4 Farmacos en La Inflamacion

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
(Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIAS DINAMICAS
FARMACOS
EN LA INFLAMACION
DR. VIDES RICRA HINOSTROZA
CATEDRA DE FARMACOLOGIA. FACULTAD DE MEDICINA HUMANA. UNMSM

I SEMESTRE ACADÉMICO; 2018 -1
PROMOCIÓN INGRESANTE : 2016
FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 1

2018

LA INFLAMACION
La Inflamación proviene del latín “inflammare” que significa incendiar. La inflamación es una
respuesta protectora destinada a eliminar tanto la causa inicial de la lesión tisular como las
células y los tejidos necrosados que se originan como consecuencia de la lesión.
La inflamación es la respuesta, del sistema inmunológico de un organismo, al daño causado a

sus células y tejidos vascularizados por patógenos bacterianos y por cualquier otro agresor de
naturaleza biológica, química, física o mecánica. Aunque dolorosa, la inflamación es,
normalmente, una respuesta reparadora; un proceso que implica un enorme gasto de energía
metabólica.
En ocasiones, transcurre hacia una situación crónica que suele dar lugar a una enfermedad
degenerativa como artritis, arteriosclerosis o, incluso, cáncer.
Aunque suele acompañarse de una respuesta generalizada —«respuesta de fase aguda»—

caracterizada por un cuadro clínico pasajero de sensación de malestar, fiebre y modificación del
perfil de las proteínas y leucocitos circulantes, en ocasiones, la inflamación aguda local provoca
una reacción orgánica generalizada —«síndrome de respuesta inflamatoria sistémica»— que,
en una secuencia de reacciones a modo de espiral sin control —«inflamación maligna»—,
conduce al fracaso funcional de los diferentes órganos y sistemas —«fracaso multiorgánico»—
y, tras ello, a la muerte del individuo.

La inflamación, aunque en principio representa un proceso universal e inespecífico encaminado a restaurar la homeostasis
disturbada, puede elegir, según la causa desencadenante, diferentes escenarios de actuación para conseguir resultados
determinados.
En cualquier caso, la respuesta inflamatoria está coordinada por un copioso dispositivo de

mediadores que se organizan en complejas redes reguladoras.
Para disecar tal entramado, es útil agrupar esas señales en categorías funcionales y distinguir
entre inductores y mediadores de la respuesta inflamatoria.
Los primeros son señales que inician el proceso; activan sensores especializados que suscitan la
producción de lotes específicos de mediadores. Estos, a su vez, alteran los estados funcionales
de células, tejidos y órganos —que son los efectores de la inflamación—, de manera que
permitan su adaptación primero y reparación después, del daño infringido por el inductor.
Una vía inflamatoria genérica incluye, secuencialmente, inductores, sensores, mediadores y efectores. Los inductores pueden
clasificarse en exógenos y endógenos, y ellos, a su vez, en clases diferentes. Los diferentes inductores operan a través de vías
distintivas. AGE: Advanced-glycation end products, C’: Sistema del complemento sérico, IgE: Inmunoglobulina E, IL: Interleuquina,
NALP: Miembro de la familia NLR , PAMP: Pathogen-Associated Molecular-Pattern, PGE: Prostaglandina E, TLR: Toll-like receptor,
TNF: Tumor necrosis factor.
BOSQUEJO HISTÓRICO
Para comprender la respuesta inflamatoria, tal como hoy se entiende, es oportuno repasar las
raíces de nuestro conocimiento sobre tal fenómeno.

La perspectiva histórica indica que el progreso científico no es continuo, y que la ciencia está
influida por la personalidad de quienes la hacen avanzar.
La historia de la investigación sobre la inflamación se extiende más allá de dos mil años; de ellos,
doscientos de investigación en el contexto celular y, los veinte últimos, en el entorno molecular.
Los signos y síntomas inflamatorios se conocen desde antiguo.
Los egipcios describieron abscesos y úlceras, y el Código de Hammurabi contiene instrucciones

para tratar abscesos oculares.
Sin embargo, fue el médico griego Hipócrates de Cos quién introdujo las palabras edema y
erisipela para describir la inflamación. Hipócrates consideró la inflamación como el inicio de un
proceso de resolución o de curación.
La primera descripción comprensiva de la inflamación se encuentra en los escritos de Aulo C.

Celso, quién no fue médico ni científico. En su De Medicina introdujo los que consideran los
síntomas cardinales de la inflamación: rubor, tumor, color y dolor.
Galeno de Pérgamo añadió un quinto signo: functio laesa. Galeno, que introdujo el concepto
de los cuatro humores vitales (sanguis, pituita, chole y melaine chole), consideró la inflamación
como un desajuste en la relación de esos humores.
No consideró que el pus fuera perjudicial (pus laudable), aunque debía facilitarse su evacuación
mediante punción. Galeno advirtió del efecto perjudicial del frío sobre un edema inflamatorio,
porque el frío tornaba la lividez del tejido en una scirros (cicatriz patológica), y pensó que la
sangre percolaba a través de las paredes de las arterias hacia el tejido.
Con todo, la investigación del proceso inflamatorio no comenzó hasta la invención del
microscopio compuesto por el científico holandés Zacharias Janssen (1580-1638), alrededor del
año 1595.
Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723) construyó, en 1719, el primer microscopio con la

suficiente resolución óptica para observar hematíes individuales moviéndose a través de los
pequeños vasos sanguíneos, aunque los leucocitos no fueron objeto de su interés.
El médico Hermann Boerhaave (1668-1738) utilizó el microscopio para observar vasos

sanguíneos en tejidos inflamados; concluyó que los vasos sanguíneos más pequeños eran
demasiado angostos para facilitar el flujo de sangre en el área inflamada, con lo se generaba
calor debido a la fricción.
Un discípulo de Boerhave, Hieronymus D. Gaubius (1705-1780), encontró que la inflamación

promovía las condiciones para que coagulara la sangre, y en 1796 apareció el texto “Treatise of
the blood, inflammation, and gun-shot wounds”, obra póstuma del inglés John Hunter (1728-
1793).

La primera descripción de las células inflamatorias se debe a Rene Dutrochet (1776-1847) quién
señaló, en el año 18248, que corpúsculos sanguíneos individuales podían escapar a través de la
pared de los vasos y moverse con lentitud en la porción clara (de la preparación), donde la
velocidad de movimiento era muy lenta; ello en marcado contraste con el torrente sanguíneo
del que procedía la célula.
Especuló sobre la naturaleza de la trasmigración de los leucocitos, y sugirió que las paredes de
los vasos presentaban orificios que permitían a los elementos formes de la
sangreentrarenlostejidos.
Rudolf Wagner(1805-1864) tiene la primicia de la descripción, en el año 1839, del rodamiento

leucocitario: «En el espacio claro y brillante entre el torrente sanguíneo y la pared del vaso, que
está rodeada por varias fibras paralelas, puede observarse como los leucocitos se mueven
lentamente».
Esta observación fue confirmada por Rudolf L. C. Virchow (1821-1902) quién, en el año 1871,
hizo notar que los leucocitos rodantes podían adherirse transitoriamente a la pared del vaso y,
en ocasiones, reentrar en el torrente circulatorio. Observó la trasmigración leucocitaria, pero
atribuyó un papel nutritivo más que una función inflamatoria a este fenómeno.
Observaciones similares fueron hechas por William Addison (1802-1881) y por Augustus V.
Waller (1814 - 1870), quienes ofrecieron, en la década de los años 1840, una clara descripción
de la trasmigración de los leucocitos y de la diapédesis de los eritrocitos en la inflamación
secundaria a traumatismos, y descubrieron que el pus estaba formado por leucocitos.
Avanzado el siglo XIX, las contribuciones más importantes a la investigación de la inflamación

fueron realizadas por Ilya I. Metchnikoff (1845-1916) y por Julius Cohnheim (1839-1884).
El primero señaló que «la acumulación de células en la vecindad de la lesión constituye una clase
de defensa natural para el organismo»; y Cohnheim dio, en el año 1877, una detallada
descripción de la cascada leucocitaria, incluida la trasmigración: «Primero, en una vena con
marginación típica de las células blancas, uno ve un borde punteado en la pared externa del
vaso. Estas se mueven más allá, hacia el exterior del vaso al que se conectan mediante un fino
tallo. Finalmente, este tallo se desvanece y, ahora, la célula blanca aparece como un corpúsculo
brillante apenas coloreado, contráctil, situado completamente fuera del vaso».
Max J. S. Schultze (1825-1874) fue el primero en percatarse de que los leucocitos no eran una
clase homogénea de células14. Metchnikoff amplió tales observaciones y definió los linfocitos,
los monocitos-macrófagos y los granulocitos; distinguió los neutrófilos de los eosinófilos, y
reconoció que las células plasmáticas y los mastocitos eran células inflamatorias.
Metchnikoff escribió que «el elemento esencial y primario en la inflamación típica consiste en
una reacción de los fagotitos contra el agente lesivo». Por su innovador trabajo, Metchnikoff, el
fundador de la teoría celular de la inflamación, compartió el Premio Nobel de Fisiología o
Medicina 1908 («por sus trabajos sobre inmunidad») con Paul Ehrlich (1854-1915), quién había

trabajado sobre el sistema del complemento sérico y los anticuerpos y a quién se atribuye la
fundación de la escuela humoral de la inmunidad.
Con tales desarrollos, los conceptos de activación endotelial, adhesión leucocítica, actividad
fagocítica e inmunidad, habían sido introducidos.
Luego llegaron los modelos in vivo encabezados, en el año 1903, por el de Nicolas M. Arthus
(1862-1945) mediante la inyección intradérmica de antígenos (reacción de Arthus).
Eliot R. Clark (1881-1963) desarrolló, en el año 1935, una cámara que visualizaba la adhesión y
trasmigración de los leucocitos in vivo.
Henry H. Dale (1875-1968), quién había trabajado en transmisión sináptica, reconoció (1929) la
implicación de mediadores químicos en el proceso inflamatorio, identificando el primero de
ellos: la histamina; descubrimiento al que siguieron los de la serotonina y la bradiquinina. Dale
compartió con Otto Loewi (1873-1961) el Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 1936
«por sus descubrimientos relativos a la transmisión química de los impulsos nerviosos».
Con todo, Luis Urtubey (1892-1962) titulaba una conferencia desarrollada en Valencia, en 1937,
Concepto filosófico de la inflamación: «He insistido en el término “filosofía” porque,
precisamente en una ciencia tan de observación como la Patología, apenas hay otro problema
inquietante de esta índole que el que se refiere a la inflamación».
Por otra parte, Heilmeyer y Kähler escriben: «Para el médico, es de importancia fundamental el
problema de la significación biológica de la inflamación. La respuesta que se dé a esta cuestión
influirá decisivamente en su conducta junto a la cabecera del enfermo.
Antaño, la consideración teleológica de la inflamación, en el sentido de que ésta constituiría un

proceso conveniente para el organismo, dominaba por completo el planteamiento del
problema».
Büchner, en 1950, había señalado: «Así, pues, lo lógico y necesario es hablar, no de finalidad
sino de significación biológica de la inflamación. El fenómeno, peculiar de la materia viva, de lo
que en ella sucede por necesidad, es decir, con carácter forzoso, con mucha frecuencia es al
mismo tiempo lo más conveniente desde el punto de vista biológico, se pone de manifiesto
precisamente en el proceso inflamatorio.
El estímulo flogógeno perturba el equilibrio del organismo, pero la reacción de éste logra
restablecer por lo regular el equilibrio perturbado».
YLewis Thomas ha sugerido que «quizá la reacción inflamatoria deba ser considerada como una
defensa del individuo contra el resto de la naturaleza, simbolizando su individualidad y
anunciando su existencia como entidad».
Como resumen de la situación valga lo escrito por Gerald Weissmann en 1974: «Cualquier
descripción o teoría general de la “inflamación” es probablemente tan prematuro como una
teoría general del comportamiento».

La serie de mediadores inflamatorios culminó con el estudio de las prostaglandinas (el Premio
Nobel de Fisiología o Medicina del año 1982 fue compartido por Sune K. Bergström, Bengt I.
Samuelson y John R. Vane por «sus descubrimientos referentes a las prostaglandinas y
sustancias relacionadas biológicamente activas», y, luego, del óxido nítrico (Robert Furchgott,
Louis Ignarro y Ferid Murad recibieron el Premio Nobel Fisiología o Medicina 1998 por sus
trabajos sobre este último mediador).
Por otro lado, el papel de las citoquinas inflamatorias interleuquina-1 (IL-1β) y factor de necrosis
tumoral α(Tumor necrosis factor, TNF-α), su papel activador del endotelio vascular potenciando
la adhesión de los leucocitos y la identificación de las moléculas de adhesión (selectinas e
integrinas), quedaron establecidos en la década de los años 1980.
Vejlens estudió (1938) el rodamiento y la adhesión leucocitarias en los vasos mesentéricos, y V.

T. Marchesi, H. W. Florey y J. L. Gowans establecieron (1960-4) las interrelaciones entre
leucocitos y células endoteliales durante la trasmigración.
Por último, A. J. Goldman y A. Atherton y G. V. R. Born, se ocuparon (1967-73) del

comportamiento hidrodinámico de la inflamación.
Tras los trabajos pioneros de Harold A. Abrahamson en el año 1927, sobre los cambios
inflamatorios en las propiedades biofísicas de las membranas de los leucocitos, un mojón
distintivo son los trabajos de Eric A. Jaffe y colaboradores (1973) que establecieron las bases
para el descubrimiento de las moléculas de adhesión entre los leucocitos y las células
endoteliales.
Por su parte, H. B. Stamper y J. J. Woodruff desarrollaron, en el año 1976, el primer ensayo in

vitro para el estudio de la adhesión leucocitaria en presencia de estrés por cizallamiento
circulatorio.
FISIOPATOLOGÍA
El proceso inflamatorio representa una reacción tisular imprevista ante una agresión, que
incluye: decisiones de puesta en marcha o de cese, basadas en la integración de secuencias
moleculares incitadas por el daño tisular causado por la penetración de microbios o por la
presencia de material extraño exógeno o endógeno; reclutamiento, instrucción y envío de
células; eliminación de microbios, cuerpos extraños y de células infectadas y/o dañadas;
creación de barreras para evitar las metástasis microbianas, y la reparación del tejido lesionado
por la agresión o por la respuesta del huésped.
Si diferentes causas alteran o bloquean cualquiera de las etapas de este ordenado proceso, la
inflamación puede derivar hacia soluciones no deseadas, como la infiltración tisular por
agregados de linfocitos y leucocitos (granulomas) que, en ocasiones —en las articulaciones—,
son embebidos en una masa de fibroblastos sinoviales hiperproliferativos (pannus), o la
distorsión tisular mediante la biosíntesis incontrolado de colágeno (fibrosis o cirrosis).

La inflamación persistente puede provocar depósitos de proteínas amieloides, en principio
protectoras pero que, a la larga, pueden inducir enfermedades crónicas degenerativas, y,
también, lesiones oxidativas en el ácido desoxirribonucleico (ADN) que, con el tiempo,
favorezcan transformaciones neoplásicas.
Lo que Celso definió como «rubor, calor, dolor y tumor» sigue siendo un problema intelectual
de primer orden en el terreno de la transducción de señales y de la comunicación intercelular,
en los sistemas biológicos; un problema sociolaboral importante por su incidencia en el trabajo
y en las relaciones personales, y un mercado milmillonario para la industria farmacéutica.
Cuando los acontecimientos patogénicos primarios se desconocen, la fisiopatología y el control
de la inflamación son las mejores opciones, aunque el número de enfermedades consideradas
de origen inflamatorio disminuye a la par que se identifican las causas patogénicas iniciales.
Sin embargo, en esta y en otras enfermedades infecciosas importantes, la respuesta inflamatoria

puede causar más daño que el microbio.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias.
La inflamación es, ante todo, una respuesta a favor de la supervivencia, tal como queda reflejado
por el elevado riesgo de infecciones graves en individuos con deficiencias genéticas de los
componentes principales del proceso inflamatorio; por ejemplo, la incapacidad para movilizar
leucocitos al foco lesionado en los déficit de adhesión leucocitaria puede conducir a la muerte
por infección; la incapacidad de producir diferentes componentes del sistema del complemento
sérico predispone a infecciones meningocócicas, o la incompetencia de la maquinaria
NADPHoxidasa leucocítica, que incapacita al fagocito para producir especies reactivas de
oxígeno bactericidas, conlleva la enfermedad granulomatosa crónica.

Por ello, el objetivo médico de inhibir la inflamación se acompaña, paradójicamente, por un
esfuerzo de comparable importancia para lograr inducir inflamación de manera eficaz en, al
menos, dos situaciones.
● En primer lugar, causar y mantener inflamación se encuentran entre las funciones

esenciales de los adyuvantes en las vacunas.
● En segundo, provocar inflamación es uno de los objetivos primarios de la inmunología
tumoral, en inmunización terapéutica y en inmunoestimulación inespecífica, como
cuando se instila bacilo de Calmette-Guérin en una vejiga urinaria para prevenir la
recurrencia tumoral.
«La evolución no previno que la cirugía sería una técnica aséptica. Así, el organismo reacciona al
trauma como si la emergencia fuera una infección, y hasta que se demuestre lo contrario».
La secuencia inflamatoria suele ejemplificarse con un sencillo experimento: descubrir uno de

nuestros antebrazos y colocarlo en supinación sobre una superficie de apoyo. Poner las yemas
de los tres dedos medios de la otra mano sobre el antebrazo desnudo, a la altura de la muñeca
y arrastrarlos hacia la flexura del brazo mientras mantenemos una fuerte presión.
Tras, más o menos, quince segundos aparecerá un bajorrelieve enrojecido en la piel «agredida»
de nuestro antebrazo, que desaparecerá transcurrida una hora.
En cambio, si la piel ha sido lesionada —un corte— y/o las bacterias han logrado acceder a los
tejidos —contaminación—, el enrojecimiento y el edema persistirán, mostrando que se han
puesto en marcha una serie de mecanismos, sincronizados con el proceso de reparación o con
tiempo de replicación bacteriana y su potencial expansivo.
El episodio probablemente culminará con el confinamiento y muerte de las bacterias que

contaminaron la herida, y con la eliminación y reparación del tejido dañado.
Si la respuesta inflamatoria no fue adecuada por diferentes causas de origen congénito o

adquirido, la infección y sus efectos se generalizarán —sepsis— pudiendo, incluso, provocar la
muerte del enfermo.
LA RESPUESTA CELULAR A LA AGRESIÓN
Cualquier agresión local a un organismo desencadena respuestas en tres niveles de la

organización: celular, tisular y orgánico.
La respuesta celular es individual y aislada, y tiene por objetivos defender su acervo génico y
mantener la conformación nativa de sus proteínas.
Para sobrevivir, los organismos deben enfrentarse con los efectos adversos del estrés
genotóxico o agresiones que, constantemente, amenazan la integridad y función de sus genes y
que pueden afectar a los exones o a las regiones no codificantes como los promotores.

Tales ataques provienen de agentes ambientales como las radiaciones y los xenobióticos, y
también endógenos: productos metabólicos de las células propias que causan lesiones diversas
en el ADN.
En este contexto, la exposición repetida a la radiación ultravioleta provoca a corto plazo

inflamación cutánea —eritemas y quemaduras solares— y, a la larga, cáncer de piel.
También la inflamación crónica mantenida por la presencia bacteriana —Helicobacter pylori—

en la úlcera gástrica se ha asociado al desarrollo de cáncer gástrico.
La respuesta del organismo a la agresión se realiza a tres niveles: celular, tisular y sistémico. Cada uno de ellos exhibe
peculiaridades distintivas. ADN: Ácido desoxirribonucleico, APR: Acute phase response, HS-R: Heat-shock response, R-ADN:
Respuesta de reparación del ADN, RG-NEI: Respuesta general neuro-endocrino-inmunológica.
En el ámbito de la inflamación aguda tienen mayor interés las lesiones inducidas, en las regiones
promotoras de los genes, por diferentes especies reactivas de oxígeno liberadas por las células
fagocíticas activadas.
Su presencia puede interferir la interacción con factores de transcripción, específicamente con

los involucrados directamente en la respuesta inflamatoria.

Panorámica de la vía de transducción de señales correspondiente a la respuesta al daño del ADN. Dicha vía, que consta de
sensores, transductores y efectores, es activada por una serie de señales que corresponden a las diferentes lesiones causadas en
el ADN: roturas monocatenarias o bicatenarias, y dimerizaciones de las bases. Los sensores no se conocen bien; un sensor
candidato es la proteína BRCA1 (Breast Cancer 1). Los transductores de la señal son mejor conocidos. Dos proteína quinasas
relacionadas y evolutivamente bien conservadas —ATM (producto del gen Ataxia Telangiectasia Mutated) y ATR (ATM-Rad3-
related)— son componentes centrales de la respuesta al daño del ADN. Las quinasas Chk1 y Chk2 son elementos efectores
responsables de decidir entre reparar el daño, detener el ciclo celular o inducir apoptosis.
Para hacer frente a los daños infligidos por los elementos genotóxicos, internos y externos, los
organismos han desarrollado mecanismos que enlentecen o bloquean la proliferación mediante
su actuación en los puntos críticos del ciclo celular, que promueven la reparación del ADN o que
eliminan las células agredidas poniendo en marcha programas de suicidio celular o apoptosis.
Cómo la célula decide, entre vivir o morir, en respuesta a la lesión en su ADN es crítico no sólo
para el destino celular, sino para evitar consecuencias desastrosas para el organismo como el
cáncer.
Las proteínas de choque término (Heat shock protein, HSP), también denominadas proteínas
de estrés, son un grupo de macromoléculas muy conservadas, con diferentes pesos moleculares
que guían una de sus clasificaciones —HSP de gran masa molecular: 100 kDa; HSP90: 99-81;
HSP70: 80-65; HSP60: 64-55; HSP40: 54-35, y HSP de masa molecular pequeña: 34—, presentes
en todas las células de todas las formas de vida.
Expresadas en condiciones normales, diversos tipos de estrés ambiental o endógeno —por ej.
hipertermia, hipotermia, hipoxia, especies reactivas de oxígeno, desviaciones del pH, infección,
metales, compresión o cizallamiento— inducen su producción.
Actúan como caperonas o carabinas moleculares asegurando que cada proteína alcance su
conformación funcional en el lugar y en el momento adecuados.
Para ello, intervienen en el proceso de plegamiento peptídico, en su distribución intracelular y

en su degradación.

En condiciones adversas se ocupan de que proteínas desnaturalizadas recuperen su
conformación operativa y de que otras, que han formado agregados, recuperen su
individualidad.
También acompañan a los fragmentos peptídicos, producidos en la degradación de las proteínas,

hasta el lugar de su presentación, en la superficie celular, por las moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (Major histocompatibility complex, MHC).
Frente a sus funciones fisiológicas protectoras, las HSP exhiben potencial patológico. Las HSP
pueden abandonar su espacio natural intracelular en situaciones de lesión/necrosis celular
inducidas por la activación del inflamasoma —piroptosis—, en cuyo caso suelen ir acompañadas
de otras moléculas como la proteína HMGB1 (High mobility group box-1); ubicadas en espacio
extraño actúan como citoquinas proinflamatorias.
Por su parte, las HSP son responsables, al menos en parte y hasta donde se conoce, de la
denominada «respuesta a proteínas desplegadas» (unfoldedprotein response, UPR).
En condiciones de normalidad, las HPS excedentes —el pul principal de HSP garantiza el correcto
plegamiento de las proteínas nativas— ceban receptores específicos en el retículo endoplásmico
a los que silencian.
Las condiciones de estrés o agresión celular que inducen el desplegamiento de las proteínas,
reclaman la movilización del pul de HSP acoplado a aquellos receptores a efectos de reforzar al
que garantiza la conformación nativa de las proteínas intracelulares. El desacoplamiento activa
los receptores que disparan una cascada de señales intracelulares que provocan la expresión de
genes proinflamatorios.

Esquema de la vida de una proteína. La traducción del ARN mensajero (mARN) ocurre sobre el ribosoma (1). A la vez, comienza,
asistido por caperonas, el plegamiento de la cadena polipeptídica naciente (2); operación que continúa postraduccionalmente (3)
hasta su complitud (4). Algunas proteínas, antes de lograr su conformación final son translocadas a diferentes orgánulos (ej.
mitocondria, 5). En ocasiones, como consecuencia de la historia natural de la proteína o inducido por factores desestabilizadores
(ej. estresores), las proteínas se desnaturalizan, agregan (6) y precipitan en un cuerpo de inclusión (7) que será procesado y
digerido por la maquinaria lisosómica. Algunas proteínas desnaturalizadas o parcialmente desplegadas son recuperadas por
caperonas (8), que bien las repliegan en su conformación funcional (4) o, bien, las conducen al proteosoma (9) para ser
degradadas. En las células presentadoras de antígenos, las caperonas acompañan (10) a los péptidos —antígenos— digeridos o
degradados hasta las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que los presentarán, sobre la superficie
celular, a los receptores de las células T. En condiciones basales, las caperonas excedentarias del proceso normal de plegamiento
permanecen acopladas a receptores específicos sobre la superficie el retículo endoplásmico (RE) (en la figura no diferenciado de
la membrana nuclear); esta interacción silencia al receptor. En condiciones de estrés la protección de las proteínas funcionales
requiere la totalidad de caperonas disponibles, por lo que aquellas acopladas a sus receptores RE los abandonan. Esta disociación
activa los receptores, que inician una cadena de señales conducente a una «respuesta a proteínas desplegadas» (unfolded-protein
response, UPR); un componente más de la respuesta al estrés celular.
LA RESPUESTA TISULAR
La figura esquematiza el flujo de información desencadenado por una herida contaminada,

común, de pronóstico leve (ver Tabla ).
La respuesta tisular a la agresión, o inflamación en stricto sensu, contempla, en esquema, cuatro

acontecimientos interrelacionados:
a) La estimulación de las terminaciones nerviosas libres provoca dolor y liberación de

péptidos bioactivos: neuropéptidos.

b) Las células dañadas —piroptosis— liberan proteínas constitutivas intracelulares: HSP,
factor nuclear HMGB1 y N-formil-péptidos (FP) mitocondriales.
c) Los microorganismos y sus diferentes productos incitan, en colaboración con los
anteriores, una respuesta inmunológica innata.
d) Señales emanadas del foco inflamatorio reclutan leucocitos en el lugar de la lesión.
Flujo de información desencadenado por una herida contaminada, común, de pronóstico leve. Los microorganismos liberan
productos que actúan, de manera directa, sobre mastocitos, macrófagos/APC y neutrófilos. APC: células presentadoras de
antígenos; C’: sistema del complemento sérico; f-péptidos: formil-péptidos; HMGB1: high mobility group box 1; Hsps: proteínas
de choque térmico; ILs: interleuquinas. Producción de: . Actuación sobre: . *: doble acción=destruye microorganismos y provoca
autoagresión.
Clasificación y tasa de infección de las heridas operatorias

Las terminaciones nerviosas libres, sensitivas, liberan tras la lesión o el estímulo neuropéptidos
pertenecientes a la clase taquininas —sustancia P y neuroquininas— que representan el
estímulo inicial de los mastocitos, que exponen sobre su membrana receptores específicos para
tales mediadores proinflamatorios.
Una vez iniciada la secuencia inflamatoria, triptasas liberadas por esas mismas células y por otras
participantes en el proceso y actuando sobre receptores activados por proteasas (Protease-
activated receptor,PAR) de los tipos PAR2 y EPR1 (Effector cell protease receptor) , refuerzan la
respuesta inicial de las terminaciones nerviosas, que incrementan la producción y liberación de
CGRP (Calcitonin gene related product) y de sustancia P.
El primero actúa sobre receptores arteriolares provocando vasodilatación, responsable de los

signos inflamatorios rubor y calor, y el segundo sobre receptores venulares, provocando un
incremento de la permeabilidad venular y extravasación responsable del edema o tumor
inflamatorio.
Se ha demostrado que las HSP liberadas al compartimiento extracelular tienen una serie de
efectos inmunológicos, que incluyen la inducción de secreción de citoquinas proinflamatorias y
de expresión de moléculas de adhesión por diversos tipos celulares.
La HSP60 activa, en humanos, las células endoteliales vasculares para expresar selectina-E,
ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1) y VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1).
La misma proteína de estrés induce la secreción de interleuquina-6 (IL-6) por células

endoteliales, células musculares lisas y macrófagos.
De manera similar al lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gram negativas, la HSP60 induce la
rápida liberación de TNF-α y de óxido nítrico (Nitric oxide, NO) por los macrófagos, así como la
expresión de IL-12 e IL-15. Las HSP, en su función extracelular como citoquinas —
caperoquinas—, activan a los monocitos y macrófagos a través de los mismos correceptores —
CD14 (CD: Cluster designation o cluster of differentiation.
Nomenclatura propuesta en 1982, en el First International Workshop and Conference on Human

Leukocyte Differentiation Antigens)— que utilizan los LPS bacterianos para incitar una respuesta
inmunológica innata

La HSP60 como una molécula proinflamatoria de señalización intercelular. ICAM: intercellular adhesion molecule. IL: interleukin.
TNF: tumor necrosis factor. VCAM: vascular cell adhesion molecule.
La HMGB1 es una abundante proteína no histona, miembro de la superfamilia que agrupa

proteínas nucleares que presentan una movilidad electroforética muy alta.
Este grupo de proteínas incluye tres familias. Los miembros de la familia HMGB se encuentran
entre las proteínas más ubicuas, abundantes y evolutivamente más conservadas entre las
especies eucarióticas; todos ellos comparten un dominio —box— que media el acoplamiento de
la proteína al ADN.
La HMGB1, como factor nuclear, actúa como un elemento estabilizador de la arquitectura del
ADN, e interacciona con varios factores de transcripción, proteínas virales de replicación y
receptores esteroídicos; juega, por todo ello, un papel relevante en la transcripción.
Cuando abandona su ubicación normal y alcanza el medio extracelular, bien pasivamente por
ruptura celular o secretada por células inflamatorias activadas por citoquinas, actúa como un
potente mediador inflamatorio con características citoquínicas y quimioquínicas.
Su receptor —RAGE (Receptor for advanced glycation end products)—, que pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas, se localiza en los endoteliocitos y los miocitos vasculares
y en los fagocitos, entre otras células.
Su actuación sobre estas células potencia el proceso inflamatorio: provoca disrupción de la

pared vascular favoreciendo la extravasación de líquido y de células intravasculares, y es una
potente citoquina sobre los fagocitos.

Las proteínas HSP60 y HSP70 inducen la secreción de citoquinas proinflamatorias por monocitos/macrófagos. La HSP60 estimula
la secreción de interleuquina 6 (IL-6) a través del receptor CD14, y se une al complejo del receptor tipo Toll 4 (TLR4), del que CD14
es un co-receptor, para provocar la expresión de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de óxido nítrico sintasa; esta ultima
responsable de incrementar la producción de óxido nítrico (NO). La HSP60 también induce la expresión de las citoquinas IL-12 e
IL15, a través de vías no identificadas. La HSP70 actúa a través de una vía dependiente de CD14 para estimular la producción de
IL-1β, IL-6 y TNF-α, y por otra vía no conocida potencia la expresión de TNF-α.
Los fagocitos profesionales —polimorfonucleares neutrófilos y células mononucleadas

(monocitos y macrofágos)— juegan un papel clave en la defensa del huésped contra las bacterias
invasoras.
Las señales atractoras —quimioatractores— clásicas de los fagocitos son los FP bacterianos y
mitocondriales, el factor 5a del complemento (C5a), la interleuquina 8 (IL-8), el factor activador
de plaquetas (Platelet-activating factor, PAF) y el leucotrieno B4 (LTB4).
El término quimioatractor deriva del hecho de que los fagocitos migran a lo largo de un gradiente
de concentración — gradiente haptoquimiotáctico— de tales sustancias.
Cuando los quimioatractores están presentes a altas concentraciones activan las funciones
citotóxicas de los fagocitos; específicamente, los fagocitos activados completan la cascada
adherente, generan diferentes especies de radicales de oxígeno (Radical oxygen species, ROS) y
liberan enzimas lisosómicas y otros mediadores inflamatorios.
Al contrario que los procariotes, la síntesis de proteínas codificadas por el ADN nuclear
eucariótico se inicia con un aminoácido metionina no formilado.
Sin embargo, el aparato de síntesis proteica mitocondrial utiliza N-formilmetionina para iniciar
la síntesis peptídica, de manera análoga a los procariotes; además, el resto formil (-CHO) se
retiene en el extremo aminoterminal de las proteínas mitocondriales.
Por ello, FP liberados por las mitocondrias —en cuyo interior y en condiciones normales
permanecen confinadas e ignoradas por el sistema de vigilancia inmunológico— dañadas juegan
un papel proinflamatorio similar al de los péptidos bacterianos.
Los receptores quimiotácticos clásicos de los fagocitos incluyen los de FP (FP Receptor, FPR), C5a
(C5aR), PAF-R e IL-8R.

Todos ellos, como los receptores de eicosanoides y de quimioquinas, son miembros de la
superfamilia de receptores acoplados a proteína G (G protein-coupled receptor, GPCR), y cuya
interacción con el ligando agonista resulta en la activación de la célula.
MEDIADORES INFLAMATORIOS
Numerosos estudios señalan la importancia del reclutamiento de leucocitos en el foco

inflamatorio a partir del pul circulante. Sin embargo, una rápida respuesta requiere células
centinelas estacionadas en los tejidos.
Los macrófagos y especialmente los mastocitos, cumplen tal función. Los mastocitos
perivasculares responden a los neuropéptidos liberados por las terminaciones nerviosas
dañadas y estimuladas liberando histamina, triptasa y otras proteasas y TNF-α preformados, y
eicosanoides —prostaglandinas inflamatorias, tromboxanos y leucotrienos—, citoquinas y
quimioquinas neoformadas.
Histamina, eicosanoides y triptasas causan vasodilatación — responsable del calor y rubor

inflamatorios— y extravasación —responsable del tumor o edema inflamatorio—.
Las triptasas mastocíticas siegan el extremo N-terminal exocelular de receptores activados por
proteasas, desenmascarando secuencias, previamente crípticas, que autoactivan el receptor.
Un receptor que pertenece a la clase GPCR y que está presente en mastocitos, terminaciones
nerviosas libres sensitivas, endotelio vascular, plaquetas y neutrófilos.
Mecanismo de autoactivación de los receptores activados por proteasas (PAR). Tras la escisión proteolítica del extremo N-
terminal (NH3+) del PAR por trombina, tripsina o triptasa (dependiendo del subtipo del receptor), se expone un nuevo resto N-
terminal (*NH3+) y se desenmascara la secuencia [ ] que autoactiva [ ] el receptor acoplado a proteína G. TM1: primer domino
transmembranar. TM7: séptimo domino transmembranar. COO-: grupo carboxiterminal.
Ello potencia la estimulación de los mastocitos y de las terminaciones nerviosas; hace al

endotelio adherente para los leucocitos, permeable al fluido intravascular y procoagulante;
induce la adhesividad y agregación de las plaquetas e insta a los leucocitos a producir factor
activador plaquetario.
PAF es el nombre trivial de un fosfolípido [1-Oalquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina] que tiene

diversas y potentes acciones fisiológicas. Muchos mediadores lipídicos (ej., eicosanoides)

derivan de fosfolípidos, pero el PAF es un fosfolípido intacto que se acopla a un receptor
específico.
El PAF refuerza la adhesividad endotelial que conduce a la migración leucocitaria desde el vaso
al foco inflamatorio, e induce en aquellos la expresión de receptores de quininas.
La activación del receptor activado por proteasa del subtipo 1 (PAR1) por trombina, representa un vínculo de unión entre las vías
inflamatoria y de la coagulación. PAR1 se expresa en la superficie de las plaquetas (p), neutrófilos (n) y endoteliocitos (e). La
activación de PAR1e por trombina conduce a la liberación de mediadores proinflamatorios —prostaglandinas (PGs) y óxido nítrico
(NO)— por las células endoteliales vasculares; mientras que la activación de PAR1n induce la migración de los leucocitos
polimorfonucleares neutrófilos y la liberación de factor activador plaquetario (PAF), que actuando sobre el endotelio potencia su
adhesividad para las plaquetas. La activación de PAR1p provoca la adhesión de las plaquetas al endotelio y la agregación
plaquetaria, que activan la vía intrínseca de la coagulación. Previamente, el endotelio lesionado ha liberado factor tisular (factor
VII de la coagulación) que, tras ser activado por micropartículas, pone en marcha la vía extrínseca de la coagulación e inicia la
producción de trombina. La adhesión plaquetaria y el depósito de fibrina sobre el endotelio vascular potencian la producción de
PGs y NO. Por su parte, el factor X de la coagulación, activado por ambas vías de la coagulación, actúa directamente sobre las
células endoteliales mediante la activación de otro receptor de la clase PAR —receptor EPR1 (effector cell protease receptor 1),
también presente en la terminaciones nerviosas libres en las que se expresa junto con el subtipo PAR2—, induciendo la
producción de NO y de interleuquina 6 (IL-6). Al complejo [IXa-VIIIa] activador del factor X se denomina «tenasa».
La interacción del quininógeno de peso molecular elevado (High-molecular weight kininogen,

HK) con su receptor sobre la superficie celular endotelial es clave para la activación de la
precalicreína (Prekallikrein, PK), que circula en el plasma formando un complejo con HK.
Como se muestra en la figura, la calicreína activa sobre la membrana endotelial digiere al HK

para liberar bradiquinina (Bradikinin, BK).
El ensamblaje del complejo HK PK sobre la célula endotelial es, por tanto, un prerrequisito para
la formación de BK, que puede interactuar con el receptor de BK de tipo 2 (B2).
La activación de B2 induce la producción de óxido nítrico y prostaciclina (PGI2), vasodilatadores,

y de activador tisular del plasminógeno (Tissue plasminogen activator, tPA), antitrómbico.

El activador de la PK es una serina proteasa (Prolylcarboxypeptidase, PRCPo angiotensinasa C).
La PRCPtambién digiere la inerte angiotensina I y la vasoconstrictora angiotensina II, dando lugar
en ambos casos a angiotensina II(1-7), un péptido bioactivo que induce vasodilatación por
estimular la producción de NO.
La señal incitada por el factor activador de plaquetas (Platelet-activated factor, PAF) prepara y activa a los leucocitos en las
superficies de las células endoteliales vasculares inflamadas: un sistema yuxtacrino de control espacial del proceso inflamatorio.
El PAF y una molécula de adhesión —P-selectina— se coordinan sobre la membrana celular endoteliocítica. La P-selectina ata al
leucocito a la célula endotelial, lo que permite al PAF de la célula endotelial acceder a su receptor en el leucocito
polimorfonuclear. Ello constituye una especie de señal yuxtacrina pleotrópica.
Ensamblaje y activación del sistema calicreina-quinina (KKS) plasmático. La precalicreína (PK: prekallikrein) circula formando un
complejo con quininógeno de elevado peso molecular (HK: high molecular-weight kininogen) [HK PK]. HK PK interacciona con un
receptor multiproteico formado por citoqueratina 1 (CK1: cytokeratin 1), receptor de activador de plasminógeno-uroquinasa
(uPAR: urokinase plasminogen activator receptor) y gC1qR. Las proteínas del receptor de HK PK colocalizan sobre la membrana
de las células endoteliales vasculares. Cuando HK PK se une a su receptor, PK es rápidamente convertida a calicreína (K) por la
enzima prolil-carboxipeptidasa (PRCP), que es un componente constitutivo, activo, de la membrana del endoteliocito. La
calicreína resultante autodigiere a su receptor, HK, liberando bradiquinina (BK). La bradiquinina interacciona con receptores

específicos cuya señal induce la producción y liberación de activador tisular de plasminógeno (tPA: tissue plasminogen activator)
óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2). La calicreína también activa al factor XII de la coagulación, que se une al mismo receptor
de HK PK, potenciando la vía intrínseca de la coagulación. ScuPA (single chain urokinase plasminogen activator) es un adaptador
de uPAR.
La angiotensinasa produce dos péptidos bioactivos vasodilatadores, BK y angiotensina II(1-7),

que se oponen a la potente acción vasoconstrictora de la angiotensina II.
Se conoce la capacidad de la angiotensina II para inducir la secreción de inhibidor del activador

del plasminógeno 1 (Plasminogen-activator inhibitor, PAI1), lo que involucra al sistema renina-
angiotensina (Renin-angiotensin system, RAS) en favorecer la trombosis.
La doble acción de la PRCP —activa PK e inactiva angiotensina II— indica una importante
interacción entre el sistema calicreínaquinina (Kalikrein-kinin system, KKS) y el RAS, y sugiere
que amabas vías, conjuntamente, no solo regulan la presión arterial sino que influyen en la
producción de trombosis.
Existen otras dos interacciones entre KKS y RAS: la calicreína puede convertir prorrenina
(inactiva) en renina (activa); y la enzima conversora de angiotensina (Angiotensin-converting
enzyme, ACE o quininasa II) puede convertir angiotensina I (inactiva) en angiotensina II (activa),
y BK en BK(1-5), un péptido inhibidor de trombina.
El sistema KKS plasmático es, por tanto, anticoagulante y profibrinolítico. Además, BK, como se
ha señalado, induce la formación de NO, de PGI2 y de tPA. En resumen, parece que el KKS
plasmático sirve de contrapeso fisiológico al hipertensivo y protrombótico RAS.

Interacción entre los sistemas calicreína-quinina (KKS) y renina-angiotensina (RAS) plasmáticos. La calicreína convierte prorrenina
en renina, y la renina tiene la capacidad de convertir angiotensinógeno en angiotensina I. La enzima conversora de angiotensina
(ACE: angiotensin-converting enzyme) convierte a la inerte angiotensina I en la vasoconstrictora angiotensina II. La angiotensina
II estimula al inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI1: plasminogen activator inhibitor 1) liberado por las células
endoteliales. A la vez, ACE degrada la bradiquinina (BK) a bradiquinina (1-5), un péptido con actividad antitrombina. La
prolilcarboxipeptidasa (PRCP) es la enzima que degrada la angiotensina II o la angiotensina I, en el péptido vasodilatador
angiotensina II (17). La angiotensina II (1-7) estimula la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclina (PGI2), que potencian
los efectos de la BK. PRCP también tiene la capacidad de convertir PK en calicreína. La calicreína formada digiere los quininógenos
para liberar BK y un fragmento (HKa: kinin-free kininogen) que tiene propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas. Así, PRCP,
la misma enzima que degrada la vasoconstrictora angiotensina II, conduce a un incremento en la formación de las vasodilatadoras
BK y angiotensina II (17). Por último, la BK estimula la producción de activador tisular de plasminógeno (tPA), NO y PGI2, lo que
supone un contrapeso al efecto protrombínico de la angiotensina II.
Las citoquinas son pequeñas proteínas o glicoproteínas49, que actúan como autacoides o como
hormonas, producidas generalmente como formas precursoras por células activadas que
median el proceso inflamatorio.
El término citoquina o inmunocitoquina se utilizó inicialmente para separar un grupo de

proteínas inmunomoduladoras, denominadas inmunotransmisores, de otros factores de
crecimiento o factores peptídicos reguladores que modulan la proliferación y bioactividad de
células que no pertenecen, en principio, al sistema inmunológico.
El término citoquina se utiliza como un nombre genérico para un grupo diverso de proteínas
solubles que actúan como reguladores humorales a concentraciones nano- o picomolares y que,
en condiciones normales y patológicas, modulan las actividades de células y tejidos; y algunas
de ellas se comportan como factores de supervivencia al prevenir la apoptosis.
Las citoquinas también median, de manera directa, interacciones intercelulares. En muchos

aspectos, las actividades biológicas de las citoquinas semejan las de las hormonas clásicas
producidas en tejidos glandulares especializados.
Algunas citoquinas también se comportan como hormonas, al actuar a distancia. En general, las
citoquinas actúan sobre una mayor variedad de células diana que las hormonas; y, quizás, la
principal diferencia entre éstas y las primeras es que éstas no son producidas por células
especializadas.
Diferentes citoquinas son producidas por células diferentes, y virtualmente todas las células del
organismo son capaces de producir una u otra de aquellas.
En el sentido más restrictivo, las citoquinas comprenden las interleuquinas —se pensó, en un
principio, que eran producidas exclusivamente por leucocitos —, linfoquinas, monoquinas,
interferones (IFN), quimioquinas, factores estimulantes de colonias (Colony stimulating factor,
CSF) y factores de crecimiento (Growth factor, GF).
El término citoquinas de tipo 1 se refiere a aquellas producidas por células Th1 (células T helper1
o asistentes): IL-2, IFN-γ (Interferón-γ), IL-12 o TNF-β).
Las citoquinas de tipo 2 son las producidas por Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 o IL-13. La mayoría de
las citoquinas no se relacionan en términos de secuencias, aunque algunas pueden agruparse

en familias (por ej. familias de receptores50), o clasificadas en categorías de acuerdo con el tipo
de las estructura secundaria o terciaria.
Tras la expresión génica, la mayoría de las citoquinas son secretadas por las células utilizando
las vías secretoras clásicas, existiendo formas que se asocian a las membranas y, otras, a la
matriz extracelular.
Se denomina entramado citoquínico a las interacciones, extraordinariamente complejas, de las

citoquinas por las que inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras citoquinas o sus
receptores, y antagonizan o sinergizan entre ellas de maneras diferentes y, a menudo,
redundantes.
Tales interacciones involucran, en ocasiones, cascadas citoquínicas en las que una citoquina
inicial desencadena la expresión de ella y de muchas otras, creando complejos circuitos de
retroalimentación. Se denominan citoquinas proinflamatorias aquellas que favorecen la
inflamación, siendo prototípicas IL-1, IL-6 y TNF-α.
Actúan como pirógenos endógenos, inducen la síntesis de mediadores secundarios y de

citoquinas proinflamatorias por macrófagos y por células mesenquimales, estimulan la
producción de proteínas de fase aguda y atraen células inflamatorias.
El efecto neto de una respuesta inflamatoria está determinada por el balance entre citoquinas
pro- y antiinflamatorias (IL-4, IL-10 o IL-13).
Macrófagos activados producen, en respuesta a patógenos y otros estímulos dañinos, TNF, una
citoquina con una masa molecular relativa de 17 kDa que se comporta como mediador necesario
y suficiente de la inflamación local y generalizada.
El incremento de la concentración local de TNF provoca los signos clínicos cardinales de la

inflamación: calor, rubor, tumor y dolor.
El aumento sistémico de TNF media la lesión tisular deprimiendo el volumen sistólico cardiaco,
induciendo trombosis microvascular y mediando en el síndrome vasculopléjico con vasoparálisis
y extravasación masiva de líquido intravascular.
El TNF amplifica y prolonga la respuesta inflamatoria al activar otras células que, como
respuesta, liberan citoquinas tales como IL-1 y HMGB1, y otros mediadores como eicosanoides,
óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno, que potencian la inflamación y provocan lesiones
tisulares.
El TNF es esencial para la completa expresión inflamatoria; por el contrario, la autolimitación del
proceso inflamatorio se caracteriza por una atenuación de la actividad del TNF.
Las quimioquinas, constituyen una familia de pequeñas proteínas proinflamatorias

caracterizadas por contener en su molécula cuatro restos de cisteína (Cys) que forman cuatro
enlaces disulfuro intracatenarios.

Las quimioquinas juegan un papel fundamental en la inflamación por atraer y activar clases
específicas de leucocitos, participando en tres de las cinco etapas de la cadena de adherencia
leucocítica.
● En primer lugar, favorecen el rodamiento lento y la adherencia de los leucocitos al

activar las integrinas leucocitarias.
● Segundo, son potentes quimioatractores que guían a los leucocitos hacia el foco
inflamatorio.
● Por último, activan las funciones efectoras de los leucocitos, incluyendo la producción
de productos intermedios reactivos durante el metabolismo del oxígeno y la exocitosis
de enzimas hidrolíticas.
Las quimioquinas se unen a glicosaminoglicanos y heparina, formando complejos que se creen

de gran importancia en su capacidad para atraer localmente a los leucocitos.
Hay dos subfamilias estructurales principales, designadas Cys-X-Cys, CXC o subfamilia α, y la

subfamilia CysCys, CC o subfamilia β. Linfotactina (C) y fractalquina (CX3C) representan otras dos
familias.
Los receptores de quimioquinas son miembros de la superfamilia de receptores

transmembranares acoplados a proteína G.
Se han identificado cerca de 50 quimioquinas, proteínas homólogas de 8-10 kDa, que se agrupan en familias sobre la base de la
posición relativa de sus cisteínas (Cys o C) en la proteína nativa. En las quimioquinas-α los primeros dos restos Cys están separados
por un solo aminoácido (CXC), mientras que en la quimioquinas-β las primeras dos Cys están adyacentes (CC). Las quimioquinas-
α que contienen la secuencia ácido glutámico-leucina-arginina inmediatamente antes de CXC son quimiotácticas para neutrófilos,
mientras que las que no contienen esta secuencia actúan sobre linfocitos. La quimioquina λ linfotactina tiene solo dos cisteínas
en la proteína madura, y la quimioquina CX3C (δ) fractalquina tiene tres aminoácidos separando las dos primeras cisteínas. Los
receptores de quimioquinas son proteínas transmembranares acopladas a proteína G, que se expresan sobre los diferentes
subgrupos de leucocitos. Se han identificado, en humanos, cuatro CXCR, ocho CCR y un CX3CR.
LA CASCADA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA

La mayor parte de lo anterior tiene por objetivo reclutar y activar fagocitos en el foco
inflamatorio.
La cascada de adhesión leucocítica es una secuencia de acontecimientos de adhesión y

activación que concluye con la extravasación de los leucocitos; ello con la finalidad de que tales
células ejerzan sus efectos en el foco inflamatorio.
En dicha cascada pueden distinguirse, al menos, cinco etapas bien definidas: captura,
rodamiento, rodamiento lento, anclaje y migración.
Cada una de ellas es necesaria para el reclutamiento efectivo de los leucocitos, y el bloqueo de
cualquiera de ellas disminuye significativamente la acumulación de leucocitos en el tejido
lesionado.
Tales etapas no representan fases de la inflamación, sino la secuencia de acontecimientos desde

la perspectiva de cada leucocito. En cualquier momento determinado las cinco etapas suceden
en paralelo, involucrado a diferentes células en el mismo microvaso y al mismo tiempo.
La comprensión del escenario microvascular tiene una proyección terapéutica inmediata: el

desarrollo de fármacos antiinflamatorios orientados a interferir con todas y cada una de las
etapas señaladas.
El endotelio vascular proporciona una barrera impecable que previene la interacción entre las
células circulantes y la pared de vaso. El endotelio está formado por un epitelio escamoso simple
que recubre la luz vascular.
Juega un papel clave en la mecánica del flujo sanguíneo, en la regulación de la coagulación de la

sangre, la adhesión de los leucocitos y el crecimiento de los miocitos, y también sirve de barrera
a la difusión transvascular de los líquidos y solutos circulantes.

La «cascada de adhesión leucocitaria» es una secuencia de acontecimientos de adhesión y activación que termina con la
extravasación del leucocito que, en el espacio intersticial donde tienen lugar la inflamación, ejercerá sus efectos. La cascada de
acontecimientos se ha disecado en cinco pasos: captura, rodamiento, rodamiento lento, anclaje y transmigración. Cada uno de
ellos es necesario para que el reclutamiento leucocitario en el foco inflamatorio sea efectivo. Los tres primeros pasos dependen,
en principio, de selectinas, siendo integrinas las responsables de la conclusión de la secuencia. En resumen, la iniciación del
proceso exige la activación del endotelio que, por acción de quimioquinas expone, sobre su superficie, selectinas. Ligandos
constitutivamente expresados sobre los leucocitos establecen ligaduras, cada vez más fuertes según avanza la secuencia, con
selectinas. La conclusión de la cascada de adhesión depende de las interacciones de integrinas leucocitarias con sus ligandos
endoteliales. Completa la captura, el leucocito migra transendotelialmente siguiendo un gradiente haptotáctico de nuevas
quimioquinas.
El endotelio, lejos de ser una pared pasiva, es un tejido dinámico que lleva a cobo variadas
funciones activas, como la producción, secreción o expresión de sustancia vasoactivas
involucradas en la cascada adhesiva, en la hemostasia o en el tono vascular.
La marginación es el proceso en el que los leucocitos circulantes abandonan el eje del flujo, lo
que permite iniciar una serie de interacciones —contacto mecánico— entre las células
circulantes y el endotelio.
Los mecanismos subyacentes de la marginación involucran interacciones entre los leucocitos y

los eritrocitos que fluyen por el mismo vaso, de tal manera que los eritrocitos deformados
empujan y desplazan a los leucocitos a una posición marginal; ello debido a la menor sección
transversal y a la mayor velocidad de flujo de los eritrocitos.
La agregación eritrocítica también promueve la marginación leucocítica en los microvasos

mayores, dado que los agregados ocupan el centro de la vénula.
La marginación reológica no es crítica para el rodamiento de los leucocitos, dado que los
leucocitos abandonan aquellos capilares cuyo diámetro es menor que el de ellos, y el contacto
con el endotelio está asegurado.
El proceso de captura o atamiento representa el primer contacto de un leucocito con el

endotelio activado.
La captura ocurre tras la marginación, que permite moverse al leucocito hacia una posición
próxima al endotelio, lejos del eje del flujo.
La respuesta inflamatoria requiere una activación endotelial previa al inicio de la captura. La P-

selectina sobre las células endoteliales es la molécula de adhesión primaria para la captura en
inicio del rodamiento.
El principal ligando del leucocito para la P-selectina es PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1).
Además, diferentes estudios sugieren que la L-selectina también juega un papel importante en
la captura, aunque su ligando en la célula endotelial no está bien definido.
Anticuerpos que bloquean la función de la L-selectina inhiben el rodamiento en muchos modelos

en los que éste es dependiente de la P-selectina.
Una vez que el leucocito ha sido capturado, se mantiene transitoriamente adherido al endotelio
venular y comienza a rodar.

El rodamiento ocurre a una velocidad similar o menor a la de las células, como los eritrocitos,
que circulan libremente en el mismo vaso y en la misma posición radial. La velocidad que separa
el rodamiento del flujo celular libre se denomina velocidad crítica o velocidad hidrodinámica.
La familia selectina de receptores tansmembranares de adhesión media este proceso de

rodamiento.
La P-selectina es el miembro más importante de la familia en esta etapa. La P-selectina puede

soportar la captura y el rodamiento en ausencia de L-selectina.
Aunque la P-selectina se identificó inicialmente en las plaquetas, también se encuentra en los

cuerpos de Weibel-Palade de los endoteliocitos humanos.
Tras la agresión tisular, la P-selectina es rápidamente expresada sobre la superficie del endotelio
venular, al que le confiere cierta pegajosidad para los leucocitos. PSGL-1 se expresa
constitutivamente sobre la superficie de los linfocitos, monocitos y neutrófilos, por lo que todas
estas células ruedan sobre el endotelio.
Durante el rodamiento, se forman ataduras entre el endotelio y el borde frontal del leucocito y
se rompen las existentes entre la cola del leucocito y su soporte.
Mientras tanto, las integrinas leucocitarias mantienen su estado de reposo y sus ligandos
inmunoglobulínicos endoteliales mantienen sus niveles de control.
Las selectinas de los tipos L y E toman también parte en el proceso de rodamiento. La L-selectina
es menos eficaz que la P-selectina, pero en el proceso inflamatorio normal es necesaria para la
captura e inicio del rodamiento.
Por su parte, la E-selectina es responsable de las interacciones que dictan la transición hacia la
etapa de rodamiento lento, que suceden a una velocidad inferior a 10 µms-1 y, posiblemente,
en la iniciación de la etapa de anclaje o de adhesión firme.
La velocidad circulatoria de los leucocitos en el territorio venular es, aproximadamente, 120 µm

s-1; y la velocidad de rodamiento en ese territorio es de, aproximadamente, 20-40 µm s-1.
El rodamiento lento requiere la expresión de E-selectina sobre las células endoteliales y de

integrinas CD18 sobre los leucocitos rodantes, y se ha denominado etapa de rodamiento lento
o de frenazo para distinguirla del rodamiento rápido que no exige la presencia de citoquinas.
El tiempo de tránsito a través del lecho microvascular y, más específicamente, el tiempo de

contacto durante el que el leucocito está en íntima relación con el endotelio, parece ser un
parámetro clave en la consecución del éxito del proceso de reclutamiento que culmina con la
adhesión firme o anclaje.
El tiempo de tránsito del leucocito parece que se relaciona con las citoquinas presentes en la
superficie endotelial y que son accesibles al leucocito mientras que está rodando.

Los leucocitos rodantes son activados por los quimioatractores expuestos sobre la superficie
endotelial y a través de señales incitadas por moléculas de adhesión.
También es posible que la velocidad de rodamiento pueda tener un efecto independiente del
tiempo de tránsito, porque acontecimientos secundarios de acoplamiento (por ej. mediados por
β2 integrinas) pueden ser incompetentes a menos que los leucocitos permanezcan cierto tiempo
en una posición favorable para establecer contactos.
Aunque el rodamiento lento hace mucho más eficiente el reclutamiento leucocitario, no es

estrictamente requerido, porque altas concentraciones de quimioatractores pueden detener
leucocitos en rodamiento rápido.
Se piensa que la mayoría, si no todos, los leucocitos se adhieren únicamente tras haber rodado;
la adhesión directa desde el pul de leucocitos en flujo libre es excepcional.
El factor principal, aunque no suficiente, lo representan las integrinas de la familia CD18, aunque
otras integrinas pueden ser importantes para poner en marcha vías alternativas.
La integrina más importante es la LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1), mientras

que otro miembro de la familia, la integrina Mac-1, se requiere en los procesos de activación y
de fagocitosis de los leucocitos.
Los leucocitos en rodamiento lento no se detienen abruptamente sino que frenan de manera
gradual reduciendo progresivamente su velocidad hasta que se detienen y adhieren de manera
estable.
Esta desaceleración es estrictamente dependiente de integrinas CD18, aunque requieren ser

activados, al menos parcialmente, antes de detenerse.
Este proceso tiene lugar en, aproximadamente, un minuto, y aunque se conoce que está
involucrado el receptor IL-8, parece que señales iniciadas por receptores de adhesión también
contribuyen a este proceso de reclutamiento leucocitario.
Las integrinas CD18 leucocitarias, LFA-1 y Mac-1 (Macrophage antigen-1), pueden acoplarse a
las inmunoglobulinas endoteliales ICAM-1 e ICAM-2.
Una vez adherido, el leucocito migra a través de uniones interendoteliales si existe un gradiente
exógeno de quimioatractores, siendo IL-8 y FPlos más eficaces.
Las selectinas son una familia de moléculas transmembranares, expresadas sobre la superficie
de los leucocitos y de las células endoteliales activadas.
Las selectinas contienen un dominio extracelular N-terminal con homología estructural con las
lectinas calciodependientes; a continuación muestran un dominio homólogo al factor de
crecimiento epidérmico y, luego, dos a nueve repeticiones de consenso cuyas secuencias son
similares a las encontradas en las proteínas reguladoras del sistema del complemento sérico.

Las selectinas son una familia de moléculas transmembranares, expresadas sobre la superficie de los leucocitos y de las células
endoteliales vasculares activadas. Las selectinas contienen un dominio N-terminal extracelular con homología estructural con las
lectinas dependientes de calcio; luego, un dominio homólogo al factor de crecimiento epidérmico (Epidermal growth factor, EGF),
seguido de dos a nueve dominios repetitivos, similares a secuencias encontradas en proteínas reguladoras del complemento. La
selectina atraviesa la membrana mediante un dominio hidrofóbico, al que sigue el extremo C-terminal citosólico. El contacto
inicial del leucocito con el endotelio activado se realiza a través de selectinas, lo que actúa a modo de freno; ello enlentece la
marcha del leucocito, lo que proporciona el tiempo suficiente para que se establezcan nuevos contactos, cada vez más eficaces
aunque todavía reversibles y transitorios, que prácticamente detienen el leucocito sobre el endotelio. L-selectina, la más pequeña
de la familia, se encuentra en la mayoría de los leucocitos. Pselectina, la mayor de las selectinas, se expresa sobre células
endoteliales y plaquetas activadas. E-selectina se expresa sobre endotelio activado. Durante la respuesta inflamatoria, la
adhesión de los leucocitos al endotelio está controlada por la interacción de selectinas vasculares a ligandos glicoproteicos
complementarios, especialmente PSGL-1, que presentan estructuras oligosacáridas para los dominios lectina de las selectinas.
Enlaces transitorios entre receptores (selectinas) y sus ligandos median los pasos iniciales de la cascada de adhesion.
Cada uno de estos receptores de adhesión se insertan mediante un dominio hidrofóbico

transmembranar que se prolonga mediante una corta cola que representa el extremo C-
terminal, citoplasmático, de la molécula.
El anclaje inicial de los leucocitos durante la inflamación es abordado por la familia selectina,
que logran frenar el movimiento de los leucocitos, a lo largo del endotelio, mediante
interacciones adhesivas transitorias y reversibles que, en conjunto, se denomina rodamiento
leucocitario.
Cada una de las tres selectinas —L, P y E — pueden mediar en el rodamiento si se dan las
condiciones apropiadas.
● La L-selectina es la más pequeña de las selectinas vasculares y se encuentra en la

práctica totalidad de los leucocitos.
● La P-selectina es la mayor de la familia y se expresa en plaquetas y endoteliecitos
activados.
● La E-selectina se expresa sobre células endoteliales activadas por citoquinas.

La más pequeña de las selectinas vasculares —Lselectina, LECAM-1 (Leukocyte-endothelial cell
molecule-1), Mel-14 (Melanome antigen-14), gp90mel (Glycoprotein 90mel) o Leu8/TQ-1)— es
una molécula de 74-100 kDa que se expresa constitutivamente en los extremos de las
microprotusiones (microvillis) de las membranas de los granulocitos, monocitos y linfocitos.
Selectinas e integrinas se disponen estratégicamente sobre la superficie del leucocito. Aquellas moléculas que intervienen en las
primeras fases de la cascada de adhesión —ligandos para P-selectina y E-selectina endoteliales; L-selectina leucocitaria que
interaccionará con ligandos endoteliales, e integrina leucocitaria β1 (VLA-4) que lo hará con ligandos endoteliales de la familia
inmunoglobulínica— se sitúan en la cúspide de los microvilli de la membrana leucocitaria. Las moléculas que participan en las
fases tardías —integrinas leucocitarias β2 (Mac-1, p150-95 y LFA-1)— se ubican en los fondos de las interdigitaciones de los
microvilli. Para que este segundo frente alcance sus dianas —ligandos inmunoglobínicos (ICAM-1) sobre el endotelio—, los
actores iniciales deben ser desplazados; ello lo realizan citoquinas quimiotácticas, que siegan las interacciones entre las selectinas
y sus ligandos.
La L-selectina juega un papel primordial en la captura de los leucocitos por el endotelio vascular
en las fases iniciales de la cascada de adhesión. Tras la captura, la L-selectina es eliminada de la
superficie de los leucocitos tras el estímulo quimioquínico.
La L-selectina interactúa con tres contrarreceptores o ligandos: MAdCAM-1 (Mucosal addressin

cell adhesión molecule-1), GlyCAM-1 (Glycosilation-dependent cell adhesión molecule-1) y
CD34. La P-selectina es la mayor de las selectinas, con un peso molecular de 140 kDa.
Contiene nueve repeticiones de consenso que extienden la molécula hasta 40 nm más allá de la
superficie del endotelio.
La P-selectina, también denominada CD62P, GMP-140 (Granule membrana protein-140),

LECAM-3 y PADGEM (Platelet-activation-dependent granule to external membrane protein), se
expresa en los α–gránulos de las plaquetas activadas y en los gránulos de las células endoteliales.
A los pocos minutos del estímulo de las células endoteliales por los mediadores inflamatorios
como histamina o trombina, la P-selectina es expuesta en la superficie celular, teniendo una vida
corta, aproximadamente diez minutos.

IL-1 y TNF-α provocan una segunda respuesta biosintética de novo diferida, aproximadamente,
dos horas.
El ligando primario de la P-selectina es PSGL-1 que se encuentra constitutivamente en los

leucocitos.
Otros ligandos para la Pselectina son CD24 y otras moléculas no bien caracterizadas. Las
interacciones transitorias entre la P-selectina y PSGL-1 permiten el rodamiento leucocitario a
todo lo largo del endotelio venular.
La P-selectina es responsable, en gran parte, de la fase de rodamiento de la cascada de adhesión

leucocitaria. La P-selectina puede también mediar en la captura cuando no hay L-selectina.
La E-selectina —ELAM-1 (Endotelial-leukocyte adhesión molecule-1), LECAM2— se expresa

sobre la superficie de las células endoteliales en respuesta a la acción de las citoquinas.
Los ligandos para la E-selectina no se conocen bien, dudándose de que PSGL-1 y ESL-1 (E-selectin
ligand1) participen como tales, y ni siquiera está claro el que el ligando sea una glicoproteína,
pues algunos glicolípidos pueden asumir el rodamiento dependiente de E-selectina.
Aunque las selectinas P y E tienen funciones redundantes, diversos estudios indican que la
Pselectina es responsable del inicio del rodamiento, mientras que la E-selectina frena al
leucocito y lo adhiere.
Durante la respuesta inflamatoria, la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales se

controla merced al ligamiento de las selectinas vasculares a glicoligandos complementarios.
La formación de ligaduras lábiles, transitorias, entre ambos participantes, median los pasos
iniciales de la cascada de adhesión.
Las tres selectinas pueden reconocer glicoproteínas y/o glicolípidos que contienen el
tetrasacárido sialilLewis (sialil-CD14). Este tetrasacárido se encuentra en la superficie de todas
las células mieloides circulantes y está compuesto por ácido siálico, galactosa, mucosa y N-acetil-
glalactosamina.
No está claro como las selectinas logran interacciones específicas con sus ligandos, dado la
estructura hidrocarbonada común. PSGL-1 y CD24 han sido caracterizados como posibles
ligandos de la P-selectina.
Para la L-selectina se han identificado cuatro posibles ligandos: GlyCAM-1, MAdCAM-1, CD34 y
PSGL-1.
Se desconocen ligandos específicos de la E-selectina. PSGL-1 es un homodímero formado por

dos cadenas polipeptídicas de 120 kDa, constitutivamente expresado en todos los leucocitos y
que se encuentra sobre las cimas de sus microvilli. PSGL-1 se liga a la P-selectina para garantizar
la fase de rodamiento de la cascada de adhesión.

Las integrinas son una gran familia de glicoproteínas heterodiméricas transmembranares que
ligan las células a las proteínas de la matriz extracelular de los basamentos membranares o a
ligandos en otras células.
Las integrinas contienen subunidades grande (α) y pequeña (β) de pesos moleculares de 120170
kDa y de 90-100 kDa, respectivamente.
Algunas integrinas median el reconocimiento y las interacciones celulares directas. Las

integrinas contienen sitios de acoplamiento para cationes divalentes (Mg2+ y Ca2+) que son
necesarios para su función adhesiva.
Las integrinas de los mamíferos forman varias subfamilias que comparten subunidades β
comunes que se asocian con diferentes subunidades α.
Las integrinas son una gran familia de glicoproteínas heterodiméricas transmembranares, que anclan las células a las proteínas
de la matriz extracelular de los basamentos membranares o a ligandos sobre otras células. Las integrinas constan de una cadena
mayor (α) y otra más pequeña (β). Las integrinas forman varias subfamilias que comparten una subunidad β común, que se asocia
con diferentes cadenas α. Integrinas β2 —Mac-1, p150-95 y LFA-1— se expresan, exclusivamente, sobre leucocitos. El miembro
más importante de la subfamilia β1 es VLA-4. Las integrinas interaccionan con ligandos de la superfamilia de las
inmunoglobulinas. ICAM-1 es el principal ligando para las integrinas leucocitarias de la subfamilia β2, y VCAM-1 para la subfamilia
β1.
Las integrinas del tipo β2 se expresan exclusivamente sobre la superficie de los leucocitos, y
sufren un cambio conformacional secundario a una fosforilación de la subunidad β tras la
activación leucocítica por citoquinas.
Las integrinas incluyen cuatro heterodímeros diferentes: la integrina β2 predominante

CD11a/CD18 (LFA-1) es crítica en la transmigración de los neutrófilos e importante en la
transmigración de otros subtipos de leucocitos; CD11b/CD18 (Mac-1), exclusiva de granulocitos
y de monocitos, comparte las funciones de LFA-1 y se almacena en gránulos específicos que son
transportados a la superficie del granulocitos tras su activación por moléculas quimioatractoras;
CD11c/CD18 (p150) y CD11d/CD18. ICAM-1 (CD54), un miembro de la superfamilia
inmunoglobulina de moléculas de adhesión, son los principales ligandos de LFA-1 y de Mac-1.

Una mutación en el gen que codifica la molécula β2–CD18 resulta en un trastorno genético:
deficiencia en la adhesión leucocítica (Leukocyte adhesión deficiency, LAD), en la que los
pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes debido a la incapacidad para reclutar
eficazmente granulocitos en el foco inflamatorio.
El miembro más importante de la subfamilia de las integrinas β1 en los leucocitos es VLA-4 (Very
late antigen, también denominado CD49d/CD29 y α4β1).
VLA-4 se acopla a su ligando VCAM-1, y es el principal responsable para la adhesión de los

linfocitos al endotelio vascular y del reclutamiento de los leucocitos en el foco inflamatorio.
VLA-4 se liga a fibronectina y a VCAM-1 (CD106), un miembro de la superfamilia de las

inmunoglobulinas que se expresa en la superficie de las células endoteliales tras su activación
citoquínica.
En resumen, los leucocitos neutrófilos, que han contactado con los edoteliocitos a través del
sistema de selectinas, son activados inicialmente por el TNF-α y los leucotrienos producidos por
los mastocitos y por otros neutrófilos, lo que conduce a la liberación de pequeñas cantidades de
elastasa.
La elastasa desprende la cubierta antiadhesiva de leucosialina (CD43) que recubre los

neutrófilos, lo que permite que sus integrinas se expongan y completen la adhesión y
extravasación leucocitaria al formar puentes estables con las proteínas de la matriz extracelular
(Extra-cellular matrix, ECM).
La señal binaria del engarce de las integrinas a la ECM junto con el estímulo producido por el
TNF-α y quimioquinas, induce la desgranulación y el estallido respiratorio masivo de los
leucocitos, lo que resulta en la liberación de proteinasas — elastasa, catepsina G y proteasa—,
proteínas antimicrobianas —BPIP (Bacterial permeability-increasing protein), defensinas,
serprocidinas y azuricidina— y oxidantes —peróxido de hidrógeno, hipohaluros y cloraminas—.
Los oxidantes activan metaloproteinasas de la matriz (Matrix metalloproteinase, MMP) e
inactivan los inhibidores de las proteasas, que provocan la destrucción tisular.

Los fagocitos activados engullen material extraño previamente opsonizado. Una vez formado el fagolisosoma, el leucocito vierte
en él productos fuertemente oxidantes —ROS—, péptidos microbicidas e hidrolasas, que destruyen al microorganismo en el
confinamiento vacuolar. Sin embargo, tales productos, en principio defensivos, pueden escapar al medio extracelular provocando
autolesiones.
Las MMP activadas inducen la liberación de TNF por los macrófagos y por los monocitos atraídos
desde la sangre al tejido por la azuridina liberada por los neutrófilos.
El TNF y las quimioquinas liberadas por los macrófagos y monocitos atraen y activan más
neutrófilos.
Por otro lado, el TNF y las quimioquinas macrofágicas se combinan con prostaglandina E2 (PGE2)
y defensinas liberadas por neutrófilos, para reclutar linfocitos; mientras que los leucotrienos
ayudan a atrapar células dendríticas presentadoras de antígenos.
Y los linfocitos, con la ayuda de productos bacterianos, mantienen y potencian la activación de

los macrófagos que secretan proteasas, eicosanoides, citoquinas, especies reactivas de oxígeno
y NO.
Existe un canon de la inmunología para la activación celular: las células B necesitan el

emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las células T; las células T
necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las células
presentadoras de antígenos (Antigen presenting cell, APC), y las APC, incluidos los macrófagos,
necesitan citoquinas más productos microbianos, o citoquinas más ligamiento de CD14, o
productos microbianos más productos de las células huésped necróticas.
La cadena de señales comienza con la activación de mastocitos y neutrófilos, y su activación

mantenida condiciona la activación de APC, células T y células B en el proceso de transición
durante el que la respuesta inflamatoria innata evoluciona a respuesta inmunológica adaptativa.
La combinación de daño celular e infección mantiene la respuesta inflamatoria que provoca la

aparición en escena de la inmunidad adaptativa.

