Conceptos Actuales en Hepatitis C PDF

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Nahum Méndez Sánchez

Doctorado en Ciencias Médicas
Director del Departamento de Investigación Biomédica
Fundación Clínica Médica Sur
Misael Uribe Esquivel

Médico Especialista. Maestría en Ciencias
Clínica de Gastroenterología, Fundación Clínica Médica Sur.
Coordinador General de los Institutos Nacionales de Salud, Secretaría de Salud
Publisher: Ma. Emilia Hernández Betancurt
Gerente de producto: Javier De León Fraga
Supervisor de edición: Héctor Planas
Supervisor de producción: Blanca Monroy Cuenca
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se ,
requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los
cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de
publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores
ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la
información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras
fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se
adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se
han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración.
Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También
deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
CONCEPTOS ACTUALES EN HEPATITIS "C"
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por

cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2003, respecto a la primera edición por

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Cedro Núm. 512, Col. Atlampa,
Delegación Cuauhtémoc, C.P. 06450, México, D.F.
Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736
ISBN 970-10-4212-3
ISBN 970-10-4184-4 (Versión original)
1234567890 09876542103
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imprimir en Junio del 2003 en
Diagráficos Unión, S.A. De C.V.
Calle Azucena No. 29
Col. Hacienda de la Luz
Atizapán de Zaragoza
C.P.54500 Edo. De México.
The McGraW-Hlll Companies

Colaboradores
Dr. Jesús Aguirre García

Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México.
Unidad de Patología, Hospital General de México.
México, D.F.
Gradación y estadificación histológica de la hepatitis crónica
Dra. Cipatli Ayuzo del Valle

Centro de Enfermedades Digestivas y Hepáticas, S.C.
Guadalajara, Jalisco, México
Historia natural de la hepatitis C
Dra. Marina Berenguer

Servicio de Medicina Digestiva,
Hospital U. La FE. Valencia, España
HCV y trasplante hepático: formas de tratamiento
Dr. Francisco Bosques Padilla

Profesor Asociado C, Facultad de Medicina y Hospital Universitario J.E. González,
Universidad Autónoma de Nuevo León. Monterrey, N.L., México
Tratamiento del paciente con cirrosis hepática por virus C
Dr. Norberto Chávez Tapia

Departamentos de Investigación Biomédica y Gastroenterología, Unidad de Hígado,
Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F.
Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C
Dra. Ana M. Contreras

Investigadora Clínica, Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica,
Hospital de Especialidades,
Centro Médico Nacional de Occidente,
Instituto Mexicano del Seguro Social.
Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica
Dr. Diego García Compeán

Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario.
Monterrey, N.L., México
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C
v
vi Colaboradores
Dr. Luis Guevara González

Subespecialista en Gastroenterología y Hepatología.
Director Académico, Fundación Clínica Médica Sur.
México, D.F.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C
Dr. Víctor Javier Hernández-López

Médico Internista, Endocrinólogo.
Investigador Asociado, Centro de Investigación Farmacológica y Biotecnológica,
Fundación Clínica Médica Sur.
México, D.F.
Dr. Jesús Alberto Juárez Navarro

Departamento de Gastroenterología, Hospital de Especialidades del Centro Médico
Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
México, D.F.
Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados
con HIV-HCV/HBV
Dr. Mauricio Lisker Melman

Profesor Asociado de Medicina Director,
Programa de Hepatología, Washington
University School of Medicine St. Louis,
MO, Estados Unidos
Tratamiento médico de la hepatitis C crónica
Dr. Rene Male Velázquez

Jefe del Servicio de Gastroenterología,
Hospital del Carmen.
Director del Centro de Enfermedades Digestivas y Hepáticas S.C.
Historia natural de la hepatitis C
Dr. Jorge Méndez Navarro

Médico Residente de Gastroenterología, Hospital de Especialidades,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
México, D.F.
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por
virus de la hepatitis C
Dr. Nahum Méndez Sánchez

Director del Departamento de Investigación Biomédica,
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C; Inmunopatogénesis
del virus de la hepatitis C; Manifestaciones extrahepáticas del HCV;
El hepatocarcinoma: relación con la infección por el virus de la hepatitis C
y métodos de detección
Colaboradores vii
Dr. Eduardo Mendoza

Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario.
Monterrey, N.L., México
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C
Dra. Rosalba Moreno

Dr. Antonio Palau

Dr. Raúl Pichardo-Bahena

Departamentos de Anatomía Patológica e Investigación Biomédica,
El hepatocarcinoma: relación con la infección por el virus de la hepatitis
C y métodos de detección
Dr. Jorge Luis Poo

Posdoctorado en Farmacología.
Director Médico del Centro de Investigación Farmacológica y Biotecnológica,
Fundación Clínica Médica Sur.
México, D.F.
Dr. Thierry Poynard

Servicio de Hepato-Gastroenterología, Grupo Hospitalario Pitié-Salpétriére 47-83.
París, Francia
Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática en pacientes con
hepatitis C crónica
Dr. Juan Francisco Sánchez-Ávila

Médico Internista Gastroenterólogo. Maestría en Trasplante Hepático.
Jefe de la Unidad de Investigación Clínica, Centro de Investigación Farmacológica
y Biotecnológica, Fundación Clínica Médica Sur.
México, D.F.
Dra. Silvia Sookoian

Departamento de Medicina Interna, Hepatología,
Hospital Cosme Argerich.
Buenos Aires, Argentina
Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C;
Manifestaciones extrahepáticas del HCV
viii Colaboradores
Dr. Luis Enrique Soto-Ramírez

Investigador Titular
Jefe del Laboratorio de Virología Molecular,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
México, D.F.
Biología del virus de la hepatitis C
Dra. Mercedes de Torres

Servicio de Hepato-Gastroenterología, Grupo Hospitalario Pitié-Salpétriére 47-83.
París, Francia
Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática en pacientes con
hepatitis C crónica
Dr. Rafael Trejo Estrada

Servicio de" Gastroenterología, Hospital de Especialidades,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
México, D.F.
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C
Dr. Misael Uribe Esquivel

Clínica de Gastroenterología, Fundación Clínica Médica Sur.
Coordinador General de los Institutos Nacionales de Salud, Secretaría de Salud.
México, D.F.
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C; Inmunopatogénesis
del virus de la hepatitis C;
Dr. Alan Zajarias

Residente de Medicina Interna,
Barnes-Jewish Hospital.
St. Louis, MO, Estados Unidos
Tratamiento médico de la hepatitis C crónica
Contenido
Prólogo ......................................................................................... xi
Prefacio ............................................................................................. xiii
Dedicatorias ................................................................................... xv
1. Epidemiología e impacto social del virus
de la hepatitis C.......................................................................... 1
Nahum Méndez-Sánchez, Juan Francisco Sánchez Ávila,
Víctor Javier Hernández-López, Jorge Luis Poo,
Luis Guevara González y Misael Uribe
2. Biología del virus de la hepatitis C................................................ 19
Luis Enrique Soto-Ramírez
3. Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C ........................... 31
Nahum Méndez-Sánchez, Norberto Chávez-Tapia
y Misael Uribe
4. Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática
en pacientes con hepatitis C crónica ............................................ 39
Mercedes de Torres y Thierry Poynard
5. Gradación y estadificación histológica
de la hepatitis crónica .................................................................. 53
Jesús Aguirre García
6. Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus
de la hepatitis C............................................................................. 61
Silvia Sookoian
7. Historia natural de la hepatitis C.................................................. 77
Rene Male Velázquez y Cipatli Ayuzo del Valle
8. Manifestaciones extrahepáticas del HCV ..................................... 85
Silvia Sookoian y Nahum Méndez-Sánchez
9. El hepatocarcinoma: relación con la infección por el virus
de la hepatitis C y métodos de detección ..................................... 95
Raúl Pichardo-Bahena y Nahum Méndez-Sánchez
ix
x Contenido
10. Tratamiento médico de la hepatitis C crónica ................................ 107

Mauricio Lisker Melman y Alan Zajarias
11. Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C ................................ 117
Diego García Compeán y Eduardo Mendoza
12. Tratamiento del paciente con cirrosis hepática por virus C ............ 127
Francisco Bosques Padilla
13. HCV y trasplante hepático: formas de tratamiento ..................... 135
Rosalba Moreno, Antonio Palau y Marina Berenguer
14. Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica .... 145
Ana M. Contreras
15. Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes
coinfectados con HIV-HCV/HBV ...................................................... 157
Alberto Juárez
16. Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica
por virus de la hepatitis C ................................................................ 167
Rafael Trejo Estrada y Jorge Méndez Navarro
Índice alfabético ............................................................................. 177

Prólogo
En los últimos años, la hepatología ha experimentado un gran progreso debido a los

nuevos avances científicos y tecnológicos incorporados a la práctica clínica. La biología
y la genética molecular, la virología, la farmacología y las nuevas técnicas de imagen
han permitido un mejor conocimiento, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades
hepáticas. Las hepatitis virales se han convertido en enfermedades prevalen-tes,
especialmente la hepatitis C.
Huelga destacar la importancia de la hepatitis C como problema de salud pública de
primera magnitud. Baste decir que es en la actualidad la primera causa de cirrosis
hepática y de trasplante en Occidente. Entre 1 y 3% de la población general están
infectados por el virus, la mayoría de ellos asintomático pero con progresión a enfer-
medad crónica. Las proyecciones de futuro, realizadas en distintos países, mostrarán
un incremento sensible en la morbilidad y mortalidad por cirrosis hepática y hepato-
carcinoma si no se adoptan políticas activas de identificación y tratamiento.
Este libro dirigido y realizado por prestigiosos hepatólogos de habla hispana revisa
y actualiza diversos aspectos de la hepatitis C. De forma sistemática se exponen la
epidemiología, la patogenia, el diagnóstico, la historia natural y el tratamiento de la
hepatitis crónica C, así como las manifestaciones extrahepáticas y el hepatocarcinoma.
Aspectos todos ellos de gran interés clínico.
Nos llena de satisfacción constatar que la mayoría de los autores pertenecen a
instituciones mexicanas y españolas, hecho que pone de manifiesto el elevado nivel
científico y médico de ambos países. De forma clara y sintética, los autores exponen
cómo deben manejarse y tratar a los pacientes hepáticos.
Finalmente me gustaría destacar el enorme esfuerzo e ilusión que han puesto los
doctores Nahum Méndez-Sánchez y Misael Uribe, directores de esta obra. Sin su
dedicación no hubiera podido conseguir reunir a un grupo de hepatólogos de renombre,
que de forma desinteresada, han contribuido a la realización de este libro. Sólo me
queda desear que la difusión de esta obra sea tan amplia como el prestigio de sus
colaboradores, y contribuya a estimular y a fomentar el conocimiento de la hepatología.
Rafael Esteban y María Butí

Barcelona, febrero de 2003
xi
Prefacio
La importancia de la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) se debe en gran

parte al incremento de su prevalencia alrededor del mundo. En términos generales se
sabe que ésta varía ampliamente, oscilando de 0.15% en Escandinavia a 38% en el
Norte de Egipto. Mientras que en Estados Unidos la prevalencia global se reporta en
1.8%, en México se estima en 1.5%, es decir, alrededor de 1.5 millón de personas se
encuentra infectado con el HCV. Asimismo, se estima que aproximadamente 170
millones de individuos en el mundo son portadores de este virus.
El objetivo del presente libro es dar a conocer los conocimientos más recientes
acerca de la biología del virus, su epidemiología, patogénesis, historia natural, los
métodos de laboratorio para su detección y estudio así como su relación con el desa-
rrollo de fibrosis y hepatocarcinoma. Desde luego, también se incluyeron las manifes-
taciones extrahepáticas, las cuales son de capital importancia para los clínicos, y el
tratamiento de los enfermos con hepatitis crónica, cirrosis hepática y de los pacientes
postrasplantados. Finalmente, se incluyeron dos capítulos sobre el tratamiento de gru-
pos especiales, como son aquellos con enfermedad renal y coinfectados con los virus
de la hepatitis B y de la inmunodeficiencia humana.
Uno de los retos más importantes en el estudio de la hepatitis C es el desa-
rrollo de una vacuna efectiva para la prevención de esta infección que sea accesible y de
bajo costo. Desde luego que ésta no es una tarea fácil debido a las mutaciones
frecuentes y rápidas que presenta el HCV. Asimismo, es importante el desarrollo de
nuevos medicamentos menos tóxicos y más eficaces.
Finalmente, queremos hacer patente nuestro agradecimiento al grupo de co-
legas y amigos de Estados Unidos, Francia, España, Argentina y México por su gran
esfuerzo para que la edición del presente libro fuera posible. Realmente nos sentimos
muy honrados con su participación y estamos seguros que ésta recibirá el reconoci-
miento del público lector que, como siempre, representa un estímulo muy importante
para mantenernos motivados en las actividades de enseñanza e investigación.
Los autores
xiii
Dedicatorias
Los editores dedican la edición del presente libro a los doctores:

Ruy Pérez Tamayo, Luis Benítez Bribiesca y Jesús Aguirre García,
incansables médicos, profesores e investigadores mexicanos
dedicados al conocimiento profundo de la patología del hígado.
Con gratitud a la Fundación Clínica Médica Sur.
xv
Láminas en color
L-3
L-4
Fig. 9-1. Cirrosis hepática, tinción de Masson (530X). Se observan bandas de colágena con
formación de micronódulos regenerativos.
L-5
Fig. 9-4. Biopsia por aspiración con aguja delgada. Se identifican los componentes clásica-
mente observados en el hepatocarcinoma, como son los hepatocitos neoplásicos, células en-
doteliales y pigmento biliar. (HyE, 2 650X.)
L-6
Fig. 9-5. Biopsia por tru-cut. Hepatocarcinoma con patrón trabecular (flecha negra), presencia
de células endoteliales (flecha blanca) y bilis (cabeza de flecha).
L-7
1
Epidemiología
e impacto social del virus
de la hepatitis C
Nahum Méndez-Sánchez, Juan Francisco Sánchez-Ávila,
Víctor Javier Hernández-López, Jorge Luis Poo,
Luis Guevara González y Misael Uribe
Contenido
Contenido
INTRODUCCIÓN Inyecciones inseguras y otros procedimientos
Prevalencia global invasivos
Hepatitis C en México Exposición ocupacional
VÍAS DE TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN Transmisión sexual en grupos de alto riesgo
POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Transmisión perinatal
Receptores de sangre y productos sanguíneos IMPACTO DE LA HEPATITIS C
Uso de drogas endovenosas
INTRODUCCIÓN
El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus de RNA relacionado con las familias de los
flavivirus y los pestivirus que se identificó como el principal agente causal de la
hepatitis no-A, no-B postransfusional en Estados Unidos en 1989. 1 En la actualidad
la infección por el virus de la hepatitis C constituye una de las principales causas de
hepatopatía crónica en el mundo2 y la primera indicación de trasplante hepático en la
mayor parte de los centros en los que se efectúa esta intervención.2
Prevalencia global
La estimación de la prevalencia de la mayor parte de las enfermedades infecciosas se
basa en las estrategias de vigilancia epidemiológica para esa enfermedad en particular.
La hepatitis por el HCV posee algunos aspectos que dificultan la determinación de la
prevalencia real de la infección; éstos incluyen: 1) la mayoría de los sujetos infectados
tanto en etapa aguda como crónica no presenta sintomatología alguna a menos que se
encuentre en etapas avanzadas de la enfermedad, 2) el diagnóstico de la infección
1
2 Conceptos actuales en hepatitis C
(entonces conocida como hepatitis no-A, no-B) se realizaba por "exclusión" de otras
causas de enfermedad hepática y 3) las pruebas serológicas de detección que se emplean
para el escrutinio del HCV no permiten distinguir entre infección aguda, crónica o
resuelta.3,4
Además, el modelo epidemiológico con mayor validez es el estudio de encuesta a
la población abierta, cuya información no está disponible en la mayor parte de los
países. La principal fuente de información la constituyen los estudios clínicos de se-
roprevalencia en grupos seleccionados, sobre todo en donadores de sangre, y en muchos
de ellos la prevalencia se informa de acuerdo con inmunoensayos enzimáticos reactivos
en repetidas ocasiones sin pruebas confirmatorias y mucho menos con técnicas de
biología molecular que permitirían conocer la proporción de sujetos con infección
"activa".
Entre los escasos estudios en la población abierta se encuentran la III Encuesta
Nacional de Salud de Estados Unidos (NHANES-III),5 el Estudio Dionisos efectuado en
el norte de Italia6 y el realizado por Dubois y colaboradores en cuatro regiones de
Francia.7 Uno de los principales datos que se observa al comparar los resultados obtenidos
en la población abierta con los de donadores voluntarios de sangre es el incremento
franco de la prevalencia. Así, en la encuesta NHANES-III se obtuvo una prevalencia
de anticuerpos anti-HCV de 1.8% en comparación con 0.3% en los donadores de
sangre; una situación similar se encuentra en las otras dos publicaciones, en las que la
seroprevalencia (2.6 y 1.15% respectivamente) es superior a la informada en los
estudios de donadores.6,7 A pesar de sus limitaciones, estos reportes de la población
abierta ofrecen un panorama que podría acercarse más a la verdadera prevalencia de la
infección. El cuadro 1-1 presenta un resumen de los estudios efectuados en población
abierta.
Con base en la información disponible y aunque no se cuenta con datos represen-
tativos de la prevalencia en muchos países, la Organización Mundial de la Salud estima
que alrededor de 3% de la población mundial está infectado por el HCV, lo que equivale
a cerca de 170 millones de personas.8 La prevalencia de la mayor parte de los países de
Europa, América y el Sureste asiático es menor de 2.5%, en tanto que la de las regiones
del Pacífico Oeste va de 2.5 a 4.9%. La prevalencia de los países del Oriente Medio
oscila entre 1 y 12%8,9 (cuadros 1-2 y 1-3). Con estos datos pudo establecerse un mapa
mundial que divide los países en prevalencia menor de 1%, de 1 a 2.49%, de 2.5 a 4.9%,
de 5 a 10%, mayor de 10% y sin datos, como se muestra en la figura l-l.8.10 La
prevalencia más baja que se informa es la del Reino Unido y la de Escandinavia, con
porcentajes de 0.01 a 0.1%;11,12,13,14 en contraparte, la más alta se reporta en Egipto, con
valores de 17 a 26%.15,16
Es evidente que existen variaciones geográficas importantes y no sólo eso, sino
que también pueden establecerse variaciones temporales tanto en la incidencia como
en la prevalencia de la infección viral C con base en los estudios efectuados en la
población abierta.17 Hasta el momento se identifican tres patrones epidemiológicos
(cuadro 1-4). El primero muestra que la prevalencia por edad es baja en los menores de
20 años, se incrementa en forma importante en los siguientes decenios, alcanza su pico
mayor de los 30 a los 49 años y disminuye en los mayores de 50 años. Este patrón
corresponde a lo observado en Estados Unidos5 y Australia.18
En el segundo patrón la prevalencia es baja en los grupos de menor edad y en
adultos jóvenes, con un aumento importante en los adultos mayores, donde se agrupa
la mayoría de los sujetos infectados. Este patrón se observa en Italia19 y Japón.20,21
Epidemiología e impacto social del virus de la hepatitis C 3
Cuadro 1-1. Prevalencia de la infección por HCV en estudios de población abierta

Prevalencia Prevalencia
Autor, año Muestra Población anti-HCV RNA-HCV Comentarios
Alter, 21 241 89 localidades. 1.8% 1.3% No incluye a su-
1999 selección alea- jetos en institu-
toria, población ciones, sobre-
civil muestreado de
edades meno-
res de 5 años y
mayores de 60
años, negros y
méxico-ameri-
canos
Bellentani, 6 917 Residentes de dos 2.6% 2.3% Participación de
1999 poblaciones del 69% de los su-
norte de Italia jetos elegibles.
Excluye a me-
nores de 12 y
mayores de 65
años
Dubois, 6 283 Voluntarios que 1.15% 0.93% Sólo sujetos del
1997 acudieron a re- sistema de se-
visión médica guridad social.
de rutina, de Excluye a me-
cuatro regiones nores de 20 y
de Francia mayores de 59
años de edad
El tercer patrón se caracteriza por un incremento sostenido conforme la edad au-

menta, con una alta prevalencia en todos los grupos de edad. Éste es el patrón corres-
pondiente a los datos obtenidos en Egipto.22,23
Con base en el comportamiento puede estimarse el tiempo en que es probable que
los sujetos se infectarán.4,17,24 Así, en los países con el patrón tipo 1 la infección tal vez
ocurrió en el pasado reciente: 10 a 30 años antes. En países como Japón e Italia, con
patrón tipo 2, es posible que el contagio ocurriera en los 30 a 50 años previos. El patrón
3 puede indicar que existió un riesgo alto en el pasado, pero que la población continúa
en riesgo de infectarse con el HCV.17 El cuadro 1-4 resume las características de estos
patrones.
La infección crónica por el HCV evoluciona con lentitud hasta alcanzar el estado de
hepatopatía terminal. La incidencia previa es una de las bases para calcular el impacto
de la enfermedad en el futuro. Por ello es probable que la presentación de las
complicaciones de la hepatopatía crónica viral C esté aún por aparecer en países en los
que los sujetos adquirieron el HCV poco tiempo atrás, en tanto que en países como
Japón —donde se asume que la infección se adquirió en un pasado remoto— en estos
momentos tal vez se observa el pico de las complicaciones. En poblaciones con un
patrón similar al de Egipto ahora se identifica la aparición de las complicaciones de
quienes se infectaron hace mucho años, pero también es muy importante considerar
que aún está por llegar la presentación clínica de las consecuencias de las infecciones
actuales y las que ocurrirán dentro de varios decenios.4,17,24
Cuadro 1-2. Prevalencia estimada de la infección por HCV por país

País %HCV País % HCV País % HCV
Alemania 0.1 Guadalupe 0.8 Paraguay 0.3

Angola 1.0 Guatemala 0.7 Perú 1.6
Arabia Saudita 1.8 Guinea 10.7 Polonia 1.4
Argelia 0.2 Guyana 1.5 Portugal 0.5
Argentina 0.6 Francesa Puerto Rico 1.9
Australia 0.3 Haití 2.0 Qatar 2.8
Austria 0.2 Holanda 0.1 Reino Unido 0.02
Bangladesh 2.4 Honduras 0.1 Rep. Central 4.5
Bélgica 0.9 Hong Kong 0.5 Africana
Belice 0.1 Hungría 0.9 Rep. Checa 0.2
Benín 1.5 India 1.8 Rep. Corea 1.7
Bhutan 1.3 Indonesia 2.1 Rep. Dem. del 6.4
Bielorrusia 1.4 Iraq 0.5 Congo
Bolivia 11.2 Irlanda 0.5 Rep. Dominicana 2.4
Botswana 0 Isla Mauricio 2.1 Rep. Moldova 4.9
Brasil 2.6 Islandia 0.1 Ruanda 17.0
Bulgaria 1.1 Islas Reunión 8.0 Rumania 4.5
Burundi 11.1 Islas Salomón 0.9 Rusia 2.0
Camboya 4.0 Israel 0.4 Senegal 2.9
Camerún 12.5 Italia 0.5 Seychelles 0.8
Canadá 0.1 Jamaica 0.3 Sierra Leona 2.0
Chad 4.8 Japón 2.3 Singapur 0.5
Chile 0.9 Jordania 2.1 Somalia 0.9
China 3.0 Kenia 0.9 Suazilandia 1.5
Chipre 0.1 Kiribati 4.8 Sudáfrica 1.7
Colombia 1.0 Kuwait 3.3 Sudán 3.2
Costa Rica 0.3 Libia 7.9 Suecia 0.003
Croacia 1.4 Luxemburgo 0.5 Suiza 0.2
Cuba 0.8 Madagascar 3.3 Surinam 5.5
Dinamarca 0.2 Malasia 3.0 Tailandia 5.6
Ecuador 0.7 Marruecos 1.1 Taiwán 1.6
Egipto 18.1 Mauritania 1.1 Tanzania 0.7
El Salvador 0.2 México 0.7 Togo 3.3
Emiratos Árabes 0.8 Micronesia 1.5 Trinidad y Tobago 4.9
Unidos Mongolia 10.7 Túnez 0.7
Eslovaquia 0.4 Mozambique 2.1 Turquía 1.5
España 0.7 Nepal 0.6 Ucrania 1.2
Estados unidos 1.8 Nueva Zelanda 0.3 Uganda 1.2
Etiopía 0.8 Nicaragua 0.6 Uruguay 0.5
Filipinas 3.6 Níger 2.5 Vanuatu 0.9
Finlandia 0.02 Nigeria 1.4 Venezuela 0.9
Francia 1.1 Noruega 0.1 Vietnam 6.1
Gabón 6.5 Omán 0.9 Yemen 2.6
Gaza 2.2 Pakistán 2.4 Zambia 0.0
Ghana 2.8 Panamá 0.1 Zimbabwe 7.0
Granada 1.1 Papua-Nueva 0.6
Grecia 1.5 Guinea
Con base en los datos publicados por país/área hasta junio de 1999. W orld Health Orga-
nization. Weekly Epidemiological Report. 1999;74:421-428.
Cuadro 1-3. Prevalencia estimada y número de sujetos infectados

por regiones del mundo
Regiones Población Población Número de
(de acuerdo total Prevalencia infectada países sin datos
con la OMS) (millones) HCV (%) (millones) disponibles
África 602 5.3 31.9 12
América 785 1.7 13.1 7
Mediterráneo Este 466 4.6 21.3 5
Europa 858 1.03 8.9 19
Sudeste asiático 1 500 2.15 32.3 3
Pacífico del Oeste 1600 3.9 62.2 11
Total 5 811 3.1 169.7 57
Con base en los datos publicados por país/área hasta junio de 1999. World Health Organiza-
tion. W eekly Epidemiological Report. 1999;74:421-428.
Un aspecto que siempre debe tomarse en cuenta, desde el punto de vista epide-
miológico, es el cambio de patrones y vías de infección, que se modifican en diferentes
poblaciones; ello conlleva a que los patrones descritos y la posibilidad de impacto de la
enfermedad a largo plazo constituyan un estado dinámico.
Uno de los países con mejor control epidemiológico es Estados Unidos. En este
país se estimó la incidencia a través del tiempo mediante modelos catalíticos basados
en los datos de incidencia de su sistema centinela y de la prevalencia específica por
edad de la encuesta NHANES-III. La incidencia anual antes de 1965 se calculó en
18/1 millón habitantes, presentó un incremento importante en el decenio de 1980 con
130/1 millón habitantes y una disminución de la incidencia anual de cerca de 80%
desde 1989 con un cálculo de 4 000 infecciones agudas y quizá 25 000 infecciones
nuevas en 2001.24-26 Estos datos se ilustran en el cuadro 1-5 y la figura 1-2.
Hepatitis C en México
La prevalencia de la infección por HCV en México se desconoce y los únicos estudios
que intentan determinarla muestran datos en poblaciones seleccionadas. Uno de los
más recientes, publicado por Méndez-Sánchez y colaboradores, informa una prevalencia
de 0.47% en donadores de sangre de la Ciudad de México.27 La bibliografía nacional e
internacional consigna varios informes de prevalencia en México que van desde 0.47
hasta 2%, la mayor parte de ellos realizada en donadores de sangre y sólo uno en
pacientes obstétricas.2733 Otros estudios publican prevalencias mayores en población de
riesgo para la infección por HCV, como los individuos con insuficiencia renal crónica
terminal.34 En casi todos estos informes la prevalencia se basa en la determinación de
anticuerpos anti-HCV y no se distingue entre infección pasada y actual. El cuadro 1-6
resume algunos de los estudios de prevalencia efectuados en México. La
Organización Mundial de la Salud propone como cálculo una prevalencia de 0.7%, lo
que significa que alrededor de 700 000 personas están infectadas por el HCV en este
país.9 Las muestras obtenidas en la Encuesta Nacional de Nutrición y Salud de 1999 se
encuentran en análisis y sus resultados permitirán un mayor acercamiento a la pre-
valencia real de la hepatitis C en México.
Cuadro 1-4. Patrones de transmisión de la infección por HCV

Prevalencia de infección por HCV
Característica Baja Moderada Alta

País representativo Periodo Estados Unidos 10 a Japón 0 a 50 años Egipto
de alto riesgo de infección 30 años antes antes Pasado remoto/
Edad de mayor prevalencia Adultos jóvenes Adultos mayores actualidad
Todos
Adaptado del cuadro 1. Global differences ín hepatitis C virus transmisión patterns. Alter MJ,
Hutin YJF, Armnstrong GL. Epidemiology of hepatitis C. En: Liang TJ, Hoffnagle JH. Hepatitis C.
Biomedical Research Reports. San Diego California: Academic Press 2000:169-183.
VÍAS DE TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE

LA HEPATITIS C
Se considera que la infección por el HCV puede cursar con hepatitis aguda en 20% de
los casos y con infección crónica en 50 a 85% de los sujetos; cerca de 20% de estos
últimos desarrollará cirrosis hepática a lo largo del tiempo y algunos,
hepatocarci-noma.35"37
Los factores de riesgo que se citan con más frecuencia en todo el mundo son
hemotransfusión de sangre infectada de donadores sin escrutinio previo y empleo
Cuadro 1-5. Casos estimados de hepatitis C con base en los datos

obtenidos del programa centinela de los CDC y la encuesta NHANES-III
Casos estimados Infecciones
Año de infección aguda nuevas estimadas
1982 29 500 180 000
1983 30 800 188 000
1984 36 000 219 000
1985 42 700 261 000
1986 43 000 262 000
1987 35 400 216 000
1988 39 400 240 000
1989 47 800 291 000
1990 29 400 179 000
1991 18 400 112 000
1992 12 000 73 000
1993 9 400 57 000
1994 8 900 54 000
1995 5 900 36 000
1996 5 900 36 000
1997 6 300 38 000
1998 6 800 41 000
1999 6 400 39 000
2000 5 700 35 000
2001 4 000 25 000
Fig. 1-2. Hepatitis C en Estados Unidos. Número de casos nuevos estimado con base en los
datos obtenidos del programa centinela de los CDC y la encuesta NHANES-III. Basado en
los datos de los Centers for Disease Control and Prevention, División of Viral Hepatitis. Revisión
August 2002. http//www.wonder.cdc.goc. Acceso: enero de 2003.
de drogas parenterales.17 Sin embargo, la exposición a sangre infectada por medio de

prácticas de medicina tradicional o procedimientos médicos invasivos tiene importancia
epidemiológica en algunas áreas del mundo.2'17 A pesar de un interrogatorio minucioso,
en 10 a 50% de los casos no es posible identificar algún factor de riesgo o vía
reconocida.38 En consecuencia, se proponen otras vías potenciales de adquisición del
HCV que incluyen hemodiálisis, contacto sexual, tatuajes, perforaciones corporales,
transmisión materno-fetal e inhalación de cocaína.
Receptores de sangre y productos sanguíneos

La transfusión de sangre o productos derivados de plasma provenientes de donadores
infectados por HCV es una vía muy eficiente de transmisión.39 Desde 1981 algunos
estudios mostraron que la transfusión de sangre de donadores con niveles de ALT
anormales era un factor de riesgo para hepatitis no-A, no-B.40 Después se agregó al
escrutinio de los donadores la realización de anti-HBc, con lo que se considera que el
riesgo de adquirir hepatitis no-A, no-B disminuyó 20 a 30%.' La introducción de las
técnicas serológicas por inmunoensayo enzimático al escrutinio de la sangre en los
países desarrollados a partir de 1990 disminuyó la incidencia de HCV postransfusional a
menos de 1% en esas áreas. La implementación de técnicas multiantígeno más sensibles
permite reducir el riesgo de infección por HCV relacionado con transfusión a cerca de
0.01 a 0.9%.4142
Cuadro 1-6. Epidemiología de la hepatitis C en México
Autor, año de publicación Tamaño de Prevalencia

Población de estudio la muestra anti-HCV(+)
Guerrero-Romero y col., Donadores de sangre, Durango, 5915 1.47%

1996 México Donadores de sangre, 78 566 0.47%
Ayala GJ y col, 1997 Monterrey,
México Donadores de sangre, Cd.
2 564 0.74%
Hernández-Pérez y col., de México
1994
Pacientes obstétricos, Guadalajara, 244 2%
Gamboa R y col, 1994
México Donadores de sangre, Cd.
330 1.2%
Merino Conde E y col, de México
1994
Donadores de sangre, Cd. de México 9 099 0.47%
Méndez-Sánchez N y col.,
1999
41 957 0.84%
Ladrón de Guevara y col., Donadores de sangre, Cd. de México
2002
Residentes médicos y estudiantes de 81 1.2%
Villasís-Keever A y col.,
2001 medicina, Cd. de México
Donadores de sangre, Morelia, 7 256 0.30%
Pita Ramírez L y col., 1997
Michoacán, México
Insuficientes renales, Cd. de México 235 10.2%
González-Michaca L y
col., 2000
La posibilidad de estar infectado en la actualidad se correlaciona con el número y la

cantidad de productos sanguíneos que se transfundieron en el pasado, sobre todo antes
de 1992.43 La incidencia en niños que recibieron transfusión por talasemia es de 55 a
83%.43-44 La incidencia de HCV en hemofílicos va de 46 a 90%39-45 y al parecer se
correlaciona con la cantidad de unidades de precipitado administradas: es mayor en los
que recibieron > 100 000 U por año, 76 contra 46%.46 Sin embargo, este riesgo casi se
eliminó en los países en los que se aplican técnicas eficaces para la inactivación viral de
los concentrados de los factores de la coagulación.
Uso de drogas endovenosas

En la mayor parte de los países desarrollados los usuarios de drogas endovenosas
constituyen el grupo con prevalencia más alta de HCV, que varía de 31 a 98% en di-
ferentes partes del mundo. La posibilidad de estar infectado se incrementa de manera
proporcional con los años de uso de drogas y cerca de 90% está infectado después de
cinco años de inyectarse.47-50 La rápida adquisición de la infección se atribuye a compartir
agujas y a la prevalencia alta de infección crónica en el grupo. Los factores que se
relacionan con usar drogas endovenosas y ser positivo a HCV comprenden: uso
frecuente, compartir la parafernalia para drogarse, la inyección de cocaína e iniciarse
en el consumo de drogas con un usuario de largo tiempo,17,50 además de pertenecer al
género masculino, tener mayor edad y comportamiento sexual de riesgo, y haber estado
en prisión.117 El uso de cocaína intranasal como vía de transmisión aún es contro-versial.
Inyecciones inseguras y otros procedimientos invasivos

El empleo adecuado del equipo médico con técnicas apropiadas de desinfección y
esterilización reduce la transmisión de múltiples patógenos, incluso el HCV, en la
mayor parte de los países. En la actualidad la transmisión del HCV por procedimiento
médico se informa en raras ocasiones51,52 y suele deberse al uso inapropiado de equipo
para flebotomía, viales multidosis y equipo contaminado que se reutiliza sin desinfección
efectiva.53
El sitio de mayor riesgo de infección nosocomial del HCV lo constituyen las
unidades de hemodiálisis, donde la prevalencia promedio es de 20%.39 Los índices más
bajos se publican en el Reino Unido y Sudáfrica (1 a 5%), y los mas altos en Europa del
Este (10 a 91%). La incidencia en sujetos anti-HCV negativos sin otros factores de
riesgo distinto a requerir hemodiálisis se calcula en 2 a 2.6% por año.17,54-56 La posibilidad
de ser anti-HCV positivo se incrementa con el tiempo en que se ha estado en
hemodiálisis.17,57 Los múltiples factores que participan en la transmisión comprenden: el
uso de la misma máquina de hemodiálisis, la reutilización del equipo y la ad-
ministración de medicamentos en viales multidosis.
Otros grupos de individuos con alta prevalencia los constituyen: los pacientes con
cáncer con supervivencia larga (20%), los receptores de trasplante de médula ósea
(29%), los insuficientes renales en diálisis (10 a 20%) y quienes se sometieron a tras-
plante renal.1,17,34,39
La función de las inyecciones "inseguras" en la transmisión de agentes patógenos
por la sangre se reconoce cada vez con más frecuencia y se documenta en múltiples
países. En Egipto la transmisión de HCV de 1960 a 1987 se relaciona con el empleo de
jeringas de cristal reutilizadas sin esterilización durante las campañas masivas de
tratamiento de la esquistosomiasis.58 En otros países como Japón, en el que se estima que
el periodo de mayor riesgo de infección ocurrió en el pasado remoto, tal vez las
prácticas de medicina tradicional como la acupuntura u otros remedios tradicionales
aplicados por miembros de la familia con instrumentos no esterilizados podrían parti-
cipar en la transmisión de la hepatitis C. Asimismo el uso de jeringas de cristal com-
partidas por miembros de la familia o vecinos para administrar los medicamentos en
casa por personas no relacionadas con la profesión médica podría tener implicaciones
en la transmisión del HCV tanto en países desarrollados, en los que esta práctica era
común hace muchos años, como en los países en desarrollo, en los que no siempre se
cuenta con jeringas desechables.17
Las investigaciones encaminadas a estudiar si los tatuajes, las perforaciones cor-
porales (body piercing) o la práctica de la acupuntura constituyen factores de riesgo
no son contundentes; los informes resultan contradictorios, con una prevalencia no
mayor de la de la población general en quienes no utilizan drogas endovenosas, de tal
forma de que no parecen ser prácticas que conlleven riesgo si se efectúan de manera
apropiada.59
Exposición ocupacional
A pesar de que los profesionales de la salud están expuestos a infectarse por el HCV y
otros patógenos que se transmiten por sangre, al parecer la prevalencia anti-HCV no es
mayor que la de la población general. El principal factor que se relaciona con el
contagio es sufrir una herida con jeringa. La seroconversión promedio después de una
punción accidental con jeringa o material cortante es de 1.8% (intervalo, 0 a 7%).60,61
Los factores de riesgo incluyen el tipo de jeringa (hueca o sólida), la frecuencia de

contacto con productos sanguíneos, el tipo de pacientes y la prevalencia de anti-HCV de
los individuos que el profesional suele tratar.1 Por tanto el personal médico que parece
estar en mayor riesgo lo constituyen quienes tienen una práctica de tipo quirúrgico, así
como el personal de las unidades de hemodiálisis, urgencias y terapia intensiva.
Transmisión sexual en grupos de alto riesgo

Los hallazgos de los estudios apoyan la conclusión de que la transmisión sexual del
HCV ocurre, pero con poca frecuencia y de manera menos eficiente que la de otros
virus como el de la hepatitis B o el de la inmunodeficiencia humana.1,17 Así, de acuerdo
con los datos obtenidos en la NHANES-III en Estados Unidos, 18% de los sujetos anti-
HCV positivos sólo presentó como factores de riesgo tener contacto sexual con un
sujeto infectado con HCV o múltiples parejas sexuales, o ambos, y 17% de las
infecciones agudas detectadas entre 1991 y 1997 se atribuyó a exposición sexual.25,59
Se observa una relación entre la actividad sexual y la infección por el HCV en estudios
de casos y controles de personas con hepatitis aguda, estudios transversales en grupos
de diferentes comportamientos sexuales (heterosexuales y hombres que tienen
relaciones sexuales con hombres que acuden a clínicas de enfermedades de transmisión
sexual, mujeres que reciben remuneración a cambio de actividad sexual) y en un es-
tudio transversal de una muestra representativa de la población.3,17,62,63
El riesgo de transmisión sexual es variable: se calcula en 0 a 0.6% por año en
parejas monógamas estables y en 0.4 a 1.8% por año en sujetos con múltiples parejas
sexuales o en los que están en riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual.64 La
prevalencia en las parejas monógamas estables de pacientes anti-HCV positivos/ HIV
negativos es de 0 a 11% según la serie analizada. Las diferencias observadas podrían
vincularse con otros factores como uso de drogas endovenosas o compartir objetos
cortantes de uso personal. La prevalencia en sujetos con riesgo de infecciones de
transmisión sexual varía de 1.6 a 25.5%, con una media de 4%.64 Al parecer existe una
correlación entre ser anti-HCV positivo y el número de parejas sexuales, no usar
preservativos, las prácticas receptivas anales, las actividades sexuales traumáticas, los
antecedentes de infección de transmisión sexual y la coinfección con HIV.1
Transmisión perinatal
La exposición perinatal se considera poco frecuente y representa una pequeña proporción
de las infecciones por HCV. Aún no se detectan diferencias temporales o geográficas
importantes con respecto a este modo de transmisión. Aunque todavía no se establece el
mecanismo exacto del contagio madre-hijo, los estudios indican que éste sólo ocurre
cuando la madre es RNA positiva al momento del nacimiento.65,66 La prevalencia de
anti-HCV en mujeres embarazadas promedia 0.1 a 2.4% y la proporción de mujeres
RNA-HCV positivas es de 60 a 70%.65 El riesgo promedio de infección se aproxima a
6% (intervalo, 0 a 42%) para madres anti-HCV positivas/HIV negativas y a 17%
(intervalo, 8.8 a 44%) para los nacidos de madres coinfectadas con HCV/HIV.17 Parece
haber mayor riesgo si la madre presenta una carga viral alta (mayor de 1 X 106
copias/ml).67 Aún no se determina de manera contundente una diferencia entre el na-
cimiento por vía vaginal o por cesárea, con un promedio de incidencia de 10% de los
nacidos por parto vaginal y de 8.4% por operación cesárea. Tampoco se cuenta con
evidencias de que la alimentación al seno materno constituya un riesgo de transmisión

siempre y cuando el pezón materno no presente lesiones y la enfermedad hepática no
esté exacerbada.65 Hasta el momento no se dispone de un método eficaz para prevenir
la transmisión madre-hijo y la administración de tratamiento contra el HCV para evitar
la infección no es posible a causa de la toxicidad de los medicamentos de primera línea
actuales.
IMPACTO DE LA HEPATITIS C
El impacto de una enfermedad debe medirse con base en sus efectos sobre múltiples
aspectos como: 1) longevidad, calculada con respecto a la mortalidad y los años de
vida perdidos por muerte prematura, 2) morbilidad, que incluye la disminución del
estado de salud, la calidad de vida y la necesidad de atención médica, y 3) los gastos
directos e indirectos relacionados con la atención médica y la pérdida monetaria por
tiempo laboral perdido por incapacidad o muerte prematura.68,69 Todos estos parámetros
se basan en las estadísticas de prevalencia, incidencia, mortalidad y morbilidad
obtenidos en cada país o región específica. Como se mencionó en párrafos anteriores, la
hepatitis C es una enfermedad de la que no se tienen estadísticas confiables en la mayor
parte de los países.
Con objeto de presentar un ejemplo del impacto potencial de la infección por
virus de la hepatitis C, la siguiente discusión se basa en los datos obtenidos mediante
estudios epidemiológicos y modelos matemáticos en Estados Unidos.
En la encuesta nacional de salud efectuada entre 1988 y 19944 (NHANES-III) se
obtuvo una prevalencia anti-HCV de 1.8% entre las 21 000 personas a las que se les
determinó anticuerpos y 74% de éstos resultó RNA-HCV positivo, es decir, presentó
infección activa.4 Al transpolar estos datos a la población total de Estados Unidos,
cerca de 3.1 a 4.8 millones de personas han estado en contacto con el HCV y alrededor
de 2.7 millones de éstos tienen infección activa (95% IC, 2.4 a 3.0 millones). El pico de
prevalencia se encuentra entre los 30 y 49 años de edad, lo que permite asumir que la
infección se adquirió en el pasado reciente (10 a 30 años antes). La encuesta tiene como
gran limitante que no incluye a grupos con alta prevalencia de la infección como
vagabundos, prisioneros, personas internadas en orfanatos y casas de asistencia, entre
otros. En estos grupos se registran prevalencias tan altas como 40 a 54%.70,71 De manera
que la estimación realizada con base en la población abierta, si bien quizá sea la que más
se acerca a la real, podría subestimar el impacto final de la enfermedad. Algo similar
ocurre con la determinación de la incidencia de la infección, que se basa en los informes
del Sistema Nacional de Vigilancia de Enfermedades Notificables, el cual presenta
limitaciones si se toma en cuenta que la enfermedad es asintomática en un gran
porcentaje de sujetos tanto en su forma aguda como crónica, que muchos de los
individuos de los grupos de alto riesgo no tienen acceso a los sistemas de salud y que
puede existir un subregistro por parte de los trabajadores de la salud.
Aun con estas limitaciones los Centers for Disease Control (CDC) de ese país
diseñaron modelos matemáticos que permiten estimar la incidencia probable de hepatitis
C a través de los años (véanse fig. 1-2 y cuadro 1-5). Mediante el empleo del modelo
catalítico se calcula que la incidencia de hepatitis C disminuirá en forma progresiva
hasta alcanzar 1% en el año 2003.24 Si se considera que en los pacientes con hepatitis
crónica la evolución hacia etapas avanzadas de la enfermedad conlleva el paso de varios
decenios, aunque los casos nuevos disminuyan, el número de pacientes con cirrosis,
hepatopatía terminal y muerte relacionada con la misma aumentará. Los CDC
calculan que ocurrirá un incremento de cuatro veces el número de sujetos con

hepato-patía avanzada entre 1990 y 2015.24
En cuanto a mortalidad, que se basa sobre todo en los certificados de muerte ex-
pedidos, debe tomarse en cuenta que hasta 1999 no se consideraba la hepatitis C como
causa de muerte y ésta se notificaba en el apartado de hepatitis viral no-A, no-B. Si se
asume que la mayor parte de las muertes englobadas en este rubro ocurrió por hepatitis
C, se observa un incremento en los casos de muerte atribuibles a la misma (véase fig.
1-3) desde 0.4/100 000 en el decenio de 1980 hasta 1.8/100 000 en 1999.68,69
El espectro clínico de la hepatitis C varía desde el paciente asintomático hasta
aquel que busca atención médica por hipertensión portal y descompensación hepática
con ascitis, encefalopatía y hemorragia gastrointestinal. La aparición de estas últimas
demanda tratamiento intrahospitalario que puede incluir trasplante hepático. Los pa-
cientes que se refieren para trasplante hepático ya sea por hepatopatía terminal o he-
patocarcinoma constituyen el máximo grado de morbilidad relacionado con infección
viral C. La proporción de sujetos cuya indicación para enlistarse para trasplante hepático
es la enfermedad terminal por infección viral C y el número de receptores de un órgano
por esta misma indicación aumentaron de modo progresivo en el último decenio (figs.
1-4 y 1-5). Por otro lado, el número de hospitalizaciones de pacientes HCV positivos se
incrementó durante los últimos años y constituye 2% del total de las altas hospitalarias
en 1998, con 140 000 altas. El costo total de gastos hospitalarios rebasa
Fig. 1-3. Mortalidad por hepatitis en Estados Unidos. A partir de 1999 se informa la mortalidad
específica por hepatitis C; el resto de los puntos se basa en los reportes de hepatitis viral (no-A,
no-B). Con base en la figura 2 de Kim WR. The Burden of Hepatitis C in the United States.
Hepatology 2002;36:S32.
Fig. 1-4. Número de trasplantes hepáticos realizados en Estados Unidos por año divididos de
acuerdo con la infección por HCV. Con base en los datos de United Network for Organ Sharing
(UNOS). Acceso: enero de 2003
los mil millones de dólares en Estados Unidos.68,69 En un estudio realizado por la

Asociación Americana de Gastroenterologia se calcula que durante 1998 se realizaron
317 000 consultas externas para el tratamiento de la hepatitis C con un costo por ho-
norarios médicos de 24 millones de dólares y de 530 millones de dólares por trata-
miento antiviral contra el HCV.72
Fig. 1-5. Número de pacientes en lista de espera para trasplante hepático en Estados Unidos por
año divididos de acuerdo con la infección por HCV. Con base en los datos de United Network
for Organ Sharing (UNOS). Acceso: enero de 2003.
El comportamiento observado en Estados Unidos es similar al de otros países, con

un incremento de pacientes que reciben atención médica o trasplante hepático por
complicaciones de la enfermedad hepática terminal. Un estudio publicado por Deuffic y
colaboradores estima, mediante un modelo matemático, que la mortalidad por hepa-
tocarcinoma relacionado con infección viral C aumentará 150% entre varones y 200% en
mujeres para el año 2020.73 En otro modelo realizado para la población de Australia, Law
calcula que para el año 2010 se observará un incremento de los casos de cirrosis
hepática de 102% y de hepatocarcinoma de 150%, ambas alteraciones vinculadas con
HCV.74
A pesar de los grandes adelantos que permiten que la incidencia de la infección por
HCV parezca ir en descenso, es evidente que se espera un aumento de la mortalidad, la
morbilidad y la utilización de los recursos de salud como resultado de la ocurrencia de
complicaciones de la hepatopatía crónica viral C en un futuro no muy lejano. Un mejor
conocimiento de la prevalencia, la incidencia, los mecanismos y los patrones de
transmisión permitirá realizar una planeación adecuada y optimar los recursos humanos
y materiales para el tratamiento de estos pacientes.
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2
Biología del virus
de la hepatitis C
Luis Enrique Soto-Ramírez
Contenido
PROPIEDADES DEL VIRUS Y CLASIFICACIÓN Cuasiespecies del virus de la hepatitis C
ORGANIZACIÓN GENÓMICA DEL HCV Genotipos del virus de la hepatitis C
Regiones no codificadoras Tropismo viral
Poliproteína MODELOS EXPERIMENTALES
Proteínas estructurales Sistemas de cultivo celular
Proteínas no estructurales Modelos animales
Replicación CONCLUSIONES
Diversidad genética
La hepatitis C es una enfermedad necroinflamatoria aguda o crónica del hígado que se

debe a la infección por un flavivirus hepatotrópico único. La manifestación clínica
principal es la fibrosis hepática progresiva, que conduce a cirrosis y a un riesgo incre-
mentado de carcinoma hepatocelular. La enfermedad se reconoció a principios del
decenio de 1970, cuando se observó que la mayor parte de los casos de hepatitis por
transfusión no era causada por el virus de la hepatitis A ni por el de la hepatitis B,
por lo que se creó el término hepatitis no-A, no-B.1 Estudios en chimpancés confirma-
ron que este tipo de hepatitis es transmisible y ocasionada por un virus pequeño con
cubierta lipídica.2 En 1989 el trabajo de una compañía privada (Chiron) y de los
Centersfor Disease Control (CDC) en Atlanta, Estados Unidos, identificó un antígeno
viral específico de la hepatitis no-A, no-B y su secuencia genética codificadora, y tal
agente se denominó virus de la hepatitis C (HCV).3 Este hallazgo condujo con rapidez
a la clonación del genoma viral completo6 y a otros descubrimientos importantes que
incluyeron la tendencia de este virus a establecer una infección persistente, su gran
variabilidad genómica y su fuerte vínculo con la hepatitis crónica, la cirrosis y el car-
cinoma hepatocelular.
PROPIEDADES DEL VIRUS Y CLASIFICACIÓN
El HCV es un virus esférico, cubierto, con RNA de cadena positiva, de alrededor de

