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Transparências: Aberrações Cromossômicas Numéricas
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Tema: Genética A partir de R$ 50,00
Descrição: Estudo das doenças genéticas relacionadas às aberrações
cromossômicas numéricas, causadas por dispermia (euploidias) e não-
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disjunção cromossômica durante as divisões celulares (aneuploidias). A partir de R$ 150,00
Inclui as aneuploidias autossômicas (síndromes de Down, Edwards, (por tempo limitado)
Patau, mosaicismos) e alossômicas (síndromes de Turner, Kleinefelter,
triplo X e duplo Y). Indique este material
Autor: Ana Luisa M Vilela NOVIDADES?
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INTRODUÇÃO
As aberrações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou
mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas
numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do número do cariótipo
normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas estruturais incluem
os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura.
Aberrações Numéricas dos Cromossomos
Aberrações Estruturais dos Cromossomos
DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS
TRISSOMIAS AUTOSSÔMICAS
Síndrome de Down
Trissomia do 18
Trissomia do 13
SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA
Síndrome do Miado do Gato (5p-)
DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
As anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das anormalidades

autossômicas, podem ser numéricas ou estruturais e apresentar-se em todas as células ou
na forma de mosaico.
ANEUPLOIDIA DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

Síndrome 47, XYY
Trissomia do X (47, XXX)
Síndrome deTurner (45, X e variantes)
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

ESCOLA PAULISTA DE
MEDICINA
Para informações, sugestões e críticas:
Eletéa Tasso - eletea.cis@epm.br
INTRODUÇÃO - Aberrações Numéricas dos Cromossomos
As aberrações numéricas dos cromossomos são classificadas em dois grandes grupos:
• Aneuploidias
Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não

de todos
A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em
vez do par normal de cromossomo) ou, menos frequente, monossomia (apenas
um representante de um cromossomo).
O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção
meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das
duas divisões meióticas.
As consequências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são
diferentes:
Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de

ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um
cromossomo.
Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de
um cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um
cromossomo.
Muito embora as aneuploidias sejam mais frequentemente decorrentes de erros
meióticos, deve-se ter sempre em mente a possibilidade delas resultarem de
perda cromossômica ou de falta de disjunção das cromátides durante a primeira
divisão mitótica do zigoto, ou durante a segmentação de um dos blastômeros.
Em outras palavras, os indivíduos que manifestam aneuploidias podem ser
consequência de acontecimentos pós-zigóticos.
• Euploidias
A alteração é multiplo exato do número haplóide (n).
A sobrevivência de um indivíduo totalmente euplóide é impossível, e quase

todos os casos de triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n) somente foram
observados em abortos espontâneos. Raros foram os casos que chegaram a
termo e, mesmo assim, eram de natimortos ou de morte neonatal
A triploidia provavelmente resulta de falha de uma das divisões da maturação no

ovócito ou, geralmente, no espermatozóide.
Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, resultantes em geral de

uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.
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INTRODUÇÃO - Aberrações Estruturais dos Cromossomos

Durante a intérfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente
ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua
estrutura. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica
seguida de reconstituição em uma combinação anormal.
Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.
Rearranjos não-equilibrados
Quando o conjunto cromossômico possui informações a mais ou a menos. Os rearranjos

não-balanceados envolvem:
Deleção
A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento

cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.
As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento

acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre
cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.
Duplicação
Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações
podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose
num portador de uma translocação ou inversão
Cromossomos em anel
As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um

cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.
Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose,

mas sujeitos à degeneração.
Isocromossomos
São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação

completa do outro.
Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer

fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose
II.
Cromossomos dicêntricos
São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos

tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um
centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.
Translocação
Dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a
uma região fraturada de outro.
Existem dois tipos principais:
Translocações recíprocas
Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de

segmentos soltos.
Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na

meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).
Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras

possíveis:
Translocações robertsonianas
Envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximos à região do

centrômero com perda dos braços curtos.
Na figura acima temos cromossomos dos gametas que podem ser produzidos por um
portador de uma translocação robertsoniana, t(14q21q) Embora o portador de uma
translocação robertsoniana seja fenotipicamente normal, há um risco de gametas não-
balanceados e de prole não-balanceada.
Rearranjos equilibrados
Quando o conjunto cromossômico possui o complemento normal de informações.Todas

as informações genéticas estão presentes, mas acondicionadas de modo diferente.
Inversão
Inversão é a ocorrencia de duas quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a

intérfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao restante do cromossomo.
A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço
cromossômico, e é denominda pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido
incluir o centrômero.
Quando uma inversão está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos
cromossomos na meiose I.
A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão paracêntrica fará com que de
cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos anormais ( um dicêntrico e outro
acêntrico), um normal e outro com a inversão original:
A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com que um bivalente dê

origem a dois cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e uma duplicação),
um cromossomo normal e outro com a inversão original.
Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua
importância médica é para a progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que
podem levar a uma prole não-balanceada.
Translocação
Cromossomos marcadores

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Síndrome de Down

A Sindrome de Down ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais
comum e a mais comum forma de deficiência mental congênita. Geralmente pode ser
diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que
variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distintivo.
Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o
occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e
arredondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao
redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e
saliente.
As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa
("prega simiesca").
Os pés mostram um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos.
Veja também:
Espaço XXI
Ecoforça pesquisa e desenvolvimento - Campinas - SP

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Trissomia do 18

A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta
trissomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os
restantes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por
situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.
As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do
crescimento e, às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente
alongado na região occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos.
A boca é pequena. O pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os
genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado
sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser
hipoplásticas.

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Trissomia do 13
A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem
até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I
materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia.

Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos
congênitos e defeitos urigenitais. Com frequência encontram-se fendas labial e palatina,
anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.
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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Síndrome do Miado do Gato

(5p-)
Há uma deleção do braço curto do cromossomo 5. Tal síndrome recebeu esse nome em
virtude do choro típico dos pacientes afetados, o qual lembra o miado de gatos. Outras
características são hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos,
pregas epicântricas, malformações dos membros.
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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome de

Klinefelter (47, XXY)
A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo 47, XXY ou em mosaicos.
Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a
puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem
pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome 47, XYY

É um dos cariótipos mais frequentemente observados. Despertou grande interesse após
observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de
segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral.
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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Trissomia do X

(47, XXX)
As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Nas células 47,
XXX, dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os
casos resultam de erros na meiose materna.
Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e
outras em instiuições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem
sem diagnóstico.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome

deTurner (45, X e variantes)
As meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade
por suas características fenotípicas distintivas.
A constituição cromossômica mais frequente é 45,X sem um segundo cromossomo

sexual, X ou Y.
As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax
largo com mamilos amplamente espaçados e uma frequência elevada de anomalias
renais e cardiovasculares.

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MUTAÇÕES GÊNICAS
Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do DNA. Pode ocorrer
em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células
somáticas. As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo dos
cromossomos) e Mutações Gênicas.
Substituição de Nucleotídeos
A substituição de um único nucleotídeo ( ou mutação de ponto ) numa sequência de
DNA pode alterar o código de uma trinca de bases e levar à substituição de uma trinca
de bases por outra.
• Mutações de Sentido Trocado

Alteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um
aminoácido diferente.
• Mutações Sem Sentido

Normalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon finalizador ( UAA,
UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de parada é
denominada mutação sem sentido.
• Mutações no Processamento do RNAm
O mecanismo normal pelo qual os íntrons são excisados do RNA não
processado e os éxons unidos para formar um RNAm maduro depende de
determinadas sequências de nucleotídeos localizadas nos sítio aceptor
(intron/exon) e no sítio doador (exon/intron) . As mutações podem afetar as
bases necessárias no sítio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda
normal do RNA naquele sítio ou podem envolverem substituições de bases dos
íntrons, podendo criar sítios doadores ou aceptores alternativos que competem
com os normais durante o processamento do RNA.
Deleções e Inserções
Causadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases.
Deleção e Inserção de Códons

Quando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura
da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com sequência
de aminoácidos diferentes.
Quando o número de bases envolvidas é multiplo de três, a mutação resulta numa
proteína com a adição ou falta de aminoácidos.
Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o interrompimento das sequências

codantes
Mutações em Sequências Promotoras

Envolvem mutações nas sequências promotoras CAT e TATA box.

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Objetivo: avaliar a freqüência das aberrações

cromossômicas encontradas nos pacientes atendidos
em um serviço de genética. Casuística e
métodos: foi realizado estudo retrospectivo dos
registros de cariótipos de pacientes atendidos no
Instituto da Criança no período de 1992-2002.
Resultados: as aberrações cromossômicas foram
265 (21,0%) em 1262 cariótipos realizados, sendo
1122 propósitos e 140 familiares. Nos pacientes,
as alterações numéricas foram 175 (70,8%) e
72 (29,2%) estruturais. A síndrome de Down foi
a aberração numérica mais encontrada em
117/247 (47,4%) pacientes, a segunda foi a síndrome
de Edwards em 18/247 (7,3%), seguida
pela síndrome de Patau que ocorreu em 9/247
(3,6%) pacientes. Entre as aberrações sexuais a
síndrome de Turner foi a mais freqüente, 18/247
(7,3%), seguida de três casos de triplo X, um de
Klinefelter e um duplo Y. Das aberrações estruturais
as deleções se destacaram com 27/247
(10,9%) casos; houve nove casos de síndrome de
“cri-du-chat” e oito com Wolf-Hirschhorn. Conclusão:
a freqüência elevada de aberrações cromossômicas
encontradas salienta a importância
do exame do cariótipo com bandamento G na rotina
dos pacientes atendidos no serviço de genética
para definição diagnóstica e aconselhamento
genético aos pacientes e seus familiares.
Descritores: Aberrações cromossômicas. Aconselhamento
genético. Citogenética
Abstract
Objective: to assess the frequency of chromosomal
abnormalities observed in patients assisted at a
I - Aspectos Gerais da Síndrome de Down

A síndrome de Down (SD) é a síndrome
genética melhor conhecida. É responsável por
15% dos portadores de atraso mental que
frequentam instituições próprias para crianças
especiais. Sua primeira descrição clínica foi
publicada em 1866 por Langdon Down. É
também chamada de mongolismo devido à
aparência facial de seus portadores (fig. 1).
Fig. 1. Aparencia facial de O diagnóstico preciso é feito através do

uma paciente com SD. cariótipo que é a representação do conjunto de
cromossomos de uma célula. Na figura 2 é
apresentado um cariótipo de uma paciente
portadora da SD. O cariótipo é, geralmente,
realizado a partir do exame dos leucócitos
obtidos de uma pequena amostra de sangue
(As imagens foram cedidas e periférico. É também possível realizá-lo, antes
autorizadas pelos pais dos do nascimento, depois da décima primeira
pacientes, e pela diretoria da semana de vida intra-uterina, utilizando-se
APAE de Bauro, SP) tecido fetal.
A causa da SD é o excesso de material genético

proveniente do cromossomo 21. Seus portadores
apresentam três cromossomos 21, ao invés de
dois, por isto a SD é denominada também
Trissomia do 21.
Fig. 2. Cariótipo de uma paciente portadora da SD

Atualmente tem sido utilizado um marcador ultrassonográfico que pode
sugerir o diagnóstico da SD na décima segunda semana gestacional.
Trata-se de uma medida, denominada translucência nucal, que é obtida
da região da nuca do feto. Valores acima de 3 mm são característicos de
alguns problemas congênitos (presentes ao nascimento), entre eles, a SD.
Nestes casos é indicado o estudo do cariótipo fetal (2). A incidência da SD
é
de aproximadamente, 1 para 800 nascidos vivos.
Há uma relação importante entre a concepção de

crianças com a SD e a idade materna. Após os 35 anos
a mulher tem maior probabilidade de ter filhos com a
SD (4). Aos vinte anos o risco é de 1 para 1600,
enquanto que aos 35 anos é de 1 para 370. A SD ocorre
em todas as raças e em ambos os sexos. Na figura 3 são
mostrados dois pacientes portadores da SD, uma
menina da raça negra e um menino da raça amarela.
As características clínicas da SD são congênitas e

incluem, principalmente: atraso mental, hipotonia
(fraqueza) muscular, baixa estatura, anomalia
cardíaca, perfil achatado (fig. 4), orelhas pequenas com
implantação baixa (fig. 5), olhos com fendas palpebrais
oblíquas (fig. 6), língua grande, protrusa e sulcada (fig.
7), encurvamento dos quintos dígitos (fig. 8) ,eaumento
da distância entre o primeiro e o segundo artelho (fig.
9) e prega única nas palmas (fig. 10).
Fig. 3. Portadores de
SD: raça negra
e amarela.
Características da Sídrome de Down
Fig. 5. Orelhas Fig. 6. Olhos com

pequenas fendas palpebrais
oblíquas
Fig. 4 Perfil
achatado
Fig. 7. Língua Fig. 10. Prega única
grande, protrusa e nas palmas.
sulcada
Fig. 9. Aumento da
Fig. 8. distância
encurvamento dos entre o primeiro e o
quintos dígitos segundo
artelho
A criança com SD deve ser encaminhada, o mais precocemente possível,

para serviços especializados que orientem os pais sobre o prognóstico e a
conduta terapêutica. A qualidade de vida dos afetados depende,
principalmente, dos cuidados da família. A estimulação precoce melhora
o desempenho neuro-motor, a hipotonia muscular e a linguagem ( 7).
Existem programas específicos de estimulação precoce para portadores

de SD, em diversas instituições especializadas na educação de crianças
excepcionais, como por exemplo a APAE (Associação de Pais e Amgos
dos Excepcionais). Outras entidades especializadas no atendimento e
divulgação de informações sobre a SD são a Fundação Sindrome de Down
com sede no Brasil e a Down Syndrome WWW Page com sede nos
Estados Unidos.
A expectativa de vida para os pacientes com SD é de, aproximadamente

