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FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y

GINECOLOGÍA
Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

Copyright 2000 encolombia.com

TABLA DE CONTENIDO

PROLOGO

INTRODUCCION

PRIMERA PARTE: Fundamentos de Fisiología

CAPÍTULO I: Mecanismo de Acción Hormonal


CAPÍTULO II: Neuroendocrinología
CAPÍTULO III: Fisiología del Ciclo Menstrual
CAPÍTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero

SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.

CAPÍTULO V: Anovulación Crónica


CAPÍTULO VI: Amenorrea
CAPÍTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional
CAPÍTULO VIII: Hirsutismo
CAPÍTULO IX: Hiperprolactinemia
CAPÍTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproducción
TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la Vida.

CAPÍTULO XI: Endocrinología del Embarazo


CAPÍTULO XII: El Climaterio

PRÓLOGO
Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunció el concepto de
secreción interna para sustancias que sintetizadas en algunas células y
vertidas en la circulación producían efectos fisiológicos a distancia sobre
diferentes órganos. En 1848 Berthold indujo experimentalmente involución de
los caracteres sexuales practicando la exéresis de las gónadas en animales.
En 1989 Brown - Sequard describió los andrógenos y en 1898 Prenant atribuyo
al ovario funciones como órgano de secreción interna.

Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostró la naturaleza endocrina del


ovario. Bayliss y Starling en 1905 acuñaron el término hormonas para designar
las sustancias descritas por Claude Bernard; Glynn en 1911 encontró relación
entre las hormonas suprarrenales y la patología del sexo y en 1912 Adler,
inyectando extractos ováricos produjo estro en animales. Deisy en 1923 aisló
los estrógenos en el ovario y Browne en 1930 en la placenta. En el año 1927
Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina coriónica y en 1929 Corner y
Allen aislaron la progesterona que más tarde, en 1934, Butenandt cuantificó.
En 1932 Riddle había descubierto la prolactina.

A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de las


hormonas, su biosíntesis, regulación y desintegración. También de la patología
comprometida en su acción sobre los efectores y de la enfermedad de los
órganos blanco. Factores liberadores, hormonas secretadas por órganos
diferentes a las glándulas endocrinas consideradas clásicas, tal como ocurre
con el endotelio, antagonistas hormonales y procedimientos de detección y
cuantificación han enriquecido el bagaje investigativo y han hecho posible la
instauración de procedimientos terapéuticos basados en evidencias objetivas:
gamagrafías, tomografías, resonancia magnética, radioinmunoanálisis,
métodos enzimáticos y aun la endoscopia ginecológica han sustituido o
complementado los exámenes tradicionales.

En la primera mitad de la presente centuria Tomás Quintero Gómez, Francisco


Gnecco Mozo, Clímaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre otros,
introdujeron en Colombia la endocrinología como una disciplina médica
innovadora y especial sustentada en conocimientos adquiridos principalmente
en Francia y en España. Era su práctica eminentemente clínica puesto que las
ayudas diagnósticas estaban limitadas casi exclusivamente a algunas pruebas
biológicas de valor incierto y al metabolismo basal. El examen prolijo y la
perspicacia clínicas fueron el soporte para el correcto diagnóstico.
Al traspasar el medio siglo, Mario Sánchez Medina, Antonio Ucrós, Jaime
Cortázar, Bernardo Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y unos
más acrecentaron en el país el número de cultores de la ciencia
endocrinológica.

Era para la época la Ginecología una especialidad eminentemente quirúrgica


separada de la Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel desempeñado
por Guillermo López Escobar, cuya formación académica había sido
complementada en Norteamérica al incorporar los aspectos médicos a la
práctica ginecológica y en ellos la patología endocrina. Coincidía
cronológicamente el momento con el interés mundial por la limitación de la
natalidad y, desde luego, con la administración de los contraceptivos
hormonales que impuso el conocimiento en detalle de sus compuestos:
bioquímica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones. Soporte importante
en la acción fue Hernán Mendoza Hoyos.

Héctor Enrique Bernal y Francisco García Conti en Bogotá, Pedro Nel y


Fernando Cardona en Medellín y Fernando del Corral y Matilde Bernal en Cali
se interesaban por la endocrinología ginecológica e impulsaban su
conocimiento a través de la cátedra.

Hito importante de la historia de la ginecología nacional constituyó el Simposio


que sobre esteroides sexuales se realizó en la ciudad de Bogotá en el año
1968 organizado por la Fundación para Investigaciones Hormonales creada por
docentes de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional con el apoyo
de la casa Schering de Berlín, evento que contó con la participación de
eminentes endocrinólogos procedentes de Europa, E.E.U.U. y Latinoamérica.
Sus memorias, junto con la publicación en 1990 de "Endocrinología
Ginecológica" a cargo de los especialistas del Instituto Materno Infantil de
Bogotá, hacen parte valiosa del material bibliográfico colombiano al cual se une
hoy "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr.
Germán Barón Castañeda.

Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigación Clínica en


Reproducción Humana del Hospital "Lorencita Villegas de Santos";
representante de las generaciones nuevas de ginecólogos que pugnan por la
autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina del país.
Acertada capacidad de síntesis sustentada en conceptos muy precisos y
claros, permite al autor hacer fácil lo complejo para comprensión de los
capítulos tratados, fruto de su corto pero brillante discurrir docente. La
metodología en el trato de los temas y el exhaustivo respaldo bibliográfico
confieren especial seriedad al compendio que Barón Castañeda entrega a los
profesionales de la medicina que encontrarán en él, seguramente, valiosa
ayuda y fuente de consulta autorizada. En sus líneas hallarán el cauce que los
conduzca con sencillez al conocimiento y actualización del fascinante mundo
de las hormonas, su origen, la fisiopatología de sus trastornos y su adecuado
manejo.

A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta


inconfundible en el pentagrama en el cual ha plasmado las hondas emociones
de su inspiración prolífica, el autor aporta a la literatura científica nacional el
trabajo que orgullosamente presentamos.

Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a


nombre de los médicos generales, los especialistas y los estudiantes. Llenará
con solvencia un espacio de especial trascendencia para su práctica
profesional y académica.

JESÚS ALBERTO GÓMEZ PALACINO, M.D.

INTRODUCCIÓN
Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con
respecto al proceso reproductivo sin lograr hasta el momento la explicación
total de este enigma. Por muchos siglos se trató de interpretar con teorías algo
mágicas, como los "homúnculos" de los griegos. Ya hace parte de la historia
moderna la magistral descripción anatómica que De Graaf hace del folículo
ovárico. Gracias a los avances tecnológicos del presente siglo la ciencia ha
podido progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que cosas que
hoy nos parecen muy obvias tengan pocos años de haber sido descubiertas. El
área de la endocrinología ginecológica no escapa a este avance; se describen
las primeras hormonas, se reconocen factores liberadores hipotalámicos, se
asilan receptores; el auge del radioinmunoanálisis en la década de los setenta
permite correlacionar las alteraciones patológicas con los hallazgos
bioquímicos.

El conocimiento cada vez más profundo de las hormonas llevó a sintetizar


nuevos compuestos que nos han permitido manipular el proceso reproductivo.
Así en menos de cuarenta años hemos visto la evolución de los anticonceptivos
hormonales, desde las primeras píldoras con gran cantidad de efectos
secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es innegable el impacto que
este descubrimiento ha tenido sobre la demografía mundial. En forma casi
paralela el conocimiento cada vez más profundo del ciclo ovárico ha permitido
el avance de nuevas tecnologías en reproducción asistida llegando hasta
extremos tan absurdos como la tan discutida clonación de seres humanos.

Todos estos cambios hacen que cada día se produzcan toneladas de


información nueva que hacen imposible que un médico, así tuviese la
oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda abarca todo el conocimiento.

Desde hace ya varios años cuando asumí la dirección de la Unidad de


Investigación Clínica en Reproducción Humana del Hospital Infantil "Lorencita
Villegas de Santos" me enfrenté a un problema: no encontré texto alguno que
llenara totalmente mis expectativas como docente. La mayoría de libros de
endocrinología ginecológica son dirigidos a subespecialistas o tienen enfoques
diagnósticos y terapéuticos que por sus costos elevados no son aplicables en
nuestro medio.
De ello surgió la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar una
serie de conocimientos básicos sobre endocrinología que puedan ser aplicados
en dos medios: el más importante, para los residentes de ginecología y
obstetricia quienes encontrarán los fundamentos teóricos para el diagnóstico de
las principales entidades nosológicas; en segunda instancia los estudiantes de
pregrado encontrarán las bases que requieren como médicos generales.
Seguramente quien busque en este libro un tratado extenso sobre la materia,
con los últimos descubrimientos en biología molecular y bioquímica, quedará
frustrado ya que no es el fin que he pretendido.

El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado


fundamental: la fisiología. Quien no logre entender el alcance de la primera
parte, seguro tendrá vacíos para entender los capítulos relacionados con la
clínica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan pautas generales para la
comprensión fisiopatológica de las diversas entidades, así como algún enfoque
diagnóstico y terapéutico, de forma que sea fácilmente aplicable en nuestro
medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnológicos disponibles;
a todo esto se suma algo de experiencia personal. La última parte del libro
hace un viraje partiendo de la endocrinología del embarazo, capítulo
fundamental para la integración entre la ginecología y la obstetricia. Termina
con el enfoque endocrinológico actual del climaterio, considerado en todo el
mundo como uno de los principales problemas de salud pública.

Son muchas las personas que han contribuido en la elaboración de este libro.
En primer lugar, los residentes de nuestro departamento quienes se han
encargado de mantener viva la llama de lectura y actualización y a quienes va
dirigido especialmente este texto. En segundo lugar, pero por ello no menos
importante, el profesor Jesús Alberto Gómez Palacino, pionero de la
ginecobstetricia en Colombia, quien no sólo me ha apoyado como docente y
amigo, sino quien tuvo a su cargo la corrección de mis escritos. Al doctor Leon
Speroff a quien sin haber tenido la oportunidad de conocer personalmente, lo
he considerado como un maestro; los conocimientos que he adquirido en su
libro han sido fundamento de mi práctica diaria, de ahí que muchos de los
enfoques sean similares a los planteados por él. Y por último, siendo las más
importantes, a todas mis pacientes quienes me han brindado la oportunidad y
paciencia de aprender y adquirir experiencia de sus problemas.

GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
RIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS


Las hormonas tróficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el
hipotálamo y una variedad de péptidos y glicoproteínas liberadas en la hipófisis
anterior. La especificidad de estas hormonas depende de la presencia de un
receptor de membrana en la célula blanco; no ingresan a la célula sino
interactúan con este receptor de membrana.

Metabolismo

El hígado y los riñones desempeñan un papel fundamental en la depuración y


excreción de estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso detallado
de su metabolismo. La vida media de la prolactina es de 12 minutos; la de la
LH y FSH es cercana a la hora, mientras que la HCG tiene una vida media de
varias horas. Si el contenido de ácido siálico es mayor, más prolongada es la
supervivencia de la hormona en la circulación.

Interacción con receptores de membrana

La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe existir


alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en muy baja
concentración a nivel sanguíneo. Con la unión de la hormona al receptor y
activación del segundo mensajero se producen señales intracelulares que son
específicas para cada receptor; son amplificadas y generan una variedad de
efectos secundarios y terciarios que modifican la función celular.

Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que: 1. se


unen al ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en forma indirecta
a través de la proteína G o directa por los canales del calcio; 3. poseen
actividad enzimática inherente; 4. determinan la localización en la membrana e
internalización.

La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso. El


receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado por
glicosilación, acilación, formación de puentes disulfuro y ruptura en
subunidades. Los receptores así formados son insertados en la membrana
celular.

La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios


metabólicos. Esta acción puede resumirse en fosforilación-defosforilación de
residuos aminoácidos, especialmente de la serina. Aunque el mecanismo no es
claro, se sabe que de alguna manera también afectan la expresión de genes.

Figura 1.3 Mecanismo de acción de


hormonas peptídicas
Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la atraviesan
completamente. Se distinguen tres grupos o familias principales:

1. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los


específicos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH,
FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener siete
dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc y la
proteína G.

2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola citoplasmática


tiene actividad de tirosina quinasa. Incluye los receptores para insulina, IGF-I,
factor derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico y factor de
crecimiento fibroblástico.

3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el mecanismo


que utiliza para la transmisión de señales es desconocido. Incluye los
receptores para hormona de crecimiento, prolactina, IGF-II e interleuquinas.

La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como un agente


activo y después de unirse, operar como canal de iones o funcionar como una
enzima. En forma alternativa, la proteína puede unirse a un mensajero
intracelular, de los cuales los principales son AMP cíclico, inositol, 1,4,5-
trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cíclico.

Los receptores de esta familia también pueden encontrarse en las membranas


de los lisosomas, el retículo endoplásmico, el complejo de Golgi y el núcleo.

El mecanismo del AMP cíclico

El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La


unión de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la
conversión intracelular de ATP a AMPc. La célula es capaz de actuar con
pequeñas cantidades de hormona ya que contiene un gran número de
receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática
específica y este complejo activa la protein-quinasa.

Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrámero que


contiene dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión con el AMPc
libera las subunidades catalíticas, las cuales van a actuar sobre proteínas
celulares tales como enzimas y proteínas mitocondriales, microsomales y
cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a un compuesto
inactivo, el 5'-AMP.

El DNA contiene elementos respondedores que unen proteínas fosforiladas por


las unidades catalíticas, lo cual lleva a transcripción de genes.

Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de


retroalimentación negativa intracelular que comanda la dirección o cantidad de
actividad de la célula.
El sistema del calcio

La concentración intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc como


de GMPc. La activación del receptor de membrana puede abrir un canal en la
membrana celular que permite la entrada de iones de calcio a la célula o su
liberación de depósitos intracelulares.

Este sistema está ligado a la función del receptor hormonal a través de una
enzima específica, la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los
polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos en la membrana celular. La unión
de la hormona a su receptor lleva a la liberación de dos mensajeros
intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la función de
las dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activación de la
protein-quinasa responsable de respuestas celulares sostenidas y la segunda,
compromete la calmodulina, regulador responsable de respuestas agudas.

Los receptores quinasa

Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento


epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento
fibroblástico son tirosina-quinasas. Todos ellos tienen una estructura similar: un
dominio extracelular para unir ligandos, un dominio transmembrana único y un
dominio citoplasmático. La secuencia de aminoácidos determina una
conformación tridimensional que le da especificidad al receptor. La respuesta
observada cuando se une la hormona al receptor es cambio estructural y
autofosforilación.

Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan


controlar la síntesis de segundos mensajeros que median la acción de otras
hormonas. Algunos de estos mediadores pertenecen a la familia del
fosfoinositol.

Receptores e intercambio de fosfoinositol

Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio y


diacilglicerol (DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de
protein-quinasas a través de la calmodulina. Estas enzimas fosforilan proteínas
intracelulares específicas. Ejemplos clásicos de hormonas que utilizan este
sistema son la GnRH, TRH y oxitocina.

En general activan proteínas G, que a su vez se asocian a la actividad de la


fosfolipasa C. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en 1,4,5
trifosfato de inositol (IP3). Este último actúa a nivel de un compartimiento
intracelular, ocasionando la liberación de calcio.

Regulación de factores autocrinos y paracrinos

Los factores de crecimiento son producidos por expresión local de genes.


Operan por unión a receptores en la membrana celular. Los receptores
generalmente contienen un componente intracelular con tirosina-quinasa. Otros
factores actúan a través de segundos mensajeros, tales como el AMPc y el
fosfoinositol.

Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar; para


inducir la mitogénesis se requiere la exposición secuencial a varios de ellos,
con limitantes importantes en cantidad y tiempo de exposición. Pueden actuar
en forma sinérgica con hormonas; por ejemplo el IGF-I en presencia de FSH
induce receptores para LH.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS

La regulación de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1.


heterogeneidad de la hormona, 2. regulación hacia arriba y hacia abajo de los
receptores y 3. regulación de la adenil-ciclasa.

Heterogeneidad

Las glicoproteínas tales como FSH y LH no son proteínas únicas sino una
familia de formas heterogéneas (isoformas) con diversa actividad biológica e
inmunológica. Las isoformas tienen variación en la vida media y peso
molecular.

Esta familia de glicopéptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son
dímeros compuestos de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las
subunidades a y b. Todas comparten la subunidad a que es idéntica,
conformada por 92 aminoácidos. Las cadenas b difieren tanto en los
aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere
especificidad.

El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad de


cadenas b, ya que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel tisular y
sanguíneo.

Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La


remoción de residuos de la FSH lleva a la producción de compuestos capaces
de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones biológicas.

La prolactina consta de 197 a 199 aminoácidos; tiene también variaciones


estructurales que incluyen glicosilación, fosforilación y cambios en unión y
carga eléctrica. Se encuentran varios tamaños que han llevado a utilizar
términos como pequeña, grande y gran-gran prolactina.

Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanálisis no


siempre pueda reflejar la situación biológica.

Regulación hacia arriba y hacia abajo


La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas homólogas
es conocida como regulación hacia arriba y hacia abajo.

Poco se conoce sobre la regulación hacia arriba, pero se sabe que hormonas
como la prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentración de sus
propios receptores en la membrana.

La principal forma biológica como las hormonas peptídicas controlan el número


de receptores y por ende, la actividad biológica, es a través del proceso de
internalización. Esto explica el por qué de la secreción pulsátil de las
gonadotropinas para evitar la regulación hacia abajo.

Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulación, el


complejo hormona-receptor se mueve hacia una región especial en la
membrana, el "hueco revestido" ("coated pit"). A medida que esta región se
va llenando sufre el proceso de endocitosis mediada por receptores. Esta
región de la membrana celular es una vesícula lipídica que está sostenida por
una canasta de proteínas específicas llamadas clatrinas.

Cuando está completamente ocupada la vesícula es invaginada, se separa e


ingresa a la célula como una vesícula cubierta, llamada también receptosoma.
Es transportada a los lisosomas donde sufre el proceso de degradación. El
receptor liberado puede ser reciclado y reinsertado en la membrana celular; a
su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser degradados
disminuyendo la actividad biológica.

Este proceso de internalización no solo es utilizado para el control de la


actividad biológica sino para transporte intracelular de sustancias como hierro y
vitaminas.

Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de clase I
son utilizados para modificar el comportamiento celular por regulación hacia
abajo; son ocupados por FSH, LH, HCG, GnRH, TSH, TRH e insulina. Los
receptores de clase II son utilizados para ingreso de sustancias indispensables
para la célula y para remover noxas; por ejemplo son usados por la LDL para el
transporte de colesterol a las células esteroidogénicas.

Regulación de la adenil-ciclasa

La adenil ciclasa está compuesta por tres unidades proteicas: el receptor, una
unidad reguladora y una unidad catalítica. La unidad reguladora es controlada
por el GTP; por lo tanto es llamada la proteína de unión a GTP o proteína G.
La unidad catalítica es la enzima encargada de convertir el ATP a AMPc.
Después de la unión de la hormona, el complejo hormona-receptor se liga a su
unidad reguladora y ejerce la acción; el GTP rápidamente es convertido a GDP,
con lo cual la enzima regresa a su estado inactivo.

Se sabe que a medida que aumenta la concentración hormonal hay


desensibilización de la adenil-ciclasa, independiente del proceso de
internalización de receptores. Esto incluye la fosforilación del receptor, lo cual
lleva a separación de las unidades reguladora y catalítica de la adenil-ciclasa.

REFERENCIAS

1. Auerbach GD. Polypeptide and amine hormone regulation of adenylate cyclase. Annu
Rev Physiol; 1982; 44: 653-666.
2. Beato M. Gene regulation by steroid hormones. Cell 1989; 56: 335.
3. Becker AB., Roth RA. Insulin receptor structure and function in normal and pathologic
conditions. Annu Rev Med 1990; 41: 99-115.
4. Benbrook D., Pfahl M. A novel thyroid hormone receptor encoded by a cDNA clone
from a human testis library. Science 1987; 238: 788-791.
5. Berg JM. DNA binding specificity of steroid receptors. Cell 1989; 57: 1065-1068.
6. Blubdell T., Wood S. The conformation, flexibility and dynamics of polypeptide
hormones. Annu Rev Biochem 1982; 51: 123-154.
7. Bradshaw MS., Tsai MJ., O'Malley BW. A steroid response element can function in the
absense of a distal promoter. Mol Endocrinol 1988; 2: 1286-1293.
8. Carson-Jurica MA., Schrader WT., O'Malley BW. Steroid receptor family: structure and
functions. Endocr Rev 1990; 11: 201.
9. Catt KJ., Dufau ML. Hormonas gonadotróficas: biosíntesis, secreción, receptores y
acción. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana
(3a); 1993: 126-178.
10. Clark JH., Schrader WT., O'Malley BW. Mechanisms of action of steroid hormones. En
Williams Textbook of Endocrinology. Ed. W.B. Saunders Comp (8a). 1992; 35-90.
11. Clark JH., Peck EJ. Female sex steroids: receptors and function. Monogr Endocrinol
1979; 14: 4-36
12. Dynan WS. Modularity inpromoters and enhancers. Cell 1989; 58: 1-4.
13. Evans RE. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 1988; 240:
889.
14. Freedman LP. Anatomy of the steroid receptor zinc finger region. Endocr Rev 1992; 13:
129.
15. Green S., Chambon P. A superfamily of potentially oncogenic hormone receptors.
Nature 1986; 324: 615-617.
16. Green S., Kumar V., Krust P., et al. Structural and functional domains of the estrogen
receptor. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 1986; 51: 751-758.
17. Gorden MS., Notides AC. Computer modeling of estradiol interactions with the estrogen
receptor. J Steroid Biochem 1986; 25: 177-181.
18. Hill D. Growth factors and their cellular actions. J Reprod Fertil. 1989; 85: 723.
19. Hokin LE. Receptors and phosphoinositide-generated second messengers. Annu Rev
Biochem 1985; 54: 202-235.
20. Kahn CR., Smith RJ., Chin WW. Mechanism of action of hormones that act at the cell
surface. En Williams Textbook of Endocrinology. Ed. WB Saunders Comp (8a) 1992;
91-134.
21. Kahn CR. Membrane receptors for hormones and neurotransmitters. J Cell Biol 1976;
70: 261-286.
22. Kelly PA., Djiane J., Edery M. Different forms of the prolactin receptor: insights into the
mechanism of prolactin action. Trend Endocrinol Metab. 1992; 3: 54-59.
23. King RJB. Strucutre and function of steroid receptors. J Endocrinol 1987; 114: 341.
24. Koike S., Masaharu S., Maramatsu M. Molecular cloning and characterization of rat
estrogen receptor cDNA. Nucleic Acids Res 1987; 15: 2499-2513.
25. Kumar V., Green S., Stack G., et al. Functional domains of the human estrogen
receptor. Cell 1987; 51: 941-951.
26. Kumar V., Chambon P. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as
a ligand induced homodimer. Cell 1988; 55: 145-156.
27. LaPolt PS., Tilly JL., Aihara T., et al. Gonadotropin induced up- and down-regulation of
ovarian follicle-stimulating hormone (FSH) receptor gene expression in inmature rats:
effects of pregnant mare's serum gonadotropin, human chorionic gonadotropin, and
recombinant FSH. Endocrinology 1992; 130: 1289.
28. Lubhan DB,., Joseph DR., Sullivan PM, et al. Cloning of human androgen receptor
complementary DNA and localization to the X chromosome. Science 1988; 240: 327-
330.
29. Medici N., Minucci S., Nigro V., et al. Metal binding sites of the estradiol receptor from
calf uterus and their possible role in the regulation of the receptor function. Biochemistry
1989; 28: 212-219.
30. Metzger D., White JH., Chambon P. The human oestrogen receptor functions in yeast.
Nature 1988; 334: 31-36.
31. Michel RH. How do receptors at the cell surface send signals to the cell interior? Br Med
J 1987; 295: 1320-1323.
32. Migliaccio A., Di Domenicio M., Green S., et al. Phosphorylation on tyrosine of in vitro
synthesized human estrogen receptor activates its hormone binding. Mol Endocrinol
1989; 3: 1061-1069.
33. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 1988; 9: 295.
34. Misrahi M., Atger M., d'Auriol L. Complete aminoiacid sequence of the progesterone
receptor deduced from cloned cDNA. Biochem Byophys Res Commun 1987; 143: 740-
748.
35. Morgan DO., Edman JC., Standring DN., et al. Insuline-like growth factor II receptor as
a multifunctional binding protein. Nature 1987; 329: 301-307.
36. Muldoon TG., Evans AC. Hormones and their receptors. Arch Intern Med 1988; 148:
961-967.
37. Nicoll RA. The coupling of neurotransmitter receptors to ion channels in the brain.
Science 1988; 241: 542-551.
38. O'Malley BW. Did eucaryotic steroid receptors evolve from intracrine gene regulators?
Endocrinology 1989; 125: 1119-1120.
39. O'Malley BW., Strott CA. Hormonas esteroides: metabolismo y mecanismo de acción.
En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a);
1993: 179-203.
40. Peale FV., Ludwig LB., Zain S., et al. Properties of a high-affinity DNA binding site for
estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 1038-1042.
41. Pratt WB., Jolly DJ., Pratt DV., et al. A region in the steroid binding domain determines
formation of the non-DNA-binding, 9S glucocorticoid receptor complex. J Biol Chem
1988; 263: 267-273.
42. Rasmussen H. The calcium messenger system. New Engl J Med. 1986; 314: 1096-
1164.
43. Raymoure WJ., McNaught RW., Smith RG. Reversible activation of non-steroid binding
oestrogen receptor. Nature 1985; 313: 745-747.
44. Sabbah M., Redeuilh G., Secco C., et al. The binding activity of estrogen receptor to
DNA and heat shock protein is dependent on receptor-bound metal. J Biol Chem 1987;
262: 8631-8635.
45. Salemme FR. Structural polymorphism in transmembrane channels. Science 1988; 241:
229-230.
46. Simpson ER., Mendelson CR. The molecular basis of hormone action. En Carr BR.,
Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993:
121-140.
47. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Hormone Byosynthesis, Metabolism, and Mechanism
of Action. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 31-92.
48. Sutherland EW. Studies on the mechanism of hormone action. Science 1972; 177: 401-
408.
49. Thompson CC., Weinberger C., Lebo R., et al. Identification of a novel thyroid hormone
receptor expressed in tha mammalian central nervous system. Science 1987; 237:
1610-1614.
50. Tsai SY., Carlsted-Duke J., Weigel NL., et al. Molecular interactions of steroid hormone
receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimer formation. Cell 1988;
55: 361-369.
51. Walter PW., Green S., Green G., et al. Cloning of the human estrogen receptor cDNA.
Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 7889-7893.
52. Webster NJ., Green S., Jin JR., et al. The hormone-binding domains of the estrogen
and glucocorticoid receptors contain an inducible transcription activation function. Cell
1988; 54199-207.
53. Yip CC. Cell-membrane hormone receptors: some perspectives on their structure and
function relationship. Biochem Cell Biol 1988; 66: 549-556.

CAPITULO II
NEUROENDOCRINOLOGIA

La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a los científicos desde


hace muchos años. Galeno proponía que "impurezas del cerebro drenan a la
nasofaringe a través de la hipófisis". Este concepto permaneció vigente hasta el
siglo XVII cuando Schneider y Lower hablan de sustancias que son destiladas
de la hipófisis a la circulación.

Hace varias décadas surgió el interrogante de la posible participación del


sistema nervioso central dentro del fenómeno reproductivo en la especie
humana. En 1932 Hohlewg y Junkmann sugieren la posibilidad de un "centro
sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la función reproductora, pero
posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir una investigación
científica al demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner
huevos. Inicialmente se creyó que la hipófisis era la "glándula maestra", siendo
luego el hipotálamo el centro de principal atracción. En forma repetitiva en las
dos guerras mundiales pudo observarse cómo mujeres inducidas al estrés
presentaban trastornos del ciclo e incluso amenorrea.

Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relación


funcional entre el hipotálamo y las glándulas de secreción interna al inducir la
atrofia ovárica en perros luego de inyectar parafina en la región hipotalámica.
Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros en este campo, al lograr
inducir la ovulación en animales a través de la estimulación eléctrica de la
eminencia media del hipotálamo. En el mismo año Westman y Jacobsohn
logran demostrar que la sección del tallo pituitario bloquea la ovulación. En
1946 Markee y colaboradores observan que la estimulación eléctrica de la
hipófisis no produce los mismos resultados, lo cual lleva a pensar en la
existencia de sustancias producidas por el hipotálamo transportadas a través
del sistema porta hipofisiario, que actúan sobre las células hipofisiarias y
regulan los eventos reproductivos.

Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y


Guillemin, demuestran la relación directa entre hipotálamo e hipófisis; poco a
poco se identifican factores estimuladores e inhibidores de la función
hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y Burgos logran aislar y
analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas (GnRH).

A diferencia de la hipófisis anterior o adenohipófisis, controlada por factores


producidos en el hipotálamo, la hipófisis posterior es una prolongación del
hipotálamo donde residen las neuronas de los núcleos paraventricular y
supraóptico que secretan oxitocina, vasopresina y neurofisinas.

Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma episódica,


algunas en relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta de alimentos y
otras con el ciclo de luz y oscuridad.

EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO

El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión de


los nervios ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de
comunicación con la hipófisis anterior. Recibe neuronas del tracto túbero-
infundibular. Los factores producidos en él, neurohormonas, son transportados
por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a través de
receptores específicos. La circulación en este sistema porta es del cerebro
hacia la hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que permite el
transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotálamo.

La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una


serie de agentes neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la
hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotropinas; representan
las neurohormonas individuales del hipotálamo. La neurohormona que controla
la secreción de prolactina, llamada por algunos hormona inhibitoria de la
prolactina, probablemente es la dopamina.

Además de sus acciones en la hipófisis se ha demostrado que varias


neurohormonas influyen sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH
antagoniza el efecto sedante de varias drogas y tiene un efecto antidepresivo
en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento.

Inicialmente las investigaciones de fisiología reproductiva trataron de encontrar


dos factores hipotalámicos para el control de la secreción de FSH y LH, pero en
la actualidad se acepta que es solo uno, la GnRH. La secreción de GnRH se
realiza en forma pulsátil, similar a lo que ocurre con las gonadotropinas. La
liberación de FSH y LH depende de la frecuencia y amplitud de los pulsos de
GnRH, siendo fisiológicos entre 60 y 90 minutos. Esos pulsos tienen
características diferentes durante el ciclo ovárico, siendo de baja amplitud y alta
frecuencia durante la fase folicular, mientras que en la fase lútea son de alta
amplitud y baja frecuencia. Si la frecuencia es menor se produce anovulación y
si es mayor o continua se frena la liberación de gonadotropinas. Otra función
primordial de la GnRH es el control de la producción de cadenas a y b de la LH,
de la subunidad b de la FSH y la unión de las dos cadenas. Estudios realizados
en las últimas décadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la síntesis
sino también en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la
frecuencia y amplitud de los pulsos interviene en la síntesis de cadenas b, de
manera que a mayor amplitud y frecuencia es mayor la producción de LH.

Los neurotransmisores clásicos son secretados en la terminal nerviosa. Los


péptidos cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los
fenómenos de transcripción, traducción y procesamiento post-traducción; el
producto final es transportado a través del axón para su secreción. Las
moléculas así producidas sirven como precursores para varios péptidos
activos.

SECRECION DE PROLACTINA

La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la


hipófisis, en el endometrio decidualizado y en el miometrio.

La secreción de prolactina está principalmente bajo el control de la dopamina,


acción mediada por receptores que inhiben la adenilciclasa. Aumenta la
actividad biológica de los lisosomas, lo cual dificulta la secreción de los
gránulos que contienen prolactina. Además bloquea la síntesis de fosfoinositol,
el recambio de fosfolípidos y la liberación de ácido araquidónico, acciones que
frenan la secreción de prolactina.

Hay varios factores que aumentan su secreción, entre los cuales se pueden
nombrar el estrés, la succión, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los ritmos
circadianos. El efecto del estrés puede estar mediado a través del péptido
intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su propio receptor en la
superficie del lactotropo.

Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina,


efecto que puede ser el reflejo de una acción hipotalámica por freno de la
dopamina y otra a nivel hipofisiario, interviniendo directamente en el
mecanismo lisosómico.

La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación negativa,


no solo bloquea su propia producción sino la de GnRH.
SECRECION DE GnRH

Dentro del hipotálamo hay células nerviosas peptidérgicas que secretan las
hormonas liberadoras e inhibitorias. Estas células comparten características de
neuronas y de células endocrinas. Responden tanto a señales del torrente
circulatorio como a neurotransmisores.

Las células productoras de GnRH se originan en el área olfatoria. Durante la


embriogénesis migran hacia su principal localización en el núcleo arcuado del
hipotálamo. Las neuronas aparecen en la placa olfatoria y entran al cerebro con
las terminaciones de un nervio craneal que se proyecta de la nariz al núcleo
septal-preóptico.

Las neuronas productoras de GnRH no están agrupadas en núcleos separados


sino formando redes laxas diseminadas en el hipotálamo, especialmente en el
núcleo paraventricular posterior, el hipotálamo medio basal y el área preóptica;
la mayoría están localizadas en el núcleo arcuado. Sus axones se proyectan
hacia muchas áreas en el cerebro, pero especialmente hacia la eminencia
media, a través del tracto túbero-infundibular.

La GnRH es un decapéptido derivado de la transcripción de una molécula


precursora, la pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminoácidos; 23
iniciales que actúan como secuencia de señal y una secuencia de Gly-Lis-Arg
indispensable para el procesamiento de la molécula de GnRH. El residuo de 56
aminoácidos es conocido como péptido asociado con la GnRH (GAP),
molécula que posiblemente interviene en la inhibición de la prolactina. Este
péptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo corto del
cromosoma 8.

La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la circulación


general es muy bajo; por lo tanto se requiere de la secreción continua para el
control del ciclo reproductivo. A su vez, esta función depende de la interacción
con otras sustancias por mecanismos de retroalimentación. El asa larga de
retroalimentación hace referencia al efecto ejercido por las hormonas
producidas en la célula blanco; ocurre tanto a nivel hipofisiario como
hipotalámico. El asa corta indica la retroalimentación negativa que ejercen las
hormonas hipofisiarias sobre su propia secreción, inhibiendo posiblemente la
secreción de hormonas liberadoras en el hipotálamo. La retroalimentación
ultracorta es la inhibición que en el hipotálamo ejerce la hormona liberadora
sobre su propia síntesis.

El tracto dopaminérgico

Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuado y


paraventricular. El tracto dopaminérgico túbero-infundibular se extiende desde
el hipotálamo medio basal hacia la eminencia media. A diferencia de las otras
neuronas dopaminérgicas, las túbero-infundibulares no tienen receptores para
dopamina pero sí para prolactina.
Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH en el
núcleo arcuado y al ser transportada por la circulación portal inhibe la prolactina
a nivel hipofisiario.

Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulación sobre la


secreción de prolactina, acción que representa una interacción paracrina entre
los gonadotropos y los lactotropos en la hipófisis.

El tracto noradrenérgico

Las neuronas que sintetizan norepinefrina están localizadas en el mesencéfalo


y parte baja del tallo cerebral, sintetizan también serotonina. Sus axones
terminan en varias estructuras incluyendo el hipotálamo.

Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. Se cree que la


noradrenalina tiene efecto estimulador, mientras que la serotonina y la
dopamina son inhibidores.

PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS

El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la


hipófisis como en la placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en la
placenta pero no en la hipófisis y la subunidad b de la LH se encuentra en la
hipófisis pero no en la placenta.

Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma célula, el gonadotropo,


localizada especialmente en las porciones laterales de la glándula hipófisis. La
población de gonadotropos a nivel hipofisiario es heterogénea, teniendo unos
producción de FSH, otros de LH y otros de ambas gonadotropinas.

La GnRH actúa sobre receptores específicos en los gonadotropos hipofisiarios.


Inicialmente los receptores están distribuidos en forma regular sobre la
superficie celular. La unión de la GnRH con su receptor induce la formación de
nuevos receptores que luego son "internalizados". El complejo hormona-
receptor es degradado en el interior de la célula y gran número de receptores
regresa a la superficie celular. Este fenómeno es conocido como regulación
hacia arriba. Si la exposición a la GnRH es continua, los receptores
"internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la regulación hacia
abajo. Los receptores de GnRH son regulados por muchas sustancias, entre
ellas incluidas la misma GnRH, la inhibina, la activina y los esteroides sexuales.

La acción de la GnRH sobre los gonadotropos está mediada por mecanismos


dependientes de calcio/calmodulina. Se requiere de la acción de un péptido
extracelular, la proteína G, que permite el intercambio de GDP a GTP. La
proteína G al unirse al GTP activa la enzima fosfolipasa C, generando la
producción de dos segundos mensajeros, el bifosfato de fosfoinositol y el 1,2-
diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio intracelular y desencadena
la liberación de las gonadotropinas preformadas por exocitosis. El diacilglicerol
activa la protein-quinasa C, lo cual induce los genes que regulan la síntesis de
gonadotropinas.

La acción de la GnRH sobre sus receptores activa múltiples mensajeros,


produciendo inicialmente la liberación de gonadotropinas previamente
almacenadas. Por el fenómeno de "auto-cebamiento" se sintetizan nuevos
receptores que permiten que la célula responda a cantidades menores de
GnRH, evento importante para la aparición del pico de LH previo a la ovulación;
este fenómeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual permite inferir
que es potenciado por los estrógenos. El factor limitante en la síntesis de
gonadotropinas es la disponibilidad de subunidades b.

Péptidos cerebrales

Diversas clases de péptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos de


ellos diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a dilucidar
las posibles acciones que tienen en la regulación cerebral sobre la hipófisis.

• Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberación de hormonas


hipofisiarias y disminuye la temperatura corporal.

• Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulación del


comportamiento, saciedad e ingesta de líquidos.

• Péptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatación,


conversión de glucógeno a glucosa, lipólisis y secreción de insulina. En
la hipófisis es sintetizado en los lactotropos y aumenta la secreción de
prolactina.

• Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos de


células hipofisiarias. A nivel hipotalámico parece influir en los efectos de
la noradrenalina y la dopamina sobre las hormonas liberadoras.

• Endotelina: Puede inducir la liberación de vasopresina de la hipófisis


posterior y de gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de
prolactina.

• Somatostatina: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento,


prolactina, ACTH y TSH en la hipófisis. Está localizada en neuronas
sensoriales y puede actuar como transmisor del dolor.

• Neuropéptido Y: Su secreción en el hipotálamo es regulada por


esteroides sexuales. Estimula la liberación pulsátil de GnRH y potencia
la respuesta hipofisiaria a GnRH. En ausencia de estrógenos bloquea la
secreción de hormona liberadora.
• Factores de crecimiento: Modulan la producción y secreción de
hormonas hipofisiarias.

• Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la secreción


de FSH pero no de LH. La activina aumenta la secreción de FSH e
inhibe la prolactina y la hormona de crecimiento.

• Folistatina: Es secretada por una variedad de células hipofisiarias,


incluyendo los gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis y
secreción de FSH, además de su respuesta a GnRH.

• Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulación


portal en forma pulsátil. Estimula la secreción de LH. Su secreción es
inhibida por la dopamina y somatostatina y estimulada por TRH y
estrógenos.

• Opioides endógenos: La producción de opioides está regulada por la


síntesis de péptidos precursores, de los cuales existen 3:
Proopiomelanocortina, fuente de endorfinas, Proencefalina A y B, fuente
de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las dinorfinas.

De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la b-lipotropina;


esta última se rompe en varios fragmentos, hormona estimulante de los
melanocitos, encefalina y endorfinas a, b y g. De estas, la que se encuentra en
mayor cantidad en el hipotálamo es la b-endorfina.

La b-endorfina regula varias funciones hipotalámicas incluyendo la


reproducción, temperatura, función cardiovascular y respiratoria y otras
centrales tales como la percepción del dolor y el ánimo. La expresión del gene
de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la retroalimentación negativa
de glucocorticoides. En el hipotálamo es regulada por la presencia de
esteroides sexuales.

Los opioides tienen variación a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus niveles
más bajos en la época menstrual y aumentando progresivamente hasta la fase
lútea. Una reducción en la frecuencia de los pulsos de LH está asociada con
aumento en la secreción de endorfina. Por lo tanto, los opioides endógenos
inhiben la secreción de gonadotropinas al suprimir la liberación hipotalámica de
GnRH. Los esteroides sexuales actúan por retroalimentación sobre los
opioides, frenando de esta manera la liberación de gonadotropinas. Tanto los
estrógenos como la progesterona en forma aislada aumentan los opioides
endógenos, pero los estrógenos facilitan la acción de la progesterona, lo cual
explica la máxima supresión de GnRH durante la fase lútea.

La acción de la encefalina está relacionada con la modulación de la vía de las


catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen receptores para
dopamina, acetilcolina o a-adrenérgicos. Posiblemente la endorfina puede
afectar directamente la liberación de GnRH.
Catecolestrógenos

Son derivados de los estrógenos gracias a la acción de la enzima 2-hidroxilasa.


Tienen dos caras, una catecol y otra estrógeno, por lo cual tienen la capacidad
de actuar con receptores para ambas sustancias. Posiblemente afectan la
secreción de GnRH, función que aún es especulativa.

Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario

Tanicitos

Son células ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el


tercer ventrículo. Pueden transportar sustancias desde el líquido céfaloraquideo
al sistema porta hipofisiario. Los tanicitos cambian de morfología en respuesta
a esteroides y durante el ciclo ovárico.

EL SISTEMA DE CRH - ACTH

Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora de


corticotropina (CRH), compuesta por 41 aminoácidos y codificada por un gen
localizado en el brazo largo del cromosoma 8.

La vía de la CRH que controla la secreción hipofisiaria de ACTH se encuentra


en el núcleo paraventricular y termina en la eminencia media. Este núcleo se
encuentra densamente inervado por fibras adrenérgicas y noradrenérgicas
medulares y contiene receptores adrenérgicos. Existen también neuronas en el
área preóptica del hipotálamo que pueden actuar como neurotransmisores
excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la médula suprarrenal y la
placenta.

La liberación de CRH y por ende de ACTH está regulada por los niveles de
cortisol plasmático. En condiciones de estrés llegan estímulos adrenérgicos al
núcleo paraventricular a través de vías ascendentes del tronco del encéfalo. La
interleuquina-1 puede actuar como intermediario entre el sistema inmune y la
liberación de CRH.

Otras vías que intervienen en el control de la CRH incluyen:

• La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberación de CRH.


• La vía angiotensinérgica
• La vía del neuropéptido Y que actúa como estimuladora independiente
de las interacciones catecolaminérgicas.

La acción de la CRH en la hipófisis implica la unión a receptores específicos


que utilizan el AMPc como segundo mensajero. Se ha demostrado la presencia
de receptores en el área preóptica y en el núcleo periventricular del hipotálamo;
de esta manera puede llegar a las terminaciones de la GnRH y hormona de
crecimiento y afectar su secreción.

La secreción de CRH tiene importancia en la reproducción, ya pues en


situaciones de estrés puede bloquear la liberación de GnRH.

SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO

La secreción de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de


múltiples estímulos externos como el ejercicio, el estrés, las comidas ricas en
proteínas, la hipoglicemia y el sueño. Su producción se caracteriza por la
liberación episódica; aumenta en frecuencia y amplitud durante la pubertad. Su
secreción es estimulada por los estrógenos, testosterona y hormona tiroidea e
inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides.

El control hipotalámico es ejercido a través de dos péptidos: la somatostatina y


el factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las neuronas
productores de GHRH se encuentran localizadas principalmente en el núcleo
periventricular posterior y sus terminaciones se proyectan hacia la eminencia
media. A nivel periférico juega papel importante en la regulación del factor de
crecimiento similar a la insulina I.

La vía de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se


encuentra en los núcleos periventriculares y paraventriculares. Su secreción
ejerce una potente inhibición sobre la producción de hormona de crecimiento.
Tiene algún efecto fisiológico bloqueando la liberación de TSH. La
somatostatina no solo está en el sistema nervioso; se encuentra también en el
tracto gastrointestinal, el páncreas y la placenta. Actúa sobre el flujo sanguíneo
y la motilidad intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor sobre el
sistema inmune.

El mecanismo de acción de la GHRH en la hipófisis se ejerce a través del


AMPc. La somatostatina actúa por medio de una proteína G inhibitoria que
bloquea los canales del calcio y la subunidad catalítica de la adenil-ciclasa. La
respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de la edad, siendo casi nula en
mayores de 40 años.

SISTEMA TRH/TSH

El control hipotalámico de la producción de TSH está regulado por la acción


estimuladora de la TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas
productoras de TRH se encuentran localizadas en el núcleo paraventricular y
sus axones anidan en la eminencia media.

La acción de la TRH sobre la hipófisis es bloqueada por la exposición a


hormonas tiroideas. Además de la liberación de TSH, en la hipófisis la TRH es
un potente liberador de prolactina.

Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre


la producción de TRH. En la hipófisis esta hormona liberadora actúa por un
mecanismo similar al de la GnRH, activando el fosfoinositol; su acción la ejerce
sobre la membrana sin requerir la "internalización". La secreción de TSH
también puede ser modificada por otras hormonas como los estrógenos, los
glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha observado aumento en la
secreción de TSH con somatostatina y disminución con opioides endógenos.

EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO

La actividad neurosecretora de los núcleos supraóptico y paraventricular lleva a


la producción de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales está unida a
una proteína transportadora, la neurofisina. Estas dos hormonas y sus
proteínas transportadoras son derivadas de precursores glicoprotéicos, pro-
presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la oxitocina. Las
neurofisinas son péptidos grandes, cuya única función conocida hasta el
momento es el transporte axonal de las hormonas en mención. Existen dos
tipos de neurofisinas, una estimulada por estrógenos o neurofisina I y otra
estimulada por nicotina o neurofisina II. En la neurohipófisis también se
encuentran pequeños núcleos neuronales productores de TRH, CRH, VIP y
neurotensina.

La transcripción de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se


encuentra regulada por factores endocrinos tales como los esteroides sexuales
y las hormonas tiroideas.
Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la producción de
progesterona. Induce la liberación de prostaglandina F2a uterina, lo cual puede
contribuir a la contracción de la trompa de Falopio y a la luteolisis.

El control central de la liberación de estas hormonas incluye neurotransmisores


colinérgicos y adrenérgicos, además de una gama de neuropéptidos.

La acetilcolina estimula la secreción tanto de oxitocina como de vasopresina, a


través de receptores nicotínicos. La influencia noradrenérgica parece actuar a
través de dos vías, una a estimuladora y otra b inhibitoria. Los opioides
endógenos también intervienen en estas vías a través de receptores que
inhiben la liberación de oxitocina y aumentan la de vasopresina. En el núcleo
del fascículo solitario se encuentra activina, sustancia que aumenta la
liberación de oxitocina.

Las células productoras de oxitocina contienen receptores para estrógenos, los


cuales inducen un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en el
procesamiento del precursor de la oxitocina.

La angiotensina II juega un papel importante en la regulación de vasopresina.


Induce su secreción y por ende la retención de agua. La liberación de
vasopresina se encuentra estimulada por la colecistoquinina y por la TRH.

LA GLANDULA PINEAL

Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es posible


que el cerebro controle la función reproductiva a través de la glándula pineal.
Esta glándula tiene inervación simpática y responde a estímulos ópticos y
hormonales y exhibe ritmo circadiano.

La pineal posee una enzima esencial para la síntesis de melatonina, la


hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina.

La asociación de tumores pineales hiperplásicos con disminución en la función


gonadal y tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar que esta
glándula posee sustancias que inhiben las gónadas. Posiblemente su acción
está mediada por el ingreso de melatonina al hipotálamo que inhibe la
secreción pulsátil de GnRH.

La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol,


testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la capacidad
de aromatizar andrógenos a estrógenos. El receptor de norepinefrina estimula
la síntesis de receptores para andrógenos y estrógenos.

Una posible acción de la glándula pineal puede estar relacionada con la


sincronización de los ciclos observada en mujeres que comparten habitación,
en amigas cercanas y en compañeras de trabajo.
Las sustancias biológicamente activas producidas por la pineal incluyen
norepinefrina, serotonina, histamina y melatonina.

REFERENCIAS

1. Andersen AN., Hagen C., Lange P., et al. Dopaminergic regulation of gonadotropin
levels and pulsatility in normal women. Fertil Steril. 1987; 47: 391.
2. Bacchinetti F., Petraglia F., Genazzani AR. Localization and expression of the three
opioid systems. Seminars Reprod Endocrinol. 1987; 5: 103.
3. Blank MS., Fabbri A., Catt KJ. Inhibition of luteinizing hormone release by morphine and
endogenous opiates in cultured-pituitary cells. Endocrinology. 1986; 118: 2027.
4. Berga SL., Mortola JF., Girton L. et al. Neuroendocrine aberrations in women with
functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 301.
5. Blackwell RE. Neuroendocrinology of reproduction. En Carr BR., Blackwell RE.
Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993: 157-170.
6. Bloom FE. Mecanismos neuroendocrinos: células y sistemas. . En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 20-42.
7. Bloom FE. The endorphins: agrowing family of pharmacologically pertinent peptides.
Ann Rev Pharm Toxicol. 1983; 23: 151.
8. Brownstein MJ., Russel JT., Gainer H. Synthesis, transport, and release of posterior
pituitary hormones. Science. 1980; 207: 373.
9. Callard GV., Pasmanik M. The role of estrogen as a parahormone in the brain and
pituitary. Steroids. 1987; 50: 475.
10. Castelbaum A., Doyle M., DeCherney AH. Past, present and future of steroid
hormones. Infertil Reproduc Cl NA. 1992; 3: 1: 1-6.
11. Chrisitansen E., Veldhuis JD., Rogol AD., et al. Modulating actions of estradiol on
gonadotropin-releasing hormone-stimulated prolactin secretion in postmenopausal
individuals. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157: 320.
12. Clark JH. Mechanism of action of steroid hormones and antagonists. Infertil Reproduc
Cl NA. 1992; 3: 1: 7-20.
13. Conn PM., Crowley WF. Gonadotropin-releasing hormone and its analogues. New Engl
J Med. 1991; 324: 93.
14. De Souza MJ., Arce JC., Nulsen JC. Effects of exercise training on sex steroids:
endocrine profile and clinical implications. Infertil Reprod Clin North Am. 1992; 3: 1: 129
- 148.
15. Elsholtz HP. Molecular biology of prolactin: cell-specific and endocrine regulators of the
prolactine gene. Seminars Reprod Endocrinol 1992; 10: 183.
16. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science. 1988; 240:
889.
17. Evans WS., Sollenberger MJ., Booth RA. Contemporary aspects of discrete peak-
detection algorythms: II. The paradigm of the luteinizing hormone pulse signal in
women. Endocr Rev. 1992; 13: 81.
18. 18. Filicori M., Santoro M., Merriam GR., et al. Characterization of the physiological
pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J
Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1136.
19. Fishman J. The cathecol estrogens. Neuroendocrinology. 1976; 4: 363.
20. Fishman J., Norton B. Brain catecholestrogens: formation and possible functions. Adv
Biosci. 1975; 15: 123.
21. Findoff PR., Ferin M. Brain opioid peptides and menstrual cyclicity. Seminars Reprod
Endocrinol. 1987; 5: 125.
22. Guillemin F. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science. 1978;
202: 390.
23. Harris GW. Induction of ovulation in rabbit by electrical stimulation of
hypothalamohypophysial mechanism. Proc Royal Soc Biol. 1937; 122: 374.
24. Hanley MR. Peptide regulatory factors in the nervous system. Lancet. 1989; 1: 1373.
25. Hayflic JS., Adelman JP., Seeburg PH. The complete nucleotide sequence of the
human gonadotropin-releasing hormone gene. Nucleic Acids Res. 1989; 17: 6403.
26. Henzl MR., Polan ML. How GnRH agonists were discovered and developed. Infertil
Reprod Clin North Am. 1993; 4: 1: 1-8.
27. Hohlweg W., Junkmann K. Die hormonal-nervose regullerug der funktion des
hypophysen vorderlappens. Klin Wpchschr. 1932; 11: 321.
28. Howlett TA., Rees LH. Endogenous opioid peptides and hypothalamo-pituitary function.
Ann Rev Physiol. 1986; 48: 527.
29. Judd S., Rakoff J., Yen SCC. Inhibiton of gonadotropin and prolactin release by
dopamine effect of endogenous estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 47:
494.
30. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Recent Prog Horm Res.
1980; 36: 53.
31. Krieger DT. Brain peptides: what, where, and why? Science. 1983; 22: 975 - 985.
32. Linton EA., Lowry PJ. Corticotrophin releasing factor in man and ist measurement: a
review. Clin Endocrinol. 1989; 31: 225.
33. Loucks AB., Mortola JF., Girton L., et al. Alterations in the hypothalamic-pituitary-
ovarian and the hypothalamica-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin
Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.
34. Marsall JC., Dalkin AC., Haisemleder DJ. Gonadotropin-releasing hormone pulses:
regulators of gonadotropin synthesis and ovulatoru cicles. Recent Prog Horm Res.
1991; 47: 155.
35. Metcalf G., Jackson IMD. Thyrotropin-releasing hormone: biomedical significance. Ann
NY Acad Sci. 1989; 553: 1.
36. Nikolics K., Mason AJ., Szony E., et al. A prolactin-inhibiting factor within the precursor
for human gonadotropin-releasing hormone. Nature. 1985; 316: 511.
37. Palkovits M. Anatomy of neural pathways affecting CRH secretion. Ann NY Acad Sci.
1987; 512; 139.
38. Pavlou SN. The mechanism of action of GnRH agonists. Infertil Reprod Clin North Am.
1993; 4: 1: 9-20.
39. Rasmussen DD., Gambacciani M., Swartz W., et al. Pulsatile gonadotropin-releasing
hormone release from the human mediobasal hypothalamus in vitro: opiate receptor-
mediated supression. Neuroendocrinology. 1989; 49: 150.
40. Reame N., Sauder SE., Kelch RP., et al. Pulsatile gonadotropin secretion durin the
human menstrual cycle: evidence for altered frequency of gonadotropin-releasing
hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59: 328.
41. Reeves WB., Andreoli TE. The posterior pituitary and water metabolism. En Wilson JD.,
Foster DW (eds). Williams Textbook of Endocrinology. W.B. Saunders Co (8a), 1992:
311 - 356.
42. Reichlin S. Neuroendocrinology. En Wilson JD., Foster DW (eds). Williams Textbook of
Endocrinology. W.B. Saunders Co (8a), 1992: 135 - 220.
43. Reisine T. Neurohormonal aspects of ACTH release. Hosp Prac. 1988; 15: 77.
44. Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological
interactions. Endocr Rev. 1991; 12: 151.
45. Rivier C., Rivier J., Vale W. Stress-induced inhibiton of reproductive functions: role of
endogenous corticotropin-releasing factor. Science. 1986; 231: 606.
46. Roberts V., Meunier H., Vaughan J., et al. Production and regulation of inhibin subunits
in pituitary gonadotropes. Endocrinology. 1989; 124: 552.
47. Schwanzel-Fukuda M., Pfaff DW. Origin of luteinizing hormone-releasing hormone
neurons. Nature. 1989; 338: 161.
48. Schwartz J., Cherny R. Intercellular communication within the anterior pituitary
influencing the secretion of hypophysial hormones. Endocrin Rev. 1992; 13: 453.
49. Sherwood NM., Lovejoy DA., Coe IR. Origin of mammalian gonadotropin- releasing
hormones. Endocr Rev. 1993; 14: 241.
50. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Neuroendocrinology. En Speroff L., Glass RH., Kase
NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a),
1994; 141 - 181.
51. Soules MR., Steiner RA., Cohen NL., et al. Nocturn slowing of pulsatile luteinizing
hormone secretion in women during the follicular phase of the menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab. 1985; 61: 43.
52. South SA., Yankov VI., Evans WS. Normal reproductive neuroendocrinology in the
female. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993; 22: 1: 1-28.
53. Suh BY., Liu JH, Berga SL., et al. Hypercortisolism in patients with functional
hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 733.
54. Tannenbaum GS., Ling N. The interrelationship of growth hormone (GH)-releasing
factor and somatostatin in generation of the ultradian rythm of GH secretion.
Endocrinology. 1984; 115: 1952.
55. Thorner MO., Vance ML., Horvath E., et al. The anterior pituitary. En Wilson JD., Foster
DW (eds). Williams Textbook of Endocrinology. W.B. Saunders Co (8a), 1992: 221 -
310.
56. Waring DW., Turgeon JL. A pathway for luteinizing hormone releasing-hormone self-
potentiation: cross-talk with the progesterone receptor. Endocrinology. 1992; 130: 3275.
57. Yen SCC. Control hipotalámico de la secreción de las hormonas hipofisiarias. . En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993: 85-
125.
58. Zimmernann RC., Schumacher M., Schroder S. Melatonin and the ovulatory luteinizing
hormone surge. Fertil Steril. 1990; 54: 612.

CAPITULO III
FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL

Para poder entender los trastornos del ciclo menstrual debemos inicialmente
comprender algunos aspectos básicos de su fisiología. Los folículos empiezan
su desarrollo desde la sexta a séptima semana de vida intrauterina; aumentan
en número hasta la semana 20 alcanzando un máximo variable entre 6 y 7
millones, a partir de ese momento una gran proporción de ellos está condenada
a sufrir el proceso de atresia. En el momento del nacimiento quedan reducidos
a 300.000; estos folículos son los destinados a crecer o involucionar a lo largo
de la vida reproductiva de la mujer. Solo 300 o 400 de ellos alcanzan su
madurez completa llegando a la ovulación. La mayoría sufren el proceso de
crecimiento inicial y luego van hacia la atresia; estas modificaciones ocurren
continuamente hasta la menopausia sin parar incluso en el embarazo o los
períodos anovulatorios.
Para su estudio el ciclo menstrual ha sido dividido en 3 fases: folicular, de
ovulación y lútea.

1. FASE FOLICULAR

Durante la fase folicular hay una serie de eventos ordenados que hacen que el
número apropiado de folículos esté listo para la ovulación. Generalmente la
consecuencia es la supervivencia de un folículo maduro. Dura 10 a 14 días
gracias a la acción secuencial de una serie de hormonas y péptidos paracrinos
y autocrinos. En ella deben analizarse los siguientes elementos.

Folículo primordial

El comienzo del ciclo está marcado por el crecimiento inicial de un folículo


primordial, el cual consiste de un oocito detenido en estado de diplotene de la
profase meiótica y una capa única de células de la granulosa, rodeados por un
lámina basal. El número de folículos que crece en cada ciclo parece ser
dependiente del tamaño del "pool" residual de folículos inactivos. El folículo
destinado a crecer se cree que es seleccionado desde los primeros días del
ciclo; hay autores que opinan que es derivado de una cohorte que ha crecido
en ciclos previos en la fase lútea.

El primer signo visible de selección es el aumento de tamaño del oocito,


seguido de la transformación de las células de la granulosa a cuboidales,
convirtiéndose de tal manera en folículo primario. En respuesta a la FSH se
forman puentes de unión entre las células de la granulosa y el oocito, que
permiten el paso de nutrientes.

