“AÑO DE LA LUCHA CONTRA LA CORRUPCION Y LA IMPUNIDAD”

MADRE DE DIOS CAPITAL DE LA BIODEVERSIDAD

UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA

SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

BIOFARMACIA

TEMA:

DOCENTE:

Mg. CRISTIAN VASQUEZ CRUZADO

ALUMNA:

MENDOZA SALAS, MARGOT

DIAZ MIRAVAL, ALONDRA

RAMOS CCAMA, MARINA

CICLO:

VI

PUERTO MALDONADO- PERU

2019
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AGRADECIMIENTO:

Gracias al profesor porque a pesar de

todo confió en nosotros y nos dio la
oportunidad de seguir en nuestro
camino hacia nuestro éxito

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INTRODUCCION

Los fármacos solo influyen en el ritmo en el que se producen las funciones biológicas
existentes. Los fármacos no pueden cambiar la naturaleza fundamental de esas funciones
ni crear otras nuevas. Por ejemplo, pueden acelerar o retrasar las reacciones bioquímicas
que causan la contracción muscular, la función de las células renales de regular el
volumen de agua o las sales retenidas o eliminadas por el organismo, la secreción
glandular de sustancias (como la mucosidad, el ácido gástrico o la insulina) y la
transmisión de mensajes a través de los nervios.

Los fármacos no pueden restablecer las estructuras o funciones ya dañadas más allá de la
capacidad de reparación que tiene el propio organismo. Esta limitación fundamental de la
acción farmacológica subyace a muchas de las frustraciones actuales con respecto al
tratamiento de enfermedades que destruyen los tejidos o las enfermedades degenerativas,
como la insuficiencia cardíaca, la artritis, la distrofia muscular, la esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. No obstante, algunos fármacos
pueden ayudar al organismo a restablecerse por sí mismo. Por ejemplo, los antibióticos,
cuya acción detiene un proceso infeccioso, permiten que el organismo repare el daño
causado por la infección.

Algunos fármacos son hormonas, como la insulina, las hormonas tiroideas,

los estrógenos y el cortisol. Estos pueden ser utilizados para reemplazar las hormonas
naturales de las que carezca el cuerpo.

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Tabla de contenido
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1. ACCIÓN Y EFECTO FARMACOLÓGICOS

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Si bien en ocasiones hablamos indistintamente de acción farmacológica y efecto
farmacológico, es conveniente aclarar las diferencias que existen entre ambos
términos.

 La acción farmacológica

se define como la modificación de una función orgánica inducida por un fármaco. Los
fármacos son capaces de modificar funciones fisiológicas concretas, estimulando o
inhibiendo procesos bioquímicos y fisiológicos que tienen lugar en el organismo.

Sin embargo, cuando hablamos de efecto farmacológico nos referimos a la

consecuencia de dicha acción, que puede ser apreciada por los sentidos del
observador o mediante los instrumentos apropiados. Las dihidropiridinas, por ejemplo,
inhiben el flujo de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L (acción
farmacológica), por lo que producen una vasodilatación periférica potente y, en
consecuencia, una disminución de la presión arterial (efecto farmacológico o respuesta
apreciable por el observador) (Figura 1).

Pero ¿cómo podemos medir el efecto farmacológico? Aunque la unión al receptor

puede medirse directamente, generalmente lo que suele interesar es la respuesta
biológica, como puede ser el aumento de la presión arterial, la contracción o relajación
de una tira de músculo en un baño de órganos o la activación de una enzima; esto se
suele representar gráficamente en forma de una curva de dosis-respuesta (CDR)
(Figura 2).

 El efecto farmacológico

Puede medirse estudiando la relación entre la magnitud de la respuesta y la dosis

administrada. Es decir, existe una relación directa entre la concentración o dosis de un
fármaco y la magnitud de su efecto biológico. Estas curvas nos permiten calcular la
respuesta máxima que puede producir el fármaco (Emáx) y la dosis necesaria para
originar la mitad de la respuesta máxima (DE50), unos parámetros que resultan muy
útiles para comparar la potencia de diferentes fármacos con efectos cualitativamente
similares. La pendiente de la curva indica el nivel de variación de dosis para modificar
el grado de respuesta. La Emáx puede considerarse como un indicador de la eficacia
del fármaco. Cada uno de los múltiples efectos que tiene normalmente un fármaco
puede representarse con una CDR

3. MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con
componentes macromoleculares del organismo; dichas interacciones inician los
cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan el efecto del fármaco. Para que un
fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido diana, debe
asociarse a moléculas celulares con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi
siempre de tipo reversible. Es decir, debe unirse a lugares concretos y específicos del
organismo (o sobre el agente causal, en el caso de antibióticos y algunos
quimioterápicos). Teóricamente, en el organismo existen innumerables moléculas con
radicales capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo, pero la mayoría de
estas asociaciones no originan respuesta celular alguna porque la molécula aceptora

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no es modificada por la molécula del fármaco, de forma que pueda repercutir sobre el
resto de la célula. Se trata de sitios de fijación inespecífica. Pero el fármaco se une
también a otro tipo de moléculas que, una vez modificadas por él, originan cambios
fundamentales en la actividad de la célula, ya sea estimulación o inhibición. Los
fármacos modifican selectivamente los procesos fisiológicos al actuar sobre las
enzimas, el ADN, los neurotransmisores y otros mediadores químicos o componentes
de los procesos de señalización, como los receptores. El efecto total depende de si un
fármaco favorece o reduce la actividad endógena. Las moléculas con las que los
fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como
consecuencia una modificación constante y específica en la función celular, se
denominan de forma general receptores farmacológicos, y son sitios de fijación
específica. Según se fijen sobre uno u otro lugar, hablamos de fármacos de acción
inespecífica y fármacos de acción específica.