LA RESPUESTA DEL ORGANISMO
La respuesta de fase aguda (Acute phase response, APR) se refiere a una amplia serie de
acontecimientos fisiológicos, que se inician inmediatamente después de que haya tenido lugar
una infección o cualquier otro tipo de agresión al organismo.
La APR se caracteriza por fiebre, cambios en la permeabilidad vascular y cambios en los perfiles
metabólicos de varios órganos.
La respuesta se inicia y coordina por diversos mediadores inflamatorios, especialmente

citoquinas, y hormonas, fundamentalmente glucocorticoides.
Las primeras son liberadas precozmente desde el foco inflamatorio por fagocitos
mononucleares, linfocitos y otros tipos células diferenciados activadas, y tienen potentes
efectos locales y sistémicos.
La cascada de mediadores induce la activación, proliferación, cambios del comportamiento y

cambios metabólicos de una serie de células y de tejidos.
Todo ello con el objetivo de neutralizar el agente agresor, controlar el proceso inflamatorio y
promover el proceso de reparación y, así, iniciar el retorno a la normalidad fisiológica.
Es importante considerar la inflamación y la consiguiente respuesta de fase aguda como un

proceso homeostático dinámico que involucra a todos los principales sistemas del organismo, a
parte de los sistemas inmunológico, cardiovascular y nervioso central (SNC).
Normalmente, la APR perdura no más allá de unos pocos días; sin embargo, en casos de
inflamación recurrente o crónica, la permanencia aberrante de algunos de los ingredientes de
la APR contribuye a erosionar el tejido conduciendo, a la larga, al establecimiento de una
patología definida en un determinado tejido, como arteriosclerosis o patologías secundarias a
amiloidosis reactiva como en algunas enfermedades neurodegenerativas.
Un aspecto importante de la APR es que altera radicalmente el perfil biosintético hepático. En

condiciones normales el hígado produce, de manera estable, un espectro característico de
proteínas plasmáticas.
Muchas de ellas tienen importantes funciones, requiriéndose elevadas concentraciones de tales

proteínas ante situaciones de un estímulo inflamatorio.
Aunque la mayoría de las proteínas o reactantes de fase aguda son sintetizadas por los
hepatocitos, algunas de ellas lo son por otros tipos celulares, que incluyen monocitos, células
endoteliales, fibroblastos y adipositos.
Se denominan proteínas negativas de fase aguda aquellas cuya concentración plasmática

decrece durante la APR; ello para incrementar la capacidad hepática para sintetizar proteínas
inducidas de fase aguda.

De los muchos factores solubles que inician y mantienen una respuesta inflamatoria, varios de
ellos regulan específicamente la transcripción de proteínas APR.
Entre aquellos, IL-1, IL-6, IL-11, TNF-α, factor inhibidor leucémico (Leukemia inhibitory factor,
LIF), factor de crecimiento transformante β (Transforming growth factor-β, TGF-β), factor
neurotrópico ciliar (Ciliary neurotrophic factor, CNTF), interferón γ (IFN-γ), oncostatina M, ácido
retinoico o glucocorticoides, como factores positivos, y ácido okadaico o insulina, como factores
negativos.
Un hecho importante de la APR es que IL-1 y TNF-α estimulan, vía SNC, la síntesis de
glucocorticoides por las glándulas suprarrenales; lo que resulta en una potenciación cooperativa
con IL-1 y TNF-α, al estimular los glucocorticoides la síntesis de proteínas APR por el hígado.
Este efecto es coincidente con la atenuación de la síntesis de IL-1 por los macrófagos, creándose
una mecanismo de retroalimentación entre el sistema inmunológico y el SNC para reducir la
síntesis de novo de citoquinas proinflamatorias.
La expresión de los genes APR está regulada por factores nucleares (NF) de transcripción: NF-
κB, C/EBPβ (CCAAT/enhancer binding protein beta), AP-1 y factor APR, así como por el receptor
de glucocorticoides y factores de transcripción hepatoespecíficos como los factores nucleares
hepatocíticos (Hepatic nuclear factor, HNF).
Existe, además, una regulación postranscripcional: acortamiento de la vida media de los mARNs
(ARN mensajeros) de ApoAI (Apolipoproteína A1) y de albúmina, mediada por TGF-β57, en el
caso de las proteínas APR negativas, y una estabilización de los mARNs de las proteínas APR
inducidas, por citoquinas y glucocorticoides.
Las proteínas APR desempeñan un amplio abanico de actividades que contribuyen a la defensa
del huésped: neutralizan a los agentes inflamatorios, ayudan a minimizar la extensión del daño
tisular y participan en la reparación y regeneración tisular.
El incremento en la concentración plasmática de muchos de los componentes del sistema del

complemento sérico y su posterior activación son esenciales para la acumulación local de
fagocitos y de proteínas plasmáticas, y participan en la destrucción de los agentes infecciosos,
en la eliminación de cuerpos extraños y de restos celulares, y en la reparación del tejido
lesionado.
Los componentes del sistema de la coagulación, como el fibrinógeno, juegan un papel esencial
en la promoción de la cicatrización.
Los inhibidores de las proteinasas neutralizan a las hidrolasas lisosómicas liberadas tras la
infiltración de monocitos y de neutrófilos activados, controlando así la cascada proinflamatoria
dependiente de hidrolasas.
Proteínas acopladoras de metales quelan el hierro perdido durante la inflamación impidiendo

su captación por las bacterias, y actúan como exclusas de radicales libres de oxígeno.
En general, las proteínas APR son inducidas entre el 50% y varias veces sus niveles normales,
pero las denominadas proteínas APR principales multiplican x1000 su producción.

Este grupo incluye el componente amiloide sérico A (Serum amyloid A protein, SAA) y proteína
C reactiva (C-reactive protein, CRP), en humanos, o su homólogo componente amiloide sérico P
(Serum amyloid P component, SAP) en el ratón.
Las proteínas APR principales en los mamíferos incluyen SAA y CRP o SAP, dependiendo de la
especie animal. CRP y SAP son pentraxinas, proteínas con una organización homopentamérica
característica.
A. Las pentraxinas son una familia de proteínas caracterizadas por la dependencia del calcio para atrapar ligandos. El nombre se
refiere a la simetría radial de la molécula formada por cinco monómeros que conforman un anillo de 95Å de diámetro y 35Å de
profundidad. Divididas en dos grupos, cortas y largas, a las primeras pertenecen la proteína C reactiva y el componente amiloide
P sérico —dos proteínas de fase aguda—, y a las segundas la pentraxina 3 (una molécula inducida por IL-1, reguladora del
complemento y buen índice plasmático del infarto del miocardio (Tomada de: Emsley J, White HE, O’Hara BP, Olivia G, Srinivasan
N, Tickle IJ, Blundell TL, Pepys MB, Wood SP (1994) Structure of pentameric human serum amyloid P component. Nature 367:
338-45.
B. El proteosoma es otra estructura en «donut», en este caso formada por cuatro heptámeros que conforman un espacio para el
procesamiento de proteínas.
Generalmente solo una de esas proteínas es una proteína APR en una especie determinada: en
humanos, la concentración plasmática de SAP, en condiciones normales es, aproximadamente,
30 µg ml-1, sin que se modifique en situaciones inflamatorias; no es, por tanto, una proteína
APR en humanos.
Por el contrario, la concentración sérica de CRP (1 µg ml-1) puede incrementar más de mil veces
en situaciones inflamatorias y dependiendo de la gravedad del cuadro; un comportamiento que
la identifica como una verdadera proteína APR en humanos.

La inducción específica de especie de CRP o de SAP durante la APR, sugiere que la exigencia de
una pentraxina debe tener responder a alguna actividad fisiológica común, tal vez su capacidad
de acoplarse a la cromatina.
La proteína C-reactiva, que debe su nombre a su capacidad de ligar el polisacárido C del

Pneumococcus, presenta una estructura anular («donuts») pentamérica y actúa como una
opsonina para las bacterias, parásitos y complejos inmunológicos, y puede activar la vía clásica
del complemento sérico; también puede modular el comportamiento de neutrófilos, monocitos
y plaquetas; además, se une a histonas y a pequeñas partículas de ribonucleoproteínas
nucleares (Small nuclear ribonucleoprotein particle, snRNPs). SAP, que presenta una estructura
similar a un par de «donuts» apilados, es la forma circulante del componente amiloide P, que es
un componente de todos los depósitos amiloides.
Es un componente normal de los basamentos membranares y comparte las funciones de la CRP.

IL-6 sola o en combinación con IL-βprovoca un incremento significativo e inmediato de mARN-
CRP en hepatocitos humanos en cultivo.
Proteína amiloide A sérica es el nombre colectivo dado a una familia de proteínas polimórficas
codificadas por multitud de genes en diversas especies de mamíferos.
Las SAA son pequeñas apolipoproteínas que se asocian rápidamente durante la APR con
lipoproteínas de densidad elevada (High-density lipoprotein 3, HDL3). Aunque no está bien
establecida la significación funcional de la asociación entre SAAy HDL3, el desplazamiento o
reemplazamiento de la ApoAI por SAA puede interferir el metabolismo del colesterol.
SAApuede representar una señal por la que HDL3 se reconduce hacia los macrófagos en vez de
a los hepatocitos (la señal prohepatocítica sería ApoAI), lo que favorecería el engullimiento y
retirada de restos lipídicos procedentes de células dañadas en el proceso inflamatorio.
Aunque no está bien comprendido su papel en la APR, el SAA inhibe la fiebre y la síntesis de
PGE2 en el hipotálamo, inducidas por IL-β y TNFα; también inhibe la activación de las plaquetas
inducida por trombina y la explosión respiratoria de los fagocitos activados.
Por otro lado, la presencia mantenida de las proteínas APR causada por un proceso inflamatorio
crónico puede acarrear consecuencias desastrosas: los depósitos amiloides que se acumulan en
bazo, riñón o hígado –amiloidosis reactiva o secundaria-, producidos en enfermedades crónicas
o recurrentes como tuberculosis, lupus eritematoso o artritis reumatoide, están compuestos,
principalmente, de amiloide A derivado, probablemente por proteolisis, del precursor SSA.
El componente amiloide P, derivado de SAP, está asociado con placas de amiloide A y otras
formas de depósitos amiloides, incluidas las presentes en la enfermedad de Alzheimer.
Y la asociación de SSA con HDL3 sugiere la participación de las proteínas APR en la

arteriosclerosis.
Otra proteína APR es la fosfolipasa A2 (PLA2). PLA2 hidroliza fosfolípidos generando ácido
araquidónico, y cataliza el paso limitante en la formación de eicosanoides.

En humanos se han identificado diferentes formas de PLA2: varias formas citosólicas, y dos
formas secretadas (PLA2 soluble: sPLA2), los tipos I secretado por el páncreas y II producido por
diferentes tipos celulares, especialmente los hepatocitos.
La forma soluble hepática es estimulada por IL-1β, IL6 y TNF-α.
Los fosfolípidos (Phospholipid, PL) están asimétricamente distribuidos entre las láminas interna
y externa de las membranas biológicas: la lámina externa contiene primariamente
esfingomielina (Sphingomyeline, SM) y fosfatidilcolina (Phosphatidyl choline, PC), mientras que
la lámina interna incluye fosfatidilserina (Phosphatidyl serine, PS) y fosfatidiletanolamina
(Phosphatidyl ethanolamine, PE).
El mantenimiento de esta asimetría es dependiente de energía y requiere trifosfato de

adenosina (Adenosine triphosphate, ATP).
En ausencia de ATP, se produce un intercambio entre los fosfolípidos de las láminas interna y
externa («flip-flop»).
La PLA2 (Phospholipase A2) pancreática, soluble, estrechamente relacionada con las PLA2 II en
términos de estructura y de función, es capaz de hidrolizar los PL de la lámina interna pero no
los de la externa; por su parte, las PLA2 II es capaz de interaccionar con los PL situados en la
lámina externa cuando la membrana está sometida al fenómeno de flip-flop.
Es posible que esta capacidad de la sPLA2 II de discernir entre membranas normales y

membranas con flip-flop sea aprovechado por proteínas APR para atacar células dañadas.
Tras la interacción con sPLA2 II, las células incrementan el contenido de liso-PL(PL que han
perdido un ácido graso), especialmente lisoPC, en la lámina membranar externa.
Esta modificación, junto con la presencia de PS y de PE, distorsiona el empaquetamiento de los

PL en la estructura membranar externa y expone sitios, hasta entonces crípticos, que permiten
el atracamiento de la CRP sobre la superficie externa de la membrana celular.
Una vez anclada, la CRP induce, a través de la vía clásica, la activación del complemento que, a
su vez, potencia el influjo de fagocitos al foco inflamatorio (por generar C5a) y favorece la
fagocitosis de las células que incorporan sobre su superficie CRP y complemento.
CRP y sPLA2 han permanecido muy conservadas durante la evolución de los vertebrados y
pueden actuar conjuntamente para favorecer la fagocitosis de células comprometidas
metabólicamente.
Presumiblemente este mecanismo ha evolucionado para retirar células isquémicas y detritus

tisulares de las heridas a efectos de permitir una rápida reparación del tejido lesionado.
Sin embargo, la inhibición de la activación del complemento parece que reduce la necrosis
tisular, por ejemplo tras un infarto del miocardio.

Es posible que la acción combinada de sPLA2, CPR, complemento y fagocitosis, en los tejidos
dañados, no haya conseguido la suficiente fineza para discriminar entre células dañadas
reversible o irreversiblemente.
Papel hipotético de la fosfolipasa A2 secretada tipo II (sPLA2) y de la proteína C reactiva (CRP) en la promoción de la fagocitosis
de las células lesionadas durante la fase inicial del proceso inflamatorio. (a) Fosfatidilserina (PS) y fosfatidiletanolamina (PE) —
— solo se localizan en la lámina interna de la bicapa fosfolipídica que conforma la membrana celular. Esta asimetría es un proceso
dependiente de energía que consume ATP y está controlada por transportadores específicos —flipasas— que gobierna la
translocación hacia el interior (flip) o hacia el exterior (flop). (b) Los fosfolípidos (PLs) de las membranas dañadas pierden dicha
simetría («flipflop») como consecuencia de la baja concentración de ATP intracelular. (c ) Las membranas flipflopeadas, pero no
las membranas normales, son susceptibles a la hidrólisis por sPLA2, que genera lisofosfolípidos (LPLs) en la membrana externa.
(d) La presencia de LPLs en tal localización crea lugares de acoplamiento para la CRP, que activa, sobre la superficie celular y a
través de la vía clásica, al complemento (C’). Por su parte, el exceso de aminofosfolípidos acumulado en la capa externa se
resuelve mediante su eliminación en forma de micropartículas (MPs) procoagulantes. La participación de las MPs en la
coagulación viene respaldada por el fenotipo del síndrome de Scott, un raro trastorno de la coagulación en el que la exposición
de PS y la extrusión de esos fragmentos de membrana son deficientes.
Por ello, las correlaciones clínicas entre la activación de sPLA2, CPR y complemento e IL6,
observadas en varias enfermedades, incluidas sepsis, artritis o infarto del miocardio, pueden
reflejar un mecanismo patogénico de base que contribuye a la inflamación y, a la postre, al daño
tisular.
Con todo, un número de proteínas APR son capaces de inhibir la acción de los anteriores actores.
Además, componentes destacados de la APR son proteínas microbicidas.
Durante la situación de sepsis se produce una marcada elevación de adrenomedulina (AM) en

el plasma de los pacientes.
AM se produce como prohormona cuyo procesamiento origina dos péptidos: AM y PAMP

(Pathogen-associated molecular pattern).
AM comparte homología con CGRP y amilina, y circula preferentemente vehiculado por una
proteína (AMbinding protein, AMBP-1) identificada como el factor H del sistema del
complemento, un inhibidor de las vías clásica y alternativa de la cascada del complemento.
AM y PAMP inducen la producción de MIF (Macrophage migration Inhibitory factor) y de IL-6,

dos factores moduladores, y deprimen la expresión de TNF-α, proinflamatorio; por otro lado,
son potentes moléculas antimicrobianas, cuyo precursor, producido en epitelios, mucosas y
neutrófilos, está bajo control de IL-1 y activación de NF-κB. AM comparte la capacidad
microbicida los péptidos antibióticos de los eucariotes superiores.

La diversidad de péptidos antimicrobianos descubiertos es tan grande —cerca de 500—, que es
difícil categorizarlos excepto sobre la base de sus estructuras secundarias.
El principio estructural primario es la capacidad de la molécula para adoptar una forma en la que
grupos de aminoácidos catiónicos e hidrofóbicos se organicen espacialmente en sectores
discretos de la molécula (diseño anfipático).
Para actuar aprovechan el talón de Aquiles de las membranas procarióticas. Las membranas de
las bacterias se organizan de tal manera que la zona más externa de la bicapa, la superficie
expuesta al medio ambiente, está ampliamente poblada de lípidos con cabezas fosfolipídicas
polares (cargadas negativamente).
Por el contrario, la lámina externa de los eucariotes está compuesta, principalmente, de lípidos
sin carga neta (en los mamíferos, colesterol); la práctica totalidad de las cabezas polares se
congregan en la lámina interna, cara al citoplasma.
El modelo que explica la acción de la mayoría de los péptidos antimicrobianos es el de Shai-

MatsuzakiHuang61 (SMH) o modelo de envoltura —las moléculas peptídicas acaban por
envolver y «asfixiar» al microorganismo— y/o poro tipo «donut» —las moléculas perforan la
pared bacteriana—, que presupone la interacción del péptido con la membrana, seguido del
desplazamiento de los lípidos membranares, alteración de la estructura membranar y, en ciertos
casos, entrada del péptido en el interior celular.
En general, los péptidos que operan según el modelo SMH destruyen microbios a
concentraciones micromolares.
Epitelios, mucosas y fagocitos humanos producen defensinas tanto constitutivamente como

inducidas por citoquinas, y como otros péptidos microbicidas no inducen resistencia bacteriana,
son poderosos adyuvantes y solapan acciones con las citoquinas.
Por otro lado, el hígado es el principal órgano de aclaramiento de fármacos de la circulación y

expresa numerosas enzimas metabolizadoras de fármacos (Drug-metabolizing enzymes, DMEs),
incluido el citocromo P450 (CYP), flavina-monooxigenasa (FMO) y muchas otras que trabajan
como captadores y extrusores que influyen de manera importante en la disposición y
catabolismo de fármacos.
La regulación de enzimas de la familia CYP han sido estudiadas desde hace décadas en modelos
animales de enfermedad infecto/inflamatoria; la mayor parte de las enzimas y sus actividades
son reprimidas, lo que puede conducir a una disminución del aclaramiento de fármacos y, ello,
a incrementos en los niveles de los compuestos en plasma y a la subsecuente toxicidad.
Por el contrario, la represión de CYP puede proteger de la toxicidad de aquellos compuestos que
son bioactivados por esas enzimas.

Ello hace que este nuevo aspecto de la incidencia de la inflamación sobre el sistema CYP deba
incluirse en el estudio de la respuesta de fase aguda, siendo las CYP proteínas negativas de fase
aguda.
AUTORREGULACIÓN DEL PROCESO
Poco después de iniciarse los ciclos proinflamatorios descritos, se accionan una serie de frenos
en los que las lipoxigenasas son piezas importantes.
El araquidonato liberado de los neutrófilos sirve de sustrato a la 5-lipoxigenasa de los propios

neutrófilos para generar el proinflamatorio leucotrieno B4.
Sin embargo, cuando los neutrófilos infiltran los tejidos, también ceden araquidonato a estos,
donde las células expresan 15-lipoxigenasa.
La 15-lipoxigenasa produce lipoxinas a partir del araquidonato. Las lipoxinas son una clase de
eicosanoides oxidados que se acoplan a receptores cuya señal bloquea el influjo de neutrófilos.
Los neutrófilos también pasan a otras células un metabolito intermedio de la 5-lipoxigenasa:

leucotrieno A4, al que la 15-lipoxigenasa convierte también en lipoxina.
De esta manera, interacciones intercelulares favorecen una transición en el perfil de los

productos del araquidonato: desde los proinflamatorios leucotrienos a los derivados
antiinflamatorios de la clase ciclopentanonas (Cyclopentanone prostaglandin, CyPGs: PGF2g,
PGA1 y PGD2), que inhiben la actividad, no la producción, de los factores de transcripción AP-1,
STAT (Signal transducer and activator of transcription) y NF-κB, y a las lipoxinas.
Las prostaglandinas (PG) son pequeñas moléculas lipídicas que regulan numerosos procesos orgánicos. La producción de PG
comienza con la liberación de ácido araquidónico o eicosanoico de los fosfolípidos (PL) de las membranas celulares, por acción
de la fosfolipasa A2 en respuesta a estímulos inflamatorios. El ácido araquidónico es convertido a PGH2 por las enzimas ciclo-
oxigenasas COX-1 y COX-2 (sintasa de prostaglandina-endoperóxido H). Se considera que COX-1 se expresa constitutivamente en

la mayoría de los tejidos y actúa para mantener procesos homeostáticos (ej. secreción de moco o función renal). COX-2, por el
contrario, es una enzima inducible y está involucrada, primariamente, en la regulación de la inflamación. Está en discusión una
tercera forma (COX3). La vía COX da lugar a prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Prostaciclinas y derivados
ciclopentanona-PG (cyPG) —PGD2 y su metabolito PGJ2— son eficaces antiinflamatorios, mientras que las PG clásicas —PGE2 y
PGF2α— y tromboxanos son proinflamatorias. El ácido araquidónico puede ser metabolizado a través de otras dos vías
enzimáticas: lipoxigenasas dan lugar a los hidroperóxidos leucotrienos y lipoxinas; y citocromo P450 forma derivados epóxidos.
Mientras que los leucotrienos son potentes proinflamatorios, las lipoxinas frenan el proceso inflamatorio. Durante el desarrollo
del proceso inflamatorio se produce un desplazamiento hacia lipoxinas; ello mediante la reorientación del metabolismo
hidroperóxido hacia intereses antiinflamatorios bajo la dirección de los productos de la vía COX. Existe una cuarta vía metabólica
del ácido araquidónico, no enzimática, dependiente de la producción de radicales libres de oxígeno [O*] por los fagocitos
activados, que da lugar a isoprostanos. Últimamente se ha descubierto que resolvinas y protectinas, derivados de dos ácidos
grasos de la serie ω3 —ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA)— son potentes agonistas de las lipoxinas
como antiinflamatorios.
Por su parte, nuevas familias de mediadores químicos — resolvinas y protectinas— derivados

del ácido eicosapentanoico (EPA, 20:5) y del docosahexanoico (DHA, 22:6) —ambos ácidos
grasos poliinsaturados pertenecientes a la serie ω-3— emergen, junto con las lipoxinas, como
potentes reguladores del proceso inflamatorio.
También, fosfolípidos de las membranas de las células endoteliales vasculares, oxidados por los
ROS producidos tras la activación de los fagocitos, atemperan la expresión de moléculas de
adhesión.
A la vez, productos microbianos y citoquinas inducen la producción de ciclooxigenasa 2 (COX2)

por los macrófagos.
La COX2 convierte araquidonato a prostaglandina E2 (PGE2), que incrementa la permeabilidad

vascular y, con ello, el escape del líquido intravascular hacia el intersticio tisular (edema).
Sin embargo, cuando la concentración local de PGE2 incrementa consigue un efecto inhibidor
de la COX2 y de la 5-lipoxigenasa, a la vez que induce la expresión de 15-lipoxigenasa en los
neutrófilos.
Tal efecto, diferido, desplaza el metabolismo del araquidonato hacia la formación de lipoxinas
en los propios neutrófilos.
De esta manera, tras varias horas de acciones la señal proinflamatoria inicial de la PGE2 se torna
en una señal antiinflamatoria.
Después del potasio, ATP es la molécula intracelular más abundante. Se conocen bien sus
funciones como fuente de energía, como cofactor y como sustrato de un vasto número de
reacciones, incluso de su papel como neutransmisor.
Por su parte, ADP (Adenosine diphosphate), AMP (Adenosine monophosphate) y adenosina,

subproductos del metabolismo de ATP, también muestran una serie de efectos bioquímicos y
fisiológicos, primariamente como mensajeros intercelulares.
La adenosina puede generarse a partir de nucleótidos de adenina, bien intracelularmente como

producto de la desfosforilización de AMP o en el medio extracelular como resultado de la
desfosforilización de AMP por ectonucleotidas.

Ratones privados de ectonucleotidasa CD39 hiperreaccionan a diferentes agresiones cutáneas,
y los que carecen de receptores purinérgicos A2a sucumben a dosis subletales de microbios.
Tales observaciones sugieren que CD39 degrada ATP extracelular y ADP secretado por células
activadas o liberado desde células dañadas, generando adenosina que actúa suprimiendo la
respuesta inflamatoria de las células vecinas.
Mecanismos contrarreguladores, evolutivamente muy conservados, limitan normalmente la

respuesta inflamatoria aguda y previenen la difusión de los mediadores inflamatorios al torrente
circulatorio.
Células inmunocompetentes activadas liberan receptores truncados —receptores solubles de

TNF (sTNFR)—, que captan TNF libre circulante y neutralizan sus acciones proinflamatorias y
potencialmente tóxicas.
Otros factores contrarreceptores son el antagonista del receptor de IL-1 y el receptor señuelo
IL-1R tipo 2. Por su parte, se producen inactivadores del complemento sérico y citoquinas
antiinflamatorias, como la prototípica IL-10 y el TGF-β, que inhiben específicamente la liberación
de TNF y de otros mediadores proinflamatorios.
Glucocorticoides adrenales, adrenalina, hormona estimulante melanocítica-α (Melanocyte

stimulating hormone, α-MSH) y otras clásicas hormonas de estrés (ej. espermina) inhiben la
síntesis de citoquinas; ello, dentro de las interacciones o interfaz inmunoneuroendocrina.
Las citoquinas de la familia IL-6 actúan vía de complejos receptores que contienen, al menos,
una subunidad de la proteína de transducción de señales gp130.
La familia comprende IL-6, IL-11, CNTF, cardiotrofina-1 (CT-1), LIF, neuropoyetina (NPN),
oncostatina M (OSM), IL-27 e IL-31.
Sobre las células diana, IL6-se asocian con un dímero de gp130 e, inmediatamente, se inicia la
cascada de señales intracelulares.
Transeñalización. Vía clásica de interacción IL-6/IL6R/gp130, y generación de sIL-6R que, tras acoplarse con su ligando, activa
células que solo expresan una cadena gp130.
Gp130 se expresa en prácticamente todas las células del organismo; sin embargo, IL-6R (IL-
receptor) se expresa principalmente en hepatocitos —induce la señal APR—, neutrófilos,
monocitos/macrófagos y algunos linfocitos.

Además, existe una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) que se produce por dos mecanismos:
procesamiento alternativo del mARN correspondiente, o por proteolisis parcial del IL-6R
transmembranar.
Lo interesante de sIL-6R es que es capaz, unido con su ligando IL-6, de estimular células que sólo
expresan gp130; un proceso denominado transeñalización. IL-6 desempeña una serie de
actividades que son críticas para resolver la inmunidad innata y/o promover la adquirida.
La transición entre inmunidad innata y adquirida es un acontecimiento central en la resolución

de cualquier situación inflamatoria, y la alteración de la capacidad reguladora de la IL-6 puede
distorsionar la respuesta inmune y condicionar el comienzo de trastornos crónicos o
autoinmunes.
La IL-6, a través de su capacidad de transeñalización, orquesta el reclutamiento leucocitario, su

activación y su eliminación apoptótica, y a la vez, mediante la regulación de la secreción de
citoquinas, abre el camino a la fase inmunoadquirida.
Por otro lado, la inflamación en los tejidos periféricos altera la señalización neuronal en el
hipotálamo, habiéndose identificado bases moleculares comunes para la comunicación en
neuronas y en células inmunocompetentes.
Por ejemplo, las neuronas cerebrales pueden sintetizar y expresar TNF e IL-1, y esas citoquinas
pueden participar en la comunicación neuronal.
Esta comunicación es bidireccional, porque las citoquinas pueden inducir la liberación de

glucocorticoides y, a su vez, los glucocorticoides suprimen la síntesis continuada de citoquinas.
Además, las células inmunocompetentes pueden producir neuropéptidos, acetilcolina y otros
neurotransmisores.

Descripción de los lazos de retroalimentación negativa que pueden operar durante la inflamación. (a) Citoquinas (IL-1 y TNF)
producidas por monocitos/macrófagos activados estimulan el cerebro, que responde produciendo ACTH que, subsiguientemente,
induce la liberación de glucocorticoides (GC) desde la glándula adrenal. GC e IL-6 suprimen la producción de IL-1 y de TNF. (b) IL-
6 producida por macrófagos y otras células activadas, induce la síntesis hepática de proteínas APR (APP). Las APP, en cooperación
con IL-6, inducen la producción de antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra), y la liberación, por siega de la secuencia
epimembranar, de receptores de TNF solubles (sTNF-R). IL-1ra y sTNF-R bloquean el efecto de los respectivos ligandos.
La mejor comprensión de los mecanismos básicos que regulan la inflamación ha permitido

identificar un mecanismo neural que inhibe la activación de los macrófagos a través de la señal
parasimpática.
Se denomina vía o «reflejo antiinflamatorio colinérgico»; ello porque la acetilcolina, principal

neurotransmisor parasimpático, desactiva a los macrófagos a ella expuestos.
El nervio vago inerva los principales órganos, incluyendo aquellos que albergan al sistema
reticuloendotelial (hígado, pulmones, bazo, riñones e intestino).
La activación experimental de la vía antiinflamatoria colinérgica, mediante la estimulación

eléctrica directa de las fibras vagales eferentes, inhibe la producción de TNF en hígado, bazo y
corazón, y atenúa la concentración sérica de TNF durante la endotoxemia.
La vía antiinflamatoria colinérgica. La activación eferente en el nervio vago conduce a la liberación de acetilcolina (ACh) en el
tejido reticuloendotelial, que incluye hígado, corazón, bazo y tracto gastrointestinal. ACh interactúa con receptores nicotínicos
sensibles a α–bungarotoxina sobre los macrófagos; interacción que inhibe la liberación de TNF-α, IL1 HMGB1 y otras citoquinas.
Por su parte, la vagotomía exacerba la respuesta del TNF al estímulo inflamatorio y sensibiliza a
los efectos letales de la endotoxina.
El nervio vago inerva los principales órganos, incluyendo aquellos que albergan al sistema
reticuloendotelial (hígado, pulmones, bazo, riñones e intestino).
La activación experimental de la vía antiinflamatoria colinérgica, mediante la estimulación

eléctrica directa de las fibras vagales eferentes, inhibe la producción de TNF en hígado, bazo y
corazón, y atenúa la concentración sérica de TNF durante la endotoxemia.

Por su parte, la vagotomía exacerba la respuesta del TNF al estímulo inflamatorio y sensibiliza a
los efectos letales de la endotoxina.
El encaje entre el sistema nervioso colinérgico y el sistema inmunológico innato es un receptor

presente en la superficie de los macrófagos: receptor nicotínico de acetilcolina sensible a la α–
bungarotoxina.
La exposición de macrófagos humanos —pero no de monocitos circulantes— a nicotina o a

acetilcolina inhibe la liberación de TNF, IL-1 e IL-18 en respuesta a endotoxina. Los macrófagos
tisulares, pero no los monocitos circulantes, producen la mayoría del TNF que aparece en la
circulación sistémica durante una respuesta inflamatoria excesiva.
La interacción entre el receptor colinérgico en los macrófagos y su ligando, inhibe la síntesis de

citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1 e IL-18), pero no las citoquinas antiinflamatorias (IL-10).
La acetilcolina inhibe la expresión de la proteína TNF en macrófagos, pero no la producción del

mARN correspondiente, lo que indica que la activación del receptor colinérgico transduce
señales intracelulares.
Descripción de los lazos de retroalimentación negativa que pueden operar durante la

inflamación.
(a) Citoquinas (IL-1 y TNF) producidas por monocitos/macrófagos activados estimulan el
cerebro, que responde produciendo ACTH que, subsiguientemente, induce la liberación
de glucocorticoides (GC) desde la glándula adrenal. GC e IL-6 suprimen la producción de
IL-1 y de TNF.
Circuitería del reflejo inflamatorio. Sustancias inflamatorias producidas en el foco inflamatorio activan señales aferentes que son
conducidas al núcleo del tracto solitario; subsiguientemente, la activación vagal eferente inhibe la síntesis de citoquinas a través
de la vía colinérgica antiinflamatoria: reflejo inflamatorio. La información puede llegar también al hipotálamo y al complejo dorsal
del vago, lo que estimula la liberación de ACTH, que activa la vía humoral antiinflamatoria. La activación del sistema nervioso
simpático por respuestas de ansiedad o al dolor o a través de señales directas desde los núcleos cerebrales indicados, pueden
incrementar las concentraciones locales de catecolaminas que ayudan a suprimir la inflamación.

(b) IL-6 producida por macrófagos y otras células activadas, induce la síntesis hepática de
proteínas APR (APP).
Las APP, en cooperación con IL-6, inducen la producción de antagonista del receptor de IL-1 (IL-
1ra), y la liberación, por siega de la secuencia epimembranar, de receptores de TNF solubles
(sTNF-R). IL-1ra y sTNF-R bloquean el efecto de los respectivos ligandos que inhiben la síntesis
de citoquinas en un estadio postranscripcional.
Desde una perspectiva simple existen razones por las que una vía antiinflamatoria con base
neural es ventajosa.
La trama antiinflamatoria difusible, que incluye glucocorticoides, citoquinas antiinflamatorias y

otros mediadores humorales es lenta, difusa, no integrada y dependiente de gradientes de
concentración.
Por el contrario, el reflejo antiinflamatorio colinérgico es discreto y localizado en los tejidos

donde la invasión y la lesión se produjeron.
El sistema nervioso central recibe señales sensoriales desde el sistema inmunológico a través de
rutas humorales y neurales.
El sistema inmunológico funciona como un sexto sentido que detecta la invasión microbiana y
produce moléculas que trasladan esta información al cerebro.
Vías antiinflamatorias difusibles versus neurales. (a) Vías difusibles. La circulación vehicula células inflamatorias (monocitos y
neutrófilos) y citoquinas a y desde el foco inflamatorio. Las respuestas dependen del gradiente de concentración, son lentas y no
están integradas. Las sustancias inflamatorias producidas en el foco inflamatorio (TNF-α, IL-1, HMGB1) difunden hacia el torrente
circulatorio, y las hormonas y las citoquinas antiinflamatorias (glucorticoides, α-MSH, IL-10, espermina) difunden a la zona
lesionada. (b) Vías neurales. La regulación antiinflamatoria de los macrófagos tisulares es local, rápida e integrada a través del
CNS. La ACh inhibe la liberación de TNF-α por los macrófagos. Adrenalina y noradrenalina predominantemente inhiben la
liberación de TNF-α, pero pueden, en determinadas circunstancias, liberar TNF-α por los macrófagos. La sustancia P, un
neuropéptido, puede estimular la síntesis de citoquinas y amplificar la respuesta inflamatoria local a la vez de mediar en la
sensación dolorosa.
TNF y otros mediadores inmunológicos pueden acceder a los centros cerebrales carentes de la
barrera hematoencefálica, lo que ocurre en la región circunventricular cerebral.

Esta ruta humoral de comunicación entre los sistema inmunológico y nervioso ha sido
involucrada en el desarrollo de la fiebre, de la anorexia y de la activación de la respuesta
hipotálamo-hipofisaria a la infección y al estrés.
La liberación de citoquinas en el foco inflamatorio activa fibras sensitivas que ascienden en el

vago hasta sinapsar en el núcleo del tracto solitario, y un incremento de las señales vagales
eferentes suprime, como se ha indicado, la liberación de citoquinas en la periferia a través de la
vía antiinflamatoria colinérgica que activa receptores nicotínicos en los macrófagos.
El reflejo antiinflamatorio se describe como localizado, rápido y discreto; pero puede igualmente
inducir respuestas antiinflamatorias humorales sistémicas.
Ello ocurre porque la activación del nervio vago puede ser transferida a la formación reticular
medular, al locus caeruleus y al hipotálamo, lo que conduce a una liberación incrementada de
ACTH (Adrenocorticotropic hormone) por la hipófisis anterior.
Pero la producción de citoquinas en los tejidos causa dolor, lo que proporciona otro mecanismo
para transferir información desde el sistema inmunológico al cerebro.
Dolor y estrés resultan en un incremento de adrenalina y noradrenalina que puede inhibir

también la activación macrofágica y suprimir la síntesis de TNF y otras citoquinas.
La elevada actividad simpática y el incremento resultante de las catecolaminas estimulan la

liberación, dependiente de receptores β-adrenérgicos, de IL-10, una potente citoquina
antiinflamatoria.
Así, los efectos antiinflamatorios de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático se

comprometen sinérgicamente para asegurar este objetivo.
MICROORGANISMOS E INMUNIDAD INNATA*
La palabra alemana «toll» tiene una traducción poco fiable: fantástico, disparatado o
asombroso.
Christiane Nüsslein-Volhard y Kathryn Anderson utilizaron por vez primera esa palabra, en un
contexto científico, para nominar a un gen que descubrieron en un barrido analítico del genoma
de Drosophila; el gen responsable de un fenotipo que pasó a denominarse Toll.
Aquel trabajo pionero, publicado en 1984, identificaba un grupo de diez genes; todos ellos
producían fenotipos similares, denominados grupo dorsal.
Las mutaciones por defecto de cualquiera de tales genes resultan en el fracaso en la

diferenciación en elementos que conforman el patrón axial dorsoventral, lo que conduce a una
casi total letalidad embrionaria.
Durante los diez años siguientes todos los genes del grupo dorsal fueron clonados, lo que
permitió completar el esquema de cómo se organiza el proceso morfogenético en la mosca.

Poco después de la fertilización, una señal restringida al polo ventral activa una cascada de
proteasas en la que el miembro terminal —Easter— procesa al precursor inactivo de Spätzle, un
ligando de Toll, un receptor transmembranar de la clase I (receptores con un sencillo dominio
transmembranar).
La disección de los mecanismos involucrados en la inmunidad innata ha dado lugar a una «sopa de letras» que se resume en la
Tabla III
Mediante este mecanismo se activa Toll en posición ventral en el embrión; ello causa la
relocalización de un factor de transcripción —factor Dorsal— desde posición ventral a otra
dorsal.
El gradiente ventrodorsal formado de este factor de transcripción y la información contenida en

este gradiente morfogenético se utilizan para dirigir, subsecuentemente, la diferenciación del
citado eje corporal.
La secuencia de Toll, determinada en el año 1988, reveló una estructura tripartita: una región
N-terminal extracelular que contiene series en tándem de un corto motivo rico en leucina —
repetición rica en leucina (LRR)—; una estructura helicoidal monocatenaria transmembranar, y
un dominio C-terminal citosólico íntimamente emparentado con el dominio C-terminal del

receptor de interleuquina-1 (IL-1R) de los vertebrados.

Los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores de interleuquina 1 (IL-1R) comparten un dominio citoplasmático muy conservado:
dominio Toll / IL-1R (TIR). El dominio TIR se caracteriza por la presencia de tres regiones homólogas (1, 2 , 3). A pesar de la similitud
de los dominios C-terminales, sus regiones extracelulares son completamente diferentes. IL-1R tiene tres dominios tipo
inmunoglobulina (Ig); TIR tiene repeticiones en tándem de regiones ricas en leucina (LRR).
Ello sugirió que tal dominio endocelular —región homóloga del receptor Toll y del receptor de
IL-1 (TIR)— debería estar involucrado no solo en el contexto restringido del desarrollo de los
insectos sino también en la generación de la respuesta inicial a la infección por los inmunocitos
humanos.
La hipótesis propuesta recibió confirmación en el año 1995, cuando el grupo de Hoffmann75, en

Estrasburgo, descubrió que Toll y algunos otros miembros génicos del grupo dorsal estaban
involucrados no solo en la morfogénesis sino también en la respuesta inmunológica innata a
microorganismos patógenos, en la mosca.
Poco después, se identificaron, en vertebrados, una docena de receptores homólogos a Toll:

receptores tipo Toll (TLR).
Hasta ese momento, los inmunólogos habían enfocado su interés sobre la respuesta
inmunológica adaptativa o adquirida y, por ello, a la generación de la inmensa diversidad en los
repertorios de anticuerpos.
Por el contrario, pensaron que la respuesta innata era una parte menos importante de la
respuesta inmunológica y, en este escenario, solo se ocuparon del contexto del complemento.
Dos acontecimientos dados a conocer en el año 1988 dieron un vuelco a la situación:

demostraron el papel importante jugado por TLR en el reconocimiento de productos
microbianos, y en el acoplamiento de la inmunidad innata a la adquirida.
Primero, la señal inducida por un potente componente inmunoestimulador de las bacterias

gramnegativas —lipopolisacárido, LPS— exige TLR.
Segundo, la activación del TLR induce la expresión de moléculas coestimuladoras requeridas

para la activación de las células Ten la respuesta adaptativa.

Tales hallazgos condujeron a la rápida expansión de la investigación en el campo de la respuesta
inmunológica innata en general y en los TLR en particular.
El principal desencadenante de la inflamación es el reconocimiento de productos microbianos

por receptores del sistema inmunológico innato.
Este acontecimiento de reconocimiento molecular es, conceptualmente, bastante distinto del

reconocimiento de aquellos compuestos por los receptores antigénicos de los linfocitos T y B.
La población total de linfocitos expresa miles de millones de receptores —especializados cada

uno de ellos— generados aleatoriamente en la línea somática y que, en conjunto, son capaces
de reconocer cualquier diana microbiana.
En el año 1989, Janeway propuso que los mecanismos efectores innatos se inician vía de la
detección específica de microbios por receptores no clonales, codificados en la línea germinal,
que son esenciales para la detección inmediata y control de la infección en los mamíferos.
Los receptores innatos están prefijados; ello significa que sus dianas microbianas han sido
evolutivamente seleccionadas y, por definición, están delimitadas.
Esta «restricción», conseguida evolutivamente, permite que unos pocos receptores innatos
detecten el amplio rango de la diversidad microbiana.
Esta estrategia ha sido denominada «reconocimiento de patrones moleculares asociados a

patógenos» (PAMP), y los receptores innatos involucrados «receptores de reconocimiento de
patrones» (PRR).
Así como el receptor morfogénico Toll en Drosophila liga Spätzle, los diferentes receptores TLR
en vertebrados en general y en humanos en particular, acoplan determinados ligandos.
El lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gram negativas y el correspondiente TLR de

reconocimiento (TRL4) son los representantes genuinos de PAMP y de PRR, respectivamente.
Sin embargo, el espectro PAMP/ PRR se extiende más allá de los componentes prototípicos.
La incapacidad para identificar un receptor de LPS fue una barrera para comprender como las
bacterias gram-negativas iniciaban la reacción proinflamatoria.
La activación de las células del organismo infectado depende de la presencia de una proteína
libre, circulante, denominada proteína acopladora de LPS (LBP) y del receptor opsónico CD14.

Esquema del sistema PAMP / PRRs. dsDNA/RNA: ácidos nucleicos de doble banda; LPS: lipopolisacárido; NALP / NAIP
(componentes del inflamasoma); NOD (proteínas [receptores] que contienen un dominio de oligomerización nucleosídico);
PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos; PRR: receptores de reconocimiento de PAMP; RLRs: receptores tipo RIG
(gen inducible por ácido retinoico); ssRNA: ácido ribonucleico monocatenario; TLR (receptores tipo Toll).
La LBP compite con lipoproteínas respecto al LPS; LPS ligado a lipoproteínas forma micelas
inertes desde el punto de vista inflamatorio, pues no liberan citoquinas.
La forma estable de CD14, acoplado en la membrana (mCD14), asegura su anclaje a la superficie

celular mediante glicosilfosfatidil-inositol.
También se encuentra en la circulación en forma libre, como CD soluble (soluble CD, sCD14).
Muchas células que son constitutivamente CD14 negativas, como las células dendríticas,
fibroblastos, células musculares lisas o el endotelio vascular, pueden responder al complejo
[LBP-LPSsCD14].
sCD14 se encuentra en el suero de individuos sanos, pero su concentración incrementa

drásticamente en pacientes con procesos inflamatorios.
Ni sCD14 ni mCD14 incorporan un endodominio intracitoplasmático; es necesario un eslabón

que conecte [LBP-LPSCD14] con el interior celular.
Los TLRs, que aseguran tal exigencia, reconocen los diferentes «patrones moleculares»; pero
para que este reconocimiento e interacción resulte en la activación del receptor que inicia la vía
de señales proinflamatoria, se requiere una nueva molécula accesoria: el correceptor MD-2, que
asegura la correcta posición del receptor.
Con ello queda completado el complejo inicial: [(LBP)-LPS-(CD14)] [TLR-MD-2]. La misión de LBP
es llevar, con sCD14 o sin él, LPS hasta el complejo receptor, y la de CD14 es presentar LPS a TLR.

El dominio extracelular de los TLR consta de, aproximadamente, 20 copias en tándem del motivo
LRR. Las LRR conforman una estructura en herradura cuya topología está involucrada en el
reconocimiento del correspondiente ligando.
A pesar de la conservación entre los dominios LRR, diferentes TLR pueden reconocer varios
ligandos sin relación estructural alguna. La localización subcelular de los diferentes TLR se
correlaciona de alguna manera con el patrón molecular de sus ligandos.
Por ejemplo, TLR1, TLR2 y TLR4 se localizan en la membrana celular y reconocen productos
bacterianos que, en principio, actúan sobre la superficie celular.
Por su parte, TLR3, TLR7 y TLR9, involucrados en reconocer estructuras nucleotídicas (mono y
bicatenarias, de ARN o de ADN), se expresan en sistemas membranares intracelulares —sistema
reticuloendoplásmico— y son reclutados por los compartimientos endosoma/lisosoma tras su
activación.
Tras acoplar al ligando, TLR / IL-1R dimerizan y sufren un cambio conformacional requerido para
poder reclutar las moléculas que inician la cadena de señales hasta el núcleo celular.
Diálogo en la vía TLR4. Dependiendo de la estimulación recibida la señal deberá elegir entre la vía Mal / MyD88 y la vía TRAM /
TRIF; cada una de ellas conducirá a la formación de perfiles de respuesta diferentes. La primera —vía de respuesta rápida—
origina una serie de complejos moleculares que concluye con la activación de los factores nucleares proinflamatorios NFκB y AP-
1. Por su parte, la señal dirigida por TRAM / TRIF —vía de respuesta lenta— favorece el diálogo hacia la muerte celular a través
de RIP1 / RIP3 (adaptadores en la vía de señales del factor de necrosis tumoral (TNF) a la vez que desencadena una segunda fase
de producción de moléculas proinflamatorias. AP-1: proteína activadora; CD14: proteína extramembranar del complejo TLR4;
FADD: dominio de muerte asociado con Fa; IFN: interferón; IKK: IκB quinasa; IRAK: quinasa asociada al receptor de interleuquina;
IRF3: factor de respuesta a interferón; JNK: quinasa Jun N-terminal; LPS: lipopolisacárido; Mal: adaptador de MyD88; MD-2:
glicoproteína secretada; MyD88: proteína de diferenciación mieloide; NFκB: factor nuclear κB; TAB1, 2: moléculas adaptadoras;
TAK1: quinasa activada por TGFß; TLR4: receptor tipo Toll; TIR: región homóloga de los receptores tipo Toll y de IL1; TNFR:
receptor de factor de necrosis tumoral; TRAF6: factor asociado al receptor TNF; TRAM: molécula adaptadora asociada a TRIF;
TRIF: dominio TIR que contiene una proteína adaptadora que induce interferón ß.
Tras acoplar al ligando, TLR / IL-1R dimerizan y sufren un cambio conformacional requerido para
poder reclutar las moléculas que inician la cadena de señales hasta el núcleo celular.

El alistamiento de tales moléculas —«adaptadoras»— es secuencial y ordenado, dependiendo
la señal encauzada del primer eslabón de la cadena.
Los factores de transcripción son proteínas involucradas en el control y regulación de la expresión génica que, acoplándose a los
elementos promotores aguas arriba de los genes, facilitan o inhiben su transcripción. Los factores de transcripción están
compuestos por dos regiones principales: un dominio de acoplamiento a ADN y un dominio activador. El primero esta formado
por una serie de aminoácidos que reconoce secuencias específicas de bases en el ADN, cercanas al inicio de la transcripción. Los
factores de transcripción se clasifican de acuerdo a la estructura del dominio de acoplamiento a ADN y características
electroforéticas: dedos de zinc, hélice-vuelta-hélice, cremallera de leucina, hélice-asa-hélice y grupos de alta movilidad. Los
dominios activadores de los factores de transcripción interaccionan con los componentes de la maquinaria de transcripción (ARN
polimerasa) y con otras proteínas reguladoras que afectan la eficiencia del acoplamiento al promotor. Los factores de
transcripción pueden ser activados o inhibidos por estímulos fisiológicos, patológicos o farmacológicos. El factor nuclear κB/Rel
(Rel/NF-κB) y la proteína activadora-1 (AP-1) son factores típicamente involucrados en el proceso inflamatorio. (A) Las proteínas
Rel/ NF-κB son una familia de factores de transcripción, que acoge homo- y heterodímeros caracterizados porque el dominio de
dimerización y acoplamiento a ADN —región de homología Rel— está muy conservado. Los miembros de la familia incluyen p50,
p52, p65, c-Rel y Rel. Los miembros mejor caracterizados son los complejos heterodimérico p50/p65 y homodimérico p50/p50.
En la mayoría de las células, NF-κB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva acoplado a una proteína inhibidora (IκB). IκB
enmascara el dominio de acoplamiento nuclear de NF-κB mediante un enlace de asociación no-covalente. Un gran variedad de
moléculas endógenas y exógenas, como citoquinas, virus o xenobióticos, inducen la disociación del complejo IκB/NF-κB. El
proceso de activación de NF-κB exige la activación previa de IκB-quinasa por los inductores del factor de transcripción, lo que
provoca una rápida fosforilación de la subunidad inhibidora. La fosforilación de IκB se sigue de su marcaje por ubiquitina, lo que
permite su reconocimiento por el proteosoma que degrada IκB fosforilado. NF-κB, una vez liberado, transloca al núcleo, donde
se une a secuencias ADN específicas que provocan la transcripción de los genes cuyos productos está involucrados en la respuesta
mediada por NF-κB que, en el caso del proceso inflamatorio, incluyen pro-TNF-α, moléculas de adhesión, COX2 o iNOS. (B) Los
factores de transcripción de la familia de la proteína activante-1 (AP-1) son homo- y heterodímeros de proteínas que presentan
regiones de cremallera de leucina. Esta familia incluye las subfamilias: Jun (c-Jun, v-Jun, JunB, JunD), Fos (c-Fos, v-Fos, FosB, Fra1,
Fra2), Fos (c-Fos, v-Fos, FosB, Fra1, Fra2) y factores de transcripción relacionados (ATF2, ATF3/LRF1, B-ATF). El control de la
activación de AP-1 descansa en procesos de fosforilación/desfosforilación que regulan la formación de homodímeros o
heterodímeros, que reconocen las secuencias correspondientes en ADN.
En términos generales y eligiendo el TLR4 como referencia, tras acoplamiento del LPS, el TLR
activado puede elegir entre dos opciones: vías de señales dependiente o independiente de MyD.

El interruptor TIRAP / Mal pone en marcha la vía dependiente de MyD88; el interruptor TRAM,
la señal independiente. En términos generales, la primera es una vía rápida; la señal
independiente representa una respuesta lenta.
La activación del adaptador MyD recluta quinasas específicas (IRAKs) que ligan TRAF, un
mediador de la señal.
De esta manera, [MyD88IRAK4-IRAK1-TRAF6] forman un primer complejo de adaptación, en el

que TRAF6 es responsable de continuar la secuencia mediante la formación de un segundo
complejo heteromérico.
TRAF6, activado, se libera del complejo I; tras ello, acopla dos ubiquitinas —UEV y UBC— que le
permiten unirse a tres nuevos componentes: una quinasa efectora de la familia MAPKKK —
TAK1— y dos proteínas adaptadoras —TAB1 y TAB2— que acompañan a la quinasa.
La ubiquitinación de TRAF6 permite activar TAK1 en el complejoII: [TRAF6-UEV1A-UBC13-TAK1*-

TAB1-TAB2]. TAK1 está en condiciones de completar la señalización aguas abajo.
TAK1 tiene dos opciones: actuar sobre el complejo IKK, o elegir la vía JNK/ p38.
La primera culmina con la activación de NF-κB, la segunda con la de AP-1; dos factores nucleares
proinflamatorios.
Esquema general del resultado de la estimulación de receptores tipo Toll (TLR). Los factores de transcripción involucrados — NF-
κB y AP-1— inducen la expresión de genes proinflamatorios (pro-IL-1, 8 y 18, pro-TNF, moléculas de adhesión, COX2, iNOS) y de
otros involucrados en la proliferación y diferenciación de inmunocitos invlucrados en la respuesta innata.

El complejo IKK comprende dos subunidades catalíticas —IKK-α e IKK-β (también conocidas por
IKK-1 e IKK2) — y una subunidad reguladora —IKKγ (también conocida como NEMO).
Tras la activación por las señales procedentes aguas arriba, IKK fosforila los IκBs, lo que conduce
a su poliubiquitinación y degradación proteosómica.
La eliminación de los inhibidores deja las manos libres al factor de transcripción NF-κB.
Existe una vía alternativa de activación de NF-κB, en la que NIK activa IKK-α que, a su vez, pone
en marcha el mecanismo de conversión de un precursor inactivo de NF-κB —p100—, en la forma
transcripcionalmente activa p52.
Por otro lado, TAK1 puede elegir la vía MAPK —JUN y p38— con el resultado antes indicado.
La elección del interruptor TRAM por el TIR activado, pone en marcha la vía independiente de
MyD88.
Esta vía inicia su camino de la mano de TRIF que, en términos generales, ocupa el papel de
MyD88 en la vía rápida. La misión de TRIF es activar el factor nuclear.
IRF3, que induce la expresión del gen que codifica interferón beta (INF-β), a la vez que los genes
inducibles por interferón requieren IRF3. TRIF lo consigue en dos pasos.
● En el primero —complejo Ia—, TRIF se une a TRAF6 y a RIP1.
● En el segundo paso,dos proteínas relacionadas con IKK son las quinasas que fosforilan y
activan IRF3.
Estas proteínas que conforman el complejo IIa de la vía lenta son: IKK-ε(también conocida como
IKK inducible, IKKi), y TBK1 (también conocida como NAK).
TLR4 es el receptor para LPS, uno de los inmunoestimuladores más potentes conocidos.
Los lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gram-negativas constan, típicamente, de un dominio hidrofóbico denominado lípido
A (o endotoxina) formado por colas de ácidos grasos acilados por disacáridos bifosfato. A esta estructura sigue un oligosacárido
central (core) no repetitivo, a la que sigue distalmente un polisacárido (antígeno O). Aunque los LPS de la pared de las bacterias
gram negativas representan el prototipo de las endotoxinas bacterianas, otros componentes son también ligandos de los TLRs.

La pared de las bacterias gram positivas contiene peptidoglicanos y ácido lipoteicoico, dos potentes agonistas; al igual que la
flagelina de los apéndices bacterianos. Los denominados factores de virulencia, también detectados por algunos receptores
intraceluares, son moléculas microbianas responsables de la enfermedad específica atribuida al patógeno.
Los humanos albergan una impresionante cantidad de flora bacteriana comensal en el tracto
intestinal, cuyos epiteliocitos no expresan TLR4.
Ello es, probablemente, la consecuencia evolutiva de una cohabitación milenaria con bacterias
gram-negativas en el intestino, que proporcionan una vasta cantidad de LPS.
El mecanismo de regulación negativa ha coevolucionado con la cascada de señalización

inmunitaria innata.
Además de en el intestino, tampoco hay expresión de TLR4 sobre los epiteliocitos del cervix y
vagina, que contienen flora bacteriana del tipo Lactobacillus.
Por el contrario, en la tráquea y en la vejiga urinaria, donde no residen bacterias comensales, el

epitelio está provisto de TLR4 y puede responder al estímulo LPS.
Uno de los mecanismos que causan tolerancia bacteriana es, probablemente, la represión de la
expresión en la superficie celular de TLR4, aunque existen otros mecanismos.
Se han propuesto varias moléculas que inhiben la señalización TLR4. Una de ellas es IRAK-M,
cuyo déficit provoca una mayor producción de citoquinas proinflamatorias tras la estimulación
de TLR4 e IL1R. IRAK-M bloquea la disociación de IRAK-1 e IRAK-4 de MyD88, interrumpiendo la
vía de señales.
La activación de TLR en macrófagos induce la expresión de IRAK-M; es decir, la señal

proinflamatoria activa la vía inflamatoria y, a la vez, una vía de retroalimentación inhibidora que
contribuye a estabilizar la homeostasis del sistema inmunitario innato.
Otros mecanismos de control de la señal inflamatoria son la proteína supresora de las señales
citoquínicas (SOCS) y la proteína interactiva con Toll (Tollip), que regulan negativamente la
cascada de señales que conduce a la activación de los receptores de interferón γ, IL-4, IL-6 y LIF.
SOCS y Tollip se unen a IRAK-1 interrumpiendo, como IRAK-M, la cascada de señales.
Otros dos mecanismos de seguridad operan en los extremos proximal y distal de la cascada.
Proximalmente, MyD88s, generado por procesamiento alternativo de MyD88, compite con el
producto estándar interrumpiendo la vía de señales; y aguas abajo, la proteína A20 estorba
directamente a NF-κB y tiene una importancia especial en el control de la respuesta a la flora
comensal.
Además, Monarch-1, bloquea la vía no canónica, lenta o independiente de MyD88 de activación

de NF κB puesta en marcha a través de TLR o del TNF-R.
Hasta este momento, la revisión de las «moléculas de reconocimiento de patrones» se ha

centrado, exclusivamente, en la familia TLR; todos sus miembros son proteínas
transmembranares ubicadas en la membrana celular o en las estructuras endosómicas.
Sin embargo, una segunda gran familia de PRR citosólicos participan en la detección de
microorganismos patógenos capaces de penetrar en la célula o de sus productos inyectados en

ella, y también de material derivado de aberraciones metabólicas celulares, en especial cristales
de ácido úrico.
Estos nuevos receptores intracelularesse conocen como proteínas NBDLRR. Estas proteínas, a
diferencia de los TLR, carecen del dominio TIR.
Sin embargo, presentan una estructura igualmente modular en la que se identifican tres
dominios característicos.
Modelo de señalización y control de TLR. La activación del receptor por PAMP induce ologomerización de los TLRs, que reclutan
proteínas TIRAP, MyD88 e IRAK. El agrupamiento de las proteína quinasas (IRAK) induce su autofosforilación y formación de un
complejo (IRAK-4/IRAK-1). La formación de este complejo provoca su liberación de la proteína adaptadora MyD88. Liberado el
complejo IRAK-4/IRAK-1, inicia una serie de activaciones de moléculas situadas aguas abajo de la cascada. De este modo se
activan las proteínas transductoras TRAF6 (factor-6 asociado al receptor de TNF), TAK1 (quinasa-1 activada por el factor de
transformación del crecimiento) y TAB2 (TAK1-bindig protein: proteína-2 ligada a TAK1- Transforming growth factorβ -activated
kinase-1), que, finalmente activan los correspondientes factores de transcripción (NF-κB). Los frenos son: sMyD88 (una forma
alternativa, soluble, de MyD88), que estabiliza el complejo TIRAP/MyD88/IRAK-4 impidiendo que prosiga la cascada de señales;
SOCS 1 (supresor-1 de la señalización de inducida por citoquinas), Tollip (proteína de interacción con Toll) y Monarch-1, que
inhiben directamente la señal de TLR-4; IRAK-M , que bloquea la activación de las moléculas transductoras por IRAK-4/IRAK-1, y
A20, que bloquea el paso más distal de la cascada impidiendo la activación de los factores de transcripción por las moléculas
transductoras. La señal inicial pone en marcha, por tanto, respuestas inflamatoria y antiinflamatoria; la primera dependiente de
la activación de NF-B, y la segunda de vías dependientes de MAPK (Mitogen-activated protein kinase: quinasa activada por
mitógenos) que incidirían sobre factores de transcripción moderadores. Además de estas moléculas citosólicas, otras
transmembranares que contienen un dominio TIR —SIGIRR: single immunoglobulin IL-1R-related molecule, y ST2: — actúan como
reguladores huérfanos que se activan tras la estimulación de los TLRs y cercenan la vía de señales pretendida al bloquear las
moléculas adaptadoras TIRAP y MyD88. Ratones carentes de SIGIRR o ST2 son extremadamente susceptibles a sucumbir por
shock endotóxico.

Esquema de las dos superfamilias de receptores de reconocimiento de patrones. Los receptores de tipo Toll (TLR) son
glicoproteínas transmembranares de tipo I, ubicados en la membrana celular o en estructuras membranares citosólicas como los
endosomas. Pueden actuar como estructuras monoméricas o, en el caso del TLR4, especializado en reconocer lipopolisacárido
(LPS) bacteriano, pueden dimerizar con ayuda de proteínas acopladoras (CD14, MD2). Los dominios TIR son citofílicos. Los
receptores de tipo NOD (NLR) se presentan como sensores citosólicos, independientes de membranas, cuya oligomerización es
condición indispensable para actuar. La superfamilia TIR puede agruparse en tres subfamilias de acuerdo con las particularidades
estructurales.
Dos de ellos son compartidos por toda esta gran familia de receptores, y de ahí el nombre de
referencia: un dominio de acoplamiento nucleotídico (NBD) muy conservado, denominado
NACHT, esencial para la oligomerización de la molécula, seguido de un dominio C-terminal que
incluye varias repeticiones de secuencias ricas en leucina (LRR) similares a las de los TLR y
encargadas del reconocimiento del ligando.
El tercer dominio, Nterminal, es variable —CARD, PYD o BIR— para cada una de las clases de la
familia —NOD e IPAF, NALPo NAIP, respectivamente— y es responsable de desencadenar la
correspondiente señal que ha de provocar la respuesta esperada.

Esquema detallado de los diferentes receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los PRR pueden agruparse en tres grandes
familias: TLR (receptores tipo Toll), NLR (receptores tipo NOD) y RLR (receptores tipo RIG). Los diez TLR identificados muestran
una estructura bastante homogénea, diferenciándose por las distintas topologías de su dominio N-terminal (LRR). La familia NLR
puede distribuirse en tres subconjuntos: NALP, NOD y NAIP / IPAF. Todos los miembros de esta superfamilia muestran tres
dominios estructurales, dos similares —dominio N-terminal LRR y dominio de oligomerización (NAD)— y un dominio C-terminal
distintivo (PYD, CARD o BIR). A pesar de que estructuralmente NALP e IPAF son similares, los estudios evolutivos relacionan IPAF
con NAIP. Los receptores de la familia RIG presentan una estructura bastante diferente, pues aunque algunos miembros
conservan un dominio CARD, presentan un dominio helicasa en vez del dominio NAP y carecen del dominio N-terminal LRR.
Dado que la mayoría de los miembros de esta familia tienen una estructura similar a las primeras
estructuras identificadas del grupo —proteínas Nod 1 y Nod 2—, las proteínas NBD-LRR también
se conocen y es prácticamente su alias, como «receptores tipo NOD» o NLR (de la misma manera
que los TLRs deben su nombre a la homología del grupo con el primer miembro identificado:
proteína Toll).
Para complicar la sopa de letras, los NLR también se conocen como proteínas CATERPILLER.
Nod 1 y Nod 2 (NOD), que reconocen péptidos derivados de la degradación del peptidoglicano
(PGN) constituyente de las paredes bacterianas se expresan en células fagocíticas (macrófagos
y células presentadoras de antígenos).
La interacción de NOD con sus ligandos concluye con la activación de NF-κB. Para ello, el dominio
CARD interacciona, a través de interacciones homotípicas proteína-proteína, con un adaptador
(RICK) que contiene ese mismo dominio y que asegura la viabilidad de la cadena aguas abajo.
También y de manera similar a lo que ocurre tras la activación de TLR, NOD habilitan una vía
alternativa que, a través de MAPK/JUN, consiguen la activación del factor nuclear AP-1. La

similitud funcional entre TLRs y NOD queda reforzada con probables interacciones
potenciadoras entre los dos sistemas.
Se necesita la combinación de dos estímulos extracelulares distintos para inducir una activación plena del inflamasoma caspasa-
1 y la liberación subsecuente de IL-1β. En la señal 1, la estimulación de las células involucradas en la respuesta innata (por ej.
macrófagos) con cualquiera de los agonistas —lipopolisacárido bacteriano (LPS), dinucleótidos (CpG) o lipopéptido (LP)— de los
receptores de tipo Toll (TLR), induce la síntesis de prointerleuquina-1β (pro-IL-1β) y de ciertos componentes inducibles del
inflamasoma (ej. caspasa-11). Esta primera señal ceba las células y las prepara para un posible segundo estímulo que provocará
la activación de caspasa-1, pro-IL-1β y pro-IL-18, y la secreción subsiguiente de citoquinas maduras. Según este esquema la simple
actuación del TLR no es suficiente para activar la caspasa-1. La señal secundaria —a través, por ejemplo, de receptores
purinérgicos (PXR) activados por ATP (por ej. liberado por plaquetas y otras células activadas), nigericina (un ionóforo de potasio),
maitotoxina (potente tóxico marino derivado de dinoflagelados) o aerolisina (toxina formadora de poros producida por
Aeromonas)— provoca perturbaciones iónicas transmembranares, específicamente eflujo de potasio. La merma de potasio
intracelular media el procesamiento de pro-IL-1β a través de la activación de fosfolipasa A2 independiente de calcio (iPLA2). El
estímulo incial de TLR (por ej. prestimulación por LPS) acelera el procesamiento de caspasa-1. Además, el cebo del LPS resulta en
la liberación de IL-1β, que se debe a la síntesis de novo del pro-IL-1β. Sin embargo, ASC (apoptosis-associated speck-like protein
containing a CARD), procaspasa-1 y pro-IL1β están constitutivamente presentes en grandes cantidades en los macrófagos, y no
requieren la estimulación por LPS.
Los otros miembros de la familia NLR ofrecen un panorama distinto al de NOD.
Las «proteínas inhibidoras de apoptosis de la familia NLR» (NAIPS), las «proteínas que contienen
dominios NACHT (y asociados, NAD), LRR y pirina» (NALPS) y la «proteína que contiene factor
activador de la proteasa que procesa procaspasa» (IPAF), están involucradas en el proceso de
activación de caspasa-1; ello a través del ensamblaje de un complejo proteico citosólico
conocido como inflamasoma.
Se requiere caspasa-1, conocida como enzima conversora de IL-1 (ICE), para procesar y luego
secretar citoquinas proinflamatorias activas como IL-1 o IL-18.
La IL-33, una citoquina involucrada en generar una respuesta de tipo 2 por las células T helper,
requiere también caspasa-1 para su activación.

Además, la activación del inflamasoma puede conducir a la muerte celular en ciertos tipos
celulares, mediante un mecanismo denominado piroptosis.
Tan rápida inducción de muerte celular puede representar un mecanismo de prevención de

replicación del patógeno.
Caspasa-1 es la proteína efectora central del inflamasoma, y este actúa como un armazón
molecular para la activación de aquella.
La caspasa-1, la primera caspasa identificada en mamíferos, se sintetiza como un zimógeno

inactivo (procaspasa-1) que, tras su activación, se ocupa de procesar otros dos precursores:
pro-IL-1 e IL-18.
Como ocurre con sus congéneres las caspasas 8 y 9, la procaspasa-1 recluta adaptadores
oligomerizados en complejos multiproteicos.
In vitro, el complejo está formado por la proteína adaptadora ASC y un NLR, junto con la
procaspasa-1; ello conforma el inflamasoma.
Se han identificado diversos inflamasomas según el componente NLR. El más representativo es

el denominado NALP-3 o inflamasoma crioprina.
ASC codifica una proteína que contiene pirina (PYD) como dominio N-terminal y CARD en el C
terminal.
Como proteína adaptadora para el reclutamiento de otras proteínas que también contienen
ambos dominios, ASC tiene un papel central en el inflamasoma.
A través de interacciones homotípicas proteína-proteína con sus propios dominios PYD y CARD,
ACS actúa como un engarce directo —en ocasiones es necesaria la presencia de un adaptador
accesorio— entre el sensor NALP y la caspasa efectora.
En relación con la fisiopatología del sistema, debe recordarse que varios miembros de la familia
CATERPILLER están ligados genéticamente a conocidos trastornos inmunológicos.
El gen CARD15 —codifica Nod2— fue identificado como el primer gen de susceptibilidad para la
enfermedad de Crohn; enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica intestinal que pudiera
deberse a una hiperrespuesta inapropiada a los organismos comensales que forman la
microflora de la mucosa intestinal, más que a la respuesta a un microorganismo patógeno
específico.
El mismo gen ha sido involucrado en la enfermedad de Blau —raro trastorno autosómico

dominante caracterizado por artritis granulomatosa, uveítis, rash cutáneo y neuropatía
craneal— o en la enfermedad de injertocontra-huésped; y Nod1 se ha asociado con la infección
por Helicobacter pylori.

A-B B. Inflamasoma «criopirina». Criopirina o NALP3 es el componente central del inflamasoma. Criopirina tiene tres dominios:
un dominio pirina (PYD o marenostrina, producto del gen responsable de la fiebre mediterránea familiar); un segundo de
oligomerización nucleosídico (NOD), y un tercer dominio de repeticiones ricas en leucina (LRR). Los otros componentes del
inflamasoma son las moléculas adaptadoras ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
domain (CARD)) y cardinal, y procaspasa-1. Los respectivos dominios pueden ensamblarse, exclusivamente, una vez que la
criopirina ha sido activada mediante la interacción de su dominio LRR con un cristal (urato o pirofosfato cálcico deshidratado) o
con ciertas especies microbianas. El ensamblaje de los diferentes dominios conduce a la liberación de caspasa-1 que escinde la
molécula de prointerleuquina-1β, proporcionando IL-1β cuya secreción al medio extracelular incita la inflamación. C. Diálogo
entre las vías TLR (receptores tipo Toll) y NLR (receptores tipo NOD). Ambas familias de receptores reconocen ligandos
microbianos en distintos compartimientos celulares. Los NLR son activados por la presencia de microbios citosólicos o por la
acción de factores de virulencia bacterianos. Tales señales revierten sobre la respuesta transcripcional de los TLR al convertir pro-
IL-1 en IL-1 activa. IL-1 interacciona con su receptor para potenciar el trabajo de los TLR.
Tabla IV. Enfermedades asociadas con mutaciones en proteínas NBS-LRR.

