Biologia Celular Apuntes

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Biología Celular Apuntes
Biología Celular (Universidad de Sevilla)
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Grado Bioquímica - Primer curso -

Biología celular
BIOLOGÍA CELULAR
GRADO BIOQUÍMICA US
APUNTES

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Estructura y función de la membrana plasmática.

La membrana plasmática envuelve a la célula, definiendo sus límites y
manteniendo las diferencias esenciales entre su contenido y el entorno. Algunas
de sus funciones son:
Compartimentación. Dentro de la célula eucariota, las membranas del RE,
del complejo de Golgi, de otros orgánulos delimitados por membrana
mantienen las diferencias características entre el contenido de cada orgánulo
y el citosol.
Andamiaje de actividades bioquímicas. En la membrana se localizan una
serie de equipos enzimáticos que realizan actividades bioquímicas. Los
gradientes iónicos que se establecen través de las membranas, generados
por la actividad de proteínas de membrana especializadas pueden utilizarse
para sintetizar ATP.
Barrera de permeabilidad selectiva entre el exterior y el interior gracias a
las proteínas que componen la membrana y realizan este transporte
selectivo. Ej: endocitosis y exocitosis.
Transporte de solutos. Los gradientes iónicos que se establecen través de
las membranas, generados por la actividad de proteínas de membrana
especializadas también pueden utilizarse para dirigir el movimiento
transmembrana de determinados solutos.
Interacción celular. La diferenciación y las proteínas de la membrana
determinan la relación de las células. Respuesta a señales nerviosas. La
membrana plasmática contiene proteínas que actúan como sensores de
señales externas, permitiendo que la célula cambie su comportamiento en
respuesta a indicaciones
ambientales, incluyendo señales procedentes de otras células.
Transducción de energía. Ej: en células vegetales los fotosistemas se
encuentran en los cloroplastos.
2.2. Composición de la membrana

La estructura de la
membrana plasmática se
define con el modelo
mosaico fluido. Se trata
de una finísima capa de
moléculas lipídicas y
proteicas, que se
mantienen unidas
fundamentalmente por
interacciones no-
covalentes. Están
dispuestas en forma de
bicapa lipídica formada
por fosfolípidos (cabezas
hidrofílicas hacia la
superficie y colas
hidrófobas enfrentadas)
con proteínas hidrófilas en
ambas caras de la
membrana.
Las moléculas lipídicas constituyen aproximadamente el 50% de la masa de la
mayoría de las membranas de las células animales y casi todo el resto es
proteína.

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Lípidos de membrana
Todas las moléculas lipídicas en las membranas celulares son anfipáticas, es
decir, tienen un extremo hidrofilo o polar y un extremo hidrófobo o no polar.
Debido a su carácter anfipático, en un medio acuoso se organizan conformando
la bicapa lipídica con las cabezas polares orientadas hacia el medio acuoso
(intracelular y extracelular) y las colas hidrofóbicas hacia el medio lipídico, es
decir, hacia el interior de la bicapa constituyendo la matriz de la membrana.

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

celular
Los fosfolípidos tienen una cabeza polar y dos colas hidrocarbonadas

hidrofóbicas que suelen ser ácidos grasos de diferente longitud. Una de las colas
suele ser insaturada (uno o más dobles enlaces cis) y la otra saturada (sin
dobles enlaces). Cada doble enlace cis genera una suave curvatura en la
cadena. Las diferencias de longitud y de grado de saturación son importantes
porque afectan al modo en que se empaquetan las moléculas y determinan, por
tanto, la fluidez de la membrana.
Glicerofosfolípidos. Formado por un glicerol esterificado con dos ácidos

grasos y un grupo fosfato el cual, a su vez, está unido a un alcohol que le da
el carácter polar. En las membranas de las células animales, los principales
son la fosfatidiletanolamina, la fosfatidilserina y la fosfatidilcolina según el
tipo de alcohol.
Esfingomielina. Formado a partir de esfingosina en lugar de glicerol. La

esfingosina es una larga cadena acilo con un grupo amino y dos grupos
hidroxilo en un extremo de la molécula. En la esfingomielina, una cola de
ácido graso está unida al grupo amino y un grupo fosfocolina está unido al
extremo terminal, quedando por tanto un grupo hidroxilo libre.
Los glucolípidos carecen de grupo fosfato en su estructura y pueden ser de dos

tipos:
Esfingoglucolípidos. Formado por una esfingosina a la que está unido por

el grupo amino un ácido graso y un azúcar por el extremo terminal
(glucocálix). Se denominan gangliósidos cuando el azúcar es un
oligosacárido y cerebrósidos cuando es un polisacárido.
Galactolípidos.

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El colesterol está formado por una larga cadena

hidrocarbonada con anillos esteroideos a los que se une
un grupo polar OH. La parte hidrófoba es la cadena
hidrocarbonada y los anillos esteroideos y la parte
hidrófila el grupo OH junto a los componentes polares
de los fosfoglicéridos. Los anillos compactan con los
ácidos grasos y hacen que incluso sea una estructura
totalmente impermeable.

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celular
Los liposomas son vesículas bimembrana que se fabrican en el

laboratorio para introducir partículas en las células por fusión con
la membrana. A aquellos que presentan una cubierta de una
sustancia, comúnmente polietilenglicol, para que el sistema
inmunológico no los detecte como organismo extraño y los
destruya se les llama liposomas silenciosos.
Disposición lipídica en la membrana

Las membranas están formadas por dos zonas:
Dominio citosólico. Todo medio por la cara interna de la membrana, ya sea
plasmática (en cuyo caso es el citoplasma) o de un sistema de
endomembranas (el espacio dentro del sistema como el de una vesícula).
Domino exoplásmico. Todo aquello fuera de la membrana ya sea
plasmática (en cuyo caso es el medio extracelular) o de un sistema de
endomembranas (en cuyo caso es el citoplasma).
La composición de la capa interna y externa de lípidos no es la misma,

dependiendo de la presencia de proteínas que requieren unirse a determinados
fosfolípidos. La membrana es asimétrica en la composición de las
hemimembranas lipídicas:
La distribución de los componentes en la membrana plasmática se puede

investigar con enzimas como la fosfolipasa. Si observamos que digiere cierto
lípido en una determinada parte de la membrana, sabemos dónde se encuentra
dicho lípido y podemos estudiar su proporción en la hemimebrana.
Movimiento lipídico
Los lípidos forman la base de las membranas en forma de
cristal líquido porque están en movimiento. Tipos de
movimiento:
Flexión y rotación (cada 10”-9“). Los más
frecuentes en los ácidos grasos.
Difusión lateral (cada 10”-6”).
Flip-flop (10”-5”, menos frecuente). Es el paso de
un hemimebrana lipídica a otra por acción de la
enzima flipasa. Se produce en el REL donde se
sintetizan las proteínas, para que los lípidos lleguen
al exterior.

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Los lípidos se asocian unos con otros formando unos “paquetes” (raft o balsas
lipídicas) haciendo que se muevan todos juntos. Se cree que tienen una función
importante en la señalización de la célula. En estas zonas aumenta la
concentración de colesterol, por lo que disminuye la fluidez de la membrana.
Propiedades de la membrana provocadas por su composición lipídica

La membrana está en constante cambio, por lo que sus propiedades también
varían.
El grosor depende directamente de la cantidad de lípidos que forma la
membrana ya que aumenta la compactación de los ácidos grasos.

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Biología celular
La curvatura de la membrana depende de la presencia del

fosfatidiletanolamina. Si este existe en la membrana esta tendrá
una mayor facilidad para curvarse, como por ejemplo, en las
vesículas del Golgi.
Las propiedades antigénicas de la membrana dependen de la

presencia de glucolípidos y glucoproteínas. Por ejemplo,
dependiendo de los que se hallen en la membrana de los eritrocitos
se configura el grupo sanguíneo.
Cuando la simetría de la membrana se ve alterada es porque se va

a desencadenar algún proceso importante.
o Procesos de señalización como el envejecimiento de los
eritrocitos. La fosfatidilserina de los eritrocitos pasa a la cara
citoplásmica para que otras células la reconozcan y la
destruyan.
o Agregación plaquetaria: La fosfatidilserina y el fosfatidilinositol
de las plaquetas pasan a la cara exoplásmica.
La fluidez de la membrana depende de:
o La presencia de colesterol disminuye la fluidez de la
membrana ya que los lípidos están más unidos.
o La temperatura de transición o Tm (aquella necesaria para
pasar de una fase a otra). A medida que aumenta la
temperatura y se supera la Tm, aumenta la fluidez.
o Las insaturaciones de los ácidos grasos que presentan un
doblamiento de 30º fijo en la cadena hidrocarbonada debido a
los dobles enlaces e interfiere con el empaquetamiento
eficiente asegurando bajos puntos de fusión. Por tanto, a
mayor número de insaturaciones, más fluidez a temperaturas
fisiológicas.
Mecanismos que evitan la congelación de la membrana
aumentando la fluidez de la membrana:
o Desaturación. Reacciones de emergencia que generan
insaturaciones en los ácidos grasos aumentando la fluidez.
o Sustitución de los ácidos grasos por insaturados, mediante
fosfolipasas y una aciltransferasas.
Proteínas de membrana
Según su ubicación en la membrana se clasifican en:
Proteínas integrales o transmembrana (incrustadas en la
membrana).
La porción que atraviesa la membrana suele
presentar una estructura de α-hélice o láminas β.
Presentan aminoácidos hidrofóbicos que
interaccionan con las colas hidrocarbonadas de la
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matriz de la membrana de manera que las

proteínas únicamente pueden ser extraídas por
detergentes SDS que al ser anfipáticos facilitan la
electroforesis en el momento de arrancarlas de la
membrana.
El sector expuesto al medio acuoso suele tener estructura globular
e interacciona con las cabezas polares de los fosfolípidos y con
otras moléculas a través de uniones iónicas y puentes de hidrógeno.
Dentro de las proteínas integrales encontramos:
o Unipaso (atraviesa una sola vez la membrana). Ej: glucoforina en
la membrana de eritrocitos.
o Multipaso (atraviesa dos o más veces la membrana). Si la
proteína atraviesa muchas veces la membrana se forma un
cilindro hueco con un interior hidrófilo por el que pueden pasar
moléculas pequeñas solubles en agua, son las proteínas de canal.
Proteínas periféricas (sobre la cara externa o interna de la
membrana).
Pueden estar ligadas tanto a las proteínas
integrales como a los fosfolípidos por uniones
débiles no covalentes. Por tanto, se extraen
simplemente metiéndolas en una solución salina.
Cuando se ubican del lado citoplasmático de la
membrana suelen interactuar con el citoesqueleto.
Los enlaces de disulfuro solo se producen en los
dominios exoplásmicos. La cisteína se mantendrá
como SH en la parte del citosol, mientras que en la
parte

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exoplásmica que formaran enlaces de disulfuro. Esto es para formar

plegamientos y una mayor organización.
Ancladas. Se encuentran unidas por enlaces covalentes a lípidos de membrana.
Se pueden unir al
glucosilfosfatidilinositol o directamente a los ácidos
grasos de cadena larga. Ej: proteínas SRC y Ras, que
pueden mutar por acción de oncogenes.
Localización de las proteínas

Para determinar si la proteína está en el citosol o en el exoplasma, primero
extraemos las proteínas con detergente y las hacemos pasar por un gel de
acrilamida para separarla por electroforesis según su PM.
Posteriormente se le añade a la
célula tripsina para que se produzca
la digestión de las proteínas
exoplásmicas. Al realizar de nuevo
la electroforesis quedan las
proteínas integrales y las
intracelulares.
Por último se rompe la membrana y
se digieren las proteínas por ambos
lados con tripsina. Al realizar de
nuevo la electroforesis solo quedan
las proteínas integrales.
Movilidad de las proteínas
Muchas proteínas, al igual que los
lípidos, pueden desplazarse libremente
dentro de la bicapa lipídica.
Este proceso se puede demostrar
mediante la fusión de una célula de
ratón con una célula humana para
generar una célula híbrida
heterocarionte.
Previamente, para poder detectar las
proteínas, se introducen anticuerpos
que se unen a las anti-proteínas
humanas y anti-proteínas de ratones,
con dos fluorescentes distintos
(rodamina para las de ratón o
fluoresceína para las de humano).
En el microscopio se observa que la

mitad de la célula se ve de un color y la
otra mitad de otro, pudiendo distinguir
los dos tipos de membrana.
Al cabo de 30 minutos, la diferencia de
color se va perdiendo y se mezclan los
anticuerpos, pues las proteínas se han
ido intercalando unas con otras. Esto
demuestra que las proteínas no se
mantienen estáticas.
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Velocidad de las proteínas

La velocidad a la que se mueven las proteínas se puede determinar mediante la
técnica FRAP (Fluorescence recovery after photobleaching o
fotoblanqueamiento).
La proteína específica que se va a evaluar se marca con un anticuerpo
fluorescente. Posteriormente, una porción de la membrana es irradiada con un
rayo láser para provocar un blanqueamiento de tamaño conocido.
Con el tiempo, las proteínas aclaradas se alejan por difusión y las moléculas
fluorescentes se mueven hacia el lugar de blanqueamiento. El tiempo y la
distancia que se tarda en recuperar el color es un indicador directo de la
velocidad con la que las proteínas se difunden por el interior de la membrana.
Se suele hacer in vitro o en membranas artificiales. No obstante, in vitro se
mueven mucho más ya que en la naturaleza los movimientos están limitados.

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Limitación en el movimiento de las proteínas

Existen componentes transmembrana que delimitan los
espacios por los que se pueden mover las proteínas
(“vallas”).
La trayectoria del movimiento de proteínas viene dado
por la naturaleza de la misma. Distintas trayectorias
según el tipo de proteína:
A. Trayectoria seguida por una proteína libre de
difundirse en forma aleatoria alrededor de la
membrana plasmática.
B. Trayectoria de una proteína confinada por otras
proteínas o anclada a otras proteínas de membrana.
C. Trayectoria de una proteína que está anclada al
citoesqueleto y por ende es prácticamente inmóvil.
D. Trayectoria de una proteína anclada a otras
proteínas de membrana de otra célula vecina.
En células epiteliales como las del intestino las proteínas basolaterales no

pueden pasar a la zona apical y viceversa por la denominada unión estrecha
intercelular que separan las zonas apical y basolateral.
Los espermatozoides están formados por una sola membrana plasmática. En
ellos se pueden distinguir proteínas que únicamente se encuentran en una
parte de la cabeza (acrosoma, una vesícula en la parte superior del núcleo,
rica en enzimas hidrolíticas, que se liberan al penetrar al ovulo para ayudar a
romper su membrana), proteínas que sólo se encuentran en la cola y
proteínas que solo se encuentran en la parte superior de la cabeza.
2.3. Glucocálix.
El glucocálix está formado por hidratos de carbono de los glucolípidos y las
glucoproteínas, en su mayoría oligosacáridos, que se ubican únicamente en la
región exoplásmica.
La función principal del glucocálix es el reconocimiento celular.
Las selectinas son proteínas de los capilares sanguíneos que se liberan
cuando se produce una infección cuando un mastocito se acerca al capilar y
libera histamina (neurotransmisor excitador). Las selectinas reconocen
específicamente al glucocálix de los leucocitos (neutrófilos) por una zona de
su dominio externo llamado lectina mediante las proteínas integrinas. Así se
favorece la salida de los leucocitos a los vasos sanguíneos, provocando los
síntomas de la infección (inflamación y rojez).
El glucocálix del ovocito sirve para el reconocimiento de los espermatozoides
en la fecundación.
2.4. Transporte de moléculas.

El transporte de moléculas a través de la
membrana se lleva a cabo gracias a la
permeabilidad selectiva de la misma. La
membrana es permeable frente a gases y
pequeñas moléculas polares no cargadas e
impermeable a grandes moléculas polares
cargadas y no cargadas y a iones.
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Los ionóforos son proteínas extraídas de

bacterias utilizadas para estudiar el
transporte transmembrana de manera
experimental.
Hay dos tipos de proteínas que intervienen
en el transporte de moléculas:
Transportadores móviles: Se localizan
en una de las hemimembranas y se unen
reversiblemente a un ion que se
encuentra en el medio con mayor
concentración, giran

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en la bicapa +y lo liberan en el otro lado de la membrana. Ej: valinomicina

transporta K , FCCP transporta H+, A23187 transporta Ca2+ y Mg2+.
Formadores de canales: Son proteínas transmembrana que dejan un canal
libre para que pasen los iones. Ej: la framicidina A transporta Na+, K+ y H+ o la
gramicidina.
Tipos de transporte
Pasivo que no necesita energía. A favor del
gradiente electroquímico. Desde zonas de
mayor concentración a menor o desde zonas de
mayor carga a menor carga.
o Difusión. Las moléculas que lo realizan
son las no polares y pequeñas, las
liposolubles y las polares pequeñas, pero
sin carga eléctrica neta. Ej: H2O (ósmosis)
u O2.
o Proteínas de canal. Forma un poro hidrófilo a través de la
bicapa por el que pueden difundir iones
inorgánicos específicos. Ej: Na+
Activo en contra de gradiente electroquímico por lo que necesita energía que
normalmente se obtiene por la hidrólisis de ATP. Bombas iónicas como la Na +/
K+.
Cotransporte o transporte mediado por permeasas (puede ser activo o
pasivo). Se lleva a cabo mediante un sistema de reconocimiento específico a
una proteína. Para ello, fijan una o varias moléculas de sustrato, y a
continuación sufren un cambio conformacional reversible que les permite
transportar el soluto de un lado al otro de la membrana (translocación).
2.5. Cotransporte: Proteínas transportadoras y sus funciones

El transporte mediado o cotransporte puede ser activo o pasivo. Las proteínas
transportadoras pueden ser:
Uniporte: Transfieren UN solo tipo de soluto de
un lado al otro de la membrana.
Ej: glucosa desde el medio extracelular (sangre) de
menor concentración, hacia el interior (pasivo)
Simporte: Transfieren DOS tipos de solutos, ambos
en el mismo sentido.
Ej: glucosa y sodio en la mucosa intestinal a favor de gradiente.
Dependiente de la bomba Na+/K+ ya
que cuando se desequilibran las cargas, para seguir metiendo Na+, es
necesario retirar K+
Antiporte (activo). Transfiere DOS tipos distintos de solutos en sentidos
contrarios. Es decir, mientras uno entra al citoplasma, el otro sale al exterior.
Ej: bomba Na+/K+
Bomba Na+/K+
Presente en todas las
membranas plasmáticas. Se
encarga de eliminar 3 Na+ de la
célula e introducir 2 K+ en el
citoplasma. Ese intercambio
permite mantener las una
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diferencia de concentración que

genera un potencial eléctrico
negativo intracelular.
Este mecanismo se produce en
contra del gradiente de
concentración gracias a una
ATP-asa aporta la energía a
partir de la hidrólisis de ATP.