3.1. Fármacos de acción inespecífica

Los fármacos de acción inespecífica carecen de una relación estructura-actividad

definida y, por tanto, no interactúan con dianas determinadas, sino que deben sus
efectos a la capacidad que poseen para alterar propiedades fisicoquímicas del entorno
en el que se encuentran (modificación de la osmolaridad, del pH de líquidos
corporales, capacidad para formar quelatos, etc.), provocando así la modificación de
una función biológica (Tabla 1).

La mayoría de los fármacos de acción inespecífica pueden incluirse dentro de los

siguientes grupos:

a) Agentes quelantes. El fármaco forma una estructura en anillo con un ión metálico o
con otra estructura, impidiendo que éstos expresen sus reacciones químicas normales.
Ejemplos de este grupo son la penicilamina y la desferrioxamina o deferoxamina. La
penicilamina es un agente quelante de cobre utilizado en el tratamiento de la
enfermedad de Wilson; la deferoxamina forma complejos con iones trivalentes de
hierro y aluminio. Los complejos formados se excretan totalmente, reduciéndose así
los depósitos patológicos en los órganos.

b) Agentes osmóticos e incrementadores de masa. Son fármacos que, debido a

sus propiedades osmóticas, poseen capacidad para retener agua. En este grupo se
incluyen laxantes salinos, mucílagos con efecto laxante, diuréticos osmóticos o los
sustitutos de proteínas plasmáticas.

c) Ácidos y bases. Aquí se incluyen antiácidos, resinas aniónicas (colestiramina y

colestipol), diuréticos acidificantes (ácido acetohidroxicinámico), protamina
(antagonista de heparina), etc.

d) Oxidantes o reductores. Integrantes de este grupo son ciertos desinfectantes y

antisépticos, algunos contraceptivos, azul de metileno, etc.

e) Precipitantes de proteínas. Generalmente, se emplean como astringentes o

hemostáticos. Por ejemplo, ácido tánico, nitrato de plata y cloruro férrico.

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f) Agentes que crean barreras físicas o sustancias emolientes. Agentes oleosos,
gomas, mucílagos, etc.

g) Sustancias adsorbentes. Son sustancias finamente divididas, con gran superficie,

como el caolín o el carbón activado.

h) Agentes tensioactivos. Son fármacos que se unen a algunos componentes de la

membrana y modifican la tensión superficial, rompiendo la membrana. Entre ellos se
incluyen los jabones y ciertos antisépticos, antifúngicos y desinfectantes, que se unen
a los esteroles de las membranas de los microorganismos. También se incluyen aquí
fármacos antiflatulentos, que actúan reduciendo la tensión superficial de las burbujas
de gas, facilitando su disgregación.

i) Radionúclidos y radiopacos. Son sustancias que emiten y absorben radiaciones

ionizantes y rayos X, respectivamente. El isótopo radiactivo (radionucleido o
radionúclido) forma parte de los radiofármacos, a los que aporta la emisión de
radiación que servirá para el diagnóstico o tratamiento según los casos. Algunos
radioisótopos están unidos a fármacos altamente específicos, como los anticuerpos
monoclonales. La conjugación de anticuerpos monoclonales con isótopos radiactivos
tiene su aplicación más clara en el tratamiento del cáncer. Mediante el reconocimiento
que realiza el anticuerpo específico sobre las células tumorales en cuestión, se intenta
hacer llegar de forma selectiva la dosis de radiación terapéutica adecuada para su
destrucción. La conjugación con anticuerpos monoclonales convierte al radiofármaco
en un fármaco de acción específica. Los radioisótopos conjugados con anticuerpos
monoclonales comercializados actualmente son yodo 131 (131I) e itrio 90 ( 90Y), que
forman parte de los radiofármacos tositumomab e ibritumomab tiuxetán 90Y,
respectivamente.

En ocasiones, también se incluyen dentro del grupo de fármacos de acción

inespecífica –como cajón de sastre– aquellos de los que se desconoce su mecanismo
de acción.

3.2. Fármacos de acción específica

La intensidad de acción y la gran especificidad química y estereoquímica que

presentan la mayoría de los fármacos obligaron a admitir que, ciertamente, sus
moléculas interaccionan con determinados componentes macromoleculares del
organismo, denominados receptores o, de forma más general, lugares diana. Dichas
interacciones, ya sea de forma directa o a través de segundos mensajeros, provocan
alteraciones del sustrato celular, y con ello inician los cambios bioquímicos y
fisiológicos que caracterizan la respuesta al fármaco. Para que esta interacción se
produzca, las moléculas del fármaco deben estar suficientemente próximas a las
estructuras celulares específicas con el fin de que la función de éstas se vea alterada.
De ahí la importancia de la distribución selectiva del fármaco en el organismo
(vectorización) con el fin de conseguir el efecto deseado. Con fines didácticos,
podemos considerar cuatro clases de proteínas reguladoras que actúan como dianas
farmacológicas primarias: enzimas, moléculas transportadoras, canales iónicos y
receptores propiamente dichos. En muchas ocasiones no resulta clara la diferencia
entre algunos de estos lugares diana, pero con esta clasificación perseguimos

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diferenciar la unión del fármaco a una proteína específica para dicha unión
(receptores), de la que se produce con macromoléculas celulares que poseen otras
funciones determinadas (canales iónicos, moléculas transportadoras y enzimas).

Junto a estos grupos se conocen otros tipos de dianas, que en unos casos son
proteínas estructurales, como la tubulina (diana de la colchicina), y en otros son
proteínas intracelulares, como las inmunofilinas, que son diana para diversos
inmunosupresores como la ciclosporina. También debemos considerar que entre los
lugares de acción de agentes quimioterápicos se encuentran el ADN y algunos
constituyentes de la pared celular de microorganismos, así como antígenos
expresados en la superficie de células neoplásicas (Tabla 2).

