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ERJ expreso. Publicado el 13 de diciembre 2018 doi: 10.
1183 / 13993003,01916-2018
SERIE
SIMPOSIO SOBRE hipertensión pulmonar
hipertensión arterial pulmonar pediátrico:

actualizaciones sobre definición, clasificación,
diagnóstico y gestión
Erika B. Rosenzweig1, Steven H. Abman2, Ian Adatia3, Maurice Beghetti4, Damien
Bonnet5, Sheila Haworth6, D. Dunbar Ivy2 y Rolf MF Berger7
El número 12 en la serie
“Actas del 6º Simposio Mundial sobre la hipertensión pulmonar”, editado por N.
Galiè, VV McLaughlin, LJ Rubin y G. Simonneau
Afiliaciones: 1Columbia University Medical Center, Hospital Presbiteriano de Nueva York, Nueva York, NY, USA. 2
Universidad de Colorado, el Hospital de Niños de Colorado, Denver, CO, EE.UU.. Clínica de Niños 3Glenwood corazón,
Edmonton, AB, Canadá. Unidad 4Pediatric Cardiología y el Centro Universitario de Cardiologie et Cirugía Cardiaca
Pédiatrique, Hospitales Universitarios de Ginebra y Lausana, Lausana, Suiza. 5Hôpital Necker Enfants Malades, AP-HP,
Université Paris Descartes, París, Francia. 6University College de Londres, Londres, Reino Unido. 7Center a enfermedades
cardiacas congénitas, Pediátrica Cardiología del Hospital de Niños Beatriz, Centro Médico Universitario de Groningen,
Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos.
Correspondencia: Erika B. Rosenzweig, hipertensión pulmonar Centro de Atención Integral, Columbia University Medical
Center, Hospital Presbiteriano de Nueva York, 3959 Broadway, New York, NY 10032, EE.UU.. E-mail:
esb14@cumc.columbia.edu
RESUMEN hipertensión arterial pulmonar (PAH) acciones pediátricos características comunes de la

enfermedad de adultos, pero se asocia con varios trastornos y desafíos que requieren enfoques únicos
adicionales. Este artículo analiza los últimos avances, los retos actuales y enfoques distintos para el cuidado
de los niños con HAP, presentado por el Grupo de Trabajo de Pediatría del 6º Simposio Mundial sobre
Pulmonar
Hipertensión. Proporcionamos actualizaciones de los actuales definición, epidemiología, clasificación,
diagnóstico y tratamiento de la HAP pediátrica, e identificar los vacíos de conocimiento críticos. Varias
características de HAP pediátrica incluyendo la prominencia de HAP neonatal, especialmente en bebés
prematuros con enfermedades pulmonares desarrollo y nuevas causas genéticas de HAP pediátrica están
resaltados. El uso de cateterismo cardiaco como una modalidad de diagnóstico y las definiciones
hemodinámicos de PAH, incluyendo vasorreactividad aguda, se abordan. Las actualizaciones se
proporcionan en temas relacionados con la utilidad del sistema de clasificación anterior para reflejar
etiologías pediátricas específicas y enfoques para el manejo médico y la intervención de la PAH, incluyendo
la derivación Potts. A pesar de la falta de datos de ensayos clínicos para el uso de HAP-terapia dirigida
persiste, los datos emergentes están mejorando la identificación de dianas adecuadas para la terapia orientada
a objetivos en los niños. Tales datos es probable que mejorar el diseño de futuros ensayos clínicos para
mejorar los resultados en la HAP pediátrica.
https://doi.org/10.1183/13993003.01916-2018
SIMPOSIO SOBRE hipertensión pulmonar | EB ROSENZWEIG ET AL.
Recibido: Oct 06 2018 | Aceptado: Oct 09 2018

Copyright © ERS 2018. Este artículo es de acceso libre y se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons
Reconocimiento No Comercial 4.0.
Eur Respir J 2018 | Vista principio | PRUEBA

CORREGIDODerechos de autor 2018 por la Sociedad Europea de Enfermedades
Respiratorias.
Introducción
La hipertensión pulmonar (PH) en niños se asocia con diversas enfermedades con inicio a cualquier edad. La
distribución de etiologías en PH pediátrica es bastante diferente a la de los adultos, con los niños que tiene
un mayor predominio de la hipertensión idiopática arterial pulmonar (HAPI), hipertensión arterial pulmonar
(HAP) asociada con la enfermedad cardíaca congénita (PAH-CHD) y enfermedades pulmonares desarrollo .
Las diferencias en la etiología, presentación y resultados requieren un enfoque único en los niños. El
tratamiento de los niños sigue siendo un reto porque los tratamientos han dependido durante mucho tiempo
en los estudios en adultos basadas en la evidencia y la experiencia clínica de expertos en pediatría. Aunque
todavía hay una falta de datos sobre estrategias de eficacia, la formulación, la farmacocinética, la dosificación
y de tratamiento óptimo, Están surgiendo datos que permiten la definición de objetivos de tratamiento
apropiados y la terapia orientada a objetivos en los niños. Sin embargo, los niños con HAP se tratan
actualmente con fármacos dirigidos PAH con beneficio. Se presenta una visión de cambios recientes en las
actuales definición, epidemiología, clasificación, diagnóstico y tratamiento de la HAP en niños, e identificar
las necesidades actuales en base a las discusiones y recomendaciones del Grupo de Trabajo de Pediatría del
6º Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) en Niza, Francia (2018).
definiciones
Históricamente, la definición de PH en los niños ha sido la misma que en los adultos, es decir, presión arterial
pulmonar media (PAPm) ⩾25 mmHg. En la circulación fetal normal, PAP es similar a la presión sistémica
y cae rápidamente después del nacimiento, el logro de los niveles que son similares a los adultos por 2-3
meses de edad. Debido a la variabilidad en la hemodinámica pulmonar durante la transición post-natal, PH
pediátrica se ha definido como PAPm ⩾25 mmHg después de 3 meses de edad. En PH pediátrica,
especialmente en asociación con CHD, se recomienda utilizar la resistencia vascular pulmonar (PVR) como
indexadas a la superficie corporal (IRVP) con el fin de evaluar la presencia de enfermedad vascular pulmonar
(PVD), como se define por IRVP ⩾3 WU · m2.
El sexto WSPH propone modificar la definición de PH en adultos como PAPm> 20 mmHg y para incluir
PVR ⩾3 WU para identificar PH pre-capilar. Sea o no los mismos resultados de alta normal o “PH límite”
con PAPm de 21-24 mmHg en los subgrupos de PH de adultos tales como esclerodermia, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y enfermedad pulmonar intersticial es un factor de riesgo para el desarrollo de
HAP y relacionados morbilidades en niños como en los adultos se requieren más estudios [1]. Sin embargo,
con el fin de hablar un lenguaje universal y facilitar la transición de la atención pediátrica a la adulta PH, el
Grupo de Trabajo de Pediatría optó por seguir la definición adulta recientemente propuesta del pH y
promueve estudios adicionales de estos pacientes. El uso propuesto de PVR para evaluar PVD en el sexto
WSPH ya se había incluido previamente en la evaluación hemodinámica de la HP en los niños.
vasorreactividad
En HAPI / heredable PAH (HPAH), se recomienda realizar pruebas vasodilatador agudo (AVT) para
identificar pacientes que son propensos a tener un buen pronóstico a largo plazo cuando son tratados con la
terapia del canal de calcio a largo plazo bloqueador (CCB). En el pasado reciente, vasorreactividad positivo
se cree que es más común en los niños con HAPI en comparación con los adultos y que los criterios de
respuesta específicos se indican para los niños. Sin embargo, utilizando los mismos criterios de sujetos
adultos y pediátricos con HAPI / HPAH mostró que la proporción de respondedores AVT fue similar en
ambos grupos de edad [2]. Un amplio estudio reciente que incluyó a 382 pacientes mostró una discrepancia
sustancial en la forma en que se realiza y se interpreta en niños AVT, y se requiere que la normalización [2].
Como en los adultos, el óxido nítrico inhalado a 10-80 ppm es el agente preferido, pero epoprostenol iv, iv
adenosina o iloprost inhalado se pueden usar como alternativas. Sin embargo, la dosificación óptima en los
niños pequeños no está bien definida para los últimos fármacos. Como informó recientemente, los criterios
Sitbon para AVT positivo, tal como se define por una disminución en la PAPm por al menos 10 mmHg a un
valor de <40 mmHg con gasto cardiaco sostenida que se utiliza comúnmente en adultos HAPI / HPAH, se
han demostrado para identificar a los niños que mostrará un beneficio sostenido de la terapia con CCB [2, 3].
AVT positiva en sujetos con PAPm <40 mm Hg en la línea base se define por una gota de al menos 10 mmHg
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sin una caída en el gasto cardíaco. Basándose en estos datos, se aconseja utilizar los criterios para Sitbon
AVT en los niños. Ya que se ha demostrado que sólo la mitad de los encuestados adultos tienen una
hemodinámica a largo plazo y la mejoría clínica de la terapia CCB, se requiere una estrecha a largo plazo de
seguimiento.
AVT puede predecir si la operabilidad descansando PAP y PVR son elevados en niños con cardiopatía
congénita y cortocircuitos sistémico-pulmonares abiertas?
En PH CHD-asociado, AVT se realiza a menudo por otras razones que determinar el uso potencial de la
terapia CCB y predictor del resultado, como se muestra en la HAPI / HPAH. AVT también se utiliza para
distinguir entre PAH reversible y progresiva en los pacientes con PAH-CHD, y por lo tanto el potencial
operabilidad [4]. Sin embargo, los criterios específicos para la definición de una respuesta positiva o AVT
objetivos hemodinámicos específicos que predicen la reversión de la HAP y buen pronóstico a largo plazo
después de la corrección quirúrgica siguen siendo deficiente.
De hecho, se ha demostrado que otros factores más allá de la respuesta hemodinámica a la AVT de estar
asociado con inversión HAP después de la reparación quirúrgica, incluyendo la edad, el tipo de lesión
cardíaca, enfermedades concomitantes, descansando y saturación de ejercicio, y la historia clínica. En
ausencia de datos sólidos sobre predictores hemodinámicos, las directrices actuales sugieren criterios para la
operatividad de la cardiopatía coronaria en presencia de HAP que se basa en la opinión de expertos. El Grupo
de Trabajo de Pediatría de acuerdo en la dirección general para la evaluación de la operatividad en la EC-
HAP, pero hace hincapié en que el impacto a largo plazo de cierre de un defecto en la presencia de HAP con
el aumento de la RVP es desconocida (tabla 1).
Cambios en la epidemiología pediátrica PH y clasificación