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La bomba Na+/K+ tiene dos conformaciones distintas: E1 (subunidad abierta al

dominio citosólico) y E2 (subunidad abierta al dominio exoplásmico). Presenta el
siguiente mecanismo:
1. 3 Na+ intracelulares se
insertan en la proteína
transportadora en E1.
2. El ATP aporta un grupo fosfato
(P) liberándose difosfato de
adenosina (ADP). P se une a la
proteína provocando el cambio
conformacional a E2.
3. Expulsión de los 3 Na+ fuera de la célula.
4. 2 K+ extracelulares se acoplan
a la proteína de transporte en
E2.
5. P se libera de la proteína
produciendo el cambio
conformacional de nuevo a E1.
6. Ingreso de los 2 K+ al interior celular.
7. A partir de ese momento, comienza una
nueva etapa con la expulsión
de otros 3 Na+
Regulación del pH
Los procesos citoplasmáticos producen una acidificación o alcalinización del
citoplasma por lo que es necesario regular el pH. En ésta función tampón
intervienen las proteínas transmembrana que actúan si aumenta la
concentración de Na+, es decir, son dependientes de la bomba Na +/K+. El K+ que
introduce la bomba saldrá por un canal alternativo.
Si se acidifica el medio celular:
Na+/H+. Aprovecha la salida de Na+ que realiza la bomba Na+/K+ para
introducir Na+ a favor del gradiente y eliminar H+ del medio citosólico.
Na+HCO3-/Cl-. Aprovecha la salida de Na + que realiza la bomba Na+/K+
para introducir Na+HCO3- a favor del gradiente y eliminar cloruros del
medio citosólico.
Na+ (HCO3-)n. Aprovecha la salida de Na+ que realiza la bomba Na+/K+
para introducir Na+HCO3- a favor del gradiente.
Si se alcalinizara el medio celular:
Cl-/ HCO3-. Es independiente de la bomba Na +/K+. Entran cloruros y salen
hidrogenocarbonato dejando así protones libres en el medio citosólico. Ej:
se encuentra en la banda 3 de los glóbulos rojos.
Otro transportador pasivo dependiente de la bomba Na+/K+:
Na+/Ca2+. Aprovecha la salida de Na + que realiza la bomba Na+/K+ para
introducir 2 Na+ a favor del
gradiente y eliminar 1 Ca2+ del medio citosólico.
Ej: ouabaína bloquea la acción de la bomba Na+/K+ provocando el
aumento de la concentración de calcio y el aumento del ritmo
cardíaco.

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2.6. Transporte transepitelial.

La absorción de distintas sustancias necesarias para el organismo se realiza
muchas veces gracias a proteínas transportadoras normalmente dependientes
de la bomba Na+/K+.
Absorción de glucosa en las microvellosidades intestinales
La bomba Na+/K+ expulsa Na+ a través de
la membrana basolateral manteniendo
una baja [Na+] intracelular.
En la membrana apical se encuentra una
cotransportadora 2Na+/glucosa que
permite la entrada de 2Na+ a favor de
gradiente electroquímico al interior de la
célula arrastrando una glucosa, que
ingresa de este modo en contra de
gradiente por simporte.
Posteriormente, GLUT2 uniporte de la
membrana basolateral extraen la glucosa
hacia el tejido conjuntivo, el torrente
sanguíneo...
Si mediante una droga se provoca una
inhibición de las bombas ATP-asa, no se
realizaría la introducción de glucosa.
Absorción de glucosa en células musculares, nerviosas o adiposas

En el citosol de células musculares, nerviosas y adiposas hay unas vesículas que
en sus membranas tienen proteínas transportadoras de glucosa (GLUT4)
reguladas por la insulina.
En situaciones basales, GLUT4 se encuentra en el citoplasma, compactado en
pequeñas vesículas. Tras el estímulo con insulina (durante la ingesta se libera
insulina al torrente sanguíneo que se reconoce e introduce en la célula por
reconocimiento), las vesículas que portan GLUT4 se fusionan incorporando
GLUT4 a la membrana plasmática. Esto favorece el movimiento de glucosa
desde la sangre al interior de los tejidos.
Reabsorción de sales en el asa de Henle.
En las células del asa de Henle de la nefrona encontramos proteínas
transportadoras encargadas de proporcionar el medio osmótico adecuado para
que la nefrona pueda concentrar la orina.
El filtrado primario procedente del glomérulo pasa al túbulo contorneado
proximal, que se conecta con la rama descendente del asa de Henle, que
presenta baja permeabilidad a iones y urea, pero es muy permeable al agua, ya
que presenta acuoporinas AQP1 tanto en el lado apical como en el basolateral.
En esta zona se reabsorbe el 20% del agua filtrada.
A continuación se encuentra la rama ascendente del asa de Henle, impermeable
al agua y permeable a los iones donde se encuentran las proteínas simporte
Na+/K+/2Cl- en la membrana apical de estas células epiteliales. Se encargan de
reabsorber el Na+, K+ y Cl- de la orina mediante transporte activo asociado a la
actividad de la bomba Na+/K+ presente en el lado basolateral. En esta zona se
produce la reabsorción del 25% del Na + filtrado en el glomérulo. El K +
reabsorbido vuelve a salir a la luz del tubo del asa de Henle, lo que es
importante para mantener el funcionamiento del transportador Na +/K+/2Cl-,
además de generar un potencial electroquímico positivo en la luz, que favorece
la reabsorción paracelular de Na+, K+, Mg2+ y Ca2+.

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Diuréticos como la furosemida impiden dicha reabsorción al inhibir la

proteína transportadora que reabsorbe sales por lo que se bloquea la
reabsorción de agua ya que el medio osmótico no es el adecuado. Esto
genera una orina más voluminosa y diluida, lo cual implica la disminución de
la presión arterial.
El alcohol también bloquea la reabsorción de agua provocando la
deshidratación.

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Síntesis de jugo gástrico en la célula oxíntica.

En el estómago la mucosa gástrica presenta células parietales u oxínticas que
son sacos de mitocondrias cubiertos por microvellosidades con proteínas
transportadoras en su membrana. Las microvellosidades de la membrana apical
de estas células se producen por la fusión del sistema tubovesicular con la
membrana provocado por la histamina liberada con la ingesta.
Los receptores específicos de histaminas
de la membrana apical activan la ATPasa
H+/K+ dejando salir H+ a la luz del
estómago y entrar K+ al medio
intracelular. Este K+ será eliminado
posteriormente por canales de fuga de K +
presentes en la membrana apical.
Los H+ que salen por esta ATPasa
proceden de la hidrolisis del agua citosol.
El OH- que queda de la hidrolisis
reacciona con el CO2 que entra por
difusión por la membrana basolateral por
difusión, formándose HCO3-. El HCO3-
sale por una proteína transportadora
antiporte HCO3-/Cl- de la membrana
basolateral introduciendo Cl-.
Otra proteína de canal de Cl- lo elimina a
través de la membrana apical. El Cl-
reacciona con H+ que salió por la bomba
dando HCl (jugo gástrico) en el lumen del
estómago, que se encarga de la
digestión.
Omeoprazol inhibe la bomba H+/K+, lo cual reduce la acidificación del
estómago, evitando úlceras de estómago.
Almax son sales que neutralizan el HCl.
Otros fármacos inhiben la unión de la histamina con su receptor.
Proteína transportadora ABC

Las ABC (ATP-Binding Cassette) es una familia muy amplia de proteínas
transportadoras presentes en procariotas y eucariotas.son muy amplias y las
hay en procariotas y eucariotas. Realizan 12 pasos de membrana, en el dominio
exoplásmico tiene 12 zonas de unión a aminoácidos hidrofóbicos y en el dominio
citosólico tiene 2 zonas donde se le une el ATP. Algunos ejemplos de
mecanismos de acción de estas proteínas:
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Los protozoos Plasmodium Partipanus, al introducirle ciertas drogas para

matarlos acaban expulsándolas a través del complejo ABC conocido como
transportadores MDR (Transporte de Resistencia a Múltiples Drogas).

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En las células tumorales se produce una sobreexpresión de

transportadores MDR. Esto provoca que las MDR saquen compuestos
químicos de la célula usados en quimioterapia, de manera que ésta no
es efectiva.
Otras proteínas ABC sacan cloroquina de la célula (compuesto usado en el
tratamiento de la malaria), de manera que ésta no es efectiva.
Proteínas CFTR (regulador de la conductancia) provocan cambios de
concentración de Cl- y Na+ que favorecen la secreción de agua y hace que
el moco sea más fluido, por lo tanto su mal funcionamiento
da lugar a un moco más viscoso. Las CFTR se encargan de:
o Transportar Cl- por ATPasas (conducto pasivo para que el Cl - pase
a favor del gradiente). o Activar los canales de cloro (mediante
AMP-cíclico)
o Activar los canales de Na+, lo cual implica la
salida del agua. o Favorecer las proteínas
intercambiadoras Cl-/HCO3-
Fibrosis quística se produce cuando las proteínas CFTR sufren
mutaciones, ya que éstas se encuentran a nivel glandular. Si hay
mutación en las CFRT no se transporta cloro, lo que provoca que el
moco sea más viscoso y se pegue al epitelio suprimiendo la eliminación
de las sustancias tóxicas del individuo.
Afecciones alveolares. El moco forma una cubierta diluida en sales y
H2O. Cuando no sale Na+, no se forma esa cubierta, por lo que la
secreción mucosa se hace densa y no se renueva, con la problemática
de un posible cultivo de bacterias e infecciones.
En las glándulas sudoríparas pasa lo contrario, se produce demasiada
sal por la salida de Na+ y entonces se forman costras en la piel,
impidiendo la correcta sudoración.
En agricultura, ciertos hongos expresan dichas proteínas y resisten los
tratamientos antifungicidas.
Las proteínas TAP de las endomembranas del RE presentan determinantes

antigénicos para que sean reconocidos por el sistema inmunológico y sean
destruidos.
Cuando se produce una infección vírica la membrana plasmática introduce
el virus por la formación de una vesícula endocítica o endosoma mediante
reconocimiento celular. Se rompe la cápsula del virus, liberando el
material genético y las proteínas al citosol. A estas proteínas virásicas se
une la ubiquitina para marcarlas en un proceso denominado ubiquitinación
y que los proteasomas sean capaces de reconocerlas y degradarlas a
péptidos citosólicos. Estos péptidos triturados entran al RE gracias al
transporte ABC, uniéndose a unas proteínas transmembrana de
histocompatibilidad del complejo MHC. Del RE pasan al Golgi y mediante
vesículas exocíticas al exterior mediante fusión con la membrana. De esta
manera los péptidos virásicos son presentados como antígenos al linfocito
T y éste los destruye.
2.7. Canales iónicos no regulados y regulados por voltaje.

Los canales iónicos presentan tres estadios: abierto, cerrado o inactivo. Según el
tipo de estímulo que provoque el cambio de estadios, los canales iónicos pueden
ser:

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Regulados por voltaje (cambios de polaridad en las membranas

celulares debido a la presencia de neurotransmisores que alteran la
concentración iónica del interior celular).
Regulados por ligandos.
Regulados mecánicamente (son menos comunes).
En el órgano de Corti las células presentan una morfología columnar
cuyo ápice está revestido por microvellosidades especiales
“estereocilios” unidas a filamentos recubiertos por membrana pectorial
que vibra con el sonido desplazando estereocilios y membrana y
desencadena los canales iónicos (produciendo la despolarización).
Además, existen otros tipos de canales específicos como las acuoporinas. Las
acuoporinas son proteínas multipaso con 6 dominios hidrofóbicos a aminoácidos
que sirven para transportar agua. Se suelen clasficar según su grado de
permeabilidad.

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2.8. Receptores de neurotransmisores y proteínas implicadas en la transmisión

del impulso nervioso.
Para la explicación de los distintos canales iónicos, pondremos como ejemplo la
transmisión neuromuscular del impulso nervioso.
Sinapsis
Polarización de la membrana plasmática
El potencial de reposo se define como la diferencia de concentraciones a
ambos lados de la membrana. En el interior de la neurona existen proteínas e
iones con carga negativa así que el valor del potencial de reposo es negativo,
alcanza unos -70 milivoltios y se mantiene gracias a la bomba Na+/K+ o Cl-/H+
Se puede variar este potencial de reposo cuando el impulso nervioso llega a una
neurona. Se abren así los canales de Na + y éste entra a favor del gradiente. Se
produce la despolarización de la membrana, el interior de la neurona
alcanza un valor electropositivo.
Cuando se cierra este canal, inmediatamente se abre el canal de K + retardado,

de manera que se recupera el potencial de reposo inicial. Se produce la
repolarización de la membrana.
Si la despolarización provoca un cambio de potencial de 120 milivoltios más de
los que tenía el interior se dice que se ha alcanzado el potencial de acción,
que supone la transmisión del impulso nervioso a la siguiente neurona, ya que
se crean las condiciones necesarias en el interior celular como para poder
secretar neurotransmisor a la zona de contacto entre neuronas.
Si la despolarización de la membrana no alcanza un potencial mínimo,
denominado potencial umbral, no se transmite el impulso nervioso, pero,
aunque este potencial sea rebasado en mucho, sólo se envía un impulso
nervioso, siempre de la misma intensidad.
Además, el impulso es unidireccional, no puede dar marcha atrás, debido a las
tres diferentes configuraciones de los canales iónicos: abierto, inactivo y
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cerrado. En el caso de estado inactivo, no existe sensibilidad a la diferencia de

potencial y la despolarización no puede abrir el canal de nuevo. Cuando ya ha
pasado de inactivo a cerrado y puede ser abierto, la despolarización está lejos.

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Transmisión del impulso nervioso

Cuando la despolarización llega al terminal
presináptico los canales de Ca2+ regulados por
voltaje se abren. El Ca2+ entra en la célula
presináptica desencadenando múltiples procesos
celulares.
En el terminal axónico se forman unas vesículas
de neurotransmisor excitador acetilcolina. El
Ca2+ que entra en la célula se une a unas
proteínas calmodulinas que favorecen la fusión
de vesículas de acetilcolina con la membrana del
terminal axónico presináptico, provocando que se
vierta el contenido a la hendidura sináptica.
La acetilcolina se une a las proteínas canal de Na +
regulados por ligandos (acetilcolina) de la célula
muscular (elemento postsináptico) provocando la
apertura de éste, liberándose Na+. Se invierte la
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carga provocada por el Ca 2+, produciéndose la

despolarización de la membrana propagándose
por el resto de la membrana muscular.
Contracción neuromuscular
En la membrana de la célula muscular esquelética encontramos invaginaciones
(túbulos T) cerca de las cuales se encuentra el retículo sarcoplásmico (RS), un
REL muy especializado en las células musculares. Este RS
presenta ATPasas de Ca2+ que mantiene [Ca2+] muy alta gracias a una ATP-asa
Ca2+ hacia dentro. El RS
actúa como almacén de calcio.
La ATP-asa de Ca2+ del RS
es una proteína
transmembrana multipaso
cuya activación por ATP
provoca una reordenación
de las hélices proteicas que
a su vez provoca un cambio
de conformación (pasa de
E1 a E2) permitiendo la
entrada de calcio al RS. E1:
El dominio citosólico está
abierto cuando se hidroliza
ATP y permite la entrada de
2 Ca2+ a la ATP-asa.
E2: El dominio que da a la
luz del RS está abierto
cuando se fosforila el ácido
aspártico y permite la
liberación del Ca2+ al RS.
Cuando llega el potencial de acción al RS provoca un cambio de conformación
en los canales de Ca2+ de manera que sale a favor del gradiente en sentido
citosólico. A su vez, otro canales regulados por voltaje de la membrana
plasmática introducen Ca2+ a la célula que a su vez hace de ligando para abrir
más canales. Se produce así la salida masiva del Ca 2+ hacia el citosol
provocando la contracción muscular. Para relajar el músculo ese Ca 2+ entra al
RS.
Sistema SOCE: ATP-asa de Ca2+
El sistema SOCE (entrada de reserva de calcio por operador) se activa cuando se
agotan las reservas de Ca2+ en el RS. Para este sistema destacan las proteínas
ORA 1 en la membrana plasmática y STIM 1 en el RE.
Cuando las reservas de Ca2+ bajan las STIM 1 se desplazan por la membrana del
RE hacia la membrana plasmática para activar a las ORA 1. Las ORA 1 activadas
son canales de Ca2+ que permiten la entrada de Ca2+ al citosol. Esa entrada de
Ca2+ extracelular al citosol es aprovechado por la ATPasa de Ca 2+ del RE para
introducirlo.
Este sistema SOCE no es exclusivo de las células musculares, sino que está
presente en otras células como los linfocitos T.