Habitualmente, la interacción entre un fármaco y su diana es de carácter reversible, ya

que los enlaces que se forman entre los grupos activos del fármaco y los sitios
específicos de la molécula receptora, en la mayoría de los casos, son débiles. El tipo
de enlace más frecuente es el iónico, aunque puede estar reforzado con enlaces de
fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. En otras
ocasiones, como en el caso de los fármacos alquilantes, se pueden formar enlaces de
tipo covalente que originan una interacción irreversible.

3.2.1. Tipos de dianas farmacológicas

3.2.1.1. Enzimas

Muchos fármacos tienen como diana farmacológica a las enzimas. Las enzimas son
dianas farmacológicas en el organismo vivo, tanto del huésped como de los agentes
patógenos que lo parasitan. Son moléculas de naturaleza proteica que actúan como
catalizadores biológicos. La región específica con capacidad para unirse a su sustrato
se denomina sitio activo, y es el lugar en el que aparece alguna alteración
fisicoquímica o conformacional que facilita la transformación del sustrato en productos.
Una vez ocurrida la reacción, la enzima se libera del sustrato sin sufrir ninguna
modificación y recupera su capacidad para actuar de nuevo. Normalmente, las
enzimas poseen una alta especificidad por sus sustratos, y en muchos casos esta
selectividad es casi absoluta para una molécula. Sin embargo, en otras ocasiones la
selectividad se refiere a grupos funcionales o enlaces químicos, de modo que una
enzima puede actuar sobre los diferentes sustratos que tengan esos sustituyentes o
enlaces. Así, por ejemplo, muchas esterasas catalizan la hidrólisis de diferentes
moléculas que tengan un enlace éster en su estructura, y las peptidasas pueden
romper los enlaces peptídicos de diferentes moléculas.

Los fármacos pueden actuar en relación con las enzimas jugando distintos papeles
(Figura 3). La mayor parte de los fármacos que actúan sobre enzimas lo hacen
inhibiendo su actividad, de manera que puede conseguirse una respuesta clínicamente
útil. En general, este mecanismo es llevado a cabo por fármacos que, actuando como
análogos estructurales del sustrato o mediante otros mecanismos, se unen a la
enzima, inhibiendo de forma competitiva su actividad catalítica. El caso más evidente y
frecuente es el de aquellos fármacos capaces de inhibir una enzima que participa en la
síntesis de una molécula con determinada actividad biológica, de modo que la
inhibición de esta enzima conllevará la reducción de dicho efecto. En definitiva, en

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lugar de bloquear los receptores sobre los que actúa, se hacen disminuir los niveles
del agonista endógeno. La inhibición enzimática produce acumulación del sustrato o
disminución de los metabolitos.

En la Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de fármacos que actúan como inhibidores

enzimáticos. No siempre resulta fácil encontrar un inhibidor selectivo, ya que muchas
enzimas comparten una similitud estructural, por lo que puede producirse la inhibición
de sistemas biológicos diferentes. Algunos fármacos actúan como inhibidores
selectivos de enzimas ligadas a factores de crecimiento.

Es el caso de los -inib, como gefitinib y erlotinib, que inhiben de manera selectiva la
tirosina cinasa del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), inhibiendo
como consecuencia la proliferación de la célula tumoral, el bloqueo de la apoptosis, el
aumento de la producción de factores angiogénicos y la formación de metástasis
(Figura 4).

También se incluyen en este grupo los nuevos anticuerpos monoclonales

hipocolesterolemiantes inhibidores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab. La
proteína PCSK9 está implicada en la degradación de los receptores de lipoproteínas
de baja densidad (LDL).

Al unirse a dichos receptores desencadena que éstos se dirijan a los lisosomas, con la
consiguiente degradación. Dichos receptores, por lo tanto, no estarán disponibles para
captar más colesterol. Al inhibir dicha molécula, los citados anticuerpos reducen la
degradación de los receptores, por lo que hay más capacidad para captar colesterol
LDL y disminuir sus niveles.

En otras ocasiones, el fármaco es capaz de producir una modificación enzimática que

aumenta la actividad catalítica de la enzima. La inducción enzimática es el fenómeno
menos frecuente desde el punto de vista terapéutico. Un ejemplo lo constituyen el
óxido nítrico y sus donadores, que interactúan con la enzima guanililciclasa, causando
un aumento en la producción de GMPc a partir de GTP por interacción con el grupo
hemo de la enzima.

Por otra parte, algunos fármacos tienen importancia como inductores del metabolismo
de otros fármacos, lo que suele traducirse en efectos adversos. Ejemplos de
inductores enzimáticos son la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y la
rifampicina.

El fármaco también puede actuar como un falso sustrato de la enzima, de forma que la
molécula se modifica químicamente por la acción de la enzima y se origina un
producto anormal, que altera la vía metabólica habitual. Éste es el caso de algunos
antitumorales, cuyos productos en el organismo son sustratos anormales que inhiben
la actividad de las enzimas involucradas en la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
Un ejemplo es el fluorouracilo, un antineoplásico que sustituye al uracilo como
producto intermedio en la biosíntesis de purinas, pero que no se puede convertir en
timidilato, con lo que bloquea la síntesis de ADN e impide la división celular.

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Por otra parte, ciertos fármacos (profármacos) requieren una degradación enzimática
para pasar a su forma activa y, en estos casos, la inhibición enzimática conduciría a la
pérdida de eficacia farmacológica (Tabla 4).

Las membranas celulares separan dos compartimentos, intracelular y extracelular, de

diferente composición. Puesto que la membrana celular es esencialmente
impermeable al agua y a la mayor parte de las moléculas hidrosolubles, como son los
iones (H+ , Na+ , K+ , Ca2+, etc.), la glucosa, los aminoácidos y los nucleótidos, se
necesitan proteínas situadas en la membrana para transportarlas.