datos epidemiológicos actuales sobre el pH pediátrica se derivan principalmente de las cohortes de registro;
como resultado, se ven afectados por el diseño del estudio, la logística y el alcance de la práctica clínica la
selección de pacientes subyacente de estos registros. cobertura geográfica, los patrones de referencia, criterios
de inclusión y de enfermedades definiciones pueden diferir entre los registros, lo que lleva al potencial de
sesgo de selección que pueden afectar reportado tasas de incidencia y prevalencia. La incidencia estimada de
PH sostenido en todas las categorías se informó en 4-10 casos por millón de niños al año, con una prevalencia
de 20-40 casos por millón en Europa (España, los Países Bajos) y 5-8 casos por millón de niños al año y 26-
33 por millón de niños en los EE.UU. [57]. Un estudio epidemiológico a nivel nacional holandés, que el
sesgo potencial reducido al mínimo mediante la inclusión de todos los hospitales en el país mediante la
combinación de registros hospitalarios con bases de datos de cardiología pediátrica locales durante un período
de 15 años, reportó una tasa de incidencia anual de la HP en los niños de 63,7 por millón de niños [6]. La
mayoría de los niños (2845 de 3262) tenía HAP “transitoria” y eran lactantes, ya sea con PH persistente del
recién nacido (PPHN) o defectos cardíacos derivación reparables. De los niños restantes, 27% tenían otras
formas de PAH (HAPI, HAP-CHD, PAH asociados con enfermedad del tejido conectivo (CTD) y la
enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP)), mientras que una proporción significativa (34%) había
asociado PH con enfermedad del desarrollo de pulmón, incluyendo displasia broncopulmonar (BPD), hernia
diafragmática congénita (CDH) y anormalidades vasculares pulmonares congénitos [6].
Grupo 1: HAP
Grupo 1.1: HAPI
Las tasas de incidencia estimadas para la HAPI varían de 0,47 a 1-2 casos por millón de niños, con tasas de
prevalencia de 2,1 a 4,4 casos por millón de niños [5-9].
Grupo 1.2: HPAH

Al igual que en los adultos PAH, las mutaciones de genes que han sido implicados en la patogénesis de HPAH
se han identificado en el 20-30% de los casos esporádicos de HAP pediátrica y 70-80% de los casos de HAP
familiar. Estos incluyen mutaciones conocidas como los de BMPR2 (hueso la proteína morfogenética
receptor de tipo 2) y ACVRL1 (activina similar al receptor de quinasa 1). Sin embargo, en comparación con
los adultos HAP, la arquitectura genética de PAH difiere pediátricos y parece enriquecido en Tbx4 y
mutaciones ACVRL1 [10-13]. Ya sea que los portadores de mutaciones en HAP pediátrica tienen un fenotipo
diferente o curso clínico que los no portadores aún no se ha demostrado [11]. Además, pediátrica PAH se
asocia frecuentemente con el cromosoma y sindrómicas anomalías, en el que la base mecánica de HAP es
generalmente incierto. Un estudio reciente secuenciación del exoma en la HAP pediátrica sugiere que las
variantes de novo en nuevos genes pueden explicar aproximadamente el 19% de los casos con HAPI
pediátrica de inicio. La prevalencia de mutaciones del gen PAH conocidos en PAH-CHD es controvertido ya
que varios estudios no han detectado mutaciones de PAH en estos pacientes, mientras que otros grupos han
identificado mutaciones BMPR2 en pacientes con PAH después de la corrección de un defecto de [11, 14],
y una estudio reciente muestra variantes en SOX17 asociados con PAH-CHD [15]. Las pruebas genéticas
todavía no se realiza de forma rutinaria en todos PH pediátrica, ya que puede conducir a impactos
psicológicos significativos, particularmente en asintomática mientras que otros grupos han identificado
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mutaciones BMPR2 en pacientes con PAH después de la corrección de un defecto de [11, 14], y un estudio
reciente muestra variantes en SOX17 asociados con PAH-CHD [15]. Las pruebas genéticas todavía no se
realiza de forma rutinaria en todos PH pediátrica, ya que puede conducir a impactos psicológicos
significativos, particularmente en asintomática mientras que otros grupos han identificado mutaciones
BMPR2 en pacientes con PAH después de la corrección de un defecto de [11, 14], y un estudio reciente
muestra variantes en SOX17 asociados con PAH-CHD [15]. Las pruebas genéticas todavía no se realiza de
forma rutinaria en todos PH pediátrica, ya que puede conducir a impactos psicológicos significativos,
particularmente en asintomática
TABLA 1 Orientación para evaluar la operabilidad en la hipertensión arterial pulmonar asociada a la
enfermedad cardíaca congénita
índice de resistencia vascular pulmonar La resistencia vascular Capacidad de corrección / resultado

WU · m2 pulmonar WU favorable a largo plazo
<4 <2.3 Sí
4-8 02.03 a 04.06 evaluación del paciente individual
en centros terciarios
>8 > 4.6 No
Unidades de madera: WU. Consideraciones especiales incluyen: edad del paciente, el tipo de defecto, comorbilidades,
descansando o desaturación al esfuerzo es una preocupación y la terapia de HAP (tratar con el enfoque de la intención
de la reparación no ha sido probada).
individuos, especialmente en el entorno de penetrancia incompleta. Las pruebas genéticas se deben combinar
con el asesoramiento genético por los expertos en este campo para que las familias tienen toda la información
antes y después de la prueba.
La genética de PH y las pruebas genéticas específicamente en pediatría requiere más trabajo y deben realizarse
en centros de expertos con un grupo de asesoramiento genético.
Grupo 1.3: drogas y PAH inducida por toxina

Varios casos de PAH transitoria que se resolvió después de la interrupción de diazóxido se han descrito en la
literatura, lo que sugiere que los recién nacidos hiperinsulinémico y hipoglucémicos tratados con diazóxido
requieren vigilancia ecocardiográfica [16]. La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos
(FDA) emitió una advertencia acerca de diazóxido y HAP en los recién nacidos en el año 2015 [17].
Grupo 1.4: Asociada HAP

1.4.1 Grupo: HAP asociada con ETC
HAP-CTD en los niños es poco frecuente, pero el deterioro suele ser rápida cuando se asocia con HAP. PAH-
CTD ocurre en 0-4% de los pacientes en clínicas de PH [5-7, 18-21]. En una cohorte multinacional de 389
niños con artritis juvenil sistémica del registro CARRA, 16 (4%) fueron diagnosticados con PAH [18]. Un
estudio reciente sugiere que la HAP fue diagnosticada por ecocardiografía en el 2% de una cohorte de 850
niños con lupus eritematoso sistémico dentro de los primeros 2 años del diagnóstico, estos pacientes con HP
eran en su mayoría asintomáticos y, en algunos casos, la PAH resolvió o mejoró [ 19].
Grupo 1.4.2: HAP asociada a la infección por VIH

HAP-VIH en los niños parece ser poco común fuera de las áreas endémicas, con un caso en cada uno de los
registros españoles, holandeses y británicos [5, 6, 22].
Grupo 1.4.3: HAP asociada a la hipertensión portal

Los pacientes con enfermedad del hígado sufren de dos complicaciones vasculares pulmonares distintas:
síndrome hepatopulmonar (SHP) y la hipertensión portopulmonar (POPH). Considerando HPS se caracteriza
por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar, bajo PVR y la hipoxemia, POPH ha golpear la remodelación
vascular pulmonar que afecta negativamente el resultado del trasplante hepático ortotópico [23]. POPH
parece ser rara en niños, con 0-2% de los casos reportados en los registros de PH [5, 6, 22, 24].
1.4.4 Grupo: enfermedad cardíaca congénita