35 anos e depende da presença e da gravidade da anomalia cardíaca. Em
relação a fertilidade, as mulheres com SD têm um risco de 50% de terem
crianças igualmente afetadas, enquanto homens com a SD dificilmente se
reproduzem, devido ao atraso mental.
Os pacientes com a SD apresentam imunodeficiência, o que leva a maior

suscetibilidade a infecções, além de risco aumentado de desenvolver
neoplasias (câncer), particularmente leucemia (6). São comuns também
distúrbios respiratórios. Estima-se que 65 a 80% dos fetos com a SD são
abortados expontaneamente (1).
II - Etiologia da SD
O excesso de material genético proveniente do cromossomo 21 pode
ocorrer de três formas diferentes: trissomia livre em todas as células do
indivíduo, translocação cromossômica e trissomia livre em parte das
células do indivíduo ( Mosaicismo ).
II.1 -Trissomia livre em todas as células do indivíduo
Em aproximadamente 92% dos portadores da SD observa-

Fig. 11. se um cromossomo 21 extra em todas as células, resultando
Representação num cariótipo constituido por 47 cromossomos, devido à
de três trissomia do 21. Na figura 11 estão representados três
cromossomos 21 cromossomos 21.
O mecanismo genético que leva à trissomia livre é a não disjunção do par

de cromossomos 21 durante a gametogênese (meiose) de um dos
genitores, resultando num óvulo ou espermatozóide com 24 cromossomos,
devido à dissomia (dois cromossomos) do cromossomo 21. Após a
fecundação será originado um embrião portador da SD. A não disjunção
é mais frequente na mãe, principalmente após os 35 anos de idade. Se um
casal teve uma criança com SD devido à trissomia livre, a chance de ter
uma outra é empiricamente estimada em 1%. Irmãos de portadores da
SD não apresentam risco aumentado de terem crianças afetadas.
II.2 - Translocação cromossômica.
Em 3 a 4% dos casos de SD, o cromossomo 21 extra está

ligado a outro cromossomo, frequentemente ao 14. Este
rearranjo cromossômico é denominado translocação. Na
figura 12 está representado o par de cromossomos 14,
sendo que num dos segmentos está ligado um
Figura 12. cromossomo 21.
Par de
cromossomos 14 O cariótipo, neste caso, apresenta 46 cromossomos e a
com translocação. translocação é representada como t (14;21) ou t (14q21q).
A letra q refere-se ao braço longo dos cromossomos
envolvidos.
Estas translocações podem ser balanceadas,

quando não há excesso de material
Figura 13. Representação de cromossômico, ou não balanceadas quando há
um par de cromossomos 21 e excesso. Na figura 13 estão representados um
um cromossomo 21 extra par de cromossomos 21 e um cromossomo 21
ligado no braço q do extra ligado no braço q do cromossomo 14.
cromossomo 14.
Os genitores de uma criança com SD podem ser portadores de uma

translocação balanceada, ou seja, apresentarem 45 cromossomos
individualizados, mas com material referente a 46 cromossomos, uma vez
que um dos cromossomos 21 está ligado num outro cromossomo. Quando
é a mãe a portadora da translocação, há um risco de 12% dela ter outra
criança com SD e, quando é o pai, um risco de 3%. A razão deste fato
ainda não está esclarecida. Sempre que uma criança apresentar SD
devido a translocação é indicada a realização do cariótipo dos pais.
Em cerca de 3/4 dos pacientes com SD a translocação não está presente

num dos genitores, mas é decorrente de um erro durante a gametogênese
de um deles, originando um óvulo ou um espermatozóide translocado.
Nestes casos o risco de recorrência para nascimento de outros filhos
afetados é de 2 a 3%. Portadores da SD devido a translocações são
indistinguiveis daqueles com trissomia livre. Não há relação entre
translocação cromossômica e idade materna.
II.3 - Mosaicismo do cromossomo 21
O mosaicismo do cromossomo 21 é responsável

pela SD em 2 a 4% dos afetados. Estes apresentam
dois tipos de células, um com número normal de
cromossomos (46) e outro com 47 cromossomos
devido à trissomia do cromossomo 21. A causa
principal do mosaicismo é a não disjunção do
cromossomo 21 durante o processo da mitose
(divisão das células somáticas) no embrião.
Quando a não disjunção do cromossomo 21 ocorre
numa célula, as células derivadas desta serão
trissômicas. O resultado final será uma proporção
entre células normais e trissômicas. Quanto menor
Figura 14. Criança o número de células trissômicas, menor é o
portadora de mosaicismo envolvimento fenotipico. Por isto pacientes
do cromossomo 21. mosaicos geralmente, são menos afetados. Na
figura 14 está representada uma criança portadora
de mosaicismo do cromossomo 21. Esta forma de
SD não tem relação com a idade materna (3).
III - Características cerebrais de portadores da SD

A característica mais frequente na SD é o atraso mental. O
desenvolvimento cerebral é deficiente, assim, ao nascer os portadores
apresentam microcefalia. É observado um decréscimo do peso total do
cérebro, além da simplificação em seu padrão giriforme. Exames
neuropatológicos demostram que o cerebelo é menor que o normal, além
disso, são documentadas deficiências específicas em áreas que envolvem
habilidades auditivas, visuais, de memória e de linguagem. Pacientes
adultos apresentam, frequentemente, alterações atróficas características
da doença de Alzheimer (5).
Autores:
Elaine Sbroggio de Oliveira Rodini é Bióloga, Doutora em Ciências na

área de Genética Médica pela Universidade Estadual Paulista - UNESP,
professora das disciplinas Genética e Evolução na Faculdade de
Ciências - UNESP, Campus de Bauru.
E-mail: elaine@bauru.unesp.br
Aguinaldo Robinson de Souza, Doutor em Ciências na área de Físico-Química

pela Universidade de São Paulo, ex-professor visitante na University of California
em San Diego, e professor das disciplinas Química Geral e Introdução à Biologia
Molecular, na Faculdade de Ciências - UNESP, Campus de Bauru.
E-mail: arobinso@bauru.unesp.br
Home Page WWW: (http://www.bauru.unesp.br)
Agradecimentos: Agradecemos à Direção e aos Pais dos Pacientes da APAE da

cidade de Bauru/SP, pela autorização para publicação das fotos.
30 de maio de 2009
SINDROME DE PATAU
Síndrome de Patau A síndrome de Patau é uma anomalia cromossômica causada pela
trissomia do cromossoma 13 Foi descoberta em 1960 por Klaus Patau observando um caso de
malformações múltiplas em um neonato, sendo trissômico para o cromossomo 13. [1] A
Síndrome de Patau também é conhecida pelo nome de Síndrome Bartholin-Patau, já que o
dinamarquês Thomas Bartholin descreveu em 1656 o quadro clínico de crianças apresentando
tal deficiência.[2] Tem como principal causa a não disjunção dos cromossomos durante a
anáfase 1 da meiose, gerando gametas com 24 cromátides. Neste caso, o gameta possui um
par de cromossomos 13, que juntando com o cromossomo 13 do gameta do parceiro forma um
ovo com trissomia. Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.
Ocorre na maioria das vezes com mulheres com idade avançada 35 anos acima. O fenótipo
inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento
mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos
urigenitais incluindo criptorquidia nos meninos, útero bicornado e ovários hipoplásticos nas
meninas gerando inviabilidade, e rins policísticos. Com freqüência encontram-se fendas labial e
palato fendido, os punhos cerrados e as plantas arqueadas. A fronte é oblíqua, há
hipertelorismo ocular e microftalmia bilateral, podendo chegar a anoftalmia, coloboma da íris,
olhos são pequenos extremamente afastados ou ausentes. As orelhas são malformadas e
baixamente implantadas. As mãos e pés podem mostrar sexto dedo (polidactilia) e/ou o quinto
dedo sobrepondo-se ao terceiro e quarto, como na Síndrome de Edwards (trissomia do 18). A
expectativa de vida é muito curta (cerca de seis meses), porém existem casos na literatura
médica de sobrevida maior que dez anos. [3]. Características Má formação do coração da
criança; Retardo mental; Palato fendido.
Postado por ESTUDO DE DOENÇAS RARAS às 15:01
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Mutação
Em Biologia, mutações são mudanças na sequência dos nucleotídeos do material

genético de um organismo. Mutações podem ser causadas por erros de copia do material
durante a divisão celular, por exposição a radiação ultravioleta ou ionizante,
mutagênicos químicos, ou vírus. A célula pode também causar mutações
deliberadamente durante processos conhecidos como hipermutação. Em organismos
multicelulares, as mutações podem ser divididas entre mutação de linhagem
germinativa, que pode ser passada aos descendentes, e mutações somáticas, que não
são transmitidas aos descendentes em animais. Em alguns casos, plantas podem
transmitir mutações somáticas aos seus descendentes, de forma assexuada ou sexuada
(em casos em que as gemas de flores se desenvolvam numa parte que sofreu mutação
somática. Assim, essa classificação é pouco eficiente para plantas, se ajustando melhor
a animais. Uma nova mutação que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada de
mutação de novo. A fonte da mutação não se relaciona com seus efeitos, apesar de seus
efeitos estarem relacionados com quais células são afetadas pela mutação.
Mutações geram variações no conjunto de genes da população. Mutações desfavoráveis

(ou deletérias) podem ter sua frequência reduzida na população por meio da seleção
natural, enquanto mutações favoráveis (benéficas ou vantajosas) podem se acumular,
resultando em mudanças evolutivas adaptativas. Por exemplo, uma borboleta pode
produzir uma prole com novas mutações. A maioria dessas mutações não terá efeito. No
entanto, uma delas pode mudar a cor dos descendentes desse indivíduo, tornando-os
mais difíceis (ou fáceis) de serem vistos por predadores. Se essa mudança de cor for
vantajosa, a chance dessa borboleta sobreviver e produzir sua própria prole será um
pouco maior, e com o tempo o número de borboletas com essa mutação constituir
formar uma maior proporção da população.
Mutações neutras são definidas como mutações cujos efeitos não influenciam a aptidão
dos indivíduos. Essas mutações podem se acumular ao longo do tempo devido à deriva
genética. Acredita-se que a imensa maioria das mutações não tem efeito significativo na
aptidão dos organismos. Essa teoria neutralista foi desenvolvida por Motoo Kimura em
seu livro "The Neutral Theory of Molecular Evolution". Além disso, mecanismos de
reparo de DNA são capazes de corrigir a maior parte das mudanças antes que elas se
tornem mutações permanentes, e muitos organismos têm mecanismos para eliminar
células somáticas que sofreram mutações.
As mutações são consideradas o mecanismo que permite a ação da seleção natural, já

que insere a variação genética sobre a qual ela irá agir, fornecendo as novas
características vantajosas que sobrevivem e se multiplicam nas gerações subsequentes
ou as características deletérias que desaparecem em organismos mais fracos.
Ilustração de cinco tipos de mutação cromossômica.
A sequência de um gene pode ser alterada de diversas maneiras. Mutações genéticas

têm diferentes efeitos na saúde, dependendo de onde ocorrem e se alteram a função de
proteínas essenciais. Estruturalmente, mutações podem ser classificadas em:
• Mutações de pequena escala, como aquelas que afetam um pequeno gene em um

