.
EI maximo grado de deterioro de la red cristalina de un
solido tendria como limite el estado amorfo. EI grado de or-
den que regularmente existe en un cristal no existe en el esta-
do amorfo y la posicion de las moIeculas unas con respecto a
otras es mas al azar, quiza como en el estado liquido. El carac-
ter amorfo es comlln en los polimeros usados como excipientes
farmaceuticos, asi como en peptidos grandes y en proteinas
usadas como agentes terapeuticos. Sin embargo, tambien se
puede presentar en moleculas organicas pequefias, como los
farmacos. Par las circunstancias mencionadas, es de esperarse
que el estado amorfo presente propiedades termodiriamicas
que faciliten ciertos procesos, comparado con el estado crista-
lino, por ejemplo la solubilidad y la presi6n de vapor serfan
mayores para el estado amorfo que para el cristalino, asf como
tambien una mayor movilidad molecular. Par estas razones
tambien podrfamos esperar que el estado amorfo tenga una

mayor reactividad qufmica, ademas de una tendencia a crista-
lizar espontaneamente.57
Los patrones de difracci6n de rayos X del dihidrato del
sulfato de sodio y prasterona disminuyeron gradualmente
conforme este se deshidrat6, aunque no cambi6 la posicion
de los picos en el patr6n de difracci6n.58 Esto se traduce como
perdida de la cristalinidad original 0 destruccion parcial del
orden interno de la red cristalina (vease la figura 3.15).
57 Hancock, B. C. Y G. Zografi, Characteristics and significance 0/ the amorphous state in
pharmaceutical systems, J. Pharm. Sci. 86 (1), pp. ] -12, 1997.
51 Nakawaga, H., Y. Takahashi, e I. Sugimoto, The effect o/grinding lind drying on the
solid state stability 0/ sodium prasterone sulfate, Chern. Pharm. Bull. 30, pp. 242-248,
1982.
186 lEOPOl.OO VILLAFUERTE ROBLES
.--
"0
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.5 •
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0 60
"0
•" so
l)
0 2 • , 8
Contenidode agua (%)
FIGURA 3.15. Pirdida del orden interno 0 grado de cristalinidad del

dihidrato del sulfato de so(iio y prasterona, cuando se deshidratO
gradualmente.S'1
La descomposicion en estado solido del dihidrato de sodio

y prasterona parcialmente deshidratado, estudiada a 40·C, se
muestra en la figura 3.16. Como se observa, la muestra del
dihidrato cristaHno fue la mas estable, mientras que las mues-
tras de los materiales parcialmente deshidratados, con menor

grade de cristalinidad, fueron menos estables.
Cuando el grade de deshidrataci6n fue extrema y el conte-
nido de humedad de 0.12%, el producto, contrario a 10 espera-
do, fue mas estable, aunque tuviera un grado de desorden
mayor. Esto se considera debido a la falta de agua en el me-
dia, para llevar a cabo la reacci6n de hidr6lisis, que es la via
de degradacion de este producto.
En algunas ocasiones, la cristalizaci6n de un principia acti-
vo en un producto liofilizado es deseable, debido a que esta
59Nakawaga, H., Y. Takahashi, e I. Sugimoto, The effect of grinding and drying on the
solid state stability of sodium prasterone sulfate, Chern. Pharm. Bull. 30, pp. 242-248,
1982.
ESTABllllJAD QUIMICA DE FARMACOS 187
cristalizaci6n Ie confiere al producto mayor es tabilidad, com-

pa rado con tra el prod ucto tra d icionalmen te amorfo que se
obtiene en los liofili zados. En la etapa del congelamiento, du-
rante el cicio de liofilizaci6n, si el soluto fo rma un verdad ero
eu tectico con el agua, se formanin cristales de este eutectico y
de agua (hielo). Si el soluto no forma un verdad ero eu techco,
d urante la etapa de congelamiento, se alcanza ra un punto en
el que el agua emp ieza a formar hielo. Cuando la soluci6n fo r-
mad a por el solu to alcanza su max ima concentraci6n, d ebido
a la separaci6n gradual del melo, entonces p recipita el soluto
formand o un amorfo, cristales 0 una mezcla de ambos.
-"
"0
99
. S.71%lIgua
6
•0 "
""
J!< •
0 7.53 % agu~
•"-•" 93 6 2.55% "gull