Por lo que respecta a los miembros de la familia NLR relacionados con el inflamasoma, la
investigación de pacientes con síndromes febriles periódicos hereditarios —síndrome de
Muckle-Wells, síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío y enfermedad inflamatoria
multisistémica de comienzo neonatal o síndrome neurocutáneo-articular infantil crónico— dio
como resultado la identificación de mutaciones en el gen CIAS1 (Cold-induced auto-
inflammatory síndrome), que codifica criopirina o marenostrina —fiebre familiar
mediterránea—, y mutaciones en NAIPse asocian con distrofia muscular espinal. Sirva de cierre
a esta sección el hecho que el fundador de la familia CATERPILLER sea el gen del activador
transcripcional de las moléculas tipo II del complejo principal de histocompatibilidad (CIITA).
Junto a las familias TLR y NLR existe un grupo final —hasta ahora— de PRR citosólicos ocupados
en verificar ácidos nucleicos.
El primero de esos receptores fue el gen inducible por ácido retinoico-I (RIG1). Tales receptores
se denominan, colectivamente, receptores tipo RIG I (RLR). RIG-I y una proteína relacionada con
la diferenciación del melanoma (MDA-5) son PRR con dominios ARN-helicasa que detectan ARN
extraño en el citosol.
El sistema inmunológico innato también es capaz de reconocer ADN extraño; aunque esta
actividad es peor conocida, se ha identificado una proteína (DAI) comprometida con ello. Las
vías sensoras de ADN y ARN inducen la expresión de interferones tipo I y contribuyen a la
inducción de un estado antiviral.
La participación de ácidos nucleicos bacterianos está menos clara.
GENERALIZACIÓN DEL PROCESO INFLAMATORIO
La teoría prevalente ha sido que la sepsis —en principio, la situación generalizada grave que
puede complicar una infección— representa una respuesta inflamatoria descontrolada.
Lewis Thomas popularizó este punto de vista cuando escribió que «los microorganismos que nos
invaden son meros espectadores[…] Es nuestra respuesta a su presencia lo que desencadena la
enfermedad.
Nuestro arsenal para combatir a las bacterias es tan poderoso y dispone de tantos mecanismos
de defensa, que estamos más expuestos a sus efectos devastadores que a los propios
microbios».
La escena descrita por Thomas parece corroborarse, en parte, cuando tal resultado puede
desencadenarse por causas ajenas a la infección.
Agresiones infectivas (internas: peritonitis fecal; o externas: herida contaminada) y no infectivas

(internas: pancreatitis; o externas: quemaduras externas o traumatismos graves) provocan una
reacción inflamatoria similar, cuya fisiopatología y clínica son idénticas: síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome).
Esta respuesta inflamatoria está determinada, cualitativa y cuantitativamente, por factores

genéticos y ambientales.

En 1991, el American College of Chest Physicians (ACCP) y la Society of Critical Care Medicine
(SCCM) convinieron una Conferencia de consenso en un intento de acordar una base conceptual
y un criterio clínico para definir la respuesta inflamatoria sistémica a la infección; una situación
de deterioro progresivo conocida con el término generalizado de sepsis y que, en su estadio
avanzado incluye la disfunción o el fracaso de diversos órganos y sistemas.
La Declaración de la Conferencia ACCP/SCCM introdujo, en términos de igualdad, el «síndrome

de respuesta inflamatoria sistémica»: una situación que hace referencia a los complejos
hallazgos que resultan de la activación de una respuesta inmunológica innata,
independientemente de la causa que la provoque, y aunque se discute si los ligandos endógenos
utilizan los mismos TLR que los ligandos bacterianos.
Sepsis (inducción por señales proinflamatorias exógenas) y SIRS (inducción por señales proinflamatorias endógenas), comparten
un camino común, de gravedad progresiva, que conduce a una situación de shock vasopléjico. El desenlace final, si la enfermedad
no logra controlarse, es un síndrome de fracaso multiorgánico, la causa más recuente de muerte en las unidades de cuidados
intensivos no coronarias.

Tabla V. Conferencia de consenso ACCP / SCCM: Definiciones.
La Declaración asumía que SIRS puede ser desencadenado por una infección local o
generalizada, trauma, quemadura o por un proceso inflamatorio estéril como una pancreatitis.
Se considera el diagnóstico de SIRS cuando el paciente tiene dos o más de los hallazgos clínicos
siguientes: temperatura corporal >38º C o <36º C; frecuencia cardiaca >90 m-1; hiperventilación
evidenciada por una frecuencia respiratoria >20 min-1 o una PaCO2 <32 mm Hg, y un recuento
leucocitario periférico de >12,000 células µL-1 o <4,000 µL-1.
El concepto SIRS ha sido adoptado globalmente por clínicos e investigadores, siendo su

patogenia, en principio, una inundación generalizada y descontrolada de mediadores químicos
proinflamatorios, inducida por factores bacterianos vía TLR, o por cualquier otro tipo de agresión
que induce inflamación.
Sepsis/ SIRS es un problema de primer orden, que significa la mayor causa de mortalidad en las
unidades de cuidados intensivos no coronarias.
La «revisión» realizada en 2001 de la Conferencia ACCP/SCCM de 1991, insistió en la robustez

de las definiciones consensuadas hace diez años, aunque señaló que no existe un estándar de
oro con el que calibrar los criterios diagnósticos, y apuntó que, en el futuro, parámetros
bioquímicos y genéticos serán más consistentes que los clínicos actualmente manejados (Tabla).
Utilizando una variante del sistema TNM (Tumor, Nódulos o ganglios linfáticos y Metástasis)
aplicado en oncología, propuso una clasificación para sepsis/SIRS denominada PIRO:
predisposición (genética y epigenética), infección (características), respuesta (grado) y
(disfunción) orgánica.
Una intensa vasoconstricción en la vascularización periférica es la respuesta normal en aquellas

condiciones en las que la presión arterial —presión de perfusión— es demasiado baja para
perfundir adecuadamente los tejidos; tal ocurre en los estados de shock hemorrágico o
cardiogénico.

En otras condiciones, principalmente en las situaciones de shock séptico o inflamatorio, la
hipotensión está causada por una vasodilatación periférica resistente, incluso, a fármacos
vasoconstrictores.
Sepsis/SIRS es la casusa más frecuente de shock vasodilatador, y es la vía final común de las
situaciones de shock hipovolémico o cardiogénico cuando las causas originales no son
solucionadas con prontitud.
Cuando ocurre esto último, se denomina fase de «shock irreversible». En todas las formas de
shock vasodilatador se detectan concentraciones plasmáticas marcadamente elevadas de
catecolaminas y activado el sistema renina-angiotensina; ello indica que la causa de la
vasodilatación e hipotensión arterial se deben a la incapacidad del músculo liso arteriolar para
contraerse.
Para explicar este fallo se han apuntado varias hipótesis; entre ellas, la muerte de las células
vasculares debido a la hipotensión prolongada, inadecuada extracción de oxígeno por los tejidos
o una producción incrementada de prostaglandinas vasodilatadoras.
Respecto al papel de las prostaglandinas debe indicarse que la vasoparálisis no es activa sino
pasiva; incluso la situación de shock séptico/inflamatorio se denomina «vasopléjico».
Tres mecanismos han sido involucrados en este síndrome: activación de los canales de potasio
dependientes de ATP(canales KATP) en la membrana plasmática de los miocitos de la pared
vascular; activación de la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS, inducible NO
synthase), y déficit de vasopresina.
El shock séptico/SIRS vasodilatador se debe a la activación inapropiada de mecanismos vasodilatadores y al fallo concomitante
de los mecanismos vasoconstrictores. La síntesis incontrolada de óxido nítrico (NO), al activar a la guanilato ciclasa soluble y
generar cGMP, causa desfosforilación de la miosina y vasodilatación subsecuente. Además, el NO y la acidosis metabólica
hiperlactacidémica activan los canales de potasio (KATP y KCa) en la membrana plasmática de los miocitos vasculares. La
hiperpolarización resultante de la membrana impide que el calcio, que media la vasoconstricción inducida por norepinefrina y

angiotensina II, entre en la célula. De ahí que persista la marcada vasodilatación e hipotensión a pesar de las altas concentraciones
de esas hormonas en el plasma. Por el contrario, los niveles plasmáticos de vasopresina son bajos a pesar de la persistente
presencia de hipotensión. Ello se debe a que aunque en la fase inicial del proceso se produce una liberación masiva de la hormona,
la reserva se agota, con lo que las concentraciones plasmáticas de la hormona son insuficientes para mantener la presión arterial.
La vasoconstricción adecuada requiere que ligandos hormonales (por ej. angiotensina II) o
neurales (por ej. norepinefrina) interaccionen y activen receptores en la superficie de los
miocitos y, vía de segundos mensajeros, incrementen la concentración de calcio citosólico.
Este incremento resulta de la liberación de calcio por los almacenes intracelulares del catión y
de la entrada de calcio extracelular al citosol a través de los canales de calcio dependientes de
voltaje.
A concentraciones citosólicas adecuadas, el calcio forma un complejo con calmodulina, y este

complejo activa una quinasa que fosforila la cadena ligera, reguladora, de miosina. La
fosforilación de miosina permite la activación de miosina-ATPasa por actina y, con ello, el
establecimiento de puentes entre miosina y filamentos de actina, un proceso que contrae el
músculo.
De manera opuesta, vasodilatadores como el péptido natriurético atrial y el óxido nítrico activan
una quinasa que, interaccionando con miosina fosfatasa, desfosforilan miosina y previenen la
contracción muscular.
Además, la vasodilatación patológica y la resistencia a vasoconstrictores que caracteriza al shock

séptico/SIRS, vasodilatador y vasopléjico, no puede comprenderse sin entender el papel del
potencial de membrana en la regulación del tono vascular.
El potencial de reposo de la membrana de las células musculares lisas vasculares oscila entre -
30 y -60 mV. La positivación del potencial (despolarización) abre los canales de calcio
dependientes de voltaje, incrementando la concentración de calcio citosólico e induciendo
vasoconstricción.
Al contrario, la hiperpolarización cierra esos canales e induce relajación. También, dado que la
vasoconstricción mantenida requiere la entrada de calcio extracelular, la hiperpolarización
impide la vasoconstricción aun en presencia de ligandos vasoconstrictores.
Una variedad de canales y de transportadores iónicos, en especial canales de potasio,

contribuyen al potencial de membrana de los miocitos vasculares.
De los cuatro tipos conocidos de canales de potasio en la membrana plasmática de estas células,
el canal KATP es el mejor conocido por tener un papel crítico en la patogénesis del shock
vasopléjico.
La apertura de los canales KATP permite un eflujo de potasio, lo que hiperpolariza la membrana
e impide la entrada de calcio a la célula: la activación farmacológica (por ej. diazóxido) de los
canales KATP inhibe la vasoconstricción inducida por catecolaminas o por angiotensina II.
Los canales son activados fisiológicamente por la disminución de la concentración intracelular

de ATP, y por el incremento de las concentraciones citosólicas de hidrogeniones o de lactato, un
mecanismo que liga el metabolismo celular con el tono vascular y con el flujo de sangre arteriolo-
capilar.

En condiciones fisiológicas de reposo los canales KATP permanecen cerrados, y sus inhibidores
(por ej. sulfonilurea, un antidiabetógeno) no causan vasodilatación.
Sin embargo, en condiciones hipermetabólicas o de hipoxia, la activación de estos canales causa

vasodilatación que puede ser revertida con los fármacos indicados.
Activadores neurohormonales de canales KATP también pueden estar implicados en algunas

formas de shock vasopléjico.
Péptido natriurético atrial, péptido relacionado con el gen calcitonina y adenosina pueden
activar canales KATP.
Las concentraciones plasmáticas de esos tres compuestos están incrementadas en el shock

vasopléjico y en las fases avanzadas —shock irreversible— de shock hipovolémico. El canal KATP
también es activado por iNOS.
Un incremento de la síntesis de óxido nítrico contribuye a la hipotensión y a la resistencia a los

fármacos vasopresores que ocurren en el shock vasopléjico.
La producción incrementada de NO, resultado de la expresión de la iNOS, es un hecho constante

en el shock vasopléjico y en la fase irreversible del shock hipovolémico.
Ello ocurre en varios tipos celulares; entre otros, en los miocitos y en los endoteliocitos
vasculares.
La inducción de la expresión de iNOS se debe a la activación de NF-κB provocada por IL-1β, IL-6,
TNF-α, INF-γ y adenosina.
La acción vasodilatadora de NO está mediada por la activación de la fosfatasa de la cadena ligera

de miosina y, también, por activar canales de potasio dependientes de calcio (canales KCa);
activación, en ambos casos, en los miocitos vasculares.
En condiciones normales, una de las funciones de este canal es mitigar el efecto de

vasoconstrictores —por hiperpolarización de la membrana—, y tal efecto es característico de
los tipos de shock que, ahora, nos ocupa.
NO activa canales KCa por dos mecanismos: por nitrosilación directa del canal, y a través de la
activación de una proteína quinasa dependiente de cGMP.
Los inhibidores de la síntesis de NO y los bloqueantes de canales KCa revierten, al menos

parcialmente, la hiporrespuesta vascular a los vasoconstrictores en el shock vasopléjico.
La conservación de agua es la principal acción de la vasopresina, una hormona secretada bajo

control osmótico que regula la permeabilidad de los tubos colectores renales al agua.
Sin embargo, la vasopresina está también involucrada en la homeostasis cardiovascular,

secretándose bajo control barorreflejo y provocando vasoconstricción.

Mientras que su efecto renal lo consigue con concentraciones plasmáticas del orden de 1-7 pg
ml-1, el efecto vasoconstrictor ocurre a concentraciones plasmáticas bastante superiores, del
orden de 10-200 pg ml-1.
En condiciones normales la contribución de la vasopresina al tono vascular es mínima, pero en

situaciones de hipotensión, de cualquier causa, se produce una liberación masiva de la
neurohormona; por ello, su participación es importante para mantener la homeostasis
circulatoria en las primeras fases de shock; de hecho, individuos con diabetes insípida toleran
muy mal la situación de shock.
Sin embargo, cuando el shock progresa, la concentración plasmática de vasopresina disminuye

paulatinamente, provocando un cuadro opuesto al de secreción inapropiada de vasopresina.
Tal agotamiento se debe a la depleción de los depósitos de la neurohormona en el hipotálamo

tras el doble estímulo, osmótico y barorreflejo, mantenido y a una producción poco eficaz.
La acción de la vasopresina en pacientes con shock vasopléjico es interesante no sólo porque no

tiene efecto en individuos normales, sino porque el shock es resistente a los efectos
vasopresores de otras sustancias como norepinefrina, angiotensina II y endotelina.
Entre otros efectos, la vasopresina inactiva canales KATP en los miocitos vasculares; amortigua
el incremento, en esas mismas células, del cGMP inducido por NO, y disminuye la síntesis de
iNOS estimulada por citoquinas.
Aunque las citoquinas se consideran las principales culpables —«tormenta citoquínica»— del
shock séptico/SIRS, la compleja problemática de la situación deja abiertas innumerables
preguntas.
En primer lugar, no es aplicable el paradigma «bench-to-bed»; en este caso, lo que es válido en

el ratón no lo es en el humano.
Los protocolos de tratamiento basados en el bloqueo farmacológico de los mediadores químicos

fracasan en la clínica humana.
Ello ha obligado a buscar nuevas dianas, aunque la estrategia no ha variado.
El conocimiento actual de las vías de señales celulares que median la respuesta a los microbios
ha demostrado que el concepto del bloqueo de la endotoxina, a efectos de prevenir las
complicaciones sépticas, es simplista.
El ejemplo paradigmático son los ratones C3H/HeJ, que son resistentes a endotoxina sobre la
base de una mutación en el gen TLR4, y sin embargo presentan mayor mortalidad a la inyección
de bacterias completas.
Otro es la ineficacia, en clínica humana, del tratamiento con anticuerpos antiendotoxina en

pacientes con shock séptico.

Los pacientes con sepsis/SIRS presentan manifestaciones consistentes con inmunosupresión,
incluyendo una pérdida de hipersensibilidad diferida, incapacidad de acabar con la infección
desencadenante y una predisposición a infecciones nosocomiales.
Una razón para el fracaso de la estrategia antiinflamatoria en pacientes con sepsis/SIRS puede
ser el cambio del síndrome con el tiempo. Inicialmente, el cuadro puede caracterizarse por una
tormenta citoquínica proinflamatoria; pero si la situación persiste, se produce un
desplazamiento hacia una situación inmunosupresora antiinflamatoria.
Las células CD4 T están programadas para secretar citoquinas con dos perfiles distintos y
antagónicos.
Pueden secretar citoquinas con propiedades inflamatorias (Th1) como TNF-α, IL-2 o INF-γ, o
citoquinas con propiedades antiinflamatorias (Th2) como IL-4 o IL-10.
Los factores que determinan si las células CD4T tendrán un comportamiento Th1 o Th2 se
desconocen con precisión, pero entre ellos destacan el tipo del patógeno, el tamaño del inóculo
o el sitio de infección.
Por su parte, las células mononucleares de pacientes con quemaduras extensas o con trauma
grave tienen reducidos los niveles de citoquinas Th1, pero incrementados los niveles de
citoquinas Th2, y la reversión de la respuesta Th2 mejora la supervivencia entre los pacientes
con sepsis/SIRS.
Se ha señalado que el incremento progresivo de IL-10 —indicador de respuesta Th2— predice

un desenlace fatal.
El equilibrio entre las respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria depende de un complejo entramado de señales citoquínicas.
Los macrófagos responden a señales activadoras según patrones bien establecidos pero mal comprendidos. Un determinado

estímulo activa los macrófagos que responden produciendo y liberando citoquinas inflamatorias —IL-1 y TNF-α— y, además,
señales que condicionan el futuro de células CD4 ThO. Si el macrófago libera IL-12, CD4 ThO compromete su destino hacia un
fenotipo tipo 1 (CD4 Th1), que define una respuesta proinflamatoria que se traduce en la producción de IL-2, TNF-α e interferón
γ (INF-γ). Si los macrófagos responden al estímulo inicial liberando IL-15, CD4 ThO compromete su destino hacia un fenotipo tipo
2 (CD4 Th2), que define una respuesta antiinflamatoria que se traduce en la producción de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Además, cada
tipo de respuesta bloquea la contraria, lo que potencia el efecto final. El resultado final de una respuesta tipo 1 será un cuadro,
en principio, de defensa del organismo, y la de una respuesta de tipo 2 condicionará, a la postre, una situación de anergia.
Anergia es un estado de indiferencia al antígeno. Las células T son anérgicas cuando no son
capaces de proliferar o de secretar citoquinas en respuesta a sus antígenos específicos.
Pacientes en shock séptico/ SIRS tienen niveles reducidos de células T circulantes, y sus células
T remanentes son hipo o anérgicas.
Por su parte, células apoptóticas —gran número de células epiteliales intestinales y linfocitos
mueren por apoptosis en tal situación— pueden provocar, al menos en parte, anergia o
respuesta Th2 inducidas por sepsis/ SIRS.
En el extremo opuesto a la anergia se sitúa el denominado síndrome de shock tóxico (Toxic shock
syndrome, TSS).
El TSS es una enfermedad de comienzo hiperagudo —el shock séptico se instaura

progresivamente—, caracterizada por fiebre, erupción cutánea e hipotensión, que puede
desembocar, también rápidamente, en una situación letal de fracaso orgánico múltiple. La
enfermedad está causada por superantígenos (SAG) bacterianos secretados por Staphylococus
aureus y estreptococos del grupo A.
Los SAG puentean la presentación antigénica normal; ello, al acoplarse a las moléculas del MHC
de la clase II sobre la superficie de las células presentadoras de antígenos, y a regiones variables
específicas de la cadena beta del receptor antigénico de las células T.
A través de esta interacción, los SAG activan las células T que trasmiten órdenes de una
magnitud muy superior a las incitadas por la presentación antigénica normal, y que resultan en
una liberación masiva de citoquinas que, se cree, es responsable de la espectacularidad del TSS.
Un mecanismo potencial de apoptosis linfocítica puede deberse a la liberación de

glucocorticoides inducida por la situación de estrés inflamatorio, aunque tales hormonas son un
fármaco bien asumido.
La autopsia de pacientes fallecidos por sepsis/SIRS descubre una pérdida masiva, por apoptosis,
de células inmunocompetentes, en especial de células B, células T CD4 y células dendríticas
foliculares, que disminuyeron la producción de anticuerpos, la activación de macrófagos y la
presentación antigénica, respectivamente.
Otros dos hallazgos constantes en las autopsias son necrosis centrolobulillar hepática junto con
necrosis focales cerebrales y miocárdicas, y la discordancia entre los hallazgos histopatológicos
y el síndrome responsable de la muerte de estos pacientes.
El hallazgo patognomónico es una situación generalizada de «hibernación celular» o de

«aturdimiento celular» como ocurre durante la fase de preinfarto del miocardio.

Presumiblemente la sepsis/SIRS activa mecanismos de defensa que inducen a las células a
mantener, exclusivamente, las funciones básicas.
En resumen, la autopsia no revela porqué mueren los pacientes con sepsis/SIRS. La causa última
de la muerte en pacientes con sepsis/SIRS es el fracaso orgánico múltiple.
Típicamente, los pacientes desarrollan, en la fase inicial, problemas funcionales en un solo

órgano —por ej. fracaso respiratorio que exige respiración mecánica—; si la enfermedad
persiste, irán apareciendo problemas en otros órganos y sistemas, hasta abocar en un fracaso
multiorgánico que acarrea, sin son más de tres los afectados, la muerte del paciente.
La patogénesis del síndrome de fracaso multiorgánico (Múltiple organ disfunction syndrome,

MODS) es multifactorial y no bien comprendida. La hipoperfusión e hipoxia tisular son los
factores dominantes.
Por otro lado, los factores involucrados provocan un depósito generalizado de fibrina que causa
oclusión microvascular y extravasación, que comprometen aún más la oxigenación tisular, y
trastornos en la homeostasis microvascular que resultan de la producción de sustancias
vasoactivas como PAF, histamina y prostanoides.
Los infiltrados celulares, especialmente neutrófilos, dañan directamente los tejidos al liberar
enzimas lisosómicas y especies reactivas —radicales libres— derivadas del metabolismo del
oxígeno.
TNF-α y otras citoquinas incrementan la expresión de iNOS y la de su producto NO, que causa
mayor inestabilidad vascular y que puede contribuir a deprimir, de manera directa, el miocardio.
A parte de la hipoxia, las células pueden ser disóxicas —incapacidad de utilizar el oxígeno
disponible—, otra consecuencia del exceso de la producción de NO, que interfiere la respiración
mitocondrial.

El síndrome de disfunción o fracaso orgánico múltiple (MODS) afecta a diferentes órganos y sistemas. El síndrome respiratorio
periférico se refiere a un incremento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno; ello dificulta su extracción por los tejidos,
contribuyendo a la distorsión metabólica celular. La causa del incremento de la afinidad por el O2, que se traduce en una
disminución de la p50 —presión parcial de oxígeno arterial (27 mm Hg), a la que la hemoglobina presenta una saturación de O2
del 50%—, es una perturbación del metabolismo del eritrocito que compromete la producción de 2,3-bifosfoglicerato, un
modulador alostérico de la hemoglobina que facilita la cesión de oxígeno. A ello se une un trastorno respiratorio central
(síndrome de distrés respiratorio agudo) y progresivamente la claudicación del resto de la economía.
En la situación de sepsis/SIRS se produce una liberación de factor tisular por monocitos y células
endoteliales que, tras activarse por micropartículas circulantes, dispara la producción de
trombina a través de la vía extrínseca de la coagulación.
La activación de PAR1 por trombina puede representar el engarce entre coagulación e

inflamación.
PAR1 es expresado sobre la superficie de plaquetas, células endoteliales y neutrófilos. La

activación de PAR1 sobre las células endoteliales por trombina conduce a la liberación de
mediadores inflamatorios como PG y NO, mientras que la activación de PAR1 en neutrófilos
conduce a la transmigración de estas células hacia el espacio extracelular.
Por último, la activación de PAR1 en plaquetas conduce a su adhesión al endotelio y agregación

subsiguiente, que potencia el sistema de coagulación y favorece los depósitos de fibrina.
Independientemente de la activación de PAR1, la trombina está directamente involucrada en la

coagulación al convertir fibrinógeno en fibrina.
Por otro lado, el Factor X activado puede actuar directamente sobre las células endoteliales
activando una vía no hemostática que utiliza EPR-1, que sinergia su efecto con la activación de
PAR1 endotelial por trombina, para forzar al endotelio a producir masivamente IL-6 y NO.
El Factor Xa utiliza la vía clásica de la coagulación para incrementar la concentración de trombina

al estimular la conversión de protrombina a trombina.

Una causa adicional del estado procoagulante en sepsis/SIRS es el incremento en la producción
del procoagulante PAI-1, y la depresión expresiva de tres factores anticoagulantes:
● Antitrombina
● Ihibidor del factor tisular
● Proteína C.
Tales anticoagulantes naturales tienen particular importancia porque, además de su efecto

amortiguador sobre la generación de trombina, ejercen propiedades antiinflamatorias al
impedir la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1.
La proteína C (PC) es una serina-proteasa, dependiente de vitamina K que, tras ser activada
(activated-Protein C, aPC) por trombina complejada con trombomodulina, detiene el proceso de
coagulación inactivando los factores V y VIII activados.
Por otro lado, aPC utiliza el receptor EPCR como un correceptor de APR1 que, tras esta
interacción, induce señales antiinflamatorias que incitan la expresión de la inmunomoduladora
MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein).
La interacción entre EPCR y APR1 impide a este último responder a trombina. Además, aPC
inhibe PAI-1. El factor V Leyden —una variante del factor Vde la coagulación— causa un cuadro
de hipercoagulabilidad por ser resistente a la aPC; por su parte, la administración de proteína C
en sepsis/SIRS ha demostrado resultados optimistas.
El cuadro referido de hipercoagulabilidad e hipofibrinolisis, se traduce en el denominado

síndrome de «coagulación intravascular diseminada» (Disseminated intravascular coagulation,
DIC), que expresa el fracaso orgánico más precoz del MODS, y cuya traducción clínica es un
síndrome paradójicamente hemorrágico que justifica la denominación de «coagulopatía por
consumo» con la que también se conoce al síndrome.
La pérdida de la homeostasis en sepsis/SIRS se debe a un predominio de los factores proinflamatorios y procoagulantes, sobre
los antiinflamatorios y fibrinolíticos. PAI-1: inhibidor del activador de plasminógeno-1; TAFI: inhibidor de fibrinolisis activada por
trombina (Thrombin-activable fibrinolysis inhibitor).

El hecho distintivo de DIC es la formación intravascular diseminada de fibrina que provoca la
oclusión trombótica de los pequeños vasos.
La coagulación intravascular compromete el aporte de sangre a tejidos y a órganos y, junto con
las alteraciones hemodinámicas y metabólicas,
Sepsis/SIRS alteran el equilibrio homeostático normal entre mecanismos procoagulantes y anticoagulantes. Se produce una
secreción incrementada de factor tisular que es activado por micropartículas. El factor tisular activado activa, a su vez, al factor
VII. Los factores tisular y VII activados inician la vía extrínseca de la coagulación que provoca un aumento significativo de
producción de trombina, que genera fibrina a partir de fibrinógeno. Simultáneamente, incrementa la producción de inhibidor del
activador de plasminógeno-1 (PAI-1), que resulta en una disminución de la producción de plasmina y, con ello, un fracaso de los
mecanismos fibrinolíticos; la fibrina es convertida en productos de degradación (Fibrin degration products, FDP), de especial
significado en diagnóstico clínico del síndrome de coagulación intravascular diseminada. Sepsis/SRIS también causa una
disminución de la producción del anticoagulante natural proteína C, cuya activación (aPC) inhibe las vías extrínseca (inhibe al
factor VII activado) e intrínseca (inhibe al factor V activado), de la coagulación. La aPC también es un potente antitrómbico, a la
vez que inhibe PAI-1 y TAFI. Todo ello hace que la disminución de aPC tenga un importante efecto procoagulante, cuyo resultado
neto es la formación de depósitos de fibrina en el territorio microvascular, que provoca una alteración de la oxigenación tisular
y, finalmente, daño celular.
La coagulación intravascular compromete el aporte de sangre a tejidos y a órganos y, junto con

las alteraciones hemodinámicas y metabólicas, contribuye al MODS.
Ala vez, la utilización masiva y la subsiguiente depleción de factores de coagulación y de

plaquetas resultantes de la coagulación progresiva y mantenida inducen hemorragia masiva
que, en ocasiones, puede ser el primer síntoma del síndrome.
El síndrome DIC tiene un efecto dominó, al que siguen, secuencialmente o en paralelo, el fracaso
de otros órganos —síndrome de distrés respiratorio agudo; fracaso renal agudo; disfunción
gastrointestinal acompañada de hemorragia digestiva y translocación bacteriana, o insuficiencia
cardiaca— que agravan, progresivamente, el pronóstico de la situación.
Por su repercusión sobre todo el panorama descrito, junto con DIC, los disturbios endocrinos y
metabólicos en la sepsis tienen especial relevancia.

La respuesta metabólica inicial a la sepsis está estrechamente regulada por cambios endocrinos
específicos, que inactivan vías anabólicas e incrementan la actividad hipofisaria anterior.
Durante la sepsis, no solo varía la cantidad de hormonas sino también el patrón de secreción.
La resistencia a la insulina es una de las características del paciente séptico, y parece que, en la
respuesta metabólica a la sepsis, se perturba el equilibrio entre insulina y sus hormonas
contrarreguladoras —cortisol, glucagón, hormona del crecimiento y catecolaminas—, que
estimulan la gluconeogénesis y la glicogenolisis hepáticas e inhiben la captación de glucosa
mediada por insulina.
En la situación séptica, el conjunto de respuestas endocrinas se torna hacia el catabolismo.
En condiciones basales, el nivel de glucosa está regulado por la oferta hepática, siendo el
sustrato metabólico principal los ácidos grasos libres (Free-fatty acid, FFA).
Parece que durante la sepsis, uno de los problemas metabólicos principales es la incapacidad de
utilizar FFAcomo sustrato metabólico.
Sepsis/SIRS induce cambios en el perfil hormonal y metabólico.
Normalmente, la oferta hepatica de glucosa depende de la glicogenolisis y resíntesis a partir de

carbonos reciclados (por ej. lactato y glicerol), y en mucho menor grado por gluconeogénesis a
partir de aminoácidos (AA) como alanina y glutamina; todo ello está marcadamente alterado en
la sepsis.
La resistencia periférica a la insulina resulta en una disponibilidad incrementada de FFA y de AA

como resultado de un desplazamiento hacia lipolisis y proteolisis.

La función hepática como reguladora de la glucemia también se ve afectada como resultado de
la resistencia hepática a la insulina, lo que se traduce en un incremento de la oferta hepática de
glucosa, primero resultante de glicogenolisis y, luego, de gluconeogénesis.
La pérdida de masa muscular resultante de la postración y de la respuesta catabólica es

significativa en sepsis, que se caracteriza por una inhibición de la síntesis y un incremento de la
degradación proteicas.
Los AA liberados al torrente circulatorio son captados por el hígado, que los utiliza para sintetizar
proteínas APR y como sustrato gluconeogénico, en competencia con enterocitos y
polimorfonucleares neutrófilos, que también utilizan glutamina como sustrato energético.
Los responsables del cuadro metabólico son IL-1, que induce un incremento indirecto de la
producción de cortisol tras provocar la liberación hipofisaria de ACTH, y TNF-α, que induce
directamente la liberación de cortisol por las glándulas suprarrenales.
El músculo séptico, aunque capta glucosa mediante un transportador independiente de insulina,

es resistencia al efecto anabólico de esta y, también, a IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) que
media la acción de la hormona de crecimiento.
La concentración plasmática de FFAse eleva significativamente, en parte como resultado de la

resistencia hepática a la insulina y, en parte, por la resistencia del tejido adiposo a esta misma
hormona.
La glucosa es metabolizada en el hepatocito a malonil-CoA, que inhibe la carnitina-palmitoil

transferasa, la enzima de la membrana mitocondrial responsable del transporte de los FFA de
cadena larga al interior mitocondrial para su oxidación.
El acumulo de malonil-CoA también incrementa la síntesis hepática de FFA, triglicéridos y VLDL

(Very low-density lipoproteins).
Se conoce que existen receptores de FFA entre otros, en las células del sistema inmunológico.
La hiperglicemia incrementa la cascada de adhesión leucocitaria; efecto que no es dependiente

de cambios en la osmolaridad sino de un incremento en la expresión de moléculas de adhesion.

Efectos de la insulina y de glucosa, ácidos grasos libres (FFA) y citoquinas proinflamatorias, sobre la expresión de moléculas de
adhesión celular (Cell adhesion molecule, CAM) y de las interacciones entre leucocitos y endotelio.
Glucosa y FFA, en concentraciones elevadas, incrementan la concentración celular de especies

reactivas de oxígeno que, tras interaccionar con NO, dan lugar a nuevos radicales que activa NF-
κB, responsable de la expresión de aquellas moléculas.
Por otro lado, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina afectan las funciones básicas de los
fagocitos, lo que podría acarrear consecuencias negativas sobre la función fagocítica en la sepsis.
El MIF es una citoquina reguladora que regula la función de los macrófagos y contrarresta los
efectos de los glucocorticoides sobre estas células.
MIF es secretado constitutivamente por la hipófisis anterior, por las células inmunocompetentes
en respuesta a los estímulos proinflamatorios y por las células β pancreáticas en respuesta a la
estimulación por glucosa actuando de manera autocrina para estimular la secreción de insulina.
MBL (Mannose-binding lectin) juega un papel importante en la inmunidad innata; un déficit de

MBL, que depende de insulina, se asocia con una susceptibilidad incrementada a las infecciones.
Por último, la insulina tiene un efecto anticitoquínico, en especial respecto a TNF-αe IL-6, y TNF-
α e IL-1β están involucrados en el desarrollo de la resistencia a la insulina característica de la
sepsis.
Un nuevo ingredient que se considera en el MODS son las consecuencias crónicas del shock
séptico.
Pacientes que se han recuperado del MODS muestran, a los treinta días de dar por resuelta la
situación, una mortalidad del 30-50%; y algunos estudios señalan la persistencia de un riesgo
significativo de morir, durante, al menos, los ocho años siguientes del alta hospitalaria.
Ello parece significar que la inflamación generalizada y grave, que significa el cuadro de shock
inflamatorio, pone en marcha una respuesta inflamatoria, disregulada, que tiene consecuencias
a largo plazo respecto a la respuesta del huésped a otros retos.

Retomando el sentir de Lewis Thomas —«un observador de la biología»—, es la inflamación
desmedida cuando se produce —«fuego amigo»—, más que la agresión, la causa principal de la
enfermedad y su desenlace.
Existe un amplio consenso sobre que la sepsis/SIRS es el resultado de la incapacidad de controlar

la respuesta inflamatoria.
Y desde el lado de las repercusiones a largo plazo de la inflamación, son abundantes y vienen de
lejos los datos que ligan hipercolesterinemia y aterogénesis, pero solo recientemente se ha
apreciado que son mecanismos inflamatorios los que acoplan ambos términos.
El reclutamiento leucocitario y la expresión de citoquinas proinflamatorias caracterizan las fases

iniciales del ateroma, y vías inflamatorias promueven trombosis, una complicación letal de la
aterosclerosis.
Por su parte, el espectro de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central se ha ido
expandiendo desde las enfermedades autoinmunes clásicas, como la esclerosis múltiple, a
aquellas en las que, como el Alzheimer, existe una respuesta inmune innata provocada por la
producción local de proteína-β amieloide, una proteína de la fase aguda de la respuesta
inflamatoria.
Y datos recientes apoyan el concepto de que la inflamación es un componente crítico de la
progresión tumoral.
Muchos cánceres se desarrollan a partir de infección, irritación e inflamación, y se ha hecho

evidente que el microambiente tumoral, que está orquestado en gran parte por células
inflamatorias, es un participante indispensable en el proceso neoplásico, apoyando la
proliferación, la supervivencia y la migración celular.
«La vida es breve; la ciencia, extensa; la ocasión, fugaz; la experiencia, insegura; el juicio, difícil,
es preciso no sólo disponerse a hacer lo debido uno mismo, sino además [que colaboren] el
enfermo, los que le asisten, y las circunstancias externas», así comienzan los Aforismos
hipocráticos. Aplíquese a la inflamación.
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA. CONSIDERACIONES BIOQUÍMICAS Y CELULARES
La inflamación aguda constituye una respuesta natural, de carácter protector, que pretende
librar al organismo de la causa inicial de la lesión celular y de las consecuencias que esta provoca.
Luego de una lesión celular, comienza una cascada compleja de interacciones bioquímicas y
celulares, mediadas por la actividad de múltiples agentes químicos, que provocan cambios en la
microvasculatura, así como un aumento de leucocitos en la zona de la lesión, y finalmente los
signos de la respuesta inflamatoria aguda.
El presente trabajo tuvo como objetivo argumentar sobre los mecanismos que explican los
cambios vasculares, y el establecimiento de los signos de la respuesta inflamatoria aguda, con
un nivel de profundidad molecular.

INTRODUCCIÓN
Existen indicios de que desde tiempos inmemorables (año 3000 a.c.), aparecieron descritos
algunos signos de la inflamación.
No obstante, el primero en detallar los cuatro signos cardinales de la inflamación fue Celsus
(escritor romano del siglo I d.c.).
Luego Virchow añadió el quinto signo clínico; actualmente se pueden reconocer que los cinco
signos cardinales de la inflamación son: rubor, tumor, calor, dolor e impotencia funcional (signo
de Virchow).
En 1793, el cirujano escocés Hunter, destacó un aspecto que en la actualidad es considerado

obvio: “La inflamación no es una enfermedad, sino una respuesta inespecífica que produce un
efecto saludable en el organismo en que tiene lugar”.
Cohnheim (1839-1884) fue el primer investigador que utilizó el microscopio para observar vasos
sanguíneos inflamados en membranas finas y translúcidas, como el mesenterio y la lengua de la
rana.
Tras la observación de las alteraciones iniciales del flujo sanguíneo, el edema posterior al
incremento de la permeabilidad vascular, la migración leucocitaria, este autor realizó grandes e
insuperables contribuciones.
El biólogo ruso Metchnikoff descubrió el proceso de la fagocitosis en 1882, este investigador

llegó a la conclusión de que el objeto de la inflamación era el de hacer llegar las células con
capacidad fagocitaria a la zona de lesión.
No obstante, al poco tiempo las investigaciones de Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich demostraron
que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores séricos (anticuerpos) eran
imprescindibles para la defensa frente a microorganismos.
A estos nombres se debe añadir el de Sir Thomas Lewis, quien, mediante experimentos sencillos
sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció el concepto de que diversas substancias
químicas inducidas localmente por el estímulo de una lesión, como la histamina, que son
factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamación.
Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los

mediadores químicos de la inflamación y de la posibilidad de utilizar fármacos antiinflamatorios.
Son diversos los estímulos que pueden ocasionar una lesión tisular, ya sean de tipo exógenos o
endógenos.
Son estos los que pueden dar lugar a una compleja reacción en el tejido conectivo vascularizado
que se denomina, inflamación.

Esta reacción de carácter vascular da lugar a la acumulación de líquido y leucocitos en los tejidos
extravasculares.
La respuesta inflamatoria (RI) está estrechamente relacionada con el proceso de reparación. La

RI es útil para destruir, atenuar o mantener localizado al agente lesivo, y simultáneamente inicia
una serie de acontecimientos que pueden determinar la cura o reconstrucción del tejido
lesionado; por esta razón se afirma que la inflamación es fundamentalmente una respuesta de
carácter protector, y de no existir este proceso, las infecciones se propagarían de manera
incontrolada, las heridas no se curarían nunca y los órganos lesionados presentarían lesiones
supurativas de forma permanente.
Sin embargo, en ciertas situaciones, como en reacciones alérgicas y enfermedades crónicas, el

proceso inflamatorio constituye el mecanismo patogénico básico.
La inflamación presenta dos fases bien diferenciadas: aguda y crónica.
La inflamación aguda tiene una evolución relativamente breve; sus características

fundamentales son la exudación de líquido y de proteínas plasmáticas (edema), y la migración
de leucocitos (principalmente neutrófilos).
La inflamación crónica tiene una duración mayor y se caracteriza por la proliferación de vasos
sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.
Es de especial interés para los autores de la presente revisión explicar el por qué de los cambios
secundarios (contiguo a una lesión tisular) que tienen lugar en la respuesta inflamatoria aguda
(RIA), los cuales determinan los signos de la inflamación.
Teniendo en cuenta que las múltiples y complejas reacciones que tienen lugar en un área
inflamatoria (tejido conectivo vascularizado) son las desencadenantes finalmente de los signos
de la inflamaciónresulta conveniente preguntarse: ¿Cuáles son los elementos celulares y
moleculares implicados en la RIA, causantes de todos los acontecimientos de la inflamación?
Varios son los elementos implicados en la RIA, entre ellos consideraremos en nuestro trabajo
los siguientes: el plasma, células circulantes (neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y
linfocitos), los vasos sanguíneos y los constituyentes celulares (mastocitos, fibroblastos y
macrófagos) y extracelulares (colágeno, elastina, glicoproteínas de adhesión como la
fibronectina, laminina, colágeno no fibrilar, tenascina, y proteoglicanos) del tejido conjuntivo;
además, la respuesta celular y vascular de la RIA están mediadas por factores químicos
provenientes del plasma o de las células que son activadas por el propio estimulo inflamatorio.
Estos mediadores actúan de forma aislada, secuencial o en combinación, y en fases posteriores

amplifican la RI e influyen en su evolución.
Las células y tejidos necróticos también pueden activar la formación de mediadores químicos.
El presente trabajo contempla como objetivos: argumentar las interacciones bioquímicas y

celulares presentes en la respuesta inflamatoria aguda, que determinan las espontáneas

transformaciones vasculares en el área de la lesión, así como, explicar la aparición de los signos
clínicos de la inflamación aguda sobre la base de los acontecimientos bioquímicos y celulares
que tienen lugar durante la respuesta inflamatoria aguda, de manera que quede a disposición
del estudiante de las Ciencias Médicas, y de todo profesional interesado, un conjunto de
documentos que contengan información sumamente detallada acerca de este tema, que
permitan explicar; desde las modificaciones en el calibre de los vasos, que da lugar al aumento
de flujo de sangre, las alteraciones en la microvasculatura que determinan la salida hacia el
intersticio de proteínas plasmáticas y leucocitos, así como la migración de leucocitos desde el
punto donde abandonan la circulación hasta el foco de la lesión.
DESARROLLO
Se conoce que la respuesta inflamatoria aguda (RIA) comprende una secuencia de eventos
importantes, así como los mecanismos estructurales y moleculares que están de base a estos
procesos; también se conoce que son los distintos mediadores químicos los que contribuyen a
que ocurran dichos eventos.
Los mediadores químicos fundamentales en la RIA, teniendo en cuenta que son la causa de los
acontecimientos, así como su origen y principales acciones, en nuestra opinión son los
siguientes. (Tabla 1).
Instantáneamente después de una lesión ocurren cambios en el flujo sanguíneo y en el calibre

de los vasos; paralelamente comienzan las alteraciones en la permeabilidad vascular situación
que va seguida de la extravasación leucocitaria y de plasma (con distintos factores cruciales en
la RI).
ACONTECIMIENTOS VASCULARES
Vasodilatación Secundario a una lesión, sea cual sea su naturaleza, hay un período inconstante
y transitorio de vasoconstricción arteriolar; luego aparecen en el sitio dañado, determinadas

cantidades de histamina, lo que produce vasodilatación e hiperemia activa (aumento de flujo
sanguíneo en la zona de la lesión), que causa enrojecimiento y aumento de la temperature.
La histamina es el mediador de la fase aguda y se encuentra almacenada en gránulos de células

cebadas, basófilos y plaquetas.
Es secretada en respuesta a lesiones de tipo físico, como los traumatismos, el frío o el calor; o
ante la presencia de agentes inflamatorios como son: moléculas del complemento (C3a, C5a),
proteínas lisosomales, interleucinas (IL) IL1, IL8.
Otro de los mediadores que pudieran aparecer en el sitio lesionado es el óxido nítrico (NO),
liberado en este caso por células endoteliales en respuesta al estímulo lesivo.
Su acción principal es la vasodilatación a través de la relajación del músculo liso de la pared

vascular. Además de los endoteliocitos es también producido por neuronas específicas y
macrófagos.
Se sintetiza a partir de L-arginina, oxígeno molecular, nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato

reducido (NADPH) y otros cofactores, por acción de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). La NOS
endotelial es activada rápidamente por el aumento del calcio citosólico.
Después se produce una lentificación del flujo sanguíneo local, lo que ocurre por un aumento
progresivo de la permeabilidad vascular con extravasación de líquido y aumento de la viscosidad
sanguínea en los vasos de menor calibre, determinando el establecimiento del estado de estasis
vascular.
A medida que evoluciona el estasis se produce la orientación periférica (marginación) de los

leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio.
Los autores de la actual revisión creen conveniente aclarar que los eventos vasculares, así como
otros, no ocurren paso por paso, sino que se desarrollan colocándose uno sobre otro,
prácticamente de manera simultánea.
Sin embargo continúan manifestándose de manera secuencial. Estos son:
1. Vasodilatación arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y vénulas,

inducida por la acción de diferentes mediadores sobre el músculo liso vascular,
principalmente histamina y óxido nítrico.
2. Aumento del flujo sanguíneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la
aparición de eritema (rubor) en el sitio de la inflamación.
3. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, salida de un exudado inflamatorio
hacia los tejidos extravasculares y aparición de edema inflamatorio.
4. Acumulación anormal y excesiva de sangre, la salida de líquido provoca un aumento de
la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentración de los glóbulos rojos
(congestión venosa).
5. Disminución de la velocidad de la sangre en pequeños vasos (estasis sanguínea).
6. Acumulación periférica de los leucocitos, marginación y pavimentación leucocitaria.

7. Al mismo tiempo, las células endoteliales son activadas por los mediadores de la
inflamación, expresando moléculas en sus membranas que favorecen la adhesión de los
leucocitos, fundamentalmente los neutrófilos polimorfonucleares (PMN).
8. Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrófagos) desde los vasos
al intersticio: migración celular, con formación del infiltrado inflamatorio.
Aumento de la permeabilidad vascular en la RIA:
La alteración de la permeabilidad constituye la característica principal y de mayor especificidad

de la IA, provoca el exudado profuso hacia el intersticio. La pérdida de proteínas del plasma
reduce la presión osmótica intravascular y el incremento en el intersticio; secundario a la
vasodilatación aumenta la presión hidrostática intravascular, lo que conduce a una importante
salida y acumulación de líquido en el tejido intersticial, formándose finalmente el edema.
En condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el intercambio se

produce por pinocitosis.
Si se tiene en cuenta que el intercambio de líquido y la permeabilidad vascular dependen

estrictamente de la integridad del endotelio,entonces vale preguntarse:
¿Cómo pueden ser vulneradas las bases morfológicas del endotelio durante una RIA?
El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden

producirse simultáneamente:
1. Formación de aberturas entre las células endoteliales de las vénulas: mecanismo

activado por la histamina, bradicinina, leucotrienos, sustancia P y otros tipos de
mediadores químicos.
Esta forma de filtración solo afecta a las vénulas.El proceso parece estar mediado por
mecanismos intracelulares agonistas, donde está implicada la fosforilación de proteínas
contráctiles de los endoteliocitos, que se conoce como respuesta inmediata.
La bradicinina (otro mediador) es liberada por la activación del sistema de las cininas; este
sistema genera péptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas denominadas
cininógenos y mediante proteasas específicas denominadas calicreínas; uno de estos
péptidos vasoactivos es la bradicinina, potente inductor del aumento de la
permeabilidad vascular, así como del dolor.
El sistema de las cininas es activado por el factor de Hageman (XII de la coagulación), el cual a
su vez es activado por la lesión en la pared vascular y expresión de cargas negativas
(colágeno y membrana basal).
Los leucotrienos (mediador lipídico) son productos del metabolismo del ácido araquidónico
(AA).

El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 átomos de carbono (ácido 5, 8, 11, 14-
eicosatetraenoico), se halla en el interior de las células esterificado con los fosfolípidos
de membrana.
Ante estímulos mecánicos, químicos (factor activador de plaquetas, C5a) y físicos se activan las
fosfolipasas celulares, las que liberan al AA de su unión con la membrana.
Los metabolitos del AA (eicosanoides) son sintetizados mediante dos clases de enzimas:
ciclooxigenasas (obteniéndose prostaglandina y tromboxanos) y lipooxigenasas
(obteniéndose leucotrienos y lipoxinas).
La prostaglandina G2 (PG2) es el principal metabolito de la vía de la ciclooxigenasa en los

mastocitos; esta junto con prostaglandinas E2 (PGE2 ) y F2α (PGF2α), las que tienen una
distribución más amplia, dan lugar a vasodilatación y potencian la formación del edema.
En el caso de la sustancia P hay que afirmar que desempeña un importante papel en el inicio de
una RI.
Constituye un neuropéptido (abundante en fibras nerviosas del pulmón y el sistema

gastrointestinal).
Es un potente mediador del incremento de la permeabilidad vascular; además se involucra en la

transmisión de señales dolorosas, regulación de la tensión arterial y estimulación de la
secreción por parte de células inmunitarias y endocrinas.
2. Reorganización del citoesqueleto (retracción endotelial): están implicados la

interleucina-1(IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón gamma (IFN-y),
así como la hipoxia.
Se conoce como respuesta tardía. La IL-1 y el TNF comparten muchas propiedades biológicas, y
son producidos por los macrófagos activados. Su secreción puede estar estimulada por
lesiones físicas, endotoxinas, inmunocomplejos y toxinas.
En cuanto al incremento de la permeabilidad, estas citocinas inducen la síntesis de moléculas de

adhesión endotelial y de otras citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento,
eicosanoides y NO; también la síntesis de enzimas asociadas a la remodelación de la
matriz, y el aumento en la trombogenecidad del endotelio; así como estimulan la síntesis
y actividad de enzimas colagenasas.
El TNF induce además la agregación y cebado de los neutrófilos, liberándose enzimas

proteolíticas, contribuyendo a la lesión tisular.
3. Aumento de la trancitosis: el transporte de fluidos y proteínas a través de las propias

células endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman
a partir de vacuolas y vesículas no recubiertas interconectadas (denominado orgánulo
vesiculovacuolar). Parece que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
estimula el número y el tamaño de estos canales.

4. Lesión endotelial directa, con necrosis y desprendimiento de las células endoteliales:
la necrosis de las células endoteliales provoca su separación de la pared del vaso,
creando de esta forma una apertura en él.
Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la acción tóxica de microbios que
afectan directamente el endotelio.
Los PMN que se adhieren a las células endoteliales también pueden dañarlas. En este caso, la
pérdida de líquido continúa hasta que se forma un trombo o se repara el daño. Se
conoce como respuesta inmediata prolongada.
5. Lesión endotelial mediada por leucocitos: los leucocitos adheridos al endotelio liberan
formas tóxicas de oxígeno y de enzimas proteolíticas que terminan por dañar al
endotelio, con el consiguiente aumento de la permeabilidad.
ACONTECIMIENTOS CELULARES EN LA RIA:
Una de las funciones características e importantes de la inflamación, es el aporte de leucocitos

a la zona de la lesión.
Los leucocitos fagocitan a los patógenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y
degradan el tejido necrótico, pero también pueden prolongar la lesión tisular al liberar enzimas,
mediadores químicos y especies reactivas del oxígeno (radicales libres de oxígeno, RLO).
La secuencia de eventos que se producen desde que los leucocitos salen de la luz vascular hasta
que alcanzan el tejido intersticial (extravasación) se pueden dividir en:
1. Intravascular: marginación, rodamiento y adhesión.

2. Transmigración a través del endotelio (diapédesis).
3. Migración en los tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico.
Cuando el flujo de las vénulas es normal, los leucocitos se desplazan a las paredes del vaso
porque disminuyen las fuerzas de cizallamiento (debido al incremento de la permeabilidad
vascular); este proceso de acumulación se denomina marginación.
Después se adhieren al endotelio transitoriamente (rodamiento) hasta que llegan a un punto en

el que se adhiere firmemente.
Con el tiempo el endotelio puede quedar revestido de leucocitos (pavimentación). Tras su

adhesión firme, los leucocitos emiten sus seudópodos hacia las uniones que existen entre las
células endoteliales, se introducen apretadamente a través de ellas, y quedan situados entre la
célula endotelial y la membrana basal.
Luego atraviesan la membrana basal y salen al espacio extravascular, este último mecanismo se
denomina diapedesis.
Procesos moleculares en las etapas de adhesión y transmigración, así como la influencia de

los mediadores químicos en dichos procesos:

Se conoce con certeza que la adhesión y transmigración están determinadas fundamentalmente
por la fijación de moléculas complementarias de adhesión a la superficie de los leucocitos y
endoteliocitos, y que los factores quimiotácticos y algunas citoquinas influyen en estos procesos
regulando la expresión de superficie y la intensidad de fijación de estas moléculas de adhesión.
Los receptores de adhesión corresponden a:
1. Selectinas: presentan una region N-terminal extracelular relacionada con las lectinas
fijadoras de azúcares, se encuentra la E-selectina (confinada al endotelio), la P-selectina
(presente en el endotelio y las plaquetas), y la L-selectina (en leucocitos). Se unen a las
formas sialiladas de los oligosacáridos, que a su vez están unidos de forma covalente
con glicoproteínas de tipo mucina.
2. Inmunoglobulinas: ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular tipo 1) y VCAM-1
(molécula de adhesión vascular tipo 1); ambas son de adhesión endotelial e interactúan
con las integrinas de los leucocitos.
3. Integrinas: glicoproteínas de adhesión transmembrana. Los principales receptores de
tipo integrinas son: para la ICAM-1 las beta integrinas (LFA-1 y MAC-1; para la VCAM-1
las integrinas α4 β1 (VLA-4) y α4β7.
Conociendo los distintos tipos moleculares endoteliales y leucocitarios implicados directamente

en la adhesión resulta importante preguntarse: ¿Cómo se encuentran reguladas estas moléculas
para inducir la adhesión de los leucocitos en la inflamación?
1. Redistribución de las moléculas de adhesión hacia la superficie celular: la P-selectina

se encuentra normalmente en la membrana de gránulos intracitoplasmáticos (cuerpos
de Weibel-Palade).
Al ser estimulada por la histamina, trombina, y el factor activador de plaquetas (PAF), la P-

selectina se redistribuye hacia la superficie celular, en donde puede fijar a los leucocitos,
es importante en la fase inicial del rodamiento leucocitario.
El PAF es un mediador químico derivado de los fosfolípidos. Desde el punto de vista químico es
una acetil-gliceril-eter-fosforilcolina.
Es producido por mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, endoteliocitos y

plaquetas. Realiza sus efectos a través de un receptor acoplado a una proteína G
(activación del segundo mensajero).
Además de inducir la adhesión leucocitaria sobre el endotelio, también provoca desgranulación,

quimiotaxis, estallido oxidativo, agregación plaquetaria y en concentraciones elevadas
causa vasoconstricción y broncoconstricción.
2. Inducción de las moléculas de adhesión sobre el endotelio: las citoquinas (IL-1 y TNF)
inducen las síntesis y expresión en superficies de las moléculas de adhesión endotelial.
La E-selectina, que no existe normalmente en el endotelio, es inducida por la IL-1 y TNF, y actúa
como mediador de la adhesión de neutrófilos, monocitos y ciertos linfocitos al unirse a
sus receptores. Estas citoquinas también activan a las ICAM-1 y VCAM-1.

3. Aumento de intensidad de fijación: este es el mecanismo más importante para la
fijación de las integrinas. Para que LFA-1 se adhiera a la ICAM-1, los neutrófilos deben
ser activados, de manera que la LFA-1 pase de un estado de baja afinidad a uno de
elevada afinidad por la ICAM-1, debido a que la integrina sufre una transformación de
tipo configuracional.
Los agentes principales que causan esta activación leucocitaria son las quimiocinas, elaboradas
por el endotelio o por otras células que proceden de la zona de lesión.
Durante la inflamación, el aumento de la afinidad de la FNA-1, junto con al incremento de la

expresión de la ICAM-1 determina las condiciones necesarias para que se produzca una
tensa unión leucocito-endotelio.
La interacción VCAM-1 parece ser un elemento necesario para la posterior transmigración a

través del endotelio.
Teniendo en cuenta que en la RIA, la migración celular que se evidencia es de neutrófilos

principalmente, resulta necesario plasmar la secuencia de acontecimientos para la adhesión y
transmigración de neutrófilos en la IA.
1. Activación endotelial: los mediadores incrementan la expresión de E-selectinas y P-

selectinas en la zona de inflamación.
2. Rodamiento: interacción de selectinas y sus ligandos de carbohidratos.
3. Adhesión firme: mediada por la expresión de las integrinas de los leucocitos,
aumentando la intensidad de la fijación.
4. Transmigración: mediada por la interacción ICAM-1/integrinas.
El estado de activación de los distintos leucocitos puede influir sobre la capacidad de adhesión
de ellos, ya que utilizan moléculas diferentes.
La transmigración se produce fundamentalmente a través de las uniones intercelulares, estando

implicadas ciertas moléculas de adhesión presentes en las uniones de los endoteliocitos; una de
ellas se denomina PCAM-1 (familia de los genes codificadores de inmunoglobulinas).
La diapédesis leucocitaria se produce predominantemente en las vénulas (excepto en los

pulmones, en los que se observa también en los capilares). Después de atravesar la capa
endotelial, los leucocitos rebasan la membrana basal con la contribución de colagenasas, las que
degradan la membrana basal.
Relaciones entre la coagulación y la inflamación
Se hace necesario hacer un breve resumen del íntimo y estrecho contacto del sistema de la
coagulación con el proceso inflamatorio agudo, así como de la importancia de dicho proceso.
También resulta clave aclarar que se hará referencia a lo enfatizado en el nuevo modelo de la
coagulación, o teoría celular de la coagulación.

Conjuntamente con los cambios vasculares secundarios a una lesión, también es activada la
cascada de la coagulación, como consecuencia de la lesión endotelial y la exposición del factor
tisular (FT), y la interacción de este con el factor VII de la coagulación (proconvertina).
En la actualidad, el factor VII junto a su cofactor (el factor tisular) se les considera la piedra
angular de la activación de los procesos coagulatorios.
El factor tisular es una proteína de membrana presente de manera abundante en las células que
rodean el lecho vascular, sobre todo fibroblastos y músculo liso; es el único factor de la
coagulación que normalmente no está presente en la sangre.
La mayor parte del factor VII se encuentra en la sangre en forma de cimógeno y solo un 1 %
circula de manera activa, su principal activador es el factor X.
El nuevo modelo de la coagulación manifiesta que esta ocurre en tres fases: iniciación,
amplificación y propagación.
La primera fase, la de iniciación, ocurre en las células portadoras de factor tisular (subendotelial);
en la fase de amplificación, el sistema se prepara para la producción a gran escala de trombina
y finalmente la tercera fase; de propagación, ocurre en la superficie plaquetaria y resulta en la
producción de grandes cantidades de trombina.
Dos componentes específicos del sistema de la coagulación activado actúan como enlaces entre
la coagulación y la inflamación:
1. Trombina: la trombina, obtenida como resultado de la activación de la protrombina

precursora, degrada moléculas de fibrinógeno para generar hebras de fibrina que dan
lugar a la formación de un coágulo insoluble.
Durante esta conversión se obtienen fibrinopéptidos, los que inducen un incremento de la

permeabilidad vascular y estimulan la actividad quimiotáctica de los leucocitos.
La trombina también induce un aumento en la adhesión leucocitaria y en la proliferación de

fibroblastos.
2. Factor Xa: el factor de Stuart-Prower (factor X), como se le conocía anteriormente, es
una proteasa de serina que, junto con el cofactor Va y fosfolípidos de membrana, forma
el complejo protrombinasas que activa a la trombina.
Representa el primer factor de la vía final común en el modelo antiguo de la hemostasia y tiene,
de la misma manera, dos fuentes potenciales de activación: el complejo factor VIIa/FT y
el complejo IXa/VIIIa.
Esta proteasa de la coagulación, al unirse al receptor efector de la proteasa celular-1, actúa como
un mediado, de la RIA, causando un aumento de la permeabilidad vascular y de la
exudación leucocitaria.

También el factor XIIa, por medio del sistema de las cininas, activa al activador del plasminógeno
tisular (liberado por el endotelio, leucocitos y otros tejidos), este desdobla al
plasminógeno (proteína plasmática) para generar plasmina (proteasa multifuncional).
La principal función de la plasmina es lisar las hebras de fibrina; pero en cuanto a la inflamación,
la plasmina fragmenta el C3, obteniéndose productos fragmentados de C3 que se suman
a los productos de degradación de la fibrina, todos estos elementos resultantes pueden
tener propiedades de inducción de la permeabilidad.
Quimiotaxis
Después de la extravasación, los leucocitos alcanzan la zona de lesión, mediante un proceso

denominado quimiotaxis (locomoción orientada sobre un gradiente químico).
Todos los leucocitos responden en mayor o menor medida a los estímulos quimiotácticos.
Los factores quimiotácticos lo podemos dividir en: exógenos y endógenos. Los agentes exógenos
son generalmente los productos bacterianos (péptidos que poseen un aminoácido terminal N-
formil-metionina y otros de naturaleza lipídica).
Los factores quimiotácticos endógenos son:
1. Componentes de sistema del complemento (especialmente C5a): el sistema del

complemento (C) está formado por 20 proteínas (junto a sus productos de
fragmentación).
Actúa en los procesos inmunes inespecíficos (RIA) y adaptativos de defensa frente a

microorganismos.
Tiene como objeto final la lisis a través del complejo de ataque de membrana (MAC).
Los factores derivados de las reacciones del sistema del complemento afectan a diversos
fenómenos de la inflamación, y entre estos a la quimiotaxis; un ejemplo es el producto
C5a, que es un potente agente quimiotáctico para neutrófilos (en la RIA), monocitos,
eosinófilos y basófilos, y además incrementa la adhesión de leucocitos al endotelio
mediante la activación de los propios leucocitos y el aumento de la intensidad de unión
de las integrinas de superficie a su ligador endotelial.
El complemento puede ser activado por dos vías: la vía clásica y la alternativa; la primera
comienza con la fragmentación del C3 (proteína del C’) mediada por la unión de un
complejo antígeno-anticuerpo al C1 (proteína del C’); la vía alternativa consiste en la
activación del C3 directamente por las superficies de microorganismos, polisacáridos
complejos y endotoxinas, aunque mediado por un grupo específico de componentes
séricos denominado sistema de properdina.

2. Los productos de la vía de la lipoxigenasa, principalmente el leucotrieno B4 (LTB4 ): el
LTB4 es un potente agente quimiotáctico y activador de repuestas funcionales de
neutrófilos, como la agregación y adhesión de los leucocitos al endotelio venular, la
generación de radicales libres de oxígeno y la liberación de enzimas lisosomales.
3. Las citoquinas (especialmente las quimiocinas como la IL-8): las quimiocinas son una
superfamilia de proteínas de bajo peso molecular (8 a 10 kD), que tienen como principal
acción inducir la quimiotaxis de tipos específicos de leucocitos.
Todas las quimiocinas presentan similitudes en sus secuencias de aminoácidos.
Se clasifican en cuatro clases principales (por sus actividades biológicas relativamente

diferentes).
Dentro de estas se pueden mencionar a la IL-8 (de la clase C-X-C), que actúa fundamentalmente
sobre los neutrófilos, es secretada por macrófagos activados, endoteliocitos y otros
tipos celulares; y su secreción es inducida por otras citocinas (IL-1 y TNF-α).
Las quimiocinas de clase C-C (proteína de atracción de monocitos, eotaxina proteína
inflamatoria de macrófagos tipo 1 α) producen atracción sobre monocitos, eosinófilos,
basófilos y linfocitos, pero no sobre neutrófilos.
Las quimiocinas de clase C (linfotactina) son relativamente específicas de los linfocitos). Las
quimiocinas de clase CX3C, como la fractalcina, puede actuar como agente
quimiotáctico o molécula de adhesión.
La inmovilización de las quimiocinas parece ser inevitable para el mantenimiento de los

gradientes de quimiotaxis necesarios para el reclutamiento y el infiltrado leucocitario
hacia los tejidos.
Las quimiocinas realizan sus actividades mediante su unión a receptores encontrados en

superficie celular, los que están relacionados con la proteína G.
Estos receptores contienen siete asas transmembrana, por lo que se conocen como receptores
serpentina.
Habitualmente los leucocitos expresan más de un tipo de estos receptores.
Conociendo los principales factores quimiotácticos y la definición de quimiotaxis, vale

preguntarse: ¿Qué mecanismos leucocitarios determinan quimiotaxis y, ¿Cómo estas sustancias
son capaces de inducir el movimiento leucocitario dirigido?.
Las respuestas a estas preguntas están estrechamente relacionadas con la puesta en marcha de
mecanismos de segundos mensajeros, protagonistas de los acontecimientos bioquímicos de la
activación leucocitaria.
La fijación de agentes quimiotácticos a receptores específicos de la membrana leucocitaria da

lugar a la activación de la fosfolipasa C (efecto mediado exclusivamente por proteínas G), esto
produce la hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP 2 ) en inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y

diacilglicerol (DAG), así como la liberación de calcio (primero de las reservas intracelulares de
calcio y luego por la afluencia de calcio extracelular); es el aumento del calcio citoplasmático el
principal responsable del ensamblaje de los elementos contráctiles responsables de los
movimientos ameboideos leucocitarios.
El movimiento es de carácter ameboideo, con la emisión de pseudópodos, en cuyo interior se

llevan a cabo una intensa actividad contráctil de filamentos de actina y miosina.
Los eventos contráctiles están controlados por el efecto de los iones calcio y del fosfoinositol
sobre distintas proteínas reguladoras de la actina (gelsolina, filamina, calmodulina y profilina).
¿Cómo diferencia el leucocito un factor quimiotáctico endógeno, de uno procedente del agente
causante de la lesión, con el fin de dirigirse al sitio del estímulo original?
La migración y posición de los leucocitos están determinadas por el patrón de receptores que
expresen para las sustancias de atracción y por la secuencia de gradientes de quimiocinas que
se encuentren.
Además, los factores quimiotácticos provenientes del sitio de la lesión anulan a los gradientes
derivados del huésped.
Muchos factores quimiotácticos pueden inducir también otras respuestas en los leucocitos.
Estas respuestas también pueden ser generadas por la fagocitosis y por los complejos antígeno-
anticuerpos:
● Producción de metabolitos del ácido araquidónico, a partir de fosfolípidos, por la

activación de la fosfolipasa A2, por el diacilglicerol (DAG) y el calcio intracelular.
● Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, y activación del estallido oxidativo,
estos procesos están inducidos por la activación de una proteína quinasa y mediada por
el DAG.
● Modulación de las moléculas de adhesión leucocitaria.
● Cebado: aumento de la velocidad e intensidad de la activación leucocitaria, el principal
protagonista del cebado es el TNF.
FAGOCITOSIS
La fagocitosis y la liberación de enzimas por los neutrófilos y macrófagos constituyen dos de los
principales efectos beneficiosos de la acumulación de leucocitos en el foco inflamatorio.
Se lleva a cabo en tres pasos distintos, aunque estrechamente relacionados:
1. Reconocimiento y fijación del agente inflamatorio: los agentes son reconocidos cuando
están cubiertos de opsoninas que se unen directamente a receptores de leucocitos. Las
opsoninas más importantes son: el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG), el C3b
(generado por la activación del complemento), y proteínas plasmáticas de fijación de

carbohidratos (lectinas) denominadas colectinas que se unen a las paredes celulares de
los microorganismos.
Los receptores leucocitarios son: el FcγR (que reconocen el fragmento Fc de la IgG); los
receptores del complemento 1, 2 y 3, que interactúan con el C3b, y los receptores C1q
(que se unen a las colectinas).
2. Englobamiento de la partícula: la fijación de la partícula opsonizada al receptor FCγR es
suficiente para poner en marcha el englobamiento, este proceso es intensificado por la
presencia adicional de receptores del complemento, aunque la unión aislada a estos
receptores requiere su activación, por parte de la fibronectina y laminina extracelular
para dar comienzo a un correcto englobamiento.
El englobamiento ocurre por medio de pseudópodos hasta que se forma un fagosoma. La

membrana del fagosoma se fusiona con gránulos lisosomales, descargando estos
últimos su contenido. Mientras tanto el fagocito se desgranula.
3. Destrucción o degradación del material fagocitado: por medio de mecanismos
oxidativos, o enzimas proteolíticas del fagolisosoma. Si las enzimas lisosómicas no son
capaces de destruir el agente, este se multiplica e induce lesión tisular y necrosis.
Mecanismos oxidativos:
Cuando un fagocito actúa sobre un cuerpo extraño, como en el caso de una bacteria, su consumo
de oxígeno aumenta, así como la glucogenólisis.
El incremento en consumo de oxígeno recibe el nombre de estallido oxidativo, y produce

especies reactivas del oxígeno (radicales libres) con efectos antimicrobianos.
Los radicales libres son especies químicas con un solo electrón en su órbita externa no
emparejado.
En este estado el radical es extremadamente inestable, y entra en reacción con sustancias

orgánicas e inorgánicas.
Los compuestos de oxígeno son tóxicos, tanto para el agente patógeno como para la propia
célula, por lo cual se retienen en compartimentos intracelulares.
Este método de destruir microbios invasores mediante el uso de moléculas portadoras de

especies reactivas de oxígeno recibe el nombre de destrucción intracelular dependiente de
oxígeno.
Este mecanismo se clasifica de dos tipos.
1. El primer tipo, se produce con la obtención dependiente de oxígeno de un radical

superóxido. Esto ocurre por la rápida activación de una oxidasa (NADPH oxidasa), que
oxida al NADPH (nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato reducido), y en el proceso
se reduce el oxígeno a ion superóxido, que es una sustancia bactericida rica en oxígeno.
La NADPH oxidasa es un complejo sistema enzimático multiproteico constituido por al

menos siete proteínas. Los radicales superóxido también reaccionan con radicales
hidroxilo, que contribuyen a la destrucción del microbio invasor.
Posteriormente el superóxido es convertido en peróxido de hidrógeno (H2O2 ); también se

obtienen iones hidroxilo (OH· ).
Estas especies químicas pueden combinarse con el NO para formar productos intermedios
reactivos del nitrógeno.
2. El segundo tipo, implica el uso de la enzima mieloperoxidasa (MPO), presente en los
gránulos de los neutrófilos.
Cuando los gránulos se fusionan con un fagosoma, se libera mieloperoxidasa al fagolisosoma,

esta enzima, en presencia de un haluro como es el cloro (Cl), convierte el H2O2 en
hipoclorito (HOCL).
El hipoclorito es extremadamente tóxico para las bacterias, pues las destruye por halogenación
(el haluro se une de forma covalente a los constituyentes celulares) o por la oxidación
de proteínas y lípidos (peroxidación lipídica).
El sistema H2O2 -MPO-haluro es el sistema bactericida de mayor eficacia en los neutrófilos.
La mieloperoxidasa contiene un pigmento hemo, que hace que las secreciones ricas en
neutrófilos, como el pus y los esputos infectados, sean de color verde. Finalmente los
microorganismos muertos son degradados más tarde por la acción de hidrolasas
lisosomales.
La liberación extracelular de cantidades bajas de estos potentes mediadores (radicales libres)

pueden incrementar la expresión de las quimiocinas (IL-8), las citocinas y las moléculas de
adhesión leucocitaria endotelial.
Sin embargo, en concentraciones mayores pueden producir lesión en el huésped. No obstante,

en el suero, líquidos tisulares y células diana poseen mecanismos antioxidantes protectores
frente a estos radicales derivados del oxígeno y de sus efectos potencialmente perjudiciales.
Dentro de los antioxidantes están:
● La ceruloplasmina, que es una proteína sérica fijadora del cobre (metal de transición
que dona y acepta electrones, contribuyendo con la formación de radicales)
● La transferrina, la enzima superóxido dismutasa, la enzima catalasa (que destoxifica el
H2O2 ),
● La enzima glutatión peroxidasa.
La intensidad y las consecuencias de las potentes acciones bactericidas de los radicales libres
derivados del oxígeno en una reacción inflamatoria estarán determinadas por el equilibrio entre
la producción de dichas especies químicas, y el papel que desempeñen los sistemas o
mecanismos dirigidos a su inactivación.

