Como nascem os fármacos, ou seja, no decorrer da história da

humanidade quais foram as principais fontes de fármacos? Além dos exemplos discutidos
na segunda aula, escolham outros três fármacos não abordados em sala de aula e
discorram sobre a fonte a partir da qual os mesmos foram obtidos.
COMO NASCEM OS FÁRMACOS?

genoma
QUÍMICA MEDICINAL cimetidina
RECEPTORES
ORFÃOS Síntese orgânica medicinal
“screening”

“screening” clássico
Farmacocinética
PRODUTOS NATURAIS
FÁRMACO METABOLISMO
oximniquina

MARINHOS
zidovudina
“SERENDIPITY”
MICROORGANISMOS Química benzodiazepínicos
combinatória, acetazolamida
estatinas, penicilinas “screening” de
alta demanda - HTS
PLANTAS
galantamina, curare NOVAS TECNOLOGIAS

2) Nos últimos anos o aporte de recursos em pesquisa e desenvolvimento de fármacos tem

sofrido um aumento acintoso. Um autor americano DiMasi projeta que os custos relativos à
pesquisa e desenvolvimento de fármacos oscilam atualmente entre 800 milhões a 1 bilhão
de dólares. Vocês concordam com este dado? Justifique sua resposta.

3) No mesmo sentido da questão anterior, analisem o gráfico abaixo, onde se encontram

dispostos o número de fármacos (NCE - novas entidades químicas) que entraram no
mercado terapêutico ( ), aporte de recursos ( ) e a tendência do número de fármacos que
entra no mercado farmacêutico ( ) no período de 1963-1999. Efetue uma análise crítica
sobre os dados dispostos no gráfico abaixo.
4) A partir do fármaco cimetidina, houve uma mudança no paradigma da química medicinal
no que se refere à pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos. A partir da cimetidina o
número de fármacos descobertos ao acaso reduziu e os fármacos passam a ser planejados
a partir da abordagem fisiopatológica. Logo, os fármacos não são mais descobertos, mas
desenhados. Explique como base o fluxograma abaixo, como se dá o planejamento
moderno de novos candidatos a protótipos de fármacos.
Abordagem fisiopatológica  Planejamento
Racional Estrutura da
Estrutura da Alvo Biomacromolécula
Biomacromolécula terapêutico Desconhecida
Conhecida Composto
Ligantes
protótipo

Estratégias de Modificação
Estratégias de QSAR molecular
Química Computacional
Ensaios
biológicos Bioisosterismo
Latenciação
“Screening” virtual
Hibridação molecular
“DocKing flex” Simplificação molecular
Dinâmica in vitro (farmacodinâmico)
molecular in vivo (farmacocinético)
Toxicológicos
agudos e crônicos
Fases clínicas I, II e III SAR / QSAR
Registro (CoMFA, CoMSIA, QSAR 4D )
Equações Matemática
Protótipo otimizado ou Modelagem por homologia
Novo fármaco
5) Eleja algum fármaco descoberto recentemente e que não tenha sido abordado em sala de
aula e discorra sobre como seu deu seu desenvolvimento.
6) Como podemos diferenciar conceitualmente as principais diferenças entre fármacos que
são estruturalmente específicos e estruturalmente inespecíficos?

7) Quais são os principais tipos de interações da matéria? Disponha as mesmas em ordem

crescente quanto às suas energia.

8) Em sala de aula foi mencionado, que a acetazolamida inibia a enzima anidrase carbônica,
daí decorre sua atividade farmacologia, i.e. diurética, no tratamento do glaucoma e doença
de alpinista. Analise o complexo entre acetazolamida e anidrase carbônica e mencione qual
é o principal tipo de interação que governa a atividade farmacológica.
cadeia lateral
do aminoácido
histidina
O
N  N N
NH2
N O
S N
S
Zn2+
O H

N
N que tipo de interação é esta?
N

N

9) A heparina é um polissacarídeo que foi identificado e isolada em 1916, a partir de uma
preparação de fígado de cães. É utilizada clinicamente há mais de 40 anos como agente
anticoagulante e antitrombótico. Uma das hipóteses da atividade farmacológica
anticoagulante da heparina, se refere à inibição de uma etapa da cascata de coagulação do
sangue, onde ocorre a formação de um complexo ternário (três componentes) entre
antitrombina, trombina e heparina. Em 1999, foi publicado na revista “nature” (Sinaÿ, P.;
Nature 1999, 398, 377) um modelo de como ocorre a formação do complexo ternário. Uma
vez que a trombina (T) e a antitrombina (AT) apresentam cargas positiva e a heparina
cargas negativas, mencione que interações estão envolvidas na formação do complexo
ternário.