90
,
0
"Tiempo"(semanas) 30
FIGURA 3.16. Ejecta de In deshidrntacion, equivalen te a !llln dismilwcioll

del grndo de cristalinidnd, sobre In t's tnbilidnd del dillidrn fo de s lllJato
de sodio y prnsterolla, n 40°C.1>O
En algunos casos, cuando se desea que elliofilizado sea cris-

talino, esto se puede lograr a traves d e un tratamiento termico
60Na kawaga, H., Y. Takahashi, e L Sugimoto, The rffect of grinding and drying on the
solid stale stability of sodium prasterone slilfate, Chern. Pharrn. Bun. 30, pp. 242-248,
1982.
188 LEOPOLOO VILLAFUERTE ROBLI'S
de la soluci6n congelada 0 por humidificaci6n del producto

liofilizado.
En estudios de estabilidad de la ciclofosfamida se encontr6
que era inestable como producto liofilizado, cuanda se for-
mul6 con manitol, lactosa 0 bicarbonato de sodio, debido a su
estado amarfo. Cuando se humedeci6 el producto contenien-
do lactosa para tratar de cristalizar la ciclofosfamida, s610 se
obtuvieron cristales de lactosa, permaneciendo la ciclofosfa-
mida amorfa, por 10 que su estabilidad no mejor6. Sin embar-
go, cuanda se us6 como excipiente la urea y se humedeci6
con 5 ~L de agua el producto liofilizado, la estabilidad au-
mento (vease la figura 2.26 en la pagina 123). EI analisis de
rayos X y analisis termico diferencial mostr6 que la adici6n
de humedad sobre el liofilizado de cidofosfamida-urea pro-
dujo la cristalizaci6n de la ciclofosfarnida, la cual es mas esta-
ble que 1a forma amorfa obtenida sin la adici6n de humedad. 61
3.4.3. EFEcr05 DE LA SUPERF1CIE DE LOS s6UDOS SCBRE

LA ESTABILIDAD QUllvfICA
Como ya se ha mencionado, la descomposici6n de un s6lido

inicia sobre su superficie y prosigue hacia el interior del s6li-

do. Bajo este model0 y haciendo consideraciones de una de-
gradaci6n acorde a la superficie de las particulas, suponien-
dolas geometricamente como cub,?s, se llega a la ecuaci6n 3.1.
x = Npa' IINpa)' = lala) , = [1- (klaj I/' (3.1)
Donde ao es la medida de un lado del cuba original, a es el

rnismo lado despues de un tiempo de reacci6n, N el numero
de particuias en la muestra, con una densidad p, Xes la frac-
., Kovalcik, T . R. YJ. K. Guillory. Stabilityofciclofosfamide in lyophilized cakes. I. Urea,

polyvinylpyrrolidone, and dextran ITs excipients, J. Parenter. Sci. Techno!. 42 (5), pp. 165-
173,1988.
ESTABILIDAD QUfMICA DE FARMACOS 189
ci6n remanente del s6lido sin reaccionar. Los tt~ rminos k y t

son la constante y el tiempo, respectivamente.
A partir de esta ecuacion, se puede observar que la d egra-
dacion del solido sera relahva a la constante intrfnseca de re-
accion dividida por el tamafio de la particula, representado
por ao. Aunque en el concepto teorico esta ecuacion describe
una reaccion sobre la superficie de un solido, una ecuacion
de primer orden tambien describe apropiadamente la misma
reacci6n de descomposicion.62
Como una extension del concepto de reaccion sobre el total
de 1a superficie de un solido, tenemos las reacciones que ocu-
rren a traves de 1a difusi6n de moleculas entre dos superficies
en contacto. En estas reacciones, la descomposici6n tambien
es relativa al tamafio de las particulas. Entre menores sean las
partfculas mayor sera la velocidad de descomposici6n, ya que
entre menores sean las particulas, tendran mas superficie de
contacto entre sf.
Tabletas de acido acetilsalicflico (aspirina) preparadas usan-
do cuatro diferentes fracciones de tamafio de partfcula de
fosfato de calcio dihidratado, almacenadas a 35°C y con una
humedad relativa de 82.9%, mostraron mayor degradaci6n con-
forme disminuy6 el tamafio de partfcula, 0 10 que es 10 mismo,