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Descontracción muscular: Mecanismos de degradación de la acetilcolina

En el terminal postsináptico los canales de Na+ de baja afinidad a la acetilcolina
se abren si la concentración de acetilcolina es muy elevada. Sin embargo, si la
concentración baja dejan de actuar. Por tanto, para provocar la descontracción
muscular la acetilcolina debe ser eliminada. Existen varios mecanismos para
eliminar la acetilcolina del terminal postsináptico:
Liberación de la enzima acetilcolinesterasa que elimina la acetilcolina.
El gas nervioso produce contracciones violentas de la musculatura al
inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa. Se usó como arma en la I
GM.
Recaptación de la acetilcolina para su reutilización. Se forman unas
vesículas endocíticas que engloban la acetilcolina de la hendidura
sináptica de forma inespecífica incorporándola de nuevo al espacio
presináptico.
Mecanismo específico mediante proteínas transportadoras simporte de
Na+/acetilcolina.
Tipos de neurotransmisores
Un neurotransmisor es una biomolécula que transmite la información de una
neurona a otra célula unidas mediante sinapsis. Es liberado por vesículas en el
terminal presináptico durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa la
hendidura sináptica y actúa cambiando el potencial de acción de la célula
postsináptica.
Excitadores. Provocan la apertura de canales que inducen a la
despolarización de la membrana de la célula postsináptica. Ej: acetilcolina,
glutamato, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina.
Inhibidores. Provocan la apertura de canales de Cl - dejándolo entrar en la
célula e induciendo a la hiperpolarización de la membrana de la célula
postsináptica. Ej: ácido ϒ-amoniobutílico (GABA) o glicina.
Drogas que alteran la transmisión del impulso nervioso
Determinadas sustancias pueden inhibir la acción de las bombas iónicas
impidiendo así la contracción muscular:
Toxina botulínica (Botox) impide la fusión de las membrana de las
vesículas de acetilcolina con la membrana plasmática mediante la
destrucción de las proteínas SNAR que están en las vesículas que
reconocen a la membrana. Provoca la parálisis temporal del músculo.
Antidepresivos como el prozac impiden la recaptación de la serotonina
(neurotransmisor excitador), por lo que se encuentra más tiempo en el
espacio sináptico, excitándola más tiempo.
Barbitúricos como la cocaína impiden la recaptación de la dopamina
(neurotransmisor excitador), por lo que se encuentra más tiempo en el
espacio sináptico, excitándola más tiempo.
α-bungarotoxina (veneno de serpiente) y el curare bloquean los canales
de Na+ regulados por la acetilcolina. Provoca la rigidez muscular y la
muerte del individuo.
Estricnina bloquea estos canales de Cl-, por lo que quedan solo canales
excitables y no hay regulación del impulso. Provoca la contracción violenta
de toda la musculatura.
Anestésicos como el diacepam estimula los neurotransmisores
inhibidores GABA, que provocan la hiperpolarización del elemento
postsináptico. El impulso no se propaga, por lo que no se puede transmitir
el dolor.

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Velocidad de propagación del impulso nervioso

La velocidad de propagación del impulso nervioso
debería ser proporcional al diámetro del axón, ya
que así hay mayor difusión de iones. Si esto fuese
así nuestro sistema nervioso tendría que tener un
calibre mucho mayor al que posee, esto se
soluciona con las vainas de mielina (formada
por dos tipos de células: de Schwann en el SNP, u
oligodendrocitos en el SNC) recubre el axón
aislándolo debido a su alto contenido en colesterol
y fosfolípidos cargados negativamente.

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La vaina también presenta unos pequeños espacios conocidos como nódulos

de Ranvier donde hay una gran densidad de canales de Na + regulados por
voltaje. De esta manera la despolarización de la membrana no es continua, sino
de nódulo a nódulo, lo que se conoce como conducción saltatoria. Se aumenta la
velocidad de despolarización sin tener que aumentar el volumen del axón.
Un problema en la mielinización ralentiza el impulso, por ejemplo en la

esclerosis múltiple.
Plasticidad sináptica
Hay otro tipo de sinapsis que se produce a nivel del hipocampo (corteza
cerebral) relacionada con los procesos de aprendizaje y memoria y se produce
en el primer año de vida del individuo. Esta sinapsis de potenciación a largo
plazo transmite el impulso nervioso desde una neurona a una dendrita pero
además mantiene la excitabilidad de ese impulso (plasticidad elástica) de
manera que la neurona está activada durante días o semanas.
Su transmisor neurotransmisor excitador es el glutamato liberado por las
terminaciones nerviosas presinápticas. Se produce una triple apertura de
canales:
Los canales de Na+ AMPA regulados por ligandos (glutamato) permiten la
entrada de Na+, que despolariza la membrana postsináptica.
La despolarización abre los canales de Na + regulados por voltaje de la
membrana plasmática provocando la transmisión del impulso nervioso.
El impulso nervioso llega a los canales NMDA (N-metil de aspartato)
regulados por ligandos (glutamato) y por voltaje a la vez (en reposo se
encuentran bloqueados por Mg2+).
La despolarización elimina el Mg2+ que bloqueaba el canal de los
receptores NMDA, los cuales con glutamato unido permiten la entrada de
Ca2+ en la célula postsináptica que se une a las calmodulinas.
Las calmodulinas activan la óxido nítrico sintasa que sintetiza NO. El NO
sale de la célula y en el terminal presináptico desencadena una respuesta
que consiste en el aumento de vesículas de glutamato, lo que potenciará
la sinapsis y entonces, el efecto perdura en el tiempo.

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Biología celular
TEMA 3:
Interacción entre las células y su ambiente.
3.1. Espacio extracelular

Los tejidos no sólo están formados por células. Una parte de su volumen lo
constituye el espacio extracelular, ocupado por una red macromolecular que
constituye la matriz extracelular asociada con las superficies de las células
que la produce.
Las interacciones entre las células son las que posibilitan la creación de tejidos,
la formación de órganos, su morfología… También hay proteínas en la MP que
interaccionan con la matriz.
Las células de la epidermis están íntimamente unidas gracias a la MEC
de colágeno.
La MEC de cartílago y ácido hialurónico es la que permite el roce de los
huesos en articulaciones.
La matriz extracelular delimita y ejerce funciones muy importantes para la
célula, condicionándolas en crecimiento, proliferación y comportamiento celular.
No es estática, sino dinámica.
Lámina basal
La lámina o membrana basal es una MEC presente en determinadas células
(musculares, epiteliales, nerviosas, adiposas y endoteliales) que tiene como
función:
Estructural. Delimita la superficie basal de la célula
y sirve como soporte. Permite la migración de las
células.
Determinante de la
supervivencia celular.
Permite la permeabilidad
selectiva.
Composición de la matriz extracelular (MEC)

Proteínas fibrosas (dan resistencia a la tensión y elasticidad)
Fibras de colágeno. Glucoproteínas sintetizadas en el RER por fibrocitos
(células del tejido conjuntivo).
Tipos de colágeno:
Dependiendo de la combinación de las cadenas helicoidales y del fibroblasto
que la sintetice encontramos distintos tipos de colágeno:

Colágeno II que se encuentra en los cartílagos.

Colágeno III que se encuentra en los vasos sanguíneos.

Colágeno VI y IX que sirven de unión con otros componentes de la
MEC.

Colágeno IV es el que forma la lámina basal de los epitelios (en los
capilares sanguíneos que están cubiertos por tejido conjuntivo o
células epiteliales).

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El colágeno IV se dispone en las tres dimensiones del espacio y en sus

puntas se anclan otros componentes, formando una red tridimensional
que sirve de soporte.
En las nefronas, más concretamente en los capilares del glomérulo,
existe una lámina basal "rara" más espesa (fabricada por la célula
mesangial) y una célula denominada podocito que emite proyecciones
"pedicelos" que se disponen sobre la lámina. Estas se encargan de
filtrar la sangre

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para originar la orina primaria. El colágeno IV establece los huecos que

limitan el paso de moléculas (proteínas, azúcares) a través de la célula
endotelial de camino a la cápsula de Bowman.
Síndrome de Alport consiste en una mutación en la síntesis de colágeno IV
de manera que la lámina basal es desigual y deja pasar incluso glóbulos
rojos. El enfermo orina sangre.
Las insuficiencias renales vienen dada por una LB excesivamente gruesa, por
lo que no filtra.
Síntesis de colágeno:
La cadena de mRNA es transcrita en el
núcleo (1) y traducida en los ribosomas
unidos a la membrana del RE para dar
cadenas polipeptídicas individuales (2).
Los residuos de Pro y Lys son traslocados a la
luz del RER donde se hidroxilan gracias a las
chaperonas que inducen a la formación de la
hélice mediante puentes de hidrógeno. El
ácido ascórbico actúa como enzima para
facilitar la hidroxilación. (3). Se ha formado
el procolágeno, que es glucosilado (4).
Los puentes de hidrógeno dan lugar a
trímeros unidos helicoidalmente con regiones
terminales en forma de proteínas globulares
(5).
Las triples hélices de procolágeno se
exportan al Golgi donde maduran, y
mediante vesículas de secreción acaban en
el espacio extracelular (6).
Proteasas específicas separan las zonas
globulares y dejan la triple hélice
convirtiéndolas en moléculas de
tropocolágeno
(7). Allí se disponen cabeza-cola mediante
enlaces covalentes dando lugar a las fibras
de colágeno. Se observan estrías que serían
las uniones cabeza-cola (8)
Artritis reumatoide es una

enfermedad autoinmune que consiste
en la síntesis de anticuerpos contra la
chaperona Hs47 (que previene que las
proteínas mal plegadas abandones el
RE e induce a la conformación de
hélice de la proteína sintetizada),
dando lugar a un colágeno defectuoso.
Deficiencias en ácido ascórbico o vitamina C produce escorbuto
(mala cicatrización, fracturas óseas, pérdida de dientes) debido al
debilitamiento del colágeno, al dentina o de las células musculares. El
ácido ascórbico actúa como coenzima favoreciendo la hidroxilación.
Fibras de elastina. Generalmente están desordenadas, y al aplicar una
forma la deformamos y estiramos. Las fibras de elastina influyen en la
elasticidad. Se encuentran en las arterias elásticas para adaptar su

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diámetro a la cantidad de flujo sanguíneo, regulando la presión con la que

la sangre sale.
Fibras reticulares o reticulinas.
Proteoglucanos o PG (glucosaminoglucanos que suelen estar unidos a proteínas)
Formadas por un núcleo proteico fibrilar con
glucoconjugados especialmente ácidos
perpendiculares al núcleo. Se pueden disponer
perpendicularmente a un ácido hialurónico
creando una estructura mayor y más compleja
cargada negativamente, por lo que atraen
cationes, favoreciendo la entrada de H2O
(funcionan como esponjas) y permiten la disolución
de muchos componentes. Dan lugar a una matriz
cartilaginosa de manera que en ella no son
necesarios los glóbulos rojos ya que los nutrientes
se pueden difundir gracias a la esponja. Si el
cartílago se vasculariza se produce la osificación
del cartílago, formando hueso (crecimiento en
longitud).

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Glucoproteínas
La capacidad de las células para adherirse a los componentes de la MEC (ver
apartado 3.2) se encuentra mediada, en gran medida por las glucoproteínas de
la MEC. Estas grandes macromoléculas tienen varios dominios, uno de los cuales
suele fijarse a las proteínas de la superficie celular llamadas integrinas, uno a las
fibras de colágena y uno más a los PG. De esta manera, las glucoproteínas de
adhesión comprimen a los diversos componentes de los tejidos entre sí.
Las principales glucoproteínas de adhesión que intervienen en las interacciones

de la célula con la matriz extracelular son:
Fibronectina
Se organiza en dímeros unidas en sus extremos carboxilo por enlaces
disulfuro, dando lugar a dos dominios RGD de reconocimiento a
componentes de la matriz como las integrinas. Los dominios RGD
presentan tres aminoácidos: arginina, lignina y ácido aspártico.
En el desarrollo embrionario, las fibronectinas son responsables de que las
células migren para diferenciarse.
Laminina
Se encuentran en todas las láminas basales asociadas al colágeno IV.
Formadas por tres cadenas (α, β y γ) enlazadas helicoidalmente en sus
extremos y unidas mediante enlaces disulfuro dando lugar a una
estructura en forma de cruz formando la estructura reticular de la matriz.
Las lamininas participan en la migración de las células germinales desde el
saco vitelino hasta el embrión, donde se formarán las gónadas.
Las lamininas también participan en la migración de los eritrocitos hacia el
hígado y la médula ósea roja (órganos hematopoyéticos).
Metaloproteasas
Las enzimas metaloproteasas (asociadas a un metal como el Zn)
intervienen en la renovación de los elementos de la matriz ya que se
encargan de la hidrólisis de parte de ésta.
Las células tumorales liberan mayor cantidad de estas metaloproteasas
para e invadir otros tejidos en lo que se conoce como metástasis.
3.2. Interacciones de la célula con la matriz extracelular.

En la membrana plasmática hay unas proteínas integrales que se
relacionan con los componentes de la MEC denominadas
integrinas.
Las integrinas son proteínas que forman dímeros y tienen un
dominio externo de unión a distintas moléculas de la MEC y a otras
células a través de proteínas de membrana. Están codificadas por
distintos genes y son heterodímeros (combinación de 18 proteínas α
y 8 β).
Tienen zonas de unión a cationes bivalentes (Ca 2+, Mg2+, Mn2+) ya
que es necesario que estén en el interior para que la integrina
actúe.
Los dímeros de integrina se activan cuando
se une a su dominio citosólico la proteína
talina. Esta unión genera un cambio de
conformación del dímero permitiendo la
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conexión con la MEC. De esta manera

proteínas específicas de la MEC como el
colágeno se activan al unirse a la integrina
modificada.
La configuración inactivada o rodillas
dobladas se da cuando el domino externo
presenta una curvatura y la activada cuando
el dominio externo está rectilíneo.

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Las integrinas se clasifican según el hecho de que presenten dominios de

reconocimiento para el segmento de la RGD o no. Las integrinas que reconocen
el segmento RGD tienen como ligando fundamental la fibronectina.
En las plaquetas de la sangre existen integrinas que reconocen los dominios RGD
de proteínas del plasma como el fibrinógeno. El fibrinógeno, una proteína
plasmática divalente precursor de la fibrina, es el ligando natural de una
integrina provoca que las plaquetas se adhieran a los vasos sanguíneos y luego
entre sí. Cuando se activa genera la fibrina por acción de la trombina formando
agregaciones plaquetarias que pueden formar trombos.
Los fármacos anticoagulantes Reo-Pro forman una caperuza en las
integrinas que impiden que los dominios RGD sean reconocidos de manera
que no se forma el coágulo y no hay cicatrización.
3.3. Interacciones intercelulares

Para comprobar que realmente existen las relaciones célula-célula debemos
coger células de las dos capas (ectodérmica o mesodérmica) del estado
embrionario. Se mezclan en la placa Petri. Al cabo de un tiempo observaremos
una reagrupación, las células se van agrupando según su capa originaria debido
a unas uniones específicas.
Moléculas de adhesión celular (CAM)

Esta redistribución viene mediada por proteínas transmembrana denominadas
moléculas de adhesión celular o CAM que forman dímeros. La adhesión celular
es un proceso selectivo, es decir, las células de un tejido se adhieren solo a otros
tipos específicos de células.
Si los dímeros son iguales se denominas homofílicos y si son distintos
heterofílicos. Las moléculas CAM se pueden dividir en cuatro grupos:
selectinas, integrinas, inmunoglobulinas y cadherinas.
Interacciones homofílicas
Inmunoglobulinas (Ig). La superfamilia de las Ig tienen pequeños dominios
citosólicos y grandes dominios externos con unidades repetitivas.
Algunos ejemplos son las NCAM de adhesión celular neuronal, LI, VCAM de
adhesión celular vascular. Cuando se producen mutaciones en estas

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proteínas en el embrión éste no desarrolla correctamente el sistema

nervioso por falta de reconocimiento celular.
Cadherina se da entre las uniones entre células epiteliales y en la migración
de tipos celulares en el embrión. Podemos distinguir tres tipos
fundamentales: E o epiteliales, N o neuronales y P o placentarias.
Presentan un dominio extracelular formado por péptidos repetidos y otro
dominio citosólico donde se unen a factores de intercambio de GTP que
regulan a las proteínas de bajo peso molecular, que controlan la formación y
estabilidad de la unión intercelular.

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Entre estos segmentos, existen dominios de unión con el Ca 2+, imprescindible

para el funcionamiento de la cadherina.
En el desarrollo embrionario las células ectodérmicas expresan la cadherina E
y cuando estas células migran al interior y pasan a formar la hoja
mesodérmica dejan de expresar la cadherina E y las células que forman el
tubo neural expresan cadherinas N haciendo que se produzca el tubo
neuronal.
Según el tipo de unión entre las cadherinas habrá más o menos unión entre
las células epiteliales. La unión es mayor entre los extremos que de forma
lateral.
Existen unas proteínas adaptadoras (cateninas α y β y cinculinas) que
reconocen el dominio citosólico de las cadherinas y las ponen en contacto con
moléculas del citoesqueleto (fibrillas actina). Si se corta cualquiera relación
intercelular las proteínas adaptadoras desencadenan un sistema de
reconocimiento que puede llevar a apoptosis. Si se dejan de expresar las
cadherinas, las células mueren y así se renueva el epitelio, cae el pelo, etc.
Interacciones heterofílicas:
Selectina son dímeros con un pequeño dominio citosólico y un dominio
externo con unidades repetitivas y un extremo que reconoce azúcares
denominado dominio lectina.
Podemos distinguir tres grupos de selectinas: L de leucocitos/neutrófilos, E de
endotelial y P de plaquetas.
Median entre las interacciones transitorias entre leucocitos y las células
endoteliales o las plaquetas sanguíneas. Intervienen en el inicio de las
interacciones entre leucocitos y las células endoteliales durante la migración
de los leucocitos a los lugares de inflamación (ver apartado 2.3).
Integrina (ver apartado 3.2). Además de reconocer proteínas de la MEC, las
integrinas interaccionan con otras proteínas de membrana o del
citoesqueleto de otras células generando interacciones intercelulares. La
unión de las integrinas con proteínas del citoesqueleto puede ser a través de
adhesiones focales o a través de hemidesmosomas.
o Adhesiones focales son extensiones puntales, no a lo largo de toda la
membrana, donde una integrina específica interacciona con la actina. Las
adhesiones focales han sido muy estudiadas in-vitro ya que pueden
observarse por las paredes de la placa Petri.
Para que se muevan las células, tienen que ir produciéndose y
destruyéndose. Las adhesiones focales son temporales.
La célula en mitosis cambia su morfología volviéndose esférica ya que las
adhesiones focales desaparecen. Cuando acaba la mitosis éstas
reaparecen.
Las adhesiones focales también determinan la supervivencia de la célula
mediante un sistema de señalización. Cuando se produce un corte en las
adhesiones focales, es decir, cuando la célula se ha movido de sitio, se
producen una serie de cambios en el ADN que pueden producir la muerte
celular programada o apoptosis. Lo mismo ocurre si la célula pierde el
contacto con la lámina basal.
o Hemidesmosomas son uniones focales que unen células epiteliales a la
MEC que conforma la lámina basal mediante una integrina específica que

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interacciona por el dominio citosólica con filamentos intermedios de

queratina.
Los hemidesmosomas también determinan la supervivencia de la célula
mediante un sistema de señalización. Si la célula pierde el contacto con la
lámina basal se produce apoptosis.
Tipos de interacciones intercelulares

Existen varios sistemas de contacto intercelular membrana-membrana o
membrana-citoesqueleto:
Uniones ocluyentes o estrechas
Son uniones estrechas entre células vecinas localizadas en la zona apical de las
células que se establecen entre proteínas ocludinas y claudinas o entre
proteínas JAM. Estas proteínas intervienen en el sellado y transporte selectivo de
ciertas sustancias como Mg2+. Esta unión de sellado impide que migren lípidos y
proteínas de la membrana apical a la basolateral de la célula.

