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Christopher Chan KY †, Alice Mason †, Ciro Cooper ‡,
y Elaine Dennison ‡ *
http://bmb.oxfordjournals.org/
† Hospital de la Universidad de Southampton NHS Foundation Trust, Departamento de Reumatología del Hospital General de Southampton, Southampton,
SO16 6YD, Reino Unido, y ‡ MRC Unidad curso de vida Epidemiología de la Universidad de Southampton, en el Hospital General de Southampton,
* Dirección de Correspondencia. MRC Unidad curso de vida Epidemiología de la Universidad de Southampton, en el Hospital General de Southampton, Southampton SO16 6YD, Reino
Unido. E-mail: emd@mrc.soton.ac.uk
Puntos de acuerdo: Nuevos fármacos que aparecen prometedor en el tratamiento de la osteoporosis incluyen
el inhibidor de la catepsina K, los anticuerpos monoclonales contra esclerostina y paratiroidea análogo de
proteína relacionada con la hormona.
Áreas de controversia: Separado para el desarrollo de nuevas terapias con medicamentos es el tema de la mejor
manera de utilizar agentes que están actualmente disponibles para nosotros; especí fi camente que agente para
elegir, solo o en combinación; la duración del tratamiento; la mejor manera de identificar a los pacientes con
mayor riesgo de fractura, y para garantizar el mayor número posible de adhesiones a la medicación. Muchas de
estas cuestiones se han abordado en otros excelentes artículos de revisión, y no serán consideradas en detalle
aquí.
El autor © 2016 publicado por Oxford University Press. Todos los derechos reservados. Para los permisos, por favor, e-mail: journals.permissions@oup.com
2 CKY Chan et al., 2016
puntos de crecimiento: Al igual que con todos los tratamientos nuevos, estamos a la espera de los resultados de su uso a largo plazo
Áreas oportunas para el desarrollo de la investigación: Como se mencionó anteriormente, se requieren urgentemente
datos con respecto a la duración óptima de la terapia; uso de la terapia de combinación; ordenamiento de las terapias
para el mejor efecto terapéutico. Como estratificación fi medicina ed vuelve más fuertemente considerada en todas las
áreas de la terapia, sus méritos en la osteoporosis como en otras enfermedades musculoesqueléticas, es oportuno y
valioso.
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palabras clave: ósea, osteoporosis, el tratamiento, el juicio, la fractura
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salud en el Reino Unido. Sabemos que las fracturas por fragilidad llevan con
Delaware fi definición de osteoporosis
ellos signi fi la mortalidad no puede, morbilidad y fi implicaciones financieras.
La osteoporosis es un trastorno sistémico caracterizado como el Cada año más de 300 000 pacientes se presentan con fracturas por fragilidad a
agotamiento de la masa ósea con deterioro estructural del tejido óseo. 1 Esto los hospitales en el Reino Unido. 4 En el Reino Unido, los que presentan fractura
resulta en una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y una de cadera tienen una mortalidad a los 30 días de
predisposición a fracturas por fragilidad. -Absorciometría dual de rayos X
(DXA) es actualmente el criterio estándar para la evaluación de la DMO. 8,2% 5 con discapacidad permanente que resulta en 50% de los afectados. 6 Los
DXA se utiliza para medir la densidad mineral ósea en la cadera, cuello costos médicos directos de las fracturas por fragilidad a la economía de la
2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio en mujeres La disminución de la DMO es parte del proceso normal de envejecimiento con
jóvenes sanas (T-score). 2 Las fracturas por fragilidad son las fracturas la actividad de los osteoclastos convertirse mayor que la actividad osteoblástica.