Mecanismo intracelular independiente de oxígeno Los fagocitos también pueden matar
microbios mediante cuatro métodos independientes de oxígeno, pero de forma más ineficiente.
● El primero utiliza proteínas con carga eléctrica que dañan la membrana bacteriana.
● El segundo utiliza lisozimas, estas enzimas destruyen la pared celular bacteriana.
● El tercero utiliza lactoferrinas presentes en los gránulos de los neutrófilos, que extraen
el hierro del medio, metal que es esencial para las bacterias.
● El cuarto tipo utiliza proteasas y enzimas hidrolíticas, que actúan digiriendo las proteínas
de bacterias destruidas.
Mecanismo extracelular El interferón gamma (antiguamente denominado factor activador de

macrófagos) es un promotor de la producción de óxido nítrico por parte de los macrófagos.
La fuente de la sustancia puede ser linfocitos T CD4+ , linfocitos T CD8+ , células NK, linfocitos B,
linfocitos TNK, monocitos, macrófagos o células dendríticas.
El óxido nítrico es liberado por el macrófago y, debido a su toxicidad, mata a los microbios
situados cerca del macrófago.
Los macrófagos activados producen y secretan factores de necrosis tumoral. Esta citoquina mata
las células tumorales y a las infectadas por virus, y ayuda a activar al resto de células del sistema
inmunitario.
Los signos clínicos en la respuesta inflamatoria aguda y sus mediadores moleculares
Con los elementos hasta aquí tratados, se hace necesario explicar cómo conciertan los
diferentes actores químicos y celulares en la aparición de los signos clínicos de la respuesta
inflamatoria aguda:
● Rubor: este signo se constata en la mayoría de los tejidos inflamados cuando son
accesibles a la inspección y no se interponen pigmentos (v.gr. melanina), y es debido
principalmente a las variaciones del flujo sanguíneo local: vasodilatación arteriolar con
el consiguiente aumento del flujo sanguíneo local (hiperemia) y en menor medida a la
hemoconcentración (que deriva del aumento de la permeabilidad del endotelio) y la
congestión venosa consecuente; todos estos procesos conducen a un mayor recuento
de hematíes por volumen plasmático en el área inflamada, lo que le imprime un tono
rojo que varía desde rosado hasta tonalidades violáceas en función de variables como
el tiempo de evolución, la extensión, el sitio anatómico, etc.
En la génesis de la dilatación arteriolar están implicados mediadores químicos producidos por el

endotelio vascular y elementos celulares del tejido como los mastocitos, dentro de
dichos mediadores se encuentran las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina
o PGI2 derivada del endotelio vascular, el óxido nítrico (NO) también secretado por el
endotelio, cuya producción se incrementa al aumentar el flujo de calcio al interior de la
célula durante la lesión celular, (otra fuente importante de NO, la constituyen
macrófagos y leucocitos que son inducidos a producir este gas en respuesta a

determinadas citocinas como el TNF, y la histamina que es considerada el mediador
principal en la fase transitoria inmediata de la inflamación.
Esta actúa uniéndose a receptores H1 del músculo liso arteriolar y del endotelio vascular
provocando respectivamente relajación de las fibras lisas y aumento de la
permeabilidad.
El aumento de la permeabilidad del endotelio vascular es otra transformación crítica de la

dinámica microcirculatoria durante la inflamación, y aunque su efecto clínico más
notable es el edema o la tumefacción local, aquellos mediadores responsables de este
fenómeno influyen en la hemoconcentración y la estasis sanguínea, que son
importantes al explicar el signo rubor; una vez más se evidencia que en la fisiopatología
de tales signos se establece una interesante dialéctica de concatenación y superposición
entre diferentes fenómenos, que al ser responsables comunes de uno y otro signo,
constituyen nexos que reafirman la unidad de este complejo proceso de inmunidad.
Anteriormente se analizó la importancia del aumento de la permeabilidad vascular y las

transformaciones endoteliales que lo propician, seguidamente se relacionan de manera
concisa los mediadores químicos inductores de tales transformaciones:
Aminas vasoactivas (histamina y serotonina). Bradicinina: es un nonapéptido vasoactivo

resultado de la activación del sistema de cininas, cuya acción es breve al ser
rápidamente inactivada por enzimas cininasas (un ejemplo interesante de dichas
enzimas lo constituye la enzima convertidora de angitensina I, cuya inhibición con
fármacos usados para el tratamiento de la hipertensión arterial produce efectos
adversos asociados al incremento de la bradicinina y su acción en el ámbito de la
respuesta inflamatoria, precisamente como inductor del aumento de la permeabilidad
vascular).
Leucotrienos C4 , D4 , E4, estos son derivados del ácido araquidónico por la vía de las 5-
lipoxigenasa y químicamente se diferencian de otros leucotrienos (ej: LTB4 ) por la
presencia de cisteína.
Son producidos fundamentalmente por mastocitos (no se encuentran en sus gránulos, su

producción y secreción se inicia en una fase más tardía luego de la degranulación) y por
los leucocitos que arriban al sitio de la lesión, por lo que a diferencia de otros
mediadores, los leucotrienos entran relativamente más tarde a jugar su rol en el
escenario de la inflamación, sin embargo, su efecto es notablemente mayor que la
histamina y son responsables de prolongar el aumento de la permeabilidad vascular
restringida a la porción venular.
Otros mediadores que intervienen en esteproceso son el factor activador de plaquetas (PAF) y
la sustancia P.
● Tumor: se define así, al aumento de volumen del sitio inflamado, el principal factor
fisiopatológico lo constituye el aumento de la permeabilidad vascular y la formación
consecuente de un exudado compuesto por proteínas de elevado peso molecular (Ej:

fibrina) células del sistema inmune y restos celulares del propio organismo y del germen
agresor en caso de existir.
Los mediadores responsables del aumento de la permeabilidad endotelial ya se trataron, solo
se relacionan los factores quimiotácticos y activadores de los leucocitos.
Estos son: Factor C5a del sistema del complemento, leucotrieno B4 , quimiocinas, interleuquina-
1, TNF y los productos bacterianos (proteoglicanos de la pared, lipoproteínas, etc).
● Calor: el aumento de la temperatura en el sitio de inflamación se explica a partir de la
hiperemia reactiva cuyo mecanismo de producción ya fue explicado, cuando la
temperatura se eleva en todo el organismo (fiebre) se debe, a la liberación en el
contexto de la respuesta inflamatoria aguda, de pirógenos como la IL-1, el TNF y las
prostaglandinas, capaces de ser transportados por la sangre hacia el centro de control
térmico del hipotálamo.
● Dolor: se debe a la acumulación en el sitio dañado de sustancias químicas capaces de
estimular a las terminaciones nerviosas libres del dolor.
La bradicinina parece ser la más dolorosa de las sustancias, podría ser el mediador más capaz de
causar el tipo de dolor propio de una lesión tisular.
Otro de los mediadores implicados en la génesis del dolor es la sustancia P, que al parecer es
secretada por las fibras nerviosas amielínicas tipo C (transmisoras del dolor de tipo lento
o quemante) a nivel de la medula espinal.
También algunas prostaglandinas (PG), como la PGE2 (producto del metabolismo del AA por
medio de la ciclooxigenasa), son causantes del dolor, la PGE2 es hiperalgésica debido a
que hace que la piel presente hipersensibilidad frente a los estímulos dolorosos.
Además, la intensidad con que se percibe el dolor guarda correlación con el aumento local de la
concentración de iones potasio (K); y las enzimas proteolíticas pueden atacar
directamente las terminaciones nerviosas y causar dolor, al alterar la permeabilidad
iónica de sus membranas.
● La impotencia funcional: fue incluida por Virchow como quinto signo de la inflamación
y es importante aclarar que no solo se evidencia, por ejemplo, en la dificultad o
imposibilidad para movilizar una extremidad lesionada durante una lesión ósea,
(fenómeno inducido casi completamente por la respuesta subcortical ante el dolor), sino
que incluye la pérdida o la pérdida funcional de cualquier órgano en que se produce una
respuesta inflamatoria (ejemplo: disfunción intestinal en la enterocolitis, defecto motor
debido a un absceso cerebral, etc.) por tanto, no es el dolor y la reacción primaria del
organismo a él, quien explica en toda su amplitud este signo inflamatorio, pues puede
aparecer impotencia funcional durante la respuesta inflamatoria sin constatarse ese
otro signo (v.gr. el propio absceso cerebral puede conducir a la pérdida de la función de
un sitio cortical determinado digamos, la corteza motora, sin que exista en el proceso
manifestación álgica).
La destrucción tisular se erige pues, a juicio de los autores del presente trabajo, como la principal
causante de la impotencia funcional referida por Virchow como parte de la respuesta

inflamatoria, si bien el dolor puede causarla (sobre todo en afecciones del sistema
osteamioarticular).
Dentro de los mediadores químicos que producen tal daño tisular se encuentran las enzimas
lisosomales del neutrófilo y macrófago, dentro de ellas colagenasa, elastasa, lisozima,
histaminasa, fosfatasa alcalina, hidrolasas, etc.
Productos del oxígeno altamente reactivos (radicales libres): forman parte del arsenal con que
cuentan macrófagos, neutrófilos, linfocitos y otros grupos celulares para combatir
gérmenes lesivos, al liberarse durante procesos como la fagocitosis frustrada (forma
incompleta de fagocitosis en que se liberan al medio contenido de lisosomas y
peroxisomas) producen lesión en el medio a partir de la peroxidación lipídica de las
membranas, alteraciones en la estructura proteica y daño a los ácidos nucleicos.
El óxido nítrico en exceso también funge como causante de lesión tisular, por mecanismos
todavía no bien dilucidados aunque se alude a la existencia de derivados suyos capaces
de interactuar con los productos de oxígeno reactivo.
● La aparición de la fiebre depende de señales humorales procedentes del organismo. Está

coordinada por el hipotálamo, y además incluye un grupo de respuestas endocrinas,
autónomas y conductuales; todas estas respuestas se conocen, en conjunto, como
reacción de fase aguda.
Las citocinas desempeñan un papel clave en la génesis de la fiebre. La IL-1, que es producida y
liberada a la circulación en respuesta a agentes infeccioso o reacciones tóxicas e
inmunológicas, así como la IL-6 (cuya producción puede ser inducida por la IL-1) y el TNF-
α y los interferones pueden causar fiebre, actuando como pirógenos endógenos
primarios.
Estas citocinas envían señales al cerebro para causar fiebre de las siguientes maneras:
- Pueden penetrar en el cerebro a través de las porciones carentes de barrera
hematoencefálica (áreas específicas de las superficies de los ventrículos cerebrales).
- Pueden atravesar la barrera hematoencefálica mediante mecanismos de
transporte.
- Transmiten señales al cerebro por medio del nervio vago.
- Pueden activar la vasculatura cerebral estimulando la liberación de mediadores
como las PGE, el NO o la IL-1β; estos actúan sobre células cerebrales directamente.
En RIA leves, en que los niveles de citocinas son bajos, la señal de estas puede ser transmitida
por el nervio vago. Sin embargo, en sepsis más importantes los niveles de citocinas son más
elevados, y es más importante la ruta vascular para la activación cerebral.
Estas citocinas, sea cual sea la vía, actúan específicamente sobre el hipotálamo anterior, desde
aquí se envían señales a hipotálamo posterior, donde se producen prostaglandinas específicas,
luego estas actúan sobre el centro vasomotor en el tronco encefálico, específicamente sobre el
área vasoconstrictora simpática encargada de la vasoconstricción cutánea; así hay un paso de

sangre desde el lecho superficial cutáneo al lecho vascular profundo, ocurriendo una
disminución en la pérdida o disipación del calor y, apareciendo finalmente la fiebre.
Aunque las alteraciones de la hemodinámica, de la permeabilidad y de los leucocitos se han

descrito de forma secuencial, en la RIA estos fenómenos se producen de manera simultánea,
como una extrema organización, aunque aparentemente desordenada.
CONCLUSIONES
Luego de exponer los conocimientos actuales sobre los mecanismos bioquímicos y celulares que
propician el establecimiento de las principales características de la RIA, se puede enunciar que:
● Secundario a una lesión tisular se desencadenan una serie de reacciones químicas y

celulares en el área dañada, que determinan potentes cambios vasculares
(vasodilatación, incremento de la permeabilidad), que resultan en un aumento del
exudado; estos acontecimientos están regulados exclusivamente por mediadores
químicos (principalmente histamina, leucotrienos, IL-1, TNF).
● Simultáneamente a los cambios vasculares, tiene lugar el movimiento de leucocitos
desde la luz vascular hacia la zona de la lesión, pasando estos por pasos secuenciales:
adhesión, transmigración y quimiotaxis, teniendo lugar la activación leucocitaria,
inducida por los factores quimiotácticos, por la fagocitosis y/o por los complejos
antígeno-anticuerpo.
● El paso final en la fagocitosis de las bacterias es su destrucción y degradación, esto
ocurre principalmente por mecanismos dependientes de oxígeno, teniendo lugar la
producción de metabolitos reactivos del oxígeno.
● De los mediadores químicos, la IL-1 y el TNF tienen gran relevancia al provocar las
reacciones de fase aguda, tienen efectos endoteliales, y efectos sobre los fibroblastos y
los leucocitos.
● Los mediadores son activados por productos bacterianos, inmunocomplejos, toxinas y
otras citoquinas.
● Los signos están determinados por el papel de varios mediadores de la inflamación, así
el dolor, es causado principalmente por la actividad de prostaglandinas, bradicinina y
sustancia P; el calor, por la hiperemia en el sitio de lesión como consecuencia de
vasodilatación; el rubor, por la propia hiperemia; el tumor, por la aparición del edema
(condicionado por prostaglandinas, óxido nítrico, aminas vasoactivas, bradicinina,
sustancia P y leucotrienos).
● FISIOPATOLOGIA DE LA INFLAMACION CRONICA
● INTERLEUCINAS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE: MÁS ALLÁ DE
LAS CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
● La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica caracterizada
por sinovitis y destrucción progresiva del cartílago articular y hueso subyacente, junto
con diversas manifestaciones extraarticulares.
● Las citocinas actúan como mediadores solubles responsables del proceso inflamatorio.
El bloqueo terapéutico mediante anticuerpos monoclonales de las citocinas
proinflamatorias factor de necrosis tumoral-alfa y la interleucina 1 ha demostrado una
clara eficacia sobre la inflamación y las manifestaciones clínicas de la AR, si bien no son
eficaces en todos los pacientes.

● Se presenta una revisión de nuevas citocinas relevantes en la fisiopatología de la AR que
representan potenciales biomarcadores inflamatorios de la AR.
● El reto actual consiste en desarrollar biomarcadores que permitan un diagnóstico más
precoz, marcadores pronósticos y nuevos candidatos terapéuticos. La administración
combinada de varias de ellas podría permitir una aproximación personalizada de estas
terapias.
● FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
● La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología
autoinmunitaria que afecta en la actualidad a 200.000 personas en España,con 6.500
nuevos pacientes anuales en nuestro país.
● Se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial y la destrucción progresiva del
cartílago articular y del hueso, con alteraciones estructurales, dolor y la consiguiente
limitación funcional.
● El proceso inflamatorio está mediado fundamentalmente por la producción de
mediadores solubles, en su mayoría citocinas,pero también factores de crecimientoy
quimiocinas, cuyo efecto final es la destrucción del cartílago y el hueso subyacente, así
como diversas manifestaciones extraarticulares.
● Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular (<30kD) con vida
media corta, producidas principalmente por las células del sistema inmunológico, así
como también por determinadas células de otros tejidos, y son mediadores
fundamentales de la transmisión de señales intercelulares.
● Los factores etiológicos de la AR son poco conocidos, pero se ha avanzado mucho en el
estudio de los mecanismos que intervienen en su fisiopatología.
● En la membrana sinovial que tapiza la superficie articular y las vainas tendinosas se
produce una infiltración por diversas células inflamatorias, entre las que los linfocitos
Th17, secretores de la citocina con mayor efecto proinflamatorio, la interleucina (IL-17),
parecen desempeñar un papel iniciador, interaccionando con células dendríticas (CD),
macrófagos y linfocitos B2.

●
● Esquemadelafisiopatologíadelaartritisreumatoide.Interaccióndelasprincipalescélulasimplicadasenlafisiopatologíadel
asinovitisyresorciónósea,culminando en la liberación de enzimas y daño tisular.
● Los macrófagos son células fundamentales en la fisiopatología y la magnitud de su
infiltración se correlaciona con los síntomas, probablemente debido a la secreción de
mediadores proinflamatorios claves, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y
la IL-1β, implicadas en la perpetuación de la inflamación crónica en la AR.
● Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el microambiente local y
posteriormente adquieren un fenotipo seudomaligno con regulación al alta de
oncogenes, inhibición de la apoptosis y secreción de citocinas, quimiocinas,
metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que median el proceso inflamatorio crónico
y catalizan la destrucción articular.
● Los linfocitos B actúan mediante la producción de autoanticuerpos (células plasmáticas
sinoviales), como células activadoras de los linfocitos T en su función de células
presentadoras de antígeno (APC) y de activación de fibroblastos mediante la secreción
de TNF α y linfotoxina β.
● Además, se forman folículos linfoides en el tejido sinovial, lo que sugiere que la
presentación de antígenos tiene lugar localmente, mientras que en otros pacientes los
linfocitos B se distribuyen en agregados o difusamente.
● Por último, se produce una activación e hiperplasia de los mastocitos a nivel articular. El
tejido inflamatorio o pannus adquiere la capacidad de invadir y destruir el cartílago
articular adyacente.
● La activación de los osteoclastos del hueso periarticular conduce a la resorción y se
forman las erosions óseas características de la enfermedad.
● La función de las célulasTCD4+ reguladoras está disminuida,lo que contribuye al
desequilibrio entre los brazos efector y regulador de la inmunidad.

● La angiogénesis se refiere a la formación de nuevos capilares o neo vascularización
apartir de vasos preexistentes,adiferencia de la vasculogénesis o formación de capilares
de novo a partir de células precursoras endoteliales.
● La angiogénesis es un proceso precoz y crítico en la fisiopatología de la AR, que depende
de la activación, la migración y la proliferación de células endoteliales, con un papel
importante de la IL-17.
● La AR puede afectar también otros órganos o sistemas, induciendo inflamación y
fibrosis, arteriosclerosis precoz o manifestaciones sistémicas, como astenia marcada,
anemia y osteoporosis, causa importante de comorbilidad y mortalidad en estos
pacientes.
● Las citocinas proinflamatorias actúan como moléculas efectoras fundamentales: el TNF-
α y la IL-1 β son los principales componentes del proceso inflamatorio y parecen actuar
sinérgicamente, por lo que se definieron como las primeras dianas terapéuticas.
● El TNF- α es un estímulo importante para las células productoras de mediadores
inflamatorios (citocinas, metalo proteinasas, óxido nítrico, prostaglandina E2,
etc.),mientras que la IL-1 β media la destrucción de cartílago y hueso (a través de la
secreción de metalo proteinasas, disminución de la síntesis de glucosamino
glucanos,etc.).
● Losinhibidores naturales de las citocinas proinflamatorias, tales como el antagonista del
receptor de la IL-1 (IL1-Ra), sIL1-RI, sIL1-RII, sTNFRI, sTNF-RII, están incrementados, pero
no lo suficiente como para contrarrestar el efecto antiinflamatorio.
● Las terapias biológicas disponibles en la actualidad, dirigidas fundamentalmente frente
a citocinas o a moléculas expresadas en determinadas células implicadas en la
etiopatogenia de la AR, han transformado radicalmente la evolución de la enfermedad,
permitiendo a los pacientes mantener su independencia funcional y mejorando su
calidad de vida.
● El mayor reto actual consiste en identificar biomarcadores que permitan un diagnóstico
más precoz, marcadores pronósticos y nuevas dianas terapéuticas más eficaces que
permitan optimizer el tratamiento de manera individualizada.
● CITOCINAS Y RECEPTORES DE CITOCINAS EXPRESADAS EN LOS TEJIDOS DE LA
ARTICULACIÓN
● La secreción de citocinas constituye un mecanismo fundamental en la modulación de la
respuesta inmunológica. El patrón de secreción de estas moléculas determina el tipo de
respuesta inmunológica que se confrontará con un antígeno particular.
● Lascélulas en la membrana sinovial inflamada y en el pannus elaboran citocinas, como
TNF- α, IL-1, IL-6, IL-17 e IL-23, que contribuyen a la inflamación y que pueden afectar
directamente al hueso.
● Además de potenciar la actividad de otras citocinas proinflamatorias, la IL-17 estimula
la diferenciación de los osteoclastos e induce la degradación directa de los
proteoglucanos del cartílago in vivo y ex vivo.
● Los mastocitos son las células que presentan más receptores a la IL-17a en la membrana
sinovial. La IL-23 se expresa intensamente en las articulaciones inflamadas, induciendo
la producción de IL-17 en el modelo murino de la AR.

●
● NUEVAS CITOCINAS RELEVANTES EN LA PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
● Interleucina 18
● La IL-18, también denominada factor inductor del interferón (IFN)- γ, es miembro de la
superfamilia de las IL-1 (tabla ), con potente actividad favorecedora de la diferenciación
Th1, en efecto sinérgico con IL-12 e IL-15.
● Es sintetizada por macrófagos, células de Kupfer, queratinocitos, condrocitos
articulares, sinoviocitos y osteoblastos. La IL-18 induce la activación de linfocitos T
citotóxicos y células NK, induciendo a su vez la secreción de IFN- γ por dichas células e
incrementando el efecto de la IL-12.
● A su vez, el IFN- γ y la IL-18 estimulan la activación de los monocitos por contacto celular
directo con linfocitos T activados, e incrementan la secreción de IL-1 β y TNF- α de
manera dependiente de la dosis, que promueven la quimiotaxis de neutrófilos mediada
por IL-8.
● La sobre producción de IL-1 β y TNF- α conduce a la estimulación de los sinoviocitos,
contribuyendo aún más a la destrucción articular.
● Más aún, esta citocina induce la expresión de quimiocinas CXC por los fibroblastos de la
sinovial,estimula la angiogenesis y está implicada en el reclutamiento de neutrófilos
mediante la regulación al alta de VCAM-1 e ICAM-1.
● Se ha descrito un aumento de los niveles de IL-18 en el líquido sinovial (LS) y en el suero
de pacientes con AR, más marcado en LS, sugiriendo la producción local de esta citocina.
● Varios estudios sugieren que los niveles de IL-18 son un buen marcador de actividad de
la enfermedad, demostrando correlación con los reactantes de fase aguda. En biopsias

de membrana sinovial, se ha encontrado una expresión que se correlaciona con los
niveles de IL-1 β y TNF- α, con la infiltración por macrófagos, con los sistemas de
puntuación de inflamación y con la VSG.
● Los niveles de IL-18 en la enfermedad de Still del adulto se correlacionaron con la
puntuación para la actividad clínica y fueron marcadores predictivos de disfunción
hepática.
● La IL-18 parece estar fuertemente asociada con desarrollo de las manifestaciones
sistémicas.
● Los niveles de IL-18 se encuentran extremadamente elevados en la enfermedad de Still,
del orden de 1.000 veces superior a las concentraciones normales y en otras
enfermedades inflamatorias crónicas como la AR.
● Se correlacionan con los niveles de ferritina y con los marcadores de gravedad de la
enfermedad. Un reciente estudio ha observado una correlación con los niveles de IL-1 e
IL-18 y enfermedad cardiovascular asociada a AR.
● De hecho, la IL-18 es un factor predictivo independiente de mortalidad en la
enfermedad vascular coronaria.
● Interleucina 23
● Pertenece a la familia de las IL-6/IL-12 (tabla), promoviendo efectos proinflamatorios y
respuestas inflamatorias sinérgicamente con la IL-12.
● La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y/o expansión de los
linfocitos Th17, que producen IL-17, IL-17F, IL-6, IL-22, TNF- α y GM-CSF (factor
estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos).
● Por otra parte, la IL-23 inducela secreción de IL-17 por células no-T. La interacción entre
la IL-23 y la IL-17 desempeña un papel fundamental en la inflamación auto inmunitaria
synovial en las fases precoces de la AR, así como en la fase destructive de la
AR,promoviendo la osteoclastogénesis.
● Este último efecto se debe, a su vez, a la inducción de la expresión del activador del
receptor de NF-kB (RANK) en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos
colaboradores (Th). Induce un incremento de la secreción de TNF-α y las quimiocinas
CXCL1 y CXCL5, que contribuyen al reclutamiento de neutrófilos.
● La IL-23 induce la expresion de ciclooxigenasa 2, que induce a su vez la producción de
prostaglandina E2, que contribuye al reclutamiento de neutrófilos estimulando a su vez
la producción de IL-23 y bloqueando el eje IL-12/IFN- γ.
● La IL-23 y la IL-17 parecen activar directamente una subpoblación de CD, monocitos y
macrófagos a producir mediadores proinflamatorios, como TNF-α o IL-1 β, o IL-6 que
incrementan la producción de quimiocinas CXCL1 y CXCL8 por los neutrófilos y del
activador de granulocitos CCL4 e IL-1 e IL-6 por los eosinófilos.
● También se ha descrito que este eje regula el aumento de producción de MMP9 y
favorece la angiogénesis, pero disminuye la infiltración por linfocitos T CD8+.
● Además, el eje IL-23/IL-17 ejerce un control de retroalimentación positiva sobre su
propia producción en los fibroblastos sinoviales, perpetuando la inflamación sinovial en
la AR.
● Los inductores naturales de producción de IL-23 son las infecciones bacterianas y
algunos virus, si bien puede modularse por las respuestas inmunológicas adaptativas.
● Su producción está finamente regulada por combinaciones de citocinas (dosis bajas de
TGF- α,junto con IL-6 eIL-21) incrementan la expression del receptor de IL-23 (IL-23R) y

favorece la diferenciación Th17, mientras que dosis altas de TGF- α inhiben la expresión
de IL-23R.
● La IL-23 no es necesaria para el desarrollo inicial de una respuesta Th17, pero amplía o
estabiliza el fenotipo Th17.
● La IL-23 estimula la produccióndeIL-1 β yTNF- α através de su subunidad p19 en
sinoviocitos, que se encuentra sobre expresada en la AR.
● La IL-23 induce además la osteoclastogénesis por dos vías independientes: actuando
directamente sobre precursores mieloides induciendo la expresión de RANK, y
regulando al alta indirectamente la expresión del ligando de RANK (RANKL) por los
osteoblastos.
● Se ha descrito un incremento de IL-17 e IL-23p19 ARN y de las proteínas en el LS, suero
y tejido sinovial de pacientes con AR, estando ambos ausentes en pacientes sanos o con
artrosis.
● Las concentraciones son mayores en los pacientes con erosiones óseas. La IL-23 se ha
correlacionado con el número de articulaciones inflamadas, la puntuación DAS28 y los
niveles séricos de IL-17.
● Interleucina 27
● La IL-27 es miembro de la familia IL-6/IL-12 y desempeña un papel doble que comprende
un amplio rango de propiedades pro y antiinflamatorias.
● Se produce IL-27 en las APC, incluidos monocitos/macrófagos, CD y linfocitos B en
presencia de infección por bacterias comensales gramnegativas o grampositivas e IFN-
γ.
● La IL-27 induce efectos pleiotrópicos diversos sobre numerosas células del sistema
inmunológico, que incluyen linfocitos T, B, NK, CD y monocitos/macrófagos, que
expresan constitutivamente el complejo IL-27R (WSX-1/TCCR y gp130).
● La IL-27 media la diferenciación Th1, suprime la proliferación de linfocitos Th17,
estimula la actividad T citotóxica, induce el cambio de isotipo de inmunoglobulinas en
el linfocito B, así como diversos efectos sobre las células del sistema inmunológico
innato.
● Durante la inflamación, los neutrófilos son reclutados rápidamente de la circulación
periférica. Este proceso depende de la interacción neutrófilo-endotelio, que comprende
una variedad de eventos moleculares.
● La IL-27 suprime la actividad de adhesión de los neutrófilos humanos, disminuye la
producción de radicales de oxígeno y los componentes de gránulos citotóxicos en
neutrófilos.
● Trabajos recientes indicant que la IL-27 está implicada en la regulación de la respuesta
Th17, por lo que podría tener un potencial terapéutico en la AR.
● Sin embargo, el mecanismo de supresión de la respuesta Th17 parece estar mediado a
través de la inducción de respuestas Th1 y secreción de IFN- γ.
● El receptor de la IL-27 es un heterodímero constituido por la glucoproteína gp130 y
WSX-1. La señalización a través de IL-27 y su receptor induce la transcripción de los
factores STAT1 y T-bet que, a su vez, activan los genes del receptor de la IL-12 y del IFN-
γ. El IFN- γ inhibe la producción de IL17.
● Un estudio reciente demuestra que la IL-27 expande linfocitos T reguladores inducidos,
que producen la citocina antiinflamatoria IL-10.

● Finalmente, Wong et al han demostrado in vitro que la IL-27 tiene un efecto sinérgico
con TNF- α e IL-1 β en la inducción de quimiocinas VCAM-1 e ICAM-1.
● Esta inducción es selectiva sobre los sinoviocitos de pacientes con AR y no aparece en
los sinoviocitos de controles sanos.
● La IL-27 induce también la secreción de CCL5, CXCL9 y CXCL10 por sinoviocitos,
quimiocinas potentes que atraen linfocitos Th1 y macrófagos a la articulación.
● Estos autores demuestran que la IL-27 induciría la secreción de la MMP-1 en pacientes
con AR.
● Interleucina 32
● La IL-32 es una citocina proinflamatoria con seis isoformas, inicialmente denominada
tránscrito NK4 por encontrarse en células NK y en linfocitos T activados.
● El receptor de la IL-32 es la proteinasa-3 (PR3) y el IFN- γ producido por estas células es
un potente inductor de la actividad de PR3.
● Posteriormente, se observó que las células epiteliales son una fuente muy importante
de IL-32. Los sinoviocitos con forma de fibroblastos en la AR producen gran cantidad de
IL-32 y su expresión de ARNm fue específicamente alta en AR comparada con otros
procesos inflamatorios articulares, lo que apoya un papel fisiopatológico de esta citocina
en la AR.
● Hay evidencias directas de la implicación de la IL-32 en la fisiopatología de la AR.
● La IL-32 se expresa en lamembrana synovial de biopsias de pacientes con AR y se
correlaciona con marcadores de inflamación sistémica como la VSG, con índices de
inflamación sinovial y con la presencia de TNF- α, IL-1β e IL-18.
● TWEAK
● La citocina tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK, Apo3L,
TNFSF12) es una citocina pleiotrópica de la superfamilia del TNF que regula un amplio
rango de procesos celulares que incluyen la proliferación y migración celular, la muerte
celular, la angiogénesis y la inflamación.
● TWEAK se expresa como una proteína de membrana y como una proteína soluble de
168 aminoácidos (18kDa) que resulta de la proteólisis de TWEAK de membrana.
● TWEAK se une a Fn14, receptor de superficie celular altamente inducible que actúa a
través de la vía de señalización del factor nuclear κB (NF- κB).
● TWEAK induce la liberación de citocinas y quimiocinas pro inflamatorias,IL-6,IL-8,MMP-
1,MCP-1yRANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted) por los
sinoviocitos; regula al alta la expresión de la molécula adhesión intracelular ICAM-1 en
fibroblastos sinoviales. El eje TWEAK–Fn14 regula varios procesos fisiológicos; en
especial parece desempeñar un papel importante en la reparación tisular después de
una lesión aguda.
● TWEAK–Fn14 se encuentran significativamente elevados en el suero de pacientes con
AR respecto a controles sanos y sus niveles se correlacionaron con la concentración de
TNF- α sérica y con la puntuación DAS28.
● La inhibición de TWEAK mediante anticuerpos neutralizantes mejoró las
manifestaciones clínicas y las alteraciones histológicas en modelos murinos de AR,
reduciendo la proliferación de los sinoviocitos y la angiogénesis.
● Interleucina 35

● La IL-35 es una citocina hetero dimérica perteneciente a la familia de la IL-12 (tabla ),
compuesta por las subunidades EBI3 (gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr) e IL-
12p35.
● Se conoce poco sobre su actividad biológica. Se produce en
linfocitosTCD4+reguladores(Treg) y se ha demostrado que induce la expansion de las
Treg y la secreción de IL-10, siendo necesaria para alcanzar la máxima función supresora
de éstas.
● Asimismo, se ha demostrado que la IL-35 es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos
Th17 in vitro, lo que la hace un candidato interesante como diana terapéutica.
● En modelos murinos, la IL-35 suprimió eficazmente la artritis inducida por colágeno a
través de la supresión de la producción de IL-17, si bien incrementó la síntesis de IFN- γ.
● La expresión ectópica de IL-35 confiere capacidad reguladora a los linfocitos T vírgenes,
mientras que la IL-35 recombinante suprime la proliferación de los linfocitos T.
● LINFOCITOS B EN LA PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE: APRIL y BlyS
● La AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, como el factor reumatoide, y
otros autoanticuerpos presentes en el suero y en el LS, como los anticuerpos frente a
proteínas citrulinadas, relacionados con la destrucción articular y con manifestaciones
extraarticulares.
● El factor estimulador del linfocito B (BLyS) y APRIL (ligando inductor de la proliferación)
son dos citocinas de la súper-familia del TNF que actúan como reguladores potentes de
la supervivencia y diferenciación del linfocito B. BlyS y APRIL se expresan por linfocitos
T, macrófagos, CD y osteoclastos.
● El bloqueo de BLyS mejora la artritis experimental, debido a la supresión de la
diferenciación Th17.
● Los niveles elevados de APRIL se correlacionan con el número de células plasmáticas en
la articulación, con los niveles de autoanticuerpos de isotipo IgM y con la secreción de
citocinas pro inflamatorias por los fibroblastos de la sinovial de pacientes con AR.
● Se han observado complejos heterodiméricos de APRIL y BLyS en el suero de pacientes
con AR comparados con controles sanos, y sus concentraciones en el LS se
correlacionaban independientemente con la organización linfoide en la sinovial, en las
que las CD parecen ser la principal fuente de ambos factores, y con la actividad clínica
medida por el índice DAS28.
● Adipocinas
● Las adipocitocinas o adipocinas son proteínas bioactivas del tejido adiposo blanco que
están comenzando a explorarse como mediadores de la respuesta inmunológica y de la
inflamación, además de regular el metabolismo de la glucosa y lipídico, la homeostasis
energética y la función cardiovascular, si bien las actividades precisas de cada una de
ellas no son bien conocidas.
● La mayoría de las adipocinas, como la leptina, la vistatina y la resistina, parecen tener
propiedades proinflamatorias, mientras que la adiponectina se considera
antiinflamatoria.
● CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS
● El eje IL-23/IL-17 es esencial tanto en el inicio de la AR como en la fase destructiva ósea
y se correlaciona directamente con otras citocinas proinflamatorias (IL-1 β y TNF- α) y
antiinflamatorias.

● La IL-18 podría utilizarse como marcador predictivo de afectación cardiovascular,
comorbilidad importante en la AR.
● El bloqueo de los factores de proliferación y la supervivencia del linfocito B, BlyS y APRIL
puede ser útil en el tratamiento de la AR y están en curso ensayos en fase III.
● Por último, las proteínas bioactivas del tejido adiposo blanco o adipocinas pueden
representar nuevos candidatos proinflamatorios con potencial terapéutico en la AR y
manifestaciones inflamatorias sistémicas asociadas, como alteraciones metabólicas y
cardiovasculares.
● Otra aproximación terapéutica paralela es la expansión de los linfocitos T reguladores.
El estudio de las citocinas abre interesantes perspectivas al conocimiento de los
procesos autoinmunitarios y a estrategias terapéuticas que podrían combinar algunos
de estos factores solubles y que permitan personalizar el tratamiento según el perfil de
cada paciente.
FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR
INTRODUCCION Y CONCEPTOS
El dolor es definido como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una
lesión tisular real o potencial”.
El dolor puede clasificarse como AGUDO o CRONICO. La diferencia entre ambos no es

únicamente una cuestión de temporalidad:
● EL DOLOR AGUDO es la consecuencia inmediata de la activación de los sistemas

nociceptivos por una noxa. Tiene función de protección biológica (alarma a nivel del
tejido lesionado). Los síntomas psicológicos son escasos y limitados a una ansiedad leve.
Es un dolor de naturaleza nociceptiva y aparece por la estimulación química, mecánica
o térmica de nociceptores específicos.
● EL DOLOR CRONICO, no posee una función protectora, y más que un síntoma se
considera como una enfermedad. Es un dolor persistente que puede autoperpetuarse
por un tiempo prolongado después de una lesión, e incluso, en ausencia de ella. Suele
ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes síntomas psicológicos.
En función de los mecanismos fisiopatológicos, el dolor puede diferenciarse en NOCICEPTIVO o

NEUROPATICO:
● EL DOLOR NOCICEPTIVO es la consecuencia de una lesión somática o visceral.

● EL DOLOR NEUROPATICO es el resultado de una lesión y alteración de la transmisión de
la información nociceptiva a nivel del sistema nervioso central o periférico.
Una de sus características es la presencia de alodinia, que es la aparición de dolor frente a

estímulos que habitualmente no son dolorosos.
El dolor nociceptivo y el dolor neuropático representan los dos extremos de una sucesión de
eventos que se integran a nivel del sistema nervioso.

En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre dolor y lesión. Ante estímulos dolorosos
muy intensos, prolongados o repetitivos, puede perderse este equilibrio, dando variaciones en
la intensidad y duración de las respuestas nociceptivas.
Estos cambios suelen ser temporales; pero si en algunos casos se hacen persistentes, alteran la
integración de la información dolorosa, perdiéndose toda relación equilibrada entre lesión y
dolor.
NEUROANATOMIA:
● NOCICEPTORES:
Los nociceptores son un grupo especial de receptores sensoriales capaces de diferencias entre
estímulos inocuos y nocivos. Son terminaciones periféricas de las fibras aferentes
sensoriales primarias.
Reciben y transforman los estímulos locales en potenciales de acción que son transmitidos a
través de las fibras aferentes sensoriales primarias hacia el SNC. El umbral de dolor de
estos receptores no es constante y depende del tejido donde se encuentren.
Se distinguen 3 tipos de nociceptores:
- NOCICEPTORES CUTÁNEOS:
Presentan un alto umbral de estimulación y sólo se activan ante estímulos intensos y no
tienen actividad en ausencia de estímulo nocivo.
Existen de 2 tipos:
Nociceptores A- δ situados en la dermis y epidermis. Son fibras mielínicas con
velocidades de conducción alta y sólo responden a estímulos mecánicos.
Nociceptores C amielínicos, con velocidades de conducción lenta. Se sitúan en la
dermis y responden a estímulos de tipo mecánico, químico y térmico, y a las
sustancias liberadas de daño tisular.
- NOCICEPTORES MÚSCULO-ARTICULARES:
En el músculo, los nociceptores A- δ responden a contracciones mantenidas del músculo, y
los de tipo C, responden a la presión, calor, e isquemia muscular.
En las articulaciones, también existen estos dos tipos de nociceptores y se sitúan en la

cápsula articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartílago.
- NOCICEPTORES VISCERALES:
La mayor parte son fibras amielínicas. Existen de dos tipos:
Los de alto umbral, que sólo responden a estímulos nocivos intensos.
Los inespecíficos que pueden responder a estímulos inocuos o nocivos
AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC:

Las fibras aferentes de los nociceptores tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos o
de la raiz dorsal, alcanzando la médula espinal a través de las raíces dorsales, terminando en la
sustancia gris del asta posterior medular.
Este recorrido es el correspondiente a las neuronas de primer orden y en la transmisión

sensitiva, se denomina primera neurona sensorial.
La sustancia gris está diferenciada en diez láminas o capas (capas de Rexed).
Las fibras A- δ cutáneas terminan fundamentalmente en las láminas I y V, y las fibras tipo C
terminan en la lámina II (sustancia gelatinosa), y en menor proporción en la lámina I y III. Las
fibras procedentes de los nociceptores musculares y articulares sinapsan en las láminas I, V yVI,
y los nociceptores viscerales de tipo C, en las láminas I, V, y X.
VIAS ASCENDENTES:
Una gran proporción de las neuronas nociceptivas de la médula espinal envía sus axones a
centros supraespinales, bulbares y talámicos: el complejo medular reticular, el complejo
reticular mesencefálico, la sustancia gris periacueductal, y el núcleo ventroposterolateral del
tálamo.
La mayor parte de la información se transmite por vías cruzadas ascendentes situadas en la

región anterolateral de la médula espinal, aunque que también existen fibras que ascienden
homlateralmente.
Los fascículos ascendentes mejor definidos anatómicamente son:
- Espinotalámico
- Espinoreticular
- Espinomesencefálico

Las neuronas de la lámina I establecen conexiones a nivel medular con el sistema simpático y
participan en los reflejos somatosimpáticos.
Además establecen conexiones con neuronas ventrolaterales medulares, y con la porción caudal
del tracto solitario, zonas implicadas en la regulación cardiorrespiratoria.
Las neuronas de las láminas profundas del asta posterior proyectan fundamentalmente hacia el
área reticular del mesencéfalo y otras áreas implicadas en respuestas motoras y
somatosensoriales.
Existen otros fascículos también implicados en la transmisión/modulación del dolor que se

sitúan a nivel de la sustancia blanca medular, como el fonículo dorsolateral descendente, con
funciones antinociceptivas, y las columnas dorsales, relacionadas con el dolor de origen visceral.
MECANISMOS TALAMO-CORTICALES:
La sensación del dolor incluye dos componentes:

- DISCRIMINATIVO O SENSORIAL: están integrados a nivel del complejo
ventro-basal del tálamo, y en la corteza somatosensorial, áreas S1 y S2,
que a su vez están interconectadas con áreas visuales, auditivas, de
aprendizaje y memoria.
Poseen neuronas nociceptivas de características similares a las neuronas medulares de clase

II y III.
- AFECTIVO: están localizado en los núcleos talámicos mediales y zonas de

la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la
corteza frontal supraorbital.
MODULACIÓN INHIBITORIA DE LA NOCICEPCION:
Los estímulos nociceptivos activan a la vez mecanismos encargados de la modulación inhibitoria

tanto a nivel periférico, como espinal y supraespinal.
Los mecanismos inhibitorios mejor identificados son los que se encuentran en el asta dorsal
medular, estando constituidos por neuronas intrínsecas espinales inhibitorias y por fibras
descendentes de origen supraespinal.
NEUROQUIMICA:
Las terminaciones centrales de las fibras A y C liberan transmisores excitatorios (Sustancia P,

glutamato, y péptido relacionado con el gen de la calcitonina o CGRP), que actúan sobre
receptores específicos e inducen la despolarización de las neuronas de segundo orden,
transmitiéndose la información hacia los centros superiores.
La transmisión excitatoria en su camino cortical, va recibiendo la modulación de los sistemas

inhibitorios.
Estos sistemas están formados por transmisores y receptores capaces de disminuir la liberación
de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal.
Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son:
● Los opioides
● El α adrenérgico
● El colinérgico
● El gabérgico
Estos sistemas se activan a la vez por el estímulo doloroso y parecen actuar sinérgicamente con
el sistema excitatorio.
LA TRANSMISIÓN NOCICEPTIVA ES EL RESULTADO DEL BALANCE ENTRE SISTEMAS

EXCITATORIOS E INHIBITORIOS, CONFLUYENDO ESPECIALMENTE EN LA MEDULA ESPINAL

1. MECANISMOS DE ACTIVACION Y MODULACIÓN DE LOS NOCICEPTORES:
El estímulo doloroso libera sustancias que estimulan las fibras sensoriales periféricas, entre ellas:
- iones (H+ y K+)
- aminas (serotonina, noradrenalina e histamina)
- citocinas
- eicosanoides (prostraglandinas, leucotrienos)
- cininas
- péptidos (sustancia P, CGRP)
RECEPTOR SUST. ESTIMULADORA EFECTO
● H+
● Serotonina
● Glutamato EXCITACION
● GABA-A
TIPO I ● GABA-B
● Opioides
● Adenosina INHIBICIÓN
● α2adrenérgico
● Somatostatina PRESINAPTICA
● Bradicinina
● Histamina
TIPO II ● Eicosanoides EXCITACIÓN/
● PGE2
● Serotonina SENSIBILIZACION
● Factor Crecimiento MODIFICACION

● Nervioso (NFG)
TIPO III y IV EXPRESIÓN
GENETICA
Algunas de estas sustancias estimulan directamente al nociceptor y otras modifican su

sensibilidad frente a otros agentes.
La activación-desactivación de los nociceptores se produce como consecuencia de

cambios en la membrana neuronal, la mayoría de ellos calcio-dependientes.
Se han caracterizado 4 tipos de receptores en función de la sustancia activadora y el

efecto celular que desencadena:
En relación a la estimulación del receptor presináptico hay que distinguir dos situaciones:
● La estimulación inicial de un nociceptor no sensibilizado previamente

● La estimulación nociceptiva en presencia de una lesión inflamatoria que induce la
liberación de mediadores químicos y que es característica de procesos lesivos más
duraderos.
En este caso, aparecen fenómenos de SENSIBILIZACION e HIPERALGESIA PERIFÉRICA que
modifican el estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente al
estímulo.
MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFÉRICOS:
A nivel periférico, las diferentes noxas o estímulos nociceptivos activan simultáneamente

mecanismos excitatorios e inhibitorios que determinan las características de la señal dolorosa
que alcanza el asta dorsal medular.
Los principales mediadores periféricos son:
● Hidrogeniones y Potasio: inducen una despolarización rápida y mantenida de la fibra

álgica.
● Serotonina: interviene en la transmisión a distintos niveles y por mecanismos
diferentes. A nivel periférico, la serotonina activa las fibras nociceptivas y a nivel central,
participa más en la modulación inhibitoria del dolor.
● Noradrenalina: en presencia de inflamación periférica, las terminaciones sensoriales
expresan receptores αadrenérgicos y esta sustancia induce una excitación y
sensibilización de la fibra periférica. Sobre la médula y otros centros superiores, la
noradrenalina participa en la modulación inhibitoria del dolor.
● Histamina: interviene en los procesos inflamatorios originando vasodilatación y edema.
● Oxido Nítrico: es un radical libre que actúa como mensajero en la mayoría de sistemas
biológicos. Parece estar implicado en la nocicepción tanto a nivel periférico, como
central. A este último nivel, modula la liberación de diversos neurotransmisores (GABA,
serotonina, glutamato) y podría participar en procesos de plasticidad y sensibilización
central. Además, parece que el sistema oxído nítrico/GMPc parece estar implicado en la
analgesia inducida por AINEs, opioides y anestésicos locales.
● Bradicinina: estimula los nociceptores por un mecanismo calciodependiente, en el que
se activa la fosfolipasa A2 y se sintetizan prostraglandinas.
● Prostraglandinas y Eicosanoides: no activan directamente los receptores, sino que
intervienen en la sensibilización de los mismos u otros mediadores.
● Citocinas: las interleukinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, son
citocinas que estimulan los nociceptores de forma indirecta, al activar la síntesis y
liberación de prostraglandinas.
● Factor de Crecimiento Nervioso: actúa uniéndose a los receptores tipo III de la
membrana y una vez interiorizado, regula la expresión de ciertos genes y estimula la
síntesis de sustancia P y CRRP.
● Sustancia P: una vez liberada en las terminaciones periféricas de los nociceptores,
roduce vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y aumento de la producción
y liberación de mediadores inflamatorios.
Además de estos mediadores, a nivel periférico, se han identificado sistemas inhibitorios que
participan en la modulación del proceso nociceptivo.

Tiene especial relevancia el sistema opioide endógeno, que está ampliamente distribuido por el
organismo y es uno de los sistemas modulares más importantes de la nocicepción a nivel
periférico.
En la periferia, los receptores opioides están localizados en las fibras sensoriales y simpáticas de
diferentes estructuras y en células inmunes, que posiblemente expresan genes que codifican
βendorfinas y encefalinas.
TRANSMISIÓN Y MODULACIÓN DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA EN EL SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL:
La información nociceptiva que alcanza la médula espinal sufre, antes de ser transmitida a
centros superiores, una modulación inhibitoria mediante sistemas de control segmentarios
(circuitos intrínsecos espinales) y vías descendentes bulboespinales.
Luego, esta información ya procesada, alcanza centros superiores donde induce respuestas
vegetativas, motoras y emocionales, y además se hace consciente (aparece el dolor).
Los centros de modulación supraespinal, están peor caracterizados y se desconoce mucho a

cerca de su funcionamiento inhibitorio.
INTEGRACIÓN DE LOS IMPULSOS NOCICEPTIVOS EN EL ASTA DORSAL DE LA MEDULA ESPINAL:
Las neuronas sensoriales primarias transfieren la información dolorosa mediante la liberación

de neurotransmisores excitatorios que fundamentalmente son el glutamato y la sustancia P y el
CGRP, que se comportan como neurotransmisores postsinápticos, así como el óxido nítrico y las
prostraglandinas, que son neurotransmisores presinápticos o retrógrados.

● EL GLUTAMATO
Es el neurotransmisor excitatorio más abundante y más implicado en la transmisión central de
la señal nociceptiva.
Actúa como agonista sobre dos tipos de receptores postsinápticos: los receptores NMDA y
AMPA, que se encuentran abundantemente en las neuronas del asta dorsal (40-75%),
especialmente en la sustancia gelatinosa.
En condiciones fisiológicas, el glutamato se comporta como un neurotransmisor excitatorio

rápido: actúa sobre los receptores AMPA desencadenando un potencial postsináptico
excitatorio rápido.
Este estímulo no es capaz de activar los canales del receptor NMDA que se mantiene en reposo
debido a un bloqueo magnesio dependiente.
En situación patológica, los receptores AMPA y NMDA se reclutan conjuntamente. La ocupación

glutaminérgica del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca2+ intracelular y
la activación de una serie de sistemas enzimáticos que producen una despolarización
mantenida de la neurona de segundo orden.
Esta situación produce un estado de hiperexcitabilidad neuronal y facilita el mantenimiento de

la transmisión nociceptiva.
● La sustancia P y el CGRP
(neuropéptidos) desempeñan un papel más complejo en la transmisión. Se consideran
neurotransmisores postsinápticos lentos (despolarización que persiste durante
segundos o minutos), potenciando los efectos excitatorios del glutamato.

SISTEMAS DE CONTROL INHIBITORIO CENTRAL DE LA NOCICEPCION:
En el asta posterior de la médula espinal existen dos sistemas principales de inhibición:
● El mecanismo intrínseco espinal formado por las interneuronas inhibitorias

● Los sistemas descendentes supraespinales que proyecten a las láminas superficiales del
asta dorsal medular.
Los transmisores de la regulación inhibitoria se pueden dividir en función de la intensidad del

estímulo:
● Inhibición de Estímulos de Alta Intensidad:

- SEROTONINA: las vías descendentes inhibitorias más importantes en el
control de la nocicepción son serotoninérgicas. La serotonina induce una
antinocicepción difusa y poco localizada, aunque dependiendo del tipo de
estímulo y del áres estimulada, pueden observarse respuestas
excitatorias. Así pues, los intentos analgésicos con agonistas
serotoninérgicos, suelen tener escasa eficacia.
- NORADRENALINA: sus acciones antinociceptivas en el ámbito espinal son
mediadas preferentemente por receptores α-2, y a nivel supraespinal
participan tanto receptores α-2 como α-1.
- PEPTIDOS OPIOIDES: la liberación de opioides endógenos activa las vías
descendentes inhibitorias y produce antinocicepciónespinal y
supraespinal.
- ACETILCOLINA: la acetilcolina aumenta la latencia de los estímulos
dolorosos, acción que realiza a través de la activación de los receptores
muscarínicos.
● Inhibición de Estímulos de Baja Intensidad:
- ACIDO γ AMINOBUTIRICO (GABA): actúa sobre receptores postsinápticos
- GABA-A y GABA-B, y produce una hiperpolarización de la membrana que
disminuye la liberación de neurotransmisores excitatorios,especialmente
el glutamato.
DOLOR CRÓNICO Y PLASTICIDAD NEURONAL:
La percepción del dolor crónico está asociada a cambios genotípicos y fenotípicos expresados
en todos los niveles de la transmisión nociceptiva y que alteran la modulación del dolor a favor
de la hiperalgesia.
Varios mecanismos moleculares y biofísicos contribuyen a este fenómeno de

neurosensibilización:
1. HIPEREXPRESION GÉNICA: Ante una estimulación nociceptiva mantenida se produce

una hiperexpresión de ciertos genes que determinan un incremento de la síntesis de
receptores y canales en las neuronas nociceptivas, en especial de neuronas Na+
dependientes que disminuyen el umbral de neuroexcitación.

La población de estas neuronas está básicamente en los ganglios de la raiz dorsal y en menor
grado en las fibras nociceptivas periféricas y en las terminales de las neuronas primarias
aferentes. Estas neuronas juegan un papel importante en el mantenimiento de los
estados dolorosos en el dolor neuropático y en el dolor crónico.
2. CAMBIO EN EL FENOTIPO DE LAS FIBRAS AFERENTES PRIMARIAS: Las fibras gruesas Aβ,
comienzan a expresar neuropéptidos excitadores ( sustancia P y CGPR).
De esta manera, los estímulos de baja intensidad que activan estas fibras pueden favorecer la
liberación de estos neuropéptidos en el asta dorsal medular y producir una
hiperexcitabilidad ante estímulos nociceptivos.
También se ha demostrado la existencia de una situación de hiperexcitabilidad simpátic,

derivada de un aumento de la expresión de α-adrenoreceptores en los axones de las
fibras nociceptivas primarias.
Así pues, las catacolaminas liberadas localmente o en la circulación, pueden estimular estas
fibras y promover el mantenimiento o autoperpetuación de la sensación dolorosa.
3. FENÓMENO DE SPROUTING O ARBORIZACION DE LAS FIBRAS A: Este fenómeno es uno

de los mecanismos que más influyen en la aparición de la alodinia (sensación dolorosa
en ausencia de estímulo).
Las fibras Aβ se activarán con mayor facilidad por estímulos de bajo umbral no necesariamente
nociceptivos.
El aumento de la población de estas fibras y su hipersensibilización, puede favorecer un estado

de hiperexcitabilidad dolorosa central.
El dolor no es un fenómeno pasivo de transferencia de información desde la periferia a la

corteza, sino un proceso activo generado en parte en la periferia y en parte en el SNC, y
susceptible de cambios en relación a múltiples modificaciones neuronales.
Desde un punto de vista clínico, el sistema somatosensorial alerta al individuo frente a un daño
real o potencial.
Sin embargo, tras una lesión periférica, se inducen cambios en el procesamiento del estímulo
nociceptivo que pueden desencadenar:
● Una reducción del umbral del dolor (alodinia)

● Una respuesta exaltada al estímulo nocivo (hiperalgesia)
● Un aumento en la duración de la respuesta frente a una estimulación breve (dolor
persistente)
● Una extensión del dolor y de la hiperalgesia a tejidos no lesionados (dolor referido).
Todos estos fenómenos pueden persistir aunque haya desaparecido la lesión periférica.

LAS ALTERACIONES EN LA PERCEPCIÓN DOLOROSA SE DEBEN A CAMBIOS
TANTO MORFOLÓGICOS COMO FUNCIONALES DERIVADOS DE LA EXISTENCIA
DE LA NEUROPLASTICIDAD.
EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO A TRAVÉS DE LA HISTORIA
¿SON REALMENTE LAS UNIDADES DE DOLOR UN “INVENTO” RECIENTE?
Desde su propio nacimiento, la humanidad viene luchando contra el dolor. Este compañero
innato de la vida, que la acompaña desde el origen –tal como legitima la bíblica frase “Parirás
con dolor”– también fue definido con cierta poesía por Albert Schweitzer que lo llamó “el más
terrible de los Señores de la Humanidad”. Tan antiguo es su tratamiento que en “La Odisea”,
Homero describe acerca de un medicamento que “tomado con el vino producía el absoluto
olvido de las penas”. Plinio el Viejo especuló que esa droga debía ser la borraja (Borago
officinalis), planta medicinal con larga trayectoria en estos usos.
INTRODUCCIÓN
El dolor y enfermedad han sido un binomio lacerante que ha acompañado al hombre a lo largo
de toda su historia. Anestesia y analgesia son ciencias tan antiguas como la propia humanidad.
Etimológicamente “pain”, en inglés, deriva de “poena” en latín, que significa “castigo” y
“paciente” deriva del latín “patior”: el que aguanta o soporta sufrimiento o dolor.
CRONOLOGÍA
Delimitar el estudio del dolor y su tratamiento empírico del científico resulta bastante difícil, no
obstante gracias a los adelantos en ciencias como la fisiología, la química y la física podemos
situar al siglo XVIII como el gran punto de inflexión.
HASTA EL SIGLO XVIII
Civilizaciones antiguas
—Primitiva: El hombre primitivo creía que el dolor estaba localizado en el cuerpo y que lo
causaban demonios, humores malignos o espíritus de muertos que entraban en el cuerpo a
través de orificios. Por tanto tapaban o sacaban por ellos a los espíritus malignos.
El hombre del Neolítico hace más de 9.000 años atacaba el dolor desde el aspecto físico, con
plantas, sangre de animales, así como frío y calor. Desde el punto de vista psíquico mediante
ritos mágicos, hechizos y comunicación con dioses.
—Sumeria: Los sumerios, en el año 4000 a.C., empleaban el hulgil o planta de la alegría, como
llamaban a la adormidera. Esta es la primera referencia histórica que poseemos del uso de opio.
—Periodo mesopotámico: De las primeras reseñas históricas de las que disponemos nos hacen
retroceder unos 3.000 años a.C. a la civilización mesopotámica (actualmente Iraq) donde

levantaron ciudades, desarrollaron una escritura y profesiones diversas. “Asu” era el “médico”
encargado de realizar exorcismos para aliviar el dolor.
Decían oraciones para conseguir el perdón de los dioses, a la vez que empezaban a utilizar hojas
de mirto. Hoy en día, se tiene conocimiento de sus propiedades analgésicas por contener
precursores del ácido acetilsalicílico. El dolor se consideraba como castigo divino. Los
tratamientos médico-quirúrgicos y honorarios médicos estaban regidos por el Código de
Hammurabi.
—Siria: Los asirios realizaban circuncisiones con una “peculiar técnica anestésica” consistente
en la compresión bilateral de las arterias carótidas a nivel del cuello para producir una isquemia
cerebral y la aparición de un estado comatoso (pérdida de consciencia) lo cual era aprovechado
para la cirugía y alivio del dolor.
—Antiguo Egipto: El dolor era percibido para esta sociedad, como un castigo de los dioses
Sekhament y Seth. Consideraban el orificio nasal izquierdo y los oídos como las vías de entrada
de la enfermedad y de la muerte, con lo que el tratamiento obvio era purgar dicho “dolor” a
través de esas vías.
No obstante, existen pruebas donde reflejan el uso de plantas para la curación del “mal”, el
Papiro de Ebers (1550 a.C.), describe con gran detalle el empleo del opio como tratamiento para
las cefaleas del dios Ra.
Las civilizaciones del antiguo Egipto (1000-1500 a.C.) comenzaron a usar narcóticos vegetales,
como adormidera, mandrágora y el cannabis (hachís) (Papiro de Hearst) que se cultivaban en
India y Persia.
Administraban a sus hijos adormidera mezclada con una pasta de insectos y cebada para poder
dormir durante la noche. Esta “mágica” planta, paradójicamente es hoy en día bien reconocida
hasta por los más jóvenes seguidores de la saga de “Harry Potter”.
—Indígenas americanos: Durante los años 400-700 a.C. los incas peruanos tenían la creencia de
que la hoja de coca representaba un regalo de Manco Capac, hijo del dios del Sol, en
compensación por todo el sufrimiento humano.
Este regalo producía “satisfacción al hambriento, vigor al cansado y olvido de las miserias al
desdichado”. Empaquetaban las hojas en forma de bola llamada “cocada”. Las cocadas eran
vertidas sobre la herida quirúrgica, mezcladas con cal o ceniza y saliva del cirujano, para producir
analgesia.
Podríamos considerarlo como el principio de la “anestesia local”, llegando incluso a realizar

trepanaciones con esta primitiva técnica. Estos primitivos pueblos reconocían el
adormecimiento en lengua y labios al masticarla (de esta forma se liberaba el alcaloide activo),
que en quechua significa “kunka sukunka” (faringe adormecida). Hecho descrito por el cronista
español Bernabé Cobo en su “Historia del Nuevo Mundo”.

En toda Sudamérica existían tribus, en su mayoría nómadas, donde la coca estaba muy
difundida. Las características fundamentales de su medicina fueron las de todos los pueblos
primitivos, entre mágica y empírica.
El hechicero jugaba un papel básico al aplacar los espíritus.
• Entre los matacos (Argentina), por ejemplo, para ser curandero, hechicero, hombre
médico, era necesario ser viejo y feo.
• Entre los pampas, los que tenían condición de afeminados, se les iniciaba desde niños
en las prácticas curandiles, porque los creían poseídos por los demonios.
• Los patagones y guaraníes (Paraguay) usaban hierbas curativas, flebotomías y sangrías.
Para disminuir el dolor, efectuaban la operación denominada “catatun”, que consistía
en tomar entre dos dedos la parte saliente de la piel del enfermo, levantarla cuanto
podían y pasar un cuchillo de una a otra parte, dejándola sangrar un poco.
• Los araucanos (Chile) empleaban para la anestesia las flores de la maya o Datura ferox,
cuyo principio activo es la escopolamina acompañada de cantidades menores de
hiosciamina y atropina. Es sorprendente que una medicación parecida (morfina y
escopolamina) es usada hoy en día como premedicación parenteral en nuestros
hospitales.
• Los mayas (México) daban estramonio (que contiene diversos alcaloides del tipo de la
atropina y de la escopolamina) a mujeres como “anestésico en el acto del parto, para
paliar el dolor”. La cultura maya promulgaba el dolor como sinónimo de muerte: “Dicen
que el dolor, es el hijo del aire y de la tierra, que son elementos indispensables para la
vida, dicen que se viste con amplios ropajes blancos y emblade un puñal, y que se
hermana con aquella que viste de negro y siempre lleva una guadaña. Parece, pues, que
el dolor es el compañero inseparable de la muerte, la constatación y la prueba del
sufrimiento último, que paradójicamente es el cese de todas las emociones”.
—India: El budismo del siglo V a.C. planteaba el dolor como una frustración de los deseos y, por
tanto, lo localizaban en el alma. En su primer sermón pronunciado en el jardín de las gacelas en
Benares (India), Siddharta Sakia Muni Gautama (Buda), quien nació probablemente en el 556 a.
C. en Kapilavtsu, Himalaya, actual Nepal, anuncio su doctrina, la buena ley para que los hombres
puedan liberarse y alcanzar la salvación: las cuatro nobles verdades y el camino de los ocho
pasos que constituyen la esencia de la doctrina budista.
Buda a los 35 años reconoce en el mal (el dolor) la causa de todos los sufrimientos. La primera
de las cuatro verdades dice: “El dolor es universal. Nadie puede liberarse de él, desde el
nacimiento hasta la muerte”. Es importante recalcar que los hindúes y budistas fueron los
primeros en señalar la importancia del componente psicológico del dolor, aunque de manera
sobredimensionada.
Paralelamente en el tiempo, el médico indio Charaka en el año 100 a.C. reflejaba la farmacopea
india en tres grupos; el “mantras” (formulaciones mágicas y actos religiosos), el segundo
compuesto de dietas y alimentación, y finalmente un tercer grupo que era la curación de la
mente eliminando la causa que producía dolor.

—China: Los antiguos chinos creían que el dolor era una pérdida del equilibrio del ying y el yang,
para ellos el dolor asentaba en el corazón. La base de la medicina china se afianzó durante el
reinado del emperador Shen Nung (2800 a.C.) quien se había convertido en autoridad médica
por el buen uso de plantas medicinales. Huang Ti (2.600 a.C.) producía analgesia y anestesia de
dos maneras: dando hachís a sus pacientes y “acupuntura”, identificando 335 puntos,
distribuidos en 12 meridianos que atravesaban el cuerpo.
Comenzó la moxibustion, encendiendo pequeñas cantidades de artemisa sobre la piel del

paciente para aliviar dolor. Toda la influencia médica china se propagó por Corea y Japón en el
siglo X, llegando a Europa a finales del siglo XVII. No hay indicios del uso de opio y derivados en
China hasta el siglo III-IV.
—Grecia: En la Grecia antigua, personas afectadas por dolor se iban a dormir a los templos de
Esculapio, dios de la medicina, donde los sacerdotes les administraban pociones, vendajes y
energías místicas (opio).
Se levantaron multitud de templos para este fin. Los druidas utilizaban la reina de los prados,
Filipéndula ulmaria, que posee precursores del ácido acetilsalicílico.
Existen evidencias arqueológicas del consumo de semillas de opio durante las guerras troyanas
(1200 a.C.) por los ejércitos griegos. La primera piedra organicista de dolor la pusieron algunos
sabios griegos, quienes defendieron la tesis de que el cerebro era el órgano regulador de las
sensaciones y dolor.
Otro gran grupo, encabezado por Aristóteles, defendía la teoría de que el dolor viajaba a través
de la piel, por la sangre hasta el corazón.
• 460-377 a.C. Hipócrates, gran físico griego, planteaba el dolor como una alteración del
equilibrio normal del organismo, que yacía en el corazón. Para combatirlo hacia uso de
la “spongia somnifera” (esponja soporífera), una esponja de mar impregnada con una
preparación de opio, beleño (actualmente llamada escopolamina) y mandrágora.
Hipócrates decía que, una vez reconocida la lesión, el cirujano debía “preparar
adecuadamente el campo, colocarse en un lugar bien iluminado, tener las uñas cortas y
ser hábil en el manejo de los dedos, sobre todo el índice y el pulgar”.
Esta “técnica anestésica inhalatoria“ se utilizó durante muchos siglos cayendo en desuso a
mediados del siglo XVI. El mismo Hipócrates describe el uso de la corteza del sauce
blanco, precursor del ácido acetilsalicílico, y lo recomendaba para aliviar dolencias de
parto.
• 400 a.C. Platón y Demócrito referían que era una intrusión de partículas en el alma, y,
para ellos, estaba en el corazón.
• Aristóteles fue el primero en plantear el dolor como una alteración del calor vital del
corazón, a su vez determinado por el cerebro. De este razocinio se encaminaba a
entender el sistema nervioso central (SNC), siendo el corazón motor y origen de dolor.

• Herófilo y Erasístrato, entre 315 y 280 a.C., defendían la postura aristotélica del dolor
señalando el cerebro como órgano vital. Esta teoría se mantendría viva durante casi 23
siglos.
• En los inicios de la era cristiana, (50 d.C.), el filosofo y médico Dioscórides, también
llamado Pedanio, fue el primer hombre en usar el término “anaisqhsia” (anaiszesía),
para describir los efectos similares a los narcóticos de la planta mandrágora.
Esta palabra esta formada por el prefijo “a/an”, sinónimo de “sin” y el sustantivo αισθησις
(áiszesis), que se traduce muy bien por “sentido”. Del mismo modo nosotros decimos
tener cinco “sentidos”, los griegos decían tener cinco αισθησις (áiszesis). Íntimamente
se encuentra relacionada la anestesia moderna con el dolor pues, según la Sociedad
Americana de Anestesiólogos: “la anestesiología es la práctica de la medicina dedicada
al alivio del dolor y al cuidado total del paciente antes, durante y después de la cirugía”.
Dioscórides hizo familiar el uso de vino de mandrágora (mandrágora hervida en vino) como
técnica anestésico-quirúrgica por toda la sociedad griega. Su actividad cotidiana era la
de clínico y como tal, se orientó casi exclusivamente al tratamiento de pacientes,
proponiendo incluso descargas eléctricas de anguilas (Torpedo marmorata) para tratar
las neuralgias.
—Roma: Roma reemplaza a Grecia como gran centro neurálgico social mediterráneo, quedando
profundamente influenciado por la medicina griega.
En el siglo I, Aulus Cornelius Celsus, el Cicerón de la Medicina, escribió “De Medicinae”. En esta
obra afirmaba: “el cirujano debe tener mano firme, no vacilar nunca, siendo tan diestra la
izquierda como la derecha, vista aguda y clara, aspecto tranquilo y compasivo, ya que desea
curar a quienes trata y, a la vez, no permitir que sus gritos le hagan apresurarse más de lo que
requieren las circunstancias, ni cortar menos de lo necesario. No debe permitir que las muestras
de dolor del paciente causen la menor mella en él ni en lo que hace”. Mezclaba y hervía hojas
de sauce blanco con vinagre para tratar prolapsos uterinos.
• Galeno (130-200 d.C.), nacido en Pergamum, capital de Asia Menor, empezó a estudiar
medicina a los 16 años. Su contribución al entendimiento del dolor y descripción del
sistema nervioso relacionándolo directamente con el cerebro ha sido extremadamente
avanzada para su época.
Negaba la idea de un alma inmortal causante de dolor, con lo que fue considerado anticristiano
e ignorado su doctrina. Definía el dolor como una sensación originada en el cerebro y
utilizaba hojas de plantas como apósitos para úlceras y heridas abiertas. Con él nace la
polifarmacia.
—Otras partes del mundo antiguo:
• Avicenna, médico persa, escribió un importante tratado en el siglo XI “El canon de la

Medicina” en el que resaltaba la anatomía de los receptores para el dolor en el
ventrículo anterior.

Este texto fue utilizado durante mas de 600 años llegando incluso a ser base esencial en
universidades inglesas. Describe unos 15 tipos de dolor e inflamación. El imperio árabe
divulga el uso del opio después de la caída del imperio romano por toda Persia, Malasia
e India.
Avicenna, no sólo lo recetaba a todos sus pacientes, sino que desgraciadamente fallece en 1037
por intoxicación y consumo desordenado.
• Así mismo en países como Nueva Guinea se creía que el dolor y los espíritus malignos
entraban a través de la herida de lanza o flecha, siendo el hechicero jefe el encargado
de “eliminar” dicho mal.
—Edad Media y Renacimiento: En la Universidad de Bolonia, el dominico fraile Teodorico (1205-

1298), destacó por su habilidad quirúrgica y médica. Usó esponjas empapadas con mandrágora
y opio ya que los vapores desprendidos por estas ocasionaban profundo sopor.
Para acelerar la recuperación de la consciencia, se hacía respirar vinagre empapado en otra

esponja. Dicha técnica se mantuvo así, casi 300 años en Europa. A medida que nos adentramos
en el Renacimiento, el avance de la imprenta permite crear textos para su divulgación a través
de las recién creadas universidades europeas.
El Renacimiento impuso un cambio radical en la concepción del mundo y de la humanidad.
• En 1499 el religioso Tomás Ortiz habla de la coca, sus efectos y beneficios. Juan de la
Cosa, veinte años más tarde, ex-geógrafo de Colón, murió a causa de una flecha
envenenada con curare disparada con una cerbatana.
La fuente de curare o más bien “los curares” era el Chondrodendum tomentosum, que crecía en
el nacimiento del río Amazonas. Hoy en día, para numerosos grupos de indígenas
amazónicos que permanecen aún en estado de cazadores primitivos, el curare es, según
la expresión que ellos usan, “el arma que mata bajito”, porque de ella se sirven para
matar silenciosamente a monos, pájaros y pequeños felinos.
Tuvieron que transcurrir 100 años (1595) para introducir el curare en Europa, hecho atribuible
a Sir Walter Raleigh, primer importador de tabaco.
• Paracelso, genio suizo del Renacimiento, en 1540, endulzó la comida de pollos y gallinas
con un aceite llamado vitriolo, descubierto por Valerius Cordus. Este vitriolo era ácido
sulfúrico mezclado con alcohol caliente (éter sulfúrico). Al darlo vio cómo las aves caían
en un profundo sueño...
A pesar de su brillante deducción, no fue capaz de extraer y analizar las últimas consecuencias
de este hallazgo, perdiéndose sus conclusiones en los archivos de Nüremberg,
retrasando así, la aparición de la anestesia moderna 300 años.
• El genial Leonardo da Vinci hace una descripción anatómica de los nervios en el cuerpo
humano y los relaciona directamente con el dolor, confirmando así la teoría galénica
sobre el cerebro como motor central del dolor. Consideró el tercer ventrículo como
estructura receptora de las sensaciones y la médula como conductora de estímulos.