La iniciación del crecimiento folicular parece ser independiente de la


estimulación de gonadotropinas y en la mayoría de los casos es seguido de
atresia. El evento hormonal más importante de esta fase es el aumento de la
FSH. La disminución de la esteroidogénesis y de secreción de inhibina en la
fase lútea lleva a este aumento de FSH, lo cual permite rescatar algunos
folículos de la atresia.

Folículo preantral

El folículo progresa al estado preantral cuando el oocito se agranda y es


rodeado por una membrana: la zona pelúcida. La capa granulosa prolifera a
varias capas de células y la teca se organiza formando el estroma. Al aparecer
el compartimiento tecal, el folículo adquiere vascularización. Este folículo es el
denominado secundario por otros autores. El crecimiento es dependiente de
hormonas y está correlacionado con aumento en la producción de estrógenos.

Las células de la granulosa tienen la capacidad de sintetizar las tres clases de


esteroides sexuales, pero es mayor la producción de estrógenos. La actividad
de la aromatasa (P450arom) se encarga de la conversión de andrógenos a
estrógenos y parece ser un factor limitante en la producción ovárica de
estrógenos. La aromatización es inducida por la acción de la FSH. En la
granulosa se encuentran receptores para FSH y su número también es un
factor limitante en la producción hormonal. Una de las principales acciones de
la FSH en esta etapa del ciclo es aumentar el número de sus propios
receptores en el folículo. Además, en conjunto con los estrógenos, ejerce un
efecto mitogénico sobre las células de la granulosa.

La FSH no solo interviene en iniciar la síntesis de estrógenos; también estimula


el crecimiento de las células de la granulosa. Esta acción es mediada por el
sistema de la adenil-ciclasa en conjunto con factores de crecimiento,
prostaglandinas y péptidos. A medida que las células crecen, hay un grado de
diferenciación entre ellas, posiblemente relacionado con su cercanía al oocito.

Las células de la granulosa tienen también receptores específicos para


andrógenos, los cuales no solo sirven como substrato para la aromatización
inducida por FSH, sino que en concentraciones bajas pueden estimular la
acción de la aromatasa. Cuando el folículo preantral es expuesto a un medio
rico en andrógenos se favorece la conversión de androstendiona a compuestos
5-a reducidos, que no pueden ser transformados a estrógenos e inhiben la
aromatasa. Inhiben también la inducción de receptores para LH por FSH lo cual
conduce a la atresia del folículo.

Folículo antral

Bajo la acción sinérgica de estrógenos y FSH hay un aumento en la producción


de líquido folicular que se acumula en los espacios intercelulares de la
granulosa, eventualmente uniéndose para formar una cavidad, razón por la
cual en este momento el folículo adquiere el nombre de antral o terciario. Esta
acumulación de líquido tiene como fin proveer de un medio endocrino especial
al oocito y las células de la granulosa.

El líquido folicular está compuesto por proteínas plasmáticas,


mucopolisacáridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Los
mucopolisacáridos son secretados por las células de la granulosa por influencia
de la FSH. Los electrolitos y proteínas pasan por trasudación de los vasos
tecales. Las concentraciones de gonadotropinas son variables de acuerdo al
tamaño folicular; los folículos mayores son ricos en estrógenos, mientras que
los que van hacia la atresia tienen mayor contenido de andrógenos.

En presencia de FSH los estrógenos son la sustancia dominante en el líquido


folicular, mientras que en ausencia de ella predominan los andrógenos. La LH
normalmente no está presente hasta la mitad del ciclo; si se eleva
prematuramente, la actividad mitótica de la granulosa disminuye y el folículo va
hacia la atresia. La concentración de esteroides en el líquido folicular es mucho
mayor que la plasmática.

Aunque tanto la teca como la granulosa tienen habilidad para producir


progestágenos, estrógenos y andrógenos, la actividad de la aromatasa en la
granulosa excede a la observada en la teca. Las células tecales en respuesta a
LH producen andrógenos que son captados por las células de la granulosa; por
acción de la enzima aromatasa son convertidos a estrógenos. Esto confirma la
teoría de las dos células/dos gonadotropinas expuesta por Ryan y Petro.
Posiblemente el primer estrógeno producido es la estrona que rápidamente es
convertido a estradiol gracias a la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

A medida que el folículo se desarrolla, las células de la teca empiezan a


expresar los genes para receptores de LH, el sistema citocromo P450 y la 3-b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa. El factor de crecimiento similar a la insulina I
(IGF-I) actúa en forma sinérgica con la LH, aumentando la transcripción de
genes; no interviene directamente en el proceso de esteroidogénesis. La
entrada de colesterol a las mitocondrias está regulada directamente por la LH.

Figura 3.1 Teoría de las dos células/dos


gonadotropinas

La selección adecuada del folículo dominante ocurre hacia los días 5 a 7 del
ciclo y depende de dos acciones estrogénicas: interacción local entre
estrógenos y FSH en el folículo y efecto de los estrógenos en la secreción
hipofisiaria de FSH.

Mientras que los estrógenos ejercen un efecto positivo sobre el folículo que
madura, su retroalimentación negativa sobre la hipófisis le quita soporte
gonadotrópico al resto de folículos; esto disminuye la actividad de aromatasa,
permitiendo que en ellos prime un ambiente androgénico. El folículo dominante
debe escapar a esta supresión de FSH; tiene la ventaja de poseer un mayor
número de receptores.

La atresia de los folículos ciertamente no solo es la expresión de la supresión


de las gonadotropinas. Intervienen factores paracrinos y autocrinos que llevan
a un proceso conocido con el término de apoptosis o muerte celular
programada.

La acumulación de una mayor masa de células de la granulosa se acompaña


de un aumento del desarrollo vascular de la teca. Esto puede ayudar al ingreso
preferencial de gonadotropinas a este folículo. Para poder responder al pico
ovulatorio, las células de la granulosa deben adquirir receptores para LH. En
los grandes folículos antrales la FSH induce el desarrollo de receptores para
LH. A medida que aumenta la concentración de estrógenos en el folículo, la
FSH cambia su foco de acción, de su propio receptor hacia el receptor de LH.
La LH puede inducir la producción de sus propios receptores en células
previamente estimuladas por FSH. Para la aparición de receptores de LH es
indispensable la presencia de los estrógenos.
El folículo dominante logra controlar la secreción de gonadotropinas a través de
la producción de estrógenos y péptidos y, de esta manera, el crecimiento de los
otros folículos, a través de mecanismos de retroalimentación que actúan sobre
el hipotálamo y la hipófisis.

Los estrógenos ejercen su retroalimentación positiva sobre la hipófisis,


aumentando la concentración de receptores para GnRH y sobre el hipotálamo,
incrementando la secreción de GnRH. Su retroalimentación negativa también
se produce sobre hipotálamo e hipófisis, a través de mecanismos no
esclarecidos totalmente. La progesterona también actúa en dos sitios,
ejerciendo su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y el positivo sobre la
hipófisis.

La secreción de FSH es muy sensible a los efectos inhibitorios de los


estrógenos, incluso con niveles muy bajos. Con niveles mayores, los
estrógenos en conjunto con la inhibina producen una supresión sostenida. El
efecto de los estrógenos sobre la secreción de LH es dosis-dependiente; con
niveles bajos se produce retroalimentación negativa, mientras que con niveles
mayores hay un efecto estimulador. Para lograr la retroalimentación positiva
sobre la LH se requiere una concentración de por lo menos 200 pg/ml de
estradiol sostenido por un lapso de 50 horas.

Existe una familia de péptidos sintetizados por la granulosa en respuesta a la


FSH y secretados hacia el líquido folicular: Inhibina - Activina - Folistatina. La
inhibina es un potente supresor de la secreción de FSH. La activina aumenta la
secreción de FSH en la hipófisis y aumenta su acción en el ovario. La folistatina
suprime la actividad de FSH, probablemente uniéndose a la activina.

En el folículo, la FSH estimula las células de la granulosa para inducir la


secreción de inhibina, proteína de 32 kD constituida por dos subunidades. Esta
estimulación es disminuida por la GnRH y el Factor de crecimiento epidérmico,
mientras que es aumentada por IGF-I. La secreción de inhibina aumenta en
forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico simultáneo con el
de LH; esto ayuda a frenar la secreción de FSH y asegurar la dominancia del
folículo. Después de la ovulación la cantidad de inhibina secretada es mayor
que en la fase folicular. En el ovario suprime la síntesis de andrógenos
dependiente de gonadotropinas.

La activina es un péptido similar a la inhibina pero con acción opuesta. Su


acción en el folículo consiste en aumentar la unión de FSH a las células de la
granulosa e incrementar el estímulo para la aromatización y secreción de
inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la activina actúan sobre
las células de la teca, regulando la síntesis de andrógenos. La inhibina
aumenta el poder estimulador de LH y IGF-I, mientras que la activina lo
suprime. Antes de la ovulación la activina suprime la producción de
progesterona en la granulosa, impidiendo una luteinización precoz. También
incrementa la acción de la FSH para inducir los receptores de LH en la
granulosa.
La producción de inhibina y activina no es sólo folicular. En la hipófisis la
inhibina disminuye la secreción de FSH y la activina induce la formación de
receptores para GnRH. En la placenta también se encuentran estos péptidos,
donde la activina induce la producción de progesterona, acción bloqueada por
la inhibina.

La folistatina tiene una estructura diferente, siendo semejante al factor de


crecimiento epidérmico. Modifica la acción de la FSH ligando la activina. Posee
una débil acción similar a la inhibina, frenando la liberación de FSH hipofisiaria.

Se ha encontrado también un factor inhibidor del pico de gonadotropinas


(GnSIF), cuya función es inhibir la secreción en picos tanto de FSH como de
LH.

En el microambiente del folículo existen varios Factores de crecimiento. Son


polipéptidos que modulan la proliferación y diferenciación celular, uniéndose a
receptores específicos de membrana. En el ovario uno de los más importantes
es el IGF-I, actúa como mediador del crecimiento, promoviendo las acciones de
la hormona de crecimiento. Existen seis péptidos que funcionan como
proteínas transportadoras de IGF.

Existen diversos receptores de membrana para los IGF. El tipo I se une


preferencialmente al IGF-I, aunque también puede ligar insulina. El tipo II
puede unirse a IGF-II y débilmente al IGF-I, pero no a la insulina.

Se ha demostrado que el IGF-I en el ovario actúa sobre la teca y la granulosa


estimulando la síntesis de DNA, esteroidogénesis, actividad de la aromatasa,
síntesis de receptores para LH y secreción de inhibina. Su principal actividad es
amplificar la acción de las gonadotropinas. En la teca puede actuar
participando en la comunicación entre compartimientos, favoreciendo el
desarrollo folicular coordinado. El IGF-II estimula la mitosis en la granulosa.
Cuando han aparecido receptores para LH, el IGF-I promueve la síntesis de
progesterona.

El Factor de crecimiento epidérmico es un mitógeno al cual responden las


células de la granulosa y su acción es potenciada por otros factores de
crecimiento. Las células de la granulosa responden a la secreción de este
factor por las células de la teca.

Factor de crecimiento de transformación: Existe el a que es similar al


anterior y ocupa sus mismos receptores y el b que usa un receptor distinto. La
inhibina es derivada de esta misma familia de genes. El b estimula la inducción
de receptores de LH por FSH.

El Factor de crecimiento fibroblástico es mitogénico para una variedad de


células y está presente en todos los tejidos productores de esteroides. En el
folículo estimula la mitosis de la granulosa, la angiogénesis, estimula el
activador de plasminógeno, inhibe la regulación de FSH sobre su propio
receptor e inhibe la formación de receptores de LH inducida por FSH.
El Factor de crecimiento plaquetario modifica las vías del AMPc que
responden a FSH, especialmente las de diferenciación de la granulosa. Puede
actuar sobre la producción de prostaglandinas.

Los Factores de crecimiento angiogénicos estimulan la vascularización. El


sistema de Interleuquina-1 posiblemente juega un papel en la ovulación,
mediando la síntesis de prostaglandinas.

La interleuquina-1 (IL-1) suprime la luteinización de las células de la


granulosa. Esto puede explicarse porque la producción de progesterona parece
depender de la expresión del gen de IL-1.

El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) puede ser producido por los


macrófagos ováricos. Aunque no se ha podido establecer su papel en el ciclo
ovárico, probablemente tiene algo que ver con los fenómenos de luteolisis y de
atresia folicular.

Varios experimentos animales han demostrado la presencia de tractos


nerviosos catecolaminérgicos dentro del ovario. Actúan activando la secuencia
de AMPc, induciendo la síntesis de progesterona. Su efecto no se presenta
sobre las células de la granulosa sino en las tecales.

Existen también varias sustancias en el líquido folicular que ayudan a la


sincronización de toda esta serie de eventos. Se encuentra la prorrenina, cuya
síntesis es estimulada por LH. Se cree que estimula la esteroidogénesis para
formación de andrógenos, regula el metabolismo del calcio y las
prostaglandinas y estimula la angiogénesis.

Hay varios péptidos de la familia de la proopiomelanocortina, especialmente la


b-endorfina, cuyo nivel aumenta antes de la ovulación; su función aún no está
claramente establecida.

La hormona anti-mülleriana es producida por las células de la granulosa y


puede jugar un papel en la maduración del oocito y el desarrollo folicular. Inhibe
la proliferación de células de la granulosa y de la teca, así como el crecimiento
inducido por el factor de crecimiento epidérmico.

El Inhibidor de la maduración de oocitos (OMI) previene que la reanudación


de la meiosis hasta el pico preovulatorio de LH. Al parecer es producido por las
células de la granulosa.

Se encuentran otras proteínas tales como la Proteína plasmática A asociada


al embarazo que puede inhibir la actividad proteolítica en el folículo antes de la
ovulación. La endotelina-1 inhibe la producción de progesterona mediada por
LH. La oxitocina también está presente, pero se desconoce su acción.

Folículo Preovulatorio

El folículo continúa su crecimiento después de ser seleccionado como


dominante y entra en el estado preovulatorio, conocido también como folículo
de De Graaf. Las células de la granulosa aumentan y adquieren inclusiones
lipídicas, mientras que la teca se vuelve vacuolada y altamente vascularizada,
con lo cual el folículo adquiere un aspecto hiperémico.

A medida que llega a su madurez, aumenta la secreción de estrógenos,


llegando a producir un pico 24 a 36 horas antes de la ovulación. Este pico
estrogénico induce la aparición del pico de LH.

A través de la acción sobre sus propios receptores, la LH induce la luteinización


de la granulosa, aumentando la producción de progesterona. Este efecto es
estimulado por el IGF-I. En este periodo se pueden detectar receptores para
progesterona en las células de la granulosa del folículo dominante; esta
expresión de receptores es inducida por la LH y tiene como fin inhibir las
mitosis en la granulosa.

La progesterona afecta la retroalimentación positiva a los estrógenos, actuando


directamente sobre la hipófisis y ayudando a la aparición del pico de LH. Para
que este efecto pueda ser observado se requiere previamente una adecuada
concentración de estrógenos; si este aumento se hace en forma precoz se
bloquea el pico de LH. Además, la progesterona facilita el pico de FSH.

El oocito reasume la meiosis. Llegando a la madurez es mayor la cantidad de


estrógenos producida. Al iniciarse el pico de LH, los demás folículos son
conducidos a la atresia por su menor contenido de estrógenos y FSH, por lo
cual se vuelven androgénicos.

Cuando los folículos menores no alcanzan su madurez y sufren atresia, las


células de la teca retornan a su origen como componentes del estroma;
retienen su habilidad para producir esteroides en respuesta a LH; esto hace
que aumenten los niveles de andrógenos a mitad del ciclo. Este aumento tiene
dos funciones: en el ovario favorecen la atresia y también aumentan la libido.

OVULACION

La ovulación sucede más o menos 10 a12 horas después del pico de LH y 24 a


36 horas después de que se logran niveles pico de estradiol. La iniciación del
pico de LH parece ser el indicador más confiable de una próxima ovulación,
apareciendo 24 a 36 horas antes de la ruptura folicular. Se debe mantener una
concentración elevada de LH por 14 a 27 horas para completar la maduración
del oocito.

El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, lo cual lleva a


la expulsión del primer cuerpo polar; además induce la luteinización de la
granulosa, la expansión del cúmulo y la síntesis de prostaglandinas y otros
eicosanoides indispensables para la ruptura del folículo. La actividad inducida
por LH del AMPc es superior a la del inhibidor de la maduración del oocito. Los
niveles de progesterona siguen aumentando hasta que se produce la
ovulación, lo cual puede frenar el aumento de LH por retroalimentación
negativa.

La progesterona aumenta la distensibilidad de las paredes del folículo y en


conjunto con la LH estimulan la actividad de las enzimas proteolíticas que
digieren el colágeno en la pared del folículo. La granulosa y la teca producen
activador de plasminógeno en respuesta a las gonadotropinas. Esto aumenta la
concentración intrafolicular de plasmina, que junto con otras proteasas provoca
la actividad de colagenasa. A pesar de la acumulación de líquido, la presión
intrafolicular no aumenta.

Las prostaglandinas E y F y otros eicosanoides aumentan en el líquido folicular


alcanzando un pico en el momento ovulatorio. Pueden actuar liberando
sustancias proteolíticas y permitiendo la contracción del músculo liso,
ayudando de esta manera a la expulsión del oocito.

Los niveles de estradiol disminuyen a medida que la LH alcanza su pico. Esto


puede ser la consecuencia de la regulación hacia abajo de la LH sobre sus
receptores en el folículo, acción mediada por la concentración creciente de
progesterona producida en la granulosa. Puede ser secundario a la disminución
en los niveles de andrógenos. Todos estos eventos encadenados conducen a
la ruptura de la pared folicular y a la expulsión del óvulo.

Las células de la granulosa unidas a la membrana basal cierran el folículo y se


convierten en células luteínicas; las que están unidas al cúmulo se unen al
oocito.

El pico de FSH tiene varias funciones, entre ellas la estimulación del activador
de plasminógeno. Tiene importancia en asegurar un número adecuado de
receptores para LH. La dispersión de las células del cúmulo permite que el
oocito quede flotando en el líquido antral previo a su expulsión lo cual requiere
la formación de una matriz de ácido hialurónico, efecto posiblemente mediado
por la FSH.

El mecanismo que frena el aumento de LH es desconocido; se cree que puede


contribuir la retroalimentación negativa de progesterona o la pérdida de
estímulo al disminuir los estrógenos. Puede ser producido por freno del
hipotálamo o por depleción de LH en la hipófisis.
Figura 3.2 Cambios hormonales durante el ciclo ovárico

FASE LUTEA

Después de liberado el óvulo, las células de la granulosa aumentan de tamaño


y adquieren apariencia vacuolada y un pigmento amarillo, luteina. Durante los
primeros tres días de la fase lútea las células de la granulosa continúan su
crecimiento. Capilares penetran hacia esta zona gracias a la acción de factores
que estimulan la angiogénesis secretados por células tecales y de la granulosa.

La adecuada función del cuerpo lúteo depende de un desarrollo preovulatorio


adecuado, así como de una buena vascularización. La capacidad de
esteroidogénesis es dependiente del transporte de colesterol por las LDL, por
lo cual la irrigación sanguínea es indispensable y de la secreción tónica
continua de la LH. La LH es la responsable de que las células de la granulosa
adquieran receptores para LDL.

El cuerpo lúteo no es homogéneo. Además de las células luteínicas tiene


células endoteliales, macrófagos, pericitos y fibroblastos. Existen dos tipos de
células luteínicas, unas pequeñas y otras grandes. Las grandes producen
relaxina y oxitocina y tienen mayor capacidad de esteroidogénesis y producción
de progesterona. Posiblemente a medida que el cuerpo lúteo va perdiendo
función las células grandes se van convirtiendo en pequeñas.

La progesterona se empieza a producir en forma rápida después de la


ovulación, alcanzando un pico aproximadamente 8 días después. Actúa en
forma local y central, evitando el crecimiento de nuevos folículos. Este
crecimiento es inhibido también por la baja concentración de gonadotropinas
por retroalimentación negativa de estrógenos, progesterona e inhibina. Durante
esta fase la secreción de inhibina es elevada; es controlada por la LH,
permitiendo la caída de FSH necesaria para el comienzo del próximo ciclo.

En el ciclo normal el tiempo entre el aumento de LH y la menstruación es de 14


días. El cuerpo lúteo empieza a perder función 9 a 11 días después de la
ovulación. El mecanismo de regresión es desconocido, pero se cree que tanto
los estrógenos como las prostaglandinas pueden jugar papel a medida que
aumentan en esta fase. Para que el cuerpo lúteo permanezca activo se
requiere la presencia de HCG.
La FSH es indispensable para los cambios descritos en las células de la
granulosa. Debido a la disminución en la producción de esteroides e inhibina y
al cambio en el patrón pulsátil de secreción de GnRH, la FSH empieza a
elevarse dos días antes de aparecer la menstruación.

Las células de la línea blanca posiblemente juegan un papel paracrino en la


involución del cuerpo lúteo. Se ha observado un marcado aumento de los
macrófagos en el momento en que empiezan los cambios involutivos. Pueden
intervenir en la luteolisis mediando la síntesis de prostaglandinas.

REFERENCIAS

1. Adashi EY. Ciclo ovárico. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción.
Ed. Panamericana (3a). 1993: 204-260.
2. Adashi EY. Cytokine-mediated regulation of ovarian function: encounters of a third kind.
Endocrinology. 1989; 124: 2043-2045.
3. Adashi EY., Resnick CE., Hurwitz A., et al. Ovarian granulosa cell-derived insuline-like
growth factor binding proteins: modulatory role of follicle-stimulating hormone.
Endocrinology. 1991; 128: 754.
4. Bergh C., Carlsson B., Olsson JH., et al. Regulation of androgen production in cultured
human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fertil Steril. 1993; 59: 323.
5. Bicsak TA., Tucker EM., Cappel S., et al. Hormonal regulation of granulosa cell inhibin
byosynthesis. Endocrinology. 1986; 131: 1009.
6. Braden TD., Conn PM. Activin-A stimulates the synthesis of gonadotropin-releasing
hormone receptors. Endocrinology. 1992; 130: 2101
7. Brailly S., Gourgeon A., Milgrome E., er al. Androgens and progestins in human ovarian
follicle. Differences in the evolution of preovulatory, healthy nonovulatory and atretic
follicles. J Clin Endocrinol Metab. 1981; 53: 128.
8. Buckler HM., Healy DL., Burger HG. Purified FSH stimulates inhibin production from the
human ovary. J Endocrinol. 1989; 122: 279.
9. Burger HG., Findlay JK. Potential relevance of inhibin to ovarian physiology. Endocrinol.
1989; 7: 69.
10. Carr BR. Disorders of the ovary and female reproductive tract. En Wislon JD., Foster
DW. Williams textbook of endocrinology. W.B.Saunders Co. (8a). 1992: 733-798.
11. Carr, BR. The ovary. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine.
Appleton & Lange (1a). 1993: 183-207.
12. Carr BR. The normal menstrual cycle: the coordinated events of the hypothalamic-
pituitary-ovarian axis and the female reproductive tract. En Carr BR., Blackwell RE.
Textbook of reproductive medicine. Appleton & Lange (1a). 1993: 209-220.
13. Castelbaum A., Doyle M., DeCherney AH. Past, present and future of steroid
hormones. Infertil Reprod Clin NA. 1992; 3: 1: 1-6.
14. Couzinet B., Brailly S., Bouchard P., et al. Progesterone stimulates luteinizing hormone
secretion by acting directly on the pituitary. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 :374.
15. Chaffkin LM., Luciano AA., Peluso JJ. Progesterone as an autocrine/paracrine regulator
of human granulosa cell proliferation. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1404.
16. Chikasawa K., Araki S., Tameda T. Morphological and endocrinological studies on
follicular development during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab.
1986; 62: 305.
17. Cook ID. The corpus luteum. Human Reprod. 1988; 3: 153.
18. DiZerega GS., Marrs RP., Roche PL., et al. Identification of protein(s) in pooled human
follicular fluid which supress follicular response to gonadotropins. J Clin Endocrinol
Metab. 1983; 56: 35.
19. Dodson WC., Schomberg DW. The effecto of transforming growth factor-b on follicle-
stimulating hormone-induced differentiation of cultured rat granulosa cells.
Endocrinology. 1987; 120: 512.
20. El-Roeiy A., Chen X., Roberts VJ., et al. Expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I)
and IGF-II and the IGF-I, IGF-II, and insulin receptor genes and localization of the gene
products in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 1411.
21. Erickson GF. An analysis of follicle development and ovum maturation. Seminars
Reprod Endocrinol. 1986; 4: 233.
22. Erickson GF., Macgoffin DA., Dyer CA., et al. The ovarian androgen producing cells: a
review of structure/function relationships. Endocr Rev. 1985; 6: 371.
23. Esch FS., Shimasaki S., Mercado M., et al. Structural characterization of follistatin: a
novel follicle-stimulating hormone release-inhibiting polypeptide from the gonad. Mol
Endocrinol. 1987; 1: 849.
24. Filicori M., Santoro M., Merriam GL., et al. Characterization of the physiologycal pattern
of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab. 1986; 62: 1136.
25. Findlay J. The nature of inhibin and ists use in the regulation of fertility and diagnosis of
infertility. Fertil Steril. 1986; 46: 770.
26. Fritz MA., Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle, the interaction of
folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 1983; 38: 509.
27. Giudice LC. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development. Endocr Rev.
1992; 13: 641.
28. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary
results. Hum Reprod. 1986; 1: 81.
29. Gougeon A., Chainy GBN. Morphometric studies of small follicles in ovaries of women
at different ages. J Reprod Fertil. 1987; 81: 433.
30. Hall JE., Schoenfeld DA., Martin KA., et al. Hypothalamic gonadotropin-releasing
hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular
transition. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 600.
31. Hernandez ER., Hurwitz A., Vera A., et al. Expression of the genes encoding the
insulin-like growth factors and their receptors in the human ovary. J Clin Endocrinol
Metab. 1992; 74: 419.
32. Hild-Petito S., West NB., Brenner RM., et al, Localization of androgen receptor in the
follicle and corpus luteum of the primate ovary during the menstrual cycle. Biol Reprod.
1991; 44: 561.
33. Hillier SG. Paracrine control of follicular estrogen synthesis. Seminars Reprod
Endocrinol. 1991; 9: 332.
34. Hillier SG., Reichert LE., van Hall EV. Control of preovulatory follicular estrogen
biosynthesis in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1981; 52: 847.
35. Hillier SG., Van Den Boogard AMJ., Reichert LE., et al. Intraovarian sex steroid
hormone interactions and the regulation of follicular maturation: aromatization of
androgens by human granulosa cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50: 640.
36. Hodgen GD. The dominant ovarian follicle. Fertil Steril. 1982; 38: 381.
37. Jones PBC., Vernon MW., Muse KN., et al. Plasminogen activator inhibitor in human
preovulatory follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 1039.
38. Judd S., Terry A., Petrucco M., et al. The source of pulsatile secretion of progesterone
during the human follicular phase. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 299.
39. Kessel B., Liu YX., Jia XC., et al. Autocrine role of estrogens in the augmentation of
luteinizing hormone receptor formation in cultured rat granulosa cells. Biol Reprod.
1985; 32: 1038.
40. Keyes PL., Wiltbank MC. Endocrine regulation of the corpus luteum. Annu Rev Physiol.
1988; 50: 465.
41. Knecht M., Brodie AMH., Catt KJ. Aromatase inhibitors prevent granulosa cell
differentiation: an obligatory role for estrogens in luteinizing hormone receptor
expression. Endocrinology. 1985; 117: 1156.
42. Kobayashi M., Nakano R., Ooshima A. Immunohistochemical localization of pituitary
gonadotropins and gonadal steroids confirms the two cells two gonadotropins
hypothesis of steroidogenesis in the human ovary. j Endocrinol. 1990; 126: 483.
43. Koss RD. {Potential relevance of angiogenic factors to ovarian physiology. Sem Rep
Endocrinol. 1989; 7: 29.
44. Krishna A., Beesley K., Terranova PF. Histamine, mastcells and ovarian function. J
Endocrinol. 1988; 120: 363.
45. Laatikainen T., Raisanen I., Tulenheimo A., et al. Plasma b-endorphin and the
menstrual cycle. Fertil Steril. 1985; 44: 206.
46. Le Nestour E., Marraoui J., Lahlou N., et al. Role of estradiol in the rise in follicle-
stimulating hormone levels during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol
Metab. 1993; 74: 439.
47. Lumsden MA., Kelly RW., Templeton AA., et al. Changes in the concentrations of
prostaglandins in preovulatory human follicles after administration of HCG. J Reprod
Fertil. 1986; 77: 119.
48. Magoffin DA. Regulation of differentiated functions in ovarian theca cells. Seminars
Reprod Endocrinol. 1991; 9: 321.
49. Mais V., Kazer RR., Cetel NS., et al. The dependency of folliculogenesis and corpus
luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a
gonadotropin-releasing hormone antagonsit as a probe. J Clin Endocrinol Metab. 1986;
62: 1250.
50. Maruncic M., Casper RF. The effect of luteal phase estrogen antagonism on luteinizing
hormone pulsatility and luteal function in women. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64:
148.
51. Marut EL., Huang SC., Hodgen GD. Distinguishing the steroidogenic roles of granulosa
and theca cells of the dominant ovarian follicle and corpus luteum. J Clin Endocrinol
Metab. 1983; 57: 925.
52. Mason AJ., Niall HD., Seeburg PH. Structure of two human ovarian inhibins. Biochem
Biophys Res Commun. 1986; 135: 957.
53. McNatty KP., Markris A., DeGrazia C., et al. Steroidogenesis by recombined follicular
cells from the human ovary in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 51: 1286.
54. McNatty KP., Smith DM., Makris A., et al. The microenvironment of the human antral
follicle; inter-relationships among the steorid levels in antral fluid, the population of
granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol
Metab. 1979; 49: 851.
55. Miro F., Hillier SG. Relative effects of activin and inhibin on steroid hormone synthesis
in primate granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1556.
56. Nulsen JC., Peluso JJ. Regulation of ovarian steroid production. Infertil Reprod Clin NA.
1992; 3: 1: 43-58.
57. Peters H., Byskov AG., Himelstein-Graw R., et al. Follicular growth: the basic event in
the mouse and human ovary. J Reprod Fertil. 1975; 45: 559.
58. Petraglia F., Di Meo G., Storchi R., et al. Proopiomelanocortin-related peptides and
methionine enkephalin in human follicular fluid: changes during the menstrual cycle. Am
J Obstet Gynecol. 1987; 157: 142.
59. Priddy AR., Killick SR., Elstein M., et al. The effect of prostaglandin synthetase
inhibitors on human preovulatory follicular fluid prostaglandin, thromboxane, and
leukotriene concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 235.
60. Rabinovici J., Spencer SJ., Doldi N., et al. Activin-A as an intraovarian modulator:
actions, localization and regulation of the intact dimer in human ovarian cells. J Clin
Invest. 1992; 89: 1528.
61. Reddi K., Wickings EJ., McNeilly AS., et al. Circulating bioactive follicle stimulating
hormone and immunoreactive inhibin during the human menstrual cycle. Clin
Endocrinol. 1990; 33: 547.
62. Richards JS., Jahnsen T., Hedin L., et al. Ovarian follicular development: from
physiology to molecular biology. Recent Prog Horm Res. 1987; 43: 231.
63. Rossmanith WG., Laughlin GA., Mortola JF., et al. Pulsatile cosecretion of estradiol and
progesterone by the midluteal phase corpus luteum: temporal link to luteinizing
hormone pulses. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 990.
64. Sasano H., Okamoto M., Mason J., et al. Immunolocalization of aromatase, 17-a
hidroxilase and side-chain-cleavage cytochromes P-450 in the human ovary. J Reprod
Fert. 1989; 85: 163.
65. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Regulation of the menstrual cycle. En Speroff L., Glass
RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins
(5a), 1994; 183-250.
66. Tilly JL., Kowalsky KI., Schomberg DW., et al. Apoptosis in atretic ovarian follicles is
associated with selective decreases in messenger ribonucleic acid transcripts for
gonadotropin receptors and cytochrome P450 aromatase. Endocrinology. 1992; 131:
1670.
67. Tsang BK., Armstrong DT., Whitfield JF. Steroid biosynthesis by isolated human
ovarian follicular cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 51: 1407.
68. Tsonis CG., Sharpe RM. Dual gonadal control of follicle-stimulating hormone. Nature.
1986; 321: 724.
69. Uilenbrock JTJ., Woutersen PJA., Van der Schoot P. Atresia in preovulatoru follicles:
gonadotropin binding in steroidogenic activity. Biol Reprod. 1989; 23: 219.
70. Vermesh M., Kletsky OA. Longitudinal evaluation of the luteal phase and its transition
into the follicular phase. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 653.
71. Yamamoto M., Shima K., Nakano R. Gonadotropin receptors in human ovarian follicles
and corpora lutea throughout the menstrual cycle. Horm Res. 1992; 37 (Suppl 1): 5.
72. Ying SY. Inhibins, activins, and follistatins: gonadal proteins modulating the secretion of
follicle-stimulating hormone. Endocr Rev. 1988; 9: 267.
73. Yong EL., Baird DT, Hillier SG. Mediation of gonadotropin-stimulated growth and
differentiation of human granulosa cells by adenosine-3',5'monophosphate: one
molecule, two messages. Clin Endocrinol. 1992; 37: 51.

PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA

CAPITULO IV
EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE EL UTERO

El conocimiento del útero como estructura anatómica se remonta a varios


siglos atrás. Herófilo en el Siglo IV a.C. describió sus diferentes posiciones.
Hay descripciones del útero como órgano diferente a la vagina en papiros
egipcios y escrituras hindúes que datan del año 2.500 a.C. Andrea Vesalius en
el Siglo XVI fue el primero en revelar en forma adecuada la presencia de la
cavidad endometrial.

El útero es un órgano que se desarrolla en conjunto con las trompas de Falopio


y la porción superior de la vagina a partir de la fusión de los conductos de
müller en la décima semana de vida intrauterina; este proceso sucede en
ausencia de la hormona anti-mülleriana (factor inhibitorio mülleriano). Esta
hormona hace parte de la familia del factor de crecimiento de transformación -
a y es sintetizada por las células de Sertoli; es responsable de la regresión del
conducto de müller ipsilateral hacia la semana 8 de gestación.

Inicialmente los conductos fusionados están cubiertos por un epitelio cuboidal


simple que luego se vuelve columnar y pseudoestratificado; por debajo del
epitelio aparece el mesénquima condensado que dará origen al estroma y a las
células del músculo liso. Hacia la semana 20 se desarrolla el endometrio a
partir de la mucosa uterina. Se cree que este desarrollo está gobernado por
factores locales y que es independiente de las hormonas esteroideas.
Experimentos animales han demostrado que es indispensable la interacción
que existe entre el mesénquima y el epitelio, siendo el mesénquima el órgano
blanco donde actúan los factores de crecimiento.

La menstruación espontánea, cíclica, predecible y regular es la característica


principal de los ciclos ovulatorios como resultado de una cuidadosa interacción
entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el tracto genital femenino.

CAMBIOS HISTOLOGICOS DEL ENDOMETRIO


EN UN CICLO OVULATORIO

Los cambios secuenciales que sufre el endometrio fueron reportados


magistralmente desde 1950 por Noyes, Hertig y Rock; su descripción incluye
los cambios anatómicos y funcionales que sufren las glándulas, los vasos y el
estroma.

Morfológicamente el endometrio puede dividirse en una capa funcional y una


capa basal. La primera ocupa las dos terceras partes y es la encargada de
prepararse para la implantación del blastocisto. Es por lo tanto el sitio en el cual
suceden la proliferación, secreción y degeneración. La capa basal tiene como
función proveer un substrato para que el endometrio pueda regenerarse
después de la pérdida de la funcional con la menstruación.

El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se


interrelacionan por mecanismos complejos:

1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios al


embrión que se ha implantado.
2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del
útero.
3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantación y.
4. Las células del sistema inmune.

El endometrio menstrual

Es un tejido relativamente delgado pero denso. Está compuesto por el estrato


basal y una cantidad variable de estrato esponjoso. Este último puede exhibir
una serie de estados funcionales variables incluyendo desarreglo y ruptura de
glándulas, fragmentación de vasos y estroma, persistencia de necrosis,
infiltración de glóbulos blancos y diapedesis hemorrágica a pesar de lo cual
siempre hay signos de regeneración en todos lo componentes. El endometrio
se ve delgado, no solo por la pérdida tisular, sino también por colapso de la
matriz de soporte.

En las áreas que han sido completamente denudadas hay síntesis de DNA en
la capa basal. La proliferación rápida de estas células resulta en la
reepitelización. En este tejido hay un soporte de fibroblastos que forman una
masa compacta a través de la cual pueden migrar las células. Esta reparación
es rápida, estando cubiertas dos terceras partes para el día 4 del ciclo y en su
totalidad hacia el día 6.

Fase Proliferativa

Está asociada con el crecimiento folicular y su correspondiente secreción


elevada de estrógenos. Las glándulas son las que demuestran una mayor
respuesta inicial a este estímulo hormonal. Inicialmente son delgadas y
tubulares, tapizadas por células epiteliales columnares bajas, poco a poco se
van haciendo evidentes las mitosis y se observa pseudoestratificación.

El estroma sale de su condición menstrual, densa; pasa por un breve período


de edema y finalmente adquiere un aspecto suelto, semejante a un sincitio. A
través de él se extienden los vasos espirales hasta un punto por debajo de la
membrana epitelial.

Todos estos componentes demuestran gran proliferación con un pico hacia los
días 8 a 10 del ciclo. Este cambio está caracterizado por una gran cantidad de
mitosis, aumento en el contenido de DNA nuclear y en la síntesis de RNA
citoplasmático. La concentración intranuclear de receptores para estrógenos y
progesterona alcanza un pico hacia la mitad del ciclo, antes del momento
ovulatorio.

Durante la fase proliferativa el endometrio aumenta su espesor de 0.5 mm a 3.5


- 5 mm. No solo hay crecimiento del tejido sino también reexpansión del
estroma. Una característica importante de esta fase dominada por estrógenos
es el aumento en las células ciliadas y microvellosidades, incremento que
empieza en los días 7 a 8 del ciclo. La concentración de estas células ciliadas
alrededor de la apertura de las glándulas y los movimientos de las cilias
permiten la movilización y distribución de las secreciones endometriales
durante la fase secretora.

Fase Secretora

Después de la ovulación el endometrio demuestra una reacción combinada a


estrógenos y progesterona. La altura total del endometrio permanece estable
en 5 a 6 mm. La limitante para este crecimiento está dada por la presencia de
la progesterona que disminuye la actividad mitótica y la síntesis de DNA. Este
efecto es debido a la interferencia de la progesterona sobre la expresión de
receptores estrogénicos y por aumento de la actividad de las enzimas 17-b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa y sulfotransferasa que convierten el estradiol a
sulfato de estrona.

Componentes individuales siguen demostrando crecimiento, pero al estar


confinados a una estructura fija, lleva a que tanto las glándulas como los vasos
espirales adquieran una apariencia tortuosa. En forma progresiva aparecen los
efectos secretores, inicialmente intracelulares y luego intraluminales hacia el
día 7 post-ovulatorio.

El primer cambio histológico evidente que demuestra que ha ocurrido una


ovulación es la aparición de vacuolas de glucógeno intracitoplasmáticas
subnucleares. En las células glandulares aparecen mitocondrias gigantes y el
sistema de canales nucleolares gracias a la presencia de la progesterona.
Luego, estas alteraciones estructurales son seguidas por la secreción de
glicoproteínas y péptidos hacia la cavidad endometrial; la transudación de
plasma también contribuye a estas secreciones. El pico de secreción ocurre
hacia el día 7 post-ovulatorio, coincidente con el momento de implantación del
blastocisto.

Fase de implantación

Entre los días 7 y 13 después de la ovulación el endometrio sufre una serie


importante de cambios. Llega a diferenciarse en tres capas distintas al final de
este período. Cerca de la cuarta parte corresponde a la basal que no ha sufrido
alteraciones. La porción intermedia que corresponde más o menos al 50% del
espesor total es el estrato esponjoso, compuesto de un estroma laxo y
edematoso con los vasos espirales enrollados y las glándulas tortuosas y
dilatadas. La capa más superficial es conocida como el estrato compacto y
ocupa aproximadamente el 25%; su principal característica histológica es la
glándula del estroma que se ha vuelto polihédrica, con los cuellos de las
glándulas y vasos engurgitados.

En el momento de la implantación el estroma es edematoso. Este cambio


puede ser secundario al aumento de prostaglandinas endometriales inducido
por los estrógenos y la progesterona lo cual lleva a un incremento en la
permeabilidad vascular. Se sabe que los vasos endometriales tienen
receptores para los esteroides sexuales y que tanto el músculo liso vascular
como el endotelio tienen la capacidad de sintetizar prostaglandinas.

Las células del estroma también tienen la capacidad de responder a los


estímulos hormonales y producir prostaglandinas. Cuando se convierten en
células deciduales producen una variedad de sustancias entre las cuales se
pueden citar, prolactina, relaxina, renina y IGF-I. El proceso de decidualización
se presenta hacia el día 23 gracias a la influencia de la progesterona; el cambio
inicial se presenta alrededor de los vasos y se caracteriza por el aumento
citonuclear, de la actividad mitótica y la formación de una membrana basal.
Estas células deciduales tienen gran importancia durante el embarazo; no solo
controlan la naturaleza invasiva del trofoblasto, sino que juegan un papel
paracrino y autocrino importante tanto para la madre como para el feto.
Fase de Ruptura Endometrial

Si no hay fecundación e implantación, no aparece la gonadotropina coriónica,


el cuerpo lúteo completa su función y caen los niveles de estrógenos y
progesterona. En la primera parte de la fase secretora la fosfatasa ácida, la
metaloproteinasa y otra serie de enzimas líticas se encuentran en el interior de
los lisosomas, acción mediada por los estrógenos que inducen la síntesis de
lisosomas y por la progesterona que estabiliza sus membranas. Con la caída
de los niveles hormonales se pierde la estabilidad de las membranas y estas
enzimas son liberadas hacia el citoplasma; esto conlleva digestión de los
componentes celulares y liberación de prostaglandinas, extravasación de
glóbulos rojos, necrosis tisular y trombosis vascular.

La supresión de estrógenos y progesterona lleva a tres eventos endometriales:


reacciones vasomotoras, pérdida tisular y menstruación. El primer evento
observado es la contracción del espesor del tejido con una gran respuesta
vasomotora de las arteriolas espirales. Estos vasos sufren un proceso de
vasoconstricción y vasodilatación; cada episodio de espasmo es más
prolongado y profundo hasta llegar a la necrosis del tejido. Estas reacciones
son mediadas por las prostaglandinas que alcanzan su pico máximo de
producción antes de la menstruación. Existen otras sustancias que aunque no
se ha demostrado su acción específica, posiblemente juegan un papel
importante en los cambios vasculares del endometrio; entre ellas se pueden
citar el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares, las endotelinas
y el óxido nítrico.

Los cambios vasculares llevan a extravasación y finalmente a hemorragia por


ruptura de arteriolas y capilares superficiales. Este es un evento progresivo. A
medida que aparece el sangrado se van formando trombos y coágulos de
fibrina que lo limitan. Existe un límite entre la basal y el estrato esponjoso;
cuando se ha alcanzado este punto, el estroma del estrato esponjoso se
descama y colapsa. Como resultado de la vasoconstricción prolongada, el
colapso tisular, la estasis vascular y la aparición de los estrógenos el sangrado
cede. A diferencia del puerperio, en este momento no es necesaria la
contracción miometrial como mecanismo hemostático.

El endometrio basal nunca es descamado y a partir de él sucede la


regeneración. Se encuentra protegido de las enzimas líticas por una capa
mucinosa de carbohidratos liberados de las glándulas y las células del estroma.
El flujo menstrual está compuesto por la capa funcional, exudado inflamatorio,
glóbulos rojos, enzimas proteolíticas y plasmina que rompe los coágulos de
fibrina a medida que se forman. La gran actividad fibrinolítica ayuda a evacuar
el útero por la licuefacción del tejido y de la fibrina.

La Menstruación Normal

Siempre se ha considerado que es el resultado de un ciclo ovulatorio, lo cual


implica una serie de eventos ordenados con estímulo estrógeno-
progestacional. Su intervalo normal está entre 21 y 35 días, con un promedio
de 28. La duración normal del sangrado suele ser de 2 a 8 días. El volumen
normal de sangre menstrual va de 30 a 80 cc, considerándose anormal por
encima de esta cifra.

EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO

El útero es un órgano compuesto por tejidos complejos que sirven como fuente
de productos autocrinos y paracrinos que no solo actúan sobre sus propias
células, sino también sobre la unidad feto-placentaria durante el embarazo. La
presencia de receptores es variable a lo largo del ciclo.

La expresión de receptores en las diversas partes del endometrio es variable a


lo largo del ciclo. En las glándulas y el estroma, tanto los receptores para
estrógenos como los de progesterona, van aumentando a lo largo de la primera
fase del ciclo, alcanzando su máximo en la fase proliferativa tardía cerca al
momento ovulatorio. Disminuyen en forma progresiva durante la fase secretora.
En las células epiteliales los receptores de progesterona son prominentes
durante la fase proliferativa y son casi indetectables durante la secretora. En el
miometrio se encuentra gran cantidad de receptores para progesterona a lo
largo de todo el ciclo. Se han encontrado también receptores androgénicos en
cantidades constantes durante el ciclo, en la post-menopausia y en la decidua
del embarazo.

Estudios recientes sugieren que el potencial de desarrollo que tiene el


endometrio no depende sólo de la progesterona sino de una adecuada relación
estrógeno/progesterona y de la concentración presente de cada una de estas
hormonas. Tanto los estrógenos como la progesterona tienen efectos
complementarios pero diferentes en el grado de diferenciación de las glándulas
y el estroma y en forma individual afectan la secuencia temporal de los eventos
de la fase lútea sobre los distintos tipos de células. Los estrógenos durante la
fase post-ovulatoria están implicados principalmente en el desarrollo glandular,
mientras que la progesterona actúa sobre el estroma. Por lo tanto, un
endometrio secretor normal es el resultado de los efectos balanceados de
estas dos hormonas.

Las anormalidades en la diferenciación del endometrio pueden resultar de dos


tipos de imbalance hormonal: la cantidad excesiva, sea de estrógenos o de
progesterona inhibe los efectos de la otra hormona; en forma similar cantidades
inadecuadas de una hormona llevan a una expresión excesiva de los efectos
de la otra. Cuando se mantiene una adecuada relación de estrógenos y
progesterona pero la cantidad de cada una de las hormonas es elevada,
predomina el efecto de la progesterona; cuando la cantidad total de cada una
de las hormonas es baja, predomina el efecto de los estrógenos.
PROGESTERONA

Figura 4.1 Efectos de las hormonas sobre el endometrio

La mayor parte de las acciones endocrinas del útero no está aún bien definida.
Se postula que uno de sus papeles fundamentales es alterar la respuesta
inmune dentro del útero gestante.

Los factores de crecimiento son mitógenos potentes y en el endometrio se


encuentran en grandes cantidades durante la fase proliferativa. Los estrógenos
estimulan la expresión de los genes del factor de crecimiento epidérmico y del
similar a la insulina. El epidérmico tiene la capacidad de ocupar los receptores
estrogénicos; en conjunto con la progesterona aumenta en forma importante el
número de células epiteliales. El factor de crecimiento de transformación-a
es un potente mitógeno presente especialmente durante la fase proliferativa; en
conjunto con el estradiol estimula la proliferación de las células epiteliales y del
estroma. No es extraña la presencia de citoquinas, ya que el útero es un
órgano que sufre una degeneración cíclica.

Los factores de crecimiento similares a la insulina tienen un patrón de


expresión controlado por los estrógenos y la progesterona. El IGF-I predomina
durante la fase proliferativa y al inicio de la secretora, mientras que el IGF-II
está presente en la fase folicular tardía y en la decidua. Se ha demostrado que
los estrógenos bloquean la expresión de la Interleuquina-6 por las células
estromales; esto permite que actúen los factores de crecimiento y por lo tanto
se presenta la proliferación celular. Las proteínas fijadoras de estos factores de
crecimiento son secretadas por el endometrio; de ellas vale la pena destacar la
IGFBP-1. Su síntesis es controlada por factores como la progesterona, la
insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Su acción, aunque
no bien establecida, parece ser el control de la expresión del IGF-I en el
endometrio y el trofoblasto; posiblemente estimula la migración celular
uniéndose al receptor de fibronectina. Sus niveles aumentan en el suero y el
líquido amniótico durante el embarazo.

Otros factores menos estudiados son el factor de crecimiento derivado de


plaquetas, mitógeno para las células del estroma; aunque no se ha
demostrado que existan variaciones cíclicas en su concentración, el número de
sus receptores es mayor durante la fase proliferativa. El factor de crecimiento
fibroblástico actúa sobre las células endoteliales de los capilares promoviendo
su proliferación; no tiene variación durante el ciclo.

El factor de crecimiento de transformación-b se encuentra en las glándulas


y en el estroma. Su concentración es mayor durante la fase proliferativa y el
embarazo. Al parecer su principal acción es inhibir la proliferación celular en
períodos en los cuales está ocurriendo la diferenciación. Al promover la
diferenciación del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto puede contribuir a inhibir la
invasión trofoblástica. Además induce el activador de plasminógeno.

Las prostaglandinas son producidas por las células epiteliales y del estroma,
alcanzando un pico máximo en la fase secretora tardía; la que se produce en
mayor cantidad es la F2a que es un estimulador potente de la contracción
miometrial. Su cantidad se reduce en forma significativa después de la
implantación, lo cual sugiere que hay un mecanismo importante de control para
su supresión. La producción de prostaglandinas requiere un soporte
estrogénico, posiblemente aumentado por la progesterona; la supresión aguda
de progesterona promueve su incremento. El miometrio produce principalmente
prostaciclina utilizando precursores derivados del endometrio.

Las células epiteliales y del estroma también secretan fibronectina, acción


suprimida por la progesterona. Posiblemente esta supresión reduce la
capacidad de la fibronectina de unirse a los proteoglicanos de heparan-sulfato,
acción importante en la unión del embrión. Las células epiteliales producen
uteroglobina, proteína que se une a los progestágenos y posiblemente juega
papel en la inmunosupresión; la expresión de su gene está regulada por los
estrógenos. Otro factor que puede jugar papel en la inmuno-regulación es la b-
endorfina; su liberación es inhibida tanto por los estrógenos como por los
glucocorticoides.

La endotelina-1 es un vasoconstrictor potente; su actividad está balanceada


por el estímulo en la producción del factor de relajación derivado del endotelio y
prostaciclina. Su síntesis en el endometrio es estimulada por el factor de
crecimiento de transformación-b y por la interleuquina-1a. Puede ser uno de los
factores responsables de la vasoconstricción necesaria para frenar el sangrado
menstrual. Es también un inductor de contracciones uterinas y puede jugar
papel en la dismenorrea. Además es mitógeno y puede promover la
reepitelización del endometrio.
Existen también las mucinas, productos glucoprotéicos de alto peso molecular
ricos en mucopolisacáridos; son producidas por las células epiteliales hacia la
luz de las glándulas durante la fase lútea, su acción es desconocida.

Diversas citoquinas también son expresadas en el endometrio. Entre ellas se


pueden citar la interleuquina-1, presente en las células epiteliales,
endoteliales, linfoides y del estroma; su concentración es mayor durante la fase
secretora. Se postula su importancia durante la menstruación al inducir la
producción de prostaglandina E2 y posiblemente es un factor importante
durante la implantación. El interferon-g juega papel importante en la respuesta
inmune al embarazo; induce la expresión de moléculas del HLA-DR e inhibe la
proliferación del epitelio.

Existe otra serie de péptidos y proteínas producidos en el útero. Entre ellos se


pueden citar la proteína endometrial asociada a progesterona (proteína
placentaria 14 o PP-14), secretada por el epitelio glandular y la decidua; se
encuentra también en el líquido amniótico y en la circulación. Son dos sus
posibles acciones: actúa como globulina transportadora y ser responsable en
parte de la inmunomodulación, pues se ha demostrado que es capaz de inhibir
el cultivo mixto de linfocitos.

La proteína endometrial asociada con el embarazo a-1 (proteína


placentaria 12 o PP-12) tiene una estructura similar a una proteína fijadora del
IGF-I. Parece ser responsable de la regulación del crecimiento y la invasión del
trofoblasto. En el endometrio decidualizado también se ha encontrado la
presencia de CA-125 sin que se haya establecido su función. Otros factores
producidos por el endometrio y posiblemente regulados por factores
hormonales son el activador de plasminógeno, la relaxina, la renina, la
anhidrasa carbónica y la lactoferrina.

TABLA 4.1
Proteínas de la fase secretora

PROTEINA CELULA DE ORIGEN FUNCION PROPUESTA


PP-14 Epitelio glandular Inmunosupresor
IGFBP-1 Célula decidualizada delRegula acción IGF; modula
estroma invasividad del trofoblasto
Proteínas de laEpitelio glandular yInteracción matriz extracelular y
matriz células decidualizadastrofoblasto
extracelular del estroma
Integrinas Epitelio glandular yInteracciones célula-matriz
células decidualizadasextracelular y célula-célula
del estroma
Prolactina Célula decidualizada delOsmoregulación dellíquido
estroma amniótico; regulación de síntesis de
surfactante pulmonar; tocolítico;
inmunosupresor
Relaxina Célula decidualizada delEstimula la actividad de la
estroma aromatasa del estroma; ruptura del
colágeno
CA-125 Epitelio glandular Desconocida
Uteroglobina Célula decidualizada delSíntesis de prostaglandinas
estroma
PAPP-A Epitelio glandular Desconocida
Mucinas Epitelio glandular Desconocida
Renina Célula decidualizada delDesconocida
estroma
Lactoferrina Epitelio glandular Desconocida

Estudios recientes en ratas han mostrado que una de las proteínas necesarias
para la implantación es el factor inhibidor de la leucemia (LIF). Aún es
desconocido su papel en el embarazo humano, pero se sugiere que puede ser
requisito indispensable para que exista implantación.

Muchas de las proteínas de la matriz extracelular tienen la secuencia de


aminoácidos arginina-glicina-aspartato. Se ha sugerido que esta secuencia es
fundamental para que exista implantación y crecimiento inicial del trofoblasto.
Dentro de estas proteínas las más estudiadas hasta el momento son las
integrinas, cuya expresión es mayor en el endometrio durante la ventana de
implantación.

La Decidua

La decidua es el endometrio especializado del embarazo; es un tejido activo en


el intercambio bioquímico entre la madre y la unidad feto-placentaria.

Las células de la decidua se derivan de las células del estroma del endometrio
bajo el estímulo de la progesterona. Aparecen al final de la fase lútea y
comienzo del embarazo y llegan a tapizar toda la superficie de la pared uterina.
Su principal característica histológica es la presencia de pliegues en el epitelio
y la distensión de las células con un citoplasma claro; las células desarrollan
núcleos agrandados e hipercromáticos; estos cambios son conocidos como la
reacción de Arias-Stella. La función de las células deciduales consiste en
acumular glucógeno y vacuolas lipídicas, además de ser el sitio de expresión
de varias sustancias entre las cuales se encuentran la prolactina, la relaxina, la
renina y los factores de crecimiento similares a la insulina. Estos péptidos no
son liberados hacia la circulación y su efecto es local.

La síntesis de la prolactina es regulada por la placenta, las membranas y


factores deciduales. A diferencia de la producida en la hipófisis, sobre ella no
ejercen ningún control la dopamina, la bromocriptina y la TRH. Se han
encontrado en la placenta un factor liberador y uno inhibidor. Se cree que la
prolactina es producida en las células deciduales. En el líquido amniótico
alcanza niveles pico en la primera mitad del embarazo, llegando a 4,000 ng/ml.
Se piensa que puede intervenir en la regulación del volumen de líquido
amniótico y su contenido de electrolitos. Puede actuar también en la producción
de surfactante a nivel pulmonar y en el miometrio disminuyendo su
contractilidad. También es un factor que suprime la respuesta inmune.

En la decidua hay factores angiogénicos, importantes para el crecimiento de


vasos sanguíneos en el embarazo temprano. Entre ellos se pueden citar el
factor de crecimiento fibroblástico y otro factor estimulador del endotelio. Se
encuentran, además, concentraciones elevadas de proteínas fijadoras del
factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), especialmente la tipo 1,
conocida antiguamente como proteína endometrial 12 o globulina- a asociada
al embarazo. Su función no está esclarecida totalmente pero parece actuar
sobre la expresión de insulina y factores de crecimiento.

