¿Qué son?

Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen

su actividad. Puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a un agente
patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos actúan
como inhibidores enzimáticos. También son usados como herbicidas y pesticidas.
Sin embargo, no todas las moléculas que se unen a las enzimas son inhibidores;
los activadores enzimáticos se unen a las enzimas e incrementan su actividad.
La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del sustrato al sitio activo de la
enzima y obstaculizar que la enzima catalice su reacción correspondiente. La
unión del inhibidor puede ser reversible o irreversible. Normalmente, los
inhibidores irreversibles reaccionan con la enzima de forma covalente y modifican
su estructura química a nivel de residuos esenciales de los aminoácidos
necesarios para la actividad enzimática. En cambio, los inhibidores reversibles se
unen a la enzima de forma no covalente, dando lugar a diferentes tipos de
inhibiciones, dependiendo de si el inhibidor se une a la enzima, al complejo
enzima-sustrato o a ambos.
Los agentes desacoplantes son sustancias que disipan el gradiente electroquímico
al facilitar la entrada de protones a la matriz a través de “atajos” proporcionados
por esas sustancias y por esa razón ocurre el transporte de electrones, pero no la
fosforilacion oxidativa. La acción de estos gradientes consiste en dislocar el
sistema fosforilante del sistema respiratorio de ahí que las mitocondrias, tejidos o
animales tratados con un agente desacoplante, sean capaces de consumir
oxígeno a velocidades más altas que las normales y sin embargo no pueden
formar ATP.
Los agentes desacoplantes actúan equilibrando las concentraciones diferentes e H
que pueden existir a ambos lados de la membrana mitocondrial. Al realizar esto,
impiden que la energía del gradiente electroquímico sea captada por el sistema
fosforilante. Esto implica que la energía del gradiente no se transformara en
energía química, si no en calor. Este es probablemente la razón por la cual los
enfermos de tirotoxicosis frecuentemente presentan hipertermia.
¿Cuáles son?
Agentes desacoplantes:

El antibiótico validomicina, que funciona como un transportador de potasio. Los

iones potasio pueden pasar, gracias a este antibiótico, a la matriz mitocondrial, lo
cual disminuye el gradiente eléctrico, (uno de los componentes importantes para
que se realice la síntesis de ATP) y, por lo tanto, disminuye la cantidad de ATP
sintetizado. Al disminuir la concentración de ATP aumenta la razón ADP/ATP, lo
cual, acelera la velocidad de la cadena respiratoria, que persigue restablecer un
equilibrio entre las dos moléculas

Otro desacoplante exógeno de gran rendimiento es el 2,4-dinitrofenol, que se

diferencia de la validomicina en que no transporta iones de potasio, sino protones.
Debido a esta diferencia, su efecto es más dramático que el de la validomicina,
pues no solo disminuye el gradiente eléctrico, sino que también disminuye el
gradiente químico.

El dinitrofenol disipa el gradiente de H+, reduciendo la producción de ATP. Bajo

estas condiciones, los alimentos que se comen no se usan para producir ATP, lo
que hace perder peso. Sin embargo, un exceso de inhibidor puede rebajar
demasiado el nivel de ATP hasta un límite incompatible con la vida. La diferencia
entre la pérdida de peso y la muerte está sólo en una pequeña diferencia en la
concentración de dinitrofenol, por lo que este compuesto es peligroso.
Por otro lado, tenemos la termogenina que es un desacoplante biológico que se
encuentra en el tejido adiposo pardo. Este tejido se localiza exclusivamente en la
zona subescapular y de los grandes vasos. Es una proteína transportadora capaz
de transportar en un solo sentido protones, desde el espacio intermembranal hasta
la matriz mitocondrial; entonces, y al igual que el 2,4-dinitrofenol, desacopla el
transporte de electrones de la síntesis de ATP. De esta manera, aumenta la
velocidad de conducción de los electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Sin
embargo, este aumento no se utiliza en la producción de ATP. La energía libre que
se produce como resultado del transporte de los electrones en la cadena
respiratoria se libera principalmente en forma de calor y, como la velocidad de
conducción esta aumentada, la liberación de calor será mayor, por esto los
agentes desacoplantes se suelen utilizar combinados con el ejercicio.
Agentes inhibidores:

Las substancias que interfieren con la Cadena Respiratoria pueden clasificarse

como:

 Inhibidores de la Cadena de Transporte Electrónico:

Substancias que se unen a alguno de los componentes de la Cadena de

Transporte Electrónico bloqueando su habilidad de cambiar de forma reversible
entre la forma oxidada y la forma reducida. Ello resulta en una acumulación de las
formas reducidas antes del punto de inhibición, y de formas oxidadas después del
punto de inhibición. En este grafico se muestran los sitios de acción de algunos
inhibidores, así como algunos aceptores electrónicos artificiales

Debido a que las reacciones redox no pueden ocurrir, no se libera energía y la

síntesis de ATP se detiene también.

Ejemplo de compuestos de este tipo son: Amital, Rotenona, Antimicin A, monoxido

de carbono, Azida sodica, y cianuro.

