BAB SATU:

PENDAHULUAN Studi ini menggambarkan karakterisasi model penyakit Parkinson yang diinduksi
MPTP-toksin dalam Drosophila melanogaster, atau lalat buah. Bab pengantar akan: 1) Menyajikan
gambaran umum PD dan terapi saat ini; 2) Diskusikan genetika PD dan etiologi penyakit; 3) Jelaskan
patofisiologi PD dan peran mitokondria; dan 4) Memberikan informasi tentang model PD saat ini dan
bagaimana mereka berkontribusi pada pemahaman kita tentang PD.

Tinjauan Umum untuk Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum setelah Penyakit
Alzheimer (AD). Saat ini, tujuh hingga sepuluh juta orang di seluruh dunia didiagnosis dengan PD
dengan persentase lebih tinggi dari pasien yang berusia lebih dari 65 tahun dan persentase ini
diperkirakan terus meningkat (Parkinson's disease Foundation). Secara klinis, beberapa gejala
dimanifestasikan dalam PD yang dapat diklasifikasikan sebagai motorik dan non-motorik. Gejala
motorik meliputi: tremor istirahat, kekakuan, bradikinesia, dan ketidakstabilan postural. Gejala
motorik ini adalah yang paling terlihat dan didiagnosis berdasarkan setidaknya satu dari kriteria gejala
ini: kekakuan otot, tremor istirahat setidaknya 4-6 Hz, riwayat pasien, dan pengecualian gejala
penyakit lainnya (Worth 2013). Gejala nonmotor dapat menyertai gejala motorik dan sering kali paling
berdampak pada kualitas hidup pasien, yang meliputi: insufisiensi otonom, gangguan kognitif, dan
gangguan tidur. Gejala-gejala non-motorik adalah unik karena mereka mungkin terbukti lebih awal
pada penyakit dan sebelum gejala-gejala motorik. 2 Menunjukkan dampaknya pada kualitas hidup
pasien, gejala non-motorik ini merupakan faktor penentu utama untuk perawatan pasien.

Patofisiologi penyakit progresif kronis ini ditandai dengan hilangnya neuron dopaminergik dalam
substantia nigra dengan kehadiran tubuh Lewy (LBs), yang inklusi mengandung protein, α-synuclein
yang mengandung neuron dopaminergik (DaN). α-Synuclein adalah protein endogen normal di otak
yang memiliki peran yang disarankan dalam penyelundupan vesikular sinaptik (Overk dan Masliah
2014). Meskipun banyak yang telah dilakukan untuk memahami mekanisme yang mendasari
patofisiologi, penyebab PD masih belum diketahui. Hipotesis terbaru menunjukkan bahwa interaksi
antara kecenderungan genetik dan paparan lingkungan mendasari penyebab timbulnya PD idiopatik.

Diagnosis PD masih bergantung pada keterampilan klinis dokter pasien untuk membuat diagnosis
berdasarkan kriteria diagnostik bank otak PD Inggris (Dickson et al. 2009). Saat ini tidak ada biomarker
selektif untuk membuat diagnosis pasti, apalagi, sebelum gejalanya jelas. Seperti disebutkan
sebelumnya, diagnosis didasarkan pada ada atau tidak adanya bradikinesia (lambatnya gerakan
sukarela), dan setidaknya satu dari gejala motorik lain yang disebutkan sebelumnya. Standar
diagnostik juga mencakup kriteria eksklusi (yaitu riwayat stroke, cedera kepala, dll.), Kriteria
pendukung tambahan (yaitu respons Levodopa, perkembangan penyakit, dll.), Dan adanya
neuropatologis dari kehilangan dan LB neuronal (Obeso et al. 2010) . Meskipun, meskipun kehilangan
neuron dan LB memiliki bagian dalam diagnosis, tidak ada protokol definitif untuk jenis penilaian ini
sehingga menghasilkan kebutuhan untuk pencitraan diagnostik yang lebih baik dari otak dan
biomarker.

aat ini PD tidak dapat disembuhkan dan berkembang pada tingkat yang berbeda tergantung pada
individu. Ada beberapa perawatan untuk pasien dengan PD, tetapi penting untuk dicatat bahwa
perawatan ini hanya mengobati gejala PD daripada menangani patofisiologi yang menyebabkan
hilangnya neuron. Pengobatan untuk PD dapat dibagi menjadi dua jenis berdasarkan gejala yang
mereka rasakan, motorik dan nonmotor. Waktu dimulainya terapi ini masih diperdebatkan. Sebagian
besar pasien tidak diobati sampai mengembangkan kecacatan yang berdampak pada kualitas hidup
mereka, sedangkan beberapa penelitian melaporkan terapi obat dopaminergik sebelum adanya
kecacatan yang menunjukkan peningkatan kualitas hidup (Grosset et al. 2007).