cuando se increment6 la superficie especffica del excipiente. 63
Como se puede observar en la figura 3.17, la cantidad de
acido acetilsalicilico en las tabletas fue menor conforme el
tamafio de las partfculas del excipiente fue disminuyendo 0 su
superficie aumentando. Este efecto puede ser atribuido a un
aumento en el area de contacto entre las superficies del far-
62 Carstensen, J. T., Drug stability. Principles and practices, 2Aedidon, Marcel Dekker
Inc. New York, pp. 230-280, 1995.
63 Landin, M., M. Casalderrey, R. Martinez-Pacheco, J. L. G6mez-Amoza Souto, c.,
A. Concheiro, y R. C. Rowe, Chemical stability of acetylsalicylic acid in tablets prepared
wIth different particle size fractions oJa commercial brand ifdicalcium pJ/Osphiltedihydrate,
Int. J. Pharm. 123, pp. 143-144, 1995.
190 l.EOPOLDO VILLAFUERTE ROBLES
maco y del excipiente, provocando mayores velocidades de

degradaci6n.
100
-
~
~
80
•
.s
"
.5.
•
.:(
60
40+-------~--~--~------_r------_,
8 18 28 38 48
Tamaiio de particula del fosfato de calcia (man)

FIGURA 3.17. Perfil de degradaci6n de tab/etas de aspirina en funci6n del

tamaiio de partieula del fosfato de calcia dihidratado, almacenadas seis
meses a 35D C Y 82.9% de humedad relatiua. 64
Landin, M., M. Casalderrey, R. Martinez-Pacheco, J. L. G6mez-Amoza Souto, c.,

(00
A. Concheiro, y R. C. Rowe, Chemical stability of actty/s/dicylic acid in tablets prepared

with different particle size fractions ofa commerru/ brand ofdicalcium phosphate dihydrate,
Int. J. Pharm. 123, pp. 143-144, 1995.
4 ESTABILIDAD FISICA DE FORMAS
FARMACEUTICAS
4.1. Consideraciones generales......................................... 193
4.2. Estabilidad fisica de formas farmaceuticas

s6lidas ......................................................................... .. 196
4.2.1. Efecto de la humedad sobre la estabilidad

fisica de productos farmaceuticos s6lidos ... 220
4.3. Estabilidad fisica de sistemas semis6lidos ... .......... 227

4.4. Estabilidad ffsica de formas farmaceuticas

en solucion ................................................................ 265
4. ESTABILIDAD FfsICA DE FORMAS
FARMACEUTICAS
4.1. CONSIDERACIONES GENERALES
Una de las obligaciones mas importantes de la etica farmaceu-

hea, es la de vender productos que mantengan su apariencia
durante el periodo que pueden ser vendidos y consumidos.
Para garantizar 10 anterior se han desarrollado tecnicas y meto-
dos de evaluacion de las caracteristicas ffsicas de los medica-
mentos, las cuales no son tecnicamente tan sofisticadas como 10
son los metodos de ensayo quimico; quiza debido a que ac-
tualmente los estudios de estabilidad fisica no se encuentran
reglamentados de una manera tan completa como los de esta-
bilidad quimica. Esta diferencia entre los estudios de estabili-
dad ffsica y quimica resulta de la poca importancia que se Ie ha
dado tradicionalmente a las caracteristicas fisicas de los medi-
camentos, sabre el efeeto terapeutieo de los mismos. Se ha pen-
sado mas bien en el efeeto de la desconfianza que causara en el

