Bases genéticas de la esquizofrenia:

¿Cómo actúan ciertos genes de susceptibilidad como el NOTCH 4, Disbindina,

Neuregulina & los sistemas de dopamina, serotonina & glutamato en las posibles

causas de la esquizofrenia?

How do susceptibility genes such as NOTCH 4, Disbindin, Neuregulin & the dopamine,
serotonin & glutamate systems act on the possible causes of schizophrenia?

Selene Oña, Grace Pila, Danny Segarra, Edison Tixi

Universidad Politécnica Salesiana.
Ingeniería en Biotecnología.
Enero 2019
Resumen que hace pensar que existen diferentes

La esquizofrenia es una enfermedad tipos de combinaciones o subclases de

compleja a todos los niveles: genético, esquizofrenia.

sintomatológico o conductual. Las

Por otro lado, hay diferentes factores de
personas con esquizofrenia presentan una
riesgo que desencadenan este tipo de
amplia variedad de síntomas, y los
enfermedad mental. Sin embargo gracias
estudios de asociación de genes han
a los avances de la tecnología y la
relacionado centenares de mutaciones que
evolución de las técnicas de nuero-
podrían causar riesgo de padecer la
imagen, se ha podido detectar ciertas
enfermedad.
anomalías estructurales relacionadas con

Es una enfermedad mental que aparece la enfermedad como: dilatación de

generalmente en la adolescencia, que ventrículos, menor tamaño del tálamo y

puede incidir en 1 a 4 casos por cada corteza pre-frontal; en general una

10.000 habitantes por año. La ausencia de disminución considerable del tamaño del

marcadores biológicos, de un único cerebro. También existen alteraciones

síntoma característico de la enfermedad, funcionales y alteraciones químicas como

ni una historia clínica exclusiva hace que en las concentraciones de ciertos

el diagnóstico sea una tarea ardua para los neurotransmisores como: dopamina,

especialistas; ya que cada paciente puede serotonina y glutamato; así como en la

presentar distintos campos de realidad lo densidad de sus receptores.

Palabra claves: Esquizofrenia, genes de susceptibilidad, neurotransmisores, alteraciones

bioquímicas, genética.
Abstract

Schizophrenia is a complex disease at all levels: genetic, symptomatic or behavioral. People

with schizophrenia have a wide variety of symptoms, and gene association studies have

linked hundreds of mutations that could cause the risk of the disease.

It is a mental illness that usually appears in adolescence, which can affect 1 to 4 cases per

10,000 inhabitants per year. The absence of biological markers, of a single characteristic

symptom of the disease, or an exclusive clinical history makes the diagnosis an arduous

task for the specialists; since each patient can present different fields of reality which

suggests that there are different types of combinations or subclasses of schizophrenia.

On the other hand, there are different risk factors that trigger this type of mental illness.

However, thanks to the advances in technology and the evolution of the techniques of our

image, we have been able to detect certain structural anomalies related to the disease such

as: dilation of the ventricles, smaller size of the thalamus and pre-frontal cortex; in general

a considerable decrease in the size of the brain. There are also functional alterations and

chemical alterations as in the concentrations of certain neurotransmitters such as:

dopamine, serotonin and glutamate; as well as in the density of its receptors.

Keyword: Schizophrenia, susceptibility genes, neurotransmitters, biochemical alterations,

genetics.
CONSIDERACIONES GENERALES

Definición

La esquizofrenia es un trastorno psicótico grave. Sus manifestaciones básicas consisten en

una mezcla de signos y síntomas que afectan a múltiples procesos psicológicos, como:

 Percepción (alucinaciones)
 Ideación
 Comprobación de la realidad (delirios)
 Procesos de pensamiento (asociaciones laxas)
 Sentimientos (afecto plano, afecto inapropiado)
 Atención
 Concentración
 Motivación y juicio.

No hay ningún síntoma que sea por sí solo patognomónico de la esquizofrenia. Estas
características psicológicas y conductuales se asocian a diversos tipos de deterioro. No
todos los síntomas descritos están presentes en cada uno de los pacientes diagnosticados de
esquizofrenia (Julio C. Martín García-Sancho, 2009)

GENERALIDADES SOBRE EL MANEJO DE LA ESQUIZOFRENIA

Fases de la enfermedad: Este trastorno, que a menudo es de tipo crónico, puede

caracterizarse mediante tres fases que se fusionan unas con otras sin que existan unos
límites claros y absolutos entre ellas. Estas fases forman la estructura para integrar los
enfoques terapéuticos.