10) Construa um modelo de complementaridade de receptor para as seguintes moléculas:

testosterona, hormônio que confere características masculinas; progesterona, hormônio que
confere características femininas; etinilestradiol, contraceptivo oral; mestranol, contraceptivo
oral; midazolam, ansiolítico; ácido dietilamino lisérigico, alucinógeno; morfina, analgésico
para pacientes terminais; penicilina G, antibiótico;
 O
OH

testosterona progesterona

O O
OH OH

H H

etinilestradiol mestranol
H3C
HO O
H3C

H3C O N
N

N CH3 CH3

N H
H
N
CH3
Cl N
midazolam

F
ácido dietialmina
N lisérgico - LSD O
0,0001g/70kg HO OH
H morfina
H

N
S CH3
O
N
CH3
O O
penicilina G
O
11) Uma vez que vocês aprenderam a construir modelos de complementaridade para
fármacos, vamos treinar o modelo oposto. Construam moléculas orgânicas hipotéticas que
apresentem relação de complementaridade com os modelos de receptores hipotéticos,
dispostos abaixo.
 O O
H
O O
CH3

O CH3 O

O O
H
O

O
O

H
N O
H
H
CH3 CH3
O

CH3 CH3 H

O CH3
H
H H H H
N N
H H

12) Defina o que vem a ser coeficiente de partição e como o mesmo pode ser determinado.

13) O que traz dos valores de constante hidrofóbica? Onde a mesma pode ser aplicada?

14) Durante a quarta aula, discutimos as razões através das quais os valores de pKa dos
fármacos é importante para a absorção dos fármacos. Com base nas figuras abaixo,
discorra por que fármacos carregados (com carga formal) não são bem absorvidos pelo
organismo.
15) Através das figuras abaixo, justifique porque o intestino é o principal órgão de absorção
de fármacos, quando comparado à outras partes do trato gastrointestinal.
16) O ibuprofeno (pKa=5,2) é um fármaco empregado no tratamento da gota. A
clorpromazina (pKa=9,3) é um fármaco empregado empregado como antipsicótico na
década de 1950. A partir das estruturas químicas, identifique se os fármacos mencionados
abaixo são ácido ou base, e calcule o percentual de ionização nos vários compartimento da
biofase, i.e. mucosa gástrica = 1,0; mucosa intestinal = 5,0; plasma = 7,4; e tecido inflamado
= 5,0, através do emprego das equações ilustradas na quarta aula.

17) Quais são as principais fases do metabolismo de fármacos e o que caracteriza cada
uma?
18) Através da estrutura química dos fármacos é possível se prever qualitativamente as
interações medicamentosas. Indique nos dois casos abaixo de que maneira ocorre a
interação farmacêutica:
Situação  um paciente depressivo que faz uso de fluoxetina para controlar a depressão e
ibuprofeno para corrigir um quadro inflamatório.

Situação  um paciente alcoólatra que faz uso de penicilina G para tratar a tuberculose.

19) Por que o estudo do metabolismo de fármacos é importante no contexto da pesquisa e

desenvolvimento de fármacos?

20) O que vem a ser latenciação e qual é sua relevância dentro da química farmacêutica
medicinal.

21) Quais propriedades geralmente a latenciação tenta corrigir? Em função disso, quais são
as principais como a latenciação é classificada?

22) Busquem na literatura um exemplo onde a latenciação tenha sido empregada com
sucesso. Expliquem com se deu o processo.

23) Dentro do processo de pesquisa e desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de

fármacos, onde a simplificação molecular se encaixa? Para que a mesma é empregada?

24) Busquem na literatura outros exemplos de simplificação molecular e expliquem como se

deu o processo.