ou poucos nucleotídeos, incluindo:
o Mutação pontual: geralmente causada por substâncias mutagênicas ou
erros na replicação do DNA, há a troca de um único nucleotídeo por
outro.[1] A mais comum, conhecida por transição, ocorre quando há a
troca de uma purina por outra purina (A ↔ G) ou uma pirimidina por
outra pirimidina (C ↔ T). Transições podem ser causadas por Ácido
Nítrico, erro de pareamento entre as bases, ou mutagênicos análogos,
como 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU). Um tipo de mutação pontual
menos comum é a transversão, em que há a troca de uma purina por
uma pirimidina, ou vice-versa (C/T ↔ A/G). Uma mutação pontual pode
ser revertida por outra mutação pontual em que o nucleotídeo é mudado
de volta ao seu estado original (reversão versadeira) ou por ou por uma
reversão a partir de outra mutação (uma mutação complementar em outro
local que resulta no retorno do gene à função anterior).[2] Mutações
pontuais que ocorrem dentro da região codificadora da proteína podem
ser classificadas em três tipos, dependendo do tipo de expressão
apresentado pelo códon mutado:
 Mutação silenciosa: O códon codifica para o mesmo aminoácido.
 Mutação "Missense": Codifica para um aminoácido diferente.
 Mutação sem sentido: Codifica para um códon de parada, que
interrompe a proteína antes de seu término.
o Inserção: ocorre pela adição de um ou mais nucleotídeos na sequência
de DNA. Geralmente, esse tipo de mutação é causado por transposons ou
erros dutante a replicação de elementos repetitivos (sequências AT, por
exemplo). Insersões na região codificadora de um gene podem alterar o
corte (splicing) do mRNA, ou causar mudança no quadro de leitura dos
códons. Ambas alterações podem laterar significativamente o produto
gênico.
o Deleção: Há a remoção de um ou mais nucleotídeos da sequência de
DNA. Assim como insersões, essas mutações podem modificar o quadro
de leitura do gene. Geralmente elas são irreversíveis; apesar de
teoricamente a mesma sequência poder ser restaurada por inserção,
elementos de transposição capazes de reverter uma deleção muito curta
(com uma ou duas bases) em um dado local são muito improváveis ou
mesmo inexistentes[carece de fontes?]. É importante notar que uma deleção não
é o oposto exato de uma inserção. Enquanto deleções são aleatórias,
inserções consistem de uma sequência específica sendo inserida em
locais que não são completamente aleatórios.
• Mutações de grande escala da estrutura do cromossomo, incluindo:
o Amplificação (ou duplicação gênica): Criação de várias cópias de uma
região cromossômica, aumentando a dosagem dos gênes dentro dela.
o Deleção de regiões cromossômicas, levando à perda dos genes
presentes nessas regiões.
o Mutações cujo efeito é unir partes do DNA anteriormente separadas,
potencialmente unindo genes de tal forma que surjam genes fundidos
funcionalmente distintos. (por exemplo, bcr-abl). Esse tipo de mutação
inclui:
 Translocação cromossômica: ocorre a troca de porções de
cadeias de DNA entre cromossomos não homólogos.
 Deleção do interstício: Há a deleção de um segmento de DNA
de um cromossomo, agrupando, assim, genes anteriormente
distantes.Por exempo, células isoladas de um astrocitoma, um
tipo de tumor cerebral, têm uma deleção cromossômica que
remove as sequências entre entre os genes "fundido em
glioblastoma" (fig) e "receptor da tirosina kinase" (ros). O
resultado da união entre esses genes é uma proteína de fusão,
denominada FIG-ROS. Essa proteína tem uma atividade de
kinase que causa transformação oncogênica (a transformação de
células normais en cancerígenas)[carece de fontes?].
 Inversão cromossômica: Ocorre a inversão da orientação de um
segmento do cromossomo.
o Perda de heterozigozidade: Há a perda de um alelo por deleção ou
recombinação num organismo que originalmente possuia dois alelos.
[editar] Por efeito na função
• Mutações de perda de função: são aquelas que resultam num produto gênico
que tem menos ou nenhuma função, em comparação ao gene não mutado.
Quando o alelo perde completamente a função, (alelo nulo), denomina-se uma
mutação amórfica. Fenótipos associados a essas mutações geralmente são
recessivos, exceto quando o organismo é haplóide, ou quando a dosagem
reduzida do gene normal não é suficiente para produzir um fenótipo normal (este
fenômeno é denominado haploinsuficiência).
• Mutações de ganho de função: mudam o produto gênico de forma que este
ganhe uma nova função. Essas mutações geralmente tem fenótipos dominantes.
Esse tipo de mutação pode ser denominado neo-mórfica.
• Mutações negativas dominantes (também conhecidas por mutações neo-
mórficas): Há a produção de um produto gênico alterado que age de forma
antagônica ao alelo selvagem. Essas mutações levam a uma ação molecular
alterada (geralmente inativa) e são caracterizadas por um fenótipo dominante ou
com dominância incompleta. Em humanos, a sínrome de Marfan é um exemplo
desse tipo de mutação ocorrendo de forma dominante. Nessa doença, a
glicoproteína produzida pelo alelo mutante é antagônica ao produto do alelo
normal.
• Mutações letais: são mutações que levam à morte do organismo que a possui.
[editar] Por aspecto do fenótipo afetado
• Mutação morfológica: geralmente afeta a aparência externa de um organismo.

Mutações deste tipo podem mudar a altura de uma planta, ou modificar suas
sementes de lisa para rugosa.
• Mutação bioquímica: resulta em quebras nas rotas bioquímicas de
transformação enzimática. Frequentemente, mutantes morfológicos são o
resultado direto de moficações em rotas enzimáticas.
[editar] Pela herança
A grande maioria dos organismos eucarióticos, incluindo o ser humano, contém duas
cópias de cada gene em seu genoma - um de origem paterna e outro materna. As
mutações podem ser então classificadas quanto à forma como são herdadas nesse
sistema diplóide:
• Selvagem ou Homozigoto não mutado: ocorre quando nenhum dos alelos está
mutado.
• Mutação em heterozigoze: quando apenas um dos alelos está mutado.
• Mutação em homozigoze: ocorre quando tanto o alelo parental como o
maternal têm uma mutação idêntica.
• Mutação em heterozigoze composta: quando os alelos materno e paterno
apresentam mutações diferentes.[3]
[editar] Classe especial
• Mutação Condicional é uma mutação que tem fenótipo tipo selvagem (ou
menos severo) sob certas condições ambientais "permissivas" e uma fenótipo
mutante sob certas condições "restritivas". Por exemplo, a mutação sensível a
temperatura pode causar morte celular em altas temperatura (condição
restritiva), mas pode ter nenhuma conseqüência deletéria em baixas temperaturas
(efeito permissivo).
[editar] Causas da mutação
Quanto às causas, as mutações podem ser classificadas em dois tipos principais, as

mutações espontâneas e as induzidas por agêntes mutagênicos.
Mutações espontâneas a nível molecular incluem:
• Tautomerismo - Uma base é modificada pelo reposicionamento de um átomo de

hidrogênio.
• Depurinação - Perda de uma base puríca (A ou G).
• Desaminação - Mudança de uma base normal para uma atípica; C → U, (que
pode ser corrigida por mecanismos de reparo do DNA), ou desaminação
espontênea da 5-methilcitosina (irreparável), ou ainda A → HX (hipoxantina).
• Transição- Uma purina se transforma em outra purina (A ↔ G), ou uma
pirimidina se transforma em outra pirimidina(C ↔ T).
• Transversão - Uma purina é trocada por uma pirimidina, e vice-versa(C/T ↔
A/G).
Benzopireno, o principal mutagênico presente nos cigarros de tabaco, em adução ao

DNA.
Mutações induzidas a nível molecular podem ser causadas por:
• Mutagênicos químicos
o Guanidina nitrosa (NTG)
o Hidroxilamina NH2OH
o Bases análogas (por exemplo, BrdU)
o Substâncias simples (por exemplo, ácidos)
o Agentes alquilantes (por exemplo N-etil-N-nitrosoureia (ENU)) Estes
agentes podem causar a mutação tanto de DNA em replicação como em
DNA não-replicante. Entretanto, um análogo de base nitrogenada pode
somente mutar o DNA quando este análogo é incorporado durante a
replicação do DNA. Cada uma das classes de mutagênicos químicos têm
efeitos que podem levar a transições, transversões ou deleções.
o Agentes metilantes (por exemplo, etil-metanossulfonato (EMS))
o Hidrocarbonetos policíclicos (por exemplo, benzopirenos encontrados na
fumaça de motores de combustão)
o Agentes intercalantes de DNA (por exemplo, Brometo de etídio)
o DNA crosslinker (e.g. platina)
o Dano oxidativo causado por espécies reativas de oxigênio
• Radiação
o Radiação Ultravioleta (não ionizante) excita eletróns a um nível de
energia mais elevado. As moléculas de DNA são bons absorvedores de
luz ultravioleta, especialmente aquela com comprimento de onda entre
260 e 280 nm. [carece de fontes?] As bases nitrogenadas citosina e timina (A e
T), são mais vulneráveis a essas excitações, que podem modificar as
propriedades de pareamento de bases. A luz UV pode induzir que bases
timinas adjacentes numa sequência de DNA pareiem-se entre si,
formando um dímero pesado.
o Radiação ionizante
O DNA possui os chamados "hotspots", locais em que as mutações ocorrem a uma

taxa até 100 vezes superior ao normal. Um "hotspot" pode ocorrer em uma base não
usual, como por exemplo numa 5-metilcitosina.
As taxas de mutação também dependem da espécie do organismo. Os biólogos

evolucionistas propõem teorias em que taxas de mutação aumentadas seriam benéficas
em algumas situações, por permitirem uma evolução mais rápida e, consequentemente,
uma adaptação acelerada a novos ambientes. Por exemplo, a exposição repetida de
bactérias a antibióticos, e a seleção dos mutantes resistentes, pode resultar na seleção de
bactérias que possuam um grande aumento das taxas de mutação, em comparação com a
população original.
[editar] Nomenclatura
A nomenclatura de mutações especifica o tipo de mutação e as mudanças de base ou de

aminoácidos.
• Substituição de aminoácido - (por exemplo, D111E) A primeira letra representa

o código do aminoácido presente no tipo selvagem, o número é a posição N-
terminal do aminoácido, e a segunda letra representa o aminoácido presente na
proteína mutada. Se a segunda letra for "X", qualquer aminoácido pode
substituir o tipo selvagem.
• Deleção de aminoácido - (por exemplo, ΔF508) A letra grega Δ (delta) indica
uma deleção. A letra se refere ao aminoácido presente no tipo selvagem e o
número é a posição N-terminal que seria ocupada pelo aminoácido perdido.
[editar] Tipos de mutação
[editar] Mutação regressiva
Mutação regressiva é uma mudança num par de nucleotídeos numa sequência de DNA
que restaura a sequência original depois de uma mutação pontual e por consequência
restaurando o fenótipo original.[4]
[editar] Mutação por mudança da matriz de leitura

Ver artigo principal: Mutação por mudança da matriz de leitura
Uma mutação por mudança da matriz de leitura é uma mutação causada por indels
(palavra formada pela fusão de inserção + deleção) de um número de nucleotídeos
diferente de três e seus múltiplos (ex.: 1, 2, 4, 5, 7, etc…) em uma determinada
seqüência de DNA. Devido à fundamentação da expressão gênica ser baseada em um
triplete natural de nucleotídeos (codon), a inserção ou deleção pode perturbar a matriz
de leitura, isto é, um único nucleotídeo alterado modifica toda seqüência de codons a
partir da mutação resultando em um produto gênico completamente diferente do
original. Quanto mais inicial for a inserção ou deleção, mais alterado vai ser o produto
gênico.
[editar] Mutações não-sinónimas

Ver artigo principal: Mutações não-sinónimas
Mutações não-sinónimas são tipos de mutações pontuais onde um único nucleotídeo é

mudado provocando uma substituição de um aminoácido. Isto por sua vez pode fazer
com que a proteína resultante se torne não-funcional. Tais mutações são responsáveis
por doenças como anemia falciforme e esclerose lateral amiotrófica mediada pela
superóxido dismutase(Boillée 2006, p. 39).
[editar] Mutação neutral

Ver artigo principal: Mutação neutral
Uma mutação neutral é aquela que ocorre num codão e que resulta no uso de um
aminoácido diferente, mas quimicamente semelhante. É semelhante a uma mutação
silenciosa, onde uma mutação no codão codifica o mesmo amino-ácido (veja a Hipótese
de Wobble); por exemplo, uma mudança de AUU para AUC codifica à mesma leucina,
por isso não ocorre nenhuma mudança discernível (uma mutação silenciosa).
[editar] Mutação sem sentido

Ver artigo principal: Mutação sem sentido
Uma mutação sem sentido ou nonsense é uma mutação com mudança da cadeia numa
sequência de DNA que resulta num codão stop prematuro, ou num codão nonsense no
mRNA transcrito, possivelmente um truncamento e muitas vezes uma proteína não-
funcional.
[editar] Mutações pontuais
Ver artigo principal: Mutação pontual
Um a mutação pontual, ou substituição, é um tipo de mutação que causa a substituição

de um único nucleotídeo por outro nucleotídeo. Muitas vezes o termo mutação pontual
também inclui inserções ou deleções de um único par de bases (o que tem mais efeitos
adversos na sintetização de proteínas porque os nucleotídeos continuam a ser lidos em
tripletos, mas em molduras diferentes - chamada de mutação "frameshift".
[editar] Mutações silenciosas