- FASE AGUDA (O CRISIS): Durante esta fase, los pacientes presentan síntomas
psicóticos graves, como delirios y/o alucinaciones, y un pensamiento gravemente
desorganizado; y, generalmente, no son capaces de cuidar de sí mismos de forma
apropiada. Con frecuencia, los síntomas negativos pasan a ser también más intensos.
- FASE DE ESTABILIZACIÓN (Post-Crisis): Durante esta fase, se reduce la
intensidad de los síntomas psicóticos agudos. La duración de la fase puede ser de
seis meses o más tras el inicio de un episodio agudo (o crisis).
- FASE ESTABLE (De Mantenimiento): La sintomatología puede haber
desaparecido o es relativamente estable y, en el caso de que persista, casi siempre es
 menos grave que en la fase aguda. Unos pacientes pueden mantenerse
asintomáticos; otros pueden presentar síntomas no psicóticos, como tensión,
ansiedad, depresión o insomnio (Lalucat Lluìs, 2009).

Manejo Psiquiátrico

Los profesionales que participan en la atención al paciente deben trabajar para desarrollar
un plan de tratamiento integrado y coordinado dado que frecuentemente intervienen en la
atención varios profesionales y servicios, tanto de forma simultánea como sucesiva. (Emilio
de Benito, 2016)

Los elementos principales que componen el plan terapéutico están relacionados con su
influencia sobre la evolución de la enfermedad y la eficacia del tratamiento como los
siguientes pasos:

- Evaluación de los síntomas y establecimiento de un diagnóstico

- Desarrollo de un plan de tratamiento

- Establecimiento de alianza terapéutica y estimulación del cumplimiento terapéutico.

- Educación y terapia para el paciente y su familia

- Integración de los tratamientos de distintos médicos

- Documentación del tratamiento (Lalucat Lluìs, 2009)

FACTORES DE RIESGO

El riesgo de padecer la enfermedad se ve enfrentado a varios factores de riesgo que implica

las posibilidades tanto: genéticas como ambientales. Con este dato sugieres que el riesgo de
heredabilidad de la enfermedad es del 80%, lo cual indica que el componente genético tiene
mucha predominancia. Con lo cual se ha obtenido estudios de familias y entre gemelos lo
cual se ha demostrado que padecer la enfermedad en los parientes de pacientes
esquizofrénicos se correlacionan con el número de genes compartidos y con el grado de
parentesco se calcula que el riesgo general es del 1% mientras que para los familiares de:

- Primer grado como: padres hermanos o hijos es de entre el 6-17%

 - Segundo grado como: tíos, sobrinos o nietos es el 2-6%

- Tercer grado como primos es del 2% de prevalencia.

Además, otros factores ambientales se han asociado al riesgo de presentar esquizofrenia

como la clase social, el estrés, el consumo de sustancias de abuso (cocaína, derivados
anfetamínicos y alucinógenos), crecer en un medio urbano, la inmigración, presentar
infecciones virales.

Fig. 1 otros, 2%

Ambiente:
23%

Genes: 75%

ALTERACIONES BIOQUIMICAS

Neurotransmisores

SEROTONINA: Es una sustancia química que se produce en el cerebro y los intestinos,

que transmite señales entre los nervios, funcionan como un neurotransmisor. Se
considerada como la sustancia química responsable de mantener en equilibrio nuestro
estado de ánimo, por lo que el déficit de serotonina conduciría a la depresión u otros
síntomas parecidos (Redondo, 2016).