• La crioanalgesia se venía practicando desde culturas ancestrales (textos médicos del
árabe Avicena, –año 1000–). Fue quien se atrevió a clasificar los analgésicos: “el
narcótico más fuerte es el opio… siendo el agua fría y el hielo los menos poderosos”.
• Pero fue Ambrosio Paré (1564), quien aplicaba enfriamiento o congelación en la zona
operatoria como “anestésico”.
- Tomas Bartholin describe en 1661 la técnica quirúrgica de frotar nieve y hielo sobre
el campo quirúrgico durante quince minutos (De Nivis Usu Medico)…
- En 1807, Dominique-Jean Larrey, cirujano mayor de Napoleón, escribió que los 19
grados bajo cero que soportaron durante la campaña rusa le permitieron hacer
amputaciones en el campo de batalla “con mucho menor dolor para el herido”.
- José de Letamendi (1875) propone en España una técnica de anestesia local
aplicando objetos fríos directamente sobre el área a operar.
- En 1589 Gianbattista Porta, cirujano napolitano, conseguía anestesiar a sus
pacientes mediante un compuesto de hioscina, belladona, adormidera y solanum,
calentando todo esto en un recipiente de plomo y haciendo inhalar el vapor
desprendido.
● Descartes, en 1664, aportó el concepto de que el dolor viaja por finas hebras. Apoyó
con sus teorías a Galeno, desacreditando a Aristóteles. Definía los nervios como “tubos”
que transmitían sensaciones directamente al cerebro y de ahí a la glándula pineal. Esto
queda gráficamente reflejado con un dibujo presentado en su libro “L´Homme”, de un
niño y su pie asentado sobre fuego.
● El arquitecto inglés Christopher Wren y Daniel J. Mayor, en 1656, inyectaban vino a un
animal con el cañón de una pluma de pájaro y una vejiga de cerdo, basándose en los
progresos realizados en 1616 por William Harvey en circulación sanguínea. Se volvió a
la concepción del corazón como origen del dolor.
● Se extendió el uso de Laudanum, mezcla de opio y vino de Jerez por Thomas Sydenham.
● Durante el siglo XVII, en Inglaterra, se inyecta opio intravenoso mediante el cañón de
una pluma siendo considerable el avance en el desarrollo de la “anestesia intravenosa”.
SIGLO XVIII EN ADELANTE
Debido al gran avance en las ciencias paramédicas como anatomía, física o química, es en este
siglo cuando se pasa de un tratamiento analgésico-anestésico completamente empírico a una
época científica, la cual, perdura hasta nuestros días. El nacimiento de “la anestesia moderna” y
la “analgesia farmacológica” marcó esta época.
—Europa: Durante el siglo XVIII aparecen dos corrientes originales frente al dolor; el
mesmerismo, basada en un dudoso poder curativo de las manos y otra fundamentada en los
avances de química moderna, concretamente en el campo de los gases. Estos últimos van a
impulsar el desarrollo de la anestesia.

● Un misionero jesuita, el padre José Gumilla, en 1745, dio una primera descripción del
“ven no sutil llamado ourari (curare), su curiosa preparación y su acción casi
instantánea”.
● El término anestesia apareció subsecuentemente en “An Universal Etymological English
Dictionary” de Bailey (1721), como “un defecto de sensación”, y en la Enciclopedia
Británica (1771) como “privación de los sentidos”.
● Εn 1774 el sacerdote inglés, Joseph Priestley, teniendo referencia de los estudios de
Boyle, descubre y prepara el oxígeno, óxido nitroso y el nítrico, etc. Nace, así, la
neumoterapia, difundiéndose por toda Europa durante este siglo. Curry, en Inglaterra
(1792), realiza por primera vez una intubación endotraqueal, sirviéndose
exclusivamente de sus manos.
● J. Hipólito Unanue, en 1794, en Lima, escribió su primer ensayo químico acerca de la
planta de coca: “sobre el cultivo y virtudes de la famosa planta del Perú llamada Coca”.
● Durante más de 20 años, se considera el óxido nitroso mortal, pero en 1796 un atrevido
inglés, Humpry Davy, aprendiz de farmacia y ayudante de cirugía, decide aspirar el gas.
En vez de fallecer, experimentó una serie de sensaciones placenteras y extraordinarias. Un día,

en la pequeña localidad inglesa de Penzance, inhaló el gas (nitrous oxide) varias veces
para mitigar el dolor de una afección dental, dándose cuenta que era analgésico, podía
masticar y además, no podía parar de reír.
Davy afirmaba que el óxido nitroso parecía capaz de calmar el dolor físico y podía ser usado con
ventaja en las intervenciones quirúrgicas. Este gas empezó a ser popular entre algún
sector de la sociedad por sus “propiedades hilarantes” utilizándose a modo de diversión
“ether parties” (fiestas de éter).
El gas perdió credibilidad médica, fracasando de esta forma toda la corriente neumológica
existente. H. Davy abandonó la “anestesia” dedicándose a la investigación de la física y
química pura.
—Siglo XIX:
● Gay Lussac recibió la aparición de la morfina con entusiasmo, considerándolo “el

medicamento más notable descubierto por el hombre”. P. Syng, en Estados Unidos
(1800), describió las dosis tóxicas de alcohol para reducir fracturas que también eran
utilizadas por los dentistas.
● 1818. Michael Faraday, gran químico y físico inglés, alumno de Humphry Davy, publicó:
“si se inhala la mezcla de vapores de éter con aire común se producen efectos similares
a los observados por el óxido nitroso”. Davy y Faraday estaban abriendo las puertas al
futuro de la anestesia, aunque, como ya le ocurriera a Paracelso, no supieron darse
cuenta de la transcendencia del descubrimiento.
● 1823. El joven médico y cirujano británico Henry Hill Hickmann, no tenía el valor para
soportar los gritos de los pacientes durante las operaciones quirúrgicas.
Llevó a la práctica ciertos ensayos consistentes en anestesiar animales y operarles en estado de

inconsciencia, inhalando CO2. Nunca le fue permitido el uso en humanos, intentado

demostraciones en Londres y París. Hickman sin éxito y desilusionado, fallecería dos
años después, a la edad de 29 años, sin ver cumplido su sueño de una cirugía sin dolor.
● En Alemania se abre un nuevo campo a la investigación de principios activos
procedentes de plantas. - Serturner, farmacéutico de Westphalia, se dio cuenta que al
tratar el opio con amoniaco observaba unos cristales blancos, que purificó con ácido
sulfúrico y alcohol.
Estos “residuos” producían sueño en los animales, lo denominó morfium (1804) en honor al dios
del sueño Morfeo. - Al igual que Davy, probó la morfina durante una afección dental
apreciando una considerable disminución del dolor. Serturner, desentrañaría los
misterios del beleño, mandrágora, belladona... dejando de ser hierbas diabólicas para
surtir a la Medicina de alcaloides y analgésicos. – En 1827, E. Merck & Company
comercializó por primera vez la morfina.
● Bell y Magendie promulgaron las astas posteriores como centro de confluencia de la
sensibilidad dolorosa, siendo las anteriores “encargadas” del control motor. La
destilación de alcohol mezclado con cloruro de calcio desarrollada por Samuel Guthrie
(EE.UU.), Eugene Souberrain (Francia), y Justus von Liebing (Alemania), originó el
descubrimiento del cloroformo en 1831. Cinco años más tarde se inventa la primera
aguja metálica en Irlanda por F. Rynd.
● 1842. Crawford Williamson Long: un 30 de marzo, en Jefferson, Georgia, EE.UU., un
modesto médico y dentista rural de 27 años extrajo a un paciente y amigo, llamado
James Venable, un tumor en el cuello después de adormilarlo con éter hasta el punto
de no sentir nada.
Por primera vez en la historia del hombre pudo decirse: “se acabó el dolor”. Long no había
inventado el éter aunque sí era asiduo a esas reuniones donde inhalaban éter.
Circulaban rumores en la ciudad de que Long estaba poniendo en peligro la vida de los pacientes
y así, amenazado de linchamiento por sus conciudadanos, Long abandonó la práctica de
la “anestesia”.
Nunca hizo público su descubrimiento y 4 años más tarde, otro dentista, en Boston, William
Thomas Green Morton publica los mismos hallazgos siendo este reconocido con
100.000 U$. Años después, la comunidad científica reconocía su error retirando el
premio.
Actualmente en EE.UU. se conmemora el 30 de marzo como “día del médico” en honor a Long
y a su descubrimiento.
● Muller establece en 1840 la importancia del sistema nervioso en la transmisión del
dolor, poniendo las bases de la moderna neurofisiología.
● 1844. El Dr. Smile, Derby (New Hampshire), hizo respirar una mezcla de opio y éter a un
sacerdote tuberculoso para aliviar tos y dolor.
● Horacio Wells, joven dentista de la ciudad de Hartford (Connecticut), se merece el honor
de ser uno de los pilares de la anestesia moderna. Durante los días 10 y 11 de diciembre
de 1844, mientras presenciaba una exhibición pública de gas hilarante (óxido nitroso)
realizada por Galdiner Quincy Colton, observó cómo uno de los presentes no padecía

dolor alguno después de haber inhalado y haberse destrozado uno de sus muslos en una
caída.
Intrigado y buscando paliar el dolor de sus pacientes, inhaló él mismo el gas y se dejó extraer un
diente por otro dentista sin dolor alguno.
Había nacido la anestesia moderna. Entusiasmado por el descubrimiento se dirigió al Hospital

de Harvard (Massachussets) donde consiguió permiso, en enero de 1885, para realizar
una demostración.
Esta resulta un rotundo fracaso, el paciente en mitad de la cirugía (extracción dentaria) empezó
a gritar de dolor. Wells fue expulsado, tachándole de impostor y farsante. Nuevos
intentos en su ciudad le llevaron a administrar excesivas dosis de gas, provocando
grandes sustos y fracasos.
Fue encarcelado en Nueva York. Horacio, obsesionado y desanimado por su fracaso, con la
anestesia y con el óxido nitroso, se suicida el 24 de enero de 1848, a los 33 años de edad,
cortándose la arteria radial y femoral e inhalando cloroformo.
● Un 30 de septiembre de 1846, William Thomas Green Morton, discípulo de Wells y
dentista en Boston, administró anestesia a su paciente Eben H. Frost extrayendo
exitosamente un diente y sin dolor.
Frost había solicitado a Morton que le hipnotizara (mesmerismo), pero Morton, buscando un
agente para aliviar el dolor, usa “letheon” (éter sulfúrico), en vez del ya conocido NO2.
La idea de la utilización de este gas la obtuvo, con probabilidad, de un profesor de química de la

Facultad de Medicina, Charles T. Jackson, que, sin duda, sabía de los experimentos de
Wells desde 1845.
Morton hizo su primera demostración pública y premeditada, con éxito, haciendo inhaler éter
sulfúrico como anestésico general en el Hospital General de Massachusetts a las 10:00
a.m. de un 16 de octubre de 1846.
El paciente fue un joven de 17 años, Gilbert Abbot, a quien el reconocido cirujano Collins
Warren, le extirpó sin dolor un tumor cervical, dejando asombrados a todos los
presentes.
Esta fecha es considerada históricamente como la “primera anestesia general”.

Desdichadamente no tenemos fotos de dicho acto, pues el fotógrafo se desmayo en
dicha reunión. Oliver W. Holmes, decano de Harvard bautizó la técnica como
“anestesia” en 1846.
Wells y Jackson acusaron de plagio a Morton. De todas formas nadie puede negar a William
Morton, su mérito, teniendo en Europa y Estados Unidos un éxito fulgurante. Morton
empobrecido y desacreditado, “por sus amigos”, muere en Nueva York a mediados de
julio de 1868 con 49 años, en un estado de completa confusión.

Una vez muerto, y como casi siempre ocurre... los conciudadanos valoraron su hazaña
inscribiendo en su tumba “Aquí yace W.T.G. Morton, el descubridor e inventor de la
anestesia.
Antes la cirugía era sinónimo de agonía. Por él fueron vencidas y aniquilados los dolores del
bisturí. Reconocimiento de los ciudadanos de Boston”. Jackson, al tener conocimiento
de este epitafio, se sintió totalmente destrozado, alcoholizándose y muriendo en un
hospicio a los 75 años.
● Rápidamente se difundía la noticia por toda Europa:
- 15 diciembre 1846; A. J. de Lamballe, Hospital Saint-Louis, París, Francia.
- 28 enero 1847: Diego de Argumosa y de Obregón: primera anestesia con éter en
Madrid, España, para drenar un absceso parotídeo.
- Enero 1847: primera anestesia con éter en Alemania (J. F. Heyfelder).
- 7 febrero 1847: anestesia con “letheon” en Moscú (F. I. Inozemtsev).
- 24 febrero 1847: T. Billroth, primer cirujano que operó el abdomen abierto con
anestesia general. Este hecho hizo de Viena la capital de la cirugía mundial.
- Julio de 1847: Bierkowski, primera anestesia general con éter en Polonia.
- 16 marzo 1847; éter en Holanda por A. C. van Woerden.
- 29 marzo 1847: primera anestesia, México, el cirujano militar E. H. Barton.
• James Y. Simpson, obstetra de Edimburgo, el 19 de enero de 1847 introduce éter como
anestésico en su especialidad, a pesar de que conservadores y religiosos estaban a favor
del dolor durante el parto como un mandato celestial. El éter le fue sugerido por David
Waldie. El Dr. Simpson, debido a la aparición de gases como el cloroformo o
triclorometano (CHCl3), lo utilizaba por primera vez durante un parto, el 8 de noviembre
en 1847. Este gas tenía ciertas ventajas sobre el éter, esencialmente que olía
agradablemente y tenía menos efectos secundarios.
• 1847. John Snow, gran epidemiólogo inglés, dedico su vida científica al estudio del
cólera y es considerado como el primer hombre dedicado exclusivamente a la
anestesista en la historia. En este año publica su libro “Sobre la inhalación del vapor de
éter”, en Londres y escribió otro, llamado “Sobre cloroformo y otros anestésicos”.
Anestesió a 77 pacientes obstetras, pero fue el día 7 de abril de 1853 cuando J. Snow
administra cloroformo a la Reina Victoria para dar a luz su octavo hijo, el príncipe
Leopoldo, eliminando así el estigma relacionado con el alivio del dolor durante el parto.
La cirugía avanzó considerablemente gracias a la anestesia, pudiéndose realizar grandes
operaciones. Tras la euforia viene la preocupación, pues, a medida que se empleaban
en más y más lugares, la cifra de accidentes mortales demostraban que aquel precioso
regalo no estaba exento de riesgos y peligros. A pesar del mayor uso de cloroformo en
detrimento del éter, J. Snow refirió el primer caso de muerte por cloroformo, en 1847.
• En la segunda mitad del siglo XIX se producen grandes descubrimientos farmacológicos
y es remarcable el gran despegue de la morfina y coca en todo el mundo. Charles Gabriel
Pravaz, natural de Isére, Francia, inventa la jeringa en 1851. Como anestésico local, J.
Arnott en 1852, emplea una mezcla de hielo y sal en la zona quirúrgica. El opio fue
introducido en el Imperio Británico por los romanos y a través de cruzadas realizadas
durante los siglos XI al XIII por el Medio Oriente.

–EL AUGE DE LA MORFINA:
Erróneamente se tiende a asociar el opio a la cultura china, pero su introducción fue mínima
durante el siglo IX. El opio fue utilizado por el Imperio Británico como moneda de cambio en la
importación de té durante el siglo XVIII; es aquí cuando se produce el gran consumo en la
población china.
Sobre el año 1830 los británicos habían recaudado cerca de 12 millones de dólares al año. La
popularidad del opio y su consumo se disparó en los siglos XVIII-XIX, era barato, de libre
circulación, e incluso bebido sustituyendo a la ginebra en altas clases sociales.
● El rey Jorge IV fue tratado por dolores abdominales frecuentemente. Gente como
Charles Dickens y Arthur Conan Doyle eran asiduos a su consumo.
● En 1853, la esposa de un médico de Edimburgo, Alexander Wood, padecía un cáncer
incurable; él inventó la aguja hipodérmica precisamente para inyectar morfina a su
esposa. Esta fue la primera en recibir esta droga por vía endovenosa y en ser la primera
en adquirir el “hábito de la aguja”.
● Tres años después y gracias a la primera fábrica de agujas en EE.UU., la morfina desplazó
definitivamente al opio en mundo occidental.
● La morfina pasa a ser el analgésico por excelencia de uso burgués y selectivo.
Intelectuales y profesionales (abogados, médicos enfermeras, farmacéuticos y políticos)
usaban la “droga mágica”.
* Bismark abusaba de la morfina en vísperas de la guerra Franco-Prusiana.
* Williams S. Halssted, fundador del John Hopkins, Baltimore, era adicto.
* Westphol, neurólogo, se cortó las venas con trozos de una jarra por causa del
abuso morfínico.
* Emperador Maximiliano y Wagner consumían grandes cantidades.
* Poetas como Byron lo usaba a causa de su fracaso matrimonial. Shelly para sus
cefaleas, Lamb para resfriados, Crabbe por padecer vértigo y Keats por diversión.
● En la Guerra Civil Americana (1861-65) la morfina era empleada masivamente aliviando
el sufrimiento de los heridos. Nacía de esta manera la “Army disease”, es decir, la
drogodependencia (más de millón y medio de morfinómanos).
– EL DESPERTAR DE LA COCA:
• 1857. El Dr. Sherzer trajo a Europa hojas de coca y en 1859, Albert Nieman aisló el
alcaloide al que llamó cocaína. •
• 1862. El Dr. Moreno y Maiz, en Perú, realizó bloqueos de nervios periféricos mediante
una jeringa hipodérmica y acetato de cocaína.
• 1884 Sigmund Freud, gran consumidor de cocaína, publicó su trabajo “Uber Coca”,
donde ensalza su consumo y “virtudes”.
• Tal fue su difusión que en 1909 había en EE.UU. 69 bebidas que tenían coca en su
composición. Entre ellas la “Coca-Cola”, que más tarde sustituiría este producto por
cafeína.

En España fue ampliamente usado el N2O y la morfina por dentistas desde 1869-1895. Gran
pionero en esta técnica fue el odontólogo Luis Subirana Matas (1871-1938).
Paralelamente al despertar de la morfina, se bifurcan teorías sobre dolor; Schiff (1858),

Donaldson (1882) y Von Frey en 1894 defienden que el dolor es una sensación equiparable a
cualquier otro de los sentidos, perpetuando así la teoría de Avicena y Descartes.
Esta era la teoría de la especificidad o sensorial. Una segunda teoría defendida por Godscheider,
inicialmente formulada por Erasmus Darwin basada en criterios Aristotélicos, decía que el dolor
nacía de la excesiva estimulación del sentido del tacto, presión, frío o calor: teoría de la
intensidad.
Tanto esta última como la aristotélica van perdiendo criterio y permanece la sensorial hasta
estudios posteriores de Melzack y Wall (1960).
A finales de siglo aparecen nuevas vías de administración:
● 1872. Ore, de Francia, administró hidrato de cloral por vía endovenosa con una pluma
de ave.
● 1884. Carl Koller utiliza cocaína para producir anestesia tópica conjuntiva.
● 1885. Leonard Corning produce anestesia peridural, inyectando cristales de cocaína a
nivel dorsal.
● 1898. Augusto K. G. Bier, alemán, introduce la anestesia raquídea, inyectando a su
asistente y a sí mismo cristales de cocaína. El 16 de agosto, aplicó 3 ml de cocaína 0,5%
en espacio espinal para una amputación miembro inferior.
● El año 1899, Felix Hofmann, químico que trabajaba para Bayer produjo la Aspirina,
medicamento que administró a su propio padre que padecía artritis. Término que se
desglosó en “a” del término acetil, “spir” de la planta spiraea e “in” como buena medida.
También se comercializó el diacetilo de morfina (heroína).
— Siglo XX:
● 1900. Schlosser practicó la “fenolización” de nervios periféricos como analgesia y Alfred

Einharn sintetiza el primer anestésico local sintético: la novocaína en 1904. Casi
simultáneamente H. Braun añadió adrenalina (sustancia descubierta por el japonés
Jokchi Takamane y el americano Thomas Bell Aldrich) a la cocaína mejorando su
duración de acción. Estos avances de los anestésicos locales llevan al desarrollo de la
anestesia regional por G. Labat y R. Matas, en 1916.
● En 1921, un cirujano militar español, Fidel Pagés, propone bloqueos peridurales
lumbares, dándoles el nombre de “anestesia metamérica”.
● Entre 1930-1945 los pioneros del tratamiento del dolor era todo el gremio de la cirugía,
siendo Leriche en 1939 el primero en publicar la idea de dolor crónico como
“enfermedad” en su libro “La cirugía del dolor”.
● En 1934, José C. Delorme ensambló el primer aparato de anestesia con vaporizadores
para éter, cloroformo y cloruro de etilo, tanques de O2 y CO2, y una marmita para cal
sodada, en Buenos Aires, Argentina.

● 1935, Rovenstine organiza un departamento de anestesia, en el Bellevue Hospital de
Nueva Cork, con gran interés en el bloqueo nervioso para analgesia. Se funda el
American Board of Anesthesiology (1938).
● 1942-43. Livingston comienza a explicar el mecanismo del dolor de la causalgia y sus
estados afines, creando un laboratorio de investigación en dolor.
● 1943, Lofgren y Lundquist sintetizan la lidocaína.
● De 1944 a 1948 proliferaron en los Estados Unidos clínicas de bloqueos nerviosos, como
las de E.A. Rovenstine y V. Apgar. Debido a la catastrófica Guerra Mundial Beecher
investigó la respuesta al placebo (1946), así como observaciones sobre el dolor en los
heridos de la Segunda Guerra Mundial. Sus publicaciones llevaron a que la comunidad
médica pensara en el dolor como un producto de factores físicos-psíquicos.
● J. Bonica y Alexander fueron los primeros clínicos en apreciar la dificultad de tratar el
dolor y plantean la posibilidad de hacerlo en “equipo”. John Bonica, nacido el 16 de
febrero de 1917, en Filicudi, pequeña isla de la costa Siciliana, emigra a los 11 años a la
ciudad de Nueva York, siendo Jefe del Departamento de Anestesiología en el Madigan
Hospital a los 27 años de edad. Debido a los problemas derivados de los heridos en la
Guerra, implementa la primera unidad dedicada al tratamiento del dolor en el Madigan
Army Hospital en Tacoma, Washington. En 1953 publica un libro de 1.500 páginas
exclusivamente sobre tratamiento del dolor “The Management of Pain”,
permaneciendo hoy en día como referencia a nivel mundial. El impulso del Dr. Bonica
ha sido fundamental para el siglo XXI, pues hasta 1960 no existían especialistas en dolor.
El personal sanitario no disponía de información específica sobre fisiopatología y tratamiento

del dolor. Es de recibo resaltar al Dr. Bonica, como punto de inflexión en la era moderna
del dolor. En 1953, John J. Bonica impulsa las Unidades de Dolor y es en 1960, al ser
nombrado Jefe del Servicio de Anestesiología de la Universidad de Washington en
Seattle, cuando crea la primera clínica multidisciplinaria del dolor (psiquiatra, cirujano
ortopédico y un neurocirujano), que ha servido de modelo para multitud de clínicas en
todo el mundo.
● 1959, De Castro (Bélgica), José L. Arroyo (España), introducen la neuroleptoanalgesia,
combinando fentanilo y dehidrobenzoperidol.
● 1963, E. M. Aguirre, Caracas, informó del alivio de la cefalea postpunción dural
mediante la administración de un parche de sangre en el espacio epidural.
● Melzack y Wall publican la teoría del gate control en 1965. Se reconoció el sistema
nervioso como modulador de la información sensorial tanto en las sinapsis primarias
como en el cerebro. Describieron las vías nerviosas del dolor y establecieron la
existencia del sistema nervioso central y periférico.
● En España el tratamiento del dolor, como unidad independiente, se inicia a partir de
1966 de la mano del Dr. Madrid Arias que, tras su especialización con J. Bonica,
comienza sus actividades en el seno del Servicio de Anestesiología y Reanimación de la
Clínica de la Concepción, Fundación Jiménez Díaz de Madrid.
En el año 1982 se crea una Unidad Piloto para el Estudio y Tratamiento del Dolor en el Hospital
12 de Octubre, Madrid. En Cataluña la primera clínica del dolor se creó en 1976 en el
Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, gracias al esfuerzo y bienhacer de los Dres.

Barutell, González-Durán y Vidal. - En octubre de 1986 se publica la primera revista
especializada en lengua española, Dolor.
● El primer simposium internacional sobre dolor y su tratamiento fue organizado por J.
Bonica en Seattle el año 1973. Consecuencia de este, se crearon las bases para la
creación de la “Asociación Internacional para el Estudio del Dolor” (IASP). Hoy en día hay
mas de 7.000 miembros afiliados representando más de 100 países y 60 sociedades
mundiales.
● La International Association for the Study of Pain (IASP) edita desde 1975 la revista
Pain, dedicada exclusivamente a la investigación en dolor. Es de las revistas con mayor
impacto médico mundial. Hay un gran avance en la creación de servicios médicos
dedicados al tratamiento del dolor. En el año 1976 había 17 clínicas en los Estados
Unidos, pasando a más de 300 a finales del año 1977. Diez años después se contabilizan
más de 2.000 por todo el mundo.
Las unidades de dolor surgieron como un intento de afrontar las diferentes formas de
presentación del fenómeno “dolor agudo” especialmente por el problema que plantea
el dolor postoperatorio.
La primera Unidad concebida como tal fue difundida en la literatura médica por el Dr. L. B. Ready
en Seattle, Washington en 1988, e iba acompañada de un editorial de la revista
Anesthesiology, firmado por su editor, en el que invitaba a todos los anestesiólogos
interesados en esta faceta de su quehacer a seguir el ejemplo del mencionado autor.
Desde entonces, y siempre con el apoyo y esfuerzo del personal de enfermería, han ido
apareciendo diferentes modelos de organización. Actualmente hay censadas en España
un total de 70 unidades de Tratamiento del Dolor.
TABLA HISTÓRICA TRATAMIENTO DEL DOLOR
9.000 a.C Ritos mágicos, hechizos, sacrificios, plantas
4.000 a.C Adormidera
3000 a.C., Mesopotamia Exorcismos

Plantas (mirto)
2.000 a.C., China Acupuntura y moxibustión
1.000-1.500 a.C., Egipto Purgas

Plantas (cannabis, mandrágora)
300-400 a.C. Grecia Anestesia inhalatoria

Electroestimulación (anguilas)
S. I-Roma Polifarmacia
S. II-XVII Curares, éter y Laudanum

Crioanalgesia y analgesia endovenosa
S. XVIII Mesmerismo y electroterapia

Anestesia moderna
S. XIX Hipnosis, terapia física

Aspirina, óxido nitroso, éter y opioides
Anestésico local y analgesia peridural
S. XX Fenolización
Analgesia multidisciplinar
Cordotomía, lobotomía, neurotomías
Estimulación talámica
Neuromodulación
● En junio de 1991 tiene lugar en Madrid la fundación de la Sociedad Española del Dolor
(SED), capítulo español de la IASP, que desarrolla un importante papel en la difusión de
todo lo relacionado con el tratamiento del dolor. La SED cuenta con más de 1.000
afiliados de diferentes especialidades. En 1994 se inicia la publicación de la Revista de la
Sociedad Española del Dolor, convirtiendose en poco tiempo en la revista más difundida
sobre dolor en español, pocos años más tarde se crea la página web de la Sociedad
www.sedar.es
● Trabajos como el de Clifford Wolf y Bennett puntualizando el importante papel de los
receptores N-Metil.D.Aspartato en la génesis de un estado de sensibilización central,
produciendo dolor crónico, en 1991, e investigaciones en nuevos mediadores de la
inflamación como los canales de sodio y calcio, relacionados directamente con la
transmisión de fibras aferentes en 1996, son claros ejemplos del moderno abanico de
investigación en dolor básico en nuestros tiempos.
“Los médicos usan drogas de las cuales poco conocen, en pacientes que conocen menos para
patologías que no saben nada...” Esta frase dicha por Voltaire, nos lleva realmente a
pensar en nuestra finalidad durante las próximas décadas… necesitar más conocimiento
de la patología, y aplicar correctamente el armamento terapéutico (farmacológico y no
farmacológico) a todo aquel que lo necesite...
El dolor y su tratamiento a través de la historia, dan una clara contestación a la pregunta

inicialmente formulada, el dolor se ha intentado tratar y se debe seguir tratando
salvando las dificultades que diariamente se nos presentan en un nuestras unidades...
SEGURIDAD DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
HISTORIA DE LOS AINE
Si pudiera resumirse la fascinante historia de los AINE y ponerse en una línea de tiempo, sin
duda, resultarían algunos momentos cruciales: su nacimiento a partir de la medicina herbaria,
el descubrimiento del ácido acetilsalicílico, el descubrimiento del ibuprofeno, el grave suceso
del benaxoprofen, el apogeo (y caída) de los coxibs y una era postcoxibs.

Hace 3500 años, Hipócrates prescribía el extracto y las hojas de corteza de sauce para tratar la
fiebre y la inflamación.
En 1899 se introduce comerciablemente el ácido acetilsalicílico, una forma más aceptable y de

mejor sabor que el ácido salicílico que a su vez provenía de la salicilina, el principio activo de la
planta Salix alba.
En el año 1961, el profesor inglés Stewart Adams descubrió las propiedades antiinflamatorias
del ibuprofeno en cobayos.
En 1976 el científico británico John Vane descubre que el mecanismo del ácido acetilsalicílico es
la inhibición de la producción de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima
prostaglandina sintetasa o ciclooxigenasa (COX), este crucial hallazgo le mereció el Premio Nobel
de Medicina que le fue otorgado el año 1982.
La razón esencial para agrupar distintos fármacos con estructuras químicas diferentes bajo la
denominación de AINE es porque todos inhiben la enzima COX.
El éxito del ácido acetilsalicílico en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartrosis tuvo

dos consecuencias directas sobre el desarrollo de los AINE:
● La aparición de nuevas moléculas y el reconocimiento de la enzima COX como un blanco

terapéutico en las enfermedades infl amatorias. El Benaxoprofen es un AINE con dos
curiosos récords en la historia de la seguridad de los medicamentos, el primero es que
ha sido el de menor permanencia en el mercado farmacéutico, solo duró cerca de 3
meses (mayo a agosto de 1982) antes de ser retirado por su asociación con
hepatotoxicidad e insuficiencia renal, habiéndose reportado hasta 72 muertes; en la
población más afectada que fue la de los ancianos.
● Como segundo record, ostenta la presentación del mayor número de documentos para
una demanda judicial, con cerca de 1.2 millones de folios, solo comparable a la demanda
durante el juicio sobre la talidomida con un aproximado de 30 000 folios.
FARMACODINAMIA
En 1991 se demostró la existencia de dos isoformas de COX, a las cuales se les denominó COX-1
y COX-2, ambas son codificadas por diferentes genes, poseen estructuras químicas similares y
tienen 60 % de concordancia en la secuencia de aminoácidos y patrones singulares de expresión.
La isoforma COX-1 es expresada o producida en una forma constante (constitutiva, es decir, sin
necesidad de ningún estímulo) en muchos tejidos, mientras que la COX-2 es inducida por
procesos inflamatorios.
La COX-1 tiene un rol fisiológico importante, protege la mucosa gástrica, controla el flujo
sanguíneo renal, además de varias funciones en la homeostasis, respuesta inmune y pulmonar,
el sistema nervioso central, cardiovascular y las funciones reproductivas.
La COX-2 producida por estimulación inflamatoria, a su vez causada por diversos productos
endógenos como citoquinas, endotoxinas y factores de crecimiento, originan prostaglandinas.

Las prostaglandinas contribuyen al desarrollo de edema, rubor, fiebre e hiperalgesia.
La COX-2 también se expresa en las células vasculares endoteliales normales, las cuales secretan
prostaciclina en respuesta al daño endotelial (shearing stress).
En realidad, todo lo descrito anteriormente, relacionado a la fisiología de la COX-1 y COX-2,

describe la conceptualización que se tenía sobre este tópico durante casi toda la década del
1990 o del siglo XX.
En un análisis retrospectivo crítico, el hallazgo en el año 1992 del COX-2 fue el origen de la
hipótesis según la cual las prostaglandinas PGE2 y PGI2 (con función protectora de la mucosa
gástrica) eran producidas a través de la expresión constitutiva de la COX-1, mientras que la
prostaglandinas antiinflamatorias lo eran por la vía de inducción de la isoforma COX-2.
Una extrapolación más elaborada y actualmente considerada errónea de esta hipótesis fue
lanzada en 1993 por Meade et al., quienes relacionaron estos hallazgos con una reacción
adversa común de los AINE que es su gastrolesividad y avizoraron el futuro al sostener que:
“estos resultados sugieren que será posible diseñar un AINE con especificidad de isoenzimas, un
AINE isoenzima específica que pueda conservar la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras en
el estómago, reduciendo la formación de úlceras, y al mismo tiempo reducir la síntesis de
prostaglandinas proinflamatorias…”.
Cual profecía cumplida, en 1999 se lanza al mercado celecoxib y rofecoxib (conocidos como
“coxibs”), ambos inhibidores selectivos de la COX-2, que con una estrategia de publicidad
impresionante y basados en su menor gastrolesividad comparado con otros AINE “clásicos”,
lograron un éxito de venta espectacular, superando los mil millones de dólares en los 15 meses
posteriores a su lanzamiento.
Un modelo teórico prevalente en esa época fue escrito por el Dr. Vane en 1998 donde
expresaba: “Los AINE poseen sus actividades antiinfl amatorias por la inhibición COX-2, mientras
que sus efectos adversos como la irritación gástrica son por inhibición COX-1”.
Es decir, la COX-1 era la “defensora” de la mucosa gástrica, mientras que las prostaglandinas
inducidas por COX-2 eran causantes de inflamación y dolor.
La discutible metáfora del bueno y el malo sobre la gastrolesividad gástrica inducida por los AINE
había sido construida.
Las enzimas COX-1 y COX-2 tienen un rol muy importante en la homeostasis cardiovascular,
ambas trabajan de forma opuesta pero en perfecta armonía, manteniendo un equilibrio
fisiológico.
Por un lado, la actividad COX-1 está relacionada con la síntesis de tromboxano A2 (TXA2),
principalmente en las plaquetas; los efectos del TXA2 son: agregación plaquetaria,
vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas.

Por otro lado, la actividad COX-2 media la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales
macrovasculares, que tiene efectos opuestos a su homóloga COX-1.
La prostaciclina causa relajación de las células musculares lisas vasculares y causa vasodilatación,
además tiene actividad antiplaquetaria actuando sobre los receptores IP plaquetarios.
La inhibición selectiva del COX-2 podría romper este delicado equilibrio en la fisiología de la
hemostasia, los mecanismos implicados en este fenómeno serían una disminución relativa de
producción prostaciclina, mientras que la producción de TXA2 queda inalterada.
Este desequilibrio inclina la balanza y favorece la agregación plaquetaria, incrementando el

riesgo de trombosis y eventos vasculares.
Apartir del 2001, el apogeo de los coxibs parece llegar a su fin con la demostración de que estos
fármacos podrían alterar el balance natural entre la actividad protrombótica del tromboxano A2
(TxA2) y la antitrombótica de la prostaciclina (PGI2) y desencadenar eventos trombóticos
cardiovasculares.
Aunque debe mencionarse que ya en 1998, Mitchel de la Unidad de Cuidados Críticos del Royal
Brompton Hospital de Londres, había postulado la probable cardiotoxicidad de estos fármacos.
En septiembre del 2004 el rofecoxib es retirado del mercado farmacéutico mundial.

Posteriormente, en el 2005 la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA
por sus siglas en inglés) retira el valdecoxib; por otro lado, el celecoxib sigue en el mercado pero
bajo una advertencia en un recuadro negro sobre sus efectos cardiovasculares adversos.
En el 2007 sigue el mismo destino el lumiracoxib, que no fue aprobado por la FDA y se retiró de
varios países por su elevada hepatotoxicidad. Actualmente se piensa que la cardiotoxicidad de
los coxibs es un efecto de clase.
Seguridad gastrointestinal de los AINE
Mecanismo de la gastropatía por AINE
La mucosa gástrica posee uno de los sistemas defensivos más eficaces del organismo, capaz no
solamente de resistir el daño, sino también de repararlo una vez que este se ha producido.
En este sistema defensivo juegan un papel muy importante las prostaglandinas PGE2 y PGI2, las
cuales estimulan la secreción de moco y bicarbonato, y mantienen el flujo sanguíneo de la
mucosa.
La base fisiopatológica para la gastropatía por AINE es precisamente la inhibición de la síntesis

de estas prostaglandinas, conduciendo a una menor secreción de moco, bicarbonato y
reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica.
Adicionalmente, los AINE inducen un incremento de la adhesión de los leucocitos

(principalmente neutrófi los) en el endotelio vascular de la microcirculación gastrointestinal, que

ha demostrado ser un evento temprano y crítico en la patogénesis de lesión gástrica inducida
por estos fármacos.
El fundamento de los coxibs siempre fue que la COX-2 no tenía un papel esencial en la
modulación de los mecanismos defensivos de la mucosa gástrica, sin embargo, en un
sorprendente cambio de paradigma, actualmente existen evidencias que la COX-2 no solo forma
parte de este sistema, sino que contribuye de manera importante a la resolución de la lesión
gastrointestinal.
Las evidencias de esta afirmación son las siguientes:
a. La lesión gástrica por AINE está asociada a inhibición tanto de COX-1 como de COX-2,
y no a una sola de ellas aisladamente: experimentalmente se ha demostrado que los
ratones con anulación funcional (Knockout) del gen COX-1 no desarrollan
espontáneamente las lesiones gástricas, a de pesar que la síntesis de prostaglandinas es
casi nula, aunque sí son susceptibles a la lesión inducida por un AINE.
Por otro lado, la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2 no da por resultado injuria intestinal,
pero la supresión de ambas isoformas de COX sí conduce a daño de este órgano.
El concepto actual sobre gastrolesividad asociada a los AINE es que las prostaglandinas derivadas
del COX-1 y del COX-2 contribuyen al sistema defensivo de la mucosa gástrica.
Los AINE inducirían la supresión de la COX-1 causando la reducción del flujo sanguíneo de la
mucosa gástrica, mientras que la supresión de la COX-2 incrementaría la adherencia
leucocitaria al endotelio vascular, un fenómeno precoz de lesión gástrica inducida por
AINE.
b. Alteración del “efecto de citoprotección adaptativa gástrica” asociado a inhibición
selectiva de COX2: en animales de experimentación, la exposición al etanol 20 % previa
al 70 % disminuye signifi cativamente las lesiones gástricas, comparado con la
exposición inicial de etanol al 70 %, este fenómeno se denomina citoprotección
adaptativa gástrica.
El pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2, inhibe esta respuesta adaptativa

gástrica.
c. Rol de la COX-2 en la injuria gástrica post isquemia-reperfusión: en modelos
experimentales de resistencia a la injuria gástrica por isquemia-reperfusión, el
pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 empeora la lesión gástrica.
Se ha postulado que la capacidad de los inhibidores de la COX-2 de aumentar la adherencia al

endotelio vascular tiene un rol fi siopatológico en este contexto.
d. La COX-2 modula la resistencia a irritantes luminales cuando otros mediadores de
defensa de la mucosa gástrica están anulados: cuando experimentalmente se inhibe la
síntesis del óxido nítrico –componente importante de defensa de la mucosa gástrica– la
administración de inhibidores de la COX-2 resulta en lesión gástrica.

Algo similar ocurre con la ablación de nervios aferentes sensoriales del lumen gástrico, pero por
alteración en la regulación del fl ujo sanguíneo de la mucosa gástrica.
e. La COX-2 interviene en el proceso de cicatrización de la úlcera gástrica: la expresión de
la COX-2 es muy baja en el estómago normal, sin embargo, en los márgenes de una
úlcera su expresión es muy fuerte, precisamente el lugar donde la proliferación epitelial
tiene lugar para reparar el daño.
Por lo tanto, no es sorprendente que no solamente los AINE “clásicos”, sino también los coxibs
retarden el proceso de cicatrización de una úlcera por alteración del proceso
angiongenico.
Experimentalmente se ha observado que tanto celecoxib (coxib) o cualquier AINE convencional

(flurbiprofen) alteran el balance de los factores pro y antiangiogénicos séricos,
favoreciendo la inhibición de la angiogénesis, por consiguiente, ambos demoran el
proceso de de cicatrización de una úlcera establecida.
Por otro lado, se ha encontrado que la expresión de COX-2 está elevada en la mucosa gástrica
ulcerada en variedades de estímulo como: infección por Helicobacter pylori, ácido
acetilsalicílico y estrés inducido por frío.
f. Rol beneficioso de la enzima COX-2: actualmente existen evidencias sufi cientes como
para hacer una lista de efectos benefi ciosos de la enzima COX-2 en el organismo, entre
los cuales están: homeostasis en el desarrollo neuronal y desarrollo cerebral, protección
del infarto del miocardio, protección endotelial (producción de prostaglandina PGI2),
protección contra alérgenos, homeostasis renal (regulación del fl ujo renal, síntesis
renina), homeostasis de mucosa intestinal, formación ósea, entre otros.
Por las evidencias señaladas arriba, la hipótesis actual sobre gastrolesividad inducida por AINE,
es que la COX-2 no jugaría un rol importante en la defensa de la mucosa gástrica en condiciones
de reposo, sin embargo ante un injuria asiste a la COX-1 en salvaguardar la integridad de la
mucosa gástrica.
Por lo tanto, la lesión gástrica inducida por los coxibs no se hace patente en mucosa gástrica
sana, solo se hará evidente cuando la defensa de la mucosa esté dañada. Prueba de esta
afirmación es que los coxibs pierden su aparente ventaja frente a los AINE “clásicos” en
pacientes que toman ácido acetilsalicílico en dosis bajas, requiriendo adicionalmente la
protección con inhibidor de bomba de protones en pacientes en riesgo.
COMPARACIÓN DE GASTROLESIVIDAD INDUCIDA POR DIFERENTES AINE
En el 2010, Elvira Masso et al. del Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica

publicaron un estudio sistemático sobre la variabilidad entre diferentes AINE y el probable riesgo
de hemorragia digestiva alta.
El estudio incluyó 9 investigaciones publicadas sobre este tópico entre 2000 y 2008, siendo 2
estudios de cohorte, 3 estudios de casos y controles anidados y 4 estudios de casos y controles.

Además, se comprobó si el grado de inhibición de la COX-1 y la COX-2 en sangre entera in vitro,
por las concentraciones medias circulantes, predecía el valor el riesgo de hemorragia digestiva
alta para cada AINE.
Los hallazgos principales fueron:
a) Los AINE “tradicionales” y los coxibs aumentan el riesgo de hemorragia o perforación

gástrica, aunque la magnitud es diferente (aproximadamente 4 frente a 2 veces
respectivamente).
b) La inhibición profunda y coincidente (> 80 %) de ambas isoenzimas de la COX (COX-1 y
COX-2) se asoció a mayor riesgo.
c) Los AINE con una semivida de eliminación prolongada y con formulaciones de liberación
retardada se asociaron a un riesgo más alto que los AINE con semivida de eliminación
corta.
● El primer mensaje del estudio de Masso et al. es que los AINE tienen un perfil de
seguridad gástrica muy desigual, siendo el ketorolaco y el piroxicam los más
gastrolesivos (figura 1); con respecto al ketorolaco, se recomienda usar en cuadros
agudos de dolor y por un tiempo muy corto, y con respecto al segundo, desde el 2007
la EMEA (European Medicines Agency) ha emitido una alerta haciendo hincapié en su
gastrolesividad y restringiendo su uso. El ibuprofeno sigue siendo el de mejor perfil de
seguridad (en relación con pacientes de riesgo gastrointestinal), porque celecoxib que
es el único que lo supera, su elección está supeditado al riesgo cardiovascular del
paciente.
Figura 1 Comparación de riesgo de hemorragia digestiva alta inducida por AINE. Gráfi co a partir de los resultados de Massó
González et al.

Figura 2 Comparación de riesgo de infarto de miocardio inducido por AINE. Gráfi co a partir de los resultados de Trelle et al.
● El segundo mensaje de esta investigación, es que no existirían AINE tradicionales ni

nuevos (léase coxibs), simplemente el grupo sigue denominándose AINE, en el cual el
perfil de seguridad gastrointestinal no está determinado por ser o no selectivo a COX-2,
sino si es que inhibe de manera significativa ambas isoenzimas (COX-1 y COX-2)
simultáneamente.
Es importante notar que las conclusiones del estudio que se comenta, serían prácticamente una
traducción clínica exacta de lo que experimentalmente ya se sabía desde 1999.
SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE AINE
En el año 2011, el Dr. Sven Trelle et al. del Instituto de Medicina Social y Preventiva de la
Universidad de Berna en Suiza, publicaron un estudio meta-analíticolítico en red sobre la
seguridad cardiovascular de los AINE.
Se incluyeron 31 ensayos clínicos publicados hasta el 2009, en 116,429 pacientes y con más de
115,000 años-paciente de seguimiento.
Los participantes fueron aleatorizados a naproxeno, ibuprofeno, diclofenac, celecoxib,

etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib o placebo.

Figura 3 Comparación de riesgo relativo de ictus inducido por AINE. Gráfi co a partir de los resultados de Trelle et al.
Los hallazgos más importantes fueron los siguientes:
a) Existe una variación signifi cativa en la seguridad cardiovascular entre los diferentes
AINE analizados
b) El AINE con menor riesgo cardiovascular es el naproxeno
c) Los AINE que superan el 30 % de riesgo en varios resultados cardiovasculares son:
ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxib y lumiracoxib
d) No es posible afi rmar que el riesgo vascular está restringido a los coxibs exclusivamente,
e) Es posible aceptar un riesgo de 1.3 para utilizar un AINE (ver fi guras 2, 3 y 4).
McGettigan et al.31 del Hull York Medical School en el Reino Unido, publicaron una revisión
sistemática sobre el riesgo cardiovascular de los AINE a dosis usuales en la comunidad; se
incluyeron 30 estudios de casos y controles, 184,946 eventos cardiovasculares,estudios de
cohorte y la descripción de resultados de más de 2.7 millones de individuos expuestos.
El mayor riesgo cardiovascular fue con etoricoxib 2.05 (odds ratio) (intervalo de confianza: 1.45-
2.88), etodolac 1.55 (1.28-1.87) rofecoxib 1.45 (95 % intervalo de confi anza 1.33, 1.59), seguidos
por el diclofenaco 1.40 (1.27, 1.55)
Los AINE con menor riesgo fueron: ibuprofeno 1.18 (1.11- 1.25) y naproxeno 1.09 (1.02, 1.16).
Resulta interesante notar que, incluso con estos resultados sobre la seguridad cardiovascular de
los AINE
Hasta el año 2013 todavía 74 listas de medicamentos esenciales de países de altos, medianos y
bajos ingresos mantengan en ellas al diclofenaco, mientras que el naproxeno (el AINE más
seguro desde el punto de vista cardiovascular) solo se encuentra en 27 de dichas listas en los
países investigados.
MECANISMO DE LA CARDIOTOXICIDAD INDUCIDA POR AINE
Las investigaciones realizadas sobre la cardiotoxicidad de los AINE advierten que el riesgo
cardiovascular está relacionado con todos los AINE estudiados, aunque con importantes
diferencias.

Estos hallazgos deben propiciar una investigación adicional sobre la base fisiopatológica de la
relación de los eventos cardiovasculares y los AINE.
A la hipótesis de que un desbalance entre la prostaciclina y el tromboxano A2 aumenta el riesgo

de eventos trombóticos deben agregarse otros.
Se ha postulado un efecto diferenciado de cada uno de los AINE sobre la síntesis de prostaciclina
y el tromboxano A2, la producción de óxido nítrico y la función endotelial, la presión arterial, la
retención hídrica y otros efectos renales.
Es posible que la farmacocinética de los AINE también esté implicada, así, fármacos con una vida
media prolongada (como el rofecoxib) que interfieren en mayor medida al sistema COX-2
puedan explicar sus eventos adversos cardiovasculares.
Figura 4 Comparación de riesgo relativo (RR) de muerte cardiovascular inducido por AINE. Gráfi co a partir de los resultados de
Trelle et al.
SEGURIDAD RENAL DE LOS AINE
El Dr. Jingjing Zhang et al. de la Escuela de Medicina de Harvard en los Estados Unidos, realizaron
un estudio meta-analítico sobre la seguridad renal y cardiovascular de los coxibs, que
comprendió 114 ensayos clínicos que incluyeron a 116,094 participantes con un total de 127
poblaciones ensayadas.
Los coxibs evaluados fueron rofecoxib, celecoxib, valdecoxib/parecoxib, etoricoxib y

lumiracoxib.
Se observó un total de 6394 acontecimientos adversos (2760 casos de edema periférico, 3489
de hipertensión, 235 de disfunción renal) y 286 episodios de arritmia.
Los principales hallazgos de este estudio fueron:
a) La heterogeneidad de los efectos renales de los coxibs evaluados indica que estos
efectos no son de clase.
b) El rofecoxib se asoció a un mayor riesgo de edema periférico, hipertensión e
insuficiencia renal (ver figura 5).

En un estudio sobre el riesgo de insuficiencia renal aguda asociado al uso de AINE en la población
general, se usó una base de datos del Reino Unido con 386,916 pacientes con edades
comprendidas entre los 50 y 84 años, ahí se encontró un riesgo relativo de 3.2 (95 % intervalo
de confianza de 1.8-5.8).
El riesgo relativo de los diferentes AINE fue: meloxicam (8.05 IC 95 % 1.98-32.81); diclofenaco
(3.2 IC 95 % 1.38-7.05); naproxeno (2.98 IC 95 % 0.62-14.21), e ibuprofeno (2.64 IC 95 % 1.01-
6.88).
La incidencia de insuficiencia renal aguda encontrada en este estudio fue de 1.1 casos por cada
100 000 personas año.
Otro estudio canadiense con una base de datos de 121,722 usuarios de AINE y con personas
mayores de 65 años de edad, encontró asociación con insuficiencia renal aguda dentro de los
primeros 30 días de uso, con riesgo relativo de 2.05 (IC 95 % 1.61, 2.60); desagregando el
rofecoxib tuvo 2.31 (95 % CI: 1.73, 3.08); naproxeno 2.42 (95 % CI: 1.52-3.85), y otros AINE
(diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin,
ketoprofen, ácido mefenámico, nabumetone, phenylbutazone, piroxicam, salsalate, sulindac,
tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetin) 2.30 (95 % CI: 1.60, 3.32) y celecoxib 1.54 (95 % CI:
1.14, 2.09).
A modo de referencia, antes de la era del consumo masivo de coxibs, un estudio publicado en el
año 2000, los AINE más frecuentemente asociados (riesgo relativo) a insufi ciencia renal aguda
que requirieron hospitalización fueron: indometacina (2.40 IC 95 % 1.44-4.00), piroxicam (1.95
IC 95 % 1.23-2.93), fenoprofen (1.75 IC 95 % 1.05-2.92), ibuprofen (1.63 IC 95 % 1.23-2.08),
ketoprofen (1.55 IC 95 % 0.54-4.4), diclofenaco (1.47 IC 95 % 0.49-4.39), sulindac (1.40 IC 95 %
0.74-2.66), naproxen (1.03 IC 95 % 0.681.56)36 (ver fi gura 6).
MECANISMO DE LA NEFROTOXICIDAD INDUCIDO POR AINE
La COX-1 cumple un rol fundamental en la fisiología renal mediante varias prostaglandinas

(prostacicllina, PGE2 y PGD2) las cuales dilatan la vasculatura renal, disminuyen la resistencia
vascular renal e incrementan la perfusión renal.

Figura 5 Comparación de riesgo relativo de disfunción renal inducido por coxibs. Gráfi co a partir de los resultados de Zhang
Figura 6 Hospitalizaciones por insufi ciencia renal aguda inducida por AINE en pacientes mayores de 64 años: estudio de casos y
controles. Gráfi co a partir de los resultados de Griffi n et al.
El resultado es la redistribución del flujo renal de la corteza renal a la nefronas en la región

intramedular.
Es posible deducir que la inhibición de la COX-1 podría disminuir la perfusión renal total y
redistribuir el flujo renal a la corteza, proceso que conduciría a vasoconstricción renal aguda,
isquemia medular y en algunos casos a insufi ciencia renal aguda.
Los AINE inhiben las enzimas COX-1 y COX-2, los trastornos renales varían de acuerdo a la
selectividad de estas dos enzimas, así como a la dosis y al tiempo administrados.
La nefrotoxicidad por AINE es muy rara en personas sanas, sin embargo los pacientes adultos
mayores y aquellos con comorbilidades (por ejemplo: falla cardiaca, cirrosis hepática y
enfermedad renal crónica) e interacción medicamentosa (como los inhibidores de la enzima
convertasa, diuréticos) pueden desarrollar insufi ciencia renal aguda.
Las principales reacciones adversas de los AINE a nivel del sistema renal son: insufi ciencia renal
aguda por cambios en la hemodinámica renal, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial o
necrosis papilar, así como trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia e hiperkalemia),
hipertensión y edema.
Los coxibs no están exentos de reacciones renales adversas. La conceptualización del COX-2
como una enzima “inducible”, se sabe actualmente, no es real cuando se trata del tejido renal,
a este nivel es una enzima constitutiva (producción constante) que se expresa a nivel de la

corteza, mácula densa, rama ascendente gruesa del asa de Henle, células intersticiales
medulares, papila renal y podocitos.
La expresión de la COX-2 se incrementa en isquemia renal, estado de depleción de ClNa; por

consiguiente los prostanoides derivados de la COX-2 juegan un rol importante en el
mantenimiento de la irrigación sanguínea de la médula, excreción de sal y presión arterial.
Otro mecanismo adicional es que la COX-2 interviene en la liberación de renina a nivel renal. La
inhibición de la COX-2 puede producir isquemia renal, trastorno electrolítico y elevación de la
presión arterial, conduciendo a la retención de fluidos y disminución de la tasa de filtración
glomerular.
Sin embargo, debe aclararse que la nefrotoxicidad por AINE, aparentemente, no es un efecto de
clase de los coxibs.
En conclusión, la seguridad de los AINE actualmente disponibles, analizados bajo criterios de

gastrolesividad, cardiotoxicidad y nefrotoxicidad, difieren de manera ostensible.
Sin embargo, es posible afirmar de manera general que los AINE más seguros siguen siendo el
ibuprofeno y el naproxeno, asociados, o no, con inhibidores de la bomba de protones o
antagonistgas H2 si hay riesgo incrementado de gastrolesividad; teniendo la alternativa de usar
coxibs en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad ulceropéptica y sin comorbilidad
cardiaca.
HISTORIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES
La historia de los corticoides comienza con la descripción que Thomas Addison (1793-1860)
realizó sobre la melanodermia , más tarde conocida como Enfermedad de Addison: “Un estado
general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la acción del corazón, irritabilidad en el
estómago y cambio peculiar de coloración en la piel”.
Estos pacientes evolucionaban indefectiblemente a la muerte. Las autopsias confirmaban las

alteraciones en las glándulas suprarrenales, lo cual hizo pensar a Addison que existía alguna
sustancia producida por esta glándula que sería responsable de esta condición mórbida.
La glándula fue descrita en 1564 por Bartolomeo Eustachi y durante los siglos XVII y XVIII muchos
investigadores no lograron demostrar la importancia funcional de las glándulas suprarrenales
hasta la descripción que realizó Addison en 1855, en su libro “On the constitutional and local
effects of the supra-renal capsules”.
Los estudios de Addison le valieron cierto prestigio internacional. Fue invitado a París para
participar del tratamiento de un paciente. Mientras estaba en la ciudad recibió un homenaje de
parte de sus anfitriones: Auguste Nelaton y Arman Trousseau. Fue este último quien propuso el
nombre de Enfermedad de Addison para describir la insuficiencia suprarrenal.

A pesar de los descubrimientos, las revistas científicas de la época no le dieron importancia lo
cual, sumado a la personalidad depresiva de Addison, determinó que atentara contra su vida en
más de una oportunidad. Se suicidó el 29 de junio de 1860, a la edad de 72 años.
A principios del Siglo XX se desarrollaron estudios experimentales en animales que demostraron

que al removerles las glándulas suprarrenales, desarrollaban una enfermedad parecida a la
Enfermedad de Addison y que al administrarles extracto de la corteza suprarrenal presentaban
mejorías.
Gracias a estas observaciones, se infirió que existía un compuesto en la corteza de las glándulas
suprarrenales que mejoraba la Enfermedad de Addison y se trabajó con solventes con el objetivo
de obtener un extracto purificado para tratar la enfermedad.
Los hechos se fueron sucediendo en forma simultánea en varios centros de desarrollo científico
y tecnológico, siendo la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota, donde se conjugó la presencia
de clínicos y científicos, que permitieron el desarrollo y el estudio de los corticoides, aplicado a
la práctica clínica.
En 1925, el reumatólogo norteamericano Phillip S. Hench (1896-1965), en ese entonces Jefe del
Departamento de Enfermedades Reumatológicas de la Clínica Mayo, notó síntomas de apatía e
hipotensión en pacientes que padecían Artritis Reumatoidea (AR) y Enfermedad de Addison; sin
embargo, en su autopsia no se encontró ninguna alteración estructural de las glándulas
suprarrenales, lo que generó el abandono de dichas observaciones.
Más tarde, en 1929, algo más volvió a llamar la atención de Hench: la remisión de los síntomas
de pacientes con AR que a la vez presentaban ictericia, situación que también se observó en
mujeres embarazadas con AR.
Fue así como postuló la relación entre estos fenómenos con una determinada “sustancia x”
antirreumatoidea, que inicialmente asoció a disfunción hepática. Su naturaleza de clínico y los
numerosos acercamientos a la investigación en cadáveres, no pudieron darle explicación a las
asociaciones antes mencionadas ni determinar la misteriosa “sustancia x”.
A principios de los años 30, Edward Calvin Kendall (1886-1972) junto a su equipo en la Clínica
Mayo, logró preparar, a partir de los extractos de suprarrenales, un compuesto cristalino
conformado por unas 30 sustancias. Para Kendall y su equipo era difícil saber cuál de todas estas
sustancias, cuando estaba ausente, determinaba la Enfermedad de Addison.
A medida que purificaba estos compuestos los denominaba A,B,C,D,E, etc. Probando los
distintos compuestos fabricó en 1947 el compuesto E, que logró aliviar a un paciente con Artritis
Reumatoide. Decidió denominarlo cortisona, ya que derivaba de la corteza suprarrenal.
Posiblemente éste es el primer informe sobre el aislamiento de la cortisona. Casi

simultáneamente, el doctor Arthur Grollman del John Hopkins, informó que aisló un compuesto
cristalino de la corteza suprarrenal de las ratas.

Por otro lado, Laboratorios Parke Davis colaboró con Kendall suministrándole semanalmente
extractos de suprarrenal del buey. Entre 1933 y 1936 se lograron avances importantes y Kendall
separó 30 compuestos de la corteza suprarrenal del buey, de los cuales se lograron purificar
cinco de ellos.
No sólo el grupo de la Clínica Mayo trabajó en este propósito sino que J.J Pfiffner y W.W Swingle
junto con el Dr. Oscar Wintersteiner de la Universidad de Columbia, fueron los primeros en
aislar unos pocos milígramos del compuesto E. Sin embargo ni ellos, ni Tadeus Reichstein (1897-
1996), de la Universidad de Basilea en Suiza, pudieron reconocer el compuesto activo; un logro
que sí pudo realizar Kendall, quien ya en 1935, utilizaba el compuesto E para la prueba de trabajo
muscular.
En la década de 1940, las dificultades para Kendall eran la separación de estos compuestos de
la glándula suprarrenal, debido a la mezcla con grasa, proteínas, agua y otros materiales
glandulares y por ello, pensó en su síntesis parcial.
Así, en 1944, en los laboratorios de investigación de la Clínica Mayo, se sintetizó una pequeña
cantidad de dehidrocorticosterona o compuesto A. La compañía farmacéutica Merck y Co. Inc.
produjo una mayor cantidad del compuesto A y se utilizó para la Enfermedad de Addison.
No obstante, este descubrimiento no fue bien utilizado y no se obtuvieron los resultados

deseados.
Antes de que los norteamericanos entraran en la contienda de la II Guerra Mundial, a causa del
ataque de los japoneses a Pearl Harbor en el otoño de 1941, los departamentos médicos del
Ejército y la Marina requirieron de los servicios del National Research Council para que les
proveyera grandes cantidades de hormona de la corteza adrenal, ya que podría ser útil en las
operaciones militares.
Esto se debió a que existía el rumor de que los pilotos alemanes de la Luftwaffe se inyectaban
extractos de suprarrenales, lo cual les permitía volar hasta una altura mayor de 40.000 pies,
disminuir la fatiga e incrementar la energía corporal.
De esta manera, el National Research Council encargó a varios laboratorios norteamericanos la

preparación de hormonas de la corteza adrenal, para lo cual se realizaron reuniones
preparatorias en Washington que contaron con la participación de diversos investigadores que
aportaron algunas contribuciones.
Todas estas noticias, respecto a estas hormonas, resultaron falsas, pero le permitió a Estados
Unidos, gracias al desarrollo de la industria farmacéutica, la posibilidad de obtener hormonas
sintéticas.
El profesor F.C Kuch de la Universidad de Chicago, logró con Kendall mostrar que se trataba de
un esteroide. Con la ayuda de las compañías Merck, Armour y el laboratorio Upjohn, se comenzó
la producción de la cortisona por vía parenteral. En mayo de 1949 Upjohn pudo lograr la
presentación oral.

Tadeus Reichstein, Edward Kendall y el médico Phillip Hench recibieron el Premio Nobel de
Medicina en 1950.
En 1949 los trabajos de Kendall y Hench mostraron el espectacular efecto de la cortisona en el

tratamiento de la Artritis Reumatoide. Después se mostró que la cortisona (así como la insulina
en la Diabetes Mellitus ), no cura la enfermedad, pero el descubrimiento de la actividad de la
cortisona fue un gran paso que nos condujo al moderno conocimiento sobre las hormonas de la
corteza de las suprarrenales y sus usos en medicina.
El equipo de la Clínica Mayo y los investigadores de Merck quisieron que el compuesto E se

utilizara en otras partes de Estados Unidos, para lo cual Hench invitó a cinco investigadores
americanos a analizar las observaciones de su equipo.
Hasta la clínica acudieron los doctores Walter Bauer de Boston; Edward Boland de Los Ángeles;
Richard Freyberg de Nueva York; Paul Holbrook de Tucson; y Edward Rosenberg de Chicago.
Durante cinco días observaron dos pacientes con Artritis Reumatoide tratados con el compuesto
E y revisaron los expedientes de los pacientes tratados con los compuestos E, el compuesto F y
la ACTH.
La compañía Merck les proporcionó el compuesto E ,para que estudiaran a dos pacientes en dos
semanas, analizaran los resultados y se los enviaran a Hench y sus colaboradores con el objetivo
de ser presentados en el VII Congreso Internacional de Enfermedades Reumáticas, que se llevó
a cabo en 1949 y al cual asistieron 500 médicos e investigadores.
Fue el primer congreso importante de reumatología después de la II Guerra Mundial y el tema

más relevante fue la presentación del trabajo de Hench, Kendall, Slocumb y Polley, previamente
anunciado en la Clínica Mayo, el 20 de abril de 1949.
El impacto de la presentación del compuesto E en el tratamiento de la Artritis Reumatoide fue

extraordinario y ocupó las páginas del New York Times; periódico que colaboró en ese momento
con la difusión del conocimiento sobre el reumatismo. Junto al Times de Inglaterra, fueron los
primeros en informar a los médicos sobre el descubrimiento de la cortisona en la Clínica Mayo.
Las noticias que aparecieron en las publicaciones científicas después del Proceeding of the Staff
Meeting of the Mayo Clinic, consistieron en un pequeño resumen de la revista inglesa Lancet
publicado el 23 de abril de 1949. Una semana después, el 30 de abril de 1949, un total de 22
líneas fueron publicadas en una edición del Primer on Rheumatic Diseases en JAMA. La fecha
exacta en la que Hench presentó los hallazgos de la cortisona fue el 30 de mayo de 1949, en el
VII Congreso Internacional de Enfermedades Reumáticas, que se desarrolló en Nueva York.
Con la publicación sobre la acción de la cortisona, sobre todo en la Artritis Reumatoide, los
médicos recibieron la presión de los pacientes por los informes aparecidos en los periódicos,
como nunca antes se había observado en el lanzamiento de un producto.
El descubrimiento de los compuestos E, F y la ACTH y su aplicación en el tratamiento de la Artritis

Reumatoide, el lupus eritematoso, la fiebre reumática y otras enfermedades autoinmunes,

permitió que se ampliaran los estudios clínicos no sólo en Estados Unidos, sino en otras partes
del mundo.
En el VII Congreso Internacional de Reumatología, al cual asistieron los primeros reumatólogos

de muchos países de Latinoamérica, se inició la difusión de los hallazgos en estas latitudes y se
mostró la importancia del uso oral de la cortisona.
En Latinoamérica, los primeros en utilizar los esteroides fueron los chilenos Rodolfo Armas-Cruz,
Joaquín Harnecker y Esteban Parrochia, quienes empezaron a estudiar a los pacientes con lupus
en 1944. En 1951 comenzaron a utilizar la cortisona en 25 de ellos.
Posteriormente, se realizaron grandes aportes al descubrimiento de los corticoides, como la

identificación del receptor de los glucocorticoides; los mecanismos de acción, tanto genómicos
como no genómicos; el desarrollo de la técnica de uso local de corticoides, con la consecuente
disminución de efectos sistémicos.
Esto permite en nuestros días una amplia gama de usos terapéuticos en distintas áreas de la
medicina como la reumatología, neumología, neurología, endocrinología, oncología,
traumatología, inmunología, trasplante de órganos, oftalmología, medicina del deporte,
dermatología y cuidado intensivo, en fin, en suma, prácticamente en todas las áreas terapéuticas
de la medicina.
HISTORIA DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES
Introducción
El opio es el jugo extraído de las cápsulas de la adormidera (Papaver somniferum). Se obtiene

por una incisión poco profunda en la cápsula tras lo que aparece el mencionado jugo también
llamado látex. De cada cápsula de adormidera pueden recogerse de 10 a 100 mg de opio.
Las semillas de la amapola del sueño y los hermosos cálices del fruto aparecen ya en ajuares
funerarios de tumbas desde la Edad del Bronce, en la transición al Neolítico. Es el periodo de
cambio de la sociedad cazadora y nómada hacia la sedentaria y agrícola.

Ya entonces eran conocidas sus propiedades analgésicas y estupefacientes. Era un conocimiento
restringido a ciertos niveles de autoridad que se relacionaba con los rituales religiosos
vinculados a la comida, la abundancia y la renovación de la vida.
Ha convivido con la humanidad durante más de 6.000 años sin apenas dar problemas hasta el
siglo XIX y muchos siglos antes de que el alcohol o el cáñamo estuviesen presentes en los hábitos
alimentarios y religiosos de los humanos(1).
Algunos usos de las semillas de la amapola son tan arcaicos como actuales: el añadirlas a la
confección del pan sigue estando en auge, especialmente en Europa Central. Las semillas (unos
puntitos negros o grises que llegan a cubrir la corteza, a veces) contienen mínimas, pero
medibles, cantidades de alcaloides de opio, pero no son objeto de alarma
social ni sanitaria. El conflicto se planteó a partir de la manipulación selectiva del jugo (opion),
que se consigue “sangrando” con incisiones verticales el cáliz semifresco de las flores: ese es el
“opio” al que nos vamos a referir.
Las cosas han ido cambiando
Las mezclas de opio con bebidas alcohólicas tienen una larga historia bien conocida como
medicina y como afrodisíacos, aunque también fue el producto venenoso y eutanásico preferido
por los líderes de los imperios persa, griego y romano. Fue mayor causa de muerte que la amarga
cicuta, el veneno mortal usado para matar por sentencia firme.
No hay constancia de su abuso ni de su consumo social extendido hasta mediados del siglo XVI
y, aún así, sin conllevar alarma social. Los españoles extendimos la costumbre de fumar la mezcla
de tabaco con opio. En tiempos de Felipe II, sin embargo, el tabaco era mal visto por las
autoridades civiles y eclesiásticas e, incluso, hubo autos de fe en la Plaza Mayor de Madrid por
su causa. Pero nunca quedó clara la composición de lo que se fumaba y, por tanto, se prohibía.
En Filipinas, el Galeón de Manila sí comerciaba con algún puerto del “Imperio Central” (China),
especialmente Macao y Cantón, y su tabaco con opio o el maíz americano eran unas mercancías
apreciables como trueque, para pagar, en parte, el intercambio con sedas, té, porcelana y otras
múltiples especias de ultramar. A los emperadores Qing no les interesaban gran cosa las
producciones industriales de los Imperios Occidentales y preferían el pago en plata de sus
mercaderías. Hacia finales del siglo XVIII ya se conoció una preocupante expansión de la
costumbre de fumar opio sólo o con tabaco, que llevaba a que gente muy humilde gastara hasta
dos tercios de sus ingresos para pagar el opio, que era siempre un producto de importación
occidental, cuyo cultivo y elaboración estaban prohibidos en China. El consumo y la venta de
opio se prohibieron, por primera vez, por orden del Emperador, en 1729, pero se favoreció con
ello el desarrollo de un fuerte mercado negro, por contrabando en contravalor de plata y en
aguas próximas a las costas chinas. Se consolidaron, también, poco a poco, las redes “mafiosas”

o Tríadas en el Imperio Chino. Es la primera señal conocida del narcotráfico y el crimen
organizado, en complicidad abierta con los países occidentales.
El Reino Unido controlaba, con sus plantaciones en India y el Golfo de Bengala, la mayor parte
del negocio del opio en el mundo: holandeses, portugueses y franceses aspiraban a tomar parte
en ese mercado. Fueron los holandeses los que eliminaron, para siempre, la antigua primacía de
España en la venta de mezcla de tabaco y opio. Desde sus posesiones coloniales, Indias
Holandesas del Este, Sumatra, Java, Borneo o Iriam, en las actuales Indonesia y Nueva Guinea,
minimizaron la importancia de la línea marítima Cantón-Manila-Santa Cruz de Tehuantepec con
trasporte terrestre por el Virreinato de Nueva España y nuevo embarque desde Veracruz hasta
Cádiz o Sevilla, y arrinconaron en Goa y Macao las actividades de los portugueses, tras
arrebatarles en guerras continuas sus muchos territorios de Malaca, Timor y las Célebes, en un
empeño inusitado de eliminarles de los mares del sur.
La balanza de pagos, negativa para los occidentales, se fue equilibrando con la venta de opio, en
tal manera, que amenazaba también la economía china al tener que pagarse el opio con plata y
no con otras mercancías. Desde el comienzo del siglo XIX sí es detectable un alto consumo
alarmante de opio en todo el mundo y, proporcionalmente, el saneamiento financiero
occidental debe mucho a los ingresos por tasas, impuestos y exacciones derivados del mercado
del opio.
Se popularizan los usos de mezclas de alcoholes destilados y polvo de opio, como el Elixir
Paregórico o el Láudano Azafranado de Sydenham, sin poder olvidar los famosos whiskies con
mezclas diversas, llamadas por los pieles rojas “Agua de Fuego” y que, en opinión de algunos,
causó más muertes entre los indios de Norteamérica que el Winchester 73, en la conquista
anglosajona de Las Grandes Praderas y el Far West.
Guerras del opio
Hacia 1838 y, probablemente, a causa de la muerte de uno de sus hijos relacionada con abusos
del opio, el Emperador Dao-Ghuang, prohibió radicalmente la importación, el tráfico, el
consumo e incluso el almacenaje de cualquier producto que lo contuviera en territorio chino.
Nombró un Delegado Imperial del más alto rango para imponer y hacer respetar la ley en
Cantón, único puerto imperial autorizado entonces para comercio con extranjeros, a excepción
del enclave portugués de Macao.
El delegado especial del Emperador, Lin Xezu, se encargó de que no entrara más opio en el
puerto, y embargó el opio que había en los almacenes del puerto de Cantón, fundamentalmente
en manos de comerciantes ingleses. Lord Napier, en nombre del Reino Unido, solicitó su
devolución y una indemnización por el daño causado al negocio. El Delegado Imperial se negó y
dio órdenes para su destrucción, después de haber solicitado, en una carta digna de leerse, a la
Reina Victoria su comprensión y apoyo en la defensa de los intereses de China frente a la
importación de opio, explicando los daños que causaba a su pueblo, mientras que, sin embargo,
estaba prohibida su libre importación en el territorio inglés. La respuesta, con las conjeturas

atribuibles a las lentas comunicaciones de la época y la dudosa lectura de la carta por parte de
la Reina Victoria, fue un ataque en 1840 al puerto de Cantón por parte de un moderno y bien
dotado ejército anglo-indio, transportado en buques de vapor, acorazados y bien armados, al
que el ejército chino, casi medieval en sus dotaciones, sucumbió en pocos días. La conquista se
continuó, apenas sin resistencia posible, aguas arriba del río Yang-Tse y se incautaron los
depósitos de impuestos imperiales en las ciudades que fueron cayendo.
Ese mismo año se firmó un tratado de paz a petición del Imperio Chino, el que es llamado en la
China actual, Primer Tratado Desigual en Nanking, y que fue siempre visto como una
humillación(2). Suponía la indemnización económica a la Corona inglesa, la apertura de cuatro
puertos al comercio inglés, la aceptación del negocio del opio en China, la cesión de Hong-Kong
como colonia comercial y base naval inglesa, con trato de extraterritorialidad para la cobertura
de los intereses comerciales del Imperio Británico.
A pesar de la paz, no dejó de existir una resistencia oficial china en contra de los británicos, que
pretendían ampliar sus relaciones por un protocolo de “Nación Más Favorecida” por el Imperio
Chino, para obtener mayores privilegios que Holanda, Francia o Portugal que, después de la
victoria inglesa, también sacaron provecho en sus posiciones asiáticas frente a China.
Un incidente relativamente banal en 1860, como la detención, abordaje e inspección de un

barco, antiguamente inglés y registrado en HongKong, el “Arrow” y en ese momento propiedad
de un armador chino, fue la chispa que encendió la ira inglesa para una nueva incursión a lo
largo del Yang-Tse y la costa de China, llegando de Pekín, con la toma de Cantón y el asedio de
la Ciudad Prohibida que, sin que quede claro el motivo, fue saqueada y quemada, a pesar de la
rendición previa de la plaza.
En esta Segunda Guerra del Opio y el subsiguiente Segundo Tratado Desigual de Tien Tsin, en la
denominación china, todos los Imperios Occidentales ganaron libertades de implantación
territorial, de libre circulación por el territorio chino, de negociación directa y no a través de los
funcionarios imperiales y hasta de realizar acciones misioneras cristianas. Francia se sumó a la
Guerra precisamente para mostrar su animosidad por la muerte violenta de un misionero
francés unos años antes. La comprensión del resto de los imperios occidentales hacia la campaña
y su apoyo incondicional fueron proporcionales a los beneficios de tipo comercial que recibirían.
La Colonia de Hong-Kong se amplió hacia el Norte, con toda la península de Kow-Loon. Se
establecieron embajadas en Peking, la familia imperial china se vio obligada a participar en los
beneficios del negocio del opio y se abrieron a los extranjeros muchos más puertos en la costa.
Estados Unidos (EEUU), sin un especial interés en el mercado del opio, colaboró como fiel aliado
de Inglaterra hasta el asedio y toma de Peking.
Coincide el final de la Segunda Guerra del Opio en 1860 y un Segundo Tratado Desigual,
humillante para China de nuevo, con otras cuestiones de importancia: la industria química-
farmacéutica alemana logra altos niveles de calidad en la extracción y depuración de los
alcaloides que contiene el opio. Se inicia el mercado de la morfina pura. También alrededor de
1856 aparecen la aguja hipodérmica y la jeringuilla y, ya en 1860, se abre la primera fabricación
industrial, Luer, en EEUU.