REFERENCIAS

1. Aplin JD., Charlton AK., Ayad S. An immunohistochemical study of human endometrial


extracellular matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy. Cell
Tissue Re. 1988; 253: 231.
2. Bell SC. Secretory endometrial and decidual proteins: studies and clinical significance
of a maternally derived group of pregnancy-associated serum proteins. Hum Reprod.
1986; 1: 129.
3. Bell SC. Decidualization and insulin-like growth factor binding protein: implications for
its role in stromal cell differentiation and the decidual cell haemachorial placentation.
Hum Reprod. 1989; 4: 125.
4. Benedetto MT., Tabanelli S., Gurpide E. Estrone sulfate sulfatase activity is increased
during in vitro decidualization of stromal cells from human endometrim. J Clin
Endocrinol Metab. 1990; 70: 342.
5. Cañez MS., Lee KJ., Olive DL. Progestgens and estrogens. Infertil Reprod Cl NA. 1992;
3: 1: 59-78.
6. Carr BR. The normal menstrual cycle. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook or
reproductive medicine. Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 209-219.
7. Christiaens GCML., Sizma JJ., Haspels AA. Morphology of hemostasis in menstrual
endometrium. Br J Obstet Gynecol. 1980; 87: 425-439.
8. Christiaens GCML., Sixma JJ., Haspels AA. Hemostasis in menstrual endometrium: a
review. Obstet Gynecol Survey. 1982; 37: 281.
9. Clark JH. Mechanism of action of steroid hormones and antagonists. Infetil Reprod Cl
NA. 1992; 3: 1: 7-20.
10. Economos K., Mac Donald PC., Casey ML. Endothelin-1 gene expression and protein
biosynthesis in human ndometrium: potential modulator of endometrial blood flow. J
Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 14.
11. Edman CD. The effects of steroids in the endometrium. Seminars Reprod Endocrinol.
1983; 1: 79.
12. Eldering JA., Nay MG., Hoberg LM., et al. Hormonal regulation of prostaglandin
production by Rhesus monkey endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 596.
13. Flowers CE., Wilborn WH. Cellular mechanisms for endometrial conservation during
menstrual bleeding. Semin Reprod Endocrinol. 1984; 2: 307-341.
14. Giudice LC. Overview of the endometrium in reproductive medicine. Infertil Reprod Med
Clin NA. 1995; 6: 2: 263-280.
15. Giudice LC., Dsupin BA., Jin IH., et al. Differential expresion of messenger ribonucleic
acids encoding insulin-like growth factors and their receptors in human uterine
endometrium and decidua. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:1115.
16. Giudice LC., Dsupin BA., Irwin JC. Steroid and peptide regulation of insulin-like growth
factor binding proteins secreted by human endometrial stromal cells is dependent on
stromal differentiation. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:1235.
17. Handwerger S., Richards RG., markoff E. The physiology of decidual prolactin and
other decidual protein hormones. Trend Endocrinol Metab. 1992; 3: 91.
18. Hansard LJ., Walmer DK. Descriptive histology: the gold standard for clinically
evaluating the endometrium. Infertil Reprod Med Clin NA. 1995; 6: 2: 281-292.
19. Heffner LJ., Iddenden DA., Lyttle CR. Electrophoretic analyses of secreted human
endometrial proteins: identification and characterization of luteal phase prolactin. J Clin
Endocrinol Metab. 1986; 62: 1288.
20. Hofmann GE., Scott RT., Bergh PA., et al. Immunohistochemical localization of
epidermal growth factor in human endometrium, decidua, and placenta. J Clin
Endocrinol Metab. 1991; 78: 882.
21. Holinka CF., Gurpide E. Diamine oxidase activity in human decidua and endometrium.
Am J Obstet Gynecol. 1984; 150: 359.
22. Horie K., Takakura K., Imai K., et al. Immunohistochemical localization of androgen
receptor in the human endometrium, decidua, placenta and pathological conditions of
the endometrium. Hum Reprod. 1992; 7: 1461.
23. Huang JK., Tseng L., Bihof P., et al. Regulation of prolactin production by progestin,
estrogen and relaxin in human endometrial cells. Endocrinology. 1987; 121: 2011.
24. Ignar-Trowbridge DM., Nelson KG., Bidwell MC., et al. Coupling of dual signaling
pathways: epidermal growth factor action involves the estrogen receptor. Proc Natl
Acad Sci USA. 1992; 89: 4658.
25. Jacobs I., Bast RC. The CA 125 tumor-associated antigen: a review of the literature.
Human Reproduction. 1989; 4:1.
26. Joshi SG. A progestagen-associated protein of the human endometrium: basic studies
and potential clinical applications. J Steroid Biochem. 1983; 19: 751.
27. Jost A., Vigier B., Prepin J., et al. Studies on sex differentiation in mammals. Recent
Prog Hormo Res. 1973; 29: 1.
28. Kubota T., Kamada S., Hirata Y., et al. Synthesis and release of endothelin-1 by human
decidual cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1230.
29. Lessey BA., Killiam AP., Metzger DA., Haney AF., et al. Immunohistochemical analysis
of uterine estrogen and progesterone receptors throughout the menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab. 1988; 67: 334.
30. Levin JH., Stanczyk FZ., Lobo RA. Estradiol stimulates the secretion of prostacyclin and
thromboxane from endometrial stromal cells in culture. Fertil Steril. 1992; 58: 530.
31. Levy C., Robel P., Gautray JP., et al. Estradiol and progesterone receptors in human
endometrium: normnal and abnormal cycles and early pregnancy. Am J oBstet
Gynecol. 1980; 136: 646.
32. Maslar IA. The progesatational endometrium. Semin Reprod Biol. 1988; 6: 115.
33. Maslar IA., Riddick DH. Prolactin production by human endometrium during the normal
menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: 751.
34. Metzger, DA. Sex steroid effects on the endometrium. Infertil Reprod Clin NA. 1992; 3:
1: 163-186.
35. Metzger DA. Regulation of the endometrium. Infertil Reprod Med Clin NA. 1995; 6: 2:
293-301.
36. Mularoni A., Mahfoudi A., Beck L. Progesterone control of fibronectin secretion in
guinea pig endometrium. Endocrinology. 1992; 13: 2127.
37. Noyes RW., Hertig AW., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril. 1950; 1: 3.
38. Press MF., Udove JA., Greene GL. Progesterone receptor distribution in the human
endometrium. Am J Pathol. 1988; 131: 112.
39. Roberts DK., Walker NJ., Lavia LA. Ultrastructural evidence of stromal/epithelial
interactions in the human endometrial cycle. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 854.
40. Schwarz BE. The production and biologic effects of uterine prostaglandins. Seminars
Reprod Endocrinol. 1983; 1:189.
41. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The uterus. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994;
109-139.
42. Strauss JF., Gurpiede E. Endometrio: regulación y disfunción. En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 333-381.
43. Walsh SW. 5-hydroxyeicosatetranoic acid, leukotriene C4, and prostaglandin F2alpha in
amniotic fluid before and during term and preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1989;
161: 1352.
44. Willborn WH., Flowers CE. Cellular mechanisms for endometrial conservation during
menstrual bleeding. Seminars Reprod Endocrinol. 1984; 2: 307.
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS

CAPITULO V
SINDROME DE ANOVULACION CRONICA

La anovulación es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas, tales


como amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e infertilidad. Son
también diversos los nombres que se han utilizado para denominar este
síndrome, entre los cuales se encuentra con frecuencia en la literatura el de
Síndrome de ovarios poliquísticos. Las consecuencias a largo plazo de la
anovulación son de gran importancia para el ginecólogo, por el impacto que
puede tener sobre el endometrio y el seno principalmente.

Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos perfectamente


coordinados entre el hipotálamo, la hipófisis y el microambiente ovárico;
cualquier alteración en alguno de estos niveles puede conducir a la
anovulación.

Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e


inhibina inducen una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central,
permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es
indispensable para el crecimiento inicial del folículo; existen factores autocrinos
y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la gonadotropina, que
permiten que el microambiente ovárico, inicialmente androgénico, pase a ser
dominado por los estrógenos. La acción conjunta de la FSH, los estrógenos y la
activina induce la aparición de receptores para LH en las células de la
granulosa, preparando el folículo para el momento ovulatorio. El aumento
constante de estrógenos ejerce un efecto de retroalimentación positiva a nivel
hipofisiario, induciendo la aparición del pico de LH, necesario para la ruptura
folicular, la expulsión del óvulo y la formación del cuerpo lúteo. Si no hay
embarazo, se pierde la función del cuerpo lúteo, que conduce a la disminución
de hormonas y al comienzo de un nuevo ciclo.

Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado


desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel
importante al estimular la acción de la FSH sobre la aromatasa, además de
participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en forma simultánea
suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase folicular tardía
disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina; esto promueve la
secreción de andrógenos en la teca en respuesta a LH e IGF-I, lo cual aumenta
el sustrato para la producción de estrógenos en las células de la granulosa. En
este momento el principal papel de la activina es impedir la producción de
progesterona y por ende la luteinización prematura.
En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por un
lado gobernado por un sistema hormonal que transmite señales entre el
sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos que
ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folículo destinado a
ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún trastorno en el papel
que desempeña alguna de estas sustancias o a una inhabilidad de responder a
las señales adecuadas.

Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de


andrógenos. El cambio cíclico del folículo depende de la capacidad que tienen
las células de la granulosa de convertir estos andrógenos a estrógenos, gracias
a la aromatización. El aumento de los estrógenos produce la señal adecuada
para la ovulación. Esta señal se puede perder por el aumento en la producción
extraglandular de estrógenos o por estimulación inapropiada, llevando a la
anovulación. Esto implica que los niveles de estrógenos se vuelven
relativamente constantes y los de andrógenos, producidos en el estroma y la
teca, o se mantienen o aumentan.

En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos


proviene de la producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la
conversión periférica de androstendiona a estrona y de la conversión de
testosterona y estrona a estradiol.

DEFECTOS CENTRALES

El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante la


presencia de los mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no es fácil
su comprobación, la inadecuada función del hipotálamo puede ser responsable
de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberación pulsátil de las
gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por parte de la GnRH.
Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta la inhibición de los
pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia nerviosa y pérdida
rápida de peso; en estos casos no existe el pico de las gonadotropinas por lo
cual se inhibe la ovulación.

Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la


hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que se
inician con la fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente, cuando
hay supresión total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será analizado
con detalle en otro capítulo.

Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos: las
disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central -
hipotálamo.

Disfunción hipotálamo - hipofisiaria


El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del
ciclo menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más
frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrófico,
acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y
causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de GnRH
desde la placa olfatoria.

Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de


esteroides sexuales también es baja. La penetrancia del defecto es variable,
por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual, hasta el
desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta es la
amenorrea primaria.

El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente bajos


de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administración exógena de GnRH.
Siempre se debe descartar la presencia de una masa hipotalámica o
hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o resonancia magnética
nuclear.

Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en un


alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopáusica humana.

TABLA 5.1
Causas de hipopituitarismo hipotalámico

• Compresión o destrucción del hipotálamo


por tumores
• Craneofaringioma
• Germinoma (Pinealoma ectópico)
• Glioma
• Enfermedad de Hand-Schuller-Christian
• Quiste dermoide y teratoma en línea media
• Tumor del seno endodérmico
• Tuberculosis y sarcoidosis
• Metástasis
• Trauma cráneo-encefálico
• Irradiación

Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la


amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de
Hipopituitarismo hipotalámico. Este término hace referencia a la falla en la
liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de los factores
liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o comprometer la
producción de todas las hormonas hipofisiarias (panhipopituitarismo). La
alteración del hipotálamo puede ser secundaria a compresión, infiltración o
destrucción. Las principales características clínicas de estas alteraciones son la
hiperprolactinemia por falta del efecto inhibidor de la dopamina, los trastornos
visuales y la diabetes insípida. Son muchas las causas que pueden llevar a
esta disfunción hipotalámica y que se encuentran resumidas en la Tabla 5.1,
El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación quirúrgica o
radiológica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas, o por el infarto
de la hipófisis. En medicina reproductiva el más importante es el infarto, con
mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el post-parto,
conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede presentar
también la necrosis en forma espontánea en mujeres perimenopáusicas.

En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las más


frecuentes la ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la hipotensión
persistente. Posteriormente además de la amenorrea, hay pérdida del vello
púbico y el axilar.

Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo

Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva. Se ha


postulado que es secundario al aumento del factor liberador de corticotropina y
los opioides endógenos. El aumento de estas sustancias se traduce en una
disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de los pulsos de GnRH.
Las características hormonales que exhiben estas pacientes son similares al
estado prepuberal.

DEFECTOS PERIFERICOS

Las mujeres con anovulación tienen pulsos de LH aumentados en frecuencia y


amplitud. Esto puede ser explicado por una menor inhibición hipotalámica de
los opioides endógenos por la reducción de progesterona. Posiblemente existe
también alteración en los sitios de interacción entre dopamina y endorfinas.

Señales de retroalimentación alteradas

Las posibles señales erróneas se pueden encontrar en dos niveles: 1. los


niveles de estradiol pueden no descender lo suficiente para permitir la
retroalimentación positiva sobre FSH para iniciar el crecimiento folicular o, 2.
los niveles de estradiol son insuficientes para inducir la retroalimentación
positiva sobre la LH necesaria para el pico preovulatorio.

Para que los estrógenos disminuyan en forma adecuada al final del ciclo, se
requiere una reducción en su secreción, un metabolismo y depuración
adecuados y la ausencia de una fuente extragonadal de la hormona.

El ejemplo típico de la anovulación secundaria a secreción persistente de


estrógenos es el embarazo. Con poca frecuencia puede ser el resultado de
tumores ováricos o suprarrenales.

El metabolismo y excreción de los estrógenos puede verse alterado en


enfermedades hepáticas y del tiroides. Tanto el hipertiroidismo como el
hipotiroidismo pueden no solo alterar la excreción hormonal sino modificar las
tasas de conversión periférica, llevando a la anovulación.

La producción extragonadal de esteroides puede llegar a una proporción


importante. Aunque la glándula suprarrenal produce poca cantidad de
estrógenos, indirectamente contribuye al nivel total en la circulación; esto se
realiza por la conversión periférica de precursores androgénicos,
especialmente la androstendiona. Por lo tanto, el estrés físico y el psicológico
pueden aumentar los precursores androgénicos. La androstendiona es
convertida a estrógenos por el tejido adiposo, por lo cual el problema aumenta
cuando hay sobrepeso.

En estas pacientes se ha logrado demostrar la existencia de una respuesta


ovárica exagerada, con aumento en la actividad de la enzima P450C17 (17-a
hidroxilasa). Esto explicaría el incremento en la producción de 17-
hidroxiprogesterona. Como esta enzima también se encuentra presente en la
glándula suprarrenal, explicaría la mayor síntesis de DHEA y su sulfato.

La deficiencia en la producción estrogénica necesaria para desencadenar el


pico de LH no tiene que ser absoluta, como se da por ejemplo en la disgenesia
gonadal o en la falla ovárica. Con mayor frecuencia puede ser observada por
una secreción folicular inadecuada o por una alteración en la interacción con
las gonadotropinas. Ejemplo típico de este estado se presenta en lo ciclos
perimenopáusicos, en los cuales no hay una adecuada respuesta del folículo,
con disminución en los niveles de estradiol producidos.

Condiciones locales del ovario

En el folículo existe un balance entre hormonas y factores autocrinos y


paracrinos. Estos últimos ayudan a mantener la sensibilidad del folículo a la
FSH, aumentando el número de receptores y permitiendo la selección del
folículo dominante.

El balance estrecho puede ser roto por procesos como secuelas de infección o
endometriosis. Los receptores pueden tener alteraciones cualitativas o
cuantitativas que impidan el adecuado reconocimiento de las hormonas
trópicas. Por los rasgos heterogéneos que presentan las hormonas
glicopeptídicas, los efectos pueden ser bloqueados por cambios en su
constitución molecular.

Los andrógenos juegan un papel fundamental dentro de la fisiología ovárica. En


bajas concentraciones estimulan la actividad de la aromatasa y la producción
de estrógenos. Con concentraciones mayores las células de la granulosa los
convierten a compuestos 5a-reducidos; estos derivados no pueden ser
aromatizados e inhiben la inducción de receptores para LH por parte de la FSH
y por lo tanto conducen el folículo a la atresia. Si hay un aumento en los
andrógenos, sin importar cual sea su fuente, se puede llegar a la anovulación.

Sobrepeso
El sobrepeso se asocia con tres condiciones específicas que conducen a la
anovulación y que pueden ser corregidas con la disminución de la masa
corporal:

1. Aumento de la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos.


2. Disminución de la globulina transportadora de esteroides sexuales
(SHBG), aumentando los niveles de estrógenos y testosterona libre.
3. Aumento de los niveles de insulina que estimula la producción de
andrógenos en el estroma ovárico.

FISIOPATOLOGIA

Los primeros investigadores que describieron un complejo sindromático


asociado con trastornos ovulatorios fueron Stein y Leventhal en 1935. Las
mujeres que quedaban enmarcadas dentro de este síndrome debían reunir una
serie de características como oligomenorrea, hirsutismo y obesidad, en
conjunto con la presencia de ovarios poliquísticos aumentados de tamaño.

Actualmente se acepta que el ovario poliquístico no es una entidad aparte, sino


el resultado de cualquier alteración que se asocie con anovulación, por lo cual
se ha preferido utilizar el término de Síndrome de anovulación crónica. No
existe ningún marcador bioquímico específico para confirmar la entidad.

Sin embargo hay una serie de cambios hormonales típicos de este síndrome.
La producción total de estrógenos y andrógenos está aumentada y es
dependiente de la secreción de LH. Esto se refleja en una aumento de los
niveles circulantes de testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosterona
(DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), 17-hidroxiprogesterona
(17-OHP) y estrona. La testosterona, androstendiona y DHEA provienen del
ovario, mientras que la DHEA-S es contribución exclusiva de la suprarrenal.

Al tratar de hacer el diagnóstico por medio de la ecografía se ha demostrado


que hasta 25% de mujeres normales exhiben el patrón característico del ovario
poliquístico, incluso aquellas que están utilizando anticonceptivos hormonales.

El ovario no produce una cantidad aumentada de estrógenos. El incremento en


su concentración total es debido a la conversión periférica de androstendiona a
estrona. El incremento en los niveles de testosterona reduce hasta en un 50%
los niveles circulantes de SHBG, lo cual permite que haya una mayor cantidad
de hormona libre.

Las pacientes con anovulación persistente tienen niveles aumentados de LH y


normales o ligeramente disminuidos de FSH. En primer lugar esto puede ser
explicado por una mayor sensibilidad de la hipófisis a la estimulación por
GnRH, secundaria al aumento de estrógenos. Esto se traduce en un aumento
en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH; además, la actividad biológica
de esta gonadotropina es mayor en presencia de estrógenos. La mayor
sensibilidad no solo se presenta en la hipófisis, sino que el hipotálamo también
aumenta la frecuencia de secreción de GnRH. La disminución en la FSH es
consecuencia de la retroalimentación negativa que producen los estrógenos.

La mayor sensibilidad del hipotálamo y de la hipófisis podría ser atribuida a los


niveles aumentados de estrona. Pero tal vez es más importante la disminución
de la SHBG que permite una concentración elevada de estradiol libre.

La producción de FSH no es suprimida totalmente lo cual permite que el


crecimiento folicular sea estimulado constantemente, pero no hasta su madurez
completa. La vida de estos folículos puede durar varios meses en forma de
pequeños quistes, rodeados por células hiperplásicas de la teca, en ocasiones
luteinizadas en respuesta a los altos niveles de LH. Algunos folículos van hacia
la atresia y entran a ser parte del componente estromal del ovario; conservan
su capacidad de esteroidogénesis contribuyendo en forma importante a la
síntesis de andrógenos. Se cierra así el círculo vicioso, ya que los andrógenos
liberados a la circulación disminuyen la SHBG y aumentan el estradiol y la
testosterona libres. En el ovario los andrógenos bloquean el crecimiento
adecuado, llevando los folículos a la atresia.

En resumen se pude decir que no existe alguna alteración específica en un


órgano, sino que el síndrome de anovulación crónica es el resultado del
aumento de andrógenos por cualquier causa.

Figura 5.1 "Círculo vicioso" de la anovulación crónica

Al examinar el líquido folicular se observan cambios similares a los de los


folículos atrésicos: mayores niveles de las proteínas fijadoras de IGFs,
especialmente la tipo 1. Esto se traduce en una disminución de la actividad de
la IGF-I e IGF-II, disminuyendo la capacidad de aromatización y permitiendo la
acumulación de andrógenos. Las células de la granulosa en el ovario
poliquístico son diferentes, puesto que son muy sensibles a la FSH.

El tratamiento lógico consiste en alterar la relación de FSH/andrógenos, lo cual


se puede lograr de dos maneras: aumentando la FSH con inductores de la
ovulación como el citrato de clomifeno o la FSH purificada o, disminuyendo los
andrógenos con la resección en cuña o la punción múltiple por vía
laparoscópica.
RESISTENCIA A LA INSULINA

Achard en 1921 fue la primera persona en reconocer la asociación entre la


intolerancia a la glucosa y el hiperandrogenismo al hacer una descripción de
una "paciente diabética barbuda". Actualmente es una asociación
perfectamente reconocida. Con frecuencia, además de estas dos alteraciones
se puede encontrar la presencia de acantosis nigricans, pigmentación color
café de la piel, ocasionalmente con apariencia verrugosa y que es más
frecuente en el cuello, axilas e ingles. La presencia de la acantosis nigricans
está directamente relacionada con la severidad de la hiperinsulinemia.

La resistencia a la insulina es un trastorno relativamente frecuente. La


hiperinsulinemia aparece como un fenómeno secundario, para tratar de
compensar la deficiencia de insulina en los órganos blanco. Si en los tejidos la
cantidad de insulina no es suficiente para suprimir los ácidos grasos libres, el
hígado responde aumentado la producción de glucosa conduciendo finalmente
a la hiperglicemia.

Hay varios mecanismos que pueden llevar a la resistencia a la insulina:


resistencia periférica en los órganos blanco, disminución de su metabolismo en
el hígado o aumento en la sensibilidad pancreática. En las mujeres con
hiperandrogenismo se ha demostrado que es secundario a la resistencia
periférica y disminución del metabolismo hepático de la insulina.

La presentación clínica varía de acuerdo a la posibilidad que tiene el páncreas


de responder ante la deficiencia en los tejidos. La respuesta compensadora, la
hiperinsulinemia, lleva a hipertensión, aumento de triglicéridos y disminución de
HDL.

La resistencia periférica observada en estas mujeres puede ser secundaria a


una mutación en el gene que codifica el receptor, a la presencia de anticuerpos
dirigidos contra el receptor o, posiblemente, a algún factor que altere le
actividad post-receptor.

Hay estudios que indican que los andrógenos pueden inducir hiperinsulinemia,
pero la mayoría de datos muestra lo contrario: la hiperinsulinemia es el factor
primario. Hay varios factores que apoyan este concepto. Se sabe que la
administración de insulina a pacientes con ovario poliquístico aumenta los
niveles de andrógenos circulantes, mientras que al administrar glucosa a
mujeres hiperandrogénicas se aumentan tanto los niveles de insulina como los
de andrógenos. Por el contrario, la reducción de peso disminuye la insulina y
los andrógenos. Los cultivos de células tecales en presencia de insulina
producen mayor cantidad de andrógenos. Tratamientos experimentales han
demostrado que al reducir los niveles de insulina en mujeres con ovario
poliquístico, se disminuye la producción de andrógenos; por otro lado, al
suprimir la función ovárica con análogos de GnRH la respuesta de la insulina al
administrar glucosa sigue siendo igual.

La insulina tiene la capacidad de unirse al receptor para el IGF-I. Este factor de


crecimiento actúa en el ovario aumentando la producción de andrógenos en la
teca en respuesta a la LH. Si la insulina se encuentra aumentada, ocupa estos
receptores y aumenta la síntesis androgénica. Además, la hiperinsulinemia en
el hígado reduce la síntesis de SHBG y de la proteína transportadora de IGF-I.
(IGFBP-1). Esto permite que haya una mayor cantidad de IGF-I en los tejidos
periféricos, factor que puede influir en el crecimiento endometrial, aumentando
el riesgo de cáncer en estas pacientes.

Tanto el IGF-I como el IGF-II tienen la posibilidad de actuar sobre las células de
la granulosa; a su vez, estas células son productoras de las proteínas fijadoras.
El IGF-I tiene la capacidad de aumentar la inducción de receptores para LH por
la FSH, la síntesis de progesterona, la actividad de la aromatasa y la síntesis
de inhibina. Estas acciones en el ovario son similares a las de la insulina y se
traducen en una mayor producción de andrógenos en las células de la teca,
estimuladas por la LH. En condiciones normales forman un asa de
retroalimentación que busca una concentración adecuada de andrógenos para
la conversión a estrógenos en el folículo en crecimiento.

CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA ANOVULACION

La mayoría de las pacientes presentan manifestaciones clínicas que hacen


sencillo el diagnóstico. Aproximadamente 50% de las mujeres presentan
amenorrea y un 30% adicional trastornos del ciclo, especialmente sangrados
abundantes e irregulares. Más o menos 70% de ellas consultan por algún
grado de hirsutismo.

Aunque con frecuencia se observa un aumento en la LH con disminución de


FSH llevando a una relación LH/FSH superior a 2, en la mayoría de los casos
la historia clínica es lo suficientemente clara como para hacer el diagnóstico.
Además se ha demostrado que hasta 40% de las mujeres con síndrome de
anovulación crónica tienen una relación normal. Por estos motivos se considera
que no es necesario medir en forma rutinaria la relación LH/FSH.

Además de la infertilidad, los trastornos del ciclo y el hirsutismo, la anovulación


crónica puede tener efectos importantes a largo plazo. La secreción continua y
no opuesta de estrógenos puede conducir al cáncer de endometrio y de seno.
Cuando hay hiperinsulinemia acompañando la anovulación aumenta el riesgo
de enfermedades cardiovasculares y de presentar una diabetes mellitus.

Se puede concluir que una paciente sin tratamiento puede tener consecuencias
graves. Por lo tanto, siempre que se hace el diagnóstico de anovulación se
debe hacer un manejo terapéutico adecuado.

EVALUACION CLINICA
La paciente generalmente se presenta con algún trastorno del ciclo. Si hay
amenorrea se inicia el estudio indicado de acuerdo a las pautas expuestas en
el capítulo correspondiente. Si se sospecha que el problema anovulatorio es de
un tiempo largo de evolución, siempre se recomienda practicar una biopsia de
endometrio con el fin de descartar la hiperplasia. Si no hay signos de
androgenización como hirsutismo o virilismo, no es necesario medir los niveles
séricos de andrógenos.

Aunque solo un pequeño porcentaje de las pacientes con síndrome de


anovulación crónica tienen hiperprolactinemia o hipotiroidismo, se considera
que estas son entidades que merecen un tratamiento específico, por lo cual
siempre se recomienda como parte de la evaluación inicial solicitar niveles
séricos de Prolactina y TSH.

El manejo depende de lo que se detecte en cada paciente. En aquellas mujeres


que han consultado por infertilidad se utilizan los esquemas corrientes de
inducción de ovulación. Se ha postulado que en ellas hay un riesgo
incrementado de aborto espontáneo, posiblemente por aumento en los niveles
de LH, que alterarían el microambiente ovárico óptimo. Por lo tanto, en estas
pacientes está indicado, cuando es posible, hacer antes de la inducción de
ovulación una supresión total del eje hipotálamo - hipofisiario con análogos de
GnRH. Si después de tres ciclos no se ha logrado una adecuada respuesta
folicular con el clomifeno, puede tener alguna utilidad el bloqueo de la
producción suprarrenal de andrógenos; esto se logra con dosis bajas de
corticoides, como 0.5 mg diarios de dexametasona o 5 mg de prednsisona.

Si la paciente no desea embarazo, la meta del tratamiento es interrumpir la


exposición continua del endometrio y el tejido mamario a los estrógenos. Se
puede indicar el manejo con acetato de medroxiprogesterona 10 mg diarios por
doce días a partir del día 12 del ciclo. Si la paciente es sexualmente activa y
quiere evitar la gestación, es aconsejable utilizar cualquiera de los
anticonceptivos orales de microdosis.

Si la paciente presenta sobrepeso y se sospecha resistencia a la insulina, tiene


mayor riesgo de problemas cardiovasculares. Es ideal lograr una reducción de
por lo menos el 5% del peso inicial. Con esta sola medida en muchas
ocasiones se puede romper el círculo vicioso de la anovulación.

REFERENCIAS

1. Anttila L., Ding YQ., Ruutiainen K., et al. Clinical features and circulating gonadotropin,
insulin, and androgen interactions in women with polycystic ovarian disease. Fertil
Steril. 1991; 55: 1057.
2. Berga SL., Mortola JF., Girton L., et al. Neuroendocrine aberrations in women with
functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 301.
3. Berga SL., Yen SCC. Opioidergic regulation of LH pulsatility in women with polycystic
ovary syndrome. Clin Endocrinol. 1989; 30: 177.
4. Burger CW., Korsen T., van Kessel H., et al. Pulsatile luteinizing hormone patterns in
the follicular phase of the menstrual cycle, polycystic ovarian disease (PCOD) and non-
PCOD secondary amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61: 1126.
5. Buyalos RP., Geffner ME., Bersch N., et al. Insulin and insulin-like growth factor-I
responsiveness in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 1992; 57: 796.
6. Calaf J. Amenorrea de causa hipotalámica. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 109-118.
7. Calaf J. Amenorrea de causa hipofisiaria. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 121-132.
8. Calaf J. Estudio de la anovulación crónica y las amenorreas. En Vanrell JA., Calaf J.,
Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 189-200.
9. Cataldo NA., Giudice LC. Follicular fluid insuline-like growth factor binding protein
profiles in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 695.
10. Casper RF., Greenblatt EM. Laparoscopic ovarian cautery for induction of ovulation in
women with polycystic ovarian disease. Seminars Reprod Endocrinol. 1990; 8: 208.
11. Chang RJ. Ovarian steroid secretion in polycystic ovarian disease. Seminars Reprod
Endocrinol. 1984; 2: 244.
12. Ciaraldi TP., El-Roeiy A., Madar Z., et al. Cellular mechanisms of insulin resistance in
polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 577.
13. Conover CA., Lee PDK., Kanaley JA., et al. Insulin regulation of insulin-like growth
factor binding protein-1 in obese and non-obese humans. J Clin Endocrinol Metab.
1992; 74: 1355.
14. Conway GS., Agrawal R., Betteridge DJ., et al. Risk factors for coronary artery disease
in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol. 1992; 37:
119.
15. Dahigren E., Johansson S., Lindstedt G., et al. Women with polycystic ovary syndrome
wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and
circulating hormones. Fertil Steril. 1992; 57: 505.
16. Dale PO., Tanbo T., Vaaler S., et al. Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin
levels in the polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil
Steril. 1992; 58: 487.
17. Dunaif A., Green G., Phelps RG., et al. Acanthosis nigricans, insulin action and
hyperandrogenism: clinical, histological, and biochemical findings. J Clin Endocrinol
Metab. 1991; 73: 590.
18. Dunaif A., Segal KR., Futterweit W., et al. Profound peripheral insulin resistance,
independent of obesity, in polycystic ovarian syndrome. Diabetes. 1989; 38: 1165.
19. Erickson GF., Garzo VG., Magoffin DA. Insulin-like growth factor-I regulates aromatase
acitivity in human granulosa and granulosa luteal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1989;
69: 716.
20. Erickson GF., Magoffin DA., Cragun R., et al.. The effects of insulin and insulin-like
growth factors I and II on estradiol production by granulosa cells of polycystic ovaries. J
Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 894.
21. Escobedo LG., Lee NC., Peterson HB., et al. Infertility associated endometrial cancer
risk may be limited to specific subgroups of infertile women. Obstet Gynecol. 1991; 77:
124.
22. Elkind-Hirsch KE., Valdes CT., McConnell TG., et al. Androgen responses to acutely
increased endogenous insulin levels in hyperandrogenic and normal cycling women.
Fertil Steril. 1991; 55: 486.
23. Erickson GF., Magoffin DA., Garzo VG., et al. Granulosa cells of polycystic ovaries: are
they normal or abnormal? Hum Reprod. 1992; 7: 293.
24. Falcone T., Bourque J., Granger L., et al. Polycystic ovary syndrome. Curr Probl Obstet
Gynecol Fertil. 1993; 16: 65-95.
25. Falcone T., Little B., Morris D. Impaired glucose effectiveness in patients with polycystic
ovary syndrome. Hum Reprod. 1992; 7: 992-925.
26. Fava M., Copeland PM., Schweiger U., et al. Neurochemical abnormalities of anorexia
nervosa and bulimia nervosa. Am J Psychiatry. 1989; 146: 963.
27. Franks S. Polycisitic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol. 1989;
31: 187.
28. Gammon MD., Thompson WD. Polycystic ovaries and the risk of breast cancer. Am J
Epidemiol. 1991; 134: 818.
29. Gonzalez F., Hatala DA., Speroff L. Basal and dynamic hormonal responses to
gonadotropin releasing hormone agonist treatment in women with polycystic ovaries
with high and low dehydroepiandrosterone sulfate levels. Am J Obstet Gynecol. 1991;
165: 535.
30. Haffner SM., Valdez RA., Hazuda HP., et al. Prospective analysis of the insulin-
resistance syndrome (syndrome X). Diabetes. 1992; 41: 715.
31. Imse V., Holzapfel G., Hinney B., et al. Comparison of luteinizing hormone pulsatility in
the serum of women suffering from polycystic ovarian disease using a bioassay and five
different immunoassays. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 1053.
32. Insler V., Shoham Z., Barash A., et al. Polycystic ovaries in non-obese and obese
patients: possible pathophysiological mechanism based on new interpretsation of facts
and findings. Hum Reprod. 1993; 8: 379.
33. Jalkanan J., Suikkari AM., Koistinen R., et al. Regulation of insulin-like growth factor-
binding protein-1 production in human granulosa-lutheal cells. J Clin Endocrinol Metab.
1989; 69: 1174.
34. Jialal I., Naiker P., Reddi K., et al. Evidence for insulin resistance in nonobese patients
with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 1066.
35. Littley MD., Shalet SM., Beardwell CG., et al. Radiation-induced hypopituitarism is
dose-dependent. Clin Endocrinol. 1989; 31: 363.
36. Loucks AB., Mortola JF., Girton L., et al. Alterations in the hypothalamic-pituitary-
ovarian and the hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin
Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.
37. Mason HD., Margara R., Winston RL., et al. Insuline-like growth factor-I (IGF-I) inhibits
production of IGF-binding protein-1 while stimulating estradiol secretion in granulosa
cells from normal and polycystic human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1993;
76:1275.
38. Matteri RK., Stanczyk FZ., Gentzschein EE., et al. Androgen sulfate and glucoronide
conjugates in nonhirsute and hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Am J
Obstet Gynecol. 1989; 161: 1704.
39. McKenna TJ. Pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome. N Engl J Med.
1988; 318: 558.
40. Nestler JE., Powers LP., Matt DW., et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum
sex hormone-binding globulin in obese women with the polycystic ovary syndrome. J
Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 83.
41. O'Meara NM., Blackman JD., Ehrman DA., et al. Defects in b-cell function in functional
ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1241.
42. Pache TD., de Jong FH., Hop WC., et al. Association between ovarian changes
assesed by transvaginal sonography and clinical and endocrine signs of the polycystic
ovary syndrome. Fertil Steril. 1993; 59: 544.
43. Peiris AN., Sothmann MS., Aiman EJ., et al. The relationship of insulin to sex hormone-
binding globulin: role of adiposity. Fertil Steril. 1989; 52: 69.
44. Pestell RG., Best JD., Alford FP. Lymphocytic hypophysitis: The clinical spectrum of the
disorder and evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin Endocrinol. 1990; 33: 457.
45. Polson DW., Wadsworth J., Adams J., et al. Polycystic ovaries: a common finding in
normal women. Lancet. 1988; 2: 870.
46. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant
states. Endocrin Rev. 1991; 12:3.
47. Reavens GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37:1595.
48. Rebar RW. Gonadotropin secretion in polycistic ovary disease. Seminars Reprod
Endocrinol. 1984; 2:223.
49. Rosenfield RL., Barnes RB., Cara JF., et al. Dysregulation of cytochrome P450c 17b as
the cause of polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 1990; 53: 785.
50. Rosner W. The functions of corticosteroid-binding globulin and sex-hormone-binding
globulin: recent advances. Endocr Rev. 1990; 11: 80.
51. Schoemaker RJ. Neuroendocrine control in polycystic ovary-like syndrome. Gynecol
Endocrinol. 1991; 5: 277.
52. Schwanzel-Fukuda M., Bick D., Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone
(LHRH) expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal
(Kallmann) syndrome. Mol Brain Res. 1989; 6: 311.
53. Seibel MM. Ovarian dysfunction and anovulation. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook
or reproductive medicine. Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 355-369.
54. Seifer DB., Collins RL. Current concepts of b-endorphin physiology in female
reproductive dysfunction. Fertil Steril. 1990; 54: 757.
55. Simpson ER., Merril JC., Hollub AJ., et al. Regulation of estrogen byosynthesis by
human adipose cells. Endocr Rev. 1989; 10: 136.
56. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Anovulation and the polycystic ovary. En Speroff L.,
Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams &
Wilkins (5a), 1994; 457-482.
57. Stuart CA., Nagamani M. Insulin infusion acutely augments ovarian androgen
production in normal women. Fertil Steril. 1990; 54: 788.
58. Tulppala M., Stenman UH., Cacciatore B., et al. Polycystic ovaries and levels of
gonadotropins and androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women.
Obstet Gynecol. 1993; 100: 348.
59. Wajchenberg BI., Achando SS., Mathor MM., et al. The source(s) of estrogen
production in hirsute women with polycystic ovarian disease as determined by
simultaneous adrenal and venous catheterization. Fertil Steril. 1988; 49: 56.
60. Wild RA., Van Nort JJ., Grubb B., et al. Clinical signs of androgen excess as risk factors
for coronary artery disease. Fertil Steril. 1990; 54: 255.
61. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotrophin deficiency.
Clin Endocrinol. 1989; 31: 375.
62. Yen SCC. Anovulación crónica causada por trastornos endocrinos periféricos. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 603-
657.
63. Yen SCC. Anovulación crónica debida a disfunción del sistema SNC-hipotalámico-
hipofisiario. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed.
Panamericana (3a). 1993: 658-714.

SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS

CAPITULO VI
AMENORREA

Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria de


acuerdo a su presentación clínica. Desde el punto de vista práctico es más
sencillo incluir estos dos términos bajo un mismo marco de referencia que sirva
para su estudio y manejo. Son múltiples las escuelas que manejan en forma
diferente la amenorrea; siempre nos ha parecido un enfoque sencillo y
fácilmente aplicable en nuestro medio el presentado por Leon Speroff de
Portland, Oregon, razón por la cual gran parte de este capítulo está basado en
sus conceptos.

DEFINICION

Toda paciente que cumpla una de las siguientes características debe ser
incluida en el capítulo:

1. Ausencia de menstruación a los 14 años sin desarrollo de las


características sexuales secundarias.
2. Ausencia de menstruación a los 16 años a pesar de la presencia de
crecimiento y desarrollo normal de características sexuales secundarias.
3. En toda mujer que ha venido menstruando, la ausencia de reglas por un
lapso equivalente a tres de los intervalos previos de sus ciclos o seis
meses sin menstruación, se considera en amenorrea.

La demostración clínica de una función menstrual adecuada es de la aparición


de sangre en el exterior. Para que esto suceda se requiere la presencia de un
tracto de salida íntegro que conecte los genitales internos con el exterior; esto
implica la presencia y desarrollo del endometrio en la cavidad uterina. Este
tejido debe ser estimulado y regulado por una secuencia y concentración
adecuadas de las hormonas esteroideas estrógenos y progesterona,
producidas en el ovario. Para el desarrollo del aparato folicular es
indispensable la presencia de las gonadotropinas FSH y LH originadas en la
hipófisis anterior y reguladas por la GnRH secretada en forma pulsátil en el
hipotálamo basal. Todo este sistema es regulado por un complejo que integra
información biofísica y bioquímica comprometida en las señales hormonales,
factores autocrinos y paracrinos y función de la célula blanco en el útero, el
ovario, la hipófisis, el hipotálamo y otros centros del sistema nervioso central.

De esta manera y con el fin de estudiar la amenorrea se puede dividir el


organismo en cuatro compartimientos, los cuales pueden explicar las posibles
causas de la siguiente manera:

• Compartimiento I: el tracto de salida u órgano blanco uterino.


• Compartimiento II: el ovario
• Compartimiento III: la hipófisis anterior
• Compartimiento IV: el hipotálamo y el sistema nervioso central.

EVALUACION DE LA AMENORREA

Como en todo acto médico se debe partir de una historia clínica cuidadosa y
examen físico completo; deben buscarse evidencias de disfunción psicológica o
estrés emocional, historia familiar de anomalías genéticas aparentes, signos de
algún problema físico con énfasis en el estado nutricional, crecimiento y
desarrollo, características del tracto reproductivo normal y la posibilidad de
enfermedades del sistema nervioso central. El estudio de la amenorrea debe
seguir los pasos que se enumeran a continuación.

PASO I

El paso inicial en el estudio de la paciente con amenorrea es descartar el


embarazo. Una vez excluida esta posibilidad se inicia el estudio con medición
de TSH, prolactina y una prueba progestacional. Aunque son pocas las
pacientes que tienen hipotiroidismo su diagnóstico es tan sencillo y el
tratamiento tan fácil, con respuesta rápida y regreso de los ciclos ovulatorios
que se justifica su estudio. Al aumentarse la TSH hay disminución de la
dopamina en la hipófisis, lo cual hace que se aumente la prolactina. En estos
casos es exótico encontrar niveles de prolactina superiores a 100 ng/ml.

El propósito de la prueba progestacional es evaluar el nivel de estrógenos


endógenos y la competencia del tracto de salida. Se administra un agente
progestacional que no contenga ningún tipo de actividad estrogénica; se
recomienda el acetato de medroxiprogesterona vía oral 10 mg diarios durante
cinco días. Se espera que haya sangrado entre 2 y 7 días después de
terminada la droga. Si hay sangrado se puede confirmar el diagnóstico de
anovulación. De esta manera se comprueba la presencia de un tracto de
salida íntegro, con un endometrio funcional, adecuadamente estimulado por
estrógenos.

La cantidad del sangrado necesaria para considerar la prueba como positiva es


un manchado mínimo. Hay dos situaciones en las cuales se puede presentar
una prueba progestacional negativa a pesar de tener niveles adecuados de
estrógenos endógenos. En ambos casos el endometrio se encuentra
decidualizado y por lo tanto no va a ser descamado con el progestágeno
exógeno. Esto se presenta cuando hay niveles elevados de andrógenos, por
ejemplo en la paciente con ovarios poliquísticos y en mujeres con niveles
elevados de progesterona encontrados en las deficiencias enzimáticas en la
glándula suprarrenal.

Si hay ausencia de galactorrea y niveles de prolactina y TSH normales, no se


requiere más estudio. Si la paciente ha permanecido en anovulación por un
período prolongado, se recomienda hacer una biopsia de endometrio para
descartar atipia o malignidad.

La terapia mínima de las pacientes anovulatorias requiere la administración


mensual de un agente progestacional. La experiencia con el endometrio en la
terapia estrogénica ha demostrado que se requiere mínimo de 10 días para
proveer una protección adecuada sobre los efectos mitogénicos de los
estrógenos. El tratamiento más sencillo es con acetato de medroxiprogesterona
10 mg/día por 12 días al mes, a partir del día 12 del ciclo. Si se desea
anticoncepción se puede utilizar cualquiera de las píldoras de microdosis.

En algunos casos la prueba progestacional puede disparar la ovulación; esto se


demuestra por la presencia de sangrado más tardío, 14 días después de la
prueba.
Existe una regla que puede aplicarse en estos casos: Un sangrado positivo
en respuesta a la medicación progestacional, ausencia de galactorrea y
nivel normal de prolactina excluyen la presencia de un tumor hipofisiario
significativo.

La presencia de un manchado escaso implica niveles marginales de


estrógenos, por lo cual estas pacientes periódicamente deben ser reevaluadas.
El sangrado en cualquier cantidad superior a unas pequeñas gotas hace la
respuesta positiva.

PASO II

Si no existe sangrado después de la prueba progestacional existen dos


posibilidades: o el órgano blanco del tracto de salida no es funcional o no hubo
estimulación estrogénica que permitiera la proliferación del endometrio. Este
segundo paso está diseñado para diferenciar estas posibilidades. Se administra
una dosis adecuada de estrógenos que permita la proliferación del endometrio
(2.5 mg de estrógenos conjugados por 21 días) y los últimos 5 días se asocia
acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día.

Si no existe sangrado después de la prueba estrógeno/progestágeno se puede


confirmar el diagnóstico de una alteración en el endometrio o el tracto de
salida. Si hay sangrado se puede asumir que el tracto de salida tiene una
función normal si es estimulado adecuadamente por estrógenos.

Los problemas del tracto de salida son secundarios a raspados exhaustivos


que producen adherencias, a infecciones o a una amenorrea primaria
producida por alteraciones del tracto mülleriano. Estas alteraciones son raras y
si no hay una razón que las haga sospechar, este paso puede ser omitido.

PASO III

Para que se produzcan estrógenos, los ovarios con aparato folicular normal
deben tener un estímulo por parte de las gonadotropinas. Este paso está
diseñado para determinar cual de estos dos componentes está alterado. Con
este fin se hace la medición de los niveles séricos de las gonadotropinas. Si se
ha realizado el paso II se pueden alterar los niveles de gonadotropinas, por lo
tanto se debe esperar por lo menos dos semanas después del estímulo
estrógeno-progestacional. Siempre se debe tener en cuenta el pico
preovulatorio de la LH, ya que es alrededor de tres veces superior al nivel
basal; si no hay sangrado después de dos semanas de haber practicado el
examen, cualquier nivel elevado de LH se puede asumir como anormal. E l
resultado de las gonadotropinas en una mujer con amenorrea que no sangra
después de la prueba progestacional puede ser anormalmente alto,
anormalmente bajo o en el rango normal.

Gonadotropinas elevadas

La asociación entre niveles postmenopáusicos de gonadotropinas y la falla


ovárica es bastante confiable. Sin embargo existen situaciones poco frecuentes
en las cuales se pueden encontrar gonadotropinas elevadas existiendo
folículos en los ovarios:

En raras ocasiones hay tumores productores de gonadotropinas. Generalmente


están asociados con carcinoma de pulmón; son tan raros que con la historia
clínica y el examen físico se puede descartar, por ello no es necesario realizar
radiografía de tórax en forma rutinaria en todas las pacientes con amenorrea.

Existen algunos reportes de la deficiencia aislada de alguna de las


gonadotropinas. Esta condición se puede confirmar cuando se encuentra una
de las gonadotropinas muy elevada y la otra dentro de rangos normales.

Las gonadotropinas elevadas pueden ser el resultado de un tumor hipofisiario


productor de ellas. Estos adenomas no se asocian con hipogonadismo y por lo
tanto son difíciles de diagnosticar. En la mayoría de los casos producen clínica
secundaria a la expansión de la masa.

Durante el periodo perimenopáusico con frecuencia se encuentran niveles


aumentados de la FSH, incluso antes de que cese el sangrado. En los casos
de falla ovárica prematura esta alteración puede aparecer a los 25 o 30 años
de edad. El aumento de la FSH está asociado con una disminución de la
inhibina. El valor de medir tanto la FSH como la LH en estos casos radica en
que los niveles de LH se encuentran dentro del rango normal

El síndrome de ovario resistente o insensible se presenta también en pacientes


con amenorrea y gonadotropinas elevadas a pesar de la presencia de folículos
ováricos. Se cree que esta condición representa la ausencia de receptores para
las gonadotropinas en los folículos o a un defecto en la señal post-receptor. La
única forma de comprobar este diagnóstico es por laparotomía y biopsia de
ovario. Como esta condición es rara y la posibilidad de lograr un embarazo es
remota, el riesgo - beneficio no amerita realizar la biopsia en todas las mujeres.
La ecografía transvaginal puede tener alguna utilidad ya que puede demostrar
la presencia de folículos.

La falla ovárica prematura puede ser secundaria a enfermedades autoinmunes.


En este caso se ven folículos primordiales de características normales pero los
folículos en desarrollo contienen linfocitos y células plasmáticas tanto en las
capas de la teca como de la granulosa. Con frecuencia se asocia con
alteraciones de la función tiroidea; por este motivo se recomienda realizar en
forma rutinaria la evaluación completa de la función tiroidea incluyendo la
titulación de anticuerpos. Otras alteraciones inmunes asociadas con falla
ovárica prematura son raras; incluyen el síndrome poliglandular
(hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis y moniliasis), la
miastenia grave, la púrpura trombocitopénica idiopática, la artritis reumatoidea,
el vitiligo y la anemia hemolítica autoinmune. En casos muy raros se pueden
lograr embarazos; hay reportes que muestran que puede recuperarse la
función ovulatoria después del tratamiento con corticoides.

Pacientes con galactosemia presentan un componente carbohidrato anormal


dentro de la molécula de las gonadotropinas, por lo cual la FSH y la LH se
tornan biológicamente inactivas. En estos casos también puede haber una falla
gonadal primaria ya que la galactosa puede impedir la migración de las células
germinales hacia la cresta gonadal.

Otra situación clínica rara que se presenta con gonadotropinas elevadas es la


deficiencia de la enzima 17-hidroxilasa (P450c17) en ovarios y suprarrenales.
Es fácil de diagnosticar puesto que hay ausencia del desarrollo de
características sexuales secundarias, hipertensión, hipokalemia y niveles
elevados de progesterona.

Todas las pacientes menores de 30 años en las cuales se ha confirmado el


diagnóstico de falla ovárica prematura deben tener una determinación del
cariotipo. La presencia de mosaicos con cromosoma Y hace mandatoria la
laparotomía y extirpación de las áreas gonadales, porque el componente
testicular tiene un riesgo elevado de sufrir transformación maligna.
Aproximadamente 30% de los pacientes con cromosoma Y no desarrollan
signos de virilización, por lo cual el fenotipo de una mujer adulta normal no
descarta la necesidad de realizar el cariotipo. En casos de talla baja también se
recomienda realizar el cariotipo ya que algunos genes responsables de la
estatura se encuentra en el cromosoma X; las deleciones parciales implican
una adecuada consejería genética para el resto de la familia.

En los últimos años se han descrito varios casos en los cuales mujeres con
diagnóstico de falla ovárica han reanudado sus ciclos ovulatorios; siempre ha
existido la asociación con la suplencia estrogénica, lo cual sugiere que los
estrógenos pueden inducir la formación de receptores en los folículos y las
mismas gonadotropinas elevadas llevar al crecimiento y desarrollo folicular.

Como gran cantidad de casos de falla ovárica se asocia con trastornos


autoinmunes se recomienda realizar como parte del estudio: calcio, fósforo,
cortisol basal, T4 libre, TSH, anticuerpos antitiroideos, cuadro hemático con
sedimentación, proteinemia total y diferencial, factor reumatoideo y anticuerpos
antinucleares.

La inducción de la ovulación se puede intentar cuando la relación FSH:LH es


menor de 1 y el valor sérico de estradiol superior a 50 pg/ml. Puede haber
alguna ventaja en disminuir las gonadotropinas antes de intentar la inducción
de la ovulación, lo cual se puede lograr con la administración de estrógenos o
análogos de la GnRH.

Aunque no hay reportes en la literatura, hemos observado que otra causa que
puede llevar a la falla ovárica prematura es la cirugía, especialmente la ligadura
de trompas en la cual puede haber compromiso vascular que altere la función
ovárica. Este es un tema que amerita una investigación más detallada en el
futuro.

Gonadotropinas normales

El por qué se puede encontrar un estado hipoestrogénico con gonadotropinas


normales puede ser explicado por la heterogeneidad de las hormonas
glicoprotéicas. En estos casos se encuentran las gonadotropinas con aumento
en la cantidad de ácido siálico en la porción carbohidrato, por lo cual son
biológicamente inactivas; en el radioinmunoanálisis se puede reconocer una
porción suficiente de la molécula que arroja un resultado de laboratorio normal.
Se ha descrito un trastorno raro en el cual hay una alteración en la síntesis de
gonadotropinas que lleva a la producción de hormonas inmunológicamente
activas pero biológicamente inactivas.

El punto básico es que cuando están normales la FSH y LH con una prueba
progestacional negativa se debe sospechar una disfunción hipófisis - sistema
nervioso central. Esta es la situación clínica encontrada con mayor frecuencia.
El estudio se hace de la misma forma que para las pacientes con
gonadotropinas bajas.

Gonadotropinas bajas

Se debe diferenciar si la falla está en la hipófisis o en el hipotálamo - sistema


nervioso central. Esto se realiza con la evaluación imagenológica de la silla
turca, buscando cambios que sugieran la presencia de una masa. La
modalidad diagnóstica de elección es la tomografía axial computarizada con
medio de contraste intravenoso. En algunos centros se prefiere utilizar la
resonancia magnética nuclear, que aunque tiene algo más de sensibilidad tiene
el inconveniente del costo elevado.

Se ha recomendado el manejo conservador de los tumores hipofisiarios


productores de prolactina. Cuando son pequeños se puede hacer el
seguimiento clínico y radiológico anual; en otros casos se prefiere el manejo
con agonistas de la dopamina cuando el tumor es mayor o demuestra
crecimiento. La cirugía se reserva únicamente para aquellos casos en los
cuales no hay respuesta al manejo médico. Si el nivel de prolactina es superior
a 100 ng/ml, o cuando hay alteración en la radiografía cónica de la silla turca,
se debe realizar el TAC o la resonancia magnética; este tipo de estudio
también es recomendado cuando hay cefalea o trastornos visuales.
Figura 6.1 Flujograma para el diagnóstico de amenorrea

La terapia con agonistas de la dopamina se reserva para aquellas pacientes


que desean embarazo o cuando hay galactorrea.

Hipogonadismo Hipogonadotrópico

Amenorreas en pacientes sin galactorrea y con RX de silla turca normales se


clasifican como de origen hipotalámico. El mecanismo de producción de la
amenorrea es por supresión de la secreción pulsátil de GnRH por debajo de su
nivel crítico. Este es un diagnóstico hecho por exclusión. En algunos casos es
posible sospechar algunas causas desencadenantes como la anorexia y la
pérdida de peso pero no hay forma de manipular o medir la función
hipotalámica para confirmar el diagnóstico.

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS

Una vez se ha podido establecer en cual de los compartimientos está el


problema, se debe tratar de encontrar el factor etiológico que lleva a este
trastorno. Reindollar en una serie de 262 pacientes encontró como causas de
la amenorrea las establecidas en la siguiente tabla, con su respectiva
frecuencia.

TABLA 6.1
Trastornos específicos en los compartimientos

COMPARTIMIENTOENTIDAD %
I Síndrome de7.0
Asherman
II Cromosomas 0.5
normales
Cromosomas 10.0
anormales
III Prolactinomas 7.5
IV Anovulación 28.0
Pérdida de10.0
peso/anorexia
Supresión 10.0
hipotalámica
Hipotiroidismo 1.0

COMPARTIMIENTO I

Síndrome de Asherman

Es producido por la destrucción del endometrio. Generalmente es el resultado


de un raspado postparto excesivo que lleva a la formación de cicatrices
intrauterinas. En la histerosalpingografía se observa un patrón típico dado por
las múltiples sinequias intrauterinas. El diagnóstico por histeroscopia es más
certero y muestra adherencias mínimas que no son aparentes en la radiografía.
Si la función ovárica es normal la curva de temperatura basal será bifásica. Las
adherencias pueden obliterar parcial o totalmente la cavidad endometrial, el
orificio cervical interno, el canal cervical o combinaciones de estas áreas. A
pesar de la estenosis del orificio cervical la hematometra no se presenta con
frecuencia; posiblemente por el aumento de presión el endometrio se vuelve
refractario; en estos casos una simple dilatación del cérvix cura el problema.

Este síndrome también puede ser secundario a cualquier tipo de cirugía


uterina, incluyendo la cesárea, la miomectomía y las metroplastias. Las
manifestaciones clínicas pueden ser diversas además de la amenorrea,
incluyendo la pérdida recurrente de la gestación, la dismenorrea, la
hipomenorrea y la infertilidad.

Otra causa poco frecuente de alteración del endometrio es la tuberculosis


genital. Si existe la sospecha clínica el diagnóstico se puede comprobar con el
cultivo de sangre menstrual o de tejido obtenido por biopsia. La
esquistosomiasis también es rara y puede comprobarse por la aparición de
huevos en orina, heces, frotis rectal, endometrio o sangre menstrual.

El tratamiento puede hacerse con dilatación y raspado para romper las


sinequias, pero es más confiable cuando se realiza la adhesiolisis directa por
vía histeroscópica. Luego de la cirugía se debe utilizar un método que
prevenga que las paredes uterinas se adhieran nuevamente; una buena opción
es un dispositivo intrauterino pero es preferible una sonda de Foley pediátrica,
los cuales se retiran siete días después. Se recomienda el uso de antibiótico
profiláctico de amplio espectro desde el preoperatorio y por diez días más.
Además se asocian estrógenos en dosis altas por 2 meses (2.5 mg/día de
estrógenos equinos conjugados por 3 semanas; en la última semana asociar 10
mg/día de acetato de medroxiprogesterona). En estos casos se puede lograr el
embarazo pero muchas veces se complica con trabajo de parto pretérmino,
placenta ácreta, placenta previa o hemorragia postparto.

Anomalías Müllerianas

Su presencia se debe sospechar siempre en las pacientes con amenorrea


primaria. Con el adecuado examen físico se deben descartar el himen
imperforado, la obliteración del orificio vaginal o la falta de continuidad del canal
vaginal. En los casos extremos hay ausencia de útero y cérvix; es menos
frecuente encontrar un útero con cavidad ausente o en presencia de cavidad, la
falta congénita del endometrio. Cuando el problema es obstructivo
generalmente se acompaña de hematocolpos, hematometra, hematosalpinx o
hemoperitoneo.

La falla total del desarrollo mülleriano se conoce como el síndrome de Mayer -


Rokitanski - Kuster - Hauser. Es el diagnóstico inicial en la paciente con
amenorrea primaria en la cual no hay vagina aparente. Se puede encontrar un
útero pero sin un conducto que lo comunique con el introito; en otros casos solo
hay una cuerda rudimentaria que representa el útero. Si hay algo de cavidad
endometrial se puede presentar dolor abdominal cíclico. Como el diagnóstico
diferencial es el pseudohermafroditismo masculino, se recomienda realizar un
cariotipo. La función ovárica es normal, lo cual puede ser confirmado con la
curva de temperatura basal y niveles de progesterona. El crecimiento y el
desarrollo son normales. Por la frecuencia de su asociación se deben descartar
malformaciones renales y del esqueleto especialmente de la columna.

El tratamiento quirúrgico no es el ideal; es preferible hacer la dilatación


progresiva tal como fue descrita por Frank y Wabrek. A diferencia de ésta
alternativa, cuando la obstrucción es distal, el tratamiento quirúrgico debe
hacerse en forma muy precoz para tratar de evitar la endometriosis y la
infertilidad. En ausencia del cérvix no se justifica dejar el útero, ya que este no
será apto para un embarazo.

Insensibilidad a los andrógenos - Feminización testicular

Debe sospecharse su existencia cuando hay un canal vaginal ciego con


ausencia de útero. Es el caso típico de pseudohermafroditismo masculino. Su
genotipo y gónadas son masculinas con falla en la virilización. Este trastorno es
transmitido por un gen recesivo ligado a X que es el responsable del receptor
androgénico intracelular. El diagnóstico se debe sospechar en tres situaciones
clínicas:

1. en niñas con "hernias inguinales", ya que pueden ser más bien testículos
parcialmente descendidos. 2. en pacientes con amenorrea primaria y ausencia
de útero.
3. cuando no hay vello corporal.

Al nacimiento sus características pueden ser normales excepto por la presencia


de presuntas hernias inguinales. El crecimiento y el desarrollo son normales,
aunque puede encontrarse una talla superior al promedio y una tendencia
eunucoide. El desarrollo mamario es alterado, ya que tienen escasa cantidad
de tejido glandular, los pezones son pequeños y las areolas pálidas. En más
del 50% de los casos se encuentran hernias inguinales y el desarrollo de los
labios menores es escaso; la vagina es bastante corta.

Los testículos pueden encontrarse bien sea en la cavidad abdominal o en una


hernia. Después de la pubertad hay un desarrollo incompleto del sistema
tubular, tapizado por células germinales inmaduras y por células de Sertoli,
pero no hay espermatogénesis. Por la alta incidencia de formación de tumores
en estas gónadas, una vez completo el desarrollo después de la pubertad,
deben ser extirpadas. Es en el único caso en el cual se dejan las gónadas
hasta después de la pubertad. Siempre se debe instaurar una terapia de
suplencia hormonal para evitar riesgo cardiovascular y aparición de
osteoporosis.