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En el tramo ascendente del asa de Henle se expresan claudinas-16 que

permiten la reabsorción de Mg2+ a través del espacio intercelular.
La claudina-1 es la que establece la permeabilidad al agua. Una mutación en
esta proteína conlleva una pérdida masiva de agua provocando la
deshidratación.
Uniones ADE o adherentes
Son uniones que se establecen entre
cadherinas de membranas vecinas,
fundamentalmente cadherinas E.
En su dominio citoplasmático, las
cadherinas se unen a proteínas
adaptadoras (cateninas α y β y
vinculinas), que a su vez se unen a
filamentos de actina del
citoesqueleto de la célula y en su
dominio exoplásmico se unen a la
otra cadherina.
Las cadherinas actúan siempre en presencia de
Ca2+.
El corte de cualquier interacción condiciona la acción de las proteínas
adaptadoras, lo cual desencadena un sistema de señalización intracelular que
puede llevar a apoptosis.
Conectan las células epiteliales a través de todo el epitelio de manera que puede
contraerse y cambiar de forma.
Desmosomas
Se da entre dos tipos de cadherinas, la
desmogleina y la desmocolina. Las
cadherinas interactúan en el dominio
citosólico con la desmoplaquina y
placoglobina, que están ancladas a su
vez a filamentos intermedios de queratina
del citoesqueleto.
Penfigoide ampolloso es una
enfermedad autoinmune en la que el
organismo sintetiza anticuerpos
contra las desmogleínas de manera
que no se producen las uniones. El
agua se trasvasa y el epitelio se
llena de ampollas.
Uniones comunicantes o GAP
Se establecen entre proteínas de membrana
multipaso denominadas conexinas. Las conexinas se
agrupan en seis en cada célula formando canales
específicos y selectivos que comunican dos células
denominados conexones.
Cada conexina no es codificada por varios genes de
manera que existen dos tipos de conexinas:
Homoméricas conexinas codificadas por el mismo gen.

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Heteroméricas conexinas codificadas por distintos genes.

Estos conexones pueden estar abiertos o cerrados.
Se postula que cambios de voltaje o procesos de
fosforilación pueden alterar que las conexinas
cierren o abran canales.
Los conexones permiten el paso de células P, AMPc,

aminoácidos, pequeños ciclos…
Las células del músculo cardíaco van a utilizar distintos tipos de conexinas
dependiendo de la zona. El paso selectivo de los conexones transmite la
contracción de las células cardíacas, pues la despolarización se realiza debido al
paso de iones por estos conexones.

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3.4. Pared celular

Es una matriz celular presente en células vegetales formada por celulosa. La
celulosa se sintetiza en el espacio extracelular por el complejo celulosa sintetasa.
Este complejo se encuentra anclado por su dominio citosólico a los microtúbulos
de manera que el movimiento de éstos dirige el complejo ordenando las
moléculas de celulosa según se van sintetizando.
Las pectinas, las hemicelulosas, las extensinas y otras proteínas forman un
gel donde están sumergida la celulosa. La hemicelulosa se dispone uniendo las
fibrillas de celulosa, pero además las pectinas sirven como pegamentos. Las
extensinas son proteínas de la pared.
Los plasmodesmos son orificios en la pared celular de las células vegetales que
comunican la célula con el exterior. Pueden abrirse y cerrarse dependiendo de
las circunstancias. También sirve para que las células compartan sistemas de
endomembranas.

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Biología celular
TEMA 4: Núcleo
4.1. Origen del núcleo
Existe una hipótesis de formación del núcleo denominada teoría
endosimbionte.
Se cree que hubo un ancestro procariota que presentaba membrana plasmática
y un ADN en un cromosoma circular anclado a la membrana plasmática (al igual
que la cromatina a la lámina nuclear que los núcleos de las eucariotas).
A través de invaginaciones en la membrana plasmática de las procariotas se
formó el mesosoma. Sin embargo, según esta teoría, en una de estas
invaginaciones se logró introducir el núcleo en una vesícula. Así, se fue
delimitando a través de un sistema membranoso, hasta quedar encerrado.
Este cambio resultó positivo para la célula, el material genético estaba
encerrado todo junto en un mismo lugar, separando procesos esenciales y
permitiendo su eficiencia. No estaba disperso en el citoplasma.
4.2. Organización interna del núcleo

El núcleo es una estructura que rodea al ADN de la célula separándolo del
citoplasma, constituida por una doble membrana, denominada envoltura
nuclear que tiene una luz entre las dos membranas. La membrana nuclear
externa se une con la del retículo endoplasmático.
El medio interno del núcleo se denomina nucleoplasma y en él están
sumergidas, más o menos condensadas, las fibras de ADN o cromatina y unos
corpúsculos formados por ARN conocidos como nucléolos.
Envoltura nuclear
La envoltura nuclear encierra el DNA y define el compartimiento nuclear
separando el citoplasma del nucleoplasma y sus respectivos procesos
metabólicos. Además, regula el intercambio de sustancias a través de los poros.
Está formada por dos membranas concéntricas con una luz en medio:
Membrana interna contiene proteínas que actúan como sitios de unión
de los cromosomas y provee el anclaje para la lámina nuclear, una red de
filamentos intermedios proteicos dependientes del citoesqueleto
finamente entretejidos que reviste la cara interna de esta membrana y
proporciona el sostén estructural para la envoltura nuclear.
Espacio perinuclear.
Membrana externa unida al sistema de endomembranas del RE.
Nucleoplasma

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El nucleoplasma es el medio interno del núcleo formado por una dispersión

coloidal en forma de gel compuesta por proteínas relacionadas con la síntesis y
empaquetamiento de los ácidos nucleicos. También posee nucleótidos, ARN,
ADN, agua e iones. Existe en su seno una red de proteínas fibrilares similar a las
del citoplasma.

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celular
Su función es ser el seno en el que se produce la síntesis de ARN diferentes y la

síntesis del ADN nuclear. Además, con su red de proteínas, evita la formación de
nudos en la cromatina.
Poros nucleares
La estructura nuclear presenta una
serie de poros que comunican ambos
sistemas. Estos poros nucleares tienen
una compleja estructura basada en la
organización de una serie de proteínas.
El complejo poro presenta un orificio
central por donde pasan moléculas.
Estos complejos no son simétricos, en
la región nuclear las fibrillas proteicas
configuran una especie de cesta y en el
lado citosólico las nucleoporinas se
disponen como filamentos y anillos (un
anillo citoplásmico y un anillo nuclear
más interno).
Las proteínas que forman
mayoritariamente el complejo poro son
las nucleoporinas, que se dividen en
30 tipos de proteínas.
Las nucleoporinas citosólicas presentan un dominio FG (fenilalanina-glicina).
Son dominios hidrofóbicos que reconocen aminoácidos de las moléculas que
van a pasar a través del complejo poro.
El complejo tiene 120 nm de diámetro pero el poro tiene 40 nm. Las partículas
de a partir de 10 nm necesitan un sistema de señalización para pasar por
transporte se lectivo (apartado 4.4).
Lámina nuclear
Se encuentra situada debajo de la membrana nuclear interna dando soporte a la
envoltura nuclear y permitiendo que se unan proteínas y las fibras de ADN para
formar los cromosomas condicionando su posición en el núcleo. Va a ser
fundamental para cualquier función que requiera anclaje a la membrana.
Se trata de una red fibrosa formada por componentes del citoesqueleto y
dividida en lámina A y B. Los filamentos intermedios dentro de esta lámina
nuclear resistente están formados por una clase de proteínas llamadas
lamininas.
A diferencia de los filamentos intermedios citoplasmáticos sumamente estables,
los de la lámina nuclear se desensamblan y se vuelven a formar en cada división
celular, cuando la envoltura nuclear se rompe durante la mitosis y, después, se
regenera en cada una de las células hijas. El desensamblaje y reensamblaje de
la lámina nuclear son controlados por la fosforilación y la desfosforilación de las
láminas por proteínas quinasas. La fosforilación de las láminas induce un cambio
conformacional que debilita la unión entre los tetrámeros y separa el filamento.
La desfosforilación al final de la mitosis determina que las láminas vuelvan a
ensamblarse.
Los defectos de una determinada lámina nuclear se asocian con ciertos tipos de
progeria, trastornos raros que hacen que los individuos afectados presenten
envejecimiento prematuro.

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Síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria provoca deformaciones

en el núcleo y se produce un envejecimiento prematuro debido a
mutaciones en las proteínas que sintetizan la lámina.
Los dominios internos donde están localizadas las distintas moléculas de ADN
(cromosomas) se deben a interacciones de la proteína emerina con las
moléculas de ADN. La emerina se encarga de ligar el centrosoma con el núcleo.
Distrofia EDMD2 es una enfermedad en la que una mutación en la
codificación de la lámina A y B provocan distrofia en el músculo
esquelético y cardiaco. La mutación se da en el gen LMNA y el EMD
(sintetiza emerina) de manera que no se forma la lámina nuclear.
La lámina nuclear está formada por un segmento filamentoso con dos extremos
globulares. La proteína se une formando dímeros, que se asocian para dar lugar
a filamentos que se reasocian entre sí para dar lugar a las fibrillas que
constituyen la lámina.

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celular
Nucleolo
Se considera una estructura suprema molecular, puesto que no posee
membrana, formado por ADN en forma de cromosomas. Es aproximadamente
esférico y está rodeado por una capa de cromatina condensada, es la región
heterocromatica más destacada del núcleo.
La función principal del nucléolo es la producción y ensamblaje de los
componentes ribosómicos.
Existen nucléolos de tipo compacto y reticulado, pero morfológicamente el
nucléolo presenta distintos compartimentos:
Componente granular (subunidades ribosómicas) donde se ensamblan las
subunidades ribosómicas.
Componente fibroso (ADN y ARNr)
o Centro fibrilar. Se forma por asociación de los genes para el ARN-r,
factores de transcripción, ribonucleoproteínas y los transcritos (o
cadenas de pre ARNr).
El factor huBF es el factor de transcripción del ARN y se encentra en
los centros fibrilares. Existen mutaciones que afecta al factor huBF.
Artritis reumatoide y el lupus presentan anticuerpos contra este
factor huBF y esto afecta al proceso de creación de las proteínas.
Actinomicina D es una droga que provoca el parón de la síntesis
proteica.
o Componente fibrilar denso (rodea al centro fibrilar). Formada por los
transcritos de ARN-r, quinasas y factores de transcripción, pues es
donde se produce la transcripción activa de los genes ARN-r.
En determinados cromosomas, a nivel de la constricción secundaria,
encontramos un ADN denominado región NOR. Este ADN de la región NOR es el
que forma el nucléolo (por lo que también se denominan regiones organizadoras
nucleolares) y se encuentra en cinco pares de cromosomas (13, 14, 15, 21, 22).
Estos cromosomas de ADN ribosómico son los únicos en humanos que aportan
los genes que codifican ARNr.
En la mitosis el nucleolo desaparece ya que el ADN que lo forma es
empaquetado para formar las regiones NOR de los cromosomas.
Síntesis de ARNr
Los ARN-r proceden de la transcripción del ADNr de las regiones NOR. La ARN
polimerasa I es la encargada de la transcripción dando en principio varios pre
ARNr no definitivos. Los pre ARNr no maduros han de pasar por un proceso de
maduración mediante ribonucleoproteínas gracias a una serie de cortes y
empalmes para formar el ARN definitivo.
El ARNr 5S es el único que no se transcribe a partir del ADN de las regiones
NOR, sino que el ADN que lo codifica está en el cromosoma 1.
Cuerpos de Cajal
Los cuerpos de Cajal son suborgánulos esféricos que se encuentran en el núcleo
de las células en proliferación como las tumorales, o bien metabólicamente
activas como en las neuronas.
Son posibles lugares de ensamblaje o modificación de la maquinaria de
transcripción del núcleo. En las células que los presentan hay altos niveles de
actividad de transcripción, incluyendo las células en rápida división. En las
neuronas la envoltura nuclear es continuada.
4.3. Transporte de moléculas a través de la envoltura nuclear

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El transporte nuclear se produce a través de los poros nucleares (apartado

4.2) que permiten controlar el tráfico de moléculas entre el nucleoplasma y el
citoplasma a través de la envoltura nuclear.
El poro nuclear realiza un transporte selectivo de estructuras mayores de un
determinado tamaño (40 kD). Por debajo de ese tamaño crítico, el transporte es
inespecífico.
Las proteínas que forman los poros nucleares se denominan nucleoporina y
necesitan un sistema de señalización para el transporte nuclear (dominios FG
(fenilalanina-glicina) hidrofóbicos que reconocen aminoácidos de las moléculas
que van a pasar a través del complejo poro).

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celular
Las proteínas de mayor peso molecular no pueden pasar por sí solas, necesitan
encontrar la señal de localización nuclear NLS. Además, no todas las moléculas
pueden entrar o salir del núcleo. Necesitan una señal que las identifique como
proteínas nucleolares.
Virus SV40 presenta una proteína denominada antígeno T. Cuando el
virus infecta una célula, la proteína pasa del citosol al núcleo. Así se
reconoce la secuencia de la proteína, que varía según su localización
(NLS).
Nucleoplasminas son proteínas que actúan como chaperonas donde
también se observaron NLS pero a intervalos en distintos dominios de la
proteína, no estaba toda junta en la secuencia de aminoácidos.
Dependiendo de si el transporte es hacia dentro o hacia fuera del nucleo, las
proteínas encargadas de dicho transporte se denominan importinas (α y β) o
exportinas. La proteína de cargo con el NLS se acopla a la importina o a
exportina y esta estructura es reconocida por el dominio FG de las nucleoporinas
de los filamentos del poro produciéndose así el transporte.
Una vez que el complejo [proteína de cargo – importina o exportina] atraviesa la
envoltura intervienen unas proteínas G monoméricas denominadas Ran con un
dominio de unión al GTP. La proteína Ran es un interruptor molecular que existe
en dos estados conformacionales dependiendo de si está unida a GDP (off) o a
GTP (on).
La proteína que induce la hidrólisis de GTP a GDP es la proteína GAP o GTPasa y
la que activa el intercambio de GDP por GTP es el factor nuclear intercambiador
de guanina GEF. Como GAP se localiza en el citosol y GEF en el núcleo, el citosol
contiene sobre todo Ran-GDP y el núcleo Ran-GTP.
Importación
En la importación la proteína de carga se une a la importina y a una Ran GDP
que son reconocidas por el poro y pasan al nucleoplasma. En el nucleoplasma
actúa GEF generando Ran-GTP que libera a la importina. La Ran-GTP queda
unida a la importina para que pueda ser reconocida por el poro y volver al
citoplasma. En el citoplasma actúa GAP generando Ran-GDP y Pi de manera que
se libera de nuevo la importina.
Exportación
En la exportación la proteína de carga se une a la exportina y a una Ran GTP
que son reconocidas por el poro y pasan al citoplasma. En el citoplasma actúa
GAP y Ran-GDP pierde la afinidad por la proteína de cargo. La Ran-GDP queda
unida a la exportina para que pueda ser reconocida por el poro y volver al
nucleoplasma. En el nucleoplasma actúa GEF generando Ran-GTP de manera
que se libera de nuevo la exportina.
IMPORTACIÓN EXPORTACIÓN

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El ARN-m debe adquirir una morfología determinada y sus extremos deben estar
bloqueados para pasar a través de los poros. Estos requisitos se consiguen al
asociarse con las proteínas exportinas y a otras proteínas por lo que cada
molécula necesita proteínas específicas para poder pasar a través del poro.

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4.4. Ensamblaje de ribosomas

Los ARN-r sintetizados en el nucléolo (apartado
4.2) forman ribosomas al unirse a proteínas
ribosómicas.
Las proteínas ribosómicas se transportan al
nucleolo desde el citoplasma y comienzan a
ensamblarse con el pre RNAr antes de su
procesamiento. Al mismo tiempo que se procesa
el pre-RNAr, proteínas ribosómicas adicionales y el
RNAr 5S (que es sintetizado fuera del nucleolo) se
ensamblan para formar partículas
prerribosómicas. Las etapas finales de la
maduración continúan con la salida de las
partículas preribosómicas al citoplasma,
originando las subunidades ribosómicas 40S y
60S.
Los ribosomas están formados por dos unidades

pequeñas que se fabrican en el nucléolo y se
ensartan en el citoplasma. La subunidad grande
60S está formada por 3 fragmentos de ARN-r, 28S,
5, 8S y 5S, en cambio la subunidad pequeña 40S
está formada por ARN-r 18S.
En resumen, el nucléolo es una zona del núcleo donde se localizan grandes

cantidades de subunidades ribosómicas en proceso de maduración. A medida
que la maduración progresa las partículas de ribonucleoproteínas se separan de
los NOR y migran hacia los complejos de poro de la envuelta nuclear, por donde
salen al citoplasma, donde son subunidades ribosómicas completamente
funcionales.
4.5. ADN en el núcleo interfásico y en mitosis

El ADN se asocia a las histonas
para formar nucleosomas, de
aproximadamente 10 nm de
diámetro, y se forma el collar de
perlas al plegarse la estructura
de 10 nm. Los filamentos de 30
nm se pueden disponer en
forma de zigzag o soneloide.
En la mitosis se fosforilan ya
hemos dicho que los filamentos
pierden la cohesión y se
produce la desestructuración de
la lámina nuclear de manera
que se rompe la envoltura
nuclear.
Los filamentos se van
empaquetando para formar los
cromosomas en la metafase.
Tenemos 23 pares de
cromosomas, 46 en total.
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En la profase el núcleo aumenta

de volumen y la cromatina
comienza a condensarse. El
nucléolo desaparece.
Existen dos tipos de cromatina:
La eucromatina (ligeramente compactada, menos que la
heterocromatina) que no suele estar activa casi nunca. Con una gran
concentración de genes, y a menudo se encuentra en transcripción activa.
A diferencia de la heterocromatina, se encuentra tanto en eucariotas como
en procariotas.
La heterocromatina (más compacta y condensada). No se puede replicar.
Al final de la mitosis, se reorganiza la envoltura nuclear por lo que se
desfosforila la lámina y los filamentos vuelven a cohesionarse.