que resultan de un traumatismo de baja energía, lo que no suele ocurrir El proceso se acelera en las mujeres después de la menopausia, los hombres
en el hueso normal. Los sitios más comunes de las fracturas por también tienden a tener un mayor pico en la densidad mineral ósea,
fragilidad son las vértebras, el fémur proximal y distal del radio. En esta contribuyendo al aumento de la incidencia de fractura de la presentación en las
revisión, se discuten los tratamientos para la osteoporosis existente para mujeres de más edad. Los factores de riesgo se resumen en la tabla 1 . orientación
contextualizar el panorama del tratamiento, y demostrar cómo nuestra Reino Unido sugiere que tenemos en cuenta para evaluar el riesgo de fractura en
comprensión de la fisiopatología ósea ha dado lugar a nuevas terapias - en mujeres mayores de 65 años y hombres mayores de 75 años o los mayores de 50
forma de combinaciones y duraciones alterados de los tratamientos años con la presencia de factores de riesgo como se resume en la tabla 1 . En la
existentes, así como terapias de fármacos nuevas. práctica, la herramienta más utilizada es la herramienta de evaluación de riesgo
de fractura (FRAX), que se puede utilizar con o sin score de DMO. 9 Se da un gran
porcentaje.
historia previa de fractura por fragilidad historia terapia, la terapia de heparina, inhibidores de la bomba de protones)
El consumo de alcohol de 4 o más unidades por día El uso de trata, la enfermedad endocrina sin tratar hipogonadismo, por ejemplo, hipertiroidismo
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esteroides
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Adaptado con permiso de Curtis et al. 8
mujeres y hombres mayores de 50 años en 2014. 10 Esta orientación puede terapia de la osteoporosis se han utilizado estos agentes. El que
aconsejar al clínico en la evaluación del riesgo de fracturas en diferentes contiene nitrógeno bifosfonatos alendronato, risedronato,
poblaciones, uso de FRAX y la elección del fármaco y la duración ibandronato y zoledronato son análogos de pirofosfato inorgánico
antiosteoporótico. En última instancia, sin embargo, la decisión de tratamiento e inhiben la farnesil pirofosfato sintasa en la vía del mevalonato,
se basa en clínico individual y la elección del paciente. que resulta en apoptosis de los osteoclastos. Esto conduce a la
inhibición de la resorción ósea y el aumento de la DMO. Existen
La vitamina D y calcio
Los bisfosfonatos
La mayoría de tratamiento de la osteoporosis primaria y secundaria
implica el uso de la terapia de bisfosfonato, y la mayoría de
ensayos controlados aleatorios de fractura atípica es ahora un reconocido potencial
4 CKY Chan et al., 2016
El ranelato de estroncio superficie expresas llamados RANK. RANK se activa por RANKL, que
El ranelato de estroncio es un compuesto formado por dos átomos del existe como moléculas de superficie celular sobre los osteoblastos. La
estroncio elemento unido con ácido ranélico. Es por debajo de calcio en activación de RANK por RANKL promueve la maduración de
la tabla periódica, y se incorpora en el hueso a la misma velocidad. preosteoclastos en osteoclastos. Denosumab inhibe esta maduración
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Recientemente, el uso de estroncio se ha restringido el siguiente de los osteoclastos mediante la unión a y la inhibición de RANKL. Esto
preocupación con respecto a los riesgos cardiovasculares. En marzo imita la acción natural de la osteoprotegerina, un inhibidor de RANKL
endógeno. Esto disminuye la resorción ósea y aumenta la DMO. Se
administra a través de una inyección subcutánea de 6 meses. Los
2014, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó su examen de
efectos secundarios son poco frecuentes, pero incluyen hipocalcemia
los riesgos y beneficios fi ct de ranelato de stronium e informó que el
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transitoria, particularmente si la vitamina D de fi ciente y celulitis a
ranelato de estroncio debe limitarse a sólo las personas con
menudo lejos del lugar de la inyección. 18
osteoporosis grave para los que no existan tratamientos alternativos
para la osteoporosis. 17 En consecuencia, ha habido una gran
disminución en su uso.
Figura 1 Algoritmo para la monitorización del tratamiento con el uso de los bisfosfonatos de la NOGG.