Hasta entonces, las “Guerras de las Drogas” son para imponer y defender el uso abusivo de éstas
en países que se negaban a ello. Y, sin duda, fueron un éxito.
Alarma moral
El aumento progresivo del consumo de opio y sus derivados, el uso de morfina inyectable y,
desde 1878, la diacetilmorfina o heroína comercializada hacia 1898 por los Laboratorios Bayer,
en un principio como arma contra el morfinismo creciente y que pronto dejó ver su mayor riesgo
de adicción, desembocó en una reacción de índole religiosa y moral.
La sociedad americana entraba en un proceso de depravación, autodestrucción y degradación

de las costumbres que amenazaba seriamente su supervivencia. Ya no eran sólo negros, chinos
ni mejicanos los que lo consumían, sino que el vicio pecaminoso y demoníaco se apoderaba de
probos blancos, de economía saneada y previamente ejemplares padres o madres de familias
cristianas y de origen anglosajón. Un escándalo que había que detener en el nombre de Dios y
los principios éticos cristianos. Abanderó la campaña el Rdo. Charles Brenner, un pastor
episcopaliano de Washington, que fue un honrado, contundente e insistente bastión
incorruptible en la acusación de complicidad y culpabilidad hacia el Gobierno Federal.
El Senado se hizo eco de su voz y editó algunos folletos con sus recomendaciones. Abogaba por
la prohibición de todo uso que no fuera debido a una indicación médica y toda distribución que
no fuera en oficina de farmacia con un registro riguroso. Se promovía, por tanto, el control total
y restrictivo de la importación, elaboración, distribución de opio y sus derivados, salvo en la
forma de medicinas patentadas o en preparaciones farmacéuticas por fórmula magistral. Los
encargados de los presupuestos miraban, en cambio, los ingresos por tasas, impuestos y
exacciones y su discurso económico no coincidía con las premoniciones del Rdo. Brenner. No
obstante, algunos estados, California entre los más radicales, ya habían prohibido fumar opio y
llegaron a prohibir contratar chinos para cualquier trabajo. No se hizo tanto hincapié en el hecho
de tomarlo por vía oral, en píldoras o gotas, que era el uso habitual entre los blancos.
A pesar del gran respeto de las Cámaras del Congreso y Senado, en 1899, tras la Guerra de
Independencia de las Islas Filipinas, y con la ocupación americana del territorio, en

reconocimiento a la ayuda prestada por los EEUU a la insurgencia, fue promovido el Rdo.
Brenner a la dignidad de Arzobispo de Manila, desde donde, cerca del foco de producción y
consumo más importante del mundo, pudo hacer una tarea de muy alto nivel global, por
encargo y en representación del Presidente Roosevelt. En 1906 inició la preparación de una
Primera Conferencia Mundial del Opio, invitando a participar a todos los países implicados. Uno
de sus principales objetivos era ayudar a China a liberarse del yugo del opio y la degradación en
el que el vicio había sumido al pueblo, cincuenta años después de que los imperios occidentales
hubieran logrado, por las armas, que lo consumieran libremente.
La Conferencia se celebró en Shanghai y terminó en abril de 1909, habiéndose celebrado,

recientemente, su centenario con grandes fastos y colaboración de la República Popular China.
Los europeos no veían tanto peligro y Turquía, un gran productor ya entonces, no asistió. Las
representaciones fueron de bajo nivel y no se logró más que una aprobación de algunas normas
generales encaminadas a disminuir la producción y controlar la distribución, tendiendo a limitar
el uso indiscriminado del opio y derivados, sin afectar en nada a los aspectos médicos. Se aceptó
el volver a reunirse con mayor nivel de representación de los Estados, para la firma de un
Tratado Internacional, en La Haya.
Éste se inició en 1912 y sus sesiones acabaron en 1914, sin que pudiese dar tiempo a evaluar las
consecuencias de lo acordado por iniciarse pocos días después la Primera Guerra Mundial, que
coincidió con una muy importante reducción del abuso de opio y cocaína.
El cannabis, tema que también fue tratado e incluido en los protocolos de La Haya, fue objeto
de mayor discrepancia y falta de unanimidad. Su cultivo y venta no se limitó ni restringió hasta
1937 en EEUU y, en el resto de los países, no se empezó a considerar el tema hasta mucho
después de la Segunda Guerra Mundial.
Periodo entre guerras
Los derivados del opio se quedaron en un uso social muy deteriorado y mal visto. La cocaína se
hizo “chic” y triunfó, en su primera epidemia mundial, sobre la morfina y la heroína. La guerra
civil en China trajo consigo la pérdida de capacidad productiva y del monopolio de exportación.
Los turcos tomaron el relevo y a partir de 1930 el dominio pasó a la “French Connection”. A
pesar de las restricciones de La Haya, algunos países se reservaron la posibilidad de mantener la
prescripción y dispensación controladas al menos durante los ulteriores cincuenta años, lo que
se conoce como “Modelo Inglés”. Fue el primer paso eficaz para la Reducción del Daño y el
Riesgo, con programas de mantenimiento que no excluyeron la heroína, definitivamente
prohibida en su producción y dispensación en el resto de los países desarrollados. Pero se
empezó a generar narcotráfico ilícito hacia Norteamérica con varios frentes. Los altos precios
compensaban los riesgos.
La Segunda Guerra Mundial

Las hostilidades en el Mediterráneo y el Pacífico interrumpieron las vías de tráfico habitual para
la heroína y ello fue aprovechado por las mafias sicilianas para su máxima organización desde
1942. Hasta se ha sugerido que el desembarco del VIII Ejército Aliado fue realizado con su
colaboración activa por el perfecto dominio de las costas, sus sistemas y programas de vigilancia
y la habilidad para distraer a las fuerzas de ocupación. La realidad es que los consumos
descendieron hasta sus mínimos históricos y su prohibición fue muy efectiva en la Europa en
guerra.
Como resultado de las medidas de limitación, sirva de muestra el que, en el Reino Unido, hacia
1955, no habría más de 500 enfermos en mantenimiento, por adicción a sustancias y no eran
más de 144 los registrados por opio y derivados. El Primer Ministro Eden recibió muchas
presiones para que se prohibiera la prescripción de heroína; llegó a dar el paso, pero las
razonables protestas de médicos y afectados le hicieron dar marcha atrás. En los EEUU, los
consumos cayeron proporcionalmente aún más, por la sanción moral de un principio, la casi
persecución de los “Dope-Docs” prescriptores y por la promulgación, desde 1914, del Harrison
Act, que dió lugar a la Ley Seca, fundamento de la organización de la mafia siciliana en América,
fondo inagotable de novelas y películas sobre el crimen organizado, alcohol, drogas, prostitución
y juego ilegal. En España, también se utilizó, hasta finales de los ochenta, un sistema de
mantenimiento parecido con carnet de extradosis y receta de estupefacientes, médico
prescriptor y oficina de farmacia dispensadora pre-establecidos para cada paciente, aunque la
heroína no estaba ya en el arsenal terapéutico.
Casi todo parecía estar bajo control. Desde 1909, actuaba, entre congresos y tratados, la
denominada Comisión Permanente de Estupefacientes, que suele ser reconocida como la
primera organización global en el mundo, cuya actividad no se ha interrumpido desde su
creación. La Liga de las Naciones incorporó el Comité Permanente de Estupefacientes como
Organismo Internacional bajo su tutela. La heroína se prohíbe, entonces, incluso para uso
médico. Los niveles documentables de consumo del conjunto de las sustancias susceptibles de
abuso y dependencia estaban en sus mínimos mundiales históricos en los sesenta.
La Organización de las Naciones Unidas crea una Junta Internacional de Fiscalización de

Estupefacientes (JIFE), con sede en Viena, íntimamente relacionada con el Programa de la
Naciones Unidas para la Fiscalización Internacional de la Drogas (PNUFID) que, en poco tiempo,
elabora unas listas de substancias sometidas a control mundial, en diferentes grados, según su
peligrosidad. La Convención Única de 1961 se firma por abrumadora mayoría y se traslada a las
legislaciones nacionales cuando se puede. Se incluyen los derivados del cannabis, la hoja de coca
y, prácticamente, toda molécula de las llamadas peligrosas aunque se salva, in extremis, la
codeína. Es una clasificación antigua, ambigua y equívoca que pide a voces una seria y profunda
revisión crítica en cuanto la forma y el fondo. No incluye, por el contrario, ni el tabaco ni el
alcohol. Las listas se completaron en 1971 durante la Convención sobre Psicotrópicos que
incluyó muchos medicamentos cuyos efectos pueden causar hábito y abuso con o sin
dependencia.
Una nueva generación

Durante los años sesenta del siglo pasado, la investigación sobre posibles medicamentos
sintéticos había alcanzado unos niveles extraordinarios que cambiaron la concepción metabólica
y funcional del cerebro de los mamíferos, entre ellos el hombre, y dieron paso a la Teoría de
Receptores de la Membrana Celular, que ha cambiado radicalmente la percepción, comprensión
y explicación de los problemas de las adicciones.
La dietil-amida del ácido lisérgico o LSD pasa de ser una sustancia en fase IV de investigación a
convertirse en un maná de un Movimiento Psicodélico para la Expansión de la Mente, con sede
en la Universidad de Berkeley, California, bajo la dirección del “sumo sacerdote” Timothy
O’Leary. El movimiento hippy “Love, Sex & Rockń Roll” se expande con sus baladas a lo largo y
ancho del mundo, con fuerte contenido pacifista, ecologista y de promoción de una Nueva Era
(New Age), que llega a todos los rincones del mundo llamado libre. Trae consigo la defensa del
derecho a un uso muy amplio de los derivados del cannabis, solicitando su legalización y
liberalización de venta en los EEUU y, poco tiempo después, en el resto del mundo occidental.
Es lo que se conoce como Movimiento Anti-prohibicionista.
En España, con consumos muy limitados de drogas, sobre todo morfina, sujetos a un rígido
control de dispensación, no problemáticos y sin alarma social, se empezó a perseguir el consumo
de cannabis desde 1963, creándose una Brigada Especial de Estupefacientes (BEE). En el caso de
los derivados del cannabis, ni su tenencia ni su uso en privado, habían sido, jamás, objeto de
tipificación como delito.
El imperio contraataca
En 1970, EEUU intenta ayudar a los ejércitos nacionalistas chinos, al mando del general Chang
Kai Chek, que se baten en retirada frente a las tropas comunistas de Mao. Sus territorios se han
reducido a la Isla de Formosa, Taiwán desde entonces, y a unos pocos reductos en el sur de la
China continental, provincia de Yunan, cerca de Birmania, Tailandia, Vietnam, Camboya y Laos.
Se vuelve a tolerar por los occidentales y a desarrollar, con gran potencia, el cultivo del opio para
introducirlo en China y poder pagar armamento con sus productos derivados, especialmente
heroína. Con ello, se crea un primer foco geopolítico de tensión: el llamado Triángulo de Oro.
Aún colea su poder, especialmente en la Unión de Myanmar, antigua Birmania. El resto de los
países ha reconducido su estructura económica y comercial, pasando por feroces gobiernos
comunistas a su situación actual, en concierto abierto con los países más desarrollados de la
tierra(5).
La heroína inicia su segunda oleada en Occidente desde allí, con la intermediación de las mafias
turcas y chinas. El impacto en pocos años es devastador y se asocia a peligrosidad social, crimen
organizado, delincuencia callejera, atracos a farmacias, epidemias de hepatitis varias,
enfermedades de transmisión sexual, tuberculosis, muertes por sobredosis y extrema
marginalidad de la sub-cultura de la droga. Una generación, si no desaparecida, sí fuertemente
dañada, por creer, sin evidencia suficiente, que era buena e inocua como decían sus vendedores.
Se refuerza su daño y fama con la Guerra de Vietnam. Una derrota de EEUU, la primera de su
historia, frente al comunismo del Sudeste Asiático. Tras haberse desclasificado, recientemente,

los archivos federales de aquella contienda, se ha sabido de la cuantía dramática de la
dependencia de heroína entre las fuerzas americanas. Al mismo tiempo, en el territorio federal
se extendía también el consumo de heroína a través de los veteranos de la Guerra repatriados
y la impopularidad de la guerra, que llegó a ser casi universal.
La gran epidemia
Entre 1975 y 1995 la extensión del tráfico y consumo de heroína se hizo mundial. Al Triángulo
de Oro derivado de la guerra civil china, le sigue el Creciente de Oro, en Afganistán, Irán y
Pakistán, como consecuencia de la Guerra de Independencia afgana frente a las fuerzas de
ocupación rusas. Los Talibán afganos se financiaron para su lucha armada con la venta de
opiáceos en bruto que se trataban en los otros dos países y fueron apoyados, en todo momento,
por la Inteligencia americana. Una vez echados los rusos, el negocio no sólo no ha parado, sino
que en los momentos actuales y, a pesar de la presencia activa de las fuerzas internacionales de
pacificación bajo bandera de la ONU, las cosechas de opio en Afganistán son records cada una
sobre la anterior desde 2002 y cultivan adormidera muchos más grupos étnicos que hace diez
años.
Entretanto, una generación se destruye por el uso de heroína por vía intravenosa, entregándose
a una orgía mortal por compartir jeringuillas y la sustancia a inyectar, que no parará hasta que
su convergencia con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana da lugar a una pandemia amenazante de “Peste del Siglo XX”, con
visos de un Segundo Milenarismo. La situación se pudo empezar a manejar con mejor pronóstico
y menor exageración mediática e ideológica desde 1983, gracias a los datos científicos aportados
por una modélica investigación epidemiológica. Hoy empezamos a poder afirmar que el SIDA-
VIH se puede considerar una enfermedad infecciosa crónica gracias a sus eficaces tratamientos,
aunque caros y complejos. Su entonces marginalidad y exclusión sociales, su perfil delincuencial,
las tragedias personales, familiares y comunitarias que comportaba, las muertes por
“sobredosis” con la jeringuilla puesta y las imágenes de terror de su infracultura, parecen hoy
de un pasado remoto.
Ahora, apenas se consume heroína como primera droga, pero acompaña a otras que están más
de moda, y nadie puede garantizar que no vuelva a repetirse otra vez algo parecido. La

humanidad, el hombre, cae por tropezar más de una vez en la misma piedra.
Los opiáceos
Son un conjunto de fármacos extraídos del opio que se han utilizado con fines terapéuticos
desde hace varios milenios.
El opio se obtiene tras la incisión en la cápsula de la planta Papaver somniferum, más conocida
como adormidera. De hecho, el nombre opio deriva de una palabra griega que significa «jugo»,
en referencia a la extracción del alcaloide de la planta.
Las referencias a la utilización del opio y sus derivados son múltiples y procedentes de diferentes
civilizaciones antiguas.
La primera referencia data del siglo XVI a.C.; en el Papiro de Ebers, escrito en el Antiguo Egipto
durante el reinado de Amenofis I, se describe el uso de esta sustancia para el tratamiento de las
cefaleas del dios Ra.
Algunas escuelas hebreas citan ciertas referencias en la Biblia sobre los efectos del jugo de la
adormidera. En los escritos hebreos recogidos en el Talmud se hace referencia al opio como
«ophion».
También en la literatura hindú y árabe se encuentran referencias en torno al uso con fines
médicos del opio y sus derivados. Pero lo que de verdad ha permitido conocer de una manera
más detallada las preparaciones y aplicaciones del opio en la antigüedad son los datos hallados
en la literatura griega y romana.
En la época griega, tanto Hipócrates como Teofrasto lo utilizaron en sus preparaciones. De la

época romana podemos resaltar el método para obtener el opio de la cápsula de la adormidera,
descrito por Scribonus Largus, y la forma de realizar la incisión de la cápsula por parte de
Dioscórides. Galeno también realizó una entusiasta descripción de las preparaciones obtenidas
de esta sustancia.
En Europa el uso del opio se ha extendido desde los tiempos de Galeno. Paracelso lo llamo
«piedra de la inmortalidad», y debe gran parte de su éxito como médico a la administración de
opio a sus pacientes.
Por aquel entonces el opio se usaba como analgésico y contra la disentería por sus propiedades
antidiarreicas.

Las preparaciones más comunes del opio en Europa durante esta época han sido de uso
frecuente aun en el primer tercio del siglo XX.
Entre ellas se podría citar la tintura de opio o láudano, del que aparecieron distintas variantes
como el láudano de Rousseau.
El médico ingles Thomas Dover, describió el denominado «polvo diaforético», que consistía en
un polvo muy fino, en el que se mezclaban opio, ipecacuana y tártaro vitriolado.
Fueron los árabes los que introdujeron el opio en Oriente.
Avicena lo recomienda para la diarrea y las enfermedades oculares. En China se introdujo en

principio por los árabes.
Se uso hasta el siglo XVIII contra la disentería, pero en la segunda mitad del siglo el comercio de
opio se incrementó de forma importante por portugueses e ingleses. Estos últimos establecieron
un depósito de opio al sur de Macao, lo que originó un conflicto con las autoridades chinas y
desembocó en la llamada Guerra del Opio.
Esta guerra acabó con el Tratado de Nanking, en 1842, que permitía el comercio extranjero del
opio en ciertos puertos chinos y ya en 1858 se admitió de forma legal el comercio del opio en
China.
«De entre todos los remedios que Dios Todopoderoso se ha dignado a dar al hombre para
mitigar sus males, ninguno es tan eficaz y universal como el opio». Esta frase, escrita por Thomas
Sydenham en 1680, resume más de 3.000 años de historia del opio.
Morfina
A principios del siglo XIX se conoció el principio activo más importante del opio, la morfina. Fue
descubierta en 1805 por el farmacéutico alemán Friedrich Serturner, quien la ensayó sobre sí
mismo para conocer sus efectos y casi pierde la vida.
La morfina es un agonista de los receptores opioides que actúa preferentemente sobre los
receptores µ, aunque también se une a los ĸ y δ. Es el analgésico opioide mas utilizado y el que
se considera como referencia para comparar la potencia de los nuevos fármacos.
Su principal utilidad clínica es el tratamiento del dolor intenso, tanto agudo (quirúrgico, infarto
de miocardio...) como crónico de diversas etiologías: dolores oncológicos, terminales o no, y
dolores osteoarticulares que no respondan a analgésicos antiinflamatorios.
En el dolor neuropático y en el síndrome doloroso regional complejo, la respuesta al tratamiento

con morfina u otros opioides no es tan buena. Puede ser parcialmente eficaz, por lo que es
correcto intentar esta alternativa terapéutica teniendo en cuenta que son dolores en los que la
mala respuesta a cualquier tipo de terapia analgésica es la norma.
El efecto analgésico de la morfina puede potenciarse combinando el tratamiento con

coadyuvantes como antidepresivos, anticonvulsionantes o analgésicos antiinflamatorios.

Curiosamente, la administración de morfina puede provocar en algunos pacientes una
hiperalgesia de etiología desconocida.
Otro uso asociado a la morfina es como tratamiento en la disnea, probablemente por un efecto
reductor de la ansiedad asociada al distrés respiratorio, lo que repercute en una disminución del
trabajo cardiaco.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Desde la síntesis de la aspirina en 1899, los AINE han sido uno de los fármacos más prescritos en
el mundo para el tratamiento de la fiebre, la analgesia y los estados inflamatorios como la
artritis reumatoide.
Es bien conocido, tanto a nivel del profesional sanitario como culturalmente por la sociedad,
que este grupo de fármacos pueden causar daño gastrointestinal (GI), llevando a la aparición
de inflamación, ulceración, sangrado y perforación.
También se sabe de los riesgos cardiovasculares y renales que conlleva su uso prolongado en el
tiempo. No son pocos los casos de hipersensibilidad o alergias a alguno de estos principios
activos.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), son uno de los grupos de fármacos más prescritos
a nivel mundial. Son útiles en el dolor reumático, tanto en enfermedades inflamatorias como
degenerativas y por su poder analgésico, también se usan con frecuencia en enfermedades no
reumáticas como la migraña, dolor dental y en general en cualquier proceso doloroso.
Además son útiles como antitérmicos y en los últimos años se ha demostrado un efecto de
prevención del cáncer de colon. Su uso en la población general, está muy extendido, incluso
como automedicación, dado que con frecuencia se consigue sin receta ni control médico, con el
consiguiente riesgo potencial de aparición de efectos secundarios.
Entre los elementos farmacológicos más utilizados en el mundo para el control del dolor de leve
a moderado se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Los datos recientes
sobre la seguridad cardiovascular de estos fármacos, sumados a los riesgos gastrointestinales y
renales ya conocidos, obligan a la actualización y a la conciliación de la ingente cantidad de
información que anualmente recibimos sobre estos compuestos.
Asimismo es imperativo que los trabajos sobre investigación se realicen dentro del marco de la
evidencia científica válida y con estudios mejor diseñados, eligiendo adecuadamente los
medicamentos comparadores, sin sesgos, evitando en la medida de lo posible el conflicto de
intereses.
Los AINE selectivos y preferentes de la ciclooxigenasa 2 (COX-2 o Coxibs) no han cumplido con
las expectativas optimistas que despertaron con su irrupción en el mercado farmacéutico
mundial, por lo que tendremos que esperar a la “superaspirina”.
Los objetivos de este artículo son: Revisar la información disponible sobre la eficacia, efectividad
y seguridad de estos compuestos terapéuticos.; mejorar nuestra comprensión sobre sus

mecanismos de acción y dar a conocer las últimas disposiciones y recomendaciones de las
autoridades competentes, para realizar una prescripción más racional de los mismos.
INTRODUCCIÓN
Los AINEs representan uno de los grupos farmacológicos más consumidos en el mundo. Sin
embargo, en muchas ocasiones son infrautilizados o se abusa de ellos, siendo a veces innecesaria
su prescripción.
Son un conjunto heterogéneo de compuestos químicos generalmente no relacionados entre sí,

que comparten acciones terapéuticas para el control en diverso grado del dolor, la inflamación
y la fiebre.
Esta diversidad química les confiere propiedades farmacocinéticas distintas. asimismo,

comparten un perfil de efectos secundarios relativamente frecuentes.
Su eficacia clínica es equiparable entre todos ellos con pequeñas variaciones. Representan los
fármacos utilizados en el primer peldaño de la Escalera analgésica de la Organización Mundial
de la Salud (OMS), sistema que originalmente se creó en 1986 para el control del dolor
oncológico en el que cada uno de los tres escalones representa el proceso de selección de un
fármaco específico para un tipo de dolor determinado en función de la intensidad del mismo.
O sea, que se centra en el enfoque farmacológico del control del dolor. Progresa desde los
analgésicos antipiréticos y AINEs, a los opioides débiles y finalmente a los opioides potentes.

En farmacología existen dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios:
● Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los más potentes
antiinflamatorios
● Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo
aspirina.
También existen dos grupos importantes y bien diferenciados de analgésicos:
● Los opiodes como la morfina, meperidina, fentanilo.
Las drogas tipo aspirina son los agentes más vendidos en el mundo, son muy comúnmente
utilizadas por prescripción o automedicación.
Se expenden toneladas por año. Existe una alta prevalencia de enfermedades reumáticas en el
mundo. Aproximadamente un 8% de la población tiene un síndrome reumático alguna vez. Sin
embargo se sabe poco sobre cuales AINEs son realmente necesarios para un óptimo
tratamiento de estas afecciones.
En un estudio reciente se observo que ocho AINEs son utilizados en el 70% de las prescripciones
y 14 son usados en el 90% de los pacientes. Se piensa que solo 10 o 15 AINEs son necesarios
para proveer una elección razonable.
Aunque los AINEs difieren químicamente y farmacocinéticamente se cuestiona si estas

diferencias tienen alguna consecuencia.
Hasta la fecha se sigue buscando el analgésico ideal, es decir que posee gran potencia y mínimos
efectos indeseables.
Esta familia de drogas está compuesta por innumerables agentes, cuya síntesis e incorporación
al mercado farmacológico se realiza permanentemente.
Existe una gran variación interindividual en la respuesta a estos agentes a los efectos adversos
y tóxicos que aparecen en un porcentaje de pacientes.
La potencia analgésica, antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es variables

con los distintos agentes.
En el arsenal terapéutico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que
en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la
artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre otras, por lo que la relación
costo-riesgo beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aún cuando los
agentes más nuevos son generalmente mas costosos, con frecuencia no ofrecen grandes
ventajas terapéuticas y no están bien estudiados sus efectos a largo plazo.
El nuevo conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han desarrollado

inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, salicilato y nimesulida,
abre un camino pata la terapéutica más segura en pacientes con riesgos de hemorragia
gastrointestinal o deterioro de la función renal.
Además serían de utlidad en pacientes con trastornos de la coagulación, que reciben

anticoagulantes o están programados para cirugía, es decir cuando se necesita la función
plaquetaria intacta.

La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de
COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina poseen afinidad alta in vitro
por COX1, pudiendo se más tóxicas a nivel GI y renal.
CLASIFICACION DE LOS AINEs

Existen varias clasificaciones de los AINEs, las más usadas se basan en las estructuras químicas
que lo componen y la selectividad hacia las COX.
Hasta el año 1998 se consideraba racional clasificar a los AINEs según su estructura química.
Aunque el paracetamol no tiene propiedades antiinflamatorias, y su acción analgésica se
realizaría en el sistema nervioso central (SNC), a diferencia de los AINE que actúan en el lugar de
la inflamación ―a nivel periférico― clásicamente se ha agrupado al paracetamol, también
llamado acetaminofén, como un AINE.
En la actualidad se considera que esto solo tiene importancia en situaciones relacionadas a

fenómenos de idiosincrasiay de hipersensibilidad a un compuesto o grupo químico particular.
Clasificación de AINE (Prieto, 2007).

Clasificación ATC de AINE (AEMPS, 2016).
Con el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de

la COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos según su capacidad —en una
determinada concentración y utilizando métodos in vitro— de inhibir el 50 % de la COX-2, en
comparación con la concentración necesaria para inhibir el 50 % de la COX-1.
Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los últimos años se relacionan con
los diversos métodos experimentales de investigación utilizados para hallar resultados que
ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX. De ahí que, resumiendo todos
los datos obtenidos, se ha intentado agrupar a los AINE según:
● La equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1.
● El porcentaje de inhibición de COX-1 cuando se inhibe el 80 % de la COX-2, que
correspondería.
● La concentración necesaria de un AINE para lograr efectos terapéuticos relevantes.
Los AINE, entonces, se pueden agrupar, según su mecanismo de acción, en inhibidores no
selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizás la más utilizada sea la que se basa en
su estructura molecular. En función de la estructura química básica sobre la que se desarrolla
cada fármaco, estos pueden ser:

Clasificación de AINEs en función de su selectividad por las isoformas de la COX
(Villegas, 2014).
SALICILATOS
● Ácido acetilsalicílico (AAS, Ecotrin) Ácido salicilico

● Acetilsalicilato de lisina (Egalgic) Diflunisal (Dualid)
● Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine)
● Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibi-ción >COX2que COX1)
● Salicilamida (Algiamida) (inhibición >COX2 que COX1)
Producen inhibición irreversible de la ciclox i- genasa plaquetaria por medio de la acetilación, la aspirina es
de elección como anti agregante, en dosis bajas.
Los salicil atos poseen acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, pueden producir trastornos
gastrointestinales y nefritis.
PIRAZOLONAS

● Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio,
pueden ser mutagénicas y carcinogénicas)
● Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil) Fenilbutazona (se retiró
por su toxicidad hematológica)
● Oxifenbutazona (Tanderil) Gamacetofenilbutazona (Butalysen)
Pirazinobutazona o feprazona o prenaz o- na (Analud, Carudol,
Clavezona) Clofenazona (Perclusona)
● Bumadizona (Bumaflex) Suxibuzona (Danalon)
Azapropazona (Debelex)
Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen acción

analgésica y antipirética en forma semejante a la aspirina y sus acciones
antiinflamatorias son mayores.
Este grupo de agentes puede producir una mayor incidencia de trastornos

hematológicos, leucopenia, agr anulocitosis, aplasia medular, y sus efectos adversos
GI son menores que los de la aspirina. Son utilizados como antiinflamatorios y
antireumáticos.
PARAMINOFENOL
● Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel renal)

● Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causalón,
Tempra)
El paracetamol es predominantemente antipirético, aparentemente inhibiría más selectivamente la

cicloxigenasa de área pr eóptica del hipotálamo (COX3 ), también posee acciones analgésicas, las
acciones antiinflamatorias son más débiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritación
gástrica, debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas interacciona poco con otros agentes, siendo
de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas puede producir trastornos hepáticos severos .
INDOLES
● Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta

afinidad por COX1) Benzidamina (Meterex, Tamás)
● Sulindac (Clinoril) Puede producir coles- tasis, se puede usar
en enfermos renales. Acemetacina (Sportix, Analgel)
Proglumetacina (Bruxel)

● Talmetacina
La indometacina es uno de los AINEs más potentes, pero también más tóxicos. Es útil en ataques agudos
de gota, espondilitis anquilosante, enfermedad de Barther, cierre del ductus permeable, prolongación del
parto, aunque en este caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensión pulmonar en el
recién nacido.La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe preferentememnte a COX1, pudiendo
producir efectos adversos renales y gastrointestinales con mayor frecuencia.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO
1. ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS
● Diclofenac sódico (Voltarén) oral e i.m Diclofenac potásico
(Cataflam) Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen) Alclofenac
(Desinflam) puede producir nefropatías, nefritis intersticial
● Ácido metiazinico (Ambrumate)
● Fenclofenac (Flenac) se acumula en médula ósea, puede producir
toxicidad medular
● Fentiazaco (Ragilón)
Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas, los agentes pueden prod ucir toxicidad renal,
hematológica y reacciones de hipers ensibilidad.
2. PIRROLACÉTICO
● Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propiónicos)
● Tolmetina (Safitex) puede producir
hipersensibilidad grave.
El ketorolac es uno de los analgésicos más potentes recientemente introducido en el mercado, aprobado
para uso en analgesia postoperatoria o por traumas. Se han comunicado casos de insuficiencia renal ag
uda en pacientes que recibieron este agente por vía I.M. para analgesia postoperatoria y también severos
casos de hemorragias digestivas.
3. PIRANOACÉTICO
● Etodolac (Arflogín)
● (inhibición >COX2 que COX1
4. OTROS
● Clometacina

FENAMATOS O ARILANTRANILICOS
● Ácido mefenámico (Ponstil)

● Flufenamico (Parlef)
● Niflúmico (Flogovital)
● Flufenamato de aluminio (Alfenamin)
● Talniflumato (Somalgen)
● Floctafenina (Idarac )
● Glafenina (Glifanan)
● Meclofenamato Ácido tolfenámico
● Ácido meclofenámico
● Tolfenámico (Flocur)
Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir
prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO
Los derivados del ácido propiónico poseen efectos analgésicos similares a la aspirina, aunque sus
efectos antiinflamatorios y antipi- réticos son inferiores.
OXICAMES
● Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene,

Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam)
● Tenoxicam (Tilatil)
● Sudoxicam
● Isoxicam (Xicane)
● Meloxicam (Mobic) (Inhibición selective COX2
El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto analgésico menor que la aspirina. La
única ventaja: su larga vida media que permite una sola toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam
es un inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores efectos evdersos gastrointestinales y renales.

DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO
● Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot)

● Isonixina
DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS
● Nabumetona (Flambate) (inhibe más COX2 que

COX1)
Es una prodroga de origen básico que se transforma en un metabolito activo con acciones analgésicas,
antipiréticas antii nflam atorias no esteroideas.
DERIVADOS DE ÁCIDOS HETEROCÍCLICOS
● Oxaprozin
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA
● Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) (inhibición >COX2 que

COX1)
Menores efectso adversos GI
DERIVADOS DE LAS BENZOXAZOCINAS
● Nefopam
Es un analgésico misceláneo, no opiáceo de acción central, se sabe poco de su mec a- nismo de acción.Se
han comunicado una serie de efectos colaterales como naúseas, vómitos, dolor epigástrico, sequedad
bucal, retención urinaria, mareos, confusión, taqui- cardia.
AINES DE USO TÓPICO

● Bufexamac (Parfenac)
● Bufexamac (Parfenac)
● Etofenamato (Bayrogel, Flogol -gel, Contour gel)
● Niflúmico (Flogovital, crema)
● Piroxicam (Pironal, crema)
● Ketoprofen (Lertus, pomada)
● Indometacina (IM75)
● Flurbiprofen (gel tópico para mucosa oral y enfermedad
periodontal donde se produce au mento de PgsE2,
productoras de infla mación y reabsorción ósea)
● Aceclofenac
● Diclofenac (Dioxaflex -gel; Oxa - gel, Deltafe- nac - gel , Damixa -
gel)
● Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftá lmica)
● Ketorolac trometamida (Ketopharm, Poenk e- rat) (gotas
oftálmicas, analgésico tópico, postoperatorio o traumatismo)
● Ácido salicílico (Desconphar) descongestivo oftálmico
FARMACODINAMIA
ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
1)MECANISMO DE ACCIÓN
Mecanismo de acción: Inhibición de la enzima cicloxigenasa
Muchos de los AINEs poseen otros efectos bioquímicos no del todo aclarados, sin embargo
la inhibición de la cicloxigenasa o pr ostaglandin sintetasa, parece ser el principal
mecanismo de acción de estos agentes y por lo tanto la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas.
El orden de potencia como inhibidores de la síntesis de prostaglandinas in vitro refleja su poder

antiinflamatorio in vivo.
La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa,

mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio
activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario.
Ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11
días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Algunos estudios sugieres que existen otros mecanismos de acción , sobre todo para sus
acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teorías se vio que algunos AINEs inhiben
la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e
indometacina, estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y
células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido ar aquidónico libre en los
triglicéridos de las membranas.

Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana ce lular como la activación
de fosfolipasa C en los neutrófilos, la de NADPH oxidasa de los macrófagos. El piroxicam,
ibuprofeno, indometacina y salic i- latos inhiben algunas funciones de neutrófilos como por
ejemplo la agregación célula- célula. Otras acciones son producidas en diferentes grado,
por ejemplo el pirox icam,inhibe la generación de peróxido de hidrógeno en neutrófilos, sin
embargo el ibuprofeno no produce este efecto.
También se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por de sacoplar las
interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo
los procesos regulados por proteína G.
El descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima cicloox i- genasa

: La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La COX1 es una enzima constitutiva
y está presente en la mayoría de las células del organismo en cambio la COX2 no está
normalmente presente, es una enzima inducida por citok inas, factores de crecimiento,
factores séricos.
Se postula que la COX 1 sería la re s- ponsable de las funciones basales dependientes de

prostanoides , encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regul ación fisiológica
como la citoprotección gá strica y, renal, la regulación de flujos sanguí- neos, la función
renal y plaquetaria.
La COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores
y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación puede ser
inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como
meloxicam. Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva.
La aspirina inhibe muy efectivamente la COX1, a bajas dosis es utilizada en medi cina
cardiovascular como un inhibidor sele ctivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis más
altas la inhibición de COX1 es general i- zada y puede producir daño gas trointestinal. A estas
dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2, agre- gando efectos
antiinflamat orios. Fue observado que el saliciclato de Na es una inhibidor de COX2, con
propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos antiagregantes plaquetarios y no produce
efectos adversos gastrointestinales, pudiendo ser un agente útil en pacientes que padecen
asma inducido por aspirina..
Esta categoría puede subdividirse en drogas que muestran alguna preferencia por COX1 in vitro
y que también tienen partic ular alto riesgo de producir efectos adversos GI como la
indometacina y el piroxicam. Las dr ogas con baja afinidad por COX1 in vitro serían ibuprofeno,
naproxeno, etodolac, diclofenac.
Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, los

salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores selectivos de COX2
(pero no exclusivos), con una ap arente baja incidencia de efectos adversos renales y GI.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
EFECTO ANALGÉSICO

Los AINEs son leves a moderados analg ésicos. Como vimos, el efecto analgésico parece
depender la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas.
Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulación mecánica o
a otros mediadores químicos (ej: bradiquinina, histamina).
Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con maniobras como
la estimulación mecánica que comunmente no lo produce. Los ana lgésicos antipi- réticos no
modifican el umbral del dolor y no previenen el dolor causado por prostagland i- nas exógenas
o ya form adas, estas drogas pueden producir analgesia por prevenir la síntesis de
prostaglandinas involucradas en el dolor.
Parecería que los efe ctos analgés icos son principalmente periféricos, aunque estas drogas
pueden tener actividad sem e- jante u otro mecani s mo de acción similar en el SNC,
posiblemente en el hipotálamo.
Además su mec anismo de ac ción antiinfl amatorio puede contribuir a sus efectos
ana lgésicos. No existen evidencias que durante el uso crónico de los AINEs se desarrolle
dependencia psíquica o física a estos age ntes.
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria, el mecanismo exacto de los efectos

antiinflamatorios no está totalmente aclarado.
Las pros taglandinas parecen mediar muchos efectos infl a- matorios y han mostrado producir
dire ctamente muchos de los síntomas y signos de la inflamación, los efectos antiinflamatorios
pueden deberse en parte a la inh ibición de la síntesis y liberación de estos autacoides durante
la inflamación. Sin embargo parec erían existir, como vimos, otros mecanismos que contribuyen
a este efecto.
La patología inflamatoria es atenuada por los AINEs, aunque en los procesos reumát icos no se
evitan las lesiones de los tejidos (art i- culares) ni se detiene el progreso de la enfermedad.
EFECTOS ANTIPIRETICOS
La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada, mientras que la temperatura
corporal normal es solo suavemente afectada. La disminución de la temperatura generalmente
se relaciona por un incremento en la disipación causado por vasodilatación de vasos sanguíneos
superficiales y puede acompañarse de sudoración profusa. El mecanismo de acción antipirético
es por inhibición de síntesis y liberación de prostagland inas en el hipotálamo
Casi todas las prostaglandinas con excepción de la I2 son piretógenas.
Paradójicamente la intoxicación con salicilatos puede producir elevación de la temperatura

corporal, por aumento del consumo de óxigeno y de la tasa metabólica, aparentemente por
desacople de la fosforilación ox i- dativa.

EFECTOS ANTIAGREGANTE PLAQUETARIOS
La aspirina y los demás agentes antiinflamatorios no esteroides inhiben la agregación

plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría debido a una inhibición de la síntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas.
En general, el agente de elección para este efecto es la aspirina por ser inhibidor irr eversible
de la cicloxigenasa, es decir, que acetila la enz ima.
Como las plaquetas son fragmen tos celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por el resto de
la vida de esas plaquetas (7-11 días) hasta que nuevas plaquetas son form a- das, sin embargo la
PGI2 o prostaciclina que se sintetiza en el endotelio vascular puede seguir liberandose y
produciendo su efecto antiagregante y vasodilatador, sobre todo cuando se utilizan dosis
bajas de aspirina (350 y hasta 100 mg/día).
Numerosos ens ayos clínicos han aportado evidencias que la aspirina reduce la incidencia de
trombosis arterial coronaria; en un prolongado estudio multicéntrico fue observado que 325 mg
de aspirina por día redujeron en un 40% la inc idencia de infarto en médicos varones.
Esta acción de los AINEs como antiagregantes, muchas veces puede ser un efecto colateral sobre
todo cuando los pacien tes deben ser sometidos a cirugía.
EFECTOS A NIVEL VASCULAR
Los AINEs inhiben la síntesis de prostaciclina (PGI2) PGE2 que poseen propiedades
vasodilatadoras, pudiendo de este modo disminuir el efecto hipotensor de bloqueadores beta,
inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), diuréticos, entre otros.
FARMACOCINÉTICA
Existen similitudes y diferencias entre los AINEs, aunque en general estos agentes se absorben
completamente por vía oral. Ti enen escasa dependencia del aclaramiento hepático y del
metabolismo de primer paso hepático. Se unen con alta afinidad a la albúmina (el de menor
unión es el parac etamol) y ti enen volumen de distribución pequeño.
Fue observado que el naproxeno y el ibuprofeno tienen acciones antiinflamatorias semejantes,
dependiendo de la dosis y la concentración plasmática, en la artritis reumatoidea, sin embargo,
esto no explica la variación individual en la respuesta a estos y otros agentes. No se puede
demostrar aún una diferencia farmacocinética entre los pacientes que responden a AINEs
y los que no responden.
Con respecto a la vida media de estos agentes, podemos dividirlos en dos grupos de acuerdo a
su vida media de eliminación. Los de vida media corta (menos de 6 horas) y los de vida media
larga (más de 10 horas)

VIDA MEDIA CORTA VIDA MEDIA LARGA
● Aspirina ● Diflunisal
● Diclofenac ● Naproxeno
● Etodolac ● Nabumetona
● Flufenámico ● Fenilbutazona
● Ibuprofen ● Sulindac
● Indometacina ● Tenoxicam
● Ketoprofen ● Piroxicam
● Tolmetina ● Oxaprozin
La indometacina y el sulindac sufren excre- ción biliar.
ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS
La aspirina es el único de todos los AINEs que acetila en forma irreversible la ciclox igenasa. Los
otros AINEs son todos inhibidores reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina es rápidamente
desacetilada por esterasa en el cuerpo produciendo salicilato, el cual por si mismo tiene
propiedades ana lgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.
El ácido salicílico es tan irritante, que solo se usa externamente y por ello se han sintetizado
derivados de este ácido para el uso sistémico.
Farmacocinética: Los salicilatos se absorben rápidamente en el tracto gastrointest inal (20-60

minutos), en parte en el estómago, pero principalmente en la primera porción del intestino
delgado por difusión pasiva de las moléculas no ionizadas. La absorción depende de la forma
farmacéutica, el pH gástri- co, el tiempo de vaciamiento gás trico, la tasa de disolución. Cuando
la droga es admini s- trada con antiácidos o con leche se dificulta la absorción.
La tasa de absorción generalmente es más rápida con soluciones ya sea efervescentes o no y es

más lenta en tabletas con cubierta entérica.
La absorción rectal de salicilatos es generalmente mas lenta, incompleta e insegura. El ácido

salicílico y el metilsalicilato se absorben rápidamente por piel intacta, luego de administración
tópica.
En general los efectos analgésicos y antipiré- ticos de una dosis oral de salicilatos ap are- cen
dentro de los 30 minutos, el pico plas- mático máximo ocurre entre 1-3 horas y persiste
aproximadam ente 3-6 horas.
El efecto antiinflamatorio en general comienza 1-4 días de dosis continuadas. El tiempo

requerido para una adecuada acción antiinflamatoria depende del mantenimiento de
concentraci o- nes plasmáticas durante varias semanas.
Estos agentes se distribuyen a través del líquido extracelular en todos los tejidos y liquidos
del organismo.

Pasan la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria y la concentración de salicilatos en
el plasma fetal suele exceder a la materna, en administraciones c rónicas los salicilatos
pueden acumularse en tejidos fetales y adquirir mayores concentraciones que la materna. Un
80 a 90 % de salicilatos se unen a proteínas plasmáticas, en especial a la albúmina.
Los salicilatos se metabolizan principalmente en el hígado, por el sistema enzimático mi-

crosomal hepático. El salicilato es conjugado con glicina para formar ácido salicil úrico y con
ácido glucurónico formando salicilato acil glucurónico. Pequeñas cantidades son
hidroxiladas formando ácido gent ísico, de todos los metabolitos, el ácido gentísico parece
tener actividad inhibitoria de la síntesis de prostaglandinas, aunque contribuye escasamente
a los efectos de la aspirina por su escasa cantidad.
Los salic ilatos y sus metabolitos son rápida y totalmente excretados por orina. Pequeñas
cantidades también se eliminan por sudor, saliva y heces. La eliminación es por filtración
glomerular y secreción tubular. La eliminación renal aumenta hasta 4 veces cuando el pH
urinario es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato se ioniza y no puede reabsorbe rse.
Propiedades farmacológicas
Analgesia: alivian el dolor de moderada a baja intensidad, sobre todo el de origen te- gumentario
(mial gias, artralgias, cefaleas).
Acción antipiretica: disminuyen con rap i-dez la temperatura corporal elevada. El tratamiento
de la fiebre debe realizarse cua ndo incomoda al paciente o cuando hay rie sgo de convulsiones
febriles, sobre todo en niños pequeños. Los salicilatos y compuestos relacionados son efectivos
antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios. La asocia- ción de aspirina con síndrome de Reye
cuando se utiliza en infecciones vir ales (principalmente varicela e influenza) ha reducido las
indicaciones de la aspirina en pediatría, es más prudente utilizar paracetamol o ibuprofeno en
este grupo etario para tratamiento de la fiebre.
El síndrome de Reye es una enfermedad grave, predominantemente infantil con una tasa
de mortalidad de aproximadamente el 25%, que se desarrolla tras la aparente recu- peración de
varicela o gripe. Se caracteriza por una encefalopatía acompañada de infi l- tración grasa de
vísceras, principa lmente el hígado. Es típico que un niño se esté recuperando de una virosis y
apare zcan vómitos y alteración de la conciencia, puede haber hepatomegalia y una importante
elevación de las transaminasas (por lo menos 3 veces los niveles normales), sin ictericia. Casi
todas las víctimas de esta afección habían recibido salicilatos como tratamiento de una
enfermedad vírica, una serie de estudios de casos y controles confirmaron la relación entre el
uso de salicilato y la enfermedad.
Puede afectar a niños y adolescentes de todas las edades, con una incidencia máx i- ma entre los
5 y 15 años, también fueron descripto casos en adultos. Aunque varicela y gripe son los virosis
más descriptas, también fueron comunicados casos después de gastroenteritis y en niños con
enfermedades inflamatorias crónicas.
Cuando ceden los síntomas de la virosis se produce una altera- ción aguda del estado de
conciencia, de intensidad variable y sin signos neurológicos focales.

Son frecuentes los vómitos y puede haber letargia, confusión, agresividad o irritabilidad.
Aproximadamente el 50% de los casos presenta hepatomegalia, aumento de tra nsam i- nasas,
hiperamoniemia y prolongación del tiempo de protrombina.
En niños men ores de un año puede haber hiperventilación o episodios de apnea y convulsiones
con mayor frecuencia que en niños mayores. Puede haber hipoglucemia, aunque en mayores
3
de 4 años la glucosa está normal. La punción lumbar revela menos de 8 células por mm en LCR
y los niveles de proteínas y glucosa son normales.
También puede haber hipotensión, diátesis hemorrágica e insuficiencia renal. La gr ave- dad
de la enfermedad se suele delimitar mediante estadíos que tienen en cuenta el nivel de
conciencia.
En la histopatología se revela una infiltración microvesicular hepática grave con desorgan

ización mitocondrial.
Debido a los síntomas inespecíficos y las manifestaciones clínicas variables, en num e- rosas
oportunidades se han confundido con otras patologí as como alteraciones congéni- tas del ciclo
de Krebs o de la oxidación de ácidos grasos, u otras intoxicaciones; por ello debe hacerse
diagnóstico diferencial con la intoxicación por salicilatos.
Los criterios clínicos para la definición de un caso de sínd rome de Reye propuesto por
Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta son:
a) Encefalopatía no inflamatoria aguda con metamorfosis grasa microvesicular

hepática confirmada por biopsia o autopsia o GPT, GOT o amonemia 3
veces mayor a su nivel normal.
3
b) Si se obtiene una muestra de LCR debe tener < de 8 mm .
c) No debe haber otra explicación más raz o- nable de las alteraciones
neurológicas o hepáticas.
Del 34 a 61 % de los pacientes que sobrevi- ven quedan secuelas neurológicas psiquiátricas.
El mecanismo de producción de s. de Reye cuando se utiliza aspirina en las virosis es todavia

desconocido, tampoco se ha identificado algún factor predisponente característ ico del
apciente o alguna enfermedad prodró- mica.
Es posible que la predispos ición gen é- tica jueg ue un rol, ya que se ha descrito un caso de
Reye en dos hermanos gemelos, sería una interacción virus -huésped en individuos
susceptibles, modificado por un agente xógeno como el AAS.
El síndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente pero grave.
El tra tamiento de la fiebre en niños, en casos que convenga bajar la temperatura, no debe
hacerse con aspirina, los agentes de elec- ción en este grupo etario serían parac etamol o
ibuprofeno.

Acción antiinflamatoria: por su acción sobre la síntesis de prostaglandinas y sobre otros
procesos celulares e inmunologicos en el tejido conectivo, estas drogas tienen efectos
antiinflamatorios, como ya fuera descripto anteriormente.
Acción sobre las plaquetas: la ingestión de aspirina por individuos normales prolo nga el tiempo
de sangría, aun con dosis de 100 mg. Este efecto se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa
plaquetaria, que queda inhib i- da toda la vida de la plaqueta (aprox imada- mente 12 días)
porque ésta no posee núcleo para poder sintetizar nueva enzima y no se produce el Tromboxano
A2 que es un potente agregante plaquetario. Esta es la base de la utilización de la aspirina en
la prevención del infarto agudo de miocardio.
Efectos adversos
El efecto adverso más común que ocurre con dosis terapéuticas de aspirina es a nivel ga s-
trointestinal, puede producir trastornos como náuseas, vómitos, dispepsia. También puede
producir irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hemat emesis y melena.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina o análogos de Prostaglandina E como el

misoprostol pueden utilizarse para tratar el daño mucoso induc ido por drogas tipo aspirina.
En un 70% de los pacientes puede ocurrir pérdida oculta de sangre por las heces, la pérdida de
sangre suave en general carece de importancia clínica, pero en tratamientos prolongados puede
producir anemia por defi- ciecia de hierro.
También puede producir hemorragia digestiva pero con menor frecuencia. Algunas
personas, con asma o urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener mayor incidencia de
hipersensibilidad a aspirina, y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel, angioedema,
rinitis y severo broncoespasmo y disnea.
Las personas sensibles a aspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINEs.
La aspirina incrementa el tiempo de sangría, dism inuye la adhesividad y agregación pl aquetaria
y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia.
La aspirina y otros AINEs pueden producir hepatotoxic idad, sobre todo en pacientes con
artritis u otros tra s tornos del tejido conectivo. En niños el uso de aspirina ha sido implicado
en el síndr ome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en pediatría, sobre
todo en casos de infecciones virales. Usada por vía rectal puede causar irritación.
Intoxicación crónica
Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Se denomina
salicilismo, los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea
y confusión mental. Pueden controlarse, reduciendo la dosis.
Intoxicación aguda
Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis me-
tabólica. Depresión del SNC, que puede ll e- var al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia
respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia, acidosis metabólica e hipogl u- cemia

severa. En intoxicación aguda severa, puede intentarse el lavado gástrico, el salic i- lato
remanente puede ser adsorbido por carbón activado. El manejo de fluidos y electrol i- tos debe
ser inmediato con la correción de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidrata- ción. Se debe
alcalinizar la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del plasma.
Efectos sobre la sangre .
Además de los efectos benéficos de la aspirina sobre las plaquetas, los salicilatos pueden
produc ir efectos adversos sobre la sangre como trombocitopenia, anemia aplást ica,
agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina también puede producir anemia hemol ítica en
pacientes con deficiencia de gluc osa 6 fosfa- to deshidrogenasa.
Efectos sobre el tracto gastro-intestinal . Los datos sugieren que la aspirina puede
inducir úlcera gástrica, pero la frecuencia no es clara y no estaría relacionada con la dosis.
Todos los AINEs pueden potencia lmente causar daño de la mucosa gastroi ntestinal.
Efectos sobre la audición
Muchos estudios indican que los salicilatos pueden producir tinitus cuando están en con-
centraciones de 200 mcg por ml, aunque existen variaciones interindividuales y veces puede
ocurrir con dosis bajas. Los pacientes con disminución preexistente de la audición pueden no
experimentar tinitus a pesar de altas concentraciones del age nte.
Efectos en los riñones
Aunque el abuso de combinaciones de AINEs ha sido implicado en la nefropatía por

analgésicos, el daño renal por aspirina sola es raro.
Efectos en el hígado
La aspirina puede inducir elevaciones mode- radas de transaminasas, generalmente es reversible

al retirar la droga
Hipersensibilidad.
Las reacciones de hipersensibilidad de aspirina tienen reacción cruzada con otros ana l- gésicos
en general la sensibilidad, es más frecuente en sexo femenino, asma, rinitis, atopía o polipos
nasales, alergia a alimentos o colorantes como tartrazine.
Desensibilización .
La desensibilización se ha realizado con diferentes protocolos con aspirina oral,

incrementando
las dosis de aspirina (30 mg) has ta que se obtiene una respuesta alérg ica, luego la aspirina
es readministrada y se van incrementando las dosis hasta que fina lmente una dosis de 650-
mg es tolerada

Después de la desensibilización, la interrupción de la administración continua hace que
reaparezca la sensibilización
Embarazo y neonato .
Los salicilatos cruzan la placenta. Aunque algunos reportes incriminan a la aspirina en la

formación de anomalías congénitas no se ha encontrado alguna evidencia de teratoge- nicidad
. El analisis de los datos del “Slone Epidemiology Unit Birth Defects Study” sugiere que el uso
de aspirina durante los pr i- meros meses del embarazo cuando el cora- zón fetal se está
desarrollando no está as o- ciado con un aumento de defectos cardía- cos, aunque la
capacidad de asprina de producir desagregación plaquetaria puede ser un riesgo potencial
de alterar las plaquetas y producir trastornos hemorrágicos en neonatos cuyas madres
tomaron aspirina durante el embarazo y complicaciones hemorrágicas de la madre. Sin
embargo no hay efectos de significación clínica de hemorragias fetales o neonatales.
Estenosis rectal
Se ha descripto un caso de estenosis rectal asociado al uso de supositorios que cont ení- an
aspirina, cod eína y paracetamolz (Puy- Montbrun et al, 1990). Los supositorios fu e- ron
usados diariamente por 14 días, la estenosis fue acompañada de ulceración de la mucosa y
sangrado. El intestino delgado y colon resultaron normales en los diferentes examenes.
Trasto rnos del gusto
La aspirina y otros AINEs pueden producer aunque más raramente ulceras orales. La
exacerbación de úlceras orales se ha com u- nicado en una paciente de sexo femen ino luego
de la administración de estos agentes. La discontinuación del agente ha permitido la curación
de las úlceras buc ales. (Kaziro,1980).
Todos los AINEs pueden producir es- tomatisis, glositis o ulceración lingual. Puede ser debido a
una reacción generalizada como el exantema o la hepatitis del síndrome de S. Johnson o eritema
multiforme que afecta piel y mucosa. Ta m bién puede ser debida a la agranulocitosis farm
acoinducida.
Pueden producir boca seca e inhibición de la secreción salival. El mecanismo de daño en estas
reacciones orales aisladas no está claro, aunque puede deberse a una inhibición de la síntesis
de prostaglandinas, como en el caso de la producción de úlceras gás tricas o duodenales.
También se puede producir un daño importante si el paciente retiene el fár- maco en la boca
antes de tragarlo (ulcer a- ción), por el efecto químico directo. Las úlceras orales pueden ser
liquenoides, es raro que estas úlceras pongan en peligro la vida del pacientes, sin embargo
causan conside- rables molestias.
Los AINEs pueden producir sabor amargo, sabor ácido y halitosis en numerosos pacie n- tes.
Rabdomiolisis.
Se ha comunicado rabdomiolisis después de una intoxicación con salicilatos, una mujer de 40

años tomó 40 g de aspirina intentando suicidarse. Tuvo alcalosis respiratoria con acidosis

metabólica y se le hi zo hemodiálisis para reducir los niveles de salicilatos, se chequearon los
niveles fos fokinasa por dolor muscular. Se diagnosticó rabdomiol isis.
Presión arterial
Algunos ensayos clínicos han mostrado que los antiinflamatorios no esteroides pueden
incrementar la presión arterial de personas normales y depacientes con hipertensión leve
tratada o no con fármacos. Se ha sugerido que podría deberse a inhibición de la síntesis de
prostaglandinas renales, lo que determina- ría una más intensa reabsorción tubular de sodio y
agua.
Recientemente se publicó un metanálsis de varios ensayos clínicos (769 participantes) con

AINEs en los que se media la presión arterial para valorar el efecto de estos agentes sobre la
presión y los posibles fa ctores de riesgo. 9Johnson A., Nguyen T., Day R. Ann Inern Med 1994
1221:289-300).
Los AINEs incluídos en los ensayos clínicos fu e- ron: indometacina, sulindac, ibuprofeno, flur-
biprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y tiaprofénico. Comparados con pac ebo los AINEs
producen un incremento medio de las cifras presión arterial diastólica y sistólica de 5mmm de
Hg.
El efecto es más evidente en hipertensos tratados con antihipertensivos que en los no tratados
o en normotensos. Los resultados aún no son concluyentes. Los AIES disminuirí an el efecto
antihipertensivo de todos los agentes utilizados en el trata- mieto de la hipe rtensión arterial,
aunque el efecto es más notable con los bloqueadores beta adrenérgicos y los vasodilatadores
que con los diuréticos.
Parecería que todos los AINEs aumetarían la presión arterial en decúbito. Los que producen
este efecto con mayor intensidad son indometacina, ibuprofeno, y piroxicam, mientras que el
AAS y el sulindac serían los que menos efecto hipertens ivo poseen. Estos resultados tampoco
son definit ivos, se necesitan más estudios. Se cree que además del efecto renal de los AINEs
intervendrían otros factores (por eje mplo sobre la resistencia vascular) pero aun no fueron
identificados.
Sensibilidad cruzada:
Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada c on aspirina y otros AINEs. El ibuprofeno causó

un rash urticarial, edema laringeo en un paciente de sexo masculino, asmático y sensible a
aspirina.
Contraindicaciones
La aspirina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a los salicilato s.
Precauciones
Se debe usar con cuidado en pacientes con asma, pólipos nasales, carditis severa, hemofilia o
telangectasias.También en pacientes con hipoprotrombinemia y deficiencia de vitamina K,
en disfunción hepática o renal o en pacientes que reciben anticoagulantes. También se debe

tener precaución en el primer trimestre del embarazo. Puede ocurrir hemólisis en pacientes
con deficiencia genética de G -6-fosfato deshidrogen asa.
Ferraris et al (1988) reportaron que la administración preopratoria de aspirina puede

incrementar la perdida de sangre posquirúrgica por lo que debe discontinuarse la aspirina 5-7
días antes de la cirugía.
La aspirina en dosis altas puede agravar el espasmo coronario en angina de Prinzmeta (Miwa et
al, 1983).
Cáncer de colon: El uso regular de aspirina está asociado con un riesgo reducido de cáncer de
colon. Thun et al (1991) han eva- luado 662.424 pacientes adultos y fueron seguidos por 6
años. En 4 personas que usaban aspirina 16 o más veces por mes por un año o más, el riego
relativo de contraer cáncer de colon disminuyó. Sin embargo, la dieta, obesidad , ejercicios ,
historia familiar o uso de paracetamol no cambiaron el riego de cáncer. El uso de 2 aspirinas por
día reduce el riesgo de desarrollar cáncer de colon (60%) o pólipos colónicos en un 70%. La
aspirina también se asocia a una reduc ción del riesgo de contraer cáncer colorectal
,Logan et al (1993), y Peleg et al (1994). En otro estudio Gann et al (1993) no hall aron asociación
entre la ingesta de aspirina y el cáncer colorectal. Usando datos de Phys i- cians Health Study,
donde la aspirina fue usada en dosis 325 mg por día, no hubo diferencias entre el riesgo de
desarrollar cán- cer de colon comparado con placebo en un seguimiento de 5 años. Es decir que
se necesitan mayores estudios para confirmar estos hallazgos.
Usos terapéuticos de los salicilatos
Los salicilatos son analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios. Son útiles en la artritis

reumatoidea, osteoa rtritis, tendinitis, cefaleas, dismenorrea, mialgias y ne uralgias.
En la fiebre reumatica aguda suprimen la inflamación aguda, pero no el proceso de la

enfermedad, ni la inflamación granulomat osa, ni las cicatrices.
Son útiles en la profilaxis de las enfermedades asociadas a agregabilidad plaquet aria
(coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) siendo un nuevo
uso de estos agentes la prevención del riesgo de infarto primario del miocardio en hombre. El
U.S. Preventive Services Task Force recomienda bajas dosis de aspirina en hombres de 40 años
de edad con factores de riesgo para infarto de miocardio.
Permeabilidad de bypass aortocorona rio
La aspirina en dosis de 100 mg /día por vía oral fue efectiva para prevenir la oclusión de bypass
aortocoronario luego de la cirugía. Este agente fue administrado durante 4 meses y la
permeabilidad fue mantenida en un
90% de los injertos contra 68% de los tratados con placebo (Lorenz et al, 1984).
Ataques de isquemia transito rios (TIA)
El dipiridamol en dosis de 75 mg en com bi- nación aspirina 325 mg 3 v/día fue efec tivo para
prevenir el infarto primario y mue rte en un estudio controlado de 24 meses de dura- ción, con

2500 con pacientes con diagnóst i- co de un reciente accidente cerebrovascular de origen
aterotrombótico (Anon, 1987a).
La dosis para ataques isquémicos transitorios es de 650 mg 2 v/día o 325 mg 4 v/día (Boyd,
1985).
Infarto de miocardio
Varios estudios indican la eficacia de la as pirina en pacientes con infarto previo, para la
profilaxis, prevención o recurrencia del mi s- mo. La aspirina también parece ser efectiva en la
prevención secundaria del infarto (IAM) y del infarto de miocardio en pacientes con angina
inestable en dosis de 300 a 1500 mg/día, aunque la dosis óptima y la duración del tratamiento
aún es controvertida. La FDA recomienda un solo comprimido por día (325 mg) en pacientes
con infarto previo y angina inestable para reducir el riesgo de muerte y/o de infarto de
miocardio no fatal. Muchos estudios siguieron a los pacientes por 1 y 2 años. Los efe c tos
profilácticos parecen ser mayores en el primer año pocas semanas postinfarto. Los datos
sugieren que la aspirina puede adm inistrarse con betabloqueantes en estos casos. (Rumore
& Goldstein, 1987).
La aspirina en dosis de 325 miligramos por día fue efectiva para prevenir infarto fatal y no fatal
en varones sanos sin historia previa de infarto de miocardio. (
Toxemia del embarazo
Diferentes estudios indicant que dosis bajas de aspirina son efectivas para la prevención de la
toxemia del embarazo, en mujeres con riesgo de desarrollar toxemia. Las dosis efe c tivas fueron
de 60 a 150 mg/d. Aunque algunos trabajos demuestran que dosis de 20mg/día pueden ser
efectivas para inhibir la cicloxigenasa plaquetaria y evitar el tromboxano que estaría en
desequilibrio en esta patología.
En la fiebre reumática aguda los salicilatos disminuyen el proceso inflamatorio agudo, pero
no afectan la progresión de la enfermedad, ni la inflamación granulomatosa posterior. Sin
embargo, si el paciente tiene insuficiencia cardíaca o carditis grave los AINEs o los corticoides
por sus efectos antiinflamatorios inespecíficos pueden reducir la sobr e carga cardíaca. En la
fiebre re umática aguda suelen utilizarse dosis de 5-8 g/día en adu ltos y en niños 100mg/k/día
cada 4-6 hs, durante una semana, luego se reduce a 60 -75 mg/kg/día durante el tiempo que
sea necesario.
En la artritis reumatoidea los salicilatos son las drogas prototipos para esta afec ción,
producen analgesia, efecto antiinflamatorio. Además, pueden utilizarse como antipirét icos o
como analgesicos en dolores leves o moderados como cefalea, artritis, dismen o- rrea, mialgias,
neuralgias, antiagregantes plaquetarios.
Usos locales: el ácido salicilico se usa topi- camente como queratolitico.

INTERACCIONES: los AINEs pueden de splazar del sitio de unión a proteínas a otras drogas.
Clínicamente es importante con anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales,
metotrexato y antidepresivos tricíclicos.
Se vio que los AINEs pueden interaccionar con agentes antihipertensivos e incrementar a
presión arterial sobre todo en pacientes hipertensos.
Dosis: La dosis oral recomendada para dolor leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis
reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/día; en la fi ebre reumática aguda es de 6 a 8 g/d y para ataques
de isquemia transitoria es de 650 mg 2 veces al día . 325 mg de aspirina por día puede diminuir
el riesgo de infarto de miocardio en varones de 40 años.
Los pacientes obesos no requieren ajustes de las dosis.
Las dosis pediátricas son de 65 mg/kg/d como analgésico. Como antipirético no se

recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d en la fiebre reumática. Las dosis pediátricas
antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2 mg/kg /24 hr, aunque un niño con trombocitopenia
idiopática de 5 años re cibió 2,5 mg/kg/una sola véz al día
PARACETAMOL
El uso de paracetamol como antipirético incrementó cuando la fenacetina fue sacada del
mercado y más recientemente cuando se aceptó ampliamente a la aspirina como agente
etiológico del síndrome de Reye, lo cual hizo que este agente (la aspirina) se restri n- ja en su
utilización en niños sobre todo en fiebre y enfermedades virales. Es un agente con pocos
efectos colaterales, pero también pobres efectos antiinflamat orios y efectos analgésicos y
antipir éticos semejantes a la aspirina.
Por ser bien tolerado y carecer de muchos de los efectos colaterales de la aspirina ha ganado
un lugar como analgésico casero, aunque las sobredosis agudas de este agente pueden causar
daño hepático fatal, en los últimos años ha aumentado el número de intoxicaciones por
automedicación. En general, se debe dejar bien claro que el parac etamol posee débiles
acciones antiinflamat orias, por más que se aumenten las dosis.
Farmacocinética
El paracetamol es un agente que se absorbe rápido y completamente en el tracto ga s troi

ntestinal. Su vida media es de aproximadamente 2 horas después de dosis terapéut icas.
La unión a proteínas plasmáticas es escasa. Cerca de un 60% de la drogas se conjuga con ácido
glucurónico, el 35% con ácido sulfúrico y cerca del 3% con cisteína, también se producen
metabolitos hidrox ilados y desacetilados.
Los niños poseen menor capacidad para la glucuronoconjug ación. Una pequeña proporción
sufre N-hidroxilación por el citocromo P450 y forma un metabolito intermedio de alta
reactividad, en condiciones normales este metabolito reacciona con los grupos sul fhifrilos del
glutatión pero en sobredosis se agota el glutatión hepático y los metabolitos reaccionas con
los sulfhidrilos de otras proteínas hepáticas y se puede prod ucir necrosis hepáticas.

Efectos colaterales
Respiratorios
El paracetamol puede agravar el broncoes pasmo en pacientes sensibles a la aspirina y otros

analgésicos. En intoxicaciones severas con paracetamol se puede producir depresión respiratoria
central.
Endócrinos
Se ha comunicado hipoglucemia especialmente en niños.
PATRON DE REACCIONES ADVERSAS
Reacciones tóxicas y generales: Aunque en las dosis habituales es un agente seguro, se ha

comunicado que en pacientes con disfunción hepática importante, o con agentes que
modifican las enzimas hepáticas (por ej. etanol), en las mismas dosis se puede agravar la
disfunción hasta incluso llevar a una insuficiencia hepática grave.
Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas incluyendo urticaria son raras, shock anafi- láctico
ha sido comunicado en algunos casos.
Efectos inductores de tumor: Los est udios en animales han demostrado que el parece- tamol
puede ser carcinogénico cuando se utiliza en tiempos prolongados y en altas dosis, aunque
no hay datos clínicos dispon i- bles que avalen estos hallaz gos.
Hematológicos
Se ha comunicado trombocitopenia asociada con anticuerpos circulantes, es muy ocas io- nal
pero está bien documentada en los reportes.En Francia se han comunicado casos de
agranulocitosis, aunque no parecería haber sido un problema clínico significativo, lo mismo se
ha reporteado anemia hemolítica en pacientes con deficiencia genética de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa.
Hígado
Induce daño hepático por la acumulación de N-acetili benzoqui noneimina, un metabolito

normal producido por la biotransformación del glutatión. La saturación de la vía de detoxifi-
cación puede producirse en casos de sobredosis, como se ha evidenciado en estos últimos
tiempos en tratamientos pr olonga- dos, aunque las dosis fueran normales, en los pacientes
con compromiso de su función hepática.