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Biología celular
TEMA 5:
Sistema de membranas citoplasmáticas.
5.1. Estructura, función y tránsito en la membrana.

El sistema de endomembranas comienza en la membrana nuclear externa
continúa por las cisternas del RE y prosigue a través del proceso del transporte
vesicular. En este sistema intervienen el RE, el aparato de Golgi y vesículas que
forman la ruta biosintética o secretora.
Ruta biosintética o vía secretora
Consiste en la formación de vesículas que se van a fusionar con la membrana
plasmática:
• Constitutiva. Se forman vesículas que se
fusionan con la membrana sin tener en cuenta
el material contenido y tiene como función la
renovación de la membrana.
• Regulada. Se forman vesículas cuyo
contenido es específico y se almacenan en el
citoplasma de la célula hasta que un estímulo
adecuado hace que se fusionen con la
membrana plasmática. Ej: vesículas
secretoras en la sinapsis.
• Lisosómica. Las vesículas pueden originar
orgánulos específicos formados por enzimas
hidrolíticos que sirven para la digestión
celular.
• 4ª vía. Las moléculas sintetizadas necesitan
una secuencia de señalización específica que
dependerá del orgánulo o la zona específica
del orgánulo al que se dirija.
Estudio de las rutas biosintéticas
Auto-radiografía en células secretoras. Se añade un precursor radiactivo a
la secreción y se toman muestras para seguir el camino de dicho precursor.
Para no utilizar estos precursores radiactivos, se sustituyen por una proteína
verde fluorescente que ha sido secuenciada.
Fraccionamiento celular. Se realiza un homogeneizado celular y
obtenemos distintas fracciones por centrifugación. Obtenemos la fracción
microsomal, compuesta por membranas del RE. Si al realizar un tratamiento
con detergentes y proteasas se observa que en el RER se están sintetizando
proteínas se demuestra que esta síntesis la llevan a cabo los ribosomas.
Técnicas con mutantes o levaduras termosensibles y una proteína
marcada. Se inserta en el virus un gen que codifica la proteína verde
fluorescente acompañada del gen que codifica la proteína G del virus.
Cuando se está a una temperatura no permisiva, el transporte se para y se
puede observar el lugar en el que se encuentra la proteína. Al recuperar
temperaturas permisivas se recupera el transporte biosintético. Según sus
temperaturas límites de sensibilidad, los observaremos a distintos niveles.

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Se observó así que al principio la proteína se sitúa en las membranas del

retículo endoplásmico, luego en las cisternas del aparato de Golgi y al final en
vesículas secretoras y en el espacio extracelular.
5.2. Retículo endoplasmático

El RE es un sistema de cisternas interconectadas en el que se distinguen dos
zonas: RER y REL. Se encarga de la síntesis proteica y lipídica, la detoxificación
o toxificación de sustancias y actúa como membrana secuestrante de Ca2+

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Retículo endoplásmico liso

Conjunto de tubos membranosos que carece de ribosomas adheridos en su
superficie. El REL tiene funciones importantes para el organismo y para
determinados tipos celulares:
1. Síntesis de lípidos: derivados del colesterol (ácidos biliares u hormonas
esteroideas) y lípidos de membrana que irán mediante vesículas al Golgi.
Sintetizan casi todo tipo de lípido de membrana excepto esfingomielinas y
glucolípidos que se terminan de sintetizar en el Golgi. Tampoco sintetiza
los lípidos de membrana de mitocondrias y cloroplastos.
2. Interviene en la degradación del glucógeno a glucosas para que éstas
puedan ser liberadas a la sangre en situación de ayuno.
3. En su interior se producen reacciones de detoxificación, que se suele dar
por reacciones de oxidación.
4. Almacén de Ca2+ en muchas células, pero especialmente en el RS de las
células musculares estriadas.
Retículo endoplásmico rugoso
Sáculos aplanados e interconectados entre sí, generalmente próximos a la
membrana nuclear externa y en continuidad con ésta. Determinan un espacio
interno del sáculo denominado lumen donde se acumulan las proteínas
sintetizadas por los ribosomas libres del citosol o los que estén recubriendo su
superficie.
En el RER además de ser el lugar de síntesis y almacenamiento de las proteínas
fabricadas por los ribosomas es donde se produce su glucosilación parcial.
Síntesis de proteínas
Las proteínas, excepto las codificadas por el ADN de la mitocondria y el
cloroplasto, inician su síntesis en ribosomas libres citosólicos cuando un ARN-m
se une a una subunidad ribosómica.
Las proteínas que se van a
terminar de sintetizar
pueden tener en un extremo
una secuencia de
aminoácidos conocida como
péptido señal (1) cuya
presencia dirige a la
proteína hacia las
membranas del RER donde
termina su síntesis y
maduración y comienza la
vía secretora. En ausencia
del péptido señal
permanecen en el citosol.
La partícula de
reconocimiento señal o SRP
es la ribonucleoproteína que
reconoce el péptido señal y
permite que la traducción
de las proteínas continúe en
el RER tras haberse iniciado
en el citoplasma.

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Durante el proceso de traducción de ARNm en los ribosomas citoplasmáticos,

la partícula se une a una región del péptido señal presente en la secuencia de
péptidos que están polimerizando, parando el proceso de traducción (2). Esta
pausa en la síntesis proteica permite que el SRP sea captado por un receptor
ubicado en la membrana del RER (3). Al ocurrir esto el complejo SRP-ribosoma
es transferido a un translocón de proteínas que inserta el péptido en la bicapa
lipídica, traslocándolo en la membrana del RER mientras el SRP se desprende
para ser reutilizado (4). Continua así su traducción (5) hasta que finaliza el
proceso y se libera el ribosoma al separarse las subunidades (7) la proteína
queda libre en el lumen del RE (8)
Posteriormente pueden acabar como:
Proteínas de membrana del RER. Pueden quedar como proteínas integrales de
membrana:
o Unipaso, hidrofóbicas con un extremo amino y otro carboxilo de
membrana debido a la polaridad de los aminoácidos.
o Multipaso, sintetizadas gracias al movimiento de las proteínas del
translocón en un proceso más complejo.

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Proteínas que pasan al lumen del RER y luego al Golgi. Estas serán
transportadas al núcleo o ser incorporada a peroxisomas, mitocondrias o
cloroplastos a través de mecanismos de transporte postraduccionales.
Glucosilación (marcaje de proteínas)
La primera modificación que sufren las proteínas sintetizadas es una
glucosilación a nivel de la cara citosólica del RE. La síntesis del oligosacárido se
produce en la membrana del RE, y posteriormente se unirá a la proteína.
El oligosacárido se une al dolicol (lípido de membrana del RE), sobre el que
interviene una citosintrifosfato, y se obtiene dolicol-P.
1. UDP-N-acetilglucosamina + Dolicol-P  UMP + Dolicol-PP-N-acetilglucosamina.

2. UDP-N-acetilglucosamina + Dolicol-PP- N-acetilglucosamina  UDP + Dolicol-
PP-2N-acetilglucosamina.
3. Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina + 5 GDP-manosa  5GDP + Dolicol-PP-2N-
acetilglucosamina-5manosas.
4. Movimiento flip-flop del Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina-5manosas y el
proceso pasa a la luz del RE.
5. Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina-5manosas + 4 GDP-manosa  4 GDP +
Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina-9manosas
6. Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina-9manosas + 3 UDP-glucosas  3 UDP +
Dolicol-PP-2N-acetilglucosamina-9manosas-3glucosas
Gracias a la oligosiltransferasa, el azúcar formado se une al péptido en
el aminoácido asparagina. Seguidamente la glucosidasa escinde las
tres glucosas y la manosidasa escinde una manosa.
Plegamiento de proteínas
Las proteínas chaperonas provocan un plegamiento a nivel del RE (donde hay
chaperonas de tipo BiP de la familia de las Hsp70) sobre las proteínas para que
puedan continuar su ruta. Se forman puentes disulfuro en este plegamiento
gracias a la enzima disulfuro isomerasa.

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Ejemplos proteínas chaperonas que llevan a cabo los plegamientos y su control

son la calnexina (proteína transmembrana) o la calreticulina (actúa en la luz del
RER).

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Algunos ejemplos de proteínas que regulan su plegamiento por chaperonas son

las proteínas hemaglutaminina (HA) que forman la cápsida del virus o las
inmunoglobulinas donde primero se forman las cadenas pesadas y luego se
unen a éstas las ligeras por puentes disulfuro gracias a las chaperonas.
Respuesta a proteínas mal plegadas (UPR)
Si el plegamiento no es correcto se marcan con una glucosa (glucosilación) y
vuelven a ser plegadas.
Si no adquieren un plegamiento óptimo, salen por traslocones (translocación
inversa), y los proteasomas degradan la proteína (proteólisis) marcada
previamente por ubiquitina (ubiquitinación).
La UPR se activa en respuesta a una acumulación de proteínas desplegadas o

mal plegadas en el lumen del RE. En este contexto, la UPR tiene dos objetivos
principales: recuperar el funcionamiento normal de la célula deteniendo la
traducción de proteínas y activar las vías de señalización que permitan
incrementar la producción de chaperonas moleculares involucradas en el
plegamiento de las proteínas.
La chaperona molecular BiP del RE mantienen en estado inactivo a

receptores transmembrana específicos (PERK, ATF6 y IRE1)
asociados al inicio de la vía de señalización de la UPR, mediante su
unión a los dominios del lumen del RE (1).
Una sobrecarga de proteínas mal plegadas

requiere más BiP disponible para unirse a las
regiones hidrofóbicas expuestas de estas
proteínas, y por consiguiente, BiP se disocia de
estos
receptores para satisfacer este requisito permitiendo activarse (2).
Las proteínas PERK (receptores) activadas se agrupan formando
dímeros (3a) que presentan la señal de localización nuclear (NLS) y
entran en el núcleo (3b), actuando como factores de transcripción
para aumentar la síntesis de BiP (3c). También actúan en el citosol
estos receptores bloqueando la síntesis de más proteínas mal
plegadas al fosforilar los factores de traducción F2α (4).
Las proteínas ATF6 (receptores) activadas pasan al aparato de Golgi y su
dominio citosólico se escinde y entra
en el núcleo. Este dominio es un factor de transcripción que estimula la síntesis
de chaperonas, traslocones
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para que las proteínas mal plegadas se vayan al citosol, proteínas inhibidoras de
la síntesis proteica y proteínas
de destrucción.
Las proteínas IRE1 (receptores) actúan como endonucleasas que modifican el
ARNm. Éste actúa como factor
de transcripción de genes que codifican chaperonas.

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Otro marcaje de proteínas del RE

Las proteínas que habitualmente residen en el
RE, sea en la luz o la membrana, contienen
secuencias cortas de aminoácidos en su extremo
C que sirven como señales de recuperación, lo
que asegura su regreso al RE que se trasladen
por accidente hacia otro sitio.
El contenido proteico del RER sale de él mediante

vesículas revestidas de COP II (1) que se dirigen
al Golgi (2). Algunas proteínas marcadas con
ciertas secuencias específicas (3) retornan al RE
al ser reconocidas por ciertos receptores del Golgi
(4). Las señales más comunes son las KDEL (en
chaperonas disulfuro Isomerasas) y las RRXX (en
proteínas integrales de membrana como la
calnexina).
Traslocación
Las proteínas sintetizadas en el citosol entran al lumen del RE para su
almacenamiento y procesamiento parcial mediante traslocones (canales
proteicos en la membrana del RER). El mecanismo de translocación puede ser:
Cotraduccional (simultáneamente a la traducción). Se da en bacterias,
arqueas y eucariotas.
Postraduccional (necesita chaperonas citosólicas que creen los
traslocones). Se da en bacterias y eucariotas (levaduras).
5.3. Aparato de Golgi

El aparato de Golgi es un sistema cisternas o sáculos aplanados rodeados de
membrana y apilados unos sobre otros. Al conjunto de sáculos se le conoce
como dictiosoma. Aparecen varias secciones del Golgi: región cis, región
media, región trans y red trans-Golgi.
Procesa y dirige a las proteínas
provenientes del RE dirigidas a su
destino final (lisosomas, membrana
plasmática o secreción).
Síntesis de glucolípidos y de Esfingomielina
Síntesis de polisacáridos de pared
celular en células vegetales
Transporte de proteínas desde el RE al Golgi
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La proteína ya glicosilada en el RER continúa la vía secretora hacia el complejo

de Golgi pasando por la red cis-Golgi (zona intermedia entre el Golgi y el RE).
Recordamos que las proteínas llegan al Golgi con oligosacáridos formados por
dos N-acetilglucosamina y ocho manosas. En las cisternas cis del Golgi se
produce una transformación a causa de la manosidasa-I que escinde 3
manosas, y actúa la N-acetilglucosamina transferasa que añade un residuo
de N-acetilglucosamina.
En los compartimentos mediales, actúa la α-manosidasa II que escinde 2
manosas, y actúa la N-acetilglucosamina transferasa que añade otra N-
acetilglucosamina.

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En la región trans, se añaden fucosas y galactosas, y por último ácido siálico

gracias a las enzimas fucosil transferasa, galactosil transferasa, y sialil
transferasa.
En cada compartimento del Golgi existen unas enzimas propias que realizan
unas funciones propias de ese compartimento.
Estas proteínas en glucosilación formarán parte de la vía de exocitosis, de la vía

de formación de lisosomas o renovación de membrana.
Modelos de transporte de proteínas a través del Golgi

Modelo de transporte vesicular: paso de un compartimento a otro a través
de vesículas.
Modelo de maduración de las cisternas.
Se va formando en el sistema túbulo
vesicular cisternas que al cabo del tiempo
maduran y ocupan la región cis. Las cis
ocupan el lugar de las intermedias al
madurar, y éstas sustituyen a las trans.
Las trans forman vesículas que se van
disgregando y realizan distintas
funciones.
Este modelo se defiende al no encontrar
ciertas proteínas en vesículas, siempre se
han localizado en cisternas. La
manosidasa II si se ha localizado en
vesículas, esto implica que hay un
transporte retrogrado de la región trans a
la medial y de la medial a la cis. Este
sistema se encarga de mantener la
especificidad enzimática de cada
compartimento. También se da de la cara
cis al RE, devolviendo las enzimas
características del RE.
Estas vesículas deben tener receptores para que se fusionen con el
compartimento indicado, debe haber un reconocimiento entre membranas
(donadora y receptora).
5.4. Tipos de transporte en vesículas y sus funciones

Independientemente del modelo de transporte, hay un transporte retrógrado de
vesículas desde la región trans, a la medial, a cis y luego al RER, y también
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hacia membrana plasmática y lisosomas para recuperar las enzimas específicas

de cada compartimento. Existe por tanto un transporte anterógrado y
retrógrado.
Las vesículas de transporte retrógrado presentan una serie de cubiertas
formadas por complejos multiprotéicos que al autoensamblarse deforman la
membrana donadora para formar las vesículas de transporte. Estas vesículas
pueden ser de tres tipos:
Vesículas cubiertas por coatómero
o Vesículas COPI: participan en un transporte retrógrado de la región
trans a RE.
o Vesículas COPII: participan en un transporte anterógrado desde el
RE a las cisternas del Golgi.

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Vesículas cubiertas por clatrina: se producen en la región trans del

Golgi, y se fusionan para formar lisosomas con un alto contenido en
enzimas hidrolíticas, y también participa en el proceso de
endocitosis.
Los coatómeros y la clatrina tienen por tanto dos funciones: (1) formar la
curvatura de la membrana para formar la vesícula y (2) seleccionar el
material que se va a incluir en el interior de la vesícula.
Vesículas cubiertas por coatómero
En las COPII intervienen proteínas
citosólicas G monoméricas (con
dominios de unión al GTP) de tipo Sar-
1 (en COPII) y ARF1 (en COPI y
clatrina) activadas por GEF (factor
intercambiador de nucleótido de
guanina) de la membrana que
sustituye GDP por GTP cambiando la
conformación de la proteína. Esto
permite descubrir un dominio
hidrofóbico que se hace visible y le
permite adherirse a la bicapa lipídica
del RE.
La vesícula sale por gemación del RE,
se hidroliza de GTP a GDP perdiendo
la afinidad con los coatómeros y se
desorganiza la cubierta para que los
coatómeros y Sar-1 o ARF1 sean
reutilizables.
Vesículas cubiertas por clatrina
Las cubiertas de estas vesículas están formadas por clatrina, una proteína
multimérica formada por tres cadenas pesadas y tres cadenas ligeras dispuesta
unida para formar un ensamblaje de tres ramas llamado módulo trípode de
clatrina o trisquelión. La adhesión de clatrina genera una curvatura en la
membrana y se forma la vesícula.
Además, la cubierta
contiene una capa interna
formada por proteínas
adaptadoras o adaptinas
que se encargan de hacer
de intermediarios entre
proteínas de membrana y la
clatrina. Las enzimas
lisosomicas están
flanqueadas desde la región
trans del Golgi por una
familia de proteínas
adaptadoras llamadas GGA.
La dinamina es una proteína de unión con GTP necesaria para la liberación de
la vesícula cubierta con clatrina de las membranas en las que se forma. La
hidrolisis de GTP induce un cambio en la conformación en la hélice de dinamina
que corta la vesícula cubierta de la membrana plasmática. En presencia de GTP-

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γ no hidrolizable, observaríamos que las vesículas no se disociarían de la

membrana.
Una vez que la vesícula se individualiza, la cubierta de clatrina se desorganiza.
5.5. Ruta lisosómica

Los lisosomas son orgánulos digestivos de una célula animal. Contiene cerca de
50 enzimas hidrolíticas diferentes que se producen en el RER y se dirigen a estos
orgánulos. Las enzimas de un lisosoma comparten una propiedad importante:
todas alcanzan su actividad optima en un pH acido, por lo que son hidrolasas
acidas. La elevada concentración interna de protones se mantiene mediante una
bomba ATPasa de protones presente en la membrana que limita al orgánulo.
A partir de las membranas trans del Golgi se forman vesículas recubiertas con
clatrina, normalmente llenas de enzimas hidrolíticas, que dan lugar a los
lisosomas.