COMPARTIMIENTO II

Problemas en el desarrollo gonadal pueden presentarse con amenorrea


primaria o secundaria. Entre 30 y 40% de las pacientes con amenorrea primaria
tienen algún tipo de disgenesia gonadal. Los cariotipos más frecuentes en
estos casos son:

50% 45,X
25% Mosaicos
25% 46,XX

Mujeres con disgenesia gonadal pueden presentar amenorrea secundaria. Los


cariotipos asociados son, en orden de frecuencia: 46,XX, mosaicos
(45,X/46,XX), deleciones de los brazos corto o largo de X, 47,XXX y 45,X.

Síndrome de Turner (45,X)

Sus características clínicas son baja estatura, cuello corto, desviación cubital
del antebrazo y amenorrea hipergonadotrópica, hipoestrogénica. Cuando se
sospecha se deben descartar trastornos autoinmunes, anomalías cardíacas y
renales.

Mosaicos

Es importante descartar la presencia de mosaicos porque si existen líneas


celulares con cromosoma Y hacen mandatoria la laparotomía y extirpación de
las gónadas. Si no se hace la extirpación con frecuencia puede presentarse
virilización.

Cuando existe la presencia de componente XX se puede lograr alguna


actividad cortical, con presencia de menstruación e incluso embarazo. Se
detecta el mosaico cuando hay menopausia precoz.

Disgenesia gonadal XY

Cuando coexisten cariotipo XY y sistema mülleriano palpable, niveles de


testosterona normales para la mujer y ausencia de desarrollo sexual se habla
del síndrome de Swyer. En estas gónadas puede haber transformación
maligna, por lo cual deben ser extirpadas.

Agenesia gonadal
No se acompaña de problemas clínicos asociados fuera del hipogonadismo
hipergonadotrópico. Se puede sospechar que hubo alguna alteración del
desarrollo embrionario secundaria a trastornos metabólicos o virales. Las
gónadas deben retirarse para evitar la transformación neoplásica.

El síndrome de ovario resistente y la falla ovárica prematura han sido descritos


anteriormente.

Efectos de la radiación y la quimioterapia

El efecto de la radiación sobre los ovarios es dependiente de la edad y de la


dosis. Después de dos semanas de la irradiación se ve caída en los niveles de
los estrógenos y aumento de las gonadotropinas. En mujeres jóvenes hay
algún grado de protección dado por el gran número de folículos. El daño puede
no ser aparente sino años después cuando se presenta en forma de una falla
ovárica prematura. La función ovárica puede restablecerse varios años
después de que la mujer ha permanecido en amenorrea. Si hay embarazo, el
número de malformaciones no es mayor que en la población general.

Los agentes quimioterápicos también pueden afectar los ovarios,


especialmente los alquilantes. Existe relación entre la dosis y la edad en la cual
se inicia la terapia.

COMPARTIMIENTO III

Los tumores malignos de la glándula hipófisis son exóticos, no se han


reportado más de 40 casos en la literatura; al igual que los benignos producen
problemas secundarios al crecimiento del tumor con compresión del quiasma
óptico y otras estructuras vecinas.

La mayoría de los tumores no funcionales son originados en los gonadotropos.


Secretan FSH, subunidades a libres y en raras ocasiones LH; esto no produce
ningún efecto clínico. La mayoría de las pacientes tiene secreción disminuida
de gonadotropinas y amenorrea por compresión del tallo de la hipófisis e
interferencia con la llegada de la GnRH hipotalámica. Con frecuencia hay
elevaciones ligeras de la prolactina, también por imposibilidad de la dopamina
de llegar a la hipófisis anterior.

No todas las masas intraselares son neoplásicas; se han reportado gumas,


tuberculomas, y depósitos de grasa. Producen amenorrea hipogonadotrópica
por compresión de la hipófisis. Lesiones de estructuras vecinas como
aneurismas de la carótida y obstrucción del acueducto de Silvio también
pueden producir amenorrea.

La insuficiencia hipofisiaria secundaria a isquemia e infarto generalmente es


secuela de la hemorragia obstétrica; es el síndrome de Sheehan ya descrito en
el capítulo de anovulación.
Cuando se descubre un microadenoma hipofisiario no funcional menor de 10
mm no es necesario ningún tipo de tratamiento; con la observación periódica es
suficiente. Si se trata de un macroadenoma generalmente el tratamiento
quirúrgico es necesario, especialmente si hay síntomas como cefalea o
trastornos visuales. La extirpación completa es difícil, por lo cual se recomienda
la radioterapia coadyuvante. La dosis de radiación que se requiere es alta, de
4.500 rads. por lo cual la incidencia de hipopituitarismo se puede presentar
hasta en el 50% de las casos en el lapso de 10 años. Se recomienda hacer el
seguimiento de la función tiroidea y suprarrenal.

Los adenomas hipofisiarios más frecuentes son los productores de prolactina;


corresponden al 50% de los tumores encontrados en autopsias. La amenorrea
asociada con hiperprolactinemia es secundaria a la inhibición del patrón pulsátil
de secreción de la GnRH, posiblemente mediada por aumento de la actividad
opioide.

Síndrome de silla turca vacía

En esta condición hay una alteración congénita con ausencia parcial del
diafragma selar, permitiendo la extensión del espacio subaracnoideo hacia la
fosa hipofisiaria. La glándula hipófisis es separada del hipotálamo y se
encuentra aplanada. El piso de la silla turca puede estar desmineralizado por la
presión que ejerce el líquido céfaloraquídeo. La imagen radiológica es similar a
la de un tumor. El síndrome de silla turca vacía puede ser secundario a cirugía,
radioterapia o infarto de un tumor hipofisiario.

COMPARTIMIENTO IV

La anovulación funcional asociada con hipoestrogenismo, niveles normales o


bajos de gonadotropinas y trastornos psicógenos fue inicialmente descrita por
Klinefelter, Albright y Griswold en 1943. Ellos introdujeron el término
"hipoestrinismo hipotalámico"; postulaban que este trastorno era causado por la
falla en la vía nerviosa hipotálamo-hipofisiaria incapaz de liberar la hormona
luteinizante.

En general, la mayoría de estudios ha demostrado que el problema subyacente


es una alteración en la secreción pulsátil de GnRH. La evaluación más
detallada de estas pacientes ha demostrado que factores ambientales como la
mala nutrición, la restricción calórica, la depresión psicógena, el estrés, el
consumo excesivo de energía por ejercicio o combinación de estos factores
preceden la iniciación de la amenorrea hipotalámica. La mayoría de estas
pacientes en su historia muestran un comienzo normal de la menarquia con
ciclos regulares hasta el momento de la enfermedad. Su perfil psicológico es
típicamente el de mujeres altamente motivadas, inteligentes, con ocupaciones
que producen alto grado de estrés, generalmente delgadas o con un peso
normal. La entrevista puede revelar una serie de crisis emocionales o factores
desencadenantes antes de la aparición de la amenorrea, como por ejemplo el
divorcio o la muerte de un amigo. Hay otros factores evidentes con frecuencia
como la presión académica, falta de adaptación a su medio social y problemas
psicosexuales.

El examen físico es importante ya que se debe descartar la presencia de


galactorrea, el aumento de la glándula tiroides y evidencia de secreción
exagerada de andrógenos. El desarrollo de características sexuales
secundarias debe ser normal. El examen pélvico puede demostrar
adelgazamiento de la mucosa vaginal, moco cervical escaso o ausente y el
útero de tamaño normal o pequeño. A pesar de los cambios hipoestrogénicos
en el tracto genital estas mujeres generalmente no presentan oleadas de calor.

El principal defecto endocrinológico en las mujeres con amenorrea hipotalámica


funcional es una falla del eje hipotálamo-hipófisis con imposibilidad para
aumentar la liberación de gonadotropinas, ante la presencia de un
hipoestrogenismo severo. Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico
tienen una deficiencia en la secreción pulsátil de GnRH, dada por una
disminución en su frecuencia. La capacidad de la hipófisis de sintetizar y
secretar LH y FSH no parece estar comprometida; las pruebas de estimulación
con GnRH muestran una respuesta variable. El mecanismo normal de
retroalimentación de la LH en respuesta a los niveles de estrógenos parece
estar ausente o bloqueado. Estos problemas se diagnostican por exclusión de
lesiones hipofisiarias. Pueden asociarse con situaciones de estrés, así como
una gran proporción de mujeres con peso bajo y alteraciones menstruales
previas.

Hay varios tractos de neurotransmisores que pueden modular la respuesta de


la GnRH y posiblemente implicados en este trastorno: el de la norepinefrina, el
de la dopamina y el de la serotonina. Estudios en humanos y animales han
mostrado un aumento en la liberación de dopamina y opioides endógenos.

La respuesta que caracteriza el estrés es un aumento en la función del eje


hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con mayor liberación de cortisol, asociado a
incremento de la ACTH, CRH, prolactina, oxitocina, vasopresina, epinefrina y
norepinefrina. El efecto sobre el eje reproductivo posiblemente es mediado en
varios niveles: a través de la CRH que activa el sistema de los opioides
endógenos; la oxitocina puede inhibir la secreción hipotalámica de GnRH; en la
glándula hipófisis la ACTH puede suprimir la respuesta a la GnRH.

La evidencia experimental en animales ha demostrado que la hormona


liberadora de corticotropina (CRH) inhibe la secreción de prolactina,
posiblemente por aumento en la actividad de los opioides endógenos. Esta
puede ser la vía a través de la cual el estrés interrumpe la función reproductiva.

Las mujeres con amenorrea hipotalámica tienen una secreción reducida de


FSH, LH y prolactina pero un aumento en la de cortisol. Hay evidencias de que
en esta situación existe algún grado de inhibición dopaminérgica y en la
pulsatilidad de la GnRH. La inhibición de los pulsos de GnRH puede ser el
resultado de un aumento tanto de opioides endógenos como de dopamina.
Pérdida de peso, anorexia y bulimia nerviosas

En estos casos, caracterizados por un temor patológico al aumento de peso,


hay una regresión al estado prepuberal. Además de la amenorrea un síntoma
frecuente es el estreñimiento, acompañado de dolor abdominal. La asociación
con hipotensión, hipotermia, piel seca, vello delgado y suave estilo lanugo en la
espalda, bradicardia y edemas es frecuente.

La bulimia está marcada por episodios de ingesta exagerada seguidos por


vómito inducido y ayuno o el uso de laxantes y diuréticos. Es un trastorno raro y
puede preceder a la anorexia nerviosa.

Los distintos problemas asociados con la anorexia nerviosa representan una


disfunción de los mecanismos regulados por el hipotálamo: apetito, sed,
retención de agua, temperatura, balance autonómico y secreción endocrina.
Las alteraciones endocrinas están dadas por niveles bajos de FSH, aumento
de cortisol, prolactina normal, TSH y T4 normales con T3 bajo y T3 reversa
elevada. A pesar del hipercortisolismo presente, no son evidentes sus efectos
periféricos por disminución en el contenido de receptores celulares para
glucocorticoides. Los niveles de gonadotropinas son permanentemente bajos
similares al estado prepuberal. Cuando hay ganancia de peso aparece la
secreción episódica de LH asociada con el sueño, similar a lo observado
durante la pubertad. El nueropéptido Y puede ser el puente de unión entre el
control de la ingesta de alimentos y la secreción de GnRH; sus cuerpos
celulares se encuentran en el núcleo arcuado del hipotálamo; estimula el
comportamiento de alimentación e inhibe la secreción de gonadotropinas,
posiblemente por supresión de los pulsos de GnRH. Cuando hay ayuno los
niveles endógenos del neuropéptido Y aumentan.

Al realizar una ecografía se pueden encontrar múltiples quistes ováricos de


alrededor de 30 mm, a diferencia de los del ovario poliquístico donde son más
pequeños. La prolactina es normal y las gonadotropinas bajas con una relación
LH:FSH menor a 1. La respuesta a la prueba de estimulación con GnRH varía
de acuerdo con la gravedad del cuadro.

Amenorrea y ejercicio

Esta relación fue descrita desde el siglo I a.C. por Soranus de Efesus en su
tratado "Sobre las enfermedades de la mujer". La incidencia de este problema
posiblemente no es bien estimada por falta de atención a los ciclos
anovulatorios. Las dos terceras partes de las atletas que tienen menstruaciones
regulares pueden tener fase lútea corta o son anovulatorias. Cuando el
entrenamiento empieza antes de la menarquia, esta puede retrasarse hasta 3
años y la incidencia de irregularidades menstruales posteriores es elevada. En
los hombres el ejercicio no tiene tanto efecto sobre la pubertad y la función
testicular.

Parece que existen dos influencias importantes: el nivel de grasa corporal y el


estrés mismo. El concepto de un peso corporal crítico fue planteado por Frisch;
postula que se requiere mínimo un 22% de grasa corporal para que haya
menstruación. Las atletas que se encuentran en competencia pueden tener una
reducción de por lo menos el 50% de su grasa corporal, sin que exista
variación en el peso total, ya que la grasa es convertida en fibra muscular.

El estrés y el consumo de energía parecen jugar un papel independiente. El


ejercicio rápido disminuye las gonadotropinas, eleva la prolactina, la hormona
de crecimiento, la testosterona, la ACTH, los esteroides suprarrenales y las
endorfinas como resultado de un aumento en la secreción y una disminución en
la depuración. El aumento de la prolactina es variable, por lo cual
necesariamente no es el responsable de la supresión de GnRH. En estas
mujeres se ha demostrado un aumento en los niveles de melatonina durante el
día y una secreción exagerada durante la noche; esto parece reflejar la
supresión de la secreción pulsátil de GnRH.

Se ha sugerido que la reducción de la grasa corporal afecta el metabolismo de


los estrógenos, conduciendo a un aumento en la conversión de estrógenos
biológicamente activos hacia catecolestrógenos, relativamente inactivos.

Otras sustancias posiblemente implicadas en la amenorrea de estas pacientes


son los opioides endógenos. Sin que esté totalmente dilucidado el mecanismo
por el cual se produce, siempre el punto final es la supresión de la secreción
pulsátil de GnRH. Incluso en aquellas deportistas con menstruaciones
regulares, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH se encuentran
reducidas en forma significativa. La presentación clínica es un espectro que va
de la fase lútea insuficiente, a la anovulación y finalmente la amenorrea; esto
depende del grado de supresión de la GnRH.

Síndrome de Kallman

Este síndrome es conocido desde hace varias décadas; la primera descripción


en la literatura fue realizada por Aurelio Maestre de San Juan en 1849. En una
autopsia demostró la asociación entre hipogonadismo y falta de desarrollo del
pedículo olfatorio. Solo hasta 1944 Kallman aportó la revisión de ocho casos y
expuso la teoría de un posible defecto genético, motivo por el cual recibió su
nombre. Posteriormente Morsier propuso el nombre de displasia olfato-genital.
Es la asociación entre amenorrea y anosmia. En la mujer este problema se
caracteriza por la presencia de amenorrea primaria, desarrollo sexual infantil,
gonadotropinas bajas, cariotipo femenino normal y la imposibilidad de percibir
olores. Las gónadas responden en forma normal a las gonadotropinas, por lo
cual se puede lograr la inducción de la ovulación; son resistentes al citrato de
clomifeno.

El perfil hormonal muestra niveles muy bajos de gonadotropinas con la FSH


superior a la LH. Los niveles de estrógenos son también muy bajos. La
respuesta a la estimulación con GnRH es variable y depende de la
expresividad de la alteración genética.

La resonancia magnética demuestra la ausencia de surcos olfatorios en el


rinencéfalo. Este trastorno es la consecuencia de la inhibición de la migración
de los axones de los tractos olfatorios y de las neuronas productoras de GnRH
desde la placa olfatoria. La mutación responsable de este síndrome incluye un
solo gen en el brazo corto del cromosoma X, encargado de codificar la proteína
necesaria de esta migración neuronal. Su localización en el cromosoma X
explica por qué es de 5 a 7 veces más frecuente en hombres que en mujeres.

Puede asociarse a otras alteraciones neurológicas como pérdida auditiva y


ataxia cerebelosa. Puede haber alteraciones renales, óseas y paladar hendido.
Puede ocurrir en forma heredada o como un defecto esporádico. Se han
descrito tres formas de transmisión: ligado al X, autosómica dominante y
autosómica recesiva.

Amenorrea post-píldora

En el pasado se creía que la amenorrea secundaria era un reflejo de la


supresión persistente que sobre las gonadotropinas ejercen los anticonceptivos
orales o intramusculares de depósito. Actualmente se reconoce que las tasas
de fertilidad son normales después de suspender cualquiera de estas formas
de anticoncepción y no hay estudio que haya podido demostrar una relación
causa-efecto. Por lo tanto cualquier paciente que se presente con amenorrea
después del uso de cualquier método anticonceptivo requiere el estudio
completo para detectar otros problemas; este se debe iniciar cuando han
transcurrido seis meses de haber suspendido los anovulatorios orales o un año
de la aplicación del progestágeno de depósito.

TRATAMIENTO HORMONAL

La paciente hipoestrogénica que no es candidata para la inducción de


ovulación requiere un tratamiento de suplencia hormonal. Se incluyen todas las
pacientes en las cuales se ha llegado al diagnóstico de falla ovárica, amenorrea
hipotalámica y ooforectomía. Es bien conocido el impacto a largo plazo de los
estados hipoestrogénicos en términos de enfermedad cardiovascular, perfil de
lipoproteínas y densidad ósea. Incluso en mujeres jóvenes, atletas, el ejercicio
no alcanza a ser suficiente para compensar la pérdida ósea del estado
hipoestrogénico. Se emplea el esquema usual de suplencia estrógeno -
progestacional: estrógenos equinos conjugados 0.625 mg diarios del 1 al 21 de
cada mes, adicionando 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los últimos
12 días. La menstruación ocurre alrededor de 3 días después de terminada la
progesterona; si hay sangrado en cualquier otra época se puede inferir que la
función endógena se ha restaurado. En este momento se suspende el
tratamiento hormonal y se sigue clínicamente la paciente con el fin de
comprobar la reanudación de su ovulación.

REFERENCIAS
1. Aiman J. Seeking sources of premature ovarian failure. Contemporary Ob/Gyn. 1987;
58: 72.
2. Aiman J., Smentek C. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1985; 66: 9.
3. Alper MM., Garner, PR. Premature ovarian failure: its relationship to autoimmune
disease. Obstet Gynecol. 1985; 66: 27.
4. Baer JT., Tapper IJ., Gwazdauskas GF., et al. Diet, hormonal, and metabolic factors
affecting bone mineral density in adolescent amenorrheic and eumenorrheic female
runners. J Sports Med Phys Fitness. 1992; 32: 51.
5. Barbarino A., de Marinins L., Tofani A., et al. Corticotorpin-releasing hormone inhibition
of gonadotropin release and the effect of opioid blockade. J Clin Endocrinol Metab.
1989; 68: 523.
6. Berga SL. How stresses can affect ovarian function. Contemporary Ob/Gyn. 1993; 87:
94.
7. Berga SL., Loucks AB., Rossmanith WG., et al. Acceleration of luteinizing hormone
pulse frecuency in functional hypothalamic amenorrhea by dopaminergic blockade. J
Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 151.
8. Berga SL., Mortola JF., Girton L., et al. Neuroendocrine aberrations in women with
functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 301.
9. Berga SL., Mortola JF., Yen SSC. Amplification of nocturnal melatonin secretion in
women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:
242.
10. Berga SL., Yen SCC. Opioidergic regulation of LH pulsatility in women with polycystic
ovary syndrome. Clin Endocrinol. 1989; 30: 177.
11. Beumont VJ., Russel JD., Touyz FW. Treatment of anorexia nervosa. Lancet. 1993;
341: 1635.
12. Bevan JS., Webster, J., Burke CW., et al. Dopamine agonist and pituitary tumors
shrinkage. Endocrin Rev. 1992; 13: 220.
13. Bick D., Franco P., Scherin RJ., et al. Brief report: intragenic deletion of the KALYG-1
gene in Kallman's syndrome. New Engl J Med. 1992; 3236: 1752.
14. Biller BM., Coughlin JF., Saxt V., et al. Osteopenia in women with hypothalamic
amenorrhea: a prospective study. Obstet Gynecol. 1991; 78: 996.
15. Biller BMK, Federoff HJ., Koenig JI., et al. Abnormal cortisol secretion and responses to
croticotropin-releasing hormone in women with hypotalamic amenorrha. J Clin
Endocrinol Metab. 1990; 70: 311.
16. Biller BMK, Baum HBA., Rosenthal DI., et al. Progressive trabecular osteopenia in
women with hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 692.
17. Blumenfeled Z, Halachmi S., Peretz, BA., et al. Premature ovarian failure - the
prognostic application of autoimmunity on conception afeter ovulation induction. Fertil
Steril. 1993; 59: 750.
18. Bronson FH., Manning JM. The energetic regulation of ovulation: a realistic role for
body fat. Biol Reprod. 1991; 44: 945.
19. Buckler HM., Evans A., Mamlora H., et al. Gonadotropin, steroid and inhibin levels in
women with incipient ovarian failure during anovulatory and ovulatory "rebound". cycles.
J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 116.
20. Calaf J. Amenorrea de causa hipotalámica. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 109-118.
21. Calaf J. Amenorrea de causa hipofisiaria. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 121-132.
22. Calaf J. Estudio de la anovulación crónica y las amenorreas. En Vanrell JA., Calaf J.,
Balasch J., Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 189-200.
23. Chin NW., Chang FE., Doods WG., et al. Acute effects of exercise on plasma
cathecolamines in sedentary and athletic women with normal abnormal menses. Am J
Obstet Gynecol. 19878; 167: 988.
24. Chrousos CP., Gold PW. The concepts of stress and stress system disorders. JAMA.
1992; 267: 1244.
25. Comtois R., Bouchard J., Robert F. Hypersecretion of gonadotropinas by a pituitary
adenoma: pituitary dynamic studies and treatment with bromocriptine in one patient.
Fertil Steril. 1989; 52: 569.
26. Cook CB., Nippoldt TB., Ketter GB., et al. Naloxone increases the frecuency of pulsatile
luteining hormone secretion in women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol
Metab. 1991; 73: 1099.
27. Corenblum B., Donovan L. The safety of phisiologycal estrogen plus progestin
replacement therapy and oral contraceptive therapy in women with pathological
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1993; 59: 671.
28. Coulam CB., Adamsen SC., Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure.
Obstet Gynecol. 1986; 67: 604.
29. Coulam CB, Annegers JF, Kraz JC. Chronic anovulation syndrome and associated
neoplasia. Obstet Gyneocl. 19893; 61: 403.
30. Cowchock FS., McCabe JL., Montogemery BB. Pregnancy after corticosteroid
administration in premature ovarian failure. (Polyglandular endocrinopathy syndrome).
Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 118.
31. Daneshdoost L., Gennarelli TA., Bashei HN., et al. Recognition of gonadotrope
adenomas in women. N Engl J Med. 1991; 324: 589.
32. De Souza MJ., Arce JC., Nulsen JC. Effects of exercise training on sex steroids:
endocrine prophile and clinica implications. Infertil Reprod Med Clin N A. 1992; 3: 129.
33. Domingo N., Cabero A., Claaf J. Test de naloxona en la amenorrea hipotalámica. Progr
Obstet Ginecol. 1990; 4: 33.
34. Falsetti L., Pasinetti E., Mazzani MD., et al. Weight loss and menstrual cycles: clinical
and endocrinological evaluation. Gynecol Endocrinol. 1992; 6: 49.
35. Fava M., Copeland PM., Schweiger U., et al. Neurochemical abnormalities of anorexia
nervosa and bulimia nervosa. Am J Psychiatry. 1989; 146: 963.
36. Fedele L., Dorta M., Brioschi D., et al. Magnentic resonance imaginging in Mayer-
Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Obstet Gynecol. 1990;76: 593.
37. Franco B., Guioli S., Pragliola A., et al. A gene detected in Kallman syndrome shares
homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature. 1991;
353: 529.
38. Frank RT. Formation of artifficial vagina without operation. Am J Obstet Gynecol. 1938;
35: 1053.
39. Frisch RE. Body fat, menarche, and reproductive ability. Seminars Reprod Endocrinol.
1985; 3: 45.
40. Frisch RE., Snow RC., Johnson LA., et al. Magnetic resonance imaging of overall and
regional body fat, estrogen metabolism, and ovulation of athletes compared to controls.
J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 471.
41. Galle PG., McRae MA. Amenorrhea and chronic anovulation: finding the underlying
cause. Postgrad Med. 1992; 92: 255.
42. Garner DM. Pathogenesis of anorexia nervosa. Lancet. 1993; 341: 1631.
43. Gililland J., Coummings D., Hibbert ML., et al. Laparoscopic orchiectomy in a patient
with complete androgen insensitivity. J Laparoendoscopic Surg, 1993; 3: 51.
44. Gradishar WJ., Schilsky RL. Ovarian function following radiation and chemotherapy.
Seminar Oncol. 1989; 16: 425.
45. Griffin JE. Androgen resistance - the clinical and molecular spectrum. New Engl J Med.
1992; 326: 611.
46. Hattori N., Ischihara T., Ikekubo K., et al. Autoantibody to human prolactin in patients
with idiopathic hyperprolactnemia. J Clin Endcorinol Metab. 1992; 75: 1226.
47. Herman V., Fagin J., Gonsky R., et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin
Endocrinol Metab. 1990; 71: 1427.
48. Jonnavithula S., Warren MP., Fox RP., et al. Bone density is compromised in
amenorrheic women despite return of menses: a two-year study. Obstet Gynecol. 1993;
81: 669.
49. Katznelson L., Alexander JM., Bikkal HA., eta l. Imbalanced follicule-stimulating
hormone b-subunit hormone biosynthesis in human pituitary adenomas. J Clin
Endocrinol Metab. 1992; 74: 1343.
50. Katznelson L., Alexander JM., Klibanski A. Clinically nonfunctioning pituitary adenomas.
J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1089.
51. Kaye WH., Gwirtsman HE., George DT., et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of
immunoreactive corticotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: realtion to state of
nutrition, adrenal function, and intensity of depression. J Clin Endocrinol Metab. 1987;
64: 203.
52. Khoury KA., Reame NE., Kelch RP., et al. Diurnal pattern of pulsatile luteinizing
hormone secretion in hypothalamic amenorrhea: reproducibility and responses to opiate
blockade and an a-2 adrenergic agonist. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64: 755.
53. Klingmuller D., Dewes W. Magnetic resonance imaging of the brain in patients with
anosmia and hypothalamic hypogonadism (Kallman's syndrome). J cLin Endocrinol
Metab. 1987; 65: 581.
54. Laatikainen T., Virtanen T., Apter D. Plasma immunoreactive beta-endorphin in
exercise-associated amenorrhea. Am J Obstet Gynecol. 1986; 154: 94.
55. Lamon-Fava S., Fischer EC., Nelson ME., et al. Effect of exercise and menstrual cycle
status on plasma lipids, low density lipoprotein particle size, and apolipoproteins. J Clin
Endocrinol Metab. 1989; 68: 17.
56. Laughlin GA., Loucks AB., Yen SSC. Marked augmentation of nocturnal melatonin
secretion in amenorrheic athletes, but not in cycling athletes: unaltered by opiodergic or
dopaminergic blockade. J CLin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1321.
57. Layman LC., Wilson JT., Huey LO., et al. Gonadotropin-releasing hormone, follicle-
stimulatin hormone beta, luteinizing hormone bete gene structure in idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril. 1992; 57: 42.
58. Levy HL., Driscoll SG., Porensky RS., et al. Ovarian failure in galactosemia. N Engl J
Ned. 1984; 310: 50.
59. Littley MD., Shalet SM., Beardwell CG., et al. Radiation-induced hypopituitarism is
dose-dependent. Clin Endocrinol. 1989; 31: 363.
60. Liu JH. Hypothalamic amenorrhea: clinical perspectives, pathophysiology and
management. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 1732.
61. Lloyd RV, Chandler WF, Kovacs K, et al. Ectopic pituitary adenomas with normal
anterior pituitary gland. Am J Surg Path. 1986; 10: 546.
62. Loucks., AB., Laughlin, GA., Mortola JF., et al. HYpothalamic-pituitary-thyroidal function
in eumenorrheic and amenorrheic athletes. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 514.
63. Loucks AB., Mortola JF., Girton L., et al. Alterations in the hypothalamic-pituitary-
ovarian and the hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women. J Clin
Endocrinol Metab. 1989; 68: 402.
64. Luborsky JL., Visintin I., Boyers S., et al. Ovarian antibodies detected by immobilized
antigen immunoassays in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol
Metab. 1990; 70: 69.
65. Martin TL., Kim M., Malarkey WB. The natural history of idiopathic hyperprolactinemia. J
Clin Endocrinol Metab. 1985; 60: 855.
66. McShane TM., May T., Miner JL, et al. Central actions of neuropeptide-Y may provide a
neuromodulatory link between nutrition and reproduction. Biol Reprod. 1992; 46: 1151.
67. Medlej R. Lobaccaro JM., Berta P., et al. Screening for Y-derived sex determined gene
SRY in 40 patients with Turner Syndrome. J Clin Enocrinol Metab. 1992; 75: 1289.
68. Myerson N., Gutin B., Warren MP., et al. Total bone density in amenorrheic runners.
Obstet Gynecol. 1992; 79: 973.
69. Nakayama Y., Wondisford FE., Lash RW., et al. Analysis of gonadotropin-releasing
hormone gene structure in families with familial central precocious puberty and
idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 1233.
70. Olsted DH, Fering M. Corticotropin-releasing hormone inhibits gonadotropin secretion in
the ovariectomized rhesus monkey. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 262.
71. Pestell RG., Best JD., Alford FP. Lymphocytic hypophysitis: The clinical spectrum of the
disorder and evidence for an autoimmune pathogenesis. Clin Endocrinol. 1990; 33: 457.
72. Prior JC., Vigna YM., Schechter MT., et al. Spinal bone loss and ovulatory
disturbances. N Engl J Med. 1990; 323: 1221.
73. Reame NE., Saude SE., Case CD., et al. Pulsatile gonadotropin secretion in women
with hypotalamic amenorrhea: evidence that reduced frequency of gonadotropin
secretion is the mechanism of persistent anovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1985;
61: 851.
74. Rebar RW., Connolly HV. Clinical features of the woman with hypergonadotropic
amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53: 804.
75. Reindollar RH., Novak M., Tho SPT., et al. Adult - onset amenorrhea: a study of 262
patients. Am J Obstet Gyneol. 1986; 155: 531.
76. Rigotti MA., Neer RM., Skates SJ., et al. The clinical course of osteoporosis in anorexia
nervosa: alongitudinal study of cortical bone mass. JAMA. 1991; 265: 1133.
77. Rivier C., Rivier J, Vale LU. Stress-induced inhibition of reproductive functions: role of
enogenous corticotropin-releasing factor. Science. 1986; 231: 607.
78. Sauder SE., Frager M., Case GD., et al. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing
hormone secretion in women with with hyperprolactinemia and amenorrhea:
responsess to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59: 941.
79. Schlechte J., Dolan J, Sherman B., et al. The natural history of untreated
hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 412.
80. Schlechte J., Sherman BM., Chapler FK., et al. Long term follow-up of women with
surgically treated prolactin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1986;
62: 1296.
81. Schlechte J., Walkner L., Kathol M. A longitudinal analysis of premenopausal bone loss
in healthy women and women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;
75: 698.
82. Schwanzel-Fukuda M., Bick D., Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing hormone
(LHRH) expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal
(Kallmann) syndrome. Mol Brain Res. 1989; 6: 311.
83. Seibel MM. Ovarian dysfunction and anovulation. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook
or reproductive medicine. Ed. Appleton & Lange (1a). 1993: 355-369.
84. Seifer DB., Collins RL. Current concepts of b-endorphin physiology in female
reproductive dysfunction. Fertil Steril. 1990; 54: 757.
85. Simpson JL. Genetic forms of gonadal dysgenesis in 46,XX and 46,XY individuals.
Seminars Reprod Endocrinol. 1983: 1: 93.
86. Slonick AA. "Female athlete triad" risk for women. JAMA. 1993; 270: 921.
87. Sluijmer AV., Lappohn RE. Clinical history and outcome of 59 patients with idiopathic
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992; 58: 72.
88. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Amenorrhea. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994;
401-456.
89. Speroff L., Levin RM., Haning RV., et al. A practical approach for evaluation of women
wuth abdnormal politomography or elevated prolcatin levels. Am J Obstet Gynecol.
1979; 135 :896.
90. Suh BY., Gliu JH., Berga SL., et al. Hipercortisolism in patients with functional
hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 733.
91. Villanueva AL., Schlosser C., Hopper B., et al. Increased cortisol production in women
runners. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 133: 136.
92. Walker JD., Grossman A., Anderson JV., et al. Malignant prolcatinoma with extracranial
metastases: a report of three cases. Clin Endocrinol 1993; 28: 411.
93. Warren MP. Clinical review 40: amenorrhea in endurance runners. J Clin Endocrinol
Metab. 1992; 75: 1393.
94. Warren MP. Effect of exercise and physical training on menarche. Seminars Reprod
Endocrinol. 1985; 3: 17.
95. Warren MP., Brooks-Gunn J., Fox RP., et al. Lack of bone accretion and amenorrhea:
evidence for a relative osteopenia in weight-bearing bones. J Clin Endocrinol Metab.
1991; 72: 847.
96. Weiss J., Adams E., Whitcomb RW., et al. Normal sequence of the gonadotropon-
releasing hormone gene in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.
Biol Reprod. 19991; 45: 743.
97. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotropin deficiency.
Clin Endocrinol. 1989; 31: 375.
98. Yen SCC. Anovulación crónica causada por trastornos endocrinos periféricos. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 603-
657.
99. Yen SCC. Anovulación crónica debida a disfunción del sistema SNC-hipotalámico-
hipofisiario. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed.
Panamericana (3a). 1993: 658-714.
100. Zuckerman AL. Amenorrhea: diagnosis, evaluation, and treatment. Infertil
Reprod Med Cl NA. 1995; 6: 25.

SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS

CAPITULO VII
HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL

Uno de los primeros problemas que plantea la hemorragia uterina disfuncional


es su definición. Está incluida dentro de un grupo mayor, conocido como
hemorragia uterina anormal, hemorragia en la cual las características de
frecuencia y cantidad difieren del sangrado menstrual normal. Con mayor
frecuencia se encuentra en forma de sangrados excesivos y prolongados
asociados a ciclos anovulatorios. La hemorragia disfuncional podría definirse
como una variedad de manifestaciones de sangrado, generalmente resultado
de ciclos anovulatorios, en ausencia de una patología o enfermedad existente.
Para otros autores es la hemorragia uterina fuera de fase que no es causada
por una enfermedad orgánica evidente o aquella producida por alteración de
los mecanismos fisiológicos que determinan la menstruación; estos
mecanismos son neuroendocrinos, pero a nivel local son producidos también
por hiperfibrinolisis, alteración en la producción de prostanoides o atrofia
endometrial.

Es difícil conocer la incidencia de la hemorragia disfuncional, pero en general


se ha estimado que puede corresponder al 10% de las consultas ginecológicas;
en las pacientes en estudio de infertilidad se puede presentar hasta en 35% de
los casos. Esta varía según la edad, siendo más frecuente en los dos extremos
de la vida reproductiva y el 70% de estas hemorragias se presentan en
pacientes anovulatorias. La mayoría de las hemorragias ovulatorias se
presenta entre los 20 y 40 años de edad.

La duración usual de la menstruación es de 2 a 8 días, variando su patrón de


una mujer a otra. Se considera como normal un intervalo entre los ciclos de 21
a 35 días. La duración de la fase postovulatoria es fija, de 14 días,
presentándose variaciones en la primera fase o proliferativa. El volumen de
sangre perdido con cada menstruación es de 30 cc aproximadamente,
considerándose anormales cantidades que sobrepasen los 80 cc.

TABLA 7.1
Frecuencia de la hemorragia uterina disfuncional

EDAD FRECUENCIA (%)


< 20 años 25
20 - 40 años 30
> 40 años 45

El diagnóstico de hemorragia uterina disfuncional supone una alteración de


origen endocrino (eje hipotálamo-hipófisis-ovario), por lo tanto su diagnóstico
supone haber descartado cualquier patología orgánica y sistémica que
produzca hemorragia genital. Hay tres categorías principales de sangrado
endometrial disfuncional:

1. Hemorragia por disrupción de estrógenos


2. Hemorragia por supresión de estrógenos
3. Hemorragia por disrupción de progestágenos.

Existen tres razones que explican el carácter autolimitado de la hemorragia por


supresión estrógeno-progesterona como ocurre en la menstruación normal:

1. Se trata de un proceso generalizado del endometrio y no por


descamación de zonas o parches. El comienzo y final de la
menstruación está relacionado con una secuencia precisa de eventos
hormonales. Los cambios menstruales suceden en forma casi
simultánea en casi todas las porciones del endometrio.
2. El tejido endometrial que ha respondido a una sucesión ordenada de
estímulos por parte de estrógenos y progesterona es morfológicamente
estable evitándose la desintegración casual asincrónica. Esto impide la
fragilidad de sus componentes y por ende una pérdida de tejido en forma
desordenada.
3. Los factores implicados en la detención del flujo menstrual son
inherentes a los fenómenos que inician la función menstrual. De la
misma manera que las ondas de vasoconstricción empiezan los
fenómenos isquémicos que provocan la menstruación, el espasmo
prolongado por colapso endometrial y la estasis sanguínea permiten la
acción de los factores de coagulación para el control de la hemorragia.
La reanudación de la función estrogénica conlleva efectos hemostáticos
adicionales. Las plaquetas y la fibrina tienen un papel fundamental en la
hemostasia del endometrio menstrual; sus deficiencias producen un
aumento en la cantidad de sangrado. La fibrinolisis es otro factor
importante, ya que impide la formación de coágulos.

Se cree que en gran parte los mecanismos que inician la ruptura endometrial y
su reestructuración son gobernados por las hormonas esteroideas que actúan
sobre los lisosomas de las células endometriales. Cuando baja la cantidad de
los esteroides, las membranas de los lisosomas pierden su estabilidad y
permiten la salida de prostaglandin-sintetasa, proteasas y colagenasas. Esto
lleva a ruptura de las estructuras endometriales, disolución de la matriz de
soporte y paredes celulares y vasoconstricción. La licuefacción de este tejido
permite una absorción eficiente y posiblemente algo de reciclaje de los
componentes proteicos.

DEFINICIONES

Es importante aclarar una serie de términos que se utilizan con frecuencia en la


práctica ginecológica diaria, de gran importancia por hacer referencia a las
diversas alteraciones del ciclo.

Oligomenorrea: Episodios de sangrado, infrecuentes, irregulares, que


ocurren a intervalos mayores de 40 días.

Polimenorrea: Episodios frecuentes pero regulares de sangrado uterino que


ocurren a intervalos de 21 días o menos.

Hipermenorrea o menorragia: Sangrado excesivo, tanto en cantidad como


en duración, que ocurre a intervalos regulares.

Metrorragia: Sangrado, generalmente no excesivo, que ocurre a intervalos


irregulares.

Menometrorragia: Sangrado generalmente excesivo y prolongado que ocurre


a intervalos frecuentes e irregulares.

Hipomenorrea: Sangrado uterino regular, pero disminuido en cantidad.

Sangrado intermenstrual: Sangrado uterino, generalmente no excesivo, que


ocurre entre períodos menstruales regulares.

RESPUESTA ENDOMETRIAL A LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

Supresión de estrógenos: El sangrado ocurre en el momento en que


desaparecen los estrógenos. Al caer el influjo estrogénico se produce una
necrosis distal del endometrio debida a vasoconstricción y ausencia de flujo
sanguíneo. Aparece hemorragia anormal por la ausencia de los mecanismos
que controlan el sangrado en la menstruación; no se presenta colapso tisular ni
vasoconstricción prolongada y la acción "curativa" de los estrógenos está
ausente.

Este tipo de hemorragia se presenta después de la ooforectomía bilateral,


irradiación de folículos maduros o interrupción de la administración de
estrógenos exógenos. Fisiológicamente puede ocurrir algo de sangrado a mitad
del ciclo, inmediatamente antes de la ovulación por disminución en los niveles
de estrógenos.
Disrupción de estrógenos: En este caso existe una relación semicuantitativa
entre la cantidad de estrógenos que estimula el endometrio y el tipo de
hemorragia que se presenta. Con niveles relativamente bajos de estrógenos se
producirán pequeñas hemorragias o manchas intermitentes debido a una
proliferación inadecuada del endometrio, tornándose frágil y sin el adecuado
soporte morfológico para ser estable. Por otra parte, los niveles elevados de
estrógenos y su estimulación sostenida conducen a periodos prolongados de
oligo o amenorrea seguidos por hemorragia aguda y profusa.

La acción estrogénica no contrarrestada conduce a una hiperplasia


proliferativa, seguida de una hiperplasia adenomatosa y en algunos casos, con
el transcurso del tiempo, a transformación atípica y carcinoma del endometrio.

En ausencia de progesterona que limite el crecimiento y produzca descamación


periódica, el endometrio alcanza un grosor anormal sin el correspondiente
soporte morfológico; hay progresiva vascularización y aumento del contenido
glandular sin desarrollar la matriz de sostén. Este tejido es frágil y tiende a
presentar desgarros superficiales espontáneos en forma de parches
asincrónicos, que conducen a hemorragias profusas, no solo por ausencia de
los mecanismos normales de control, sino por la presencia de abundante tejido
endometrial hiperplásico.

Este tipo de sangrado se presenta con frecuencia en casos de anovulación,


como en el síndrome de ovario poliquístico, obesidad, inmadurez del eje
hipotálamo-hipófisis-ovario, en las mujeres en edad postpuberal o en casos de
anovulación tardía en mujeres cercanas a la menopausia.

Supresión de progesterona: La hemorragia por supresión de progesterona


solo tiene lugar si el endometrio ha proliferado inicialmente por acción de los
estrógenos. Con la eliminación del cuerpo lúteo o con la suspensión de la
administración de progestágenos exógenos se producirá una hemorragia
debida a la ausencia de tejido de sostén o matriz, cuyo desarrollo depende de
la acción de la progesterona. Si la terapia estrogénica se continúa al retirar la
progesterona, de todas maneras ocurre el sangrado; éste se impide solo si los
niveles de estrógenos se incrementan diez o veinte veces.

Disrupción de progesterona: Este tipo de hemorragia se presenta cuando


hay una relación anormal estrógenos/progesterona, con un aumento importante
en la concentración de progesterona. En ausencia de cantidad adecuada de
estrógenos la progesterona o sus derivados inducen una pseudoatrofia del
endometrio, llevando a una composición casi exclusiva de estroma
pseudodecidual y vasos sanguíneos con escasas glándulas; esto lleva a un
sangrado escaso e intermitente, similar al que se produce en la disrupción con
niveles bajos de estrógenos. Se ha demostrado que este endometrio sangra
con facilidad debido a su fragilidad. Esta hemorragia se ha asociado con
métodos anticonceptivos de depósito que contienen sólo progestágeno, como
el "Norplant" y la medroxiprogesterona.
HEMORRAGIA DISFUNCIONAL ANOVULATORIA

La mayoría de los casos de hemorragia anovulatoria se presentan por


supresión o por disrupción de estrógenos. El sangrado es más abundante
cuando hay niveles elevados y sostenidos de estrógenos asociado con ovarios
poliquísticos, obesidad, inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis ovario y ciclos
anovulatorios de la perimenopausia. La ausencia del pico de LH unida a una
secreción mantenida de FSH induce el crecimiento de un folículo que puede
llegar a 3 cm o más y que produce cantidades crecientes de estrógenos. Este
estímulo estrogénico no controlado por la progesterona puede llevar a la
hiperplasia.

Los niveles hormonales han mostrado marcadas diferencias episódicas y al


azar de los niveles de LH, de estrógenos y andrógenos. Los niveles medios de
LH y estrona están aumentados de forma inapropiada, mientras que los de
testosterona y androstendiona se encuentran dentro del rango normal; los
andrógenos suprarrenales no parecen jugar papel dentro del espectro de este
problema. Parece haber un defecto del sistema hipotálamo-hipofisiario que da
como resultado la falla del efecto de retroalimentación positiva de los
estrógenos como causa desencadenante.

En ausencia de la progesterona, encargada de controlar el crecimiento y de


producir descamación periódica, el endometrio adquiere una altura anormal sin
el adecuado soporte estructural. Este endometrio puede sangrar por la caída
de los niveles hormonales por la atresia del folículo o por necrosis por defecto
de vascularización del endometrio hiperplásico. Este tejido muestra gran
vascularización y aumento de glándulas, llegando a adquirir la característica
histológica de estar "espalda a espalda", pero sin una adecuada matriz del
estroma como soporte. Este tejido es frágil y puede sufrir ruptura superficial
espontánea y sangrado. A medida que un sitio cura otro está descamando. El
sangrado es prolongado y excesivo, no sólo por la cantidad de tejido presente
sino por la ruptura que se hace de una forma desordenada, abrupta y aleatoria,
con la consecuente apertura de múltiples canales vasculares. No existe el ritmo
de vasoconstricción, no hay entorchamiento de las arterias espirales ni un
colapso ordenado que lleve a la estasis.

En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico no solo interviene el


aumento constante de LH que permite el crecimiento y atresia de varios
folículos, sino también la alteración de la SHBG; la disminución de esta
globulina permite que aumente la concentración de estradiol libre, aumentando
la acción del estradiol sobre los órganos blanco.

La prostaglandina E2 posiblemente juega papel en la hemorragia que se


presenta en los ciclos anovulatorios. A ella contribuye también la
hiperfibrinolisis induciendo la producción de heparina por las células
endometriales. Posiblemente los estrógenos en ausencia de progesterona
alteran la producción de lisosomas en el endometrio y alteran la adecuada
vascularización.
El endometrio en la paciente anovulatoria mejora con los efectos de los
estrógenos endógenos y cede el sangrado local, pero este es un círculo vicioso
en el cual esta cicatriz solo es temporal. En forma tan rápida como es
reconstruido, la fragilidad tisular y ruptura recurren en otros sitios del
endometrio.

Existe una hipótesis alternativa que postula que la regeneración de la superficie


del epitelio endometrial no es dependiente de las hormonas, sino que se hace a
partir de las glándulas basales y del área de los cuernos donde hay tejido
residual que restaura la continuidad de la membrana basal, llevando así al cese
del sangrado. Esto explicaría la hemorragia en los ciclos anovulatorios por falta
de un estímulo suficiente; la cantidad de tejido que se pierde no alcanza al sitio
del cual ocurre la restauración. En este sentido el raspado sería efectivo
logrando remover la cantidad suficiente de glándulas basales para permitir una
nueva proliferación.

El sangrado disfuncional en la paciente ovulatoria puede presentarse en ciclos


normales o con mayor frecuencia cuando hay ovulación tardía o insuficiencia
del cuerpo lúteo. Cuando los niveles de FSH, LH, estradiol y progesterona son
normales, la causa puede estar dentro del mismo útero. La relación entre
progesterona y estrógenos necesaria para mantener el endometrio secretor
puede ser inapropiada. En estos casos se altera la población de receptores
para estrógenos o para progesterona; como consecuencia se induce la
liberación local de prostaglandinas, efecto que podría ser responsable del
vasoespasmo, isquemia y hemorragia. El trastorno puede ser secundario a una
disminución de la prostaglandina F2a y aumento de la prostaciclina.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la hemorragia disfuncional se hace por exclusión. En primer


lugar hay que tener en cuenta la posibilidad de hemorragias del primer
trimestre del embarazo. Además hay drogas que pueden tener impacto sobre el
endometrio; en los últimos años han aparecido reportes sobre el uso de
ginseng, raíz utilizada en productos cosméticos, a la cual se le ha atribuido la
posibilidad de poseer actividad estrogénica y por lo tanto de producir sangrados
anormales. Son muchas las entidades ginecológicas que se pueden manifestar
por sangrado. Las entidades del tracto de salida que se asocian con sangrado
incluyen el cáncer de cérvix y del endometrio, pólipos endometriales y
miomatosis uterina. La enfermedad pélvica inflamatoria es raro que se presente
con sangrado como único signo, pero hay endometritis que pueden producir
metrorragia. La adenomiosis suele manifestarse por menorragia.

En mujeres adolescentes siempre hay que descartar alteraciones de la


coagulación. En estos casos el sangrado generalmente es abundante con
ciclos regulares, similar a lo que se observa en pacientes en tratamiento con
anticoagulantes. Los sangrados irregulares se pueden encontrar asociados con
enfermedades sistémicas severas como la insuficiencia renal, la insuficiencia
hepática, la cirrosis hepática, la hipertensión arterial y las enfermedades
hematológicas.
TABLA 7.2
Diagnóstico diferencial de la hemorragia uterina disfuncional

1. Hemorragias del embarazo2. Lesiones anatómicas


Aborto Pólipos endometriales
Retención de restosMiomas uterinos
Enfermedad trofoblásticaPólipos cervicales
Embarazo ectópico
Pólipo placentario
3. Enfermedades sistémicas4. Coagulopatías
Hipotiroidismo Enfermedad de von Willebrand
Insuficiencia renalDeficiencia de protrombina
Cirrosis Deficiencia/disfunción plaquetaria
Deficiencia factores V, VIII, IX
5. Neoplasias6. Infección
Hiperplasia endometrialCervicitis
Carcinoma endometrialEndometritis
Carcinoma de cérvix
Tumores de ovario productores de
estrógenos
7. No uterinas
Trauma genital
Cuerpo extraño

Se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias iatrogéncias por el uso


de hormonas, dispositivos intrauterinos y algunos psicofármacos que pueden
alterar la secreción cíclica de gonadotropinas a través del aumento de la
prolactina.

El examen físico debe ser cuidadoso, tratando de descartar las posibles


lesiones del tracto genital y la presencia de cuerpos extraños.

TRATAMIENTO

Hemorragia uterina disfuncional anovulatoria

El objetivo inmediato del manejo médico en la hemorragia anovulatoria es


restablecer los factores que normalmente controlan el sangrado y que están
ausentes en el endometrio: el hecho de que sea un evento endometrial
universal, sincrónico, con estabilidad morfológica y con ritmo vasomotor.

El tratamiento inicial puede realizarse con progestágenos en aquellas mujeres


que consultan por ciclos oligomenorréicos con sangrado no excesivo. La
progesterona tiene la ventaja de ser un potente antiestrógeno cuando es
utilizado en dosis farmacológicas. Estimula la 17-b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa y la sulfotransferasa, permitiendo que haya una mayor
conversión del estradiol a sulfato de estrona, producto biológicamente inactivo
que es excretado en forma rápida de la célula. También reduce los efectos de
los estrógenos sobre las células blanco, disminuyendo la expresión de
receptores para estrógeno en la célula. Además suprime la transcripción de
oncogenes mediada por estrógenos. Todo esto se traduce en un efecto
antimitótico y en contra del crecimiento.
En los casos de oligomenorrea se recomienda utilizar acetato de
medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días en la segunda fase del ciclo, a
partir del día 12. Cuando se trata de una menometrorragia o una polimenorrea
se utiliza el progestágeno por 10 a 15 días para lograr inducir cambios
predeciduales en el estroma, seguidos de un sangrado por supresión. Luego se
continúa en forma cíclica de la manera expuesta. Si la paciente desea
contracepción se recomienda un anticonceptivo oral utilizado en la forma usual.

En mujeres jóvenes el sangrado anovulatorio puede estar asociado a un


crecimiento endometrial exagerado y sangrado abundante. En estos casos lo
ideal es la terapia combinada estrógeno - progestacional. Se pueden utilizar los
anticonceptivos orales en forma de cualquier preparado monofásico de
microdosis. Se administra una tableta dos o tres veces al día por 5 a 7 días. El
sangrado debe ceder en 12 a 24 horas. Después de suspender el primer ciclo
se espera un sangrado abundante, pero a diferencia del anterior va a ser
autolimitado. Si la respuesta es adecuada se continúa con microdosis en la
forma usual a partir del quinto día de sangrado. Se debe continuar con ciclos
artificiales por tres a seis meses. Se debe explicar a la paciente que el volumen
y el dolor tipo cólico disminuirá con cada ciclo. Después de este tiempo se
suspende la medicación; en caso de no haber menstruación espontánea se
debe sospechar que ha recurrido el estado anovulatorio y se debe continuar
con progestágenos en la segunda fase del ciclo.

El manchado intermitente puede presentarse cuando hay una estimulación


mínima de estrógenos. En estos casos la cantidad de endometrio es escasa y
por lo tanto no existirá mayor efecto benéfico con el uso de progestágenos.
Algo similar puede suceder en la paciente joven anovulatoria en la cual una
hemorragia prolongada ha dejado escaso tejido residual. En estos casos, las
dosis elevadas de estrógenos son la terapia de elección. Se recomienda el uso
de estrógenos equinos conjugados 25 mg intravenosos cada 4 horas hasta
que el sangrado haya cedido o máximo por 12 horas. La disminución de la
hemorragia es el signo clínico que comprueba que los eventos de cicatrización
se han iniciado en forma adecuada. El mecanismo de acción de los estrógenos
no está totalmente establecido. Se cree que es por un estímulo de la
coagulación en los vasos capilares; actúan sobre el fibrinógeno, los factores V
y IX de la coagulación, la agregación plaquetaria, la reacción hística a la
bradikinina, los mucopolisacáridos y la permeabilidad capilar. A largo plazo
favorecen la proliferación endometrial Al mismo tiempo se debe iniciar el
manejo progestacional, bien sea en forma combinada como anticonceptivo oral
o utilizando el acetato de medroxiprogesterona. Cuando el sangrado es menor
se pueden utilizar dosis más bajas de estrógenos por vía oral: 1.25 mg de
estrógenos conjugados o 2 mg de valerianato de estradiol diarios por 7 a 10
días. Si el sangrado es algo más abundante se puede administrar 1.25 mg de
estrógenos conjugados o 2 mg de estradiol cada 6 horas por 24 horas,
seguidos de una dosis diaria por 7 a 10 días. Siempre la terapia estrogénica
debe ser seguida del uso de progestágenos para garantizar una hemorragia
por supresión. El tratamiento debe continuarse por tres a seis ciclos con
anovulatorios orales o progestágeno en la segunda fase.
La terapia estrogénica es útil en casos de hemorragia por disrupción de
progesterona en dos circunstancias. En primer lugar cuando se han utilizado
progestágenos de depósito, caso en el cual hay una alteración en la relación
estrógeno/progesterona; el endometrio se encoge y se produce una
pseudoatrofia. Está compuesto en forma casi exclusiva de estroma
pseudodecidual y vasos sanguíneos con una cantidad mínima de glándulas;
este endometrio también es frágil y puede presentar sangrado. El segundo
caso se presenta en aquellas pacientes que han tomado anticonceptivos orales
por largo tiempo y que han presentado disminución o ausencia del sangrado
por supresión en el período libre de medicación; poco a poco aparece el
sangrado por disrupción mientras están tomando la droga. En estos casos se
recomienda utilizar estrógenos conjugados 1.25 mg diarios o estradiol 2 mg
diarios durante 7 días al comienzo del ciclo.

Actualmente existe controversia acerca de las pacientes que deben ser


sometidas a estudio histopatológico del endometrio. Hay que recordar que la
posibilidad de aparición de la hiperplasia endometrial no depende de la edad
sino del tiempo que los estrógenos han actuado sobre el órgano blanco sin
estar contrarrestados por progesterona. Además los estudios recientes han
demostrado ampliamente que la sensibilidad para diagnóstico de la biopsia
tomada con la cánula de Pipelle es similar a la de un raspado fraccionado. En
general se puede afirmar que en toda mujer mayor de 40 años se debe realizar
la biopsia antes del tratamiento hormonal.

Hemorragia ovulatoria

No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los vasos
sanguíneos y posiblemente en los mecanismos hemostáticos que actúan en el
endometrio. Las concentraciones de prostaglandina E2 y F2a aumentan
progresivamente en el endometrio durante el ciclo menstrual. Las drogas
antiprostaglandínicas disminuyen el sangrado menstrual posiblemente por
alteración en el balance entre el factor proagregante plaquetario, tromboxano
A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina.

En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse entre el


40 y el 50% cuando se utilizan las drogas antiprostaglandínicas. Sin que esté
completamente establecido su mecanismo de acción, se cree que estos
medicamentos disminuyen la cantidad de hemorragia tanto en mujeres sanas
como en aquellas que presentan aumento del sangrado por el uso de
dispositivos intrauterinos. Este es un método adecuado de manejo para
pacientes en las cuales no hay evidencia de ningún tipo de patología con
sangrados abundantes y ciclos regulares.

En pacientes con enfermedades sistémicas se han utilizado otras formas de


tratamiento. Uno de ellos es la inserción de un dispositivo intrauterino medicado
con progestágeno (no está disponible en Colombia). Se han utilizado los
agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por períodos prolongados puede
llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular.
En mujeres con discrasias sanguíneas se ha utilizado la desmopresina,
análogo sintético de la arginina - vasopresina. Se puede administrar por vía
intranasal pero la vía endovenosa en dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml de
solución salina es más efectiva. El tratamiento es seguido por un aumento
rápido del factor VIII de la coagulación que dura aproximadamente 6 horas.
Otros agentes antifibrinolíticos como el ácido e-aminocapróico también han
sido utilizados; actúan inhibiendo el sistema fibrinolítico, donde la plasmina es
formada por la unión proteolítica del plasminógeno, proceso inducido por el
activador del plasminógeno; en menor grado actúan sobre el inhibidor de la
plasmina. El ácido e-aminocapróico se puede usar por vía oral, intravenosa o
intrauterina .

En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se pasa


una sonda de Foley a la cavidad uterina y se distiende su balón con 30 a 60 ml
de agua. Este puede ser un tratamiento coadyuvante mientras se espera el
efecto terapéutico de los estrógenos.

Hay pacientes que tienen sangrado persistente a pesar del adecuado manejo
médico, o mujeres que presentan sangrado disfuncional sin evidencia de
patología uterina o endometrial. Con frecuencia estas mujeres son
anovulatorias y se ha tratado de hacer la manipulación hormonal previa sin que
exista una respuesta adecuada. En estos casos o en aquellos en los cuales
hay contraindicación para la terapia hormonal una buena posibilidad es la
histerectomía, pero existen pacientes en las cuales el riesgo quirúrgico es
elevado. En estas mujeres una buena alternativa es la ablación endometrial
por vía histeroscópica. Esta se puede hacer con láser, con un resectoscopio de
asa, con un electrodo de bola o con el uso de la radiofrecuencia. El éxito
reportado en pacientes con menorragia es cercano al 90%; únicamente en el
50% de los casos se produce la amenorrea. El resultado es mejor cuando se
ha suprimido previamente el endometrio por 4 a 6 semanas con dosis altas de
progestágenos, agonistas de la GnRH o danazol.

En las pacientes que presentan un sangrado recurrente a pesar del tratamiento


médico repetido se debe sospechar la presencia de un mioma submucoso o
pólipos endometriales. Ya que el raspado puede pasar por alto estas entidades,
se deben utilizar otras ayudas diagnósticas como la histerosalpingografía o la
histeroscopia. La histeroscopia es superior a la radiografía, ya que en ella se
pueden encontrar pólipos endometriales en el 15 al 40% de los casos, seguidos
en orden de frecuencia por miomas y en menos del 1% de las pacientes por
carcinoma endometrial; además de ser útil en el diagnóstico, puede a la vez ser
un método terapéutico.