Perawatan obat yang paling umum untuk gejala motorik adalah Levodopa, atau Ldopa. Dalam
kombinasi dengan inhibitor dopamin karboksilase, L-dopa tetap menjadi pengobatan yang paling
manjur untuk gejala motorik PD selama 60 tahun terakhir (LeWitt 2008). L-dopa adalah prekursor
untuk dopamin, oleh karena itu efektif dengan mengisi kembali dopamin dalam neuron yang masih
hidup. Salah satu efek samping utama dari perawatan Ldopa adalah L-dopa induced dyskinesia's (LIDs),
yang melibatkan gerakan koreografi involunter yang dramatis yang dapat lebih melemahkan pasien
daripada gejala motorik itu sendiri. Biasanya terapi L-dopa tidak digunakan pada pasien di bawah usia
50 karena konsistensi respons berkurang dari waktu penggunaan, tetapi masih merupakan
pengobatan lini pertama pada pasien dari segala usia (Ku dan Glass 2010).

Agonis Dopamin (DA) adalah kelompok obat lain yang digunakan yang dimaksudkan untuk
mengaktifkan reseptor dopamin tanpa adanya dopamin untuk pengobatan 4 gejala motorik. Set obat
ini biasanya digunakan sebagai garis pertahanan pertama untuk PD dini, mirip dengan L-dopa. Juga
mirip dengan L-dopa, DAS dikaitkan dengan efek samping yang disebut gangguan kontrol impuls (ICD).
ICD terjadi pada 17% pasien yang dapat berkisar pada gejala termasuk hiperseksualitas, perjudian
kompulsif, belanja dan makan (Voon, Mehta, dan Hallett 2011).

Inhibitor monoamine oksidase B (MAO-B), yang menghambat pemecahan enzimatik neurotransmitter

amina (dopamin), memiliki penggunaan terbatas untuk pengobatan PD tetapi, ditemukan mengurangi
gejala tremor ringan pada pasien. Seiring dengan inhibitor MAO-B yang lebih sedikit digunakan, obat
antikolinergik kadang-kadang digunakan untuk gejala pasien yang sebagian besar mengalami tremor,
walaupun kemanjurannya terhambat oleh efek samping neuropsikiatri pada beberapa pasien. Terapi
farmakologis untuk gejala non-motorik yang disebutkan minimal, sehingga menyisakan strategi
pengembangan untuk meredakan gejala ini.

Pada sebagian besar pasien, terapi kombinasi obat yang dibahas di atas digunakan untuk perawatan
individual pada pasien. Seiring perkembangan penyakit, terapi farmakologis kurang efektif
meninggalkan eksplorasi bentuk pengobatan lain termasuk terapi non-farmakologis. Terapi non-
farmakologis mencakup pilihan seperti stimulasi otak-dalam (DBS) dan terapi fisik. DBS dihasilkan oleh
tren impuls listrik frekuensi tinggi yang dikirim ke nukleus subthalamic atau globus pallidus interna
mengurangi efek samping obat atau memungkinkan pengurangan dosis obat (Carron et al. 2013).
Terlepas dari perawatan ini, masih ada kebutuhan untuk terapi yang bertujuan untuk 5 perlindungan
neuro dan pemulihan saraf, dan pengembangan model untuk menangkap patologi penyakit dan gejala
untuk mengevaluasi pendekatan terapeutik tersebut.