 Inhibidores de la Fosforilacion Oxidativa:

Estos compuestos se enlazan al Complejo V (ATP sintetasa), impidiendo la

síntesis de ATP mediante la inhibición del retorno de los protones a la matriz.
Debido a que este proceso esta acoplado a la CTE estos inhibidores también
detienen el funcionamiento de la cadena de transporte. La Oligomicina es un
ejemplo de este tipo de compuesto

 Desacopladores de la cadena respiratoria:

Son substancias que disipan el gradiente electroquímico al facilitar la entrada de
protones a la matriz a través de “atajos” proporcionados por esas substancias y
por esa razón ocurre el transporte de electrones, pero no la fosforilacion oxidativa.

Ejemplos. 2,4 dinitrofenol, Termogenina – UCP-1, DNP

 Inhibidores del intercambio ATP/ADP:

El ATP es producido en la mitocondria, pero es utilizado en toda la celula, por lo

que deben existir mecanismos para facilitar la salida de ATP desde su sitio de
producción (fundamentalmente la mitocondria) a las localizaciones donde será
usado. Al mismo tiempo, el ADP que resulta del hidrolisis de ATP en toda la celula,
debe entrar a la matriz mitocondrial para ser de nuevo fosforilado a ATP. Los
inhibidores del intercambio de ATP/ADP inhiben a la translocasa que permite la
entrada de ADP a la matriz y la salida desde la mitocondria de ATP recientemente
sintetizado. El Atractilosido es un inhibidor de esta translocasa.

Ejemplos y Funciones

1. Inhibidores de la cadena que bloquean la cadena respiratoria.

La rotenona, toxina de una planta, utilizada por indios amazónicos como veneno,
también ha sido usada como insecticida.
Actúa a inhibiendo el complejo I. Inhibe la reoxidación del NADH, no afecta la del
FADH2. Inhibe la oxidación del malato, que es dependiente del NAD+, no así la del
succinato. El succinato entra en el segundo punto de entrada a la cadena,
posterior al del NAD+.

El amital (barbitúrico) inhibe al complejo I, afecta las oxidaciones dependientes del

NAD+.

La antimicina A (Antibiótico).

Actúa a inhibiendo el complejo III. Inhibe la reoxidación del NADH y del FADH 2.

El cianuro bloquea el paso de electrones del citocromo a3 al oxígeno.

Estos inhibidores detienen el paso de electrones de modo que no hay bombeo de

protones. Sin gradiente de protones, no hay síntesis de ATP.

2. Inhibidores de la fosforilación oxidativa, venenos que inhiben la ATP-

sintasa.

La oligomicina, un antibiótico producido por Streptomyces, inhibe a la ATPasa al

unirse a la subunidad Fo e interferir en el transporte de H+ a través de Fo, inhibe
por lo tanto la síntesis de ATP.

Diciclohexilcarbodiimida (DCCD), un reactivo soluble en lípidos, también inhibe

el transporte de protones por Fo al reaccionar con un residuo de glutámico en una
de las subunidades de Fo de mamíferos.

En estas condiciones el gradiente de protones que se produce es mayor que lo

normal, sin embargo la energía potencial de éste no puede ser utilizada para
producir ATP.
3. Venenos que hacen permeable la membrana mitocondrial interna a los
protones. Estos agentes eliminan la relación obligada entre la cadena respiratoria
y la fosforilación oxidativa que se observa en mitocondria intacto.

Estos venenos, como el 2,4 dinitrofenol (DNP), el carbonilcianuro-p-trifluorometoxi-

hidrazona (FCCP) y el carbonilcianuro-m-clorofenilhidrazona (CCCP) desacoplan
la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, se conocen como agentes
desacopladores.

4. Inhibidores de transporte (atractalósido) que previenen ya sea la salida del

ATP o la entrada de material combustible a través de la membrana
mitocondrial interna

5. Ionósforos (valinomicina, nigericina) que permiten el paso a través de la

membrana a compuestos que normalmente están impedidos.

6. Inhibidores del ciclo de Krebs (arsenito) que bloquean una o más enzimas del
ciclo de Krebs
Tabla 1. Inhibidores de la fosforilación oxidativa

INHIBIDORES DE LA
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Función Sitio de Acción
Nombre
inhibidor del
Rotenona Complejo I
transporte de e–
inhibidor del
Amital Complejo I
transporte de e–
inhibidor del
Antimicina A Complejo III
transporte de e–
inhibidor del
Cianuro Complejo IV
transporte de e–
inhibidor del
Monóxido de Carbono Complejo IV
transporte de e–
inhibidor del
Azida Complejo IV
transporte de e–
Transportador
2,4,-dinitrofenol Agente desacoplante
transmembrana de H+
Transportador
Pentaclorofenol Agente desacoplante
transmembrana de H+
Inhibe la sintasa de Fracción OSCP de la
Oligomicina
ATP sintasa de ATP
Referencias

Ruiz Cruz María Concepción, 2014 Instituto tecnológico de Tijuana, ing.

Bioquímica, Agentes desacoplantes e inhibidores.

https://sites.google.com

Guillermo Corgar 2010, Temas selectos de biofísica, Agentes desacoplantes e

inhibidores

http://biofisicaguillermocordero.blogspot.com

Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular, Universidad de Arizona, Mayo

2004,Problemas del metabolismo.

http://www.biologia.arizona.edu