1.4.4 Grupo HAP incluye pacientes con enfermedad coronaria sencilla operable e inoperable, divididos en
subgrupos como aquellos con síndrome de Eisenmenger, aquellos con HAP y derivaciones de izquierda a
derecha, los que tienen HAP piensa que es incidental a su enfermedad coronaria y los que tienen defectos
postoperatoria / cerrado. Esta clasificación para HAP asociada a derivación cardiaca o arterial no ha cambiado
desde la anterior WSPH 2013 clasificación [25]. PH transitoria después de la reparación de la enfermedad
cardíaca congénita se produce en 21,9 casos por millón y es una de las formas más comunes de HAP en los
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niños, en segundo lugar solamente a la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido [6]. cardiopatías
complejas han sido asignados al grupo 5.4.
1.4.5 Grupo: La esquistosomiasis

La esquistosomiasis es poco común en los países desarrollados y carece de estudios de terapia dirigida PH
en los niños.
Grupo 1.5: PAH respondedores a largo plazo a los BCC

Al igual que en los adultos, un subgrupo de niños con HAPI se puede identificar que son respondedores AVT
positivos y que ahora se clasifica como “PAH que responden a largo plazo a los BCC” [25]. Sobre la base de
los criterios Sitbon, este subgrupo se estima para incluir más o menos 8-15% de los niños con HAPI.
Clase 1.6: HAP con las características evidentes de venosas / capilares (/ PCH EPVO) participación
PAH con características evidentes de venoso / capilares (hemangiomatosis capilar EPVO / pulmonar (PCH))
participación en los niños parece ser rara. EVOP y / o PCH fue diagnosticado en 0,7-2% de los casos de HAP
en los registros españoles, holandeses y TOPP [5, 6, 26]. El (eucariota de iniciación de traducción factor de
2α quinasa 4) mutación EIF2AK4 estaba presente en dos tercios de los niños diagnosticados con EPVO en
Francia [11].
Grupo 1.7: PH persistente del recién nacido síndrome

PPHN es la causa más común de HAP transitoria (30,1 casos por millón de niños al año) y puede estar
aumentando en frecuencia [7]. En la era antes de la terapia con óxido nítrico inhalado, PPHN ocurrió en
aproximadamente el 2 por 1.000 nacidos vivos [27]. Por el contrario, entre 2003 y 2012, la prevalencia de
hipertensión pulmonar persistente entre 12954 recién nacidos extremadamente prematuros incluidos fue de
8,1% (95% CI 7.7 a 8.6%), con la tendencia creciente cada año, en parte debido al aumento de la
supervivencia de extremadamente bajo peso al nacer bebés y creciente conciencia de
TABLA 2 La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (PPHN) y trastornos asociados
idiopática PPHN La disfunción miocárdica (asfixia, infección)

Síndrome de Down enfermedades cardiacas estructurales
El síndrome de aspiración de meconio Hepática y malformaciones arteriovenosas cerebrales
síndrome de dificultad respiratoria
taquipnea transitoria del recién nacido Asociaciones con otras enfermedades:
La neumonía / sepsis disfunción placentaria (pre-eclampsia, corioamnionitis, hipertensión materna)
enfermedad pulmonar desarrollo Enfermedad metabólica
el estrés perinatal el consumo de drogas o el tabaquismo materno
Hipertensión pulmonar persistente en el pre-términos. La proporción de los recién nacidos con PPHN está
inversamente relacionada con la edad gestacional, con una incidencia de 18,5% (intervalo 15,2 a 22,4%) para
los lactantes nacidos a 22-24 semanas en comparación con el 4,4% (rango 3.8 a 5.2%) para los nacidos a las
27 semanas [28]. El actual Grupo de Trabajo de Pediatría WSPH hizo hincapié en que PPHN es un síndrome
con múltiples condiciones asociadas (tabla 2). Aunque de origen multifactorial, los estudios epidemiológicos
recientes muestran que PPHN se asocia con eventos prenatales, incluyendo pre-eclampsia, corioamnionitis y
otros eventos peri-natal, lo que lleva a un crecimiento vascular pulmonar anormal y función, y tal vez
aumentando el riesgo de PAH más adelante en la vida [26].
Grupo 2: HP debida a cardiopatía izquierda

están disponibles en esta condición en los niños muy pocos datos epidemiológicos; Sin embargo, dada la
disfunción diastólica ventricular y deterioro de la función miocárdica puede contribuir a la gravedad de la
HP en diversos entornos, incluyendo hipertensión pulmonar persistente, TLP y CDH. del corazón izquierdo
obstrucciones entrada / salida congénitas son comunes en niños con cardiopatía coronaria, y el resultado
depende de la etiología y la etapa en el desarrollo vascular pulmonar que se produce la obstrucción. La
estenosis de la vena pulmonar, que tiene un pronóstico muy pobre, puede complicar el curso y está
emergiendo como una causa importante de PH sostenido, especialmente en el entorno de los niños ex-
prematuros con displasia broncopulmonar [29-32]. La Tabla 3 muestra lesiones obstructivas post-capilares
congénitas más frecuentes en la infancia ahora clasificados como grupo 2,4 PH
Grupo 3: PH debido a enfermedades pulmonares y / o hipoxia

Grupo 3.5: trastornos pulmonares Desarrollo
Esta categoría comprende una importante y cada vez más reconocido proporción de niños con PH. BPD es
un trastorno del desarrollo común del prematuro que se caracteriza por alveolar deteriorado y el crecimiento
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vascular y la maduración. datos de registro anteriores informan que el 10-12% de los niños con PH han
asociado la enfermedad pulmonar, con BPD siendo el trastorno más común [26, 33]. Esto probablemente
podría ser una representación insuficiente de su frecuencia debido al sesgo en la inscripción del registro,
como se mencionó anteriormente. El estudio epidemiológico Holanda reveló que el 34% de los pacientes con
HP sostenida tiene enfermedad pulmonar desarrollo. La incidencia y prevalencia de la displasia
broncopulmonar grave y aumento del pH con el aumento de la supervivencia de 23-26 semanas de pre-
términos. En un estudio prospectivo, PH a los 7 días de edad estaba presente en 42% de los bebés prematuros
(peso al nacer 500-1250 g) y se asoció con fines de PH (a las 36 semanas de edad corregida) en el 14%, peor
gravedad de BPD, ya necesidad de ventilación mecánica y neonatal intensivo hospitalización unidad de
cuidados, y una mayor mortalidad [34, 35]. En los niños con displasia broncopulmonar, PH puede resolver
con la terapia de fármaco respiratorio y PH-dirigida con el tiempo; Sin embargo, incluso en la era surfactante
la morbilidad y la mortalidad de la HP en los bebés con BPD sigue siendo alta. Metaanálisis recientes
encontraron que la presencia de HP en los bebés nacidos prematuros está fuertemente asociada con la
mortalidad (riesgo relativo 4,7) con una tasa de mortalidad estimada acumulativa del 16% antes de la descarga
y del 40% durante los primeros 2 años de vida. Sin embargo, la misma meta-análisis identificó que la mayoría
de los informes han estudiado las poblaciones de pacientes seleccionados, y estimaciones precisas de las tasas
de incidencia y prevalencia más tarde en la vida se carece [36]. sin embargo, no se han realizado ensayos
para evaluar formalmente el efecto de las terapias específicas de pH en los niños con displasia
broncopulmonar.
TABLA 3 lesiones obstructivas post-capilares congénitas (grupo 2.4)

La estenosis de la vena pulmonar
Aislado
Asociado (displasia broncopulmonar, la prematuridad)
triatriatum Cor
retorno total anómalo obstruido pulmonar venosa
Mitral / estenosis aórtica (incluyendo supra / subvalvular) coartación
de la aorta
TABLA 4 trastornos pulmonares desarrollo asociados con la hipertensión pulmonar

Displasia broncopulmonar
La hernia diafragmática congénita
Síndrome de Down
displasia capilar alveolar con “mala alineación de las venas” (FOXF1)
Pulmón hipoplasia, displasia acinar
anormalidades proteína surfactante
La deficiencia de proteína surfactante B
deficiencia de proteína surfactante C
ABCA3
TTF1 / NKX2-1
Tbx4
glucogénesis intersticial pulmonar
proteinosis alveolar pulmonar
linfangiectasia pulmonar
Tabla 4 proporciona un resumen de trastornos pulmonares de desarrollo que comparten la característica

común de los trastornos vasculares del desarrollo.
Grupo 4: PH debido a las obstrucciones de las arterias pulmonares

PH tromboembólica crónica sigue siendo poco frecuente como una causa de PAH en los niños, en alrededor
de 0-1,4% de los casos [22, 26]. En contraste, las obstrucciones de las arterias pulmonares se producen en un
número de CHD, ya sea congénita o adquirida después de la cirugía correctiva [25].
Grupo 5: PH con mecanismos poco claros y / o multifactoriales