DOPANIMA: Es otro de los neurotransmisores más conocidos, porque está implicado en

las conductas adictivas y es la causante de las sensaciones placenteras. Sin embargo, entre
sus funciones también encontramos la coordinación de ciertos movimientos musculares, la
regulación de la memoria, los procesos cognitivos asociados al aprendizaje y la toma de
decisiones (Jonathan García-Allen, 2018).
GLUTAMATO: Es el neurotransmisor excitatorio más importante del sistema nervioso
central. Es especialmente importante para la memoria y su recuperación, y es considerado
como el principal mediador de la información sensorial, motora, cognitiva y emocional. De
algún modo, estimula varios procesos mentales de importancia esencial. (Las
investigaciones afirman que este neurotransmisor está presente en el 80-90% de sinapsis del
cerebro),el exceso del neurotransmisor desencadena accidentes cerebro-vasculares.

HIPÓTESIS FITOPATOLOGICAS EN LOS SISTEMAS SEROTONINÉRGICO,

DOPAMINERGETICO, GLUTAMINERGÉTICO.

Tabla. 1

HIPÓTESIS ALTERACIÓN

- Desequilibrio en la función dopaminérgetica

DOPAMINÉRGICA
- Hipofunción en la corteza pre-frontal que contribuye a los
síntomas negativos y cognitivos de la enfermedad.
- Hiperfunción en la subcortical que contribuye a la
aparición de los estados psicóticos.

SEROTONINÉRGICA - Alteraciones en la neurotransmisor serotoninérgica.

GLUTAMATÉRGICA - Hipofunción del receptor de glutamato NMDA.

HIPOTESIS DOPAMINÉRGICA

Esta hipótesis sostiene que los síntomas de la Esquizofrenia se deben a un exceso de

dopamina o a una elevada sensibilidad a este neurotransmisor. Se formuló tras el
descubrimiento de que los antipsicóticos efectivos en la Esquizofrenia eran antagonistas de
los receptores dopaminérgicos y tras la observación de que los agentes liberadores de
dopamina podían producir síntomas psicóticos.
Las principales vías dopaminérgicas cerebrales que nos interesa señalar son:

Mesolímbica: Teóricamente la hiperactividad dopaminérgica de esta vía explicaría la

producción de los síntomas positivos en las psicosis. Es importante para la regulación de las
respuestas emocionales, la motivación, el placer y la recompensa, por lo que una disfunción
a este nivel, podría explicar parte de los síntomas negativos observados en la Esquizofrenia.

Mesocortical: se han relacionado con funciones de regulación de emociones y afectividad,

por lo que, un déficit dopaminérgico en esta vía podría explicar parte de los síntomas
negativos y afectivos observados en la Esquizofrenia.

En la versión revisada de la hipótesis dopaminérgica, se propone que la Esquizofrenia se

asociaría a una disregulación en la transmisión dopaminérgica: por un lado se observaría
una hiperfunción dopaminérgica subcortical en las proyecciones mesolímbicas, que
resultaría en la hiperestimulación de los receptores D2 con aparición de sintomatología
positiva (Jerónimo Saiz Ruiz, Diego C. de la Vega Sánchez, 2010).

HIPÓTESIS SEROTONINÉRGICA

Las hipótesis que implican a la serotonina en la Esquizofrenia, señalan su papel trófico en

el neuro-desarrollo, su interacción con el sistema dopaminérgico y los efectos de la
serotonina en la corteza pre-frontal a través de sus receptores 5HT2A. En los últimos años
se ha sugerido un aumento del tono serotoninérgico central en los pacientes con
Esquizofrenia. Diversos autores han sugerido que la sintomatología negativa de la
Esquizofrenia reflejaría en parte, una hipofunción dopaminérgica en la corteza prefrontal,
debida al efecto inhibidor que tendría la serotonina a ese nivel. Es por ello, que los
fármacos inhibidores de la función serotoninérgica desinhibirían la transmisión
dopaminérgica en el córtex prefrontal, mejorando la clínica negativa.
HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA

Los mecanismos propuestos para explicar la mediación del glutamato en la Esquizofrenia

encuentran su fundamento en la neurotoxicidad inducida por este neurotransmisor y su
interacción con la dopamina. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio capaz de
actuar sobre cualquier neurona cerebral. Existen cinco vías glutamatérgicas específicas, con
relevancia en la fisiopatogenia de la Esquizofrenia (Jerónimo Saiz Ruiz, Diego C. de la
Vega Sánchez, 2010).