paciente, la presentaci6n de una suspensi6n sedimentada, una
tableta decolorada 0 coloreada (por degradaci6n), etcetera.
La estabilidad fisica tiene desde luego gran importancia sa-
bre la apariencia externa de los medicamentos. Sin embargo,
de igual manera se puede afectar la biodisponibilidad y la uni-
formidad de la dosificaci6n por cambios fisicos en las formas
farmaceuticas, pudiendo presentarse este efeeto con la misma
magnitud que la de los cambios qufmicos.
De una manera generat podriamos argumentar a favor de
los estudios de estabilidad {{sica par medio de los siguientes
conceptos 0 consideraciones: 1
I Wahlgren, S., Dejinitiotl-Halfbarkeit utld klimata, Acta Pharm. Tech., 21 (1), pp. 3-12, 1975.
193
194 LEOPOLOO VlLLAAJERTE ROBLES
• La presentacion al consumidor. Es natural el pensar que en llil

clima de competencia mas 0 menos grande como el que
existe en el mercado nacional e internacional, exista la ne-
cesidad de lanzar al mercado productos de mejor aparien-
cia a la vista del consumidor. En general, de mayor caU-
dad, la cual disminuira si presentamos productos como
suspensiones separadas, por ejemplo, porque causarian
desconfianza por parte de los pacientes 0 consumidores.
• LA uniformidad de con ten ida. Independientemente del proce-
so de manufactura y del produdo obtenido, es necesario
mantener la uniformidad del contenido de los medicamen-
tos al paso del tiempo. Se pueden encontrar casos como el
de la nitroglicerina, la cual sublima, alterando de esa ma-
nera la distribuci6n de la misma en las tabletas. Otro caso
serfa la formaci6n de grumos en suspensiones, 10 que im-
pedirfa una dosificaci6n uniforme. Estos procesos no carn-
bian el contenido global de llil frasco 0 del conjunto de
tabletas, pero sf cambian el contenido de la dosis unitaria,
con el peligro de sobredosificaci6n 0 de administrar dosis
que resulten en niveles subterapeuticos.
• La disponibilidad bialogica. Finalmente, veremos que cambios
ffsicos pueden dar lugar a variaciones en la absorci6n de

los farmacos. Asf par ejemplo, el tiempo de desintegraci6n
y disoluci6n de formas s6lidas puede variar con el tiempo,
dandonos produdos mas consistentes y as! una disminu-
ci6n en la biodisponibilidad. Otro caso similar se presenta-
ria al haber llil cambio en la cristalinidad 0 forma cristalina
de los farmacos al paso del liempo.
Despues de esta argumentaci6n podemos dedr que:
Estabilidad fisica significa la retencion de las propiedades fi-

sicas originales como la apariencia, sabor y consistencia, uni-
formidad y patron 0 perfil de liberacion de los farmacos.
ESTABruDAD RsICA DE FORMAS FAR..~ACEU11CAS 195
De una manera mas amplia, podemos dedr que se refiere a

cambios ffsicos como:2
• Cambios del estado de agregacion (evaporacion, liquefac-

cion)
• Cambios en la consistenda (endurecimiento y ablandamiento)
• Cambios en el grada de dispersion de salucianes
coloidales y de sistemas dispersos (sedimentacion,
floculacion, flotacion 0 formacion de nata)
• Cambios en la resistencia a la ruptura de tabletas
• Cambio en el tiempo de desintegracion de so1idos
• Cambios en el perfil de liberacion
Algunas de estas caracteristicas, asi como atras que no han

sido mencionadas, pueden depender 0 ser generadas por la
ocurrencia de fen6menos 0 propiedades fisicas de los materia-
les 0 sistemas como son:
• Adsorci6n
• Solubilidad insuficiente
• Distribucion irregular
• Inmiscibildad
La presentacion de una falta de estabilidad nsica, puede ser

tambi«~n el resultado de cambios quimicos 0 microbiol6gicos,
con la cual la soluci6n del problema quimico a microbiolo-
gica, traera consigo la soluci6n del problema fisico. Sin em-
bargo, en muchos casas esta falta de estabilidad fisica se so-
lucionara al cambiar las propiedades fisicas de las farmas
farmaceuticas.
Un analisis mas especffico de la estabilidad nsica, nos lleva
al estudio de las diferentes formas farmaceuticas, asi como de
2 Ehlert, w., Die bedelltllng und dllrchf iihrung der haltbarkeitskon trolIe, APV-
lnformationdienst, 16 (1), pp. 1-13, 1970.
los fen6menos nsicos que en general tienen lugar en las mis-