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 5
moduladores del receptor de estrógeno selectivo en comparación con la columna vertebral ha sido una constante fi Nding a
El raloxifeno es un agonista de estrógeno parcial que actúa como un través de muchos ensayos. 20 El estudio de extensión DATOS parecía
agonista en el hueso, pero un antagonista en otras zonas del cuerpo específica fi camente en el uso de los 2 años de teriparatida concomitante y la
tales como el útero y de mama. Por lo tanto, tiene efectos positivos de terapia de denosumab y encontró aumentos en la DMO más que la terapia
estrógeno en los huesos, sin otros efectos no deseados de estrógeno en con medicamentos, ya sea solo, y más que se ha informado con cualquier
otros lugares. Se ha demostrado que reduce el deterioro de la densidad terapia actual. 21 Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio clínico que la
mineral ósea y las fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas. 19 Sin terapia de combinación ha demostrado una reducción en la tasa de fracturas.
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tromboembólicos venosos deben ser evaluados antes de comenzar el
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normalmente se acoplan y equilibradas: la resorción ósea mediada por los
Los fármacos que promueven la formación de hueso de células óseas, juegan un papel importante en la regulación de las
En los últimos tiempos, ha habido un interés en el estudio de las terapias osteoclastos que conduce a la renovación ósea baja y la actividad por lo
de combinación, cualquiera de los tratamientos se administran al mismo tanto menos acoplada de los osteoblastos para la formación de hueso.
tiempo o como continuación de la otra. La mayoría de los datos de los Lo cual puede provocar la microarquitectura defectuosa podría
ensayos han evaluado la combinación de la terapia anabólica (teriparatida) aumentar el riesgo (aunque sea baja) para las fracturas subtrocantéreas
con una terapia antirresortiva (un bifosfonato o denosumab). Aunque no atípicos. Sin embargo, la asociación entre las fracturas atípicas y el uso
existen ensayos SUF fi ciente potencia para mostrar una diferencia en el de bisfosfonatos sigue siendo discutible, y se basa en informes de
resultado de la fractura, algunos ensayos han sido capaces de demostrar casos y revisión de casos retrospectivos; bifosfonatos no son
ósea en la cadera,
6 CKY Chan et al., 2016
Con la posible relación entre la reducción de la remodelación ósea y remodelación ósea es re Florida ected por una reducción en los
fracturas atípicas, un medicamento que conserva el número de marcadores de resorción ósea [N-telopéptidos de colágeno tipo 1 (NTx) y
osteoclastos para activar la actividad acoplada de la formación de hueso C-telopéptidos del colágeno tipo 1 (CTx)]. En la catepsina K de fi ratones
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por los osteoblastos, pero inhibe la actividad de los osteoclastos podría cientes, muestran un esqueleto osteopetrótico con el aumento de hueso
beneficiarse fi- trabecular y cortical. Esta histología muestra una tasa normal de la
cial. Estudios recientes sugieren una hipótesis de una capa de células que mineralización ósea con números normales o el aumento de los
recubren la médula ósea y la formación de una cubierta sobre toda la osteoclastos pero una disminución en la capacidad de resorción de la
superficie de remodelación, como fuente de progenitores de osteoblastos, y matriz ósea de los osteoclastos. 30
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que esta es inducida por factores osteoclástica a favorecer la iniciación de la
formación de hueso. 26
La resorción ósea se compone de la eliminación de los papel en la formación de hueso. Los tratamientos existentes, tales como los
constituyentes predominantes: mineral óseo inorgánico y la matriz ósea estrógenos y teriparatida promover la actividad de los osteoblastos. Los
orgánica. El primero se retira por el ácido, y el segundo por la catepsina agentes líderes en este
K (en condiciones ácidas). Por lo tanto, la orientación de la catepsina K fi ELD relacionarse con la vía de señalización Wnt, a través de un inhibidor de la
continuas a los osteoblastos y la formación de hueso consecuente. Esto de la proteína relacionada con PTH (PTHrP) (por ejemplo Abaloparatide).