REFERENCIAS

1. Allen-Davis JT., Schalff WD. Dysfunctional uterine bleeding, polyps, and fibroid. Infertil
Reprod Clin North Am. 1995; 6: 401-415.
2. American college of obstetrics and gynecologists. Dysfunctional uterine bleeding.
ACOG technical bulletins. 1989; 134.
3. Bergqvist A., Rybo G. Treatment of menorraghia with intrauterine release of
progesterone. Br J Obstet Gynecol. 1983; 90: 255.
4. Boyd ME. Dysfunctional uterine bleeding. Ann J Surg. 1986; 29: 305.
5. Cameron IT., Haining R., Lumsden MA., et al. The effects of mefenamic acid and
norethisterone on measured blood loss. Obstet Gynecol. 1990; 76: 85.
6. Carlson KJ., Miller BA., Fowler FJ. The Maine women health study: II Outcomes of non-
surgical management of leyomyomas, abnormal bleeding, and chronic pelvic pain.
Obstet Gynecol. 1994; 83: 556.
7. Cedars MI. Accute management of dysfunctional uterine bleeding. Infertil Reprod Med
Clin North Am. 1992; 3: 811-819.
8. Claessens EA., Cowell CA. Accute adolescent menorraghia. Am J Obstet Gynecol.
1981; 139: 277.
9. Davis AJ. Abnormal bleeding in the adolescent patient. Clin Practice Gynecol. 1989; 3:
120.
10. DeCherney AH., Diamond MP., Lavy G., et al. Endometrial ablation for intractable
uterine bleeding: hysteroscopic resection. Obstet Gynecol. 1987; 70: 668.
11. DeVore GR., Owens O., Kase N. Use of intravenous Premarin in the treatment
dysfunctional uterine bleeding - a double-blind randomized controll study. Obstet
Gynecol. 1982; 59: 285.
12. De Ziegler D., Bergeron C., Cornel C., et al. Effects of luteal estradiol on the secretory
transformation of human endometrium and plasma gonadotropins. J Clin Endocrinol
Metab. 1992; 74: 322.
13. Diaz S., Crocxatto HB., Pavez M., et al. Clinical assesment of treatments for prolonged
bleeding in users of Norplant implants. Contraception. 1990; 42: 97.
14. Fothergill DJ., Brown BA., Hill AS. Hystological sampling of the endometrium- a
comparison between formal curettage and the Pippele sampler. Br J Obstet Gynecol.
1992; 99: 779.
15. Fraser IS. Efficacy of mefenamic acif in patients with a complaint of menorraghia.
Obstet Gynecol. 1981; 58: 543.
16. Fraser IS. Endometrial blood flow measured by xenon-133 clearence in women with
normal menstrual cycles and dysfunctional uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol.
1987; 156: 158.
17. Fraser IS., Michie EA., Wide L., et al. Pituitary gonadotropins and ovarian function in
adolescent dysfunctional uterine bleeding. J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37: 407.
18. Hall P., Maclachlan N., Dhorn N., et al. Controll of menorraghia by the cyclo-oxiganase
inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid. Br J Obstet Gynecol. 1987; 94: 554.
19. Higham JM., O'Brien BMS., Shaw RM. Assesment of menstrual blood loss using a
pictorial chart. Br J Obstet Gynecol. 1990; 97: 734.
20. Hopkins MO., Androff L., Benninghoff AS. Ginseng face cream and unexplained vaginal
bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1988; 159: 1121.
21. Jacobs SL., Burke GV. Endometrial ablation: the new algorythm in the treatment of
dysfunctional uterine bleeding. Infertil Reprod Med Clin North Am. 1995; 6: 417-428.
22. Kirkland JL., Murthy L., Stancel GM. Progesterone inhibits the estrogen-induced
expression of c-fos messenger ribonucleic acid in the uterus. Endocrinology. 1992; 130-
3223.
23. Livio N., Mannucci BM., Vigano G., et al. Conjugated estrogens for the management of
bleeding associated with renal failure. New Engl J Med. 1986; 315: 731.
24. Long CA., Gast MJ. Menorraghia. Obstet Gynecol Clin North Am. 1990; 17: 343.
25. Milsom I., Andersson K., Andersch B., et al. A comparison of flurbiprophen, tranexamic
acid and levonorgestrel - releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of
idiopathic menorraghia. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 879.
26. Mishell DR., Fisher HW., Haynes PJ., et al. Menorraghia: a symposium. J Reprod Med.
1984; 29: 763.
27. Motashaw ND., Dave S. Therapeutic hysteroscopy in management of abnormal uterine
bleeding. J Reprod Med. 1990; 35: 612.
28. Namnoum AB., Carpenter SEK. Abnormal uterine bleeding in the adolescent.
Adolsecent Med. 1994; 5: 157.
29. Petrucco OM., Fraser IS. The potential for the use of GnRH agonists for treatment of
dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynecol. 1992; 99 (suppl 7): 34.
30. Sheppard BL. The pathology of dysfunctional uterine bleeding. Clin Obstet Ginecol.
1984; 11: 227.
31. Spellacy WN. Abnormal bleeding. Clin Obstet Ginecol. 1983; 26: 702.
32. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Dysfunctional uterine bleeding. En Speroff L., Glass
RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins
(5a), 1994; 531-546.
33. Steinkampf MP. Systemic illness and menstrual dysfunction. Obstet Gynecol Clin North
Am. 1990; 17: 311.
34. Strickler RC. Dysfunctional uterine bleeding in ovulatory women. Postgrad Med. 1985;
77: 235.
35. Tauber PF., Kloppel A., Goodpasture JC., et al. Reduced menstrual blood loss by
release of antifibrinolitic agent from intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet
Gynecol. 1981; 140: 322.
36. Thipps JH., Lewis BV., Prior MF., et al. Experimental and clinical studies with
radiofrecuency-induced thermal endometrial ablation for functional menorraghia. Obstet
Gynecol. 1990;76: 876.
37. Townsend DE., Richart RM., Paskowitz RA., et al. Rollerball coagulation of the
endometrium. Obstet Gynecol. 1990; 76: 310.
38. Valle R. Hysteroscopic evaluation of patients with abnormal uterine bleeding. Surv
Gynecol Obstet. 1981; 153: 521.
39. Valle RF. Assesing new treatments for dysfunctional uterine bleeding. Contemp
Ob/Gyn. 1994; 39: 43.
40. Van Eijkeren MA., Christiaens GCML., Geuze JH., et al. Effects of mefenamic acid on
menstrual hemostasis ein essential menorraghia. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166:
1419.
41. Van Eijkeren MA., Christiaens GCML., Haspels AA., et al. Measured menstrual bloosd
loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy. Am J Obstet
Gynecol. 1990; 162: 1261.
42. Vanrell JA. Hemorragias uterinas disfuncionales. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J.,
Viscasillas P. Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 97-107.
43. Vargyas JM., Campeau MS., Mishell DR. Treatment of menorraghia with
meclophenamate sodium. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157: 944.
44. Wilansky DL., Greisman BL. Hypothyroidism in patients with menorraghia. Am J Obstet
Gynecol. 1989; 160: 673.
45. Winkel CA. Diagnosis and treatment of uterine pathology. En Carr BR., Blackwell RE.
Textbook of reproductive medicine. Appleton & Lange (1a). 1993; 499-502.
46. Yen SCC. Anovulación crónica causada por trastornos endocrinos periféricos. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 648-
649.
47. Zimmerman R. Dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am. 1988;
15: 107.

SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VIII
HIRSUTISMO

Cada folículo piloso se desarrolla entre las 8 y las 10 semanas de gestación


como un derivado de la epidermis. Está compuesto inicialmente por una
columna sólida de células que prolifera desde la capa basal de la epidermis e
invade la dermis. Esta columna epitelial se elonga y envuelve un grupo de
células mesodérmicas en su extremo del bulbo, formando la papila dérmica.
Luego esta columna sólida hace un hueco formando el aparato pilo-sebáceo.
Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos sexuales constituyen una unidad
funcional, la unidad pilo-sebácea.

El crecimiento del vello está marcado por la proliferación de las células


epiteliales en la base de la columna que están en contacto con la papila
dérmica. El lanugo que cubre al feto está ligeramente pigmentado, su diámetro
es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante recalcar que los
folículos pilosos están ya formados en una etapa temprana del desarrollo, hacia
las 22 semanas; de ahí en adelante no se producirán nuevos folículos.

Aunque no hay diferencia en el número de folículos por unidad de área en la


piel de la cara entre los sexos, sí existen diferencias entre las razas. El patrón
de crecimiento del pelo está predeterminado genéticamente.

El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cíclica, con fases
alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son:

1. Anágena o de crecimiento
2. Catágena o de involución rápida
3. Telógena o de reposo

La longitud del pelo está determinada principalmente por la duración de la fase


anágena. Por ejemplo en el cuero cabelludo permanece en fase anágena por
un lapso aproximado de 3 años, seguida de una fase de reposo relativa. En
otros sitios como el antebrazo la fase anágena es corta y la telógena
prolongada, lo cual lleva a un vello corto con longitud estable. El aparente
crecimiento continuo o la caída están determinados por el grado de
asincronismo entre los diversos folículos pilosos. En el cuero cabelludo hay
gran asincronía, lo cual hace que parezca estar en continuo crecimiento; el
número de folículos que se encuentra en reposo es menor del 10% por lo cual
no son aparentes.

El hirsutismo es el aumento del crecimiento del vello terminal con un patrón


masculino en la porción media del cuerpo. Virilización es el cuadro de
hirsutismo acompañado de aumento de la masa muscular, clitoromegalia,
alopecia temporal, engrosamiento de la voz y aumento de la libido. La
hipertricosis es un aumento generalizado del vello del tipo del lanugo fetal
asociado con el uso de drogas o entidades malignas.
Los folículos se dividen en tres tipos principales de acuerdo al tamaño, a la
profundidad y las características del pelo. Los folículos pilosos vellosos son
pequeños y poco profundos y producen pelo fino y mal pigmentado; se
encuentran en casi todas las regiones del cuerpo excepto en el cuero
cabelludo, las cejas y las pestañas. Los folículos medianos tienen mayor
calibre y se ubican más profundo en la dermis; producen pelo pigmentado y se
encuentran en los antebrazos, las piernas y las zonas de transición como la
línea del cuero cabelludo. Los folículos terminales producen pelo grueso y
pigmentado; sus bulbos se extienden hacia la capa adiposa de la piel; se
encuentran en el cuero cabelludo, en las regiones axilares y púbicas de
hombres y mujeres adultas y en la cara y el tórax de los hombres. El hirsutismo
implica una transformación del folículo velloso hacia el terminal.

FACTORES QUE DETERMINAN EL CRECIMIENTO DEL VELLO

Los eventos que controlan el crecimiento del pelo están determinados por la
papila dérmica. Aunque haya lesión, mientras esté presente la papila dérmica,
el folículo se regenera y crece.

El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece hacia la
línea media del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los
muslos, el tronco, los senos, el área púbica y las axilas. Las hormonas pueden
actuar sobre la iniciación de la fase anágena, adelantándola o retrasándola
varias semanas. La piel y los folículos pilosos tienen receptores específicos
para andrógenos y estrógenos. La unidad pilo-sebácea posee la capacidad
enzimática de convertir la dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la
testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en
estrona. La actividad de la unidad pilo-sebácea refleja el equilibrio de las
acciones androgénicas y estrogénicas y puede diferenciarse hacia folículos
pilosos terminales o en folículos sebáceos en los cuales predomina el
componente sebáceo y la textura del pelo continúa siendo fina.

Una vez que los andrógenos han actuado sobre los folículos, hace que los
vellos se vuelvan más largos y pigmentados. Estas características finales
recurren en ciclos típicos de actividad e inactividad, incluso en ausencia de los
andrógenos que las sostengan. Los andrógenos, especialmente la
testosterona, inician el crecimiento; incrementan el diámetro y la pigmentación
de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa de mitosis en la
matriz celular en todos los folículos, excepto en el cuero cabelludo. Los
estrógenos actúan en forma opuesta a los andrógenos, retardando la tasa de
crecimiento, produciendo vello más delgado y menos pigmentado. Los
progestágenos tienen efecto mínimo sobre el folículo piloso. El embarazo
puede aumentar la sincronía del crecimiento del vello, llevando a la caída.

Clásicamente el vello se ha dividido de la siguiente manera de acuerdo a su


respuesta a las hormonas:

1. No sexual: es independiente del estímulo hormonal.


2. Ambisexual: tiene influencias similares sin importar el género. Parece
que responde a cantidades pequeñas de andrógenos, especialmente de
testosterona.
3. Sexual: requiere grandes cantidades de andrógenos, especialmente de
la forma reducida

El crecimiento del vello sexual está afectado por problemas endocrinos. En el


hipopituitarismo hay una reducción marcada de su crecimiento. La acromegalia
se asocia con hirsutismo en 10 a 15% de las pacientes. El impacto de la
hormona tiroidea no es claro, pero en casos de hipotiroidismo se puede
encontrar menor cantidad de vello axilar, púbico y en la parte externa de las
cejas. La actividad de la 5a-reductasa es estimulada por el IGF-I; esto permite
que en pacientes anovulatorias con resistencia a la insulina se intensifique el
hirsutismo.

El crecimiento del vello también puede ser influenciado por factores no


hormonales como la temperatura local de la piel, el riego sanguíneo y el
edema. El vello crece en forma más rápida en verano que en invierno. Se ha
demostrado un mayor crecimiento del pelo en entidades neurológicas como la
encefalitis, el trauma cráneo-encefálico, la esclerosis múltiple y con el uso de
algunas drogas.

En las mujeres con hirsutismo la conversión metabólica de la


dehidroepiandrosterona, la testosterona y la androstendiona en
dihidrotestosterona parece estar acelerada. Como consecuencia los folículos
vellosos se convierten en folículos pilosos terminales en gran cantidad en áreas
de piel sensibles a los andrógenos, con lo cual aumenta el diámetro y la
densidad del pelo. Es posible que la formación local de estrógenos en los
folículos desempeñe un papel modulador en la determinación del grado de
hirsutismo. Un requisito para la acción celular de los andrógenos sobre la
unidad pilo-sebácea es la conversión in situ de testosterona a
dihidrotestosterona a través de la actividad de la 5a-reductasa; luego de la
fijación intracelular de dihidrotestosterona se produce la expresión androgénica
en la unidad pilo-sebácea. Además hay producción local de testosterona a
partir de otros precursores esteroideos: la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
convierte la DHEA en androstendiona y la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
transforma esta última en testosterona; la androstendiona también puede ser
metabolizada a androsterona.

La actividad de las glándulas sebáceas parece ser estimulada por la DHEA y


su sulfato. En pacientes con acné los niveles de DHEAS están elevados de
forma más constante. Cuando se administran dosis bajas de dexametasona
esta hormona disminuye y clínicamente se observa mejoría del acné. La
asociación de hirsutismo y acné en ocasiones puede ser secundaria a la
hiperprolactinemia.

PRODUCCION DE ANDROGENOS
La tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0.2 a 0.3 mg
diarios. La conversión periférica de la androstendiona aporta cerca del 50% de
la concentración total de testosterona; la glándula suprarrenal y el ovario
contribuyen cada uno con el 25%. A mitad del ciclo la contribución ovárica
aumenta en un 10 o 15%. La mayor parte de la producción de la
dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), así como 90% de la
dehidroepiandrosterona (DHEA) son de origen suprarrenal.

Cerca del 80% de la testosterona producida se encuentra unida a la globulina


transportadora de esteroides sexuales (SHBG); en las mujeres cerca del 19%
está ligada a la albúmina, quedando apenas un 1% en la forma libre. La DHEA,
la DHEAS y la androstendiona no están unidas a proteínas en forma
significativa. La producción de SHBG en el hígado puede ser disminuida por los
andrógenos y la insulina y aumentada por los estrógenos y las hormonas
tiroideas. En la mujer con hirsutismo se encuentra disminuida por el aumento
en la concentración de andrógenos.

En las pacientes con hirsutismo sólo el 25% de la testosterona circulante


proviene de la conversión periférica; la mayoría es producida por el ovario. La
causa más común es la anovulación; las causas suprarrenales son raras.

Mientras que la testosterona es el principal andrógeno circulante, la


dihidrotestosterona es el principal andrógeno intracelular en los órganos
blanco, incluyendo el folículo piloso y la unidad pilo-sebácea. El 3a-
androstenediol y su glucorónido son los metabolitos periféricos de la
dihidrotestosterona; el primero ha sido utilizado como marcador de la acción de
los andrógenos en la célula; existe una buena correlación entre sus valores y
las manifestaciones clínicas producidas por el exceso de andrógenos, así como
con el nivel de actividad de la 5a-reductasa.

Existen tres exámenes de laboratorio que tienen uso potencial en la evaluación


del estado hiperandrogénico. La testosterona mide la actividad ovárica y
suprarrenal; la DHEAS mide la actividad suprarrenal y el 3a-androstenediol
glucorónido la actividad sobre los órganos blanco.

El hirsutismo no es una enfermedad del vello; realmente refleja un aumento de


la actividad de la 5a - reductasa que produce mayor cantidad de
dihidrotestosterona llevando a la estimulación del crecimiento del vello. La
actividad de esta enzima puede aumentarse por una mayor disponibilidad del
precursor testosterona o por un factor local del tejido que aún no es conocido.
Por este motivo se podría decir que realmente no existe un hirsutismo
idiopático.

EVALUACION DEL HIRSUTISMO

El hirsutismo es el resultado final de los siguientes factores:

1. El número de folículos pilosos presentes por unidad de área.


2. El grado al cual los andrógenos han convertido el vello en reposo hacia
un vello terminal del adulto.
3. La relación entre los folículos afectados en fase anágena y en fase de
reposo.
4. La asincronía de los ciclos de crecimiento en los agregados de folículos
pilosos.
5. El grosor y el grado de pigmentación de cada vello individual.

TABLA 8.1
Indice de Ferriman y Gallway

LOCALIZACION VALORDEFINICION
1 Algunos pelos en márgenes externos
Labio superior 2 Bigote en margen externo
3 Bigote hasta cerca de la línea media
4 Bigote que llega a la línea media
1 Vellos escasos
Mentón 2 Algunas concentraciones de vellos
3 Vello delgado que cubre toda la barbilla
4 Vello grueso que cubre toda la barbilla
1 Vello periareolar
Tórax 2 Vello periareolar y en línea media
3 Cubiertas las ¾ partes
4 Completamente cubierto
1 Escasos vellos dispersos
Espalda superior 2 Más vello, disperso
3 Cubierta totalmente, vello delgado
4 Cubierta totalmente, vello grueso
1 Zona pequeña, limitada al sacro
Espalda inferior 2 Algo de extensión lateral
3 Cubiertas las ¾ partes
4 Cubierta totalmente
1 Escaso vellos en línea media
Abdomen 2 Banda definida en línea media
superior
3 Con alguna extensión lateral
4 Totalmente cubierto
1 Escaso vello en línea media
Abdomen inferior 2 Banda definida en línea media
3 Extensión lateral
4 Distribución romboidal
1 Vello disperso, afecta menos de ¼ parte
Brazos 2 Más de ¼ parte sin cubrir totalmente
3 Completamente cubierto, vello delgado
4 Totalmente cubierto, vello grueso
1 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello
delgado
Antebrazos 2 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello
grueso
3 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello
delgado
4 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello grueso
Muslos Igual al brazo
Piernas Igual al antebrazo

El factor primario en el hirsutismo es un aumento en los niveles de andrógenos,


generalmente testosterona, que producen un estímulo inicial de crecimiento y
luego para mantener ese crecimiento. El marcador clínico que refleja con
mayor confiabilidad el aumento de andrógenos es el hirsutismo, seguido en
orden de frecuencia por acné, piel grasosa, aumento de la libido, clitoromegalia
y finalmente masculinización. La alopecia es otro trastorno en el cual siempre
se debe descartar la presencia del hiperandrogenismo.

En la práctica clínica se ve con mayor frecuencia la mujer que consulta por


hirsutismo y ciclos irregulares. El hirsutismo se ha iniciado durante su
adolescencia y ha aumentado en forma progresiva y gradual. Cerca del 70% de
las pacientes anovulatorias desarrollarán algún grado de hirsutismo. La
aparición de virilización es rara, pero se puede presentar. Además hay
disfunción menstrual, infertilidad, obesidad (50%), acantosis nigricans y quistes
ováricos.

La adecuada historia clínica debe servir como base para enfocar el diagnóstico
de la posible etiología del hirsutismo, así como para sospechar posibles causas
poco frecuentes: factores ambientales que producen irritación crónica o
hiperemia reactiva de la piel, uso de drogas, cambios asociados con el
síndrome de Cushing, acromegalia o la presencia de embarazo; las drogas que
pueden inducir un aumento del vello son la metiltestosterona, los agentes
anabólicos, la fenitoina, el diasóxido y el danazol. En la historia clínica es muy
importante preguntar sobre el tiempo de evolución del hirsutismo, ya que si ha
aparecido después de los 25 años y su progresión ha sido rápida hacia la
masculinización, generalmente es secundario a un tumor productor de
andrógenos. La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío es rara; las
alteraciones genéticas con presencia de mosaicos asociados al cromosoma Y
o insensibilidad parcial a los andrógenos pueden producir virilización en la
pubertad. La virilización durante el embarazo hace pensar en la posibilidad de
un luteoma, que no es propiamente un tumor sino una reacción exagerada del
estroma ovárico a la gonadotropina coriónica.

Además de la historia clínica se debe cuantificar el grado de hirsutismo


utilizando la tabla ideada por Ferriman y Gallway, con la cual se gradúan y se
suman las regiones de unidades pilo-sebáceas sensibles a los andrógenos. Un
puntaje de 8 o más se considera anormal en las mujeres adultas.

DIAGNOSTICO

La evaluación paraclínica inicial del hirsutismo consiste en medir los niveles


séricos de testosterona, DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Como
parte de la valoración de la anovulación se debe realizar la medición de
prolactina y TSH.
Siempre se debe pensar en la posibilidad de la hiperinsulinemia. Como ya se
había mencionado en capítulos anteriores, las pacientes con aumento de
andrógenos pueden tener amenorrea por pseudodecidualización del
endometrio, caso en el cual puede estar ausente el sangrado después de una
prueba progestacional. Una de las posibilidades que hay que descartar es la
del síndrome de Cushing.

Síndrome de Cushing

Es la secreción persistente y elevada de cortisol, que puede aparecer por cinco


vías diferentes:

1. Producción exagerada de ACTH por la hipófisis (Enfermedad de


Cushing).
2. Producción ectópica de ACTH por tumores.
3. Secreción autónoma de cortisol en la glándula suprarrenal.
4. Tumores ováricos.
5. Producción de CRH por un tumor.

Clínicamente se caracteriza por obesidad de tipo central, estrías e


hiperpigmentación de la piel, fracturas patológicas, diabetes, hipertensión
arterial y amenorrea.

Los exámenes de laboratorio básicos para confirmar el síndrome de Cushing


son la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas (normal de 10 a 90 mg) y
el cortisol plasmático tomado en horas de la tarde (menor de 15 mg/dl). Las
mediciones de 17-cetoesteorides y 17-hidroxiesteroides urinarios y el cortisol
basal son menos confiables, ya que hay un rango estrecho y entrecruzado
entre los valores normales y los patológicos.

La prueba de supresión con dosis única de dexametasona es muy útil, ya que


su tasa de falsos positivos es muy baja. Se administra 1 mg vía oral la noche
anterior y se realiza una medición de cortisol basal a las 8:00 a.m.; si el nivel
basal es menor de 5 mg/dl descarta el síndrome de Cushing; es poco probable
con valores entre 5 y 10 mg/dl y valores superiores a 10 mg/dl confirman la
hiperfunción suprarrenal.

Cuando existe duda se administra dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por 2


días consecutivos y después de 2 días se mide cortisol y 17-hidroxiesteroides
en orina de 24 horas. En pacientes con el síndrome de Cushing no hay
disminución de los 17-hidroxiesteroides por debajo de 4 mg/día y del cortisol
por debajo de 20 mg.

Se pueden encontrar estados de hipercortisolismo moderado en situaciones


como el alcoholismo, estrés, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad severa y
depresión. La combinación de la prueba de supresión con dosis bajas de
dexametasona con la estimulación con CRH sirve para diferenciar el verdadero
síndrome de este hipercortisolismo. Después de dos días de supresión con
dexametasona se mide el cortisol plasmático 15 minutos después de
administrar CRH 1 mg/kg. intravenoso; el valor de cortisol superior a 1.4 mg/dl
requiere mayor evaluación.

La etiología del síndrome de Cushing puede establecerse usando la supresión


con dosis elevadas de dexametasona. Se administran 2 mg cada 6 horas por 2
días; al segundo día se miden 17 - hidroxiesteroides y cortisol libre en orina. Si
el valor basal de ACTH está por debajo de 5 pg/ml y los esteroides urinarios no
disminuyen por lo menos en un 40% lo más probable es que se trate de un
tumor suprarrenal. Cuando la ACTH está por encima de 20 pg/ml la posibilidad
de un tumor ectópico productor de ACTH es poco probable si los esteroides
han disminuido por lo menos en 40%. La enfermedad de Cushing está presente
cuando el nivel de ACTH se encuentra dentro de rangos normales, los RX de
tórax son normales y los RX de silla turca muestran alteraciones. El nivel
plasmático de ACTH por encima de 50 pg/ml sugiere una liberación ectópica de
la hormona y por debajo de 5 pg/ml sugiere un tumor autónomo de la glándula
suprarrenal productor de cortisol.

Hiperandrogenismo e hiperinsulinemia

Este tema ha sido ya tratado en detalle en el capítulo de anovulación. Como


existe similitud entre los receptores para insulina y para IGF-I, la
hiperinsulinemia puede conducir a un aumento en la producción de andrógenos
en las células de la teca. La hiperinsulinemia contribuye al hiperandrogenismo
inhibiendo la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP-1, acciones que aumentan
los niveles de testosterona libre e incrementan la estimulación del IGF-I sobre
las células tecales para mayor producción de andrógenos. Además se cree que
tanto la insulina como el IGF-I pueden tener un efecto estimulador sobre la
actividad de la 5a-reductasa.

El único tratamiento que ha mostrado algún efecto benéfico en la


hiperinsulinemia es la reducción de peso. Desafortunadamente el laboratorio
hasta el momento no cuenta con unos exámenes confiables que permitan
comprobar el diagnóstico de hiperinsulinemia; no existen guías precisas que
permitan analizar los resultados de insulina basal y su respuesta a la
estimulación con glucosa. Se acepta que una proporción glucosa en
ayunas/insulina en ayunas menor de 3 puede ser útil para identificar a las
pacientes con hiperinsulinemia significativa. Como la única medida terapéutica
consiste en la disminución de peso, no hay justificación para hacer este
examen de laboratorio en forma rutinaria, ya que no cambiará el manejo.

Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío

La DHEAS es el andrógeno que se encuentra en mayor concentración en la


circulación; procede en forma casi exclusiva de la secreción suprarrenal, por lo
cual es útil como medida directa de la función suprarrenal; tiene correlación
clínica adecuada con los 17-cetoesteroides urinarios. Se acepta como normal
un valor inferior a 350 mg/dl. El envejecimiento está asociado a una
disminución en la concentración sanguínea de DHEAS, descenso observado
después de la menopausia, llegando a valores indetectables después de los 70
años.
Tanto los 17-cetoesteroides urinarios como la DHEAS se encuentran elevados
en pacientes con hiperprolactinemia; su valores vuelven al rango normal
después de la supresión con agonistas de la dopamina. Estos cambios en los
andrógenos probablemente son secundarios al estado anovulatorio persistente,
aunque puede haber efectos directos de la prolactina sobre la glándula
suprarrenal, el ovario o la SHBG.

Cuando la DHEAS se encuentra normal, la posibilidad de enfermedad


suprarrenal es poco probable y lo más seguro es que se trate de un exceso de
producción de andrógenos en el ovario. Solo hay casos raros de tumores
suprarrenales con valores normales de DHEAS y la su investigación estaría
indicada cuando hay una elevación importante de los valores de testosterona.
Esos tumores responden a la estimulación con LH, sugiriendo que son
derivados de restos de células embrionarias.

La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío generalmente no está asociada a


un aumento importante en la DHEAS. Esta hormona se puede encontrar
ligeramente elevada en pacientes anovulatorias con ovarios poliquísticos. Un
valor de DHEAS superior a 700 mg/dl ha sido propuesto como el marcador
para la función anormal de la suprarrenal; en la práctica clínica este valor se
encuentra en muy pocas oportunidades y no cambia el manejo. En los
trastornos suprarrenales el punto final es el aumento en la concentración de
testosterona, ya sea por producción directa o por conversión periférica de
DHEA; por lo tanto, en ausencia de síndrome de Cushing se considera que la
medición de testosterona es suficiente para descartar patología suprarrenal y
que al parecer no justificaría medir en forma rutinaria la DHEAS.

Dentro de las alteraciones adrenales acompañadas de hirsutismo la más


importante es la hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío. Se
produce por un defecto enzimático que lleva a una producción excesiva de
andrógenos. Las enzimas comprometidas con mayor frecuencia son la 21 -
hidroxilasa (P450c21), la 11b-hidroxilasa (P450c11) y la 3b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa. Es transmitida por un gene autosómico
recesivo. En la forma de comienzo tardío no hay manifestaciones hasta la
pubertad. A medida que la suprarrenal se activa con la maduración puberal hay
hirsutismo progresivo y ocasionalmente virilización. La deficiencia relativa de
cortisol lleva por retroalimentación negativa al aumento de la ACTH; de esta
manera se aumentan los precursores de cortisol y por ende los andrógenos
adrenales.

La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hidoxilasa. La severidad de la


expresión clínica es explicada por el concepto de las variables alélicas. El
diagnóstico puede ser comprobado con los niveles de 17-OHP; justifica
comprobarlo ya que requiere un manejo diferente y a largo plazo. En casos de
embarazo es conveniente la consejería genética para el diagnóstico prenatal y
posiblemente instaurar el tratamiento en los casos severos e impedir la
masculinización de un feto femenino.

El defecto enzimático de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa está presente


tanto en los ovarios como en las suprarrenales. Este defecto produce un
aumento significativo en las concentraciones de andrógenos aunque la
actividad de la enzima parece ser normal en los tejidos periféricos. El
hirsutismo visto en estas pacientes probablemente es secundario a la
conversión periférica de precursores en los órganos blanco. Hasta el momento
no existen marcadores genéticos que nos aproximen a la enfermedad. El
diagnóstico se puede comprobar con la estimulación con ACTH exógena,
demostrando un aumento entre la proporción de 17-hidroxipregnenolona y 17-
OHP.

La deficiencia de 11b-hidroxilasa es bastante rara. Generalmente se


diagnostica en edades más tempranas. Por su baja frecuencia no justifica
medir en todas las pacientes con hirsutismo la respuesta del 11-deoxicortisol a
la estimulación con ACTH.

Entre el 1 y el 5% de las mujeres tienen una respuesta bioquímica consistente


con una hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío. Esto hace indispensable la
medición de 17-OHP en todas las pacientes. Cuando existe la historia
familiar de aumento de andrógenos, se debe pensar en la posibilidad de un
defecto congénito. El hirsutismo en estos casos es más severo y generalmente
su comienzo es más temprano, típicamente en la pubertad. La baja estatura y
los niveles sanguíneos muy elevados de andrógenos son indicativos de un
trastorno más severo.

La 17-OHP debe medirse en las horas de la mañana para evitar las variaciones
de la secreción diurna de ACTH. El nivel basal debe ser inferior a 200 ng/dl.
Niveles entre 200 y 800 ng/dl requieren de la prueba de estimulación con
ACTH; niveles superiores a 800 ng/dl confirman el diagnóstico de deficiencia de
21-hidroxilasa. El nivel de DHEAS generalmente es normal. La ACTH sintética
se administra en dosis de 250 mg intravenosos; se mide luego el nivel de 17-
OHP una hora después; en pacientes portadores de la deficiencia, los valores
pueden llegar a 1000 ng/dl; en la hiperplasia de comienzo tardío están por
encima de 1200 ng/dl. Para el diagnóstico de la deficiencia de 3b-
hidroxiesteoride deshidrogenasa se realiza la estimulación con ACTH de forma
similar, midiendo y haciendo la relación 17-hidroxipregnenolona/17-OHP; se
sospecha la enfermedad cuando la relación es superior a 6; en estos casos
puede haber una elevación marcada de la DHEAS, con niveles de testosterona
normales o ligeramente aumentados.

La glándula suprarrenal y la anovulación

Siempre ha existido la duda del compromiso de la glándula suprarrenal en


pacientes con anovulación. La primera pregunta es si la anovulación es
secundaria al aumento de producción de andrógenos en la suprarrenal. Una
posibilidad es que el aumento en la actividad de la suprarrenal, marcado por la
mayor producción de DHEA sea debido a una insuficiencia de la 3b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa inducida por los estrógenos. Se llegaría a un
estado similar al de la suprarrenal fetal: disminución de esta enzima por el alto
contenido de estrógenos. Un dato inconsistente con esta explicación es que los
niveles de ACTH no se elevan; esto podría explicarse porque la actividad de
esta enzima es inhibida tanto por los andrógenos como por los estrógenos en
concentraciones esperadas en el interior de la suprarrenal pero difíciles de
alcanzar con la administración exógena. Por lo tanto los cambios en la
secreción adrenal pueden mostrar acciones variables de los esteroides,
especialmente los estrógenos, en capas diferentes de la corteza suprarrenal sin
que induzcan cambios en la ACTH.

Se ha tratado de frenar la producción ovárica con análogos de la GnRH para


medir la función suprarrenal en estas condiciones. Hasta el momento los
estudios reportados no han demostrado ningún impacto en la producción
suprarrenal de andrógenos.

Sin que haya diferencias en peso, dieta, raza o factores ambientales, la


actividad androgénica suprarrenal está aumentada hasta en las dos terceras
partes de las mujeres anovulatorias y la hiperinsulinemia se puede encontrar
hasta en 70% de ellas. Parece que existe alguna modulación por parte de los
factores de crecimiento tanto en la suprarrenal como en las células del ovario.
Las mujeres con ovario poliquístico e hiperinsulinemia tienen una mayor
respuesta esteroidogénica a la ACTH que aquellas mujeres anovulatorias con
insulina normal. Tanto los receptores para insulina como para IGF-I están
presentes en las células de la glándula suprarrenal. Al parecer la infusión de
insulina induce una disminución en la producción de DHEAS y la
hiperinsulinemia inhibe la actividad de la 17,20-liasa (P450c17), sugiriendo que
la insulina reduce la producción de este andrógeno adrenal.

Tumores productores de andrógenos

Los niveles normales de testosterona en plasma son de 20 a 80 ng/dl; se


pueden encontrar elevados en la mayoría de mujeres (70%) con anovulación e
hirsutismo. Los niveles de la SHBG se encuentran disminuidos ante el aumento
de andrógenos e insulina. A pesar del aumento en la testosterona libre, la
testosterona total puede estar en el rango normal. Se acepta que en la mujer
con hirsutismo un nivel normal de testosterona total es consistente con un
aumento en la tasa de producción de andrógenos. No es necesario medir la
testosterona libre, ya que la total sirve en forma adecuada para evaluar los
tumores productores de testosterona, casos en los cuales su nivel es superior a
los 200 ng/dl.

Se debe sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos en dos


situaciones. La primera es cuando ocurre masculinización de progresión rápida.
La segunda es cuando se encuentra la testosterona total por encima de 200
ng/dl.

La mayoría de tumores ováricos funcionantes son palpables. Se recomienda la


laparotomía con extirpación quirúrgica de la masa. Siempre se debe tener en
cuenta que tumores pequeños localizados hacia el hilio pueden secretar
testosterona. Ocasionalmente se puede encontrar virilización con tumores no
funcionales debido a la estimulación de la secreción de andrógenos por las
células del estroma que están alrededor del tumor.
El dilema diagnóstico se presenta cuando no hay una masa palpable. Se sabe
que las pruebas de estimulación y supresión no son muy confiables en estos
casos. La mayoría de tumores ováricos productores de andrógenos responden
a la LH, por lo cual responderán a la estimulación y supresión ovárica. La
angiografía selectiva con muestras venosas selectivas de esteroides tanto
adrenales como ováricos es un procedimiento invasivo no exento de riesgos;
técnicamente es difícil lograr la cateterización bilateral de los ovarios; la
secreción de esteroides es episódica.

Cuando se sospecha un tumor productor de andrógenos en ausencia de una


masa ovárica palpable se recomienda utilizar técnicas de imágenes
diagnósticas de los ovarios y las glándulas suprarrenales, incluyendo ecografía
y TAC. La imagenología de la suprarrenal es bastante sensible para pequeñas
masas que producen síndrome de Cushing y adenomas virilizantes.

El tumor primario de la suprarrenal generalmente está asociado con una


secreción excesiva de glucocorticoides y andrógenos. El tamaño de la lesión es
significativo, ya que está directamente relacionado con la posibilidad de
malignidad: cuando es de 2 cm de diámetro la probabilidad de malignidad es
del 20%, mientras que si tiene 8 cm, su probabilidad es del 80%. Lesiones
bilaterales menores de 3 cm generalmente son debidas a enfermedades
metastásicas. La recomendación actual es explorar las masas unilaterales
mayores de 3 cm. La aspiración con aguja fina está recomendada en aquellas
masas suprarrenales unilaterales.

El seguimiento se hace con imágenes diagnósticas a los 3, 9 y 18 meses.


Cualquier masa que no ha sufrido cambios en este lapso puede dejarse en
observación.

El hallazgo incidental de una masa suprarrenal requiere investigación


bioquímica. La presencia de hipertensión debe hacer sospechar síndrome de
Cushing, hiperaldosteronismo o feocromocitoma. La evaluación debe incluir
pruebas de tamizaje para feocromocitoma como catecolaminas plasmáticas
después de la administración de clonidina, electrolitos, actividad de renina,
cortisol libre en orina de 24 horas y niveles de andrógenos.

TABLA 8.2
Causas neoplásicas de hiperandrogenismo

OVÁRICAS
Tumores de la granulosa-teca corresponden a
15-20%
Tumores gonadales estromales
(arrenoblastomas)
Tumores de Sertoli-Leydig
Tumores de células del hilio
Tumores de restos adrenales
Disgerminomas
Gonadoblastomas
Luteoma del embarazo
No funcionales
Metastásicos
ADRENALES
Adenoma: produce DHEA-S
Adenoma "puro": secretor de testosterona
Adenoma-ganglioneuroma
OTROS

Hirsutismo idiopático

Hay un grupo de pacientes en las cuales hay hirsutismo pero tienen ovulación
regular, no hay tumores ni alteraciones suprarrenales. Se ha llamado el
hirsutismo idiopático familiar, siendo más marcado en algunas zonas
geográficas. La única explicación hasta el momento es el aumento en la
actividad de la 5a-reductasa. Incluso en estos casos el hirsutismo responde a la
supresión ovárica con anticonceptivos orales o al uso de espironolactona. La
respuesta clínica al tratamiento se ha relacionado con los niveles de 3a-
androstenediol glucorónido, la cual confirma el diagnóstico del problema a nivel
del órgano blanco.

TRATAMIENTO

Como principio general podemos plantear que el hirsutismo es un problema


cosmético grave para la mujer. Los tratamientos cosméticos no alteran el medio
ambiente hormonal, por lo cual después de practicados se observa de nuevo
su crecimiento. Por otro lado, el manejo hormonal impide el crecimiento de
nuevos vellos pero no altera los que ya se han formado. Por este motivo no se
recomienda el manejo cosmético coadyuvante antes de seis meses de iniciada
la terapia específica; el método que mejores resultados ha dado ha sido la
electrólisis. Los tratamientos médicos deben realizarse por lo menos durante
seis meses, aunque es recomendable el lapso de 2 años.

La mayoría de pacientes que presentan hirsutismo tienen un aumento en la


producción de andrógenos debida a un estado anovulatorio persistente. El
manejo pretende romper este círculo. En aquellas pacientes con deseo de
embarazo se puede hacer la inducción de la ovulación con cualquiera de los
esquemas disponibles. En las mujeres que no desean embarazo se debe
suprimir la esteroidogénesis ovárica usando el efecto inhibitorio de los agentes
progestacionales sobre la LH.

Anticonceptivos orales y progestágenos

La producción de andrógenos en las mujeres con hirsutismo generalmente es


dependiente de LH; por lo tanto la supresión de la esteroidogénesis ovárica
depende de una adecuada supresión de la LH. Para este fin es muy adecuada
la porción progestacional de los anticonceptivos orales. Además, su contenido
de estrógenos permite aumentar el nivel de SHBG, lo cual lleva a una mayor
captación de los andrógenos con una disminución en la testosterona libre. El
progestágeno inhibe la 5a-reductasa en la piel, contribuyendo así a la mejoría
clínica.
Teóricamente las fórmulas que contienen desogestrel, gestodeno y
norgestimato están asociadas con un mayor aumento en la concentración de
SHBG y por lo tanto con una mayor disminución de los niveles de testosterona
libre. Estos productos serían más efectivos en el tratamiento del acné y el
hirsutismo, pero todavía faltan más estudios clínicos para comprobar el hecho.

La supresión de la testosterona continúa por 6 meses a 2 años después de


haber suspendido el tratamiento. Si el estado anovulatorio regresa, se puede
esperar la reaparición del hirsutismo.

Cuando existe contraindicación para el uso de anticonceptivos puede ser útil el


acetato de medroxiprogesterona 150 mg intramusculares cada 3 meses o 30
mg orales diarios. Su mecanismo de acción es algo diferente. La supresión de
las gonadotropinas es menos intensa, por lo cual persiste algún grado de
actividad folicular. La supresión de LH es significativa y con ella se logra la
disminución en la producción de testosterona, aunque en menor grado que los
anticonceptivos. Se aumenta la tasa de depuración de la testosterona por
inducción de la actividad enzimática en el hígado. El acetato de
medroxiprogesterona disminuye la SHBG, pero el efecto neto es que la
supresión de la producción de testosterona es mayor, por lo cual su
concentración libre disminuye.

Cuando se utilizan anticonceptivos orales o agentes progestacionales se logra


también una inhibición de los niveles de DHEAS. Aunque no se conoce
exactamente el mecanismo, se cree que la secreción de DHEAS se ve
aumentada en el estado hiperestrogénico persistente de la anovulación; al
cambiar el medio ambiente endocrino de la glándula suprarrenal se restaurará
la actividad normal de secreción de este andrógeno.

Se postula que estos esquemas alteran la liberación de ACTH o la respuesta


de la suprarrenal. La efectividad de la supresión suprarrenal puede ser debida
a una disminución de los andrógenos circulantes que lleva a una disminución
en la cantidad de DHEAS disponible para la conversión a testosterona en el
folículo ovárico.

En las mujeres mayores cuando no hay más deseo de fertilidad, el uso


continuo de esteroides puede aumentar sus riesgos relacionados con la edad y
se debe considerar la posibilidad de la ooforectomía bilateral, especialmente
cuando hay hirsutismo progresivo y severo. Las pacientes con hipertecosis
responden pobremente a la supresión hormonal, por lo cual también son
candidatas al manejo quirúrgico.

Hay que tener presente la posibilidad de la hiperinsulinemia en estas pacientes.


Se sabe que no responden en forma tan adecuada al manejo hormonal, por lo
cual está recomendado el manejo dietético coadyuvante.

Espironolactona

La espironolactona es un diurético antagonista de la aldosterona; potente


antiandrógeno, débil progestágeno y débil inhibidor de la síntesis de
testosterona. Inhibe la biosíntesis ovárica y suprarrenal de andrógenos,
compite con el receptor de andrógenos en el folículo piloso e inhibe
directamente la actividad de la 5a-reductasa. La inhibición de la
esteroidogenésis se logra a través de su efecto sobre el sistema del citocromo
P450 (P450c17), efecto bastante variable. Su principal acción está en el
bloqueo de los receptores en el órgano blanco, ligándose a los sitios de unión
específicos para la dihidrotestosterona. Esta probablemente es la explicación
de por qué los niveles de cortisol, DHEA y DHEAS no cambian en forma
significativa mientras que la androstendiona lo hace.

El impacto del tratamiento con espironolactona está directamente relacionado


con la dosis. Se recomienda utilizar dosis de 100 mg dos veces al día; después
de seis meses se puede disminuir a una dosis de mantenimiento de 25 a 50 mg
diarios. La respuesta es lenta y el efecto máximo no se ve antes de seis meses
de tratamiento Sus efectos secundarios son mínimos, incluyendo el aumento
de la diuresis los primeros días, ocasionalmente fatiga, hemorragia
disfuncional, presencia de ciclos cortos, hipokalemia y reacciones alérgicas.

Si se utiliza solo espironolactona se debe recordar que no tiene protección


anticonceptiva y que se desconocen sus efectos teratogénicos sobre el feto.

Acetato de ciproterona

La ciproterona es un progestágeno potente, antiandrógeno potente y


glucocorticoide débil. Actúa uniéndose al receptor específico de la
dihidrotestosterona y disminuyendo los niveles séricos de testosterona. Reduce
el nivel de 5a-reductasa en la piel y disminuye la secreción ovárica de
andrógenos por inhibición de la liberación de gonadotropinas. Clínicamente el
efecto es similar cuando se utilizan dosis altas de 100 mg o dosis bajas de 2
mg contenidas en anticonceptivos orales. Los efectos secundarios incluyen
fatiga, edema, pérdida de la libido, aumento de peso y mastalgia.

Se observa una mejoría importante del hirsutismo facial en el tercer mes de


tratamiento. Sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil de
lipoproteínas son similares a los observados con anticonceptivos orales de
macrodosis. Se administra los días 5 a 25 del ciclo acompañado de
anovulatorios orales.

Dexametasona

Suprime la secreción de ACTH endógena, por lo cual se utiliza en aquellas


mujeres con deficiencias enzimáticas suprarrenales. Se administra en la noche
en dosis de 0.5 mg. La dosis equivalente de prednisona de 5 a 7.5 mg también
se puede utilizar. El seguimiento se hace con niveles de cortisol plasmático en
la mañana; si son menores a 2 mg/dl se debe reducir la dosis para evitar la
imposibilidad de reacción ante el estrés.

Agonistas de la GnRH
Como la producción de andrógenos en el ovario es dependiente de la LH, la
supresión de las gonadotropinas con estos agonistas mejora el hirsutismo. Hay
resultados inconsistentes en la literatura, de manera que no se ha podido
establecer la dosis necesaria para lograr una supresión efectiva y una
respuesta clínica.

Se recomienda la dosis de acetato de leuprolide 3.75 mg intramuscular


mensual. El tratamiento es costoso, por lo cual se reserva para los casos en los
que hay hiperandrogenismo severo secundario a una hipertecosis con marcada
hiperinsulinemia.

Flutamide

El flutamide es un antiandrógeno no esteroideo aprobado para el tratamiento


de carcinoma de próstata. Se administra en dosis de 250 mg dos veces al día.
Inhibe el crecimiento del vello sin mayores efectos secundarios. Hasta el
momento no hay estudios que comparen su uso con otros tratamientos para el
hirsutismo. Siempre debe combinarse con un método anticonceptivo.

Otras drogas

Se ha utilizado la cimetidina 300 mg cuatro veces al día, siendo el menos


potente de los bloqueadores del receptor androgénico y su respuesta clínica no
es la más adecuada.

Las cremas con progesterona son efectivas pero deben aplicarse en forma
frecuente. Su acción es muy concentrada en el lugar de aplicación.

El minoxidil tiene acciones estimuladoras directas sobre el folículo piloso. Ha


sido utilizado en mujeres hirsutas con alopecia temporal. El ketoconazol en
dosis de 400 mg diarios bloquea la síntesis de andrógenos por inhibición del
sistema del citocromo P450; su efecto sobre el hirsutismo es bueno, pero tiene
gran incidencia de efectos colaterales y cambios en las enzimas hepáticas.

REFERENCIAS

1. Adams J., Paulson DW., Frank S. Prevalence of polycystic ovaries in women with
anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J. 1986; 293: 355.
2. Adashi EY. Potential utility of gonadotropin-releasing hormone agonists in the
managemento of ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril. 1990; 53: 765.
3. Adashi EY., Levin PA. Pathophysiology and evaluation of adrenal hyperandrogenism.
Semin Reprod Endocrinol. 1986; 4: 2.
4. Andreyko JL., Monroe SE., Jaffe RB. Treatment of hirsutism with a gonadotropin-
releasing hormone agonist. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 854.
5. Avgerinos PC., Cutler GB., Tsokos GC., et al. Dissociation between cortisol and adrenal
androgen secretion in patients receiving alternate day prednisone therapy. J Clin
Endocrinol Metab. 1987; 65: 24.
6. Azziz R., Boots LR., Parker CR., et al. 11b-hidroxilase diciency in hyperandrogenis,
Fertil Steril. 1991; 55 :733.
7. Azziz R., Bradley EL., Potter HD., et al. 3b-hidroxiesteroid deshydrogenase deficiency
in hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol. 19993; 168: 889.
8. Barbieri RL., Makris A., Randal RW., et al. Insulin stimulates androgen accumulation in
incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin
Endocrinol metab. 1986; 62: 904.
9. Barbieri RL., Smith S., Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of
ovarian hyperandrogenism. Fertil Steril. 1988; 50: 197.
10. Azziz R., Zacur HA. 21-hidroxilase deficiency in females hiperandogenism: screening
and diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 577.
11. Barth JH, Cherry CA., Wojnarowska F., et al. Spironolactone is an effective and well
tolerated systemic anti-androgen therapy for hirsute women. J Clin Endocrinol Metab.
1989; 68: 966.
12. Barth JH, Cherry CA., Wojnarowska F., et al. Ciproterone acetate for severe hirsutism:
results of a double-blind dose-ranging study. Clin Endocrinol. 1991; 35: 5.
13. Belisle S., Love EJ. Clinical efficacy and safety of ciproterone acetate in severe
hirsutism: results of a multicentric Canadian study. Fertil Steril. 1986; 46: 1015.
14. Biffignandi D., Massacchetti C., Molinatti GM. Female hirsutism: pathophysiological
considerations and therapeutic implications. Endocrin Rv. 1984; 5: 498.
15. Carlstrom K., Gersschagen S., Rannevik G. Free testosterone and testosterone/SHBG
index in hirsute women: a comparison of diagnostic accuracy. Gynecol Obstet Invest.
1987; 24: 256.
16. Carmina E., Koyama T., Chang L., et al. Does ethnicity influence the prevalence of
adrenal hyperandrogenism and insuline resistance in polycistic ovary syndrome? Am J
Obstet Gynecol. 1992; 167: 1807.
17. Carmina E., Lobo RA. Evidence for increase androsterone metabolism in some normal
androgenic women with acne. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1111.
18. Cassidenti DL., Paulson RJ., Serafini P., et al. Effects of sex steroid on skin 5a-
reductase activity in vitro. Obstet Gynecol. 1991; 78: 113.
19. Chang RJ. Ovarian steroid secretion in polycistic ovarian disease. Seminars Reprod
Endocrinol 1984; 2: 244.
20. Chapman MG., Dowsett M., Dewhurst CJ., et al. Spironolactone in combination with an
oral contraceptive: an alterantive treatment for hirsutism. Br J Obstet Gynecol. 1985; 92:
983.
21. Chetkowski RJ., DeFazio J., Shamonki I., et al. The incidence of late-onset congenital
adrenal hyperplasia due to 21-hidroxilase deficiency amng hirsute women. J Clin
Endocrinol Metab. 1984; 58:595.
22. Cheung AP., Chang RJ. Polycystic ovaries and other ovarian causes of
hyperandrogenism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:465-478.
23. Christman GM., Hammond MG. Ovulation induction in the hypernadrogenic woman.
Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:547-560.
24. Cumming DC., Yang JC., Rebar RW., et al. Treatment of hirsutism with spironolactone.
JAMA. 1982; 247:1295.
25. Cusan L., Dupont A., Tremblay R., et al. Treatment of hirsutism with the pure
antiandrogen flutamide. Recent Rev Gynecol Endocrinol. 1988; 1:577.
26. Deaton JL. Hyperandrogenism and uterine bleeding. Infertil Reprod Clin North Am.
1991; 2:561-584.
27. Dunaif A., Green G., Sutterweit W., et al. Suppression of hyperandrogenism does not
improve peripheral or hepatic insuline resistance in the polycistic ovary syndrme. J Clin
Endocrinol Metab. 1990;70:679.
28. Faber K., Hughes CL. Laboratory evaluation of hyperandrogenic conditions. Infertil
Reprod Clin North Am. 1991; 2: 495-510.
29. Ferriman D., Gallway JD. Clinical assesment of body hair in women. J Clin Endocrinol
Metab. 1961; 24:1440.
30. Glickman SP., Rosenfield RL., Bergenstal RM., et al. Multiple androgenic abnormalities,
including elevated free testosterone, in hyperprolactinemic women. J Clin Endocrinol
Metab. 1982; 55:251.
31. Golditch IM., Price VH. Treatment of hirsutism with cimetidine. Obstet Gynecol. 1990;
75:911.
32. Gonzalez F., Hatala DA., Speroff L. Basal and dynamic responses to gonadotropin-
releasing hormone agonists treatment in women with polycystic ovary with high and low
dehydroepiandrosterone sulfate levels. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165:535.
33. Greet N., Hoopes M., Horton R. Androstenedione glucoronide plasma clearence and
production rates in normal and hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:22.
34. Gross MD., Wortsman J., Shapiro B., et al. Scintigraphic evidence of adrenal cortical
dysfunction in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocirnol Metab. 1986; 62:197.
35. Haning RV., Flood CA., Hackett RJ., et al. Metabolic clearence rate of
dehidroepiandrosterone sulfate, its metabolism to testosterone, and its intrafollicular
metabolism to dehydroepiandrosterone, androstenedione, testosterone, and
dyhidrotestosterone in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:1088.
36. Haning RV., Hackett RJ., Flood CA., et al. Plasma dehydroepiandrosterone sulphate
serves as a prehormone for 48% of follicular fluid testosterone during treatment with
menotropins. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:1301.
37. Helfer LH., Miller SL., Rose EDI. Side effects of spironolactone therapy in the hirsute
women. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 208.
38. Herbert CM., Hill CA., Diamond MP. The use of intravenous glucose tolerance test to
evaluate non-obese hyperandrogenic women. Fertil Steril. 1990; 53: 647.
39. Higuchi K., Nawata H., Maki T., et al. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen
secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59: 714.
40. Horton R. Dyhidrotestosterone is a peripheral paracrine hormone. J Androl. 1992;
13:23.
41. orton R., Hawks D., Lobo R. 3a, 17b-androstanediol glucoronide in plasma: a marker of
androgen action in idiopathic hirsutism. J Clin Invet. 1982; 69:1203.
42. Hutchinson-Williams KA. Androgenic effects in normal and hyperandrogenic women.
Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2: 455-464.
43. Jung-Hoffman C., Cuhl H. Divergent effects of two low-dose oral contraceptive on sex
hormone-binding globulin and free testosterone. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156:199.
44. Kaufman FR., Gentzschein E., Stanczyk SZ., et al. Dehydroepiandrosterone and
dehydroepiandrosterone sulfate in human genital skin. Fertil Steril. 1990; 54:251.
45. Killinger DW., Perel D., Daniilescu D., et al. Influence of adipose tissue distribution on
the biological activity of androgens. Ann N Y Acad Sci. 1990; 595:199.
46. Kirschner MA., Samojlik E., Szmal E. Clinical usefulness of plasma androstenediol
glucoronide measurements in women with idiopathic hirsutism. J Clin Endocrinol Metab.
1987; 65:597.
47. Kuttenn S., Couillin P., Girard F., et al. Late-onset adrenal hypperplasia in hirsutism.
New Engl J Med. 1985; 313:224.
48. Lanzone A., Fulghegu AM., Guido M., et al. Differential androgen response to
adrenocorticotropic hormone stimulation in polycistic ovarian syndrome: relationship
with insulin secretion. Fertil Steril. 1992; 58:296.
49. Lissak A., Sorokin Y., Calderon I., et al. Treatment of hirsutism with cimetidine: a
prospective randomized controlled trial fertil Steril. 1989; 51:247.
50. Levy MJ. Hirsutism. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:215.
51. Lobo RA. Hisrutism and virilism. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive
medicine. Appleton & Lange (1a). 1993; 371-387.
52. Lobo RA., The role of the adrenal in polycistic ovary syndrome. Seminars Reprod
Endocrinol. 1984; 2:251.
53. Lobo RA., Paul WL., Gentzschein P., et al. Production of 3a-androstanediol
glucroronide in human genital skin. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:711.
54. Lobo RA., Paul WL., Goeblesmann U. Dehydroepiandosterone sulfate as an indicator of
adrenal androgen function. Obstet Gynecol. 1981; 57:69.
55. Lobo RA., Shoupe D., Serafini P., et al. The effects of two doses of spironolactone on
serum androgens and anagen hair in hirsute women. Fertil Steril 1985; 43:200.
56. Marcondes JAM., Minnani SL., Luthold WW., et al. Treatmenr of hirsutism in women
with flutamide. fertil Steril 1992; 57: 543.
57. Marcondes JAM., Wajchenberg BL., Abujamra AC., et al. Monthly cyproterone acetate
in the treatment of hirsute women: clinical and laboratory effects. Fertil Steril. 1990;
53:40.
58. Martikainen H., Heikkinen J., Ruokonen A., et al. Hormonal and clinical effects of
ketoconazole in hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:987.
59. Marynick SP., Chakmakjian ZH., McCaffree DL., et al. Androgen excess in cystic acne.
New Engl J Med. 1983; 308-981.
60. Matteri RK., Stanczyk FZ., Gentzschein EE., et al. Androgen sulphate and glucoronide
conjugates in non-hirsute and hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Am J
Obstet Gynecol. 1989; 161:1704.
61. Meikle AW. A diagnostic approach to Cushing's syndrome. Endocrinologist. 1993;
3:311.
62. Miller JA., Jacobs HS. Treatment of hirsutism and acne with ciproterone acetate. Clin
Endocrinol Metab. 1986; 15:373.
63. Moltz L., Schwartz U. Gonadal and adrenal androgen secretion in hirsute females. Clin
Endocrinol Metab. 1986; 15: 229.
64. Nestler JE., McClanahan MA., Clore JN., et al. Insulin inhibits adrenal 17,20-lyase
activity in man. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:362.
65. New MI. Polycystic ovarian disease and congenital and late onset adrenal hyperplasia.
Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17:634.
66. O'Brien RC., Cooper ME., Murray RML., et al. Comparison of sequential cyproterone
acetate/estrogen versus spironolactone/oral contraceptive in the treatment of hirsutism.
J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:1008.
67. Pang S. Relevance of biological properties of progestagen of oral contraceptives in
treatment of androgen excess symptoms. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:5.
68. Paulson RJ., Serafini PC., Catalino JA., et al. Measurements of 3a-, 17b-
androstenendiol glucoronide in serum and urine and the correlation with skin 5a-
reductase activity. Fertil Steril 1986; 46:22.
69. Pittaway DE. Neoplastic causes of hyperandrogenism. Infertil Reprod Clin North Am.
1991; 2:531-546.
70. Pittaway DE., Maxson WS., Wentz AC. Spironolactone in combination drug therapy for
unresponsive hirsutism. Fertil Steril. 1985; 43:878.
71. Reiner BJ., Donohoue PA., Migeon CJ., et al. Serum 3a-androstenediol glucoronide
measurements in sexually mature women with congenital adrenal hyperplasia during
therapy. j Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:105.
72. Reschef E., Wild RA. Hypernadrogenic effects on lipid metabolism. Infertil Reprod Clin
North Am. 1991; 2:599-610.
73. Rittmaster RS. Androgen conjugates: physiology and clinical significance. Endocr Rev.
1993; 14:121.
74. Rittmaster RS. Differential suppression of testosterone and estradiol in hirsute women
with the superactive gonadotropin-releasing hormone agonsit Leuprolide. J Clin
Endocrinol metab. 1988; 67:651.
75. Rittmaster RS. Evaluation and treatment of hirsutism. Infertil Reprod Clin North Am.
1991; 2:511-530.
76. Rittmaster RS., Loriaux DL., Cutler GB. Sensitivity of cortisol and adrenal androgens to
dexamethasone suppression in hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61:462.
77. Rittmaster RS., Thompson DL. Effect of leuprolide and dexamethasone on hair growth
and hormone leveles in hirsute women: the relative importance of the ovary and the
adrenal in the pathogenesis of hirsutism. j Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:1096.
78. Ross NS., Aaron DC. Hormonal evaluation of patient with an incidentally discovered
adrenal mass. New Engl J Med. 1990; 323:1401.
79. Scherzer WJ., Adashi EY. Adrenal hyperandrogenism. Infertil Reprod Clin North Am.
1991; 2:479-494.
80. Schwartz LB., Diamond MP. The coexistence of hyperandrogenism and
hyperinsulinemia: a relationship between reproductive function and carbohydrate
metabolism. Infertil Reprod Clin North Am. 1991; 2:611-636.
81. Serafini P., Ablan F., Lobo RA. 5a-reductase activity in the genital skin of hirsute
women. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 60:349.
82. Serafini P., Lobo R. Increased 5a-reductase acivity in idiopathic hirsutism. Fertil Steril.
1985; 43:74.
83. Serafini P., Lobo RA. The effects of spironolactone on adrenal steroidogenesis in
hirsute women. Fertil Steril. 1985; 44: 595.
84. Serafini P., Lobo RA. Prolactin modulates peripheral androgen metabolism. Fertil Steril.
1986:45:41.
85. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Hirsutism. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical
Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 483-513.
86. Spritzer P., Billaud L., Thalabarb JC., et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone
treatment in late-onset adenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:642.
87. Tiitinen A., Bekonen F., Stenman UH., et al. Plasma androgens and estradiol durin oral
glucose tolerance test in patients with polycystic ovaries. Hum Reprod. 1990; 5:242.
88. van der Vangen N., Blankenstin MA., Kloosterboer HJ., et al. Effects of seven low-dose
combined oral contraceptives on sex hormone binding globulin, corticosteroid binding
globulin, total and free testosterone. Contraception. 1990; 41: 345.
89. Ordas J. Androgenismos femeninos. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P.
Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 149-167.
90. Venturoli S., Fabbri R., Dal Prato L., et al. Ketoconazole therpapy for women with acne
and/or hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:335.
91. Wiebe RH., Morris CV. Effect of an oral contraceptive ona drenal and ovarian
androgenic steroids. Obstet Gynecol. 1984; 63: 12.
92. Wild RA., Applebaum-Bowden D., Demers LM., et al. Lipoprotein lipids in women with
androgen excess: independent associations with increase insulin and androgen. Clin
Sem. 1990; 36:283.
93. Wild RA., Bartholomew M., Applebaum-Bowden D., et al. Evidence of heterogenous
mechanism in lipoprotein lipid alterations in hyperandrogenic women. Am J Obstet
Gynecol. 1990; 163:1998.
94. Wild RA., Grubb B., Hartz A., et al. Clinical signs of androgen excess and risk factor for
coronary artery disease. Fertil Steril. 1990; 54:255.
95. Wild RA., Umstot ES., Andersen RN., et al. Adrenal function in hirsutism: II. Effects of
an oral contraceptive. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54:676.
96. White PC., New MI., Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. New Engl J Med. 1987;
316:1519.
97. Wortsman J., Khan MS., Rosner W. Suppression of testosterone-estradiol binding
globulin by medroxiprogestoerne acetate in polycistic ovary syndorme. Obstet Gynecol.
1986; 67:705.
98. Yanovski JA., Cutler GB., Chrousos GP, et al. Cortictotropin-releasing hormone
stimulation following low-dose dexametasone administration. JAMA 1993; 269:2232.
99. Yen SCC. Anovulación crónica causada por trastornos endocrinos periféricos. En Yen
SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 614-
620.
100. Young RL., Goldzieher JW., Elkind-Hirsch K. The endocrine effects of
spironolactone used as an antiandoregen. Fertil Steril. 1987; 48:223.

SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO IX
HIPERPROLACTINEMIA

La prolactina es una hormona indispensable para la conservación de las


especies, ya que de ella depende la supervivencia del recién nacido; permite a
través de la lactancia pasar todos los nutrientes indispensables para el niño
después de su nacimiento. La relación entre la lactancia y la amenorrea fue
descrita por Hipócrates quien demostró la relación de la falla menstrual con la
lactancia no puerperal. En 1970 se identificó la molécula de la prolactina y muy
pronto pudo ser aislada de la hipófisis humana; posteriormente se desarrolló el
radioinmunoanálisis específico que ha permitido conocer su estructura, su
fisiología y sus alteraciones lo cual permitió comprender que solo un porcentaje
de las hiperprolactinemias cursan con galactorrea y que a su vez no todas las
galactorreas tienen hiperprolactinemia.

Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos períodos de


hiperprolactinemia fisiológica: la gestación y la lactancia. Durante el embarazo
aumenta la prolactina circulante y en forma simultánea el número y el tamaño
de las células lactotropas en la hipófisis anterior. Este aumento de la función
lactotropa se produce como resultado del incremento en los niveles de
estrógenos. En el feto la prolactina plasmática sigue cambios similares
paralelos a los niveles de estrógenos. Los estrógenos intervienen en el
metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminérgico se encuentra
disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los estrógenos
sobre la célula lactotropa incrementando su capacidad de síntesis y su
respuesta a los estímulos liberadores.

FISIOLOGIA DE LA PROLACTINA

La prolactina es un polipéptido que contiene 198 residuos de aminoácidos con


un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura está plegada
para adoptar una forma globular y los pliegues están conectados por tres
uniones disulfuro. Su secuencia es homóloga a la de la hormona de
crecimiento y al lactógeno placentario. El gen de la prolactina está localizado
en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipófisis los
lactotropos constituyen del 40 al 50% de la población celular total; están
ubicados principalmente en el ala posterior de la adenohipófisis. Se han
caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno con alto potencial de
reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un bajo
potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la dopamina. Estas
diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas con el ciclo celular
intrínseco de las actividades secretoras.

En la hipófisis la prolactina está regulada no solo por el hipotálamo sino por


factores autocrinos y paracrinos. Las hormonas periféricas como los
estrógenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los glucocorticoides son
potentes moduladores de la síntesis y liberación de la prolactina y de la
expresión de su gen. La dopamina actúa sobre los lactotropos inhibiendo la
producción de prolactina a través de un receptor específico de membrana; el
receptor actúa a través de las proteínas G, disminuyendo la liberación de la
prolactina y la transcripción del RNA mensajero. La señal transmembrana,
cuando la dopamina está ausente, lleva a una rápida liberación de prolactina;
este proceso involucra las vías efectoras de la adenilciclasa con la formación
del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa C, generando la formación de
fosfato de triinositol y diacilglicerol.

Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el ácido gamma-amino butírico
(GABA) puede actuar también como factor inhibidor de prolactina. Su actividad
es mucho menor que la de la dopamina. Una diferencia importante es que la
dopamina permite que los lactotropos almacenen la prolactina recién
sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando cede el efecto
supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA. Se ha propuesto
que el GABA puede actuar de forma episódica en respuesta a ciertos estímulos
en lugar de ser secretado de manera constante hacia la sangre portal.

Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la


prolactina entre las cuales se encuentran la TRH, el péptido intestinal
vasoactivo y la angiotensina II. Hay receptores específicos de membrana para
TRH en los lactotropos; su acción se refleja en un aumento rápido en la
transcripción del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento
preferencial de la liberación basal y estimulada por la TRH de la prolactina. La
liberación de prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las
hormonas tiroideas, el estradiol y las drogas antitiroideas. La evidencia
experimental demuestra que las dosis más bajas que son capaces de inducir la
liberación de TSH también aumentan los niveles de prolactina.

La acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la liberación de prolactina está


mediada por la estimulación de la liberación de la oxitocina. En la hipófisis
parece intervenir sobre la acción inhibitoria de la dopamina sobre el sistema del
AMPc. Además es producido en forma local en los lactotropos y en
experimentos se ha logrado demostrar que directamente induce la liberación de
prolactina.

La angiotensina II también actúa sobre un receptor específico del lactotropo. Su


actividad liberadora de prolactina es más potente y rápida que la de la TRH; su
acción es breve. Otra sustancia posiblemente implicada es la serotonina. Los
opioides endógenos posiblemente actúan interfiriendo en el recambio de
dopamina en las neuronas túbero-infundibulares.

La liberación de la prolactina no está regulada por señales de retroalimentación


negativa desde los tejidos blanco periféricos; la retroalimentación de asa corta
sobre la liberación hipotalámica de dopamina tiene gran importancia.

Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino de la


secreción de prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto negativo sobre la
secreción, posiblemente mediado por interferencia con la proteína fijadora del
DNA, con lo cual reduce la transcripción del gen; esto podría explicar la
asociación de hiperprolactinemia con unos estados de hipercortisolismo. La
vitamina D tiene acción inhibitoria sobra la acumulación del RNA mensajero de
la prolactina y su liberación en una línea celular hipofisiaria.

Los estrógenos estimulan de una manera significativa la síntesis y liberación de


la prolactina en la hipófisis; este efecto parece depender de dosis y duración.
Este efecto puede tener varias explicaciones posibles: la unión de los
estrógenos con su receptor en la superficie del lactotropo lleva a la activación
de la transcripción del gen y a la acumulación del RNA mensajero de la
prolactina; el efecto antidopaminérgico parece ser secundario a una
interferencia con el receptor de la dopamina que no logra activar la proteína G;
los estrógenos regulan hacia arriba los receptores para TRH en los lactotropos.

Cuando las células han sido estimuladas previamente por estrógenos, al


administrar progesterona se logra la liberación aguda de prolactina. Este efecto
no es directo sobre los lactotropos sino mediado posiblemente a través del
aumento en la liberación de gonadotropinas.

La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a una


liberación basal continua. La secreción diaria es de aproximadamente 350 mg;
su vida media es de 50 a 60 minutos. La concentración plasmática más
elevada se presenta en la noche durante el sueño; después de la primera hora
de haber despertado su concentración cae en forma rápida, llegando a su nivel
más bajo hacia el final de la mañana. Con la ingesta de alimentos ricos en
proteínas en el almuerzo se observa una liberación masiva de prolactina
concomitante con el aumento de cortisol.

El estrés producido por cirugía, ejercicio físico, hipoglicemia, anestesia general


induce un aumento en la tasa de secreción de la prolactina. Algunos trabajos
han mostrado un aumento en su secreción con las relaciones sexuales.

Prolactina en embarazo y lactancia

La prolactina influye en la diferenciación final del epitelio alveolar a células


maduras, pero esto solo se logra después de una estimulación previa con
cortisol e insulina; además se requiere de una cantidad mínima de hormona
tiroidea.

Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal


hasta 200 o 400 ng/ml al término; este aumento empieza hacia las 8 semanas
en forma simultánea con el incremento en los estrógenos. Se cree que el
aumento en la secreción de prolactina es debido a la supresión que los
estrógenos producen sobre la dopamina y por estimulación directa de la
transcripción del gen de la prolactina en la hipófisis.

Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para


iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro compuesto
por células epiteliales descamadas. La lactancia como tal se encuentra inhibida
por la progesterona que interfiere con la acción de la prolactina sobre su
receptor. Tanto los estrógenos como la progesterona son necesarios para la
expresión del receptor lactogénico. Se cree que los niveles elevados de
estrógenos pueden bloquear la acción de la prolactina. Al parecer el IGF-I
puede jugar algún papel a través de la inducción en la síntesis de caseína.

En ausencia de la prolactina no hay síntesis de caseína, proteína indispensable


en la leche. El gatillo que dispara la producción de leche dentro de la célula
alveolar es la supresión rápida de los estrógenos y progesterona después del
parto. La depuración de prolactina es mucho más corta en este momento,
necesitando hasta 7 días para llegar a los niveles previos al embarazo cuando
no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera
semana postparto los niveles disminuyen más o menos a la mitad. La succión
produce un aumento en la concentración de prolactina, estímulo indispensable
para iniciar la producción de leche. Dos a tres meses postparto los valores
basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20
veces después de la succión. El mantenimiento de la producción de leche en
niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis anterior y
la posterior; la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina y TSH. La
prolactina a su vez sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos y lactosa,
además de mantener el volumen de secreción; la oxitocina hace contraer las
células mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor
secreción de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH puede jugar
papel en la respuesta de la prolactina a la succión.

Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una
protección anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando están aumentados los
niveles de prolactina por el efecto de la succión, se encuentran niveles de FSH
en el rango normal pero abolición de los picos de LH. La secreción de
estrógenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser
central sino ovárico, afectando la función de las células de la granulosa
disminuyendo la síntesis de progesterona. También puede alterar la relación
testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato androgénico para la
aromatización. En todo caso, parece que la acción central es la más
importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la secreción pulsátil de
GnRH, por el asa corta de retroalimentación sobre la dopamina.

La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado que


el bloqueo de los receptores de dopamina o la administración de agonistas de
los opioides no siempre afecta la secreción de gonadotropinas.

Las concentraciones de prolactina en el líquido amniótico aumentan en forma


paralela a los niveles sanguíneos maternos hasta la décima semana de
embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y luego
disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa.
Esta prolactina del líquido amniótico es un producto decidual, transferido por
receptores en el amnios hacia el líquido amniótico, para lo cual se requiere la
integridad del amnios, el corion y la decidua. La síntesis decidual de prolactina
es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la
decidualización, su síntesis continúa incluso en ausencia de los esteroides
sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos en la regulación de la
prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I. Se postula que el papel
que juega la prolactina en el líquido amniótico es regular el transporte de sodio
y agua evitando la deshidratación del feto.

La prolactina interviene en muchos eventos bioquímicos durante el embarazo.


En el feto influye sobre la síntesis del surfactante pulmonar y la prolactina
decidual modula la contractilidad del músculo liso uterino mediada por
prostaglandinas. También contribuye a evitar el rechazo inmunológico del
concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

HIPEPROLACTINEMIA

Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea basados


en la asociación con tumores intraselares (Síndrome de Forbes-Henneman-
Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia inapropiada de
la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en ausencia de embarazo
previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación de galactorrea con
amenorrea ha sido coincidente.

La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que no


es fisiológico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En
ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un color
claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la secreción no
es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en cualquier mujer
nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12 meses después del
último embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede
estar presente en ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la
acompaña.

En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la aparición


de galactorrea es el aumento en la concentración de prolactina. Siempre hay
que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través de


la supresión hipotalámica causando inhibición de la dopamina y aumento
de la prolactina hipofisiaria por acción directa sobre los lactotropos. Es
raro que ocurra con los anticonceptivos orales de microdosis.
2. La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de la
inhibición de la dopamina. Algo similar sucede con estímulos dolorosos
sobre la región costal.
3. Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina.
4. El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de
prolactina y galactorrea. Se ha visto una relación temporal con la
iniciación de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos
quirúrgicos y anestesia.
5. Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el
aumento en la secreción de prolactina.
6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea.
7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte de
tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la
dopamina.
8. La secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias,
como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos.
9. La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia.

La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrogénica,


refleja, tumoral y funcional.

Iatrogénica

Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la


unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la
dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina. La
galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas,
metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares.

Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre el
hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan
directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su
mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina, desplazándola de
su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el
sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la
metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan
el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia.

TABLA 9.1
Drogas que producen hiperprolactinemia

Depleción de la reservas de dopamina


* Reserpina
Bloqueo de la fijación al receptor de
dopamina
* Fenotiacinas
* Butirofenonas
* Benzodiazepinas
* Metoclopramida
* Domperidona
* Sulpiride
Interferencia con la síntesis de
dopamina
* Alfa metil dopa
Inhibición de la liberación de dopamina
* Opiáceos
Bloqueo de la fijación al receptor H2
* Cimetidina
* Ranitidina
* Difenhidramina
Bloqueadores de los canales del calcio
* Verapamil
Mecanismo desconocido o mixto
* Antidepresivos tricíclicos
* Derivados de la papaverina
* Estrógenos
En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con un
substituyente polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le
confieren arreglos espaciales similares a los estrógenos. Su mecanismo de
acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el
hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario.

Refleja

Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en


condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas
más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía mamaria, las
fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el herpes zoster.

Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se


observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se
postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la
superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma
anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de prolactina.

Idiopática o funcional

Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse


una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que no tienen
evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran como idiopáticas
o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en los mecanismos de
neurotransmisión central.

Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o


metabolismo postsináptico de la dopamina, por alteración de otras vías de
transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor
liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado.

Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida


por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede
encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteración en los ciclos o la
presencia de galactorrea; estos casos pueden ser secundarios a la mayor
secreción de las formas grandes de prolactina que tienen menor actividad
biológica; se ha sugerido que la formación de estas macromoléculas puede ser
el resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina.

En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben


hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es
necesaria la hemodiálisis. No se relaciona con la retención de metabolitos de la
prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa de depuración
metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de la
dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del
transplante renal o al administrar vitamina D.

Orgánica o tumoral
La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de
dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de tumores
intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis. En estos
casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del efecto supresor
de la dopamina.

El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas


secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar
implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociación con
tumores que también secretan hormona del crecimiento.

Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión


del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares
postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el
pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares
hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a
través de la historia clínica y la exploración radiológica.

Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células


lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endógena junto con un tono
dopaminérgico elevado como consecuencia del estimulo de retroalimentación
de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de explicar la génesis de estos
adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada de la dopamina
hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración en el receptor
hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra
de estas teorías está el hecho de que en la mayoría de los casos existe una
respuesta adecuada al tratamiento con agonistas de la dopamina, pero se
postula que la autonomía de las células hipofisiarias podría ser reversible en
presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por vía sistémica.

Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la


vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes
y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestándose
como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios más frecuentes y
corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios
encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus
características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero
actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia
exacta de este trastorno es desconocida; en series de autopsia se ha
encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre 2 y 86 años con una
mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos es
igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres,
probablemente por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la
hipófisis.

Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden


encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros.

Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la paciente


que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografía
cónica de la silla turca. El TAC o la resonancia magnética nuclear se reserva
para los casos en los cuales el valor basal de prolactina es superior a 100
ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea persistente o
alteraciones visuales.

EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA

No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la


incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para
este hecho: el estado hipoestrogénico persistente o por la heterogeneidad de
las hormonas trópicas.

Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin


hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episódico de la
prolactina relacionado con el sueño o por la presencia de prolactina bioactiva
que no sea titulable en el radioinmunoanálisis.

Uno de los principales efectos observados en las pacientes con


hiperprolactinemia es la anovulación. Una posible explicación en los casos de
adenomas es la destrucción de los gonadotropos por el crecimiento del tejido
neoplásico.

La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función


menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles
basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia del
cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta que
cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea es
prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales
de gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con disminución en la
relación LH/FSH.

Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células


ováricas. Se requiere de cantidades pequeñas de prolactina para que las
células de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se
aumentan, hay disminución en la secreción de progesterona que es
dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de la
gonadotropina.

Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con


aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrógenos
suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a
su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una reducción relativa de la
actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no todas las mujeres desarrollan
hirsutismo.

Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse por


la asociación con un estado hipoestrógenico persistente, pero la pérdida de la
masa ósea también se ha observado cuando los niveles de estrógenos son
normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina;
existe además una acción directa sobre la movilización del calcio.

A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado


que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por acción selectiva
sobre el citoplasma de las células b del páncreas.

El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no


produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de
alteraciones en la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la
actividad de la GnRH por interacción con la dopamina hipotalámica y el sistema
de los opioides endógenos a través de mecanismos de retroalimentación de
asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH.

TRATAMIENTO

En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia


deben ser tratadas o no. Algunos autores opinan que sí por dos razones:
cuando existe infertilidad se recupera la ovulación; cuando no se desea el
embarazo, el estado hipoestrogénico persistente lleva a pérdida de la masa
ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los trastornos
del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan
molestas para las pacientes.

Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños tumores
secretores de prolactina porque la mayoría de ellos no sufren cambios con el
tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace únicamente con seguimiento
periódico. El manejo médico se reservaría para aquellos tumores que muestran
crecimiento rápido y a los que son macroadenomas desde el comienzo. El
manejo quirúrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden al
tratamiento médico.

El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a


dopamina, para lo cual se requerían dosis muy elevadas. El principal avance en
este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de la dopamina
derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el lisuride, el
pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al
receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la producción de
AMPc intracelular y la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las
concentraciones de potasio y la captación de calcio bloqueando los
mecanismos de secreción.

La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina en


la posición 2. Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y
cápsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la dopamina
e inhibe la secreción de prolactina hipofisiaria. La absorción del tracto
gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es absorbido y 94%
metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es
metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente biliar y
más del 90% aparece en las heces después de 5 días de una dosis única de
2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos en la orina.
Existe una forma de depósito para administración intramuscular (no disponible
en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales.

Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e


hipotensión ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del músculo
liso en los lechos esplácnico y renal así como a la inhibición de la liberación de
transmisores en la terminal nerviosa noradrenérgica y por inhibición central de
la actividad simpática. Ocasionalmente se pueden presentar síntomas
neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones, debidas a la hidrólisis de la
porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros efectos que se pueden
presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión nasal, el vómito y el dolor
abdominal.

El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las
horas de la noche, idealmente con la cena. El efecto máximo se logra 2 horas
después de su ingesta y la vida media biológica es cercana a las 3 horas. Una
semana después de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La
administración por vía vaginal es una alternativa excelente para disminuir los
efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis con
resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el
primer paso por el hígado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor.

Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y


galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la
restauración de los ciclos regulares. La suspensión completa de la galactorrea
se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio de 12.7 semanas
y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4 semanas. Después
de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes en
un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6
semanas.

Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la


administración de la dosis mínima capaz de mantener a la paciente en
normoprolactinemia durante la mayor parte del día. El tratamiento se debe
individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha que la
hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego se
repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un
hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional la
administración de dopaminérgicos es suficiente para solucionar el problema. En
el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo médico. Cuando no
se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompañado de
hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico.

Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de


embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo
no ha demostrado su utilidad para la resolución completa del problema.
Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene acción
más prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis
única diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que han sido
resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de una vida
media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única cada tres días.
La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son
similares a los de la bromocriptina.

De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el


tamaño de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas también disminuye.
En principio la reducción es la consecuencia de una disminución del tamaño de
las células que la conforman; a mediano y largo plazo reducen también el
número de células tumorales, ya sea por un efecto citotóxico directo o
facilitando la aparición de hemorragias intratumorales.

No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con


bromocriptina. En algunas pacientes se observa una disminución rápida con la
dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos por tiempo
prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de prolactina no ha
disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios, no justifica aumentarla
más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la dosis debe ser
reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento más baja
posible. El nivel sérico de prolactina puede ser utilizado como un marcador.

La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una reexpansión


del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido.
Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma significativa a pesar de la
normalización en los niveles de prolactina, se debe pensar en un tumor no
funcional que está interrumpiendo la llegada de la dopamina a la hipófisis por
compresión del tallo; en estos casos se recomienda la cirugía.

Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml


probablemente son el resultado de la invasión del tumor hacia los senos
cavernosos con liberación directa de la hormona al torrente circulatorio. Niveles
superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente invasivos.
Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada con el manejo
médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos máximos pueden
tardar meses.

Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar


previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la
reducción del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo
prolongado se induce una reacción de fibrosis que dificulta la cirugía.

La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la


hiperprolactinemia con restauración de las menstruaciones cíclicas en
aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con
microadenomas. La recurrencia del tumor después de la cirugía se presenta
entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con
macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras
complicaciones de la cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo, la
meningitis y la diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria con
una duración aproximada de seis meses.

Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia


después de la cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto
operatorio de poder diferenciar el tejido patológico del normal; en segundo
lugar, el tumor puede ser multifocal y por último puede haber una anormalidad
en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los lactotropos.

El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la


evaluación periódica de la anovulación cuando se han logrado restaurar las
menstruaciones cíclicas, con énfasis en la aparición de amenorrea,
oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis
meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta
crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina.

La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La respuesta


es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar años en disminuir.
Después de la radiación el panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10
años después del tratamiento. Estas pacientes deben ser seguidas por largo
plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia son: como coadyuvante
después de la cirugía de tumores grandes y para la reducción preoperatoria de
masas que no han respondido al manejo médico con dopaminérgicos.

PROLACTINOMAS Y EMBARAZO

Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden lograr


el embarazo después de un tratamiento adecuado. Inicialmente existió la duda
de la posibilidad y crecimiento de los adenomas hipofisiarios durante un
embarazo, por lo cual se recomendaba la cirugía antes de buscar el embarazo.
En el caso de los macroadenomas la posibilidad de compresión es mayor,
alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe ser estrecho. El
microprolactinoma tiene un riesgo de compresión supraselar muy bajo, menor
al 2%, por lo cual el tratamiento con dopaminérgicos se debe suspender
cuando se diagnostica el embarazo. La compresión del tumor contra las
paredes hipofisiarias favorece los fenómenos de infarto hemorrágico y necrosis
secundaria, motivo por el cual una gran cantidad de pacientes con
microprolactinomas presentan mejoría después del parto. Si la mujer lo desea,
puede llevar a cabo su lactancia en forma normal.

Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a la


aparición de los trastornos visuales; no hay una característica clásica de esta
cefalea, mientras que la alteración visual generalmente es una hemianopsia
bitemporal.

El seguimiento durante el embarazo inicialmente consistía en realizar


mensualmente niveles séricos de prolactina y campimetría visual, lo cual no ha
demostrado utilidad. El seguimiento debe ser clínico buscando la aparición de
síntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con aparición de
sintomatología, regresa en forma rápida cuando se inicia manejo con
bromocriptina. La terminación del embarazo o la cirugía se indican solo en
escasas oportunidades.

Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina


tanto en la madre como en el feto, no hay efectos adversos sobre el embarazo
o el recién nacido. La prolactina del líquido amniótico es derivada del tejido
decidual y su secreción es totalmente independiente de la dopamina, por lo
cual no se altera con el manejo médico.

REFERENCIAS

1. Ahmed M., Al-dossary E., Woodhouse NJY. Macroprolactinomas with suprasellar


extension: effect of bromocriptine withdrawl during one or more pregnacies. Fertil Steril.
1992; 58:492.
2. Battin DA., Marrs RP., Fleiss PM., et al. Effect of sucking on serum prolactin, luteinizing
hormone, follicle-stimulating hormone, and estradiol during prolonged lactation. Obstet
Gynecol. 1985; 65:785.
3. Beckers A., Petrossians P., Abs R., et al. Treatment of macroprolactinomas with the
long-acting and repeatable form of bromocriptine: a report on 29 cases. J Clin
Endocrinol Metab. 1992; 75:275.
4. Ben-Jonathan N. Dopamine: a rpolactin-inhibiting hormone. Endocrin Rev. 1985; 6:564.
5. Bevan JS., Webster J., Burke CW., et al. Dopamine agonists and pituitary tumor
shrinkage. Endocrin Rev. 1992; 13: 220.
6. Biller BMK., Baum HBA., Rosentahl DI., et al. Progressive trabecular osteopenia in
women with hyperprolactinemia and associated pituitary prolactinomas. J Clin
Endocrinol Metab. 1992: 75:692.
7. Blackwell RE. Hyperprolactinemia. Evaluation and management. Endocrinol Metab Clin
North Am. 1992; 21:105.
8. Blackwell RE. Diagnosis and management of prolactinomas. Fertil Steril. 1985; 43:5.
9. Blackwell RE., Younger BJ. Long-term medical therapy and follow up of pediatric-
adolescent patients with prolactin-secreting macroadenomas. Fertil Steril 1986; 45:713.
10. Brue T., Lancranjan I., Loovet JP., et al. A long-acting repeatable form of bromocriptine
at long-term treatment of prolactin-secreting macroadenomas: a multicenter study. Fertil
Steril 1992; 57:74.
11. Calaf J. Hiperprolactinemias. En Vanrell JA., Calaf J., Balasch J., Viscasillas P.
Fertilidad y esterilidad humanas. Salvat (1a). 1992: 133-147.
12. Calaf J., Cabero A., Webb S., et al. Tratamiento del prolactinoma. Endocrinología.
1985: 32:73.
13. Calaf J., Massanas J., De Sostos M., et al. Hiperprolactinemia y ovulación. Clin Invest
Ginecol Obstet. 1976; 3:151.
14. Chang RJ. Anovultation of CNS origin. En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of
reproductive medicine. Appleton & Lange (1a). 1993; 271-277.
15. Chang RJ. Hyperprolactinemia and menstrual dysfunction. Clin Obstet Gynecol. 1983;
26:736.
16. Ciccarelli E., Miola C., Grottoli S. Long-term therapy of patients with
macroprolactinomas using repeatable injectable bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab.
1993; 76:484.
17. Cook CB., Nippoldt TB., Kletter GB., et al. Naloxone increases the frequency of
pulsatile luteinizing hormone secretion in women with hyperprolactinemia. J Cin
Endocrinol Metab. 1991; 73:1099.
18. Corenblum B., Donovan L. The safety of physiological estrogen plus progestin
replacement therapy and oral contraceptive therapy in women with pathological
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1993; 59:671.
19. Crosignani PG., Mattei AM., Scardnelli C., et al. Is pregnancy the best treatment for
hyperprolactinemia? Hum Reprod. 1989; 4:910.
20. Daly DC., Kuslis S., Riddick DH. Evidence of short loop inhibition of decidual prolactin
synthesis by decidual proteins. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:358.
21. De Greef WJ., Voogt JL., Visser TJ., et al. Control of prolactin release induced by
suckling. Endocrinology. 1987; 121: 316.
22. Espinos JJ., Rodríguez-Espinosa J., Webb SM., et al. Long-acting repeatable
bromocriptine in the treatment of patiens with microprolactinoma intolerant or resistant
to oral dopaminergics. Fertil Steril. 1994; 62:926.
23. Faglia G., Nocieondo P., Travaglini P., et al. Influence of previous bromocriptine therapy
on surgery for microprolactinomas. Lancet. 1983; 1:133.
24. Ginsburg J., Hardiman P., Thomas M. Vaginal bromocriptine - clinical and biochemical
effects. Gynecol Endocrinol. 1992; 6: 119.
25. Glaser B., Nesher Y., Barziliae S. Long-term treatment of bromocriptine-intolerant
prolactinoma patients with CV 205-502. J Reprod Med. 1994; 39:449.
26. Going JJ., Anderson TJ., Battersby S., et al. Proliferative and secretory activity in
human breasts during natural and artificial menstrual cycles. Am J Path. 1988; 130:193.
27. Haro LS., Lee DW., Singh RNP., et al. Glycosilated human prolactin: alterations in
glicosylation pattern modify affinity for lactogen receptor and release in prolactin
radioimmunoasay. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:397.
28. Hattori N., Ishihara E., Ikekubo K., et al. Autoantibody to human prolactin in patients
with idiopathic hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:1226.
29. Herman V., Fagin J., Gonsky R., et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin
Endocrinol Metab. 1990; 71:1427.
30. Hwang PLH., Ng CSA., Cheong ST. Effect of oral contraceptives on oral prolactine: a
longitudinal study in 126 normal premenopausal women. Clin Endocrinol. 1986; 24:127.
31. Ishizuka B., Quigley ME., Yen SSC. Postpartum hypogonadotropism: evidence for
increase opioid inhibition. Clin Endocrinol. 1984; 20:573.
32. Jackson RD., Wortsman J., Malarkey WB. Characterization of a large molecular weight
prolactin in women with idiopathic hyperprolactinemia and normal menses. J Clin
Endocrinol metab. 1985; 61:258.
33. Jackson RD., Wortsman J., Malarkey WB. Macroprolactinemia presenting like a
pituitary tumor. Am J Med. 1985; 78: 346.
34. Jaspers C., Benker G., Reinwein D. Treatment of prolactinoma patients with the new
non-ergot dopamine agonist roxindol: first results. Clin Investig. 1994; 72:451.
35. Katz E., Weiss BE., Hassell A., et al. Increased circulating levels of bromocriptine after
vaginal compared with oral administration. Fertil Steril. 1991; 55:882.
36. Kelly DA., Kjiame J., Postel-Vinay MG., et al. The prolactin-growth hormone receptor
family. Endocrin Rev. 1991; 12: 235.
37. Kletzky OA., Vermesh M. Effectiveness of vaginal bromocriptine in treating women with
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1989; 51:269.
38. Klibanski A., Greenspan SL. Increase in bone mass after treatment of
hyperprolactinemic amenorrhea. New Engl J Med. 1986; 315:542.
39. Klibanski A., Zervas NT. Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary
adenomas. New Engl J Med. 1991; 324:822.
40. Knigge U., Sleimann I., Matzen S., et al. Histaminergic regulation of prolactin secretion:
involvment of serotoniergic neurons. Neuroendocrinology. 1988; 48:527.
41. Kooy A., De Grees WJ., Vreeburg JTM., et al. Evidence for the involvemente of
coticotropin-releasing factor in the inhibition of gonadotropin release induced by
hyperprolactinemia. Neuroendocrinology. 1990; 51:261.
42. Kremer JAM., Thomas CMG., Roland R., et al. Return of gonadotropic function in
postpartum women during bromocriptine treatment. Fertil Steril. 1989; 51:622.
43. Kupersmith MJ., Rosemberg C., Klemberg D. Visual loss in pregnant women with
pituitary adenomas. Ann Intern Med. 1994; 121:473.
44. Lamberts SWJ., Quik RFT. A comparison of the efficacy and safety of pergolide and
bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol metab. 1991;
72:635.
45. Lapphon RE., van de Wiel HBM., Brownell J. The effect of two dopaminergic drugs on
menstrual function and psychological state in hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992;
58:321.
46. Larrea S., Scorza A., Valero A., et al. Heterogeneity of serum prolactin throughout the
menstrual cycle and pregnancy in hyperprolactinemic women with normal ovarian
function. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68:982.
47. Lengyel AM., Mussio W., Imamura P., et al. Long-acting injectable bromocriptine
(Parlodel-LAR) in the chronic treatment of prolactin-secreting macroadenomas. Fertil
Steril. 1993; 59:980.
48. Liu JH., Lee DW., Markoff E. Differential release of prolactin variants in postpartun and
early follicular phase women. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:605.
49. Markoff E., Sigel MB., Lacour N., et al. Glycosilation selectively alters the biological
activity of prolactin. Endocrinology. 1988; 123: 1303.
50. Markoff E., Lee DW. Glycosilated prolactin is a mayor circulating variant in human
serum. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 1102.
51. Markoff E., Lee DW., Hollingsworth DR. Glyscosilated and non-glycosilated prolactin in
serum during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:519.
52. McNeilly AS., Robinson KA., Houston MJ., et al. Release of oxytocin and prolaction in
response to suckling. Br Med J. 1983; 286:257.
53. Merola B., Colao A., Caruso E., et al. Oral and injectable long-lasting bromocriptine
preparations in hyperprolactinemia: comparison of the prolactin lowering activity,
tolerability and safety. Ginecol Endocrinol. 1991; 5: 267.
54. Merola B., Sarnacchiaro S., Colao A., et al. CV 205-502 in the treatment of tumoral and
non-tumoral hyperprolactinemic states. Biomed Pharmacother. 1994; 48:167.
55. Molitch ME. Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992;
21:877.
56. Molitch ME. Management of prolactinomas. Ann Rev Med. 1989; 40:225.
57. Molitch ME. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. New Engl J Med. 1985;
312:1362.
58. Molitch ME., Elton RL., Blackwell RE., et al. Bromocriptine as primary therapy for
prolactin-secreting macroadenomas: results of a prospective multicentric study. J Clin
Endocrinol Metab. 1985; 60:698.
59. Munley WC. Urban RJ., Kitchin JD., et al. Dynamics of pulsatile prolactin release during
the postpartum lactational period. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 71:287.
60. Murphy LJ., Murphy LC., Stead B., et al. Modulation of lactogenic receptors by
progestins in cultured breast cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:280.
61. Nagy G., Mulchaney JJ., Neill JD. Autocrine control of porlactin secretion by vasoactive
intestinal peptide. Endocrinology. 1988; 122:364.
62. Nunley WC. Hyperprolactinemia revisited. Infertil Reprod Med Clin North Am. 1995;
6:37.
63. Pellegrini I., Rasolonjanahary R., Gunz G., et al Resisatance to bromocriptine in
prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:500.
64. Raabe MA., McCoshen JA. Epithelial regulation of prolactin effects on amniotic
permeability. Am J Obstet Gynecol. 1986; 154:130.
65. Ruiz-Velasco V., Polis C. Pregnancy in hyperprolactinemic women. Fertil Steril. 1984;
41:793.
66. Samson WK., Bianchi R., Mogc RJ., et al. Oxytocin mediates the hypothalamic action of
vasoactive intestinal peptide to stimulate prolactin secretion. Endocrinology. 1989;
124:812.
67. Sarkar DK. Evidence for prolactin feedback action on hypothalamic oxytocin, vasoactive
intestinal peptide and dopamine secretion. Neuroendocrinology. 1989; 49:520.
68. Sauder SE., Frager M., Case GD., et al. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing
hormone secretion in women with hyperprolactinemia and amenorrhea: responses to
bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59:941.
69. Schlechte J., Sherman BM., Chapler FK., et al. Long term follow-up of women with
surgically treated prolactin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1986;
62:1296.
70. Schlechte J., Sherman B., Halmi N., et al. Prolactin-secreting pituitary tumors. Endocrin
Rev. 1980; 1:295.
71. Schlechte J., Walkner L., Kathol M. A longitudinal analysis of premenopausal bone loss
in helathy women and women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;
75:698.
72. Serri O., Rasio E., Beauregard H., et al. recurrence of hyperprolactinemia afeter
selective transphenoidal adenomectomy in women with prolactinoma. New Engl J Med.
1983; 309; 280.
73. Sherman L., Fisher A., Class E., et al. Pharmacologyc causes of hyperprolactinemia.
Seminars Reprod Endocrinol. 1984; 2: 31.
74. Sisam DA., Sheham JP., Sheela LR. The natural history of untreated
microprolactinomas. Fertil Steril. 1987; 48:67.
75. Sluijmer AV., Lappohn RE. Clinical history and outcome of 59 patients with idiopathic
hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1992; 58: 72.
76. Snyder JN., Dekowski SA. The role of prolactin in fetal lungs matturarion. Seminars
Reprod Endocrinol. 1992; 10:287.
77. Sowers M., Corton G., Shapiro B., et al. Changes in bone density with lactation. JAMA.
1993; 269:3130.
78. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The breast. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994;
547-560.
79. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Amenorrhea. En Speroff L., Glass RH., Kase NG.
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994;
414-433.
80. Speroff L., Levin RM., Haning RB., et al. A practical approach for the evaluation of
women with abnormal politomography or elevated prolactin levels. Am J Obstet
Gynecol. 1979; 135:896.
81. Tonner D., Schlechte J. Contemporary therapy of prolactin-secreting adenomas. Am J
Med Sci. 1993; 306:39.
82. Veldhuis JD., Evans WS., Johnson MD., et al. Mechanisms that subserve estraiol's
induction of increased prolactin concentrations: evidence of amplitude modulation of
espontaneous prolactin secretory bursts. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161:1149.
83. Yen SSC. Prolactina en la reproducción humana. En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 382-413.

SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS

CAPITULO X
ALTERACIONES TIROIDEAS Y REPRODUCCION

Thomas Wharton en 1656 fue la persona quien le dio su nombre actual a la


glándula tiroides. La tiroides es la primera glándula endocrina en aparecer en el
desarrollo embrionario. Su formación empieza 24 días después de la
fertilización, como un engrosamiento endodérmico en el piso de la faringe,
unido a la lengua por el conducto tirogloso.

A las 10 semanas los cordones epiteliales se dividen en grupos celulares


formando una capa única hacia la luz. A las 11 semanas aparecen los folículos
coloides con lo cual empieza la producción de tiroxina.

FISIOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La síntesis de hormonas tiroideas depende en gran parte de un adecuado


aporte de yodo en la dieta. En el intestino delgado es absorbido en forma de
yoduro y así es transportado en el plasma. Ingresa a la glándula tiroides
gracias a la acción de la TSH; para su entrada a la célula requiere de
mecanismos de transporte activo mediados por una bomba de yodo,
alcanzando concentraciones 40 veces superiores a las séricas.

En la glándula es oxidado a yodo elemental que luego es incorporado a la


tiroxina. La monoyodotironina y diyodotironina se combinan para formar tiroxina
(T4) y triyodotironina (T3). Estos compuestos yodados hacen parte de la
molécula de tiroglobulina, polipéptido coloide que sirve como depósito para la
hormona tiroidea. La TSH induce un proceso proteolítico que libera las
yodotironinas hacia el torrente circulatorio en forma de hormona tiroidea.

El gene de la tiroglobulina tiene cuatro dominios principales para la síntesis de


hormonas. Puede producir tanto T4 como T3 dependiendo de la reserva de
yodo existente, pero generalmente se libera mayor cantidad de T4.

Los residuos yodados de la tiroglobulina comprenden la monoyodotironina y la


diyodotironina; éstas son unidas por un enlace difenil-éter para producir T4 y
T3. Estos cuatro productos yodados son almacenados con la tiroglobulina
hasta que son movilizados para su secreción. Los gránulos coloides de la
tiroglobulina son incluidos por endocitosis en la membrana luminal; allí las
vesículas son digeridas por los lisosomas y la tiroglobulina hidrolizada,
liberando hormonas tiroideas que luego son secretadas hacia la circulación. La
remoción de un yodo del anillo fenólico del T4 produce T3, mientras que si el
yodo es retirado del anillo no fenólico se produce T3 reversa (rT3), que es
biológicamente inactiva.

En un adulto normal, la tercera parte de la T4 secretada cada día es convertida


en T3, especialmente en el hígado y el riñón y alrededor del 40% es convertida
en rT3. Cerca del 80% de la T3 producida es generada en los tejidos
periféricos. Tiene de 3 a 5 veces más potencia biológica que la T4, siendo esto
explicado por una mayor afinidad de los receptores.

En los adultos, las calorías de los carbohidratos parecen ser el principal factor
determinante que regula el nivel de T3. Cuando hay bajo aporte calórico
aumenta la síntesis de rT3 y disminuye la de T3.
Aproximadamente del 75 al 80% de las hormonas tiroideas se encuentran
unidas a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). El 20 a 25% se
encuentran unidas a la prealbúmina fijadora de tiroxina y a la albúmina. Estas
proteínas fijadoras tienen mayor afinidad por la T4. La TBG es producida en el
hígado y su síntesis es estimulada por los estrógenos. Las hormonas pueden
ser desplazadas de su proteína transportadora por drogas como la
difenilhidantoína y los salicilatos. La T3 es liberada en forma más rápida de las
proteínas fijadoras que la T4. Las hormonas tiroideas afectan procesos como la
gluconeogénesis y la lipogénesis, el consumo de oxígeno en el corazón, el
hígado y el riñón, el metabolismo del colesterol, el comienzo de la pubertad, la
termogénesis y el desarrollo del sistema nervioso central. Parece que en la
célula actúan en múltiples sitios: en la superficie, en la mitocondria y en el
núcleo. La T3 posiblemente modula la tasa de metabolismo basal, lo cual se
manifiesta por mayor actividad de las mitocondrias y aumento del consumo de
oxígeno por los tejidos.

Cerca del 38% del T4 es metabolizado por deyodinación a T3.


Aproximadamente el 20% es excretado en las heces sin sufrir cambios. El
metabolismo hepático de algunas formas intermedias se realiza por
conjugación con sulfato.

Se han descrito tres enzimas que convierten T4 a T3. La tipo I se encuentra en


el hígado y el riñón; la tipo II en la hipófisis anterior, la corteza cerebral, la grasa
parda y la placenta y la tipo III exclusivamente en el sistema nervioso central.

Regulación de la secreción de hormonas tiroideas

La función de síntesis y secreción hormonal de la glándula tiroides está


controlada primariamente por la TSH. A su vez la TSH tiene asas de
retroalimentación positiva por la TRH y negativa por las mismas hormonas
tiroideas.

La TRH, producida en los núcleos paraventriculares y en el arcuado estimula la


síntesis de TSH y la síntesis y liberación de prolactina. Posiblemente existe un
mecanismo de regulación hacia abajo de la TRH sobre sus receptores en la
hipófisis. La secreción de TRH es estimulada por la norepinefrina e inhibida por
la somatostatina y posiblemente por la dopamina.

La TSH es una glicoproteína conformada por dos cadenas, a y b, la primera


similar a la cadena a de la FSH, de la LH y de la HCG. La liberación de TSH
parece ser proporcional a la dosis de TRH. La TSH ejerce sus efectos en la
glándula tiroides a través de receptores de membrana y de dos sistemas de
segundos mensajeros: AMPc y GMPc.

El eje tiroideo es estimulado por la TRH e inhibido por la somatostatina y la


dopamina. Las hormonas tiroideas regulan la TSH suprimiendo la secreción de
TRH, pero especialmente alterando la sensibilidad hipofisiaria por disminución
en el número de receptores. La administración de TSH no solo estimula la
secreción de hormonas tiroideas en minutos; esta se acompaña de una
variedad de respuestas celulares incluyendo el transporte del yodo, la síntesis
de proteínas y la glicosilación. También da como resultado una mayor síntesis
de proteínas tiroideas, incluyendo la tiroglobulina y la peroxidasa, enzima
involucrada en la oxidación del yodo.

Aunque algunos tejidos dependen de la T3 sanguínea para su metabolismo, el


cerebro y la hipófisis dependen de su propia conversión intracelular de T4 a T3.
Los estrógenos aumentan el contenido de receptores para TRH en la hipófisis.
La TRH también estimula la secreción de prolactina.

RELACION ENTRE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y LA REPRODUCCION

Los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides e hipotálamo-hipófisis-ovario son


dependientes mutuamente para su normal funcionamiento y las alteraciones
patológicas en cualquiera de ellos puede afectar al otro.

La disfunción tiroidea se ha asociado con alteraciones ovulatorias y


menstruales. El hipotiroidismo primario puede dar como resultado una pubertad
retrasada o precoz, quistes ováricos, hiperprolactinemia y síndrome de
anovulación crónica. La tiroiditis puede hacer parte de un complejo autoinmune
que compromete también el ovario. El hipertiroidismo es menos frecuente;
puede asociarse con pubertad precoz o retardada, amenorrea o anovulación
crónica.

La producción de TRH y GnRH se puede ver alterada por las mismas causas.
El papel de la TRH en la secreción de gonadotropinas no es bien entendido. Se
cree que puede estimular levemente la secreción de LH. En general en el
hipotiroidismo se encuentran niveles basales más bajos de FSH y LH; por el
contrario en el hipertiroidismo se encuentran elevados. Varios estudios han
sugerido que en el hipotiroidismo hay disminución en la reserva de
gonadotropinas.

El hipotiroidismo se asocia con disminución de los niveles séricos de SHBG,


por lo cual altera la concentración de estradiol libre. Con la anovulación hay
alteración en los niveles de progesterona. Los estrógenos aumentan los
receptores para TRH y estimulan la producción de TBG en el hígado.

Figura 10.1 Relación tiroides y reproducción


HIPOTIROIDISMO

El hipotiroidismo es una entidad más frecuente en mujeres y su incidencia es


mayor a medida que aumenta la edad. Cuando hay disminución en la
producción tiroidea de T4, la secreción de T3 se encuentra menos alterada. El
aumento compensatorio de la TSH tiene varios efectos: la hipertrofia o
hiperplasia del tiroides; aumenta la producción de T3 sobre T4 y la conversión
periférica de T4 a T3.

El hipotiroidismo primario o tiroprivo es el resultado de la reducción del


tejido productor de hormona o de cualquier alteración en la producción de
hormonas. Puede ser secundario a: tiroiditis autoinmune, radioterapia, cirugía,
trauma, disgenesia tiroidea, enfermedades infiltrativas del tiroides, deficiencia
de yodo en la dieta y drogas como carbonato de litio, sulfonamidas,
nitroprusiato y tiocianato.

El hipotiroidismo secundario es aquel producido por cualquier enfermedad


hipofisiaria que comprometa o destruya las células tirotropas. Los niveles de
TSH encontrados pueden ser normales, bajos o indetectables.

El hipotiroidismo terciario o hipotalámico es producido por deficiencia de


TRH. Esta es una entidad rara, más frecuente en niños.

Como la somatostatina inhibe la secreción de TSH se puede observar


hipotiroidismo en pacientes con acromegalia. En la hiperprolactinemia el
aumento de dopamina puede suprimir la liberación de TSH.

Se ha descrito una causa rara de hipotiroidismo que es la resistencia periférica


a las hormonas tiroideas. Es un trastorno autosómico dominante o recesivo. Se
caracteriza por tener la clínica del hipotiroidismo con valores elevados de T3 y
T4 y niveles sanguíneos de TSH normales o ligeramente elevados. La
resistencia es parcial.

El hipotiroidismo se asocia con una disminución en la SHBG y niveles normales


de estradiol libre. Hay aumento en la depuración de testosterona y en su
conversión a estradiol. Esto puede llevar a un aumento de los estrógenos hacia
el final de la fase lútea, lo cual impide que aumente la FSH. Los niveles de FSH
y LH se pueden encontrar normales, aumentados o bajos y el pico de LH puede
estar ausente.

No está claro el por qué del aumento de las gonadotropinas en el


hipotiroidismo. Puede ser por la vecindad de los núcleos productores de la TRH
y la GnRH, o por aumento en la producción de cadenas a en la hipófisis. Con
frecuencia se presenta la hiperprolactinemia como efecto secundario.

El término hipotiroidismo subclínico hace referencia a pacientes con niveles


ligeramente aumentados de TSH o con una respuesta exagerada de la TSH al
estímulo con TRH. Los niveles de T4 y T3 se encuentran dentro del rango
normal.

Diagnóstico

Se confirma con el índice de T4 libre bajo con una T4 normal o baja. La TSH se
encuentra elevada en forma compensatoria. Los niveles de T3 pueden ser
normales o bajos. La TSH sirve para discriminar entre el hipotiroidismo primario
y los defectos centrales.

Otras alteraciones que pueden acompañar el hipotiroidismo incluyen el


aumento de colesterol, triglicéridos, antígeno carcinoembriónico y caroteno. El
aumento en el colesterol es debido a una alteración en la depuración de la LDL
por disminución en los receptores de membrana.

Tratamiento

El método de elección es la suplencia con T4, iniciando con dosis de 1 a 2


mg/kg diarios. Se debe esperar por lo menos 6 a 8 semanas para demostrar
una reducción en los niveles de TSH.

Se cree que las mujeres en suplencia con hormona tiroidea tienen una
aumento en la resorción ósea por lo cual se debe vigilar la aparición de
osteoporosis.

HIPERTIROIDISMO

La forma más frecuente es la enfermedad de Graves. Su incidencia también es


mayor en mujeres. Los niveles elevados de T4 aumentan la producción
hepática de SHBG; su efecto sobre los esteroides es controversial.

El metabolismo se encuentra alterado con aumento en la conversión de


testosterona a androstendiona y en la aromatización de estas a estradiol y
estrona respectivamente. Los niveles de estrógenos son dos o tres veces más
elevados que en las mujeres normales durante todas las fases del ciclo. La
depuración metabólica de los estrógenos es menor, posiblemente por la mayor
concentración de SHBG.

Aunque se sabe que hay alteraciones del ciclo y mayor incidencia de aborto
espontáneo, no es claro el mecanismo por el cual se produce. Se han
encontrado niveles aumentados de FSH y LH. Los niveles de LH son mayores
tanto en la fase folicular como en la lútea. Los picos de LH se encuentran
disminuidos en mujeres con menstruaciones escasas pero regulares y
ausentes en aquellas con amenorrea.

Los niveles de TSH se encuentran bajos. El T4 generalmente está aumentado


y el T3 puede ser normal o elevado, ya que hay mayor conversión de T4 a T3.
Otros hallazgos de laboratorio pueden ser el aumento de las transaminasas y la
fosfatasa alcalina, anemia megaloblástica, intolerancia a los carbohidratos,
hipercalciuria e hipomagnesemia.

Para el tratamiento pueden usarse drogas antitiroideas como el metimazol o el


propiltiuracilo, yodo radioactivo, resección quirúrgica, bloqueadores b y
sedación.

Se ha demostrado que el receptor de T3 está relacionado con el receptor de


estrógenos. Esto plantea la posibilidad de que exista una mayor incidencia de
enfermedad fibroquística del seno en mujeres con hipertiroidismo.

EVALUACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Se han utilizado múltiples técnicas de laboratorio para la detección de


problemas tiroideos. La mayoría de los métodos están basados en el
radioinmunoanálisis (RIA).

Una de las más utilizadas es la medición de TSH, idealmente la ultrasensible


que permite encontrar concentraciones muy bajas de la hormona. Por RIA se
pueden medir también TBG, T4 libre y T4 total. El T4 libre refleja de una
manera más adecuada el estado metabólico del paciente.

Se pueden utilizar resinas que captan las hormonas tiroideas y de una forma
indirecta reflejan su capacidad de unión a las proteínas fijadoras. Se conocen
con las siglas RT3U y RT4U. Con base en esta captación por resinas se puede
calcular el índice de tiroxina libre (FT4I), que tiene una adecuada correlación
con la medición de T4 libre.

En los últimos años se dispone de TRH sintética que permite hacer pruebas de
estimulación que ayudan a diferenciar trastornos centrales y periféricos.

REFERENCIAS

1. Brayshaw ND., Brayshaw DD. Thyroid hypofunction in premenstrual syndrome. N Engl


J Med. 1986; 315:1486.
2. Burrow GN. Glándula tiroides y reproducción. En Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología
de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 582-602.
3. Caldwell G., Gow SM, Sweeting VM., et al. A new strategy for thyroid function testing.
Lancet. 1985; 1:1117.
4. Colon JM., Lessing JV., Yavetz C., et al. The effect of thyrotropin-releasing hormone
stimulation on the serum levels of gonadotropins in women during the follicular and
luteal phases of the menstrual cycle. Fertil Steril. 1988; 49:809.
5. Cooper DS. Thyroid hormone treatment: new insights into an old therapy. JAMA. 1989;
261:2694.
6. Cooper DS. Thyroid hormone and the skeleton. JAMA. 1988; 259: 3175.
7. Guillemin R., Yamazaki E., Gard DA., et al. In vitro secretion of thyrotropin (TSH):
stimulation by a hypothalamic peptide (TRF). Endocrinology. 1963; 73:564.
8. Hegedus L., Karstrup S., Rasmussen N. Evidence of cyclic alterations of thyroid size
during the menstrual cycle in healthy women. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:142.
9. Hoffman D., McConahey WM., Brenton LA., et al. Breast cancer in hypothiroid women
using thyroid supplements. JAMA. 1984; 251:616.
10. Klee GG., Hay ID. Sensitive thyrotropin assays: analytic and clinical performance
criteria. Mayo Clin Proc. 1988; 63: 1123.
11. Larsen PR., Ingbar SH. The thyroid gland. En Wilson JD., Foster DW (eds). Williams
textbook of endocrinology. W.B. Saunders Co (8a). 1992; 357-488.
12. Rasmussen NG., Hornnes PJ., Hegedus L., et al. Serum thyroglobulin during the
menstrual cycle, during pregnancy, and postpartum. Acta Endocrinol. 1989; 121:168.
13. Robuschi G., Safran M., Braverman LF., et al. Hypothiroidism in the elderly. Endocrine
Rev. 1987; 8:142.
14. Ross DS. New sensitive immunoradiometric assays for thyrotropin. Ann Intern Med.
1986; 104:718.
15. Ross DS., Neer RM., Ridgway EC., et al. Subclinical hyperthiroidism and reduced bone
density as a possible result of prolonged suppresion of the pituitary-thyroid axis with L-
thyroxine. Am J Med. 1987; 82: 1167.
16. Smallridge RC., Smith CE. Hyperthiroidism due to thyrotropin-secreting pituitary tumors.
Arch Int Med. 1983; 143:503.
17. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Reproduction and the thyroid. En Speroff L., Glass
RH., Kase NG. Clinical gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins
(5a), 1994; 667-684.
18. Spitz IM., Zybler-Aran EA., Trestian S. The thyrotropin (TSH) profile in isolated
gonadotropin deficiency: a model to evaluate the effect of sex steroids on TSH
secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57:415.
19. Stradtman EW. Thyroid dysfunction and ovulatory disorders. En Carr BR., Blackwell
RE. Textbook of reproductive medicine. Ed. Appleton & Lange (1a), 1993; 297-321.
20. Thompson CC., Weinberger C., Lebo R., et al. Identification of a novel thyroid hormone
receptor expressed in the mammalian central nervous system. Science. 1987;
237:1610.
21. Wartofsky L. Osteoporosis anf therapy with thyroid hormone. Endocrinologist. 1991;
1:57.
22. Wilansky DL., Greisman B. Early hypothiroidsm in patients with menorrhagia. Am J
Obstet Gynecol. 1989; 160:673.
23. Wiseman SA., Powell JT., Humphries SE., et al. The magnitude of the
hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated with variation in the low density
lipoprotein receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:108.
24. Yeh J., Rebar RW., Liu JH., et al. Pituitary function in isolated gonadotrophin deficiency.
Clin Endocrinol. 1989; 31: 375.
25. Yosha S., Fay M., Longcope C., et al. Effect of D-thyroxine on serum sex hormone-
binding globulin (SHBG), testosterone and pituitary-thyroid function in euthyroid
subjects. J Endocrinol Invest. 1984; 7:489.

TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO DE
LA VIDA

CAPITULO XI
ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO

Buena parte del embarazo se encuentra bajo el control hormonal de la unidad


feto-placentaria. Desde el punto de vista endocrino las principales funciones
comprenden la producción de hormonas por parte de las glándulas
suprarrenales, las gónadas, la glándula tiroides y el páncreas fetales y por la
placenta; la síntesis de hormonas peptídicas por la unidad hipotálamo-
hipofisiaria del feto y por la placenta y la producción de hormonas en la
glándula tiroides y el páncreas fetal.

Se cree que la placenta, como órgano productor de esteroides, tiene un


sistema incompleto, motivo por el cual depende del adecuado aporte de
precursores provenientes de las circulaciones materna y fetal. En la placenta el
colesterol es convertido a pregnenolona y luego en forma rápida a
progesterona. La producción de progesterona se aproxima a los 250 mg diarios
hacia el final de la gestación. Para la síntesis de estrógenos, posee una
capacidad de aromatización importante por lo cual utiliza como precursores
andrógenos circulantes provenientes especialmente del feto, aunque también
de la madre; el principal andrógeno utilizado es el sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEAS) producido en las glándulas suprarrenales del
feto. Una de las enzimas presentes en gran cantidad en la placenta es la
sulfatasa, por medio de la cual la DHEAS es convertida en
dehidroepiandrosterona (DHEA); el metabolismo continúa hacia la formación de
androstendiona, testosterona y finalmente estrona y estradiol.

Durante el embarazo el principal estrógeno producido no es el estradiol sino el


estriol; su concentración aumenta a lo largo de la gestación y varía desde
aproximadamente 2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el
embarazo a término. Se encuentran niveles elevados de estriol tanto en el
líquido amniótico como en la circulación materna. En el suero materno su
concentración es de 8 a 13 ng/dl.

La DHEAS en la placenta forma estrona y estradiol; es muy pequeña la


cantidad de estos estrógenos que es convertida a estriol. Parte es 16-a-
hidroxilado en el hígado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El
sulfato de 16-a-DHEA así formado llega a la placenta, donde gracias a la
acción de la sulfatasa lo aromatiza para formar estriol que es secretado hacia la
circulación materna. En el hígado es conjugado para formar sulfato de estriol,
glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfo-glucosiduronato de
estriol, forma en la cual es excretado en la orina materna.

PROGESTERONA

Se ha sugerido que la progesterona es la hormona esencial del embarazo,


debido a su capacidad para inhibir la respuesta inmune que interviene en el
rechazo de los tejidos. Esta hormona es producida en grandes cantidades por
el cuerpo lúteo hasta la décima semana de gestación; después de un período
de transición entre las siete y diez semanas, la placenta asume el control de su
producción, con niveles que aumentan progresivamente, llegando al término a
una concentración que varía entre 100 y 200 ng/ml; se calcula que la
producción placentaria es alrededor de 250 mg diarios. La mayor parte de la
progesterona producida en la placenta ingresa a la circulación materna; su
producción es independiente de la cantidad de precursor disponible, de la
perfusión útero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la presencia de un
feto vivo. Esto se debe a que el feto no produce ningún precursor, sino que la
mayoría es derivada del colesterol materno. El colesterol es transportado al
trofoblasto en forma de LDL e ingresa a la célula por un proceso de endocitosis
que se encuentra aumentado durante el embarazo por los estrógenos. Aunque
no es claro el papel que juegan las hormonas tróficas, se ha sugerido que la
HCG debe estar presente.

La decidua y las membranas fetales también sintetizan y metabolizan la


progesterona pero no a partir del colesterol; posiblemente el sulfato de
pregnenolona es el precursor más importante. Esta esteroidogénesis local
puede tener un papel importante en la regulación del parto. La concentración
de progesterona en el líquido amniótico es máxima entre las 10 y las 20
semanas, luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en el miometrio
son alrededor de tres veces superiores a los del plasma materno en el
embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en el embarazo a
término.

En el embarazo temprano los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan,


marcando la actividad del cuerpo lúteo; hacia las 10 semanas regresan a su
nivel basal, lo cual indica que la placenta tiene poca actividad de 17-hidroxilasa.
Después de las 32 semanas aumenta en forma gradual debido a la utilización
placentaria de precursores fetales.

Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma


significativa durante el embarazo: la 5-a-pregnane-3-20-diona que aumenta 10
veces y que contribuye al estado refractario de la gestación a la acción de la
angiotensina II y la concentración de deoxicorticosterona que también aumenta
1200 veces respecto al estado no grávido, en parte debido a la elevación en la
globulina transportadora de cortisol, pero en su mayoría por incremento de la
21-hidroxilación de la progesterona circulante en el riñón; hasta el momento no
hay ningún dato concreto que explique la acción fisiológica de este aumento.

La progesterona tiene varias acciones durante el embarazo; es importante su


intervención en el parto. Además se ha sugerido que es fundamental su efecto
inmunomodulador, suprimiendo la respuesta materna a los antígenos fetales.
Sirve también como sustrato para la síntesis de gluco y mineralocorticoides por
la suprarrenal fetal.

ESTROGENOS

Los precursores básicos de los estrógenos son los andrógenos de 19


carbonos. Hay una ausencia virtual de la 17 hidroxilación y de la actividad de la
17,20 desmolasa (P450c17) en la placenta; como resultado los productos de 21
carbonos, progesterona y pregnenolona, no pueden ser convertidos a
esteroides de 19 carbonos. El estrógeno producido en la placenta por el
sistema de la P450arom debe derivarse de precursores provenientes de otras
fuentes.

En la primera mitad del embarazo los precursores androgénicos son derivados


de la circulación materna; posteriormente, los principales son de origen fetal.
Aproximadamente el 90% del estriol es derivado de la DHEAS producida en la
suprarrenal fetal.

El papel del estriol durante la gestación es bastante discutido, ya que es un


estrógeno débil, con aproximadamente 0.01 veces la potencia biológica del
estradiol. Parece ser muy efectivo en la capacidad de aumentar el flujo
sanguíneo útero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la
estimulación de prostaglandinas.

LA SUPRARRENAL FETAL

La glándula suprarrenal tiene gran tamaño durante el embarazo, en parte


debido al desarrollo de la llamada zona fetal interna que constituye
aproximadamente 80% de toda la glándula. El resto de la corteza consta de la
zona definitiva externa o adulta destinada a formar la corteza suprarrenal del
adulto. Este desarrollo es evidente hacia las siete semanas de gestación.

Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La


DHEAS es producida por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la zona
adulta. El precursor más importante en la síntesis de DHEAS parece ser el
colesterol transportado por la LDL; puede provenir de la conversión directa de
otros sulfatos de esteroides sin la pérdida de la cadena lateral de sulfato. En la
circulación fetal la concentración media de DHEAS en un embarazo a término
es de 130 mg/dl, mientras que la de cortisol es más baja y varía entre 35 y 44
mg/dl. La concentración de cortisol en la sangre fetal y el líquido amniótico
aumenta de forma progresiva durante las últimas semanas de gestación.

La ACTH regula la producción de cortisol por la zona definitiva, pudiendo


también estimular la síntesis de DHEAS en la zona fetal. Durante el embarazo
temprano no es indispensable la presencia de la ACTH, ya que la producción
de la suprarrenal también es regulada por la HCG.

A partir del nacimiento la zona fetal involuciona rápidamente, encontrándose


ausente hacia el segundo o tercer mes de vida. Las observaciones en animales
sugieren que e|sta zona puede transformarse en la zona fasciculada del adulto.

Los corticoides parecen tener un papel importante durante la gestación.


Pueden inducir el desarrollo y la maduración de múltiples sistemas enzimáticos
en el hígado, incluyendo enzimas relacionadas con la síntesis de glucógeno
hepático, tirosina-amino-transferasa, aspartato-amino-transferasa, arginina -
sintetasa y fosfoenol-piruvato-carboxilasa. La evidencia experimental en
animales muestra que también pueden estimular la maduración de las células ß
del páncreas, inducir la maduración del epitelio y la actividad de la fosfatasa
alcalina en el intestino delgado, actuar en el cambio de la hemoglobina fetal a
la del adulto. En los pulmones inducen la diferenciación de las células
alveolares tipo II y estimulan la síntesis de surfactante pulmonar.

Se postula que las glándulas suprarrenales también pueden tener papel en la


iniciación del trabajo de parto, ya que en ovejas se ha demostrado que el
aumento de cortisol lo anticipa. Se sabe que antes del trabajo de parto hay
cambios importantes en la tasa de secreción de estrógenos y progesterona,
papel mediado posiblemente por el cortisol fetal.

La placenta impide el ingreso de corticoides maternos a la circulación fetal,


convirtiendo rápidamente el cortisol a cortisona, gracias a la actividad de la 11-
b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, estimulada por el estrógeno placentario.

La esteroidogénesis de la suprarrenal tiene control autocrino y paracrino. La


suprarrenal puede producir inhibina, cuya subunidad a es preferencialmente
aumentada por la ACTH. La activina aumenta la esteroidogénesis mediada por
ACTH, mientras que inhibe la mitogénesis en las células suprarrenales del feto;
este efecto no está presente en las células del adulto; in vitro lleva a un cambio
en las células adrenales, aumentando la producción de cortisol y disminuyendo
la de DHEA, efecto similar al observado después del nacimiento.

Los factores de crecimiento similares a la insulina también son importantes en


mediar los efectos trópicos de la ACTH. La producción de IGF-II en la
suprarrenal fetal es muy significativa y estimulada por la ACTH; se cree que
tiene importancia en el crecimiento prenatal.

Las características especiales de secreción de la glándula suprarrenal fetal son


debidas en forma exclusiva al medio rico en estrógenos, lo cual ha podido ser
comprobado plenamente en estudios in vitro.

LAS GONADAS FETALES

En el testículo, la testosterona es producida en las células intersticiales; es


hormona indispensable para el desarrollo de los genitales masculinos. Los
testículos tienen capacidad para sintetizar testosterona de novo durante la vida
intrauterina. Gracias a la acción de la testosterona se desarrollan los genitales
internos y su metabolito activo, la dihidrotestosterona es necesaria para el
desarrollo de los genitales externos. Además los testículos secretan una
sustancia encargada de inhibir el desarrollo de los conductos de müller; esta
hormona anti-mülleriana es producida en las células de Sertoli, sitio en el cual
también se produce una proteína fijadora de andrógenos y de inhibina. Se ha
postulado que la HCG puede regular la secreción testicular de testosterona.

Se sabe menos acerca de la función de los ovarios fetales. No está bien


definido, pero se ha postulado que la producción de esteroides de 21 y de 19
carbonos es limitada dentro del ovario fetal. La inhibina es producida en el feto
hacia la mitad de la gestación en las células de Leydig del testículo y en las de
la granulosa en el ovario.

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES

Una parte importante del metabolismo de los esteroides en el feto es la


formación de productos conjugados con sulfato; este paso ocurre en varios
órganos, incluyendo el pulmón, el intestino, el hígado y las suprarrenales. En
las suprarrenales se forman diversos sulfatos de esteroides, entre ellos el
sulfato de pregnenolona, el sulfato de 17-a-hidroxipregnenolona y la DHEAS. El
papel de estos sulfatos no está establecido, pero pueden servir como
precursores de estrógenos placentarios y como reservorios de substratos
disponibles para la síntesis de hormonas activas; se cree que también sirve
como mecanismo protector, bloqueando la acción biológica de los esteroides
presentes en grandes cantidades.

La placenta posee una gran cantidad de sulfatasa, lo cual le permite clivar los
sulfatos de esteroides, dejando el esteroide libre. Cuando hay deficiencia de la
sulfatasa placentaria hay disminución marcada de la excreción de estriol. Este
trastorno es más frecuente en hombres, ya que se transmite como una
característica recesiva ligada al X. Puede asociarse con la aparición de ictiosis.
La evolución de los recién nacidos es satisfactoria, por lo cual se cree que no
constituye una amenaza para la salud del lactante.

LA TIROIDES FETAL

En el feto la glándula tiroides adquiere su característica morfológica y la


capacidad para concentrar yodo y sintetizar yodotironinas entre las 10 y las 12
semanas de gestación. Para la misma época aparecen los tirotropos en la
hipófisis y puede encontrarse TSH en la hipófisis y circulante en el suero.

La función tiroidea permanece en estado basal hasta la mitad del embarazo,


momento en el cual aumenta la actividad secretora y la concentración sérica de
T4. La concentración máxima de TSH se encuentra al comienzo del tercer
trimestre y no aumenta más hasta el término. La concentración sérica de T3 no
se puede medir hasta las 30 semanas de gestación, a partir de entonces
aumenta a un nivel medio de 50 ng/dl hasta el término; este aumento es
progresivo semanas antes del parto y puede estar relacionado con el aumento
en la concentración de cortisol. Inmediatamente después del nacimiento el nivel
de T3 circulante aumenta hasta 3 o 6 veces las concentraciones observadas in
útero. Por el contrario, la T3 reversa se encuentra elevada al comienzo del
tercer trimestre y disminuye en forma progresiva hasta el término; permanece
casi inalterada durante la vida extrauterina temprana.

La TSH hipofisiaria se eleva en forma rápida cuando el feto a término es


expuesto al medio extrauterino; esto lleva a un aumento en la liberación de las
hormonas tiroideas. La concentración máxima de TSH se encuentra 30 minutos
después del nacimiento; a partir de entonces disminuye rápidamente durante el
primer día y luego en forma más lenta durante los dos siguientes. Los niveles
séricos de T4 y T4 libre llegan a un pico en 24 horas y luego disminuyen con
lentitud durante las primeras semanas de vida.

HORMONAS PROTEICAS DE LA DECIDUA, LA PLACENTA


Y LAS MEMBRANAS FETALES

El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de


producción de hormonas y proteínas. El proceso de diferenciación celular del
citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se cree que es
mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie
del sincitiotrofoblasto está en contacto con la circulación materna.

La producción placentaria de hormonas proteicas ya no se considera


autónoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulación
endógena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotálamo-
hipófisis-órgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta
pueden regular la producción hormonal.

Se ha sugerido que cierto número de hormonas placentarias pueden ejercer


sus efectos sobre el feto, la madre o ambos y así participan en su homeostasis
durante el embarazo. La regulación hormonal en la placenta puede ser
paracrina, autocrina o endocrina.

La mayoría de análogos de las hormonas hipotalámicas se producen en la


capa citotrofoblástica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su
precursor el péptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la
liberación de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endógenos. En
ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de
crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos.

GnRH

Su presencia en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por
Gibbons y cols. Este péptido similar a la GnRH aumenta la secreción de HCG,
estimula la producción de las subunidades a y b. Su liberación está bajo el
control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina que la aumentan,
probablemente actuando a través del AMPc. La insulina y el péptido intestinal
vasoactivo también pueden estimular la GnRH placentaria en forma
dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la esteroidogénesis
placentaria y la liberación de prostaglandinas.

Somatostatina
En el embarazo temprano también se ha detectado una sustancia similar a la
somatostatina localizada en el citotrofoblasto, pero no en el sincitio. Esta
disminuye a medida que progresa la gestación. Se cree que puede tener un
efecto inhibidor sobre el lactógeno placentario.

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la


hipotalámica. Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las últimas
cinco semanas del embarazo y es paralelo al aumento en los niveles de CRH
en la circulación materna. Los glucocorticoides aumentan su síntesis en la
placenta.

Se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto. Su


liberación puede ser estimulada por las prostaglandinas, los neurotransmisores
como la acetilcolina y la noradrenalina y péptidos como la arginina, la
vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se ha sugerido que el aumento de
la CRH placentaria que precede al parto puede ser el resultado del incremento
de los corticoides fetales que ocurre en ese momento. A través del estímulo de
la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo cual
completaría un asa de retroalimentación positiva que llevaría al comienzo del
trabajo de parto.

TRH

También se encuentra una sustancia similar a ella en la placenta. Puede


estimular la liberación de TSH hipofisiaria.

HCG

Esta fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y


Zondek hallaron una sustancia en la orina de mujeres embarazadas que
inicialmente se creyó que era producto de la hipófisis materna. Estudios
posteriores demostraron su origen placentario.

Biológica e inmunológicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es


producida por la capa del sincitiotrofoblasto más que del citotrofoblasto. Está
compuesta por dos subunidades a y b; la primera, similar a todas las hormonas
glicoprotéicas y la segunda que le confiere la especificidad única.

Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estadío


muy temprano. Puede ser detectada después de 9 días del pico de LH, lo cual
ocurre apenas 8 días después de la ovulación y un solo día después de la
implantación. La concentración de HCG aumenta hasta los 80 o 90 días de
gestación y a partir de entonces disminuye hasta una meseta que se mantiene
durante el resto del embarazo. Los niveles de LH y FSH maternas son
prácticamente indetectables durante todo el embarazo. La vida media de la
HCG, a diferencia de la LH, es más larga, llegando a 32 o 37 horas.
Se sabe que uno de los papeles más importantes que juega esta hormona es el
luteotrópico; mantiene el cuerpo lúteo del ciclo menstrual y luego lo convierte
en el cuerpo lúteo del embarazo; esto posibilita la producción persistente de
progesterona necesaria para el desarrollo decidual hasta que la placenta
asume el control. Puede también regular la producción de otros esteroides en
el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios in vitro han
demostrado que la HCG puede inhibir la función de los linfocitos, por lo cual
puede intervenir en la modulación de la respuesta inmune durante el embarazo.

Interviene también en la síntesis y secreción de otras hormonas peptídicas. Se


sabe que gran parte del aumento de la actividad tiroidea observado durante el
embarazo es el resultado de la estimulación de la HCG. Se especula sobre su
papel en la autorregulación de las células del sincitiotrofoblasto para la síntesis
de las otras hormonas. Otra posible acción es la de inducir la producción de
andrógenos en los testículos fetales.

Lactógeno placentario

Es llamado también somatomamotrofina coriónica humana. Es una hormona


proteica con similitud inmunológica y biológica con la hormona de crecimiento.
Fue aislada de la placenta a comienzos de la década de los 60 por Josimovic y
MacLaren. Es sintetizada al parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en
el suero y la orina de mujeres que cursan con embarazos normales y con mola
hidatiforme y desaparece rápidamente después del alumbramiento. Su
concentración en la circulación materna se correlaciona en forma directa con el
peso del feto y de la placenta, sin tener variación circadiana; sólo cantidades
muy pequeñas de esta hormona ingresan a la circulación fetal.

Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del


crecimiento; sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos sus efectos son
similares a los de la hormona del crecimiento, incluyendo la inhibición de la
captación periférica de glucosa y la estimulación de la liberación de insulina.
Produce un aumento de los ácidos grasos libres plasmáticos luego de su
administración.

Su concentración va aumentando en forma progresiva durante la gestación,


llegando a un nivel máximo en las últimas cuatro semanas. Su secreción no es
alterada por los mismos factores que intervienen en la secreción de hormona
de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno prolongado en el
segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina
aumentan la concentración de lactógeno placentario, mientras que su nivel
disminuye en forma rápida ante la presencia de prostaglandina F2a.

Se ha sugerido que el principal efecto metabólico lo ejerce sobre la madre,


asegurando que los requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos.

TSH coriónica

Es una glicoproteína con peso molecular aproximado de 30.000 y propiedades


similares a las de la TSH hipofisiaria. Aumenta la secreción de hormonas
tiroideas y estimula la incorporación de fosfato inorgánico en la glándula
tiroides, aunque su potencia biológica es menor que la de la hormona
hipofisiaria.

Su papel fisiológico no ha sido elucidado totalmente. Se ha sugerido que puede


desempeñar un papel en la variación de los índices de la función tiroidea y en
la incidencia del aumento de tamaño de la glándula tiroides durante el
embarazo.

ACTH y opioides endógenos

Se ha demostrado también la presencia de un péptido similar a la ACTH cuya


función no ha sido establecida. La placenta también sintetiza su precursor, la
proopiomelanocortina y por ende la b-endorfina que tiene similitud con la
hipotalámica. Se ha sugerido que esta endorfina es liberada en forma paralela
con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis pueden llevar a un
aumento en su secreción.

Otro de los opiodes endógenos que se ha detectado en la placenta es la


dinorfina, la cual se une con los receptores k de los opiáceos; estos receptores
son abundantes en la placenta y aumentan al final del embarazo.

También se ha localizado el neuropéptido Y, especialmente en el citotrofoblasto


y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra por encima del
presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la gestación;
permanece elevado hasta el término y aumenta durante el trabajo de parto,
llegando a un pico máximo con la dilatación cervical y el parto. Las
concentraciones en el líquido amniótico también son elevadas; puede estimular
la liberación de CRH en las células placentarias.

Otro péptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberación es estimulada


por el péptido intestinal vasoactivo y por el nueropéptido Y, en una forma
relacionada con la dosis. Se plantea que puede jugar un papel inhibidor en la
regulación de la liberación de HCG, además de una acción inhibitoria local
sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina aumenta las
concentraciones de GnRH y progesterona.

Alfafeto proteína

Es una glicoproteína única con 590 aminoácidos derivada en gran parte del
hígado fetal y parcialmente del saco vitelino. Su función es desconocida, pero
su tamaño es similar y su secuencia guarda homología con la albúmina, por lo
cual se postula que puede actuar como una proteína transportadora de
hormonas esteroideas en la sangre fetal. Puede ser un modulador de la
proliferación celular, teniendo una acción sinérgica con varios factores de
crecimiento.

Los niveles pico de esta proteína en sangre fetal se alcanzan al final del primer
trimestre y luego disminuyen gradualmente hasta las 32 semanas cuando caen
en forma rápida. Los niveles maternos son mucho más bajos que los fetales,
aumentado en forma constante hasta la semana 32. Su concentración en el
sistema nervioso fetal es muy elevada, y se incrementa en forma importante en
los casos en los cuales hay defectos del tubo neural.

Relaxina

Es una hormona peptídica producida por el cuerpo lúteo y no es detectada en


los hombres ni en mujeres fuera del estado de embarazo. Está compuesta de
dos cadenas cortas de péptidos unidas por puentes disulfuro. Ha sido
identificada también en la placenta, la decidua y el corion. Los niveles en suero
aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en el segundo.

Prolactina

Es producida por el endometrio decidualizado desde el día 23 del ciclo. Durante


el embarazo la secreción de prolactina está limitada a la hipófisis materna, la
hipófisis fetal y el útero. Ni el trofoblasto ni las membranas secretan prolactina,
mientras que sí lo hacen el miometrio y el endometrio. La progesterona es
necesaria para la síntesis de esta hormona en el endometrio, mientras que la
inhibe en el miometrio.

Las concentraciones en el líquido amniótico son paralelas a las del suero


materno hasta la décima semana de embarazo, aumentan en forma marcada
hasta la semana 20 y luego disminuyen. Una de sus principales funciones
parece ser la regulación hidroelectrolítica; se encuentran receptores en la hoja
del corion y disminuye la permeabilidad del amnios hacia el lado materno.

Factores de crecimiento y citoquinas

La producción local de citoquinas en la placenta se cree que es indispensable


para el crecimiento embrionario y para modular la respuesta inmune materna,
esencial para la sobrevida del embarazo.

La interleuquina-1b es producida en el endometrio decidualizado durante el


embarazo y el factor estimulador de colonias 1 es sintetizado tanto por la
decidua como por la placenta. La placenta también produce interleuquina-6,
sustancia que aumenta la liberación de HCG.

Los factores de crecimiento similares a la insulina juegan papel en el


crecimiento pre y post-natal; no cruzan la placenta hacia la circulación fetal,
pero pueden regular el crecimiento placentario. Durante el embarazo hay un
incremento en los niveles maternos de la IGFBP-1 empezando en el primer
trimestre y llegando a un pico al término; ahora se sabe que es la misma
proteína placentaria 12 y por lo tanto, que es producida en la decidua.

El IGF-I producido en la placenta regula la transferencia de nutrientes de la


placenta al feto y estimula el crecimiento fetal. La IGFBP-1 interfiere con la
acción del IGF-I y por lo tanto en el crecimiento fetal. De esta manera el peso
del recién nacido se correlaciona en forma directa con los niveles maternos de
IGF-I e inversamente con los de IGFBP-1.
El factor de crecimiento epidérmico es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y
probablemente juega papel en la diferenciación de citotrofoblasto a
sincitiotrofoblasto.

Inhibina y activina

La inhibina y la activina son producidas en el sincitiotrofoblasto y su síntesis es


estimulada por las prostaglandinas E2 y F2a; son responsables en la
regulación de la producción placentaria de HCG, GnRH y esteroides; la activina
es estimuladora, mientras que la inhibina es inhibitoria.

Factor temprano de embarazo

Es una sustancia que puede ser detectada en la circulación materna uno o dos
días después del coito que ha resultado en embarazo; desaparece antes del
parto. Antes de la implantación posiblemente es producido como respuesta del
ovario a una señal ovular; después de la implantación es derivado del mismo
embrión. Se trata de una proteína asociada con la proliferación celular y el
crecimiento; además posee propiedades inmunosupresoras y se encuentra en
concentración abundante en las plaquetas.

PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA


Y LAS MEMBRANAS FETALES

Estudios recientes han demostrado que estas estructuras no solo son capaces
de producir y metabolizar hormonas, sino que también contienen receptores
hormonales. Una de las principales hormonas producidas en la decidua es la
prolactina, responsable de su alta concentración presente en el líquido
amniótico. La decidua también produce relaxina que a diferencia de la
prolactina, inhibe la contractilidad uterina; también aumenta la distensibilidad
del cuello.

La decidua también puede actuar como órgano blanco; se ha demostrado que


sus receptores para oxitocina aumentan en forma progresiva con la gestación,
llegando a niveles pico en el trabajo de parto temprano, en forma paralela tanto
en la decidua como en el miometrio. Se ha demostrado que la oxitocina puede
inducir la producción de prostaglandinas por parte de la decidua pero no del
miometrio.

La decidua tiene la capacidad de llevar a cabo la 1-a-hidroxilación para


conversión a 1-25-hidroxi-vitamina D3, compuesto biológicamente activo; es
posible que esto desempeñe papel en la modulación de la actividad del calcio
en el miometrio o en la provisión de una fuente de vitamina D para el feto a
través del líquido amniótico.
REFERENCIAS

1. Abe Y., Hasegawa Y., Miyamoto K., et al. High concentrations of plasma
immunoreactive inhibin during normal pregnancy in women. J Clin Endocrinol Metab.
1990; 71:133.
2. Abu-Hakima M., Branchaud CL., Goodyer CG., et al. The effects of human corionic
gonadotropin on growth and steroidogenesis of the human fetal adrenal gland in vitro.
Am J Obstet Gynecol. 1987; 156:681.
3. Ahmed MS., Randall LW., Cavinato AG., et al. Human placental opioid peptides:
correlation to the route of delivery. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155:703.
4. Albrecht ED., Pepe GJ. Placental steroid hormone byosynthesis in primate pregnancy.
Endocrin Rev. 1990; 11:124.
5. Begum-Hasan J., Murphy BEP. In vitro stimulation of placental progesterone production
by 19-nortestosterone and C-19 steroids in early human pregnancy. J Clin Endocrinol
Metab. 1992. 75:838.
6. Belisle S., Petit A., Gallo-Payet N., et al. Functional opioid receptor sites in human
placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 283.
7. Ben-Rafael Z., Orvieto R. Cytokines- involvement in reproduction. Fertil Steril. 1992;
58:1093.
8. Bhattacharyya S., Chaudhary J., Das C. Antibodies to HCG inhibit progesterone
production from human syncytiotrophoblast cells. Placenta. 1992; 13:135.
9. Blumenfeld Z., Jaffe RB. Hypophysiotropic and neuromodulatory regulation of ACTH in
the human fetal pituitary gland. J Clin Invest. 1986; 78:288.
10. Byrne GC., Perry YS., Winter JSD. Steroid inhibitory effects upon human adrenl 3-b-
hidroxisteroid deshydrogenase activity. j Clin Endocrinol Metab. 1986; 62:413.
11. Campbell EA., Linton EA., Wolfe GDA., et al. Plasma corticotropin releasing hormone
concentrations during pregnancy and parturition. J Clin Endocrinol Metab. 1987;
64:1054.
12. Cate RL., Mattalians TJ., Hession C., et al. Isolation of the bovine and human genes for
müllerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell.
1986; 45:685.
13. Devroey P., Camus M., Palermo G., et al. Placental production of estradiol and
progesterone after oocyte donation in patients with primary ovarian failure. Am J Obstet
Gynecol. 1990; 162:66.
14. Emmi AM., Skurnick J., Goldsmith LT., et al. Ovarian control of pituitary hormone
secretion in early human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72:1359.
15. Fant M., Munro H., Moses AC. An autocrine/paracrine role for insuline-like growth
factors in the regulation of human placental growth. J Clin Endocrinol Metab. 1986;
63:499.
16. Giudice LC., Farrel EM., Pham H., et al. Insulin-like growth factor binding proteins in
maternal serum throughout gestation and in the puerperium: effects of a pregnancy-
associated serum protease activity. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 711:806.
17. Goland RS., Wardlaw SL., MacCarter G., et al. Adrenocorticotropin and cortisol
responses to vasopressin during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73:257.
18. Handwerger S. Clinical counterpoint: the physiology of placental lactogen in human
pregnancy. Endocrin Rev. 1991; 12: 329.
19. Handwerger S., Brar A. Placental lactogen, placental growth hormone, and decidual
prolactin. Seminars Reprod Endocrinol. 1992; 10:106.
20. Harty JR., Kauma SW. Interleukin-1b stimulates colony-stimulating factor-1 in
production in placental villous core mesenchymal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992;
75:947.
21. Jaffe RB. Fisiología endocrina del feto y de la unidad feto-placentaria. En Yen SSC.,
Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993: 928-946.
22. Jaffe RB. Hormonas protéicas de la placenta, la decidua y las membranas fetales. En
Yen SSC., Jaffe RB. Endocrinología de la reproducción. Ed. Panamericana (3a). 1993:
947-962.
23. Jameson JL., Hollenberg AN. Regulation of chorionic gonadotropin gene expression.
Endocrin Rev. 1993; 14:203.
24. Jauniaux E., Gulbis B., Jurkovic D., et al. Protein and steroid levels in embryonic
cavities in early human pregnancy. Hum Reprod. 1993; 8:782.
25. Jones SA., Brooks AM., Challis JRG. Steroid modulate corticotropin-releasing hormone
production in human fetal membranes and placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1989;
68:825.
26. Kimura M., Amino N., Tamaki H., et al. Physiologic thyroid activation in normal early
pregnancy is induced by circulatin HCG. Obstet Gynecol. 1990; 75:775.
27. Kliman HJ. Placental hormones. Infertil Reprod Med Clin of North Am. 1994; 5:591.
28. Li Y., Matsuzaki N., Masuhiro K., et al. Trophoblast-derived tumor necrosis factor
induces release of human chorionic gonadotropin using interleukin-6 (IL-6) and IL-6-
receptor-dependent system in the normal human trophoblast. J Clin Endocrinol Metab.
1992; 74:184.
29. Margioris AN., Grino M., Protos T., et al. Corticotropin-releasing hormone and oxytocin
stimulate the release of placental proopiomelanocortin peptides. J Clin Endocrinol
Metab. 1988; 66:933.
30. Mason JI., Rainey WE. Steroidogenesis in the human fetal adrenal: a role for
cholesterol synthesized the novo. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64:140.
31. Masuhiro K., Matsusaki N., Nishino E., et al. Trophoblast-derived interleukin 1 (IL-1)
stimulates the release of human chorionic gonadotropin by activating IL-6 and IL-6-
receptor system in the first trimester human trophoblast. J Clin Endocrinol Metab. 1991;
72:594.
32. McLachlan RI., Healy DL., Burger HG., et al. The human placenta: a novel source of
inhibin. Biochem Biophys Res Commun. 1986; 140:485.
33. McLachlan RI., Healy DL., Lutjen PJ., et al. The maternal ovary is not the source of
circulating inhibin levels during human pregnancy. Clin Endocrinol. 1987; 27:663.
34. Mesiano S., Mellon SH., Jaffe RB. Mitogenic action, regulation, and localization of
insulin-like growth factors in the human fetal adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab.
1993; 76:968.
35. Mesiano S., Jaffe RB. Interaction of insulin-like growth factor-II and estradiol directs
steroidogenesis in the human fetal adrenal toward dehydroepiandrosterone sulfate
production. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:754.
36. Mitchell BF., Challis JRG., Lukash L. Progesterone synthesis by human amnion, corion,
and decidua at term. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157:349.
37. Morton H., Rolfe BE., Cavanagh AC. Early pregnancy factor. Seminars Reprod
Endocrinol. 1992; 10:72.
38. Mulchahey JJ., DiBlasio AM., Martin MC., et al. Hormone protection and peptide
regulation in the human fetal pituitary gland. Endocrin Rev. 1987; 8:406.
39. Nakajima ST., McAuliffe T., Gibson M. The 24-hour pattern of the levels of serum
progesterone and immunoreaxtive human chorionic gonadotropin in normal early
pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:345.
40. Odell WD., Griffin J. Pulsatile secretion of human chorionic gonadotropin in normal
adults. New Engl J Med. 1987; 317: 1688.
41. Odell WD., Griffin J. Pulsatile secretion of chorionic gonadotropin during the normal
menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:528.
42. Padmanebhen V., Sonstein J., Olton PL., et al. Serum bioactive follicle-stimulating
hormone-like activity increases during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1989;
69:986.
43. Partsch., CJ., Sippell WG., Mackenzie IZ., et al. The steroid hromonal milieu of the
undisturbed human fetus and mother at 16-20 weeks gestation. J Clin Endocrinol
Metab. 1991; 73:969.
44. Pekonen F., Althan H., Stenman U., et al. Human chrononic gonadotropin (HCG) and
thyroid function in early human pregnancy.: circadian variation and evidence for intrinsic
thyrotropic activity of HCG. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:853.
45. Pepe GJ., Albrecht ED. Regulation of the primate fetal adrenal cortex. Endocrin Rev.
1990; 11:151.
46. Petraglia F., Calza L., Giardino L., et al. Identification of immunoreactive neuropeptide-
Y in human placenta: localization, secretion, and binding sites. Endocrinology. 1989;
124:2016.
47. Petraglia F., Coukos G., Battaglia C., et al. Plasma and amniotic fluid immunoreactive
neuropeptide-Y levels change during pregnancy, labor and at parturition. J Clin
Endocrinol Metab. 1989; 69:324.
48. Petraglia F., Lim ATW., Vale W. Adenosin 3',5' monophosphate, prostaglandins, and
epinephrine stimulate the secretion of immunoreactive gonadotropin-releasing hormone
from cultured human placental cells. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65:1020.
49. Petraglia F., Sawshenko PA., Lim ATW., et al. Localization, secretion, and action of
inhibin in human placenta. Science. 1987; 237:187.
50. Petraglia F., Sawshenko PA., Riviers J., et al. Evidence for local stimulation of ACTH
secretion by corticotropin-releasing factor in human placenta. Nature. 1987; 328:717.
51. Petraglia F., Sutton S., Vale W. Neurotransmitters and peptides modulate the release of
immunoreactive corticotropin-releasing factor from human cultured placental cells. Am J
Obstet Gynecol. 1989; 160:247.
52. Petraglia F., Vaughn J., Vale W. Inhibin and activin modulate the release of
gonadotropin-releasing hormone, human chorin gonadotropin, and progesterone from
cultured placental cells. Prog Natl Acad Sci USA. 1989; 86:5114.
53. Petraglia F., Volpe AO., Genazzani AR., et al. Neuroendocrinology of the human
placenta. Frontiers in neuroendocrinology. 1990; 11:6.
54. Petraglia F., Woodruff TK., Botticelli G., et al. Gonadotropin-releasing hormone, inhibin,
and activin in human placenta: evidence for a common cellular localization. J Clin
Endocrionol Metab. 1992; 74:1184.
55. Pullano CJ., Cohen-Addad N., Apuzzio JJ., et al. Water and salt conservation in the
human fetus and newborn. I. Evidence for a role of fetal prolactin. J Clin Endocrinol
Metab. 1989; 69:1180.
56. Qu J., Brulet C., Thomas K. Effect of epidermal growth factor in inhibin secretion in
human placental cell culture. Endocrinology. 1992; 131:2173.
57. Qu J., Thomas K. Prostaglandins stimulate the secretion of inhibin from human
placental cells. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:556.
58. Qu J., Ying SY., Thomas K. Inhibin production and secretion in human placental cells
cultured in vitro. Obstet Gynecol. 1992; 79:705.
59. Rabinovici J., Jaffe RB. Development and regulation of growth and differentiated
function of human and subhuman primate fetal gonads. Endocrin Rev. 1990; 11:532.
60. Ren SG., Braunstein GD. Human chorionic gonadotropin. Seminars Reprod Endocrinol.
1992; 10:95.
61. Sasaki A., Tempst P., Liotta AS., et al. Issolation and characterization of a corticotropin-
releasing hormone-like peptide from human placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1988;
67:768.
62. Schneider MA., Davis MC., Honour JW. The timing of placental competence in
pregnancy after oocyte donation. Fertil Steril. 1993; 59:1059.
63. Seeburg PH, Adelman JP. Characterization of c-DNA for precursors of human
luteinizing hormone releasing hormone. Nature. 1984; 311:666.
64. Seron-Ferre M., Jaffe RB. The fetal adrenal gland. Ann Rev Physiol. 1981; 43:141.
65. Shi QJ., Lei ZM., Rao CV., et al. Novel role of human chorionic gonadotropinin
differentiation of human cytotrophoblast. Endocrinology. 1993; 132:1387.
66. Siler-Khodr TM., Khodr GS., Valenzuela G. Immunoreactive GnRH levels in maternal
circulation through out pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1984; 150:376.
67. Spencer SJ., Rabinovici J., Mesiano S., et al. Activin and inhibin in the human adrenal
glands. Regulation and differential affects in fetal adult cells. J Clin Invest. 1992;
90:142.
68. Speroff L., Glass RH., Kase NG. The endocrinology of pregnancy.. En Speroff L., Glass
RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Ed. Williams & Wilkins
(5a), 1994; 251-289.
69. Stalla GK., Bost H., Stalla J., et al. Human corticotropin-releasing hormone during
pregnancy. Gynecol Endocrinol. 1989; 3: 1.
70. Steele GL., Currie WD., Leung E., et al. Rapid stimulation of human chorionic
gonadotropin secretion by interleukin-1b from perifussed first trimester trophoblasts. J
Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:783.
71. Thomson M., Chan S., Falconer J., et al. Secretion of corticotropin releasing hormone
by superfused human placental fragments. Gynecol Endocrinol. 1988; 2:87.
72. Voutilainen R., Eramaa M., Ritvos O. Hormonally regulated inhibin gen expression in
human fetal and adult adrenals. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1026.
73. Voutilainen R., Miller WL. Coordinate tropic hormone regulation of mRNAs for insulin-
like growth factor II and cholesterol side-chain-cleveage enzime, P450 ssc in human
steroidogenic tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84: 1590.
74. Walker WH., Fitzpatrick SL., Barrera-Saldana HA., et al. The human placental lactogen
genes: structure, function, evolution and transcriptional regulation. Endocrin Rev. 1991;
12:316.

TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO DE
LA VIDA

CAPITULO XII
EL CLIMATERIO

A pesar de tratarse de un proceso fisiológico se ha llegado a considerar el


climaterio como una enfermedad caracterizada por la deficiencia hormonal. Es
una fase de la vida de la mujer que induce gran cantidad de cambios, algunos
secundarios a la deprivación estrogénica, pero otros debidos a factores
psicológicos, sociales y culturales. A través de la historia ha existido la
tendencia a relacionar muchas condiciones físicas y mentales con los procesos
reproductivos; ejemplo de ello es la menopausia.

La menopausia es aquel punto en el tiempo en el cual hay un cese


permanente de la menstruación como consecuencia de la pérdida de la
actividad ovárica. La perimenopausia es el período inmediatamente anterior y
posterior a la menopausia. El climaterio es el lapso en el cual la mujer pasa
por una transición de su estado reproductivo a la ausencia de la función
ovárica.

MENOPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO

Uno de los grandes interrogantes que se ha planteado la humanidad es el por


qué los seres vivos envejecen y mueren; tampoco se sabe si el envejecimiento
reproductivo es el resultado de la degeneración del órgano blanco o la
regresión de los mecanismos de neurotransmisión en el sistema nervioso
central; al parecer hay una combinación de ambos.

Se han postulado varias teorías que tratan de responder a este interrogante,


entre las cuales se pueden citar las siguientes:
1. Genética, la cual considera que la vida biológica tiene una longevidad
determinada.
2. La presencia intracelular de factores bioquímicos genéticamente
determinados y que han sido preprogramados.
3. Mutaciones somáticas dadas por los efectos que factores ambientales
extrínsecos tienen sobre las células.
4. Presencia de factores autoinmunes que aumentan con la edad e inducen
la destrucción celular sumados a una disminución progresiva de los
mecanismos de defensa, predisponiendo a la infección y a la
carcinogénesis.
5. Eventos bioquímicos que pueden inhibir la función de las células.
6. Factores extracelulares que alteran la secuencia adecuada de los
eventos bioquímicos.
7. Combinación de las anteriores teorías.

El sistema endocrino no escapa a los cambios anteriores, observándose una


pérdida primaria del tejido funcional asociada con alteraciones hipoplásicas o
atróficas en las células secretoras. Además hay disminución en el metabolismo
de las hormonas producidas y menor respuesta en los órganos blanco,
posiblemente por síntesis de receptores estructuralmente anormales o por la
presencia de receptores en estado no funcional.

Respecto al proceso de envejecimiento del ovario se puede afirmar que este


empieza desde la vida intrauterina. En la semana 20 de gestación se
encuentran hasta 20 millones de oogonias, de las cuales permanecen máximo
700.000 en el momento del nacimiento; este proceso de pérdida sigue hasta el
inicio de la pubertad. En cada ciclo son varios los folículos que van hacia la
atresia, siendo sólo uno el que llega a la madurez total.

EPIDEMIOLOGIA DE LA MENOPAUSIA

Se ha calculado que para el año 2.000 puede haber en el mundo más de 700
millones de mujeres por encima de los 45 años. Los rápidos avances de la
ciencia y la tecnología en los últimos 50 años han permitido que la expectativa
de vida haya aumentado en forma progresiva, siendo ésta de 75 años para la
mujer colombiana. Esto lleva a concluir que la mujer actual pasa cerca de la
tercera parte de su vida en un estado de deficiencia de estrógenos.

Son pocos los estudios epidemiológicos que se han realizado en nuestro país
referentes a la menopausia. Se ha calculado que ésta ocurre en promedio a los
51 años y que hay factores que predisponen a que sea más precoz; los más
estudiados son el tabaquismo, el vivir a grandes alturas y la cirugía previa,
especialmente la histerectomía por el posible compromiso vascular del ovario.
Dentro de los datos curiosos se puede mencionar que se ha correlacionado el
hecho de ser diestro con una menopausia más tardía. La mayoría de los
trabajos ha demostrado que la edad de la menopausia, a diferencia de la de la
menarquia, no ha sufrido mayor variación desde la época griega, así como no
hay correlación entre la edad de las dos. Tampoco se ha podido comprobar
una relación entre la edad de la menopausia y longevidad. Se ha demostrado
también que no existe ninguna relación con el uso previo de anticonceptivos
orales. Se calcula que menos del 1% de las mujeres tienen la menopausia
antes de los 40 años.

El climaterio puede entenderse como un problema importante de salud pública


por las grandes repercusiones que a largo plazo tiene la carencia estrogénica,
nuestro país no escapa a ello. La pirámide poblacional en Colombia ha ido
cambiando a través de los años, lo cual puede explicarse por una mayor
industrialización, la disminución de la mortalidad infantil por enfermedades
infecciosas y en gran medida por la disminución en la fecundidad; no hay que
olvidar que Colombia ha sido líder en Latinoamérica en planificación familiar.

Según los datos del último censo de 1993, se calculó que en el país hay cerca
de 2.900.000 mujeres mayores de 45 años, lo cual representa el 9% de la
población general. En la ciudad de Santafé de Bogotá el total de mujeres con
esta edad es de aproximadamente 525.000. Estas cifras revelan la importancia
de este problema, ya que indican un número importante de mujeres que son
posibles candidatas a recibir terapia de reemplazo hormonal durante esta etapa
de la vida. Además, mientras que el 60% de las mujeres postmenopáusicas
habitantes en el año 1990 en los países en vías de desarrollo, se calcula que
para el 2030 la cifra ascenderá a 76%.
Figura 12.1
Pirámide poblacional de Colombia, 1993

ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO

Después de los 40 años los ciclos anovulatorios van siendo más frecuentes,
estos cambios se hacen evidentes dos a ocho antes de que aparezca la
menopausia. De la misma manera, en cada ciclo hay un menor número de
folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de folículos residuales
es agotado. Varios años antes de la menopausia la producción de estradiol y
progesterona declina, incluso en presencia de ciclos ovulatorios.

La longitud de la fase folicular es la principal determinante de la duración de los


ciclos. En la etapa premenopáusica es frecuente ver que progresivamente se
van alargando. Este hecho se ha tratado de explicar de varias formas. Se
postula que en el sistema hipotálamo-hipofisiario hay una pérdida del adecuado
control de los mecanismos de retroalimentación, mientras que los folículos
residuales demuestran una respuesta pobre a la estimulación con
gonadotropinas, por lo cual no llegan hasta su madurez completa. La menor
sensibilidad de los folículos puede ser el resultado de la pérdida de receptores
o de la aparición de alteraciones en su estructura. Además se pierden enzimas
fundamentales para la esteroidogénesis, por lo cual se aumentan los productos
androgénicos intermedios.

Los posibles mecanismos por medio de los cuales se pierden los receptores en
las células blanco incluyen su síntesis anormal y la degradación o la presencia
de receptores en estado no funcional. Una teoría vigente actualmente habla
acerca de las modificaciones que sufren las proteínas citoplasmáticas
necesarias para la acción de los estrógenos.

Figura 12.2 Niveles de hormonas esteroideas

Los cambios que se observan antes de la menopausia están marcados por un


aumento en los niveles de FSH y disminución en los de inhibina, pero
manteniéndose en rangos normales la concentración de estradiol y LH; la
inhibina es el marcador más sensible de la respuesta del aparato folicular,
mientras que la FSH refleja en forma indirecta la disminución de la inhibina.
Esto no es más que el resultado de una menor producción de estradiol que
reduce los sistemas de retroalimentación sobre el sistema hipotálamo-
hipofisiario, llevando a un incremento progresivo en la concentración de FSH.
El aumento en la concentración de FSH conduce a una maduración muy
temprana de los folículos, por lo cual la secreción de estradiol va disminuyendo.
Varios estudios sugieren que hay también alteraciones centrales en la
secreción de LH y prolactina, posiblemente por menor sensibilidad de los
gonadotropos a la acción de las gonadotropinas, que llevan a cambios en la
aparición del pico de LH, así como disminución progresiva de su amplitud lo
cual se traduce en mayor número de ciclos anovulatorios.

El hecho de que la inhibina sea el principal marcador de la actividad folicular


implica que después de la menopausia, al iniciar una terapia de suplencia, no
se observe disminución en los niveles de gonadotropinas. De ello se concluye
que los niveles séricos de FSH y LH no son útiles para calcular la dosis de
estrógenos utilizada.
Después de la menopausia las niveles de FSH se incrementan 10 a 20 veces y
aproximadamente 3 veces los de LH, llegando a un nivel máximo entre 1 y 3
años más tarde; a partir de este momento hay una disminución gradual en
ambas gonadotropinas. Los niveles elevados de FSH y LH en esta etapa de la
vida son conclusivos de la evidencia de una falla ovárica. Los niveles de la FSH
son más elevados que los de LH, ya que ésta última es depurada en forma más
rápida de la circulación.

El nivel circulante de la androstendiona es aproximadamente la mitad del


observado antes de la menopausia. La mayor parte de esta hormona proviene
de la secreción suprarrenal y solo una pequeña porción corresponde a la
producción ovárica. Los niveles de testosterona no caen en forma importante;
por el contrario se ha demostrado que el ovario postmenopáusico secreta
mayor cantidad. La cantidad total de testosterona producida se encuentra
disminuida, ya que su fuente primaria, la conversión periférica de
androstendiona, se halla reducida.

El nivel de estradiol circulante alcanza apenas los 10 o 20 pg/ml, la mayor parte


derivado de la conversión periférica de estrona; su concentración es mayor que
la de estradiol, alcanzando 30 a 70 pg/ml.

La proporción andrógenos/estrógenos cambia en forma dramática después de


la menopausia por disminución marcada en los estrógenos; esto explica el por
qué es frecuente encontrar algún grado de hirsutismo. También puede explicar
por qué se espera algún grado de disminución en la SHBG.

A medida que aumenta la edad se observa una disminución progresiva en los


niveles de DHEA y su sulfato, mientras que los de androstendiona, testosterona
y estrógenos permanecen en una forma relativamente constante.

La producción de estrógenos en el ovario no continúa más allá de la


menopausia; son derivados especialmente de la conversión periférica de
precursores; el porcentaje de conversión de androstendiona a estrógeno está
correlacionado con el peso corporal. Con el paso de los años el aporte de
precursores suprarrenales se torna inadecuado y la concentración de
estrógenos es insuficiente para mantener las características sexuales
secundarias.

La síntesis de progesterona también disminuye; es producida especialmente


por la suprarrenal.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Son muchos los síntomas que se han atribuido a la menopausia; pero es difícil
establecer de ellos cuáles ocurren en este período; probablemente se
encuentran relacionados con la disminución en la esteroidogénesis ovárica.
Entre ellos se pueden citar:
• Alteraciones en el patrón menstrual, incluyendo la hipomenorrea, la
hipermenorrea y la frecuencia irregular.
• Disminución de la fertilidad
• Inestabilidad vasomotora, evidenciada por oleadas de calor y
sudoración.
• Síntomas psicológicos que pueden incluir ansiedad, depresión e
irritabilidad.
• Dispareunia y prurito vulvar
• Atrofia de la piel
• Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis.

La signología también es variada, pero el principal cambio es el de atrofia,


manifiesta en múltiples órganos. En la histología se traduce en menor
vascularización, hialinización de las fibras de colágeno y fragmentación de las
elásticas; la densidad de la cromatina celular aumenta, mientras que el
volumen citoplasmático disminuye.

Hemorragia disfuncional

Con frecuencia en la perimenopausia se puede presentar la hemorragia uterina


disfuncional como consecuencia del aumento en la concentración de
estrógenos; lo cual puede ser explicado por un incremento en los precursores
androgénicos, ante la presencia de una mayor aromatización como en la
obesidad y el hipertiroidismo; puede haber también aumento en la
concentración de estrógenos por producción en tumores ováricos o por
disminución en los niveles de SHBG. Ante la presencia de ciclos con intervalos
inferiores a 21 días, que duran más de 8 o ante la presencia de sangrado
abundante se hace imperativo el estudio histológico del endometrio, ya sea con
una biopsia tomada en el consultorio o con dilatación y raspado fraccionado.

Si se trata de una paciente postmenopáusica y el reporte de patología es de


material insuficiente, se puede asumir que el endometrio es atrófico. En
aquellos casos en los cuales se encuentra un endometrio proliferativo o
hiperplásico sin atipia o displasia es necesaria la utilización de progestágenos
como parte del tratamiento; tres o cuatro meses después se debe repetir la
biopsia.

Síntomas vasomotores

Siempre se ha creído que las oleadas de calor son el síntoma cardinal del
climaterio. Se presentan en alrededor de 85% de las mujeres durante esta
etapa; pueden aparecer desde varios años antes de la menopausia y continuar
por 3 a 5 años después de ella. Las mujeres que no han estado expuestas a
los niveles de estrógenos circulantes que normales de la edad fértil, como por
ejemplo las que padecen de disgenesia gonadal, no experimentan los síntomas
de inestabilidad vasomotora. Se sabe que el tratamiento con estrógenos o
progestágenos los controla adecuadamente.

El término oleada de calor es bastante descriptivo de lo que experimenta la


mujer. Se caracteriza por un aura o pródromo en el cual la paciente sabe que
va a tener una oleada; hay aparición súbita de enrojecimiento de la piel de la
cara, el cuello y el tronco acompañado de sensación de intenso calor, seguido
en ocasiones por sudoración profusa. La duración varía de segundos a minutos
y rara vez por una hora; su frecuencia también es variable, siendo más
repetidas y severas en la noche y en períodos de estrés; se presentan menos
en ambientes fríos.

La fisiopatología de las oleadas de calor no es bien comprendida;


aparentemente se originan en el hipotálamo y serían la consecuencia de una
disminución en los niveles de estrógenos. Se sabe que coincide con un pico de
LH que lleva a un aumento en la temperatura corporal llegando a un máximo
alrededor de 5 minutos después, acompañado de cambios en la conductancia
de la piel, seguido de una caída de la temperatura central; además del
enrojecimiento hay una elevación de la frecuencia cardíaca. La observación de
que las oleadas persisten después de la hipofisectomía hace concluir que el
mecanismo no es dependiente directamente de la liberación de LH, sino que
hay algún evento hipotalámico que lo desencadena, produciendo la liberación
de GnRH. Además de la liberación de LH se ha encontrado que el cortisol, la
dehidroepiandrosterona, la androstendiona y los opioides endógenos aumentan
en forma significativa en asociación con las oleadas de calor

La oleada de calor resulta más de una reducción súbita de los niveles de


estrógenos que de un hipoestrogenismo per se. Se postula que la presencia de
estrógenos puede ser necesaria para estabilizar el centro termoregulador
manteniendo la actividad opioide hipotalámica; esta hipótesis está sustentada
porque al administrar estrógenos en dosis fisiológicas aumenta la actividad
opioide en el hipotálamo.

Una teoría alternativa habla que el efecto de los estrógenos puede ser mediado
por neurotransmisores como la norepinefrina. Estudios en animales sugieren
que el envejecimiento puede estar asociado con una alteración en el
metabolismo de las catecolaminas, ya sea por disminución en la actividad de la
dopamina hidroxilasa, el aumento en la actividad de la mono-amino-oxidasa
(MAO) o la catecol-o-metil-transferasa y por disminución en la recaptación
neuronal de las catecolaminas. En ratas sometidas a ooforectomía se ha
observado que la concentración de dopamina en el hipotálamo disminuye
mientras que la de noradrenalina aumenta, así como la actividad de la tirosina-
hidroxilasa y la tasa de recambio de la noradrenalina en el hipotálamo.

Se ha sugerido también que la liberación local de prostaglandinas en el sistema


nervioso central puede inducir los cambios vasomotores.

Las oleadas de calor son menos frecuentes en las mujeres obesas ya que ellas
tienen una mayor conversión periférica de andrógenos adrenales a estrógenos
y disminución en los niveles de SHBG, lo cual permite que haya una mayor
concentración de estrógenos libres.

TABLA12.1
Oleadas de calor

Exceso de estrógenos Trastornos psiquiátricos


Ataques de pánico
Trastornos endocrinosDrogas
Hipertiroidismo Acido nicotínico
Feocromocitoma Simpáticomimeticos
Tumor carcinoide Análogos de GnRH
Citrato de clomifeno
Tamoxifeno
Embarazo y postparto
Anticonceptivos

La deficiencia de estrógenos no es la única causa de oleadas de calor, también


pueden ocurrir en otras circunstancias como las que se consignan en la tabla
12.1. Las oleadas persistentes a pesar de lograr niveles adecuados de estradiol
pueden estar mediadas por catecolestrógenos.

Cambios atróficos

El principal cambio que se observa en la menopausia es el de atrofia,


comprometiendo gran parte de la economía. En la histología se observa menor
vascularización de los tejidos; las fibras de colágeno tienden a hialinizarse y las
elásticas sufren fragmentación; además hay aumento en la densidad de la
cromatina celular y disminución del volumen citoplasmático.

Los cambios atróficos son marcados en los tractos genital y urinario, llevando a
infecciones urinarias a repetición, aumentando la incidencia del prolapso genital
y dispareunia. Además se presenta disminución en el contenido del colágeno
de la piel y de la fuerza muscular. Todos estos cambios revierten de manera
adecuada después de 6 a 12 meses de suplencia estrogénica.

Los tejidos de la vagina inferior, los labios, la uretra y el trígono tienen un origen
embrionario común, derivados del seno urogenital y son estrógeno -
dependientes. La deficiencia de estrógenos en la post-menopausia altera las
paredes vaginales, tornándose pálidas por disminución en su vascularización;
son más delgadas con sólo tres a cuatro células de espesor. Las células
epiteliales de la vagina tienen menor contenido de glucógeno, llevando a la
disminución de los lactobacilos; como consecuencia el pH es menos ácido
permitiendo el sobrecrecimiento bacteriano. La vagina pierde sus pliegues y se
vuelve más corta y menos elástica. En la vulva hay pérdida significativa del
vello púbico; los labios mayores disminuyen de tamaño y pierden elasticidad y
tejido graso subcutáneo. Las glándulas del introito responden en forma menos
activa al estímulo sexual, contribuyendo a la aparición de dispareunia.

El tracto urinario bajo sufre cambios atróficos similares a los de la vagina


llevando a síntomas como la disuria, la urgencia, el aumento de la frecuencia y
el dolor suprapúbico. El soporte uretral se pierde por disminución del tejido
conectivo y se favorece la aparición de infecciones por alteración de la capa de
glicosaminoglicanes. Todos estos cambios se traducen en disminución de la
capacidad vesical, aumento de la sensibilidad de la vejiga y la uretra, aumento
de la motilidad del cuello vesical y disminución en la capacidad de contracción
del detrusor. La pérdida de estrógenos afecta el tejido conectivo, especialmente
el de la fascia transversa y de los ligamentos úterosacros, lo cual predispone al
prolapso. Los estrógenos aumentan la luz de los vasos submucosos
perituretrales aumentando la presión de cierre de la uretra. Al iniciar el
tratamiento de suplencia se ha observado mejoría de la incontinencia urinaria
de urgencia y mixta, no así la de esfuerzo, aun cuando sí hay recuperación del
tono de los músculos del piso pélvico.

El útero no escapa a los cambios atróficos secundarios a la deficiencia


estrogénica. El orificio interno del cérvix y el canal endocervical se vuelven
estenóticos y la unión escamo-columnar asciende; el cuello puede acortarse y
retraerse. En el endometrio también se observa disminución de tamaño
tornándose en una capa única de células cuboidales con algunas glándulas
discontinuas; hay también reducción marcada en el número de mitosis. Las
fibras musculares del miometrio son en gran parte reemplazadas por tejido
fibroso, llevando a disminución de 50% en el peso del útero; sus vasos
muestran cambios escleróticos. En las trompas de Falopio hay aplanamiento
del epitelio y pérdida de las células ciliadas, con la consecuente reducción de la
actividad secretora.

En el seno se observa como modificación inicial la pérdida de grasa


subcutánea y de tejido conectivo; el sistema ductal se vuelve inactivo y
eventualmente se degenera. La entidad benigna que aparece con mayor
frecuencia es la llamada enfermedad fibroquística.

Efectos psicofisiológicos

Durante la vida fetal los estrógenos intervienen sobre la organización del


desarrollo cerebral, mientras que en el adulto sus efectos son de activación de
función cerebral, a través de la regulación de la plasticidad cerebral alterando
las concentraciones de algunos neurotransmisores. Este postulado se basa en
la demostración de receptores estrogénicos en el sistema límbico.