mas.
4.2. EsTABlLIDAD FfslCA DE FORMAS FARMACEUTICAS s6UDAS
Mas que la estabilidad nsica, la estabilidad fisicoqufmica de

las formas de dosificacion s6lidas requiere de un conocimien-
to fundamental de las propiedades fisicas y quimicas de los
materiales, para entender las posibles vias de descomposici6n.
Entre las propiedades mas importantes se encontrarian la
solubilidad, el polimorfismo, la interaccion con la humedad y
los efectos combinadas de calor y humedad, asi como el efec-
to de 1. luz.
Los cambios mas importantes que se pueden generar en las
formas farmaceuticas s6lidas asf como sus posibles causas
pueden ser porque:
En nuestro pais existen pocos productos en forma de pol-
vas a gninulos. Los que hay regularmente son productos para
reconstituir, ya sea como soluci6n a como suspension, tanto
orales como inyectables. Uno de los problemas mas notorios
para el consumidor y que podrta afectar la disponibilidad bio-

logica seria el cambia en la velocidad de disoluci6n, el cual
haria dificilla reconstituci6n de una soluci6n a provocarta cre-
cirniento en el tamaiio de particulas en una suspensi6n. Las
principaJes razones son los cambios en las fuerzas de cohesi6n
de los polvos, debidas a formacion de puentes entre las parti-
culas y las transformaciones del estado solido como cristaliza-
ci6n de amorfos a cambia de polimorfismo.
Estos cambios, regularmente, se aceleran can la presencia
de humedad, par 10 que evitandola se podria reducir 0 elimi-
nar este problema. La presencia de humedad y cambios dc1i-
cos en la temperatura, como los del dia y la noche, serian una
fuente de cambios en el tamaiio de las particulas, ademas de
ES'fABIU DAD FIsICA DE FORMAS FARMACEU11CAS 197
hacer posible la transformaci6n de s6lidos anhidros a sus for-

mas cristalinas hidratadas (vease cuadra 4.1).
CUADRo4.1
Problemas tipicos de estabilidad fisica de Polvos/granulados
Cambia Causa probable
Pegajosidad Humedad, calor

Disminuci6n del flujo Humedad
Olores extraiios Humedad, incompatibilida-
des, pH
Manchas, coloraciones Humedad, incompatibilida-
des, pH, luz
Densidad aparente Humedad
Tamaiio de particula Humedad, calor
De polimorfo y grado Humedad, calor, inestabili-
de cristalinidad dad de la forma cristali-
na utilizada
Capacidad de absorci6n Humedad
Velocidad de disoluci6n Pegajosidad, crecimiento de
los cristales, cambio de la

forma cristalina
En algunas ocasiones podrfa parecer que existen problemas

en la reconstitud6n de soluciones 0 suspensiones, los cuales
s610 son aparentes y generalmente debidos a instrucciones de
reconstituci6n no bien definidas. Se deberan establecer indica-
dones de reconstituci6n que permitan garantizar tal reconsti-
tuci6n, aun bajo condiciones de desviaci6n pequeiias, por par-
te del usuario, validandolas experimentalmente.
En el case de polvos 0 granulados que reducen de manera
importante su velocidad de flujo, ruanda la humedad relativa
es alta (p. e. sobre 60%), se pueden usar desecantes 0 el cambio
198 LEOPOLDO VILLAFUtRTE ROBUS
de excipientes relativamente higrosc6picos por otros que

adsorben menos humedad. Ademas de la posibilidad de usar
empaques impermeables al vapor de agua.
En capsulas es necesario comprobar que durante el almace-
naje, estas n.i se humedecen 10 suficiente para pegarse, ni se
secan 10 suficiente para resquebrajarse. Ademas, que resisten
las manipulaciones del empaque, transporte y almacenamien-
to, que el color no cambia con el tiempol que el contenido ni
se pierde ni escapa de la capsula y que el perfil de liberaci6n
no cambia con el tiempo (vease cuadra 4.2).
CUADR04.2
Problemas tipicos de estabilidad jisica de capsulas
Cambio Causa probable
COlOf, colorantes Luz, incompatibilidad, pH
Olores Incompatihilidades, pH
Pegajosid~d Humedad
Desintegracion Cambia en la desintegracion,
crecimiento de cristales, cam-
bia de polimorfo
Para las capsulas no solo es importante la humedad relativa