Existe un relativo margen entre la dosis máxima recomendada de 4 g y la dosis mínima tóxica
de 6 g. En casos de sobr edosis la insuficiencia hepática puede continuar hacia la necrosis
hepática, temprana, y ag uda. Si no se instituye rápidamente el tratamiento específico, en un
corto intervalo de tiempo de la ingestión de la droga, los daños son irreversibles y la tasa de
mortalidad es alta. Los chicos parecen tener una relativa res istencia hacia la hepatotoxicidad
del paracetamol, aunque pueden sufrir cambios enzimáticos y metabólicos revers ibles.
Gastrointestinales
A dosis normales, el paracetamol, a diferencia de aspirina y otros AINEs, es bien tolerado a

nivel gastrointestinal.
Se han comunicado pancreatitis, pero solamente relacionadas con sobredosis.
Sistema urinario
La necrosis tubular renal es generalmente asociada a la toxicidad hepática, aunque puede

ocurrir sin daño hepático manifiesto. Se ha comunicado nefropatía similar a la de la fenacetina
con el uso prolongado del p aracetamol.
Piel
Se pueden producir reacciones alérgicas o rash en forma ocasional.
Sobredosis
Hay un estrecho margen entre la dosis di aria máxima normal y la que puede producir daño
hepático e insuficiencia hepática aguda. Indudablemente existen personas más susceptibles
que otras a la toxicidad del parac e- tamol. (para algunas personas la dosis tóxica es de 6 g, en
cambio otras tol eran 12 g)
Síntomas y diagnósticos: Mientras el daño hepático ocurre en horas después de la in- gestión,
las manifestaciones clínicas ap are- cen en 24-48 hs. Cuando aparecen los signos primarios, ya
está instalada la lesión hepática, por ejemplo tensión y dolor abdominal, seguidos por ictericia.
El daño tubular renal ocurre junto al daño hepático, la hiperkalemia y la necrosis muscular. La
necrosis muscular se ha demostrado en autopsias en casos fatales, por si misma acentúa el
desequilibrio electrolítico particularmente la hiperkal emia.
Tratamiento: Debido a que el mecanismo del daño parece ser por depleción de grupos
sulfidrilos del glutatión, el tratamiento cons iste en el reemplazo temprano de estos grupos
administrando metionina o mejor acetilcisteína, por vía oral o i.v.. Es más efectivo si se
administra entre las 8-12 horas después de la ingestión de la sobredosis. La única alternativa,
es la hemoperfusión con carbón act ivado y diálisis renal, que puede ser efectiva después de las
18 hs de la ingestión. Cuando más se demore en el tratamiento, mas fatal será el cuadro.Los
niveles de paracetamol inferiores a 200 ug/ml son de buen pronóstico.
Acciones sobre el embarazo:

El paracetamol cruza la placenta. No se han publicado evidencias de efectos teratogén icos,
cuando se administra durante el embarazo. Se ha comunicado un caso de muerte fetal después
de una sobredosis materna de paracetamol (30g), aunque otro caso de sobredosis de 22,5g en
un embarazo de 36 semanas el feto sobrevivió.
Situaciones de riesgo
No se recomienda el uso de paracetamol en pacientes con disfunción hepática severa, en

alcohólicos crónicos y en caquexia. La enfermedad hepática crónica estable, no es una
contraindicación.
Interacciones
A veces el diflunisal incrementa los niveles de paracetamol, mientras que los anticonceptivos
orales incrementan su eliminación renal. Las drogas inductoras enzimáticas hepáticas pueden
disminuir el riesgo de tox icidad por el paracetamol.
La administración de AZT con paracetamol produce una inhibición de la glucuronoconju- gación

llevando a una potenciación de la tox icidad hepática de cada droga individual.
Usos Terapéuticos paracetamol
El paracetamol es un sustituto de la aspirina en las indicaciones como analgésico o

antipirético, o cuando la prolongación del tiempo de sangría que produce la aspirina
sería una desventaja.
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA: DIPIRONA
La aminopirina e incluso la dipirona o metamizol se han retirado del mercado en num e- rosos
países, debido al riesgo de agranuloc itosis y anemia aplástica que presentan es tos agentes.
La dipirona es un ana lgésico con amplia experiencia de utilización en nuestro país. Ejerce
potente efecto analgésico en dolor agudo, traumático o de otro origen. El perfil de seguridad
de la dipirona es diferente al de otros AINEs. Sus principales problemas son la agranulocitosis
y la anafilaxia aguda. La incidencia de agranulocitosis por cualquier causa es de
aproximadamente 4,7 por millón de habitantes por año y el 0,8 por millón de habitantes por
año sería por dipirona, (un caso cada 3000 usuarios). Se calcula que en todo el mundo pueden
producirse 7000 casos por año de agranuloc itosis.
La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock anafiláctico o broncoespasmo grave, tiene una
incidencia de aproximadamente 1 cada 5000 usuarios.
El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por dipirona es bajo.
El cuadro clínico de agranulocitosis comienza con fiebre y escalofrios. Si el paciente no muere

por una infección y se sus pende rápidamente la dipirona, el cuadro hematológico se revierte
en aproximadamente una semana, pero el paciente queda sensibilizado.

Farmacocinética: La dipirona es una pr odroga, se hidroliza en el tracto GI a 4-
metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito activo, es metabolizado en el hígado a un
segundo metabolito activo 4-aminoantipirina (4-AA). Los metabolitos activos son elimina-
dos por orina dentro de las 3 a 5 horas.
La dipirona ha sido asociada con agranul ocitosis, anemia hemolítica, anemia aplástica anemia,
shock anafiláctico y severas reacciones cutáneas. Otros efectos adversos incluyen severo
broncespasmo, hipotensión, nauseas, vomitos, mareos, cefalea y diaf oresis.
Aplicaciones clínicas: La dipirona es un analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Sin embargo,

no se recomienda como analgésico por el riesgo de efectos adversos graves, principalmente
agranulocitosis. Su indicación es solamente en el tratamiento de la fiebre severa o fiebre grave
no controlada por otras mediadas. Debe administrarse por cortos períodos de tiempo.
La dosis oral efectiva en pacientes con fi ebre es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al día con un máximo
de dosis de 3 a 4 gramos di arios.
La dipirona no está indicada en el tratamiento del dolor, no ofrece ventajas con otros ana l-
gésicos.
Se puede administrar por vía i.m., s.c. o i.v. en aquellos pacientes que no toleran la vía oral. Las
dosis de 0.5 a 1 g.
En niños se han usado 20 mg/k 4 veces al día cuando la fiebre pone en riesgo la vida del niño,
otros autores recomiendan 10 a 12 mg/kg 3-4 veces al día.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Histo- ria de discrasias o presencia de depresión medular.
Se debe tener precaución en pacientes con anemia, asma, insuficiencia hepática o renal,
hipertensión o insuficiencia cardíaca, úlcera péptica, porfiria.
Dipirona fue retirada de USA en el año 1979 debido a su toxicidad.
Interacciones:
El uso conjunto con clorpromazina puede producir severa hipotermia
INDOMETACINA
La indometacina es un potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroide, su

toxicidad limita muchas veces sus indicaciones en tratamientos crónicos.
La indometacina por vía oral produce actividad antiinflamatoria dentro de los 30 minutos de su
ingestión y los picos plasmát icos máximos ocurren en 3-4 horas. Se une en un 90% a proteínas
pl asmáticas, se metaboliza por O-demetilacion y N-deacilacion a compuestos inactivos.
La vía más importante es la demetilacion, realizada por el sistema enzimático microsomal, luego
la deacilacion extramicrosomal y por último glucuronocon- jugación, aproximadamente el 10
% de la droga es eliminada sin cambios en la orina. Aproximadamente el 21% - 42% se elimina
por heces.

Se excreta por la leche materna y no se recomienda en madres que amamantan. Se han
comunicado casos de convulsiones generalizadas en lact antes cuyas madres recibieron indom
etacina para analgesia.
Se utiliza para el tratamiento del dolor o i nflamación moderados a severos: artritis reu-
matoidea, espondilitis anquilosante, osteoartritis, ataques agudos de gota. La indometacina
por vía i.v. suele utilizarse como una alternativa de la cirugía para producir el cierre ductus
arteriosus, dentro de los 10 días del nacimiento.
Indometacina tópica
La indometacina aplicada tópicamente fue efectiva y redujo el diámetro de la articulación

interfalangeal en 20 pacientes con artritis reumatoidea. Los pacientes recibi eron indo-
metacina gel 100 mg/día en 3 aplicaciones o spray 100 mg/día (2.5 ml/día) en 3 aplic a- ciones
por una semana, y luego se entrecruzaron por una semana. Se encontró discon- fort local en
1 paciente de cada gr upo. (Reginster et al, 1990).
Pacientes geriátricos
Somerville et al (1986) hallaron una fuerte asociación entre AINEs utilizados en pers o- nas
mayores de 60 años y hemorragias digestivas en un estudio caso-control con 406 pacientes
hospitalizados por hemorr agia digestiva por 2 años.
Las drogas más c o- múnmente utilizadas fueron INDOME TACI- NA, PIROXICAM,
NAPROXENO e IBUPRO- FENO. Se sugiere que las dosis de indom e- tacina deben reducirse en
un 25 % en pacientes geriátricos, debido a que los estudios demuestran una disminución en el
clearance y un incremento de la vida media de indom e- tacina en personas de edad.
Cierre del ductus
La dosis para el cierre del ductus depende de la edad del infante. Un esquema es administrar
dosis de 0.3 mg/kg/día 2 días. Contro- lar la función renal cada 12-24 horas y la función
plaquetaria. Se puede administrar por vía nasogástrica o i.v., se debe evitar esta última vía si
hay oliguria o anuria.
Si el ductus es cerrado o significativamente reducido a las 48 horas después de la pr imer dosis

no son necesarias dosis adicionales. Si el ductus se reabre se pueden dar 2 o 3 dosis como en se
indica en el cuadro anterior. Si el infante no responde puede ser necesaria la cirugía.
Si el peso es más de un kg la dosis es de 0.2 mg/kg cada 12 hs. 3 dosis. Si el peso es menor de
1 kg administrar 0.1 mg/kg cada 12 horas 6 dosis. La tasa de infusión debe ser de 20 minutos o
más para evitar efectos adversos sobre todo la disminución del flujo sanguíneo cerebral.
En la enfermedad de membrana hialina se ha comunicado la eficacia de la indometacina en una

sola dosis i.v. de 0.2 mg/kg para prevenir los síntomas de ductus arterioso permeable en
infantes prematuros.

La indometacina se utiliza en una enfermedad rara llamada síndrome de Barther que cursa con
hiperreninemia, hiperaldost eronismo, hipokalemia, alcalosis hipoclor emica, hiperplasia de
las células juxtaglomerulares y normotensión. Se ha notado marcada mejoría clínica en estos
pacientes con 100 mg/día de indometacina y suplementos de potasio. Varios autores han
propuesto que existe una sobre producción de prostaglandinas renales. Aunque existiría un mal
manejo del cloro que llevaría a esta situación.
La indometacina está contraindicada en pacientes hipersensibles a la droga, que hayan tenido

ataques asmáticos, urticaria o rinitis precipitados por aspirina u otros AINE. Los supositorios de
indometacina están contraindicados en pacientes con proctitis o s angrado rectal reciente.
Efectos adversos
Un porcentaje elevado de pacientes (35-50%) que reciben indometacina en dosis habituales

experimentan efectos indeseables y aproximadamente el 20% debe sus pender su utilización.
Los efectos más frecuentes so tras tornos de la coagulación, cefalea, úlcera gástrica, sangrado
gastrointestinal y n efrotoxicidad.
Puede agravar trastornos psiquiátricos, ep ilepsia y parkinsonismo. Puede enmasc arar signos
y síntomas de infección. La i ndom etacina puede causar cefalea.
Se han comunicado casos de pacientes que desarrollaron púrpura no trombocitopénica.

3
Enfermedad febril con leucopenia ( 2700/mm ) . También puede producir trastornos
de la coagulación con petequias y equim osis.
La indometacina puede causar vasoconstricción cor onaria por bloqueo de la síntesis de

prostaglandinas que son importantes regul adoras del flujo sanguíneo coronario.
Puede producir neuropatías con debilidad y pareste- sias en las manos y pies. Se han reportado
casos de delusiones paranoides en pacientes tratados con dosis altas en artritis reum atoidea.
También fueron des criptos síntomas de ansiedad y desorientación.
Puede producir trastornos hepáticos incluso hepatitis colestásica. Puede producir nefro-
toxicidad como otros AINEs.
Puede producir visión borros a. Se han com u- nicado casos de depósitos corneales y di s-
minución de la sensibilidad retinal, estos cambios son reversibles al suspender la in-
dometacina.
Embarazo: la indometacina estuvo indicada para producir prolongación del parto en amenza
de parto prematuro, ya que es potente inhibidor de las prostaglandinas que intervienen en el
trabajo de parto, pero pu ede producir cierre temprano del ductus en el feto e hipertensión
pulmonar del recién nacido.
Se debe tener precaución en el embarazo ya que se han comunicado casos de niños nacidos
con disfunción cardiova scular y respiratorios, hipertensión pulmonar peristente,

hipertensión, cianosis, taquipnea, también se ha comunicado insuficiencia cardíaca y cierre
temprano del ductus. También puede producir retraso en el crecimiento intrauterino.
La mayoría de los efectos adversos de la indometacina son dosis dependientes.
Debido a la gran frecuencia de efectos adversos la indometacina no se debe indicar para

tratamientos crónico, no se usa como antip i- rético en forma rutinaria, pero ha sido útil en el
tratamiento de la fiebre en al enfermedad de Hodkin, cuando es refractaria a otros agentes.
IBUPROFENO
El ibuprofeno es el prototipo de los derivados del ácido propiónico, se absorbe rápìdo por vía
gastrointestinal, alcanzando picos máx i- mos en 1 – 2 hs.
El alimento afecta poco la biodisponibilidad de este agente. Se enlaza a proteínas plasmáticas

en un 99%, por lo que puede interaccionar con drogas que tienen alta afinidad por estas
proteínas. Se metaboliza en el híga do, los metabolitos se excretan por orina (cerca del 1% de
droga libre). Se administra cada 6-8 horas.
Efectos colaterales: los efectos colaterales primarios son gastrointestinales (nausea, dolor
epigastrico precordialgia). Otros efectos colaterales incluyen discrasias sanguineas, mareos,
cefaleas, meningitis aséptica, edema, sangrado GI, nefrotoxicidad, reacciones de piel y ambliopía
tóxica.
Usos clínicos: se utiliza en el manejo de la artritis reumatoidea, osteoartritis, di smen orrea

primaria y síndromes dolorosos mod erados. Los pacientes que no responden a ibuprofeno
pueden responder a otros AINEs.
Dosis: en artritis reumatoidea la dosis usual es de 1200 a 3200 mg/día, en dolor mod era- do 400
mg cada 4 a 6 hs, en dismenorrea primaria 400 mg cada 4 horas. La dosis máxima es de 3200
mg/día .
Dosis pediátrica: 20 mg/kg/día en dosis divididas, no exceder los 500 mg/día en chicos con
menos de 30 kg.
En chicos con fiebre de 6 meses a 12 años es de 5 mg/kg si la temperatura es menor a 38.5 ºC o

10 mg/kg si la temperatura es mayor. La dosis diaria máxima es de 40 mg/kg.
PIROXICAM
Este agente parece ser semejante a aspirina y al naproxeno en sus acciones. La única ventaja es
vida media larga. Es un agente útil para el tratamiento de la artritis reumatoidea, pero sus
efectos colaterales que son frecuentes, muchas veces obligan a la suspensión del tratamiento.
KETOROLACO
El ketorolaco es un potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroide, (AINEs)

comparable a los opiáceos, apare ntemente sin mayores efectos adversos que otros AINEs. Sin
embargo, recientemente, la secretaría de Salud de Alemania informó al fabr icante de Ketorolac
la intención de revocar la autorización para su producción y venta, debido a comunicaciones de

efectos adversos serios, como insuficiencia renal aguda en pacientes tratados post-
operatoriamente, úlceras, hemorragias digestivas, perforación gástrica y duodenal. y
reacciones de hipersensibilidad.
El fabricante aunque no estuvo de acuerdo con esta op inión, discontinuó la fabricación del pr
oducto en Alemania, lo que llama poderosamente la atención.
El Comité de Medicamentos de la Comun idad Económica Europea en 1993, ha propuesto que

la forma inyectab le (i.m. o i.v.) debe ser revisada precisando las indicaci o- nes,
contraindicaciones y dosis máxima. Su indicación debe hacerse por muy corto pe- ríodo de
tiempo (2 días) en su administración i.m. o i.v. en el dolor postoperatorio moderado o severo.
A su vez contraindicó su utilización en: As- ma, hipovolemia, deshidratación, antecedentes de
úlcera péptica o trastornos de la coa- gulación, hipersensibilidad a los AINEs, en pacientes
con pólipos nasales, antecedentes de angioedema, broncoe s pasmos, tratamien- to con litio,
embarazo, lactancia, insuficiencia renal moderada o severa, pérdida de sangre en el tracto
gas trointestinal , antecede n- tes de ACV, diátesis hemorrágicas, riesgo de hemorragia pos
toperatoria, administración de anticoagula ntes.
No debe usarse junto con otros AINEs, con terapia anticoagulante (heparina, anticoagulantes
orales), ni con la pentoxifilina o el probenecid, tampoco en menores de 12 años.
Posología: La dosis diaria se adecuará a la intensidad del dolor aceptándose dosis di aria máxima
90 mg.
Comprimidos: Dosis inicial 10 mg. Dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg. cada 6 horas, no

debiendo exceder la duración del tratamiento los 5 días. Tratamientos más prolongados han
sido asociados con un aumentos de la incidencia de efectos adversos graves.
Ampollas: uso por vía intramuscular o endovenosa: Dosis inicial: 10 mg. Dosis subsiguientes: 10
a 30 mg. cada 8 horas. Duración máxima del tratamiento: 2 días. En los pacientes que han
recibidos el Ketorolac inyectable y que sean transferidos a comprimidos de 10 ó 20 mg., la dosis
diaria combinada no deberá exceder los 90 mg.
Uso por venoclisis: Se aconseja admini strar Ketorolac por vía venoclisis utilizando una dilución
de 60 mg. en 500 ml. de solución fisiológica o dextrosa al 5%. La dosis inicial deberá ser de 10
mg. (equivalente a 83,33 ml. de la solución), respetando las dosis diarias máximas especificadas
ant eriormente.
Reacción adversas: Los efectos adversos, en general, son más frecuentes con el uso
prolongado y en altas dosis.
rastornos gastrointestinales, náuseas, di s- pepsia, epigastralgia, constipación, diarrea,

flatulencia, vómitos, estom atitis.

Otros: edema, hipertensión, rash, prurito, somnolencia, mareos, cefalea, sudoración.
Se han observado con una frecuencia menor al 1% los siguientes efectos adversos: anafilaxia,
broncoespasmo, edema larí ngeo, edema lingual, hipotensión, enrojecimiento facial,
aumento de peso y fiebre. También han sido observados cuadros tales como: urticaria, derm
atitis exfoliativa, Sí ndrome de Lyell y de Steven Johnson.
Otros efectos adversos graves con riesgo de mortalidad son: hemorragia gastrointes tinal,
trombocitopenia, hemorragia de la herida post-operatoria, convulsiones, insuf icie ncia
renal aguda.
Precauciones y advertencias: En pacientes con insuficiencia renal, con creatinina

plasmática de 1,2 a 5 mg., se deberá di s minuir la dosis diaria a la mitad, y con val ores
superiores a 5 mg. se contraindica el uso de Ketorolac. debe vigilarse atentamente la diu- resis
y la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca, cirrosis o nefropatías, así como
en aquellos sometidos a interve nciones de cirugía mayor que pudieran haber presentado
hipovolemia. No se recomienda su uso como soporte de la anestesia ya que inhibe la
agregación plaquetaria, prolonga el tiempo de sangría y no tiene efecto sedante.
No se aconseja su uso en la analgesia obstétrica, ya que por su efecto inhibidor de síntesis

de prostaglandinas, puede modificar las contracciones uterinas y la circulación fetal. Se debe
tener especial precaución con el uso de Ketorolac pre o intra-operatorio, ya que puede producir
hemat omas y sangrado de las heridas quirú rgicas.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Ketorolac. Embarazo, parto y lactancia. Me- nores

de 16 años de edad. Mayores de 65 años de edad. Insuficiencia hepática severa y/o
insuficiencia renal moderada o severa. Ulcera gastroduodenal en evolución o con
antecedentes de úlcera o de hemorragia digestiva. Pacientes con hemorragias gas-
trointestinales o cerebrovasculares sospe- chadas o confirmadas; de aquellos con di á- tesis
hemorrágicas y con hipovolemia o des- hidratación aguda. Asma. Pacientes con
antecedentes de alergia a otros antiinflamatorios no esteroides, y en particular en aquellos a
quienes la aspirina u otros inhibidores de la síntesis de prostaglandina induzcan reacciones
de tipo alérgico; como así también en aquellos que presenten síndrome completo o parcial de
pólipos nasales, angioedema y broncoespasmo.
Interacciones: No administrar conjun tamen- te con otros antiinflamatorios no esteroides,

anticoagulantes. Pentoxifilina. Sales de Litio. Probenecid. Metotrexato.
Advertencia: el medico debe evaluar cuidadosamente los riesgos potenciales y los beneficios
del uso de ketorolac oral a largo plazo (mas de 5 días). los pacientes deben ser instruidos con
respecto a la aparición de signos relacionados con efectos adversos gastrointestinales serios,
y deben ser controlados mas celosamente que si se usaran otros aines.
Análisis cronológico de los antecedente del KETOROLACO

PAIS MEDIDA ADOPTADA FECHA
ESPAÑA Cambio de prospecto. Marzo

Mantener la labor de
Farmacovigilancia. de 1993
CANADÁ Recomendación de los Mayo de

médicos sobre los efe c- tos
adve rsos del Ketoro- lac 1993
ALEMANIA Intención de revocar la Junio de

autorización para la co-
1993
mercializa ción del Ketoro- lac
para uso parenteral
ALEMANIA El laboratorio Syntex decide Junio de

retirar de la comercialización
el Ketorolaco en Alemania 1993
Organización Mundial de la La OMS procede al alerta N° Junio de

salud (OMS) 34 sobre lo sucedido en
Alemania con Ketoroloco 1993
En conclusión: como se trata de un agente AINE de elevada potencia analgésica, cree- mos
debe aconsejarse su utilización solo en las siguientes condiciones (hasta que se clarifique la
verdadera importancia de sus efectos adversos)
Solo debe indicarse en dolores intensos agudos, no crónicos.

En el postoperatorio solo debe indic ar e si los pacientes tienen una fu nción renal normal
y si no hay alteraciones de la hemodinamia renal.
Aún en estos casos debe monitorea rse la función renal y evaluar la hemodinamia renal.
Debe administrarse por cortos perío- dos de tiempo (no más de 5 días)
El Ketorolac debe ser una droga de reserva, de uso limitado y estricto control.
Los datos disponibles sobre su seguridad indican que probablemente tiene un margen
terapéutico más estrecho que otros fárm acos analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no
esteroides.
NABUMETONA

Se trata de una prodroga que se absorbe en el tubo digestivo y en el hígado es rápidamente
transformado en un metabolito activo que tiene una vida media plasmática de 12 a 36 horas y
se excreta por la orina.
Aunque la Nabumetona es un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas, el metabolito

activo tiene una estructura relacionada con el naproxeno y es un potente inhibidor. Algunos
estudios experimentales indican que inhibe la isoenzima de la cicloxigenasa relacionada con
la res puesta inflamatoria (cicloxigenasa 2), pero que casi por el contrario, no inhibe la
isoenzima que interviene en la sínte- sis de prostaglandinas citoprotectoras (cicloxigenasa 1) .
A partir de esta ob- servación se ha sugerido que podría ser un AINE con menor toxicidad
gastrointestinal. Sin embargo este posible espectro diferenciado de toxicidad no se ha
confirmado en la práctica.
En la base de datos del Centro Español de Farmacovigilancia hay 91 notificaciones de sospechas

de reacciones adversas a nabumetona. El perfil de reac ciones es semejante al del naproxeno,
incluso en la proporción de reac ciones digestivas. Las sospechas de reacciones digestivas
notificadas para nabumetona incluyen
● dolor abdominal
● diarrea
● hemorragia digesti-va alta
● naúseas
● vómitos
● flatulencia
Aparet del dolor abdominal, las reacciones más notificadas para nabumetona son cefalea ,
erupciones cutáneas leves y urtic aria .
MECANISMO DE ACCIÓN.
De forma general, la acción de estos fármacos se debe a que bloquean la síntesis de

prostaglandinas al inhibir, con mayor o menor potencia y especificidad, las ciclooxigenasas
(COX), enzimas que intervienen en la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Las COX son enzimas bifuncionales, tienen dos actividades catalíticas diferentes:
● Por una parte, la actividad dioxigenasa da un endoperóxido cíclico intermedio (PGG2).
● Por otra parte, la actividad peroxidasa de la enzima convierte a este intermediario en
otro endoperóxido cíclico (PGH2), que será transformado posteriormente en una
isomerasa, una reductasa o una sintasa, de manera específica para cada tipo celular en
otros prostanoides.
TIPOS DE CICLOOXIGENASA
Hay tres tipos de ciclooxigenasa: las cuales poseen alrededor de 600 aminoácidos cada una.
● La ciclooxigenasa-1 (COX-1)
● La ciclooxigenasa-2 (COX-2)
● La Ciclooxigenasa-3 (COX3

● Ciclooxigenasa 1 (COX1): Tiene como función la regulación de la proliferación de las
células normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos
los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción
de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del
epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración
de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. Se encuentra asociada al
retículo endoplásmico de las células. Se han descrito dos pequeñas isoformas (PCOX-1a
y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing alternativo del RNA
mensajero del gen de la COX-1.
● Ciclooxigenasa 2 (COX2): Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y
en la señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria,
aunque es constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por
diversos mediadores inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α,
interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) en diversas células (monocitos,
macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos
(aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos
tejidos afectados por procesos neoplásicos). Se encuentra asociada a la envoltura
nuclear de las células.
● Ciclooxigenasa 3 (COX3): Isoforma de la COX1, se ha observado en humanos una
abundante expresión del RNA mensajero de la misma en el cortex cerebral y el corazón.
La inhibición de esta isoforma podría estar relacionada con el efecto antipirético de
muchos AINEs
Mecanismo de acción de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2)
La mayoría de los AINE inhiben sólo la reacción inicial de dioxigenación. Suelen actuar como
inhibidores competitivos reversibles, aunque varía en función de cada uno. De forma general,
estos fármacos inhiben rápidamente la isoenzima COX-1, mientras que la inhibición de COX-2
es más lenta y, casi siempre, es irreversible.
La inhibición de estas enzimas se produce cuando los AINE entran en el canal hidrófobo y forman
enlaces de hidrógeno con un residuo de arginina en la posición 120, impidiendo el acceso de los
ácidos grasos, que son los sustratos naturales del dominio catalítico.

El cambio de un aminoácido en la estructura de acceso al canal de la COX-2 (isoleucina por valina
en la posición 523) crea un bolsillo lateral voluminoso que no existe en la COX-1. Esta diferencia
explica por qué algunos fármacos presentan una mayor selectividad por la isoforma COX-2.
Comparación de las estructuras y puntos de unión de COX-1 y COX-2.
Los inhibidores selectivos de la isoforma inducible de COX-2 reducen el dolor, la fiebre y la

inflamación, sin afectar a la regulación fisiológica ejercida por la COX-1 en el aparato
gastrointestinal, las plaquetas y el riñón y, por lo tanto, sin causar reacciones adversas
importantes en estas localizaciones.

Una excepción al mecanismo de acción general de los AINE es el ácido acetil salicílico, también
conocido como aspirina, que acetila de forma covalente e irreversible la COX, de forma que su
efecto es mucho más duradero debido a que se tienen que sintetizar nuevas moléculas de COX
para reemplazar a las enzimas modificadas por el fármaco.
Esta inhibición desaparece gradualmente, ya que todos los días se reemplaza una porción de
plaquetas desde la médula ósea. Por este motivo, para obtener el efecto antiagregante
plaquetario (efecto COX-1) de la aspirina se requiere una dosis menor (80-100 mg/día) con
respecto a la dosis necesaria para el efecto antiinflamatorio vía COX-2 (3-4 g/día).
Otra excepción al mecanismo general de acción de los AINE es el paracetamol o acetaminofén.

Este sólo posee una ligera acción sobre la COX-1 y la COX-2 y no es activo en áreas inflamatorias,
donde la concentración de peróxidos es elevada.
Sin embargo, es capaz de reducir la síntesis de prostaglandinas de forma significativa en

condiciones de baja concentración de peróxidos, como en el SNC, aliviando el dolor y la fiebre.
Además, no comparte los efectos secundarios gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes

AINE.
COX-3: EL OBJETIVO DE ACETAMINOFENO

Se sabe desde hace años que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como
la aspirina, el ibuprofeno y el paracetamol, alivian la fiebre, el dolor y la inflamación a través de
sus acciones sobre las enzimas ciclooxigenasas (COX).
Dos isozimas COX: COX-1 y -2, se identificaron por primera vez a principios de la década de 1990
como catalizadores de un paso importante en la biosíntesis de prostaglandinas.

Aunque ambas enzimas tienen funciones similares, sus patrones de expresión temporal y
espacial son muy diferentes.
COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tipos de células somáticas y se considera una

enzima "doméstica" con funciones en procesos tales como la hemostasia vascular y la
gastroprotección.
En contraste, la expresión de COX-2 es inducida principalmente por factores como endotoxinas,
citoquinas y factores de crecimiento.
COX- 2 se expresa en sitios de inflamación y produce prostaglandinas que median respuestas

inflamatorias y de sensación de dolor.
La implicación de COX en la inflamación, el dolor y una variedad de enfermedades ha inspirado

res buscadores para investigar las acciones de los AINEs en estas enzimas.
Aunque se han realizado muchos avances en los últimos 10 años para comprender el alivio del
dolor y los mecanismos antiinflamatorios de la aspirina, el ibuprofeno y los nuevos inhibidores
de la COX-2, el mecanismo de la acción del paracetamol ha permanecido elusivo.
Finalmente, la identificación de una nueva isoenzima, COX-3, sugiere que es el objetivo para el
acetaminofeno.
La COX-3 se descubrió mediante análisis Northern del ARN de la corteza cerebral canina usando
una sonda de ADNc de COX-1. La sonda COX-1 iluminó inesperadamente una banda a 2,6 kb,
marcando una transcripción que posteriormente se confirmó que era COX-3, una variante de
corte y empalme alternativa de COX-1 en la que se retiene el intrón 1 .
Curiosamente, el intrón 1 no solo está presente en versiones caninas, humanas y murinas de

COX-3, sino que también se conserva en longitud y secuencia en estas especies. Mientras COX-
3 conserva todas las características catalíticas y estructurales importantes de COX-1 y -2, es
probable que el intrón 1 sea responsable de las propiedades enzimáticas desviadas de la COX-3
tal vez a través de sutiles alteraciones en la estructura, estado de glicosilación y / o expression.
Structure of COX-1, -2, and -3 genes.
Hasta ahora, se sabe poco sobre la regulación temporal de la expresión de COX-3. Sin embargo,
se sabe desde hace décadas que el paracetamol inhibe la actividad de COX en homogenados de
cerebro canino más que en homogenados de bazo.

Esto sugiere una regulación espacial mucho más estricta de COX-3 que cualquiera de las otras
enzimas COX.
El análisis del norte ha demostrado que la COX-3 se encuentra en la mayor abundancia en la

corteza cerebral canina y humana.
La actividad de la COX-3 parece ser selectivamente inhibida por el paracetamol así como por
algunos otros AINE analgésicos y antipiréticos.
Además, a diferencia de otros Los AINE, el paracetamol es capaz de cruzar la barrera
hematoencefálica, lo que le permite alcanzar concentraciones en el cerebro suficientes para
inhibir la COX-3.
Todas estas líneas de evidencia implican fuertemente COX-3 como el objetivo de la acción del
paracetamol y en parte explican el misterio de por qué a menudo es más eficaz contra el dolor
de cabeza y la fiebre que algunos de los otros AINEs.
Más investigación en esta área conducira no solo a una mejor comprensión del papel de las
enzimas COX en el dolor, la fiebre, la inflamación y la enfermedad, sino también a un tratamiento
más específico y eficiente de las dolencias que involucran a estas enzimas.
Mecanismo de acción antiinflamatorio:

Existen prostaglandinas como la PGD2 y la PGI2 que activan receptores activados por
proliferadores de peroxisomas (PPAR), esenciales en la represión de mediadores de la
inflamación, como la COX-2.
Al inhibir las prostaglandinas y los tromboxanos por bloqueo de la COX, los AINE producen un
efecto antiinflamatorio y evitan cierto grado de vasodilatación y quimiotaxis. Algunos AINE
inhiben la expresión o actividad de algunas moléculas de adhesión, así como de factores de
transcripción que activan la síntesis de muchos mediadores de la inflamación.
Mecanismo de acción analgésico:

Los AINE son efectivos frente al dolor leve o moderado asociado a la inflamación o al daño
tisular. Hay dos lugares de acción.
El primero es en los tejidos periféricos, donde producen una disminución de la síntesis de

prostaglandinas que sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios, como
la bradicinina.
Esto los hace útiles en procesos asociados al aumento de prostaglandinas por inducción de la
COX-2, como la artritis, dolores musculares, dismenorrea.
Su capacidad para aliviar la cefalea se debe a la disminución del efecto vasodilatador de las
prostaglandinas sobre la vasculatura cerebral.
El segundo lugar de acción es a nivel central, en la médula espinal, donde las lesiones
inflamatorias inducen la expresión de la COX-2 y la síntesis de prostaglandinas que facilitan la
transmisión del dolor por las fibras aferentes.
Mecanismo de acción antipirético

Los AINE suprimen el incremento de síntesis de prostaglandinas de tipo E (PGE2) e inhiben a la
COX-2 inducida en el hipotálamo por la liberación de citosinas (IL-1, IL-6, interferón α y β, TNF
α), impidiendo la elevación de la temperatura corporal característica de los procesos febriles.
Acción farmacológica
Todos los AINE son antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, a excepción del Paracetamol,
que no es antiinflamatorio.
● Acción antiinflamatoria: Los AINE son muy usados en el tratamiento de enfermedades
reumáticas. Ejercen un efecto sintomático más que para evitar la progresión de la
enfermedad. Se emplean en el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas,
como artritis reumatoide, espondilitis y artrosis.
● Acción analgésica: Los AINE se conocen también como analgésicos menores ya que son
efectivos contra dolores de intensidad leve o moderada (dolor odontológico, mialgias,
dismenorrea…). Algunos pueden alcanzar potencias similares a la de los opiáceos o
analgésicos mayores, así como asociarse a ellos, de forma que pueden emplearse en
dolores postoperatorios, postraumáticos, dolores tipo cólico o algunos dolores
cancerosos.
● Acción Antipirética: Los AINE disminuyen la temperatura corporal de forma rápida y
eficaz en los procesos febriles sin ejercer ningún efecto en individuos sanos.
● Acción antiagregante Plaquetario: Los AINE prolongan el tiempo de hemorragia al
inhibir la producción del agregante plaquetario tromboxano A2 (TXA2). Debido a esto,
sobre todo la aspirina en dosis inferiores a las analgésicas, es empleada en el
tratamiento profiláctico de situaciones con riesgo tromboembólico.
● Acción uricosúrica: Algunos AINE, como los salicilatos, la sulfinpirazona y la
fenilbutazona, compiten con el ácido úrico por la unión a su transportador impidiendo
su excreción de la luz tubular al intersticio. El efecto producido depende de las dosis:
dosis bajas-medias (2 g/día) disminuyen la excreción de ácido úrico produciendo
hiperuricemia; dosis intermedias (2-3 g/día) no modifican la excreción; dosis altas (más
de 5 g/día) inducen uricosuria e hipouricemia.
● Acción queratolítica:El efecto local irritante en piel y mucosas del ácido salicílico y sus
derivados es aprovechado en el tratamiento de verrugas vulgares y procesos de
sobrecrecimiento de las capas superficiales de la piel.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS.
El perfil de acción y las indicaciones de todos los AINE son similares. La elección de uno de ellos
suele depender de la tolerabilidad a las posibles reacciones adversas y a la experiencia del
médico.
● Estados febriles: Son los fármacos más empleados para disminuir la temperatura tras
procesos infecciosos o sistémicos. El más usado con este fin es el paracetamol.
● Dolor: Se utilizan en cefaleas, artralgias, neuralgias, mialgias, producidos por
infecciones, dolores postoperatorios, oncológicos, dismenorrea, migrañas… Los más
usados son el ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, ketorolaco…
● Procesos reumatológicos: Se emplean en artritis reumatoide, espondilitis
anquilopoyética, artrosis, tendinitis, artritis gotosa, bursitis… Para el alivio sintomático
de estas patologías son frecuentemente usados el ibuprofeno y el naproxeno.
● Profilaxis en riesgo tromboembólico: El ácido acetil salicílico es usado a dosis bajas (75-
325 mg/día) como profilaxis en arteriopatías coronarias y cerebrales, trombosis venosas
profundas, tromboembolia, infartos… (Micromedex, 2016).

● Enfermedad inflamatoria intestinal: Algunos derivados de salicilatos, como la
sulfasalazina y sus derivados, son empleados como tratamiento base de la colitis
ulcerosa.
● Procesos dermatológicos: Para el tratamiento de verrugas, callosidades, infecciones
micóticas y algunos tipos de dermatitis se emplean preparaciones tópicas de salicilatos.
● Procesos oculares: Para el tratamiento de la inflamación posquirúrgica, el edema
macular cistoide y la conjuntivitis alérgica, se emplean soluciones tópicas de derivados
hidrosolubles fenilacéticos, pirrolacéticos e indólicos (Gaynes y Onyekwuluje, 2008).
● Enfermedades neurodegenerativas:Existen estudios que han demostrado la
disminución de enfermedades neurodegenerativas por administración de forma crónica
de ibuprofeno, sulindaco o indometacina (Rang y cols., 2012).
● Cáncer:Actualmente hay muchas investigaciones para esclarecer la relación existente
entre la administración de AINE y la reducción de la frecuencia de ciertos tipos de
neoplasias como el cáncer colorectal o de mama, que cursan con una elevación
importante de la COX-2 (Agrawal y Fentiman, 2008).
SEGURIDAD.
REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS (RAM).
a) Efectos adversos gastrointestinales: La gastropatía por AINE es la reacción adversa más

común de estos fármacos, sobre todo de los COX-1 selectivos. El mecanismo de este
efecto es la inhibición de la isoenzima COX-1 y de las prostaglandinas protectoras de la
mucosa gástrica (PGI2 y PGE2), que inhiben la secreción ácida, mejoran la corriente
sanguínea mucosa y estimulan la secreción de moco gastroprotector. Se registran
lesiones independientemente de que la administración sea vía oral o sistémica. Los
inhibidores selectivos de la COX-2 son mejor tolerados pero también producen lesiones
digestivas aunque de menor importancia que los no selectivos (Sostres y cols., 2010). La
gastropatía por AINE cursa con molestias gástricas, dispepsia, diarrea (en ocasiones
estreñimiento), epigastralgia, náuseas y vómitos, gastritis, hemorragias y úlcera
gástrica.
b) Efectos adversos cardiovasculares: Se deben, sobre todo, a la inhibición selectiva de la
COX-2, que produce un efecto protrombótico, incremento de sodio y retención hídrica.
Las manifestaciones de los efectos cardiovasculares son el aumento del riesgo de
fenómenos trombóticos, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca e
hipertensión. Aun así, los efectos adversos cardiovasculares después de un uso
prolongado o en pacientes con riesgo previo cardiovascular pueden ser comunes a todos
los AINE y no sólo a los COX-2 selectivos, aunque algunos (naproxeno) parecen tolerarse
mejor que otros.
c) Nefrotoxicidad: Las dosis terapéuticas de AINE en sujetos sanos suponen una escasa
amenaza para la función renal, sin embargo, en sujetos susceptibles pueden provocar
una insuficiencia renal aguda conocida como nefropatía por analgésicos, reversible tras
la interrupción del tratamiento. La acción de los AINE tanto en la COX-1 como en la COX-
2 produce una disminución de prostaglandinas implicadas en el mantenimiento de la
hemodinámica renal con la consecuente disminución del flujo sanguíneo renal y de la
tasa de filtración glomerular. Este efecto se ve más acentuado en neonatos, ancianos y
en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ascitis e insuficiencia renal crónica
(Calderón-Ospina y cols., 2010).
d) Hipersensibilidad:Las manifestaciones más frecuentes son erupciones leves, urticaria,

fotosensibilidad, llegando incluso a trastornos más graves como el Síndrome de Stevens-
Johnson y necrosis epidérmica. Otras reacciones por hipersensibilidad de los pacientes
son: rinitis, rinorrea, rubor, edema angioneurótico, asma, edema laríngeo y shock
(Nissen y cols., 2015).
e) Efectos adversos hematológicos y neurológicos: Los AINE pueden producir
agranulocitosis (derivados de pirazolonas), leucopenia, trombocitopenia, anemia
aplásica… En el sistema nervioso pueden provocar marea, cefalea, vértigo, confusión…
f) Otros efectos adversos:Los AINE prolongan la gestación al inhibir la PGE y la PGF, que
son potentes uterotrópicos. Administrados durante el tercer trimestre de embarazo
pueden provocar el cierre prematuro del conducto arterioso. Debido a este efecto no se
emplean de forma terapéutica para inhibir el parto pretérmino (Fariña y cols., 2014).
Interacciones farmacodinámicas más frecuentes de AINE (Leza y Lizasoain, 2008).
INTERACCIONES.

Las interacciones más frecuentes producidas por los AINE son debidas a la alta afinidad de
estos fármacos por las proteínas plasmáticas. Desplazan a otros fármacos de su unión a estas,
aumentando tanto sus niveles en sangre como los efectos farmacológicos.
CONTRAINDICACIONES
a) Úlcera péptica activa o antecedentes: Aumenta el riesgo de hemorragia
gastrointestinal. El uso de inhibidores COX-2 selectivos disminuye el riesgo pero no lo
anula.
b) Insuficiencia cardiaca grave: Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 están
contraindicados en la enfermedad cardíaca isquémica, la enfermedad cerebrovascular,
la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva grave o moderada
(Husband y Mehta, 2013).
c) Alteración de la función renal: Se debe reducir la dosis al mínimo posible y controlar la
función renal. Puede producirse toxicidad aguda.
d) Embarazadas: No se recomienda el uso de AINE en mujeres embarazadas. Lo más
seguro es la aspirina a dosis baja, pero debe de retirarse antes de comenzar el parto
para evitar hemorragias. Preparaciones con misoprostol pueden provocar el parto. La
administración de AINE en el tercer trimestre de embarazo puede provocar el cierre
prematuro del conducto arterioso, que produce hipertensión pulmonar persistente al
nacimiento e insuficiencia cardiaca fetal (Fariña y cols., 2014).
e) Niños: Está contraindicado el uso de aspirina en niños debido a la probabilidad de
aparición del síndrome de Reye (encefalopatía aguda con degeneración grasa del hígado
y alteraciones mitocondriales), cuadro grave con elevada mortalidad (20-40%).
f) Hipersensibilidad:Existe contraindicación en pacientes alérgicos a aspirina y otros AINE.
Por lo general, ocurre con varios fármacos pese a pertenecer a diferentes grupos
químicos, por lo que se recomienda no utilizar ningún AINE cuando se ha producido un
cuadro de este tipo (rinitis, rinorrea, rubor, edema, urticaria, asma, shock).
RECOMENDACIONES PARA UNA PRESCRIPCIÓN SEGURA DE AINE.
En el año 2014, la revista Reumatología Clínica, así como la revista Gastroenterología y

Hepatología, publicaron simultáneamente y de forma íntegra un artículo que señalaba las
recomendaciones clave para una adecuada prescripción de antiinflamatorios no esteroideos a
pacientes que presentan indicación de tratamiento con esta medicación (Lanas y cols., 2014).
Se trata de un documento de consenso elaborado por expertos nominados por tres sociedades
científicas: la Sociedad Española de Reumatología (SER), la Asociación Española de
Gastroenterología (AEG) y la Sociedad Española de Cardiología (SEC).
Estas recomendaciones se han consensuado en base a la evidencia científica actual y teniendo

en consideración aspectos de seguridad cardiovascular y gastrointestinal, pero también de
riesgo hepático, riesgo renal, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia, dolor postoperatorio,
estrategias de prevención y eficacia.
No se incluyen como AINE analgésicos tales como el clonixinato de lisina o el metamizol.

Las recomendaciones finales alcanzadas en este artículo son las siguientes:
EFICACIA.
1. Indicaciones. La principal indicación para el empleo de los AINE es la disminución del
dolor. Ningún AINE ha demostrado ser superior a otro, siendo la eficacia de los AINE
tradicionales semejante a la de los COXIB.
2. Tiempos. Antes de usar AINE se deben valorar otras opciones terapéuticas, y se deben
prescribir siempre a la dosis mínima eficaz y durante el mínimo tiempo posible. Solo en
casos muy específicos, como la espondilitis anquilosante, puede estar justificado el uso
continuado a largo plazo.
3. Calidad de vida. Los AINE producen una mejoría en la calidad de vida de los enfermos
con patología reumática aguda o crónica.
RIESGO CARDIOVASCULAR.
1. Estratificación de riesgo cardiovascular. En todos los pacientes que tomen AINE de
forma crónica debe realizarse una estimación del riesgo cardiovascular (CV) al menos
una vez al año.
2. Complicaciones cardiovasculares asociadas al uso de AINE. La administración de AINE
se asocia a un incremento de riesgo de desarrollar síndrome coronario agudo (SCA) u
otros episodios cardiovasculares de carácter aterotrombótico (accidente
cerebrovascular y problemas arteriales periféricos). El incremento de riesgo
cardiovascular varía mucho dependiendo del tipo de AINE utilizado, siendo el naproxeno
uno de los más seguros, mientras rofecoxib, diclofenaco, etodolaco e indometacina son
los que se asocian a un mayor riesgo cardiovascular.
3. Uso de anticoagulantes. La combinación de anticoagulantes (warfarina, dicumarínicos,
etc.) con AINE se debe evitar. En caso de ser absolutamente necesario, los COXIB
parecen asociarse a menor riesgo de complicaciones hemorrágicas.
4. Uso de antiagregantes. Se debe evitar la utilización de AINE, incluso a corto plazo, en
pacientes con infarto agudo de miocardio previo que toman AAS, ya que se asocia a
incremento del riesgo cardiovascular. En pacientes que toman AAS a dosis bajas, la
asociación con ibuprofeno y naproxeno interfiere con el efecto antiagregante del AAS,
por lo que se debe evitar usarlos conjuntamente. En los pacientes que toman AAS para
prevenir episodios cardiovasculares que requieran tratamiento crónico con AINE, los
COXIB son una opción terapéutica a considerar.
RIESGO GASTROINTESTINAL.
1. Estratificación de riesgo digestivo. Se debe realizar una evaluación del perfil de riesgo
gastrointestinal basal de cada paciente y del AINE a utilizar. La edad superior a 60 años
es factor de riesgo por sí solo para la aparición de complicaciones gastrointestinales en
pacientes que toman AINE, y este riesgo aumenta de forma progresiva con la edad. La
presencia de antecedentes de úlcera péptica gastroduodenal, complicada o no
complicada, es factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales
en pacientes que toman AINE.
2. Complicaciones gastrointestinales asociadas al uso de AINE. No se recomienda usar 2
o más AINE de manera simultánea, ya que no se incrementa la eficacia y en cambio sí
aumenta la toxicidad. El riesgo de complicaciones gastrointestinales aumenta si se usan

dosis altas de AINE de forma mantenida. Este riesgo es constante, independientemente
de la dosis, durante todo el tiempo que se mantiene el tratamiento.
3. Estrategias de prevención. No se recomienda el uso de antagonistas-de los receptores
H2 para la prevención de las complicaciones gastrointestinales de los AINE. El uso de
inhibidores de la bomba de protones (IBP) asociado a un AINE no selectivo es una
estrategia válida para la prevención de las complicaciones gastrointestinales de los AINE
en pacientes de riesgo, siendo los COXIB superiores a la combinación de un AINE no
selectivo con un IBP en la prevención de lesiones del tracto gastrointestinal alto y bajo.
El uso de AAS a dosis bajas aumenta de 2 a 4 veces el riesgo de complicaciones, por lo
que a los pacientes con factores de riesgo gastrointestinal se les debe prescribir
gastroprotección.
4. Riesgo hepático. En pacientes tratados con AINE la toxicidad hepática grave es rara por
lo que no se recomiendan medidas especiales de monitorización. En pacientes con
cirrosis hepática se recomienda evitar el uso de AINE, y en el caso de que resulte
totalmente indispensable, se recomienda el uso de un COXIB durante el menor periodo
de tiempo posible.
5. Dispepsia. En los pacientes que presentan dispepsia asociada al tratamiento con AINE
no selectivos o COXIB se recomienda tratamiento con un IBP como fármaco de primera
elección.
6. Enfermedad inflamatoria intestinal. Se debe evitar el uso de AINE, y en caso de que sea
necesario, utilizarlos en fases quiescentes de la enfermedad; se recomienda el uso de
COXIB a dosis bajas y durante un tiempo corto.
RIESGO RENAL.
1. Estratificación de riesgo renal. En los enfermos reumáticos crónicos que reciben AINE
deberá evaluarse la función renal mediante estimación del filtrado glomerular, al menos
una vez al año.
2. Complicaciones renales asociadas a uso de AINE. En pacientes con enfermedad renal
crónica estadio 3, o con comorbilidad renal y/o cardiovascular asociada, no se
recomienda el empleo de AINE, salvo en situaciones especiales y con estricta vigilancia
clínica, y deberá evitarse el empleo de dosis de AINE mayores a las recomendadas. En
pacientes con enfermedad renal crónica estadio 4 y 5 el empleo de AINE está
contraindicado.
OTROS ASPECTOS RELEVANTES.

1. Anemia. El desarrollo de anemia o descensos de hemoglobina superiores a 2 g/dl es
frecuente en pacientes que toman AINE, aun asociado a IBP. El tratamiento con
celecoxib se asocia a una menor probabilidad de desarrollar este efecto adverso.
2. Postoperatorio. Se recomienda el uso de la combinación paracetamol-AINE en el dolor
postoperatorio a corto plazo, siempre y cuando no haya contraindicación para la
administración de estos últimos. No puede priorizarse un AINE sobre otro en su uso
postoperatorio. La combinación en cuanto a dosis y tipo de fármacos a usar en el
postoperatorio debe ser balanceada de forma empírica.
DISPENSACIÓN DE AINEs.

En base a la percepción en la práctica clínica, parece que la respuesta a los AINE varía de unos
individuos a otros, lo que hace que la indicación y evaluación de la respuesta a estos
medicamentos deba individualizarse (Loza, 2011).
Ningún AINE ha demostrado ser superior a otro. Además, no es recomendable usar dos o más
AINE de manera simultánea, ya que el uso concomitante no incrementa la eficacia y en cambio
aumenta la toxicidad. Por ello, la elección de un medicamento u otro dependerá
fundamentalmente de las características del paciente, del perfil del AINE y de la experiencia del
médico con el uso de los mismos.
En cuanto a las vías de administración de los AINE, hay evidencia de que son más eficaces cuando
se administran por vía oral que cuando se utiliza la vía tópica, y su toxicidad cuando se emplean
por vía rectal, intramuscular o intravenosa es similar a la que ocurre cuando se administran por
vía oral.
En procesos agudos, teniendo en cuenta el riesgo de acontecimientos adversos asociados a estos

fármacos, hay que intentar buscar la dosis mínima eficaz y pautar el AINE durante el menor
tiempo posible. Hay estudios que avalan la relación entre estados de dolor agudo y la
automedicación con AINE (Nunes y cols., 2016).
En los procesos crónicos, los AINE se deben utilizar a la dosis mínima necesaria para mantener
una respuesta clínica favorable y se debe reevaluar la indicación de uso de AINE de forma
periódica en función de la respuesta clínica del paciente y los acontecimientos adversos.
En procesos como la artrosis, se deben valorar otros tratamientos como el ejercicio,

rehabilitación, y la prescripción de otros grupos farmacológicos, para minimizar el uso de AINE.
En los ancianos el riesgo de acontecimiento adverso grave es mayor, a lo que habría que añadir
la polimedicación de muchos de estos pacientes y la posibilidad de interacciones, por lo que
sería recomendable tanto el uso de gastroprotectores como individualizar en cada caso el uso
de los AINE, ya que hay otras alternativas de tratamiento del dolor o la inflamación muy seguras
y eficaces, como los analgésicos o los esteroides a dosis bajas.
Teniendo siempre en cuenta todas estas consideraciones, los AINE en general representan los
fármacos utilizados en el primer peldaño de la Escalera Analgésica de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) (Vargas Schaffer, 2010). Son muy demandados a nivel de la Oficina de
Farmacia para tratar el dolor y la inflamación.
En la figura 4 podemos observar las pautas a seguir a la hora de dispensar un AINE.

Figura 4. Algoritmo de decisión para la indicación farmacéutica en dolor leve a moderado (Milena, 2013).
GLUCOCORTICOIDES:
MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
INTRODUCCIÓN
La inflamación es el hallazgo central de muchas afecciones respiratorias, como el asma, la

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis quística o muchas enfermedades
pulmonares intersticiales difusas.
Las características específicas de la respuesta inflamatoria y sitio de inflamación difieren entre

estas enfermedades, pero todas presentan reclutamiento y activación de diferentes células
inflamatorias y cambios en las células estructurales del pulmón.
Los glucocorticoides (GC) son, en el momento actual, los fármacos disponibles con mayor
actividad antiinflamatoria. De hecho los GC son, bien por vía sistémica, bien por vía inhalada, el
fármaco de primera línea en el tratamiento de muchos de estos procesos inflamatorios.
Desde la identificación de la primera molécula con actividad glucocorticoidea en 1937 hasta

nuestros días, han sido numerosas las aplicaciones farmacológicas y las mejoras químicas de
estos compuestos.

Desde los años cincuenta se conocen sus propiedades antiinflamatorias, inicialmente
observadas en la artritis reumatoide. Sin embargo, no ha sido hasta recientemente que hemos
avanzado en el conocimiento del mecanismo molecular de acción de estos fármacos gracias al
desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular.
Las enfermedades mencionadas se caracterizan por una expresión aumentada de múltiples

proteínas que están implicadas en complejas cascadas inflamatorias.
Estas proteínas incluyen citocinas, quimiocinas, enzimas que producen mediadores

inflamatorios, receptores de mediadores inflamatorios y moléculas de adhesión.
El aumento de la expresión de estas proteínas inflamatorias es el resultado de una mayor

transcripción de genes inflamatorios, genes que las células afectadas no expresan normalmente,
pero que se expresan en los procesos inflamatorios de una forma específica para cada célula.
Un mejor conocimiento del mecanismo de acción de estos fármacos ayuda a hacer un uso más
racional de ellos y a favorecer el desarrollo de nuevos compuestos con efectos específicos.
GLUCOCORTICOIDES: ESTRUCTURA Y FUNCIONES
La mayor parte de la actividad glucocorticoidea está relacionada con la molécula de cortisol (o

hidrocortisona).
El uso de la cortisona en el tratamiento de la artritis reumatoide le valió a Hensch el Premio

Nobel de Medicina en 1950. En ese mismo año empezó a emplearse la cortisona en el
tratamiento del asma.
Actualmente disponemos de diversas moléculas de GC para uso clínico, la mayoría de origen

sintético, con estructuras químicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen
cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo a través de
incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetración en los tejidos, y, por otro lado,
a reducir la bioviabilidad sistémica y, por lo tanto, a minimizar los efectos adversos.
Algunas de estas moléculas, como, por ejemplo, la budesonida, el dipropionato de

beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de fluticasona, la flunisolida o el
furoato de mometasona, son o han sido ampliamente usadas en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias como el asma o la rinitis, y derivan
principalmente de modificaciones del anillo D de la molécula de cortisol.
Además, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuación de los GC, especialmente
sobre la regulación de la transcripción genética, y la estructura y dominios de unión del receptor
de GC han permitido diseñar nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas,
que podrían tener una gran relevancia clínica en el futuro y que trataremos más detenidamente
en esta revisión.
Los GC son los fármacos más potentes y efectivos en la prevención y supresión de la inflamación
causada por estímulos mecánicos, químicos, infecciosos e inmunológicos.

La aparición de los GC inhalados revolucionó el tratamiento del asma por su eficacia y seguridad.
Sin embargo, existen algunos pacientes que presentan una respuesta pobre o nula al
tratamiento antiinflamatorio.
Estos pacientes con “corticorresistencia” o “corticodependencia” representan una minoría de

los pacientes con asma (< 5-7%), pero suponen el mayor reto por los costes sanitarios y
complicaciones clínicas que representan, así como por la escasez de alternativas terapéuticas
eficaces disponibles.
Por otro lado, en la EPOC la utilización de los GC inhalados aporta pocos beneficios clínicos y no
puede prevenir el deterioro de la función respiratoria.
En este sentido, conocer los mecanismos moleculares de actuación de los GC, así como las
posibles causas de insensibilidad a ellos, tiene un gran interés científico y probablemente
importantes implicaciones clínicas.
El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la transcripción genética

de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen:
● Numerosas citocinas
● Las interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11 y 13
● El factor de necrosis tumoral alfa
● El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
● Quimiocinas (IL-8, RANTES, proteína Iα inflamatoria de los macrófagos, proteínas
quimiotácticas de monocitos 1, 2, 3 y 4, eotaxina)
● Moléculas de adhesión (molécula 1 de adhesión intracelular, molécula 1 de adhesión de
células vasculares, E-selectina)
● Enzimas reguladoras de la síntesis de mediadores (óxido nítrico sintetasa inducible,
ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2 [PLA2]citoplasmática).
Los diferentes mecanismos moleculares (genómicos y no genómicos) a través de los cuales se

sabe que los GC pueden regular la transcripción genética se describirán ampliamente en esta
revisión más adelante.
Además de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta

celular.
Disminuyen la supervivencia de eosinófilos y reducen de forma significativa las células

dendríticas (presentadoras de antígenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se
observa en las enfermedades alérgicas.
Los GC también inhiben la exudación de plasma y la secreción mucosa glandular, además de

disminuir la presencia de otras células como los linfocitos o los basófilos, especialmente cuando
se utilizan durante largos períodos o a dosis elevadas.

Otras células, como macrófagos o neutrófilos, no parecen verse tan influidas in vivo en los
tratamientos tópicos de la rinitis y el asma, por lo que la respuesta antibacteriana no parece
verse tan alterada.
Los GC también ejercen acciones sobre otros grupos celulares como son las células endoteliales
(regulando la permeabilidad) y las epiteliales o glandulares (inhibiendo la secreción mucosa).
RECEPTOR GLUCOCORTICOIDEO
Los GC realizan sus acciones a través de la unión a un receptor intracitoplasmático específico

(RG).
El código genético del RG se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (región 5q31-32),
tiene una estructura genómica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores
distintos del gen11.
Aunque no está clara la razón del uso de diferentes promotores según el tipo celular, esta
heterogeneidad podría estar relacionada con diferentes formas de regulación específicas del RG
según el tipo celular.
El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, además, incluye el receptor de los

mineralcorticoides, hormona tiroidea, hormonas sexuales, ácido retinoico y vitamina D.
Estructura funcional del receptor de glucocorticoides. La proteína del receptor de glucocorticoides tiene 3 dominios: el
aminoterminal, el de unión al ADN (DBD, de DNA binding domain) y el carboxiterminal para unión a la hormona. En la zona central
se encuentran los 2 anillos de cinc. También se muestran los lugares de fosforilación, así como las zonas de unión independiente
del ligando (AF-1) y dependiente del ligando (AF-2) relacionadas con las funciones de activación transcripcional.
Todos estos receptores tienen en común el dominio de unión al ADN, que es una zona central
corta, flanqueada por un dominio o extremo Nterminal (o aminoterminal) variable y un extremo
C-terminal (o carboxiterminal) relativamente variable.

El dominio N-terminal contiene la región AF-1 (o independiente de la hormona), que se ha
relacionado con la actividad transcripcional y la unión con proteínas coactivadoras y factores
transcripcionales.
Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la región AF-2, que es responsable de la unión a
la hormona, aunque existen crecientes evidencias de que también tiene capacidad de
interaccionar con otros factores y coactivadores implicados en la transcripción genética.
El RG puede presentarse en 2 isoformas moleculares diferentes, el RGα y el RGβ, con 777 y 742
aminoácidos, respectivamente.
Ambas isoformas se han encontrado juntas en casi todos los tejidos humanos. El RGα es la
isoforma predominante y la única que tiene capacidad para unirse a la hormona y, por lo tanto,
para realizar funciones de activación o represión.
La RGβ se forma por un mecanismo alternativo de maduración (corte y empalme) del pre-ARN
mensajero del RG (alternative splicing), y difiere de la isoforma α tan sólo en los últimos
aminoácidos del extremo C-terminal.
Organización genómica del gen del receptor de glucocorticoides (RG) y las diferentes isoformas que genera. Las secuencias de los
exones que se traducen se muestran como áreas oscuras, mientras que los extremos 5’ y 3’ no traducidos de los exones 1 y 9 se
muestran como zonas más claras. Los intrones se representan como líneas. Existen evidencias de 3 promotores en el extremo 5’
de la región no traducida del exón 1. Las estructuras proteicas de las 2 isoformas α y β son idénticas desde el aminoácido 1 al 727,
y difieren sólo en el extremo carboxiterminal como resultado de un proceso de corte y empalme (splicing) alternativo del exón
9.
Esta diferencia podría hacer que el RGβ fuera incapaz para unirse a la hormona. La posibilidad
de que un aumento de la isoforma β pudiera actuar como potente inhibidor de la isoforma activa
por un mecanismo competitivo, y con ello reducir la eficacia de los GC, ha generado un debate
científico sobre el peso que la isoforma β podría tener realmente en la respuesta clínica a los
GC.

Sin embargo, la disparidad en los datos obtenidos, los diferentes métodos usados y el gran
predominio de isoformas α respecto a β han llevado a poner en duda la repercusión funcional
de la isoforma β.
El RG inactivo está en el citoplasma unido, a través del extremo C-terminal, a un complejo

oligomérico con algunas proteínas como las 2 subunidades de proteínas activadas por calor o
hsp90 (90 kDa heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequeña p23 fosfoproteína.
La interacción entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la señal de

localización nuclear necesaria en la posterior migración nuclear del RG activado, así como para
conservar la configuración del dominio C-terminal para la unión al ligando.
Además, las hsp90 y otras proteínas asociadas al receptor son probablemente necesarias para
la correcta maduración de los RG recién sintetizados.
Cuando el RG se une a la hormona, se libera de sus interacciones con las hsp90 y esto induce un
cambio en la conformación del receptor que tiene como resultado la activación del mismo, que
se transloca al núcleo celular, donde se unirá al ADN a través de su dominio central en forma de
dímeros.
Este dominio central del RG responsable de su unión al ADN está constituido por 2 anillos de
cinc.
No obstante, existen novedosas evidencias de que también se producen fenómenos de

transporte citoplasmiconuclear de RG no unido a hormona a través de la señal de localización
nuclear.
Los lugares de unión al ADN son secuencias palindrómicas de 15 pares de bases que se
denominan “elementos de respuesta a los GC” (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y están situados en
la región 5’promotora de los genes diana.
La interacción de los dímeros de RG-GC con la doble hélice de ADN en estas regiones ERG, junto
con determinados coactivadores, dará lugar a la inducción o represión de la transcripción
genética (transactivación).
La interacción de un solo homodímero de RG activado con un ERG normalmente da lugar a un

incremento de la transcripción, que provoca una mayor síntesis de proteína.
De todas formas, todavía no se conoce del todo bien cómo puede variar parte de este proceso
en función de la dosis o tipo de GC o del tipo de célula en el que esté actuando.
Asimismo, esta unión de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, con los aspectos
endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el
retraso de crecimiento infantil o las alteraciones metabólicas.
Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todavía no se conocen
bien. El número de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100.

Además existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar también regulando
genes indirectamente a través de la síntesis de proteínas antiinflamatorias o, lo que es más
importante, por mecanismos de transrepresión.
Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales proinflamatorios como el

factor nuclear kappa B (NK-κB) o la proteína activadora 1 (AP-1), o reduciendo la estabilidad de
enzimas relacionadas con la expresión genética y proliferación celular que tiene lugar en el
proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), así como participando
en el reclutamiento y actividad de las enzimas histona acetiltransferasa (HAT) e histona
deacetiltraferasa, responsables de la configuración de la cromatina, como veremos más
adelante.
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN
REPRESIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES INFLAMATORIOS
Aunque todavía no se conocen con exactitud los aspectos más críticos de las propiedades
antiinflamatorias de los GC, parece claro que los efectos inhibitorios sobre la síntesis de citocinas
y quimiocinas son particularmente importantes.
Los GC inhiben la síntesis de varias citocinas y quimiocinas que son particularmente importantes
en enfermedades inflamatorias del pulmón, como el factor de necrosis tumoral alfa, GM-CSF, IL-
1β, IL4, IL-5, IL-8 y eotaxina.

Inicialmente se pensaba que este efecto era debido a la unión del GR a los elementos de
respuesta a GC (ERG) en el ADN con función represora de la transcripción.
Sin embargo, pocos de los genes que son desactivados por los GC parecen tener ERG negativos
en sus secuencias promotoras, lo que induce a pensar que deben de existir mecanismos
inhibitorios menos directos.
Un ejemplo de ERG negativo sería el gen de la osteocalcina. Los GC inhiben la produccion de

osteocalcina mediante un ERG que bloquea la unión del complejo de transcripción al ADN y, por
tanto, no se produce ARN mensajero.
El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones proteína-
proteína entre un GR activado y factores de transcripción nuclear, tipo AP-120, NF-κB21 o
algunas proteínas STAT (signal transducer and activator of transcription) como la STAT-3, STAT-
5 y STAT-6.
Recientes estudios apuntan a que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la
cromatina del ADN. La estructura cromatínica es dinámica. En la célula en reposo, el ADN está
firmemente enrollado alrededor de los residuos de histona del núcleo y, durante la activación
celular, este compacto e inaccesible ADN se hace accesible a los factores de transcripción
iniciando la transcripción genética.
La cromatina está compuesta de nucleosomas, que están formados por un octómero de 4

histonas. Los extremos N-terminales de las histonas contienen lisinas altamente conservadas (K)
que son los sitios de acetilación.
La acetilación de los residuos K se correlaciona con la activación de la transcripción y está

regulada por enzimas como la HAT y por la histona deacetilasa (HDAC).
Varios factores de transcripción como el NFκB y el AP-1 se unen a grandes moléculas de

coactivación, como la proteína de fijación CREB (CBP), la cual tiene actividad intrínseca de HAT27
y forma un puente con la maquinaria de transcripción basal y la ARN polimerasa II para iniciar la
transcripción.
Los factores de transcripción unidos a la CBP llevan a la acetilación de la histona e incrementan

la transcripción genética.

Efecto de los glucocorticoides sobre la estructura de la cromatina. Los factores de transcripción como las STAT (signal transducer
and activator of transcription), factor proteína activadora 1 (AP-1) y factor nuclear kappa B (NF-κB) se unen a moléculas
coactivadoras, como la proteína de fijación CREB (CBP) o p300, las cuales tienen actividad intrínseca de histona acetiltransferasa
(HAT), lo que origina la acetilación de los residuos de histonas. Esto produce que la cromatina se despliegue, lo cual permite a los
factores de transcripción unirse a la cromatina y que se produzca la transcripción de genes inflamatorios. Tras la activación por
los glucocorticoides, el receptor de glucocorticoides (RG) también se une al CBP inhibiendo su actividad HAT y recluta histona
deacetilasas, que aumenta el repliegue del ADN en torno a las histonas, de modo que resulta inaccesible a los factores de
transcripción, lo que inhibe la transcripción.
El RG puede competir con los sitios de unión de otros factores de transcripción en la CBP o,
alternativamente, activar moléculas correpresoras de la transcripción que tienen actividad
HDAC. Ito et al han demostrado que los GC inhiben la actividad HAT de la fracción p65 del NF-
κB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilación de la histona H4 en las lisinas 8 y 12
inducida por IL-1β.
En consecuencia, todo ello da lugar a la deacetilación de las histonas nucleares, lo que modifica
de nuevo la configuración de la cromatina haciendo que ésta se compacte alrededor de las
histonas.
Esto reduce el acceso de los factores de transcripción como el NFκB y el AP-1 a sus locus de
unión en el ADN, lo que produce, en consecuencia, una represión de la transcripción
inflamatoria, también denominada transrepresión.
Es decir, los GC ejercerían su acción antiinflamatoria por un doble mecanismo: inhibiendo la

acetilación de las histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrínseca
HAT y reclutando HDAC a los sitios de transcripción.
Otros mecanismos no genómicos propuestos incluyen el antagonismo de factores de

transcripción dependientes de la vía de señales JNK (C-Jun N-terminal kinasas), como demuestra

el bloqueo de la cascada de activación de las señales JNK mediante la inhibición de la
fosforilación en la serina 63/73 por el RG. El RG también inhibe la síntesis de proteínas
reduciendo la vida media del ARN mensajero mediante una mayor transcripción de
ribonucleasas específicas que tienen como diana las regiones ricas en AU de algunos genes,
como los que regulan el GM-CSF o la ciclooxigenasa 2.
INDUCCIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES ANTIINFLAMATORIOS
Los GC también pueden realizar su efecto inhibitorio sobre la inflamación incrementando la

síntesis de proteínas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease
inhibitor), IL-10 o el antagonista de los receptores de IL-1.
Este efecto está mediado vía ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG también
puede incrementar la transcripción genética mediante su unión a factores coactivadores como
la CBP, que actúa como puente para la activación de la ARN polimerasa II, y dar lugar así a la
formación de ARN mensajero.
Esta unión entre un RG activado y CBP también origina una mayor acetilación de las histonas
nucleares, lo cual es esencial para la activación de la ARN polimerasa II.
Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secreción de SLPI en células

epiteliales, lo cual se asocia a una acetilación selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la
histona H4.
Los GC también han sido implicados en el incremento de IκBα (inhibidor de NF-κB), que puede
inducir una inhibición del NF-κB en los linfocitos, aunque esto no se ha demostrado en otras
líneas celulares.
La lipocortina 1 es una proteína de 37 kDa que tiene efectos inhibitorios sobre el PLA2 y, por
tanto, inhibe la producción de mediadores lipídicos como los leucotrienos, prostaglandinas y
factor activador de plaquetas en células epiteliales y leucocitos.
La inhibición de la lipocortina se consideró en otros tiempos el principal efecto de los GC, aunque
ahora sabemos que sus efectos no son muy específicos y que la habilidad de los GC a la hora de
inducir su producción puede variar de unas células a otras.
Otro ejemplo de proteína antiinflamatoria incrementada por los GC es la IL-10, que está reducida
en los macrófagos alveolares de pacientes con asma y cuya síntesis aumenta con el tratamiento
esteroideo,o el antagonista del receptor de IL-1, que inhibe la unión de la proteína inflamatoria
IL-1 a su receptor celular.
OTROS GENES DIANA
Enzimas inflamatorias. Los GC inhiben la síntesis de la óxido nítrico sintetasa, que es producida
por citocinas proinflamatorias, así como de otras enzimas implicadas en la inflamación asmática,
como la ciclooxigenasa 2 o la PLA2 citosólica.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN.
Las moléculas de adhesión cumplen un papel primordial en el tráfico de células hacia el sitio de
inflamación. Muchas citocinas inflamatorias inducen la expresión de moléculas de adhesión en
la superficie de las células endoteliales, y los GC pueden influir en dicha expresión bien
indirectamente, mediante la reducción en estas citocinas inflamatorias, bien directamente en la
transcripción genética de genes que codifican estas moléculas, como la molécula 1 de adhesión
intracelular, la E-selectina o la molécula 1 de adhesión de células vasculares.
RECEPTORES INFLAMATORIOS.
Los GC reducen la expresión de genes que codifican algunos receptores de mediadores

inflamatorios. Así, se han demostrado efectos inhibitorios de los GC sobre los receptores de
taquicininas (receptores NK-1 y NK-2) y bradicininas (B1 y B2), que son importantes mediadores
de inflamación y broncoconstricción en el asma.
APOPTOSIS.
Los GC disminuyen la vida media de algunas células inflamatorias como los eosinófilos. La
supervivencia de estas células es dependiente de la presencia de citocinas como la IL-5 y el GM-
CSF.
Los GC bloquean la síntesis de estas citocinas, lo que desencadena la muerte programada de

estas células, o apoptosis. Sin embargo, el mecanismo molecular de este efecto está aún por
dilucidar. Por otro lado, los GC prolongan la supervivencia de los neutrófilos y disminuye su
apoptosis.
ADRENORRECEPTORES Β .
Los GC aumentan la expresión de los adrenorreceptores β incrementando el ritmo de

transcripción, que puede llegar a ser el doble del habitual.
Esto se ha demostrado in vitro e in vivo, y puede ser de gran relevancia en el asma, ya que puede
prevenir los fenómenos de taquifilaxia en pacientes tratados con betaagonistas.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
GLUCOCORTICOIDES DISOCIADOS
Muchos de los efectos antiinflamatorios de los GC son debidos a la inhibición de los factores de
transcripción (transrepresión), mientras que los efectos endocrinológicos y metabólicos están
mediados por la unión a los ERG del ADN (transactivación).
Este hecho ha llevado a los investigadores a buscar moléculas de GC que tengan una función
selectiva transrepresora para así evitar los efectos secundarios debidos a la actividad
transactivadora.