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Formación de los lisosomas

Las enzimas hidrolíticas lisosómicas se sintetizan en ribosomas unidos con la
membrana en el RE y se transportan al aparato de Golgi junto con otros tipos de
proteínas. Una vez en las cisternas el Golgi, ciertas enzimas reconocen a las
enzimas lisosómicos solubles y catalizan la adición de un Pi en dos pasos a
ciertos azucares manosa de las cadenas de carbohidrato con enlace N. Por lo
tanto, a diferencia de otras glucoproteínas separadas en la red trans del Golgi,
las enzimas lisosómicos tienen residuos de manosa-6-fosfato (M6P) que actúa
como señales de reconocimiento. Los receptores de manosa 6-fosfato (MPR) son
proteínas integrales de membrana capaces de cruzar las membranas de la red
trans del Golgi que reconocen y capturan las enzimas lisosómicos que llevan la
señal M6P.
Las enzimas hidrolíticas lisosómicas marcados se transportan desde la red trans
del Golgi en vesículas cubiertas con clatrina (ver apartado 5.4). La curvatura la
empieza la ARF1 y le sigue la unión de la GGA que se unen con las moléculas de
clatrina, con lo que fijan a configuración de clatrina a la superficie de la vesícula.
En la superficie interna, los adaptadores GGA se unen con una señal
clasificadora en las colas citosólicas de los receptores de manosa-6-fosfato
(MPR). A su vez, estos MPR se unen con las enzimas lisosomicas solubles dentro
de la luz de la vesícula.
Una vez que la vesícula se individualiza y se desprende de la región trans del
Golgi, se hidroliza el GTP de la ARF1 y se desorganiza la cubierta de clatrina. La
vesícula descubierta avanza a su destino, el cual puede ser un endosoma
temprano, tardío o vacuola en una célula vegetal.
En los endosomas, debido al pH ácido que les da una bomba de H +, se separa el
MPR (que volverán al Golgi por secreción constitutiva para ser reciclados
iniciando otra ronda de transporte de enzima lisosómica) de las enzimas
hidrolíticas y el endosoma queda libre perdiendo el grupo P.
Función de los lisosomas

Digestión del material ingerido por la célula por mecanismos endocíticos.
Muerte celular programada o apoptosis mediante la liberación de enzimas
hidrolíticos en el interior celular que digieren la propia célula.
Autofagia. Mecanismo de supervivencia que se activa en situaciones
limitantes o en apoptosis donde la célula digiere sus propios orgánulos para
nutrirse. Los restos digeridos quedan como pigmentos de
lipofuscina o son liberados al exterior.
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En enfermos de cáncer se está estudiando inducir a células tumorales a la

autofagia.
Renovación molecular de proteínas, azúcares o lípidos mediante la digestión
de enzimas.
Digestión extracelular. Vertido de las enzimas al espacio extracelular
para realizar una determinada función. Un ejemplo es la angiogénesis o
generación de vasos sanguíneos donde las células endoteliales se abren
paso a través del medio extracelular gracias a enzimas hidrolíticos.
Reciclaje de receptores. Las enzimas hidrolíticas digieren receptores de
una enzima determinada para inhibir su función.

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Enfermedades de almacenamiento lisosómico

El conocimiento actual de los mecanismos por los cuales las proteínas se dirigen
a orgánulos particulares comenzó con el descubrimiento de que los residuos de
manosa-6-fosfato de las enzimas lisosómicos entregan estas proteínas a los
lisosomas. El descubrimiento de esto se efectuó en estudios de pacientes con
una rara enfermedad hereditaria y letal conocida como enfermedad celular I.
En estos sujetos, muchas células contienen lisosomas llenos con material no
degradado. Los materiales se acumulan en los lisosomas por la ausencia de
enzimas hidrolíticas.
Cuando se estudiaron los fibroblastos de estas personas en cultivo, se encontró
que las enzimas lisosómicas se sintetizan en cantidades normales, pero se
secretaban al medio y no se destinaban a los lisosomas. El análisis minucioso
revelo que las enzimas secretadas carecían de los residuos de M6P que se
observan en las enzimas correspondientes de células de individuos normales.
En poco tiempo el defecto celular I se rastreó hasta la deficiencia de una enzima
(fosfotransferasa de N-acetilglucosamina) necesaria para la fosforilación de la
manosa.
Las enfermedades de este tipo, caracterizadas por de una sola enzima
la deficiencia acumulación correspondiente del lisosómica y la conocen
sustrato no degradado, se almacenamiento como enfermedades de
lisosómico.

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Enfermedad de Pompe. Ausencia de una enzima lisosómica, la

glucosidasa alfa, de manera que el glucógeno no digerido se acumula en
los lisosomas, o que aumenta el volumen de estos orgánulos con daño
irreversible de las células y tejidos.
Enfermedad de Tay Sachs. Ausencia de la enzima beta-N-

hexosaminidasa A, que degrada el gangliósido GM2. El GM2 es el
principal componente de las membranas de las células cerebrales y, en
ausencia de las enzimas hidrolíticas, el gangliósido se acumula en los
lisosomas hinchados de las células cerebrales, lo que provoca la
disfunción.
5.6. Vía secretora

Hay dos tipos de vías secretoras: (1) la vía constitutiva (no regulada) y una
regulada.
En las vesículas secretoras existe una concentración y maduración del material
a secretar. Un ejemplo de esto en la vía constitutiva es la albúmina que en el
Golgi y en la región trans se encuentra en forma de proalbúmina (molécula
precursora). Otro ejemplo de esto, esta vez en la vía regulada, es la insulina que
en el Golgi y en la región trans se encuentra en forma de proinsulina hasta que
se activa por endoproteasas.
Reconocimiento específico de la membrana donadora y la vesícula
Según el contenido de las vesículas
secretadas, éstas pueden
incorporarse a distintos destinos.
Para ello se produce un
reconocimiento de membrana
donadora de la vesícula y la
membrana receptora plasmática
permitiendo su unión y la posterior
fusión con la membrana.
En este proceso interviene la proteína
G monomérica Rab citosólica y su
inhibidora disociadora de GDP (GDI).
Para que se active Rab, un factor de
desplazamiento de GDI desplaza esta
proteína mientras que el factor
intercambiador de nucleótidos de
guanina GEF sustituye el GDP por
GTP activando a Rab.
Rab-GTP activada pone de manifiesto
una cola hidrofóbica que se adosa al
compartimento donador de la
vesícula. En la membrana donadora
vesicular hay proteínas SNARE-v.

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Un receptor de Rab del compartimento receptor reconoce a Rab y la acopla este

compartimento.
Al acoplarse, intervienen las proteínas fusogénicas SNARE-v de la membrana
donadora y SNARE-t de la membrana receptora que se reconocen y entrelazan,
provocando el acercamiento de las dos membranas y su fusión.
Este proceso está muy bien estudiado en sinapsis (ver tema 2) donde las
SNARE-v son la sinaptotagmina y la sinaptobrevina de la familia de las proteínas
de membrana asociadas a vesículas VAMP y las SNARE-t son la sintaxina y la
SNAP-25. La proteína citosólica multimérica activada es el factor sensibe a la N-
etilmaleimida o NSF activada por ATP.
Las vesículas endocíticas que recogen al neurotransmisor están mediadas por
una cubierta de clatrina. La fusión de las membranas se produce gracias a la
dinamina activada por GTP. La sinaptotagmina necesita Ca 2+ para activarse (ver
apartado 5.4).
Drogas como el botulinum, toxina botulínica o tétanos degrada las
SNARE inhibiendo la exocitosis del neurotransmisor en la hendidura
sináptica y por tanto la propagación del impulso nervioso ya que no se
puede dar el reconocimiento de membrana-vesicula.
Existen unas células mutantes termosensibles que a temperaturas
admisibles funcionan con normalidad pero a temperaturas no admitidas
las dinaminas no actúan y no se produce la fusión de membranas.
5.7. Vía endocítica

Endocitosis mediada por receptor
La endocitosis mediada por receptor se refiere a la captación de
macromoléculas extracelulares específicas después de su unión con receptores
en la superficie externa de la membrana plasmática.
Los receptores se invaginan en el citoplasma y luego se liberan de la membrana
para formar vesículas cubiertas de clatrina (ver apartado 5.4).
Al igual que las vesículas cubiertas con
clatrinas que se desprenden de la red trans
del Golgi (ver apartado 5.5.), las vesciulas
cubiertas por clatrina que se forman durante
la endocitosis también contienen una capa
de proteínas adaptadoras entre el trisquelión
y la superficie de la vesicula que queda
frente al citosol. El adaptador mejor
estudiado que opera en conexión con la
endocitosis es el AP2 de varias subunidades.
Recordamos que para que se produzca la
liberación de la vesicula recubierta de
clatrina de la membrana es necesaria la
acción de una proteína accesoriam la
dinamina una proteína de unión GTP. Las
dinaminas se encargan de poner las
membranas en contacto. Una vez que se
unen las membranas, las proteínas
fusogenicas provocan la fusión de las
membranas (ver apartado 5.4).
Asimilación de colesterol
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El colesterol es un lípido necesario

para la síntesis de membrana. Para ser
soluble en líquidos y, por tanto, pueda
ser transportada en la sangre, el
colesterol se presenta en partículas de
lipoproteínas de baja densidad o LDL
(partículas cubiertas de
apolipoproteína B-100 en cuyo interior
se encuentran los ésteres de
colesterol).

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celular
Las células del organismo

incorporan estas LDL por
endocitosis mediada por
receptor mediante unas
proteínas transmembrana
multipaso con receptores para
LDL y receptores citosólicos de
proteínas adaptadoras. Las
proteínas adaptadoras se unen
a la clatrina formando la
cubierta
(1).
Cuando se forma la vesícula y
se individualiza, en el interior
(2), se une a un endosoma y
la LDL queda libre en el
sistema de endomembranas.
En el endosoma debido a su
pH ácido se pierde la afinidad
del receptor y LDL liberándolo
al interior del endosoma (3).
El LDL se dirige hacia los
lisosomas donde las enzimas
hidrolíticas degradan la
apolipoproteína B-100
liberando los fosfolípidos y
esteres de colesterol (4). El
receptor no es atacado por
enzimas, sino que se
transporta de nuevo a la
membrana plasmática
mediante vesículas para ser
reutilizado (5).
Arterioesclerosis. Una mutación en un aminoácido del dominio

citosólico de esta proteína receptora conlleva que el dominio citosólico no
reconozca al adaptador y no se forme la vesícula cubierta deteniendo el
sistema de incorporación. La célula no puede incorporar colesterol y se
produce un aumento de colesterol en sangre generándose placas en los
vasos sanguíneos que favorecen los infartos de miocardio.
Acumulación de partículas LDL
Los monocitos se adhieren a las células
endoteliales para migrar desde ahí al
tejido conjuntivo (1). Allí se produce su
diferenciación a macrófagos (2).
Cuando hay un exceso de partículas de
LDL se acumulan y pueden atravesar las
células endoteliales y pasar al tejido
conjuntivo donde son reconocidos y
oxidados por las proteínas SR de los
macrófagos (3). Las partículas de LDL
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oxidadas son fagocitadas por los

macrófagos. Cuando esto ocurre
cambian su estructura y se transforman
en histiocitos espumosos (4). Los
histiocitos espumosos pueden
transformar el LDL a HDL
(5), que es devuelto a la sangre para
ser excretado mediante una serie de
enzimas conocidas como proteínas de
transferencia de ésteres de colesterol.
La importancia de estas proteínas de transferencia de ésteres de colesterol se
vio en una familia que poseía una mutación en estas enzimas, y les causaba
una larga longevidad. Se ha intentado inhibir este paso de HDL a LDL.
El problema se presenta cuando los histiocitos espumosos no pueden abarcar
tanta cantidad de colesterol y se acumulan y mueren por apoptosis. Entonces
nuevos macrófagos se encargan de digerir los histiocitos espumosos muertos
formando un engrosamiento del vaso sanguíneo que puede llegar a producir
trombos e infarto. La enfermedad que causa esto se conoce como
hipercolesterolemia familiar.

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Biología celular
Bajada de colesterol
Este problema se puede tratar con los fármacos resinas que impiden que las
células intestinales absorban lípidos; y con los fármacos estatinas que
inducen la bajada de colesterol en sangre. La estatina va a actuar en la ruta
metabólica de la síntesis de colesterol ya que bloquea la enzima HMG-CoA-
reductasa. La enzima HMG-CoA-reductasa es la encargada de trasformar la
HMG-CoA en mevalonato, un precursor del colesterol.
La bajada de colesterol influye sobre unas proteínas transmembrana multipaso

del RE:
Insig (inductora del gen de
la insulina) SCAP (actividad
de rotura de SREBP)
SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esteroles).
Debido a la bajada de colesterol

(2), Insig deja libre a
SCAP-SREBP (3) que
prosiguen con el tráfico
de membranas,
abandonando el RE y
pasando al Golgi (4).
En Golgi SCAP corta un
segmento citosólico de
SREBP. Este segmento
presenta una señal de
localización nuclear
(SLN) y pasa al núcleo
(5)
En el núcleo este
segmento de SCREB
actúa como factor de
transcripción al unirse
a genes. Estos genes
son los que codifican
los receptores de
colesterol (LDLR) de
manera que aumenta
la síntesis de
receptores (6).
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Estos LDLR pasan a

membrana plasmática
(7), y se incrementa la
endocitosis de
colesterol (8), y una
disminución de
colesterol en sangre
(9).
Este sistema de endocitosis mediada por receptor implica que estos receptores
son reciclables y que serán devueltos a membrana plasmática, lo que permite
la reutilización de los LDLR.

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Absorción de hierro
El hierro se transporta por la sangre
unido a la apotransferrina generando
ferrotransferrina en vesículas.
La incorporación del hierro en
transferrina a la célula se da por
endocitosis mediada por receptor
gracias a los receptores de transferrina
que hay en la membrana.
Se forma la cubierta de clatrina y
cuando se individualiza se produce el
desensamblaje de la cubierta.
Al llegar al endosoma, el pH acido
provoca la disociación del hierro pero la
apotransferrina queda unida al receptor.
El hierro es transportado por otra vía al
citosol.
Tanto el receptor como la

apotransferrina van a ser reciclados y
transportados a través de la membrana
plasmática, donde gracias al pH neutro
del espacio extracelular la unión
receptor-apotransferrina pierde afinidad
y estos se disocian.
Degradación del factor de crecimiento epidérmico (FCE)

La degradación de factores de crecimiento como el epidérmico (FCE) también se
da por endocitosis mediada por receptores.
Cuando este FCE pasa al compartimento del endosoma, sufre una digestión
enzimática, entra en el citosol, pero se degrada tanto el receptor como el FCE.
Esto es un sistema que permite la regulación de la endocitosis, ya que en esta
célula se permite la entrada de FCE, pero si las células requieren más FCE tienen
que sintetizar nuevos receptores, ya que no hay reciclaje.
Transcitosis
El material reciclado pasa de un dominio
de la célula a otro. A la proteína que es
incorporada se le unen proteínas para
que no sean degradadas por las enzimas
lisosómicas.
Se da en las células intestinales de un
bebé que está siendo amamantado para
absorber las inmunoglobulinas de la
leche.
Las Ig son captadas por receptores de
membrana de las zonas apicales de las
células intestinales del bebé donde son
endocitadas formando un endosoma para
protegerse de los ataques enzimáticos y

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pasan a dominios basales para liberarse

hacia el torrente sanguíneo.
En las células de glándulas mamarias de
la madre la IgA o IgG son incorporadas en
la zona basal y pasan hacia las zonas
apicales, por donde salen de la célula
también mediante la formación de una
vesícula.
Pinocitosis
Incorporación por endocitosis de material líquido y moléculas disueltas o muy
pequeñas. Las vesículas pinocíticas se denominan caveolas (pequeñas
invaginaciones de la membrana plasmática en forma de balsas lipídicas de
células endoteliales y adiposas). En la pinocitosis de caveolas se forma una
especie de malla vesicular por una proteína caveolina.

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40
Biología celular
Fagocitosis
Cuando el material sólido que debe ser incorporado a la célula tiene mayor
tamaño se produce la fagocitosis. Las vesículas fagocíticas se denominan
fagosomas.
El macrófago es la célula fagocítica que incorpora el material a endocitar
mediante la emisión de proyecciones denominadas pseudópodos que incorporan
o fagocitan un material concreto para liberarlo en el citoplasma donde es
digerido por enzimas.
Para que se produzca la fagocitosis es necesario un reconocimiento del material
que va a ser fagocitado (reconocimiento en cremallera). El macrófago tiene unos
receptores en los pseudópodos que le permite reconocer toda la superficie del
material a endocitar.
Existen bacterias como la Microbacterium tuberculosis que evaden este proceso

de fagociosis al impedir que se fusionen sobre la vacuola enzimas hidrolíticos, y
no puede ser digerido. La bacteria coxiella burnetii altera el pH del endosoma e
impide la acción de los enzimas hidrolíticos. La listeria monocytogenes rompe la
membrana del endosoma y puede salir de ella.
TEMA 6:
El citoesqueleto y motilidad celular.
6.1. Principios generales y papel del citoesqueleto

El citoesqueleto está implicado en el movimiento celular y en los movimientos
internos de la célula.
Estructura del citoesqueleto
Distinguimos tres tipos de estructuras según el tamaño y el grosor del
citoesqueleto:
Microfilamentos o filamentos de actina (6-7 nm de grosor) están
presentes en la periferia de células epiteliales polarizadas.
Filamentos intermedios (10 nm de grosor) en una célula polarizada se
distribuyen de forma radial teniendo su origen en las uniones de tipo
mácula y hemidesmosomas, y también en el borde interno de la envoltura
nuclear.
Microtúbulos son cilindros que presentan una zona central hueca (25 nm
grosor). Se localiza en células polarizadas, en regiones paranucleares y se
distribuye de forma radial hacia toda la periferia celular.