del aire sino que es tambien de igual importancia la humedad
del contenido de las mismas. La humedad del contenido de
las capsulas se pod ria desorber y pasar a humedecer la ca.psu-
la, provocando que esta se volviera pegajosa. Particularmen-
te, esto ocurre cuando ademas de una humedad elevada del
contenido de las capsulas, estas se almacenan en empaques
que son impermeables al vapor de agua, obligando a que el
agua permanezca en el interior del empaque. Por otro lado,
las capsulas se volverian quebradizas si el contenido de las
mismas fuera muy higroscopico y tuviera bajo contenido en
fSTABIUOAO FfsICA DE FORMAS FARMACEl!I1CAS 199
humedad, ya que las capsulas perderfan su humedad, a favor

del contenido. Para evitar estos problemas se podria hacer
uso de:3
• Empaques permeables al vapor de agua, cuando las con-

diciones de almacenamiento as! 10 permitan.
• Cambio de excipientes higrosc6picos por otros menos
adsorbentes.
• Hidrofobizaci6n del contenido.. siempre y cuando no se
perjudique la biodisponibilidad.
• Humedecimiento de las capsulas para desplazar el punto
de transferencia de humedad desde el contenido. s610 cuan-
do la estabilidad del producto asi 10 permita.
CU ADRO 4 .3
Problemas tipicos de estabilidnd jisica de tabletas
Manchas, coloraciones Humedad, incompatibilidades,
calor, luz, pH
Olores Humedad, incompatibilidades,
calor, pH
Fracturas, laminaci6n, Humedad. recuperaci6n
separaci6n de capas elastica
Velocidad de disoluci6n Cambios en la desintegraci6n,
crecimiento de cristales, cam-
bio de polimorio 0 grado de
cristalinidad
Pegajosidad de pastillas H umedad, calor / fusi6n
Efervescentes inflados Humedad, calor
J Schepky, G., NStabilisierung von physicalischen eigenschaften fester arzneiformen",

en D. Essig,}. Hofer, P. C. Schmidt, Y H. Stumpf, Stnbilisierung technologie, wtge zur
1mltOOren arzneiform, Wissenschaft]iche Verlagsgesellschat,Stuttgart-D, pp. 44-64, 1986.
200 LEOPOlOO VILLAFUERTE RQ SLf$
Para estabilizar las tabletas, existen muchas posibilidades,

entre las que podemos mencionar 1a protecci6n contra la hu-
medad en las tabletas efervescentes, la eual se togra introdu-
ciendo en el empaque W\ material secante a empacando el pro-
ducto en hojas de aluminio selladas hermeticamente.
En algunos medicamentos que tienen una presi6n de vapor
elevada, por ejemplo la nitroglicerina, se pueden tener proble-
mas debido a 1a sublimaci6n 0 evaporaci6n, atra vez el empa-
que en hojas de aluminio recubiertas, ofreee una mejoria en la
estabilidad de estos productos.
Un casa especial de la estabilidad de las tabletas es el caso
de las grageas, sabre las cuales se pueden hacer las mismas
consideraciones. Ademas, es necesario investigar tambien la
estabilidad fisica de la cubierta. Cuando se lleva a cabo un re-
cubrimiento, se generan tensiones en las peliculas de recubri-
miento debidas a diferendas en la expansi6n termica de la
pelicula y del nucleo. Si estas tensiones exceden la fuerza de
cohesi6n de la pelfcula, la pelicula se fracturara y perdera su
integridad. Olras posibilidades de generar inestabilidad 0 de
contribuci6n a la perdida de la integridad de las peliculas de
recubrimientd son las tensiones generadas por el encogimiento
de las peliculas, cuando el sol vente con que se aplican se eva-