Grupo 5.4: CHD Complejo
Este grupo incluye trastornos hematológicos, trastornos sistémicos y metabólicos, otros, y CHD complejo.
De interés específico para el grupo de edad pediátrica son cardiopatías complejas que están asociadas con
anomalías congénitas de la vasculatura pulmonar, tales como trastornos segmentarios, solo fisiología
ventrículo y el síndrome de la cimitarra (tabla 5). PH en estos entornos es extremadamente difícil de definir
o clasificar [37]. Después de una extensa discusión en la quinta WSPH en 2013, el Grupo de Trabajo
pediátrica aprobado para clasificar varias anomalías con diferencial de flujo sanguíneo pulmonar en la
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categoría de “PH segmental”, lo que indica la naturaleza distinta de estas entidades cuando se compara con
otras formas de PH [38, 39].
Durante el actual sexto WSPH, el Grupo de Trabajo de Pediatría también consideró incluyendo pacientes con
fisiología de ventrículo único como representante de otro grupo más difícil de definir; este grupo sigue
aumentando y representa una proporción significativa de sujetos con PVD en importantes centros médicos.
En diversas etapas de estos pacientes pueden haber aumentado o disminuido el flujo de sangre pulmonar, y
a medida que alcanzan una edad adecuada para el procedimiento de Fontan o de conexión total cavo-
pulmonar estos sujetos tienen grados variables de PVD y broncopulmonares colaterales. Posteriormente, la
circulación pulmonar no pulsátil crónica asociada con una circulación Fontan probable induce una forma
muy específica de PVD que es diferente a PVD en otras enfermedades asociadas con PH [40]. Los pacientes
con circulación de Fontan por lo general no cumplen con la definición de HP con la PAPm> 20-25 mmHg y,
en consecuencia, estos pacientes fueron excluidos previamente de la clasificación oficial WSPH. Sin
embargo, estos pacientes desarrollan PVD que marcadamente impactos supervivencia y, de acuerdo con el
Grupo de Trabajo de Pediatría, PVD en el marco de la fisiología de ventrículo único merece la inclusión y
ha sido clasificado con otras formas de grupo 5 PH. La naturaleza y los mecanismos que subyacen a la
patobiología de PVD en esta configuración requieren urgentemente más investigación.
TABLA 5 enfermedad cardíaca congénita Complex (grupo 5.4)

hipertensión pulmonar segmentaria
arteria pulmonar aislada de origen ductal
arteria pulmonar Ausente
atresia pulmonar con defecto del tabique ventricular y las principales arterias colaterales aorto-pulmonar
Hemitruncus
Otro
ventrículo único
no operado
Operado
síndrome de la cimitarra
En estos complejos categorías de cardiopatía coronaria (grupo 5.4), la definición general de PH no es

suficiente y debe ser personalizado. En la actualidad, no hay suficiente datos que muestran que las terapias
dirigidas son seguros y eficientes en esta población, y se requieren más estudios [41, 42].
Consideraciones especiales adicionales para la clasificación clínica pediátrica

La clasificación de la hipertensión pulmonar WSPH fue originalmente diseñado para adultos con PH. La
justificación de una clasificación clínica incluye la capacidad de fortalecer la práctica clínica, incluyendo las
estrategias de diagnóstico y gestión de las mismas, y para ayudar a proporcionar una guía para la priorización
de laboratorio, traslacional y preguntas de investigación epidemiológica. Además, las metas para la mejora
de los sistemas de clasificación incluyen la necesidad de aclarar fenotipo de la enfermedad, el fomento de
nuevas formas de pensar sobre la causalidad y la enfermedad patobiología, la mejora de las evaluaciones de
diagnóstico, las mejoras en las correlaciones de fenotipo y respuesta terapéutica, y la mejora del diseño de
ensayos clínicos.
Mientras que las categorías principales de PH según la clasificación del WSPH han demostrado ser útiles
también en neonatos y niños, siguen existiendo lagunas constantes e importantes que deben ser considerados
para mejorar su utilidad en estos grupos de edad específicos.
En 2013, el primer grupo de trabajo WSPH Pediátrica razonó que se prefiere una clasificación común para
los adultos y los niños, ya que los niños con HP que fueron diagnosticados en el recién nacido a través de los
rangos de edad adolescentes sobreviven ahora hasta la edad adulta y dicha clasificación facilitará la transición
de la pediatría a servicios para adultos. A continuación, propusieron varias modificaciones con el fin de poner
de relieve aspectos de los trastornos pediátricos y las características específicas de abordar mejor PH
pediátrica dentro del núcleo de la clasificación existente. Estas modificaciones incluyen la designación de
PPHN como una subclase dentro del grupo 1 trastornos, la categorización más detallada de HAP en CHD, la
adición de flujo de entrada del corazón izquierdo congénita y tracto de salida al grupo 2, y la introducción de
la categoría de “enfermedad pulmonar desarrollo” a grupo 3 y de “PH segmental” al grupo 5.
En 2018, el Grupo de Trabajo de Pediatría WSPH dirigido a capturar más características específicas de
pediatría en la clasificación clínica WSPH, preservando al mismo tiempo el núcleo principal de la
clasificación que figura en el cuadro 2 del artículo Grupo de Acción por Simonneau et al. [25] en este número
de la revista European Respiratory Journal. Propusieron otro refinamiento adicionales de estos grupos como
se discute en las subsecciones anteriores, incluyendo una designación separada para condiciones
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cardiovasculares congénitos / adquiridos que conducen a PH post-capilar (grupo 2.4), trastornos pulmonares
de desarrollo (grupo 3.5), otras obstrucciones de la arteria pulmonar (grupo 4.2) y CHD complejo (grupo 5.4)
Recientes datos pediátricos de observación revelan que la HAP en los niños “mayores”, a pesar de las
diferencias específicas, comparte muchas características comunes con adultos HAP. Sin embargo, la
presentación de PH en los recién nacidos se asocia a menudo con anomalías vasculares de desarrollo y las
respuestas, y en la clasificación actual se asigna al grupo 3 PH asociada con la enfermedad pulmonar y / o
hipoxia. Estos trastornos vasculares periféricos son mucho menos comparable a PH adulto, ya que el impacto
del pH sobre la inmadura, pulmón en desarrollo se reconoce como un factor importante integrante de la
presentación, el diagnóstico, la respuesta al tratamiento y el resultado, tanto inmediatas como a largo plazo.
Está claro que, si bien comparten características comunes PH pediátricos y adultos, la etiología, la
epidemiología y la presentación de PVD neonatal y pediátrico difieren significativamente de las de los
adultos. Una de las características distintivas de PH en los niños es la lesión de la circulación pulmonar fetal,
neonatal y pediátrica en desarrollo [43]. Otra característica distintiva es la frecuente asociación con el
cromosoma, genética y anomalías sindrómicas (11-52%), y las asociaciones fenotípicas que puede resultar
en causas multifactoriales de pH en hasta un 33% de los casos [5, 44].
Por tanto, el actual grupo de trabajo Pediatric WSPH propuso designar los trastornos del desarrollo (vascular)
del pulmón como una subcategoría especial dentro del grupo 3 PH (grupo 3.5). Además de la frecuencia
reconocida y la importancia de PVD y PH en trastornos tales como BPD y CDH, esta categoría incluye una
lista rápida expansión de trastornos del desarrollo genéticos recientemente reconocidas pulmonares,
incluyendo anormalidades tensioactivo, glucogénesis intersticial pulmonar, displasia capilar alveolar,
mutaciones Tbx4 y otros (tabla 4).
PVD pediátricos se asocian a menudo con múltiples comorbilidades que pueden contribuir a la gravedad de
PH y dictar los resultados generales. Como se ha discutido, el fondo genético de PH pediátrica parece diferir
de la de PH adulto, y trastornos genéticos se acompañan, síndromes y anomalías en el crecimiento son
frecuentes en niños con PH. Si estos últimos deben ser considerados como causalmente relacionada,
modificadores de la enfermedad o personas inocentes a menudo no es clara. Por lo tanto, el fenotipado preciso
de los niños con PH y la evaluación del efecto sobre el resultado de las comorbilidades sigue teniendo una
importancia crucial en cualquier clasificación.
Síndrome de Down
Un ejemplo ilustrativo del complejo papel de comorbilidades en PH pediátrica que justifiquen una mayor
atención es el síndrome de Down. Este Grupo de Trabajo de Pediatría discutió el fenotipo clínico único de
neonatos, lactantes y niños con síndrome de Down, y el papel potencial para la detección de PH en este grupo.
El síndrome de Down o trisomía 21, se asocia con una morbilidad significativa cardiovascular y pulmonar y
mortalidad en los niños, incluyendo el pH, la hipoxemia crónica y enfermedades respiratorias recurrentes.
Los recién nacidos con síndrome de Down tienen un alto riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar
persistente severa al nacer y con frecuencia tienen PVD más agresivo secundaria a enfermedades del corazón
o la obstrucción de las vías respiratorias que lo hacen los sujetos sin síndrome de Down. Mecanismos que
aumentan la susceptibilidad de los lactantes y los niños con síndrome de Down a desarrollar peor PH y la
enfermedad cardiorrespiratoria se conocen por completo. Estudios anteriores han demostrado que los niños
que mueren con síndrome de Down pueden tener evidencia de hipoplasia pulmonar como se demuestra por
alveolarisation disminuido, quistes pulmonares periféricos y la persistencia de la red de doble capilar [45].
Estas anomalías tempranas de desarrollo pulmonar detenidos pueden contribuir a una mayor susceptibilidad
a las enfermedades cardiovasculares y respiratorias más agresivas en el síndrome de Down. Aunque los
mecanismos para el desarrollo pulmonar y vascular pulmonar anormal son inciertos, el trabajo reciente ha
demostrado que tres genes (factor de crecimiento endotelial anti-vascular) antiangiogénicos están presentes
en el cromosoma 21, y cada uno se sobreexpresa en el tejido pulmonar fetal y humano infante, incluyendo
endostatina, RCAN -1 (regulador de la calcineurina-1) y el péptido β-amiloide. Experimentalmente, la
interrupción temprana de la señalización angiogénica disminuye el crecimiento vascular y aumenta el riesgo
de PH, y también deteriora el crecimiento distal del espacio aéreo (alveolar) [46, 47]. En general, estos
hallazgos de laboratorio y clínicos sugieren que los sujetos con síndrome de Down son altamente susceptibles
a la disminución vascular pulmonar y el crecimiento alveolar, que puede aumentar el riesgo de PH y la
hipoplasia pulmonar. crecimiento vascular pulmonar alterada puede aumentar el riesgo para los estímulos
ambientales, tales como el estrés hemodinámico, especialmente con CHD asociado, intermitente o hipoxia
sostenida con apnea obstructiva o enfermedad pulmonar, infección viral, la aspiración y otros factores, para
inducir PH más acelerado en los sujetos con síndrome de Down síndrome que otros. Por lo tanto, las
consecuencias genéticas de síndrome de Down pueden estar ligados con una interrupción de vascular
pulmonar y el crecimiento alveolar, lo que sugiere que el síndrome de Down representa una “enfermedad del
desarrollo de pulmón”.
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El diagnóstico de PH pediátrica
Dado que la etiología de la HP es muy diversa, un enfoque de diagnóstico integral metódica y es crucial para
llegar a un plan de diagnóstico y tratamiento precisos. Por otra parte, la HAPI es un diagnóstico “por
exclusión” y sólo puede hacerse mediante la exclusión de las causas conocidas de PH. A pesar de esto, los
registros recientes han demostrado que la mayoría de los niños no se someten a una evaluación completa
[48]. Un algoritmo de diagnóstico pediátrico integral actualizada se muestra en la Figura 1. Las situaciones
especiales pueden predisponer al desarrollo de HAP y debe ser considerada.
cateterización cardiaca derecha