histología ha demostrado que odanacatib (un inhibidor de la catepsina K) En las células esqueléticas, la activación de la vía canónica de Wnt /
induce una fase de inversión más corto, mayor reclutamiento de β- vía de señalización catenina induce la diferenciación celular de los
osteoblastos y un aumento de la superficie de los osteoclastos, mientras osteoblastos. 31 Es la translocación de no fosforilada β- catenina en el
que los tratados con ácido alendrónico no lo hizo núcleo que activa estos genes objetivo de Wnt. Sin embargo, β- catenina
es fosforilada y degradadas en el proteasoma cuando las
mostrar estos interacciones de unión del receptor de Wnt están ausentes: es la
respuestas. 27 En consecuencia odanacatib tenido un efecto positivo unión de Wnt a los receptores Frizzled y a la proteína relacionada
en la tasa de formación de hueso al mismo tiempo como la con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) 5 y 6
disminución de la resorción ósea, mientras que el ácido alendrónico co-receptores que conducen a la estabilización de β- catenina y su
disminuyó la tasa de formación ósea. 28 Mientras tasa de formación translocación al núcleo. A través de estas interacciones, Wnt induce
ósea se incrementa en sitios tanto trabeculares y corticales en CatK así la formación de osteoblastogénesis y hueso. La actividad de Wnt
knockout (KO) ratones y conejos ovariectomizadas es modulada por antagonistas extracelulares que actúan por Wnt en
odanacatib-tratada, en la tasa de formación ovariectomizadas adulto sí la unión o mediante la prevención de sus interacciones con su
rhesus monos hueso era sitio dependiente (reducida a hueso receptor o correceptores. Esclerostina y Dickkopf 1 (DKK-1) se unen
trabecular y cortical pero sin cambios en la superficie endocortical y a LRP5 y LRP6. Las mutaciones en LRP5 y LRP6, previniendo la
aumento en la superficie perióstica). Sin embargo, los autores asociación de esclerostina o DKK-1 con LRP5, resultan en un
sugirieron que trajo odanacatib aumento de la masa ósea como la vía Wnt es de esta manera sin
impedimentos. Por lo tanto, la señalización de Wnt es una diana
tasa de formación de hueso trabecular en adecuada para el desarrollo de nuevas terapias anabólicos.
estrógenos-de fi animales ciente para el nivel de los animales intactos. 29
Esclerostina, codificada por el gen SOST, es una glicoproteína controlado con placebo inscribió 399 mujeres posmenopáusicas con
osteocitos-secretado que normalmente inhibe la vía de señalización Wnt en baja densidad mineral ósea ( T- Puntuación ≤- 2.0 y ≥- 3.5) asignado a
las membranas celulares de osteoblastos, y de ese modo inhibe la uno de los siguientes tratamientos semanales odanacatib: 3, 10, 25 y 50
proliferación y función de los osteoblastos. por lo tanto, bloqueando la mg. El ensayo se diseñó como un estudio de 12 meses con un período
acción de esclerostina debería producir la formación de hueso. De hecho, de extensión de 12 meses. 37 En esta población de estudio de mujeres
los pacientes con una de genética fi ciencia de esclerostina (enfermedad van posmenopáusicas con baja densidad ósea, el tratamiento odanacatib a
Buchem) tienen una masa ósea elevada y el aumento dosis de 10, 25 y 50 mg una vez por semana generalmente resultado
correspondientemente la resistencia ósea que es resistente a las fracturas. 32 en incrementos dependiente de la dosis, en comparación con placebo,
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Estos pacientes tienden a llevar una vida normal con atrapamiento del en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral, trocánter y un tercio
nervio es el único problema de la elevada densidad mineral ósea del radio DMO. Sustanciales incrementos adicionales en la densidad
PTHrP comparte una organización estructural similar a la PTH que ósea CTx urinario - creatinina y NTx suero con las tres dosis más
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interactúa con el mismo receptor que la PTH, sino que desempeña un elevadas fueron consistentes con un efecto anti-resorción. Sin embargo,
papel diferente en el hueso, con una importante acción paracrina sobre a causa del papel directo de la catepsina K en la producción de
los precursores de osteoblastos comprometidos con el fin de mejorar su fragmentos de colágeno, la interpretación de estos marcadores de
diferenciación y reducir la apoptosis de los osteoblastos. 33 Los ratones resorción ósea puede ser diferente en comparación con otros fármacos
con un osteoblasto-especí fi c dirigido interrupción de PTHrP había anti-resorción.