50 nm de diámetro.4 Su estructura, organización genómica y ciclo de replicación son
19
similares a los de los miembros de la familia Flaviviridae, pero lo suficientemente

distintos para clasificarse dentro de un nuevo género denominado Hepacivirus. Los
géneros relacionados incluyen el género flavivirus (virus de la fiebre amarilla y virus
del dengue) y el pestivirus (virus de la diarrea bovina y virus de la fiebre porcina).
Varios virus GB (incluso el virus de la hepatitis G) también pertenecen a la familia
Flaviviridae y el virus GB/B es el más cercano en términos filogenéticos al HCV.5
Ensayos con gradientes de sucrosa de plasma y sueros infecciosos sugieren que el
HCV puede relacionarse con lipoproteínas de baja densidad (que al principio se con-
sideraron uno de los posibles receptores virales) y con anticuerpos en complejos de
alta densidad. Ambas fracciones de alta y de baja densidad tienen un contenido similar de
RNA viral de acuerdo con ensayos de RT-PCR (reacción en cadena de la polime-rasa
con transcripción inversa). Sin embargo, las fracciones de alta densidad suelen ser menos
infecciosas para los chimpancés, lo que sugiere que la infectividad se reduce por la
vinculación del virus con las inmunoglobulinas.6
ORGANIZACIÓN GENÓMICA DEL HCV
Regiones no codificadoras
El genoma del HCV (fig. 2-1, a color) es una molécula de RNA, de sentido positivo,
una sola cadena y aproximadamente 9.7 kilobases de longitud. El RNA contiene un
solo marco abierto de lectura (de cerca de 3 000 aminoácidos), flanqueado por dos
regiones muy conservadas y que no codifican, llamadas 5' y 3'UTR.7 La conformación
del extremo 5' no se conoce con certeza, pero es poco probable que tenga una estructura
típica de cubierta 5'(cap). La región 5'UTR es de alrededor de 341 nucleótidos y
contiene un segmento que actúa como sitio de entrada nbosomal interno que dirige la
traducción del marco de lectura abierta viral.8 Esta región es única entre los RNA
eucarióticos porque es capaz de unirse de manera directa a la subunidad 40S del
ribo-soma en ausencia de otro factor.9 Es probable que este mecanismo sea un blanco
útil para el desarrollo futuro de medicamentos antivirales. Puesto que la región 5'UTR
es altamente conservada, se utiliza para genotipificación viral. Aunque algunas
mutaciones en 5'UTR se relacionan con resistencia al interferón (INF), no está claro si
esto es un efecto directo o sólo un cambio compensatorio a las mutaciones en otras
partes del genoma.10
La región 3'UTR consiste en un segmento variable de 30 nucleótidos, seguido por
un segmento muy variable de PolyU de alrededor de 100 nucleótidos y termina en un
segmento de 98 nucleótidos altamente conservado (el más conservado en HCV) que
se requiere para la replicación viral, como un sitio probable de reconocimiento de la
replicasa en la copia de la cadena negativa de RNA.11
Poliproteína
El marco abierto de lectura del genoma del HCV codifica una poliproteína que se
procesa en por lo menos 10 proteínas, cuatro estructurales (la nucleocápside viral o
proteína "core", las proteínas El y E2 de la cubierta, y una proteína pequeña tal vez
transmembranal denominada p7 o NS2A) y seis proteínas no estructurales que participan
en la replicación del RNA viral. El procesamiento de la poliproteína viral se lleva a
cabo mediante proteasas tanto celulares como virales (véase fig. 2-1, a color).
Biología del virus de la hepatitis C 21
Proteínas estructurales
Los primeros 191 aminoácidos de la poliproteína del HCV se separan enzimáticamente
del polipéptido naciente y forman una proteína muy básica, la nucleocápside.12 Varias
actividades biológicas se vinculan con la nucleocápside, incluso supresión de la
repli-cación del virus de la hepatitis B (HBV), alteraciones en la regulación del ciclo
celular y de la transcripción de protooncogenes celulares, supresión de la inducción de
apop-tosis y transformación de los fibroblastos de embrión de rata. Diversas líneas de
evidencia sugieren que la proteína de la nucleocápside se une al extremo citoplásmico
de varios receptores celulares que pertenecen a la familia del receptor del factor de
necrosis tumoral, en particular al factor receptor-1 y al receptor de la linfotoxina-B, y
que puede modular la transducción de la señal mediante estos receptores.13 Sin em-
bargo, como el HCV no se replica bien en ningún tipo de cultivo celular, estos datos se
derivan de estudios en los que la proteína de la nucleocápside se expresa por DNA
recombinante complementario (cDNA). No está claro si una actividad biológica
similar se vincula con esta proteína durante la replicación del virus en el hígado.
El HCV tiene dos glucoproteínas relevantes de cubierta: la El y la E2. Peptidasas de
señalización específica rompen en forma directa la poliproteína del HCV en los
aminoácidos 383 y 746, lo que produce las proteínas El y E2 respectivamente.14 Estas
proteínas se secretan en el retículo endoplásmico (RE) como proteínas de membrana de
tipo 1 y permanecen fijas a la membrana mediante una secuencia hidrofóbica del
extremo carboxilo. La digestión adicional produce la proteína NS2A (p7).15 La función de
este pequeño polipéptido se desconoce, pero es altamente hidrofóbico y es muy
probable que permanezca unido a la membrana. Las proteínas El y E2 son muy
glu-cosiladas y los residuos sacáridos representan cerca de 50% de la masa de cada una.
Cuando se expresan de virus heterólogos recombinantes, El y E2 permanecen en el
RE y no se secretan a la superficie de la célula, donde sirven para reconocer receptores
celulares.16 Esto sugiere que las partículas de HCV se ensamblan y salen de la célula
mediante exocitosis dentro del RE durante la replicación viral.
Un segmento en extremo variable de alrededor de 30 aminoácidos de longitud
cerca del extremo amino de E2 se denomina región hipervariable 1 (HVR-1).17 Éste es
el segmento más variable de las proteínas de la cubierta y conforma un asa
polipep-tídica en la superficie del virión. Con frecuencia las personas infectadas tienen
anticuerpos que reaccionan contra péptidos sintéticos que representan las secuencias
HVR-1 del virus con el que están infectadas. La aparición de dichos anticuerpos da
lugar a la selección de variantes virales con secuencias de HVR-1 que son menos
reactivas. Esto sugiere que la HVR-1 abriga un epitopo de neutralización y que es un
sitio donde se originan mutaciones que ocasionan el escape inmunitario.18 La magnitud de
la heterogeneidad de la secuencia dentro de la HVR-1 indica que hay pocas restricciones
de mutaciones relacionadas con su función. En términos hipotéticos, esta región puede
enmascarar una estructura más profunda, altamente conservada de la cubierta, como un
sitio de reconocimiento para el receptor celular.
Proteínas no estructurales
La proteína NS2B se obtiene por digestión del resto de la poliproteína por la actividad
de una metaloproteasa dependiente de cinc que se localiza en la secuencia peptídica
que abarca el sitio de digestión entre NS2B-NS3. NS2B es una proteína transmembra-
nal cuya función en la replicación viral (con excepción de su participación en dirigir

la separación entre NS2B-NS3) se desconoce.19
La proteína NS3 tiene una actividad de proteasa de serina localizada en su extremo
amino terminal, y una de RNA-helicasa con actividad de trifosfatasa en su región
car-boxilo terminal. En fecha reciente se demostraron las estructuras tridimensionales
de ambas regiones, las cuales son prometedores blancos para el desarrollo de
antivirales.20 La actividad de proteasa de serina de NS3 se encarga de la digestión de
NS3-NS4, NS4A-NS4B-NS5A y NS5B. También se propone una función patógena
para esta región, puesto que se ha observado que la expresión de NS3 transforma las
células NIH 3T3 para inducir tumores en ratones.21 La función primaria de la helicasa es
sin duda el desenrollar las moléculas de RNA doble durante la replicación del genoma
viral.
La NS4A, una proteína hasta cierto punto pequeña, es un componente importante
de la proteasa de serina de NS3. Tiene una extensión hidrofóbica que tal vez fija la
proteasa-helicasa a las membranas intracelulares durante la replicación del virus. La
participación de NS4B se desconoce, pero se sospecha que es parte del complejo de la
RNA-replicasa viral.
Asimismo, es probable que la proteína NS5A participe en la replicación, pero su
función permanece incierta. Los polimorfismos dentro de un segmento corto de NS5A
(la región determinante de la susceptibilidad al interferón, ISDR) se correlacionan con
resistencia al tratamiento con INF y, como con la proteína E2, ésta puede estar mediada
por la interacción de NS5A con la región catalítica de la proteincinasa R inducida por
interferón.22 La inactivación de la proteincinasa R por NS5A puede atenuar la actividad
antiviral y antiproliferativa del IFN. Sin embargo, el vínculo entre los polimorfismos de
ISDR y la resistencia al IFN está en duda y tal vez sólo sea específica de genotipo. Por
otra parte, mutaciones específicas en el ISDR se relacionan con respuestas sostenidas al
IFN.23 Asimismo NS5A se correlaciona con la inducción de IL-8, un mecanismo que
quizá se relacione también con la resistencia al IFN.
Aunque está demostrado que proteínas de NS5B expresadas de cDNA
recombi-nante tienen actividad de polimerasa in vitro, aún no es posible determinar la
especificidad del RNA de HCV como templete.24 Como con las actividades enzimáticas
de la proteína NS3, se tiene la esperanza de que la polimerasa de RNA de NS5B sea un
blanco conveniente para el desarrollo de medicamentos antivirales. La ribavirina actúa
inhibiendo la polimerasa de NS5B mediante el bloqueo de la elongación de la cadena en
copia o aumentando el número de mutaciones que generan cepas virales defectuosas
(catástrofe viral).25
Replicación
Poco se sabe acerca de los detalles del ciclo de replicación del HCV, en especial porque
no hay un sistema de cultivo celular permisivo en el que este proceso pueda estudiarse
de manera directa. No obstante, las analogías con otros virus RNA positivos sugieren
que éste ocurre en la forma que se esquematiza en la figura 2-2, a color. El virus entra a
la célula por interacción con un receptor específico de la superficie celular. Aunque se
requiere evidencia adicional antes de poder considerarla como receptor viral, se cuenta
con evidencia fuerte de que E2 se une de modo específico a CD81, una molécula de la
superficie de la célula que se expresa extensamente en diversos tejidos, incluso el
hígado.26 Tras la unión con el receptor, la penetración y la localización en un endosoma
celular, es probable que el pH ácido altere la conformación de las proteínas de la
cubierta y las fusione con la membrana endosomal. Entonces el RNA viral
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se libera en el citoplasma, donde actúa como un RNA mensajero dirigiendo la síntesis

de la poliproteína viral. La proteína de la nucleocápside permanece dentro del citoplas-
ma, quizá fijada a la membrana del RE en su extremo carboxilo, mientras que El y E2 se
secretan en el lumen del RE donde sufren una amplia glucosilación.
La polimerasa de RNA dependiente de RNA, NS5B, reconoce el extremo 3' de la
polimerasa de RNA genómica entrante y dirige la síntesis de una copia negativa del
genoma. Al dirigir la transcripción del RNA viral, es probable que NS5B actúe como
parte de un complejo macromolecular de replicasa que contiene NS3, NS4A, NS4B o
NS5A, o todos éstos. El RNA de doble cadena que resulta serviría como templete para la
síntesis subsecuente de múltiples copias de RNA genómico de cadena positiva. El
RNA genómico es incluido en una nueva partícula viral, que tal vez se libera en el RE,
para separarse de la célula mediante una vesícula secretora.
La descripción previa de la replicación del HCV es muy especulativa. Pocos de
estos detalles se han confirmado por medios experimentales debido a la ausencia de
líneas celulares permisivas para la infección y la falta de un modelo animal. Además
existe mucha especulación pero pocos datos certeros referentes al impacto de la expre-
sión de las proteínas del HCV en la biología del hepatocito.
Diversidad genética
Por lo general se presume que el hígado es la fuente primaria del virus presente en
sangre, pero se cuenta con pocas evidencias directas para apoyar esta conjetura.
Antígenos específicos del HCV y cadenas de RNA tanto positivas como negativas se
identifican dentro de los hepatocitos, lo que indica que la replicación viral ocurre en
este tipo de célula por la vía de un intermediario RNA negativo, como se describió
antes.4 Sin embargo, información adicional sugiere que el virus también puede repli-
carse en células mononucleares de sangre periférica de origen linfoide o quizá de la
médula ósea.27 Un modelo matemático de la cinética viral señala una vida media de 2.5
h para viriones circulantes y una producción diaria de hasta 1.0 X 1012 viriones en seres
humanos con infección crónica.28 Este cifra excede las estimaciones comparables de la
producción del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) por más de un orden de
magnitud.
Cuasiespecies del virus de la hepatitis C

El alto nivel de recambio viral del HCV, junto con la ausencia de la actividad correctora
de la polimerasa de RNA de NS5B, da lugar a la acumulación más o menos rápida de
mutaciones dentro del genoma viral. Múltiples variantes de HCV pueden recuperarse
del plasma y el hígado de un individuo infectado en cualquier momento de la infección.
Como muchos otros virus de RNA, HCV se observa en cada persona infectada como
cuasiespecies, es decir, una gran diversidad de secuencias genéticas relacionadas de
manera estrecha pero distintas.17,29 Por ejemplo, en la sangre de un individuo recién
infectado hasta 85% de los clones de cDNA recuperados de RNA virales puede
representar variantes genéticas únicas. Durante la replicación de RNA ocurren
mutaciones de un modo azaroso en todo el genoma. Qué mutaciones se propagan
dentro de la población de cuasiespecies depende de si la sustitución nucleotídica afecta
la replicación viral al alterar las estructuras esenciales de proteínas o de RNA.
Las respuestas inmunológicas también parecen ser fuerzas selectivas importantes.
Por ejemplo, los RNA virales que contienen mutaciones espontáneas dentro del seg-
mentó HVR-1 de la proteína E2 pueden favorecer la supervivencia viral en el huésped

porque reducen la unión de anticuerpos neutralizantes preexistentes. Como evidencia
de esto se observa que los pacientes agammaglobulinémicos tienen una evolución lenta
de los cambios de aminoácidos dentro de HVR-1.30 Asimismo, se cuenta con evidencia
de que la respuesta inmunológica celular puede conducir la selección de variantes
específicas.31 Así, las variantes recuperadas de sangre reflejan el equilibrio entre
producción viral y fuerzas selectivas.
Aunque las sustituciones nucleotídicas identificadas en la sangre representan sólo
una fracción de todas las mutaciones generadas durante la replicación viral, se estima
que estas mutaciones se acumulan en una proporción de 0.9 a 1.92 X 10~3 sustituciones/
sitio/año. A pesar de que aún es necesario conocer mucho más de la cinética viral,
parece que la complejidad genética está ligada a la gravedad de la enfermedad y la
duración de la infección.32 Esto es consistente con la hipótesis de que la respuesta
inmunológica afecta tanto la magnitud de la progresión de la enfermedad como la
generación de la diversidad de secuencias genéticas. Se describen diferencias en las
cuasiespecies de HCV presentes en sangre e hígado, lo que sugiere que las diferencias
en tropismo tisular también pueden influir en la variación genética.27,33
El grado de diversidad genética varía en forma notable a través del genoma del
HCV; el más alto se observa en el segmento que codifica el extremo amino de la pro-
teína E2 de la cubierta, dentro de la región HVR-1.34 La elevada conservación de al-
gunas regiones sugiere una limitación funcional (las mutaciones en esas regiones
pueden ser mortales o muy desventajosas para la replicación viral como para ser per-
ceptibles entre poblaciones virales existentes).
Genotipos del virus de la hepatitis C

Además de la impresionante heterogeneidad que suele identificarse entre las secuencias
de HCV presentes en un solo individuo (es decir, variación de las cuasiespecies),
también se observa una marcada heterogeneidad y divergencia genética entre las se-
cuencias de HCV recuperadas de diversos individuos (es decir variación en la cepa y el
genotipo). La evaluación filogenética de las secuencias de HCV recuperadas de
múltiples regiones geográficas sugiere que hay por lo menos seis genotipos importantes
(fig. 2-3).35 Según la región genómica evaluada, secuencias de HCV asignadas a
diversos genotipos pueden tener menos de 60% de homología nucleotídica.
En cada uno de los genotipos de HCV las cepas virales pueden agruparse en sub-
genotipos o subtipos que por lo general tienen una homología nucleotídica de 75 a 85% en
las regiones de nucleocápside, El y NS5 en el genoma.35 En contraste, las variantes de las
cuasiespecies en una sola persona casi siempre tienen 9 1 a 99% de homología en esas
regiones.36 La agrupación filogenética de cepas de HCV parece ser independiente del
segmento genómico que se analice.37
La distribución geográfica de los genotipos de HCV aún no se caracteriza por
completo, pero algunas tendencias son evidentes. Los que se aislan más a menudo en
Estados Unidos son el genotipo la (60%) y el Ib (20%).38 En contraste, las infecciones
del genotipo 4 son frecuentes en África y el Medio Oriente.39 Por ejemplo, más de
90% de las secuencias virales recuperadas en una encuesta en Egipto correspondía al
genotipo 4.40 Los genotipos 5 y 6 se informan en el Sureste Asiático y en África del Sur.
El genotipo 3 se encuentra en Asia pero en otras regiones geográficas se liga al uso
ilícito de drogas. Las diferencias entre las propuestas tempranas para la nomenclatura de
los genotipos pueden causar una cierta confusión en la interpretación de tales
Fig. 2-3. Árbol filogenético de HCV de acuerdo con la secuencia NS5A que muestra seis grupos
distintos de linajes (genotipos numerados del 1 al 6) y varios linajes relacionados de manera
más estrecha (subtipos).
estudios. Sin embargo, en la actualidad tiene aceptación general una nomenclatura

uniforme.41
Tropismo viral
Aunque no hay duda de que el HCV se replica dentro del hepatocito, la replicación
también puede ocurrir en otras células. Algunos estudios sugieren la presencia de RNA
de cadena negativa de HCV en células T, células B y monocitos, sobre todo en pacientes
con infección crónica. Las cuasiespecies de HCV detectadas en células mononu-cleares
de la sangre periférica son genéticamente más similares a las del hígado que a las de la
sangre.42 Otros estudios señalan que ciertas variantes linfocitotrópicas pueden generarse
mediante replicación en células linfoides tanto de chimpancés como en cultivos
celulares.27 Mutaciones en la región 5'UTR de estas variantes adaptadas a células
linfoides incrementan de manera selectiva el procesamiento viral en el ribosoma de
líneas celulares linfoides, pero no en células derivadas de hepatocitos. Aunque se re-

quiere información adicional, estas observaciones indican posibles diferencias en el
tropismo tisular de diferentes cuasiespecies.
El RNA de HCV también se detecta en lesiones cutáneas de personas con crio-
globulinemia y vasculitis relacionadas con HCV, en biopsias renales de pacientes con
glomerulonefritis membranoproliferativa vinculada con HCV y en varios líquidos
corporales, incluso saliva, semen, lágrimas, orina y de ascitis.43 A diferencia de HBV,
HCV no se replica mediante un intermediario de DNA y no tiene la capacidad de in-
tegrar su información genética en DNA cromosómico. A causa de esto, la detección
de secuencias de HCV en tejidos y líquidos refleja con mucha probabilidad la presencia
de virus infeccioso.
MODELOS EXPERIMENTALES
Sistemas de cultivo celular
Aún no se desarrolla un sistema de cultivo celular que permita una replicación sustan-
cial del HCV. Se logra un alto nivel de replicación subgenómica en una línea celular de
hepatoma.44 Está demostrado un grado bajo de replicación viral en líneas celulares
linfoides, incluso en una línea celular T humana infectada por un retrovirus murino
(HPB-Ma), una línea celular infectada por virus T linfotrópico humano tipo 1 (MT-2),
una línea humana de células B (Daudi) y otras.45 En estas líneas celulares se comprobó
que la replicación viral es sensible a interferón exógeno y se cuenta con evidencia fuerte
de la transmisión del virus entre las células. La diversidad genética del inoculo viral
declina en los cultivos conforme pasa el tiempo, lo que sugiere la selección de una
variante particular que favorece la replicación.
Un grado bajo de replicación también se demostró en hepatocitos humanos inmor-
talizados con virus simiano (SV40), en hepatocitos primarios de chimpancé y en hepa-
tocitos humanos primarios.46 En ninguno de los cultivos celulares se observó un efecto
citopático. Aún no se recupera virus infeccioso después de la transfección de un
ge-noma sintético de RNA en cualquier tipo de cultivo celular. Por otra parte, el HCV
puede aislarse por inoculación de RNA en el hígado de chimpancé.47
Modelos animales
El chimpancé Pan troglodytes es la única especie animal no humana en la que se
comprobó de manera concluyente que es permisiva para la replicación de HCV. La
inoculación percutánea de plasma positivo para RNA de HCV y un caso aislado de
saliva resultaron en infección en estos animales. También pueden infectarse mediante
inoculación intrahepática de RNA sintético.47 Así, el chimpancé constituye un modelo
muy valioso para la infección por HCV. Sin embargo, se tiene mucho menos evidencia
de enfermedad relacionada con HCV en chimpancés infectados que en humanos infec-
tados y tal vez existan también diferencias en la frecuencia de persistencia viral y en la
naturaleza de la respuesta inmunológica.
Se crearon varias líneas de ratones transgénicos que expresan transgenes que
contienen una o todas las proteínas del HCV bajo el control de promotores hepáticos.48
Ninguno de estos transgenes contiene la secuencia completa del genoma de HCV y
por tanto la expresión génica no se relaciona con la producción de virus infecciosos.
Ya que estos animales tienen tolerancia inmunológica a las proteínas virales que ex-
presan, son útiles para determinar el efecto de la expresión de las proteínas virales en la
función del hepatocito en ausencia de respuesta inmunológica. A pesar de que algunos
de estos ratones transgénicos parecen estar libres de enfermedad, al menos tres líneas,
que se crearon en dos laboratorios distintos, desarrollaron esteatosis hepática
relacionada con la edad y carcinoma hepatocelular.48 Al parecer estos efectos
fenotí-picos son específicos de la expresión de la proteína de la nucleocápside, lo que
sugiere que mecanismos no inmunológicos participan en la patogénesis del daño
hepático relacionado con HCV. Más aún, lesiones de glándulas salivales semejantes a
las que se observan en el síndrome de Sjogren se encuentran en ratones transgénicos
que expresan las proteínas de cubierta del HCV.49 Por último un informe de 1998
describe la construcción de un ratón transgénico que al expresar proteínas de HCV
desarrolló hepatitis mediada inmunológicamente, lo que señala que éste puede ser un
modelo útil para la investigación de la respuesta inmunológica a las proteínas de HCV
in vivo.50
CONCLUSIONES
El HCV, como otros virus RNA, muestra una variabilidad genómica que dificulta
mucho tanto establecer una adecuada respuesta inmunológica como desarrollar una
vacuna protectora contra la infección. Por ello tiene gran relevancia conocer con más
profundidad la biología de este virus con objeto de crear mejores armas tanto preven-
tivas como curativas.
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3
Inmunopatogénesis
del virus de la hepatitis C
Nahum Méndez-Sánchez, Norberto Chávez-Tapia
y Misael Uribe
Contenido
INTRODUCCIÓN MECANISMO DE LESIÓN Y DEPURACIÓN VIRAL
MECANISMOS MEDIADORES DE INMUNIDAD MEDIADA INMUNOLÓGICAMENTE
Respuesta inmunitaria humoral al HCV DAÑO VIRAL CITOPÁTICO
Respuesta celular al HCV CONCLUSIÓN
EFECTOS DEL ALCOHOL EN LA INFECCIÓN
POR EL HCV
INTRODUCCIÓN
Los mecanismos de daño hepatocelular en la infección por el virus de la hepatitis C

(HCV) no se comprenden por completo a pesar de los avances recientes en el conoci-
miento de la epidemiología y virología molecular del HCV. Los estudios de la inmu-
nopatogénesis del HCV en pacientes con hepatitis crónica C resultan difíciles. Los
factores que influyen en la interacción huésped-virus son múltiples una vez que la
infección se establece, lo que determina un patrón de enfermedad única. Los factores
relacionados con el virus incluyen efectos citopáticos directos, eficiencia en la replica-
ción, porcentaje de sustitución de nucleótidos y heterogeneidad viral (cuasiespecies).
Los factores del huésped comprenden competencia del sistema inmunológico, produc-
ción local y sistémica de citocinas, y las respuestas humoral y celular. Otros factores
que pueden alterar la progresión de la enfermedad son los ambientales, en especial el
abuso del alcohol y la inmunosupresión. Se sugiere que en la mayoría de los pacientes
con hepatitis crónica por HCV la respuesta inmunitaria del huésped desempeña una
función muy importante para controlar la infección por HCV y causar daño hepatoce-
lular. La respuesta del huésped a la infección por HCV comprende ambas respuestas:
una inespecífica, con la producción de interferón (IFN) y la actividad de las células
asesinas (NK), y una específica al HCV, que incluye los componentes humoral y ce-
lular (fig. 3-1). El desarrollo de anticuerpos a las proteínas estructurales y no estructu-
rales durante la infección es la base de la detección de la infección viral en el huésped.
La respuesta inmunitaria celular también se activa en estos pacientes con la presencia
31
de células CD4+ y CD8+, que reconocen varios de los antígenos del HCV y respon-
den a ellos. Ni la respuesta humoral ni la celular parecen ser suficientes para erradicar
la infección en la mayoría de los pacientes. El presente capítulo aborda los avances
más recientes en el conocimiento de la interacción entre el HCV y el sistema inmuni-
tario del huésped, y sus implicaciones potenciales en la patogénesis de la enfermedad.
Fig. 3-1. Respuesta inmunitaria a la infección por el virus de la hepatitis C (HCV). Las células B
producen anticuerpos que pueden neutralizar los virus circulantes. Los hepatocitos infectados y
las células presentadoras de antígeno (CPA) procesan y presentan antígenos del HCV en su
superficie celular. Los linfocitos citotóxicos CD8+ pueden reconocer péptidos del HCV
sintetizados en forma endógena en el contexto de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) clase I y ayudan a controlar la replicación viral mediante la des-
trucción de los hepatocitos infectados, fenómeno que se conoce como inhibición de la repli-
cación viral mediada por citocinas o no citolítica. Las células CD4+ que reconocen los péptidos
presentados por las moléculas del MHC clase II derivadas de las proteínas divididas por
proteólisis liberan citocinas que regulan la actividad de las células CD8 y las células B. Las
células NK son controladas por receptores que regulan la activación o inhibición mediante su
unión con moléculas en la superficie de las células blanco y por citocinas en el entorno que
pueden destruir las células blanco incluso en ausencia de anticuerpos o estimulación antigé-
nica.
Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C 33
MECANISMOS MEDIADORES DE INMUNIDAD
Respuesta inmunitaria humoral al HCV

La viremia se presenta dentro de la primera semana posterior a la exposición al HCV.
En el huésped inmunocompetente, semanas después de la viremia se observa elevación
de los niveles de transaminasas y retraso en la seroconversión del anticuerpo. El tejido
linfoide intrahepático se agrega y forma los centros germinales de células B activadas
que suelen observarse en pacientes con infección crónica por HCV y tal vez representen
la respuesta de las células B del huésped a la infección por el HCV.1
La importancia de la inmunidad humoral en la infección por el HCV se determinó
con base en observaciones en pacientes con alteraciones de la inmunidad mediada por
células B (hipogammaglobulinemia), en los que se informa una rápida progresión de la
enfermedad.2
La respuesta humoral a la infección por el HCV implica un desarrollo clonal de
anticuerpos dirigidos a epitopos (glucoproteínas de la envoltura: El, E2) en más de 90%
de los pacientes con infección crónica por HCV.3 Esta respuesta cede de manera gradual
a lo largo del tiempo y por último puede desaparecer.3 A causa de esta disminución de la
respuesta humoral es posible que la incidencia de la infección por el HCV en la
población general se subestime.
La infección persistente que experimenta la mayoría de los individuos infectados
por el HCV, a pesar de la presencia de anticuerpos dirigidos contra el HCV, sugiere
que dichos anticuerpos son incapaces de inducir la depuración viral. Estudios realizados
por Farsi y colaboradores muestran que en modelos animales el reto repetitivo con cepas
heterólogas y homologas del HCV ocasiona la reaparición de la viremia;4 más aún, está
demostrado que el suero proveniente de animales infectados con anterioridad no confiere
protección contra una nueva cepa infecciosa,5 lo que indica que la respuesta
neutralizante es muy específica, por lo que la naturaleza de estas cuasiespecies
permite la aparición de cepas predominantes bajo un entorno de presión inmunológica.
Este fenómeno es un obstáculo para el desarrollo de una vacuna efectiva.
La respuesta inmunitaria al HCV puede estar determinada por mecanismos inmu-
nopatológicos extrahepáticos y autoinmunitarios. Existe un vínculo entre el HCV y las
crioglobulinemias mixtas, un síndrome clínico en el que las crioglobulinas circulantes
inducen vasculitis;6 la crioglobulinemia mixta es una característica frecuente de las
manifestaciones extrahepáticas en la infección crónica por HCV.7 Más de la mitad de
los pacientes con infección crónica por el HCV muestra una marcada expansión de
linfocitos B CD5+,3 los cuales se relacionan con enfermedades autoinmunitarias como la
artritis reumatoide.8 Además la infección crónica por el HCV está ligada al desarrollo de
anticuerpos microsomales (hepáticos/renales), que se vinculan con hepatitis
autoinmunitaria tipo 2. La relación exacta entre la infección por HCV y este tipo de
autoinmunidad aún no se determina del todo.
Respuesta celular al HCV

La respuesta inmunitaria celular contra la infección viral implica respuestas innatas y
adaptativas (fig. 3-2). El hígado es el sitio primario de replicación del HCV y el en-
torno inmunológico local se encarga de la vigilancia continua y la implementación de
una respuesta inmunitaria adecuada. Las células que participan en la inmunidad innata
usan receptores antigénicos comunes para reconocer su objetivo en el sistema linfa-
Fig. 3-2. Diferenciación de los linfocitos T. Las células T colaboradoras (ThO) se activan al
principio por la exposición a los antígenos y dependen de otros estímulos para su posterior
diferenciación y determinación de su función inmunitaria específica. En presencia de IL-12 o
IFN--y, los cuales se requieren para el desarrollo de una respuesta inmunitaria antiviral, inclu-
yendo la generación de linfocitos T citotóxicos y la activación de las células NK, se convierten en
células Thl. En ausencia de IL-12 o IFN-7, o en presencia de IL-4, las células ThO se diferencian
en células Th2 y producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, que regulan la respuesta inmunitaria
humoral, teniendo un papel primordial en la respuesta alérgica y antihelmíntica, así como un
mecanismo de regulación a la baja de las células Thl.
tico hepático. Esta respuesta inmunitaria innata constituye la fase más temprana de la
infección viral y regula la respuesta inmunitaria adaptativa.9 El hígado es uno de los
órganos con mayor cantidad de linfocitos T (hasta 10% de los linfocitos totales). Estos
linfocitos poseen receptores de células T (RCT) de tipo oligoclonal que reconocen un
rango limitado de antígenos. Más de un tercio de las células linfoides en el hígado
corresponde a células NK, cuya función en el control de la enfermedad no está bien
definida. Las células NK inhiben su actividad antes de la expresión del MHC-I y du-
rante las infecciones virales puede ocurrir disminución en la expresión del MHC-I.10 Si
bien es cierto que las células NK restringen su actividad ante moléculas polimórfi-cas
CD111 y que los hepatocitos de los pacientes infectados por el HCV expresan el ligando
CD1,12 estas células producen en forma importante IL-4, que se considera la iniciadora
de la respuesta inmunitaria. Las citocinas y las quimiocinas también forman
parte de la respuesta inmunitaria innata y pueden ser producidas por macrófagos locales,
células NK y leucocitos polimorfonucleares. Es posible que estas proteínas afecten en
forma directa las células infectadas y modifiquen la intensidad y la dirección de la
respuesta inmunitaria.
Es probable que la erradicación viral dependa de la respuesta por parte de linfo-
citos CD4+ y CD8+ (citotóxicos). A diferencia del reconocimiento del antígeno por
las globulinas receptoras de las células B, las células T implicadas en la respuesta
celular no reconocen antígenos nativos sino péptidos antigénicos que se procesan y
presentan en la superficie celular, para lo que se requiere la intervención del MHC y
de las células presentadoras de antígeno (CPA). En tanto que los péptidos presentados
por el MHC-I se derivan de proteínas virales que se sintetizan de forma endógena en las
células infectadas por el HCV, los péptidos presentados por el MHC-II provienen de
proteínas fagocitadas que se someten a proteólisis. El mecanismo por el cual las
células efectoras CD4+ y CD8+ participan en la resolución de la infección y su
contribución al daño hepatocelular en la infección por el HCV se encuentra bajo in-
vestigación. El antígeno leucocitario humano (HLA) es un factor crucial para el inicio o
la regulación de la respuesta inmunitaria, en especial para la presentación de antígenos
extraños a los linfocitos T. En los últimos años se informó la relación del HLA con el
curso de la hepatitis C; múltiples estudios muestran vinculaciones significativas entre los
HLA clase II (HLA DR, DQ y DP) y su efecto protector contra el HCV. Por ejemplo,
los alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1 se relacionan con la depuración viral
espontánea,13 y en pacientes italianos y japoneses los alelos DR5 y DR13 respectiva-
mente se observan con más frecuencia en portadores del HCV libres de síntomas que
en aquellos con enfermedad progresiva.14,15 En oposición, el HLA-B54 (clase I) se
vincula de manera muy estrecha con la progresión del daño hepático.16 Estos datos
indican que las moléculas del HLA clase II pueden tener un efecto protector, mientras
que las moléculas del HLA clase I tal vez posean efectos deletéreos.
EFECTOS DEL ALCOHOL EN LA INFECCIÓN POR EL HCV
El abuso de alcohol y la infección por el HCV a menudo coexisten en los pacientes

con hepatopatía crónica. Las características histológicas tanto del daño hepático inducido
por alcohol como de la hepatitis viral crónica son similares en algunos individuos, pero
en la mayoría de los alcohólicos con RNA-HCV el patrón predominante es el de
hepatitis crónica.17 El alcohol y el HCV actúan de modo sinérgico para promover el
desarrollo y la progresión del daño hepático. Estudios recientes señalan una influencia
directa del alcohol en la replicación del HCV o en su depuración.18 Los mecanismos de
tal efecto sinérgico no se comprenden del todo. Este efecto inmunosupresor del alcohol
depende de la cepa infectante (cuasiespecies).19 La exposición aguda al alcohol altera la
actividad inmunitaria, sobre todo la función de los monocitos.20 Estudios in vivo del
abuso de alcohol muestran una disminución en la actividad de las CPA y en el balance
de Thl/Th2, lo que altera la producción de IL-12 e IL-10 por los monocitos.20 El
consumo crónico de alcohol puede ocasionar cambios cuantitativos en la secreción de
citocinas a partir de las células T, que pasan de un subtipo Thl a un subtipo Th2; esta
conversión de células tipo Thl en tipo Th2 se relaciona con una respuesta inmunitaria
celular disminuida a las proteínas virales estructurales.21 La función del interferón
gamma (IFN-7) es primordial puesto que modula el efecto del alcohol en la producción
de citocinas por los monocitos. La exposición in vitro de los monocitos al alcohol
produce cambios importantes en la respuesta inmunitaria, con un
descenso en la inducción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e IL-lβ.22

Asimismo la ingesta aguda de etanol induce la producción de factor de transformación
del crecimiento beta (TGF-β) e IL-10 por los monocitos, ambos con potencial
inmu-nomodulador.21 Estos datos proveen evidencia de las alteraciones ocasionadas por
el alcohol en distintas citocinas, en la función efectora de las células T, lo que lleva a la
generación de una respuesta inmunitaria antiviral subóptima.
MECANISMO DE LESIÓN Y DEPURACIÓN VIRAL MEDIADA

INMUNOLÓGICAMENTE
Es posible que la depuración viral mediada inmunológicamente y la enfermedad hepática

sean iniciadas por células T que infiltran el parénquima hepático en respuesta a la
infección por el HCV y por células no dependientes del antígeno. Cuando el HCV
alcanza el hígado, la población de linfocitos aumenta alrededor de 2 a 8 X 109
linfo-citos, lo que representa 1 a 4% del total de linfocitos de un adulto.23 Estudios de
in-munofenotipo demostraron que los linfocitos T CD8+ tienen una participación
mayo-ritaria en la población celular intrahepática de los pacientes con hepatitis crónica
por HCV.24 Se observa un incremento en la expresión de moléculas de adhesión en los
trayectos portales inflamados, lo que quizá refleja una vía de reclutamiento de células T
hepáticas.25 Casi todos los linfocitos se encuentran en etapa G0/G1 del ciclo celular y
ello indica que no son proliferantes en el sitio de infección. Sin embargo, cerca de 10%
cae en muerte celular programada cada 24 h.26 Con base en esta evidencia se sugiere que
el mantenimiento de las reservas de linfocitos intrahepáticos es un proceso dinámico
que depende de la migración constante de linfocitos de sitios extrahepá-ticos.
Los mecanismos por los que las células T efectoras destruyen las células infectadas
por el virus no son del todo claros. La apoptosis es un mecanismo importante de muerte
celular mediado por citotoxicidad27 y los linfocitos T específicos contra hepa-tocitos
infectados por el HCV desempeñan una función importante.28 La pérdida de linfocitos
por secuestro intrahepático y apoptosis se estima en valores tan altos como 2 X 108
células.26 Los linfocitos T citotóxicos pueden ejercer su citotoxicidad en forma directa
mediante la formación de poros en la membrana de las células blanco por la secreción
de moléculas como las proteínas formadoras de poros (perforina) y una serie de
proteinasas de granulos de serina (granzima).29 La citotoxicidad de los linfocitos T
citotóxicos puede ser resultado de la interacción del antígeno Fas/Apol con su ligando
en la superficie de los linfocitos CD8+ activados.30 Este mecanismo se basa en un
incremento en la expresión de c-Fas en pacientes con infección crónica por el HCV, en
particular entre los hepatocitos adyacentes a los linfocitos infiltrantes. Se postula que
esto torna las células más susceptibles a morir por la unión de Fas con su ligando Fas
L.31 Por último los linfocitos T citotóxicos pueden alterar la replicación viral por la
producción de linfocinas como IFN-7 y TNF-a, conocidas por su capacidad para inhibir
la replicación viral en células infectadas.32 Otras citocinas, como el factor estimulante de
colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) e IL-8, pueden actuar como factores
quimiotácticos de neutrófilos. Estas citocinas también son producidas por linfocitos T
citotóxicos específicos para el HCV. Además, es posible que los distintos tipos de
interferón incrementen la expresión de moléculas del MHC-I en la superficie de las
células infectadas, lo que aumenta su capacidad para que los linfocitos T citotóxicos las
reconozcan.33
DAÑO VIRAL CITOPÁTICO
Un viras puede causar daño citopático mediante un efecto directo en la viabilidad de la

célula o por interferencia con la función celular normal por productos genéticos virales.
Por tanto, los viras pueden interferir con la síntesis de macromoléculas e incrementar la
permeabilidad lisosomal y de la membrana celular. Se cuenta con evidencia que sugiere
que, bajo ciertas circunstancias, el HCV induce daño tisular en forma directa. Este
efecto suele reconocerse por alteraciones morfológicas de la arquitectura celular.3435
Las proteínas estructurales del HCV que contienen secuencias hidrofóbicas que favorecen
la formación de proteínas estructurales del retículo endoplásmico para procesamiento y
glucosilación pueden desempeñar una función importante en el efecto citopático viral.
Esta hipótesis se demostró en líneas celulares que expresaban proteínas estructurales
del HCV. En estas células se observa proliferación mitocondrial y del retículo
endoplásmico, distensión del retículo endoplásmico y "abombamiento" hepatocelular;
los receptores de trasplantes con recurrencia grave de infección por HCV presentan
cambios similares.36 Es posible que la sobreexpresión de proteínas estructurales del
HCV interfiera con el procesamiento celular regular y por tanto permita el
"abombamiento" (a partir de la dilatación del retículo endoplásmico) y la pérdida de
la función celular (colestasis y producción reducida de proteínas como los factores de
coagulación).
CONCLUSIÓN
En la inmunopatogénesis de la infección por el HCV participan factores del huésped y

del agente infeccioso que determinan múltiples relaciones de la inmunidad celular
humoral, celular, adquirida e innata que resultan en serie de respuestas que alteran la
función y la estructura celular del hígado. El curso clínico de estas alteraciones varía
mucho a causa de la heterogeneidad de las relaciones entre los distintos aspectos com-
prendidos en la respuesta inmunitaria.
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Contenido
ESTADIOS DE FIBROSIS Y GRADOS Factores virales
DE ACTIVIDAD NECRÓTICO-INFLAMATORIA Tabaco
ASPECTO DINÁMICO DE LA PROGRESIÓN Riesgo de fibrosis en pacientes con tasas
DE LA FIBROSIS de transaminasas normales
FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN Actividad histológica
DE LA FIBROSIS Modo de infección
Edad Esteatosis y factores metabólicos
Sexo Impacto del tratamiento en la progresión
Alcohol de la fibrosis
Coinfección por HIV
Por lo general la mortalidad relacionada con la hepatitis C se debe al desarrollo de

cirrosis y sus complicaciones potenciales: hemorragia digestiva e insuficiencia y car-
cinoma hepatocelulares.1"6
Hoy en día la comprensión de la infección por el virus de la hepatitis C avanza
gracias al concepto de progresión de la fibrosis hepática78 (figs. 4-1 a4-3). La fibrosis es
la consecuencia de una inflamación crónica que se caracteriza por depósitos de matriz
extracelular que generan una distorsión de la arquitectura hepática y alteran la
microcirculación y la función hepatocelular. El HCV no suele ser letal hasta que alcanza
la cirrosis, último estadio de la fibrosis. Por este motivo la estimación de la progresión
de la fibrosis representa un punto clave para valorar la vulnerabilidad de cada paciente y
evaluar el impacto del tratamiento en la historia natural de la enfermedad.
ESTADIOS DE FIBROSIS Y GRADOS DE ACTIVIDAD

NECRÓTICO-INFLAMATORIA
Actividad y fibrosis son dos características histológicas principales que incluyen dife-
rentes clasificaciones.912 Uno de los pocos sistemas de calificación validado es el
39
Fig. 4-1. Sistema de estadificación de fibrosis METAVIR. FO corresponde al hígado normal (sin
fibrosis), Fl = fibrosis portal, F2 = algunos puentes fibrosos, F3 = numerosos puentes fibrosos
y F4 = cirrosis.
sistema METAVIR.11,12 Éste evalúa las lesiones histológicas de la hepatitis C crónica

mediante dos calificaciones separadas: una para el grado necrótico-inflamatorio (A
para actividad) y otra para el estadio de fibrosis (F). Estas calificaciones se definen de la
siguiente manera:
• Estadio de fibrosis (F) (fig. 4-1): FO = no hay fibrosis, Fl = fibrosis portal sin
puentes fibrosos, F2 = fibrosis portal con algunos puentes fibrosos, F3 = nu-
merosos puentes fibrosos sin cirrosis y F4 = cirrosis.
• Grados de actividad (A): A0 = no hay actividad, Al = actividad mínima, A2
= actividad moderada y A3 = actividad intensa. El grado de actividad se eva-
lúa mediante la integración de la gravedad de la necrosis periportal y la lobular
descritas en un algoritmo simple.12
Las variaciones entre un observador y otro son menos frecuentes en el sistema

METAVIR que las que se presentan con el ampliamente utilizado sistema de
Knodell.9-10 Para los estadios de fibrosis de METAVIR hay concordancia casi perfecta
(K = 0.80) entre los patólogos. El Knodell es un sistema de escala no lineal. No hay un
estadio 2 para la fibrosis (rango 0 a 4) y el grado de actividad va de 0 a 18 junto con la
suma de la necrosis periportal y el grado de inflamación intralobular y portal. El índice
histológico de actividad modificado es más detallado, con cuatro
Factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica 41
Fig. 4-2. Modelo de progresión de la fibrosis desde la contaminación por el HCV hasta sus
complicaciones. Cifras claves estimadas de la historia natural del HCV según la bibliografía y la
base de datos de los autores: el tiempo promedio desde la contaminación (F0) hasta la cirrosis
(F4) es de 30 años. La mortalidad a los 10 aflos de la cirrosis es de 50%. La probabilidad de
transición por año de una cirrosis no complicada a cada una de las complicaciones se aproxima
a 3%.
características diferentes y grados continuos, y la fibrosis modificada cuenta con cinco

estadios.
La necrosis, representada por el grado de actividad, no es un buen predictor de
progresión de la fibrosis.7 De hecho, la fibrosis por sí es el mejor marcador para la
fibrogénesis.13 Hasta el momento no se conoce ningún estudio que demuestre con
claridad que los grados de actividad sean predictivos de la progresión fibrosa sin con-
siderar el estadio de fibrosis.14 Aunque el grado de inflamación y el estadio de fibrosis se
correlacionan, en un tercio de los pacientes se observan discordancias. El clínico no debe
considerar "actividad significativa" como sinónimo de "enfermedad grave". El signo
clínico determinante de inflamación y necrosis mayor, es decir, hepatitis aguda y grave
y hepatitis fulminante, suele ser muy raro en comparación con la hepatitis B. Incluso
entre los pacientes inmunocomprometidos ocurren muy pocos casos de empuje agudo
de la hepatitis C crónica.
ASPECTO DINÁMICO DE LA PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS
El grado de fibrosis resume la vulnerabilidad del paciente y es predictivo de la progresión

a cirrosis7 (fig. 4-2). Se observa una fuerte correlación, casi lineal, entre los grados
Fig. 4-3. Progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica. Con base en la
tasa media de progresión de la fibrosis en pacientes sin tratamiento, la mediana de tiempo
esperado para alcanzar el estadio de cirrosis es de 30 años (fibrosadores intermedios). Treinta y
tres por ciento de los pacientes presenta una mediana de tiempo esperado de progresión a la
cirrosis inferior a 20 años (fibrosadores rápidos) y 31% progresará a cirrosis en más de 50 años
(fibrosadores lentos). (Tomada de Poynard T, Bedossa P, Opolon P. For the OBSVIRC,
METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Natural history of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825.)
de fibrosis y la edad a la que se efectuó la biopsia y el tiempo de contaminación. Esta

correlación no se identifica con los grados de actividad.
A causa de la valiosa información que puede obtenerse a partir de los distintos
estadios de fibrosis resulta de interés clínico evaluar la velocidad de progresión de la
misma. La distribución de la tasa de progresión de la fibrosis sugiere la presencia de
tres tipos de poblaciones diferentes: una población de "fibrosadores rápidos", una de
"fibrosadores intermedios" y una de "fibrosadores lentos". Al respecto debe destacarse
que las tasas de progresión de la fibrosis y el tiempo medio esperado hacia la cirrosis
que se muestran en la figura 4-3 son valores medios dentro de cada grupo. En
consecuencia no todos los miembros de una misma población tienen el mismo com-
portamiento y la progresión a la cirrosis no es universal e inevitable. El tiempo mediano
esperado hacia la cirrosis es de 30 años con base en la tasa mediana de progresión de la
fibrosis en pacientes no tratados, 33% de los pacientes presenta un tiempo mediano
esperado para alcanzar la cirrosis inferior a 20 años y 31 % progresará a cirrosis en más
de 50 años.
Las limitaciones de cualquier estimación del grado de fibrosis incluyen la difi-
cultad para obtener biopsias comparables, la necesidad de un grupo numeroso de pa-
cientes para validar la estadística y la variabilidad de las muestras. Puesto que el in-
tervalo entre las biopsias es hasta cierto punto corto (por lo general 12 a 24 meses), el
número de eventos (transición de un estadio a otro) es raro. Por este motivo las
comparaciones entre los estadios de progresión de la fibrosis requieren una muestra
importante a fin de observar diferencias significativas. La dinámica o movimiento de
progresión es difícil de evaluar porque no se cuenta con una base de datos con biopsias
numerosas. Por ello la verdadera dinámica de progresión de la fibrosis se desconoce y
aunque exista una relación lineal entre los estadios, la edad a la que se efectuó la
biopsia o la duración de la infección, otros modelos son posibles.15 Además la biopsia
hepática tiene sus limitaciones para valorar la fibrosis. Aunque se considera la pieza
clave para su calificación, la variabilidad de las muestras limita su valor. Se precisa
por lo menos un fragmento de 15 mm para evaluar de manera correcta la fibrosis en
una biopsia hepática.
FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN DE

LA FIBROSIS
Los factores relacionados y sin relación con la fibrosis se resumen en el cuadro 4-1.
Múltiples factores se establecen como claramente relacionados con el grado de progre-
sión de la fibrosis;4,7,16-18 éstos incluyen: duración de la infección, edad, sexo masculino,
consumo de alcohol, coinfección con HIV y bajo número de CD4. La progresión de la
infección por el HCV hacia la cirrosis depende mucho del sexo y la edad.4,7
Edad
La función de la edad en la progresión de la fibrosis podría vincularse con factores
ambientales, en especial el estrés oxidativo, la reducción de la circulación sanguínea,
la capacidad mitocondrial o la capacidad inmunitaria de cada individuo.19
El efecto de la edad en la progresión de la fibrosis es tan importante que resulta
imposible evaluar la fibrosis sin tener en cuenta la edad a la que la infección se
contrajo.7,20,21,22 La probabilidad de progresión de la fibrosis en hombres de 61 a 70 años
de edad, estimada por año, fue 300 veces superior que en hombres de 21 a 40 años
(fig. 4-4).4
En pacientes infectados antes de los 20 años de edad se observó una progresión
muy lenta o casi nula durante los primeros 30 años. En los individuos de 20 a 30 años y
de 30 a 40 años se identificó un claro incremento en la dinámica de la fibrosis luego de
30 años de infección. En los pacientes de 40 a 50 años fue notable el incremento de la
dinámica de fibrosis en comparación con los pacientes más jóvenes luego de
Cuadro 4-1. Factores con relación y sin ella en la progresión de la fibrosis

Relacionados en análisis uni
y multivariados Inciertos No relacionados
Edad al momento de la Necrosis Última carga viral

contaminación
Tiempo de infección Inflamación Genotipo
Edad al momento de la biopsia Heterocigosidad C282Y Modo de infección
(hemocromatosis)
Consumo de alcohol > 50 g/día Tabaco Antígenos DR
Coinfección HIV Esteatosis Carga viral hepática
CD4 < 200/ml Índice de masa corporal Complejo HCV-HVR1
Sexo masculino Consumo de alcohol
moderado
Estadio de fibrosis Intolerancia a la glucosa
10 años de infección. Después de los 50 años de edad se observaron tasas de progresión

muy aceleradas para todos los estadios de fibrosis.23
En fecha reciente los autores evaluaron el potencial del modelo de Markov para
cuantificar la progresión de la fibrosis en los pacientes HCV+ al correlacionarla con
los factores y mediante la evaluación del impacto del tratamiento a pesar de la carencia
de dos biopsias en muchos de los pacientes. La progresión de la fibrosis se modeló
como "tiempo homogéneo" (proceso Markov) a través de tres etapas: F0 + Fl, F2 y
F3 + F4. Los datos de 287 pacientes (incluso 236 con tiempo de contaminación
conocido) con dos biopsias se utilizaron para construir el modelo que se aplicó sepa-
radamente a los pacientes tratados con interferón alfa (IFN) (n = 185) y los no tratados (n
= 102). La edad y la duración de la infección se identificaron como cofactores
independientes y significativos de progresión de la fibrosis.
Sexo
En el sexo masculino se observa una mayor progresión de la fibrosis para los estadios
F3 y F4, con independencia de la edad a la que la infección se contrajo y del consumo de
alcohol. Las diferencias fueron más importantes luego de 20 años de infección. Sin
embargo, debe investigarse la función del índice de masa corporal y de factores
meta-bólicos como posibles cofactores.21,24
El sexo femenino se relaciona con una progresión a la cirrosis 10 veces más lenta
que el masculino, sin considerar la edad.18 En modelos experimentales el estrógeno
modula la fibrosis al bloquear la proliferación y la fibrinogénesis de células estrelladas
en cultivos primarios. Asimismo, el estrógeno podría modificar la expresión de trans-
formación del factor de crecimiento y otros mediadores solubles. Hace poco tiempo se
realizó un estudio para evaluar la influencia del embarazo, los anticonceptivos orales, la
menopausia y la terapéutica de restitución hormonal en la progresión de la fibrosis en
mujeres HCV+. Mediante análisis multivariados se determinó que la tasa de progresión
de la fibrosis fue más alta durante la posmenopausia (p = 0.05) y en nulíparas (p = 0.02),
que también se observó asociada a un alto índice de actividad histológica (p < 0.001).
El uso previo de anticonceptivos orales no mostró una influencia significativa. Entre las
mujeres posmenopáusicas la tasa de progresión de la fibrosis (± ES) fue más baja en
aquellas que recibieron tratamiento de reemplazo hormonal (0.099 ± 0.016 contra
0.133 ± 0.006 METAVIR unidades/año; p = NS).25
Alcohol
La participación del consumo de alcohol en la progresión de la fibrosis se estableció
para dosis diarias mayores de 50 g/día,7-16 luego de 10 años de infección y para los
estadios F2, F3 y F4 de el sistema METAVIR. Los resultados para las dosis de alcohol
inferiores son discordantes. Estudios preliminares sugieren que una muy pequeña dosis
diaria de alcohol podría tener un efecto protector, pero se debe ser prudente al elaborar
estas conclusiones a causa de la dificultad para cuantificar el consumo de alcohol. Sin
embargo, con base en estos estudios parecería que la influencia del alcohol es inde-
pendiente de otros factores, débilmente comparable con la edad y cuando su consumo
alcanza niveles tóxicos.
Coinfección por HIV