Ver artigo principal: Mutação silenciosa
Mutações silenciosas são mutações do DNA que não resultam numa mudança da
sequência de aminoácidos de uma proteína. Elas podem ocorrer numa região não-
codificante (fora de um gene ou dentro de um intrão), ou podem ocorrer dentro de um
exão de maneira a não alterar a sequência amino-acídica final. O termo mutação
silenciosa é muitas vezes usado como sendo equivalente a mutação sinónima; no
entanto, mutações sinónimas são uma subcategoria do primeiro, ocorrendo apenas
dentro dos exões.
[editar] Mutações maléficas
Mudanças no DNA causadas por mutações podem causar erros na sequência das
proteínas, criando proteínas partial ou completamente não-funcionais. Para funcionar
correctamente, cada célula depende de milhares de proteínas para funcionar nos sítios
certos nas alturas certas. Quando uma mutação altera uma proteína que tem um papel
importante no corpo, pode resultar numa doença. Uma enfermidade causada por
mutações em um ou mais genes é chamado de doença genética. Contudo, apenas uma
pequena percentagem de mutações causa doenças genéticas; a maioria não tem impacto
na saúde. Por exemplo, algumas mutações alteram a sequência de bases de DNA de um
gene mas não mudam a função da proteína produzida por esse gene. Estudos na mosca
da fruta Drosophila melanogaster sugerem que se uma mutação muda de facto uma
proteína, esta mudança será provavelmente maléfica, com 70 por cento destas mutações
tendo efeitos negativos e sendo as restantes neutras ou fracamente benéficas.[5]
Se uma mutação estiver presente numa célula germinal, pode dar origem a descendentes
portadores dessa mutação em todas as suas células. Este é o caso de doenças
hereditárias. Por outro lado, uma mutação pode ocorrer numa célula somática de um
organismo. Algumas mutações podem estar presentes em todos os descendentes desta
célula e certas mutações podem provocar que a célula se torne maligna, e
consequentemente cause cancro.[6]
Muitas vezes, mutações génicas que poderiam provocar uma doença genética são
reparadas pelo sistema celular de reparação do DNA. Cada célula tem um certo número
de vias bioquímicas através do qual enzimas reconhecem e reparam erros no DNA.
Como o DNA pode ser danificado ou mutado de diversas maneiras, o processo de
reparação do DNA é uma maneira importante do corpo se proteger de doenças.
[editar] Mutações benéficas
Uma muito pequena percentagem de todas as mutações tem na verdade um efeito

positivo. Estas mutações levam a novas versões de proteínas que ajudam o organismo e
futuras gerações a adaptar-se melhor a mudanças no seu ambiente. Por exemplo, uma
deleção específica de 32 pares de base no CCR5 humano confere resistência ao HIV a
homozigóticos e atrasa o despoletar do SIDA em heterozigóticos.[7] A mutação CCR5 é
mais comum em pessoas com ascendência europeia. Uma teoria para a etiologia da
relativa alta frequência do CCR5-Δ32 na população europeia é que esta confere
resistência à peste bubónica que flagelou a Europa em meados do Século XIV. Pessoas
que tinham esta mutação foram capazes de sobreviver à infecção; por isso, a sua
frequência na população aumentou.[8] Isso pode também explicar porque esta mutação
não se encontra em África, que não foi afectada pela peste bubónica. Uma teoria mais
recente diz que pressão selectiva na mutação CCR5 Delta 32 foi causada pela varíola
em vez da peste bubónica.[9]
Outros genes influenciam o desenvolvimento do corpo. Por exemplo, alelos diferentes

na via da miostatina influenciam a força de uma pessoa, uma vez que estes genes
controlam o desenvolvimento muscular.[10]
[editar] Ver também

Livro: Evolução
Livros são coleções de artigos que podem ser
baixados ou impressos em conjunto.
A Wikipédia possui o
Portal de Genética
A Wikipédia possui o
Portal de Evolução
• Aneuploidia
• Antioxidante
• Homeobox
• Mutante
• Poliploidia
• Translocação Robertsoniana
Referências
1. ↑ Freese, Ernst (1959). "The Difference between Spontaneous and Base-Analogue

Induced Mutations of Phage T4". Proc of NAS 45 (4): 622-633. [1]
2. ↑ Freese, Ernst (1959). "The Specific Mutagenic Effect of Base Analogues on Phage
T4". J. Mol. Biol. 1: 87-105.
3. ↑ Medterms.com
4. ↑ Ellis NA, Ciocci S, German J (2001). "Back mutation can produce phenotype
reversion in Bloom syndrome somatic cells". Hum Genet 108 (2): 167-73. PMID
11281456
5. ↑ Sawyer SA, Parsch J, Zhang Z, Hartl DL (2007). "Prevalence of positive selection
among nearly neutral amino acid replacements in Drosophila". Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 104 (16): 6504-10. DOI:10.1073/pnas.0701572104. PMID 17409186.
6. ↑ Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M (1993). "Ubiquitous
somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic
carcinogenesis". Nature 363 (6429): 558-61. DOI:10.1038/363558a0. PMID 8505985.
7. ↑ CCR5 receptor gene and HIV infection, Antonio Pacheco..
8. ↑ PBS:Secrets of the Dead. Case File: Mystery of the Black Death.
9. ↑ Galvani A, Slatkin M (2003). "Evaluating plague and smallpox as historical selective
pressures for the CCR5-Δ32 HIV-resistance allele". Proc Natl Acad Sci U S A 100 (25):
15276-9. DOI:10.1073/pnas.2435085100. PMID 14645720.
10. ↑ Huygens, W.; Thomis, M.A.I.; Peeters, M.W.; Aerssens, J.; Vlietinck, R.; Beunen,
G.P. (2005). "Quantitative Trait Loci for human muscle strength: linkage analysis of
myostatin pathway genes". Physiological Genomics: 00010-2005.
DOI:10.1152/physiolgenomics.00010.2005.
• Leroi A. 2003. Mutants: On the form, varieties & errors of the human body.
1:16-17. Harper Collins 2003
• Maki H. 2002. Origins of spontaneous mutations: specificity and directionality
of base-substitution, frameshift, and sequence-substitution mutageneses. Annual
Review of Genetics 36:279-303.
• Taggart R. Starr C. Biology The Unity and Diversity of Life: Mutated Genes and
Their Protein Products. 14.4:227. Thompson Brooks/Cole 2006.
[editar] Livros online
• Capítulo 7, The Molecular Basis of Mutation em Modern Genetic Analysis por

Anthony J. F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller e Richard C.
Lewontin (1999) publicado por W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-
3597-0.
• Capítulo 9, Instability of the human genome: mutation and DNA repair em
Human Molecular Genetics 2 por Tom Strachan e Andrew P. Read (1999)
publicado por John Wiley & Sons, Inc.
• Genes and Disease da Livra ria Nacional de Medicina (National Library of
Medicine) fornece descrições de mutações que causam doenças humanas. Por
exemplo, uma mutação comum associada com a doença de Huntington é um
aumento do número de cópias dum tripleto de CGA repetidos no gene
Huntingtin.
• GeneReviews por Roberta A. Pagon, Editora-em-chefe é disponibilizado pela
Universidade de Washington e contém descrições de doenças hereditárias
escritas por peritos após revisão por pares. Por exemplo, BRCA1 and BRCA2
Hereditary Breast/Ovarian Cancer descreve mutações no BRCA1 e BRCA2 que
estão associados com predisposições ao cancro.
Anomalias cromossómicas
ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS ESTRUTURAIS

Correspondem à existência de alterações na estrutura de um cromossoma, sem que isso
implique uma modificação do número total da dotação cromossómica. A sua verdadeira origem
ainda não foi determinada, mas pensa-se que são provocadas por outras rupturas
cromossómicas que não são reparadas adequadamente através dos mecanismos enzimáticos
naturais destinados a esse fim: de facto, é habitual que se produzam rupturas dos
cromossomas, mas a acção de diversas enzimas nucleares consegue repará-las sem que se
afecte a sua estrutura e a sua função. Por vezes, produzem-se rupturas cromossómicas
espontâneas, cuja verdadeira origem não é clara, mas outras vezes as rupturas são causadas
por exposição a radiações, contacto com determinadas substâncias químicas ou até doenças
de natureza viral.
Quando as rupturas cromossómicas não são adequadamente reparadas, pode-se produzir

várias alterações. Uma das mais comuns corresponde à eliminação ou supressão, que consiste
na perda de um fragmento de cromossoma, umas vezes a parte terminal de um braço
cromossómico (eliminação terminal) e outras um fragmento intermédio (eliminação intersticial).
Em alguns casos, também podem acontecer duas rupturas, uma em cada ponta do
cromossoma, e perdem-se ambas as partes terminais, podendo unir-se ambos os extremos,
com a formação de um cromossoma circular. Outra alteração comum é a translocação, quando
ocorrem rupturas em dois cromossomas e se produz uma transferência de material entre
ambos: um cromossoma pode incorporar material do outro (translocação simples), ambos
podem trocar fragmentos (translocação recíproca) ou podem trocar braços inteiros
(translocação robertsoniana).
Os resultados destas anomalias são muito variáveis, pois dependem do tipo de célula afectada
e das repercussões provocadas. Quando é afectada uma célula somática, o defeito pode
provocar a morte da célula afectada ou uma incapacidade em replicar-se - factos que, na
prática, não têm grande importância. Se, apesar do defeito, for possível a sobrevivência e
multiplicação da célula, todas as derivadas terão a mesma anomalia, com repercussões
variáveis dependendo do tecido corporal a que pertencem e da falha funcional que apresentem,
mas sendo sempre limitadas. Mais relevantes são as consequências quando é afectada
alguma célula reprodutora, visto que nesse caso o defeito cromossómico pode ser passado à
célula ovo e, assim, estará presente em todas as células do novo ser: o resultado pode ser
incompatível com a vida, sendo este o motivo de, pelo menos, 1/3 dos abortos espontâneos, ou
então originar o desenvolvimento de defeitos embrionários, como acontece no caso de
ausência de parte do braço curto do cromossoma 4 ou do cromossoma 5 (ver caixa "Síndrome
de Wolff").
ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS NUMÉRICAS
Correspondem a uma alteração no número total de cromossomas, seja por excesso ou por
defeito, geralmente como consequência de uma falha no mecanismo de divisão celular. Em
condições normais, no decurso da divisão celular, os cromossomas duplicam-se e logo os
pertencentes ao mesmo par se separam, de modo que cada célula filha recebe uma dotação
cromossómica idêntica à da célula mãe. Se os membros de um par de cromossomas
homólogos não se separam, uma célula filha receberá um cromossoma a mais, enquanto que a
outra receberá um cromossoma a menos. Quando isto acontece durante a meiose, nas células
precursoras dos óvulos e dos espermatozóides, os gâmetas, que em condições normais são
portadores de 23 cromossomas, terão 24 cromossomas ou apenas 22 cromossomas. E quando
um gâmeta com um cromossoma suplementar ou um cromossoma a menos se une no
momento da fecundação com um gâmeta do sexo oposto, com uma dotação cromossómica
normal, o resultado será uma célula ovo com três cromossomas homólogos, o qual se
denomina trissomia, ou ainda com um só cromossoma de um par, o que se conhece por
monossomia.
Pelos mecanismos descritos, podem originar-se diversas anomalias cromossómicas numéricas,

afectando os autossomas ou os cromossomas sexuais, embora a maioria seja incompatível
com a vida e origine abortos espontâneos ou provoque defeitos anatómicos de tal dimensão
que provocam a morte prematura do recém-nascido. De facto, no caso dos autossomas, as
monossomias são, regra geral, incompatíveis com a vida, pelo que na prática apenas surgem
trissomias: a mais frequente e menos grave é a trissomia 21 (síndrome de Down), sendo
menos frequentes, mas mais graves, a trissomia 13 (síndrome de Patau) e a trissomia 18
(síndrome de Edwards). Relativamente às anomalias numéricas dos cromossomas sexuais,
apenas é compatível com a vida a monossomia X (síndrome de Turner), já que a monossomia
Y é mortal, sendo mais comum a existência de cromossomas sexuais supranumerários, como é
o caso dos homens com um ou mais cromossomas X extra (síndrome de Klinefelter) e o das
mulheres com um cromossoma X a mais e dos homens com um cromossoma Y a mais. Todas
estas anomalias cromossómicas numéricas são abordadas em pormenor nas próximas
páginas.
INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Síndrome de Wolff [+]
Síndrome do cromossoma X frágil [+]
Síndrome do cri-du-chat (miar do gato) [+]
Anomalias Cromossômicas
Cada espécie de ser vivo apresenta um número característico de cromossomos nas suas células. Todos os
cromossomos têm uma estrutura bem definida, no entanto, alterações numéricas e estruturais têm sido
verificadas nos cromossomos de diferentes organismos. Essas alterações recebem o nome de anomalias
cromossômicas.
Tipos de Anomalias Cromossômicas
As anomalias cromossômicas podem ser estruturais ou numéricas.