GENES SUCEPTIBLES

NOTCH 4: La proteína codificada por este gen es un receptor trans-membrana que regula

la diferenciación en todos los tipos de tejidos y organismos. Se localiza en el cromosoma

6p21.3. Las proteínas probablemente son cortadas antes de que se unan al ligando. Una o

más de las formas intracelulares cortadas migran al núcleo donde regulan la transcripción

génica junto a otras proteínas. Las células que reciben una señal de NOTCH4 asumen un

destino y los que no la reciben asumen otro. Se conoce poco acerca de las funciones de

NOTCH4 en humanos, pero los estudios en animales demuestran que la familia de

proteínas NOTCH tienen la función de determinar el destino celular. Hibridaciones in situ

en ratones mostraron que NOTCH4 se expresa en células endoteliales y su transcripción se

detecta en el sistema nervioso en desarrollo. Algunos autores han encontrado asociación

entre este gen y el riesgo de esquizofrenia; sin embargo, este resultado no ha sido replicado

por otros.(Amàlia Lafuente Flo, 2009)

DISBINDINA: La disbindina, localizada en el cromosoma 6p22.3, se expresa en las

terminales presinápticas y puede participar en la formación y mantenimiento de las sinapsis

y en la transducción de señales. También puede disminuir la señalización de glutamato por

medio de los receptores NMDA y se ha encontrado asociada al riesgo de la enfermedad.

NEUREGULINA 1: El gen de la neuregulina 1 se encuentra en el cromosoma 8p.

Promueve la migración neuronal y la diferenciación celular. Se expresa en las vesículas

sinápticas glutaminérgicas y actúa por medio de la vía de los receptores de NMDA en la

expresión y activación del glutamato y otros receptores de neurotransmisores. Se han

encontrado resultados positivos pos asociación y ligamiento para este gen. (Pacheco &

Raventós, 2004)

METOLOGÍA

Se procederá con una encuesta sobre la diversa información de pacientes, con diferentes
edades y diversos síntomas patológicos.

Para luego proceder con la respectiva tabulación de resultados y discusiones de los casos.

MATERIAL Y MÉTODO

- Se consultó con 25 pacientes con síntomas y limitaciones causados por la

enfermedad.

- Se formuló un cuestionario con 10 preguntas

Se eligieron a todos los pacientes que acudieron a la consulta psiquiátrica privada o al

Centro de Salud Mental con el diagnóstico de esquizofrenia según los criterios CIE-10 y

que aceptaron participar libremente en el estudio. El grupo control del estudio está formado

por voluntarios sanos (personal del hospital y donantes de sangre), compartiendo las

mismas raíces étnicas que el grupo caso.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

CONCLUSIONES:

La dopamina está implicada en las conductas adictivas y es la causante de las

sensaciones placenteras, una variación en la actividad de COMT (enzima que metaboliza la

dopamina liberada) puede tener efectos neurobiológicos específicos en la corteza pre-

frontal y por ende ser partícipe de la enfermedad

La liberación de glutamato a corto plazo se relaciona con procesos como el aprendizaje y la

memoria, pero la liberación anormalmente prolongada causa ex citotoxicidad y muerte

celular.

Las investigaciones en curso y una mejor comprensión de la genética de la esquizofrenia, la

neurociencia y la ciencia del comportamiento ayudarán a los profesionales de la salud a

comprender las causas de este trastorno y encontrar una manera de pronosticar y prevenirlo.

Esta labor permitirá a los expertos a desarrollar mejores tratamientos para ayudar a las

personas con esquizofrenia a alcanzar su potencial.

A pesar del gran número de estudios realizados no se ha detectado, hasta el momento,

ningún gen que explique claramente el grado de predisposición a la enfermedad, sino que
son muchos los genes de efectos moderados que confieren un riesgo parcial. Se han
descrito las alteraciones genéticas en pacientes que presentan esquizofrenia.
Las últimas décadas de investigación de la neurobiología de la Esquizofrenia han aportado
interesantes datos sobre la anatomía y neurotransmisión de esta enfermedad.

En el campo de la genética es sin duda donde los avances tecnológicos han permitido
cambiar radicalmente nuestra visión de la enfermedad con la búsqueda de genes aislados a
realizar trabajos completos del genoma.

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