Varios estudios demostraron que la tasa de progresión de la fibrosis es más elevada en
pacientes coinfectados con HFV y HCV, incluso antes de la disminución de CD4,24 y se
relaciona con la edad, el sexo y el consumo de alcohol17-26 (fig. 4-5). Un paciente HIV+
con menos de 200 CD4 células/ul y un consumo de alcohol > 50 g/día tiene un
tiempo medio esperado para alcanzar la cirrosis de 16 años, en comparación con 36
años para los pacientes HFV- con más de 200 CD4 células/ul y consumo de alcohol
< 50 g/día (fig. 4-6).
En un análisis multivariado los autores identificaron cuatro predictores indepen-
dientes de la progresión a la cirrosis: 1) ausencia de tratamiento con un inhibidor de
proteasas (riesgo relativo [RR] = 4.74, 95% intervalo de confianza [IC], 1.34 a 16.67),
2) consumo de alcohol > 50 g/día (RR = 4.71, 95% IC, 1.92 a 11.57), 3) CD4
< 200/ul (RR = 2.74, 95% IC, 1.17 a 6.41) y 4) edad de contaminación (> 20 años)
(RR = 2.37, 95% IC, 1.04 a 5.38). Este estudio sugiere que un tratamiento con inhi-
bidores de proteasas podría hacer más lento el proceso de progresión de fibrosis a ci-
rrosis en pacientes HCV+. Además, el uso de largo plazo de antirretrovirales del tipo
inhibidor de proteasas junto con una disminución del consumo de alcohol y el man-
tenimiento de un número elevado de CD4 podrían aminorar el impacto de la progresión
de la fibrosis en la coinfección HIV-HCV.
Factores virales
Factores virales como el genotipo, la carga viral al momento de la biopsia y las cua-
siespecies no se relacionan con la fibrosis.7,27,28 Las fluctuaciones del RNA de HCV, el
perfil de citocinas intrahepáticas, la heterocigosidad para la mutación del gen C282Y
de la hemocromatosis y el consumo de tabaco son factores muy poco analizados que

requieren estudios con muestras importantes. En lo que se refiere a los genotipos, no se
cuenta con estadísticas significativas respecto a la diferencia entre los distintos ge-
notipos del HCV y la incidencia en la cirrosis a 20 años. Lo que sí está claro es que no
hay un vínculo entre la progresión de la fibrosis y el genotipo 1 (la o Ib) incluso luego
de 40 años de infección. En pacientes infectados con el genotipo Ib se observó un
transcurso más lento en comparación con el genotipo 3. La participación específica de la
esteatosis relacionada con el genotipo 3 se sospecha por este incremento de fibrosis
detectado.29 La carga viral no presentó efectos sobre la fibrosis. Como resulta imposible
realizar un estudio longitudinal con biopsias y determinaciones de la carga viral
repetidas, no se sabe si la variación de la carga viral30 y una carga viral alta al inicio de la
infección podrían ser predictivos de fibrosis. Sin embargo, incluso para los pacientes Fl
en los primeros años de infección no se identifica diferencia en la progresión de la
fibrosis relacionada con la carga viral.21
Tabaco
En cuanto a la hepatotoxicidad del cigarrillo, un estudio reciente mostró un incremento
de la fibrosis y la actividad ajustado a la edad (P = 0.09 y P = 0.05 respectivamente) y
en análisis multivariados (P = 0.03 y P = 0.04 respectivamente).31
Riesgo de fibrosis en pacientes con tasas de

transaminasas normales
Los pacientes con tasas de transaminasas normales repetidas experimentan una progre-
sión de la fibrosis más lenta que los individuos con transaminasas elevadas32 (fig. 4-7).
Sin embargo, 15% de estos pacientes presenta fibrosis moderada o alta. Por ello los
autores recomiendan hacer un seguimiento del estadio de fibrosis ya sea por biopsia
hepática o por marcadores bioquímicos33 en los pacientes con PCR+. El tratamiento
debe considerarse si el individuo presenta fibrosis septal o portal con una tasa de fi-
brosis alta.
Actividad histológica
La actividad histológica no siempre se relaciona con progresión de la fibrosis.7,14,21,34 Por
medios gráficos se observaron diferencias en las pendientes entre el grado A0 y los
grados de actividad más elevados sólo después de 20 años de infección. El error de
muestreo y las discordancias entre observadores son causas posibles de resultados
falsos negativos. El estadio de fibrosis siempre es un mejor predictivo de la progresión
de la fibrosis que el grado de actividad.7
Modo de infección
El modo de contaminación y la progresión de la fibrosis no se vinculan con claridad
en estudios con muestras grandes de pacientes. Los autores han observado a muchos
más pacientes con cirrosis a los 20 años de contaminación por drogadicción intravenosa
(95%) que por transfusión sanguínea (89%), lo que es probable que se vincule con una
edad de infección más temprana.21
Fig. 4-7. Progresión de la fibrosis en pacientes HCV con una PCR positiva y tasas de transa-
minasas normales repetidas. Se observa una reducción significativa de la tasa de progresión de
la fibrosis en comparación con la población control con tasas de transaminasas (ALT) elevadas.
(Adaptada de Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF et al. Slow progression rate of fibrosis in
hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepa-tology
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Esteatosis y factores metabólicos

En más de 50% de pacientes HCV+ la esteatosis se relaciona con aumento de la fi-
brosis hepática. En muchos de ellos la fisiopatología de la esteatosis parece ser la
misma que la observada en quienes padecen esteatohepatitis no alcohólica (EHNA),
que se vincula con adiposidad visceral y obesidad.35 Esto sugiere que el aumento del
índice de masa corporal desempeña una función importante en la patogénesis de la
esteatosis en la hepatitis C crónica. La pérdida de peso debería acompañarse de reduc-
ción tanto de la esteatosis y la tasa de transaminasas como de la fibrosis a pesar de la
persistencia del HCV. Por tanto la pérdida de peso es un elemento importante a con-
siderar en la estrategia terapéutica para los pacientes HCV+.2236 En fecha reciente los
autores confirmaron que el genotipo 3 del HCV se vincula con una esteatosis bastante
mayor que otros genotipos, con niveles más bajos de colesterol, y que esta esteatosis
"viral" desaparece en los individuos con respuesta sostenida al tratamiento. Por este
motivo, las investigaciones de la esteatosis deben separar a la población de genotipo 3
del resto de la población.
Impacto del tratamiento en la progresión de

la fibrosis
Un mayor conocimiento de los factores que se relacionan con la fibrosis permite evaluar
de manera más adecuada el impacto del tratamiento anti-HCV en la progresión de la
fibrosis.
De acuerdo con el modelo dependiente de la edad de Markov, un aumento de 10
años en la infección representa un riesgo de progresión de 32% en pacientes tratados
con IFN y de 51% en pacientes no tratados. La evolución de series de 1 000 pacientes

tratados y 1 000 sin tratamiento fue seguida por un periodo de cinco años de acuerdo
con el estadio inicial de la fibrosis, la edad y la duración de la infección al momento del
diagnóstico. El tratamiento con IFN redujo el riesgo de progresión a F3 y F4 en 4.8
para sujetos de 40 años con un mínimo de 10 años de infección y un estadio F0 + Fl al
momento del diagnóstico. Conforme la edad y el tiempo de infección se incrementan,
el riesgo de fibrosis aumenta y el impacto del tratamiento con IFN disminuye.
A partir de cuatro estudios aleatorios, los autores crearon una base de datos indi-
viduales de 3 010 pacientes nunca antes tratados, con una biopsia pre y postratamien-
to.24 Se compararon 10 estrategias terapéuticas distintas con combinaciones de inter-
ferón clásico, Peg-interferón y ribavirina. El impacto de cada una se estimó por el
porcentaje de pacientes con al menos un grado de mejoría en la necrosis y la inflama-
ción (sistema METAVIR), por el porcentaje de pacientes que aumentaron al menos un
grado de fibrosis en el sistema METAVIR y por la tasa de progresión de la fibrosis por
año. El rango de mejoría de la necrosis y la inflamación fue desde 39% para los
pacientes tratados con IFN durante 24 semanas hasta 73% para los que recibieron
tratamiento con Peg-IFN, 1.5 ug/kg, + ribavirina, > 10.6 mg/kg/día (p < 0.001). El
rango de progresión de la fibrosis fue desde 23% para los pacientes que recibieron
tratamiento con IFN durante 24 semanas hasta 8% para los tratados con Peg-IFN,
1.5 ug/kg, + ribavirina, > 10.6 mg/kg/día (p < 0.001). Todas las estrategias terapéu-
ticas redujeron la tasa de progresión de la fibrosis en comparación con el valor
pretra-tamiento. La reversibilidad de la cirrosis se observó en 75 (49%) de 153 pacientes
que presentaban dicha alteración desde el inicio.
Seis factores se relacionaron de manera independiente con la ausencia de fibrosis
significativa luego del tratamiento: 1) el estadio de fibrosis de base o inicio (coeficiente
de probabilidad [OR] = 0.12; P < 0.0001), 2) la respuesta viral sostenida (OR =
0.36; P < 0.0001), 3) la edad < 40 años (OR = 0.51; P < 0.001), 4) el índice de masa
corporal < 27 kg/m2 (OR = 0.65; P < 0.001), 5) la actividad nula o mínima de base
(OR = 0.70; P = 0.02) y 6) la carga viral < 3.5 millones de copias/ml (OR = 0.79; P
= 0.03).
En conclusión, en la mayor parte de los casos la progresión de la fibrosis es regular
de un estadio a otro, con una aceleración progresiva, y los principales factores que se
relacionan con dicha progresión son la edad y el consumo de alcohol igual o mayor de
50 g/día. La progresión de la fibrosis empieza a acelerarse a partir de los 50 años de
edad, sea cual sea el tiempo de infección. Los factores metabólicos como
intolerancia a la glucosa, esteatosis y sobrepeso pueden ser factores independientes
de importancia. Es posible que en el futuro se evalúe la progresión de la fibrosis
mediante marcadores bioquímicos68 (Bismut et al www.biopredictive. com) y que ello
permita identificar otros factores vinculados con el avance de la fibrosis.
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5
Gradación
y estadificación histológica
de la hepatitis crónica
Jesús Aguirre García
En 1981 Knodell y colaboradores aplicaron por primera vez un sistema numérico para
evaluar la actividad histológica de la hepatitis crónica; los objetivos de este sistema
son: aportar un método objetivo y reproducible que sustituyera o complementara las
descripciones histológicas tradicionales, que fuera susceptible de un análisis estadísti-
co y, sobre todo, que permitiera conocer la evolución de la hepatitis crónica en pacien-
tes asintomáticos.1 El estudio se realizó en un grupo de cinco pacientes con hepatitis
B y no-A, no-B a los que se sometió a cuatro biopsias seriadas. Los autores concluye-
ron que la concordancia interobservador fue mayor con el empleo del índice numérico
de actividad histológica que con la terminología convencional. La actividad histológi-
ca se evaluó por medio del análisis de cuatro alteraciones: la intensidad de la necrosis
de la placa limitante o hepatitis de interfaz, la intensidad de la necrosis lobulillar, el
número de espacios porta con células inflamatorias y la intensidad de la inflamación
portal y el grado de fibrosis (cuadro 5-1).
En 1994 un grupo de expertos2 propuso una clasificación de la hepatitis crónica
que incluye tres aspectos: la etiología, la gradación o actividad y la estadificación o
fase de evolución. El diagnóstico etiológico se basa principalmente en los marcadores
serológicos. La actividad histológica se determina por la intensidad de la inflamación
y de la necrosis hepatocelular (lesión "necroinflamatoria"); durante el curso del pade-
cimiento puede modificarse en forma espontánea o por el tratamiento. La estadificación
se basa en la presencia de fibrosis; en las fases iniciales de la enfermedad no hay fi-
brosis o es mínima y el grado más avanzado corresponde a la cirrosis. Con frecuencia
la fibrosis es progresiva, aunque puede persistir sin modificaciones durante un periodo
prolongado de varios años. En la valoración de la fibrosis es indispensable emplear
alguna tinción para colágena; una de las que más se utilizan es el tricrómico de
Masson, aunque otras, como el rojo de sirio y las técnicas para fibras elásticas, son
de más utilidad para diferenciar el colapso del estroma reticular del depósito de colá-
gena.
Varios estudios demostraron una falta de correlación entre las manifestaciones
clínicas o las cifras de aminotransferasas y las alteraciones histológicas de la hepatitis
crónica.3,4,5 La biopsia hepática es el método que permite evaluar en forma más precisa
el grado de actividad y la evolución de la lesión. Asimismo la biopsia confirma el
diagnóstico clínico de hepatitis crónica, permite detectar lesiones agregadas y en algu-
53
Gradación y estadificación histológica de la hepatitis crónica 57
Cuadro 5-4. Sistema METAVIR
Necrosis de la placa limitante

0 = ausente
1 = alteración focal de la placa periportal en algunos espacios porta
2 = alteración difusa de la placa periportal en algunos espacios porta o lesiones focales
alrededor de todos los espacios porta
3 = alteración difusa de la placa periportal en todos los espacios porta
Necrosis lobulillar focal
0 = menos de un foco necroinflamatorio por lobulillo
1 = por lo menos un foco necroinflamatorio por lobulillo
2 = varios focos necroinflamatorios por lobulillo o necrosis confluente o en puentes
Actividad: 0, no; 1, leve; 2, moderada; 3, intensa.

Fibrosis
F0 = No fibrosis
F1 = Fibrosis portal sin tabiques
F2 = Fibrosis portal con escasos tabiques
F3 = Numerosos tabiques sin cirrosis
F4 = Cirrosis
ria el foco de necrosis como una acumulación de tres o más linfocitos o un hepatocito
apoptótico con o sin células inflamatorias. La concordancia más baja se identificó en
el grado de inflamación portal, que se clasificó como leve, moderada, moderada/intensa
e intensa; la ausencia de una definición de estas categorías explica la variación inter-
observador. En ninguna biopsia se observó necrosis confluente, por lo que resulta in-
necesaria la inclusión de esta variable en el análisis de la hepatitis C.
En el algoritmo del grupo METAVIR13 (cuadro 5-4) sólo se analizan dos variables
relacionadas con la actividad: la hepatitis de interfaz, que tiene cuatro categorías, y la
necrosis lobulillar, con tres categorías. Los autores suprimieron el análisis de la infla-
mación en los espacios porta puesto que, por definición, en todo caso de hepatitis
crónica se presenta inflamación portal y este dato aporta poca información. La estadi-
ficación incluye cinco categorías, una más que el índice de Knodell y dos menos que
el índice de Ishak. Además del reducido número de categorías, otra ventaja de este
sistema es la definición precisa de las alteraciones histológicas en cada una de las
categorías. El sistema METAVIR es el único índice numérico validado.
En la mayor parte de los sistemas la concordancia interobservador del estadio es
mayor que la del grado de actividad porque el estadio tiene un menor número de ca-
tegorías y en la evaluación de la actividad a menudo se emplean términos imprecisos
("ocasional", "leve", "moderado", etc.), como puede apreciarse en el sistema de
Cuadro 5-1. Índice de actividad histológica (Knodell)

Necrosis periportal o en puentes, o ambas
0 = No
1 = Necrosis leve de la placa limitante
3 = Necrosis moderada de la placa limitante (< 50% de la circunferencia de la mayor parte
de los espacios porta)
4 = Necrosis intensa de la placa limitante (> 50% de la circunferencia de la mayor parte de
los espacios porta)
5 = Necrosis moderada de la placa limitante y puentes de necrosis
6 = Necrosis intensa de la placa limitante y puentes de necrosis
10 = Necrosis multilobulillar
Degeneración intralobulillar y necrosis focal
0 = No
1 = Leve (cuerpos acidófilos, degeneración globoide o focos de necrosis, o ambos, en
< 1/3 de los lobulillos o nodulos)
3 = Moderada (lesión en 1/3 a 2/3 de los lobulillos o nodulos)
4 = Intensa (lesión en > 2/3 de los lobulillos o nodulos)
Inflamación portal
0 = No
1 = Leve (escasas células inflamatorias en < 1/3 de los espacios porta)
3 = Moderada (más células inflamatorias en 1/3 a 2/3 de los espacios porta)
4 = Intensa (numerosas células inflamatorias en > 2/3 de los espacios porta)
Fibrosis
0 = No
1 = Expansión fibrosa portal
3 = Puentes de fibrosis (porta-porta o porta-central)
4 = Cirrosis
nos casos es útil para establecer el pronóstico.6 La biopsia está indicada en todo paciente
que presente elevación de las aminotransferasas y que no tenga contraindicaciones para
recibir el tratamiento habitual.
El hecho de que la hepatitis crónica sea el principal motivo de biopsia por lesiones
hepáticas no neoplásicas en algunos sitios7 y el gran número de ensayos terapéuticos
que se realizan en esta enfermedad reforzaron la necesidad de usar índices histológicos
numéricos; sin embargo, esta forma de evaluación puede aplicarse a cualquier tipo de
hepatitis crónica. Uno de los objetivos del estudio de Knodell y colaboradores fue
conocer la evolución de la enfermedad; en la actualidad se sabe que la etiología es el
factor pronóstico más importante de la evolución.8
Los índices numéricos son sistemas semicuantitativos que valoran alteraciones
histológicas. Aunque esta forma de evaluación es menos subjetiva que una descripción o
una interpretación histológica y permite apreciar con mayor facilidad las modifica-
ciones morfológicas de la hepatitis crónica como resultado del tratamiento, puesto que se
basa en una interpretación histológica, presenta variaciones interobservador e in-
traobservador. Una ventaja de emplear estos índices es la posibilidad de efectuar
análisis estadísticos en el estudio de grupos de pacientes. La evaluación no sustituye
las descripciones histológicas convencionales, es un complemento de éstas y carece de
utilidad en el estudio rutinario de casos aislados de hepatitis crónica.
Durante cerca de un decenio el índice de Knodell fue casi el único sistema numérico
empleado. En el decenio de 1990 aparecieron numerosos sistemas de calificación,
muchos de ellos basados en éste. La profusión de estos sistemas se calificó como la

selva de las puntuaciones ("the scoring jungle"')9 e hizo posible reconocer las ventajas y
defectos de cada uno de los sistemas. Algunos índices son muy sencillos, incluyen un
número reducido de variables o categorías, tienen un rango de puntuación muy estrecho
y por tanto son reproducibles, aunque no analizan en forma detallada las alteraciones; un
ejemplo es el sistema propuesto por Hytiroglou y colaboradores10 (cuadro 5-2) que
comprende cuatro ítem de actividad y cinco de evolución. Otros sistemas son muy
complejos, como el de Ishak11 (cuadro 5-3), que tiene 29 ítem, o el propuesto
inicialmente por el grupo METAVIR, que incluye 27;12 en éstos el análisis histológico es
más detallado, es probable que permitan reconocer efectos terapéuticos más leves, pero
comprenden alteraciones no relacionadas con la actividad o la evolución, como la
presencia de esteatosis o de colangitis, y la concordancia interobservador es menor.
Tres de los sistemas que más se usan son el de Knodell,1 el de Ishak11 y el algoritmo
del grupo METAVIR13 (cuadro 5-4). El índice de Knodell recibió varias críticas: se basa
en un número pequeño de biopsias; la reproducibilidad no está validada; comprende la
fibrosis en la evaluación de la actividad pero representa un dato histológico de
evolución; los puentes de necrosis y la necrosis multilobulillar (que son los grados más
intensos de necrosis lobulillar) se incluyen en la variable de hepatitis periportal, y
tiene una escala discontinua (0, 1, 3, 4, 5, 6, 10), aunque en opinión de Westin y
colaboradores14 la escala discontinua aumenta el grado de certeza al separar con más
claridad las lesiones leves de las intensas o avanzadas. En 1994 el grupo METAVIR12
publicó un estudio de concordancia interobservador e intraobservador del índice de
Knodell en el que 10 hepatopatólogos revisaron una serie de 30 casos de biopsias
percutáneas de hepatitis crónica por virus C no tratada. La concordancia interobservador
en la puntuación de la hepatitis de interfaz tuvo un valor kappa de 0.37, la necrosis
lobulillar de 0.37, la inflamación de los espacios porta de 0.49 y la fibrosis de 0.75; en
conclusión, se observó una concordancia baja en la valoración de la lesión
necro-inflamatoria y una buena reproducibilidad interobservador de la estadificación.
Los valores fueron un poco más altos cuando el análisis lo realizaron al mismo tiempo
dos patólogos. Resulta sorprendente la baja concordancia entre expertos en patología
hepática en el análisis de algunas lesiones, como el número de espacios porta con infla-
mación y la intensidad de ésta.
Cuadro 5-2. Cuantificación de la intensidad de la hepatitis crónica (Hytiroglou)

Grado de actividad necroinf/amatoria
0 = no actividad necroinflamatoria
1 = necrosis de la placa limitante y actividad lobulillar leves
2 = necrosis de la placa limitante y actividad lobulillar moderadas
3 = necrosis de la placa limitante y actividad lobulillar intensas con o sin puentes de
necrosis
Fibrosis/cirrosis
0 = no fibrosis
1 = fibrosis leve (= fibrosis portal sin formación de tabiques)
2 = fibrosis moderada (= tabiques fibrosos que se extienden a los lobulillos sin llegar a la
vena centrolobulillar o los espacios porta)
3 = fibrosis intensa (= tabiques fibrosos que se extienden a los espacios porta adyacentes
y las venas centrolobulillares, transición a cirrosis)
4 = cirrosis
Cuadro 5-3. Gradación y estadiñcación histológica de la hepatitis crónica (Ishak)

A. Hepatitis de interfaz periportal o periseptal (necrosis de la placa limitante)
0: ausente
1: leve (focal, escasos espacios porta)
2: leve/moderada (focal, la mayor parte de los espacios porta)
3: moderada (continua, < 50% de los espacios porta)
4: intensa (continua, > 50% de los espacios porta)
B. Necrosis confluente
0: ausente
1: necrosis confluente focal
2: necrosis en la zona 3 en algunas áreas
3: necrosis en la zona 3 en la mayor parte de las áreas
4: necrosis en la zona 3 + puentes ocasionales porta-centrales
5: necrosis en la zona 3 + múltiples puentes porta-centrales
6: necrosis panacinar o multiacinar
C. Necrosis lítica focal, apoptosis e inflamación focal
0: ausente
1: leve (un foco o menos/10 campos)
2: leve/moderada (2 a 4 focos/10 campos)
3: moderada (5 a 10 focos/10 campos)
4: intensa (> 10 focos/10 campos)
D. Inflamación portal
0: no
1: leve, algunos o todos los espacios porta
2: moderada, algunos o todos los espacios porta
3: moderada/intensa, todos los espacios porta
4: intensa, todos los espacios porta
£. Estadificación
0: no fibrosis
1: expansión de algunos espacios porta, +/- tabiques
2: expansión de la mayor parte de los espacios porta, +/- tabiques
3: expansión de la mayor parte de los espacios porta, +/- puentes porta-porta
4: numerosos puentes fibrosos, porta-porta y porta-centrales
5: numerosos puentes, nodulos ocasionales (cirrosis incompleta)
6: cirrosis, probable o definitiva
En el sistema de Ishak (cuadro 5-3) la actividad se evalúa en cuatro variables:

hepatitis de interfaz, necrosis confluente, necrosis lítica focal y grado de inflamación
portal, con un total de 22 categorías, y la estadificación tiene siete categorías. Westin y
colaboradores14 estudiaron la concordancia interobservador con el sistema de Ishak en
95 casos de hepatitis crónica C revisados en forma independiente por tres observadores;
antes los observadores revisaron de manera simultánea 20 casos de hepatitis crónica C,
diferentes a los anteriores, para discutir algunas dudas y resolverlas por consenso. Los
autores concluyeron que la concordancia es "sustancial" si se acepta una desviación de
un nivel de categoría en cualquier variable. La concordancia más elevada se observó en
la hepatitis de interfaz, que tiene categorías bien definidas. La concordancia fue menor
en la variable de necrosis lítica focal, lesión que se analiza en 10 campos con un
objetivo 10X, cuya área varía según el microscopio utilizado, y es menor con
microscopios Zeiss que con Olympus; por otra parte, este sistema no define qué es un
"foco" de necrosis. Westin y colaboradores definieron de manera arbitra-
Hytiroglou.15 Es conveniente mencionar que la calificación de la actividad no brinda

información respecto al tipo de daño hepatocelular, sino de la intensidad de la lesión.
En la evaluación numérica de las lesiones histológicas la calificación es por com-
pleto arbitraria, no corresponde a una medida absoluta, matemáticamente válida, sino a
categorías. Un ejemplo que Hubsher15 menciona es la calificación de la necrosis
lobulillar focal, que en el índice de Knodell es de 1, y la necrosis multilobulillar, que
tiene un valor de 10; la necrosis multilobulillar es mucho más extensa que la focal, la
superficie de la primera podría ser 30 o 40 veces mayor.
No hay un acuerdo general acerca del número de espacios porta que debe tener
una biopsia para hacer una evaluación adecuada; algunos autores señalan que la biop-
sia debe medir más de 1 cm de largo y contener por lo menos cinco o seis espacios
porta.13 En una biopsia con menos de tres espacios porta resulta imposible valorar el
estadio. La actividad tiende a mostrar una distribución más uniforme que la fibrosis en
cada uno de los lobulillos; sin embargo, en la hepatitis crónica pueden encontrarse
zonas con necrosis extensa al lado de áreas poco afectadas.
En conclusión, el sistema numérico ideal debe ser sencillo, de fácil aplicación,
incluir definiciones precisas de las alteraciones que se evalúan, aportar la información
necesaria y estar validado con anterioridad; al parecer el algoritmo del grupo
METAVIR es el único que reúne las características anteriores. En un estudio de hepatitis
crónica C en niños la calificación numérica del sistema METAVIR mostró una mejor
correlación con los niveles de aminotransferasas que la del índice de Scheuer y el índice
de Knodell (prueba de Kruskall-Wallis P = 0.005, 0.015, 0.110 respectivamente).16
Es conveniente destacar que los índices numéricos sólo deben emplearse en estu-
dios de investigación y en pruebas terapéuticas de hepatitis crónica. Está demostrado
que la concordancia en la gradación y la estadificación es mayor cuando las biopsias
las revisan en forma simultánea dos patólogos que ensayaron y discutieron antes el
método a utilizar.1213 Si sólo participa un patólogo debe analizarse la concordancia
intraobservador cierto tiempo después. Como señala Hubsher, "debe desalentarse la
aplicación de los sistemas histológicos numéricos por patólogos con poca experiencia
en patología hepática (y la interpretación de estos 'resultados' por clínicos igualmente
inexpertos)".15 El empleo de los sistemas numéricos carece de utilidad en los informes de
casos de hepatitis crónica no incluidos en protocolos de investigación; cuando estos
informes los emiten patólogos con experiencia limitada en patología hepática se sugiere
el uso de los esquemas de Batts y Ludwig17 como escala visual de la gradación y la
evolución.
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6
Pruebas de laboratorio
en pacientes infectados
por el virus de la hepatitis C
Silvia Sookoian
Contenido
PRUEBAS PARA LA DETECCIÓN DE DETERMINACIÓN DE AMINOTRANSFERASA

ANTICUERPOS CONTRA EL HCV (ANTI-HCV) DE ALANINA
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS PARA LA APLICACIONES CLÍNICAS DE LAS
PRUEBAS
DETECCIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA DE LABORATORIO
EL VIRUS C Diagnóstico de hepatitis aguda por virus C
PRUEBAS CUALITATIVAS PARA LA DETECCIÓN Diagnóstico de hepatitis crónica por virus C
DEL RNA DEL HCV Seguimiento y vigilancia de la respuesta
PRUEBAS CUANTITATIVAS PARA LA DETECCIÓN terapéutica
DEL RNA DEL HCV Diagnóstico de transmisión vertical
DETECCIÓN Y CUANTIFICACIÓN DEL ANTÍGENO Diagnóstico de infección después de una
CORE exposición ocupacional
DETERMINACIÓN DE GENOTIPOS DEL HCV Detección del anti-HCV en bancos de sangre
MÉTODOS DE ESTUDIO DE LA COMPLEJIDAD Estudio de la importancia de la diversidad
GENÉTICA Y LA DIVERSIDAD DE LAS y la complejidad genética del HCV
CUASIESPECIES DEL HCV
PRUEBAS PARA LA DETECCIÓN DE ANTICUERPOS

CONTRA EL HCV (ANTI-HCV)
En la actualidad se cuenta con dos categorías de pruebas de laboratorio para realizar

el diagnóstico de infección por el virus de la hepatitis C (HCV): pruebas indirec-
tas basadas en la detección de anticuerpos contra HCV (anti-HCV) y pruebas directas
con base en la detección del genoma del virus (HCV-RNA) o de componentes de la
partícula viral (detección del antígeno core)1 (cuadro 6-1).
La detección de anticuerpos contra el HCV (anti-HCV) se convirtió en el método
más práctico de diagnóstico de infección pasada y presente mediante el análisis de las
muestras de sangre en los bancos de sangre y los laboratorios clínicos.
61
Cuadro 6-1. Pruebas para el diagnóstico de la infección por HCV

Tipo de prueba Aplicaciones Comentarios
Detección de anticuerpos
(anti-HCV)
• EIA-II y EIA-III Indica infección Sensibilidad > 99%
• Pruebas complementarias pasada o presente No Bajo valor predictivo positivo
(RIBA® y LIA-TEK®) diferencia entre en poblaciones con baja
infección aguda o prevalencia
crónica
Detección cualitativa de RNA
de HCV
• (RT-PCR) Viremia Infección Detecta el virus 1 a 2
activa semanas posexposición
Detección cuantitativa
del RNA-HCV
• Amplicor HCV Monitor® Carga viral Menos sensible que RT-PCR
• bDNAAssay® Útil para evaluar
• NASBA® respuesta terapéutica
Determinación del genotipo

• Secuenciación Factor predictivo de Diferente distribución
• PCR con cebadores respuesta terapéutica mundial
específicos de genotipo Útil para determinar
• RFLP la duración del
• Hibridación inversa tratamiento
Determinación del serotipo

• EIA Sin utilidad clínica No puede distinguir entre
subtipos
La mayor parte de las pruebas de laboratorio emplea técnicas de inmunoensayo

enzimático (EIA, por sus siglas en inglés) que detectan anticuerpos dirigidos contra
varios antígenos del HCV. Estas pruebas incorporan antígenos virales en forma de
proteínas recombinantes expresadas en bacterias o levaduras y se embeben en un so-
porte. La adición de antiinmunoglobulinas que contienen un marcador colorimétri-co
facilita la rápida detección de anticuerpos en el suero de los pacientes. Las ventajas de
estas técnicas consisten en su fácil automatización, resultados muy reproducibles y costo
hasta cierto punto bajo.
Durante el decenio anterior se desarrollaron tres generaciones de EIA para la
detección de anti-HCV. La prueba de primera generación (EIA-I) utilizada en 1990
incorporó sólo el antígeno recombinante el00-3 obtenido de la región no estructural
NS4 del genoma viral. Esta prueba aportó dos importantes avances en el conocimiento
de la infección por HCV: permitió la detección de anticuerpos contra el virus en
donantes de sangre y posibilitó establecer el diagnóstico de lo que hasta entonces se
conocía como hepatitis no-A, no-B.2
Sin embargo, el EIA-I tuvo numerosos resultados falsos positivos, sobre todo en
poblaciones de bajo riesgo como los donantes de sangre, en los que la prevalencia de
la infección es baja. Esos falsos positivos pueden deberse a uniones inespecíficas entre
inmunoglobulinas del plasma o a contaminantes presentes en las preparaciones
Pruebas de laboratorio en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C 63
de antígenos del HCV, que fusionan partes no específicas de los antígenos recombi-
nantes o agentes bloqueadores.3
Además es posible que la variabilidad genómica del HCV creara problemas en la
detección de anticuerpos, puesto que los anticuerpos generados contra un genotipo
podrían no reaccionar contra los correspondientes antígenos de otro genotipo. Es po-
sible que esto ocurriera cuando el NS4 se utilizó como antígeno único en las pruebas de
primera generación. La inclusión de regiones del virus más o menos conservadas, como
el core, obvió este problema en las pruebas de segunda y tercera generaciones.3
A partir de entonces se desarrollaron dos generaciones de pruebas diagnósticas de
anticuerpos anti-HCV con mayor sensibilidad y especificidad. Las pruebas de segunda
generación se crearon en 1992 con la adición de antígenos de la región del core y del gen
NS3. Estas pruebas son más sensibles y específicas que las de primera generación.
Asimismo, mediante tales pruebas se acortó el periodo de ventana de la detección de
anti-HCV de 16 semanas con las pruebas de primera generación a casi 10 semanas con el
uso de las de segunda generación.4 Los resultados falsos positivos de estas últimas casi
se limitaron a poblaciones de bajo riesgo, mientras que los resultados falsos negativos
pueden obtenerse en dos circunstancias particulares: 1) el periodo de ventana que
prosigue a una infección aguda, cuando no se detecta reactividad de anticuerpos, 2)
poblaciones de pacientes inmunocomprometidos que no generan anticuerpos detec-
tables aún después de varios años de estar infectados. En ambas situaciones es reco-
mendable realizar la detección del genoma del virus mediante técnicas de biología
molecular.
Las pruebas de tercera generación difieren de las anteriores en que sustituyeron la
proteína 5-1-1 por la región NS5 y reconfiguraron el core y los antígenos de NS3.3
Con estos cambios se logró una sensibilidad hasta de 97% en poblaciones de alto
riesgo. La especificidad de las pruebas disponibles para la detección de anti-HCV es de
99%.1
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS PARA LA DETECCIÓN

DE ANTICUERPOS CONTRA EL VIRUS C
Un aspecto importante para quienes aplican estas pruebas de laboratorio consiste en

resolver si se requiere utilizar alguna estrategia confirmatoria tras determinar una prueba
positiva para HCV mediante las técnicas de EIA mencionadas.
Gracias al excelente funcionamiento de las pruebas de EIA, las pruebas comple-
mentarias casi no tienen indicación en la práctica clínica. Por tanto, la necesidad de
confirmar un resultado positivo para anti-HCV está influida por el grupo de individuos
que se estudian. De este modo se recomienda emplear una prueba complementaria para
confirmar un resultado positivo de anti-HCV en individuos sin factores de riesgo
para la infección, por ejemplo, donantes de sangre. Por el contrario, en poblaciones
con alta prevalencia de infección por HCV, por ejemplo, individuos que consumen
drogas endovenosas o hemodializados, estas pruebas no son útiles porque un resultado
positivo por EIA es muy específico.
Las pruebas que más se usan para confirmar una prueba de EIA positiva para HCV
incluyen Recombinant Immunoblot Assay (RIBA)5 y Line Immunoassay (LIA-TEK),6
que consisten en impregnar varios antígenos del HCV en tiras de nitrocelulosa.
Los mismos antígenos que se emplean en el EIA se utilizan en estas pruebas, en un
formato de "immunoblot", de modo que pueden identificarse anticuerpos contra
antígenos específicos del HCV. Los resultados pueden ser positivos, indeterminados o
negativos y la interpretación depende del tipo y la versión del ensayo, y de los criterios
del fabricante. La especificidad es alta, pero la sensibilidad es menor que la de una
EIA. Una prueba positiva para RIBA requiere por lo menos dos bandas reactivas. La
prueba con una única banda reactiva se considera indeterminada; además está de-
mostrado que los individuos que sólo poseen reactividad contra c-100-3 o contra 5-1-1
rara vez son virémicos.7
En conclusión, las pruebas complementarias no son más sensibles que las pruebas
de EIA, pero pueden utilizarse para distinguir falsos positivos de la prueba de EIA en
pacientes que nunca estuvieron expuestos al HCV. Asimismo dos pruebas positivas
por EIA tienen una buena correlación con el resultado de las pruebas complementarias,
lo que puede considerarse como una estrategia alternativa adecuada para confirmar un
resultado.
PRUEBAS CUALITATIVAS PARA LA DETECCIÓN

DEL RNA DEL HCV
La detección del RNA del HCV en sangre (viremia) es un índice directo de la repli-
cación del HCV y confirma la presencia de infección activa. El RNA viral puede in-
vestigarse tanto en plasma como en suero.
El método de laboratorio más sensible para esta determinación es la prueba de
amplificación de ácidos nucleicos mediante la reacción en cadena de la polimerasa, a
través de una transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés). En condiciones
óptimas la sensibilidad de esta prueba para el RNA del HCV es de 100 moléculas/ml de
suero.4
Para lograr estas condiciones es necesario separar el suero o el plasma de la sangre
entera en las 4 h posteriores a la extracción, seguida de una rápida conservación de la
muestra a -70°C. Pueden obtenerse resultados falsos negativos si estos procedimientos
fallan.
En el laboratorio, una vez aislado, el RNA viral debe convertirse en DNA com-
plementario (cDNA) y después amplificarse mediante una polimerasa bacteriana. La
técnica empleada en la mayor parte de los laboratorios es una reacción de PCR anidada,
o "nested" PCR, compuesta por una segunda reacción de PCR con cebadores o
"primers" adicionales, luego del primer ciclo de amplificación. Esta técnica permite
visualizar con facilidad los productos amplificados en un gel de electroforesis.
Una de las recomendaciones más importantes para el uso de esta técnica es el
extremo cuidado con que debe realizarse con objeto de mantener un riguroso control
para evitar resultados falsos positivos o falsos negativos (cuadro 6-2).
Un problema central es un resultado falso positivo por contaminación con ampli-
cones arrastrados durante la amplificación, lo que puede evitarse por medio de normas
adecuadas en el laboratorio de virología molecular. Una de las precauciones más im-
portantes es mantener cada una de las etapas del proceso físicamente separadas: la
extracción, la amplificación y la detección de los ácidos nucleicos, en las que el flujo
de las muestras sea en una dirección única. La presencia de inhibidores de la PCR y
RNA-asas puede causar falsos negativos.8
El empleo de la PCR para detectar RNA del HCV está indicado en los siguientes
casos: hepatitis aguda antes del periodo de seroconversión, pacientes seronegativos con
inmunodeficiencias, cuando se obtienen pruebas inmunoserológicas indeterminadas,
Cuadro 6-2. Detección del RNA del HCV en suero por técnica de PCR.
Recomendaciones para evitar resultados falsos positivos o falsos negativos*
1. Tomar la precaución de usar soluciones libres de ribonucleasa
2. Utilizar oligonucleótidos sintéticos con una longitud de 20 a 30 pares de bases, elegidos
de la región más conservada del genoma viral (de preferencia de la región 5UTR del HCV)
3. La concentración de los cebadores no debe ser demasiado elevada para interferir con la
reacción molecular
4. No usar sustancias que inhiban la polimerasa, como la heparina. Emplear un control
interno de amplificación para demostrar la presencia de inhibidores de la enzima. Las
fallas en la amplificación del control interno invalidan un resultado negativo para RNA del
HCV en la muestra
5. Realizar la preparación de la muestra, la extracción del RNA, la transcripción inversa y la
amplificación de) cDNA, y el gel de electroforesis en diferentes lugares del laboratorio
* Qian KePing. Detection of HCV RNA in serum by reverse transcription polymerase chain
reaction (RT-PCR). In: Lau J. Hepatitis C Protocols. New Jersey: Humana Press 1998:47-53.
durante la vigilancia de pacientes bajo tratamiento antiviral y en la investigación de la

infección en recién nacidos.
Varias posibilidades deben considerarse ante la presencia de anticuerpos anti-HCV
y una prueba de RNA no detectable: 1) infección crónica con niveles fluctuantes de
RNA del HCV, 2) curación después de una infección con HCV, 3) supresión de la
replicación mediante tratamiento antiviral, 4) una prueba de ELISA con resultado
falso positivo y 5) un falso negativo de la PCR o niveles de RNA por debajo del límite
de detección.
Las causas de un anti-HCV negativo y RNA positivo pueden ser: 1) periodo de
ventana durante la infección aguda, 2) seronegatividad por deficiencia inmunitaria o
inmunosupresión y 3) falso negativo de la prueba de ELISA o falso positivo de la
prueba de PCR.
PRUEBAS CUANTITATIVAS PARA LA DETECCIÓN DEL

RNA DEL HCV
La medición de la cantidad de RNA del HCV presente en el suero o el plasma de un

paciente infectado se denomina carga viral.
Se cuenta con varias estrategias para la cuantificación de ácidos nucleicos. Éstas
difieren en sensibilidad, rango de cuantificación, precisión y reproducibilidad.9
Los métodos que se utilizan para medir la carga viral son:
• Amplificación del RNA del HCV mediante RT-PCR con equipos comerciales:
Amplicor HCV, Monitor.
• Amplificación de la señal de amplificación mediante: Branched Chain DNA
(bDNA) (Quantiplex HCV RNA Assay).
• Amplificación basada en la secuencia del ácido nucleico: NASBA.
Los métodos que amplifican la secuencia blanco (RNA-HCV) se basan en reac-

ciones enzimáticas que permiten incrementar el número de secuencias del HCV en la
muestra de estudio. Estas técnicas requieren cuidadosas medidas para evitar la conta-
minación del producto final y se basan en la reacción en cadena de la polimerasa.
Amplicor es el nombre de la marca bajo la cual se comercializan los productos
basados en PCR que ofrece Roche Molecular Systems y que consisten en dos tipos de
pruebas:
• Pruebas semi-manuales en formato de microplacas: Amplicor Tests.®

• Pruebas automatizadas en el analizador Cobas Amplicor.®
En el caso semi-automatizado, al finalizar la incubación la placa de ELISA se

lleva a un lector de placas y se lee a 450 nm; se realizan los cálculos en los exámenes
cuantitativos y luego se informan los resultados de positividad o negatividad de los
cualitativos y los valores obtenidos en los cuantitativos. Si se emplea el equipo
Cobas (automatizado) los tubos de detección se trasladan automáticamente al fotó-
metro, donde la absorbancia se mide a 660 nm (el fotómetro utiliza un diodo de
emisión pulsada de luz de galio-aluminio-arsénico [LED] con un máximo de emisión
de 660 nm). La intensidad de luz que se transmite a través de la mezcla es medida
por un fotodiodo que produce un flujo de corriente proporcional a la intensidad de la
luz transmitida. Los resultados se envían a una impresora o una computadora.
La técnica de amplificación de la señal (Branched Chain DNA [bDNA], Quantiplex
HCV RNA Assay), comercializada por Chiron Diagnosis, consiste en una combinación
de oligonucleótidos sintéticos usados como sondas que se pegan y miden las cantidades
de RNA viral presente en la muestra en estudio. El ácido nucleico del virus se captura
en una fase sólida mediante sondas sintéticas. Otras sondas se pegan a la secuencia
blanco y entre sí de manera secuencial, e incluyen sondas amplificadoras ramificadas de
DNA. Por último múltiples copias de sondas marcadas con fosfatasa alcalina se
hibridizan con cada sonda amplificadora en el complejo inmovilizado. La adición de un
sustrato quimioluminiscente cortado por la fosfatasa alcalina permite la emisión de luz
en forma proporcional a la cantidad de la secuencia blanco en la muestra en cuestión.9
La técnica de amplificación que se basa en la secuencia del ácido nucleico, comer-
cializada por Organon Tecnika, consiste en una amplificación isotérmica del RNA del
HCV mediante tres diferentes enzimas activas a 41°C: AMV-RT (Avian Myeloblastosis
Virus Reverse Transcriptase), RNA-asa H y T7 RNA polimerasa.
En fecha reciente un estudio cooperativo coordinado por la Organización Mundial
de la Salud (OMS) estandarizó las unidades de cuantificación de RNA del HCV. El
estándar internacional se usó para calibrar la concentración de RNA del HCV que se
utiliza en el panel y para que los fabricantes de equipos comerciales expresen los re-
sultados en Ul/ml. Como resultado todos los ensayos cuantitativos expresan la carga
viral en Ul/ml.10
El valor inferior de corte de detección de las pruebas de uso convencional varía
entre 30 Ul/ml y 615 Ul/ml; el valor superior de detección oscila entre 500 000 Ul/ml y
7 000 000 Ul/ml.
Las unidades internacionales recién definidas por el panel de la OMS deben em-
plearse en cualquier prueba de cuantificación para que los resultados de las diferentes
pruebas sean comparables y de este modo puedan aplicarse recomendaciones generales.
Las variaciones de menos de 0.5 logaritmos entre las pruebas corresponden a va-
riaciones intrínsecas de las pruebas y no deben considerarse.10
Hace poco tiempo se introdujo una metodología nueva para la cuantificación del
RNA del HCV: la PCR en tiempo real. Este procedimiento permite amplificar y de-
tectar la secuencia de ácido nucleico en un tubo único y un colorante fluorescente
adosado a una sonda específica para HCV hace posible la detección del RNA viral
generado por la amplificación. Cada ciclo sucesivo de amplificación exponencial del
producto de PCR produce además una amplificación exponencial de la intensidad
del producto fluorescente, que un detector lee en tiempo real. Algunas ventajas de esta
técnica son: 1) no requiere un gel de agarosa para detectar el producto de la amplifi-
cación, 2) posee una especificidad incrementada porque la prueba utiliza cebadores
específicos además de una sonda específica, 3) excelente reproducibilidad y 4) todos
los genotipos del HCV pueden amplificarse con la misma eficiencia.11
DETECCIÓN Y CUANTIFICACIÓN DEL ANTÍGENO CORE
Nuevas técnicas de EIA permiten detectar el antígeno core en muestras biológicas.