La unión a los ERG del ADN requiere la unión del RG activado en forma de homodímero, mientras
que la interacción con los factores de transcripción como AP-1 y NF-κB se produce con el RG en
forma de monómero.
Estos efectos disociados se han demostrado mediante la creación de mutaciones del RG en

células en las que se infecta con un vector viral. Varias moléculas glucocorticoideas, como la
RU24858, RU486 y ZK98299, tienen mayor efecto de transrepresión que de transactivación.
De hecho, los GC inhalados utilizados para el tratamiento del asma hoy día, como el propionato
de fluticasona o la budesonida, tienen un mayor efecto transrepresor, lo que explica su potencia
antiinflamatoria.
Recientemente se ha descrito una nueva clase de GC donde existe una potente actividad
transrepresora con una mínima actividad transactivadora.
Estos esteroides disociados, como el RU2458, el RU40066 o el activador selectivo no esteroideo

ZK216348, muestran una potente actividad antiinflamatoria, que puede llegar a ser comparable
a la prednisona, y un perfil de efectos adversos mucho menor que los GC habituales.
Esto indica que el desarrollo de nuevas moléculas de GC con mayor margen de seguridad es
posible y que ello puede conducir al descubrimiento de esteroides orales sin efectos adversos
significativos.
RESISTENCIA A GLUCOCORTICOIDES
Aunque los GC son muy efectivos en el control de la inflamación en el asma, así como en otras
enfermedades inflamatorias o inmunológicas, un pequeño porcentaje de pacientes asmáticos
no responden siquiera a dosis elevadas de GC.
Otras enfermedades como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal

también presentan casos en que las dosis terapéuticas de los GC no son efectivas.
Este hecho, aunque poco frecuente, constituye un problema importante en el manejo clínico de
estos pacientes.
El asma corticorresistente se caracteriza por la incapacidad de incrementar el volumen

espiratorio forzado en el primer segundo o el pico de flujo espiratorio por encima del 15% tras
2 semanas de tratamiento con prednisolona oral a dosis de 30-40 mg/día durante 2 semanas.
Estos pacientes no presentan síntomas de Addison, y tampoco anormalidades en las hormonas

sexuales, y tienen una respuesta de cortisol plasmático y de supresión adrenal normal en
respuesta a cortisol exógeno, por lo que sufren los efectos secundarios de los GC.
La resistencia total a los GC es muy rara, con una prevalencia de un caso por cada 1.000
asmáticos.

Sin embargo, la resistencia parcial, con una respuesta reducida a los GC que requiere dosis altas
de éstos para el control de la enfermedad, es mucho más común y constituye el asma
corticodependiente.
Se han propuesto varios mecanismos para intentar explicar la resistencia a los GC observada en
estos pacientes.
Los monocitos y los linfocitos T aislados de estos pacientes tienen una respuesta disminuida a
los GC in vitro.
En algunos de ellos, existe una disminución en la afinidad del RG por el GC, circunstancia que
puede reproducirse incubando las células T con IL-2 e IL-4, lo que lleva a una inhibición funcional
de los efectos del GC.
También existe una disminución del número de RG activados dentro del núcleo, después de
exponer células mononucleares a un GC in vitro, cuando se compara a asmáticos con individuos
normales.
En estos mismos pacientes existe una disminución de los efectos inhibitorios de los GC sobre la
activación de factor AP1 y la expresión de citocinas, probablemente secundaria a una activación
aumentada de las vías de la AP-1 y JNK.
La mayor activación de la AP-1 puede derivar en un secuestro del RG, lo que impide su
interacción con otras proteínas y, por tanto, produce resistencia a los GC. Esta resistencia tendría
lugar en el sitio de inflamación, pero no en los sitios donde no hay inflamación, lo que explicaría
por qué estos pacientes son resistentes a los efectos antiinflamatorios pero no a los efectos
secundarios de los GC.
En la mayoría de los pacientes asmáticos existe una correlación directa entre la capacidad del
RG para translocarse en el núcleo de las células mononucleares y la capacidad de acetilación de
residuos de histonas que se traduce en una mayor transcripción de proteína.
Sin embargo, en un pequeño porcentaje de estos pacientes se produce la translocación nuclear

del RG, pero ésta no es capaz de producir acetilación de histonas.
Utilizando anticuerpos específicos antihistona este defecto fue localizado en un residuo

concreto de lisina, la lisina 5 en la histona H4.
Este residuo es de importancia crucial para las acciones de los GC, ya que regula la secreción de
SLPI y la apoptosis de células T. Todo esto apunta a que en un pequeño grupo de pacientes con
asma corticorresistente existe un defecto en la interacción del RG con la maquinaria de
transcripción celular.
CORTICORRESISTENCIA EN LA EPOC
Los GC son poco efectivos para controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia
de la EPOC.

Varios estudios han demostrado que los GC no suprimen las células, las citocinas ni las proteasas
implicadas en su desarrollo.
Los mecanismos están todavía por aclarar, aunque en los últimos años se han producido
importantes avances.
Los GC prolongan la supervivencia de los neutrófilos, lo que contribuye a la inflamación

neutrofílica característica de la EPOC.
Aunque algunos autores han postulado que el estrés oxidativo puede disminuir la translocación
nuclear del RG, nuestros datos in vitro no han demostrado este efecto.
Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminución de la actividad de las HDAC, lo
que podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC
en pacientes con EPOC y asmáticos fumadores.
CONCLUSIONES
El cada vez mayor conocimiento de los mecanismos moleculares de acción de los GC ha aportado
una mejor comprensión de la fisiopatología de los procesos inflamatorios, pero también ha
abierto una puerta para la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos
antiinflamatorios.
Se están desarrollando nuevos fármacos basados en las interacciones del RG con las distintas
proteínas implicadas en la transcripción o sus diferentes vías de activación como, por ejemplo,
inhibidores de la MAPK, inhibidores del NF-κB o inhibidores de la acetilación de las histonas.
Una de las más importantes consecuencias de estas investigaciones sobre las acciones de los GC
es que permiten conocer y actuar sobre las complejas interacciones entre los factores de
transcripción y las distintas vías de activación que pueden actuar sinérgicamente, con lo que se
podrían conseguir efectos más selectivos bloqueando estas interacciones a distintos niveles.
CORTICOIDES EN MEDICINA
El empleo de los corticoides o corticosteroides como terapéutica en medicina se inicia a

mediados de los años cuarenta del siglo pasado.
Desde entonces ha evolucionado notablemente el conocimiento de estas sustancias respecto a

su constitución química, farmacocinética y acción farmacológica.
Ello permite en la actualidad una mejor aplicación en el tratamiento de muy diversas

enfermedades de tipo autoinmune, endocrinológico, reumático, etc.
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
Aunque fue en 1855 cuando el doctor Thomas Addison publicó su famosa monografía: On the
constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules, no es hasta 1920 cuando

se comienza a valorar la vital importancia de la corteza suprarrenal y se distingue claramente
entre las hormonas secretadas por cada una de las partes de la glándula suprarrenal.
Es a partir de entonces cuando comenzaron los intentos para sintetizar, primero, y fabricar
después corticoides que se adaptaran mejor al tratamiento de las diversas enfermedades en las
que era evidente su eficacia.
Así, en 1944, Serret consiguió aislar la cortisona, y en 1948 se fabricó en cantidad suficiente para
poderla utilizar en su ensayo clínico.
En 1950 se llegó a la conclusión de que esta hormona era biológicamente inerte y que la
hormona activa natural era la hidrocortisona o cortisol. Desde entonces se han dedicado muchos
esfuerzos a obtener nuevos compuestos sintéticos en los que se separan claramente los efectos
glucocorticoideos de los mineralcorticoideos.
CORTICOIDES NATURALES
Los corticoides naturales se definen biológicamente como hormonas secretadas por la corteza
suprarrenal.
Sus acciones se ejercen fundamentalmente sobre el metabolismo intermediario y el equilibrio

hidroelectrolítico.
Tipos y lugar de producción
Existe una extraordinaria complejidad entre los corticoides naturales, tanto desde el punto de
vista de su composición como de sus efectos.
De hecho, se han identificado más de 40 sustancias de naturaleza esteroidea a partir de los

extractos de corteza suprarrenal.
Su importancia relativa es muy desigual. Se sabe actualmente que en el ser humano se vierten
a la circulación sólo 7 corticoides, y de ellos únicamente 3 son secretados en cantidades
fisiológicamente importantes: la corticosterona, el cortisol y la aldosterona.
Los corticoides producidos en las glándulas suprarrenales suelen dividirse en 3 grupos, de

acuerdo con su origen y sus efectos principales. La zona glomerular o más externa elabora
principalmente esteroides que intervienen en la regulación del metabolismo hidrosalino y que
reciben el nombre de mineralcorticoides.
En la zona media o fascicular se producen esteroides que regulan sobre todo el metabolismo
glucídico, los denominados glucocorticoides.
Finalmente, en la zona más interna o reticular se sintetizan esteroides análogos a los producidos
por las gónadas, especialmente andrógenos, cuya importancia fisiológica es dudosa.

Reproducción esquemática de la glándula suprarrenal
BIOSÍNTESIS
La corteza suprarrenal es muy rica en colesterol, precursor común a todos los corticoides.
El colesterol es un compuesto que posee una estructura molecular con 4 anillos denominada
ciclopentanoperhidrofenantreno.
La adición de 1, 2 o 4 átomos de carbono a la estructura básica de 17 átomos de carbono produce

las distintas líneas de corticosteroides.
La corteza suprarrenal puede sintetizar esteroides del tipo C21, que actúan fisiológicamente
como glucocorticoides o mineralcorticoides, según las restantes variaciones estructurales de su
molécula.
Asimismo, también sintetiza esteroides C17, o andrógenos, y, por último, esteroides C18, que
son estrógenos.
Cabe destacar que la corteza suprarrenal es la fuente principal de estrógenos en el varón. La

corteza suprarrenal, por medio de sus transformaciones enzimáticas sucesivas, claramente
diferenciadas, sintetiza una serie de productos esteroides a partir del colesterol, que se capta
de la sangre o se sintetiza a partir de acetato.
El proceso de captación es responsable de unas tres cuartas partes del colesterol disponible, que
pasa a continuación a la glándula suprarrenal llevado por su portador, una lipoproteína de baja
densidad.
Una vez dentro de la célula, penetra en las mitocondrias, donde una serie de reacciones
enzimáticas, llamadas “sistema desmolasa”, elimina los 6 carbonos terminales de la molécula de
27 átomos de carbono, transformándola en pregnenolona.
Este paso básico de la esteroidogénesis, que limita su velocidad, está controlado por los
principales reguladores corticosuprarrenales, la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y el
sistema renina-angiotensina.

La molécula precursora C21, la pregnenolona, es transportada a los microsomas del retículo
endoplásmico liso, donde experimenta nuevas modificaciones estructurales en su anillo A que
dan lugar a la progesterona, que es a su vez precursora de 2 vías de 17-desoxidación distintas:
A) La vía de los mineralcorticoides de la zona glomerular, que transforma la progesterona

en aldosterona mediante una serie de hidroxilaciones, con los productos intermedios
desoxicorticosterona, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona.
B) En la zona fasciculada existe una vía similar en la que se sintetiza el grueso de la
desoxicorticosterona, la 18-hidroxidesoxicorticosterona y la corticosterona circulantes
a partir de la progesterona.
Aunque en ambas zonas puede producirse 18-hidroxilación, la 18-deshidroxilación y la

formación de aldosterona sólo tienen lugar en la zona glomerular.
La progesterona experimenta también una 17-hidroxilación en la zona fasciculada para formar

17-hidroxiprogesterona, precursora del cortisol en la vía de los glucocorticoides, o de la 17-
hidroxilación, de la zona fasciculada.
Mecanismos que regulan la biosíntesis y liberación
La corteza suprarrenal de un adulto sano produce, aproximadamente, de 10 a 12 mg de cortisol

por metro cuadrado de superficie corporal cada día.
La secreción de los corticoides naturales por las glándulas suprarrenales está controlada
fundamentalmente por la ACTH, que es producida y liberada por el lóbulo anterior de la hipófisis.
Esta ACTH es a su vez liberada por la influencia del factor hipotalámico liberador de
corticotropina.
Existe un mecanismo de feed-backconstante mediante el cual la secreción de ACTH disminuye a

medida que aumenta la concentración de cortisol en el plasma.

Mecanismos que regulan la biosíntesis y liberación de los corticoides naturales. ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRF:
capacidad residual funcional.
Una de las características del eje hipotálamo-hipófisis es la presencia de ritmos. Estos ritmos son
una característica común de la producción de muchas hormonas y tienen su origen en las
estructuras cerebrales.
La ACTH constituye un excelente ejemplo de liberación rítmica o cíclica de una hormona. En

efecto, si medimos los valores de ACTH y cortisol a intervalos horarios durante 24 h,
comprobaremos que los valores aumentan al comienzo del día, declinan más tarde y se elevan
nuevamente durante la noche, para alcanzar un pico a la mañana siguiente.
Este tipo de ritmo se denomina “circadiano”.
Por otra parte, el sistema renina-angiotensina es el regulador más importante de la secreción

de aldosterona por la zona glomerular.
La renina es una enzima proteolítica producida y almacenada por las células yuxtaglomerulares
del riñón.
Pasa a la circulación en respuesta al descenso de la presión hidrostática en las arteriolas renales

aferentes cuando disminuyen las concentraciones de sodio, de potasio, o de ambos, que
alcanzan la mácula densa, cuando el grado de distensión de las paredes arteriales es menor o
cuando se reduce la concentración plasmática de prostaglandinas.
Siempre que los receptores especializados de las células yuxtaglomerulares aprecian una
disminución del volumen eficaz de sangre circulante, activan los mecanismos intrarrenales que
facilitan la secreción de renina.

Ésta actúa en la circulación sobre un sustrato proteico específico, el angiotensinógeno, para
formar el decapéptido angiotensina I, que se convierte a su vez en el octapéptido activo
angiotensina II en las paredes endoteliales del lecho vascular, especialmente en la circulación
pulmonar, por acción de la enzima conversora de la angiotensina (ECA).
La angiotensina II, además de ser un potente vasoconstrictor endógeno, estimula directamente

la producción de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal.
La aldosterona, al igual que las otras hormonas mineralcorticoides naturales o sintéticas de

menor importancia, actúa de manera fundamental sobre el riñón, en el que fomenta la
reabsorción de sodio en los túbulos contorneados distales y colectores, lo cual origina retención
de agua y sodio, recuperación del volumen extracelular y normalización de la secreción de
renina.
La angiotensina II y un heptapéptido derivado, la angiotensina III, pueden estimular la biosíntesis

de aldosterona, en gran parte al acelerar el paso inicial de la esteroidogénesis, es decir, la
conversión del colesterol en pregnenolona.
La angiotensina II o la III podrían también tener cierto efecto estimulante en los últimos pasos
de la formación de aldosterona, que son la transformación de corticosterona en 18-
hidroxicorticosterona y aldosterona.
CORTICOIDES SINTÉTICOS
Como culminación de un programa prioritario dentro del esfuerzo bélico estadounidense, Serret
consiguió, en 1944, sintetizar la cortisona a partir del ácido desoxicólico obtenido de la bilis de
buey.
Sin embargo, ciertos efectos fisiológicos de este corticoide constituían un grave inconveniente
al emplearlo a dosis elevadas y durante períodos de tiempo prolongados.
Este hecho motivó la búsqueda de nuevos compuestos en los que se consiguió un

desdoblamiento de las acciones metabólicas y antiinflamatorias.
Entre estos nuevos corticoides sintéticos destacan la prednisona, la prednisolona, la

metilprednisona, la metilprednisolona, la triamcinolona, la parametasona, la betametasona y la
dexametasona.

CLASIFICACIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES SEGÚN LA DURACIÓN DE LA ACCIÓN
FARMACOCINÉTICA
Por diversas razones, muchos aspectos de la farmacocinética de los preparados corticoideos han
llegado a conocerse sólo recientemente.
La principal dificultad estriba en que el ser humano produce también esteroides endógenos y
las determinaciones de corticoides son difíciles, por lo que no se pueden diferenciar los
exógenos de los endógenos.
Absorción
Vía oral.
De todos los corticoides, la desoxicorticosterona es el único que no puede ser utilizado por vía
oral. Todos los demás, tanto naturales como sintéticos, son muy eficaces por esta vía.
Vía parenteral.
Los ésteres hidrosolubles de cortisol, prednisolona o dexametasona, inyectables por vía

intravenosa, permiten alcanzar rápidamente una alta concentración en los líquidos corporales y
tienen como consecuencia una acción celular muy rápida. Las suspensiones de sales o ésteres
poco solubles inyectados por vía intramuscular tienen, por el contrario, un efecto prolongado.
De hecho, la velocidad de absorción, el retraso en la acción y la duración de los efectos dependen

ante todo de la propia estructura del corticoide.

Vías locales.
A) Vía intraarticular: la metilprednisolona inyectada en las articulaciones tiene una acción

local, aunque una parte no despreciable pasa a la circulación general.
B) Absorción cutáneomucosa: en teoría ocurre lo mismo con los corticoides aplicados
sobre la piel o las mucosas; en realidad, las manifestaciones de hipercorticismo son
sumamente raras por esta vía.
Distribución
Aproximadamente el 90% del cortisol se une, de modo reversible, a las proteínas plasmáticas:
un 10% a la albúmina y un 80% a una alfa-2-globulina de alta afinidad, baja capacidad y
específica, la transcortina.
El 10% restante circula libre. Esta fracción libre (aproximadamente, entre 0,7 y 1 µg/dl)
probablemente ejerce la actividad biológica de la hormona. La capacidad de unión de la
transcortina es aproximadamente de 20 a 25 µg de cortisol/dl de plasma.
Con niveles de cortisol superiores a 25 µg/dl, las zonas de unión de la transcortina se saturan y
el cortisol se une mayoritariamente a la albúmina, receptor de alta capacidad y baja afinidad
(25% libre y 75% unido).
En cambio, los derivados sintéticos del cortisol se unen en menor proporción a la transcortina
(aproximadamente un 70%) y se difunden de forma más completa a los tejidos.
Vida media plasmática y biológica
La vida media plasmática del cortisol, definida como el tiempo que tarda el nivel plasmático de
la hormona en disminuir un 50% de su concentración inicial, es de 90 min aproximadamente.
Sin embargo, su vida media biológica, definida como el tiempo que tarda un efecto metabólico
mensurable (p. ej., el efecto antiinflamatorio) de la hormona en disminuir en un 50% de su valor
inicial, permanece durante 8-12 h.
Como la potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides naturales o sintéticos y la supresión

del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal corren paralelas en términos de grado y duración, las
vidas medias biológicas se determinan, por lo general, por la duración de la supresión de dicho
eje.
La duración de la acción, por consiguiente, permite clasificar a los distintos glucocorticoides en

3 clases.
● Así, la hidrocortisona y la cortisona se definen como glucocorticoides de acción corta

por sus vidas medias biológicas entre 8-12 h.
● La prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona y la triamcinolona se definen como
glucocorticoides de acción intermedia por sus vidas medias biológicas de entre 18 y 36
h.

● La dexametasona, la parametasona y la beclometasona, como glucocorticoides de
acción larga, por sus vidas medias biológicas de entre 36 y 54 h.
Mecanismos de acción
A nivel celular, se cree que los corticoides se fijan a receptores específicos en el citoplasma. Estos
complejos corticoide-receptor son activados y entonces se desplazan hacia el núcleo, donde se
fijan al genoma celular y dan lugar a la transcripción de ARN mensajeros específicos (ARNm).
Finalmente, estos ARNm son transportados al citoplasma, donde dirigen la síntesis de proteínas.
Otro posible mecanismo de acción es que los corticoides modifiquen la síntesis de proteínas y/o
la función celular mediante la activación del AMP cíclico (AMPc).
A través de estos mecanismos de acción, los corticoides afectan múltiples funciones

metabólicas, la respuesta inflamatoria y los elementos celulares implicados tanto en la
inflamación como en la respuesta inmune.
Efectos metabólicos
La administración de corticoides hace que se liberen a la circulación grandes cantidades de

aminoácidos.
Estos aminoácidos proceden del catabolismo de la glucosa, el glucógeno y los aminoácidos

musculares y de otros tejidos.
Además, los corticoides inhiben la incorporación de los aminoácidos a los tejidos periféricos.
Secundariamente, se produce una neoglucogénesis hepática, posiblemente causada por una
marcada hiperglucagonemia.
Por otra parte, los corticoides inducen la formación de numerosas enzimas hepáticas, como la
glucosa-6-fosfatasa y la fructosa-6-difosfatasa, y ello también contribuye a la neoglucogénesis.
Los corticoides afectan de forma diferenciada el metabolismo graso, tanto por potenciación de
la liólisis inducida por las catecolaminas como por estimulación de una proteincinasa
dependiente del AMPc.
Por ejemplo, hay una movilización de grasas en brazos y piernas, mientras que en tronco se
produce lipogénesis.
Finalmente, los corticoides se oponen a la acción de la vitamina D en los intestinos y los riñones
y alteran la actividad osteoblástica y osteoclástica en los huesos, dando lugar a osteoporosis y
osteomalacia.
También afectan al mecanismo de transporte tubular, favoreciendo la retención de sodio a

cambio de la pérdida de iones hidrógeno y potasio.

Asimismo, se ha observado una disminución de la pérdida de sodio por las glándulas salivares y
sudoríparas.
La retención de sodio es más pronunciada en el caso de los mineralcorticoides, pero también

ocurre con los glucocorticoides.
Efectos antiinflamatorios
El grado de respuesta inflamatoria es proporcional a la concentración de esteroide no alterado

en el área de la inflamación.
Aunque el mecanismo de acción exacto es polémico, es posible que los corticoides estabilicen
las membranas liposómicas y plasmáticas, reduciendo por tanto el edema y la destrucción
enzimática secundaria a la liberación de enzimas lisosomales.
A grandes dosis, los glucocorticoides evitan las lesiones ultraestructurales del endotelio. Esta
acción estabilizadora disminuye la permeabilidad capilar a los líquidos y proteínas y, por tanto,
reduce el edema.
En los grandes vasos, esta acción puede evitar el colapso circulatorio por anafilaxia,
endotoxemia y otros trastornos similares que se registran en las víctimas del shock.
Efectos sobre los neutrófilos
Los corticoides inducen una leucocitosis neutrófila que alcanza su máximo entre las 4 y 6 h
siguientes a la administración del fármaco.
Los mecanismos que intervienen en la aparición de leucocitosis consisten en la liberación

acelerada de granulocitos de la médula ósea, la disminución de la marginación de los
granulocitos y la reducción de la migración de los neutrófilos al exterior del compartimiento
intravascular.
El efecto antiinflamatorio más importante de los corticoides sobre los neutrófilos se relaciona
con la inhibición del quimiotactismo.
Un efecto secundario de los corticoides es el de reducir la adherencia de los granulocitos al

epitelio vascular.
A dosis muy elevadas, se reducen tanto la fagocitosis neutrófila como la destrucción bacteriana.
Efectos sobre los linfocitos
El principal efecto de los corticoides consiste en la redistribución de los linfocitos del torrente
circulatorio y en otros compartimientos, como la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos.
Tras una sola dosis de corticoides se registra una linfopenia máxima a las 46 h que desaparece a
las 24-48 h.

La síntesis de inmunoglobulinas por los linfocitos B es inhibida, pero sólo parcialmente. Así, la
IgG disminuye en un 22%, pero las cifras de IgA e IgM no se modifican.
Los linfocitos T se afectan más que los B, lo que da lugar a una linfopenia absoluta y a una
reducción relativamente mayor del porcentaje de linfocitos T.
La función de los linfocitos T parece afectada de diversas formas, pero a menudo lo que se altera
es la función macrófaga, de la que depende frecuentemente la función de los linfocitos T.
Un efecto directo de los corticoides sobre los linfocitos T guarda relación con la citotoxicidad
mediada directamente por las células.
En este caso, los corticoides protegen a las células diana de las actividades destructoras de los
linfocitos T.
Efectos sobre los monocitos y los macrófagos
Los corticoides bloquean la capacidad del sistema reticuloendotelial para eliminar material
opsonizado y no opsonizado in vivo. In vitro, las actividades fungicida y bactericida de los
macrófagos también están disminuidas.
A diferencia de la función de los granulocitos, la de los monocitos permanece alterada durante

un período de 24 h tras la administración de los corticoides.
USOS CLÍNICOS DE LOS CORTICOIDES
De forma genérica pueden considerarse 2 tipos de uso clínico de los corticoides: en las
enfermedades endocrinológicas de la corteza suprarrenal como terapia sustitutiva, y en diversas
otras enfermedades, fundamentalmente debido a su acción antiinflamatoria.
Uso clínico en las enfermedades endocrinológicas
Insuficiencia suprarrenal aguda Su tratamiento incluye 3 aspectos: la hormonoterapia, el

reequilibrio hidroelectrolítico y las medidas de soporte.
En concreto, la hormonoterapia asocia sistemáticamente glucocorticoides y mineralcorticoides.
La hidrocortisona se administra por vía intravenosa directa en forma de hemisuccinato (100 mg

inicialmente y después 50 mg cada 4-6 h durante las primeras 24 h).
Simultáneamente se inyectan 100 mg de acetato de cortisona por vía intramuscular, que se

repetirá de 4 a 6 veces al día. La desoxicorticosterona se prescribe por vía intravenosa en dosis
de 10 a 25 mg y luego por vía intramuscular, 5 mg cada 12 h.
La posología se reducirá posteriormente según el estado del paciente.
Insuficiencia suprarrenal crónica

Sólo deben utilizarse los esteroides hormonales y deben excluirse absolutamente todos los
derivados sintéticos.
Es necesario corregir primero la deficiencia glucocorticoidea por medio de cortisona o

hidrocortisona.
La dosis se repite a lo largo del día, con un promedio de 15 a 25 mg de hidrocortisona, y varía

con cada paciente, debiendo adaptarse según los casos, de tal forma que se mantengan
normales y estables al peso y a la presión arterial.
La adición de un mineralcorticoide debe ser sistemática en algunos casos. La hormonoterapia

sustitutiva debe mantenerse indefinidamente.
Se administra por vía parenteral en caso de necesidad y se refuerza cada vez que sobreviene una
agresión, como infección, intervención quirúrgica, etc.
Otras enfermedades
Otras indicaciones menos frecuentes de terapia corticoidea hormonal son la hipoplasia

suprarrenal congénita y las deficiencias aisladas de glucocorticoides.
Uso clínico en las enfermedades no endocrinológicas
Administración por vía intraarticular
Es preciso destacar que, aunque la articulación infiltrada queda a menudo libre de síntomas,
este alivio es transitorio y oscila entre 5 días y algunos meses.
En los resultados de los estudios a largo plazo (3 o más años) no se advierten diferencias entre
las articulaciones infiltradas y controles, aunque en algunos estudios el dolor y los derrames
eran al cabo de un año menores en los infiltrados que en los controles.
Aproximadamente el 1-2% experimentó una reactivación de los síntomas tras la infiltración a

consecuencia de la afección inducida por los cristales esteroideos, circunstancia muy infrecuente
cuando se usa triamcinolona.
Además, entre el 0,03% y el 0,08% de las inyecciones fueron causa de infección en la articulación
infiltrada. Repetidos trabajos señalan la necesidad de tomar precauciones cuando se infiltra una
articulación que se ha inflamado súbitamente en pacientes con procesos por lo demás inactivos,
ya que estas articulaciones pueden estar infectadas.
Las infiltraciones de corticoides en articulaciones infectadas están, desde luego,

contraindicadas.
El volumen de corticoide inyectado depende del tamaño de la articulación y del fármaco

utilizado (menor cantidad en articulaciones de menor tamaño).

Así, por ejemplo, en las articulaciones de los dedos se usa una dosis de 5 a 10 mg de
triamcinolona, mientras que en la rodilla se emplean de 20 a 40 mg.
Hay que tener presente que las infiltraciones articulares producen un efecto esteroide sistémico
transitorio (disminución de la rigidez generalizada, del dolor articular e incluso del edema
articular), ya que una porción del corticoide inyectado se distribuye por la circulación general.
Administración por vía tópica
El uso tópico de corticoides se ha demostrado útil para el tratamiento de entesopatías como,

por ejemplo, el codo del tensita, neuropatías compresivas como el síndrome de túnel carpiano
y tenosinovitis. Asimismo, son útiles para diversas dermatitis y lesiones cutáneas de naturaleza
autoinmune.
Administración por vía sistémica
Las indicaciones para el empleo de corticoides por vía sistémica abarcan enfermedades de muy
diversos tipos que aparecen resumidas en la tabla .
Las pautas de administración también son muy variables, y cabe distinguir entre el tratamiento
a dosis bajas, habitualmente mantenido de forma prolongada, y el tratamiento a dosis elevadas,
que puede administrarse por un breve período de tiempo o también de forma prolongada.
a) Tratamiento oral o parenteral a dosis bajas. Puede definirse como la administración

diaria de dosis equivalentes a 15 mg de prednisona, o menos. Esta dosis suele ser
apropiada en la polimialgia reumática y en las artritis inflamatorias que aparecen en el
lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes sistémicas.
b) Tratamiento oral a dosis elevadas. Estas pautas se definen por dosis que oscilan entre
los 15 mg y los 60 a 80 mg diarios de prednisona (o equivalente). Sólo en muy raras
ocasiones deben usarse dosis mayores.
c) Tratamientos breves.Están indicados en el tratamiento de urgencias, tales como
urticarias alérgicas, estado asmático y shock anafiláctico. Se requiere tratamiento
intensivo con corticoides al menos durante 48-72 h. En caso de presentar mejoría, la
dosis se reducirá rápidamente, por ejemplo, disminuyendo el 50% de la dosis cada día
durante los 3 días consecutivos y luego eliminándola completamente. Si se produce una
exacerbación tras la supresión brusca, será necesario restituir nuevamente las dosis
altas.
d) Tratamientos prolongados. El tratamiento prolongado con corticoides es difícil de
describir, ya que las pautas terapéuticas varían y con frecuencia no existen pruebas
acerca de la eficacia de cada una de ellas en particular. Está indicado en enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, las vasculitis sistémicas, la anemia
hemolítica autoinmune, la púrpura trombocitopénica autoinmune y la hepatitis
autoinmune. En todos los casos, el tratamiento debe comenzar con la administración
diaria del fármaco a dosis altas, a ser posible en una sola toma por la mañana (porque
así se reproduce más estrechamente el ritmo circadiano normal), pero hay que procurar
disminuir gradualmente la dosis tan pronto como la clínica lo permita, llegando incluso

a la administración de dosis bajas a días alternos. Este sistema reduce
considerablemente los efectos secundarios del tratamiento prolongado y sólo se
produce una supresión mínima del eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal.
e) Tratamiento con “bolos” o pulsoterapia. Esta pauta está indicada para situaciones muy
graves que amenazan la vida de los pacientes, como las vasculitis rápidamente
progresivas, la nefropatía lúpica proliferativa difusa con proliferación extracapilar y el
síndrome antifosfolípido catastrófico. Consiste en la administración intravenosa lenta
de 1 g de prednisona (a pasar 4 h con hidratación parenteral) durante 3 días.
Efectos secundarios de los corticoides
Con el aumento del uso de los corticoides en medicina, su toxicidad se ha hecho más evidente
y, en algunos casos, puede superar los beneficios de su administración.
Síndrome de Cushing iatrogénico
Es probablemente el más relevante de los efectos secundarios producidos por los corticoides.
Entre sus manifestaciones clínicas más destacables figuran la obesidad, los edemas, el retraso
de la curación de las heridas, el glaucoma, la catarata subcapsular posterior, la paniculitis, la
hipertensión, el acné, el hirsutismo, las estrías, etc.
INDICACIONES DEL EMPLEO DE LOS CORTICOIDES POR VÍA SISTÉMICA

Osteoporosis
La disminución de la masa ósea es un hallazgo común en los pacientes sometidos a tratamientos

prolongados con corticoides. El 40% de ellos tiene disminuida la masa ósea al cabo de 1 año, y
después de 3 años la cifra se eleva hasta el 80-90% de los individuos tratados. En estos casos
parece ser la duración, y no la dosis de corticoides, lo que se correlaciona con el riesgo.
Necrosis avascular ósea
El tratamiento con corticoides ha pasado a formar parte de una larga lista de procesos y
circunstancias que predisponen a la aparición de necrosis avascular ósea.
Aunque los mecanismos fisiopatológicos exactos son todavía controvertidos, la mayoría de

estudios sugiere que es consecuencia de una alteración en el aporte sanguíneo al hueso
afectado.

Miopatía
La miopatía esteroidea es un proceso simétrico y proximal asociado a una acusada atrofia

muscular. La pérdida de fuerza comienza en los músculos de la cintura pélvica y el paciente
experimenta dificultades para levantarse de los sillones y subir escaleras.
La afección se extiende después a los músculos de la cintura escapular. Típicamente, el comienzo

de la debilidad muscular es insidioso y puede asociarse a mialgias.
Infecciones
El aumento de susceptibilidad a las infecciones puede ser la complicación más grave y

potencialmente peligrosa para la vida de los enfermos tratados con corticoides.
Alteraciones del sistema nervioso central La incidencia de distintos trastornos psiquiátricos,

crisis comiciales e hipertensión endocraneal benigna ha sido documentada en pacientes
tratados con corticoides.
Ulcus péptico
Existe una notable controversia en relación con la aparición de úlcera péptica, puesto que una
gran parte de los pacientes recibe otros tratamientos notablemente agresivos de forma
simultánea, como ácido acetilsalicílico, antibióticos, etc.
Parece prudente, no obstante, la utilización profiláctica de antiácidos en los pacientes tratados

con corticoides durante largos períodos.
Síndrome de supresión de los corticoides
La supresión del tratamiento con corticoides puede acompañarse de fatiga, malestar general,
mialgias y artralgias. Los pacientes pueden también acabar dependiendo psicológicamente del
efecto euforizante de los corticoides. Algunos de estos efectos puede deberse a una insuficiencia
suprarrenal relativa.
Consideraciones para disminuir los efectos secundarios
Con la finalidad de evitar o disminuir los posibles efectos secundarios descritos previamente,
cuando el tratamiento con corticoides deba ser prolongado, se recomienda tomar una serie de
medidas adicionales:
1. Controlar la ingesta calórica con la finalidad de prevenir el aumento de peso.

2. Restringir la ingesta de sal sódica para prevenir la hipertensión, los edemas y la pérdida
de potasio. Administrar suplementos de potasio si es necesario.
3. Administrar los corticoides conjuntamente con antiácidos o durante las comidas.

4. Siempre que sea posible, administrar los corticoides a días alternos. Cuando sea
necesario el régimen diario, dar la dosis total diaria en una sola toma por la mañana y
emplear preferentemente un corticoide de acción corta o intermedia.
5. Los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado deben ser protegidos durante los
períodos de estrés agudo. Para ello se recomienda elevar la dosis de mantenimiento en
estas circunstancias.
6. Control densitométrico para diagnosticar la eventual aparición de una osteopenia
iatrogénica. Administrar suplementos de calcio y vitamina D.
Interacciones medicamentosas
Un punto importante a tener en cuenta en el uso clínico de los corticoides son las interacciones
farmacológicas y las modificaciones de la acción terapéutica producidas porciertas
enfermedades.
Así, la fenitoína, el fenobarbital, la efedrina y la rifampicina aceleran el metabolismo y

disminuyen su acción biológica. Un fenómeno similar sucede en pacientes con hipertiroidismo.
En cambio, la acción glucocorticoidea está aumentada en el hipotiroidismo y en la insuficiencia

hepática, como resultado de un defecto en el aclaramiento de la hormona de la sangre. Otros
fármacos, como los antiácidos, disminuyen la absorción intestinal.
Por otra parte, la clorpromazina disminuye la motilidad gastrointestinal, por lo que la absorción
de los corticoides puede estar aumentada.
Finalmente, los glucocorticoides antagonizan los efectos de los inhibidores de la colinesterasa y

los bloqueadores ganglionares.
ANALGESICOS OPIODES
ADORMIDERA Y OPIO
En los textos que tratan de farmacodependencia se define al opio como que es el jugo coagulado
y desecado de las cápsulas frutales de la adormidera (o amapola), obtenido mediante incisiones
o escarificaciones practicadas a dicho fruto (Granier-Doyeux y Gonzales-Carrero).
Debido al creciente peligro del narcotráfico vinculado al cultivo de amapola, con la consiguiente
producción de opio y heroína, surge la necesidad de dar a conocer a los opiáceos y hacer una
descripción amplia de ellos, no solo por el peligro que representan sino además porque la mayor
parte de lo que se escribe en los manuales de divulgación, extiende a otras drogas lo conocido
para los opiáceos. Por ello mencionaremos también sus diferencias más importantes con la
cocaína.
El opio contiene una serie de alcaloides de importancia médica, tales como la codeína, empleada
para calmar la tos y la papaverina que es capaz de calmar espasmos de músculos lisos. Pero el

principal alcaloide natural es la morfina, al cual debe el opio sus propiedades analgésica y
tranquilizante.
El opio es el más poderoso calmante del dolor con que se cuenta en la terapéutica, y su uso es
obligado para aplacar dolores intratables como ocurre en muchos casos de cáncer. Las
limitaciones en el uso de la morfina están dadas por el peligro de producir una dependencia muy
intensa y difícil de tratar.
mucho tiempo ha sido la droga que permite pasar sus últimos días, sin dolor y apaciblemente, a
muchos enfermos a los cuales la medicina puede aliviar mas no curar.
El conocimiento del opio es muy antiguo y se encuentra descrito en una de las recetas del papiro
de Ebers, escrito probablemente hacia el año 1500 a.c. En la tumba de Cha de Egipto, enterrado
por la misma época, se ha encontrado opio. En la Grecia Clásica fue usado en medicina por sus
propiedades como tranquilizante, hipnótico y analgésico. Es así que incluso en la Odisea, se le
describe como una droga que calma el dolor y el resentimiento y que produce el olvido de todos
los males, atribuyendo su origen al antiguo Egipto. Desde esas épocas también se conocen
preparados como el extracto tebaico, el meconium o el nepentes y el opio no ha dejado de ser
citado en los textos de medicina como una droga de efectos muy definidos como calmante y
contra el dolor, la tos y los procesos diarreicos. Se reconoce que su uso moderno se inicia con
Sydenham, médico inglés que en 1670 dio a conocer su fórmula del «láudano» que hasta el día
de hoy lleva su nombre.
Como ocurre con casi todas las drogas, los datos de su historia son a menudo incompletos o
contradictorios. Se reconoce usualmente que un joven ayudante de farmacia, Fiedrich Wilhelm
Adam Sertuerner, fue el que describió el aislamiento de una base procedente de! opio, a la que
dio el nombre de morfina, en varias publicaciones entre los años 1805 y 1811, pero se afirma
también que fue Armand Seguin quien en 1804 presentó a la Academia de Ciencias de Paris, una
memoria en la que describía las propiedades de una sustancia de naturaleza básica aislada del
opio. Sea como fuese, los alcaloides del opio y la morfina se incorporaron a la terapéutica y no
han podido ser superados hasta la actualidad.
Pero, también para el opio hay otra historia. En China era conocido desde muy antiguo, como
medicamento posiblemente por sus tratos con los árabes, pero en el siglo XVII el opio comenzó
a ser fumado en Indonesia y fue introducido en China para tal uso, como parte importante del
comercio con Inglaterra. Dada la rápida difusión de la toxicomanía, el gobierno Chino prohibió
el consumo y el tráfico del opio, pero sin mayores resultados debido al contrabando creciente.
Poco después perdió las llamadas guerras del opio y sus vencedores exigieron que el opio pasara
a ser objeto de comercio legal. Con el tiempo el opio pasó a ser cultivado en China en gran escala
y lo que no pudieron las guerras lo consiguió la producción local y la importación se extinguió.
China se convirtió en el principal productor de opio y los emigrantes chinos acabaron por
difundir su abuso en todo el mundo. Al Perú, el opio llegó con los inmigrantes traídos como
peones para la agricultura de la Costa, y con ellos se inició el cultivo en la zona de Cajamarca.

El conocimiento de la toxicomanía al opio, a la morfina y a su derivado la heroína llevó. olvidado
ya el esfuerzo de los chinos, a la dación de leyes destinadas a limitar su consumo a los usos
estrictamente médicos y a prohibir el tráfico. En el Perú en 1933 se decidió prohibir los
fumaderos, pero se ordenó hacer un inventario de las existencias de opio en la Caja de Depósitos
y Consignaciones y que «concluidas dichas existencias quedará prohibida la explotación de los
fumaderos de opio».
La Historia del opio tiene así múltiples facetas, la de una droga maravillosa para suprimir el dolor
y el sufrimiento, la de una droga capaz de producir toxicomanías de una terrible severidad, la de
un poderoso incentivo económico capaz de desencadenar desde guerras imperialistas hasta la
de posponer la solución de problemas de salud a las exigencias económicas.
En el Perú hemos asistido a la adicción al opio en los fumaderos de los inmigrantes chinos, a los
que se sumaron bohemios, intelectuales y artistas, hasta antes de la segunda guerra mundial,
algunos casos aislados de adictos a morfina y suscedáneos por mal uso terapéutico o por la fácil
disponibilidad en médicos y enfermeras. Pero, es en los últimos meses que nos enfrentamos a
un problema mayor, los grandes narcotraficantes han encontrado en el Perú terreno propicio
para desarrollar los cultivos de adormidera y extraer el opio, usando la enorme infraestructura
que se desarrolló para el cultivo y tráfico de la coca y la cocaína.
Las perspectivas futuras para el Perú son las de una extensión incontrolable del cultivo, el tráfico
y el consumo, a menos que se tome conciencia plena del problema y se lleven adelante, con
toda intensidad, medidas de prevención e interdicción en las que debe comprometerse tanto al
gobierno como a la sociedad civil.
Efectos de los opiáceos
Los opiáceos producen en el organismo los siguientes efectos:
a. En el sistema nervioso central:
Analgesia. La característica más importante en la analgesia que producen los opiáceos, aparte
de elevar el umbral doloroso, es la disminución o desaparición del sufrimiento asociado a la
percepción del dolor.
En este caso la separación, entre el efecto neurofarmacológico y el psicofarmacológico es

imposible. La persona afectada usualmente refiere que siente el dolor pero aún puede hacer sus
labores habituales: trabajo entretenimiento, reposo o sueño sin interferencia y sin sufrimiento.
Sedación: Hasta antes del descubrimiento de los llamados tranquilizantes mayores primero y de
las benzodiazepinas después, los opiáceos eran las únicas drogas capaces de reducir estados de
angustia e híperactivídad asociadas a enfermedad orgánica, tales como el infarto del miocardio,
edema pulmonar, hemoptisis, etc.
También se emplean como medicación antes de la anestesia. Otros efectos sobre el sistema
nervioso incluyen embotamiento, estado nauseoso y vómitos, depresión respiratoria y, -a dosis
elevadas- coma y muerte por paro respiratorio.

b. En otros órganos:
También se producen efectos sobre otros órganos y sistemas, algunos utilizados en la terapia
sintomática y otros indeseables, tales como miosis, desnutrición, deshidratación y disminución
del tránsito en el aparato digestivo. La miosis o contracción de la pupila es un efecto importante
porque sirve para diagnosticar la intoxicación por morfina.
Un efecto indeseable muy peligroso es el desarrollo progresivo de la dependencia que ha servido

para la descripción clásica de la misma, con los siguientes componentes:
1. Deseo imperioso de consumir la droga, de gran intensidad, casi tan acentuado

como el que ocurre con la cocaína y que ha servido para acuñar el término de
toxicomanía.
2. Aumento progresivo de la dosis: Ocurre un proceso de tolerancia de tal modo
que para obtenerse el mismo efecto es preciso aumentar la dosis. Sin embargo
el «toxicómano» puede mantener un equilibrio. Si se administra la dosis
necesaria. en el momento oportuno el sujeto puede continuar sus actividades
habituales. Este cuadro es diferente del de otras drogas como la cocaína, para
la cual no existe tolerancia y tampoco se alcanza un equilibrio, es así que cuando
el sujeto comienza una sesión de consumo, no puede detenerse, consume más
y más y queda inhabilitado por un tiempo para cualquier actividad que no sea
la administración de la droga.
3. Presentación del síndrome de abstinencia. En los habituados el síndrome de
abstinencia se presenta 8 a 12 horas después de la última dosis. Su verdadera
intensidad y sintomatología han sido cuidadosamente estudiadas en
condiciones controladas y difieren de las que se observan en condiciones
usuales pues a la abstinencia dependiente de la deprivación de la droga se suma
la aparatosidad desplegada por el adicto que quiere conseguir la droga y trata
de impresionar a la audiencia. El síndrome se inicia con bostezos, lagrimeo,
congestión nasal y sudoración; el sueño es inquieto y no reparador, sumándose
la midriasis, anorexia, inquietud, irritabilidad y temblores. Entre las 48 y 72
horas alcanza un máximo, con irritabilidad, debilidad general, náuseas y
vómitos, espasmos intestinales y diarrea, escalofríos, enrojecimiento de la piel,
sudoración intensa, calambres abdominales, dolores en músculos y huesos así
como espasmos de las extremidades que dan lugar a movimientos de pataleo.
Hay deshidratación, acidosis y a veces colapso cardiovascular. A los 7 ó 1 O días
se recupera una aparente.normalidad pero acompañada de cambios de
comportamiento, preocupación excesiva y tendencia a las recaídas. La llamada
dependencia psicológica es muy intensa y depende en parte de la necesidad de
aplacar los síntomas físicos.
Toda la sintomatología desaparece rápidamente con la administración de nuevas dosis

de la misma droga o la de otros opiáceos. Así, al adicto se le puede administrar
un opiáceo menos potente pero más duradero como la metadona para
mantener su equilibrio fisiológico e iniciar el tratamiento.

Dado que el adicto puede realizar sus actividades normalmente mientras está bajo el
efecto de la droga, se ha propuesto y experimentado en algunos países que el
adicto reciba las dosis que necesita dentro de un programa de ayuda social.
Algunos, sin meditar las consecuencias e ignorando las características peculiares de cada
droga han propuesto este modelo para todas las formas de dependencia, lo cual
no funciona, definitivamente en el caso de la cocaína, donde a los pocos minutos
de administrada se desencadena la compulsión de recibir una nueva dosis, lo
que se repite con el único límite de la resistencia del sujeto o la disponibilidad
de la droga.
Principales opiáceos
Los principales opiáceos son:
Opio.- Es el látex desecado de la adormidera. Es una mezcla compleja de azúcares, proteínas,

ceras, ácidos y bases nitrogenadas. Fue uno de los primeros medicamentos realmente efectivos
con que contó la humanidad. En forma cada vez mas restringida se le sigue empleando en
medicina directamente o en preparados como el láudano o el elixir paregórico. Como sustancia
de abuso el opio es tratado para ser fumado en pipas especiales como «chandoo» en la forma
tradicional de los chinos o el «madak» de los hindúes o en otras formas, alguna de desecho,
como el «dross», «chireh» o el «oit-jingko». Como toda droga fumada, al inicio su uso puede ser
desagradable pero el que sigue haciéndolo acaba por hacerse adicto. Sus efectos difieren de los
de la morfina en producir con frecuencia ensueños placenteros. También es frecuente el abuso
del opio por vía oral, ya sea de preparados farmacéuticos o del de procedencia ilegal.
Morfina.- Es usada en terapéutica y es la droga a la que se hacen adictos algunos pacientes

tratados en forma inadecuada. Se ha descrito en todo el mundo que la adicción a morfina es
más frecuente en miembros de las profesiones médicas que tienen acceso fácil a la droga. Se le
considera como el opiáceo «tipo».
Heroína.- Cuando se aislaron los primeros alcaloides los químicos buscaron modificar sus
estructuras en un intento de obtener derivados más poderosos o menos tóxicos. Así, a partir de
la morfina se preparó un derivado más efectivo pero que tuvo que ser abandonado porque
producía adicción más rápidamente: la diacetilmorfina o heroína. La transformación es sencilla
y al alcance de cualquiera con algún conocimiento de química, y constituye el principal derivado
comercializado por los traficantes pues es barato, potente, fácil de preparar y capaz de producir
una adicción intensa y difícil de tratar. La heroína se usa principalmente por vía endovenosa,
preparada en una solución no estéril, utilizando muchas veces en lugar de jeringuilla el chupón
de un gotero, con agujas que cambian de mano entre los adictos. Otras formas de abuso,
incluyen la aspiración nasal, el fumado y la inyección subcutánea.
Codeína.- Muy usada en terapéutica para la tos. Es menos activa que la morfina y es principal
componente de muchos jarabes para la tos, siendo la responsable de muchas adicciones a estos
productos.

Sucedáneos de la morfina.- La búsqueda de analgésicos potentes sin los riesgos de la morfina
ha llevado a la síntesis de numerosos sucedáneos, todos ellos analgésicos (Hidromorfina,
Oxicodona, Propoxifeno, Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, metadona, etc.) la metadona tiene
uso como analgésico pero se usa mayormente para controlar la abstinencia a otros opiáceos. No
está exenta de capacidad adictiva, aunque tiene un efecto menor pero de mayor duración, lo
cual la hace extremadamente útil para el tratamiento de adictos a opiáceos.
ASPECTOS BÁSICOS DE LA FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
EL SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO
El sistema opioide está compuesto por péptidos opioides endógenos y receptores opioides
(Tablas 1 y 2). Este sistema tiene varias funciones; la más conocida es la modulación inhibitoria
de la sensación nociceptiva. El sistema opioide también se ha identificado en otros tejidos como
en el sistema inmune, en las células cromafines y en el tejido reproductivo, pero allí sus
funciones aún no son bien conocidas.
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
El grupo de los analgésicos opioides incluye fármacos naturales como la morfina y la codeína,
derivados semisintéticos como la buprenorfina y la oxicodona, y sustancias sintéticas como
tramadol, tapentadol y fentanilo.
La estructura química de la morfina fue la base para el desarrollo de otras moléculas opioides.
Al cambiar las cadenas laterales de la molécula (Figura 1) se puede modificar la interacción del
opioide con los receptores opioides y su potencia.

MECANISMO DE ACCIÓN
Los analgésicos opioides producen analgésica fisiológica pues simulan la acción de las endorfinas
del cuerpo, se unen a sitios específicos denominados receptores opioides, localizados dentro y
fuera del sistema nervioso central (SNC). En el SNC se encuentran en el nivel pre y postsináptico,

en la región medular (espinal) y supramedular (supraespinal). El principal efecto de los opioides
es la disminución del componente sensorial y de la respuesta afectiva al dolor. El efecto
analgésico se consigue a través de dos mecanismos de acción (Figura 2):
a. Bloqueo de la transmisión sináptica: los opioides afectan la transmisión de

señales inhibiendo la liberación presináptica de neurotransmisores excitatorios
como la sustancia P;
b. Estabilización de las membranas: los opioides producen estabilización de las
membranas neuronales ocasionando hiperpolarización neuronal, modulando la
entrada de potasio y de calcio a la célula, lo que conlleva desensibilización de la
membrana postsináptica a la acción de la sustancia P. Estas dos acciones se
traducen en disminución de la transmisión neuronal, con la producción
consiguiente de analgesia.
Receptores. ¿Qué hacen?
Para entender la farmacología de los opioides debemos conocer las interacciones de estos
analgésicos con los receptores.
Los opioides ejercensu efecto farmacológico mediante interacción con diferentes receptores,
que se encuentran en el SNC, pero también en algunos tejidos periféricos. Los receptores
opioides son proteínas que se encuentran en las superficies celulares y que atraviesan la
membrana celular, conectando con otras moléculas en el interior de la célula. Al unirse a un
opioide, el receptor transfiere una señal desde la parte externa hacia la parte interna de la célula,
iniciando una cascada de eventos electroquímicos que generan una respuesta celular.
Utilizando una analogía podemos considerar las moléculas opioides como “llaves” y a sus
receptores como “cerraduras”. La llave y la cerradura tienen que acoplarse para que se produzca
una respuesta. Si el opioide puede unirse (“acoplarse”) y activar el receptor opioide (“abrir la

cerradura”), “la puerta se abre” y se produce una respuesta celular. En el caso de los opioides,
esta respuesta origina: (a) reducción de la liberación de neurotransmisores, y (b) estabilización
de la membrana postsináptica; estos dos eventos producen reducción del dolor.
Aparte de la analgesia (efecto deseado), los opioides pueden producir efectos adversos (efectos
indeseados). Esto es así porque la misma llave puede abrir diferentes puertas, lo que da lugar a
un espectro amplio de actividades. Se han descubierto cuatro tipos de receptores opioides: µ,
kappa, delta y ORL1.
Afinidad del opioide por el receptor: “¿Se acopla la llave a la cerradura?”
Debido a las diferentes estructuras de las moléculas opioides, algunas se acoplarán a un

determinado tipo de receptor mejor que otras. El tipo y la intensidad de la respuesta celular
producida por un opioide depende no sólo del receptor al cual puede unirse el opioide (“qué
llave se acopla a cuál cerradura”), sino también en qué medida es funcional esta unión. La
capacidad de unión de los opioides a los receptores se denomina afinidad del opioide por su
receptor. La mayoría de los analgésicos opioides tienen una preferencia de unión (mayor
afinidad) por el receptor de tipo mu.
Actividad intrínseca
El efecto desencadenado por la unión de un agonista con su receptor se denomina actividad

intrínseca. En comparación con la afinidad, que se refiere “al ajuste de la llave a la cerradura”,
la actividad intrínseca determina “la facilidad para girar la llave”.
En forma general, la relación entre la cantidad del fármaco administrado y la respuesta que éste
produce no es una línea recta, sino una curva sigmoidea o en forma de S (curva dosis-respuesta)
(Figura 3). Antes de que se inicie alguna respuesta se necesitará una determinada dosis (umbral);
los aumentos posteriores en la dosis producirán un incremento en el efecto del fármaco
(intervalo eficaz). El fenómeno que describe que, después de una determinada dosis, cualquier
aumento posterior no produce mayor efecto se denomina efecto techo.
¿Qué son agonistas y antagonistas?
Un agonista se define como una molécula que tiene afinidad por el receptor (unión) y que tiene
actividad intrínseca (esta unión produce una respuesta). Un antagonista tiene afinidad por el
receptor, pero no muestra actividad intrínseca (la llave se acopla a la cerradura, pero no puede
girar). Un antagonista bloquea el efecto de un agonista ocupando el receptor e impidiéndole su
unión con el agonista. Los agonistas se clasifican en puros y parciales. Los agonistas puros
alcanzarán el máximo efecto posible. Los agonistas parciales tienen afinidad por el receptor y se
unen a él, pero muestran una actividad intrínseca menor en comparación con un agonista puro.
Aunque los agonistas parciales en el receptor µ muestran una actividad intrínseca menor,
pueden producir un efecto analgésico completo.

En la figura 3 se observa que el antagonista (naloxona) no tiene actividad intrínseca incluso con
concentraciones elevadas. El agonista puro (morfina) tiene mayor actividad intrínseca. El
agonista parcial (buprenorfina) tiene menor actividad intrínseca.
Los compuestos que son agonistas (puros o parciales) en un tipo de receptor y antagonistas en
otro se denominan agonistas/antagonistas. Así, por ejemplo, la buprenorfina es agonista parcial
en el receptor µ y antagonista en el receptor kappa.
Clasificación de los opioides con base en su relación con los receptores. De acuerdo con su
interacción con los receptores endorfínicos, los analgésicos opioides se clasifican como
“agonistas puros”, “agonistas parciales”, “agonistas-antagonistas” y “antagonistas” (Tablas 3 y
4).
¿Qué determina la potencia de un opioide?
La potencia de un analgésico opioide depende de varios aspectos como afinidad, actividad

intrínseca, fuerza de unión y tiempo de permanencia de la unión con el receptor. La potencia
analgésica de la buprenorfina o del fentanilo es mayor que la de morfina, porque se necesita
una dosis menor para alcanzar el mismo efecto analgésico.
EFICACIA CLÍNICA

Debe diferenciarse la “potencia analgésica” de la “eficacia analgésica”, pues el efecto analgésico
de una sustancia depende de factores como la farmacocinética (proceso de absorción,
distribución, metabolismo y excreción de un medicamento en el organismo) y de su
farmacodinamia (el efecto fisiológico y la acción terapéutica). Adicionalmente la respuesta
clínica puede estar influenciada por factores raciales y el sexo (Cepeda y cols., 2001; Cepeda y
Carr, 2003).
Clasificación de los opioides con base en su potencia. En el ámbito clínico se ha impuesto la

clasificación de opioides según su potencia:
opioides débiles (también llamados opioides menores) y opioides potentes o fuertes (también
llamados opioides mayores). Esta clasificación es un tanto arbitraria, pero resulta útil como
herramienta pedagógica y se hizo popular gracias a la recomendación de la OMS de emplear un
enfoque escalonado en el manejo del dolor que propone, en forma esquemática, el uso de
analgésicos no opioides en el primer escalón, de opioides débiles en el segundo paso y de
opioides potentes en el tercer nivel. Este concepto ha sufrido varias adaptaciones y
modificaciones, pero sin duda mantiene su utilidad (WHO, 1986; Eisenberg y cols., 2005; Rico,
2007).

Analgésicos del segundo paso de la escalera de la OMS. Los opioides débiles, como codeína o
tramadol, se prescriben en dosis bajas para el alivio del dolor moderado y en dosis plenas cuando
el dolor es más severo.
– Codeína: se debe tener en cuenta que un porcentaje importante de la población no puede

transformar la codeína en morfina, por lo tanto en este grupo no habrá un efecto analgésico
óptimo, pues la codeína es un profármaco que para lograr su efecto analgésico requiere
biotransformarse en morfina (Granizo, 1999; Isaza, 2004).
– Tramadol: combina actividad opioide con inhibición de la recaptación de noradrenalina y

serotonina, por esta razón es útil en dolor nociceptivo y en dolor neuropático.
– Dextropropoxifeno: está en proceso de retiro en varios países debido a problemas de

seguridad (MHRA, 2004).
Analgésicos del tercer paso de la escalera de la OMS. Morfina, hidromorfona, metadona,

oxicodona, buprenorfina y fentanilo son los seis opioides más frecuentemente utilizados para el
manejo del dolor severo (Pergolizzi y cols., 2008). Los criterios para su selección incluyen –pero
no se limitan a ello– perfil de eficacia global y de efectos adversos, inicio de acción, interacciones
farmacológicas, potencial de abuso, aspectos como costo y disponibilidad y, por supuesto, tipo
(nociceptivo/neuropático, agudo/crónico) y severidad del dolor.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
El mecanismo fisiológico que produce analgesia, es decir la fijación a receptores específicos, es

también responsable de los efectos colaterales de los opioides. Los efectos adversos de los
analgésicos opioides son predecibles y es fácil anticiparlos haciendo profilaxis. Cuando los
efectos adversos se presentan deben tratarse oportunamente.
Los efectos adversos pueden ser menores (o poco serios) como náusea, vómito, estreñimiento,
mareo y confusión; estos efectos son previsibles, por lo tanto se pueden evitar haciendo
profilaxis y cuando se presentan se pueden controlar. Con el uso de opioides también se pueden
producir efectos adversos mayores o serios, como depresión respiratoria y dependencia
psicológica (adicción); estos efectos también son previsibles y pueden evitarse con el uso
correcto del fármaco, por ejemplo seleccionando la forma de administración y el tipo de
paciente candidato a recibir opioides.
Lentificación del tránsito gastrointestinal: el estreñimiento se presenta porque hay receptores

opioides localizados en el tubo digestivo que cuando se estimulan hacen que disminuya el
peristaltismo (por tal razón opioides como el difenoxilato y la loperamida son empleados para
el control de la diarrea).
Se debe hacer profilaxis del estreñimiento desde el comienzo de la terapia analgésica con
opioides, estimulando una adecuada ingesta de líquidos y de fibra, lo mismo que el ejercicio, la
deambulación y la actividad física (Tabla 5).
Se debe evaluar la función intestinal en cada visita de seguimiento y si es necesario, se debe

prescribir un agente osmótico o estimulante de la motilidad, para proveer una evacuación

intestinal regular. Si hay signos o síntomas de obstrucción no se deben utilizar agentes que
estimulen la motilidad. Si hay impactación fecal, debe aliviarse con enema o remoción manual.
Supresión de la tos: los analgésicos opioides ocasionan supresión de la tos, de hecho los
antitusivos más eficaces son los opioides.
El efecto antitusivo puede ser deseable o indeseable según las circunstancias; por ejemplo si un
paciente hospitalizado pierde la capacidad de toser espontáneamente, será necesaria la
intervención de terapia respiratoria para hacer manejo de las secreciones de las vías
respiratorias y estimular al paciente a toser activamente a intervalos regulares.
Depresión respiratoria: la depresión respiratoria, definida como frecuencia respiratoria menor

de 8 por minuto o saturación de oxígeno menor del 90%, puede ocurrir cuando se hace titulación
rápida con dosis altas de opioides o en pacientes sensibles; por tal razón en los botiquines de
urgencias siempre debe haber un antagonista de los opioides como la naloxona.
Aunque se considera que la reacción adversa más peligrosa es la depresión respiratoria severa,
rara vez se observa en pacientes que no tienen problemas pulmonares pre-existentes. Además
es un fenómeno de instauración lenta y gradual, que es posible prevenir con adecuado
entrenamiento del equipo de enfermería y del grupo familiar para detectar precozmente signos
de alerta. Este riesgo potencial es diferente para cada opioide y para cada vía de administración
(Dahan y cols., 2005).
Se debe utilizar naloxona cuidadosamente para evitar una reversión abrupta con la consecuente
reaparición del dolor y la aparición de una crisis autonómica.
Efectos sobre el estado de ánimo y sobre la conciencia: los analgésicos opioides pueden producir
sedación o euforia.
Efectos cardiovasculares: debido a que los opioides pueden dilatar venas y arterias periféricas,
pueden producir hipotensión ortostática, por lo que se debe instruir a los pacientes que sufren
de mareo, a sentarse o recostarse cuando éste se presenta. Levantarse lentamente ayudará al
paciente a prevenir el problema. Por las razones anteriores cuando se aplica un opioide por vía
sistémica, debe hacerse lentamente.

Sedación: cuando se inicia la terapia con analgésicos opioides debe anticiparse una leve sedación
y una alteración del desempeño cognoscitivo. Se debe instruir a los pacientes para que no
conduzcan vehículos, ni usen maquinaria riesgosa. Los pacientes y cuidadores deben ser
advertidos acerca del potencial de caídas y accidentes.
Náusea y vómito: puede requerir manejo con antieméticos, según necesidad (Tabla 6). La
náusea leve usualmente se resuelve de forma espontánea en pocos días. Si la náusea persiste,
puede ser apropiado ensayar un opioide alternativo. Los antieméticos deben ser elegidos entre
aquellos con más bajo perfil de efectos colaterales.
Otros síntomas: los opioides pueden ocasionar prurito que puede ser tratado con
antihistamínicos (p.e. cetirizina) (Tabla 7); también pueden inducir mioclonias que se alivian con
el uso de opioides alternos o en casos severos con clonazepan.
Titulación: es el ajuste gradual de la dosis del analgésico, y es la mejor herramienta para prevenir
la aparición de la mayoría de los efectos adversos. La titulación debe basarse en la necesidad
individual.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Interferencia con la absorción: a pesar de que los opioides se caracterizan por retrasar el
vaciamiento gástrico, disminuir la velocidad del tránsito intesti nal y reducir las secreciones
intestinales, es poca la relevancia clínica de estos efectos sobre la absorción de otros
medicamentos (Tabarro y cols., 2005).
Interacciones metabólicas: el principal sistema enzimático para el metabolismo de los

analgésicos opioides es el sistema de mono-oxigenasas (citocromo P450). Este sistema puede
ser inhibido o inducido por otros medicamentos. Se han identificado más de 30 isoenzimas del
CYP; las enzimas involucradas en el metabolismo de analgésicos son principalmente CYP3A4,
CYP2D6 y la CYP1A2. Una comprensión clara de las interacciones del sustrato con los inhibidores
y los inductores puede ayudar a predecir el riesgo de interacciones de algunos analgésicos
(Tablas 8 y 9).

Fenitoína: puede disminuir el metabolismo de los opioides y, por lo tanto, prolongar su vida
media, intensificando los efectos sobre el SNC y aumentando el riesgo de depresión respiratoria.
IMAO: no se recomienda asociar opioides con inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO)

porque la interacción puede provocar estimulación del SNC y convulsiones. La reacción puede
presentarse en pacientes que han tomado inhibidores de la MAO en los 14 días previos a la toma
de opioides.
Ranitidina: puede disminuir el metabolismo de los opioides y, por lo tanto, prolongar su vida
media.

Combinación de analgésicos opioides: no se recomienda combinar “agonistas puros”, como la
morfina, con “agonistas antagonistas”, como la nalbufina. Existe evidencia experimental y
práctica sobre algunas combinaciones de opioides que actúan como agonistas mu, por ejemplo
buprenorfina más morfina (González-Escalada, 2004), buprenorfina más tramadol (Barutell,
2004).
Combinación de analgésicos opioides con no opioides: en general es recomendable asociar un

opioide con acetaminofén, con AINES o con coanalgésicos según sea el caso (Raffa, 2001).
Combinación de analgésicos opioides con co-analgésicos: existe evidencia sobre la racionalidad

de algunas combinaciones, por ejemplo morfina más gabapentina (Gilron y cols., 2005) y
tramadol más gabapentina (Zepeda y cols., 2001; Dai y cols., 2008).
TOLERANCIA, ADICCIÓN Y DEPENDENCIA FÍSICA
Existen temores que limitan la utilización de los analgésicos opioides para el tratamiento del
dolor. Estos temores son debidos, en parte, a la confusión que existe en los conceptos de:
tolerancia, adicción y dependencia física. Estos son fenómenos fisiológicos, que no son
sinónimos, como veremos a continuación (Granizo, 2004).
Tolerancia: es una propiedad farmacodinámica y farmacocinética. Significa que con el paso del
tiempo, se requiere aumentar las dosis del opioide para alcanzar el mismo efecto clínico
observado inicialmente. Esta propiedad no es exclusiva de los opioides, también la tienen los
anestésicos locales, los beta-bloqueadores o los vasopresores.
En los pacientes con dolor por cáncer, los requerimientos de opioides permanecen estables por
tiempos prolongados; es necesario aumentarlos solamente cuando la enfermedad progresa, por
ejemplo cuando aparecen nuevas metástasis. La tolerancia usualmente no limita la efectividad
del tratamiento con opioides.
Dependencia física: es sinónimo de síndrome de abstinencia, propiedad farmacodinámica

común a muchos medicamentos, como los antihipertensivos o los corticoides. Siempre debe
realizarse una disminución progresiva de la dosis para evitar su aparición, y por lo tanto no debe
ser ésta una razón para no administrar opioides. La dependencia física no quiere decir
“dependencia psíquica” o “adicción”.
Adicción: es un fenómeno de comportamiento, en el cual existe la imperiosa necesidad de usar

el analgésico, no para el control del dolor, sino para la obtención de un estado anímico especial.
Contrario a lo que podría pensarse, los pacientes que reciben opioides para el manejo del dolor
presentan con más frecuencia disforia que euforia. Varios estudios prospectivos han
determinado que el riesgo de adicción con analgésicos opioides es bajo y se presenta
especialmente en pacientes con historia previa de abuso de fármacos o antecedentes de
problemas psicológicos.
ADENDUM
Meperidina y dextropropoxifeno: dos opioides en fase de retiro

Meperidina: por su toxicidad está contraindicada en pacientes con función renal alterada y en
los que reciben antidepresivos inhibidores de la mono-amino-oxidasa. La meperidina se
metaboliza a normeperidina, un metabolito tóxico que se excreta por vía renal. La
normeperidina es irritante del SNC, puede producir efectos que van desde disforia e irritabilidad
hasta convulsiones.
Estas acciones no son mediadas por receptores opioides y por lo tanto el uso de naloxona no es
útil en estos casos. Estos efectos se han observado aún en jóvenes sanos a quienes se les ha
administrado dosis suficientemente altas en el postoperatorio. Por lo tanto, la meperidina debe
reservarse para uso a corto plazo. Estos hallazgos llevaron al retiro de la meperidina del listado
de medicamentos esenciales de la OMS.
Dextropropoxifeno: este opioide, relacionado estructuralmente con la metadona, está en

proceso de retiro en varios países debido al riesgo de arritmias cardiacas letales ocasionado por
la acumulación de su metabolito el norpropofoxifeno, que tiende a acumularse, y que se ha
demostrado que tiene efecto directo sobre los canales de sodio, ocasionando prolongación del
QRS y arritmias ventriculares. Se han informado interacciones fatales con carbamazepina y
alcohol, que han ocurrido incluso con el uso en rangos normales (MHRA 2004).
BIBLIOGRAFIA


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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

DR. VIDES RICRA HINOSTROZA

CATEDRA DE FARMACOLOGIA. FACULTAD DE MEDICINA HUMANA. UNMSM

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 1

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 2

La inflamación es la respuesta, del sistema inmunológico de un organismo, al daño causado a

Aunque suele acompañarse de una respuesta generalizada —«respuesta de fase aguda»—

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 3

En cualquier caso, la respuesta inflamatoria está coordinada por un copioso dispositivo de

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Los signos y síntomas inflamatorios se conocen desde antiguo.

Los egipcios describieron abscesos y úlceras, y el Código de Hammurabi contiene instrucciones

La primera descripción comprensiva de la inflamación se encuentra en los escritos de Aulo C.

Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723) construyó, en 1719, el primer microscopio con la

El médico Hermann Boerhaave (1668-1738) utilizó el microscopio para observar vasos

Un discípulo de Boerhave, Hieronymus D. Gaubius (1705-1780), encontró que la inflamación

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Rudolf Wagner(1805-1864) tiene la primicia de la descripción, en el año 1839, del rodamiento

Avanzado el siglo XIX, las contribuciones más importantes a la investigación de la inflamación

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 6

Antaño, la consideración teleológica de la inflamación, en el sentido de que ésta constituiría un

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 7

Vejlens estudió (1938) el rodamiento y la adhesión leucocitarias en los vasos mesentéricos, y V.

Por último, A. J. Goldman y A. Atherton y G. V. R. Born, se ocuparon (1967-73) del

Por su parte, H. B. Stamper y J. J. Woodruff desarrollaron, en el año 1976, el primer ensayo in

FARMACOS EN LA INFLAMACION - VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM 8

Sin embargo, en esta y en otras enfermedades infecciosas importantes, la respuesta inflamatoria

Ejemplos de enfermedades inflamatorias.

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● En primer lugar, causar y mantener inflamación se encuentran entre las funciones

La secuencia inflamatoria suele ejemplificarse con un sencillo experimento: descubrir uno de

El episodio probablemente culminará con el confinamiento y muerte de las bacterias que

Si la respuesta inflamatoria no fue adecuada por diferentes causas de origen congénito o

LA RESPUESTA CELULAR A LA AGRESIÓN

Cualquier agresión local a un organismo desencadena respuestas en tres niveles de la

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En este contexto, la exposición repetida a la radiación ultravioleta provoca a corto plazo

También la inflamación crónica mantenida por la presencia bacteriana —Helicobacter pylori—

Su presencia puede interferir la interacción con factores de transcripción, específicamente con

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Para ello, intervienen en el proceso de plegamiento peptídico, en su distribución intracelular y

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También acompañan a los fragmentos peptídicos, producidos en la degradación de las proteínas,

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La figura esquematiza el flujo de información desencadenado por una herida contaminada,

La respuesta tisular a la agresión, o inflamación en stricto sensu, contempla, en esquema, cuatro

a) La estimulación de las terminaciones nerviosas libres provoca dolor y liberación de

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Clasificación y tasa de infección de las heridas operatorias

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El primero actúa sobre receptores arteriolares provocando vasodilatación, responsable de los

La misma proteína de estrés induce la secreción de interleuquina-6 (IL-6) por células

Nomenclatura propuesta en 1982, en el First International Workshop and Conference on Human

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La HMGB1 es una abundante proteína no histona, miembro de la superfamilia que agrupa

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Los fagocitos profesionales —polimorfonucleares neutrófilos y células mononucleadas

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