As anomalias cromossômicas estruturais são provocadas por alterações na estrutura dos cromossomos.
As anomalias cromossômicas numéricas são modificações na quantidade de cromossomos.
Anomalias Cromossômicas Estruturais
Os principais tipos de alterações estruturais são:
Deficiência ou deleção
Duplicação
Inversão
Translocação
Deficiência ou deleção: é a perda de um segmento devido à quebra desse segmento do resto do

cromossomo. A deficiência pode ser terminal, quando se dá nas extremidades dos cromossomos, ou
intercalar, quando ocorre no meio do cromossomo.
/A B/C D E F CDEF deficiência terminal

A/B C D/E F AEF deficiência intercalar
Quando, durante a meiose, ocorre o pareamento de um cromossomo normal com um cromossomo com
deficiência, observa-se um encurvamento no cromossomo normal, formando uma alça. Isso acontece
para que haja possibilidade de pareamento entre genes alelos.
DEF
ABC GHIJ cromossomo normal com alça
ABC GHIJ cromossomo com deficiência
As deficiências podem provocar uma série de anomalias no indivíduo portador, dependendo do segmento
cromossômico perdido.
Duplicação: é a adição em um cromossomo, de um segmento proveniente do seu homólogo que sofreu

uma deficiência. Portanto, para que haja duplicação em um cromossomo, faz-se necessário que tenha
ocorrido deficiência no cromossomo homólogo. O cromossomo duplicado apresentará genes repetidos.
ABCDEF cromossomo normal + EF segmento
ABCDEFEF cromossomo duplicado
Inversão: é a troca na seqüência dos genes ao longo do cromossomo. A inversão acontece quando um
segmento se quebra do cromossomo, sofre uma rotação de 180º e, em seguida, liga-se novamente ao
cromossomo, alterando, dessa forma, a seqüência de genes. A inversão geralmente ocorre na prófase
meiótica.
A/B C D E/F cromossomo normal
AEDCBF cromossomo invertido
Translocação: é a adição, em um cromossomo, de um segmento proveniente de um outro cromossomo

que não é o seu homólogo. Na translocação ocorre deficiência em um outro cromossomo não homólogo
do que recebeu o segmento.
ABCDEF cromossomo normal WZ segmento não homólogo
ABCDEFWZ cromossomo translocado
Algumas vezes, cromossomos não homólogos trocam segmentos entre si, determinando uma
translocação recíproca.
Freqüência das Mutações
As mutações não ocorrem tão raramente quanto parece. A freqüência delas é relativamente grande,
porém, como são geralmente deletérias, os mecanismos de reparo do DNA evitam que grande parte
das mutações se estabeleça.
Existem vários mecanismos de reparo, como a excisão de nucleotídeos. Nesse tipo de mecanismo, uma
enzima chamada exinuclease ABC cliva e remove a região onde houve a mutação. O vazio resultante é
preenchido posteriormente, de forma correta, pela ação da enzima DNA-polimerase, que usa a cadeia de
DNA como molde para proceder ao reparo.
Efeitos das alterações estruturais dos cromossomos na espécie humana.
As alterações estruturais dos cromossomos podem atuar em vários níveis.

 Podem impossibilitar a gametogênese, por não permitir o pareamento dos
cromossomos homólogos durante a meiose.
 Podem tornar inviável o embrião, promovendo, dessa forma, o abortamento.
 Podem provocar, no caso de ser possível o desenvolvimento do organismo, alterações no
fenótipo do indivíduo, acarretando síndromes de alterações cromossômicas. Geralmente o
indivíduo portador dessas síndromes apresenta mais de um cromossomo com estrutura alterada
porque, como foi visto, para que ocorram as alterações estruturais de um cromossomo, é
necessário que outro também tenha sua estrutura alterada.
Como exemplo de alterações cromossômicas estruturais temos a síndrome de cri-du-chat ou

síndrome do miado do gato, provocada pela deficiência de um segmento do cromossomo 5. Nesta, os
bebês apresentam o choro semelhante ao miado do gato (daí o nome da síndrome). Tais bebês
apresentam microcefalia (cabeça pequena), nariz achatado (em cela) e face alargada. Apresentam
também retardo mental, motor e do crescimento. Os indivíduos portadores dessa síndrome morrem nos
primeiros meses de vida ou na primeira fase da infância.
Outra anomalia cromossômica estrutural importante é a síndrome de duplicação-deficiência do par de
cromossomos 3. Nela, o bebê apresenta o crânio em forma de cone, veias proeminentes no couro
cabeludo, sobrancelhas salientes, pêlos faciais, glaucoma (endurecimento do globo ocular). Possuem
também o nariz curto, orelhas implantadas abaixo da posição normal, membros e pescoço curtos e
deformações dos pés. Essa síndrome é causada pela deficiência de um segmento do cromossomo 3 e a
duplicação do outro cromossomo 3, que recebeu o segmento do seu homólogo.
Anomalias Cromossômicas Numéricas
As anomalias cromossômicas numéricas podem envolver todo o genoma (conjunto completo de

cromossomos herdados como uma unidade de um progenitor), sendo denominadas euploidias, ou
podem envolver cromossomos isolados, passando a ser chamadas de aneuploidias.
Euploidias
A maioria dos organismos eucariontes é diplóide (2n). apenas os vegetais mais simples e certos insetos
são haplóides (n).
A euploidia é uma variação, envolvendo todo o conjunto de cromossomos de um organismo. Desse modo,
pode se formar, a partir de um indivíduo normalmente diplóide, descendentes com genomas variados (n,
3n, 4n, 5n,...)
Os animais que normalmente são diplóides podem produzir descendentes haplóides, devido a anomalias
na gametogênese. Esses organismos são freqüentemente inviáveis e, quando conseguem sobreviver, são
estéreis.
Os organismos que apresentam mais de dois conjuntos de cromossomos são chamados poliplóides.
Nesse grupo estão enquadrados os triplóides (3n), tetraplóides (4n), pentaplóides (5n), hexaplóides (6n),
etc. Esses organismos são produzidos por alterações na gametogênese, dando origem a gametas
diplóides (2n), triplóides (3n), tetraplóides (4n), etc. A maior parte dos organismos poliplóides é
composta por vegetais. Muitos desses vegetais poliplóides são mais fortes e maiores que os vegetais
diplóides normais.
Existem dois tipos de poliploidias

 Autopoliploidia: multiplicação de cromossomos da mesma espécie.
 Alopoliploidia: acréscimo de cromossomos proveniente de outra espécie. A alopoliploidia
é resultante da fecundação de organismos de espécies diferentes, produzindo descendentes
híbridos que, geralmente, são estéreis.
Aneuploidias
A aneuploidia é a variação que ocorre no cariótipo de um indivíduo por causa da diminuição ou acréscimo
de um ou mais cromossomos.
As principais formas de aneuploidias são

 Nulissomia (2n – 2): falta de um par de cromossomos no cariótipo normal.
 Monossomia (2n – 1): falta de um cromossomo no cariótipo normal.
 Trissomia (2n +1): acréscimo de um cromossomo no cariótipo normal.
 Tetrassomia (2n +2): acréscimo de um par de cromossomos no cariótipo normal.
Na espécie humana não ocorrem nulissomia nem tetrassomia.
Anomalias numéricas dos cromossomos sexuais:

características epidemiológicas e genéticas das síndromes
de Turner e Klinefelter
Numeric alterations of sexual chromossomes: genetic and epidemiological
traits of turner and Klinefelter syndromes
Denize Campos Cavalcanti 1
Henrique Douglas Melo Coutinho 2,3
1 Discente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj ;

2 Docente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj
3 Docente - Universidade Regional do Cariri – Urca.
Local onde o trabalho foi realizado: Faculdade de Medicina de Juazeiro do

Norte - FMJ
Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho, Universidade
federal da paraíba – UFPB, Centro de ciências exatas e da natureza – CCEN,
Departamento de biologia molecular – DBM, Laboratório de biologia molecular
e ecologia – LABIME, CEP:58051-900 - e – mail hdouglas@zipmail.com.br e h-
douglas@bol.com.br
Recebido em 8 de agosto, 2005; aceito para publicação em 24 de

novembro,2005.
RESUMO
As anomalias dos cromossomos sexuais resultam principalmente em

aneuploidias que são classificadas como monossomias e trissomias,
observadas em diversas anormalidades como nos cariótipos 47, XXX, 47, XXY,
47, XYY ou 45, X. Estas são originadas principalmente a partir de erros da não
disjunção durante a gametogênese, onde um espermatozóide ou um óvulo
leva um cromossomo sexual extra. As monossomias caracterizam-se pela
perda de um ou mais cromossomos e a única compatível com a vida é a
síndrome de Turner (45,X), tendo como características baixa estatura,
ausência de desenvolvimento sexual e vários defeitos somáticos. Já as
trissomias têm como principal fator etiológico uma idade materna avançada e
o aumento do número de cromossomos sexuais extras sendo a severidade da
doença aumentada proporcional ao número de cromossomos extras como
acontece nas síndromes 47,XXX, 48,XXXX, 49,XXXXX. A mais comum das
trissomias é a síndrome de Klinefelter, que afeta 1:1000 homens, resultando
em falhas dos testículos, deficiência de andrógenos e prejuízos na
espermatogênese. O tratamento e o diagnóstico precoce é de grande
importância para melhorar as condições de vida desses pacientes que,
geralmente, apresentam distúrbios psicológicos, com baixa da auto-estima. O
aconselhamento genético nessas condições é desprezível.
Palavras-chave: cromossomos sexuais, trissomia, monossomia, síndrome de

Turner, síndrome de Klinefelter.
ABSTRACT
The anomalies in the sexual chromosomes are mainly aneuploidy, being

classified as monosomy and trisomy, resulting in several abnormalities as
observed in the karyotipes 47,XXX, 47,XXY, 47, XYY, or 45, X. These are
originated from misdisjunctions during the gametogenesis, where a
spermatozoid or an ovum takes an abnormal number of chromosomes. The
monosomy is characterized for the loss of one or more chromosomes, and the
only one with possibilities of life is the Turner's syndrome (45,X),
characterized for low stature, lack of sexual development and several somatic
defects. The trisomy has the advanced maternal age as the main etiological
factor with increase in the number of extrasexual chromosomes, being the
severity of these diseases proportional of extra chromosomes number, as
happens in the syndromes 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX. The most common
sexual trisomy it is the Klinefelter's syndrome, with frequency of 1:1000 men,
resulting in flaws of the testicles, deficiency of androgenic synthesis and
damage in the espermatogenesis. The treatment and the previous diagnosis
has a high importance to improve the life conditions of those patient, who
usually present psychological disturbances, with drop of the self-esteem. The
genetic couseling in those conditions is despicable.
Keywords: sexual chromossomoes, trisomy, monosomy, Turner's syndrome,

Klinefelter's syndrome.
INTRODUÇÃO
Anormalidades dos cromossomos ocorrem com freqüência surpreendente em

humanos. Das diferentes classes de anormalidades, a aneuploidia que
significa a perda ou ganho de um cromossomo inteiro; isso é monossomia ou
trissomia é sem dúvida a mais comum e clinicamente a mais importante. Ela
ocorre em 5% de todas as gravidezes clinicamente reconhecidas e uma taxa
até mais alta é indicada pela análise citogenética direta dos gametas
humanos. 1
A adição de um cromossomo X ou Y em mulheres ou homens normais

resultam nos cariótipos 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX, 47, XXY, 47XYY, ou
45, X. Estas anormalidades dos cromossomos sexuais são relativamente
comuns acontecendo em pelo menos 1: 400 nascimentos. 2,3 Das
monossomias dos cromossomos sexuais, a única compatível com a vida está a
45, X, condição que causa síndrome de Turner, sendo menos freqüente que as
trissomias, pois ocorrem em 4 % de todas as gravidezes clinicamente
reconhecidas, sendo a mais comum a 47, XXY. 4
O propósito deste artigo é resumir o conhecimento atual sobre a as condições

supracitadas enfocando especialmente a origem, aspectos genéticos e clínicos.
Síndrome de Turner
A síndrome de Turner (ST) descrita na década de 40, é característica do sexo

feminino e ocorre numa proporção de 1:2500 a 1:5000 nascimentos vivos. 5
É caracterizada citogeneticamente pela presença de um cromossomo X normal
e perda total ou parcial do segundo cromossomo sexual. 6 Geneticamente
mulheres com síndrome de Turner são diagnosticadas com um dos seguintes
cariótipos: 45, X (mais freqüente) ou 45, X/46, XX com o segundo
cromossomo X anomal, 45,X/46,XX mosaico ou 46,XX com o segundo
cromossomo X anormal. 7
Os diversos sinais dismórficos e condições mórbidas associadas que podem