Estas pruebas demostraron un alto grado de concordancia con los resultados obtenidos
mediante PCR y por tanto pueden utilizarse como un marcador de replicación viral.
La versión actual de esta prueba no detecta el antígeno core cuando el nivel de RNA
del HCV es menor de 20 000 Ul/ml.
Varios estudios demostraron que el antígeno core puede detectarse uno a dos días
después del RNA del HCV durante el periodo previo a la seroconversión. Un estudio
reciente comprobó que 1 picogramo/ml de antígeno core es equivalente, en promedio, a
8 000 Ul/ml de RNA del HCV.12
DETERMINACIÓN DE GENOTIPOS DEL HCV
La diversidad del genoma del HCV permite clasificarlo en genotipos, subtipos y

cua-siespecies. El árbol filogenético está constituido por seis genotipos mayores
(designados del 1 al 6) y numerosos subtipos (designados de la a a la g).13
Están disponibles varias metodologías para la determinación del genotipo del
HCV (cuadro 6-3).
El método más directo y preciso es la secuenciación del genoma viral en una región
lo suficientemente divergente que permita distinguir entre tipos y subtipos.14 Las
regiones apropiadas para la secuenciación, de las que los bancos de datos consignan
numerosas referencias, son el core, El, NS4B y NS5B.
Métodos más rápidos e indirectos incluyen la secuenciación con un único dides-
oxinucleótido o el análisis de fragmentos amplificados por PCR mediante la presencia
de polimorfismos de secuencia específicos de tipo ya sea por hibridación o técnica
RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphisms).15-16
La mayor parte de estos análisis se basa en la región 5' no codificante del virus
(5'NC), que a pesar de ser muy conservada contiene polimorfismos específicos de tipo
que pueden detectarse mediante hibridación con sondas específicas o por análisis de
RFLP de los fragmentos de PCR.
La técnica descrita por Okamoto y colaboradores17 se basa en el empleo de un par de
cebadores universales (no específicos de tipo) en el primer ciclo de amplificación y un
par de cebadores específicos de tipo en el segundo ciclo.
La técnica de hibridación inversa utiliza sondas específicas de genotipo embebidas
en un soporte sólido de nitrocelulosa.18 Los productos amplificados de la región 5'NC del
genoma viral se hibridizan en forma diferencial con las secuencias complementa-
Cuadro 6-3. Técnicas para identificar genotipos del HCV

Método Región viral Ventajas Desventajas
• Secuenciación de • E1 • Es el método más • Demanda tiempo

regiones específicas • NS5B preciso y labor profesional
de genoma y • Es el patrón de oro • Muy costoso
comparación de la • Imposible de
secuencia obtenida realizar en
con mapas filogenéti- laboratorios
cos de genotipos clínicos
14
conocidos
• PCR utilizando • Core • Sólo se amplifican las
cebadores construi- • NS5B muestras que contienen
dos con secuencias esas secuencias
únicas y específicas específicas de genotipo
17
para cada genotipo • Rápido de realizar
• Menos costoso
• Técnica basada en la • Cada genotipo puede
presencia de distintos deducirse mediante la
sitios de corte de digestión con una
enzimas de restricción enzima
en los diferentes • Es uno de los métodos
1516
genotipos (RFLP) más precisos
• Técnica de hibrida- • 5NC • Confiable en distinción • Costosa
ción inversa. Usa de genotipos
sondas específicas de
genotipo que se
embeben en una tira
18
de nitrocelulosa
rias específicas de genotipo embebidas sobre la tira de nitrocelulosa. Esta prueba se

conoce como INNO-LIPA y la comercializa Immunogenetics (Bélgica).
Los diferentes genotipos pueden determinarse mediante la detección de anticuer-
pos específicos de genotipos. Estos anticuerpos se detectan por medio de un ensayo
inmunoenzimático. La región del genoma viral que se utiliza para la detección de anti-
cuerpos específicos de genotipo es la NS4 porque los genes de esta región codifican
epitopos específicos que permiten diferenciar los genotipos 1, 2 y 3.19
Las pruebas que se basan en el análisis indirecto pueden fallar al distinguir entre
los diferentes subtipos del mismo genotipo viral.
Los análisis serológicos tienen la ventaja de ser relativamente poco costosos y
simples de realizar, pero, por desgracia, una proporción de individuos no posee anti-
cuerpos específicos de tipo o no es inmunorreactiva contra la región NS4, sobre todo si
son inmunocomprometidos o se infectaron en fecha reciente con el HCV. En este caso
el genotipo no puede determinarse. Además estas técnicas no permiten diferenciar entre
subtipos porque las diferencias antigénicas entre subtipos son mínimas.
MÉTODOS DE ESTUDIO DE LA COMPLEJIDAD GENÉTICA Y

LA DIVERSIDAD DE LAS CUASIESPECIES DEL HCV
En los últimos decenios, refinadas técnicas moleculares suministraron los instrumentos

que permitieron demostrar que un aislamiento viral no es una población homogénea
de genomas de RNA idénticos sino una mezcla de genomas divergentes pero muy
relacionados. La distribución de estas variantes sigue el modelo referido como de
cuasiespecies, de acuerdo con el modelo que Manfred Eigen introdujo en 1972.20
Las cuasiespecies virales comprenden un "genoma maestro", que es predominante
en términos cuantitativos, y una multitud de "genomas menores", que representan
proporciones variables de la población total. La "secuencia maestra" puede o no coin-
cidir con la secuencia consenso de las cuasiespecies, que se define como la secuencia
que contiene los nucleótidos que se detectan con más frecuencia en cada posición.
Las variantes que forman las cuasiespecies no sólo reflejan el espectro de mutantes
generadas al azar como consecuencia de la falta de fidelidad de la polimerasa de RNA,
también reflejan el efecto de la selección competitiva entre las mutantes con base en su
habilidad para producir una progenie en un entorno determinado.
El grado de heterogeneidad genética de las cuasiespecies del HCV puede estudiarse
en dos niveles: 1) la complejidad genética, definida como el número total de variantes
virales presentes al mismo tiempo en una muestra única, y 2) la diversidad genética,
definida como la distancia promedio entre las diferentes variantes.21
Para estudiar las cuasiespecies del HCV, el RNA extraído de las muestras bioló-
gicas se amplifica primero por transcripción inversa (RT-PCR), que provee cantidades
suficientes de copias de DNA (cDNA), para luego analizarse mediante un complejo
juego de técnicas. La técnica más precisa para la caracterización completa de las cua-
siespecies del HCV es el clonado molecular de los productos amplificados por
RT-PCR, seguido de la secuenciación de las clonas individuales.
Sin embargo, este método es complejo y demanda tiempo. Por ello se desarrollaron
técnicas más simples y rápidas, como el análisis de movilidad diferencial de los
productos de DNA amplificados que contienen mutaciones de nucleótidos. Los más
usados son la técnica de conformación de polimorfismos de cadena simple (SSCP, por
las siglas en inglés de single-stranded conformation polymorphism),21 el gel de
elec-troforesis temperatura-gradiente23 y la prueba de retraso en gel (gel-shift analysis).24
A pesar de que estas técnicas permiten determinar el número de total de variantes virales
(complejidad genética), no identifican mutaciones específicas de nucleótidos y por
tanto no posibilitan la investigación de las correlaciones entre mutaciones genéticas y
rasgos clínicos de interés. Asimismo estas técnicas no permiten rastrear variantes in-
dividuales en estudios longitudinales de evolución de cuasiespecies.
DETERMINACIÓN DE AMINOTRANSFERASA DE ALANINA
La aminotransferasa de alanina (ALT) se utiliza de manera rutinaria para evaluar la

función hepática en sujetos infectados por el virus de la hepatitis C, de modo que los
niveles elevados de ALT se correlacionan con firmeza con la presencia de lesión he-
pática; esta prueba de laboratorio constituye un marcador alternativo de actividad de
la enfermedad.
Sin embargo, si se consideran los valores de referencia que se utilizan en forma uni-
versal como normalidad de la prueba (0 a 40 Ul/L), un porcentaje de portadores del HCV
tiene valores de ALT rotulados como normales a pesar de presentar hepatitis crónica en la
biopsia hepática.
En estudios realizados hace más de 10 años, los valores de ALT hasta 40 UI/L
(rango, 30 a 50 UI/L) se establecieron como límites superiores de normalidad.
Aunque el nivel de 40 UI/L tiene aceptación general como valor de corte superior
para clasificar a los pacientes que poseen transaminasas normales o elevadas, el valor
normal de ALT se definió en forma arbitraria mediante la toma de muestras de indi-

viduos sanos al azar y la determinación del valor normal calculando los percentiles y
las desviaciones estándar halladas.2526
Varios factores intrínsecos o extrínsecos al método pueden influir en los resultados
de las pruebas bioquímicas de rutina que se emplean para determinar el nivel de las
transaminasas27 (cuadro 6-4).
Además las poblaciones de referencia en las que se establecieron los estándares
para los valores de ALT muchas veces incluyeron a personas con enfermedades he-
páticas subclínicas, como esteatohepatitis no alcohólica. Por tanto, es probable que los
valores convencionales que se utilizan como límites normales subestimen la frecuencia
de enfermedades hepáticas crónicas.
Dos estudios que se publicaron de manera simultánea en diferentes partes del
mundo concluyeron que en pacientes portadores crónicos de HCV es necesario revisar
el valor normal de ALT.
Prati y colaboradores,28 en un estudio realizado en la Universidad de Milán, señalan
que sería prudente abandonar el tradicional concepto de definición de ATL normal con
los rangos actuales, puesto que no son válidos para algunas situaciones clínicas; además
informan una estrecha correlación entre los valores de ALT y el índice de masa corporal.
El dato más relevante del estudio fue la propuesta de recalcular los valores que se
usan como límite superior normal, lo que permitió aumentar la especificidad y la sen-
sibilidad para predecir las lesiones histológicas en la infección por HCV. Por ello el
empleo de nuevos valores de normalidad de ALT permite incrementar la eficiencia en la
detección de infección activa. En conclusión, con la disminución del umbral de
normalidad sería posible discriminar de manera temprana a las personas que presentan
enfermedad hepática leve, con la importancia que conlleva establecer un diagnóstico
precoz.
El otro estudio, efectuado en Argentina por Sookoian y colaboradores,29 evaluó el
patrón de ALT durante un periodo de 24 meses en una población de 26 pacientes que
presentaron ALT persistentemente normal durante todo el periodo de estudio. Se rea-
lizaron 15.5 determinaciones de ALT por paciente. La observación más importante de
este estudio es la siguiente: el nivel promedio de ALT en pacientes con histología
Cuadro 6-4. Factores que influyen en los valores de las pruebas bioquímicas de
rutina para determinar el nivel de transaminasas hepáticas*
Factores intrínsecos
• Concentración de la enzima
• Concentración del sustrato
• Temperatura de la prueba
Factores extrínsecos
• Sexo de la población que se toma como control
• Edad
• Peso
• Raza
* Nanji AA. Decreased activity of commonly measured serum enzymes: Causes and clinical
significance. Am J Medical Technology 1983:241-245.
hepática normal fue bastante menor que el observado en pacientes portadores de he-
patitis crónica. Puesto que ambos promedios fueron muy distintos (16.3 UI/L y 25.6
UI/L respectivamente), se propuso cambiar el valor de corte superior de ALT para
definir normalidad, ya que cuando se usa el de 40 UI/L no es posible objetivar esta
diferencia entre ambos grupos de pacientes. De esta manera se analizaron diferentes
valores de corte de ALT como límite superior y se calculó la sensibilidad y la especi-
ficidad de cada uno.
Para evaluar el comportamiento de la ALT como prueba diagnóstica se empleó la
curva ROC (operating characteristic curve), que permitió discriminar a los pacientes
con hígado normal de aquellos que presentaron hepatitis crónica mediante la compa-
ración de dos métodos diagnósticos: el nivel de ALT y la detección del RNA del HCV
por PCR (considerada el patrón de oro). La curva ROC se usó para resolver dos pro-
blemas de esta prueba diagnóstica: permitió fijar un valor de corte para discriminar
entre individuos sanos y enfermos, e hizo posible comparar la efectividad de esta prueba
diagnóstica para predecir lesiones hepáticas.
Al finalizar este análisis se observó que el nivel de 18 UI/L mostró las mejores
cifras de sensibilidad y especificidad (88 y 90% respectivamente), por lo que en este
estudio se propuso cambiar el valor de corte de ALT con objeto de discriminar a los
individuos que poseen histología normal de aquéllos con hepatitis crónica mediante la
realización de una sola prueba de ALT, simple, rápida y fácil de practicar en cualquier
ámbito de laboratorio.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LAS PRUEBAS

DE LABORATORIO
Diagnóstico de hepatitis aguda por virus C
Con frecuencia la infección aguda es subclínica, por lo que su diagnóstico representa

un desafío.
El uso de la técnica de PCR permite detectar el RNA viral en la sangre de un
paciente infectado luego de una a tres semanas de la exposición al virus.
El periodo de ventana se acortó con el uso de las pruebas de EIA de segunda y
tercera generaciones. Por ejemplo, el promedio de tiempo desde la infección viral a la
aparición de anticuerpos es de 10 semanas con las pruebas de segunda generación. Sin
embargo, en las pruebas de tercera generación este periodo puede acortarse en dos o
tres semanas.
En resumen, ante la sospecha clínica de infección aguda por HCV, acompañada
de aumento de transaminasas, está indicada la realización de una prueba cualitativa de
PCR para la detección del RNA viral.
Diagnóstico de hepatitis crónica por virus C

Las pruebas de EIA de segunda o tercera generación constituyen el primer paso en el
diagnóstico de hepatitis C. En poblaciones de bajo riesgo para HCV (p. ej., individuos
que no consumen drogas por vía endovenosa, sin antecedentes de transfusiones, etc.),
un resultado de EIA-II o EIA-III negativo es suficiente para descartar la infección. No
obstante, un resultado positivo en dichas poblaciones de bajo riesgo debe confirmarse
con pruebas complementarias o cualitativas para la detección del RNA del HCV me-
diante PCR.
Un resultado positivo de EIA para HCV basta para confirmar la infección en pobla-
ciones de alto riesgo de infección.
Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos en la sangre de un individuo no permite
diferenciar si el mismo presenta una infección activa o si se recuperó de la infección. Es
decir, con la detección de anticuerpos resulta casi imposible discriminar entre infección
pasada e infección activa, y es necesario efectuar la detección del RNA del virus en sangre
mediante PCR.
Varios estudios documentan que los títulos de anticuerpos contra el HCV dismi-
nuyen en sujetos que eliminan de manera espontánea el virus, así como en los que
presentan una respuesta sostenida luego de recibir tratamiento antiviral.30'31
Baumert y colaboradores31 observaron que los pacientes que respondieron con éxito al
tratamiento antiviral con interferón experimentaron una disminución gradual del título de
anticuerpos. Adicionalmente Tung y colaboradores32 demostraron que es posible dife-
renciar a los pacientes respondedores a un tratamiento antiviral de los no respondedores
mediante una valoración de la relación de positividad de la prueba de ELISA de tercera
generación, ya que en los pacientes respondedores ésta disminuye de modo significativo
cuando se comparan con los no respondedores.
En un estudio que Sookoian y colaboradores realizaron en 106 pacientes anti-HCV
positivos mediante la prueba de enzimoinmunoensayo de microparticulas de tercera
generación (MEIA, por sus siglas en inglés), confirmados por un ensayo independiente
(LIA-TEK III), se observó que la valoración de la relación de positividad de la prueba,
medida por la tasa de formación del producto fluorescente, permitió diferenciar a
pacientes virémicos de no virémicos con sensibilidad y especificidad altas.33
La prueba de MEIA para HCV detecta anticuerpos contra las proteínas estructu-
rales y no estructurales del virus (HCr43, c200, clOO, NS 5 recombinantes). Esta es
una prueba de fase sólida en la que, en la reacción final, un anticuerpo acoplado a una
enzima actúa sobre un sustrato y origina un producto fluorescente. Se mide la fluores-
cencia que la reacción enzimática produce y es proporcional a la cantidad de anticuerpos
unidos.
En el estudio mencionado se comparó la relación de positividad de la prueba entre
80 pacientes virémicos y 26 pacientes no virémicos. El promedio de la relación de
positividad de la prueba en el grupo de pacientes no virémicos fue bastante más bajo
(8.2 ± 6.4) que en el grupo de pacientes virémicos (79.3 ± 22.2), lo que permitió
diferenciar a ambos grupos de enfermos. Para evaluar el comportamiento de la relación
de positividad de la prueba como diagnóstica se utilizó la curva ROC, que además
permitió fijar un valor de corte a partir del cual pudo discriminarse entre individuos
virémicos y no virémicos. Luego de evaluar diferentes cifras de corte y analizar su
sensibilidad y especificidad, se estableció que una relación de positividad de 26 en la
prueba de ELISA permite diferenciar ambas poblaciones con una sensibilidad de 99% y
una especificidad de 96%.
Seguimiento y vigilancia de la respuesta terapéutica

La detección del genoma viral del HCV tiene gran importancia en el tratamiento de la
infección.
La cuantificación del RNA del HCV en suero o plasma se usa con amplitud como un
instrumento clínico para valorar el pronóstico de la infección crónica del HCV o para
evaluar la eficacia de la terapéutica antiviral.34,35
La estandarización de las unidades de cuantificación del RNA del HCV posibilita

hacer recomendaciones terapéuticas para la hepatitis crónica C. De este modo las dosis
de los tratamientos antivirales pueden ajustarse en función de la carga viral usando el
valor de la misma como factor predictivo de respuesta terapéutica y decidir la duración
de la misma. Asimismo, la cuantificación de la carga viral permite vigilar en forma
temprana la dinámica de la replicación viral. Hace poco tiempo, mediante la aplicación
de modelos matemáticos, se analizó la cinética del HCV en respuesta al tratamiento
antiviral. Se describieron dos fases de declinación de los títulos del RNA del HCV con el
uso de interferón: una primera fase, dependiente de la dosis, mostró una rápida caída
de los niveles virales por el efecto inhibitorio del fármaco sobre la producción viral, y
una segunda fase, más lenta e independiente de la dosis, determinada en parte por la
muerte de las células infectadas.36
Las conclusiones del panel de expertos de la OMS sugieren que la carga viral de
800 000 UI/L debe usarse para decidir la duración del tratamiento antiviral con inter-
ferón y ribavirina en pacientes infectados por los genotipos 1, 4 y 5.10
La determinación del genotipo viral antes de iniciar el tratamiento antiviral repre-
senta otro de los factores predictivos de respuesta. Los pacientes con infección por el
genotipo 1 presentan menores índices de respuesta antiviral que aquéllos con los ge-
notipos 2 y 3, y la detección de un genotipo 1 obligaría a instituir un tratamiento más
prolongado.37
Diagnóstico de transmisión vertical

El diagnóstico de infección por HCV en un recién nacido de una madre anti-HCV
positiva se establece con la detección del RNA viral mediante PCR. Puesto que los
anticuerpos maternos (IgG) se transfieren en forma pasiva a través de la placenta,
pueden permanecer en la sangre del recién nacido durante varios meses y hasta un
año después del parto, con independencia de si la transmisión vertical del virus ocurrió o
no.
A pesar que no hay acuerdo respecto al momento para realizar la determinación
del RNA viral en el recién nacido, se aconseja practicar esta prueba entre los 6 y 12
meses posparto.
Diagnóstico de infección después de una exposición ocupacional

Como no existen medidas específicas para evitar la infección por HCV luego de una
exposición accidental ocupacional, en este grupo de personas se aconseja extremar
los cuidados para prevenir la contaminación con patógenos que se transmiten por la
sangre.
Las recomendaciones para el caso de un accidente en el área de la salud con sangre
de un paciente infectado por HCV son las siguientes:38
• Realizar una prueba de anti-HCV basal y determinar los niveles de ALT.

• Seguimiento mediante anti-HCV (cada cuatro a seis meses) junto con vigilancia
mensual de los niveles de ALT.
El RNA viral se detecta en suero una a dos semanas después de una exposición
accidental al HCV. Por tanto el diagnóstico de hepatitis aguda debe establecerse me-
diante la detección del RNA del HCV por PCR.
Detección del anti-HCV en bancos de sangre

La incidencia de hepatitis postransfusional disminuyó de manera drástica de 33% en
1973 a casi 0% en 1997 gracias a la introducción de las pruebas de EIA en los bancos de
sangre durante el último decenio.39
Una de las mayores limitaciones de las pruebas de EIA para la detección de
anti-HCV es el retraso entre la primoinfección y la aparición de anticuerpos contra el
HCV detectables. Los equipos con que se cuenta detectan anticuerpos 40 a 60 días
posinfección y 30 a 40 días después de la aparición del RNA viral circulante.
Por estos motivos algunos bancos de sangre evalúan la posibilidad de introducir
técnicas de detección cualitativa de ácidos nucleicos para descartar las muestras de los
individuos que se encuentren en el periodo de ventana inmunológica.
Estudio de la importancia de la diversidad y la complejidad

genética del HCV
El genoma del virus varía de manera considerable en la secuencia de nucleótidos de
un aislado a otro, lo que permite clasificar el HCV en genotipos, subtipos y
cuasies-pecies. Las mutaciones del virus se observan a lo largo de todo el genoma con
una frecuencia media de 10 -3 a 10 -4 bases sustituidas/genoma/año. Cincuenta por ciento
de las modificaciones nucleotídicas y 60% de las modificaciones de aminoácidos ocu-
rren en la región hipervariable (HVR1) del gen de la envoltura del virus, que representa
8% del dominio.
A pesar de que la región hipervariable del HCV es una de las más estudiadas del
genoma del virus, el entendimiento de su función aún es un tema que genera contro-
versias.
Varias líneas de evidencia acumuladas durante los últimos decenios indican que
la variación genética es una estrategia importante por la que el HCV puede establecer
una infección persistente evadiendo la respuesta inmunitaria celular o humoral generada
por el individuo infectado. Varios estudios evaluaron la relación entre las cuasies-pecies
virales y la patogénesis de la infección. Aunque algunos demostraron que la diversidad
genética del HCV se relaciona con progresión de la enfermedad hepática,40 otros no
hallaron tal vínculo,41'42 por lo que este tema continúa en debate.
Por otra parte, las cuasiespecies del HCV se investigaron con el fin de determinar la
relación entre el grado de complejidad y diversidad genética y la respuesta terapéutica,
así como la función que desempeñan en los mecanismos de resistencia a los antivirales.
Otros estudios evaluaron el efecto del tratamiento combinado sobre la evolución
de las cuasiespecies virales y demostraron que el interferón en combinación con la
ribavirina no ejerce ningún efecto sobre la complejidad de las cuasiespecies virales.43,'44
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7
Historia natural
de la hepatitis C
Rene Male Velázquez y Cipatli Ayuzo del Valle
Contenido
INTRODUCCIÓN MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS

CURSO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN POR EL HCV
Infección aguda MORTALIDAD
Infección crónica CONCLUSIONES
CIRROSIS HEPÁTICA CARCINOMA
HEPATOCELULAR FACTORES RELACIONADOS CON
LA PROGRESIÓN
DE LA ENFERMEDAD
Alcohol y hepatitis C
Obesidad y hepatitis C
INTRODUCCIÓN
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la infección por hepatitis C es

una de las principales epidemias mundiales. Su prevalencia varía alrededor del mundo
desde 0.5 a más de 10%. Se estima que en la actualidad más de 170 millones de per-
sonas sufren la enfermedad.1
El virus de la hepatitis C es uno de los cinco virus que acumulan la mayor parte
de los casos de hepatitis viral (A, B, C, D y E). Es un virus de RNA con cápsula pro-
teica, mide alrededor de 50 nm de diámetro y se clasifica dentro del género de la fa-
milia Flaviviridae. Contiene una única molécula de RNA de un solo filamento, en
sentido positivo, de 9.6 kb con marco de lectura abierto.2 Las características antes
descritas del HCV lo hacen capaz de evadir las defensas inmunológicas del huésped y
producir una elevada tasa de infección crónica.3 Las secuencias nucleotídicas del HCV
permiten su clasificación en seis genotipos y múltiples subtipos. El genotipo tipo 1 es
el más frecuente (40 a 80%)3 en el occidente del mundo, incluso en México (genotipo
la, 40%, y genotipo Ib, 33%).4
La variabilidad genética del HCV tiene importantes implicaciones diagnósticas y
clínicas que explican el curso clínico de la enfermedad, las dificultades para desarrollar
una vacuna y las fallas de respuesta al tratamiento.
77
CURSO CLÍNICO
Por desgracia el inicio de la infección pasa inadvertido en la gran mayoría de los pa-
cientes infectados por el virus de hepatitis C. El curso de la enfermedad progresa con
lentitud y en casi todos los pacientes es asintomático.5 La historia natural de la en-
fermedad varía de acuerdo con la cantidad de alcohol que se ingiere, la carga viral, el
genotipo, la coinfección con otros virus hepatotrópicos y con el virus del SIDA, y la
vinculación con otras enfermedades hepáticas de origen no viral.5
Infección aguda
El HCV (RNA del HCV) puede detectarse en la sangre una a tres semanas después de la
exposición inicial. A los 50 días de la infección (rango: 15 a 150 días)6 casi todos los
pacientes sufren daño hepático, con elevación de los niveles séricos de
aminotrans-ferasas (ALT), que pueden ser hasta 15 veces más altos que los normales.7
La mayoría de los pacientes permanece asintomática y anictérica. Sólo 25 a 35%
experimenta malestar, debilidad o anorexia, y algunos manifiestan ictericia (10 a 15%).
Se documentan casos aislados de insuficiencia hepática fulminante (menos de 0.1%).8
Los anticuerpos anti-HCV son positivos durante el curso de la enfermedad. En 50 a
70% de los pacientes los anticuerpos anti-HCV pueden detectarse a las tres semanas
de exposición mediante técnicas ELISA de segunda y tercera generaciones, y en cerca
de 90% a los tres meses del inicio de la infección.2 La infección por el HCV es
autolimitada en apenas 15% de los casos. La recuperación se caracteriza por la des-
aparición del RNA del HCV y enzimas hepáticas normales2 (fig. 7-1).
Historia natural de la hepatitis C 79
Infección crónica
Ochenta y cinco por ciento de los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C
presenta daño hepático crónico con viremia persistente por más de seis meses, con
variaciones intermitentes. La mayoría de los pacientes con infección crónica experi-
menta alteraciones de los niveles de ALT que pueden fluctuar de manera amplia sin
que se relacionen directamente con mejoría o incremento del daño hepático9,11 (fig. 7-2).
Alrededor de un tercio de los individuos presenta niveles de ALT normales de
forma persistente, lo que tiene importancia clínica pues tales individuos experimentan
un curso más benigno, con menor progresión histológica que aquéllos con ALT eleva-
das.911 A causa del curso benigno y la progresión lenta de la enfermedad, en las personas
infectadas por HCV y transaminasas normales no se recomienda realizar biopsia
hepática ni instituir tratamiento antiviral. Estudios recientes demostraron alteraciones
histológicas leves a moderadas en 80% de este subgrupo de pacientes. Debe vigilarse
por medios clínicos a estos pacientes con pruebas de función hepática cada tres a seis
meses. El tratamiento con interferón como monoterapéutica muestra utilidad marginal
(13%). Los estudios de tratamiento combinado son escasos e incluyen a pocos pacientes,
por lo que no puede recomendarse, lo mismo que la biopsia, fuera de protocolos de
investigación.12
La hepatitis C crónica progresa con lentitud y no se acompaña de síntomas o signos
físicos en la mayoría de los pacientes durante los dos primeros decenios de infección.13
La quinta parte de las personas infectadas desarrolla signos inespecíficos que
incluyen fatiga y malestar general. Casi todos los pacientes con hepatitis C crónica
permanecen asintomáticos hasta que desarrollan enfermedad hepática avanzada.
Un estudio irlandés14 de la historia natural de la enfermedad incluyó a 704 mujeres
infectadas por la administración de gammaglobulina anti-D contaminada con virus de la
hepatitis C durante 1977 y 1978; a 17 años de seguimiento sólo 55% de ellas
presentaba RNA del HCV positivo. Este grupo consistió en 376 mujeres, que se so-
metieron a valoración; 81% no presentó síntomas, 47% manifestó elevación de las
transaminasas cercana a lo normal y sólo 8%, elevación de ALT mayores de 100 UI/L.
Se les realizó biopsia hepática, que demostró inflamación en 98% de las pacientes; en la
mayoría el daño hepático fue leve (41%) o moderado (52%). Cincuenta y uno por ciento
tenía fibrosis leve a moderada y sólo 2%, cirrosis. Aunque este estudio prospectivo de la
historia natural de la hepatitis C concluyó que la infección es hasta cierto punto
benigna, poco sintomática y con evolución lenta progresiva, debe considerarse que se
trataba de un grupo muy seleccionado que incluía a sujetos con buen pronóstico (con
índice de masa corporal bajo y presunta ingesta de alcohol leve a moderada).14
El grado de extensión de la fibrosis y la intensidad de la inflamación determinan el
avance de la enfermedad, lo que se valora de manera más eficaz mediante examen
histológico con biopsia hepática. La biopsia hepática establece el pronóstico en forma
más adecuada. Los pacientes con fibrosis leve a moderada son candidatos a recibir
tratamiento medico con terapéutica antiviral combinada (interferón pegilado más
riba-virina) ya que está demostrado que dicha terapéutica puede cambiar el curso de la
enfermedad.15
Una vez que la cirrosis se establece, pueden producirse complicaciones secundarias
a insuficiencia hepática o hipertensión portal, con ictericia, ascitis, hemorragia por
varices esofágicas y encefalopatía. El desarrollo de estas complicaciones señala la
transición de una cirrosis compensada a una descompensada.16 En los casos de cirrosis
compensada el sujeto también puede recibir tratamiento antiviral y es probable que el
curso de la enfermedad se modifique e incluso que el riesgo de desarrollar hepato-
carcinoma disminuya.17
La tasa de progresión con o sin tratamiento varía mucho.18 En un estudio multi-
céntrico realizado en Francia por Poynard y colaboradores19 se calculó la media anual de
progresión de la fibrosis hepática, mediante el análisis de una biopsia, utilizando el
índice de METAVIR. Se encontró que un tercio de los pacientes desarrolló cirrosis a
20 años, otra tercera parte en 20 a 50 años y el tercio final no la presentó. Se observó una
relación directa del estadio de la fibrosis con la edad del paciente y la ingesta de alcohol.
Al parecer los pacientes masculinos tienen un mayor riesgo de fibrosis hepática que los
del sexo femenino. No se encontró una relación directa entre el grado de viremia y el de
fibrosis hepática. Las diferentes fuentes de infección (drogas IV, transfusiones, etc.) no
se vinculan con un mayor o menor grado de avance de la enfermedad. La progresión
clínicamente relevante de la hepatitis crónica se estima mejor con el estadio de la
fibrosis que con el grado de actividad necrótico-inflamatoria.19
CIRROSIS HEPÁTICA
La hepatitis C crónica evoluciona a cirrosis en cerca de 20% de los pacientes durante los
primeros 20 años de la infección.20 En algunos casos la cirrosis se desarrolla con rapidez,
en especial en pacientes masculinos y sobre todo en los que consumen alcohol en
exceso; la fibrosis hepática avanza más rápido conforme la ingesta de alcohol es
mayor. Una vez que la cirrosis hepática se establece, la posibilidad de descompensa-

ción observada a cinco años de seguimiento es de 18 a 20%. La posibilidad de evolu-
cionar a carcinoma hepatocelular es de 1 a 2% por año y la mortalidad por enfermedad
hepática de 9 a 16%. Los factores de mal pronóstico para el deterioro del paciente son la
edad y el grado de disfunción hepática. Diferentes estudios demostraron que el riesgo
de desarrollar hepatocarcinoma parece ser menor en los pacientes tratados con interferón
alfa.21
CARCINOMA HEPATOCELULAR
La infección crónica por el HCV se vincula con un mayor riesgo de cáncer de hígado. El
riesgo de desarrollar cáncer hepatocelular de una persona con hepatitis C crónica es
mayor conforme el tiempo de la infección avanza y sobre todo una vez que la cirrosis se
establece.17
Aún no se demuestra la activación de protoncoogenes específicos o la inactivación
de genes supresores tumorales y por tanto el mecanismo de hepatocarcinogénesis se
desconoce; ya que se presenta casi de manera exclusiva en el contexto de una cirrosis
hepática, parece ser que la cirrosis es la que predispone a su desarrollo. El riesgo de
carcinogénesis es mayor en los coinfectados por el HBV o en quienes consumen grandes
cantidades de alcohol.22
FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Una serie de factores participan en la historia natural de la enfermedad e incluyen:
• Factores virales: genotipo y carga viral.

• Características del huésped: edad, sexo, raza.
• Factores exógenos: ingesta de alcohol, coinfección con HBV y HFV, y tabaquis
mo.
La edad, la duración de la enfermedad, el consumo de alcohol y el sexo masculino,

son factores independientes que se relacionan con la gravedad histológica en los
estudios epidemiológicos de la infección crónica por HCV.4 Asimismo, se cuenta con
evidencias del aceleramiento de la evolución de la enfermedad en relación con la co-
infección con HBV y HTV.
Las citocinas liberadas en respuesta al daño celular tienen una función importante
en la patogénesis de la fibrosis hepática. La citocina fibrógena dominante en la fibrosis
hepática es TGF-B1, que contribuye a la activación de las células estelares y la produc-
ción extracelular de matriz proteica.12 El conocimiento de los factores que pueden
acelerar la progresión de la enfermedad es importante tanto como medida pronostica y
preventiva como para instituir un tratamiento más agresivo según las características de
cada paciente. En la actualidad se sabe que el tratamiento a base de interferón alfa puede
disminuir el grado de fibrosis hepática en los pacientes en quienes la infección se
erradicó así como en aquéllos con respuesta parcial sin depuración total del virus.19
Alcohol y hepatitis C
Se informa que la prevalencia de anticuerpos de HCV es mayor en alcohólicos cróni-
cos. El grado de funcionamiento del hígado de los pacientes con hepatitis C y que
ingieren alcohol en exceso es proporcional a la cantidad de alcohol consumido. El

abuso de alcohol también se relaciona con falta de respuesta al tratamiento con
inter-ferón y, de hecho, los niveles de RNA del HCV también pueden ser más altos en
pacientes alcohólicos.23
Obesidad y hepatitis C
Se observa que el índice de masa corporal se acompaña de mayor posibilidad de
es-teatosis y fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica por HCV.
A menudo los pacientes con sobrepeso experimentan enfermedad hepática por
depósitos de grasa. Las biopsias de hígado pueden mostrar un espectro de estas anor-
malidades que van desde depósitos de grasa en el hígado (esteatosis) hasta
esteato-hepatitis no alcohólica y cirrosis hepática. La enfermedad hepática secundaria a
depósitos de grasa ocurre sobre todo en mujeres obesas, en pacientes con diabetes
mellitus y en aquellos con dislipidemia (hipertrigliceridemia). El vínculo de infección
por hepatitis C y enfermedad hepática grasa puede aumentar la gravedad del daño
hepato-celular.
MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
DE LA INFECCIÓN POR EL HCV
Un porcentaje pequeño de pacientes con hepatitis C presenta manifestaciones extrahe-

páticas que se caracterizan por síndromes de origen inmunológico: artritis, síndrome de
Sjógren, liquen plano, glomerulonefritis y crioglobulinemia esencial mixta.
Aunque la crioglobulinemia esencial mixta es la manifestación extrahepatica más
frecuente (se detecta en la tercera parte de los pacientes infectados), sólo 1 a 2% pre-
senta manifestaciones clínicas; las principales son eritema nodoso, vasculitis y glo-
merulonefritis membranoproliferativa con insuficiencia renal.
Los trastornos tiroideos (hipo o hipertiroidismo), la porfiria cutánea tardía y el
linfoma no Hodgkin son otras manifestaciones relacionadas con la hepatitis C.
Los trastornos psicológicos como la depresión se vinculan con la hepatitis C hasta
en 20 a 30% de los casos.
MORTALIDAD
La mortalidad a 18 años de seguimiento descrita en un estudio prospectivo de pacientes

transfundidos que adquirieron infección por hepatitis C no difirió de la mortalidad de
un grupo control de pacientes transfundidos sin infección por hepatitis C. En este
mismo estudio, la mortalidad por enfermedad hepática fue más alta en pacientes
infectados por el virus de la hepatitis C que en los no infectados (3.2 contra 1.5%).13 En
un estudio prospectivo la supervivencia de pacientes con hepatitis C y cirrosis
compensada fue de 91% a cinco años de seguimiento y de 79% a 10 años. En pacientes
con cirrosis descompensada la supervivencia a los cinco años es de tan sólo 50%.9'20
Sin embargo, a pesar de que la supervivencia a largo plazo en los pacientes infectados
por hepatitis C no se afecta de manera importante, la calidad de vida disminuye sin
relación con el grado de actividad de laboratorio o histológica, en comparación con
grupos control no infectados o con pacientes infectados por hepatitis B.
CONCLUSIONES
La infección por el virus de la hepatitis C persiste en 85% de los pacientes infectados y

cursa con una evolución progresiva lenta, e incluso algunos presentan transaminasas
normales. El grado de fibrosis en la biopsia hepática es el mejor factor para evaluar el
pronóstico de un individuo en particular. Veinte por ciento de los pacientes desarrolla
cirrosis hepática. El grado de las complicaciones relacionadas con el avance de la ci-
rrosis hepática determina la supervivencia a corto y mediano plazos. Factores no
vinculados con el virus como sexo, edad, ingesta de alcohol y enfermedad por depósitos
de grasa influyen en forma negativa en el curso de la enfermedad.
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8
Manifestaciones
extrahepáticas del HCV
Silvia Sookoian y Nahum Méndez-Sánchez
Contenido
MANIFESTACIONES ENDOCRINAS Liquen plano
MANIFESTACIONES HEMATOLOGÍAS Otras afecciones dermatológicas
Crioglobulinemia mixta esencial MANIFESTACIONES RENALES
Linfoma no Hodgkin de células B Glomerulonefritis
MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS MANIFESTACIONES EN GLÁNDULAS SALIVALES
Porfiria cutánea tardía Y OCULARES
Psoriasis DIVERSAS
El virus de la hepatitis C (HCV) infecta a alrededor de 170 millones de personas en

todo el mundo. Es un integrante de la familia Flaviviridae, género Hepacivirus, rela-
cionado desde el punto de vista evolutivo con los flavivirus y pestivirus.
El sitio primario de replicación es el hepatocito, si bien la presencia del virus en
otras células, como las mononucleares de sangre periférica, células de los conductos
biliares y células del epitelio de las glándulas salivales, apoya la hipótesis según la cual
existen otros sitios de replicación extrahepática in vivo.1'3
En la hepatitis crónica por HCV, el virus puede afectar de manera directa al híga-
do o de forma indirecta a un diverso número de órganos extrahepáticos. Debido a que
casi todas las manifestaciones extrahepáticas de la infección por HCV corresponden al
sistema linfoproliferativo o son de naturaleza autoinmunitaria, es lógico presumir el
probable linfotropismo del virus.
Estas manifestaciones se conocen desde hace 20 años, mucho antes del descubri-
miento del virus en 1989. Existe un amplio espectro de signos extrahepáticos vincula-
dos con el virus (cuadro 8-1), que incluyen trastornos endocrinos, hematológicos,
dermatológicos, renales y autoinmunitarios, entre otros.
MANIFESTACIONES ENDOCRINAS
Se ha observado cierto nexo entre el HCV y la disfunción de la glándula tiroides, ya

sea como efecto adverso del tratamiento antiviral o como consecuencia de la hepato-
patía crónica.
85
Cuadro 8-1. Manifestaciones extrahepáticas relacionadas con la infección por HCV

Manifestaciones endocrinas
Disfunción tiroidea:
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Diabetes
Manifestaciones hematológicas
Crioglobulinemia mixta esencial
Trombocitopenia idiopática Linfoma
no Hodgkin de células B
Manifestaciones dermatológicas
Porfiria cutánea tardía
Liquen plano
Eritema nodoso
Eritema multiforme
Malacoplaquia
Síndrome de Behget
Urticaria
Vasculitis cutánea necrosante
Prurito
Psoriasis
Efectos adversos del tratamiento antiviral
Manifestaciones renales
Glomerulonefritis
Manifestaciones en glándulas salivales y oculares
Sialoadenitis
Úlcera corneal de Mooren
Uveítis
Manifestaciones neuromusculares
Debilidad muscular
Neuropatía periférica
Artralgias y artritis
Diversas
Fibrosis pulmonar y vasculitis pulmonar
Cardiomiopatía hipertrófica
Poliarteritis nodosa
Síndrome antifosfolípido y anticuerpos anticardlolipina
En un 30% de los portadores del virus se han identificado anticuerpos antitiroideos

microsomales y antitiroglobulina, así como disfunción tiroidea manifestada en la forma
de hipertiroidismo o hipotiroidismo.4
El hipertiroidismo secundario al tratamiento antiviral con interferón aparece casi
siempre en un momento temprano durante su curso, ya sea como una enfermedad
asin-tomática o con expresión clínica.5
El hipotiroidismo sobreviene de modo tardío y se manifiesta luego de concluir la
terapéutica, sobre todo cuando se la interrumpe.6
La frecuencia de aparición de la disfunción tiroidea o los autoanticuerpos tiroi-
deos, o ambas cosas, durante la terapia con interferón oscila entre 9.5 y 12%.7'8 A
pesar de que se desconoce el mecanismo por el cual se producen estos fenómenos, se
ha postulado que en estos pacientes podría existir una anormalidad subyacente desen-
cadenada o agravada por el HCV o el efecto inmunomodulador del interferón.
Manifestaciones extrahepáticas del HCV 87
Otra entidad que se ha descrito como expresión extrahepática del HCV es la dia-
betes. El vínculo entre intolerancia a la glucosa y cirrosis hepática se notificó hace 30
años y cerca del 70% de los individuos presentaba dicha alteración. No obstante, una
proporción mucho menor de enfermos desarrolló diabetes.
Masson y colaboradores9 evaluaron en forma retrospectiva a 117 pacientes con
hepatitis crónica C y observaron que la presencia de la infección fue un factor inde-
pendiente predictivo de diabetes.
Mehta y colaboradores10 reconocieron que entre sujetos mayores de 40 años, los
que padecían infección por HCV eran tres veces más propensos a desarrollar diabetes
mellitus en comparación con los controles sin infección viral.
En todo caso, la relación entre ambas anormalidades requiere investigaciones ul-
teriores.
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
Crioglobulinemia mixta esencial
La crioglobulinemia mixta esencial (CME) es la manifestación extrahepática más co-

mún de la infección crónica por HCV.11 El nombre de este padecimiento se debe a la
presencia en sangre de inmunoglobulinas que se precipitan cuando se expone el suero a
una temperatura menor de 37°C y vuelven a precipitarse cuando se calienta el suero; los
inmunocomplejos circulantes se depositan en los vasos sanguíneos de pequeño y
mediano calibres.
La enfermedad cursa con compromiso sistémico y se caracteriza por la triada clí-
nica de púrpura, artralgias y astenia. En algunos pacientes se pueden observar además
neuropatía periférica y glomerulonefritis. Esta anomalía puede expresarse clínicamente
en la forma de púrpura evidente, urticaria, úlceras con componente necrótico, o sin él, y
síndromes de Raynaud y Sjógren.
Existen tres tipos de crioglobulinemias; en la de tipo I, las crioglobulinas están
compuestas por inmunoglobulinas monoclonales y se observa por lo general relacio-
nada con mieloma múltiple o macroglobulinemia de Waldenstró'n.12
En contraste, las crioglobulinas vinculadas con la infección por HCV están com-
puestas por complejos de IgG policlonal, sea inmunoglobulinas monoclonales (tipo II) o
policlonales de clase IgM (tipo III).13 Estas dos últimas clases se reconocen con el
término de crioglobulinemia mixta y se han relacionado con un diverso grupo de tras-
tornos, entre ellos anormalidades linfoproliferativas, infecciones agudas y crónicas y
padecimientos autoinmunitarios. De acuerdo con diversos autores, entre el 50 y 90% de
los individuos con CME es portador de la infección por HCV.14 La detección del
anti-HCV como componente de los complejos inmunitarios del crioprecipitado es
esencial para confirmar la relación entre CME y HCV, así como la detección del RNA
viral en el propio crioprecipitado. Por lo regular, las crioglobulinas, compuestas por
IgG e IgM, se acompañan de un aumento del factor reumatoide.
La mayoría de los especialistas coincide en que la vasculitis leucocitoclástica
consecutiva a la CME se presenta años después de la infección por HCV y junto con
cirrosis hepática.
La expansión clonal de células B, tanto en la médula ósea como en el hígado,
parecería vincularse con un fenómeno de translocación genética del gen bcl-2 entre los
cromosomas 18 y 14. Dicha translocación produce una desregulación del gen mencio-
nado con el consecuente aumento de su expresión génica.15
En gran parte de los casos, el tratamiento con interferón logra la remisión de las
lesiones cutáneas producidas por las crioglobulinas vinculadas con el HCV; empero,
cuando la terapéutica se interrumpe, las lesiones recidivan.16
La trombocitopenia idiopática es un síndrome mediado de forma inmunológica y
de causa desconocida; se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra la
membrana plaquetaria. Numerosos casos de esta entidad se relacionaron con el HCV,
con una prevalencia de hasta 10%. El diagnóstico debe sospecharse en personas con
hepatitis crónica C y plaquetopenia de origen desconocido. La detección de anticuerpos
antiplaquetarios mediante un ensayo con antígenos específicos es útil para confirmar la
enfermedad. Además, en caso de un resultado positivo, está indicado el suministro de
corticoides para revertir el cuadro.17
Linfoma no Hodgkin de células B

El nexo entre linfoma no Hodgkin de células B y hepatitis C se reconoció en individuos
con crioglobulinemia mixta esencial tipo II o sin ella.
La mayor parte de los estudios que sostienen una probable relación entre el HCV y
las enfermedades linfoproliferativas proviene de Estados Unidos18 y el sur de Europa.19
Estas investigaciones notifican una alta prevalencia de anti-HCV en pacientes con
linfoma no Hodgkin (hasta 22%). Sin embargo, se han observado resultados contra-
dictorios en otras partes del mundo, como Francia y Canadá, en donde la prevalencia fue
del 2%.20
Los linfomas de células B vinculados con HCV se caracterizan por lo siguiente:
predominio de linfomas de bajo grado de malignidad, frecuente afectación de sitios
extraganglionares y ausencia de un genotipo del HCV predominante. Dos hallazgos
apoyan la hipótesis del linfotropismo del HCV: el HCV se encuentra con frecuencia
relacionado con crioglobulinemia mixta esencial de tipo II y además se une a la pro-
teína CD81 presente en la membrana linfocitaria.
Por otra parte, la infección crónica por HCV provocaría una prolongada estimu-
lación de las células B, lo que resultaría en una proliferación clonal y subsecuente
malignización en individuos genéticamente predispuestos.
En algunos estudios se demostraron mutaciones en genes de las inmunoglobulinas
en pacientes con linfoma vinculado con el HCV. Se identificó en particular una trans-
locación del gen bcl-2 con el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas.21 La
segunda mutación comunicada se reconoció en el oncogén myc,22 durante la fase más
acelerada de la afección. En conclusión, la progresión de la hiperplasia hacia la ma-
lignización requiere un proceso que incluye diversas translocaciones o mutaciones, o
ambas, las cuales activarían oncogenes e inducirían una desregulación de funciones
normales.
Por último, mientras los hallazgos en las series de casos comunicadas se evalúan
de modo más extenso, se aconseja analizar la posibilidad de un linfoma en todo sujeto
con infección crónica por HCV, anemia de origen desconocido y adenopatías.
MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS
Se han descrito varios cuadros dermatológicos en relación directa o indirecta con la

infección por el virus C. Entre ellos se encuentran los siguientes.
Porfiria cutánea tardía

La porfiria cutánea tardía (PCT), la más frecuente de las porfirias, se distingue por la
excesiva formación de porfirinas o sus precursores por efecto de un déficit enzimático
del metabolismo del hem. En la forma esporádica de la enfermedad, el tipo I, la acti-
vidad enzimática de la descarboxilasa de uroporfirinógeno está disminuida en un 50%
sólo en los hepatocitos. En la forma familiar tipo II, menos habitual, el defecto está
también presente en otras células, como los eritrocitos.
Las manifestaciones cutáneas se expresan por lesiones muy variadas, entre las
cuales destacan fotosensibilidad, vesículas y ampollas que pueden tornarse
hemorrági-cas y quistes de milio. Los signos dermatológicos tardíos se reconocen por
hiperpig-mentación e hipertricosis.
Pese a que numerosos estudios hallaron una notoria relación entre PCT y HCV,
existe una acentuada variación geográfica. El 80% de los individuos portadores de PCT
del sur de Europa desarrolla hepatitis crónica C23 y en Estados Unidos el 50% de las
personas con PCT es positivo al anti-HCV. En contraste, la prevalencia es mucho
menor en pacientes del norte de Europa, Australia y Nueva Zelanda.24
En cualquier caso, la relación causal entre ambas entidades se desconoce y, no
obstante su vinculación, no parece existir ningún efecto directo de la replicación viral
sobre las manifestaciones de la anomalía.
Psoriasis
Durante mucho tiempo los factores etiológicos de la enfermedad hepática en pacientes
con psoriasis se atribuyeron al alcohol o al efecto de los fármacos administrados en el
tratamiento de este trastorno, o a ambas cosas. Desde la aparición de las pruebas
se-rológicas para la detección del HCV y HBV se advirtió que estos pacientes presentan
una elevada prevalencia de dichos marcadores serológicos virales. Tanto la inmunidad
celular como la presencia de ciertos antígenos bacterianos o virales actúan como des-
encadenantes de la psoriasis.
En 1996 se realizó en Buenos Aires un estudio de la prevalencia del anti-HCV en
118 pacientes con psoriasis; la prevalencia hallada fue del 7.6%,25 una cifra significa-
tivamente mayor que la obtenida en donantes de sangre.
En un estudio realizado en Tokio se identificó el RNA del HCV en las lesiones
cutáneas; esto representa un elemento más que destaca al HCV como activador de esta
anormalidad.26
Liquen plano
El liquen plano es una dermatosis inflamatoria crónica mucocutánea que se distingue
clínicamente por la presencia de pápulas eritematosas violáceas y poligonales, dispuestas
en zonas de flexión y genitales. En la mucosa bucal, los defectos pueden observar un
patrón reticular, en placas, atronco, erosivo o ampollar. Existen varias comunicaciones
acerca de la relación entre el HCV y los liqúenes plano cutáneo y erosivo bucal. La
prevalencia del virus en estos pacientes varía de una región geográfica a otra (4% en
Francia,27 38% en España28 y 62% en Japón),29 según sean las técnicas empleadas para el
diagnóstico virológico.
El papel del HCV en el desarrollo del liquen plano es incierto. Se ha sugerido que
una alteración de la antigenicidad epidérmica inducida por el HCV interactúa con las
células T activadas, lo que da lugar a la expresión del HLA DR por los queratinocitos y
su subsecuente destrucción.
Otras afecciones dermatológicas

El nexo entre urticaria crónica y HCV es controvertido, toda vez que mientras algunos
autores informan una mayor prevalencia del anti-HCV en individuos con urticaria en
comparación con un grupo control en estudio,30 otros no fueron capaces de demostrar tal
vinculación.31
La aparición de vasculitis leucocitoclástica, sin crioglobulinemia concomitante,
parecería ser un suceso excepcional en el curso de la infección por HCV, puesto que
existen pocas notificaciones en la bibliografía.32
Otras anomalías que se han observado junto con el HCV en forma esporádica son
eritema multiforme,33 eritema nodoso,34 malacoplaquia,35 enfermedad de Behcet,36
vasculitis cutánea necrosante,37 prurito38 y liqúenes escleroso y atrófico.39 Por lo regular se
subestima la aparición de prurito como síntoma aislado en el curso de la hepatitis
crónica por HCV y no se considera. En algunas series la frecuencia de este síntoma es
del 15% de los pacientes.40 Algunas veces se encuentra en relación con anormalidades
inespecíficas de la piel junto con diversos factores, por ejemplo coles-tasis, efecto
directo del HCV o efecto adverso del tratamiento antiviral.
Existen además varios padecimientos dermatológicos secundarios al tratamiento
antiviral con interferón, o interferón más ribavirina, desencadenados o provocados
como efecto colateral de la propia terapéutica.
El interferón alfa puede inducir o exacerbar la psoriasis. Este medicamento produce
una activación de los dendrocitos dérmicos, los cuales a su vez liberan factor de
necrosis tumoral alfa. Esta citocina induce la expresión de moléculas de adhesión de
los queratinocitos y células endoteliales con la producción de diferentes mediadores que
amplifican la reacción inflamatoria y activan la proliferación de los queratinocitos. Esto
implica que la presencia de psoriasis es una contraindicación relativa del tratamiento de
la hepatitis C con interferón.41
Otro cuadro clínico que representa un tema controvertido es el liquen plano, dado
que si algunos especialistas han informado la exacerbación de las lesiones del liquen
como efecto adverso del interferón,42 otros han observado la remisión de los defectos
dermatológicos con este fármaco.43
Las reacciones cutáneas por la prescripción de la terapia combinada con interferón y
ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica por HCV son las más frecuentes e
importantes. Sookoian y colaboradores44 demostraron que la interacción de ambos
medicamentos incrementa de forma significativa las reacciones adversas cutáneas, en
comparación con el uso del interferón solo, y postularon un efecto sinérgico entre los
dos agentes.
Además de la farmacodermia, el empleo de la ribavirina puede inducir lesiones de
fotosensibilidad y fotoalergia.45
Existen casos comunicados de sarcoidosis durante el tratamiento con interferón
alfa recombinante.46 La observación de la resolución del cuadro al suprimir la tera-
péutica sugiere que el interferón contribuye al desarrollo o perpetuación de la sar-
coidosis, tal vez por su capacidad de generar la liberación del factor de necrosis tu-
moral.
MANIFESTACIONES RENALES
Glomerulonefritis
La manifestación renal que se vincula más a menudo con la hepatitis crónica C es la
glomerulonefritis membranoproliferativa.47 Los individuos afectados evidencian
pro-teinuria (más de 3.5 g de proteínas por día) y la mayoría de los casos se relaciona
con crioglobulinemia y descenso de los niveles de complemento (C3 y C4).
Ha resultado difícil confirmar la patogenia de esta anormalidad, pese a que varios
estudios demostraron depósito glomerular de IgM, IgG y C3, lo cual es consistente con
un proceso inmunitario mediado por inmunocomplejos, depósito de factor reumatoide
en el mesangio renal, lo que podría dar lugar a la formación de complejos
inmunita-rios, y depósito de proteínas virales en un tercio de los pacientes.48
El tratamiento con interferón puede mejorar la proteinuria, aunque rara vez se
reconoce una respuesta sostenida. Algunos autores han utilizado la plasmaféresis, pero la
duración de su efecto no es persistente.
MANIFESTACIONES EN GLÁNDULAS SALIVALES Y OCULARES
El síndrome de Sjogren primario es una enfermedad autoinmunitaria sistémica carac-

terizada por la infiltración de linfocitos en las glándulas lagrimales y salivales, lo que
ocasiona los síntomas de sequedad bucal y xerostomía. Se desconoce el origen de la
afección; empero, varios virus como los del herpes y los retrovirus se han relacionado
con el desarrollo del síndrome de Sjogren y parecerían estimular la proliferación
lin-foide de las glándulas salivales. En la infección por HCV se ha observado la
presencia de una típica sialoadenitis autoinmunitaria, similar a la descrita en el
padecimiento de Sjogren.
La prevalencia de esta afección en sujetos con infección crónica por HCV oscila
entre 0 y 75%, con marcadas diferencias geográficas.49'50
Los individuos con hepatitis C y síndrome sicca expresan con frecuencia anticuer-
pos SS-A y SS-B, casi siempre hallados en el síndrome de Sjogren. El mecanismo por el
cual el HCV causa esta entidad no está dilucidado; no obstante, el HCV se ha aislado
de la saliva de pacientes portadores crónicos del virus,2 lo que señala un papel directo
del virus en la patogenia de la anormalidad. Además, en modelos de ratones
transgénicos, en los cuales se expresó la proteína de envoltura del HCV, se observó el
desarrollo de lesiones características del síndrome de Sjogren.51
Entre las manifestaciones oculares del HCV se ha notificado la aparición de
uveí-tis en cinco pacientes.52 Wilson y colaboradores53 describieron a dos pacientes con
úlcera corneal de Mooren y resultado serológico positivo para el HCV, y cuyas lesiones
remitieron cuando se prescribió el tratamiento con interferón. Esta afección consiste en
alteraciones crónicas y dolorosas que comprometen la circunferencia de la córnea y
progresan hacia la pérdida de la visión.
DIVERSAS
La fibrosis pulmonar idiopática relacionada con el HCV se sospechó luego de nume-

rosos hallazgos, entre ellos la elevada frecuencia de marcadores serológicos en pacien-
tes con el trastorno pulmonar, desarrollo de fibrosis pulmonar en algunos individuos

con HCV luego del tratamiento con interferón y un gran número de linfocitos y
neu-trófilos en el lavado broncoalveolar de personas con infección crónica por el
HCV.54 Sin embargo, algunos autores sugieren que este vínculo debe atribuirse a un
daño indirecto, secundario a la aparición de crioglobulinemia complicada por el
compromiso del intersticio pulmonar.
En los pacientes que sufren panarteritis nodosa, la frecuencia de lesiones dermato-
lógicas fluctúa entre 25 y 65% y se reconocen por lo regular púrpura, edema segmen-
tario y nodulos. La prevalencia de marcadores virológicos de infección por HCV en
esta anomalía oscila entre 5 y 35%, en diferentes series de pacientes.55'56 El papel del
virus, en relación con la etiopatogenia de la enfermedad, no se ha aclarado todavía.
Las alteraciones reumatológicas, como la monoartritis o la poliartritis,57 con fatiga,
también se han comunicado en relación con la infección por HCV, así como la aparición
de anticuerpos antifosfolípidos58 y anticardiolipina.59
Como manifestaciones en otros órganos se han notificado casos aislados de neu-
ropatía periférica,60 vasculitis del sistema nervioso central,61 cardiomiopatía hipertrófica62
y dilatada63 y fibromialgia.64
Sin embargo, no representan anomalías en las cuales la prevalencia de la infección
se encuentre más elevada respecto de la población sin infección por HCV.
En conclusión, además de las lesiones histológicas hepáticas, en la infección por
HCV es posible que se desarrollen diversas anormalidades extrahepáticas. Por lo tanto,
ya sean clínicos como hepatólogos y gastroenterólogos deben evaluar al paciente por-
tador crónico del HCV en el contexto de una afección con probable compromiso
sis-témico.
Tales manifestaciones extrahepáticas pueden originarse como resultado de meca-
nismos inmunológicos o bien pueden deberse a la invasión viral y replicación en el
tejido afectado.
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9
El hepatocarcinoma:
relación con la infección por
el virus de la hepatitis C
y métodos de detección
Raúl Pichardo-Bahena y Nahum Méndez-Sánchez
Contenido
INTRODUCCIÓN FACTORES HISTOLÓGICOS RELACIONADOS CON
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DEL EL HEPATOCARCINOMA
HEPATOCARCINOMA EPIDEMIOLOGÍA MECANISMOS MOLECULARES DE LA
ASPECTOS CLÍNICOS FACTORES DE RIESGO CARCINOGÉNESIS DEL HEPATOCARCINOMA
RELACIÓN DIRECTA ENTRE EL VIRUS DE LA Métodos de detección
HEPATITIS C Y EL HEPATOCARCINOMA Marcadores tumorales
MECANISMOS MOLECULARES DE LA CIRROSIS Ultrasonido
CIRROSIS Y SU RELACIÓN CON EL DIAGNÓSTICO
HEPATOCARCINOMA CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN
El hepatocarcinoma (HC) es la neoplasia maligna más frecuente del hígado. Su inci-

dencia aumentó en países desarrollados y se ha identificado su relación con la infección
por el virus de la hepatitis C (HCV). Los mecanismos por los cuales el HCV promue-
ve el desarrollo del HC se comprenden poco, pero se ha propuesto que se explica por
el continuo efecto necroinflamatorio, con la consecuente liberación de factores de
crecimiento y alteraciones en el genoma de los hepatocitos. Por otra parte, la infección
crónica por el HCV lleva al desarrollo de cirrosis, que se ha referido como la principal
lesión precursora del HC. La metodología en la evaluación de los pacientes con he-
patopatías crónicas permite estadificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar HC
e instituir los diferentes métodos de detección temprana de esta neoplasia, así como
proponer la terapéutica más adecuada y la evaluación del pronóstico de cada uno de
los pacientes.
95
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DEL HEPATOCARCINOMA
El HC se define como una neoplasia maligna primaria del hígado originada en los
hepatocitos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo ha clasificado, con base
en la disposición estructural de las células neoplásicas y su aspecto histológico, en
trabecular, acinar, compacto y escirroso (cuadro 9-1). Esta clasificación se complementa
con otros subtipos, como el de células claras, pelioide, células gigantes, células
fusiformes, fibrolamelar, indiferenciado y otros más.1,2
EPIDEMIOLOGÍA
El HC ocupa el cuarto lugar entre las neoplasias malignas en el mundo,3,4 es la octava

causa de muerte a escala mundial y la causa directa de un millón de muertes cada año.
Tan sólo en Estados Unidos provoca 8 000 a 10 000 muertes anuales.5 Es la sexta
causa más frecuente de neoplasias malignas en hombres y la undécima causa más
común de neoplasias en mujeres.6 En fecha reciente, la incidencia del HC se ha incre-
mentado en países desarrollados.7 La prevalencia de la cirrosis en personas con infec-
ción por el HCV varía de 20 a 30%8-10 y llega a ser tan alta como 76%.u El riesgo anual
de padecer HC se estima en 1 a 4%, en individuos con cirrosis relacionada con
infección por HCV. El tiempo para desarrollar HC, desde el inicio de la infección por
HCV, varía de 10 a 50 años.12 La incidencia anual de HC en sujetos con cirrosis oscila
entre 3 y 5% con un estimado anual de 0.25 a 1.2 millones de nuevos casos de HC.11
ASPECTOS CLÍNICOS
El síntoma más común es el dolor abdominal y es diferente en las áreas de alta y baja
incidencia. Otros signos son la pérdida de peso, anorexia y percepción de masa abdo-
minal (cuadro 9-2). Los síntomas poco frecuentes incluyen la aparición de hipogluce-
mia, ictericia obstructiva, hipercalcemia, eritrocitosis, síndrome de Budd-Chiari, obs-
trucción de la vena cava inferior, entre otros.13
FACTORES DE RIESGO
El desarrollo del HC se vincula con múltiples factores etiológicos (cuadro 9-3). La

infección por el HCV se ha postulado como la principal causa de HC en Occidente.14-16
En un metaanálisis de 32 estudios de casos y controles mostró que el riesgo estimado de
desarrollar HC es de 24 veces más para los portadores del HCV comparado con los
controles, no portadores del HCV.17
Cuadro 9-1. Clasificación histológica del hepatocarcinoma

Trabecular Las células neoplásicas se disponen en cordones de varias capas de células
separadas por sinusoides; la fibrosis es mínima o nula
Acinar Las células neoplásicas forman estructuras seudoglandulares, canalículos, con
bilis o sin ella. Los espacios seudoglandulares están formados por degene-
ración central y los ocupan detritos celulares, exudado y macrófagos
Compacto Las células neoplásicas forman masas sólidas y los sinusoides son discretos
Escirroso El estroma fibroso separa los cordones formados por células neoplásicas
El hepatocarcinoma 97
Cuadro 9-2. Comparación de las manifestaciones clínicas iniciales del

hepatocarcinoma en poblaciones de alta y baja incidencia
Baja incidencia % Alta incidencia %
Síntomas (Estados Unidos, Europa) (China, Tailandia y Corea)
Dolor abdominal 53-58 62-95
Pérdida de peso 19-73 19-73
Masa abdominal 33 <33
Anorexia 33 47-60
Hematemesis 1-19 15
Dolor óseo 3-12
Signos
Hepatomegalia 56-74 86-98
Reflujo de la arteria hepática 6-23 14-25
Ascitis 55-61 30-51
Esplenomegalia 15-48 27-57
Fiebre 10 38
Ictericia 44 25
Kassianides C, Kew MC. The clinical manifestations and natural history of hepatocellular
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pective study of 157 patients. Am J Clin Oncol 1998;21:386-391.
La prevalencia de anticuerpos anti-HCV entre individuos con HC varía de un 30%,

en China y Sudáfrica, hasta un 70 a 80% en Europa y Japón.1819
RELACIÓN DIRECTA ENTRE EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Y

EL HEPATOCARCINOMA
Aunque no hay evidencia de que el HCV sea un virus oncógeno, ya que se trata de un
virus RNA y no se integra al genoma de los hepatocitos, la evidencia más sólida se-
Cuadro 9-3. Factores etiológicos relacionados con el hepatocarcinoma

Hepatitis C
Hepatitis B
Hepatitis delta
Cirrosis
Cirrosis biliar primaria
Deficiencia de antitripsina alfa,
Hemocromatosis
Aflatoxinas
Thorotrast
Anticonceptivos orales
Andrógenos
Cloruro de vinilo
Nitrosaminas, ácido tánico, insecticidas
Aguayo A, Patt YZ. Liver cáncer. Clin Liv Dis 2001;5:479-507.