El Grupo de Trabajo de Pediatría se dirigió a varias preguntas relacionadas con los riesgos y beneficios de la
cateterización cardiaca derecha (RHC) para confirmar el diagnóstico de HP o de HAP en los niños, y que los
niños pueden estar en mayor riesgo de eventos adversos durante RHC.
RHC sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico definitivo y la naturaleza de la HAP, la realización
de la AVT, y proporcionando datos útiles para la estratificación del riesgo. Esta necesidad debe ser
equilibrado con los riesgos asociados. Las principales complicaciones asociadas con RHC en niños con HP
se han notificado a ser 1-3%, y generalmente están asociados con el estado clínico y la edad joven (recién
nacidos y niños pequeños) [49-52]. Como resultado de ello, se recomienda encarecidamente el cateterismo
cardiaco en la HAP pediátrico que ha realizado en los centros de PH pediátricos experimentados que utilizan
estrategias para prevenir estas complicaciones potenciales, que tienen la capacidad de manejar las
complicaciones que incluyen crisis PH con intervenciones agresivas como el soporte vital extracorpóreo
(ECLS). En raras ocasiones, un niño puede estar demasiado enfermos como para someterse a cateterismo
cardíaco de forma segura (por ejemplo, Organización Mundial de la Salud Clase Funcional (OMS FC) IV).
En estos casos, cuando la sospecha de HAP es alta y la formación de imágenes no invasiva es de gran apoyo,
se debe estabilizar primero y cautelosamente iniciar la terapia PH apropiado bajo observación cuidadosa, con
mayor frecuencia en la unidad de cuidados intensivos. RHC entonces se puede realizar de forma más segura
cuando el paciente está suficientemente estabilizado. Cada intento debe hacerse para los niños con HAPI /
HPAH para someterse a RHC y AVT con seguridad por lo que se puede determinar si son sumamente
sensibles a pruebas de reactividad vascular y podrían beneficiarse del tratamiento CCB. Para aquellos robusta
respuesta, pero con una mala función cardiaca, un BCC no se utilizaría menos que la función mejorada. uno
debe estabilizar primero y cautelosamente iniciar la terapia PH apropiado bajo observación cuidadosa, con
respuesta, pero con una mala función cardiaca, un BCC no se utilizaría menos que la función mejorada. uno
debe estabilizar primero y cautelosamente iniciar la terapia PH apropiado bajo observación cuidadosa, con
respuesta, pero con una mala función cardiaca, un BCC no se utilizaría menos que la función mejorada. Cada
intento debe hacerse para los niños con HAPI / HPAH para someterse a RHC y AVT con seguridad por lo
que se puede determinar si son sumamente sensibles a pruebas de reactividad vascular y podrían beneficiarse
del tratamiento CCB. Para aquellos robusta respuesta, pero con una mala función cardiaca, un BCC no se
utilizaría menos que la función mejorada. Cada intento debe hacerse para los niños con HAPI / HPAH para
someterse a RHC y AVT con seguridad por lo que se puede determinar si son sumamente sensibles a pruebas
de reactividad vascular y podrían beneficiarse del tratamiento CCB. Para aquellos robusta respuesta, pero
con una mala función cardiaca, un BCC no se utilizaría menos que la función mejorada.
Las indicaciones para la cateterización cardiaca repetición en niños con PH no están bien definidos, pero
incluyen la evaluación del efecto del tratamiento, el deterioro clínico, la detección de la progresión de la
enfermedad temprana, lista para el trasplante de pulmón y la predicción de pronóstico. Tiene, sin embargo,
no se ha demostrado si los cambios en los parámetros hemodinámicos están asociados con el cambio en el
resultado clínico y por lo tanto estos parámetros no cumplen con los requisitos para servir como objetivos
terapéuticos establecidos.
Los síntomas, signos clínicos, síndromes genéticos,
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FIGURA 1 algoritmo de diagnóstico de la hipertensión pulmonar (PH) en niños. EC: enfermedad cardíaca congénita; PFT: prueba de la función pulmonar; reLCO:
La capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono; CT: tomografía computarizada; RV: ventrículo derecho; V / Q: ventilación / perfusión; HPCTE:
PH tromboembólica crónica; CTA: angiografía por TC; PA: arteria pulmonar; PEA: endarterectomía pulmonar; AVT: pruebas vasodilatador aguda; PAPm: presión
arterial pulmonar media; PAWP: pulmonar presión de cuña arterial; IRVP: índice de resistencia vascular pulmonar; Unidades de madera;: WU TC6: prueba de
los 6 min; CPET: prueba de ejercicio cardiopulmonar; RM: resonancia magnética; CTD: enfermedad del tejido conectivo; EPVO: enfermedad veno-oclusiva
pulmonar; PCH: hemangiomatosis capilar pulmonar; HAPI / HAPF: hipertensión arterial idiopática / familiar pulmonar.
Las estrategias de tratamiento y puntos finales clínicos