No se ha podido demostrar que síntomas como la fatiga, la irritabilidad y la


cefalea sean fenómenos relacionados con los estrógenos; sin embargo su
administración disminuye, al parecer, las oleadas de calor y mejora también
estos síntomas.

Los estudios realizados han sugerido una posible acción de los estrógenos
sobre la depresión, efecto logrado a través del aumento de la serotonina como
fruto del aumento en la degradación de la monoamino-oxidasa, incremento en
la cantidad de triptófano que llega al cerebro y mayor transporte de la
serotonina. Por el contrario los progestágenos tienen efecto anestésico y
aumentan la actividad de la monoamino-oxidasa, predisponiendo a la
depresión. Los estudios clínicos sugieren que la terapia de suplencia
estrogénica mejora el estado de ánimo en las mujeres pero que son ineficaces
en aquellas pacientes que presentan depresión clínicamente manifiesta.

El hipocampo, estructura indispensable para la memoria y el aprendizaje


contiene receptores estrogénicos. En esta zona los estrógenos aumentan la
colina acetiltransferasa, necesaria para la síntesis de acetilcolina,
neurotransmisor crítico para la memoria. En estudios experimentales se ha
demostrado que estas hormonas logran aumentar el número de sinápsis en
esta área del cerebro. Los estudios clínicos sugieren que los estrógenos
pueden ser importantes en mantener algunos aspectos de la función cognitiva,
manteniendo o mejorando la memoria verbal pero no la visual.

Se sabe que la terapia estrogénica mejora la calidad del sueño, disminuyendo


el tiempo de latencia hasta la conciliación e incrementando la duración del
período REM.

Un estudio de cohorte de Leisure World ha sugerido que la incidencia de


enfermedad de Alzheimer es menor en pacientes que han utilizado estrógenos
y, que este efecto es mayor cuando la dosis ha sido superior y más prolongado
su uso.

OSTEOPOROSIS

La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipócrates hablaba de las


fracturas de los ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su
asociación con la menopausia en mujeres que habían sido sometidas a
ooforectomía. El grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud ha
definido que la osteoporosis es "una enfermedad caracterizada por una masa
ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a
una mayor fragilidad ósea con el consecuente incremento en el riesgo de
fractura". La osteoporosis postmenopáusica afecta en forma más precoz el
hueso trabecular que el cortical y su principal consecuencia es la fractura. Los
sitios en los cuales se presentan con mayor frecuencia son los cuerpos
vertebrales, el radio distal y el cuello femoral. La osteoporosis se presenta
cuando la tasa de resorción ósea excede la de formación.

La osteoporosis primaria, también llamada tipo I, es el resultado de la


deficiencia estrogénica y constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se
presenta en mujeres con pico en la séptima década. La osteoporosis tipo II está
asociada a la pérdida del hueso cortical y trabecular y produce fracturas del
fémur y del húmero proximal; se presenta con el envejecimiento y es más
frecuente después de los 75 años.

La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y


probablemente juegan papel factores como el pico de masa ósea alcanzado
durante la madurez y otros extrínsecos al hueso como la presencia de traumas
repetidos.

El esqueleto está formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a


cerca de 80%, mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral,
es una estructura que provee mayor superficie de área por unidad de volumen.
La pérdida del hueso de la columna empieza desde la segunda década de la
vida, con cambios pequeños hasta la edad de la menopausia. En el fémur la
densidad ósea alcanza su máximo hacia los 25 años y empieza a disminuir a
partir de los 30. Después de los 40 años la tasa de resorción ósea empieza a
exceder la de formación aproximadamente en un 0.5% por año; esta relación
sufre mayor cambio después de la menopausia, llegando a perderse hasta 5%
del hueso trabecular y entre 1 y 1.5% del total de la masa ósea cada año. Esta
pérdida acelerada ocurre por un lapso de 10 años. Transcurridas dos décadas
después de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso trabecular y 30%
del cortical.

La masa ósea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores
predisponentes para la aparición de osteoporosis, tales como el
hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso de corticoides, el abuso de
alcohol y tabaco y el antecedente de gastrectomía. La historia familiar de
osteoporosis también ha sido reconocida como un factor de riesgo;
recientemente se ha descrito un marcador genético que posiblemente está
relacionado con variaciones alélilcas en el gene que codifica el receptor de la
vitamina D.

La terapia con estrógenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su


aparición. El nivel crítico de estradiol sanguíneo para mantener el hueso es de
40 a 50 pg/ml. El papel de la progesterona en el mantenimiento de la masa
ósea es menos claro que el de los estrógenos pero hasta el momento la
evidencia indica que puede ser importante.

Figura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral óseo después


de la menopausia con terapia de suplencia

Con la terapia estrogénica se puede esperar una reducción entre 50 y 60% en


la incidencia de fracturas de brazo y cadera. Cuando además de los estrógenos
se suplementa con calcio se puede esperar una disminución hasta 80% en la
incidencia de fracturas vertebrales por compresión. Esta menor incidencia se
observa especialmente en mujeres que han tomado estrógenos por un tiempo
superior a cinco años.

El impacto que tienen los estrógenos sobre el hueso se ha visto incluso en


mujeres mayores de 65 años. El efecto benéfico observado con estrógenos
orales y transdérmicos es igual, y está relacionado con la dosis.

El mecanismo preciso por el cuál la terapia estrogénica actúa sobre el hueso


permanece desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie
de interacciones complejas a nivel molecular. Hay aumento en la absorción del
calcio, posiblemente por mayor disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y
por efecto directo de los estrógenos sobre sus receptores en los osteoblastos.
Además se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a la hormona
paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, así como también
aumentan la calcitonina.

Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrógenos y citoquinas


comprometidos en la remodelación ósea. Los estrógenos modulan la
producción de citoquinas que reabsorben el hueso como las interleuquinas 1 y
6, estimulan factores que aumentan su producción como los factores de
crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento de
transformación b; además promueven la síntesis de calcitonina. Los estrógenos
aumentan los receptores de vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a
través del cual puede modular la actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D.

Además se ha demostrado que al igual que los estrógenos, los agentes


progestacionales actuando en forma independiente sobre el hueso también
disminuyen la resorción ósea. Este efecto puede ser limitado al hueso cortical.
Cuando se utilizan estrógenos y progestágenos en forma combinada, se
obtiene un efecto sinérgico en la formación ósea asociado con un balance
positivo de calcio.

Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrogénica


requieren un total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se
obtiene en la dieta es de 500 mg, por lo cual el suplemento mínimo debe ser de
500 mg. Las mujeres que no reciben estrógenos deben tener como mínimo un
suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En algunas mujeres, especialmente
en las mayores de 60 años se recomienda adicionar vitamina D a la terapia, la
cual no solo facilita la absorción intestinal de calcio y fósforo, sino que estimula
la síntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciación
celular. Siempre se recomienda ejercicio moderado.

La adición de fluoruros puede tener algún beneficio, pero tiene el


inconveniente de sus efectos secundarios que son frecuentemente observados.
La calcitonina también ayuda a impedir la resorción ósea actuando a través de
receptores en el osteoclasto y puede ser utilizada en pacientes en las cuales la
terapia hormonal se encuentra contraindicada; la dosis recomendada es de 100
UI diarias por vía subcutánea o 200 UI diarias por vía intranasal. Una ventaja
importante es que posee efecto analgésico por lo cual es útil en la osteoporosis
establecida. Los bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato que se unen
a la hidroxiapatita, también pueden ayudar a disminuir la resorción inhibiendo la
actividad osteoclástica; faltan aún más estudios para definir su utilidad en la
prevención de osteoporosis; el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato
que al parecer lleva a una mineralización defectuosa del hueso; recientemente
el alendronato ha sido aprobado para uso en varios países. Los bifosfonatos
tienen el inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no se
conocen sus repercusiones a largo plazo. Los ésteres de la vitamina D como el
calcitriol favorecen la absorción intestinal de calcio y pueden actuar
directamente sobre el osteoblasto. En nuestro medio están disponibles los
esteroides anabólicos como el decanoato de nandrolona que son útiles en
osteoporosis establecida. Hay varios compuestos en investigación como son
algunos anti-estrógenos, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I,
progestágenos, tibolona y vitamina K.

La protección que ofrecen los estrógenos sólo se mantiene mientras la mujer


los esté utilizando; al suspender la suplencia se presenta una pérdida ósea
rápida durante los primeros tres a cinco años, similar a lo que ocurre en la
menopausia. Desde el punto de vista del impacto sobre el riesgo de fracturas la
suplencia hormonal debe iniciarse lo más pronto posible después de la
menopausia y mantenida por tiempo indefinido.

En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad


de otros factores predisponentes para este fenómeno como el
hiperparatiroidismo, la falla renal, el mieloma múltiple, la leucemia, el linfoma, el
hipertiroidismo, el hipercortisolismo, el alcoholismo y los tumores metastásicos.

Desde hace varios años se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y


diagnóstico precoz de la osteoporosis. Inicialmente se utilizó la radiografía de
columna lumbar, con el inconveniente que sólo establece el diagnóstico cuando
se ha perdido una cantidad importante de tejido óseo. Hace ya varios años se
introdujo la absorciometría de fotón único (SPA) que sigue siendo una
herramienta útil en investigación; tiene el inconveniente que es incapaz de
medir la densidad ósea en la columna y la cadera por interferencia de los
tejidos blandos. Actualmente la forma más utilizada para medir la densidad
ósea es a través de la absorciometría dual con energía de rayos X (DEXA).

Se han buscado también marcadores bioquímicos de la remodelación ósea que


en casos seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los más
importantes son la fosfatasa alcalina específica de hueso y la osteocalcina
como marcadores de formación; los de resorción están menos caracterizados y
son la hidroxiprolina, la relación calcio urinario/creatinina, la hidroxilisil
piridinolina y la lisil piridinolina.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensión


arterial, el cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco
veces mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. Desde el
punto de vista epidemiológico hay una diferencia de 10 años en la aparición de
enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los hombres, y de 20 años en
la de infarto de miocardio y muerte súbita. Las razones para esto son
complejas pero hay una contribución significativa de los niveles superiores de
HDL y menores de LDL encontrados en mujeres jóvenes, como efecto de los
estrógenos; después de la menopausia se observa un incremento rápido tanto
en el colesterol total como en la fracción de LDL.

El estudio Frammingham demostró que después de la menopausia el riesgo de


enfermedad coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lípidos
aterogénicos aumentan, alrededor de los 60 años y, luego disminuyen.

En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una


disminución de las LDL entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%,
especialmente en su fracción HDL2. Este efecto es mayor con los estrógenos
orales, pues tienen un primer paso hepático después de la absorción intestinal.
El mecanismo exacto de protección que confieren las HDL no es conocido
totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los
macrófagos y de la pared de la íntima de las arterias. Se ha visto que en forma
concomitante con la terapia estrogénica hay un aumento en los niveles de
triglicéridos, que al parecer son dosis dependientes.

Se han descrito por lo menos dos mecanismos a través de los cuales los
estrógenos aumentan los niveles de HDL: en primer lugar la supresión de la
lipasa hepática que resulta en una menor degradación de las partículas de
HDL, y en segundo, una mayor síntesis de esta lipoproteína.
Figura 12.4 Cambio porcentual de los lípidos sanguíneos
posterior al uso de estrógenos conjugados

La acumulación de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la


enfermedad coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal
androgénico, hipertensión y trastornos de los lípidos y carbohidratos. La
distribución central de la grasa está correlacionada en forma directa con
aumento en el colesterol total, los triglicéridos y LDL y en forma negativa con la
HDL; esto es debido en parte a la intervención de la insulina y los estrógenos.
Los estrógenos aumentan los niveles de triglicéridos y disminuyen el
catabolismo de LDL así como la actividad de los receptores de lipoproteínas,
llevando a una disminución en los niveles de LDL y aumento en los de HDL.
Los análisis cualitativos de las fracciones de LDL han revelado que sus
partículas pueden ser más pequeñas en las mujeres postmenopáusicas.

Se cree que el efecto protector de los estrógenos sobre el sistema


cardiovascular no es debido exclusivamente a la alteración en el perfil lipídico.
Se postula que tanto el endotelio como el músculo liso de los vasos arteriales
poseen receptores para estrógenos y progesterona; varios estudios han
demostrado que estos receptores afectan los cambios de colesterol, la
agregación plaquetaria, la proliferación de las células del músculo liso y
cambios en el sistema de las prostaglandinas. Actualmente hay alguna
evidencia que el sistema de las lipoproteínas tiene conexiones metabólicas con
los sistemas fibrinolítico y de la coagulación por lo cual su disbalance podría
llevar a fenómenos trombóticos oclusivos; menos entendida es la conexión con
los factores vasoactivos producidos por el endotelio vascular y las plaquetas.

Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la acción protectora


del estradiol; entre ellos se incluye el hecho que los estrógenos puedan impedir
la oxidación de las LDL, disminuyendo su aterogenicidad. Se postula también
que puedan intervenir en el metabolismo de las prostaglandinas aumentando
los niveles de prostaciclina y disminuyendo los de tromboxano, acciones que
promueven la vasodilatación.
Son muchos los estudios clínicos que han demostrado una relación entre la
disminución del riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45
y 55% en mujeres que han utilizado estrógenos. El efecto protector
independiente de los cambios de perfil lipídico se cree que está mediado por su
acción sobre el endotelio. El endotelio produce factores relajantes, de los
cuales el principal es el óxido nítrico y, factores que promueven la contracción,
especialmente la endotelina-1. El óxido nítrico, así como los estrógenos, inhibe
la adherencia y la agregación plaquetaria de una manera sinérgica con la
prostaciclina. Se postula que el estrógeno puede inducir la sintetasa del óxido
nítrico dependiente de calcio, lo cual se traduce en inhibición de la proliferación
de células del músculo liso y aumenta en las endoteliales. Además los
estrógenos son potentes antioxidantes de los lípidos y los lípidos oxidados
inhiben el óxido nítrico. Se ha sugerido que esta interacción con el endotelio es
en parte responsable de la vasodilatación observada en las arterias coronarias.

También se han encontrado efectos vasculares de los estrógenos,


independientes de la alteración del perfil lipídico y del endotelio. En animales se
ha demostrado que alteran la entrada de calcio a las células y que interfieren
sobre los canales de cloro por efecto directo sobre la membrana celular. En
estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la respuesta presora
inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el
sistema renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrógenos
pueden actuar como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Otra posible acción de los estrógenos es prevenir la tendencia de aumentar la


obesidad central que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado
con la hiperinsulinemia, ya que las mujeres postmenopáusicas que están
recibiendo estrógenos orales tienen niveles basales más bajos de insulina y
menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa. Este dato está apoyado
por el "Estudio de las Enfermeras" que registra una disminución del 20% de la
posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas
mujeres usuarias de estrógenos.

Se han propuesto otros mecanismos para explicar la acción de los estrógenos


sobre el sistema cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis
hay lesión endotelial mínima que lleva a reclutamiento de macrófagos y
plaquetas, formación de adherencias y trombos y proliferación de células del
músculo liso. Los estrógenos disminuyen el ingreso de ésteres de colesterol a
las células mioíntimas, así como disminuyen el catabolismo de las LDL en las
paredes arteriales; también cambian el tamaño de las partículas de LDL
haciéndolas menos degradables. Actúan sobre los macrófagos, disminuyendo
su quimiotaxis y número de mitosis; esto lleva a una menor formación de
células espumosas en la pared arterial. Otra acción propuesta es la reducción
en la formación de colágeno y elastina en las placas arterioscleróticas; además
estabilizan los lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol metabolizado en
las paredes vasculares.

El tratamiento con estrógenos también actúa sobre el miocardio aumentando la


presión de llenado diastólico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un
papel inotrópico directo.
Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestágenos puedan
tener sobre la protección cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo
de la noretindrona, el acetato de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato
de medroxiprogesterona, se ha observado la disminución de las HDL, efecto
que no aparece con la progesterona micronizada. Hasta el momento la
conclusión es que su efecto está relacionado con la dosis y el tiempo de
administración, de manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto
negativo, mientras que a largo plazo indican que esta consecuencia
desaparece.

Los estudios que han utilizado la combinación de estrógenos y dosis bajas de


progestágenos administrados en forma continua muestran un efecto benéfico
sobre los lípidos y las lipoproteínas hasta por cinco años.

A raíz de las asociación observada entre riesgo de trombosis y uso de


anticonceptivos orales ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar
los estrógenos sobre el sistema de la coagulación. Hay que recordar que el tipo
de estrógeno utilizado en los anticonceptivos es sintético y su actividad
biológica mayor; una dosis de estrógenos conjugados de 0.625 mg es
equivalente a 5 mg de etinilestradiol con respecto a la hemostasia. El
hipoestrogenismo de la menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina,
factor VII de la coagulación, fibrinógeno, inhibidor del activador de
plasminógeno y disminución de la antitrombina III. La terapia estrogénica
aumenta la antitrombina III, plasminógeno, factor VII y prostaciclina, mientras
que disminuye el inhibidor de plasminógeno y tromboxano A2. Estos cambios
se traducen en una menor coagulabilidad de la sangre, excepto por la
elevación del factor VII. Los progestágenos no tienen efecto sobre la
coagulación y al parecer pueden aumentar la fibrinolisis.

Varios estudios epidemiológicos grandes sugieren que las mujeres que reciben
estrógenos tienen una reducción del 50% en la mortalidad por accidentes
cerebro-vasculares. Se sabe que hasta la menopausia el flujo sanguíneo
cerebral es mayor en las mujeres que en los hombres, diferencia que
disminuye después de la menopausia. Se ha demostrado que los estrógenos
disminuyen la resistencia en las arterias carótida interna y cerebral media, así
como también alteran la reactividad de las arterias cerebrales a estímulos
vasoactivos como la serotonina.

La vasodilatación también es observada en la circulación periférica, efecto que


puede ser secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio
y relajación dependiente del endotelio. Los datos sobre la circulación venosa
son escasos.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA

Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con concentraciones


elevadas de estrógenos en la década de los sesenta se observó el aumento en
la incidencia de enfermedad tromboembólica, hipertensión arterial y alteración
en el metabolismo de los carbohidratos. Con las dosis que se utilizan en la
hormonoterapia del climaterio estos efectos metabólicos no se observan.

Se ha postulado que la terapia estrogénica puede aumentar entre una y dos


veces el riesgo de litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles que
concluyen que este efecto no se observa en la mujer postmenopáusica.

Las contraindicaciones metabólicas para la terapia estrogénica incluyen: la


alteración crónica de la función hepática, trombosis vascular aguda y
enfermedad vascular neuro-oftalmológica. Los estrógenos pueden tener efecto
adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos, hiperlipidemias
familiares o migraña.

Neoplasia endometrial

La progresión anormal del endometrio a través de la hiperplasia simple,


hiperplasia compleja con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas con
la actividad de los estrógenos no opuestos, administrados en forma cíclica o
continua. Un año de terapia estrogénica sin oposición producirá una incidencia
de hiperplasia de 20%. Cuando hay atipia presente, 20 a 25% de los casos
progresarán a un carcinoma en un lapso de un año. Los estudios retrospectivos
han calculado que una mujer que ha recibido terapia no opuesta con
progestágenos tiene un incremento entre dos y diez veces en el riesgo de sufrir
carcinoma de endometrio y dicho aumento está directamente relacionado con
la dosis de los estrógenos y la duración de la exposición.

A pesar del aumento en la incidencia de cáncer de endometrio en mujeres que


han sido usuarias de estrógenos sin contraposición de progestágenos, se ha
observado que el estado del tumor es menor y la sobrevida a 5 años mejor (92
vs 68%); es posible que este resultado sea debido a un diagnóstico más precoz
y un mejor seguimiento. Algunos estudios han demostrado que al adicionar
progestágenos la incidencia de neoplasia endometrial puede ser menor que en
la población general.

En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se puede


reducir con la adición de un agente progestacional a la suplencia estrogénica.
Mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del endometrio, los
progestágenos lo inhiben. Se sabe que los progestágenos disminuyen los
receptores intracelulares para estrógenos e inducen las enzimas que
convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato de estrona;
además los productos progestacionales suprimen la transcripción de
oncogenes mediada por estrógenos.

La acción protectora de los progestágenos actúa a través de un mecanismo


que requiere tiempo, de manera que el progestágeno se debe adicionar por
lo menos durante diez días, aunque hay argumentos que están a favor de
que sea un mínimo de doce días. La dosis también es importante; cuando se
utilizan esquemas cíclicos se recomiendan 5 a 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg.
Cáncer de seno

La incidencia de cáncer en mujeres en Colombia ha ido en constante aumento


en las últimas décadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos nuevos de cáncer
de seno y en 1990 murieron 1.165 mujeres por esta causa.

Los estrógenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal,


mientras que los progestágenos parecen estimular el desarrollo de lóbulos y
alvéolos. Los estrógenos inducen una serie de factores de crecimiento y se
podría pensar que facilitan la reproducción celular y por ende las mutaciones y
aparición de cáncer.

Hasta el momento los estudios epidemiológicos respecto a la terapia de


suplencia estrogénica y el riesgo de cáncer de seno no han mostrado
conclusiones definitivas.

El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero aumento,


relacionado con tiempo de exposición, alcanzando un riesgo relativo de 1.7
después de 9 años; este aumento se observa únicamente con el uso de
estradiol y no con los estrógenos conjugados.

Uno de los reportes más recientes es el "Estudio de las enfermeras" donde el


análisis revela que las mujeres que han utilizado estrógenos por más de diez
años no tienen aumento en la incidencia de cáncer de seno; el riesgo relativo
se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo de confianza de 1.12 a 1.57).

Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento con


biopsias en 3.303 mujeres durante 17 años. Su conclusión es que la terapia
estrogénica disminuye la incidencia de cáncer de seno, incluso en aquellas
pacientes con hiperplasia atípica. Datos similares se encuentran en dos
estudios de Estados Unidos y Canadá.

En cuanto a metanálisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page realizado


en Nashville quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios de estrógenos
conjugados por varios años no aumenta en forma apreciable el riesgo de
cáncer de seno. Por el contrario hay otras observaciones que sugieren que
puede existir un aumento ligero en el riesgo después de cinco años de uso de
la terapia.

La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil con


92 pacientes y cinco años de seguimiento no hay alteraciones mamarias. La
experiencia personal arroja resultados similares con diez años de terapia.

Todos los estudios han llegado a la misma conclusión: a pesar de que puede
existir un aumento ligero en la incidencia de cáncer de seno, en las mujeres
que estaban tomando estrógenos en el momento de hacer el diagnóstico del
carcinoma la mortalidad es menor. Esto probablemente no es más que el
reflejo de un diagnóstico más precoz, ya que estas pacientes tienen
seguimiento más estrecho. En todo caso los riesgos relativos en todos los
trabajos han estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los
progestágenos no parecen tener ningún efecto protector sobre el seno.

La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el riesgo


por lo cual no contraindica el tratamiento. De forma paradójica, en casos de
enfermedad con atipia se ha observado disminución del riesgo.

FORMAS DE ADMINISTRAR LA SUPLENCIA

Desde hace muchos años se comprobó que los estrógenos disminuyen los
síntomas vasomotores de la menopausia. En este momento todos los estudios
llegan a la misma conclusión: los beneficios de la terapia estrogénica sobre
reducción de enfermedades cardiovasculares e incidencia de fracturas
sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de seno y endometrio. Los
metanálisis recientes sugieren que en mujeres usuarias de estrógenos hay una
disminución de por lo menos 50% en enfermedad coronaria y de 70 a 90% en
la mortalidad cardiovascular, además de su efecto benéfico sobre la incidencia
de fracturas.

Las formas orales han sido las más utilizadas, especialmente las conjugadas o
esterificadas; se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero su absorción
intestinal es muy pobre incluso en forma micronizada. Al utilizar estrógenos
solos se vio un aumento en la incidencia de carcinoma de endometrio, efecto
que se evita al adicionar progestágeno.

El producto más utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrógenos


conjugados que consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y
estrógenos equinos. Al ser absorbido del tracto gastrointestinal sufre el primer
paso hepático, donde 35 a 60% es transformado a estrona-3-glucorónido. Se
ha postulado que puede activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona por
lo cual induciría hipertensión arterial en individuos susceptibles; este efecto es
mucho menor que el observado con los compuestos sintéticos de los
anticonceptivos orales. Gracias a este primer paso hepático induce una serie
de globulinas hepáticas como la SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolíticos y de
la coagulación.

Los progestágenos regulan hacia abajo los receptores de estrógenos,


protegiendo el endometrio. Además favorecen la protección sobre
osteoporosis, son sedantes del sistema nervioso y tienen efectos anti-
aldosterona y anti-andrógenos. Al utilizar dosis de 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio, mientras
que con 5 mg se revierte el efecto mitogénico de los estrógenos sin lograr
cambios secretores; los esquemas continuos llevan a cambios atróficos del
endometrio por lo cual conducen a la amenorrea.

La vía de administración de los estrógenos que se escoja depende mucho de la


paciente. Hasta el momento los estudios parecen indicar que la vía
transdérmica no tiene ningún efecto sobre el perfil lipídico. Como los
estrógenos pueden aumentar los triglicéridos en aquellas mujeres que tienen
niveles séricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un
progestágeno que ayuda a reducirlos.

Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan son
los siguientes.

1. Pacientes con útero

• Suplencia combinada continua: estrógenos conjugados 0.625 mg y


acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg diarios.

• Suplencia combinada cíclica: estrógenos conjugados 0.625 mg del 1 al


21 de cada mes y acetato de medroxiprogesterona 10 mg del día 10 al
21 del mes.

• Suplencia transdérmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la


semana durante 3 semanas. Asociar 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona por 12 días al mes.

2. Pacientes histerectomizadas

• Estrógenos conjugados 0.625 mg diarios.

En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta diaria.

La terapia cíclica tiene algunas desventajas, en especial síntomas adversos


relacionados con la dosis de progestágenos, tales como sensibilidad de los
senos, retención de líquidos y depresión. El sangrado por supresión ocurre en
80 a 90% de las mujeres con este esquema.

Los esquemas continuos con dosis bajas de progestágenos (2.5 mg de acetato


de medroxiprogesterona) mantienen su efecto benéfico sobre las lipoproteínas
y no tienen efecto sobre la presión sanguínea. Con este tipo de terapia se
puede presentar sangrado por disrupción hasta en el 40 a 60% de los casos
durante los primeros seis meses de tratamiento; después de un año sólo se
observa en el 20% de las mujeres.

Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la


suplencia; no es necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor endometrial
medido por ultrasonido transvaginal se correlaciona en forma adecuada con la
presencia o no de patología; si es superior a 5 mm en la paciente
postmenopáusica se recomienda la biopsia.

En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas


combinados con progestágenos; ejemplo de ello son las pacientes a las cuales
se les ha resecado un tumor endometrioide del ovario. Algunos reportes de la
literatura sugieren que pacientes con endometriosis pélvica pueden sufrir
degeneración a adenocarcinoma cuando son tratadas sólo con estrógenos.
Como se ha mencionado, es posible que los progestágenos jueguen papel
importante en el metabolismo óseo, por lo cual en pacientes con osteoporosis
también se recomienda el esquema combinado. De la misma forma también se
recomienda en mujeres con hipertrigliceridemia por las razones expuestas.

Los efectos benéficos de los estrógenos han sido demostrados por encima de
los 65 años, disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto surge
el interrogante si a las mujeres mayores que no han recibido suplencia se les
debe iniciar sin tener en cuenta su edad. Se cree que las mujeres con
osteoporosis o alteración del perfil de lipoproteínas sí se benefician de este
régimen.

Los estrógenos también tienen efecto sobre la fisiología tiroidea, siendo el


principal de ellos el aumento en la producción hepática de TBG; no inducen
ningún cambio sobre la producción de TSH. Es importante tener en cuenta que
las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.
Aunque se sabe que los estrógenos pueden aumentar la secreción de
prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en mujeres con
hiperprolactinemia.

CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIA DE SUPLENCIA

La principal contraindicación para la suplencia es el cáncer estrógeno-


dependiente. Se ha demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado un
carcinoma de endometrio estado I pueden recibir la suplencia sin que haya
riesgo de recurrencia. Otra contraindicación es el melanoma maligno.

En las mujeres con antecedente de cáncer mamario se ha recomendado el uso


de tamoxifeno, que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis y la
enfermedad cardiovascular. Es discutido si tiene efecto deletéreo sobre el
endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a dos años.

Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los síntomas


vasomotores en aquellas mujeres en las cuales se encuentra contraindicada la
suplencia. El principal parece ser el acetato de medroxiprogesterona; tanto las
formas orales como las de depósito tienen la misma efectividad. Otros agentes
que han sido utilizados incluyen la clonidina, la metildopa, el danazol, el citrato
de clomifeno y la naloxona. La clonidina mejora las oleadas de calor
disminuyendo la respuesta vascular periférica a los estímulos vasodilatadores y
vasoconstrictores; no tiene ningún efecto sobre el perfil de lipoproteínas ni
sobre la prevención de osteoporosis.

En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nor-


testosterona, que es débilmente estrogénico, androgénico y progestacional. Ha
demostrado ser mejor que el placebo en mejorar los síntomas de la
menopausia y ofrece alguna protección contra la osteoporosis.
REFERENCIAS

1. Adami S., Rossini M., Zamberlan N., et al. Long-term effects of transdermal and oral
estrogens on serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Maturitas. 1993 ;
17 :191.
2. Andrews WC. Menopause and hormone replacement: introduction. Obstet Gynecol.
1996; 87 (suppl):1.
3. American College of Physicians. Guidelines for counseling postmenopausal women
about preventive hormone therapy. Ann Intern Med. 1992; 117:1038.
4. Bagdade JD., Wolter J., Subbaiah PV., et al. Effects of tamoxifen treatment on plasma
lipids and lipoprotein composition. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70:1132.
5. Ballinger CB. Psychiatric aspects of the menopause. Br J Psychiatr. 1990; 156:773.
6. Bar J., Tepper R., Fuchs J., et al. The effect of estrogen replacement therapy on
platelet aggregation and adenosine triphosphate release in postmenopausal women.
Obstet Gynecol. 1993; 81:261.
7. Barlow, H., Abdalla, J. Long term implant therapy: Hormonal and Clinical effects. Obstet
and Gynecol, 1986:67: 321 - 325
8. Barón G., Posada E., Ramírez JC. Suplencia hormonal durante el climaterio en el
Hospital Infantil Universitario "Lorencita Villegas de Santos". Rev Col Obstet Ginecol.
1994 ; 45 (supl):29.
9. Barret, A., Wingard, H. Postmenopausal estrogen use and heart disease. Risk factors in
the '80s. JAMA, 1989:261: 2095 - 2100.
10. Barret-Connor E. The menopause, hormone replacement, and cardiovascular disease:
the epidemiologic evidence. Maturitas. 1996; 23:227.
11. Barrett-Connor E., Kritz-Silverstein D. Estrogen replacement therapy and cognitive
function in older women. JAMA. 1993; 269: 2637.
12. Barrett-Connor E., Wingard DL., Criqui MH. Postmenopausal estrogen use and heart
disease risk factors in the 1980s. JAMA. 1989; 261 :2095.
13. Bergkvist L., Adami HO., Persson I., et al. The risk of breast cancer after estrogen and
estrogen-progestin replacement. N Engl J Med. 1989; 321: 393.
14. Bhatia NN., Bergman A., Karram MM. Effects of estrogen on uretral function in women
with urinary incontinence. Obstet Gynecol. 1989; 160:176.
15. Body J.J., Struelens M., Borkowsky, E. Effects of estrogens and calcium on calcitonin
secretion in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metobol, 1989; 68: 223-226.
16. Bone H. The future of osteoporosis therapy. N. A. Clin Gynecol Obstet, 1984; 1:64-66
17. Bourne T., Hillard T.C., Whitehead M.I. Estrogens, arterial status and postmenopausal
women. Lancet, 1990; 335: 1470.
18. Brian M., Henderson, J.F. Estrogen use and cardiovascular disease. Am J Obstet
Gynecol, 1986; 154:1181-1186.
19. Burger HG. The endocrinology of the menopause. Maturitas. 1996; 23:129.
20. Cagnacci A., Soldani R., Carriero PL., et al. Effects of low doses of 17 beta-estradiol on
carbohydrate metabolism in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1992;
74:1396.
21. Campbell S., Whitehead M. Estrogen therapy and the post-menopausal syndrome. Clin
Obstet Gynecol, 1987; 4: 31 - 35.
22. Campos H., McNamara JR., Wilson PW., et al. Differences in low density lipoprotein
subfractions and apolipoproteins in premenopausal and postmenopausal women. J Clin
Endocrinol Metab. 1988; 67:30.
23. Cano A., Fernandes H., Serrano S., et al. Effect of continuous oestradiol-
medroxyprogesterone administration on plasma lipids and lipoproteins. Maturitas. 1991;
13:35.
24. Carter BA., Fink PJ. Psychiatric myths of the menopause. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:70-91.
25. Castelli WP. Menopause and cardiovascular disease. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:117-136.
26. Castelo-Branco C., Durán M., González-Merlo J. Skin collagen changes related to age
and hormone replacement therapy. Maturitas. 1992; 15:113.
27. Christiansen C., Riis BJ. Five years with continuos combined oestrogen/progestogen
therapy. Effects on calcium metabolism, lipoproteins and bleeding pattern. Br J Obstet
Gynecol. 1990; 97:1087.
28. Colditz GA., Egan KM., Stampfer MJ. Hormone replacement therapy and risk of breast
cancer: resultas from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol. 1993: 168:1473.
29. Colditz GA., Stampfer MJ., Willet WC., et al. Type of postmenopausal hormone use and
risk of breast cancer: 12-year follow-up from the Nurses’ Health Study. Cancer Causes
Control. 1992; 3:433.
30. Colditz GA., Willet WC., Stampfer MJ., et al. Menopause and the risk of coronary heart
disease in women. New Engl J Med. 1987; 316:1105.
31. Collins P. Vascular aspects of oestrogen. Maturitas. 1996; 23:217.
32. Coope J. Hormonal and non-hormonal interventions for menopausal symptoms.
Maturitas. 1996; 23:159.
33. Creasman WT. Estrogen replacement therapy: Is previously treated cancer a
contraindication ? Obstet Gynecol. 1991; 77: 308.
34. Criqui N., Barret B. Post-menopausal estrogen use and mortality: results from a
prospective study in a defined homogenous community. Am J Epidemiol, 1988;
128:606-614.
35. Crook D., Cust MP., Gangar KF., et al. Comparison of transdermal and oral estrogen-
progestin replacement therapy: effects on serum lipids and lipoproteins. Am J Obstet
Gynecol. 1992; 166:950.
36. Cullinan JA. The role of ultrasound in the evaluation of the perimenopausal and
postmenopausal woman. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:757.
37. Cummings SR., Black DM., Nevitt MC., et al. Bone density at various sites for prediction
of hip fractures. Lancet. 1993; 341: 72.
38. Daly E., Vessey MP., Barlow D., et al. Hormone replacement therapy in a risk-benefit
perspective. Maturitas. 1996; 23: 247.
39. DANE. Información censo 93.
40. D’Amiico JF., Greendale GA., Lu JK., et al. Induction of hypothalamic opioid activity with
transdermal estradiol administration in postmenopausal women. Fertil Steril. 1991;
55:754.
41. Dempster DW., Lindsay R. Pathogenesis of osteoporosis. Lancet. 1993; 341:797.
42. Dennerstein L. Well-being, symptoms and the menopausal transition. Maturitas. 1996;
23:147.
43. Devor M., Barret-Connor E., Renvall M., et al. Estrogen replacement therapy and the
risk of venous thrombosis. Am J Med. 1992; 92:275.
44. De Ziegler D., Bessis R., Frydman R. Vascular resistance of uterine arteries :
physiological effects of estradio and progesterone. Fertil Steril. 1991; 55:775.
45. Diamond MP., Davis B. Menopause, ovarian and adrenal steroids, and carbohydrate
metabolism. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:711.
46. Ditkoff EC., Crary WG., Cristo M., et al. Estrogen improves psychological function in
asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynecol. 1991; 78:991.
47. Dupont A., Dupont P., Cusan L., et al. Comparative endocrinological and clinical effects
of percutaneous estradiol and oral conjugated estrogens as replacement therapy in
menopausal women. Maturitas. 1991; 13:297.
48. Dupont WD., Page DL. Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer.
Arch Intern Med. 1991; 151:67.
49. Dupont WD., Page DL., Rogers LW., et al. Influence of exogenous estrogens,
proliferative breast disease, and other variables on breast cancer risk. Cancer. 1989;
63:948.
50. Duursma SA., Raymakers JA., Boereboom FTJ., et al. Estrogen and bone metabolism.
Obstet Gynecol Surv. 1991; 47: 38.
51. Edgren RA. Pharmacology of hormonal therapeutic agents. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:289-305.
52. Ellerington MC., Hillard TC., Whitehead MI., et al. Routes of administration for
oestrogen and progestogen replacement therapy. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 345 - 364.
53. Eriksen EF., Colvard DS., Berg NJ., et al. Evidence of estrogen receptors in normal
human osteoblast-like cells. Science. 1988; 241:84.
54. Eskin BA. The breast in the menopause. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:211-228.
55. Eskin BA. The menopause and aging. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive
Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 1-26.
56. Ettinger B. Prevention of osteoporosis: treatment of estradiol deficiency. Obstet
Gynecol. 1988; 72 :25
57. Ettinger B., Gerrant HK., Steiger P., et al. Low-dosage micronized 17b-estradiol
prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166:479.
58. Ettinger C., Friedman E. Gynecologic consequences of long term unopposed estrogen
replacement therapy. Maturitas, 1988; 10:271-282.
59. Ettinger B., Genant HK., Cann CE. Postmenopausal bone loss is prevented by
treatment with low-dosage estrogen with calcium. Ann Intern Med. 1987; 106:40.
60. Ewertz M. Hormone therapy in the menopause and brest cancer risk - a review.
Maturitas. 1996; 23:241.
61. Felson DT., Zhang Y., Hannan MT., et al. The effect of postmenopausal estrogen
therapy on bone density in elderly women. New Engl J Med. 1993; 329:1141.
62. Field CS., Ory SJ., Wahner HW., et al. Preventive effects of transdermal 17b-estradiol
on osteoporotic changes after surgical menopause: a two-year placebo-controlled trial.
Am J Obstet Gynecol. 1993; 168:114.
63. Gallager JC., Kable WT., Goldgar, D. Effect of progestin therapy on cortical and
trabecular bone: comparison with estrogen. Am J Med. 1991; 90:171.
64. Gambrell RD., Babgnell CA., Greenblatt RB. Role of estrogens and progesterone in the
etiology and prevention of endometrial cancer: a review. Am J Obstet Gynecol. 1983;
146:696.
65. Genant H.K., Baylink D.J., Gallagher J.C. Estrogens in the prevention of osteoporosis in
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161:1842-1846.
66. Genazzani AR., Petraglia F., Fucchinetti F., et al. Increase of proopiomelanocortin-
related peptides during subjective menopausal flushes. Am J Obstet Gynecol. 1984;
149:775.
67. Gosden RG. Follicular status at menopause. Hum Reprod. 1987; 2:617.
68. Grady D., Rubin SM., Petitti DB., et al. Hormone therapy to prevent disease and
prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med, 1992; 117:1016.
69. Grodstein F., Colditz GA., Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and
cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol. 1994; 83:5.
70. Gruchow HW., Anderson AJ., Barboriak JJ., et al. Postmenopausal use of estrogen and
occlusion of coronary arteries. Am Heart J. 1988; 115:954.
71. Hacker J., George M. Compendio de Ginecología y Obstetricia. Ed. Interamericana,
(4a) 1986: 483-493.
72. Hargrove T., Osteen KG. An alternative method of hormone replacement therapy using
the natural sex steroids. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6:653.
73. Hartwell D., Riis B.J., Christiansen C. Changes in vitamin D metabolism during natural
and medical menopause. J Clin Endocrinol Metab, 1990;71:127-132.
74. Hassager C., Christiansen C. Blood pressure during oestrogen/progestogen substitution
therapy in healthy post - menopausal women. Maturitas, 1988; 9:315.
75. Hazzard WR. Estrogen replacement and cardiovascular disease: serum lipids and
blood pressure effects. Am J Obstet Gynecol, 1989;161:1847-1853.
76. Henderson BE. The cancer question: an overview of recent epidemiologic and
retrospective data. Am J Obstet Gynecol, 1989;161:1859-1864.
77. Henderson BE., Paganini-Hill A., Ross RK. Estrogen replacement therapy and
protection from acute myocardial infarction. Am J Obstet Gynecol. 1988; 159:312.
78. Henderson BE., Paganini-Hill A., Ross RK. Decreased mortality in users of estrogen
replacement therapy. Arch Intern Med. 1991; 151:75.
79. Hill K. The demography of menopause. Maturitas. 1996; 23: 113.
80. Hong MG., Romm PA., Reagan K., et al. Effects of estrogen replacement therapy on
serum lipid values and angiographically defined coronary artery disease in
postmenopausal women. Am J Cardiol. 1992; 69:176.
81. Hulka BS., Meirik O. Reserch on the menopause. Maturitas. 1996; 23:109.
82. Hutchinson KA. Treatment considerations for the "problem" menopause patient. Infertil
Reprod Clin North Am. 1995; 6: 697.
83. Hution W. Current perspectives in the management of the menopausal and
postmenopausal patient: introduction. Gynecol Obstet, 1990;75:4:1-3.
84. Jaffe RB. Menopausia y el período perimenopáusico. En Yen SSC., Jaffe RB.
Endocrinología de la reproducción. Ed Panamericana (3a); 1993:414-433.
85. Johnston CC. Osteoporosis. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive
Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 103-115.
86. Johnston CC., Slemenda CW., Melton LJ. Clinical use of bone densitometry. New Engl
J Med. 1991; 324:1105.
87. Jones GS., Muasher SJ. Hormonal changes in the perimenopause. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 257-268.
88. Jones JR., Jesionowska H. Estrogen therapy and cancer. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:329-344.
89. Judd HL., Meldrum D.R., Deftos L.J. Estrogen replacement therapy indications and
complications. Annals Int Med, 1983; 98: 195-199.
90. Judd HL., Shamonki MI., Frumar AM., et al. Origin of serum estradiol in
postmenopausal women. Obstet Gynecol. 192; 59: 680.
91. Kannel WB. Metabolic risk factors for coronary heart disease in women: perspective
from the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 114:413.
92. Karafin L. Urologic problems. En Eskin BA . The Menopause: Comprehensive
Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994: 171-181.
93. Kaufert PA. The social and cultural context of menopause. Maturitas. 1996; 23:169.
94. Kaufert PA., Gilbert P., Tate R. The Manitoba Project: a re-examination of the link
between menopause and depression. Maturitas. 1992; 14:143.
95. Kelly TL., Slovik DM., Schoenfeld DA., et al. Quantitative digital radiography vs. Dual
photon absorptiometry of the lumbar spine. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67:839.
96. Kiel DP., Felson DT., Anderson JJ., et al. Hip fracture and the use of estrogen in
postmenopausal women: the Framingham Study. New Engl J Med. 1987; 317:1169.
97. Komm BS., Terpening CM., Benz DJ., et al. Estrogen binding receptor on RNA, and
biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells. Science. 1988; 241:81.
98. Kronnenberg F. Hot flashes : epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci. 1990;
592:52.
99. Kronnenberg F., Barnard RM. Modulation of menopausal hot flushes by ambient
temperature. J Therm Biol. 1992; 17: 43.
100. Krouse TB. Menopausal pathology. En Eskin BA . The Menopause:
Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:27-70.
101. Lalonde CJ., Daniell JF. Management of abnormal uterine bleeding in the
perimenopausal woman: medical versus surgical therapies. Infertil Reprod Clin North
Am. 1995; 6:793.
102. Lauritzen C. Clinical use of oestrogens and progestogens. Maturitas. 1990;
12:199.
103. Leiblum SR., Bachmann GA. The sexuality of the climacteric woman. En Eskin
BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:137-
154.
104. Liel Y., Kraus S., Levy J., et al. Evidence that estrogens modulate activity and
increase the number of 1,25 - dihydroxyvitamin D receptors in osteoblast-like cells.
Endocrinology. 1992; 130:2597.
105. Lindheim SR., Legro RS., Bernstein L., et al. Behavioral stress responses in
premenopausal and postmenopausal women and the effects of estrogen. Am J Obstet
Gynecol. 1992; 167:1831.
106. Lindsay R. The menopause and osteoporosis. Obstet Gynecol. 1996; 87
(suppl):16.
107. Lindsay R. Prevention and treatment of osteoporosis. Lancet. 1993; 341:801.
108. Lindsay R., Hart DM., Clark DM. The minimum effective dose of estrogen for
postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol. 1984; 63:759.
109. Lindsay R., Hart DM, Forrest C. Prevention of spinal osteoporosis in
oophorectomized women. Lancet 1980; 2: 1151 - 1154.
110. Lobo RA. Cardiovascular implication of estrogen replacement therapy. Obstet
Gynecol, 1990;75 (4 suppl):18-24.
111. Longcope C., Jaffe W., Griffing G. Production rates of androgens and
oestrogens in postmenopausal women. Maturitas. 1981; 3:215.
112. Love RR., Mazess RB., Barden HS., et al. Effects of tamoxifen on bone mineral
density in postmenopausal women with breast cancer. New Engl J Med. 1992; 326:852.
113. MacNaughton J., Banah M., McCloud P., et al. Age related changes in follicle
stimulating hormone, luteinizing hormone, oestradiol and immunoreactive inhibin in
women of reproductive age. Clin Endocrinol. 1992; 36:339.
114. Marslew U., Overgaard K., Riis BJ., et al. Two new combinations of estrogen
and progestogen for prevention of postmenopausal bone loss: long-term effects on
bone, calcium and lipid metabolism, climatceric symptoms and bleeding. Obstet
Gynecol. Obstet Gynecol. 1992; 79:202.
115. Marslew U., Riis B.J., Christiansen C. Bleeding patterns during continuous
combined estrogen-progestagen therapy. Am J Obstet Gynecol, 1991;164 (5):1: 1163-
1168.
116. Matthews KA., Meilhan E., Kuller LH., et al. Menopause and risk factors for
coronary heart disease. New Engl J Med. 1989; 321:641.
117. McKinlay SM. The normal menopause transition: an overview. Maturitas. 1996;
23:137.
118. McKinlay SM., Barmbilla DJ., Posner JG. The normal menopause transition.
Maturitas. 1992; 14 :103.
119. Meir J., Stampfer W. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy
and coronary heart disease. N Eng J Med, 1985;313:1044-1049.
120. Midgette AS., Baron JA Cigarette smoking and the risk of natural menopause.
Epidemiology. 1990; 1:474.
121. Mitshell D.R. Estrogen replacement therapy: an overview. Am J Obstet
Gynecol, 1989;161: 1825-1827.
122. Nabulsi AA., Folsom AR., White A., et al. Association of hormone-replacement
therapy with various cardiovascular risk factor in postmenopausal women. New Engl J
Med. 1993; 328:1069.
123. Nachtigall LE. Enhancing patient compliance with hormone replacement
therapy at menopause. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):77-80.
124. Nachtigall MJ., Smilen SW., Nachtigall RAD., et al. Incidence of breast cancer
in a 22-year study of women receiving estrogen-progestin replacement therapy. Obstet
Gynecol. 1992; 80:827.
125. Naessén T., Persson I., Thor L., et al. Maintained bone density at advanced
ages after long-term treatment with low-dose estradiol implants. Br J Obstet Gynecol.
1993; 100:454.
126. Nilas L., Christiansen C. Bone mass and its relationship to age and the
menopause. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65: 697.
127. Nilsson K., Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital
oestrogen deficiency - a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas.
1992; 15:121.
128. Nordin C., Morris H.A., Need A.G. Relationships between plasma calcium
fractions, other bone-related variables, and serum folicle stimulating hormone levels in
premenopausal, perimenopausal and postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol,
1990;163:140-145.
129. Notelovitz M. Estrogen replacement therapy: indications, contraindications and
agent selection. Am J Obstet Gynecol, 1989; 161:1832-1841.
130. Obel EB., Munk-Jensen N., Svenstrup B., et al. A two-year double-blind
controlled study of the clinical effect of combined and sequential postmenopausal
replacement therapy and steroid metabolism during treatment. Maturitas. 1993; 16:13.
131. Oldenhave A., Jaszmann LJB., Haspels AA., et al. Impact of climateric on well-
being. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168: 772.
132. Onatra W., Sánchez J., Acuña G., et al. Epidemiología de la menopausia en
Colombia: estudio cooperativo. Rev Col Obstet Ginecol. 1994 ; 45 (supl):20.
133. Paganini T., Ross M. Post-menopausal estrogens treatment and stroke: a
prospective study. Br Med J, 1988; 297: 519 - 522.
134. Palinkas LA., Barret-Connor E. Estrogen use and depressive symptoms in
postmenopausal women. Obstet Gynecol. 1992; 80: 30.
135. Pang SC., Greendale GA., Cedars MI., et al. Long-term effects of transdermal
estradiol with and without medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 1993; 59: 76.
136. Parker CR., Porter JC. LHRH and TRH in the hypothalamus of women: effects
of age and reproductive status. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 58:488.
137. Persson G., Bregkvist V. Risk of endometrial cancer after treatment with
estrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. Br
Med J, 1989; 298:147 - 151
138. Persson I., Adami H-O., Bergkvist L., et al. Risk of endometrial cancer after
treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a
prospective study. Br Med J. 1989; 298: 147.
139. Pettiti DB, Perlman JA., Sidney S. Noncontraceptive estrogens and mortality:
long-term follow-up of women in the Walnut Creek Study. Obstet Gynecol. 1987; 70:
289.
140. Pines A., Fishman EZ., Levo Y., et al. The effects of hormone replacement
therapy in nomrla postmenopausal women: measurements of Doppler-derived
parameters of aortic flow. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 806.
141. Prince RL., Smith M., Dick MI., et al. Prevention of postmenopausal
osteoporosis: a comparative study of exercise, calcium supplementation, and hormone-
replacement therapy. New Engl J Med. 1991; 325: 1189.
142. Quigley MET., Martin PL., Burnier AM., et al. Estrogen therapy arrests bone
loss in elderly women. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156: 1516.
143. Ravnikar V. Physiology and treatment of hot flushes. Obstet Gynecol, 1990; 75
(4 suppl): 3-7.
144. REvans MC., et al. Effect of calcium supplementation on bone loss in
postmenopausal women. eid IR., Ames RW., New Engl J Med. 1993; 328: 460.
145. Rof 17-a estradiol on ibot C., Tremolieres F., Pouielles JM. Preventive effects of
transdermal administration postmenopausal bone loss: a two year prospective study.
Obstet Gynecol, 1990; suppl): 42 - 45.75 (4 supp): 42-45.
146. Richardson SJ., Senikas V., Nelson JF. Follicular depletion during the
menopausal transition - evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin
Endocrinol Metab. 1987; 65:1231.
147. Riggs BL., Hodgson SF., O’Fallon WM., et al. Effect of fluoride treatment of the
fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. New Engl J Med. 1990;
322:802.
148. Rodríguez KA., Onatra W. La menopausia: un estado fisiológico complejo. Acta
Med Col. 1993; 18:257.
149. Sánchez F. Terapia de sustitución hormonal. Rev Col Obstet Ginecol. 1994 ; 45
(supl):10.
150. Sarrel P.M. Sexuality and menopause. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):26-
30.
151. Schinfeld JS. Sex steroid hormone metabolism in the climacteric woman. En
Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:
269 - 288.
152. Seeman E., Hooper JL., Bach LA., et al. Reduced bone mass in daughters of
women with osteoporosis. New Engl J Med. 1989; 320: 554.
153. Semmens JP., Wagner G. Effects of estrogen therapy on vaginal physiology
during menopause. Obstet Gynecol. 1985; 66: 15.
154. Shaaban MM. The perimenopause and contraception. Maturitas. 1996; 23: 181.
155. Shangold MM. Exercise in the menopausal woman. Obstet Gynecol, 1990; 75
(4 suppl): 53-57.
156. Shapiro S., Kelly JP., Rosenberg L., et al. Risk of localized and widespread
endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens.
New Engl J Med. 1985; 313: 969.
157. Sharp SC. Hormone replacement in menopausal women with endocrine
disease. Infertil Reprod Clin North Am. 1995; 6: 721.
158. Sherwin BB. Hormones, mood, and cognitive functioning in postmenopausal
women. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl): 20.
159. Sillero M., Delgado M., Rodigues R., et al. Menopausal hormone replacement
therapy and risk of breast cancer : a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1992; 79: 286.
160. Stampfer MJ., Colditz GA., Willet WC., et al. Postmenopausal estrogen therapy
and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses’ Health Study. New
Engl J Med. 1991; 325:756.
161. Steinberg KK., Thacker SB., Smith SJ., et al. A meta-analysis of the effect of
estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA. 1991; 265:1985.
162. Stevenson JC. Pathogenesis, prevention and treatment of osteoporosis. Obstet
Gynecol, 1990; 75 (4 suppl): 36-40.
163. Sbone tevenson JC., Cust MP., Gangar KF., et al. Effects of transdermal versus
oral hormone replacement therapy on density in spine and proximal femur in
postmenopausal women. Lancet. 1990; 336:1327.
164. Storm T., Thamsborg G., Steiniche T., et al. Effect of intermittent cyclical
etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med. 1990; 322:1265.
165. Speroff L. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer. Obstet
Gynecol. 1996; 87 (suppl):44.
166. Speroff L., Glass RH., Kase NG. Menopause and postmenopausal hormone
therapy. En Speroff L., Glass RH., Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and
Infertility. Ed. Williams & Wilkins (5a), 1994; 583-649.
167. SGambrell RD., Butzin CA., et al. The relationship between breast cancer
survival and prior trickland DM., postmenopausal estrogen use. Obstet Gynecol. 1992;
80:400.
168. Strumpf P.G. Pharmacocynetics of estrogen. Obstet Gynecol, 1990; 75 (4
suppl):9-23.
169. Sullivan JM., Fowlkes LP. The clinical aspects of estrogen and the
cardiovascular system. Obstet Gynecol. 1996; 87 (suppl): 36.
170. Sullivan JM., Vander Zwaag R., Lemp GF., et al. Postmenopausal estrogen use
and coronary atherosclerosis. Ann Intern Med. 1988; 108:358.
171. Sutnick MR. Nutritional aspects of the menopause. En Eskin BA . The
Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:155-169.
172. Tataryn IV., Lomax P., Bajorek JG., et al. Postmenopausal hot flushes: a
disorder of thermoregulation. Maturitas. 1980; 2: 101.
173. Teran A-Z., Gambrell RD. Menopause, comprehensive management. En Eskin
BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a). 1994:307-
327.
174. Thorneycroft IH., Koulianos G. Hormonal treatment of menopause of women.
En Carr BR., Blackwell RE. Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange
(1a); 1993:601-618
175. Tiegs RD., Body JJ., Wahner HW., et al. Calcitonin secretion in
postmenopausal osteoporosis. New Engl J Med. 1985; 312: 1097.
176. Tikkanen MJ. The menopause and hormone replacement therapy: lipids,
lipoproteins, coagulation and fibrinolytic factors. Maturitas. 1996; 23:209.
177. Tobias J.H., Maxwell J.D., Chambers T.J. Hormone replacement for
osteoporosis. Lancet, 1990; 335:1471-1476.
178. Urban R.J., Pavlov S.N., Rivier J.E. Suppresive action of a gonadotropin
releasing hormone antagonist on luteinizing hormone, foliculle stimulating hormone, and
prolactin releasing in estrogen defficient postmenopausal women. Am J Obstet
Gynecol, 1990;162: 1255-1260.
179. Uthian W.H. Biosynthesis and physiologic effects of estrogen and
pathophysiologic effects of estrogen defficiency: A review. Am J Obstet Gynecol,
1989;161: 1828-1831.
180. Varma T.R., Patel R.H., Rosemberg D. Effect of hormone replacement therapy
on antitrombin III activity in postmenopausal women. In Jour Gynecol Obstet, 1986;
24:1:69-73
181. Voigt LF, Weiss NS., Chu JR., et al. Progestagen supplementation of
exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. Lancet. 1991; 338:274.
182. Voutilainen S., Hippelainen M., Hulklo S., et al. Left ventricular diastolic function
by Doppler echocardiography in relation to hormone replacement therapy in healthy
postmenopausal women. Am J Cardiol. 1993; 71:614.
183. Walker RF. Neuroendocrine correlates of female reproductive senescence. En
Eskin BA . The Menopause: Comprehensive Management. McGraw Hill Inc. (3a).
1994:229-255.
184. Walsh BR., Schiff I. Physiology of the climaxteric. En Carr BR., Blackwell RE.
Textbook of reproductive medicine. Ed Appleton & Lange (1a); 1993: 587-559.
185. Walsh BW., Schiff I., Rosner B., et al. Effects of postmenopausal estrogen
replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. New Engl J
Med. 1991 ; 325 :1196.
186. Wark JD. Osteoporotic fractures: background and prevention strategies.
Maturitas. 1996; 23:193.
187. Warner SL. Preventive healt care for the menopausal woman. Infertil Reprod
Clin North Am. 1995; 6:675.
188. Weinstein L. Hormonal therapy in the patient with surgical menopause. Obstet
Gynecol, 1990; 75 (4 suppl):47-49.
189. Weinstein L., Bewtra C., Gallagher JC. Evaluation of a continuous low dose
regimen of estrogen-progestin for treatment of the menopausal patient. Am J Obstet
Gynecol. 1990; 162: 1534.
190. Weiss NS., Hill DA. Postmenopausal estrogens and the incidence of
gynecologic cancer. Maturitas. 1996; 23:235.
191. Whitcroft SI., Crook D., Marsh MS., et al. Long-term effects of oral and
transdermal hormone replacement therapies on serum lipid and lipoprotein
concentrations. Obstet Gynecol. 1994; 84: 222.
192. Whitehead M.I., Hillard T.C., Crock D. The role and use of progestagens.
Obstet Gynecol, 1990; 75 (4 suppl): 59-74.
193. Wiklund I., Karlberg J., Mattson LA. Quality of life in postmenopausal women on
a regimen of transdermal estradiol therapy: a double-blind placebo-controlled study. Am
J Obstet Gynecol. 1993; 168: 824.
194. Wild RA. Estrogen: effects on the cardiovascular tree. Obstet Gynecol. 1996; 87
(suppl):27.
195. Wile AG., Opfell RW., Margileth DA. Hormone replacement therapy in
previously treated breast cancer patients. Am J Surg. 1993; 165: 372.
196. Wingo PA., Layde PM., Lee NC., et al. The risk of breast cancer in
postmenopausal women who have used estrogen replacement therapy. JAMA. 1987;
257:209.
197. Yang CP., Daling JR., Band PR., et al. Noncontraceptive hormone use and risk
of breast cancer. Cancer Causes Control. 1992; 3: 475.