Peran Mitokondria dalam Kematian Sel Dopaminergik

Disfungsi mitokondria telah terlibat sebagai komponen kunci untuk patogenesis PD. Selain itu,
penemuan racun seperti, MPTP (1-metil-4- fenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin) telah lebih jauh melibatkan
peran racun lingkungan dan disfungsi mitokondria pada PD. Hubungan antara disfungsi mitokondria
dan PD pertama kali disarankan ketika ditunjukkan bahwa pasien dengan PD mengalami penurunan
aktivitas kompleks I di substansia nigra, otot rangka dan platelet (Mizuno et al. 1989), dan selanjutnya
didukung dengan mengidentifikasi kompleks mitokondria utama. Penghambatan I adalah mekanisme
umum yang terkait dengan racun dopaminergik (Banerjee et al. 2009).
MPTP memasuki otak dengan melewati sawar darah-otak di mana ia dikonversi menjadi MPP + oleh
enzim monoamine oksidase B. MPP + kemudian mengikat ke transporter dopamin dan diangkut ke
dalam neuron. Di dalam neuron MPP + memiliki afinitas tinggi untuk kompleks I rantai transpor
elektron (ETC), menghambat respirasi. Penghambatan ETC ini menginduksi penumpukan produksi
radikal bebas, stres oksidatif, penurunan produksi ATP, pelepasan selanjutnya kalsium intraseluler,
dan eksitotoksisitas. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa MPP + melepaskan dopamin yang mengarah
pada peningkatan stres oksidatif (Carta, Carboni, dan Spiga 2013).

Gambaran lengkap tentang keterlibatan mitokondria dengan PD dimulai setelah penemuan gen
keluarga PD. Seperti disebutkan dalam bagian yang membahas genetika dan PD, banyak gen keluarga
yang terkait dengan PD memiliki beberapa peran dalam jalur fisiologis yang secara langsung atau tidak
langsung terkait dengan mitokondria; dengan demikian, menyimpulkan bahwa fungsi mitokondria
normal merupakan faktor utama dalam mempromosikan viabilitas DaN (Chesselet dan Richter 2011).
Gambar 3 menggambarkan mekanisme yang diterima untuk neurotoksisitas dopaminergik terkait
dengan MPTP, sementara Gambar 4 menggambarkan peran yang diakui dalam disfungsi mitokondria
dan stres oksidatif dari beberapa gen yang terlibat dalam bentuk familial dari PD.

1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) adalah produk sampingan dari sintesis kimia analog

meperidin dengan efek mirip heroin yang kuat yang dapat menyebabkan sindrom parkinson pada
manusia yang hampir tidak dapat dibedakan dari Penyakit Parkinson (PD) 154. Sejak ditemukan bahwa
MPTP menyebabkan parkinsonisme pada manusia dan primata non-manusia, serta pada berbagai
spesies mamalia lainnya, MPTP telah digunakan secara luas sebagai model PD. Dari data
neuropatologis, pemberian MPTP menyebabkan kerusakan pada jalur nigrostriatal dopamine (DA)
yang identik dengan yang terlihat pada PD, dengan pengecualian inklusi intraneuronal yang dikenal
sebagai badan Lewy. Perlu dicatat bahwa sampel otak post mortem dari pasien dengan PD
menunjukkan cacat selektif dalam kompleks rantai transpor elektron mitokondria yang dipengaruhi
oleh MPTP155.156. Metabolisme MPTP adalah proses multistep yang kompleks (lihat gambar).
Setelah pemberian sistemik, MPTP, yang merupakan pro-toksin, dengan cepat melintasi sawar darah-
otak dan dimetabolisme menjadi 1-metil-4-fenil-2,3-dihidropiridinium (MPDP +) oleh enzim
monoamine oksidase B (MAO- B) dalam sel-sel non-DA, dan kemudian, mungkin dengan oksidasi
spontan, menjadi 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP +), senyawa toksik aktif. MPP + kemudian diambil
oleh transporter DA, yang memiliki afinitas tinggi. Begitu berada di dalam neuron DA, MPP +
terkonsentrasi oleh proses aktif dalam mitokondria, di mana ia merusak respirasi mitokondria dengan
menghambat kompleks I dari rantai transpor elektron. Penghambatan kompleks I menghambat aliran
elektron di sepanjang rantai transpor elektron mitokondria, menghasilkan peningkatan produksi
radikal bebas, yang menyebabkan stres oksidatif dan aktivasi jalur molekuler kematian sel terprogram.