Estas proteínas sólo son capaces de fijar un número limitado de moléculas, tras lo cual
cambian su conformación, permitiendo el paso de estas sustancias al polo opuesto de
la membrana (Figura 5). Cada tipo de célula del organismo dispone de las proteínas
transportadoras necesarias para realizar los intercambios iónicos y metabólicos.

Existen dos sistemas fundamentales de transporte: el transporte activo primario y los

procesos de transporte secundario.

El transporte activo primario se realiza mediante bombas que requieren el aporte de

energía, proporcionada fundamentalmente a partir de la hidrólisis de ATP (Figura 6).
Estas bombas son enzimas transmembrana que se conocen como ATPasas, de las
cuales existen diferentes tipos que se localizan en membranas tanto extracelulares
como intracelulares (Tabla 5).

Los gradientes iónicos generados por el transporte activo primario representan un

almacén de energía, ya que un ión en exceso a un lado de la membrana tenderá a
acceder al lado contrario. De esta forma, los sistemas de transporte secundario utilizan
la fuerza motriz generada por dichos gradientes para la translocación de determinados
solutos en contra de su gradiente. Si un transportador traslada dos sustancias en el
mismo sentido, se habla de cotransporte; y cuando lo son en sentido contrario, de
antitransporte.

Existen importantes sistemas de cotransporte, impulsados por los gradientes de Na+ o

de H+ . Entre ellos se encuentran los transportadores de glucosa y aminoácidos al
interior de las células o de importantes neurotransmisores, como la noradrenalina, la
dopamina, la serotonina o el GABA, entre otros, siguiendo un sistema de ahorro
fisiológico (Figura 7).

Dos sistemas de antitransporte de especial relevancia son los intercambiadores de

Na+ / Ca2+ y de Na+ /H+ . El antitransporte Na+ /Ca2+ se lleva a cabo prácticamente
en todos los tipos celulares y permite, por ejemplo, la restauración de los gradientes
iónicos que permiten la contracción rítmica del corazón. El intercambio Na+ /H+ se
produce en varios tejidos; ejemplo importante es el que existe en la membrana apical
del túbulo proximal renal, que permite, en la luz tubular, la transformación del
bicarbonato en CO2 .

Las proteínas transportadoras poseen un lugar de reconocimiento que las hace

específicas para una determinada especie de moléculas permeables, por lo que estos

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lugares de reconocimiento pueden ser dianas para los fármacos bloqueantes del
sistema transportador o de recaptación de determinados neurotransmisores. El efecto
farmacológico consiste, por tanto, en dificultar procesos de transporte activo a través
de membranas biológicas.

Existen muchos ejemplos de interacción de fármacos con moléculas transportadoras.

Las ATPasas son dianas de varios fármacos; así, la Na+ /K+ -ATPasa es inhibida por
los glucósidos cardiacos, y la H+ /K+ - ATPasa, o bomba de protones, es la diana de
antiulcerosos como el omeprazol. Entre los fármacos que interaccionan con sistemas
de transporte secundario podemos citar algunos diuréticos que actúan inhibiendo el
cotransportador Na+ /K+ / Cl– del asa de Henle; y de manera similar, algunos
antidepresivos inhiben los transportadores de monoaminas SERT y NET (Tabla 6)

3.2.1.3. Canales iónicos

La modulación de canales iónicos en la célula constituye un importante mecanismo de

acción para conseguir distintos efectos farmacológicos. Puede producirse como
consecuencia de un bloqueo físico del canal, como es el caso de los anestésicos
locales, que actúan sobre el canal de Na+ voltaje-dependiente, o el diurético amilorida,
que bloquea la entrada de Na+ en las células del túbulo renal. Sin embargo, algunos
fármacos influyen sobre la función del canal al unirse a ligandos accesorios a las
proteínas del canal, como las sulfonilureas en los canales de K+ de las células β-
pancreáticas y las dihidropiridinas en los canales de Ca2+.

Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo
de poros y que permiten el flujo rápido y selectivo de determinados iones a favor de un
gradiente químico y eléctrico (Figura 8). De esta manera, desempeñan un papel
fundamental en la fisiología celular, ya que sus señales alteran el potencial de
membrana o la composición iónica intracelular. La velocidad y la dirección del
movimiento iónico a través del poro dependen del gradiente electroquímico para el ión
en cuestión, que a su vez depende de la concentración del mismo a uno y otro lado de
la membrana, así como del potencial de acción.

Los canales iónicos se caracterizan por su selectividad por determinados iones, que
depende del tamaño del poro y de las características de su revestimiento; por sus
propiedades de apertura-cierre, es decir, los mecanismos que controlan la transición
entre los estados de abierto y cerrado del canal, y por su arquitectura molecular.

Generalmente, los canales muestran selectividad por cationes o aniones. Los canales
catiónicos pueden ser selectivos para Na+ , Ca2+ o K+ o no ser selectivos y dejar
pasar los tres iones. Los canales aniónicos son fundamentalmente permeables a Cl– ,
aunque también existen otros tipos.

Los canales se pueden clasificar en función del ión para el que muestran
permeabilidad selectiva, o bien en función de las circunstancias que provocan la
apertura del canal. Un canal puede estar abierto de forma permanente, de manera que
el gradiente electroquímico es la única circunstancia que en un momento determinado
condiciona el paso de su ión específico, pero frecuentemente los canales están
cerrados y se abren o se activan en respuesta a señales específicas, entre las que se
encuentran:

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• Despolarización o modificación del potencial transmembrana (canales iónicos
dependientes de voltaje).

• Activación de ligandos extracelulares, que interactúan con dominios específicos de

la molécula que conforma el canal, la cual se comporta como auténtico transportador
(canales iónicos controlados por ligandos o receptores ionotrópicos).

• Elementos intracelulares generados previamente por la acción de ligandos sobre sus

receptores o por el propio metabolismo de la célula, como es el caso de los segundos
mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc.

• Fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molécula que conforma el canal.