Actualmente, una estrategia de tratamiento orientado a objetivos se sugiere para el tratamiento de la HAP
pediátrica. A pesar de la ausencia de los objetivos del tratamiento validados en HAP pediátrica, se
propusieron varias guías de tratamiento para los niños con HAP, predominantemente basado en la opinión
de expertos [53-56]. Una aparente falta de consenso en estas opiniones se tradujo en importantes diferencias
en las recomendaciones de tratamiento pediátricos reportados, haciendo hincapié en la necesidad de pruebas.
En 2013, el Grupo de Trabajo de la quinta WSPH Pediátrica resume determinantes de mayor riesgo en los
niños, que incluía evidencia clínica de insuficiencia ventricular derecha, la progresión de los síntomas,
síncope, retraso en el desarrollo, la OMS CF III o IV, significativamente elevados o en aumento natriurético
cerebral péptidos (BNP), signos ecocardiográficos de ampliación severa del ventrículo derecho o disfunción,
derrame pericárdico, y los parámetros hemodinámicos tales como la PAPm / presión arterial sistémica media
relación> 0,75 (PSM), la presión media de la aurícula derecha (MRAP)> 10 mmHg y IRVP> 20 WU · m2
[54]. Una reciente revisión sistemática y meta-análisis concluyeron que la OMS FC, proBNP N-terminal
(NT-proBNP) / BNP, MRAP, IRVP, el índice cardíaco y la respuesta vasodilatadora aguda se informa
constantemente como factores pronósticos útiles para evaluar los resultados a largo plazo en la HAP
pediátrica,
Sin embargo, los parámetros con capacidades de pronóstico no son automáticamente adecuado para servir
como un objetivo de tratamiento. Los objetivos del tratamiento son o bien los parámetros clínicamente
significativos que reflejan cómo un paciente se siente o funciones y por lo tanto puede ser un objetivo para
el tratamiento, o debería ser sustitutos para la supervivencia. Los sustitutos para la supervivencia, por
definición, son parámetros con una fuerte correlación con la supervivencia, que puede ser cambiada por el
tratamiento, mientras que dicho cambio debe indicar empeoramiento de la enfermedad o mejora y debe ser
predictivo de resultado a largo plazo.
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OMS FC, que se utiliza en niños con HAP e indicar cómo se siente el niño y la función, se ha demostrado
que es también un fuerte predictor de la supervivencia libre de trasplante. Por otra parte, la OMS FC se ha
demostrado recientemente en la HAP pediátrica también ser un sustituto para la supervivencia y, como tal,
la OMS FC califica como un objetivo de tratamiento, a pesar de su desventaja de ser una posible evaluación
subjetiva [53]. Una clase funcional diseñada específicamente para los niños fue propuesta en 2011, pero
todavía está siendo considerado por su complejidad e influencia por las comorbilidades, y por lo tanto aún
no se ha alcanzado un amplio uso [59, 60].
En los adultos con HAP la prueba de los 6 min (PM6M) se ha utilizado para demostrar la eficacia del fármaco.
A pesar de su capacidad para servir como un punto final sustituto para finales de los resultados es discutible,
la PM6M puede ser útil como un objetivo de tratamiento en pacientes pediátricos de desarrollo capaces de
realizar la prueba (los niños> 6 años de edad) [61, 62]. Por desgracia, los niños más pequeños no pueden
realizar de forma fiable la prueba, haciendo de este un punto final primario subóptima en un estudio del rango
de edad llena de niños. Prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPET) es aún más exigente con respecto a las
habilidades de desarrollo y los valores de referencia pediátricos para CPET en asociación con el resultado se
carece [63].
La ecocardiografía parece una herramienta obvia para monitorear el efecto del tratamiento en niños con PH.
Proporciona evaluación funcional y estructural del corazón y las estimaciones de la hemodinámica pulmonar,
y está ampliamente disponible, no invasivo y bien tolerado por los niños. Por desgracia, la ecocardiografía
también está sujeto al operador significativa variabilidad e interpretación [64]. Cuando varias variables
ecocardiográficas se han sugerido como predictores de resultados en HAP pediátrica, hoy en día sólo
tricúspide anular excursión sistólica del plano (TAPSE) se ha mostrado como fuertemente asociado con una
mejor supervivencia durante el tratamiento, lo que indica su potencial utilidad como objetivo del tratamiento
[53]. Las nuevas modalidades de ecocardiografía para evaluar la función ventricular derecha (ecocardiografía
tridimensional, la tensión y la velocidad de deformación,
Además de la función ventricular derecha, de acoplamiento vascular pulmonar ventricular derecha refleja la
poscarga del ventrículo derecho, y se considera que es una medida importante para el estado cardiovascular
y por lo tanto el pronóstico en pacientes con HP. RM y ecocardiografía son candidatos potenciales para la
monitorización no invasiva de este estado de acoplamiento.
En el lado arterial pulmonar de acoplamiento ventricular-arterial, pulmonares parámetros de rigidez arteriales
están ganando interés como indicadores de pronóstico en PAH. Recientemente, los índices de rigidez vascular
pulmonar se ha demostrado para predecir el desarrollo de la HAP avanzada y la mortalidad en los PVD
pediátrica [67-71].
biomarcadores séricos tienen la ventaja de ser relativamente fáciles de obtener en sangre periférica y varios
biomarcadores se han estudiado en la HAP pediátrica. Dos biomarcadores de suero se ha demostrado
repetidamente para tener capacidades de pronóstico en PAH pediátrica: NT-proBNP y ácido úrico. Un
reciente meta-análisis confirmó que el NT-proBNP se correlacionó con firmeza y coherencia con la
supervivencia en niños con HAP, y por lo tanto puede ser utilizado para la estratificación del riesgo en esta
población. Sin embargo, para ser utilizado como un objetivo de tratamiento o clínica punto final, los
biomarcadores deben ser representativos de proceso de la enfermedad y su evolución, que a menudo es difícil
de demostrar. Sin embargo, los cambios en los niveles de NT-proBNP siguientes inicio del tratamiento, se
mostró recientemente para ser predictivo para la supervivencia en la HAP pediátrica, lo que indica que NT-
proBNP califica como un objetivo del tratamiento [72, 73]. niveles de ácido úrico de línea de base habían
sido previamente demostrado que se correlaciona con la supervivencia en PAH pediátrica [74]. Más
recientemente, se ha demostrado que el desarrollo de los niveles de ácido úrico en el tiempo correlaciona con
el resultado en la HAP pediátrica [75]. Estos resultados muestran que el ácido úrico es capaz de predecir el
resultado no sólo al inicio del estudio, sino también durante el curso de la enfermedad de la HAP, y por lo
tanto también pueden calificar para ser un objetivo de tratamiento.
Recientemente, empeoramiento clínico se ha introducido como un punto final compuesto para ensayos
controlados aleatorios grandes (ECA) en adultos con HAP. Componentes de empeoramiento clínico incluyen
eventos inequívocos tales como la muerte o el trasplante de pulmón, que se combinan con los eventos más
suaves, incluyendo hospitalizaciones, necesidad de terapia adicional y empeoramiento de la función. El uso
de empeoramiento clínico como un punto final ha sido validado en adultos con HAP y los componentes
empeoramiento de punto final clínicos suaves mostraron ser altamente predictivo de mortalidad posterior.
Estos resultados han sido reproducidos en la población pediátrica PAH utilizando componentes
empeoramiento clínico: muerte, trasplante de pulmón, hospitalizaciones no electivos relacionados PAH,
incluyendo hospitalizaciones por septostomies auriculares, inicio de iv prostanoides y deterioro funcional
(empeoramiento de la OMS FC, ⩾15% de disminución en 6MWD o ambos) [76]. Por otra parte, este estudio
mostró que el empeoramiento clínico se produjo con una alta tasa de eventos en la HAP pediátrica, lo que
indica que empeoramiento clínico puede servir como un punto final adecuado en futuros ensayos pediátricos.
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Supervisión de la actividad física diaria también se ha sugerido como una herramienta alternativa para evaluar
la capacidad funcional en niños. Un reciente estudio piloto usando acelerometría de tres ejes en 29 niños con
HAP y 60 controles mostró que la actividad física fue marcadamente disminuida en niños con HAP, y que la
producción acelerómetro correlaciona con marcadores de gravedad de la enfermedad clínica y resultado
predicho [77]. Estudios más grandes están en curso para validar el uso de acelerometría salida como un punto
final clínicamente significativa para los ensayos clínicos en PAH pediátrica.
En resumen, los datos pediátricos emergentes proporcionan una evidencia cada vez mayor y el apoyo para el
modelo de estratificación del riesgo propuesto por el Grupo de Trabajo de Pediatría WSPH en 2013, con
algunas modificaciones menores en 2018. Por ejemplo, el significado pronóstico del síncope no se pudo
demostrar y por lo tanto se cuestiona como un factor de alto riesgo para los resultados pobres. Es importante
destacar que, próxima evidencia sugiere que en la HAP pediátrica lucha por un perfil de bajo riesgo, el uso
de esta herramienta de evaluación de riesgos pediátrica WSPH también podría ser utilizado como objetivo
de tratamiento, como se ha sugerido recientemente en adultos [78-80].
Las actualizaciones del algoritmo de tratamiento pediátrico

El pronóstico de los niños con HAP ha mejorado en la última década debido a los nuevos agentes terapéuticos
y estrategias agresivas de tratamiento. Sin embargo, el uso de terapias dirigidas PAH pulmonares en niños se
basa casi exclusivamente en la experiencia y los datos de los estudios en adultos, en lugar de pruebas de los
ensayos clínicos en pacientes pediátricos. Debido a la compleja etiología y la relativa falta de datos en niños
con HAP, la selección de terapias apropiadas sigue siendo difícil. Se propone un algoritmo de tratamiento
pragmático basado en la fuerza de la opinión de expertos que se aplica más bien a los niños con HAPI (figura
2). El objetivo final del tratamiento se debe mejorar la supervivencia y para facilitar las actividades normales
de la infancia sin autolimitación.
tratamiento de base con diuréticos, oxígeno, anticoagulante y digoxina debe ser considerado de manera
individual. Se debe tener cuidado para disminuir el volumen intravascular no excesivamente debido a la
dependencia de la precarga del ventrículo derecho. Después de la evaluación completa para todas las causas
de HP, se recomienda AVT para ayudar a determinar la terapia.
En los niños con una respuesta positiva AVT, los BCC orales pueden ser iniciadas [2-4]. En el niño con una
respuesta sostenida y mejorada, los BCC pueden continuarse, pero los pacientes pueden deteriorarse, lo que
requiere la evaluación de repetición y la terapia adicional [81]. La experiencia clínica sugiere que estos niños
permanecen en los BCC, además de la terapia dirigido a la HAP. Para los niños con una respuesta negativa
o AVT en el niño con un fallido o
FIGURA 2 idiopática Pediatric / familiar algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. CCB: bloqueadores canales de calcio; ERA: agonista del
receptor de la endotelina; PDE5i: la fosfodiesterasa tipo 5 inhibidor. #: Deterioro o no cumplir con los objetivos del tratamiento.
TABLA 6 Determinantes de la idiopática pediátrica / heredable el riesgo de hipertensión arterial
pulmonar
menor riesgo Determinantes del riesgo Riesgo mayor
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La evidencia clínica de insuficiencia
No del VD Sí
No La progresión de los síntomas Sí
> 350 TC6 (> 6 años) m <350
Normal Crecimiento Retraso en el desarrollo
III, IV OMS FC
mínimamente elevado Suero BNP / NT-proBNP significativamente elevados