marcado osteoporosis se caracteriza por la formación de hueso alterada,
incluso en presencia de niveles normales de PTH circulante, debido a la
pérdida de la acción paracrina de PTHrP. 34
La catepsina K es una proteinasa cisteína lisosómica expresada por los la orientación de la enzima producida por el osteoclasto en lugar de
osteoclastos, y es una de las enzimas que degradan el colágeno tipo I, reducir el número de osteoclastos. De hecho, cuando se trata con
un componente principal (90%) de la matriz ósea. odanacatib, se encontró TRAP5b (un índice de actividad de los
Otros catepsinas B, L y S degradar el colágeno en otros tejidos tales pero luego recuperar a, o alcanzar niveles ligeramente más altos que, la
como la piel y pulmón, así que un inhibidor de la catepsina K tiene que ser observada en el grupo de placebo. Esto difiere drásticamente de los
selectiva sobre estos otros tipos con el fin de evitar efectos secundarios tales grandes disminuciones en TRAP5b observados con otros agentes
ensayos clínicos, incluyendo, por ejemplo, los macrófagos y las células El estudio de fase II se extendió posteriormente por un año para
musculares lisas de las lesiones ateroscleróticas. 35
mirar más ef fi cacia y seguridad, así como los efectos de la interrupción. 38
Después de 2 años, los pacientes ( n = 189) fueron re-aleatorizados para
odanacatib semanal de 50 mg o placebo durante un año adicional. Los
Odanacatib es un inhibidor de catepsina K muy selectivo. En la fase puntos finales incluyen DMO en la columna lumbar (primario), de la
I de ensayos clínicos, una vida media de 66 - cadera y totales de cadera subregiones; los niveles de marcadores y la
se observó 93 horas, lo que permite la administración una vez semanal. 36 seguridad de recambio óseo
Una fase II aleatorizado, multicéntrico,
8 CKY Chan et al., 2016
evaluaciones. El tratamiento continuado con 50 mg de odanacatib las mujeres (edad media 64 años) con una baja DMO areal ( T- Puntuación
durante 3 años produjo signi fi aumentos de peralte de línea de ≤- 1.5 y ≥- 3.5). Los sujetos fueron asignados al azar a 50 mg
base y de año 2 en DMO en la columna (7,9% y 2,3%) y total de semanales odanacatib o placebo, y todos los participantes recibieron
cadera (5,8% y calcio y vitamina D. exploraciones Hip QCT a los 24 meses estaban
2,4%). Las ganancias acumuladas en la DMO observados con disponibles para 158 mujeres (odanacatib: n = 78; placebo: n = 80). El
odanacatib son similares a los observados con el alendronato y ácido contenido mineral cortical, subcortical y trabecular DMO volumétrica y
zoledrónico, aunque la DMO aumenta con odanacatib no meseta con el hueso del fémur proximal aumentó en las mujeres posmenopáusicas
el tiempo, como se ha observado con otras terapias anti-resorción. tratadas con odanacatib durante 24 meses en comparación con
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reticulada orina NTx permaneció suprimida por 50% durante el placebo. 40
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notificados y tratados como infecciones del tracto urinario en el grupo aleatorizado controlado por eventos, incluyendo un estudio de extensión
odanacatib ( n = 12 frente a 3), que no conducen a la interrupción del controlado con placebo cegado previamente planificado. El ensayo
tratamiento. Debido odanacatib no persiste en el hueso, no es inscribió 16 713 mujeres, de 65 años de edad o más, con diagnóstico de la
sorprendente que después de su interrupción, gran parte de la osteoporosis, que han estado posmenopáusico durante 5 años o más. Los
densidad de los huesos que había sido adquirida en los primeros 2 pacientes fueron asignados al azar para recibir 50 mg odanacatib /
años se perdió durante el año siguiente. En los que conmuta de semana ( n = 8357) o placebo ( n = 8356). Todos los pacientes recibieron