Por tanto, en función del tipo de señal que los activa, existen dos grandes familias de
canales iónicos: dependientes de voltaje y controlados por ligandos (Figura 9). Estos
últimos los estudiaremos más adelante como receptores ionotrópicos.

La mayoría de los canales dependientes de voltaje se abren cuando la membrana se

despolariza (para algunos canales de K+ , la conductividad depende también de la
unión de nucleótidos cíclicos). Constituyen un grupo muy importante, ya que son la
base del mecanismo de excitabilidad de las membranas. Los más importantes de este
grupo son los canales selectivos para Na+ , K+ o Ca2+. Sirven para propagar
potenciales de acción en células eléctricamente excitables, al tiempo que regulan el
potencial de membrana y los cambios transitorios en la concentración de Ca2+
intracelular de casi todas las células. Existe gran similitud estructural entre estos
canales. Los canales de Na+ , Ca2+ y K+ dependientes de voltaje tienen una
construcción similar. Todos ellos están formados por varias subunidades que
constituyen una estructura transmembrana con simetría cuádruple atravesada por un
poro acuoso. En general, en su boca externa presenta el diámetro más estrecho, y
funciona así como un filtro de selectividad. La parte interior es más ancha y se
estrecha de nuevo en su cara citoplasmática. Los extremos carboxilo y amino
terminales son intracelulares. Para que la proteína pueda responder a las alteraciones
del potencial de membrana, debe contener dentro de su campo eléctrico (es decir,
dentro de la membrana) unos residuos de aminoácidos que estén cargados o que se
comporten como un dipolo. Esta región es el sensor de voltaje; cuando el potencial
cambia, el campo eléctrico crea una fuerza en el sensor que le obliga a modificar
físicamente su disposición y abrir el canal. En la Figura 10 se muestra una
representación esquemática del canal de Na+ dependiente de voltaje. Los canales de
Na+ son críticos para la excitabilidad eléctrica de las neuronas sensoriales y
desempeñan un papel muy importante en la sensación dolorosa. Por esta razón, los
fármacos bloqueantes de los canales de Na+ se estudian en el tratamiento del dolor
neuropático asociado a algunas enfermedades o lesiones, debido a su capacidad para
disminuir la hiperexcitabilidad subyacente. Los canales de Ca2+ dependientes de
voltaje se encuentran en membranas celulares e intracelulares de múltiples tejidos. Se
han identificado diferentes subtipos con ubicación y características diferentes. Estos
canales son la vía de entrada de Ca2+ más importante en las células excitables
(células musculares, neuronas y glándulas neuroendocrinas). Cuando la célula es
excitada, al alcanzarse determinado potencial de membrana se activa la apertura del
canal que permite el flujo selectivo de iones Ca2+ a través del poro, provocando un
aumento considerable de la concentración de Ca2+ libre intracelular debido a la

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entrada del medio extracelular y/o de su liberación de depósitos intracelulares,
iniciándose una variedad de procesos intracelulares.

Los canales L (Figura 11) intervienen en la despolarización y contracción de la fibra

muscular lisa y de los miocitos cardiacos, y los de tipo N, P y Q se asocian con la
liberación de neurotransmisores neuronales. Los canales de K+ presentan también
una distribución tisular muy amplia. Son además muy versátiles, por lo que su
clasificación no es sencilla (como ya hemos mencionado, existen canales de K+
voltaje-dependientes que precisan de la unión de nucleótidos cíclicos para su
activación). Su misión esencial es permitir la entrada masiva de K+ induciendo la
hiperpolarización de la membrana, tanto en células excitables (neuronas, miocitos
cardiacos o células β-pancreáticas, por ejemplo) como no excitables (células
epiteliales, eritrocitos). Los canales de Cl– tienen un importante efecto sobre el
mecanismo de la transmisión sináptica, ya que atenúan el efecto excitador de otros
canales. Determinados neurotransmisores neuroinhibidores, como el GABA o la
glicina, actúan activando canales de Cl– en la membrana neuronal. 3.2.1.4.
Receptores Los receptores de superficie celular son proteínas integrales de membrana
y, como tales, constan de tres dominios básicos: dominio extracelular o zona de unión
al ligando, dominio transmembrana y dominio intracelular o citoplasmático, que es la
zona efectora o de señalización. Los receptores son los auténticos sensores del
sistema de comunicaciones químicas que coordinan la función de todas las células del
organismo. Integran información extracelular y amplifican las señales bioquímicas,
coordinando las señales de múltiples ligandos. Este efecto amplificador es
consecuencia de su vinculación con distintas vías de señalización intracelulares, que
se encuentran a su vez interrelacionadas entre sí (pueden compartir segundos
mensajeros, enzimas, etc.), de forma que la respuesta celular es el resultado de la
integración de estas vías y de la acción de sus mediadores. Muchos fármacos actúan
como agonistas o antagonistas de receptores para ligandos endógenos ya conocidos,
siendo éste el grupo más numeroso de sustancias útiles en terapéutica. Cuando una
molécula del fármaco ocupa un receptor, puede activar o no dicho receptor. Los dos
requisitos básicos de un receptor farmacológico son la elevada afinidad por su fármaco
(o ligando), con el que se fija aunque éste se encuentre en una concentración muy
pequeña, y la especificidad, gracias a la cual puede distinguir una molécula de otra,
aun cuando sean parecidas. Es decir, un receptor farmacológico debe interactuar con
afinidad y especificidad, y el complejo químico fármaco-receptor resultante de la unión
de ambos genera una modificación en la dinámica celular. En otras palabras, el mero
hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un
receptor no es motivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción
farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco posea la capacidad de
modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un
efecto. Por tanto, la eficacia (actividad intrínseca) de un fármaco es la capacidad de
éste para, a partir de la interacción con el receptor, modificar diversos procesos de
transducción de respuesta celular y generar una respuesta biológica. Es decir, por
activación entendemos que la molécula unida altera el receptor de tal modo que
induce una respuesta tisular. El fármaco que presenta esta característica se denomina
agonista, y el que no la presenta, es decir, el que se une al receptor pero no lo activa,
antagonista (Figura 12). También existen fármacos parcialmente eficaces como
agonistas, que reciben el nombre de agonistas parciales. Se dice entonces que

