METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

En su evolución, los organismos vivos están sometidos a distintas

presiones, que pueden ser de tipo ambientales, biológicas o químicas. Ante

estas, los organismos, de alguna manera, deben reaccionar, adaptarse o

perecer. Uno de los ataques más permanente proviene de los productos

químicos de nuestro entorno. Dentro de ellos, hay compuestos sintéticos

(cosméticos, aditivos alimentarios, pesticidas, plaguicidas organofosforados,

residuales industriales, productos de uso domésticos, derivados de la

combustión de carburantes, etc.), productos tóxicos naturales (micotoxinas y

alcaloides), los contaminantes ambientales y fármacos. Para salvaguardarse del

libre acceso de estos compuestos, los organismos interponen una serie de

barreras físicas y/o biológicas. Sin embargo, una gran cantidad de sustancias

extrañas a nuestro organismo burlan estos sistemas de protección y penetran a

través de la piel, sangre y pulmones, y ocasionan trastornos inmediatos o a largo

plazo, como los disruptores hormonales con efectos adversos en la

reproducción; lo que se evita gracias a que contamos con sistemas biológicos

que llevan a cabo su biotransformación y eliminación del organismo.

Los compuestos que no son parte de la composición habitual del cuerpo,

pero que son capaces de acceder a su interior, se conocen genéricamente como

xenobióticos (Xbs). Al no ser utilizados como nutrientes, los Xbs no se incorporan

a las rutas bioquímicas del metabolismo intermediario, y no son metabolizados

por estas. Muchos son compuestos de naturaleza lipofílica (liposolubles), que

pueden atravesar las membranas biológicas, acceder al interior celular, unirse a

estructuras celulares de naturaleza lipofílica y pueden, en suficiente cantidad,

interferir con los procesos metabólicos normales a nivel celular. Por otra parte,

su excreción es dificultosa, dado que la eliminación de sustancias no volátiles se

realiza a través de los fluidos acuosos, fundamentalmente la orina. 2

¿Qué hace el organismo ante químicos que posiblemente encontrará

una sola vez en su vida? No sería razonable para el cuerpo generar mecanismos

bioquímicos, enzimas, vías de degradación y excreción para cada molécula. El

sistema más eficiente involucraría un mecanismo general que se encargue de

eliminar del organismo la máxima cantidad de moléculas al mismo tiempo. Para

esto, los organismos cuentan con dos sistemas: el sistema del citocromo P450

(CYP450) y el sistema inmune, los cuales muestran interrelaciones. 1

El CYP450 es un gran complejo enzimático no integrado en las vías del

metabolismo del organismo y cuyos sustratos son fundamentalmente los Xbs.

Su función es transformar sus sustratos en moléculas más polares e

hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente excretables.

 OBJETIVOS Y JUSTIFICACION

El metabolismo de xenobioticos se da por la exposición a diversas

sustancias químicas extrañas, puesto que pueden ocasionar terribles daños a

nivel celular. Se ha observado que la mayoría de xenobioticos son metabolizados

principalmente en el hígado y algunos pocos son excretados sin sufrir

modificaciones. Actualmente, se están haciendo intentos por modificar

microorganismos al introducir genes que codifican para diversas enzimas

involucradas en el metabolismo de xenobioticos.

El conocimiento que tenemos del metabolismo de xenobioticos es

básico. Por ello, se planteó como objetivo principal del presente trabajo analizar

el efecto que causa dicho metabolismo.

Con este fin, se desarrollaron los siguientes objetivos concretos:

 Comprender la importancia del sistema de metabolismo de xenobioticos

 Entender como los xenobioticos se manejan en el ámbito celular

 Determinar los efectos biológicos causados por xenobioticos

Un xenobiotico (del griego xenos, “extranjero”) es un compuesto que es extrano
al cuerpo. Las principales clases de xenobioticos son los farmacos, los
carcinogenos químicos y diversos compuestos que se han introducido al
ambiente mediante una u otra ruta, como los bifeniles policlorados (PCB) y
ciertos insecticidas. Hay más de 200 000 sustancias químicas ambientales
manufacturadas. Casi todos estos compuestos quedan sujetos a metabolismo
(alteracion quimica) en el cuerpo humano; el higado es el principal organo
involucrado; en ocasiones, un xenobiotico puede excretarse sin cambios. Al
menos 30 enzimas diferentes catalizan reacciones comprendidas en el
metabolismo de xenobioticos.
Es conveniente considerar el metabolismo de los xenobioticos en dos fases. En
la fase 1, la principal reaccion involucrada es la hidroxilacion, catalizada
principalmente por miembros de una clase de enzimas denominadas
monooxigenasas o citocromos P450. La hidroxilacion puede terminar la accion
de un farmaco, aunque no siempre sucede asi. Ademas de la hidroxilacion, estas
enzimas catalizan una amplia gama de reacciones, incluso las que comprenden
desaminacion, deshalogenacion, desulfuracion, epoxidacion, peroxigenacion y
reduccion. En la fase 1 tambien ocurren reacciones que comprenden hidrolisis
(p.ej., catalizadas por esterasas) y algunas otras reacciones no catalizadas por
P450.
En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros compuestos producidos en la
fase 1 se convierten mediante enzimas especificas en diversos metabolitos
polares por medio de conjugacion con acido glucuronico, sulfato, acetato,
glutation y ciertos aminoacidos, o mediante metilacion.
El proposito general de las dos fases del metabolismo de xenobioticos es
aumentar su hidrosolubilidad (polaridad) y, asi, la excreción desde el cuerpo. Los
xenobioticos muy hidrofobicos persistirían en el tejido adiposo por tiempo casi
indefinido si no se convirtieran en formas mas polares. En ciertos casos,
reacciones metabolicas de fase 1 convierten a los xenobioticos desde
compuestos inactivos hacia compuestos con actividad biologica. En
estas circunstancias, los xenobioticos originales se denominan “profarmacos” o
“procarcinogenos”. En otros casos, reacciones de fase 1 adicionales (p. ej.,
reacciones de hidroxilacion adicionales) convierten los compuestos activos en
formas menos activas o inactivas antes de conjugacion. Aun en otros casos, son
las mismas reacciones de conjugacion las que convierten los productos activos
de reacciones de fase 1 en especies menos activas o inactivas, que despues se
excretan en la orina o la bilis. En muy pocos casos, la conjugacion en realidad
puede aumentar la actividad biologica de
un xenobiotico.
ISOFORMAS DE CITOCROMO P450 HIDROXILAN MUCHÍSIMOS
XENOBIÓTICOS EN LA FASE 1 DE SU METABOLISMO
La hidroxilacion es la principal reaccion involucrada en la fase 1. Las enzimas
de las cuales depende se denominan monooxigenasas o citocromos P450. Se
estima que hay alrededor de 57 genes que codifican para citocromo P450 en
seres humanos. La reaccion catalizada por una monooxigenasa (citocromo
P450) es como sigue:
RH + O2 + NADPH + H+ → R-OH + H2O + NADP
Donde RH puede representar una variedad muy amplia de xenobioticos, entre
ellos farmacos, carcinogenos, plaguicidas, productos del petroleo y
contaminantes (como una mezcla de PCB). Ademas, los compuestos
endogenos, como ciertos esteroides, eicosanoides, acidos grasos y retinoides,
tambien son sustratos. Los sustratos por lo general son lipofilicos y se vuelven
mas hidrofilicos mediante hidroxilacion. El citocromo P450 se considera el
biocatalitico mas versátil conocido.
http://es.slideshare.net/JhenyDavid/xenobioticos-47625320

REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS

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7th ed. Saunders Elsevier, 2007. (Chapters 4 [Drug Biotransformation by

Riddick DS] and 10 [Pharmacogenetics and Pharmacogenomics by Grant

DM and Kalow W] are particularly relevant to this Chapter.)

 Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 10th ed. McGraw-

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 Lee C, Morton CC: Structural genomic variation and personalized

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http://es.slideshare.net/LIZANDJOR/xenobioticosmetabolism
 http://www.uv.es/jcastell/7_Metabolismo_xenobioticos.pdf

http://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_xenobioticos.pdf

https://www.youtube.com/watch?v=TD1t8LjMC3Q

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http://es.slideshare.net/jhojan151/farmacocineticabiotransformacion-7