tratamiento activo con el placebo, hubo una rápida pérdida inicial en la vitamina D (5600 UI / semana) y de calcio de hasta 1200 mg / día, si es
DMO de más de 6 meses, con el tiempo de estabilizarse a niveles
seguimiento de la densidad mineral ósea mostró un aumento casi lineal La compañía farmacéutica producir Odanacatib, Merck, han dado a
en curso desde la línea base en múltiples sitios con el tratamiento conocer datos de LOFT que indican que en comparación con los
continuo de 50 mg semanales odanacatib. También continuó mostrando pacientes que recibieron placebo, los pacientes que recibieron
un retorno de la DMO de la línea de base o justo por debajo tras la odanacatib tenían una: reducción del riesgo relativo del 54% de nuevo y
interrupción de la odanacatib con el placebo. Seguridad y efectos empeoramiento morfométrico (evaluó radiográficamente) fracturas
adversos no fueron estudiados, ya que había un cruce. Esta extensión vertebrales, reducción del riesgo relativo del 47% de fracturas de cadera
contiene pequeñas cantidades ( n = 13 a 14) en cada brazo, pero sí clínicos, reducción del riesgo relativo del 23% de las fracturas no
muestra resultados consistentes más de los sitios medidos y con el vertebrales clínicos y reducción del riesgo relativo del 72% de fracturas
tiempo como se describió anteriormente (ver también Fig. 2 ). 39 vertebrales clínicas (todos P < 0,001). eventos adjudicados de lesiones
de la piel morfea-como y fracturas femorales atípicas se produjeron con
más frecuencia en el grupo odanacatib que en el grupo placebo. eventos
Mientras que la DMO es convencionalmente una medida areal adversos cardiovasculares mayores adjudicados fueron generalmente
usando DXA, información volumétrica mediante tomografía equilibrados general entre los grupos de tratamiento. No hubo accidentes
computarizada cuantitativa (QCT) exploraciones se utilizan para cerebrovasculares numéricamente más adjudicadas con odanacatib que
con placebo. 42
proporcionar información adicional sobre los efectos sobre el hueso
cortical y trabecular. A 2 años internacional, aleatorizado, doble - ciego,
placebo - controlado ensayo de fase 3 inscribió 214 posmenopáusica
avances novela en el tratamiento de la osteoporosis, 2016 9
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en seriadas / Universidad de Cornell Medical Library Departamento el 28 de agosto el año 2016
Figura 2 cambio porcentual respecto al valor basal en la DMO de más de 5 años en 50 mg odanacatib continua semanal ( fi triángulo llena), la interrupción frente al mes 24 (triángulo hueco), versus
placebo de meses 0 a 36 (círculo hueco). 39 ( UNA) Espina lumbar, ( SEGUNDO) cadera total, ( DO) cuello femoral y ( RE) trocánter
El anticuerpo anti-esclerostina hasta el final del seguimiento a las 24 semanas después de la iniciación
Sin embargo, en vivo datos que demuestran un efecto de Scl-Ab en los niveles que por teriparatida, siempre que éste, problemas con los efectos
de OPG en suero son limitadas. 44
adversos y la hipercalcemia leve a dosis más altas. Los estudios
Una fase II, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, iniciales mostraron también que hubo un rápido incremento en la DMO
de grupos paralelos internacional, eightgroup estudio, en el que el de columna de 6 - 8% en 3 meses, y que parecía ser un agente
punto final primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio en la anabólico esquelético puro con no asociado aumentó en los
marcadores de resorción ósea visto. 46
DMO en la columna lumbar después de 12 meses de tratamiento ha
informado. Los ocho grupos se dividieron en fi cinco dosis variables de
romosozumab, alendronato por vía oral, teriparatida subcutánea, o Abaloparatide es un nuevo análogo de péptido sintético de la
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inyecciones de placebo. Los 419 participantes fueron mujeres PTHrP. Ha habido un multicéntrico multinacional, doble ciego,