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poseen niveles intermedios de eficacia, es decir, que la respuesta en el tejido diana es
inferior a la máxima, incluso cuando todos los receptores están ocupados. Solemos
pensar que los receptores sólo se activan cuando se unen a una molécula agonista;
sin embargo, existen casos en los que se observa una activación apreciable, aunque
no haya ningún ligando presente, como ocurre con los receptores de benzodiazepinas,
cannabinoides, dopamina y algunos otros mediadores. Por otra parte, los receptores
sufren mutaciones que provocan una activación significativa sin la presencia de
ligandos. Esto es lo que se conoce como activación constitutiva (Figura 13). Puede
ocurrir que un ligando reduzca el nivel de activación constitutiva; estos fármacos
reciben el nombre de agonistas inversos. Los agonistas inversos se suelen considerar
fármacos con una eficacia negativa, para diferenciarlos de los agonistas (con eficacia
positiva) y de los antagonistas (eficacia nula). La actividad agonista inversa justifica,
por ejemplo, los efectos paradójicos de algunos fármacos, como las benzodiazepinas,
que al disminuir el flujo de Cl– a través del receptor GABAA más bien provocan
ansiedad, en vez de reducirla. Dependiendo de la actividad constitutiva de un sistema
receptorial en un tejido, el efecto de un agonista inverso será más o menos
significativo o se comportará aparentemente como un antagonista. Los receptores son
estructuras proteicas y, por tanto, son sintetizados, ubicados en su localización
habitual en la célula, degradados y reemplazados periódicamente. Tanto la presencia
de un receptor, como la densidad receptorial en su ubicación, su afinidad por el
ligando o su capacidad de respuesta tras la unión al mismo deben estar controladas
para evitar que la célula se vea sometida a un estímulo continuado o excesivo,
protegiendo su integridad. Se puede observar desensibilización o hipersensibilidad de
los receptores. La densidad de receptores puede regularse a la baja (down regulation)
o al alza (up regulation). La densidad de la población receptorial puede modificarse por
incremento o disminución de la síntesis, por la velocidad de endocitosis de los
receptores (que puede ser mayor en presencia de ligando, como es el caso de los
receptores con actividad tirosina cinasa) o por disminución o incremento de su
degradación. El efecto sostenido de un agonista puede originar desensibilización del
receptor, que puede producirse de forma rápida (tolerancia aguda o taquifilaxia) o bien
de forma lenta (tolerancia crónica). Se habla de desensibilización homóloga cuando
implica únicamente al receptor (ya sea porque disminuya la afinidad del ligando por el
mismo, disminuya la densidad de receptores o se inhiba el acoplamiento entre el
receptor activado y los elementos de transducción); y de desensibilización heteróloga
cuando afecta tanto al receptor como a elementos postreceptoriales, que al ser
comunes a otros receptores van a conducir a pérdida de eficacia no sólo de los
agonistas de este receptor, sino también de los de otros. Un ligando endógeno o un
fármaco agonista que se unen a su receptor pueden ejercer una acción directa (por
ejemplo, inducir la apertura de un canal iónico) o actuar de forma indirecta mediante
diferentes mecanismos de transducción –que veremos más detalladamente a
continuación–, una serie de pasos que permiten vincular la unión de un agonista al
receptor con la transmisión de una señal a la célula en la que éste se encuentra o
entre compartimentos de una misma célula (Figura 14). En definitiva, tras la fase de
reconocimiento, que va seguida de la interacción específica entre el ligando (endógeno
o exógeno) y el receptor, se producen determinadas modificaciones celulares y
moleculares desencadenadas por esta asociación, dando lugar a la respuesta

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funcional, es decir, un efecto observable como consecuencia de la modificación de
eventos bioquímicos (Figura 15)

La señalización mediada por receptores transmembrana juega un importante papel

tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Recientes y significativos avances
en la comprensión de los mecanismos moleculares que vinculan la unión del ligando al
receptor con la activación de éste revelan sorprendentes similitudes en los principios
mecanicistas básicos de la función de numerosos receptores de la superficie celular.
Debido al papel crucial que ejerce la señalización mediada por los receptores en
procesos bioquímicos fisiológicos y patológicos, es necesario asumir que comprender
los mecanismos moleculares subyacentes y conocer los métodos para modular la
respuesta celular a través del control de la transducción de señales transmembrana
puede contribuir de manera significativa a la mejora de terapias ya existentes y al
diseño de nuevas estrategias terapéuticas en diversas patologías, abriendo nuevas
vías al diseño y desarrollo de fármacos. Como ya se ha dicho anteriormente, desde el
punto de vista estructural, los receptores son macromoléculas de naturaleza proteica
asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran
localizados en la membrana externa de las células, en el citoplasma o en el núcleo
celular. La clasificación de los receptores suele hacerse en función de su estructura y
del mecanismo de transducción implicado. • Receptores ionotrópicos o canales
iónicos regulados por ligandos. Se trata de receptores de membrana acoplados
directamente a un canal iónico, responsables de la actividad de los neurotransmisores
rápidos, como el receptor nicotínico de acetilcolina (Figura 16), el receptor GABAA y
los receptores de glutamato para NMDA (N-metil-D-aspartato). Todos los integrantes
de este grupo poseen una estructura similar. Están formados por varias subunidades
transmembrana, generalmente cuatro, parecidas o idénticas entre sí, que se organizan
como una formación oligomérica de subunidades independientes, con seis hélices
transmembrana, que rodean a un poro central, de tal manera que el receptor forma
parte de la estructura del canal. La respuesta de estos receptores se obtiene en
milisegundos, lo que significa que el acoplamiento entre el canal y el receptor es
directo. En general, la unión del ligando al receptor tiene lugar en una de las
subunidades transmembrana, originándose un cambio en la conformación que provoca
un aumento de la permeabilidad de iones (Na+ , K+ , Ca2+ y Cl– ). Como
consecuencia de ello, se induce una corriente interna que despolariza la célula y
aumenta la probabilidad de generar un potencial de acción (Figura 17). • Receptores
acoplados a proteínas G (RAPG), también llamados receptores metabotrópicos. Están
constituidos por una única cadena polipeptídica, con un extremo amino terminal
extracelular, un carboxilo terminal intracelular y siete segmentos hidrofóbicos que
atraviesan la membrana plasmática. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del
receptor que reconoce y se asocia a la proteína G (Figura 18). Las proteínas G son
una amplia familia de proteínas que aparecen asociadas a la membrana en su cara
interna, y que actúan como mediadores y amplificadores. Deben su nombre a la
capacidad que poseen para fijar nucleótidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y
guanosina difosfato (GDP), además de poseer una actividad GTPasa intrínseca. Estos
nucleótidos son los responsables de la transmisión de la señal a los sistemas
efectores.