pora. Ademas de las tensiones generadas por cambios en el
volumen de los nuc1eos, por una recuperad6n elastica 0 como
resultado de absorci6n de humedad. Esta ultima seria fund6n
de la higroscopicidad de la formula, asi como de la permeabi-
lidad de la pelicula. Si la suma de estas tensiones excede las
fuerzas de cohesion de las peliculas, no 5610 se generarian
fracturas sino que las pelfculas mismas tambien se podrian
despegar del nuc1eo. La perdida de integridad se manifiesta
con perfiles de disoluci6n mas rapidos, los cuales pueden
·Okutgen, E., J. E. Hogan, y M. E. Aulto n, Effects of tablet core dimensional instability

on the generation of internal stresses within film coots, Drug Dev. Ind . Pharm. 17 (14).
pp. 2005-2016, 1991.
ESTABIUDAD FfSICA DE FORMAS FARMACElmCAS 201
causar toxicidad 0 una biodisponibilidad variable (vease cua-

dro 4.4).
CUADR04.4
Problemas tfpicos de estabilidad fisica de grageas
Capa fina 0 pelfcula
Fisuras, fracturas Humedad, recuperaci6n elastica
Manchas, coloraciones Humedad, incompatibilidades,
luz, pH
Manchas en el nucleo Humedad, calor
Pegajosidad Humedad, incompatibihdades,
calor / fusi6n
Entericas
Resistencia a jugos Incompatibilidades, perdida de
gastricos plastifieante, pH
Desintegraci6n/jugo Difusi6n dejugo gastrico, hume-
intestinal dad
Recubrimiento de azucar
Fisuras, fracturas Humedad, recuperaci6n elastica

Perdida de brillo Humedad
Pegajosidad Humedad
Manchas/ coloraciones Luz, humedad
En el caso de una tableta fisicamente estable, esta debera

retener su tamai'io original, su forma, su peso y color bajo ma-
nipulaciones y condiciones de almacenamiento normales y du-
rante su periodo de vida en el mercado. Ademas, debera con-
servar sin un cambio apreciable su disponibilidad biol6gica
en los ingredientes activ~s, esto es, el inicio, la duraci6n y la
cantidad de farmaco liberada en funci6n del tiempo y dellu-
gar del organismo donde se encuentre la forma farmaceutica.
202 LEOPOLDO VILlAFUERTE ROBUS
Las formas de dosificaci6n farmaceuticas, en muchas oca-

siones, hacen usc del COIOf, tamano y forma, para la identifi-
cad6n y para fines sicol6gicos del efeeto terapeutico. Sin em-
bargo, el usa de colorantes no se encuentra libre de problemas.
Su usa puede traer consigo problemas de cambios 0 inestabi-
lidad, tanto de firmeza 0 permanencia como de cromaticidad
o cambia de color. Estos cambios pueden deberse a efectos de
la luz 0 a incompatihilidades con los farmacos 0 excipientes
de la f6rmula.
Existen dos tipos de colorantes usados en los productos far-
maceuticos, los certificados por la FDA y los no certificados. Los
certificados se producen sinh~ticamente y se identifican por W\
color y Wl nUmero, por ejemplo, FDC amarillo nfunero 6, ade-
mas de la designad6n de laca (color adsorbido, sobre alUmina
en muchos casos) 0 material insoluble y de colorantes solubles
en agua. Los colorantes que estan exentos de certificacion son
de origen natural 0 reproducciones sinteticas de eUos.
Las pruebas que se Hevan a cabo para medir la estabilidad
incluyen las pruebas organolepticas. Estas pruebas son las que
nos muestran cambios de color, olor y sabor, entre otros y son
las mas subjetivas y diffciles de trasladar a un sistema numeri-
co de apreciacion. La estabilidad del color se puede medir con

un colorimetro 0 un reflectometro, comparandose contra el
color original, a veces a traves de fotografias. Aunque no es
comlin, se ha mostrado que la ganancia 0 perdida de color
podria extrapolarse, cuando se tiene un modelo cimHico (or-
den de reacdon) apropiado. Existen metodos que miden fiel-
mente el color de una forma farmaceutica, sin embargo, aun
se sigue usando la observacion visual simple, para dar segui-
miento a cambios de la apariencia. Obviamente, los cambios
en color, olor y sabor, por medio de una sola persona, 5610
pueden detectarse cuando son cambios grandes. Para la de-
tecci6n de cambios pequenos se requiere de un grupo de per-
sonas y tecnicas estadisticas en las mediciones.