ser encontrados nas portadoras da ST são o distúrbio do crescimento
esquelético, as anomalias das células germinativas (hipogonadismo primário e
esterilidade), a obstrução linfática (higroma cístico, anomalias
cardiovasculares), entre outros. 6 Está associada a diversas morbidades, que
podem ser conseqüentes às anomalias congênitas, às doenças mais
prevalentes, à falta de tratamento ou ao próprio tratamento e ao
envelhecimento. 5 Ao nascimento, crianças com esta síndrome em geral têm
edema no dorso do pé, um sinal de diagnóstico útil. 8
As anomalias congênitas mais prevalentes são os estigmas diversos (palato

em ogiva, cúbito valgo, epicanto e outros). As doenças cardíacas
(principalmente as lesões do “coração esquerdo”) e as renais (duplicidade do
sistema coletor, rotação dos rins), ocorrem em cerca de 40% das pacientes. É
descrita também uma alta incidência de outras doenças, como otite média,
hipertensão, resistência insulínica, hipercolesterolemia, endocardite e doenças
autoimunes, entre elas o hipotireoidismo, doença celíaca e o vitiligo. O
hipogonadismo levaria ao envelhecimento precoce, osteoporose e risco de
doença cardiovascular provocada pela falta da proteção estrogênica, a baixa
estatura e a má qualidade de vida, mas são poucos os relatos do envelhecer
na ST. Em estudo recente, Gravholt sugeriu ocorrer uma diminuição do tempo
de vida da ST conseqüente à maior incidência de doenças cardiovasculares,
hipertensão, diabetes e fraturas, embora os riscos aumentados de fraturas
seriam semelhantes para qualquer faixa etária. 5
Dois aspectos particulares lhe conferem grande importância clínica: a sua

elevada incidência, e a curiosa condição de ser a primeira desordem
cromossômica com tratamento hormonal eficaz, melhorando substancialmente
a qualidade de vida dos portadores. 9
Densidade mineral óssea e a síndrome de Turner
O pico de formação óssea está sob a influência de diversos fatores, como

herança genética, sexo, raça, atividade endócrina (fatores endógenos),
nutrição e atividade física (fatores exógenos). Esse período de ápice de
aquisição de massa óssea representa a chave determinante para a saúde do
osso no decorrer da vida. Aproximadamente 60% do risco de osteoporose
pode ser explicado pela quantidade de osso mineral ineficazmente adquirida
no início da vida adulta, o que representa um risco importante para o
desenvolvimento de osteoporose. Mulheres que apresentam conteúdo ósseo
baixo por hipoestrogenismo na puberdade apresentam risco
proporcionalmente elevado de osteoporose e fratura óssea. 6
Desde as primeiras descrições sobre a ST, a osteoporose tem sido relatada

como um achado inerente a essa patologia, devido à deficiência estrogênica
conseqüente à falência ovariana, semelhante às mulheres pós-menopausadas,
e/ou a um defeito ósseo intrínseco, semelhante às outras anormalidades
ósseas encontradas nessa condição, ligadas à displasia esquelética. 6
A medida da DMO representa um dos melhores parâmetros para avaliação das

condições ósseas, apresentando alto valor preditivo para a existência de
osteoporose. Trata-se de modelo interessante para avaliação da massa óssea.
Dentre os métodos mais utilizados para a avaliação da DMO destaca-se o
densitômetro duo-energético ou de dupla absorção (DEXA - Dual Energy X-
Ray Absorptiometry ), que tem mostrado maior precisão com a utilização de
menor dose de irradiação quando comparado aos demais métodos
disponíveis. 6
Além da densidade mineral óssea (DMO), outros fatores contribuem para o

risco de fratura óssea, entre eles a idade, a geometria e tamanho do
esqueleto, a arquitetura e o turnover ósseo e o risco de queda.O preciso
envolvimento da DMO no risco de fratura ainda permanece em discussão em
diversas situações clínicas, entre elas a ST. No entanto, estudos com ST têm
mostrado um risco aumentado de fratura de punho em pacientes pré-puberais
e DMO normal, assim como fraturas de membros superiores, colo do fêmur e
vertebrais em pacientes acima dos 45 anos de idade e DMO alterada. 6
O tratamento da osteoporose consiste em reposição com estrogênio, mas o

momento em que deve ser iniciada essa reposição ainda é assunto em
debate, e os argumentos favoráveis sugerem que uma reposição precoce seria
de utilidade na constituição de uma massa óssea mais saudável e
possibilitaria uma otimização na aquisição do pico de massa óssea. Por outro
lado, outros estudos indicam que a utilização precoce de microdoses de
estrogênio poderia prejudicar a estatura final alcançada com o uso de
hormônio de crescimento. 9
Falências ovarianas na síndrome de Turner
Em mulheres, a fertilidade é o resultado de uma série de eventos moleculares

complexos que se inicia na vida intrauterina, com a diferenciação ovariana e a
formação dos folículos primordiais, e continua depois do nascimento, por um
processo molecular e plástico, altamente coordenado e sincronizado. A
falência ovariana é um quadro clínico abrangente que afeta os aspectos
endócrinos e germinativos gonadais. Do ponto de vista endócrino, é
caracterizada pelo hipogonadismo hipergonadotrófico e, do ponto de vista
reprodutivo, pela perda da fertilidade. A proliferação da ovogônia ocorre
somente no período pré-natal e após a puberdade um “pool” de ovócitos
completam sua diferenciação a cada ciclo menstrual. Apesar da idade da
menarca estar decrescendo neste século, a da menopausa, por sua vez,
permanece invariável em relação ao tempo. 10
Folículos primordiais e maturação folicular

A foliculogênese inicia-se através de fatores intraovarianos e extraovarianos.
Em conseqüência disso, mutações em genes responsáveis por essa etapa do
desenvolvimento gonadal podem afetar os múltiplos componentes ao longo
dessa via, levando à falência ovariana e infertilidade. A interrupção do
desenvolvimento de células germinativas pode estar associada à falência
ovariana completa em decorrência da atresia folicular acelerada que ocorre
depois da vigésima semana de gestação.É possível, porém, o
desenvolvimento gonadal incompleto sem folículos, em mulheres com
cariótipo normal (46, XX). É o que ocorre na “ disgenesia gonadal pura ” (DGP
46, XX). Nessa condição, a produção dos hormônios sexuais à puberdade fica
prejudicada, resultando em infantilismo sexual e amenorréia primária. 10
Um número decrescente de células germinativas está associado à “ falência

ovariana parcial” , cujo quadro clínico de hipogonadismo instala-se com
amenorréia secundária, apresentando elevados níveis de gonadotrofinas
hipofisárias em mulheres com menos de 40 anos de idade. Esses casos são
denominados de “ falência ovariana prematura ” (FOP), desordem que pode
ocorrer em 1% das mulheres. A disgenesia gonadal pura 46,XX (DGP) e a
falência ovariana prematura (FOP) podem fazer parte de um espectro dentro
das falências ovarianas com diferentes manifestações clínicas decorrentes de
processos etiopatogênicos semelhantes. 10
A disfunção ovariana pode ser causada por diminuição do número inicial de

folículos primordiais, atresia, apoptose acelerada dos folículos, alterações nos
mecanismos de recrutamento do folículo dominante ou, ainda, interrupção do
processo de maturação folicular. Diferentes mecanismos genéticos são
pertinentes a esses processos, incluindo rearranjos do cromossomo X,
mutações de genes autossômicos, genes ligados ao X e no DNA mitocondrial,
como também a determinantes poligênicos e multifatoriais. 10
Cromossomo X e falência ovariana
Múltiplas alterações no cromossomo X estão relacionadas à fertilidade e à

duração do período reprodutivo das mulheres. Dois segmentos no braço longo
do cromossomo X (Xq) são definidos como contendo loci para a falência
ovariana: FOP1 (Falência ovariana prematura 1) que compreende Xq26- qter,
e FOP2 (Falência ovariana prematura 2) Xq13.3-Xq22. Parece que deleções
distais que afetem o segmento cromossômico FOP1 resultam em falência
ovariana entre 24 e 29 anos, enquanto que mutações em FOP2 causam
disfunção ovariana mais precocemente, entre 16 e 21 anos. 10
A ausência completa de um dos cromossomos X, como no caso da Síndrome

de Turner, resulta em disgenesia ovariana e sinais clínicos típicos, que
incluem a baixa estatura. A disfunção ovariana na Síndrome de Turner pode
ser resultado da perda da dosagem diplóide de um ou mais genes vitais para
o desenvolvimento gonadal, estando ambos os alelos normalmente ativos na
ovogênese. A haploinsuficiência de genes como causa de falência ovariana
prematura explicaria porque deleções e translocações que causam
interrupções de genes no cromossomo X afetam a função ovariana. 10
O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 1
Quando o segmento cromossômico FOP1 é afetado, a disfunção ovariana

decorre de alteração no gene responsável pela “ síndrome do cromossomo X
frágil” . A Síndrome do X frágil é uma causa comum de retardo mental devido
à expansão acima de 200 cópias da repetição CGG no primeiro exon do gene
FMR1, mapeado em Xq27.3, o que provoca o silenciamento desse gene.
Pesquisas recentes relataram que mulheres com expansão intermediária,
entre 50 e 200 repetições (denominada de “ pré-mutação ”) e que não têm
retardo mental apresentam maior incidência de falência ovariana prematura.
O papel do gene FMR1 na função ovariana permanece, entretanto,
desconhecido. 10
Ainda no segmento FOP1, o gene QM da proteína ribossomal L10 (RPL10)

mapeado na banda Xq28, é um gene recém identificado que foi originalmente
classificado como sendo um supressor de tumor. Essa proteína pertence a
uma classe de proteínas regulatórias de transcrição altamente conservada na
evolução dos eucariotos, sendo expressa em diversos tecidos. O gene QM
pertence a uma família poligênica com representantes em outros
cromossomos e pode estar envolvido em processos pós-transcricionais que
são essenciais para a diferenciação de tecidos específicos durante a
embriogênese. A localização do gene QM em Xq28, sua expressão e funções,
faz dele um gene candidato à disgenesia gonadal ligada ao cromossomo X. 10
Há forte evidência em Drosophila e indicação em humanos de que deficiências

de proteínas ribossomais podem levar a um fenótipo anormal. Em Drosophila ,
o fenótipo denominado Minute se caracteriza por corpo reduzido e infertilidade
resultante de deficiência de genes de proteínas ribossomais espalhados pelo
genoma.Os autores sugerem que esse fenótipo na Drosophila seja o
equivalente ao fenótipo humano da síndrome de Turner. Outro gene de
proteína ribossomal, o RPS4, mapeado no cromossomo X, quando deficiente,
é candidato a determinar certas características da síndrome de Turner. 10
O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 2
No segmento cromossômico FOP2, onze translocações presentes em pacientes

com falência ovariana prematura foram mapeadas numa região de 15Mb em
Xq21. Esses pesquisadores concluíram que pelo menos oito genes nessa
região cromossômica possam estar relacionados à falência ovariana
prematura. O único gene candidato mapeado no segmento Xq13 a Xq26 é o
gene homólogo humano ao diaphanous da Drosophila melanogaster
(DIAPH2), localizado em Xq22. Foram identificadas deleções no último exon
na região 3' do gene DIA em uma família portadora de falência ovariana
prematura. Este gene, quando se apresenta mutado, afeta a
espermatogênese e a ovogênese em Drosophila . A proteína DIA é o primeiro
membro da família de proteínas do crescimento FH1/FH2. Membros dessa
família de proteínas participam da reorganização do citoesqueleto e de outros
processos morfogenéticos mediados pela actina, que são requeridos nas
etapas iniciais do desenvolvimento gonadal. Também foram identificadas
transcritos do gene DIA no ovário humano adulto e também em ovários de
fetos de ratos, confirmando o seu papel na ovogênese e possivelmente nos
estágios mais tardios do desenvolvimento do ovócito. A análise de mutações
do gene DIAPH2 em pacientes portadores de falência ovariana prematura
pode esclarecer o seu papel na gênese da insuficiência gonadal, tendo em
vista que a disgenesia gonadal pura, 46XX e a falência ovariana prematura
podem ser diferentes manifestações de processos etiológicos semelhantes. 10
Genética
Pacientes mosaicos com estrutura do cromossomo X anormal, normalmente

tem o fenótipo clássico da síndrome de Turner. Aproximadamente 20% dos
pacientes mosaicos têm um cromossomo sexual marcado que normalmente é
um cromossomo X mas em aproximadamente 6% dos casos a segunda
linhagem celular contém uma estrutura anormal do cromossomo Y. A
presença de material Y-derivado em pacientes com fenótipo de Turner é
correlatada com um risco alto de gonadoblastoma em desenvolvimento e
disgerminoma. Postulou-se que gene do gonadoblastoma, GBY, não tem
contudo sido identificado mas fica provavelmente situado perto do centrome
do cromossomo Y. Recentemente, TSPY, um gene de multi-cópias localizado
principalmente na região crítica do GBY com várias cópias homólogas em
intervalos de proximadamente 4 e 5 no braço longo, emergiu como provável
candidato para GBY. 11
Alguns pacientes exibem retardo mental e dismorfismo que não é