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Como consecuencia de la distribución variable de estas proteínas en las células, y
dependiendo de la naturaleza de las mismas, las consecuencias de su actividad son
múltiples. En estado de reposo, las proteínas G son heterotrímeros αβγ; la subunidad
α lleva unida una molécula de GDP. Sin embargo, la llegada de un neurotransmisor y
la posterior activación de un receptor metabotrópico RAPG provocan que éste se
asocie a la subunidad α de la proteína G. Esto altera la conformación de la subunidad
α y conduce al desplazamiento y sustitución del GDP por el GTP unido a la subunidad
α. Seguidamente, se produce la separación de las subunidades βγ desde la proteína G
y, finalmente, la liberación de la unión receptor-proteína G. Este proceso genera una
subunidad α unida a GTP y una subunidad βγ libre, en las que ambas partes pueden
regular la actividad funcional de proteínas efectoras dentro de la célula (Figura 19). El
estado de reposo se recupera cuando el neurotransmisor es liberado desde el receptor
y cuando la actividad enzimática de la GTPasa hidroliza al GTP en GDP. Por último,
se produce la reasociación de la subunidad α con las subunidades βγ para restaurar el
heterotrímero original, que es la proteína G. Los distintos RAPG pueden acoplarse a
uno o varios tipos de proteínas G, que van a interactuar a su vez de forma específica
(activando o inhibiendo) con uno o varios sistemas efectores. Se han identificado,
además, proteínas reguladoras de la señalización de las proteínas G. Este complejo
sistema de señalización permite tanto respuestas a corto plazo (por ejemplo, la
activación de canales iónicos) como a largo plazo (si afectan a factores de
transcripción que modifican en el núcleo el patrón de expresión génica), dependiendo
de las vías de transducción implicadas.

La activación de los RAPG se traduce en definitiva en la fosforilación de proteínas

específicas (dependiendo del RAPG y el tipo de proteína G a que se una pueden
fosforilarse muy diferentes proteínas en cuanto a su estructura, función y ubicación),
dando lugar, por tanto, a un amplio abanico de efectos celulares. La intervención de
proteínas fosfatasas (PP) puede revertir el efecto de la activación del sistema. Los
principales sistemas efectores vinculados a las proteínas G son la enzima adenilato
ciclasa, el sistema fosfoinosítico, la fosfolipasa C (PLC) y la regulación de ciertos
canales iónicos. La adenilato ciclasa cataliza la formación de AMPc como segundo
mensajero fundamental en la célula, que se encarga de fosforilar restos de serina y
treonina. Su acción está regulada, además, por Ca2+ y proteína cinasas. El AMPc
activa una proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), capaz de fosforilar un nutrido
grupo de proteínas, entre las que podemos encontrar tanto enzimas (que se activan o
inactivan) como proteínas estructurales (que verán modificada funcionalmente su
actividad). La acción del AMPc concluye por la acción de la fosfodiesterasa (PDE). El
sistema fosfoinosítico conlleva la formación de diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato
(IP3 ) como segundos mensajeros, a partir de fosfolípidos de membrana, mediante la
actividad de la fosfolipasa C (PLC). El IP3 es el encargado de liberar iones Ca2+ de
sus depósitos intracelulares. Mientras, el DAG va a favorecer la activación de la
proteína cinasa C (PKC), que se transfiere a la membrana en respuesta a la entrada
de Ca2+, y que va a fosforilar residuos serina y treonina en numerosas proteínas
intracelulares. Entre los sustratos que pueden ser fosforilados por la PKC encontramos
canales iónicos, receptores, enzimas (por ejemplo, la fosfolipasa D) e incluso factores
de transcripción en el núcleo celular, activando la transcripción génica. El DAG puede
convertirse en sustrato de la fosfolipasa D, dando lugar a ácido fosfatídico, o bien de la
fosfolipasa A2 (PLA2), que cataliza la hidrólisis de fosfolípidos por la que se libera el