ñala que este viras promueve la carcinogénesis a través de la inducción de la actividad

necroinflamatoria hepática y la cirrosis hepática.20"22
MECANISMOS MOLECULARES
DE LA CIRROSIS
La cirrosis es el estadio terminal de un proceso patológico en el que la fibrosis tiene el

papel más importante (fig. 9-1, a color). Los mecanismos precisos que explican cómo
la infección por el HCV promueve la fibrogénesis en el hígado, así como la transición
hacia la cirrosis, se comprenden sólo de modo parcial. El común denominador es la
necrosis, con la consecuente liberación de citocinas, proteasas y prooxidantes. Estos
factores promueven la transformación de las células estelares en células semejantes a
miofibroblastos. Esta metaplasia y la proliferación de células semejantes a
miofibroblastos tienen como efecto el incremento de la producción y depósito de fibras
de colágena y la contracción del tejido hasta formar una cicatriz. Las células semejantes
a miofibroblastos median la contracción del tejido debido a que contienen filamentos
intracitoplásmicos de actina alfa. Tal conformación estructural impide al final el flujo
sanguíneo intrahepático y causa una disfunción hepática progresiva, cuya manifestación
clínica es la hipertensión portal. Hasta el momento, el desarrollo de cirrosis con
formación de puentes de colágena portoportales o portocentrales se considera
irreversible.23
CIRROSIS Y SU RELACIÓN
CON EL HEPATOCARCINOMA
En Occidente la principal causa de hepatopatía es la infección por el HCV. El estadio

final de esta anomalía crónica es el desarrollo de cirrosis, que es el factor de riesgo
más importante que predispone a la aparición del HC, tal como se ha evidenciado en
diferentes estudios clínicos, sobre todo en las investigaciones de seguimiento de pa-
cientes con infección por HCV.18'24"29 Las conclusiones de estos estudios permiten
proponer un modelo de progresión de hepatopatía crónica a hepatocarcinoma (fig. 9-2).
Uno de los resultados desprendido de estos estudios es la evidencia de que casi la
mitad de los individuos con cirrosis relacionada con hepatitis C desarrollará HC dentro
de los primeros 15 años de evolución.30 Un estudio español reveló que de las personas
con HC y cirrosis hepática, el 55% tenía como antecedente infección por hepatitis C, el
21% se relacionaba con la ingestión de alcohol, la infección por viras de la hepatitis B
se encontró en el 6% y la coinfección por viras de las hepatitis B y C en el 2%.31
DiBisceglie estimó que entre 1 y 6.7% de todos los sujetos con cirrosis relacionada
con infección por HCV puede desarrollar HC en un periodo de 10 años después del
inicio de la infección.32 En estudios de necropsia la cirrosis mostró una prevalencia de
HC en 20 a 80% de los pacientes con infección por HCV.3334
FACTORES HISTOLÓGICOS RELACIONADOS

CON EL HEPATOCARCINOMA
Dentro de los factores histológicos relacionados con el desarrollo del HC se encuentra

la displasia de células grandes, alteración morfológica reconocida en dos estudios
Fig. 9-2. Modelo de progresión del hepatocarcinoma.
prospectivos de individuos cirróticos.35-36 La displasia de células grandes se caracteriza

por un aumento del volumen nuclear, pleomorfismo nuclear y formación de
he-patocitos multinucleados. En un estudio prospectivo con la utilización de biopsias
hepáticas de sujetos con cirrosis hepática compensada, en los que se obtuvo
inmuno-histoquímica, se halló que los casos en que había un índice más alto de
antígenos de organización nucleolar (AgNOR) desarrollaron HC con más frecuencia.37
El patrón morfológico de la cirrosis interviene en el desarrollo del HC; los enfer-
mos con cirrosis macronodular desarrollarán más a menudo HC (60%) al compararlos
con los sujetos con cirrosis micronodular (3 al 1O%).35>38
Se considera que el HC es una tumoración de rápido crecimiento. Esta observación
refleja con probabilidad la corta fase sintomática de la enfermedad. El periodo de creci-
miento del HC antes de la presentación clínica se aproxima a 3.2 años.39
MECANISMOS MOLECULARES DE LA CARCINOGÉNESIS DEL

HEPATOCARCINOMA
Los mecanismos de la carcinogénesis en el HC no están hasta el momento entendidos

con claridad. Existen múltiples factores moleculares relacionados con la aparición del
HC (cuadro 9-4). A partir de 39 muestras analizadas de HC, Sheu demostró que hay
un incremento de la actividad de la telomerasa, lo cual sugiere con solidez que este
mecanismo participa en el desarrollo del HC.40
Cuadro 9-4. Mecanismos moleculares de la oncogénesis en

el hepatocarctnoma
Pérdida de heterocigosidad
Mutación de p53
Sobreexpresión de c-myc, N-ras y c-fos
Incremento de la actividad de las telomerasas
Factores de crecimiento semejantes a la insulina I y II
Aguayo A, Patt YZ. Liver cáncer. Clin Liv Dis 2001;5:479-507.
Métodos de detección
Marcadores tumorales
La fetoproteína alfa es una proteína que sintetizan los hepatocitos fetales, así como las
células de los senos endodérmicos y en pequeñas cantidades el tubo digestivo fetal. El
gen de la fetoproteína alfa es parte de una familia de supergenes, todos situados en el
brazo largo del cromosoma 4 (4qll-ql3), y a ella pertenecen también la albúmina
sérica, el ligando de la vitamina D y la albúmina alfa.41 La fetoproteína alfa es una
glucoproteína que consiste en 591 aminoácidos y 4% de residuos de carbohidratos y
su peso es de 70 kd.
La fetoproteína alfa se reconoció por electroforesis como una banda distinta a la de
la albúmina, identificada en sangre de cordón umbilical humano en 1956, aunque la
relación con el HC se reconoció hasta 1963, cuando se aisló de la sangre de ratones a los
que se les trasplantó el HC. En los años siguientes, Tatarinov identificó la presencia de
la fetoproteína alfa en el suero de pacientes con HC.42
La fetoproteína alfa tiene niveles incrementados en el 60 a 70% de los pacientes
con HC.43 Los límites normales de este marcador sérico varían de 0 a 20 ng/ml y los
niveles superiores a 400 ng/ml son diagnósticos de HC, con un valor predictivo positivo
de más del 959c44 Los resultados falsopositivos pueden generarlos la hepatitis crónica o
aguda, tumores de células germinales o el embarazo. Aunque la elevación de la
fetoproteína alfa puede identificarse en una fase temprana de la evolución del HC,
menos del 10% de los individuos con neoplasia única menor de 5 cm de diámetro tiene
niveles de fetoproteína alfa por arriba de 100 ng/dl. Con base en estudios de sensibilidad
y especificidad,19,20-28 suele aceptarse que los pacientes cirróticos con niveles de
fetoproteína alfa superiores a 20 ng/dl deben vigilarse cuidadosamente con ultrasonido
cada tres meses. En un estudio prospectivo de cinco años que incluyó a 260 sujetos
cirróticos, en el que 55 (22.91%) desarrollaron HC, se determinaron la sensibilidad
específica, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de los niveles de
fetoproteína alfa con un punto de corte arriba de 20 ng/ml y se obtuvieron 39, 76, 32 y
82%, respectivamente. Cuando el punto de corte de la fetoproteína alfa sérica fue
mayor a 100 ng/ml, la especificidad diagnóstica aumentó al 97% pero con una
sensibilidad de 13%41 (cuadro 9-5).
Esta prueba tiene gran utilidad cuando se realiza la cuantificación de fetopro-
teína alfa con una medición basal y determinaciones periódicas, cada seis meses, en
sujetos cirróticos para detectar de manera temprana el desarrollo del hepatocarci-
noma.
Cuadro 9-5. Certeza diagnóstica de la determinación de la fetoproteína alfa sérica

como prueba de escrutinio del carcinoma hepatocelular
en 260 pacientes con cirrosis
Valor de corte de la AFP sérica
Certeza diagnóstica de la AFP <20ng/ml(%) > 100ng/ml(%)
Sensibilidad Especificidad 39 13
Valor predictivo positivo 76 97
Valor predictivo negativo 32 54
82 80
AFP, fetoproteína alfa.
Existen otras pruebas clínicas de laboratorio ampliamente utilizadas, como la

detección de la proteína PIVKA-2 (protrombina inducida por ausencia de vitamina K o
antagonistas), la desgammacarboxiloprotrombina,45 la fetoproteína alfa fucosilada y la
fucosidasa alfaL, que no han demostrado aumento de la sensibilidad y especificidad con
respecto a las que se le reconocen a la fetoproteína alfa.46
Ultrasonido
El ultrasonido se emplea con regularidad en el diagnóstico del HC, en particular en los
programas de vigilancia de los pacientes con enfermedad hepática crónica quienes
tienen el riesgo de desarrollar HC. Este método diagnóstico es accesible y útil en las
áreas geográficas donde la incidencia del HC es elevada. El ultrasonido ha mostrado
ser más sensible respecto de las pruebas repetidas de fetoproteína alfa, sobre todo en
los tumores pequeños en personas de alto riesgo.47 La sensibilidad de esta herramienta
para la detección de neoplasias varía de 70 a 80%. En el ultrasonido hepático las
neoplasias son más o menos ecógenas comparadas con el parénquima hepático normal
que lo rodea o bien pueden manifestarse con una desorganización ecógena. El hallazgo
ultrasonográfico típico de HC pequeño es el de un patrón en mosaico, con formación
de tabiques, con halo periférico y una sombra lateral producida por la seudo-cápsula
fibrótica y sombra acústica posterior.48 El ultrasonido Doppler a color es un método
no invasivo útil para diferenciar el HC de otros tumores hepáticos.49 En el 50 al 75% de
los casos el ultrasonido puede reconocer un solo nodulo de 3 cm o menor.50
La tomografía axil por computadora es de escasa utilidad en el diagnóstico de
tumores menores de 3 cm.51 Por su parte, la resonancia magnética es una buena herra-
mienta para diferenciar el HC de los nodulos regenerativos y la displasia.52
Cerca del 30% de los tumores menores de 2 cm de diámetro es hipovascular y por
lo tanto escapa al reconocimiento por técnicas de detección estándar, como la
tomo-grafía y la resonancia magnética (cuadro 9-6).53
La angiografía es útil para detectar anormalidades menores de 3 cm y que se obser-
van como lesiones hipervasculares en el 93% de los casos.54
Los dispositivos mencionados se han conjuntado para realizar un algoritmo diag-
nóstico (fig. 9-3).
Cuadro 9-6. Sensibilidad de las diferentes técnicas de imagen en la detección de

metástasis intrahepáticas del carcinoma hepatocelular
Número de tumores detectados
Diámetro < 1 cm, Diámetro 2-3 cm, Diámetro > 3

cm.
Técnica de imagen (n/%) (n/%) (n/%)
Resonancia magnética 79/55 38/70 23/82

dinámica 75/65 22
Tomografía helicoidal por 49/34
computadora en fase
temprana 29/54 22/79
Resonancia magnética 12/8
spin-eco 15/28 22/79
Tomografía helicoidal por 9/6
computadora en fase tardía 54/100 28/100
Total de casos 143/100
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HC debe confirmarse con biopsia hepática, ya sea la biopsia por

aspiración con aguja fina (BAAF) o por tru-cut, tomada a ciegas o guiada por medio de
alguno de los métodos de imagen.55 En la BAAF se encuentran hepatocitos neoplá-sicos
entremezclados con células endoteliales, así como bilis en la mitad de las ocasiones (fig.
9-4, a color). En la biopsia por tru-cut puede identificarse hígado no neo-plásico en
transición con el HC o tan sólo este último. El HC puede tener cualquiera de los
patrones que se describen en la clasificación de la OMS u otros (fig. 9-5, a color).
Los factores predictivos para la supervivencia de los pacientes con HC que en-
sombrecen el pronóstico son la edad avanzada de los pacientes al momento del diag-
nóstico, niveles bajos de plaquetas, niveles de bilirrubina altos en la detección, dismi-
nución de las cifras de albúmina y presencia de varices esofágica.56
CONCLUSIONES
El HC es una neoplasia que ha aumentado su frecuencia en los últimos años en los

países con alta incidencia de infección por HCV. Es evidente que la infección tiene un
papel muy relevante en el desarrollo de esta tumoración maligna. Se han identificado
diversos factores de progresión clínicos, radiólogos, morfológicos e
inmunohistoquí-micos. Además, también se han desarrollado diferentes métodos de
detección temprana, como la serología y los dispositivos de imagen, en especial el
ultrasonido. Debido a la elevada mortalidad del HC una vez diagnosticado, resulta
necesario estadificar de manera temprana a los individuos con hepatopatía crónica por
HCV, como pacientes de alto y bajo riesgo. Esta conducta está encaminada a vigilar
de modo adecuado a estos enfermos para garantizar un reconocimiento temprano de la
neoplasia y hacer un mejor y racional uso de los recursos.
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10
Tratamiento medico
de la hepatitis C crónica
Mauricio Lisker Melman y Alan Zajarias
Contenido
INTRODUCCIÓN CONTRAINDICACIONES TERAPÉUTICAS
INTERFERÓN Y RIBAVIRINA EFICACIA CLÍNICA
Interferones MONOTERAPIA CON INTERFERÓN
Ribavirina CONCLUSIONES
DEFINICIÓN DE RESPUESTA TERAPÉUTICA
FACTORES RELACIONADOS CON LA REACCIÓN
VIROLÓGICA SOSTENIDA
INTRODUCCIÓN
La hepatitis crónica por virus C es una infección capaz de ocasionar cirrosis hepática
o carcinoma hepatocelular. Afecta aproximadamente a 300 millones de personas y en
muchas partes del planeta es la indicación principal de trasplante hepático. Los prime-
ros intentos de tratamiento datan de la época anterior a la identificación del virus
(hepatitis no A, no B). Los esquemas terapéuticos iniciales utilizaban interferón alfa
como monoterapia y su éxito se determinaba con la normalización de las aminotrans-
ferasas o mediante la realización de biopsia hepática.
En 1989 se descubrió el virus de la hepatitis C y en una sucesión relativamente
rápida de sucesos se idearon técnicas de detección específicas del RNA viral y de los
anticuerpos dirigidos contra éste. En una fecha posterior se identificaron los principa-
les genotipos y sus subtipos y, en virtud de la rápida capacidad mutante del virus C,
surgió el concepto de cuasiespecies. La evolución natural de la hepatitis C se define
con claridad y se ha establecido que un alto porcentaje de los pacientes infectados (75
a 85%) evoluciona a la forma crónica para progresar después de manera lenta (en
periodos de 10 a 30 años) y silenciosa a estadios terminales caracterizados por insu-
ficiencia hepática.1 En el decenio de los 90 apareció el concepto de "epidemia si-
lenciosa" y se acentuó la necesidad de tratar la infección, establecer normas para el
tratamiento y uniformar criterios para ofrecer respuestas terapéuticas eficaces. En la
actualidad se realizan conferencias y consensos cuyo objetivo es determinar con pre-
cisión el control de la enfermedad.
107
Más de una década después del descubrimiento del viras C es claro que debe
instituirse el tratamiento en el mayor número de pacientes infectados y revertir su
evolución natural. Aunque la incidencia de la infección ha declinado, se proyecta que en
el periodo de 1990 a 2015 la prevalencia de la hepatitis C crónica aumentará cuatro veces
como resultado de transfusiones sanguíneas y productos derivados contaminados,
exposición ocupacional y consumo de drogas intravenosas.2 Desde los años 90 se aplican
rigurosas técnicas de muestreo y detección viral en todos los productos procedentes de la
sangre y se han establecido técnicas universales de precaución para evitar el contagio.
Desafortunadamente, lo anterior no se realiza de rutina y ello ha favorecido la aparición
de nuevos casos.
Hoy en día el tratamiento de la hepatitis C se realiza, en condiciones ideales, con
la combinación de dos agentes con efecto antiviral (interferón y ribavirina) y por pe-
riodos que varían de 24 a 48 semanas, según sea el genotipo infectante.
INTERFERÓN Y RIBAVIRINA
Interferones
Los interferones son proteínas producidas normalmente en el cuerpo con actividades

reguladoras inespecíficas. Influyen en el crecimiento y diferenciación celular, modula-
ción de la reacción inmunitaria e inhibición de la replicación de agentes virales, incluidos
los viras de las hepatitis B y C. De los diferentes interferones detectados de manera
natural, el interferón alfa (IFN-α) se ha empleado sobre todo en el tratamiento de la
hepatitis C.3
Dos mecanismos complementarios median la actividad antiviral del IFN-α. Por un
lado se induce un estado antiviral inespecífico en la célula infectada a través de la
estimulación del sistema de la 2',5'-sintetasa de oligoadenilato y las proteínas Mx, lo
que lleva a la inhibición de la replicación viral y la inducción de inmunomodulación:
activación de macrófagos, linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales; por
otro, se estimula la producción de linfocitos T colaboradores tipo 1, con lo cual se
intensifica la reacción inmunitaria del huésped contra el viras.
Después de la administración del IFN-α se verifican dos fases en la cinética viral.
En la primera fase (primeras 24 a 48 horas), la carga viral declina como un reflejo de
la inhibición de la replicación viral y la degradación de viras libre. En la segunda fase
la declinación es más lenta y se relaciona con eliminación de células infectadas. El
genotipo determina la tasa de eliminación viral. Las pendientes de la carga viral son más
pronunciadas en sujetos infectados con genotipos diferentes del 1 (genotipos 2 y 3) y la
diferencia es estadísticamente significativa. Lo anterior se ha confirmado para el IFN-α
y su versión pegilada.4,5
La actividad farmacológica del IFN-a aumenta al pegilar la molécula. La pegila-
ción es el proceso mediante el cual una molécula inerte de polietilenglicol (polímero
no tóxico) se une de forma covalente a una proteína. El proceso incrementa el peso
molecular de la proteína y la torna menos inmunógena. Además, genera una absorción
sostenida, una depuración lenta y, consecuentemente, un incremento de la vida media
farmacológica sin afectar las propiedades originales de la molécula. Los interferones
alfa convencionales tienen una vida media de aproximadamente seis horas. En los
esquemas convencionales de administración (tres veces por semana) las concentracio-
nes plasmáticas fluctúan de modo significativo, desde elevadas luego de la aplicación
hasta niveles indetectables. Lo anterior puede producir, en situaciones clínicas habitúa-
Tratamiento médico de la hepatitis C crónica 109
les y de acuerdo con los estudios de cinética viral, caídas de la replicación viral durante
las fases de alta concentración de interferón y rebotes de la replicación viral durante
las fases de indetectabilidad. En contraste, los interferones pegilados se administran una
vez por semana y alcanzan, después de varias aplicaciones, concentraciones plasmáticas
estables que logran mantenerse durante todo el ciclo de aplicación.6'7
Dos interferones alfa pegilados (pIFN-α) se han aprobado para su uso en diferentes
partes del mundo: peg-interferón alfa-2a y peg-interferón alfa-2b. El peg-interferón
alfa-2a (pIFN-α-2a) utiliza una molécula grande y ramificada de polietilenglicol
(40 kD), mientras que el peg-interferón alfa-2b (pIFN-α-2b) emplea una molécula li-
neal de 12 kD. A pesar de las diferencias existentes en peso, tamaño, conformación,
tasa de absorción, volumen de distribución y depuración renal entre ambos interferones
pegilados, no existen a la fecha estudios que comparen de manera directa la eficacia
antiviral de un producto con el otro. Los estudios existentes en hepatitis C han com-
parado el pIFN-α con los no pegilados, con y sin la administración simultánea de ri-
bavirina.
Ribavirina
La ribavirina (Rib) es un análogo nucleósido sintético con actividad antiviral que se
absorbe con rapidez después de su administración oral. Alcanza su máxima concentra-
ción al cabo de 1.5 horas y tiene un amplio volumen de distribución.8 La Rib se
fos-forila dentro de las células y forma trifosfato de ribavirina (principal metabolito).
El trifosfato de ribavirina no puede transportarse fuera de la célula a menos que se des-
fosforile, proceso que ocurre con suma lentitud. En los eritrocitos, la Rib alcanza altas
concentraciones (60 a 70 veces después de múltiples dosis) y se fosforila, pero a dife-
rencia de lo que sucede con las células nucleadas (desfosforilación), su única vía de
eliminación es la lisis celular, ya que los eritrocitos carecen de las enzimas que pro-
mueven su desfosforilación. Por otro lado, afecta la respiración oxidativa y disminuye
la vida media de los eritrocitos. El efecto combinado de hemolisis y reducción de la
vida media de los glóbulos rojos explica la anemia consecuente.9
Después de la administración de 1 200 mg diarios (600 mg cada 12 horas) de Rib se
alcanza una concentración plasmática estable al cabo de cuatro semanas. Su vida media
de eliminación después de múltiples dosis es de 298 horas (vida media después de dosis
única: 79 horas), lo cual refleja una eliminación lenta de compartimientos no
plasmáticos.
En individuos con depuración baja de creatinina (10 a 30 ml/min), los estudios
farmacocinéticos demuestran incrementos de tres veces en los valores del área bajo la
curva en comparación con los controles (depuración de creatinina > 90 ml/min). Esto
se explica posiblemente por una reducción de los volúmenes de distribución, depura-
ción renal disminuida e incremento de la biodisponibilidad del fármaco. La hemodiá-
lisis no afecta las concentraciones de Rib. Su uso clínico en individuos con depuraciones
de creatinina < 50 ml/min requiere vigilancia estrecha.10
La Rib se acumula en oocitos y espermatozoos e induce efectos teratógenos, entre
ellos malformaciones del cráneo, paladar, mandíbula, extremidades, esqueleto, ojo,
tubo digestivo y muerte del embrión. Su uso debe restringirse en sujetos (varones o
mujeres) con planes de procreación, a menos que se establezcan técnicas efectivas de
anticoncepción. Para prevenir potenciales efectos teratógenos, los métodos anti-
conceptivos deben prolongarse hasta por seis meses después de la interrupción de la
Rib.
El suministro simultáneo de Rib y didanosina puede inducir insuficiencia hepática

grave, neuropatía periférica, pancreatitis y acidosis láctica y no se recomienda. La
coadministración con estavudina y cidovudina antagoniza la actividad antiviral contra
el virus de la inmunodeficiencia. No existen interacciones farmacocinéticas entre la
ribavirina y el IFN-a.
DEFINICIÓN DE RESPUESTA TERAPÉUTICA
Por muchos años la definición de respuesta terapéutica resultó ambigua debido a la

ausencia de marcadores moleculares específicos y sensibles que permitieran diferenciar la
presencia o ausencia del virus de la hepatitis C. Cuando los marcadores utilizados
(síntomas, aminotransferasas e histología hepática) apuntaban en la dirección correcta,
se asumía una reacción favorable; sin embargo, los porcentajes de recaída posterior a la
suspensión del tratamiento eran inaceptablemente altos. Con el advenimiento de las
técnicas moleculares capaces de reconocer cantidades cada vez más pequeñas de RNA
viral circulante, la definición de "respuesta exitosa" resulta cada día más estricta y
objetiva.
Se define como respuesta virológica la desaparición del RNA viral del suero. Los
ensayos empleados en la actualidad tienen una sensibilidad de detección de 100 copias
o 50 unidades internacionales (UI) por mililitro de RNA viral. La respuesta virológica
se considera como sostenida (RVS) si el RNA viral permanece ausente seis meses
después de la interrupción del tratamiento antiviral.
La RVS se vincula con mejoría de los índices de calidad de vida,11 sin existir aun
estudios definitivos en relación con su impacto sobre la supervivencia. El impacto de la
RVS sobre la histología hepática se ha analizado en tres estudios diferentes.12"14 En todos
los casos se observó una mejoría de los índices de actividad histológica con
seguimientos que variaron de uno a 11 años. Una vez que el paciente reúne los criterios de
RVS, la posibilidad de recaída tardía (posterior a seis meses) se considera baja (1 a
2%). Al final la RVS parece reducir el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.
Los estudios epidemiológicos en curso permitirán aclarar de manera definitiva algunos
de los puntos antes mencionados.
Además del patrón de respuesta virológica exitosa descrito, existen otras formas
de respuesta terapéutica antiviral. Algunos pacientes no modifican la carga viral du-
rante el tratamiento, o bien, la reducción no alcanza los límites de indetectabilidad y
por lo tanto se denominan no respondedores o resistentes. En este subgrupo de sujetos es
importante tratar de medir otros marcadores de respuesta, como la normalización de
los parámetros bioquímicos (aminotransferasas), histología viral, incidencia de
carcinoma hepatocelular e índices de calidad de vida. Es probable que aun en el grupo
de no respondedores, los tratamientos antivirales disponibles produzcan reacciones
favorables o deseables independientes de la replicación viral.
Otros individuos logran "negativar" la carga viral durante el tratamiento para
"positivarse" de nueva cuenta con la suspensión de los agentes antivirales (recaída o
respuesta parcial). Existen en la actualidad investigaciones que analizan factores tan
diversos como la biología viral, las características genotípicas del huésped, la obser-
vancia del tratamiento, la dosis de los agentes antivirales y los aspectos inmunológicos
e incluso ambientales para explicar las diferentes formas de respuesta al tratamiento
contra la hepatitis C.
FACTORES RELACIONADOS CON LA REACCIÓN

VIROLÓGICA SOSTENIDA
La posibilidad de prever de manera correcta qué pacientes responderán de manera

favorable al tratamiento y cuáles no han sido una meta intensamente buscada. Por des-
gracia no se dispone de marcadores de predicción exactos. El estudio retrospectivo
de grandes grupos poblacionales tratados con interferón, o con la combinación de
in-terferón y ribavirina, ha permitido mediante análisis multivariado el
reconocimiento de factores propios del virus, de la enfermedad y del huésped,
vinculados en mayor o menor medida con una respuesta virológica exitosa.
Se consideran factores virales favorables para una RVS la presencia de cargas vi-
rales bajas (< 2 000 000 copias/ml) y genotipos diferentes del 1 (típicamente los ge-
notipos 2 y 3). Son factores de la enfermedad considerados favorables la ausencia de
fibrosis en puentes o cirrosis y la elevación de aminotransferasas (3x). El paciente
"ideal" es el joven (menor de 40 años) con un peso o superficie corporal normales.15 Al
parecer, las personas de origen caucásico suelen responder en forma más favorable que
las de raza negra. Los factores que condicionan respuestas variables de acuerdo con la
raza no son dependientes del genotipo o carga viral y por el momento no se encuentran
adecuadamente dilucidados. De todos los factores favorables enunciados, quizá los más
importantes sean el genotipo, la carga viral y el peso del paciente. Como resulta evidente,
las variables anteriores pueden medirse antes del inicio del tratamiento y deben
distinguirse de variables favorables dinámicas que sólo pueden observarse durante la
terapéutica.
La normalización rápida de las aminotransferasas, desaparición temprana o dismi-
nución de más de 2 log10 de la carga viral basal al cabo de 12 semanas (respuesta
virológica temprana) y observancia terapéutica son variables, observadas durante el
tratamiento, relacionadas con respuesta exitosa.
Estudios recientes han demostrado que la cuantificación de la carga viral en la
semana 12 de tratamiento permite identificar de manera temprana y con alto índice de
seguridad a potenciales respondedores y no respondedores,16 asumiendo que la
principal utilidad del tratamiento deriva de la eliminación del virus. Las ventajas de
esta observación resultan obvias. El tratamiento se prolonga sólo en aquellos con
buena posibilidad de éxito terapéutico, lo que genera un "ahorro" significativo en
expectativas, tiempo, medicación, efectos colaterales indeseables y recursos médicos.
La idea es cuantificar, con metodología confiable y reproducible, la carga viral basal en
la semana 12. Si la diferencia es menor de 2 log10 el tratamiento se suspende en una
fase temprana.
Dicho concepto se definió después de la revisión de la información acumulada en
dos estudios internacionales (965 pacientes, 67% del genotipo 1, 29% de los genotipos 2
y 3) que utilizaron pIFN-α-2a (180 ng semanales) y pIFN-α-2b (1.5 ug/kg semanales)
en combinación con ribavirina (1 000 a 1 200 mg diarios y 800 mg diarios, res-
pectivamente). Después de analizar diferentes posibilidades de respuesta se encontraron
los patrones óptimos en la semana 12: RNA viral negativo y reducción de la carga
viral (> 2 log10 respecto de la basal). Al combinar los resultados de los dos estudios se
observó que aquellos que no logran modificar la carga viral (> 2 log10 respecto de la
basal) al cabo de 12 semanas tienen una posibilidad mínima (sólo de 1.2%) de alcanzar
una RVS si el tratamiento se continuara. Ante la disminución (según el criterio utilizado)
o desaparición de la carga viral, esta misma posibilidad aumenta de manera
significativa (68.3%). De lo anterior se desprende que la cuantificación del
RNA viral en la semana 12 tiene un alto valor predictivo en la identificación de pa-

cientes que no responderán a la terapéutica.17 La medición de la carga viral en la semana
12 y sus ventajas empiezan a adoptarse rápidamente en el seguimiento de sujetos bajo
tratamiento contra la hepatitis C.
La observancia del tratamiento, definida como el apego a las dosis de los medica-
mentos prescritos durante los periodos de tratamiento (24 o 48 semanas), es una variable
de éxito indudable en la terapia de la hepatitis C. La evaluación de la observancia al
tratamiento reconocida en dos estudios multicéntricos que suministraron interferón
convencional y ribavirina muestran RVS en 48% de los que acataron la terapia contra el
20% de los que no siguieron el tratamiento apropiadamente. Entre individuos con
genotipo 1, la diferencia es más notable: 37 contra 8%, respectivamente. Así, en con-
diciones óptimas, los pacientes deben apegarse por lo menos al 80% de la dosis prescrita
durante 80% del periodo terapéutico. La observancia no es un fenómeno fortuito. Se ve
notoriamente afectada por la relación médico-paciente, por el entendimiento que el
individuo tiene de la enfermedad, su motivación de ser tratado, el entorno familiar y el
control apropiado de los efectos colaterales generados por los medicamentos prescritos.
El médico no debe olvidar nunca que al indicar interferón y ribavirina para la
atención de la hepatitis C compromete al individuo a un tratamiento largo, costoso,
desagradable y de eficacia incierta. La idea de que "cada paciente es diferente" resulta
particularmente aplicable en el caso de la hepatitis C.
CONTRAINDICACIONES TERAPÉUTICAS
La indicación de tratamiento es clara cuando el paciente que sufre hepatitis C es joven,

carece de morbilidad adjunta, presenta elevación de aminotransferasas y no tiene en-
fermedad histológica avanzada. Si además el genotipo es 2 o 3 y la carga viral es baja, las
posibilidades de éxito terapéutico se incrementan, incluso ante tratamientos relati-
vamente cortos (24 semanas). Sin embargo, infortunadamente, el panorama descrito
no es aplicable a la mayoría de los afectados por el virus C.18
Casi todos los estudios clínicos de investigación realizados hasta ahora han utili-
zado criterios de exclusión estrictos, lo cual excluye hasta un 30% de los enfermos
evaluados de manera inicial. El porcentaje de inelegibles mencionado es tal vez una
subestimación del número real de individuos que serían excluidos, si se considera que
los estudios de investigación que evalúan a dichos pacientes se realizan en centros de
referencia terciarios, con pacientes altamente motivados, antes considerados elegibles
para recibir tratamiento al momento de referirse.
En un estudio reciente,19 todos los sujetos con hepatitis C que se examinaron en un
periodo de dos años se evaluaron como candidatos potenciales para recibir tratamiento
antiviral. De los 294 pacientes identificados, sólo el 28% fue elegible y recibió
terapéutica. Fueron condiciones de exclusión la enfermedad psiquiátrica grave, enfer-
medad hepática descompensada, enfermedad autoinmunitaria concomitante, embarazo,
alcoholismo o toxicomanía activa, falta de adherencia a las visitas médicas preterapéu-
ticas y biometrías hemáticas con cuentas celulares bajas. En el 11% de los casos los
individuos simplemente no deseaban someterse al tratamiento propuesto. En el estudio
mencionado, 83 sujetos recibieron tratamiento y 11 (13%) alcanzaron RVS. Otros dos
estudios son consistentes con estos hallazgos al observar que sólo el 32% de sus pa-
cientes resultó elegible para el tratamiento. Es posible concluir que sólo una tercera
parte de los individuos con hepatitis C es elegible para recibir tratamiento, a menos
que los criterios de inclusión-exclusión actuales cambien.18,20
Es contraindicación absoluta de tratamiento con interferón y ribavirina la presencia
de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min), embarazo (durante o seis
meses después de la suspensión del tratamiento), enfermedad psiquiátrica grave,
enfermedad cardiaca (riesgo elevado de cardiopatía isquémica, antecedente de infarto
del miocardio, arritmias o incapacidad para tolerar la anemia) y enfermedad hepática
descompensada (colestasis, coagulopatía, ascitis, encefalopatía, etc.)- Son contraindi-
caciones relativas de tratamiento la presencia de biometría hemática basal con cuentas
celulares bajas (hemoglobina < 12 g/L, plaquetas < 70 000/mm 3 y neutrófilos <
1 500/rnm3), enfermedad autoinmunitaria (psoriasis, colitis ulcerativa, diabetes tipo I,
enfermedad celiaca, lupus eritematoso, púrpura trombocitopénica, anemia hemolíti-ca,
artritis reumatoide, etc.), uso activo de alcohol o drogas, hemoglobinopatías (tala-semia
y otras) y enfermedad neurológica o convulsiva grave.21
La falta de un entorno social o familiar apropiado, la incapacidad del paciente para
entender u observar el tratamiento prescrito y los antecedentes de escaso apego al tra-
tamiento o al seguimiento médico pueden ser también contraindicaciones terapéuticas
relativas. La decisión de inclusión o exclusión final debe determinarse por un médico,
conocedor de la evolución natural de la hepatitis C y de los efectos colaterales de los
fármacos. El análisis "caso por caso" es imprescindible.
EFICACIA CLÍNICA
De modo arbitrario es posible dividir el tratamiento de la hepatitis C en tres grandes

etapas. En la primera las terapias se realizaron exclusivamente con la prescripción de
monoterapia con IFN-α (no pegilado). Los primeros ensayos terapéuticos datan de la
época anterior al descubrimiento del virus C (hepatitis no A, no B) y los criterios de
respuesta terapéutica se limitaban a buscar la normalización de los niveles de
amino-transferasas y encontrar una mejoría de los parámetros histológicos. Con el
descubrimiento del virus C y el desarrollo de técnicas de detección molecular, se
establecieron los criterios objetivos de respuesta virológica exitosa. Por lo general, 3
millones de unidades (MU) de BFN-a (IFN-α-2a o 2b) administrados por seis a 12
meses resultaban en 10 a 15% de RVS. El suministro de ciclos más largos o dosis más
altas de IFN-α en monoterapia tuvo como resultado infructuosos esfuerzos para
mejorar los porcentajes de respuesta eficaz. Los pacientes respondían bien al IFN-α,
aunque las tasas de recaída eran inaceptablemente altas.
La segunda etapa se caracteriza por la adición de IFN-α a otros agentes, en teoría
capaces de potenciar la acción del IFN-α o bien conseguir algún tipo de sinergismo
antiviral. Como era previsible, muchos medicamentos se sometieron a prueba:
esteroi-des, ciclosporina, ácido ursodesoxicólico, antiinflamatorios no esteroides y Rib,
entre otros. De éstos, tan sólo la Rib demostró claras ventajas terapéuticas. Durante este
periodo se reconoció que la relación de IFN-α con Rib tenía como efecto una acción
si-nérgica, caracterizada por una disminución de la tasa de recaída, sin aumentar la
respuesta virológica al finalizar el tratamiento. Los porcentajes de RVS aumentaron
del 10 a 15% al 30 a 40%. El tratamiento de 48 semanas resultó mejor que el de 24 se-
manas (RVS de 31 a 35% contra 38 a 43%, respectivamente).
También se describieron los principales criterios de predicción terapéutica. Los
pacientes tratados con la combinación por 48 semanas y genotipo 1 mostraron una
RVS del 27% cuando su carga viral era alta (> 2 millones/ml) y 33% cuando era baja
(< 2 millones/ml). Si el genotipo era 2 o 3 la RVS se incrementaba a 60 o 64%, sin

importar cuál fuera la magnitud de carga viral o el tiempo de tratamiento. También se
determinó que la eficacia tenía una vinculación inversamente proporcional al grado de
fibrosis.22-23
La tercera etapa es la de los interferones pegilados. En esta etapa, la relación con
Rib siguió vigente. A la fecha se han publicado tres investigaciones que estudian la
eficacia de la relación pIFN-a-2a o pIFN-α-2b con Rib en el tratamiento de la hepatitis
C crónica. En las tres series los criterios de inclusión y exclusión fueron similares. Los
pacientes incluidos (casi 4 000) pertenecen en promedio a la quinta década de la vida,
dos terceras partes son masculinos y la proporción genotípica es similar (predominio del
genotipo 1). Se incluyó a individuos de diferentes estadios histológicos: hepatitis
crónica y con fibrosis en estadios 3 y 4.
En el primero de estos estudios24 se utilizó pIFN-a-2b y Rib en dos esquemas
diferentes e IFN-a y Rib por 48 semanas. Tres brazos conformaron el estudio: a) IFN-
α -2b (3 MU, tres veces por semana) y Rib (1 000 a 1 200 mg diarios según fuera el
peso del paciente), b) pIFN- α -2b (1.5 ug/kg/semana) con Rib (800 mg diarios) y c)
pIFN- α -2b (1.5 ug/kg/semana por cuatro semanas seguidos de 0.5 ng/kg/semana por
44 semanas) y Rib (1 000 a 1 200 mg diarios según fuera el peso del sujeto).
La mejor RVS (54%) se observó en el grupo que recibió la dosis más alta de
pIFN-a-2b (grupo B) contra 47% de los grupos A y C. Al analizar la información
obtenida se observó que los pacientes con genotipo favorable (2 y 3) tuvieron una
respuesta similar (A = 79%, B = 80% y C = 82%). Los individuos con genotipo 1 y
carga viral alta tuvieron una decepcionante RVS (30%) con pIFN- α -2b a dosis alta,
comparable con la respuesta observada en el grupo que recibió IFN-a y ribavirina
(29%). Un análisis ulterior demostró que la dosificación de Rib de acuerdo con el peso
corporal aumentaba la eficacia terapéutica (por arriba del umbral de 10.6 mg/kg). Este
estudio no analizó diferencias de la RVS en relación con la duración del tratamiento
(24 contra 48 semanas), la utilización de pIFN- α dosificado por peso ni la relación
óptima entre genotipo y dosificación de los medicamentos suministrados.
En el segundo estudio25 se empleó pIFN-a-2a en dos esquemas (con placebo o
Rib) y se comparó contra IFN- α -2b y Rib suministrados por 48 semanas. El pIFN- α
-2a se administró a dosis de 180 ug/semana. El IFN-a-2b se usó a dosis de 3 MU tres
veces por semana. La Rib se dosificó por peso a 1 000 a 1 200 mg diarios.
El esquema que obtuvo la mejor RVS fue el que combinó pIFN-ct-2a y ribavirina
(56%). El IFN- α y la ribavirina fueron superiores (45%) al pIFN- α -2a y el placebo
(29%), en relación con una tasa de recaída de aproximadamente 50% en el grupo que
recibió monoterapia. También se observaron diferencias significativas en la RVS vin-
culadas con el genotipo en el grupo que recibió pIFN- α -2a y Rib (genotipo 1, 46%;
genotipos 2 o 3, 76%). Este estudio no analizó diferencias basadas en la duración del
tratamiento (todos los sujetos se trataron por 48 semanas) o el efecto de dosis diferentes
(todos recibieron la misma dosis de pIFN- α -2a y ribavirina).
El tercer estudio26 estratificó a los pacientes por genotipo ( l o diferente de 1) y
carga viral (alta y baja). Todos los grupos utilizaron la misma dosis de pIFN- α -2a (180
μg/semana), pero variaron la dosis diaria de ribavirina y la duración de la terapia.
Grupo 1: pIFN- α -2a más Rib (800 mg por 24 semanas); grupo 2: pIFN- α -2a más Rib
(1 000 a 1 200 mg por 24 semanas); grupo 3: pIFN- α -2a más Rib (800 mg por 48
semanas); grupo 4: pIFN- α -2a más Rib (1 000 a 1 200 mg por 48 semanas). Aunque
el diseño del estudio generó 16 grupos, el cálculo del número de la muestra es apro-
piado y proporciona representatividad estadística.
Sin importar cuál fuera la carga viral (alta o baja), los pacientes con genotipo 1
tuvieron la mejor respuesta al someterse a tratamiento con Rib a dosis elevadas por 48
semanas (61%). En contraste, los pacientes con genotipos 2 y 3 tuvieron una buena
respuesta (73 a 78%), al margen de cuál fuera la dosis de Rib suministrada o el tiempo
de duración del tratamiento.
De los estudios anteriores se desprende que los interferones pegilados son más
eficaces que los convencionales, que la adición de ribavirina coadyuva a incrementar
la tasa de respuesta sostenida (al evitar la recaída) y que la dosis de ribavirina y el
tiempo de duración de la terapia son dependientes del genotipo infectante (genotipos 1,
2 y 3). No hay información suficiente emanada de estudios aleatorizados y controlados
para postular firmes recomendaciones en el tratamiento de pacientes infectados con los
genotipos 4, 5 y 6. Por el momento, éstos suelen tratarse como los sujetos con genotipo
1.
MONOTERAPIA CON INTERFERÓN
La monoterapia con IFN tiene su lugar en las herramientas terapéuticas contra la in-
fección producida por el virus C, si existe una contraindicación para la ribavirina
(véase antes). Los estudios aleatorizados y controlados27,29 con monoterapia demuestran
una RVS que varía de 23 a 39% con pIFN- α -2a o 2b a razón de 180 μg/semana o 1.0
a 1.5 μg/kg/semana por 48 semanas, respectivamente.
CONCLUSIONES
La utilización combinada de interferón pegilado y ribavirina representa la mejor al-

ternativa existente para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica. Se han
unificado los criterios de respuesta terapéutica, con lo cual la estimación del éxito o
fracaso de la terapia es objetiva. Se conocen los principales factores preterapéuticos
favorables para una respuesta virológica sostenida y se avanza con paso firme en la
identificación de criterios que ayuden a reconocer de manera temprana a los no respon-
dedores. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos actuales dista de ser ideal. Las
contraindicaciones terapéuticas excluyen a un porcentaje sustancial de pacientes infec-
tados y por lo tanto muchos esfuerzos se enfocan en incrementar el grupo de "ele-
gibles".
El camino recorrido en poco más de una década ha resultado espectacular.30 Ya se
vislumbran, por el momento en diferentes fases de desarrollo, nuevos interferones, más
análogos nucleósidos, inhibidores enzimáticos (virales y no virales), vacunas con acción
terapéutica, inmunización pasiva y antifibróticos. Sin embargo, su implementa-ción
clínica y utilización generalizada aun parece lejana.
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11
Tratamiento de la hepatitis
aguda por virus C
Diego García Compeán y Eduardo Mendoza
Contenido
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO
FITOPATOLOGÍA RECOMENDACIONES FINALES
INTRODUCCIÓN
Por lo general, la infección aguda por hepatitis C es asintomática y por lo tanto rara
vez se diagnostica. Se ha estimado que 100 millones de personas en el mundo están
infectadas en la actualidad con el virus C, incluidos 2.7 millones en Estados Unidos.1
Aproximadamente el 15% de los pacientes con infección aguda elimina el virus en un
lapso variable que oscila entre varias semanas y algunos meses. El resto de los sujetos
sufre la persistencia del virus en la sangre, lo cual determina la conversión de la en-
fermedad en la forma crónica. Debido a que la evolución natural de la infección agu-
da se define por la etapa temprana de la enfermedad (eliminación o persistencia del
virus), parece lógico, aunque con algunas dificultades, estudiar la interacción entre
huésped y virus en esa etapa. Además, puesto que el virus puede ser terapéuticamente
más vulnerable en este periodo, el potencial uso de fármacos efectivos durante la in-
fección aguda merece una especial consideración. En esta revisión se analiza el estado
actual del tratamiento de la infección aguda por hepatitis C con base en los estudios
publicados en las referencias bibliográficas.
FISIOPATOLOGÍA
El mecanismo por el cual el virus de la hepatitis C ocasiona daño hepatocelular no se

conoce de manera adecuada, a pesar de que existen importantes avances en el conoci-
miento de la epidemiología de la enfermedad y la virología molecular del virus de la
hepatitis C. Diversos factores pueden alterar la interacción entre el huésped y el virus,
lo cual resulta en un patrón individualizado del padecimiento. Los factores virales
incluyen: a) daño citopático directo, b) replicación viral eficiente, c) sustitución de
nucleótidos y d) heterogeneidad viral (cuasiespecies). Los factores del huésped son: a)
sistema inmunitario, b) producción local y sistémica de citocinas y c) reacción humo-
117
ral y celular. El alcohol y la inmunosupresión pueden afectar la progresión del daño

hepático. En los pacientes con infección crónica por virus C la reacción inmunitaria
parece ser el principal factor que determina la evolución del daño hepático. La res-
puesta inmunitaria del huésped al virus C comprende una reacción inespecífica (inter-
ferón y células asesinas naturales) y una específica que incluye componentes celulares y
humorales.2
TRATAMIENTO
La evolución de la hepatitis aguda por el virus C es potencialmente desfavorable. Se ha

observado en individuos con hepatitis aguda postransfusional o esporádica que en sólo
el 15 a 30% existe resolución espontánea de la enfermedad. En el 70 a 85% de los
sujetos se observa la persistencia del virus, lo que en la mayoría de los casos se
manifiesta en la forma de hepatitis crónica. El 20% de estos pacientes desarrolla cirrosis
hepática en un periodo aproximado de 30 años después de la infección. El riesgo de
sufrir hepatocarcinoma es de 1 a 4% anual.
En estudios de seguimiento a largo plazo se ha reconocido que hasta el 3.6% de las
personas afectadas fallece por causas atribuidas a la anormalidad. Diversos factores
adicionales aceleran esta secuencia de sucesos, entre ellos el consumo de alcohol o la
coinfección con hepatitis B.
Existen fármacos aceptablemente eficaces contra la hepatitis crónica C. En la
actualidad se reconoce que, si bien con ciertas limitaciones, los interferones alfa y beta,
solos o combinados con ribavirina, son el tratamiento de elección de la hepatitis crónica
C. Su administración a dosis estándar por 12 meses tiene una efectividad aceptable,
aunque no óptima. El interferón (IFN) hace posible una respuesta sostenida sólo en el
20% de los casos. El IFN combinado con ribavirina incrementa la respuesta sostenida
al 35%. En fecha reciente la introducción del IFN pegilado ha mejorado los resultados
terapéuticos, ya que se modificó la molécula del fármaco para proporcionarle una vida
media prolongada. El IFN pegilado en combinación con ribavirina ha elevado a 55% la
respuesta viral sostenida.1
El virus en etapa temprana de la infección podría ser más vulnerable a los antivi-
rales. El curso del trastorno, entre depuración o persistencia del virus, parece determi-
narse en etapas tempranas de la infección y es consecuencia de la interacción
virus-huésped, en la cual se observan modificaciones del virus en su porción
hipervariable. Esto da lugar a las cuasiespecies, que escapan a la actividad del sistema
inmunológico del huésped. Se desconocen los mecanismos precisos que intervienen en
esta interacción.
En realidad, el reconocimiento de la infección aguda por virus C presenta aspectos
fundamentales. Su diagnóstico es poco frecuente, dado que el 80% de los casos es
asintomático. Además, a partir de la introducción del escrutinio de la hepatitis C en
bancos de sangre, la hepatitis postransfusional se ha reducido a 0.04%. En las formas
clínicas, el 25% muestra ictericia y las transaminasas pueden evidenciar valores fluc-
tuantes (200 a 600 UI/L). Es de gran ayuda contar con la información acerca de una
exposición previa (pinchazo con aguja contaminada, herida quirúrgica, uso de jeringas
contaminadas, etc.) o de seroconversión de anti-HCV(—) a anti-HCV(+) en un lapso
de semanas a meses.
Los marcadores virales para el virus C tienen utilidad limitada en el diagnóstico
temprano de la infección aguda. Las pruebas para detectar anticuerpos anti-HCV de
segunda y tercera generaciones son positivas en los límites de 20 a 150 días. El PCR-
Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C 119
RNA HCV posee mayor utilidad ya que se identifica en una a tres semanas después de
la inoculación.
Hasta la fecha se han publicado múltiples estudios, entre 1989 y 2001, sobre el
tratamiento de las hepatitis agudas no A, no B y C. Merecen especial consideración
nueve de ellos, toda vez que se trata de estudios comparativos con controles.4-12 Son
cinco estudios aleatorizados4-8 y cuatro no aleatorizados (casos y controles).9-12 El resto
de los estudios carece de un grupo control y se trata de series de casos, por lo que no se
toman en cuentan para este análisis. El cuadro 11-1 muestra las características
generales de estos nueve estudios.
En todos los estudios, el grupo control no recibió tratamiento. El número de pa-
cientes en cada estudio es bajo, con límites de 21 a 97 sujetos. Cinco estudios inclu-
yeron a individuos con hepatitis aguda C exclusivamente postransfusional.5-7,9,11 El
seguimiento de las personas varía de seis a 36 meses después del término de la tera-
péutica. En todos los estudios el objetivo principal fue la normalización de ALT y en
sólo cinco estudios se determinó la negatividad de RNA-HCV por PCR.4,6-8,12
Los esquemas de tratamiento variaron de manera considerable. La terapia inició a
partir de la cuarta semana posterior al diagnóstico. El inicio del tratamiento tuvo lugar
en promedio a la octava semana, si bien en un estudio la terapéutica comenzó a partir del
sexto mes.4 En tres estudios se utilizó IFN-β4, 8 ,9 y en los restantes se prescribió IFN-a.
En siete estudios el esquema de tratamiento fue de 3 MU, tres veces por semana durante
cuatro a 24 semanas.4-7,9-11 En tres estudios aleatorios el IFN se administró por 12
semanas.5-7 Las vías de administración fueron la subcutánea, intravenosa e intramuscular
(cuadro 11-2).
Cuadro 11-2. Regímenes terapéuticos