característica típica dessa síndrome.O fenótipo severo tem sido atribuído ao
fato de os pequenos ou minúsculos cromossomos X em anel não terem o
centro de inativação do X e não expressarem o gene XIST na região Xq13.
8,11 A descoberta de um X em anel em um diagnóstico pré-natal pode levar a
uma grande incerteza e são indicados estudos de expressão de XIST. Grandes
anéis contendo o centro de inativação do X e expressando XIST seriam
preditivos de um fenótipo da síndrome de Turner.Um pequeno anel sem XIST,
ou não o expressando seria preditivo de um fenótipo muito mais grave. 11
Análise molecular e citogenética
PCR-PRINS-FISH
A identificação de seqüências específicas dos cromossomos X e Y tem grande

importante na correlação entre o fenótipo e o cariótipo da síndrome e para um
aconselhando genético adequado. 11
A determinação da origem de material cromossômico que não pode ser

identificado através de técnicas convencionais permanece uma das
dificuldades principais na citogenética clínica.A introdução de metodologias
moleculares, como hibridação in situ com fluorescência (FISH) provou ser uma
das técnicas mais eficazes para determinação da origem dos cromossomos
marcados 12 principalmente para casos de mosaicos, PRINS, e reação de
cadeia de polimerase (PCR) tem provado uma habilidade para identificação da
origem de cromossomos marcados na síndrome de Turner. 11
Diagnóstico
O diagnóstico pré-natal da síndrome de Turner pode ser feito através da ultra-

sonografia, observando a presença geralmente de um higroma cístico.Quando
em crianças, o diagnóstico pode ser realizado logo após o nascimento pela
presença de edema no dorso dos pés. 8
Na fase adulta além do diagnóstico clínico, o laboratorial também tem grande

importância na detecção dessa síndrome, e é feito através da cariotipagem de
células sanguíneas. 8
Tratamento
Antes da puberdade, deve-se instituir o tratamento de reposição com

estrogênio para provocar maturação das mamas, grandes lábios, vagina,
útero e trompas de Falópio. Os índices de crescimento linear e maturação
óssea são aproximadamente dobrados durante o primeiro ano de tratamento
com estradiol, porém a altura definitiva dos pacientes raramente se aproxima
da prevista. O tratamento com hormônio do crescimento acelera o
crescimento, porém não está estabelecido se tal tratamento tem algum efeito
sobre a altura final. 13
Na idade adulta, muitas pacientes com a síndrome de Turner se aflingem por

sua infertiidade e baixa estatura. Embora a terapia com estrogênios possa
levar ao desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos, caracteres
sexuais secundários e menstruações, não corrige a infertilidade, que é uma
característica quase constante, resultado da atresia das células germinativas
iniciais. 14
Tumores gonadais são raros nas pacientes 45,X, porém têm ocorrido em
várias pacientes com mosaicismo envolvendo o cromossoma Y;
consequentemente, as gônadas estriadas devem ser removidas de qualquer
paciente com evidência de virilização ou uma linha celular contendo Y. 14
Síndrome de Klinefelter
A Síndrome de Klinefelter (SK) é a mais comum desordem dos cromossomos

sexuais que afeta 1 entre 1000 homens 1 e resulta em falha nos testículos,
deficiência de andrógenos, e danos na espermatogênese. Foi descrito primeiro
em 1942 quando Klinefelter juntamente com outros, descreveu 15 uma coorte
de nove homens com ginecomastia, ausência de esperma, hipogonadismo e
concentrações aumentadas de FSH, quando comparadas com aquelas vistas
em homens castrados. 16 Eles acreditavam que o hipogonadismo surgiu
principalmente do fracasso das células de Sertoli dos testículos, o local da
spermatogênese, ao passo que a distribuição apropriada dos cabelos pubianos
e axilares indicava função relativamente normal das células de Leydig que
produzem testosterona, 15 e que as concentrações substancialmente
aumentadas de FSH fossem causadas por baixos ou níveis ausentes de um
possível hormônio testicular secundário diferente da testosterona.Com isso,
postulou-se que este 16 regulava o nível de gonadotrofinas por feedback
negativo e que eles rotulavam ou inibiam o hormônio X. 15
Sobre a causa da síndrome, eles tinham menos certeza. Eles observaram

inflamação e infecção testicular, além da obstrução dos ductos deferentes nos
homens, e notaram que as lesões avistadas através da biópsia dos túbulos
seminíferos não afetavam a histologia das células de Leydig, o interstício do
testículo e o epidídimo. E notaram que o tratamento com testosterona não
melhorou a ginecomastia e a infertilidade. 16
Em 1949, Barr e Bertram descobriram uma densa massa de cromatina,

chamada tempos depois de cromatina sexual ou Corpúsculo de Barr, nos
núcleos de células nervosas de gatos do sexo feminino, mas não nas de gatos
do sexo masculino. A descoberta que os Corpúsculos de Barr estão presentes
nos núcleos de células somáticas femininas, mas não no tecido humano
masculino conduziu ao uso células manchadas da mucosa bucal , para saber
se a genética do sexo de uma criança era determinada pela presença ou
ausência do Corpúsculo de Barr (presença indica sexo feminino). Em 1956,
dois grupos de investigadores descreveram sete pacientes com SK usando
resultados de sujeiras bucais que demonstrava o Corpúsculo de Barr. Em
1959, a descoberta que um paciente com SK teve 47 cromossomos, inclusive
um cromossomo de X extra (o cariótipo de 47,XXY), estabeleceu que o
Corpúsculo de Barr visto na SK representa um cromossomo X adicional.
Estudos subseqüentes mostraram outras aberrações do cromossomo X na SK,
incluindo 48, XXXY e mosaicismo, nos quais a primeira linhagem celular
normal de um homem tem o componente XY enquanto outra é XXY ou alguma
outra variante. O Corpúsculo de Barr pode não ser detectado em resultados
de sujeiras bucais no mosaicismo, desde que as células da mucosa bucal
sejam do tipo normal XY, ao passo que os cromossomos X extras só podem
ser detectados nos testículos ou nas células sanguíneas periféricas. 15
Os componentes constantes da desordem persistem nas descrições de

Klinefelter e outros, mas em contraste com a hipótese dos mesmos, células de
Leydig são hipofuncionais, embora os níveis de testosterona podem estar na
gama normal, e os pacientes exibem graus diversos de virilidade.A hipótese
deles estava correta, porém, sobre a presença de um segundo hormônio
testicular. 15
Etiologia/Genética
A presença de um cromossomo X extra é considerada o fator etiológico

fundamental da SK.Este é normalmente adquirido por um erro de não-
disjunção durante a gametogênese onde um espermatozóide (53%) ou um
óvulo (44%) leva um cromossomo X extra além do único cromossomo do
sexo normal. Também pode resultar de um erro na divisão durante a mitose
no zigoto. 15,16 Um estudo que usa sondas de DNA achou que a não-
disjunção paternal respondia por 53.2% de casos, erros na meiose I materna
por 34.4%, erros na meiose II materna por 9.3%, e erros na mitose pós-
zigótica por só 3.2%. Havia uma correlação positiva somente entre idade
materna e erros na meiose, sendo o risco de uma mulher abaixo de 25 anos
ser de 3%, 36 anos, de 10% e 42 anos, maior que 33% de chances de ter um
filho com trissomia. Aqueles erros na gametogênese materna e paterna eram
quase igualmente responsáveis para causar o cariótipo 47, XXY contrastando
com a maioria dos casos de aneuploidia de autossomos (ex: trissomia do 21)
na qual a meiose materna é responsável pela grande dos erros. Isto pode ter
relevância no aconselhando genético, porque na maioria dos exemplos, não
há nenhuma evidência para sugerir que o processo de não-disjunção
cromossômica é mais hábil para se repetir em uma família particular, o que
seria provável para acontecer na população geral. 15
Mitose Pós-zigótica
Um mecanismo de não-disjunção do cromossomo X maternal resultante de

erro mitótico próxima à divisão celular do concepto. Essa classe de erros
maternos aparenta ser mais comum para o cromossomo X do que nas
trissomias autossômicas, sendo associado significativamente com o aumento
da idade materna. 1
Erro na Meiose I nulitransicional materna
São as mais comuns, se deve na maioria dos casos da não transição do

cromossomo X materno, do não cruzamento de
homólogos.Conseqüentemente a ausência completa da recombinação explica
uma proporção significativa do cromossomo X materno na trissomia. 1
Erro na Meiose I transicional materna
São as menos comuns, ocorrendo recombinação aparentemente normal com

nenhuma mudança no mapa dos cromossomos e sem significante mudança no
padrão normal da recombinação. Essa classe está mais relacionada com o
aumento da idade materna quando comparada com grupos controles e a
classe de meiose I nulitransicional. 1
Erro na Meiose II materna
O terceiro mecanismo de não disjunção do cromossomo X ocorre durante a

meiose II. Para essa classe, a recombinação está normal e aparece
independente dos eventos na MI. Não há associação com o aumento da idade
materna, distinguindo-se as trissomias autossominais do cromossomo X da
não-disjunção maternal na MII. 1
Erro na meiose I nulitransicional paterna
Essa classe de erro não-disjuncional está associada com a completa ausência

de recombinação entre os cromossomos X e Y no PAR 1 e aparenta ser a
principal causa de não-disjunção XY. Uma completa ausência de pareamento
nas células humanas causa infertilidade com encarceramento no
desenvolvimento das células germinativas. Algumas deleções existentes no
PAR 1 pode reduzir a homologia existente entre X/Y e pode ter um efeito
adverso no pareamento ou na recombinação, explicando uma série de casos
de não-disjunção cromossomial paterna. 1
Erro na meiose I transicional paterna
Menos comum do que o erro na meiose I nulitransicional, geralmente está

associada com o cruzamento do cromossomo já pareado. Ele aparenta está
bem distribuído por toda extensão do PAR 1. 1
Fisiopatologia
Síndrome de Klinefelter é uma forma de fracasso testicular primário, com

níveis de gonadotropinas elevados que surgem da falta de inibição da glândula
pituitária. Embora a função endócrina dos testículos possa ser diminuída já
em vida fetal, com níveis de testosterona no sangue do cordão umbilical de
crianças com XXY que é mais baixo que os indivíduos controles, a função da
glândula pituitária pós-natal em pacientes com SK é notavelmente normal até
puberdade. Estudos de meninos pré-púberes com um cromossomo X extra
não revelou nenhuma diferença de controles pré-púberes em relação a níveis
de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), e
testosterona ou em relação a respostas dos hormônios liberador de
gonadotropinas. Nas idades de 12 a 14 anos, notou-se elevados níveis de FSH
e LH e um desvio dos níveis de testosterona para baixo do normal. 1
A biópsia testicular de crianças com esta desordem revelou somente número

reduzido de células germinativas; depois do começo de puberdade, porém, a
patologia muda as características da SK como transparência e fibrose dos
túbulos seminíferos, levando ao aparecimento de pequenos e encolhidos
testículos, e azoospermia. Esta perda da função túbulos seminíferos e das
células de Sertoli resultada em uma diminuição marcada dos níveis do inibidor
B, presumivelmente o regulador de hormônio dos níveis de FSH. 15,16 . Em
assuntos de homens normais, a secreção pulsátil de LH estimula a síntese e
secreção de testosterona que em troca inibe o LH pituitário e a secreção de
FSH. A presença de níveis aumentados de LH no soro, apesar de níveis de
testosterona abaixo do normal indica que os pacientes com SK têm uma
alteração hipotalâmica-pituitária-gonadal. 15
A patogênese da ginecomastia nos pacientes com SK ainda é obscura. Os

níveis séricos elevados de estradiol no soro desses pacientes parecem ser
derivados do aumento da conversão periférica de testosterona e estradiol e
uma diminuição da taxa de liberação. 15
Manifestações clínicas
Quando acontece de células de Leydig fracassarem antes da puberdade, níveis

de testosterona são baixos, as mudanças normais da puberdade não se
desenvolvem, e as características óbvias de eunucoidismo estão presentes.
Características de deficiência de andrógeno incluem eunucos com pernas
anormalmente longas e palmo de braço maior que altura; escassez ou
ausência de pêlos faciais, axilares e pubianos, ou cabelo do corpo; massa
muscular diminuída, com uma distribuição feminina de tecido gorduroso,
inclusive ginecomastia , testículos e pênis pequenos. Em muitos pacientes
com SK do tipo clássica, os níveis de testosterona podem estar na gama
normal ou abaixo do normal. Os níveis totais de testosterona podem ser
falsamente altos; os níveis no soro da testosterona ligada a globulina em
pacientes com SK é elevada, e níveis de testosterona livres, que podes
informar precisamente o estado de andrógenos na SK é baixo. Níveis de
gonadotropinas no soro (particularmente FSH) é uniformemente elevado na
SK. Há uma variabilidade larga em expressão clínica, relacionado a
cronometragem e a quantia de deficiência de andrógeno. 15,17
As características constantes da desordem são testículos pequenos e ausência