posmenopáusicas con una DMO baja ( T- Puntuación ≤- 2.0 y ≥- 3.5) y controlado con placebo en el que las mujeres posmenopáusicas
sin previa por fragilidad o fractura vertebral. Romosozumab se asoció fueron asignados al azar para recibir 24 semanas de tratamiento
con una signi fi no puede cambio medio en la DMO lumbar en el mes con inyecciones subcutáneas diarias de placebo, abaloparatide,
12 de + 11,3% en la dosis mensual 210 mg en comparación con una
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disminución de 0,1% en el grupo placebo y el aumento de 4,1% con 20, 40 o 80 μ g o teriparatida, 20 μ sol. A las 24 semanas, la columna
alendronato y lumbar DMO aumentó en un 2,9%, 5,2% y
6,7% en el abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G, respectivamente,
y 5,5% en el grupo de teriparatida. Los aumentos en el 40- y 80- μ g
7,1% con teriparatida. Evaluación de marcadores de recambio grupos abaloparatide y el grupo de teriparatida eran signi fi cativamente
óseo mostró de nuevo el desacoplamiento de remodelación. mayor que el placebo (1,6%). DMO femoral cuello aumentó en un
Circulantes marcadores de formación ósea aumentaron 2,7%, 2,2% y 3,1% en abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G,
basales a pesar de la administración continuada: aumentos se la DMO del cuello femoral con abaloparatide, 80 μ g fue signi fi cativamente
observaron 1 semana después de la administración de la dosis mayor que el placebo (0,8%). una DMO aumentó en un 1,4%, 2,0%
inicial y fueron mayores en meses 1. Niveles de marcador de la y 2,6% en el abaloparatide, 20-, 40- y 80- μ grupos G,
formación ósea volvieron a los valores de línea de base o respectivamente. Los totales de cadera aumentos en el 40- y 80- μ g
cayeron por debajo de los valores basales entre los meses 2 y 9, grupos abaloparatide fueron mayores que tanto placebo (0,4%) y
dependiendo de la dosis y el marcador. En comparación, una teriparatida (0,5%). 47 Los ensayos de fase III están en marcha, pero
disminución de un marcador circulante de la resorción ósea se aún no publicado en una revista revisada por pares. El estudio
mantuvo durante el período de dosificación de 12 meses. La ACTIVE fase III se ha informado que muestran una reducción del
razón de la naturaleza transitoria del efecto sobre la formación 80% similar en la tasa de fractura vertebral con abaloparatide
ósea no está claro. Puede ser debido a los cambios en las vías comparación con teriparatida, pero una estadísticamente
de señalización contra-reguladoras en el control de la significativa fi reducción de peralte en las fracturas no vertebrales con
remodelación ósea. 45 Los estudios de fase III están actualmente abaloparatide en comparación con el placebo, y esto no fue visto
proteína relacionada con PTH (PTHrP) se ha demostrado ser bien tolerado, los huesos. Curiosamente, un desacoplamiento de la formación ósea y la
han encontrado en los nuevos fármacos en desarrollo que favorece el secretoma libera moléculas que afectan al hueso, que a su vez
incremento de la DMO. Hasta el momento los efectos a largo plazo de producen osteokines de osteoblastos y osteocitos que las células
nuestros nuevos fármacos son, evidentemente incierto, al igual que las musculares impacto. Estos factores moleculares aún no son
fracturas atípicas con el uso de bifosfonatos durante largos períodos se completamente identi fi ed. vías de reciente aparición que implican estos
han hecho evidentes con el tiempo. Aunque los fármacos más recientes factores moleculares incluyen inhibidores de activina de señalización
muestran todas signi fi cativos aumentos en la DMO lumbar, que aún no tales como myostatinneutralizing anticuerpos de propéptidos, folistatina
tienen pruebas de que estos nuevos tratamientos son mejores que los recombinante, derivados de folistatina y los receptores de activina