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Funciones del citoesqueleto

1. Estructura y soporte. También sirve como soporte de diferenciaciones
celulares. Ej: cilios y flagelos.
2. Transporte intracelular. Ej: vesículas de neurotransmisores o de las
cromátidas en la mitosis.
3. Contractilidad y motilidad celular gracias a cambios en el
citoesqueleto. Ej: migraciones o el movimiento de una ameba.
4. Organización espacial. Ej: el Golgi se mantiene en su posición gracias al
citoesqueleto o la forma redondeada de la célula cuando entra en mitosis.
6.2. Filamentos intermedios

Estructura de los filamentos intermedios
Formados por una proteína que presenta un dominio
central mediante una serie de porciones de segmentos
repetidos de aminoácidos y terminaciones globulares en
las regiones apicales.
Los monómeros se disponen en α-hélice formando dímeros
de la misma polaridad que el monómero (extremo amino y
otro carboxilo). Los dímeros se asocian cabeza-cola para
formar tetrámeros tetrámeros apolares.
Tipos de filamentos intermedios:
Los filamentos intermedios forman redes que rodean al núcleo y se extienden
hacia la periferia celular. Se pueden agrupar en:
Grupo I y II: Formados por queratina o mezclas ácidas y básicas de
queratina en células epiteliales.
Grupo III: Formados por vimentina (células mesenquimales), desmina
(células musculares), ácida fibrilar glial o GFAP (células gliales) o periferina
(neuronas).
Grupo IV: Formados por proteínas neurofilamentales: compuestas por
neurofilamentos de distinta masa molecular: baja (NF-L), media (NF-M) o
alta (NF-H) en células neuronales.
Grupo V: Láminas nucleares de todos los tipos celulares: lámina A, B y C.
Mantienen la estructura de la envoltura nuclear.

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Las conjugaciones de queratina son distintos para cada filamento

intermedio en cada tipo celular. Esto es interesante para estudiar la
metástasis. El estudio de los tipos de queratina presentes en los
filamentos intermedios permite conocer cuál es el tumor primario que
originó la metástasis.
Experimento. Se introducen a nivel del cigoto en la primera fase del
desarrollo embrionario genes de queratina mutados y se trasplanta al
útero de una rata hembra. Se comprueba como en parte de la
descendencia se observan ampollas en la piel. Esto se observa también en
la epidermólisis ampular simple, que es una enfermedad humana con
pequeños roces se originan ampollas, debido a una mutación en la
queratina.
Dinámica de los filamentos intermedios

Los filamentos intermedios no están permanentemente estables sino que hay un
proceso de polimerización y de despolimerización mediante su fosforilación y
defosforilación de sus componentes por medio de quinasas y fosfatasas,
respectivamente. Esto se estudia marcando los monómeros de los IF con un
fluorocromo, o marcando los filamentos completos de manera que se puede
observar el dinamismo de estos filamentos.
Proteínas IFAP
Las proteínas asociadas a estos IF reciben el nombre genérico de IFAP. Entre
ellas podemos mencionar a la filagrina (se encuentra en las células epiteliales
unida a los filamentos de queratina promoviendo su agrupamiento en manojos),
la plectina (se encuentra en las intersecciones de los IF de vimentina) y la
sinamina (se encuentra en la musculatura esquelética ayudando a cohesionar
los IF).
Funciones de los filamentos intermedios
Su función principal es darle rigidez a la
célula. La función depende de la
composición y la localización de los IF.
Las láminas nucleares además de darle
rigidez al núcleo participan en la
regulación de transcripción.

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Las queratinas participan en algunas

uniones celulares (desmosomas y
hemidesmosomas).
En el desmosoma encontramos
cadherinas específicas (desmogleína y
desmocolina) que interactúan con los IF
por medio de unas proteínas que son las
placoglobinas y desmoplaquinas (ver
tema 3)

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6.3. Microtúbulos
Según el tipo de célula, polarizada o no polarizada, se van a encontrar en
diferentes posiciones. En términos generales, se localizan en el centrosoma y se
irradian al resto de la célula.
Estructura de los microtúbulos
Está compuesto por heterodímeros de tubulina,
α y β.
Ambas tubulinas tienen dominios específicos de
unión con GTP, pero es la β la única que tiene
actividad GTP-asa (capaz de hidrolizar GTP a
GDP). Así que encontraremos dímeros α-GTP-β o
dímeros α-β-GDP.
La asociación de dímeros compone los
protofilamentos polarizados con un extremo
tubulina α y otro β.
Estos protofilamentos se van a unir
lateralmente con otros, en un total de 13
protofilamentos, formando un cilindro conocido
como microtúbulo.
En las procariotas existen unos microfilamentos
de gran analogía con las tubulinas de los
eucariotas, y se cree que son los ancestros de
los microtúbulos. Son los filamentos
termosensibles del mutante Z o FtsZ y se
localizan a nivel de los septos para producir la
partición.
Los microtúbulos se pueden

encontrar de forma
individualizada, formando
dobletes como los cilios y flagelos
(un microtúbulo de 13
protofilamentos y otro de 10) o
tripletes (un microtúbulo de 13
proto filamentos y dos de 10).
Dinámica de los microtúbulos

Experimento. Para comprobar la dinámica de los microtúbulos tomamos una
célula en cultivo a 37º C y se coloca en presencia de una droga (colchicina) a 4º
C para desorganizarla. Esto se produce por una despolimerización de los
microtúbulos, se disocian las tubulinas y quedan libres en el citoplasma. Esta
despolimerización puede ser reversible si colocamos las células de nuevo a la
temperatura inicial y en presencia de de GTP para reorganizar los microtúbulos.

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Para que se dé la polimerización de los dímeros de tubulina para formar

microtúbulos es necesaria superar la concentración crítica de dímeros de
tubulina a partir de la cual comienza lo polimerización.
Para que un dimero de tubulina se pueda unir

al microtubulo, la subunidad β debe tener un
GTP unido. En el extremo + se da una
caperuza de tubulina-GTP. Si se hidroliza el
GTP a GDP la estructura de los dimeros
cambia y se favorece la despolimerización del
microtubulo. Cuando se da un acortamiento
brusco del microtubulo debido a una
variación de tubulina en el citosol se dice que
se da una situación de catástrofe.
Esta concentración crítica es menor a nivel

del extremo (+) que a nivel del extremo (-) de
manera que el extremo (+, β) crece más
rápido que el extremo (-,α) debido a la
presencia de GTP. Si se produce un aumento
de dímeros β (GTP) en el citosol, estos se van
a unir en el extremo (+), y se va a formar una
caperuza de tubulina-GTP en el extremo (+).
Y si disminuye, éste GTP es hidrolizado a
GDP, dando lugar a la pérdida de cohesión
entre los dímeros de tubulina, lo que causa la
desorganización de la caperuza formada y la
del microtúbulo (catástrofe).
Estabilidad de los microtúbulos

Las proteínas MAP (*no confundir con proteínas con actividad mitogénica
relacionadas con la comunicación celular) se asocian a los microtúbulos para
estabilizarlos o aumentan el grado de despolimerización de estos. Son propias
de cada célula:
Proteínas asociadas a microtúbulos
o MAP2 en dendritas y MAP4 en otros tipos de células
(ESTABILIZADORAS). Presenta un dominio de unión a la tubulina y
hace que permanezcan los dímeros unidos. Además se une a su vez
a
otros microtúbulos por otro dominio estableciendo una
distancia fija entre ellas. o Tau en los axones de las neuronas
(ESTABILIZADORA)
La enfermedad del párkinson está relacionada con
mutaciones a nivel de ésta proteína.
o Catastrofina (DESESTABILIZADORA). Provocan el acortamiento de
los microtúbulos aumentando el dinamismo.
o Katanina (DESESTABILIZADORA). Provocan el acortamiento de los
microtúbulos aumentando el dinamismo.
Drogas externas que intervienen en la dinámica de los microtúbulos:
o Colchicina: se utiliza en laboratorio para obtener cromosomas
metafásicos. Desestabiliza los microtúbulos a nivel del huso mitótico
y no se produce la segregación de las cromátidas en anafase. Existe
un derivado sintético; la colcemida.
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o Vinblastina y vincristina: producen la despolimerización de

microtúbulos, y se emplean en quimioterapia, para detener la
mitosis y la proliferación de células tumorales.
o Taxol: estabiliza los microtúbulos y evita que se despolimericen;
evitamos el dinamismo de los microtúbulos. Se emplea para casos
de cáncer de mama.
6.4. Centrosoma y organización de los microtúbulos (MTOC).

Los centriolos son unas estructuras que aparecen en parejas perpendiculares
entre sí formados por 9 tripletes de microtúbulos conectados entre sí mediante
nexinas.

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No son necesarios para la formación de

microtúbulos, de hecho, las células
vegetales no presentan centriolos pero
sí microtúbulos.
Hay unas sustancias que forman unos
complejos en anillo que contienen γ-
tubulina que constituyen centros de
nucleación a partir de los cuales se
forman los microtúbulos. Estos
complejos en anillo junto con los
centriolos es lo que constituyen el
centrosoma o MTOC (centro
organizador de microtúbulos).
Experimento. A una célula se le añade colcemida o se coloca a 0ºC y
desaparecen los microtúbulos. Al retirar la colcemida o al colocar la célula a
37ºC, se observa que los microtúbulos crecen desde el centrosoma, y se
conocen como extremos (+) y los extremos de crecimiento son los más
distantes del centrosoma.
En microtúbulos ya formados se ha visto que a partir de una serie de complejos
formados por γ-tubulina se forman nuevos microtúbulos perpendiculares a los ya
existentes.
Orientación de los microtúbulos respecto al MTOC
(a) En células animales en interfase no polarizadas se forman los microtúbulos
de áster que se distribuyen a partir del centrosoma en forma radial.
Si las células poseen cilios o flagelos donde el centro organizador es el
cuerpo basal los centriolos se colocan paralelamente con el extremo (+) en el
extremo de estos.
(b) En las células en división se forma el huso mitótico constituido por distintos
tipos de microtúbulos y dispuestos con el extremo ( – ) hacia el centrosoma.
(c) En células polarizadas como las neuronales existen proyecciones
citoplásmicas como dendritas o axones. En los axones los microtúbulos
guardan siempre la misma polaridad (extremo (+) hacia el terminal axónico y
extremo ( – ) hacia el soma neuronal). Esta polaridad no se mantiene en las
dendritas.
(d) En células vegetales en interfase los microtúbulos se disponen
perpendicularmente al eje mayor de la célula, y son los responsables de la
formación del fragmoplasto y de la orientación de las fibras de pectina y
hemicelulosa para dar lugar a la pared celular.

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6.5. Proteínas motoras de los microtúbulos

Los microtúbulos disponen de unas proteínas motoras asociadas responsables
del movimiento de orgánulos a través de los microtúbulos.
El sistema de transporte vesicular y la maduración cisternal se realiza gracias a
los microtúbulos.
Existen dos grandes familias de proteínas motoras citosólicas:

Quinesinas.
Permiten el transporte hacia el extremo (+)
del microtúbulo. Formadas por dos cadenas
pesadas y dos cadenas ligeras, presentan
en un extremo dos regiones globulares
donde se asocian con las tubulinas y
dominios de unión con el ATP.
La hidrólisis del ATP a ADP permite el
cambio conformacional de las cabezas y su
desplazamiento a través de los dímeros de
tubulina con un movimiento “paso a paso”
o “cabeza tras cabeza”.
Dineínas.
Permiten un transporte hacia el extremo ( -
) del microtúbulo.
Son un gran complejo multimérico que
presenta unas cabezas globulares
asociadas a tubulinas que se desplazan a
través de los dímeros de tubulina gracias a
la hidrólisis de ATP.
Las proteínas motoras mitóticas son tipos especiales de quinesinas y dineinas
encargadas de segregar las cromátidas hermanas durante la anafase o de alejar
los centrosomas.
Las proteínas motoras del axonema intervienen en el movimiento de los cilios y
flagelos (estructura 9+2). En los dobletes periféricos actúan las dineínas del
axonema que se mueven hacia el extremo ( - ).
Cilios y flagelos
La estructura de los cilios y flagelos es
esencialmente la misma, pero el flagelo
generalmente se complica con otros
elementos añadidos, resultando más grueso y
más largo.
Compuestos por un cilindro de nueve dobletes
de microtúbulos que rodean a otrosdos centrales. Esta

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estructura "9+2" se denomina axonema. Este núcleo

se
encuentra cubierto por la membrana plasmática, a fin de que el
interior del flagelo sea accesible al citoplasma de la célula. En la
base del flagelo eucariota se encuentra un cuerpo basal , que es
el centro de organización de microtúbulos para los microtúbulos
flagelares. Los cuerpos basales son estructuralmente idénticos a
los centriolos.

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6.6. Filamentos de actina o microfilamentos

Estructura de los filamentos de actina
Compuestas por la actina (proteína globular con forma de punta
de flecha) con un dominio de unión al ATP hidrolizable a ADP. Al
igual que la tubulina, la actina debe ser una molécula polarizada
con un extremo barbado (+) y un extremo de punta de flecha
(–).
Los monómeros de actina se van uniendo para dar lugar a unos
filamentos que tienen unos 6-7nm de diámetro.
La actina se encuentra en el citosol en forma de G-actina
globular que se van uniendo y dan lugar a la formación de los
núcleos denominados F-actina.
Para que la G-actina forme parte del filamento se tiene que
activar mediante el cambio de ADP por ATP para formar la
actina F-ATP que si pasa a actina F-ADP se puede disociar más
fácilmente de nuevo a actina G-ADP.
Dinámica de los filamentos de actina
Existe una concentración crítica de G-actina en el citosol para que se puedan
unir y formar la F-actina. El extremo (+) tiene una menor concentración crítica
por lo que crece más.
Hay un equilibro dinámico en su estructura, es decir, hay una continua
polimerización y despolimerización. En la formación de F-actina hay un inicio
lento hasta que se forman los centros de nucleación, y comienza un crecimiento
mayor hasta la formación de la F-actina. Si se omite la fase lenta por medio de
centros de nucleación en etapas previas, se acelerara este proceso.
Estabilidad de los filamentos de actina

Proteínas propias de la célula pueden despolimerizar los microfilamentos según
las necesidades celulares:
Profilina favorece el paso de actina G-ADP a actina G-ATP activando
polimerización del microfilamento.
Timosina se unen a la actina G-ATP bloqueándola e impidiendo la
formación de parte del microfilamento.
Complejo Arp 2 - Arp 3 de estructura tridimensional muy similar a la
actina forman centros de nucleación para dar lugar a nuevos
microfilamentos.
Cofilina se une al microfilamento por el extremo (–) y lo desorganiza,
haciendo que la actina F-ADP pase a actina F-ATP y la actina G-ATP a
actina G-ADP.
Gelsolina acorta el microcrofilamento para favorecer nuevas zonas de
nucleación y bloquea el extremo (+) para estabilizar el microfilamento.
Drogas externas que alteran la polimerización y despolimerización del

citoesqueleto:

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Citocalasina inhibe la desorganización de los microfilamentos a nivel de

la telofase para que no se divida la célula de manera que se obtienen
células binucleares.
Latrunculina y jasplaquinolida paralizan la polimerización de los
filamentos de actina
Se emplea en casos de cáncer y se extraen de las esponjas marinas
que secretan sustancias que impiden el crecimiento de otros seres
vivos en su exterior.
Faloidina estabiliza los filamentos provocando la muerte celular.

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6.7. Asociación de los filamentos de actina con la membrana

Los filamentos de actina se asocian formando microfibrillas que forman
distintas proyecciones según la situación de la célula: filopodios (con forma
filamentosa y que censa el ambiente para decidir si la célula avanza o no) y
lamelipodios (con forma de lámina) que permiten el movimiento de la célula,
fibras de estrés, red de gel.
Estabilidad de la organización de los microfilamentos:
Proteínas propias de la célula que alteran la organización interna de los
filamentos de actina:
Fimbrina o α-actinina asocia microfilamentos de actina paralelos con
integrinas de la membrana plasmática gracias a vinculina o talina.
Filaminas asociadas a los microtúbulos.
Cadherinas y caterinas unen los filamentos de actina a la membrana
plasmática a nivel de las uniones adherentes.
Distrofina en las células musculares unen la unidad de contracción
formada por actina con la membrana plasmática y la lámina basal.
Muchas patologías están relacionadas con una alteración de la
distrofina.
6.8. Proteínas motoras de los filamentos de actina: Miosina

La miosina es una molécula compuesta por dos cadenas
pesadas idénticas y una región globular de doble
cabeza unida a una larga cadena helicoidal de doble
hebra. Cada cabeza se une a dos diferentes cadenas
ligeras (una con actividad catalítica y otra reguladora).
La porción globular de la miosina tiene actividad
ATPásica y se combina con la actina proporcionando la
contracción muscular.
La miosina puede escindirse con la tripsina en dos
fragmentos llamados meromiosina ligera y meromiosina
pesada. La meromiosina pesada puede escindirse por la
papaína en dos subfragmentos en forma de bastón
llamado S2. Cada fragmento S1 tiene un sitio con
actividad ATPásica y un sitio de unión a la actina.
Miosina I
Miosina II impulsa la contracción muscular y la citocinesis.
Miosina V implicada en el transporte de vesículas a través de los
microfilamentos. Se une a las vesículas por proteínas tipo Rab. Se
desplaza (como en los microtúbulos) mano sobre mano en los filamentos
de actina. Esto no ocurre en el resto de misoinas.
Sindrome de Griscelli: mutación en la miosina V. Presentan manchas
albinas en la piel porque no se produce el transporte de vesículas de
pigmentos de la piel (melanosomas).
6.9. Contractilidad muscular
Cada miofibrilla consta de múltiples miofilamentos que son unas hebras

delgadas o gruesas compuestas
químicamente de dos proteínas especiales, actina y miosina. Los miofilamentos
de una miofibrilla no abarcan

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toda la extensión de la fibra muscular sino que se dividen en compartimentos

llamados sarcómeros (unidades
morfofuncionales de contracción muscular).
Estructura de los sarcómeros
En el músculo estriado se encuentran las sarcómeras o unidades de contracción
definidas por dos líneas Z.
En el centro de la sarcómera tenemos la banda M más densa formada por la
interacción de las colas de las moléculas de miosina II que se colocan de forma
antiparalela.