de espermatogênese, diminuição de cabelos faciais e pubianos de pele
diminuída, ginecomastia, e baixos níveis de testosterona. Os testículos são
reduzidos, normalmente são menores que 2 cm de comprimento, 1 cm de
largura, e 4 ml de volume em adultos, comparados com os valores normais de
4 cm , 2.5 cm , e pelo menos 15 ml, respectivamente. Além disso, os
testículos são tipicamente mais firme que o normal devido a fibrose dos
túbulos seminíferos. 15
Indivíduos mosaicos têm uma diversidade até mais larga de resultados,

especialmente nas características histológicas observadas através de biópsias
dos testículos.Amostras de homens com genótipo de XY/XXY revelam que
14% a 61% dos túbulos seminíferos deles continham espermátides
amadurecendo, o que explica os casos raros de fertilidade nestes pacientes.
15
O esqueleto de eunucóides freqüentemente presente na SK consiste em um

aumento do palmo de braço que excede o comprimento do corpo por dos 2
cm ou mais, e uma altura sobre-normal, normalmente maior que 1,84 cm e
principalmente atribuível a pernas anormalmente longas.Este aumento do
comprimento surgiu não só devido ao retardo no fechamento das epífises
devido a deficiência de andrógeno, mas por causa também de uma diferença
fundamental na taxa de crescimento causada pela presença do cromossomo
de X adicional. A deficiência de testosterona, porém, contribui para
anormalidades nas proporções do corpo, como nos eunucóides. Semelhantes
características do esqueleto acontecem em outras desordens onde há
insuficiência de andrógeno antes de puberdade. 15
Doenças associadas:
Câncer:
Carcinoma de mama é raro em homens; sua incidência na maioria das

populações é menos de 1 caso por 100 000 homens por ano. Porém, é pelo
menos 20 vezes mais comum em pacientes com SK que responde por
aproximadamente 4% de todos os casos.Embora alguns autores não acharam
uma relação entre o SK e o câncer de mama nos homens, devido a amostra
estudada ter sido muito pequena, a incidência esperada de câncer de mama
na SK aproximadamente 1 caso para cada 5000 homens. Quase todos
pacientes com o SK e câncer de mama têm ginecomastia que pode ser
considerado como um fator que predispõe câncer. 15
Células tumorais germinativas, extra gonadais, também aparecem com

freqüência aumentada na SK. O paciente típico é 15 a 30 anos de idade e tem
metástase normalmente com envolvimento no mediastino. Estes neoplasmas
provavelmente surgem da migração incompleta das células germinativas
primordiais do endoderma. A persistência de níveis elevados de
gonadotropinas na SK pode contribuir para transformação maligna destas
células. Até em extensas metástases esses tumores são potencialmente
curáveis com quimioterapia. 15
Doenças auto-imunes
As principais doenças autoimunes associadas com a SK são: lúpus

eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e síndrome de Sjögren. 15
A prevalência das doenças autoimunes, incluindo o LES, pode ser maior nos
pacientes com SK, que apresentam maiores concentrações sangüíneas de
estrogênio e menor relação testosterona/estradiol. A estimulação crônica com
estrogênios, a diminuição da produção de testosterona, o aumento de
anticorpos autoimunes em pacientes com aberrações cromossômicas e a
presença de LES em parentes de primeiro grau têm sido implicados como
fatores da patogênese do LES. 18
A reposição androgênica em homens com SK e LES está freqüentemente

associada com a resolução dos sintomas reumáticos, mas há contradições
sobre a resolução das anormalidades imunológicas. As muitas associações
entre baixos níveis de androgênios e autoimunidade em homens sugerem que
o androgênio tenha um potencial terapêutico. 18
Em conclusão, nesta rara associação de SK e LES, a alteração da relação

testosterona:estrogênio resultaria, hipoteticamente, na perda do “fator
proteção” dos andrógenos ou na predominância da atividade estrogênica
como facilitadora da atividade do LES, mediada por modificações sobre as
diferentes populações linfocitárias, citocinas e anticorpos envolvidos. 18
O papel dos esteróides sexuais, tanto clínico como imunológico na associação

do SK e LES, ainda está para ser elucidado por uma análise sistemática mais
detalhada da literatura ou por estudos prospectivos a longo prazo. 18
Doenças psiquiátricas
A prevalência de SK em homens em instituições mentais e penais é

aproximadamente 1%, 5 vezes mais alto que na população geral que
conduziu à convicção que os pacientes com KS são mentalmente subnormais
e propensos a comportamento criminal. Amplos estudos refutaram estas
impressões, mas eles demonstraram uma freqüência mais alta de inaptidões e
um pobre controle de impulso, resultados que podem explicar a taxa
aumentada de encarceramento. 15 Embora muitos pacientes com KS têm
sobre-média ou inteligência superior, o baixo desempenho escolar é comum,
com reduções de Q.I. verbais, fala atrasada e aquisição de idioma e memória
à curto prazo diminuída. 15,19 Nestes há uma incidência mais alta de dislexia
e déficit de atenção. 15 Estas dificuldades intelectuais parecem derivar do
cromossomo X extra, e, realmente, pacientes com variantes de SK que
possuem mais cromossomos X (ex: 48,XXXY; 49,XXXXY) tenha maior
incidência de retardamento mental. 15,19,20
Desordens psiquiátricas que variam de ansiedade e neuroses à psicose, e

depressão são comuns na SK. Os adolescentes com KS se consideram mais
sensíveis, introspectivo, apreensivo, e inseguro. Eles também apresentam um
menor interesse sexual pelas meninas. A combinação de características físicas
femininas, coordenação motora pobre, dificuldades na fala e memória, não
valorização do auto-estima, aumento da ansiedade, provavelmente promove
insegurança. 15,19 O tratamento com reposição de testosterona faz avançar o
desenvolvimento das características sexuais secundárias e altera a
identificação do gênero e comportamento; além disso, pode ter efeitos
independentes em promover auto-estima. 15
Osteoporose
Deficiência de andrógeno é um fator de risco importante para osteoporose em

homens, e a terapia de reposição com testosterona melhora a mineralização
do osso e a formação de osteóides, em parte pela conversão de testosterona
para estradiol que é quem previne o desarranjo de osso.Comparados com
controles, 25% ou mais de pacientes com SK têm diminuições na densidade
óssea de 12% a 15%; os pacientes com SK sem tratamento com reposição de
testosterona durante a puberdade, não conseguem alcançar uma massa óssea
normal. O tratamento antes dos 20 anos pode melhorar a massa óssea para
valores normais, considerando que um atraso, não produz nenhum aumento
significante, mas pode ajudar a prevenir perda óssea adicional e
possivelmente fraturas em homens mais velhos. 15
Doenças endócrinas
Diabetes Mellitus, embora mais comum em pacientes com SK que na

população geral, é geralmente moderado. Reservas tireoidianas aparecem
diminuídas e a função adrenal aparece normal. 15
Doenças venosas
Síndrome de Klinefelter predispõe os pacientes a várias doenças venosas. Em

um estudo, 21 (20%) de 104 os pacientes tiveram veias varicosas as quais
eram freqüentemente severas e apareceram precocemente. Há uma
prevalência aumentada de úlceras venosas e um risco aumentado para
trombose venosa e embolia pulmonar. 15
Taurodontismo
Taurodontismo, uma condição incomum dos dentes que afetam 0.5% a 3.0%
da população geral, consiste em amplificação da polpa com um emagrecer da
superfície do dente Embora funcional, os dentes são propensos à decadência
cedo.Esta desordem está presente em mais de 40% dos pacientes com SK e
se torna mais pronunciado com o aumento do número de cromossomos X
extras. Radiografia dental, em lugar de inspeção oral, normalmente
estabeleça a diagnose. 15
Análise molecular e citogenética
O método de FISH também é usado para diagnóstico pré-natal através de

estudos de amostras do líquido amniótico obtido pela amniocentece, no qual
usa-se sonda de DNA específico para os cromossomos identificados nas
trissomias (cromossomos X e Y). Estes estudos podem ser executados
rapidamente ( 24 a 72 h) e averiguará aproximadamente 60% das
anormalidades. 4
Diagnóstico
O diagnóstico da SK pode ser feito no útero através da cariotipagem

cromossômica que é executada em uma amostra do líquido amniótico obtida
habitualmente de mulheres grávidas de idade materna avançada. 15
Todos os meninos de idade escolar deveriam ter os testículos apalpados como

parte de um exame físico completo. A classificação testicular segundo o
tamanho de menos de 4 ml, ginecomastia, taurodontismo, uma altura depois
da puberdade maior que 184 cm , pernas anormalmente longas, e um palmo
de braço que excede altura são pistas importantes à diagnose da SK. Como
valores de hormônio ainda podem ser normais, quaisquer destes sinais
presentes podem ser usados cariotipando o sangue periférico para descobrir
cromossomos X extras, mas os resultados podem ser negativos em indivíduos
mosaicos. Embora caro e invasivo, a biópsia testicular pode ser apropriada
para um paciente que deseja saber se qualquer célula germinativa está
presente.Este procedimento também é viável para cariotipagem
cromossômica nesses com resultados clínicos suspeitos. Resultados negativos
de cariotipagem de sangue periférico, é um possível mosaicismo. 15
O diagnóstico da SK deveria ser considerado em homens com reclamações

relacionadas a hipogonadismo, fadiga, fraqueza, ginecomastia, infertilidade,
disfunção erétil, e osteoporose. Uma avaliação hormonal deveria ser
executada para distinguir a SK, tendo como características a presença de
testículos pequenos, baixos níveis séricos de testosterona e níveis de FSH e
de LH elevados, estas, são normalmente suficientes para fazer o diagnóstico.
15
O tratamento com reposição de testosterona deveria ser começado cedo para

minimizar os efeitos físicos e psicológicos da deficiência de andrógeno.O
conhecimento da diagnose da SK é importante, não só entendendo e tratando
as manifestações desta desordem, mas também alertando o paciente das
manifestações clínicas e de possíveis condições associadas. 15
Tratamento
O tratamento com reposição de testosterona não tem nenhum efeito na

infertilidade causada pela SK, mas corrige a deficiência de andrógeno.Esta
terapia resulta em um aumento dos pêlos faciais e pubianos, uma distribuição
mais masculina da gordura do corpo, aumento da auto-estima e o amor-
próprio, menos fadiga e irritabilidade, aumento do libido, força, e densidade
mineral óssea. O ótimo tempo para iniciar terapia de reposição da
testosterona está no começo da puberdade, durante os 11 a 12 anos de
idade.Esse tempo permite aos meninos com SK experimentar mudanças de
puberdade e permite a testosterona ter seus efeitos mais marcantes na
densidade mineral óssea.Quando a SK é diagnosticada na maioridade, a
terapia de reposição da testosterona ainda é benéfica, com mudanças
positivas em relação ao humor, comportamento, massa muscular, e
integridade óssea. 15
O aumento nos níveis de testosterona sérica , resultante desta terapia, produz

eventualmente uma diminuição nos níveis séricos de LH e FSH. O efeito nos
níveis de gonadotropinas, porém, não é tão rápido e pronunciado como
acontece nos controles.Uma vez começado, a administração de testosterona
deveria continuar ao longo da vida em pacientes com SK. Além de seus
efeitos na virilidade, estimula também a eritropoiese e o aumento do número
de linfócitos T supressores. Não tem nenhum efeito no tamanho dos testículos
ou na espermatogênese, e normalmente não reduz a ginecomastia que pode
ser tratada com cirurgia plástica. 15
A mais ampla forma usada para terapia de reposição de andrógenos é a

injeção de intramuscular de testosterona que têm a farmacocinética
semelhante e perfis de segurança. Doses típicas necessário para manter os
níveis séricos normais de testosterona para um adulto com SK é 200 mg de
qualquer éster cada 2 semanas.Quando começada na puberdade,
normalmente usam-se doses de 50 a 100 mg, com um aumento de 50 a 100
mg a cada 2 a 4 semanas até serem alcançadas doses de adulto. Por causa
dos testículos pequenos, o saco escrotal é diminuído e sua área superficial é
insuficiente para preparações de testosterona que requer administração
naquele local. Embora conveniente, novas formulações que são aplicadas na
pele do saco escrotal são mais caras que preparações de testosterona
intramuscular, e o uso delas em pacientes menores que 18 anos não
receberam avaliação adequada. 15
Acne moderada e ganho de peso podem acontecer durante essa terapia, o

último devido à acumulação de massa corporal. Apnéia durante o sono pode
se desenvolver ocasionalmente nos homens mais velhos e causar
eritrocitoses. Os andrógenos também abaixam os níveis de lipoproteínas de
alta densidade. Em geral, os ésteres de testosterona são tolerados bem a
doses de reposição, e os benefícios do aumento da densidade óssea, de um
físico mais masculino, e bem-estar psicológico excedem em valores estes
efeitos colaterais em pacientes com SK. 15
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