nivel creciente
ecocardiografía RA / crecimiento del VD
LV tamaño reducido
El aumento de RV relación / LV
TAPSE reducida
Bajo RV FAC
Derrame pericárdico
Systemic CI> 3,0 L · min-1 · m-2 hemodinámica Systemic CI <2,5 L · min-1 · m-2
la saturación venosa sistémica> 65% MRAP> 10 mmHg
vasorreactividad aguda IRVP> 20 WU · m2

la saturación venosa sistémica
<60%
PACI <0,85 ml · mmHg-1 · m-2
RV: ventrículo derecho; TC6: prueba de los 6 min; OMS: Organización Mundial de la Salud; FC: Clase Funcional; BNP:
péptido natriurético cerebral; NT-proBNP: proBNP N-terminal; RA: aurícula derecha; LV: ventrículo izquierdo; FAC:
fraccional cambio de área; TAPSE: tricúspide plano anular sistólica excursión; CI: índice cardíaco; MRAP: significa la
presión auricular derecha; IRVP: índice de resistencia vascular pulmonar; Unidades de madera;: WU PACI: índice de
cumplimiento arterial pulmonar.
respuesta no sostenida a los BCC, la estratificación del riesgo debe determinar terapia adicional (tabla 6).
Aunque el número específico de criterios de mayor riesgo baja o para conducir opciones terapéuticas todavía
no se conoce, una mayor proporción de cualquiera de los dos debe ser considerada como justificación para
la terapia. Al igual que en los pacientes adultos, los determinantes de mayor riesgo en los niños incluyen
evidencia clínica de insuficiencia ventricular derecha, la progresión de los síntomas, la OMS CF III o IV,
significativamente elevada o aumento de los niveles de BNP / NT-proBNP, la ampliación severa del
ventrículo derecho o disfunción y derrame pericárdico. parámetros hemodinámicos adicionales que predicen
mayor riesgo incluyen PAPm / MSAP relación> 0,75 [82], MRAP> 10 mmHg y IRVP> 20 WU · m2 [83].
Parámetros adicionales de alto riesgo incluyen retraso en el desarrollo. En el niño con una respuesta
vasorreactividad aguda negativo y menor riesgo, se recomienda la iniciación de la monoterapia oral. El
tratamiento de elección es un antagonista del receptor de endotelina (bosentan [83-90], ambrisentan [91, 92])
o la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) inhibidor (sildenafil [93-100], tadalafil [101, 102]).
Los niños que se deterioran en cualquiera de los antagonistas del receptor de la endotelina o inhibidores de
la PDE5 pueden beneficiarse de la consideración de la terapia combinada temprana (complemento o por
adelantado). Si el niño permanece en una categoría de bajo riesgo, la adición de prostaciclina inhalado
(iloprost [103-106], treprostinil [107]) para un tratamiento de base puede ser beneficioso. Es fundamental
hacer hincapié en la importancia de la evaluación continua de repetición para la progresión de la enfermedad
en niños en cualquiera de estas terapias. En los niños que están en mayor riesgo, inicio de epoprostenol iv
[108, 109] o treprostinil [110] se debe considerar seriamente. Experiencia en el uso treprostinil sc en niños
está aumentando así [111-113]. En el niño deterioro con características de alto riesgo, la consideración
temprana del trasplante pulmonar y puentes paliativos intervencionistas son importantes.
puentes paliativos intervencionistas

atrioseptostomía
septostomía auricular en niños con HAPI se ha realizado para el tratamiento de síncope, y mejorar el gasto
cardíaco y la capacidad de carga de oxígeno sistémica, especialmente en los países sin fácil acceso a los
medicamentos PH dirigidas o en HAPI refractarios a la terapia médica, o como puente para el trasplante de
pulmón [114 ]. atrioseptostomía mejora los síntomas y la calidad de vida en la HAP pediátrica, y puede servir
como un puente para el trasplante de pulmón [56]. Parece ser segura en centros con experiencia, y un estudio
informó el trasplante de pulmón libre y repetir-septostomía auricular con balón (BAS) exento de
supervivencia a los 30 días, 1 año y 5 años fue del 87%, 61% y 32%, respectivamente [115].
Sin embargo, en la mayoría de los casos los niveles de BNP no cambian después de BAS y parece probable
que la creación de la derivación Potts (véase la siguiente subsección) en última instancia, puede ser el
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procedimiento preferido como en contraste con BAS descarga el lecho vascular pulmonar, así como la
ventrículo derecho con la oxigenación conservado a la parte superior del cuerpo incluyendo los vasos
coronarios y cerebrales. Las contraindicaciones relativas para atrioseptostomía incluyen 1) MRAP> 20
mmHg, 2) la saturación de oxígeno en reposo arterial <90%, insuficiencia ventricular derecha severa 3) y 4)
pacientes con muerte inminente.
atrioseptostomía puede ser considerada en el niño con el empeoramiento de la HAP a pesar del tratamiento
médico óptimo, pero se debe considerar antes de las etapas posteriores con mayor riesgo. atrioseptostomía
puede ser considerado en pacientes con síntomas de la OMS FC III y IV y síncope recurrente durante el
tratamiento médico combinado, como puente paliativa para trasplante, aumentando la posibilidad de
sobrevivir a la espera de un órgano de un donante.
Invertida derivación Potts