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ácido araquidónico, que dará lugar a los eicosanoides. La regulación de canales
iónicos no implica ningún segundo mensajero, ya que la proteína G interacciona
directamente con el canal. En este sentido, la activación de RAPG (por ejemplo,
receptores opioides, GABAB o adrenérgicos α2 ) y la consiguiente liberación de la
subunidad βγ inducen la activación y apertura de los canales GIRK, canales
rectificadores de la entrada de K+ regulados por proteína G. La subunidad βγ puede
reducir la probabilidad de apertura de distintos canales de Ca2+ en respuesta a la
despolarización, mientras que la subunidad α puede activar los canales de Ca2+ de
tipo L y otros canales de Ca2+. En la Tabla 7 se muestran algunos ejemplos de RAPG
con sus agonistas y antagonistas. • Receptores ligados a cinasas (receptores con
actividad enzimática). Poseen una estructura y un mecanismo de acción totalmente
diferente a los dos tipos anteriores (Figura 20). Estos receptores de membrana están
constituidos por un dominio de unión a ligando extracelular, una sola hélice
transmembrana y un dominio efector. La interacción con el ligando induce una
modificación necesaria para que el dominio efector intracelular ejerza su acción sobre
el correspondiente sustrato. Dentro de este tipo de receptores encontraremos
receptores con actividad guanilil ciclasa y tirosina cinasa, así como proteína fosfatasa
o serina/treonina cinasa. La investigación sobre el papel del GMPc como segundo
mensajero condujo a la identificación de dos tipos de guanilil ciclasa (hormona que
sintetiza GMPc) en las células: una guanilil ciclasa soluble, que se encuentra en el
citoplasma y es activada por el óxido nítrico (NO) e indirectamente por aquellas
sustancias que favorecen la formación de este último (glutamato, acetilcolina,
sustancia P, histamina o bradicinina); y otra asociada a la membrana plasmática, que
se comporta como receptor. Los receptores con actividad guanilil ciclasa (RGC) fijan
diversos péptidos (por ejemplo, el péptido natriurético atrial y el cerebral, y que
responden igualmente a enterotoxinas de Escherichia coli), y su activación da lugar a
la formación de GMPc.

El GMPc actúa como segundo mensajero sobre proteína cinasas específicas (PKG –
proteína cinasas dependientes de GMPc–) en distintos órganos, que van a fosforilar
múltiples proteínas modificando su función, o directamente sobre canales iónicos (por
ejemplo, en los bastones de la retina), donde favorece la apertura de los canales
catiónicos. Los receptores RGC se encuentran en las células endoteliales, epiteliales
(bronquiales, vasculares e intestinales), conos, bastones y células cerebelosas. Los
receptores con actividad tirosina cinasa (RTK) son la diana de ligandos endógenos
como factores de crecimiento (el factor de crecimiento epidérmico –EGF–, el factor de
crecimiento nervioso –NGF–, el factor de crecimiento derivado de plaquetas –PDGF–,
el factor neurotrófico derivado del cerebro –BDNF– o el factor de crecimiento de
fibroblastos –FGF–) y hormonas (insulina). La activación de estos receptores conduce,
tras una cascada de reacciones, a la activación de la vía de señalización de las MAP
cinasas (mitogen-activated protein kinases), una familia de serina/treonina proteína
cinasas implicada en la regulación de la proliferación, la diferenciación, el metabolismo
y la supervivencia celular. La señal producida por la unión del ligando al RTK se
transmite al interior y provoca la activación del dominio efector. Normalmente se
produce la dimerización del receptor, lo que permite la autofosforilación de residuos de
tirosina. Estos residuos fosforilados son diana de numerosas proteínas intracelulares,
con una secuencia bastante conservada. El resultado es un mecanismo de cascada de
cinasas (desde la activación de la proteína Ras, que se fija a Raf, una serina/treonina

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cinasa que fosforila a su vez a la cinasa de MAP cinasas, que activa finalmente a las
MAP cinasas) que conduce a la amplificación de los efectos mediados por el receptor.
Las MAP cinasas regulan la actividad de numerosos factores de transcripción El
desarrollo de la biología molecular está permitiendo la obtención de medicamentos
análogos de estos ligandos, o bien de anticuerpos capaces de interaccionar con los
receptores bloqueándolos. Como ejemplo podemos citar el caso de cetuximab, un
anticuerpo monoclonal antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), que se utiliza en combinación con irinotecán en el tratamiento del cáncer de
colon metastásico, que expresa el EGFR (Figura 21). Existen también receptores que
no poseen actividad enzimática intrínseca, pero que al ser activados son capaces de
interaccionar con proteínas que sí la poseen. Por ejemplo, algunos receptores de
citocinas acoplados a la vía de señalización JAK/STAT. JAK es una tirosina cinasa que
se activa y fosforila al receptor activado por la citocina. El receptor fosoforilado atrae a
un elemento STAT (signal transducer and activator of transcription), que se fosforila a
su vez y se internaliza al núcleo, uniéndose a una secuencia promotora del ADN (que
controla la expresión de otras secuencias). De esta forma, la activación de este tipo de
receptores va a afectar a funciones básicas como el crecimiento, la diferenciación o la
muerte celular. • Receptores nucleares. Se conocen con el nombre de nucleares,
aunque la mayoría de ellos se encuentran en el citosol, y no en la membrana nuclear.
Son un conjunto de proteínas globulares que actúan como factores de transcripción
celulares. En este grupo se incluyen los receptores para hormonas esteroídicas,
hormonas tiroideas, corticoides, la vitamina D y los retinoides, ya que se trata de
sustancias lipófilas que difunden con facilidad a través de la membrana celular y se
unen a sus receptores respectivos en el citoplasma. Poseen una estructura proteica
monomérica con un dominio N-terminal variable para los diferentes factores, un
dominio de unión al ADN, que contiene una estructura denominada dedos de zinc (Zn)
y un dominio C-terminal al que se fija el ligando. La unión de un ligando induce la
dimerización del receptor que se fija a secuencias específicas del ADN (elemento de
respuesta hormonal). Con ello incrementa la actividad de la ARN-polimerasa y la
producción de ARN-mensajeros específicos (Figura 22). En general, funcionan como
reguladores de la transcripción; los efectos de su activación se producen, por tanto,
como consecuencia de la síntesis proteica alterada, de manera que al principio son
lentos. La regulación de la transcripción génica mediante este mecanismo puede
producir efectos a largo plazo

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