tratamientos existentes para reducir el riesgo de fracturas no vertebrales. solubles o myokines. Más regulación central del hueso y músculo
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Los tratamientos más nuevos (odanacatib, romosozumab y abaloparatide) también podría estar dirigida e incluye posibles objetivos de la hormona
son susceptibles de ser utilizados como tratamientos de segunda o tercera de crecimiento y secretagogos de hormona de crecimiento, andrógenos
y moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM). 49
línea después de un período inicial de 3 - 5 años en un bisfosfonato, para
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para la fractura atípica. Orientación en muchos países, incluyendo el Reino Sin embargo, ha habido preocupaciones de seguridad con estos agentes
Unido dicta la fi primera elección de agente utilizado en la osteoporosis; hay relacionados con los efectos fuera del objetivo de la manipulación de las vías
una brecha evidencia actual alrededor de efectividad de los agentes de señalización generalizada. Por ejemplo, se han reportado inhibidores de la
usados en diferente secuencia, aunque, por ejemplo, los datos de vía de activina para causar telangiectasia, sangrado y gonadotropina
observación han sugerido que la eficacia de la terapia de teriparatida no se supresión. SARM han sido especificados fi camente dirigida a los músculos y
elimina por tratamiento previo con el tratamiento con bisfosfonatos. Un huesos para tratar de evitar los efectos indeseables de los andrógenos. Un
medicamento bien tolerados con efectos adversos mínimos a largo plazo, ejemplo de un SARM es Ostarine y fases I - III de ensayos clínicos han
fracturas vertebrales, sin embargo, no se ha encontrado, pero sigue siendo de edad avanzada, mujeres posmenopáusicas y pacientes con cáncer. Sin
el Santo Grial. Ningún fármaco es eficaz si el paciente deja de tomarla; un embargo, los efectos sobre la DMO no se han demostrado, posiblemente
desafío particular es asegurar el buen cumplimiento. debido a los períodos de estudio cortas de hasta 3 meses. 50 Más allá de los 5
años, en el largo plazo, estos agentes pueden sustituir a los tratamientos para
Durante los próximos 5 años, deberíamos tener más a largo plazo fase
III resultados para colocar estos nuevos tratamientos entre nuestras Genómica también pueden potencialmente ayudar a identificar
opciones existentes. Los esfuerzos actuales se han orientado hacia el posibles dianas de fármacos novela osteoporosis. Esclerostina ya ha
hueso, pero descuidar el vínculo entre el músculo y el hueso, y un enfoque sido identificado fi ed como Wnt de señalización de destino, pero otros
integrado pueden ser más eficaces en el tratamiento del envejecimiento objetivos potenciales incluyen LRP4, LRP5 / LRP6, SFRP4, WNT16 y
musculoesquelético para reducir las caídas y fracturas. Por esta razón, Notum. Notum es una lipasa que inactiva Wnts eliminando el grupo
podemos esperar nuevos tratamientos para abarcar tanto la osteoporosis y ácido palmitoleico necesaria para unirse a los receptores Frizzled.
sarcopenia. La sarcopenia es la pérdida progresiva y generalizada de ratones KO Notum se han encontrado para tener el espesor del hueso
cortical elevada y la fuerza. 51
masa muscular que puede conducir a una pérdida de la fuerza o el
interactúan anatómicamente y a través de señales a través de En conclusión, una mayor comprensión de la fisiopatología ósea nos
biomecánicas ' La teoría mecanostato ', las señales paracrinas y endocrinas está ofreciendo tratamientos más recientes en las formas de inhibidor de
que coordinar su desarrollo son una reciente investigación apuntan más. la catepsina K, anticuerpos monoclonales contra esclerostina y PTHrp,
Los estudios sugieren una unidad de hueso-músculo donde el músculo todos con datos prometedores sobre la DMO, y los informes preliminares
odanacatib.
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