Intervalo Tipo Esquema Duración del Tx Dosis
Estudio de Dx a Tx de interferón de tratamiento (sem) (MU)
E-1 1-6 meses β 3 x sem IV* 4 3
E-2 1-4 sem α 2b 3 x sem SC 12 3
E-3 Prom. 8 sem α 2b 3 x sem SC 12 3
E-4 4-5 sem α 2b 3 X sem IM 12 3
E-5 NR β Diario IV 4-8 0.3-0.6
E-6 Prom. 55 días β 3 x sem IV 4 3
E-7 1 -4 sem α 2b 3 x sem SC 6 3
E-8 1-2 sem α-r 3 x sem 24 3
a
E-9 4 meses α2 3 x sem IM 16-24 6
En la figura 11-1 se muestra la efectividad terapéutica con base en la normaliza-

ción de ALT expresada mediante la tasa diferencial y el IC de 95% entre la frecuencia
del suceso de pacientes tratados y no tratados, según el método de Der Simonian y
Fig. 11-1. Efecto del interferón sobre la respuesta sostenida de ALT (Der Simonian y Laird).
Laird.3 En un estudio aleatorio y en dos estudios de casos y controles se observó una

diferencia estadísticamente significativa en favor del IFN.4,9,12 En los seis estudios
restantes, aunque no se reconoció una diferencia significativa, los resultados mostraron
una tendencia en favor del tratamiento con IFN. La homogeneidad entre los estudios
fue de p = 0.44.
En la figura 11-2 se muestra el efecto del tratamiento sobre la negatividad del
RNA-HCV por PCR en sangre, expresado mediante la tasa diferencial y el IC de 95%.
Este análisis sólo fue posible en cuatro estudios aleatorios y en uno de casos y contro-
les.4,6-8,12 En todos ellos se halló una diferencia significativa en favor del tratamiento con
IFN. La tasa diferencial individual tuvo un límite de +0.31 a +0.64. La prueba de
heterogeneidad no fue significativa (p = 0.93). La tasa diferencial global fue de 0.44
(p < 0.0001; IC de 95% de +0.33 a +0.56).
La figura 11-3 muestra el resumen de un metaanálisis realizado por Poynard y
colaboradores de cuatro de los estudios aleatorios.16 Con IFN el porcentaje de respuesta
completa de ALT al final del tratamiento fue de 69%, en comparación con 29% de los
controles, con una diferencia media de 40% (IC de 95% de 25 a 55%, p < 0.001); la
respuesta sostenida de ALT a 12 meses después del tratamiento fue de 53%, en
comparación con 32% de los controles, con una diferencia media de 21% (IC de 95%
Fig. 11-2. Efecto del interferón sobre la negatividad de HCV-RNA (Der Simonian y Laird).
de 3 a 39%, p < 0.02); y la desaparición de RNA-HCV 12 meses después del trata-

miento fue de 41%, en comparación' con 4% de los controles, con una diferencia
media de 37% (IC de 95% de 18 a 51%, p < 0.001).
En el cuadro 11-3 se muestran los resultados terapéuticos de los estudios (ocho
comparativos y dos sin control)4-7,9-13 para observar la influencia de la duración del
tratamiento y la dosis del IFN sobre la respuesta bioquímica y viral. En lo que con-
cierne a la duración de la terapéutica con dosis estándar (3 MU, tres veces por semana),
la prolongación del tiempo de administración no parece tener ninguna ventaja.11 Por
otro lado, al parecer, un incremento posológico mejora los resultados. En dos estudios
recientes no controlados, las dosis de 5 a 10 MU por tres a 24 semanas incrementaron a
90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral.13,14
No se han realizado estudios sobre riesgo y beneficio en el tratamiento con IFN
en la hepatitis C aguda, aunque la tolerancia global en todos los estudios fue excelente.
Los pacientes tratados experimentaron escasos efectos colaterales. En ningún caso
debió interrumpirse el tratamiento. El interferón se toleró bien en individuos con mayor
deterioro de la función hepática (ictericia) y en personas que recibieron una mayor dosis
del medicamento.
Asimismo, no se han llevado a cabo estudios sobre costo y beneficio a largo plazo
en la terapéutica con IFN en la hepatitis aguda C. En este análisis deben tomarse en
consideración los costos del tratamiento y los exámenes de laboratorio frente a la
ganancia terapéutica en personas que no depuraran espontáneamente el virus (37% en
los estudios aleatorios). De igual modo, no deben dejarse de lado los costos que im-
plican la atención médica y el tratamiento prolongado con IFN (con ribavirina o sin
ella) en los sujetos en quienes persiste la enfermedad.
Hasta la fecha no se han realizado estudios terapéuticos de la infección aguda con
IFN pegilado. Este fármaco, solo o en combinación con ribavirina, ha incrementado la
efectividad terapéutica en individuos con la afección crónica. Es probable que el uso de
este medicamento tenga los mismos resultados en la forma aguda de la anomalía. En
cambio, la ribavirina no sería de utilidad en la etapa aguda de la enfermedad. En el
futuro este tipo de estudios será de gran beneficio.
En resumen, los estudios publicados sobre el tratamiento de la hepatitis aguda C
tienen algunas deficiencias. Son escasas las investigaciones comparativas aleatoriza-
das. El tamaño de la muestra es pobre y los criterios de inclusión muy heterogéneos.
Por otra parte, la disminución de la infección aguda postransfusional y el difícil reco-
nocimiento de la infección aguda, sobre todo la forma subclínica, hacen difícil la
práctica de estudios terapéuticos aleatorios en gran escala. Sin embargo, es indudable
que la hepatitis aguda C está lejos de erradicarse. En estas circunstancias, es posible
formular las siguientes recomendaciones.
RECOMENDACIONES FINALES
1. ¿Debe tratarse la hepatitis aguda C con IFN? Sí, es recomendable su terapéu-

tica (nivel la).
2. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento después del diagnóstico? Es un punto
definido de manera insuficiente:
De una a 8 semanas (cuatro estudios aleatorizados): nivel la.
De una a 26 semanas (un estudio aleatorizado): nivel Ib.
En todo caso, está indicado el inicio lo más pronto posible.
3. ¿Qué dosis de interferón debe suministrarse? También es un asunto no defini

do con precisión:
3 MU, tres veces por semana por 12 semanas (cuatro estudios aleatoriza-
dos): nivel la. Las dosis mayores parecen incrementar la efectividad
(cuatro estudios sin
controles): nivel 4. Es recomendable realizar
estudios con dosis elevadas.
4. ¿La duración de la terapia afecta los resultados? No hay evidencia de que la
administración de IFN a dosis estándar por más de 12 semanas mejore los re
sultados. (Un estudio de casos y controles: nivel 3b.)
5. ¿Existen factores predictivos de respuesta? No se han definido lo suficiente.
La carga viral baja es factor favorable de respuesta (tres estudios): nivel
1a. El genotipo no es un factor que modifica la respuesta (tres estudios):
nivel
1a.
6. ¿Existen efectos colaterales graves que limiten su uso en la infección aguda?
No a dosis estándar (nivel la) ni elevadas (nivel 4).
En conclusión, se recomienda que los pacientes con hepatitis aguda C se traten

con IFN-α o beta a las dosis siguientes: a) 3 MU, tres veces por semana durante 12
semanas, b) 5 MU diarios por cuatro semanas y posteriormente tres veces por semana
durante 24 semanas. Asimismo, se sugiere que el tratamiento se instituya lo más pronto
posible.
En el futuro, aunque con las dificultades antes mencionadas, se espera que la reali-
zación de estudios a mayor escala permita contestar definitivamente otras interrogantes
para optimizar el tratamiento: a) delinear aún más los factores de predicción favorables
de la respuesta para una mejor selección de los pacientes; b) definir si el empleo de
dosis mayores de IFN puede incrementar la efectividad terapéutica; c) precisar si el
uso de IFN estándar o pegilado puede ser una mejor alternativa terapéutica.
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12
Tratamiento del paciente
con cirrosis hepática
por virus C
Francisco Bosques Padilla
Contenido
INTRODUCCIÓN Papel del tratamiento en la progresión
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CIRROSIS de la cirrosis
HEPÁTICA POR VIRUS C Efecto sobre el riesgo de desarrollar
Eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes un carcinoma hepatocelular
cirróticos
INTRODUCCIÓN
La evolución natural de la hepatitis C crónica es todavía controvertida debido a que la

infección tiene un curso silencioso, prácticamente asintomático, en muchos pacientes;
en consecuencia, la información publicada es heterogénea. Existe por un lado el grupo
de pacientes con enzimas hepáticas (ALT) apenas elevadas, sin cofactores adjuntos de
daño hepático, que se expresan en forma benigna y tienen una lesión histológica míni-
ma y cuyo curso clínico no progresa por décadas. Por otro lado, se encuentra el grupo
de individuos con niveles elevados de ALT, que representa al 75% de los enfermos con
hepatitis crónica y en quienes la enfermedad muestra un curso casi siempre progresivo.
Ahora se comprende que no es la infección por virus C per se, sino la progresión de
una hepatitis crónica a la cirrosis, y de ésta a una afección hepática terminal, con las
consecuentes complicaciones amenazantes para la vida (ascitis, encefalopatía, perito-
nitis bacteriana espontánea), o a un carcinoma hepatocelular, las causas fundamentales
de la morbilidad atribuible a este padecimiento. Estas secuelas son causantes de un
elevado costo en el cuidado de la salud. La progresión a una enfermedad hepática
terminal o carcinoma ocasiona la muerte prematura de un grupo de estos sujetos y los
costos de su atención son muy elevados a pesar de saber que su expectativa de vida
está reducida. Se prevé que se incremente con el tiempo la carga de atención de estos
pacientes a los sistemas de salud, aun en las poblaciones en las que los casos nuevos
de infección han disminuido, a menos que se detenga la progresión de la anormalidad
mediante la institución temprana de tratamientos efectivos y seguros.1
127
El ritmo de progresión lesiva en la hepatitis C, en el paso de la etapa de infección

aguda a la de cirrosis, se ha descrito en varias cohortes de pacientes seguidas en forma
prospectiva. Se ha demostrado que durante las primeras dos décadas se desarrolla ci-
rrosis en alrededor del 25% de los individuos afectados. Los factores identificados en
este subgrupo de enfermos son la edad de contagio, el género masculino, la ingestión
de alcohol y la infección concurrente por virus de la hepatitis B o el virus de
inmuno-deficiencia humana (HIV). Muchos estudios longitudinales indican que el
genotipo del virus de la hepatitis C (HCV) tiene escaso impacto sobre el curso de la
enfermedad.2'3
Una preocupación real se refiere al grupo de individuos con cirrosis hepática se-
cundaria al HCV y su pronóstico, ya que en el seguimiento a cinco años la sobrevida en
el grupo descompensado (Child-Pugh C) es muy pobre, de tan sólo 50%. De igual
manera, también existe el riesgo de desarrollar otra temida complicación, el carcinoma
hepatocelular (CHC), que puede ocurrir incluso en el paciente con cirrosis compensada.
La incidencia varía en relación con la región geográfica; así, en el mundo occidental esta
tumoración se registra en 7 a 11% en el seguimiento a cinco años (1.6 a 3.2 casos por
cada 100 personas al año); en cambio, las series orientales comunican que puede
aparecer hasta en un 30% a cinco años (6 a 7 casos por cada 100 personas al año).4
De acuerdo con lo anterior, resulta evidente la importancia clínica que tiene instituir
un tratamiento efectivo con el propósito de modificar este curso clínico. Hasta la fecha se
han probado diferentes esquemas terapéuticos y se ha aceptado que la mejor opción
disponible es la combinación de interferón pegilado con ribavirina. En términos
generales, los resultados alcanzados en pacientes no cirróticos o con fibrosis mínima se
consideran buenos, con una tasa de respuesta viral sostenida 24 semanas después del
término del tratamiento de 54 a 57%. La información de que se dispone acerca de la
eficacia y seguridad del tratamiento del paciente con infección por HCV, que se
presenta en la etapa de cirrosis compensada o bien con coinfección por HIV, es más
limitada. Sin embargo, es este grupo de sujetos el que posee un mayor riesgo de pre-
sentar un curso progresivo de la enfermedad, por lo que a continuación se comunican
los resultados y lincamientos para atender a este grupo de pacientes, con base en la
mejor evidencia disponible.
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON CIRROSIS

HEPÁTICA POR VIRUS C
La discusión se divide en tres aspectos fundamentales. En primer término, se analizan la

eficacia y seguridad del tratamiento con interferón más ribavirina; en segundo, el efecto
que tiene el tratamiento sobre el curso progresivo de la cirrosis hacia la etapa de
insuficiencia hepática y su descompensación clínica; por último, se describe el efecto
de la terapia sobre la aparición tardía de un carcinoma hepatocelular. Se presenta la
información pertinente de cada aspecto seguida de un comentario acerca del peso de la
evidencia científica de cada uno de los temas; de esta manera, se designa la información
mediante la asignación por letras: la letra A se emplea para aquellos temas en los que la
información proviene de estudios experimentales o metaanálisis; la letra B es para la
información originada de estudios de cohortes; por último, la letra C se reserva para la
información correspondiente a series de casos o recomendaciones de expertos.
Tratamiento del paciente con cirrosis hepática por virus C 129
Eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes cirróticos

La información disponible sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con interferón
(estándar o pegilado), relacionado o no con ribavirina en personas con cirrosis o tran-
sición hacia ella, procede principalmente del análisis de subgrupos de pacientes incor-
porados en otros ensayos clínicos. Sólo existe un estudio publicado en extenso en el
que tal población era el eje primordial de la investigación.5 En individuos con cifras
adecuadas de leucocitos y plaquetas, el uso del interferón alfa 2b en combinación con
ribavirina o de los interferones pegilados alfa-2a o 2b ha mostrado resultados seme-
jantes, con una respuesta viral sostenida de 41 a 43%, cifras adecuadas pero inferiores a
las del grupo de pacientes sin cirrosis (cuadro 12-1).67 En relación con la dosis óptima de
ribavirina, en el esquema con peg-interferón alfa-2a se observó que la dosis óptima del
medicamento fue de 1 000 a 1 200 mg y la duración ideal del tratamiento de 48
semanas. La disminución de las cifras de leucocitos y plaquetas fue mayor con este
esquema y menor cuando se administró interferón estándar, de manera que en estos
enfermos la vigilancia de estos valores debe ser más estrecha.
Un grupo más problemático lo representan los pacientes con cirrosis descompen-
sada. Estos enfermos que satisfacen criterios suficientes para incluirse en un programa de
trasplante hepático tienen una expectativa de vida a cinco años de tan sólo 50%.
Existen algunas series de casos que sugieren la posibilidad de lograr la depuración
viral. Pese a ello, se han observado episodios adversos graves que ponen en peligro la
vida, de tal modo que mientras no se disponga de más información en este tipo de
pacientes, su empleo debe limitarse, en la medida de lo posible, a su inclusión en es-
tudios de investigación controlada.
La calidad de la información disponible hace posible sugerir que el tratamiento
con interferón pegilado más ribavirina en los individuos con cirrosis compensada está
claramente indicado, toda vez que las cifras de glóbulos blancos y plaquetas permiten
tolerar la disminución inducida por la terapéutica. El tratamiento está contraindicado
de manera relativa en los enfermos cirróticos con calificación de Child-Pugh mayor o
igual a 10 puntos y se recomienda referir a estos enfermos a centros de atención con
programas de trasplante hepático. A continuación se considera la calidad de la infor-
mación de tipo A en relación con el tratamiento del paciente cirrótico compensado y de
tipo C en el sujeto descompensado.
Papel del tratamiento en la progresión de la cirrosis

La información disponible al respecto es relativamente escasa y los resultados son
contradictorios respecto de su efecto en la frecuencia de descompensación y sobrevida.
Cuadro 12-1. Comparación terapéutica de los interferones pegilados alfa-2a y

alfa-2b más ribavirina en pacientes con cirrosis y sin ella
PEG IFN alfa-2b (1.5 \igl PEGIFN alfa-2a (180
sem ) + ri baviri na (1 000/ \i g/sem) + ri baviri na
1 200 mg día) (1 000/1 200 mg día)
Pacientes con cirrosis o transición 430/,, 430^

hacia ella
Pacientes sin cirrosis 5i»/0 531%
El estudio EUROHEP, de naturaleza retrospectiva y multicéntrica, mostró que la inci-

dencia de descompensación a cinco años fue menor en el grupo tratado (7%) en com-
paración con el no tratado (26%) y la probabilidad de sobrevida a cinco años fue
mayor en el grupo tratado respecto del no tratado (95 contra 89%). En este mismo
estudio, cuando se ajustaron las variables del pronóstico en el estado basal (grado de
daño hepático, edad), no se pudo mostrar diferencia alguna entre ambos grupos.8 En el
mismo sentido, un estudio efectuado en Francia que incluyó a 99 pacientes con ci-. rrosis
en etapa C no reveló diferencias ni en la frecuencia de descompensación ni en la tasa de
sobrevida en un seguimiento a tres años.9
También se han observado resultados alentadores, como los encontrados en un
estudio retrospectivo de 103 individuos realizado en Francia con pacientes cirróticos
compensados en etapas A o B de Child-Pugh que mostró que la tasa de descompen-
sación y sobrevida en los grupos tratado y no tratado fueron de 32 contra 38% y 92
contra 63%, respectivamente.10 De igual manera, un estudio de tipo cohorte llevado a
cabo en Alemania, en el que se reclutó a 838 sujetos cirróticos, mostró que las variables
relacionadas con mayor frecuencia de descompensación y menor sobrevida fueron
edad, duración de la infección, consumo excesivo de alcohol y antecedentes de consumo
de drogas intravenosas, en tanto que el tratamiento con interferón tuvo un efecto
positivo en ambas variables, con una tasa de sobrevida de 96 contra 60% a cinco
años.11
En fecha reciente se publicó un artículo de naturaleza retrospectiva que analiza el
papel del tratamiento con los interferones convencional o pegilado, junto con rivabirina
o sin ella, y su efecto en la progresión de la fibrosis. Para ello se recolectó la información
de 3 010 pacientes no tratados (naive), con material de biopsias disponible en estados
basal y posterapéutico, distribuidos en cuatro estudios aleatorizados. Se emplearon 10
esquemas que combinaron interferón estándar, interferón pegilado y rivabirina.
El impacto de cada esquema se evaluó con base en: a) la proporción de pacientes
que mejoraron al menos un nivel respecto de los elementos de necrosis e inflamación
mediante la escala METAVIR, b) la proporción de sujetos con al menos un nivel de
deterioro y c) la tasa de progresión de fibrosis por año. Se observó que la mejoría de
la necrosis e inflamación osciló entre 39% (interferón durante 24 semanas) y 73%
(interferón pegilado y ribavirina; p < 0.001). El deterioro de la fibrosis varió de 23%
(interferón durante 24 semanas) a 8% (interferón pegilado y ribavirina; p < 0.001).
Todos los esquemas redujeron la tasa de progresión en comparación con su estado
previo sin tratamiento. Se identificó la reversión de la cirrosis en 75 (49%) de 153
pacientes con cirrosis en su condición basal. Esto se muestra en el cuadro 12-2. Los
autores llegaron a la conclusión de que la terapéutica con interferón pegilado
combinado con rivabirina reduce el ritmo de progresión de la fibrosis en los enfermos
con hepatitis C.
Como se mencionó al inicio, una limitante de este trabajo es su naturaleza retros-
pectiva, con la innumerable cantidad de sesgos, quizá el más importante de los cuales es
la imposibilidad de disponer de las biopsias en la totalidad de los pacientes incluidos,
además de la incertidumbre del error de muestreo. Tal vez la respuesta definitiva de este
tema se tendrá al finalizar el estudio que se realiza actualmente apoyado por los
institutos nacionales de salud en Estados Unidos, denominado HALT-C, en el que se
administra peg-interferón alfa-2a con el propósito de suprimir la replicación viral para
prevenir el desarrollo de complicaciones. En esta investigación se incluye a enfermos
con un tratamiento fallido de interferón más ribavirina.13
Cuadro 12-2. Efecto del régimen combinado de interferón pegilado y rivabirina en la

progresión de fibrosis entre las biopsias basal y posterapéutica
Grupos Número Mejoría Estabilidad Progresión
Todos los pacientes 3 010 590 (20%) 1 955 (65%) 465 (15%)
Respondedores sostenidos 1 094 277 (25%) 740 (68%) 77 (7%)
Recaídas 464 74(16%) 311 (67%) 79 (17%)
No respondedores 1452 239 (17%) 904 (62%) 309 (21%)
Esta información sugiere que la utilización de un esquema efectivo basado en in-

terferón, capaz de inducir una respuesta viral sostenida, se vincula con un menor
riesgo de desarrollar complicaciones secundarias a insuficiencia hepática y tiene una
mejor tasa de sobrevida. Desafortunadamente, con los tratamientos instituidos hasta la
fecha, sólo una pequeña proporción mostró dicha respuesta. Hay que matizar dicha
conclusión sobre la base de las caractensticas metodológicas de los estudios realizados a
la fecha, la mayoría de ellos de tipo retrospectivo o de cohortes y tan sólo uno ex-
perimental. El análisis se llevó a cabo post hoc, no se describieron con detalle las ra-
zones para suspender o indicar el tratamiento y además las características básales de
los grupos tratado y no tratado eran diferentes, lo que hace muy probable un sesgo de
selección. Tampoco se controló de manera óptima el papel que puede tener el consumo
excesivo de alcohol sobre la evolución de la cirrosis. Por todo lo anterior, el peso de la
evidencia científica respecto del papel del tratamiento con interferón en el paciente con
cirrosis por HCV y el efecto benéfico de retrasar el desarrollo de complicaciones
correspondería a una recomendación de tipo B.
Efecto sobre el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular

El efecto de la administración de interferón en el paciente con cirrosis por HCV com-
pensada y el riesgo de desarrollar CHC se han evaluado en al menos ocho estudios que
incluyeron un grupo control. En forma global, se trató a 1 143 pacientes y el grupo
control estudiado se conformó con 880 individuos. El esquema de tratamiento empleado,
la definición de respuesta sostenida (eliminación del RNA del HCV o normalización de
ALT) y la duración del periodo de observación fueron heterogéneos entre los estudios.
Como se muestra en el cuadro 12-3, al analizar el papel del tratamiento con interferón
en la prevención del CHC se escogió expresar la incidencia para cada 100 personas al
año, ajusfando de esta manera los diferentes periodos de seguimiento, además de
mencionar el riesgo relativo con su respectivo intervalo de confianza. Todos los estudios
muestran que el tratamiento con interferón reduce el riesgo de desarrollar un CHC
cuando se compara con el grupo control; además, el intervalo de confianza no rebasa
la unidad en cinco de ellos. La limitante de esta observación reside en el hecho de que
estos estudios son retrospectivos, de tipo cohorte, lo que eleva la posibilidad de incurrir
en un sesgo de selección.14
La información disponible de estudios experimentales prolectivos proviene de un
ensayo clínico realizado en Japón con 90 pacientes cirróticos en etapa A de Child-Pugh
seguidos durante un periodo de nueve años tras el término de la terapia. La incidencia
de CHC a cinco años no ajustada fue de 10% para el grupo tratado con interferón y
de 4% para el grupo no tratado. Un subanálisis que consideró los factores de riesgo
conocidos (edad, grado de daño hepático) mostró que el tratamiento fue capaz de
disminuir de manera significativa el riesgo relativo de CHC con un valor de 0.25 (IC de
95% de 0.12 a 0.52); además, hay que señalar que en el estudio se demostró que un
curso terapéutico de tan sólo seis meses fue capaz de retrasar la aparición del CHC en
aproximadamente tres años.15
Si se consideran estas observaciones en forma combinada, es posible señalar que
el tratamiento con interferón es capaz de prevenir el desarrollo del CHC en el paciente
cirrótico por HCV, particularmente en países de Oriente con una elevada incidencia de
CHC. Se debe advertir que muchos de estos estudios no se controlaron ni aleato-
rizaron, por lo que es posible un sesgo de selección; además, los pacientes eran dife-
rentes en sus condiciones básales, es decir, tenían enfermedad menos grave que los
pacientes no tratados, por lo que tenían menos probabilidad de desarrollar esta com-
plicación. Los estudios realizados en países occidentales con baja incidencia de CHC
evaluaron a un número limitado de sujetos, de manera que en ellos se pudo incurrir en
un error por un tamaño de muestra pequeño (error de tipo II). Con base en lo anterior,
parecería razonable en este momento esperar la conclusión de estudios controlados y
prolectivos, con grupos más grandes de pacientes y seguidos por un tiempo suficiente
antes de poder llegar a conclusiones firmes. Debido a las diferencias geográficas y
raciales entre Oriente y Occidente, resulta inapropiado extrapolar la información entre
ambas regiones. La recomendación posible en el sentido de tratar al paciente cirrótico
por HCV para retrasar el desarrollo de un CHC correspondería a un nivel de evidencia
de tipo B.
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13
HCV y trasplante hepático:
formas de tratamiento
Rosalba Moreno, Antonio Palau
y Marina Berenguer
Contenido
INTRODUCCIÓN Tratamiento temprano posterior al trasplante
FORMAS DE TRATAMIENTO hepático
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL PREVENTIVA Tratamiento de la hepatitis establecida
ANTES DEL TRASPLANTE CONCLUSIÓN
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL POSTERIOR
AL TRASPLANTE HEPÁTICO
INTRODUCCIÓN
Según la Organización Mundial de Salud, cerca de 120 millones de personas en el

mundo están infectadas por el virus de la hepatitis C (HCV). El 20% de estos indivi-
duos desarrollará cirrosis. Tan sólo en Estados Unidos hay cuatro millones de infecta-
dos, el 1.8% de la población, y alrededor de 8 000 a 10 000 de ellos mueren cada año
por esta infección.1,2
La infección por HCV, sola o junto con hepatopatía alcohólica, representa la mi-
tad de las indicaciones de trasplante hepático, tanto en Estados Unidos como en
Europa.3,5
El problema que la infección supone para los grupos especializados en trasplantes
hepáticos no se limita sólo a ser la indicación más frecuente del procedimiento, sino
también a la recurrencia de la enfermedad posterior al trasplante, que es prácticamen-
te ineludible.4,5
La hepatitis C recurrente se observa en la forma de hepatitis aguda lobular en más
del 75% de los pacientes trasplantados, con una mediana de cuatro meses tras la inter-
vención.3,5 Aunque un 80% de estos sujetos evoluciona bien a corto plazo, apenas con
manifestaciones moderadas de la reinfección, a largo plazo (a partir del quinto año) la
mortalidad en este grupo de pacientes trasplantados es mayor a la registrada en tras-
plantados por otras causas.6,7 Además, un 15 a 30% desarrolla una enfermedad más
grave, con una rápida evolución a la cirrosis.3,6,8-10 También hay que destacar que al-
gunas veces, en menos del 8%,3 se desarrolla una afección muy agresiva denominada
135
hepatitis C recurrente colestásica fibrosante que condena a la pérdida del injerto en la

mayoría de los casos, pese al tratamiento antiviral.
Es evidente que la recurrencia de la hepatitis C es una causa importante de mor-
bilidad y mortalidad para los individuos trasplantados por hepatopatía secundaria al
HCV; esto, junto a la acentuada escasez de órganos disponibles, ha llevado a la reali-
zación de numerosos ensayos terapéuticos con antivirales para prevenir o tratar este
problema. Desafortunadamente, los fármacos disponibles, interferón y ribavirina, han
demostrado una modesta eficacia en esta indicación y su empleo se ve limitado por sus
considerables efectos secundarios.
Además de lo anterior, existen algunas cuestiones relevantes que exigen una res-
puesta: a) ¿puede la terapia antiviral prevenir la recurrencia o reducir su agresividad?, b)
¿puede identificarse a los pacientes candidatos a recibir el tratamiento e iniciar en ellos
una terapia preventiva luego del trasplante?, c) ¿pueden modificarse los regímenes
terapéuticos para incrementar la respuesta sostenida?, d) ¿cuál es la forma más
eficiente en relación con el costo-efectividad?, e) ¿deben los individuos trasplantados
por hepatopatía de HCV someterse a una inmunosupresión única?, f) ¿es el retrasplante
una opción para los pacientes que pierden el injerto por recurrencia de la hepatitis C?
Esta revisión es un intento de responder las primeras cuatro preguntas.
FORMAS DE TRATAMIENTO
El principal objetivo de la terapia frente al HCV en el campo del trasplante hepático es

prevenir la pérdida del injerto por la recurrencia de la hepatitis C. El tratamiento ideal
sería aquel que previniera la recurrencia de la infección por el HCV pero por desgracia,
y a diferencia de lo que ocurre con la hepatitis B, para la que se dispone de una
inmunoglobulina contra el virus, no es posible hoy en día prevenir la infección del injerto
por el HCV.
Existen tres posibles alternativas:
1. Terapia antiviral preventiva mientras el paciente se encuentra en lista de es-

pera.
2. Terapéutica temprana tras el trasplante antes de que se produzca el daño histo-
lógico.
3. Tratamiento de la enfermedad establecida posterior al trasplante.
El principal objetivo terapéutico en los sujetos que se encuentran en lista de espera

de trasplante hepático es la estabilización o mejoría de la función hepática, o ambas
cosas, con lo cual la necesidad de trasplante puede postergarse o incluso prescindir de
ella. Como objetivo secundario, la erradicación del virus, o al menos su supresión,
supone un logro de importancia, ya que teóricamente los niveles bajos de viremia se
vinculan con menor riesgo de hepatitis recurrente agresiva.
El objetivo de la terapia preventiva temprana tras el trasplante es prevenir la rein-
fección del injerto y con ello reducir la tasa de recurrencia de la anormalidad. Por
último, el tratamiento de los pacientes con enfermedad recurrente ya establecida busca
la erradicación viral, puesto que la depuración viral sostenida se acompaña de una
mejoría histológica.
En realidad, todos estos objetivos ideales son muy difíciles de conseguir en el
campo del trasplante hepático, toda vez que en estas personas la evolución natural de la
hepatitis C está acelerada en comparación con los pacientes inmunocompetentes,8
HCV y trasplante hepático: formas de tratamiento 137
los niveles de viremia están típicamente muy elevados y un considerable número de

morbilidades adjuntas dificulta el mantenimiento de dosis adecuadas durante periodos
prolongados de tiempo.
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL PREVENTIVA ANTES DEL

TRASPLANTE
A diferencia de lo que sucede con la hepatitis B, en la cual los análogos de los
nucleó-sidos han demostrado un gran beneficio en el control de esta enfermedad, en la
hepatitis C no hay actualmente ninguna intervención terapéutica que mejore la función
hepática y retrase o reduzca la necesidad de trasplante.
Estudios recientes han demostrado una relación entre los niveles de viremia antes
del trasplante y la posterior evolución clínica e histológica de éste.8,11 Tales hallazgos son
similares a los observados con anterioridad en la hepatitis B. Investigaciones sobre la
cinética de la infección por el HCV sugieren que el efecto del interferón, al menos en el
genotipo Ib, es dependiente de la dosis, con un efecto antiviral directo y descenso rápido
de la carga viral del HCV desde el primer día de tratamiento. Estos datos indican que la
terapia con interferón antes del trasplante podría, al menos teóricamente, servir para
suprimir la replicación viral y con ello mejorar la evolución posterior al trasplante.
Los individuos con cirrosis por HCV descompensada toleran mal el interferón e
incluso este fármaco puede precipitar un empeoramiento de la función hepática.
Además, los sujetos con una cirrosis avanzada tienen un riesgo aumentado de sufrir,
como efecto secundario del tratamiento combinado, una supresión de médula ósea o
infecciones graves, o ambas cosas, que pueden poner en peligro su vida.
Dos estudios recientes han evaluado la terapia antiviral en los pacientes con cirrosis
descompensada con regímenes terapéuticos modificados.12,13 Ambos estudios utilizan al
principio bajas dosis de interferón y ribavirina e incrementan con suma lentitud las
dosis hasta alcanzar las máximas toleradas por las personas.
En el estudio de Crippin y colaboradores,12 los pacientes con cirrosis por HCV
descompensada, que se encontraban en los primeros puestos de sus respectivas listas
de espera, se aleatorizaron y se les asignó uno de los tres posibles brazos terapéuticos
del estudio, dos de ellos a base de monoterapia con interferón y uno con doble terapia:
interferón y ribavirina. Menos de la mitad de los posibles candidatos a ingresar en el
estudio reunía los criterios de inclusión y la leucopenia y la trombocitopenia eran las
causas de exclusión más comunes. Al final, sólo 15 sujetos de cinco importantes
equipos trasplantadores se incluyeron en el estudio. Nueve individuos se sometieron a
monoterapia y seis recibieron terapéutica combinada con ribavirina a dosis de 800
mg/día. Durante el tratamiento se observó depuración viral en un 33% de los pacientes.
Desafortunadamente, la recurrencia de la infección no pudo evitarse en el único
paciente que se trasplantó con viremia indetectable en el momento del trasplante. El
estudio destaca un importante número de efectos adversos (n = 23), muchos de los
cuales se consideraron graves. El efecto adverso más frecuente fue la trombocitopenia,
mientras que las infecciones constituyeron los más graves. Estos efectos secundarios, y
en particular los graves, se tradujeron en una interrupción temprana del estudio. De esta
investigación pueden extraerse importantes conclusiones: a) una considerable
proporción de los pacientes en espera de trasplante no se beneficia de estas formas
terapéuticas debido a la presencia de contraindicaciones, sobre todo trombo-
citopenia y leucopenia; b) las potenciales complicaciones del tratamiento deben tenerse

en cuenta en estos individuos y seguirlos de forma estrecha para prevenirlas o de-
tectarlas con oportunidad.
El segundo estudio que evalúa la terapia antiviral en pacientes con cirrosis por
HCV descompensada procede de la Universidad de Colorado y lo efectuaron Everson y
colaboradores.13 En esta investigación, los enfermos con cirrosis avanzada (con una
media de Child-Pugh de 7) iniciaron tratamiento con dosis bajas de interferón (1.5 MU
tres veces por semana) y ribavirina (600 mg/día); las dosis de ambos fármacos se
incrementaron con lentitud cada dos semanas mientras lo tolerara la persona. Se ad-
ministraron factores estimulantes de crecimiento para granulocitos y eritropoyeti-na
cuando se requirieron. Los resultados preliminares en 91 pacientes tratados, la
mayoría con genotipo 1, indican que durante el tratamiento la respuesta virológica se
obtuvo en un 38% de los individuos, mientras que la respuesta virológica sostenida
se alcanzó en un 22%, lo que no es significativamente diferente de lo obtenido en
sujetos con cirrosis compensada. La respuesta sostenida fue más frecuente en los pa-
cientes que se trataron más de seis meses. La recurrencia de la infección tras el tras-
plante se observó en todos los sujetos con RNA-HCV detectable en el momento del
trasplante. Se logró evitar la recurrencia de la infección en ocho individuos que re-
cibieron el tratamiento y eran negativos a RNA-HCV en el momento del procedimiento
quirúrgico. El estudio no aporta datos acerca de la mejoría de la función hepática o
cambios del estadio de Child-Pugh antes del trasplante. Aunque tampoco se
suministran datos sobre las tasas de efectos adversos detectados, sí se especifica que un
28% de los pacientes debió interrumpir el tratamiento por efectos adversos graves.
Los resultados de este último estudio son más optimistas que los hallados por
Crippin y colaboradores. La principal diferencia entre ambas investigaciones estriba en
la gravedad de la hepatopatía al iniciar el tratamiento y el régimen terapéutico
instituido. Mientras que en el estudio de Crippin los pacientes se incluyeron con una
media de Child-Pugh de 12, en el estudio de Everson lo hicieron con una hepatopatía
mucho menos avanzada. Además, las dosis de inicio administradas en el segundo es-
tudio fueron más bajas.
Los hallazgos de estos dos interesantes estudios sugieren lo siguiente: a) el tra-
tamiento combinado antes del trasplante es factible en un subgrupo seleccionado de
pacientes, probablemente aquellos con estadio de Child-Pugh A o B; un grupo de
sujetos que podría beneficiarse de este tratamiento es el de los enfermos con
hepato-carcinoma injertado,14 ya que la proporción de individuos con este problema en
espera de trasplante hepático se ha incrementado y por lo regular los pacientes padecen
una función hepática bastante conservada; b) el uso de factores estimulantes del
crecimiento es necesario para continuar y completar los objetivos del tratamiento en
estos individuos; c) la prevención de la recurrencia es posible si el RNA del HCV es
negativo en el momento del trasplante. Además, aunque no se dispone de muchos datos,
la reducción de la carga viral de HCV antes del trasplante podría traducirse en una
menor gravedad de la enfermedad recurrente tras el trasplante.
No hay información disponible acerca de la eficacia o seguridad, o ambas, del uso
de interferón pegilado, con o sin ribavirina, en pacientes con cirrosis por HCV des-
compensada. Sin embargo, dado que los tratamientos con esta modificación del fármaco
se relacionan con una mayor tasa de neutropenia y trombopenia, es posible que su
utilización conlleve un mayor número y gravedad de complicaciones infecciosas que
los tratamientos con interferón estándar.
HCVy trasplante hepático: formas de tratamiento 139
TERAPÉUTICA ANTMRAL POSTERIOR

AL TRASPLANTE HEPÁTICO
Luego del trasplante hepático se puede actuar en dos momentos distintos: a) de forma
temprana, casi inmediatamente después del trasplante, con la finalidad de evitar el
desarrollo de hepatitis del injerto o al menos reducir su agresividad y b) una vez esta-
blecida la hepatitis, aguda o crónica, con el objetivo de curar la infección o retrasar la
progresión histológica.
Tratamiento temprano posterior

al trasplante hepático
Se considera como tratamiento profiláctico el que se establece durante las tres primeras
semanas posteriores al trasplante. Durante la primera semana existen niveles séricos
bajos del virus. Por otra parte, la hepatitis aguda del injerto suele observarse alrededor
de la tercera semana, con un promedio de cuatro meses. En un intento de evitar la
recurrencia en forma temprana, Singh y colaboradores15 utilizaron interferón solo
como tratamiento profiláctico y observaron un retraso de la presencia de hepatitis del
injerto en el grupo que recibió tratamiento, sin detectar diferencias ni en la incidencia
ni en la gravedad de la hepatitis. Por el contrario, Sheiner y colaboradores16 observaron un
menor desarrollo de hepatitis en personas tratadas con interferón en comparación con
los no tratados, a pesar de que el RNA viral en ambos grupos fue similar, lo que sugiere
que el interferón puede tener otro efecto benéfico diferente al puramente antiviral. En
ninguno de los dos estudios existieron diferencias en la supervivencia entre los
pacientes tratados y los que recibieron placebo.
En un estudio preliminar no aleatorizado realizado por Mazzaferro y colaborado-
res17 se evaluó en 36 pacientes la combinación de interferón y ribavirina como trata-
miento profiláctico. En este estudio, el 33% de los enfermos mostró una respuesta
bioquímica y virológica en forma sostenida a los seis meses tras suspender el trata-
miento, con una supervivencia a cinco años del 87.5%. El tratamiento fue sumamente
eficaz en seis pacientes infectados por genotipos distintos del 1 (100%), pero sólo
logró el 20% en los infectados por el genotipo 1, que por desgracia representan la
mayor parte de los casos de trasplantes.
Por lo tanto, parece que la combinación de interferón con ribavirina es mejor que la
monoterapia y que es posible disminuir o retrasar el desarrollo de la hepatitis mediante
el interferón solo o en combinación. No obstante, existen varios inconvenientes que
deben considerarse antes de instituir esta clase de terapia:
• El tratamiento profiláctico se inicia cuando existe un elevado riesgo de rechazar

el injerto, tal vez exacerbado por el tratamiento con interferón. Además, en esta
fase posterior al trasplante, el tratamiento inmunosupresor es muy potente a las
dosis más altas. En consecuencia, existe un riesgo incrementado de desarrollar
infecciones o sepsis debido a la neutropenia causada por la terapéutica y la
inmunosupresión basal.
• Muchos de los individuos no se encuentran en las condiciones óptimas para
iniciar este tipo de terapia en la segunda o tercera semanas posteriores al pro-
cedimiento quirúrgico, debido a la anemia y la leucopenia o las condiciones
físicas anteriores al trasplante; esto puede modificar la escasa tolerancia y la
necesidad de tratamiento coadyuvante.
Por último, aún no es claro el momento en que debe terminarse el tratamiento

profiláctico.
Tratamiento de la hepatitis establecida

Pese a que la reinfección del injerto ocurre en más del 95% de los casos, sólo un bajo
porcentaje desarrolla disfunción hepática a corto plazo. En seguimientos más prolon-
gados se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una cirrosis del injerto es mayor
(8 a 30% tras cinco a siete años).3-11 Por consiguiente, una vez establecida la recurren-cia
histológica, se plantean las siguientes interrogantes: a) necesidad de tratar a todos los
pacientes, b) momento ideal de tratamiento: fase aguda o crónica de la hepatitis y c)
tipo de tratamiento.
Existen algunos factores que pueden ayudar en la decisión de tratar a un paciente.
Uno de ellos es la biopsia inicial o temprana después del trasplante. En efecto, una
gran proporción de individuos que evolucionan de forma progresiva ya muestra cam-
bios relevantes en las biopsias obtenidas en fases tempranas. En consecuencia, parece
necesario el tratamiento cuando se demuestra una afección grave de la recurrencia, con
la finalidad de evitar la progresión de la hepatitis.
La experiencia acumulada con el interferón estándar en la recurrencia de la hepa-
titis ha demostrado que tiene una eficacia transitoria y moderada, con recaída posterior a
la suspensión del tratamiento en la mayoría de los casos.18-20 A pesar de que se observa
una normalización bioquímica, casi nunca se obtiene la negatividad de la carga viral. Es
posible que esto se deba a que los enfermos presentan cargas virales mucho más altas
después del procedimiento quirúrgico y a que la mayor parte de los pacientes está
infectada por el genotipo 1, ambos aspectos vinculados con una menor respuesta al
tratamiento en el paciente inmunocompetente.
Mediante el tratamiento con ribavirina en la forma de monoterapia se consigue
una buena respuesta bioquímica inicial. Sin embargo, la recidiva es constante luego de
concluir la terapéutica, los pacientes permanecen virémicos durante la terapia y después
de ella y no se observa mejoría histológica.18 El plan más reciente y con resultados
ligeramente más alentadores es la combinación de ambos fármacos. Bizollon y
colaboradores18 realizaron un estudio en el que incluyeron a pacientes con hepatitis
crónica en fase inicial y suministraron interferón combinado con ribavirina a dosis
estándar durante seis meses; estos investigadores observaron una respuesta sostenida
en el 24% de los pacientes. No obstante, en los sujetos en los que no se logró la ne-
gatividad del virus se produjo una disminución de la carga viral. No se identificaron
casos de rechazo del injerto y la tolerancia fue satisfactoria. Los mismos autores han
descrito que el 90% de los pacientes que alcanzaron la negatividad sérica del RNA
permanece con respuesta sostenida tras 12 meses de seguimiento, lo que sugiere que no
es necesario un tratamiento de mantenimiento. Aun así, este punto debe validarse en
estudios más amplios con seguimiento a largo plazo.
A partir de este estudio inicial se han llevado a cabo varias investigaciones en las
que se ha utilizado la combinación del interferón con ribavirina y se ha observado una
respuesta virológica sostenida que varía de 9 a 33% de los casos23-27 (cuadro 13-1). Es
necesario recordar que los altos niveles de la carga viral identificados luego del tras-
plante y la presencia del genotipo 1 en la mayoría de los pacientes pueden influir en la
escasa respuesta al tratamiento. Además, los sujetos trasplantados muestran altera-
ciones de la función renal secundarias a la Ínmunosupresión de mantenimiento, lo que
induce una menor tolerancia y reducciones constantes del esquema terapéutico. La gran
HCV y trasplante hepático: formas de tratamiento 141
Cuadro 13-1. Tratamiento de la hepatitis C recurrente con interferón

en combinación con ribavirina
Mejoría
Autor, año fíB/fíV RBS/fíVS histo- SP
(núm) Régimen Duración (%) (%) lógica (%)
Bizollon, IFN + Rbv 6 meses 100/48 86/24 Sí 14
1997 (21) (1 200 mg/ combinación +
día) 6 meses Rbv
Aiberti, IFN + Rbv (600 12 meses 83/44 78/33 Sí 22
2001 (18) mg/día) combinación +
Rbv largo plazo
Ahmad, IFN (n = 40) 6 meses IFN 20 contra ND contra No 25
2001 (60) contra contra 12 mes 25/15 ND/ 2.5
combinación combinación contra vs 20
(n = 20) 40
De Vera, IFN 1.5-3 MU/ > 12 meses 77/9 71/ 9 No 40
2001 (32) Rbv 400-
1 000 mg/día Indefinido ND/50 ND/8 ND 0
Gopal IFN 1-3 MU/Rbv
2001 (12) 600-1 200
mg/día
Hospital IFN (1.5-3 MU) 12 meses 42/12.5 12.5/ Sí 31
La Fe 2002 + Rbv (600- combinación + 12.5
(24) 1 200 mg/día) 6 meses Rbv
IFN, interferón; Rbv, ribavirina; ND, no disponible; SP, suspensión tratamiento; RB, respuesta
bioquímica; RV, respuesta virológica; RBS, respuesta bioquímica sostenida; RVS, respuesta
virológica sostenida.
mayoría de los individuos afectados desarrolla múltiples efectos secundarios que obli-
gan a modificar la dosis de los fármacos, por lo que es necesario instituir terapia de
apoyo, como la eritropoyetina.
La mejoría histológica suele acompañar a la respuesta virológica, pero puede
observarse incluso en personas que no han presentado respuesta viral. Hay casos de
mejoría bioquímica en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante.27
Con la intención de mejorar los índices de respuesta, se ha empleado interferón
pegilado, solo o combinado con ribavirina. En estudios preliminares se ha identificado
que alcanza entre un 30 y 50% de negatividad en la carga viral a las 24 semanas del
tratamiento, sin observar mejoría en el grupo no tratado. Por otra parte, no parece re-
lacionarse con mayores episodios de rechazo. Con la adición de ribavirina, la respuesta
viral inicial es del 50%, pero los efectos secundarios como la neutropenia y el síndrome
depresivo son constantes. En los individuos trasplantados la reducción de las dosis casi
siempre es necesaria y constante durante todo el tratamiento. Por el momento, estos datos
son preliminares.2831
CONCLUSIÓN
La hepatitis C recurrente es universal y conduce a la pérdida del injerto en un número

considerable de casos. A diferencia del HBV, la prevención de la recurrencia viral no
es posible hoy día. Los únicos fármacos antivirales disponibles para el tratamiento de
la hepatitis C recurrente, en sus fases inicial o crónica, son el interferón y la ribavirina,
limitados fundamentalmente por la escasa aplicabilidad, eficacia y pobre tolerabilidad.