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LEOPOLOO VILLAFUERTE ROBLES

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

PRlMERA EDiaON: 2002

D. R. © 2002 . 1NSTITUTOPOLlT~CN1CO NACIONAL

Impreso en Mbicol Prinfd;n Mexico

1. Introducci6n a la estabilidad de med.icamentos ........... 9

2. Conceptos cineticos en la estabilidad ............................ 55

3. Estabilidad quimica de lormacos .................................... 141

4. Estabilidad fisica de lormas farmaceuticas ................... 191

5. Estabilidad microbiol6gica de medicamentos ............. 285

6. Me todos de an.lisis para estabilidad ............................ 337

7. Programas de estabilidad de medicamentos ................ 387

Norma Mexicana para la Estabilidad de

Estadistica ........................................................................... 469

Bibliografia ........................................................................ . 485

1.1. Consideraciones generales .......... .... ............................. 11

1.2. Alteracion 0 envejecimiento de los productos ....... _. 16

1.3. Estudios de estabilidad ................................................ 20

1.4. EI material de empaque y la estabilidad ................... 24

1.5. Estabilidad de olros preparados farmaceuticos ....... 31

1.5.1. Estabilidad de productos fitofarmaceuticos... 31

1.5.2. Estabilidad de productos biofarmaceuticos... 36

1.6. Desarrollo intemacional de las pruebas de

1.1. CONSIDERACIONES GENERALES

La estabilidad de las sustancias farmaceuticas, en las farmas

guridad de los eonsumidores, al menos can un nivel de segu-

El concepto de la estabilidad de los medicamentos significa la

Generalmente se considera que un medicamento ha caducado

de los medicamentos (apariencia, olor, sabor) y el contenido

farmacopeas, se refiere a que su concentraci6n no ha dismi-

preparado. La sobredosificaci6n debida a problemas de esta-

en estos productos. Sabre este topica, cabe dedr que frecuen-

y temperatura, bajo las cuales el producto sera distribuido y

Se ha mencionado antes que la fecha de caducidad siempre

• LQue tan precisos son los metodos de experimentaci6n usa-

1 Grimm, W, Stability testing of drug products. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft,

Stuttgart, pp. 13-15, 1987.

1.2. ALTERA06N 0 ENVEJEClNIIENTO DE LOS PRODUcrOS

A partir del conocimiento de que el movimiento de las par-

Nuestro medio ambiente y 10 que en else encuentra, in-

Estas condiciones provocan cambios en los medicamentos

'Hiittenrauch, R., "Physiro-chemic.al changes from molecular-galenical viewpoint",

F!GURA 1.2. Rt'prest'l1tacioll esquenuitica de las ;Iltemcciolles ('Ilfre los

Todas las reacciones y cambios mencionados pueden, a su

pronto como se alcanza el equilibrio termodimimico, esto es,

l Huttenrauch, R., "Physico-chemical changes lrom molecular-galenical viewpoint",

formaci6n debe ser positiva, esto es, la reaeci6n debe ser

.6.0 < 0 .6.0> 0

Reaeci6n espontanea Reacci6n indue ida

Las al teraeiones que se dan en las formas farmaceutieas pue-

1. Lns alteraciones qu{micas, atanen tanto a los fannacos como

activos. Las alteraciones quimicas son provocadas por

1.3. ESTUDIOS DE ESTABIUDAD

Desde el punta de vista del desarrollo de productos farma-

Las pruebas de est<lbilidad en la preformlllnciol! y sabre el

sabre la es tabilidad tales como: temperatura, humedad, luz,

Las pruebas de estabilidad que se Bevan a cabo en la fase

o estudios a largo plazo se llevan a cabo usando lotes a escala

Los estudios con un producto establecido en el mercado (follow

El desarrollo de un programa de estabilidad puede hacerse

de una norma de estabilidad. De esta manera, los resultados

Como el programa se disefia particularmente a cierto tiempo,

'OO'~"------~.---- _____._.' -O'_•