El Grupo de Trabajo de Pediatría también discutió si la derivación Potts invertido se debe ofrecer a los niños
con severa HAPI / HPAH que son refractarios al tratamiento médico.
creación quirúrgica de un paliativo invierte Potts shunt (a la izquierda de la arteria pulmonar a la aorta
descendente) se ha descrito como una nueva opción para los niños gravemente enfermos con suprasistémica
HAPI [56, 116]. Este procedimiento quirúrgico implica la creación de una conexión entre la arteria pulmonar
izquierda y la aorta descendente, lo que permite la derivación de derecha a izquierda, similar a un paciente
con el síndrome de Eisenmenger relacionados con el conducto arterioso permeable. El uso de una derivación
Potts invertido en PH suprasistémica se considera ventajoso en comparación con atrioseptostomía ya que
proporciona sangre saturada de oxígeno de alta a las arterias coronarias y el sistema nervioso central, y sólo
hace que la desaturación de la parte inferior del cuerpo. Otro beneficio se deriva de su efecto sobre la
hemodinámica por el relieve de ventrículo derecho sobrecarga de presión en sístole y, en parte, también en
la diástole, con una posterior reducción en el cambio del tabique interventricular hacia el ventrículo izquierdo
con una mejora en el rendimiento ventricular izquierda sistólica y diastólica. Una segunda vuelta a través de
la derivación Potts, si es demasiado grande, con disminución de la perfusión pulmonar y desaturación extrema
de la parte inferior del cuerpo, con la subsiguiente insuficiente de miocardio y el cerebro, debe ser evitado.
El procedimiento puede ser considerado en pacientes con suprasistémica refractario PH a cualquier
tratamiento médico, incluyendo la terapia combinada que presenta síntomas de la OMS FC IV. con la
posterior desabastecimiento del miocardio y el cerebro, debe ser evitado. El procedimiento puede ser
considerado en pacientes con suprasistémica refractario PH a cualquier tratamiento médico, incluyendo la
terapia combinada que presenta síntomas de la OMS FC IV. con la posterior desabastecimiento del miocardio
y el cerebro, debe ser evitado. El procedimiento puede ser considerado en pacientes con suprasistémica
refractario PH a cualquier tratamiento médico, incluyendo la terapia combinada que presenta síntomas de la
OMS FC IV.
La serie más grande publicada consistió en 24 niños con HAP refractario-fármaco en el que se creó una
derivación Potts permanente (19 quirúrgica pulmonar aorta arteria-descendente izquierda, seis a través de la
colocación de stents de un conducto arterioso persistente) [117]. Seis pacientes experimentaron
complicaciones postoperatorias graves y hubo tres muertes prematuras relacionadas con el bajo gasto
cardíaco. Después de una mediana de seguimiento de 2,1 años, los 21 supervivientes mostraron una mejoría
persistente en las capacidades funcionales y ninguno de los pacientes tuvo síncope o insuficiencia ventricular
derecha abierta [76]. Estos resultados favorables a largo plazo sugieren que la creación de una derivación
Potts puede ser una alternativa valiosa, o puente para el trasplante pulmonar bilateral, al menos en casos
seleccionados.
Recientemente, varias series de casos demostró la viabilidad de la aplicación pura de intervención basados
en catéter de la conexión entre la arteria pulmonar izquierda y la aorta descendente [118]. El método más
elegante es, obviamente, la implantación de un stent en un conducto arterioso persistente sigue siendo patente,
que no es poca frecuencia presente en bebés y niños pequeños. Este procedimiento es un método establecido
en CHD con circulación conducto-dependiente y se puede establecer con riesgo peri-procedimiento bajo
considerable en centros con experiencia. El intervencionista de novo creación de una conexión aorta izquierda
de la arteria pulmonar-descendente con un stent cubierto de la arteria pulmonar izquierda o descendente lado
aorta [119] ha demostrado ser factible, pero en la actualidad debe considerarse un procedimiento de alto
riesgo en pacientes con una fase terminal de HAP que están demasiado enfermos para someterse a la cirugía
y sólo en un programa con experiencia en la realización de este procedimiento. Salna et al. [120] se describe
un nuevo enfoque de éxito a la derivación Potts en un adulto joven con HAPI utilizando una derivación con
válvula unidireccional desde el principal de la arteria pulmonar a la aorta descendente, que tiene la ventaja
de evitar cualquier flujo de retorno de la aorta cuando la PAP es subsistémicas y durante la diástole. Si esto
va a llegar a ser un enfoque preferido que queda por ver. El actual Grupo de Trabajo WSPH Pediátrica decidió
incluir la derivación Potts en el algoritmo de tratamiento, pero advierte que sólo debe hacerse en pacientes
seleccionados en un centro con la experiencia necesaria para realizar el procedimiento, incluyendo ECLS de
respaldo (figura 2).
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diseño de ensayos clínicos
El Grupo de Trabajo de Pediatría analiza más a fondo si podemos desarrollar nuevos puntos finales clínicos
pediátricos específicos en el diseño de ensayos clínicos.
Nuestra comprensión de la biopatología y tratamiento de niños con HP ha mejorado considerablemente
durante los últimos 20 años, pero el tratamiento se basa todavía en pruebas de ensayos clínicos de eficacia a
partir de datos de ensayos clínicos en adultos, la experiencia clínica individual, los datos del registro, los
ensayos a corto plazo y estudios abiertos. No se han realizado ECA. Los ensayos clínicos en adultos son más
útiles cuando se realiza en la forma más homogénea, “puro” de la enfermedad, es decir, HAPI, pero esto es
raro en los niños. Crecimiento y desarrollo implican cambios hormonales y metabólicos que requiere
constante estudio relacionado con la edad, la comprensión del efecto sobre el resultado a largo plazo es crucial
y la elección de los puntos finales es difícil [121]. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA
de Estados Unidos tanto requieren ECA, pero la EMA hace hincapié en la necesidad de estudios de
farmacocinética y seguridad, los cuales se han hecho en algunos casos, mientras que la FDA de Estados
Unidos busca incluir un punto final clínico para pruebas de eficacia. Correspondientes puntos finales clínicos
incluyen la muerte, el trasplante y la hospitalización, y determinar cómo se siente el niño. Los medios
tradicionales de evaluación en los adultos, como el TC6, obviamente, no son aplicables a los niños pequeños.
Los posibles sustitutos puntos finales en los niños incluyen el peso, la ecocardiografía, biomarcadores
(principalmente de NT-proBNP), la resonancia magnética y la prueba de esfuerzo. Ninguna de estas
posibilidades han sido completamente validado. Evaluación hemodinámica no parece ser un punto final
apropiado, ya que hay consideraciones éticas y los estudios secuenciales no se sabe que se refieren a los
resultados a largo plazo. El reclutamiento, la retención y la evaluación de una pequeña población continua
maduración de los niños es un reto considerable.
Sin embargo, ya que la quinta WSPH, biomarcadores-pediátricas específicas, tales como la clasificación
funcional, TAPSE y
NT-proBNP, el crecimiento y compuestos puntos finales clínicos han sido evaluadas. TAPSE, NT-proBNP
y la OMS FC identificados supervivencia libre de trasplante en 70 niños con HAP [53]. Altura de peso
también se identificó como un punto final clínico [122]. El Panamá “Clase Funcional Pediátrica” una buena
correlación con los resultados [60]. Un punto final de clínica compuesta empeoramiento compone de muerte,
trasplante de pulmón y la iniciación de la terapia prostanoide parenteral se identificó [53, 76]. Un nuevo
enfoque para la evaluación clínica de la eficacia del tratamiento o progresión de la enfermedad puede ser el
uso de acelerómetros de origen y un estudio piloto sugiere que hay una diferencia en la actividad física
espontánea en niños con HAP en comparación con los controles [77]. Por lo tanto, los puntos finales clínicos
pediátricos específicos y diseño de los ensayos están evolucionando.
conclusiones
A pesar de muchas características únicas, los niños con PH son a menudo evaluados y gestionados en base a
las directrices PH adultos. Esta corriente Grupo de Trabajo de Pediatría WSPH tuvo la oportunidad de resaltar
aún más algunas de las diferencias inherentes entre los niños y adultos con PH, nuevos hallazgos en el pH
pediátrica desde la reunión WSPH quinto en 2013, y desarrollar recomendaciones pediátricas específicas de
corriente adicionales. La actual clasificación de 2018 sexto WSPH incorpora la creciente población de niños
con enfermedades pulmonares desarrollo, como el TLP y CDH, enfermedad coronaria compleja, y nuevas
mutaciones. El Grupo de Trabajo de Pediatría se dirigió a una nueva definición para la HAP y la AVT en los
niños, un enfoque novedoso puente paliativa con la derivación Potts invertido, y el diseño de ensayos clínicos.
Conflicto de intereses: EB Rosenzweig informa de las subvenciones institucionales de Actelion, GSK, Gilead, Bayer y
United Therapeutics / pulmón Biotech, fuera del trabajo presentado. SH Abman informa subvenciones de Shire y United
Therapeutics, fuera del trabajo presentado. I. Adatia informa honorarios personales (para los datos y el consejo de seguridad
en el trabajo para el juicio selexipag en los niños, y para el trabajo comité de supervisión clínica para el juicio macitentan
en los niños) de Actelion, honorarios personales (para los datos y el consejo de seguridad en el trabajo para el juicio
citrulina en niños ) de Asklepion y honorarios personales (para el trabajo del comité de supervisión clínica para el juicio
tadalafil en los niños) de Eli Lilly, fuera del trabajo presentado. M. Beghetti informa de las subvenciones y cuotas
personales de Actelion, subvenciones, gastos de personal y apoyo no financiero de Bayer Healthcare, y los honorarios
personales de GSK, Eli Lilly, MSD y Pfizer, durante la realización del estudio. D. capo informa honorarios personales de
Actelion Pharmaceuticals Novartis, Bayer Healthcare y Eli Lilly, fuera del trabajo presentado. S. Haworth tiene nada que
revelar. DD Ivy: la Universidad de la Escuela de medicina de contratos con Actelion, Bayer, Lilly and United Therapeutics
para DD Ivy Colorado para ser un consultor y llevar a cabo estudios de investigación. RMF Berger: contratos Centro
Médico de la Universidad de Groningen con Actelion y Lilly para las actividades de consultoría y Consejo Asesor de RMF
Berger. Bayer, Lilly and United Therapeutics para DD Ivy a ser un consultor y llevar a cabo estudios de investigación.
RMF Berger: contratos Centro Médico de la Universidad de Groningen con Actelion y Lilly para las actividades de
consultoría y Consejo Asesor de RMF Berger. Bayer, Lilly and United Therapeutics para DD Ivy a ser un consultor y
llevar a cabo estudios de investigación. RMF Berger: contratos Centro Médico de la Universidad de Groningen con
Actelion y Lilly para las actividades de consultoría y Consejo Asesor de RMF Berger.
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ERJ expreso. Publicado el 13 de diciembre 2018 doi: 10.

hipertensión arterial pulmonar pediátrico:

Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos.

RESUMEN hipertensión arterial pulmonar (PAH) acciones pediátricos características comunes de la

Recibido: Oct 06 2018 | Aceptado: Oct 09 2018

Eur Respir J 2018 | Vista principio | PRUEBA

Cambios en la epidemiología pediátrica PH y clasificación

Grupo 1.2: HPAH

índice de resistencia vascular pulmonar La resistencia vascular Capacidad de corrección / resultado

Grupo 1.3: drogas y PAH inducida por toxina

Grupo 1.4: Asociada HAP

Grupo 1.4.2: HAP asociada a la infección por VIH

Grupo 1.4.3: HAP asociada a la hipertensión portal

1.4.4 Grupo: enfermedad cardíaca congénita

1.4.5 Grupo: La esquistosomiasis

Grupo 1.5: PAH respondedores a largo plazo a los BCC

Grupo 1.7: PH persistente del recién nacido síndrome

idiopática PPHN La disfunción miocárdica (asfixia, infección)

Grupo 2: HP debida a cardiopatía izquierda

Grupo 3: PH debido a enfermedades pulmonares y / o hipoxia

TABLA 3 lesiones obstructivas post-capilares congénitas (grupo 2.4)

TABLA 4 trastornos pulmonares desarrollo asociados con la hipertensión pulmonar

Tabla 4 proporciona un resumen de trastornos pulmonares de desarrollo que comparten la característica

Grupo 4: PH debido a las obstrucciones de las arterias pulmonares

Grupo 5: PH con mecanismos poco claros y / o multifactoriales

TABLA 5 enfermedad cardíaca congénita Complex (grupo 5.4)

En estos complejos categorías de cardiopatía coronaria (grupo 5.4), la definición general de PH no es

Consideraciones especiales adicionales para la clasificación clínica pediátrica

cateterización cardiaca derecha

Las estrategias de tratamiento y puntos finales clínicos

Las actualizaciones del algoritmo de tratamiento pediátrico

mínimamente elevado Suero BNP / NT-proBNP significativamente elevados

vasorreactividad aguda IRVP> 20 WU · m2

puentes paliativos intervencionistas

Invertida derivación Potts

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