Es necesario desarrollar conductas destinadas a evitar la reinfección del injerto o bien
prevenir su evolución a formas graves. Una de las prioridades es identificar los factores
en los receptores y donantes que promueven un mayor riesgo de evolución progresiva de
la hepatitis para seleccionar al grupo de pacientes tratables.
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.
14
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Hepatitis viral C en pacientes

con insuficiencia renal crónica
Ana M. Contreras
Contenido
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS PREVENCIÓN
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CURSO NATURAL ATENCIÓN DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA
DE LA INFECCIÓN RENAL E INFECCIÓN POR HCV
DIAGNÓSTICO CONCLUSIONES
MORBILIDADES CONCOMITANTES
INTRODUCCIÓN
El virus de la hepatitis C (HCV) es frecuente en pacientes con insuficiencia renal, con

o sin diálisis crónica. El HCV es la principal causa de enfermedad hepática en perso-
nas con insuficiencia renal dependiente de diálisis crónica.1 La mejor supervivencia
lograda en receptores renales en los años 70 evidenció que la enfermedad hepática
crónica viral fue la principal causa de muerte que limitó la supervivencia a largo pla-
zo. Luego de la identificación del HCV mediante técnicas moleculares se pudo deter-
minar que la infección crónica por HCV es la causa más frecuente de enfermedad
hepática crónica en receptores renales y que la infección casi siempre se adquiere en
la etapa de insuficiencia renal antes del trasplante. Las pruebas serológicas y molecu-
lares han permitido un avance importante en el conocimiento de la infección por HCV
en pacientes con insuficiencia renal crónica. Los aspectos relevantes que se revisan en
este capítulo se presentan en el cuadro 14-1. El objetivo de este análisis es discutir la
información esencial del conocimiento actual de la infección por HCV en personas con
insuficiencia renal crónica.
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS
La prevalencia del HCV en individuos con insuficiencia renal crónica varía en las
diferentes regiones del mundo. En la población general la prevalencia del HCV oscila
entre de 0.5 y 1.8%.2 Sin embargo, en sujetos con insuficiencia renal crónica esta
145
Cuadro 14-1. Hepatitis C en pacientes con insuficiencia renal crónica

• ¿Cuál es la prevalencia de HCV en pacientes con insuficiencia renal crónica?
• ¿Cuáles son los factores de riesgo para adquirir la infección por HCV?
• ¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la infección por HCV en pacientes con
insuficiencia renal crónica?
• ¿Cuál es la atención de los candidatos a trasplante renal con infección por HCV?
• ¿Cuál es el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes con insuficiencia renal
crónica?
• ¿Cuál es el efecto de la infección por HCV en el receptor e injerto renal?
• ¿Cuál es el efecto del trasplante renal en el curso de la hepatitis crónica C en receptores
renales?
prevalencia se eleva de 8 a 65%3-5 según sea la región geográfica y se relaciona con la

exposición a diversos factores de riesgo (cuadro 14-2).
El antecedente de transfusión de sangre y sus derivados, trasplante de órganos
sólidos de donadores infectados, prácticas médicas inseguras (transmisión nosoco-
mial), exposición ocupacional a sangre infectada, prácticas sexuales de riesgo y trans-
misión vertical de madres infectadas son las vías más comunes de adquisición del
HCV.
En 1997 los CDC notificaron el 9.3% de pacientes con diálisis crónica positivo a
anti-HCV.1 En México, el autor informó en fecha reciente una prevalencia similar (9%)
en 200 pacientes con insuficiencia renal con diálisis crónica.3
1. Transfusión de sangre. El modo más común de transmisión fue el uso de sangre

y sus derivados, hasta que se dispuso de una prueba eficiente para detectar la
infección por HCV.6 La prueba de detección inmunoenzimática (ELISA) para
identificar anticuerpos dirigidos al HCV (anti-HCV) ha evolucionado con
progresiva mejoría en la sensibilidad y especificidad (tres versiones consecuti-
vas); la versión de ELISA 3.0 es la utilizada en la mayoría de los laboratorios
como prueba de escrutinio. En la actualidad el riesgo de adquirir la infección
por HCV a través del uso de sangre y sus derivados sólo es atribuible a negli-
gencia, aunque es real en el periodo de ventana, en el que no se expresan an-
ticuerpos, por lo que el uso de sangre debe obedecer a razones justificadas; se
estima que la incidencia de infección secundaria a la transfusión sanguínea es
de 0.01 a 0.0001% por cada unidad de sangre.7 La disponibilidad de
eritropo-yetina ha disminuido el uso de sangre, si bien en México el costo
elevado limita su uso.
Cuadro 14-2. Factores de riesgo de la infección por virus de hepatitis C en

pacientes con insuficiencia renal crónica
1. Antecedente de transfusión de sangre y derivados
2. Diálisis crónica
3. Trasplante de órganos de donadores con hepatitis C
4. Uso de fármacos intravenosos
5. Otros
Hepatitis viral C en pacientes con insuficiencia renal crónica 147
En pacientes con insuficiencia renal crónica y antecedente de transfusión

de sangre o derivados antes de 1994 debe considerarse probable la adquisición
de infección por HCV a través de esta vía, aun cuando la prueba de anti-HCV
sea negativa, debido a que los individuos con insuficiencia renal crónica pueden
tener resultados falsonegativos; se recomienda realizar determinación del RNA-
HCV mediante estudios moleculares (reacción en cadena de la poli-merasa,
PCR).
2. Diálisis crónica. La hemodiálisis es un factor de riesgo bien reconocido de
trasmisión del HCV. Estudios de virología molecular han demostrado inequí
vocamente que existe transmisión nosocomial, tal vez por la presencia del
HCV en las manos del personal de las unidades de hemodiálisis, en los dispo
sitivos de diálisis y el equipo médico compartido entre pacientes. La clasifica
ción de los factores que se relacionan con el riesgo de trasmisión del HCV en
unidades de hemodiálisis se muestra en el cuadro 14-3. Se ha destacado las
"precauciones de rutina en hemodiálisis" como el aspecto más importante para
evitar la transmisión nosocomial.8-10 El riesgo de adquirir la infección por HCV
en hemodiálisis se ha calculado en 10% por año.11 La utilización de dializado-
res, técnicas de desinfección deficientes de los dispositivos después de cada
sesión, microrrotura de dializadores y falta de aislamiento de personas con
infección por HCV son posibles mecanismos que explican la transmisión del
HCV.12
La prevalencia de anti-HCV es mayor en sujetos hemodializados en com-
paración con los individuos que reciben diálisis peritoneal y mayor aún en
pacientes hemodializados en unidades colectivas respecto de individuos hemo-
dializados en casa.13 El riesgo de adquirir el HCV se relaciona con la preva-
lencia de HCV en las unidades de hemodiálisis. En unidades con una pre-
valencia menor de 19%, la incidencia anual de seroconversión para anti-HCV
es 2.5% comparada con 35.3% entre unidades con una prevalencia mayor de
60%.n El incremento de diálisis en los años se ha vinculado de forma consis-
tente con una mayor prevalencia de infección por HCV de 12 a 37% en pro-
medio.1
3. Trasplante de órganos de donadores con infección por HCV. El uso de órganos
de donadores con infección por HCV es un factor de riesgo; en México todavía
no se aprueba la utilización de órganos de donadores infectados por HCV (Ley
Cuadro 14-3. Factores de riesgo para adquirir el HCV en unidades de hemodiálisis

¿Por qué la hemodiálisis es un factor de riesgo para adquirir hepatitis C?
Variables intradiálisis:
Falla en el cumplimiento de las "precauciones estándar"
Falla en el cumplimiento de las "precauciones de rutina en hemodiálisis"
Contaminación por el personal, equipo y material
Centros de alta prevalencia (> 30%) (RO = 4.6) (aislar a los pacientes HCV+)
Variables extradiálisis:
Transfusiones
Estilo de vida antes de la diálisis Duración
de la enfermedad renal crónica
Am J Kidney Dis 2001;37:1052-1055.

General de Salud). La prevalencia comunicada de anti-HCV entre donadores

cadavéricos es mayor que la informada entre donadores de sangre en Estados
Unidos (2.3 a 8.3%). Sin embargo, el empleo de injertos renales de donadores
positivos a anti-HCV en receptores con HCV no parece incrementar la enfer-
medad hepática crónica.1 Los receptores renales de órganos infectados con
HCV desarrollan enfermedad hepática posterior al trasplante en 0 a 55% de los
casos.11
4. Consumo de drogas intravenosas. En países desarrollados ésta es la vía más im
portante de trasmisión del HCV y en la actualidad constituye una fuente de con
tagio de personas infectadas con el HCV debido al uso de agujas contaminadas
que se comparten.
5. Factores diversos. Se debe considerar la exposición a otros factores de riesgo
de trasmisión del HCV, bien reconocidos en la población general, como son la
trasmisión sexual, trasmisión vertical, uso compartido de rastrillos de rasurar,
transmisión por personal del equipo de salud y tatuajes.2
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CURSO NATURAL DE

LA INFECCIÓN
La evolución natural de la infección por HCV en pacientes con insuficiencia renal

crónica parece ser similar a la descrita en otras poblaciones con hepatitis crónica C o
cirrosis.2 La infección puede manifestarse en etapas aguda o crónica, aunque casi todos
los casos son asintomáticos. Por lo regular, los síntomas son escasos y puede predo-
minar la fatiga y las manifestaciones propias de la insuficiencia renal crónica.
Los síntomas habituales cuando se manifiesta la infección por HCV son ictericia,
malestar y náusea. La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal crónica con
infección por HCV no tiene evidencia clínica o bioquímica de enfermedad hepática,
pero los hallazgos histológicos reflejan las más de las veces cambios inflamatorios
inducidos por el HCV. Existen diferentes patrones del curso de la hepatitis crónica y se
relacionan con la vía de contagio del HCV. Los pacientes que adquieren la infección a
través de transfusiones suelen tener un curso más grave respecto de cuando el HCV se
adquiere por inoculación. La evolución de los individuos infectados con HCV que
permanecen en hemodiálisis parece tener un curso más desfavorable que los enfermos
con HCV sometidos a trasplante.14 El curso de la hepatitis casi siempre es insidioso pero
puede agravarse en presencia de alcoholismo crónico o infección con virus B.
La infección con HCV tiene un curso progresivo hacia la enfermedad hepática
crónica en la mayoría de los pacientes y por lo general se caracteriza por un prolongado
periodo sin síntomas que puede ser de 15 a 30 años, con evolución a cirrosis y en
algunos casos carcinoma hepático. La infección por HCV se ha vinculado con
manifestaciones extrahepáticas como vasculitis, glomerulonefritis, crioglobulinemia,
liquen plano, síndrome de Sjogren y porfiria cutánea tarda. La relación de enfermedad
renal con manifestaciones extrahepáticas de la infección por HCV se ha estudiado
poco.
DIAGNÓSTICO
Por lo regular, la infección por HCV en pacientes con insuficiencia renal se detecta
durante el tratamiento sustitutivo con diálisis o el protocolo de estudio para trasplante
renal. Se debe considerar el antecedente de exposiciones de riesgo para infección por

HCV durante o antes del diagnóstico de la enfermedad renal. Al igual que en la po-
blación inmunocompetente, la prueba inicial de diagnóstico es el estudio inmunoenzi-
mático (ELISA 3.0). Durante la insuficiencia renal crónica existen varios defectos
inmunológicos relacionados con factores intrínsecos del estado urémico, con disminu-
ción de la respuesta humoral y celular, y durante la fase de ventana serológica pueden
registrarse falsonegativos. El periodo de "ventana" se refiere a la etapa de infección
cuando el RNA-HCV está presente pero aún no se manifiesta la respuesta inmunoló-
gica con anticuerpos al HCV. Este periodo puede ser prolongado en diálisis crónica o
trasplante renal.15,16 Se ha notificado anti-HCV negativo en 2.5 a 12% de pacientes en
diálisis crónica con RNA-HCV positivo.11 Se debe realizar la determinación del RNA-
HCV para confirmar anti-HCV verdadero negativo. No se considera necesaria la
prueba confirmatoria con RIBA.2
Se ha reconocido que la hepatitis crónica por HCV en pacientes con insuficiencia
renal se caracteriza usualmente por hipotransaminasemia, por lo que el valor diag-
nóstico de las transaminasas es limitado en esta población y sólo en 7 a 24% son
anormales.17 Los límites utilizados para la población inmunocompetente como valores
normales pueden ser insensibles para la detección de infección por HCV en sujetos
con insuficiencia renal.18 Las causas probables de la disminución de las transaminasas en
individuos con insuficiencia renal crónica son reducción de la coenzima piridoxal-
5-fosfato, reducción de la síntesis y excreción por efecto de las toxinas urémicas o
aumento de la eliminación renal.1 Cuando se comparan con pacientes sin diálisis, las
personas con insuficiencia renal dependiente de diálisis crónica con infección por HCV
casi siempre demuestran niveles más bajos de transaminasas.
La biopsia hepática se considera el estudio ideal para determinar el grado y estadio
de la enfermedad hepática en quienes se planea el trasplante renal. El principal objetivo
de la evaluación anterior al trasplante es identificar a pacientes con enfermedad
hepática avanzada, por ejemplo hepatitis crónica con fibrosis o cirrosis. Existe evidencia
de que en la mayoría de los pacientes con HCV existen cambios inflamatorios y sólo en
pocos casos se desarrolla fibrosis.19 La biopsia hepática permite establecer el grado de
necrosis, inflamación y presencia de fibrosis, así como descartar otros factores como
causa de daño hepático. No hay correlación entre la inflamación o fibrosis, o ambas, y
el nivel de transaminasas o el RNA-HCV. En candidatos a trasplante renal con
evidencia de replicación viral por estudios moleculares (PCR) se debe realizar biopsia
hepática. Un resultado de RNA-HCV positivo confirma replicación viral pero un
resultado negativo no descarta que el paciente tenga viremia. La determinación de
RNA-HCV mediante técnicas moleculares (PCR cualitativo) es útil para identificar a
pacientes en periodo de ventana y definir una replicación viral activa. Los estudios de
carga viral y genotipo del HCV pueden ser útiles para determinar la respuesta al tra-
tamiento, como ocurre en pacientes con hepatitis crónica C sin insuficiencia renal
crónica concomitante.2
MORBILIDADES CONCOMITANTES
La coinfección con virus de la hepatitis B (HBV) ocurre con frecuencia en individuos

con insuficiencia renal crónica. El factor de riesgo más importante es la transmisión
nosocomial, sobre todo en unidades de hemodiálisis. La hemodiálisis es un factor de
riesgo para adquirir HBV y HCV, aunque el riesgo de transmisión varía según sea el
tipo de virus: el HBV se transmite en 30% de las exposiciones, el HCV en 3% y el

HIV-1 en 0.3%.7
La coinfección de HBV y HCV se vincula con progresión más rápida de la enfer-
medad hepática. La vacunación universal contra hepatitis B en los pacientes con insu-
ficiencia renal debe destacarse. En los sujetos inmunocompetentes se ha descrito que la
superinfección con virus de la hepatitis A puede manifestarse como hepatitis fulminante.
En países de alta prevalencia es recomendable que todos los pacientes reciban vacuna
contra hepatitis A.7 El alcoholismo es un factor importante en la progresión de
hepatitis crónica C y se ha estudiado ampliamente en individuos inmunocompetentes.
TRATAMIENTO
Todos los pacientes con hepatitis crónica C se consideran candidatos potenciales a

tratamiento antiviral para evitar la progresión a la cirrosis y al final carcinoma hepa-
tocelular. En personas con infección por HCV sin insuficiencia renal concomitante, el
tratamiento convencional aprobado es la combinación de interferón y ribavirina. Los
beneficios y riesgos de la terapia antiviral no se han definido por completo en indivi-
duos con insuficiencia renal e infección por HCV; sin embargo, se deben considerar
candidatos a recibir tratamiento antiviral antes del trasplante renal debido a que el uso
de inmunosupresores después de la intervención quirúrgica se relaciona con incremento
de la replicación viral y probablemente mayor riesgo de progresión del daño hepático.20
Los diferentes estudios publicados enfatizan el uso del interferón como mono-terapia.
La hepatitis crónica leve y la carga viral baja se acompañan de una mejor respuesta al
tratamiento, similar a lo descrito en individuos inmunocompetentes. La respuesta
terapéutica determinada por la respuesta virológica (RNA-HCV negativo) y la mejoría
histológica parece ser similar a la de los pacientes con hepatitis crónica C sin
insuficiencia renal. La tolerancia al tratamiento es pobre y es necesario disminuir la
dosis o descontinuar el tratamiento hasta en el 20 a 40% de casos. Los efectos se-
cundarios más frecuentes del interferón son manifestaciones cardiovasculares, anemia,
resistencia a eritropoyetina y pérdida de peso.21-25 El uso de la ribavirina está contra-
indicado en estos sujetos.26
La educación de los pacientes y familiares en relación con los efectos secundarios es
importante para optimizar el apego al tratamiento.
En fecha reciente se ha aprobado el uso del interferón pegilado, producto de la
modificación del interferón, con la adición de una molécula de etilenglicol; este fár-
maco posee absorción sostenida, menor volumen de distribución y eliminación dismi-
nuida. La aplicación semanal de una dosis de interferón pegilado es más eficaz que el
interferón estándar administrado tres veces por semana. Lamb y colaboradores,27 en un
estudio para determinar la seguridad, farmacodinamia y farmacocinética del interferón
pegilado (PEG-IFN alfa-2a) en pacientes con insuficiencia renal bajo hemodiálisis
crónica, encontraron un perfil de seguridad aceptable con una dosis de 135 a 180 ug.
La excreción renal no es una vía de eliminación importante del interferón pegilado y se
elimina principalmente a través de sus metabolitos (< 10% de la dosis suministrada se
elimina como interferón intacto). Las más altas tasas de respuesta en población
inmunocompetente con hepatitis crónica se han registrado con la combinación de
interferón pegilado y ribavirina, aunque todavía no hay estudios clínicos en pacientes
con insuficiencia renal crónica, infección por HCV y tratamiento con interferón pegi-
lado.2
PREVENCIÓN
La infección por HCV es persistente en una elevada proporción de pacientes que ad-
quieren el HCV, por lo que el reservorio principal lo constituyen los individuos infec-
tados que transmiten la infección a otros. En 199789 se publicaron las "precauciones de
rutina en hemodiálisis" para el control del HBV que incluyen las siguientes: a)
determinación del antígeno de superficie en todos los pacientes susceptibles y revisión
rápida de los resultados; b) utilización de guantes cuando se manipula a los pacientes o
los instrumentos; c) equipo exclusivo individual para el cuidado de los individuos para
no compartir ningún instrumental requerido para su atención, sin importar cuál sea la
serología viral; d) separación de áreas limpias y contaminadas; e) desinfección del
equipo y superficies luego de su uso; f) aislamiento de pacientes con HBV; g)
aplicación de vacuna de HBV (recomendada desde 1982).
La eficacia de la vacuna en pacientes con insuficiencia renal es menor a la que se
obtiene en individuos inmunocompetentes. 28 La eficacia de la vacuna es mayor si se
aplica antes del inicio de la diálisis. Las "precauciones de rutina en hemodiálisis"
hicieron posible el control de la infección por HBV en las unidades de hemodiálisis en
Estados Unidos y Europa y lograron que la prevalencia del HBV en pacientes con
hemodiálisis crónica sea en la actualidad similar a la comunicada en la población ge-
neral (1.1 y 1.7%, respectivamente).29 En relación con el HCV no se han generalizado
estas recomendaciones. En México la norma oficial mexicana30 establece en el apartado
5.5.1 "investigar en cada paciente de nuevo ingreso el anti-HCV y realizar deter-
minaciones enzimáticas de aminotransferasa de aspartato y aminotransferasa de
alani-na, así como anti-HCV cada mes. Los pacientes con serología positiva para
HCV deben dializarse en máquinas exclusivas, en áreas separadas con personal
exclusivo, y aplicar vacuna de HBV en personas seronegativas. Sin embargo, esto
enfrenta problemas de factibilidad. El aislamiento de individuos seropositivos
requiere cuatro áreas de diálisis para clasificar a los pacientes de acuerdo con la
serología: HBV+/HCV+, HBV+/HCV-, HBV-/HCV+, HBV-/HCV-. 13 La infección
por HCV no induce inmunidad protectora y puede ocurrir la reinfección o
superinfección con diferentes genotipos del HCV.
ATENCIÓN DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL

E INFECCIÓN POR HCV
Los resultados de diversos estudios en el mundo establecen que en pacientes con in-
suficiencia renal crónica la infección por HCV, en ausencia de cirrosis, no es una
contraindicación para el trasplante renal. En candidatos a trasplante renal se debe rea-
lizar biopsia hepática para excluir la presencia de cirrosis hepática, como se muestra
en la figura 14-1.
La evaluación histológica basal es determinante en la decisión de realizar trasplante
en sujetos con insuficiencia renal e infección por HCV. Los enfermos con evidencia de
fibrosis en la biopsia hepática son candidatos a recibir tratamiento antiviral con
interferón, antes del trasplante renal. Los pacientes con inflamación leve a moderada
deben ser considerados candidatos a trasplante renal y quizá se beneficien con el tra-
tamiento antiviral antes del trasplante con el objeto de erradicar el HCV. En personas
con evidencia de cirrosis hepática debe evaluarse el trasplante combinado de riñon e
hígado.
En las últimas dos décadas se han conseguido avances importantes en el trasplante

renal, por ejemplo la mejor selección del receptor, preservación de órganos y esquemas
de inmunosupresión más eficaces.1 En México el renal es el tipo de trasplante de
órganos más común, después del trasplante de córnea. El primer trasplante renal se
llevó a cabo en 1963 en el Instituto Mexicano del Seguro Social31 y desde entonces los
centros que realizan estos procedimientos se han incrementado de manera considerable,
con éxito similar a lo informado en otros países. Sin embargo, existen aún factores que
disminuyen la supervivencia del receptor de injerto renal; la hepatitis viral es la
principal causa de enfermedad hepática crónica que afecta la morbilidad y mortalidad
de receptores renales. La prevalencia de hepatitis crónica C en receptores de trasplante
renal varía de 4 a 38% según sea el área geográfica.17,32 El autor,33 en un estudio realizado
en 104 receptores renales, comunicó una prevalencia de anti-HCV positivo de 18%.
El aspecto más controvertido es determinar si la infección crónica por HCV afecta
la supervivencia del receptor o el injerto renal, o ambos. Pereira y colaboradores14
evaluaron el efecto de la infección por HCV en la supervivencia de pacientes con in-
suficiencia renal crónica y receptores de trasplante. La infección con HCV se vinculó
con un incremento del riesgo de muerte en personas en protocolo de trasplante renal y
el efecto del trasplante fue similar en pacientes con anti-HCV positivo y negativo.
Mathurin y colaboradores,34 en una cohorte retrospectiva de 10 años, compararon la
sobrevida del receptor y el injerto renal entre pacientes con hepatitis crónica C, hepatitis
crónica B y receptores renales sin hepatitis y hallaron que la supervivencia 10 años
después del trasplante en el grupo de pacientes con infección por HCV fue menor que en
el grupo con HCV negativo (diferencia estadísticamente significativa) y en el grupo de
hepatitis B la menor supervivencia se observó a los cinco y 10 años tras el trasplante.
Por otro lado, las repercusiones del trasplante renal y la inmunosupresión que se
requiere para evitar el rechazo del injerto renal en pacientes con infección crónica por
HCV se han relacionado con progresión de la enfermedad hepática crónica.34 Es pro-
bable que la terapia inmunosupresora requerida para el mantenimiento del injerto
pueda favorecer el incremento de la replicación viral en receptores renales con infec-
ción por HCV. Aún no es posible establecer conclusiones definitivas debido a que la
mayoría de estudios es retrospectiva y con tiempo de seguimiento posterior al trasplante
corto que limita las conclusiones, en particular porque la hepatitis C es una enfermedad
crónica. Alric y colaboradores35 notificaron los resultados de un estudio de cohorte
prospectivo para definir la progresión de fibrosis en 30 receptores renales con infección
por HCV con biopsias hepáticas, tres y siete años después del trasplante renal,
comparados con 30 pacientes en hemodiálisis crónica con infección por HCV y 30
sujetos sin insuficiencia renal pero con infección por HCV (grupo control). En todos los
individuos se estableció el momento de la adquisición del HCV. Ningún paciente
recibió tratamiento antiviral. Los tres grupos fueron comparables para edad, sexo, in-
gestión de alcohol, genotipo y duración de la infección por HCV. La actividad infla-
matoria y la progresión de la fibrosis hepática fue menor en el grupo de trasplante
renal, comparado con el grupo de pacientes sin enfermedad renal. Este estudio es re-
levante pues aporta evidencia convincente de progresión más lenta de la enfermedad
hepática en receptores renales con infección por HCV con un curso moderado de la
enfermedad hepática en los primeros siete años luego del trasplante. Se requiere segui-
miento a más largo plazo (15 a 20 años) para establecer el impacto del trasplante renal en
la evolución natural de la infección por HCV.36
CONCLUSIONES
En tanto no se disponga de una vacuna para prevenir la infección por HCV, la estricta
observancia de las "precauciones de rutina en hemodiálisis" es la conducta más
importante para evitar la diseminación de la infección en las unidades de hemodiálisis.
En todos los pacientes con insuficiencia renal, con o sin diálisis crónica, y candi-
datos a trasplante renal se debe determinar el anti-HCV. En los candidatos a trasplante
renal con infección por HCV y evidencia de replicación viral (RNA-HCV positivo) se
debe realizar biopsia hepática. En los candidatos a trasplante renal con evidencia
histológica de hepatitis crónica C y replicación viral activa se debe considerar el tra-
tamiento con interferón antes del trasplante renal. En los receptores renales con hepa-
titis crónica C no se recomienda la terapéutica con este fármaco por el riesgo de re-
chazo del injerto.1, 37 Los pacientes con insuficiencia renal o candidatos a trasplante
renal, sin evidencia de infección previa, deben inmunizarse con vacuna de hepatitis A
yB.
En los próximos años el desarrollo de investigación básica y clínica con técnicas
moleculares, así como el estudio de nuevos antivirales, permitirá un avance conside-
rable en el conocimiento de la infección por HCV.
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15
Tratamiento de la hepatitis
crónica C en pacientes
coinfectados con
HIV-HCV/HBV
Alberto Juárez
Contenido
INTRODUCCIÓN MONOTERAPIA CON INTERFERÓN
EPIDEMIOLOGÍA DE LA COINFECCIÓN DE HIV-HCV EN PACIENTES COINFECTADOS CON HIV-HCV
INFECCIÓN POR HIV EN LA PROGRESIÓN TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN
DE LA INFECCIÓN POR HCV Y RIBAVIRINA EN PACIENTES COINFECTADOS
HEPATOTOXICIDAD RELACIONADA CON TERAPIA CON HIV-HCV
ANTIRRETROVIRAL MUY ACTIVA EN
PACIENTES COINFECTADOS CON HCV Y HIV
INTRODUCCIÓN
La infección crónica por el virus de la hepatitis C afecta a 170 millones de personas

en el mundo1,2 y al 1.8% de la población estadounidense. Su principal vía de transmi-
sión antes de los años 90 era la transfusión de sangre y sus derivados; hoy en día
existen grupos de individuos que tienen una prevalencia de infección crónica mayor
de 60% por sus frecuentes requerimientos de estos productos; dentro de estos grupos
es posible mencionar a pacientes con trastornos hematológicos (hemofilia, talasemia),
enfermedades renales (IRC, hemodiálisis, trasplante)12 y adictos a drogas intravenosas.
Sin embargo, cabe señalar que en la actualidad la transmisión por transfusión ha dis-
minuido en forma casi radical debido a la legislación vigente con respecto a la detec-
ción del anti-HCV en todos los donantes. Otro grupo que cuenta con una considerable
incidencia (> 80%) de infección crónica por HCV es el de toxicómanos que consumen
drogas intravenosas y portadores del síndrome de inmunodeficiencia humana.1,2
La coinfección con el virus de la hepatitis C (HCV) y virus de la inmunodeficien-
cia humana (HIV) es muy frecuente en los sujetos que adquieren el HTV por vía pa-
renteral. El aumento de la sobrevida como consecuencia de la institución de la terapia
antirretroviral altamente activa (TAAA) para el control de la infección por HIV y la
157
evidencia de una evolución más rápida hacia la cirrosis han hecho que el tratamiento
de la hepatitis crónica C en pacientes infectados con HIV adquiera prioridad.65
EPIDEMIOLOGÍA DE LA COINFECCIÓN
DE HIV-HCV
La hepatitis crónica C es una entidad frecuente. Se estima que 30 y 10% de los pa-
cientes infectados por HIV cursan con infección crónica por virus C y B respectiva-
mente.60 La coinfección con HCV y HIV es en particular común en individuos que
adquieren la infección por exposición parenteral3,4 (transfusión de sangre y sus derivados
o adictos a drogas intravenosas). Los marcadores serológicos se detectan en 85% de los
sujetos hemofílicos positivos al HIV, en 85 a 90% de los consumidores de drogas
intravenosas y 14% de los hombres homosexuales o bisexuales.34 La distribución de los
genotipos del virus de la hepatitis C varía de acuerdo con la región geográfica y vía de
transmisión.5 Los genotipos la y Ib se hallan con frecuencia en los pacientes
coinfectados, aunque en toxicómanos que consumen drogas intravenosas los
genotipos la, 3a y 4c son predominantes6 (fig. 15-1). La alta prevalencia (un tercio de los
pacientes) de infección por el genotipo 3 en estos últimos sujetos tiene una
Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes coinfectados con HIV-HCV/HBV 159
importante implicación terapéutica (mejor respuesta al tratamiento con un tiempo corto

de prescripción).
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana favorece la transmisión del
virus de la hepatitis C por vías no percutáneas. La transmisión vertical del virus de la
hepatitis C es menor del 5% en recién nacidos de madres con anti-HCV positivo. No
obstante, esta misma depende de los niveles de carga viral materna: a mayor carga viral
mayor riesgo.7 Pese a ello, la frecuencia de transmisión del virus de la hepatitis C
aumenta 7 a 20% en recién nacidos de madres coinfectadas con HIV.8,10 En forma similar,
la transmisión sexual del HCV es cinco veces mayor en presencia de infección por HIV.11
INFECCIÓN POR HIV EN LA PROGRESIÓN

DE LA INFECCIÓN POR HCV
En varios de los estudios iniciales la infección por HCV en pacientes positivos al HIV
no parecía cambiar la evolución natural de la infección HIV.9,11 En fecha reciente se ha
sugerido que el HCV (sobre todo el genotipo Ib) puede empeorar la evolución
espontánea de HIV a SIDA y muerte en pacientes hemofílicos y consumidores de
drogas intravenosas.12,14,66 El HCV es en la actualidad una de las principales causas de
morbilidad (8.6%) y mortalidad (4.8%) en personas infectadas por el HIV,66 muy
probablemente en relación con la recuperación de la cuenta de CD4 en individuos bajo
una terapia antirretroviral potente.21,66 El aumento del riesgo (seis a 10 veces mayor) de
insuficiencia hepática y muerte en sujetos con infección por HIV se ha confirmado en
grandes grupos de hemofílicos y consumidores de drogas intravenosas.17,20,22,66 Como
ocurre en otros pacientes inmunosuprimidos, el descontrol de la infección por HIV se
vincula con altos niveles de RNA-HCV y una progresión acelerada de la lesión hepática
inducida por el HCV.12,52,53 Sherman y colaboradores informaron por primera vez los altos
niveles de RNA-HCV en pacientes coinfectados con HIV, comparados con los
pacientes infectados sólo con HCV.13 Asimismo, diferentes estudios establecen que la
coinfección con HIV se relaciona con daño hepático avanzado y una progresión rápida de
la fibrosis.23,25 Esta progresión de la fibrosis se correlaciona en forma independiente con
la cuenta de CD4 y consumo de alcohol.24 El curso acelerado (dos a cinco veces mayor)
hacia la cirrosis y sus complicaciones o hepatitis colestásica fibro-sante (rara) se vincula
claramente con la citotocixidad y carga viral alta del HCV36 y se ha informado en
particular en personas hemofflicas17,20,26 y consumidores de drogas intravenosas,27,28 con
una estrecha correlación con la cuenta de CD4 (< 200/ml).24
Soriano y colaboradores demostraron que la enfermedad hepática terminal por
HCV fue la quinta causa de muerte entre los individuos con HIV admitidos en su
hospital en un periodo de 4.5 años.22
En conclusión, es evidente que el efecto de la infección por HCV en la mortalidad de
pacientes infectados con HIV es considerable.66 Se ha informado en recientes estudios una
mortalidad 16.7 veces mayor que en la población general por enfermedad hepática y 5.6
veces más alta para el carcinoma hepatocelular en la población hemofílica.17
HEPATOTOXICIDAD RELACIONADA CON TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

MUY ACTIVA EN PACIENTES COINFECTADOS CON HCV Y HIV
Los fármacos antirretrovirales, incluidos los nucleósidos análogos e inhibidores de pro-

teasa, son agentes conocidos como potencialmente hepatotóxicos; dicha toxicidad se
observa en el 3 a 12% de los individuos tratados.29,30 La cidovudina y la didanosina

pueden en especial causar esteatohepatitis grave con acidosis láctica.55,60,61 Los inhibidores
de proteasa, sobre todo ritonavir e indinavir, provocan daño hepatocelular (hepatitis) en 2
a 8.5% de los pacientes tratados.28,31,54 La hepatotoxicidad por TAAA se acompaña de una
morbilidad significativa, motivo por el cual en muchas ocasiones es necesario suspender
la terapia antirretroviral, lo que complica la atención de la infección por HIV.
En diferentes estudios se ha sugerido que la coinfección con HCV incrementa el
riesgo de hepatotoxicidad por TAAA.31,33 Sulkowsky y colaboradores observaron he-
patotoxicidad grave (ALT cinco veces por arriba de su valor normal) en el 10% de los
pacientes, con una alta incidencia en los enfermos que recibían ritonavir (30%), en
especial en sujetos coinfectados con HCV (9.4%). Sin embargo, el 88% de los indivi-
duos coinfectados no mostró hepatotoxicidad grave.34 En fecha reciente los mismos
autores han reconocido hepatotoxicidad en 15.6 y 8% de sus pacientes tratados con
nevirapina y efavirenz, respectivamente. De éstos, sólo el 32% de los enfermos que
tomaban nevirapina y el 50% bajo tratamiento con efavirenz presentaron dicho episodio
durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Aun así, el riesgo fue mayor de
manera significativa (69% de los casos) entre los individuos con hepatitis crónica vi-
ral.60 En forma similar, Palmon y colaboradores investigaron la hepatotoxicidad de los
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa en pacientes positivos a HIV,
con o sin infección por el HCV. La hepatotoxicidad grave ocurrió con igual frecuencia (<
3%) con cada fármaco y sin diferencia significativa en pacientes coinfectados.35 La
hepatotoxicidad relacionada con la terapia antirretroviral puede intervenir en el dete-
rioro de la histología hepática.55-56 Ésta puede presentarse como una hepatitis sintomática
en personas con una marcada inmunodeficiencia y una rápida recuperación de la
respuesta inmunitaria como reacción a la terapia antirretroviral altamente activa
(TAAA).55,56 La adición concomitante de terapia combinada (interferón + ribavirina) es
posible que contribuya a atender a estos pacientes sin que sea necesario suspender la
terapia antirretroviral. Este hecho motiva gran parte de las investigaciones actuales, dado
que la erradicación de la infección por el HCV mejoraría la sobrevida de los pacientes
con HIV y simplificaría su tratamiento.
MONOTERAPIA CON INTERFERÓN EN PACIENTES

COINFECTADOS CON HIV-HCV
El aumento de la sobrevida y el deterioro histológico secundario a la rápida recupera-

ción inmunitaria debido a las nuevas terapias antirretrovirales (TAAA), además de la
citotoxicidad viral directa o toxicidad farmacológica, o ambas, y un riesgo mayor de
desarrollo de cirrosis hepática en pacientes coinfectados han hecho necesario agregar
terapias antivirales para la infección por HCV.52,55,56
El algoritmo de tratamiento propuesto por un panel internacional de expertos en
fecha reciente difiere muy poco del de sujetos sin infección por HIV y en esencia estos
cambios se basan en la rápida progresión a cirrosis hepática con la que cursan
estos pacientes. Se recomienda después de establecer el diagnóstico serológico de infec-
ción por el virus de la hepatitis C realizar determinación de carga viral y genotipo en
los pacientes con elevación de aminotransferasas con genotipos 1 y 4 tratados por 12
meses y los sujetos con genotipos 2 y 3 por seis meses, ambos con terapia combinada
(interferón pegilado y ribavirina). Sin embargo, en personas que cursen con niveles de
aminotransferasas normales es indispensable realizar biopsia hepática, ya que aquellos
Cuadro 15-1. Resultados publicados de estudios de monoterapia con interferón

en pacientes coinfectados con HIV-HCV en la era anterior a la TAAA
Núm. Duración Respuesta hasta el fin
Autor pacientes Dosis INF-o. del tramiento del tratamiento RVS
Boyer 12 1-5 MU 4-6 m 58% 14%
Marriot 14 3-5 MU 12 m — 21%
Soriano 80 5 MU 12 m 33% 23%
Causse 63 3 MU 6m 18% 11%
Coll 43 3 MU 12 m — 12%
que tengan fibrosis (F-l a F-4) son candidatos a tratamiento en virtud de la progresión
acelerada de la afección en este grupo de pacientes. En individuos sin fibrosis es re-
comendable repetir la biopsia hepática en un lapso de dos a tres años.74,76,77
El primer estudio de tratamiento informado en pacientes coinfectados con
HCV-HIV lo instituyeron en 1992 Boyer y colaboradores, quienes trataron a 12
pacientes con interferón alfa a dosis de 1 millón a 5 millones de unidades (MU)
durante cuatro a seis meses. La respuesta de ALT al final de la terapéutica se observó en
siete pacientes (58%) y la respuesta sostenida sólo en uno de ellos.36 Marriot y
colaboradores informan una respuesta sostenida de 21% (3/14) en personas
coinfectadas tratadas por 12 meses.37 En forma similar, varios estudios registran
resultados similares (cuadro 15-1). En fecha reciente, Soriano y colaboradores
estudiaron a 86 pacientes coinfectados y encontraron una respuesta al fin del
tratamiento y sostenida de 33 y 23%, respectivamente. La respuesta sostenida se
relacionó con la cuenta basal de CD4 mayor de 500/ul.38 En un momento posterior, Coll
comparó la eficacia de la monoterapia con interferón en 121 pacientes con hepatitis
crónica C, con (n = 43) o sin (n = 78) infección por HIV. Se reconoció una respuesta
bioquímica similar en ambos grupos, aunque la respuesta virológica sostenida fue
mayor en los pacientes negativos al HFV (22 contra 12%).22
Cuadro 15-2. Resultados del tratamiento con monoterapia con interferón en pacientes
coinfectados con HIV-HCV comparados con pacientes negativos al HIV
Autor
Soriano Causse
Periodo de inclusión Periodo de inclusión
1992-1993 1992-1995
HIV+ H IV- HIV+ H IV-
Núm. pacientes 80 27 63 64
% genotipo 2/3 12% 11% 31% 32%
Media ALT 229 ± 141 352 ± 257 208 ± 171 202 ± 174
CD4+//JI 174 ± 107 653 ± 259
Dosis IFN-a 5 MU tvs x 12 meses 3 MU tvs x 6 meses
Respuesta al fin del tratamiento 26(33%) 13(23%) 5/28 (18%) 13/36 (36%)
Respuesta sostenida 10 (37%) 9 (33%) 2/19(11%) 5/29(17%)
Cuadro 15-3. Resultados de estudios piloto de tratamiento combinado (INF-RVB) en

pacientes coinfectados HIV-HCV bajo HAART
Autor Año No. de Edad % Análogo CD4+ % HIV %
pacientes 3
ADVP/ pirimidina Cel/mm RNA + Cirrosis
TX
Landau 2 000 20 41-0.4 90/0 11 350 ± 153 91 45
Morsica 2 000 12 38 NR 12 421 (314-777) NR
Dieterich 2 000 20 47 NR 19 430 3/20
Zylberberg 2 000 21 40-7 81/15 20 330 (55-600) 57
Sauleda 2 000 20 30-9 0/100 12 490 ± 176 NR
En resumen, la respuesta sostenida a la monoterapia con interferón en la era an-

terior a la aparición de la TAAA en los pacientes coinfectados con HIV-HCV sin
in-munodeficiencia grave es baja (10 a 23%) y similar a la de los enfermos negativos al
HIV (cuadro 15-2).
TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN Y RIBAVIRINA EN

PACIENTES COINFECTADOS CON HIV-HCV
Si se toma en cuenta la baja respuesta al tratamiento con monoterapia con interferón, el

tratamiento estándar es en la actualidad la combinación de interferón alfa y ribavi-rina,
que ofrece un porcentaje de respuesta sostenida del 50% o mayor según sea el genotipo.
La ribavirina es un análogo de la guanosina con un amplio espectro antiviral.58
Pese a ello, no inhibe la replicación del HCV cuando se consume sola, pero sí disminuye
los niveles de ALT y mejora en cierta forma la histología hepática. Cinco estudios piloto
de terapia combinada se han informado con resultados similares de respuesta en los
pacientes negativos al HIV (cuadro 15-3). En estos estudios los grupos de individuos
tratados eran de hemofílicos y adictos a drogas intravenosas coinfectados con
HIV-HCV y bajo tratamiento de TAAA. La respuesta sostenida es semejante en todos
ellos (alrededor del 40%). En el grupo de pacientes de Zylberberg y colaboradores
muchos de estos sujetos eran no respondedores a monoterapia con interferón, si bien el
14% de ellos mostró respuesta sostenida a la terapia combinada.48 Los efectos colaterales
observados en los individuos coinfectados son similares a los que presentan las
personas inmunocompetentes, aunque la incidencia de anemia es mayor en pacientes que
reciben cidovudina o estavudina.47,60,64 Aun así, pueden atenderse en muchos casos en
forma exitosa con la administración de eritropoyetina. Durante el tratamiento no se
reconocen cambios en los niveles plasmáticos de RNA-HIV, pero se presenta en el
50% de los casos un descenso significativo de la cuenta absoluta de CD4, aunque el
porcentaje de CD4 y la relación CD4/CD8 no se alteran.48,64
En fecha reciente, con la aparición del interferón pegilado, están en desarrollo
diferentes estudios en pacientes coinfectados con HIV y HCV. En un informe prelimi-
% Cambio
Genotipo Resp. fin de Resp. Cambio replicación Dosis
2/3 tratamiento sostenida deCD4 HIV interferón RBV (mgl
25 10 (50%) NR Sí No 3 MU 3v x 1 000-1 200
sem/6m
NR 8 (73%) NR Sí No 6 MU 3v x 800-1 200
sem/6m
45 NR 8 (40%) Sí No 3 MU 3v x 800-1 200
sem/6-12m
43 6 (24%) 3 (14%) No No 3 MU 3v x 1 000-1 200
sem/6-12m
25 9 (45%) 8 (40%) Sí No 3 MU 3v x 800
sem/6-12m
nar64 de tratamiento combinado en personas coinfectadas con fflV y HCV, en el que se

compara la eficacia y seguridad de la combinación de interferón alfa-2b (3 MUÍ tres
veces por semana) más ribavirina (800 mg/24 h) en comparación con interferón
pegi-lado alfa-2b (1.5 ug/kg una vez por semana) más ribavirina (800 mg/24 h). Se
advirtió que los efectos colaterales eran semejantes en ambos grupos con un descenso
significativo de los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilos, así como de la
cuenta absoluta de CD4 pero sin modificarse el porcentaje de dichos niveles ni la carga
viral del HIV. La respuesta al tratamiento con interferón pegilado en el grupo de
individuos coinfectados por HIV-HCV es similar a la de los pacientes negativos al HIV.
Se ha documentado hasta el momento una respuesta > 50% con un mayor beneficio en
los sujetos portadores del genotipo 1 (cuadro 15-4). Sin embargo, cabe señalar que se
informa en este y otros estudios la presencia de acidosis láctica como un efecto colateral
grave, especialmente en personas con tratamiento de TAAA bajo el régimen de
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, como consecuencia del agotamiento
de DNA mitocondrial secundario a estos fármacos y potenciado con toda probabilidad
por la ribavirina.60,64 De esta manera, durante el tratamiento combinado con interferón y
ribavirina en sujetos bajo tratamiento de TAAA es necesario vigilar los niveles de
ácido láctico antes y durante el tratamiento. La gran diversidad de agentes
antirretrovirales existentes permite cambiar las pautas antirretrovirales ante estas situa-
ciones y evitar en lo posible el riesgo de la aparición de esta complicación.61'64
Cuadro 15-4. Respuesta primaria al tratamiento con interferón estándar y pegilado más
ribavirina en pacientes coinfectados con HIV-HCV
Genotipo Interferón a-2b Interferón pegilado
Todos los genotipos 13/27 15/26

Genotipos 1 y 4 (48%) 5/18 (58%)
Genotipos 2 y 3 (28%) 8/9 7/15(47%)
(89%) 8/1 (73%)
RNA-HCV indetectable a las 24 semanas.

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16
Calidad de vida en pacientes
con hepatitis crónica por virus
de la hepatitis C
Rafael Trejo Estrada y Jorge Méndez Navarro
Contenido
INTRODUCCIÓN
CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA
ESTUDIOS DE CALIDAD DE VIDA
EN LA HEPATITIS C
CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN
Con el creciente énfasis concedido al paciente como motivo central del cuidado de la
salud, la preservación de su funcionalidad y bienestar se entienden como los objetivos
principales del quehacer médico. El concepto de calidad de vida vinculada con la salud
se refiere a las actitudes y comportamientos físicos, sociales y emocionales de un in-
dividuo en relación con su estado de salud, previo y actual. La evaluación de la calidad
de vida describe el estado de salud desde la perspectiva del enfermo y es útil como
herramienta para explicar la evolución de la enfermedad.1 Es por esto que la medición
de la calidad de vida relacionada con la salud se ha convertido en uno de los objetivos
centrales de la investigación clínica actual.
La infección por el virus de la hepatitis C es causa de una enfermedad hepática
crónica, lentamente progresiva, que puede conducir a cirrosis y carcinoma hepatoce-
lular en 20 a 30% de los casos.2 La presencia del virus de la hepatitis C se ha vincu-
lado asimismo con diversos trastornos inmunológicos que pueden dar lugar a morbili-
dad extrahepática de consideración. No obstante, la mayoría de los pacientes con
infección crónica por virus C no sufre deterioro de la función hepática ni manifesta-
ciones extrahepáticas de la enfermedad, lo que ha llevado a pensar a la comunidad
médica que la infección es una afección asintomática, sin efecto sobre la calidad de
vida, en un alto porcentaje de los sujetos. Sin embargo, en años recientes varios estu-
167
dios en pacientes "asintomáticos" con hepatitis crónica por virus C han notificado el
deterioro significativo de la calidad de vida de estos individuos.
Varios esquemas terapéuticos se han diseñado hasta ahora para la atención de los
pacientes con infección crónica por virus C, incluidas la monoterapia con interferón y la
combinación de interferón alfa con ribavirina. En fecha reciente se ha introducido el
interferón pegilado, cuya combinación con ribavirina constituye en la actualidad el
tratamiento de elección. Estos esquemas producen por sí mismos en grado variable
reacciones adversas que pueden influir críticamente en la decisión de iniciar el trata-
miento o incluso suspenderlo antes del término preestablecido, lo que refleja la posible
intolerancia del paciente al tratamiento y el efecto potencial que tienen las reacciones
adversas relacionadas con él sobre la calidad de vida de los enfermos.3
Por otra parte, si bien la terapéutica con interferón afecta de forma negativa la
calidad de vida en las primeras 12 a 24 semanas de tratamiento, una mejoría se observa
en aquellos pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida.4 En este
sentido, el interferón pegilado ha mostrado mayor eficacia en términos de respuesta
virológica sostenida y una frecuencia y gravedad similares de las reacciones adversas
respecto del interferón convencional.
CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA
La medición de la calidad de vida supone aplicaciones potenciales en el conocimiento

de la enfermedad y la eficacia de la terapéutica. Los tres tipos principales de instru-
mentos de medición de calidad de vida son designados como globales, genéricos y
específicos de enfermedad. La evaluación global mide un atributo único con base en
una escala análoga visual en centímetros o una escala graduada (excelente, muy bueno,
bueno, malo, extremadamente malo) para resumir la función general. Estas evaluacio-
nes, aunque fáciles de aplicar, no identifican áreas específicas de disfunción. Los ins-
trumentos genéricos son cuestionarios con múltiples artículos que evalúan diversos
aspectos sobre salud y bienestar y que se han aplicado en población general, incluidos
sujetos sanos y pacientes con padecimientos agudos o crónicos. Los instrumentos es-
pecíficos para enfermedad están diseñados para pacientes con una afección en particular,
con el fin de identificar los problemas más relevantes. Estos últimos, si bien más
difíciles de aplicar, son en general más sensibles para los cambios del estado de salud
relacionados con la evolución de la enfermedad o la aplicación del tratamiento. Para
optimizar la evaluación de la calidad de vida, muchos investigadores emplean ahora
tanto los instrumentos genéricos como los específicos de enfermedad.1
Una variedad de instrumentos para evaluar la calidad de vida se ha empleado en
pacientes con hepatitis C. De manera resumida, el SF 36 es un instrumento genérico
que consiste en 36 artículos que evalúan ocho campos: función física, limitaciones
físicas, vitalidad, percepción general de salud, dolor, función social, limitaciones emo-
cionales y salud mental. Este cuestionario permite una medición rápida, se aplica e
interpreta con facilidad, es reproducible en el tiempo en pacientes estables y refleja las
respuestas a intervenciones terapéuticas y cambios clínicos. El SF 36 se ha validado
en poblaciones con enfermedades crónicas, incluida la hepatitis crónica por virus C. La
escala de gravedad de fatiga (EGF) se desarrolló para cuantificar la fatiga incapacitante;
los nueve artículos registrados en el cuestionario se combinan en una puntuación total y
se incluye una escala análoga visual. La EGF ha mostrado tener propiedades
psicométricas excelentes en personas con hepatitis crónica por virus C.
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C 169
El cuestionario de enfermedad hepática crónica (CEHC) se ideó como un instru

mento específico de enfermedad. Incluye 29 artículos en seis campos: fatiga, actividad,
función emocional, síntomas abdominales, síntomas sistémicos y estado de preocupa
ción. El CEHC mostró diferencias en la puntuación cuando se aplicó a pacientes con
hepatopatía crónica sin cirrosis, pacientes con cirrosis y escala de Child A y aquellos
cirróticos con Child B o C.5
El cuestionario breve de síntomas (CBS), que contiene 53 preguntas de autoeva-
luación personal, incluye somatización, comportamiento obsesivo-compulsivo, sensi-
bilidad interpersonal, depresión, ansiedad, hostilidad, fobias, ideación paranoide y
psicotización.6
ESTUDIOS DE CALIDAD DE VIDA EN LA HEPATITIS C
Varios estudios han demostrado de manera consistente una reducción significativa de la

calidad de vida en los pacientes con hepatitis crónica por virus C al compararlos con
sujetos controles normales. De igual forma, los individuos con hepatitis crónica por
virus C registran con mayor frecuencia síntomas físicos, como dolor musculoes-
quelético y fatiga, cuando se comparan con sujetos con hepatopatías crónicas por otras
causas. Los factores determinantes para esta alteración de la calidad de vida no se han
definido aún. Resulta de interés que existan informes de mejoría de la calidad de vida de
los pacientes que consiguen una respuesta virológica sostenida con la terapia antiviral.7'8
En fecha reciente se han identificado estados comórbidos, médicos y psiquiátricos,
que se correlacionan de modo significativo con las puntuaciones de calidad de vida en
los pacientes con hepatitis crónica C. Se ha comunicado que los individuos con tras-
tornos psiquiátricos tienen una prevalencia mayor de hepatitis crónica C; asimismo, se
ha informado una mayor frecuencia de síntomas psiquiátricos y alteraciones emocio-
nales en personas con hepatitis C cuando se comparan con la población general.
Los médicos habituados al tratamiento de la hepatitis C reconocen en sus pacientes
síntomas inespecíficos como fatiga, malestar general, mialgias, dolor en el cuadrante
superior derecho, además de reducción de las funciones cognoscitivas y mentales. Se
ha notificado a menudo una depresión clínica de consideración, incluso antes del inicio
de la terapia antiviral. Es común observar ansiedad respecto del diagnóstico,
pronóstico y tratamiento de la enfermedad y no es infrecuente demostrar un antece-
dente de abuso de sustancias y relación de problemas emocionales o de la persona-
lidad.9
Se ha demostrado la presencia de alteraciones cognoscitivas discretas, como déficit
de atención, concentración y memoria, en pacientes con actividad histológica moderada
de la infección por virus C. En algunos de estos sujetos se han identificado
anormalidades del metabolismo cerebral mediante resonancia magnética de emisión de
positrones. Se ha encontrado evidencia sobre replicación del virus C en células san-
guíneas periféricas mononucleares y en células de la microglia y macrófagos perivas-
culares, que son potentes productores de neurotoxinas como óxido nítrico y que liberan
citocinas con funciones neuromoduladoras y neuroendocrinas. Aunque dichos meca-
nismos permanecen como causas hipotéticas, podrían considerarse factores de trascen-
dencia en la etiopatogenia de los síntomas neuropsicológicos y de la enfermedad
neuropsiquiátrica en pacientes con hepatitis C.10
Una serie creciente de estudios ha evaluado el efecto de la hepatitis crónica por
virus C sobre la calidad de vida de los individuos. En la conferencia de consenso sobre
hepatitis C de la Asociación Europea para Estudio del Hígado de 1999, Foster cita
ocho estudios, publicados en extenso o como resúmenes entre 1994 y 1999, que eva-
luaron la calidad de vida de pacientes adultos con hepatitis crónica por virus C. Estos
estudios reúnen a cerca de 1 700 pacientes evaluados con diferentes cuestionarios de
salud, sobre todo el SF 36 y comparados con la población general, pacientes diabéticos e
hipertensos o enfermos con infección crónica por virus de la hepatitis B. Los individuos
con hepatitis C tuvieron un deterioro significativo de la calidad de vida, sin que se
demostrara una relación entre dicha reducción y la gravedad de la enfermedad he-
pática.2,11 El estudio de Foster y colaboradores evaluó la calidad de vida de 72 pacientes
no cirróticos con el cuestionario SF 36 y los comparó con pacientes secuenciales con
hepatitis B y con puntuaciones publicadas previamente en controles sanos. El SF 36 se
validó en 17 sujetos sanos. Las personas con hepatitis C refirieron múltiples síntomas y
tuvieron reducciones significativas en todas las modalidades del SF 36. Los pacientes
con virus B tuvieron reducción de la puntuación de las funciones mentales, mas no de
las físicas, lo que estableció una posible diferencia cualitativa de los síntomas entre los
grupos. La disminución de la puntuación de calidad de vida no guardó relación con el
grado de inflamación hepática o el modo de adquisición de la afección.11,12
Bonkovsky y colaboradores estudiaron a 642 pacientes con hepatitis C con enfer-
medad hepática compensada, que intervinieron en un estudio multicéntrico de trata-
miento por 24 semanas con interferón consensus o alfa-2b y los comparó con 750
controles sanos. La calidad de vida se evaluó con el SF 36 y otros instrumentos en
forma basal y 24 semanas después de completado el tratamiento. Comparados con los
controles sanos, los sujetos con hepatitis C tuvieron puntuaciones básales menores en
las ocho escalas del SF 36 (p < 0.001). Los individuos sin cirrosis mostraron discre-
pancias similares. Las diferencias fueron mayores en el campo físico. Los pacientes
que alcanzaron una respuesta viral sostenida mostraron mejoría marcada en las pun-
tuaciones de calidad de vida.13,14
Hunt y colaboradores estudiaron a 38 pacientes con el SF 36 e instrumentos para
evaluar ansiedad y depresión. Los enfermos que respondieron al tratamiento con inter-
ferón describieron menos problemas emocionales y una menor prevalencia de ansiedad
posterior al tratamiento.15 Blair estudió a 100 personas consecutivas con hepatitis C a
quienes aplicó cuatro instrumentos estándar para evaluar calidad de vida, incluido el
SF 36; 72 de ellos completaron los cuestionarios. Los pacientes se compararon con
controles sanos al principio y luego con pacientes diabéticos como control para enfer-
medad crónica. Los resultados mostraron de nueva cuenta puntuaciones más bajas en
todos los campos del SF 36 para los pacientes con hepatitis C (p < 0.002), comparados
con controles sanos, y en los campos de actividad física, función social, dolor corporal y
vitalidad (p < 0.05) cuando se compararon con los pacientes diabéticos.6
En 1999, Ware y colaboradores publicaron un estudio sobre el efecto de la hepatitis
C en la calidad de vida y los cambios registrados en ella en los pacientes que responden
a la terapéutica. Los 324 sujetos con hepatitis crónica que habían recaído después de una
respuesta inicial a interferón alfa se aleatorizaron para recibir interferón alfa-2b y placebo
o la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina por 24 semanas. A esto siguió un
periodo de vigilancia de 24 semanas más. La calidad de vida se evaluó mediante el
cuestionario de calidad de vida para hepatitis, que incluye al SF 36, tres escalas
genéricas adicionales y dos escalas específicas para hepatitis. Antes del inicio del
tratamiento los pacientes con hepatitis C tuvieron puntuaciones menores en cinco de
ocho de los campos del SF 36 en comparación con la población normal. La
respuesta virológica sostenida se acompañó de mejoría respecto de la basal en tres

escalas genéricas (vitalidad, función social y aflicción de la salud, p < 0.05) y en
aquella específica para hepatitis. Los individuos que mostraron mejoría histológica
relacionada con la respuesta virológica tuvieron el mismo patrón de mejoría.16
Este mismo grupo de investigadores publicó los resultados de un segundo estudio
acerca del efecto del tratamiento antiviral exitoso sobre la calidad de vida y la produc-
tividad en el trabajo en pacientes con hepatitis C: 912 sujetos sin tratamiento previo se
aleatorizaron para recibir interferón alfa-2b en combinación con ribavirina o placebo
por 24 o 48 semanas. La evaluación de la calidad de vida fue similar a la del estudio
mencionado con anterioridad; los cuestionarios se aplicaron de forma basal, cada 12
semanas durante el tratamiento y al final del periodo de seguimiento. La productividad
en el trabajo se evaluó en tres campos y se registró como el porcentaje de pacientes que
perdían días laborables, trabajaban menos horas o eran menos productivos. El 99 y 91%
de los pacientes completaron los cuestionarios básales y al final del seguimiento,
respectivamente. Antes del tratamiento, los enfermos con hepatitis C evidenciaron
deterioro significativo en cinco de los ocho campos del SF 36 respecto de la población
control; los sujetos que alcanzaron respuesta virológica sostenida habían regresado a lo
normal en cuatro de estos cinco parámetros, de forma particularmente notoria en
vitalidad. Esta mejoría no se observó en los enfermos que no respondieron al
tratamiento. Aunque la productividad en el trabajo disminuyó durante el tratamiento, al
final mejoró en las personas con respuesta virológica sostenida. Es de interés que la
mejoría de la histología, carga viral y valor de ALT mostrara ser predic-tiva de mejoría
significativa en los parámetros de calidad de vida.17
Con fundamento en la información existente, el grupo de Perrillo y colaboradores
realizó un nuevo estudio, publicado como resumen en 2000, que evaluó la calidad de
vida y la productividad en el trabajo de pacientes con hepatitis C. Éste fue un estudio
comparativo en pacientes sin tratamiento previo, aleatorizados para recibir monotera-
pia con interferón pegilado alfa-2a o interferón alfa-2b más ribavirina por 48 semanas,
con un periodo de seguimiento posterior de 24 semanas. Las mediciones informadas
ocurrieron sólo a las cuatro y 12 semanas de tratamiento. Un total de 412 pacientes
ingresaron en el estudio. De acuerdo con los resultados de los autores, la negatividad
del RNA viral a las 12 semanas (62.5 contra 55%), la frecuencia de sucesos adversos y
la productividad en el trabajo (p < 0.01) favorecieron al grupo tratado con interferón
pegilado. Cabe mencionar que este grupo no estuvo expuesto a los efectos secundarios
potenciales de la ribavirina.18
Un nuevo estudio, publicado por Feagan como resumen en 2000, evaluó el impacto
del tratamiento con interferón pegilado en la calidad de vida de individuos con
hepatitis C. En esta ocasión los sujetos se aleatorizaron para recibir interferón alfa-2b o
interferón pegilado alfa-2b en dosis de 0.5 ug/kg, 1.0 ug/kg o 1.5 ug/kg como
mo-noterapia por 48 semanas, con un seguimiento posterior al tratamiento de 24
semanas. La calidad de vida se evaluó con el SF 36, aplicado antes del inicio del
tratamiento y cada 12 semanas durante los periodos de tratamiento y seguimiento. Se
incluyó a 1 166 de los 1 219 pacientes con cuestionarios de calidad de vida. Los enfermos
que recibieron la dosis de 0.5 μg/kg tuvieron mejor puntuación en calidad de vida
durante el periodo de tratamiento en comparación con los individuos que recibieron
interferón alfa-2b (vitalidad, p = 0.001; desempeño físico, p = 0.004;
funcionamiento social, p = 0.006; dolor corporal, p = 0.03; y total de componente
físico, p = 0.01). La mejoría en la puntuación de calidad de vida no se presentó en
sujetos que recibieron la dosis de 1.0 ug/kg. Es importante destacar que la puntuación
de calidad de vida fue
discretamente peor en este estudio en pacientes que recibieron la dosis de 1.5 ug/kg,
que representa la dosis actual recomendada para este fármaco. Durante el periodo de
seguimiento, todas las escalas del SF 36 en todos los grupos regresaron a los valores
registrados antes del inicio del tratamiento.19
Rasenack, en un estudio similar que comparó monoterapia con interferón pegilado
alfa-2a contra interferón alfa-2a en dosis de 6 millones de unidades (MU) tres veces
por semana por 12 semanas y 3 MU tres veces por semana por 36 semanas, evaluó la
calidad de vida en personas con hepatitis C a través del SF 36 y la EGF. Durante las 12
primeras semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron interferón pegilado
experimentaron mejoría significativa en siete de ocho campos del SF 36 y en la escala
de fatiga (p < 0.05) en comparación con el grupo control. Aunque se informaron
diferencias entre los grupos al final del seguimiento, éstas no alcanzaron relevancia
estadística. Los autores sugieren que dichas diferencias pueden guardar relación con
los niveles séricos constantes y sostenidos obtenidos con el interferón pegilado y sub-
rayan la importancia que pueden tener sobre la reducción de la necesidad de suspender el
tratamiento.20
La mejoría en fatiga (p < 0.05) y vigor (p < 0.05) se informaron en un pequeño
estudio realizado por Teuber en pacientes sin reacción a monoterapia con interferón
alfa que recibieron un nuevo esquema de combinación con interferón alfa y amantadi-na.
La mejoría en estos parámetros de calidad de vida estuvo presente al margen de la
ausencia de respuesta virológica sostenida.21
Hassanein y colaboradores evaluaron la calidad de vida en pacientes con hepatitis
C que recibieron tratamiento con la combinación de interferón pegilado alfa-2a y
ri-bavirina. El objetivo del estudio fue comparar la calidad de vida en más de 1 500
personas con hepatitis C aleatorizadas para recibir interferón pegilado 40 kD más
ri-bavirina, interferón alfa-2b más ribavirina o interferón pegilado 40 kD más placebo.
El periodo de tratamiento fue de 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas. La
calidad de vida se evaluó mediante SF 36 y EGF antes del tratamiento y a las 2, 12, 24,
48 y 72 semanas. Durante las 48 semanas de tratamiento, los individuos tratados con
interferón pegilado 40 kD más ribavirina mostraron mejor calidad de vida y menos fatiga
que el grupo control con interferón alfa-2b más ribavirina, con diferencias esta-
dísticamente significativas en vitalidad (p = 0.02), dolor corporal (p = 0.002), fun-
cionamiento social (p = 0.04) y fatiga (p = 0.02). Aquellos sujetos que recibieron
monoterapia con interferón pegilado 40 kD también experimentaron mejoría en los
parámetros del SF 36 y EGF respecto del grupo de interferón alfa-2b más ribavirina (p
< 0.05 y p < 0.001).
Al final del seguimiento, los pacientes que alcanzaron una respuesta sostenida
tuvieron mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida respecto de los
niveles básales en todos los campos del SF 36 y EGF (p < 0.001). Dicha mejoría fue en
particular marcada las escalas de desempeño físico, salud general, desempeño emocional
y vitalidad.4
Bernstein realizó un análisis secundario de la base de datos de 1 441 pacientes que
habían participado en tres estudios multicéntricos internacionales, que de forma
alea-torizada comparan interferón pegilado alfa-2a con interferón estándar alfa-2a; el
objetivo de su análisis fue evaluar el efecto de la respuesta virológica sostenida sobre la
calidad de vida y determinar si el deterioro de ésta, observado al inicio del tratamiento,
contribuye a su suspensión temprana.
La respuesta virológica sostenida se vinculó con una mejoría acentuada de las
puntuaciones de calidad de vida al final del seguimiento cuando se compararon con
los valores básales. Durante el tratamiento, los enfermos que recibieron interferón
pegilado tuvieron puntuaciones significativamente mejores tanto en el SF 36 como en la
EGF. Los cambios registrados a las 24 semanas en fatiga y en las puntuaciones totales
físicas y mentales del SF 36 predijeron de manera significativa la interrupción del
tratamiento.22
Una de las variables más difíciles de controlar en los estudios sobre síntomas en el
HCC es el efecto del conocimiento previo del paciente de su infección. Podría pre-
decirse que los individuos con una infección potencialmente riesgosa para su vida
sufrirían por este conocimiento, no tanto como resultado de la infección per se. La
evidencia más convincente de que el HCV está relacionado etiológicamente con una
alteración neuropsicológica particular procede de los datos que muestran que su erra-
dicación lleva a una mejoría en dichas alteraciones reversibles, si bien en un estudio
no se logró demostrar esta mejoría en la calidad de vida a pesar del tratamiento exitoso.
El uso del cuestionario de salud SF-36 ha demostrado la mejoría en el puntaje de
calidad de vida en los pacientes que respondieron al tratamiento y no así en los que
fallaron.
Eshelman y colaboradores condujeron un estudio piloto con 60 pacientes con
hepatitis C para conocer la eficacia terapéutica de un grupo de apoyo psicológico res-
pecto de la ansiedad, depresión, desajuste social y calidad de vida en los pacientes. Se
incluyó a sujetos con HCV que se aleatorizaron en dos grupos; el primero recibió
tratamiento grupal inmediato y el segundo fue un grupo control. La terapéutica con-
sistió en 10 sesiones semanales con grupos de apoyo psicoeducacionales. Los parámetros
medidos al inicio y a las 10 semanas posteriores a la terapia incluían la escala de
depresión y ansiedad, el perfil de efecto de la enfermedad y el cuestionario de estado de
salud SF-36. La muestra consistió en mujeres y varones caucásicos con estudios
universitarios en el 70% de los casos. Los resultados indicaron que existía ansiedad
clínicamente significativa en 57% y depresión en el 33% de los individuos en la me-
dición basal. Los enfermos del grupo de terapia de apoyo tenían notoria mayor depre-
sión (p = 0.008) y percibieron su estado de bienestar más deteriorado (p = 0.003) al
inicio. Después de controlar las diferencias básales entre los grupos en análisis de
covarianza, no se encontraron efectos significativos con la terapia de apoyo. Los sujetos
ansiosos tenían una posibilidad cinco veces mayor de permanecer ansiosos al se-
guimiento y los pacientes deprimidos tenían una posibilidad 13 veces mayor de con-
tinuar con la depresión al seguimiento. Los autores concluyen que se requiere mayor
investigación y desarrollo de terapia de apoyo más prolongada para poder ofrecer
beneficio.23
En un estudio publicado en fecha reciente, Fontana y colaboradores tuvieron como
objetivo conocer la prevalencia, el tipo y la gravedad de los síntomas psicológicos, así
como determinar la correlación entre el estado emocional y la calidad de vida en una
gran cohorte de pacientes consecutivos con hepatitis C, que no habían recibido trata-
miento antiviral. Se incluyó a personas de ambos géneros, entre los 16 y 70 años, con
anticuerpo contra virus C positivo o RNA-HCV detectable. A través de un cuestionario
de 67 preguntas se recabaron los datos sobre aspectos demográficos, factores de
riesgo, percepción de la enfermedad, consumo de alcohol y fármacos, entre otros. Los
síntomas psiquiátricos se obtuvieron mediante el cuestionario breve de síntomas (CBS) y
se identificó estrés emocional significativo si la puntuación era mayor de 63 (percen-til
90). La calidad de vida se evaluó con el cuestionario SF-36. Un total de 220 pacientes
fueron elegibles; de ellos, 35% tenía evidencia de cirrosis por biopsia. Se reconocieron
alteraciones psiquiátricas activas que requerían tratamiento en el 3% de los
casos. No se encontró vínculo con la edad de los pacientes, sólo con el género femenino
(P = 0.012). Se identificó alteración emocional clínicamente significativa en el 35%,
según el puntaje del CBS, comparado con un 10% de la población control. En 28 a
40% de los sujetos se halló depresión, ansiedad, somatización y actitud obsesiva
compulsiva. Los enfermos con una alteración psiquiátrica activa tuvieron un puntaje
global mayor comparados con sujetos que padecían enfermedades concomitantes y
controles sanos (p < 0.01). Los pacientes con hepatitis C tuvieron una mayor frecuencia
de puntajes elevados comparados con la población control (20 contra 10%).7
CONCLUSIONES
La información reunida en los últimos años sugiere una disminución de la calidad de

vida de los pacientes con hepatitis crónica por virus C, aun en ausencia de cirrosis,
cuando se compara con la de la población general o la de pacientes con otras enfer-
medades crónicas.
El tratamiento de estos individuos se acompaña de una disminución de la puntua-
ción de calidad de vida durante las primeras 12 semanas; no obstante, la mejoría en
estos parámetros, incluso en relación con los obtenidos antes del inicio del tratamiento,
ha sido evidente en los pacientes que alcanzan respuesta virológica sostenida. Por otra
parte, la utilización del interferón pegilado permite esperar, de acuerdo con los
resultados informados, un mejor apego y una disminución de la necesidad de suspender
el tratamiento. Es claro que la evaluación de la calidad de vida debe mantenerse como
uno de los objetivos centrales de los futuros estudios de investigación en este campo.
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Los números de página seguidos con una "c" indican cuadros, los números seguidos por "f'
indican figuras.
A
Acidosis láctica, 163 diversidad genética, 23
Acupuntura, 10 genotipos del virus de la hepatitis C, 24-25
Alcohol, 45. Véase también Progresión de la árbol filogenético de HCV de acuerdo con
fibrosis, factores relacionados la secuencia NS5A, 25f
dosis diarias mayores de 50 g, 45 distribución geográfica de los genotipos, 24
Alcohol en la infección por el HCV, efectos, 35- evaluación filogenética de las secuencias de
36. Véase también Inmunopatogénesis HCV, 24
del virus de la hepatitis C hemología nucleotídica, 24
conversión de células tipo Thl en tipo Th2, poliproteína, 20
35 proteínas estructurales, 21
efecto inmunosupresor, 35 proteína NS2A (p7), 21
factor de necrosis tumoral alfa, 36 proteínas El y E2, 21
función de los monocitos, 35 región hipervariable (HVR-1), 21
interferón gamma, 35 proteínas no estructurales, 21-22
secreción de citocinas, 35 proteína NS2B, 21, 22
Alelos DR5 y DR13, 35 proteína NS3, 22
Alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1, 35 proteína NS4A, 22
Amplicor HCV, 64, 65 proteína NS5A, 22
AMV-RT, 66 proteína NS5B, 22
Ansiedad, 169 polimerasa de RNA de NS5B, 22
Antígeno Fas/Apol, 36 regiones no codificadoras, 20
Antígeno leucocitario humano (HLA), 35 mutaciones en 5' UTR, 20
región 3' UTR, 20
región 5' UTR, 20
B subunidad 40S del ribosoma, 20
bDNA, 65 replicación, 22-23
Biología del virus de la hepatitis C, 19-29 CD81, 22 tropismo
modelos experimentales, 26-27 viral, 25-26
modelos animales, 26-27 células B, 25
chimpancé Pan troglodytes, 26 células T, 25
patogénesis del daño hepático relacionado glomerulonefritis membranoproliferativa, 26
con HCV, 27 hepatocito, 25
ratones transgénicos, 26 lesiones cutáneas, 26
sistemas de cultivo celular, 26 líquidos corporales, 26
línea celular de hepatoma, 26 monocitos, 26
líneas celulares linfoides, 26 propiedades del virus y clasificación, 19-20
organización genómica del HCV, 20-26
cuasiespecies del virus de la hepatitis C, 23-24
C
grado de diversidad genética, 24
mutaciones dentro del genoma viral, 23 Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica
respuestas inmunológicas, 23-24 por virus C, 167-175
cuestionarios de calidad de vida, 168-169
177
178 índice alfabético
Calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica ribavirina en pacientes con cirrosis y
por virus C, cuestionarios de calidad sin ella, 129c
de vida (Cont.) dosis óptima de ribavirina, 129
cuestionario breve de síntomas (CBS), 169 duración ideal, 129
cuestionario de enfermedad hepática crónica interferón, alfa 2b en combinación con
(CEHC), 169 ribavirina, 129
escala de gravedad de fatiga (EGF), 168 SF36, estándar, 129
168 estudios de calidad de vida en la hepatitis C, interferones pegilados alfa-2a o 2b, 129
169-174 interferón más ribavirina, 128
Bernstein, 172 papel del tratamiento en la progresión de la
Blair, 170 cirrosis, 129-131
Bonkovsky y colaboradores, 170 complicaciones secundarias a insuficiencia
Eshelman y colaboradores, 173 hepática, 131
estados comórbidos, 169 efecto del régimen combinado de
Feagan, 171 interferón pegilado y rivabirina en la
Fontana y colaboradores, 173 progresión de fibrosis, 131c
Foster y colaboradores, 170 etapas A o B de Child-Pugh, 130
Hassanein y colaboradores, 172 incidencia de descompensación, 130
Hunt y colaboradores, 170 necrosis e inflamación, 130
Rasenack, 172 probabilidad de sobrevida, 129
Teuber, 172 progresión de la fibrosis, 130
Ware y colaboradores, 170 tasa de progresión, 130
Carcinoma hepatocelular, 81. Véase también Citocinas, 34
Historia natural de la hepatitis C CD5 + , 33 Citopático, daño viral, 37. Véase también
CD8+ .36 CD81.22 Inmunopatogénesis del virus de la
Celular, respuesta, al HCV, 33-35. Véase también hepatitis C
Inmunidad, mecanismos mediadores Cocaína intranasal, 9
de. Cognoscitivas, alteraciones, 169
alelos DR5 y DR13, 35 Crioglobulinemia mixta, 33
alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1, 35 Cuasiespecies del virus de la hepatitis C, 23-24.
antígeno leucocitario humano (HLA), 35 Véase también Biología del virus de la hepatitis C,
células NK, 34, 35 organización genómica del HCV.
citocinas, 34 grado de diversidad genética, 24
diferenciación de los linfocitos T, 34f mutaciones dentro del genoma viral, 23
expresión del MHC-I, 34 HLA-B54 respuestas inmunológicas, 23-24
(clase I), 35 HLA clase II, 35 Cultivo celular, sistemas, 26. Véase también
linfocitos CD4+ y CD8+, 35 Biología del virus de la hepatitis C, modelos
linfocitos T, 34 experimentales línea celular de hepatoma, 26
quimiocinas, 34 líneas celulares linfoides, 26
receptores antigénicos comunes, 33
Chimpancé Pan troglodytes, 26
Cidovudina y didanosina, 160 D
Cirrosis hepática, 80-81. Véase también Historia Daño hepático relacionado con HCV, patogénesis,
natural de la hepatitis C Cirrosis por 27
virus C, tratamiento, 127-134 Depresión clínica, 169
efecto sobre el riesgo de desarrollar un Diversidad genética, grado, 24
carcinoma hepatocelular, 131 Doble terapia: interferón y ribavirina, 137
etapa A de Child-Pugh, 131
tratamiento con interferón y la incidencia
de carcinoma hepatocelular, 133 E
eficacia y seguridad, 129 Epidemiología del virus de la hepatitis C, 1-17
Child-Pugh mayor o igual a 10 hepatitis C en México, 5
puntos, 129 epidemiología, 4c
cirrosis, compensada, 129 prevalencia, 5 impacto de la
descompensada, 129 hepatitis C, 12-15
comparación terapéutica de los interferones cirrosis hepática, 15
pegilados alfa-2a y alfa 2b más hepatocarcinoma, 15
modelo catalítico, 12
Índice alfabético 179
morbilidad, 13 aspecto dinámico de la progresión de la

mortalidad, 13 fibrosis, 41-43
por hepatitis en Estados Unidos, 13f biopsia hepática, 43
número de trasplantes hepáticos realizados en fibrosadores rápidos, 42
Estados Unidos, 14f modelo de progresión de la fibrosis desde la
pacientes en lista de espera para trasplante contaminación por el HCV hasta sus
hepático en Estados Unidos, 14f complicaciones, 41f
trasplante hepático, 13-15 progresión de la fibrosis hepática en
tratamiento intrahospitalario, 13 pacientes con hepatitis C crónica, 42f
prevalencia global, 1-5 tiempo mediano esperado hacia la cirrosis,
casos estimados de hepatitis C, 4c 42
estudio Dionisos, 2. velocidad de progresión, 42
hepatitis C en Estados Unidos, 8f estadios de fibrosis y grados de actividad
incidencia previa, 5 necrótico-inflamatoria, 39-41
infección por HCV de acuerdo con la OMS, mejor marcador para fibrogénesis, 41
6f sistema de Knodell, 40
NHANES-III, 2 sistema METAVIR, 40, 40f
patrones de transmisión de la infección por factores relacionados con la progresión de la
HCV, 7c fibrosis, 43-50
pico de las complicaciones, 3 actividad histológica, 47
prevalencia de anticuerpos anti-HCV, 2 alcohol, 45
prevalencia estimada, de la infección por dosis diarias mayores de 50 g, 45
HCV por país, 4c coinfección por HIV, 45
y número de sujetos infectados por edad de contaminación, 45
regiones del mundo, 6c menos de 200 CD4 células, 45
prevalencia de la infección por HCV en estudios progresión de la fibrosis hepática en pa-
de población abierta, 3c cientes coinfectados con HTV-HCV, 46f
vías de transmisión, 7-12 tratamiento con un inhibidor de
drogas endovenosas, 9 proteasas, 45
exposición ocupacional, 10-11 edad, 43-44
inyecciones inseguras y otros procedimientos antes de los 20 años, 43
invasivos, 10 factores con relación y sin ella en la
receptores de sangre y productos sanguíneos, progresión de la fibrosis, 43c
8-9 modelo de Markov, 44
anti-HBc, 8 pacientes de 40 a 50 años, 43
incidencia de HCV en hemofílicos, 8 progresión a F4 de acuerdo con la edad,
niveles de ALT anormales, 8 44f
transfusión por talasemia, 9 esteatosis y factores metabólicos, 48
transmisión perinatal, 11-12 factores virales, 45, 47
transmisión sexual en grupos de alto riesgo, carga viral, 45
11 esteatosis relacionada con el genotipo 3,
Epitopos, anticuerpos dirigidos, 33 47
Eritropoyetina, 141 genotipos, 45, 47
Estadios de fibrosis y grados de actividad mutación del gen C282Y, 45
necrótico-inflamatoria, 39-41. Véase también impacto del tratamiento en la progresión de
Fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C la fibrosis, 48-49
crónica, factores de riesgo de progresión mejor interferón clásico, Peg-interferón y
marcador para fibrogénesis, 41 ribavirina, 49
sistema de Knodell, 40 modo de infección, 47
sistema METAVIR, 40, 40f riesgo de fibrosis en pacientes con tasas de
Estrógeno, 44 transaminasas normales, 47
EUROHEP, estudio, 130 progresión de la fibrosis en pacientes HCV
con una PCR positiva y tasas de
transaminasas normales repetidas, 48f
F sexo, 44-45
Fibrosadores rápidos, 42 estrógeno, 44
Fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C nulíparas, 45
crónica, factores de riesgo de posmenopausia, 45
progresión, 39-51 progresión a la cirrosis, 44
tabaco, 47
Flaviviridae, familia, 20, 77 mejoría histológica, 141

Flavivirus, 1, 20 rechazo del injerto, 140
ribavirina en la forma de monoterapia, 140
tolerancia, 140
G tratamiento de mantenimiento, 140
Genoma viral, mutaciones dentro, 23 tratamiento temprano, 139
Genotipos, distribución geográfica, 24 inconvenientes, 139
Genotipos del virus de la hepatitis C, 24. Véase interferón y ribavirina, 139
también Biología del virus de la hepatitis C, interferón solo, 139
organización genómica del HCV árbol terapéutica antiviral preventiva antes del
filogenético de HCV de acuerdo con la trasplante, 137-138
secuencia NS5A, 25f cirrosis por HCV descompensada, 137
distribución geográfica de los genotipos, 24 efectos adversos, 137
evaluación filogenética de las secuencias de estudio de, Crippin y colaboradores, 137
HCV, 24 Everson y colaboradores, 138
hemología nucleotídica, 24 infecciones, 137
Gradación y estadificación histológica de la interferón, 137
hepatitis crónica, 53-59, 56c pegilado, con o sin ribavirina, 138
actividad histológica, 53 niveles de viremia antes del trasplante, 137
índice de actividad histológica (Knodell), 54c trombocitopenia, 137
biopsia hepática, 53 tratamiento de la hepatitits C recurrente con
clasificación de la hepatitis crónica, 53 interferón en combinación con ribavirina, 141c
concordancia intraobservador, 58 tratamiento ideal, 136
esquemas de Batts y Ludwig, 58 Helicasa, 22
estadificación, 53 Hemodiálisis, unidades, 10
evolución de la enfermedad, 53 Hepacivirus, 20
Hytiroglou y colaboradores, 55 Hepática, biopsia, 43
cuantificación de la intensidad de la hepatitis Hepatitis C en México, 5-7. Véase también
crónica (Hytiroglou), 55c Epidemiología del virus de la hepatitis
índice de Knodell, 55, 58 C
concordancia interobservador, 55 prevalencia, 5
índice de Scheuer, 58 Hepatocarcinoma, 95-105
Knodell y colaboradores, 53 aspectos clínicos, 96
METAVIR, 55 manifestaciones clínicas iniciales del
algoritmo, 57 hepatocarcinoma, 97c
concordancia interobservador, 57 síntomas, 96
ventaja, 57 cirrosis y su relación con, 98
sistema, 57c, 58 modelo de progresión del hepatocarcinoma,
sistema de Ishak, 56 99f
concordancia interobservador, 56 definición y clasificación, 96
hepatitis de interfaz, 56 clasificación histológica del hepatocarcinoma,
sistema numérico ideal, 58 96c
diagnóstico, 101, 102
biopsia hepática, 102
H
epidemiología, 96
HCV en hemofílicos, incidencia, 9 incidencia, 96
HCV, prevalencia más alta, 9 factores histológicos relacionados, 98-99
HCV y trasplante hepático: formas de tratamiento, antígenos de organización nucleolar, 99
135-143 cirrosis macronodular, 99
prevenir la, infección del injerto, 136 displasia de células grandes, 98
pérdida del injerto, 136 factores de riesgo, 96-97
terapéutica antiviral posterior al trasplante factores etiológicos relacionados con el
hepático, 139-141 hepatocarcinoma, 97
tratamiento de la hepatitis establecida, 140-141 c infección por el HCV, 96
biopsia inicial o temprana después del mecanismos moleculares de la carcinogénesis
trasplante, 140 del hepatocarcinoma, 99-101
eritropoyetina, 141 actividad de la telomerasa, 99
interferón combinado con ribavirina, 140 mecanismos moleculares de la oncogénesis en
interferón estándar, 140 el hepatocarcinoma, 100c
mejoría bioquímica, 141
métodos de detección, 99-101 pacientes en lista de espera para trasplante

determinación de la fetoproteína alfa sérica hepático en Estados Unidos, 14f
como prueba de escrutinio, 101c trasplante hepático, 13, 14
fetoproteína alfa, 100 tratamiento intrahospitalario, 13
proteína PIVKA-2, 101 Individuos con alta prevalencia, 10
ultrasonido, 101 Inmunidad, mecanismos mediadores de, 33-35.
sensibilidad de las diferentes técnicas de Véase también Inmunopatogénesis del virus
imagen, 102c de la hepatitis C respuesta celular al HCV,
algoritmo diagnóstico y terapéutico del 33-35
hepatocarcinoma, 103f alelos DR5 y DR13, 35
mecanismos moleculares de la cirrosis, 98 alelos HLA-DRB1 y HLA-DQB1, 35
relación directa con el virus de la hepatitis C, antígeno leucocitario humano (HLA), 35
97-98 células NK, 34
Historia natural de la hepatitis C, 77-84 citocinas, 34
carcinoma hepatocelular, 80-81 diferenciación de los linfocitos T, 34
cirrosis hepática, 80-81 expresión del MHC-I, 34
curso clínico, 78-80 HLA-B54 (clase I), 35
alcohol, 78 HLA clase n, 35
carga viral, 78 linfocitos CD4+ y CD8+, 35
coinfección, 78 linfocitos T, 34
genotipo, 78 quimiocinas, 34
infección aguda, 78, 78f receptores antigénicos comunes, 33
aminotransferasas, 78 respuesta inmunitariá humoral al HCV, 33
anticuerpos anti-HCV, 78 anticuerpos dirigidos a epitopos, 33
insuficiencia hepática fulminante, 78 seroconversión del anticuerpo, 33
infección crónica, 79-80 tejido linfoide intrahepático, 33
biopsia hepática, 80 cirrosis, 80 transaminasas, 33
enfermedad hepática avanzada, 80 Inmunitariá humoral, respuesta, al HCV, 33.
fibrosis, 80 Véase también Inmunidad, mecanismos
intensidad de la inflamación, 80 mediadores de anticuerpos dirigidos a epitopos, 33
pruebas de función hepática, 79 seroconversión del anticuerpo, 33
signos inespecíficos, 79 tejido linfoide intrahepático, 33
tratamiento con interferón, 79 transaminasas, 33
manifestaciones extrahepáticas de la infección Inmunológicas, respuestas, 23-24
por el HCV, 82 Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C, 31-
mortalidad, 82 38
progresión de la enfermedad, 81-82 células asesinas (NK), 31
alcohol, 81-82 daño viral citopático, 37
citocinas, 81 desarrollo de anticuerpos, 31
obesidad, 82 efectos del alcohol en la infección por el HCV,
TGF-B1, 81 35-36
HLA-B54 (clase I), 35 conversión de células tipo Thl en tipo Th2, 35
HLA clase H, 35 efecto inmunosupresor, 35
Hospitalarios, gastos, 13-14 factor de necrosis tumoral alfa, 36
función de los monocitos, 35
interferón gamma, 35
I
secreción de citocinas, 35
IL-4, 34 interferón (IFN), 31
Impacto de la hepatitis C, 12-15. Véase también mecanismo de lesión y depuración viral
Epidemiología del virus de la hepatitis mediada inmunológicamente, 36
C antígeno Fas/Apo 1, 36
cirrosis hepática, 15 factores quimiotácticos de neutrófilos, 36
hepatocarcinoma, 15 IFN-γ y TNF-α, 36
modelo catalítico, 12 linfocitos T, 36
morbilidad, 15 citotóxicos, 36
mortalidad, 13 población de linfocitos, 36
por hepatitis en Estados Unidos, 13f proteínas formadoras de poros, 36
número de trasplantes hepáticos realizados en proteinasas de granulos de serina, 36
Estados Unidos, 14f mecanismos mediadores de inmunidad, 33-35
Inmunopatogénesis del virus de la hepatitis C determinación de aminotransferasa de

(Cont.) alanina, 69-71
respuesta del huésped a la infección por HCV, curva ROC, 71
31 determinación de genotipos del HCV, 67-68
respuesta inmunitaria celular, 31 secuenciación del genoma viral, 67
respuesta inmunitaria a la infección por el virus técnica, de hibridación inversa, 67
de la hepatitis C (HCV), 32f RFLP, 67
INNO-LIPA, 68 técnicas para identificar genotipos del
Interferones, 108-109. Véase también Tratamiento HCV, 68c
médico de la hepatitis C crónica métodos de estudio de la complejidad
actividad antiviral, 108 genética y la diversidad de las cuasiespecies
interferón alfa, 108 del HCV, 68-69
pegilación, 108 clonado molecular, 69
peg-interferón alfa-2a, 109 gel de electroforesis temperatura-gradiente,
peg-interferón alfa-2b, 109 69
Inyecciones "inseguras", 10 prueba de retraso en gel, 69
Ishak, sistema, 56 secuenciación de las clonas individuales,
concordancia interobservador, 56 69
hepatitis de interfaz, 56 técnica de conformación de polimorfismos
de cadena simple, 69
pruebas complementarias para la detección de
J anticuerpos contra el virus C, 63-64
Jeringa o material cortante, punción accidental Line Immunoassay (LIA-TEK), 63
con, 10 Recombinant Immunoblot Assay (RIBA),
Jeringas de cristal reutilizadas, 10 63
pruebas cualitativas para la detección del
RNA del HCV, 64-65
K detección del RNA del HCV en suero por
técnica de PCR, 65c
Knodell, índice, 55, 58 reacción, en cadena de la polimerasa, 64
sistema, 40 de PCR anidada, 64
pruebas cuantitativas para la detección del
RNA del HCV, 65-67
L amplificación, basada en la secuencia del
Laboratorio, pruebas, 61-76 ácido nucleico, 65
aplicaciones clínicas de las pruebas de del RNA del HCV, 65
laboratorio, 71-74 de la señal de amplificación, 65
detección del anti-HCV en bancos de PCR en tiempo real, 67
sangre, 74 Linfocitos B, expansión, 33
diagnóstico de, hepatitis aguda por virus C, Linfocitos CD4+ y CD8+, 35
71 Linfotoxina-B, receptor, 21
hepatitis crónica por virus C, 71-72
infección después de una exposición
M
ocupacional, 73
transmisión vertical, 73 Manifestaciones extrahepáticas del HCV, 85-94,
importancia de la diversidad y la 86c
complejidad genética del HCV, 74 anticuerpos antifosfolípidos y anticardiolipina.
seguimiento y vigilancia de la respuesta 92
terapéutica, 72-73 fibrosis pulmonar idiopática, 91
detección de anticuerpos contra el HCV, 61- glándulas salivales y oculares, 91
63 síndrome sicca, 91
EIA-I, 62 síndrome de Sjogren, 91
falsos positivos, 62 úlcera corneal de Mooren, 91
pruebas, para el diagnóstico de la infección uveítis, 91
por HCV, 62c manifestaciones dermatológicas, 88-91
de segunda generación, 63 enfermedad de Behcet, 90
de tercera generación, 63 eritema multiforme, 90
técnicas de inmunoensayo enzimático, 62 eritema nodoso, 90
detección y cuantificación del antígeno core, 67 liquen plano, 89-90
malacoplaquia, 90
porfiria cutánea tarda, 89 P

descarboxilasa de uroporfirinógeno, 89
psoriasis, 89 Pacientes coinfectados con HIV-HCV, monotera-
previdencia del anti-HCV, 89 pia con interferón, 160-162 Véase
RNA del HCV, 89 también Tratamiento de la hepatitis
urticaria crónica, 90 crónica C en pacientes coinfectados
vasculitis leucocitoclástica, 90
con HTV-HCV/HBV
manifestaciones endocrinas, 85-87
anticuerpos antitiroideos microsomales, biopsia hepática, 160
86 estudios, 162c
antitiroglobulina, 86 progresión a cirrosis hepática, 160
diabetes, 87 respuesta sostenida, 162
tiroides, 86 Patrones epidemiológicos, 2
manifestaciones hematológicas, 87-88 Perforaciones corporales, 10
crioglobulinemia mixta esencial, 87-88 Perinatal, transmisión, 11. Véase también Epide
macroblobulinemia de Waldenstron, 87 miología del virus de la hepatitis C
mieloma múltiple, 87 Pestivirus, 1, 20
vasculitis leucocitoclástica, 87 Polimerasa de RNA de NS5B, 22
linfoma no Hodgkin de células B, 88 Posmenopausia, 45
linfotropismo del HCV, 88 Progresión de la fibrosis, factores relacionados,
mutaciones en genes, 88 43-49. Véase también Fibrosis hepáti-
prevalencia de anti-HCV, 88 ca en pacientes con hepatitis C cróni-
translocación del gen bcl-2, 88 ca, factores de riesgo de progresión,
trombocitopenia idiopática, 88 actividad histológica, 47 alcohol, 45
manifestaciones renales, 91 dosis diarias mayores de 50 g, 45
glomerulonefritis, 91 coinfección por HTV, 45
crioglobulinemia, 91 edad de contaminación, 45
niveles de complemento, 91 menos de 200 CD4 células, 45
patogenia, 91 progresión de la fibrosis hepática en pa
proteinuria, 91 cientes coinfectados con HIV-HCV, 46f
monoartritis, 92 progresión de la fibrosis en pacientes
panarteritis nodosa, 92 coinfectados con HCV-HIV, 46f
Markov, modelo, 44 tratamiento con un inhibidor de proteasas,
Masson, tricrómico de, 53 45
Metabolismo cerebral, anormalidades, 169 edad, 43-44
METAVIR, algoritmo del grupo, 57 antes de los 20 anos, 43
concordancia interobservador, 57 factores con relación y sin ella en la
sistema, 57c progresión de la fibrosis, 43c
ventaja, 57 modelo de Markov, 44
METAVIR, sistema, 40, 57c, 58 pacientes de 40 a 50 afios, 43
Microsomales, anticuerpos, 33 progresión a F4 de acuerdo con la edad,
Monoterapia con interferón, 137 44f
Mutación del gen C282Y, 45 esteatosis y factores metabólicos, 48
Mutaciones en 5' UTR, 20 factores virales, 45, 47
carga viral, 45
esteatosis relacionada con el genotipo 3, 47
N genotipos, 45, 46
NASBA, 65 mutación del gen C282Y, 45
Nevirapina y efavirenz, 160 impacto del tratamiento en la progresión de la
NHANES-m, 2 fibrosis, 48-49
NS2B, proteína, 21 interferón clásico, Peg-interferón y
NS3, proteína, 22 ribavirina, 49
NS4A, proteína, 22 modo de infección, 47
NS5A, proteína, 22 riesgo de fibrosis en pacientes con tasas de
NS5B, proteínas, 22 transaminasas normales, 47
Nucleocápside, 21 progresión de la fibrosis en pacientes HCV
con una PCR positiva y tasas de
transaminasas normales repetidas, 48f
O sexo, 44-45 estrógeno, 44
Organización Mundial de la Salud, 2
Progresión de la fibrosis, factores relacionados progresión de la fibrosis en pacientes HCV

(Cont.) con una PCR positiva y tasas de
nulíparas, 45 transaminasas normales repetidas, 48f
posmenopausia, 45 Tatuajes, 10
progresión a la cirrosis, 44 Tejido linfoide intrahepático, 33
tabaco, 47 Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C,
Proteína NS2A (p7), 21 117-125
Proteínas El y E2, 21 cirrosis hepática, 118
Proteincinasa R, inactivación, 22 duración de, la terapéutica, 123
Psiquiátricos, trastornos, 169 tratamiento y dosis de interferón, 122c
efecto del interferón sobre la, negatividad de
Q HCV-RNA, 121f
respuesta sostenida de ALT, 120f
Quantiplex HCV RNA Assay, 65 esquemas, 119
Quimiocinas, 34 estudios con grupo control, aleatorizados y no
aleatorizados, 119c
hepatitis crónica, 118
R hepatitis crónica C, 118
hepatocarcinoma, 118
Receptores de sangre y productos sanguíneos, 8. IFN combinado con ribavirina, 118
Véase también Epidemiología del IFNpegilado, 118
virus de la hepatitis C incremento posológico, 123
anti-HBc, 8 inicio, 119
incidencia de HCV en hemofílicos, 9 interferón (IFN), 118
niveles de ALT anormales, 8 recomendaciones, 123-124
transfusión por talasemia, 9 regímenes terapéuticos, 120c
Región 3' UTR, 20 resolución espontánea, 118
Región 5' UTR, 20 resumen del metaanálisis de cuatro estudios
Región hipervariable (HVR-1), 21 aleatorizados, 122f
Ribavirina, 109-110. Véase también Tratamiento tolerancia global, 123
médico de la hepatitis C crónica vías de administración, 119
anemia consecuente, 109 Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes
coadministración con estavudina y cidovudina, coinfectados con HIV-HCV/HBV,
110 157-166
efectos teratógenos, 109 epidemiología de la coinfección de HIV-HCV,
Rib y didanosina, 110 158-159
Riesgo, factores, 7, 11 marcadores serológicos, 158
Ritonavir e indinavir, 160 hepatotoxidad relacionada con terapia antirretro-
RNA-asa H, 66 viral muy activa en pacientes
Rojo de sirio, 53 coinfectados con HCV y HIV, 159-
160
cidovudina y didanosina, 160
S hepatotoxidad por TAAA, 160
nevirapina y efavirenz, 160
Scheuer, índice, 58
ritonavir e indinavir, 160
Sexual, transmisión, en grupos de alto riesgo, 11.
infección por HIV en la progresión de la
Véase también Epidemiología del
infección por HCV, 159
virus de la hepatitis C monoterapia con interferón en pacientes
Sjögren, síndrome, 91 coinfectados con HIV-HCV, 160-162
Subunidad 40S del ribosoma, 20 biopsia hepática, 160
Sustancias, abuso, 169 estudios, 161c
progresión a cirrosis hepática, 160
T respuesta sostenida, 162
tratamiento con interferón y ribavirina en
T7 RNA polimerasa, 66 pacientes coinfectados con HIV-HCV,
Tabaco, 47. Véase también Progresión de la 162-163, 162c, 163c
fibrosis, factores relacionados acidosis láctica, 163
Tasas de transaminasas normales, riesgo de anemia, 162
fibrosis en pacientes, 47. Véase eritropoyetina, 162
también Progresión de la fibrosis, porcentaje de respuesta sostenida, 162
factores relacionados
Tratamiento médico de la hepatitis C crónica, 107- peg-interferón alfa-2a, 109

116 peg-interferón alfa-2b, 109
contraindicaciones terapéuticas, 112-113 ribavirina, 109-110
contraindicaciones relativas, 113 anemia consecuente, 109
embarazo, 112 coadministración con estavudina y
enfermedad, cardiaca, 113 cidovudina, 110
hepática descompensada, 113 efectos teratógenos, 109
psiquiátrica grave, 113 Rib y didanosina, 110
entorno social o familiar apropiado, 113 monoterapia con interferón, 115
insuficiencia renal, 113 respuesta terapéutica, 110
eficacia clínica, 113-115 Tratamiento en la progresión de la fibrosis, impac-
genotipo 1, 115 to, 49. Véase también Progresión de la
genotipos 2 y 3, 115 fibrosis, factores relacionados
IFN-αconRib, 113 interferón clásico, Peg-interferón y
interferones pegilados, 114 ribavirina, 49
monoterapia con IFN-α, 113 Tropismo viral, 25-26. Véase también Biología del
factores relacionados con la reacción virológica virus de la hepatitis C, organización
sostenida, 111-112 genómica del HCV
aminotransferasas, 111 células B, 25
caucásico, 111 células T, 25
cuantificación del RNA viral, 111-112 glomerulonefritis membranoproliferativa, 26
factores virales favorables, 111 hepatocito, 25
observancia al tratamiento, 112 lesiones cutáneas, 26
paciente "ideal", 111 líquidos corporales, 26
interferón y ribavirina, 108-110 monocitos, 25
interferones, 108-109
actividad antiviral, 108
interferón alfa, 108
V
pegilación, 108 Virológica, respuesta, 110

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Nahum Méndez Sánchez

Misael Uribe Esquivel

CONCEPTOS ACTUALES EN HEPATITIS "C"

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por

DERECHOS RESERVADOS © 2003, respecto a la primera edición por

Esta obra se terminó de

The McGraW-Hlll Companies

Dr. Jesús Aguirre García

Dra. Cipatli Ayuzo del Valle

Dra. Marina Berenguer

Dr. Francisco Bosques Padilla

Dr. Norberto Chávez Tapia

Dra. Ana M. Contreras

Dr. Diego García Compeán

Dr. Luis Guevara González

Dr. Víctor Javier Hernández-López

Dr. Jesús Alberto Juárez Navarro

Dr. Mauricio Lisker Melman

Dr. Rene Male Velázquez

Dr. Jorge Méndez Navarro

Dr. Nahum Méndez Sánchez

Dr. Eduardo Mendoza

Dra. Rosalba Moreno

Dr. Antonio Palau

Dr. Raúl Pichardo-Bahena

Dr. Jorge Luis Poo

Dr. Thierry Poynard

Dr. Juan Francisco Sánchez-Ávila

Dra. Silvia Sookoian

Dr. Luis Enrique Soto-Ramírez

Dra. Mercedes de Torres

Dr. Rafael Trejo Estrada

Dr. Misael Uribe Esquivel

Dr. Alan Zajarias

10. Tratamiento médico de la hepatitis C crónica ................................ 107

Índice alfabético ............................................................................. 177

En los últimos años, la hepatología ha experimentado un gran progreso debido a los

Rafael Esteban y María Butí

La importancia de la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) se debe en gran

Los editores dedican la edición del presente libro a los doctores:

Con gratitud a la Fundación Clínica Médica Sur.

Cuadro 1-1. Prevalencia de la infección por HCV en estudios de población abierta

El tercer patrón se caracteriza por un incremento sostenido conforme la edad au-

Cuadro 1-2. Prevalencia estimada de la infección por HCV por país

Alemania 0.1 Guadalupe 0.8 Paraguay 0.3

Cuadro 1-3. Prevalencia estimada y número de sujetos infectados

Cuadro 1-4. Patrones de transmisión de la infección por HCV

Característica Baja Moderada Alta

VÍAS DE TRANSMISIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE

Cuadro 1-5. Casos estimados de hepatitis C con base en los datos

de drogas parenterales.17 Sin embargo, la exposición a sangre infectada por medio de

Receptores de sangre y productos sanguíneos

Cuadro 1-6. Epidemiología de la hepatitis C en México

Autor, año de publicación Tamaño de Prevalencia

Guerrero-Romero y col., Donadores de sangre, Durango, 5915 1.47%

La posibilidad de estar infectado en la actualidad se correlaciona con el número y la

Uso de drogas endovenosas

Inyecciones inseguras y otros procedimientos invasivos

Los factores de riesgo incluyen el tipo de jeringa (hueca o sólida), la frecuencia de

Transmisión sexual en grupos de alto riesgo

evidencias de que la alimentación al seno materno constituya un riesgo de transmisión

calculan que ocurrirá un incremento de cuatro veces el número de sujetos con

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