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A ambos lados de la banda

M vemos la banda H
menos densa debido a la
porción de las cadenas
ligeras de miosina tipo II.
Tras la banda H vemos una
la banda A anisótropa más
densa que corresponde a la
región de las cabezas
globulares de las miosinas
tipo II pero también con
filamentos de actina.
Tras ella se encuentra la banda I 7 isótropa más clara, hasta llegar a
la
línea Z.
Estabilidad de los sarcómeros
Los sarcómeros son estructuras muy estables que no se puede desorganizar
debido a la asociación a proteínas estabilizadoras.
A nivel del filamento de actina encontramos dos proteínas que forman
caperuzas tanto en el extremo (–) (tropomodulina) como en el (+) (Cap Z) que
impiden la polimerización de los microfilamentos.
A lo largo del microfilamento la nebulina se dispone helcoidalmente alrededor
del microfilamento para estabilizarlo.
El filamento grueso está formado por la disposición antiparalela de la miosina II
estabilizada gracias a la titina.
Movimiento muscular
Cuando se produce la contracción muscular, las cabezas globulares de miosina
se desplazan sobre los filamentos de actina, hacia el extremo +. La banda H se
acorta y algo similar ocurre con la banda I.
La tropomiosina bloquea los dominios específicos de la actina con las cabezas
globulares de la miosina y con ello su interacción. La troponina actúa como
complejo proteico formado por troponina I, C y T.
Al liberarse Ca2+ en el citosol de la célula muscular, este es captado por la
troponina C. Se produce un cambio conformacional del complejo de troponina: la
troponina T unida a la tropomiosina la arrastra dejando al descubierto los
dominios de unión a actina con las cabezas globulares de miosina.
Posteriormente el ATP citosólico se une a la región del cuello de la miosina de
manera que se rompe la interacción actina-miosina. El ATP se hidroliza
“relajando” de nuevo el cuello de la miosina. Las cabezas se vuelven a unir al
microfilamento y al liberarse el Pi se une a los dominios específicos de actina y
se produce el movimiento de bateo. Cuando se produce este golpe de fuerza, el
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ADP se separa de la miosina. Esto producido de forma rápida y consecutiva es lo

que genera el deslizamiento de la miosina sobre los filamentos de actina y el
acortamiento de la sarcómera.
Tras la muerte de un animal se produce la rigidez del cuerpo debido a
la ausencia de ATP que impide que las cabezas globulares pierdan su
interacción con la actina frenando la contracción muscular.

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Biología celular
TEMA 7:
Señalización celular y transducción de señales
7.1. Principios generales de señalización celular.

Para formar un organismo pluricelular las células tienen que comunicarse
permitiendo la supervivencia, división, diferenciación y apoptosis de la misma.
La comunicación de célula a célula supone algo más que la transmisión de
señales químicas a través del espacio comprendido entre una célula y otra. Son
necesarios complejos mecanismos intracelulares para controlar qué señales se
emiten en qué momento, y para permitir que la célula receptora de la señal
interprete estas señales y las utilice para guiar su comportamiento.
La comunicación entre las células está mediada fundamentalmente por
moléculas señal extracelulares. Algunas de ellas trabajan a largas distancias,
señalizando células muy lejanas. Otras sólo señalizan las células
inmediatamente vecinas. La mayoría de ellas trabajan a largas distancias,
señalizando células muy lejanas. Otras solo señalizan las células
inmediatamente vecinas. La mayoría de las células de los organismos
pluricelulares tanto emiten como reciben señales. La recepción de las señales
depende de proteínas receptoras situadas casi siempre en la superficie, que
se unen a las moléculas señal. La unión activa el receptor el cual a su vez, activa
una o más vías intracelulares de señalización. Estas cadenas de liberación
de moléculas
–principalmente proteínas señal intracelulares- procesan la señal dentro de la
célula receptora y la distribuyen a las dianas intracelulares adecuadas. Por lo
general, estas dianas son proteínas efectoras que se alteran cuando se activa la
vía de señalización y provocan n cambio apropiado del comportamiento celular.
En función de la señal y de la naturaleza y del estado de la célula receptora,
estos efectores pueden ser proteínas reguladoras de genes, canales iónicos,
componentes de una vía metabólica, partes del citoesqueleto y otras
formaciones celulares.
7.2. Tipos de comunicación celular.

(a) Señalización endocrina
La señalización endocrina se basa en células endocrinas, que secretan sus
moléculas señal, denominadas hormonas, al torrente sanguíneo donde son
diluidas y transportadas a largas distancias y la distribuye por todo el cuerpo,
permitiendo que actúen sobre células dianas que pueden encontrarse en
cualquier lugar del organismo.
Pueden ser captadas por células que están muy distantes y, al estar diluidas, las
células diana tienen que tener unos receptores altamente sensibles para
detectarlos a concentraciones bajísimas. Es un mecanismo de señalización no
muy rápido.
(b) Señalización paracrina
La señalización paracrina se basa en señales liberadas por las células al medio
extracelular y que actúan de forma local sobre células vecinas. La célula
señalizadora y la célula diana son tipos celulares diferentes.
(c) Señalización autocrina
La señalización autocrina se basa en señales liberadas por las células al medio
extracelular que actúan sobre los receptores de la propia célula.

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Por ejemplo, las células del desarrollo neuronal en el desarrollo embrionario o

las células cancerosas utilizan esta estrategia para estimular su propia
supervivencia y proliferación.
(d) Señalización mediante interacción célula-célula
La señalización dependiente de contacto requiere que las células estén en
contacto directo a través de sus membranas ya que la molécula señal no se
libera, sino que está anclada en la membrana plasmática.
Por ejemplo, esta estrategia se da en el reconocimiento de linfocitos.

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7.3. Moléculas de señalización y receptores de la superficie celular

Tipos de moléculas de señalización
Las moléculas señal que emiten y a las que están expuestas las células pueden
ser solubles (lípido o gas) atravesando libremente la membrana plasmática de la
célula diana, estar unidas a una matriz extracelular o estar unidas a la superficie
de las células vecinas (proteínas); pueden ser estimuladoras o inhibidoras;
pueden actuar en innumerables combinaciones diferentes y pueden afectar a
casi cualquier aspecto del comportamiento de la célula.
Aminoácidos y derivados de aminoácidos
Algunas moleculas señal de carácter aminoacidos son glutamato, glicina,
acetilcolina, adrenalina, dopamina, serotonina, epinefrina, histamina o GABA.
Actúan como neurotransmisores en la señalización neuronal y como hormonas.
Por lo general distintos tipos
de células responden de
forma diferente a una misma
molécula señal. Por ejemplo,
el neurotransmisor
acetilcolina actúa de forma
diferente según a que célula
afecte:
(A)En el tejido muscular
cardíaco la acetilcolina
induce a la relajación
del músculo
disminuyendo la
frecuencia cardíaca.
(B)En las células
glandulares salivales la
acetilcolina induce a la
secreción de saliva.

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(C)En el tejido muscular

esquelético la
acetilcolina induce a la
contracción del
músculo.

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Hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas –incluyendo el cortisol, las hormonas esteroideas
sexuales, la vitamina D, la hormona tiroidea y el ácido retinoico- se sintetizan a
partir del colesterol (de carácter lipídico).
Debido a si carácter hidrofóbico, las hormonas esteroideas pueden entrar en
las células por difusión a través de la membrana plasmática.
A pesar de que todas estas moléculas
señales son relativamente insolubles en
agua, se hacen solubles para su
transporte por el torrente sanguíneo y
otros líquidos extracelulares mediante
su unión a proteínas transportadoras
específicas, de las que se disocian antes
de entrar en la célula diana. Por tanto
no necesitan receptores de membrana
porque pueden transportarse pero sí
receptores citoplásmicos o nucleares.
Estos receptores son factores de
transcripción que contienen dominios
similares implicados en la unión al
ligando en la unión al ADN y en la
activación de la transcripción. La unión
al ligando regula su función como
activadores o represores de sus genes
diana, por lo que las hormonas
esteroideas y moléculas relacionadas
son reguladores directos de la
expresión génica. En otros casos, sin
embargo, la unión del ligando a un
receptor nuclear inhibe la transcripción.
La respuesta transcripcional tiene lugar generalmente en varias etapas. Una

respuesta primaria (a) se da con la unión del ligando que activa la transcripción
del ADN y la síntesis de proteínas; a su vez, los productos proteicos de estos
genes activan a otros genes, produciendo una respuesta retrasada o respuesta
secundaria
(b) que provocará la síntesis de nuevas proteínas. Además, algunas de las
proteínas producidas en la respuesta primaria pueden actuar inhibiendo la
transcripción de genes de la respuesta primaria, limitando así esta respuesta
(retroinhibición negativa).
Eicosanoides que derivan de fosfolípidos

Muchos lípidos sirven como moléculas señalizadoras que, a diferencia de las
hormonas esteroideas, actúan mediante la unión a receptores de superficie
celular.
Todos los eicosanoides se sintetizan a partir del ácido araquidónico, que se
forma a partir de los fosfolípidos mediante la fosfatasa A. El primer paso es la
transformación del ácido araquidónico en la prostaglandina H2. La enzima que
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cataliza esta reacción es la ciclooxigenasa. Algunos eicosanoides son las

prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos.
Los eicosanoides se hidrolizan rápidamente por lo que actúan localmente en
vías de señalización autocrinas o paracrinas.
Estimulan una gran diversidad de respuestas en las células diana, como por
ejemplo la agregación plaquetaria, la inflamación y la contracción del musculo
liso.
La aspirina o ácido acetilsalicílico inhibe la ciclooxigenasa para inhibir la
síntesis de eicosanoides y así inhibir procesos inflamatorios o procesos del
dolor.

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Gases (NO y CO)

Los gases son capaces de atravesar fácilmente la membrana plasmática de la
célula diana. Una vez en el interior, regulan de forma directa la actividad de
proteínas intracelulares determinadas.
En los mamíferos una de las funciones del NO es relajar la musculatura lisa. Por
ejemplo, esta función la realiza sobre las paredes de los vasos sanguíneos
(vasodilatación). Las terminaciones nerviosas de los nervios autónomos en las
paredes de los vasos sanguíneos liberan acetilcolina.
La acetilcolina actúa sobre los receptores
específicos de acetilcolina de las células
endoteliales vecinas, que recubren el
interior de los vasos, y las células
endoteliales responden provocando la
apertura de los canales de Ca2+. A nivel
del citoplasma el Ca2+ activa NO sintasa,
que pasa la arginina a citrulina, liberando
NO. El NO pasa por difusión a través de la
membrana y actúa sobre células
musculares lisas. A nivel del citoplasma
de la célula muscular lisa la guanilato
ciclasa funciona como receptor de NO y
cuando se activa pasa el GTP a GMPc. El
GMPc actúa como segundo mensajero
provocando la relajación de la fibra
muscular y permite que el vaso se dilate.
Muchos tipos de células nerviosas utilizan gas NO más directamente para
señalizar a sus células vecinas. Por ejemplo, el NO liberado por los nervios
autónomos en el pene provoca la dilatación local de los vasos sanguíneos, que
son responsables de la erección.
Viagra o sildenafilo inhibe la fosfodiesterasa de GMPc en el pene, por lo

que aumenta el tiempo durante el cual los niveles de GMPc se mantienen
elevados en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos del pene
después de que la producción de NO sea inducida por las terminaciones
nerviosas locales. El GMPc, a su vez, mantiene los vasos sanguíneos
relajados y el pene en erección.
El CO es otro gas que también se utiliza como una molécula señalizadora

extracelular semejante al NO. Puede actuar estimulando la guanilato ciclasa.
Tipos de receptores de la superficie celular

La mayoría de las moléculas señalizadoras extracelulares se unen a proteínas
receptoras específicas situadas en la superficie de las células diana a las que
afectan y no entran ni en el citosol ni en el núcleo. Estos receptores de superficie
actúan como transductores de señal transformando un evento de unión de la
molécula señal extracelular en señales intracelulares que alteran el
comportamiento de la célula diana.
Receptores acoplados a canales (A)
Participan sobre todo en la rápida señalización sináptica entre células excitables
eléctricamente.

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Receptores acoplados a proteínas G (B)

Actúan regulando de forma indirecta la actividad de una proteína diana ligada a
la membrana plasmática, que por lo general es una enzima o un canal iónico. La
interacción entre el receptor y la proteína diana esta mediada por una tercera
proteína, denominada proteína trimérica de unión a GTP o proteína G. La
activación de la proteína diana modifica la concentración de una o más pequeñas
moléculas señalizadoras intracelulares (si la proteína diana es una enzima) o la
permeabilidad iónica de la membrana plasmática (si la proteína diana es un
canal iónico).
Receptores acoplados a enzimas (C)
Actúan directamente como enzimas o están asociados a enzimas a las que
activan. Por lo general son proteínas transmembrana de un solo paso que tienen
el dominio de unión al ligando situado fuera de la célula y el lugar catalítico en el
interior de la célula.

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7.4. Transducción de señal mediante receptores acoplados a proteínas G

La familia más numerosa de receptores de la
superficie celular transmite las señales al interior de
la célula a través de proteínas que unen nucleótidos
de guanina o proteínas G, es decir, son receptores
acoplados a proteínas G.
Las proteínas G de las que hablamos son
heterotrímeros formadas por tres subunidades: α
con actividad GTPasa, β y γ.
Los receptores acoplados a proteínas G (GRK o G proteín-copled Receptor
Kinase) son proteínas transmembrana formadas por siete hélices que atraviesan
la membrana, con el extremo amino terminal en la cara externa y el extremo
carboxilo terminal en la cara interna.
Las proteínas de unión a GTP son una clase de interruptores moleculares que
actúan ganando o perdiendo grupos fosfato. Estas proteínas alternan entre un
estado activo, cuando tienen unida una molécula de GTP, y un estado inactivo,
cuando están unidas a GDP. En el estado activo tienen una actividad intrínseca
GTPasa por lo que se inactivan a sí mismas al hidrolizar el GTP que llevan unido
hasta GDP.
Mecanismo de activación de los receptores acoplados a proteínas G
Cuando se une la molécula señal a este receptor, se permite que se una la
proteína G. A continuación, se sustituye al GDP por GTP y las subunidades se
desensamblan. El complejo subunidad α-GTP activado recorre la membrana y
activa a moléculas efectoras. Las subunidades β y ϒde la proteína G se unen por
otra parte.
Mecanismo de desactivación de los receptores acoplados a proteínas G
Para frenar la señal una proteína citosólica reguladora de la señalización de
proteína G (RGS) activa la función GTPasa de la subunidad α. El GTP se hidroliza
a GDP y la subunidad α se vuelve a unir a las otras subunidades.
Mecanismo de desensibilización

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Se puede dar un mecanismo de desensibilización del receptor en el que una

kinasa lo fosforila. Esto induce a la unión de arrestina impidiendo que la proteína
G sea reconocida y se una al receptor.
Las arrestinas tienen un dominio de unión a clatrina por lo que se forman
vesículas endocíticas. De esta manera se retiran estos receptores de la
membrana para impedir que siga activándolo. Puede que estos receptores se
retiren de forma momentánea o se hidrolicen en endosomas y la célula tenga
que sintetizar nuevos receptores.

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Tipos de proteínas G triméricas

Segundo
Proteína G Efector asociado mensajero Ejemplos de receptores
Gs activa β-adrenérgico (epinefrina o

estimuladora adenilatociclasa ↑ [AMPc] adrenalina),
glucagón, serotonina, vasopresina
inhibe cambi α2-adrenérgico, muscarínico de

Gi inhibidora adenilatociclasa, ↓ [AMPc], o acetilcolina
en potencial de
canal de K+ membrana
Golf adenilatociclasa ↑ [AMPc] Olfatorios
↑ [IP3], ↑
Gq fosfolipasa C [DAG] α1-adrenérgico
↑ [IP3], ↑ Acetilcolina de células

Go Fosfolipasa C [DAG] endoteliales
Gt o cGMP Rodopsina de las células bastón

transducina fosfodiesterasa ↓ [cGMP] de la retina
7.5. Receptores acoplados a proteínas G que activan o inhiben la adenilatociclasa

El AMP cíclico se sintetiza a partir de ATP mediante la adenilato ciclasa, y es
continuamente destruido mediante varias fosfodiesterasas de AMPc, que
hidrolizan el AMPc a 5’-AMP.
Muchas moléculas señalizadoras extracelulares actúan controlando la
concentración de AMPc mediante el aumento de la actividad de la adenilato
ciclasa sin variar la actividad de la fosfodiesterasa. Los receptores acoplados a
proteínas G que actúan aumentando el AMPc están acoplados a una proteína G
estimuladora o GS, que activa la adenilato ciclasa con lo que aumenta la
concentración de AMPc. Otra proteína G, denominada proteína G inhibidora o
Gi inhibe la adenilato ciclasa, pero actúa sobre todo regulando de forma directa
canales iónicos (como describiremos posteriormente).
El proceso de activación de proteínas efectoras inducidas por ligando puede
explicarse según el siguiente modelo:
(1) El receptor en estado de reposo cambia su conformación por la unión del

ligando. La proteína G se encuentra con todas sus subunidades asociadas y GDP
unido a la subunidad α (estado inactivo)
(2) El cambio conformacional en el receptor tiene resonancia en la subunidad α que
también sufre cambios conformacionales en sus terminales amino y carboxilo
perdiendo afinidad por GDP y permitiendo la entrada de GTP (estado activo). El
efector (adenilato ciclasa) se encuentra en estado de reposo.
(3) La unión de la subunidad α con GTP provoca la disociación del dimero β-γ respecto a
la α y se activa el efector
(adenilato ciclasa).
(4) La adenilato ciclasa pasa el ATP a AMPc (mensajero secundario).
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Este sistema de señalización tiene que tener una duración limitada para no
producir constantemente la señalización, necesita un mecanismo de
adaptación.
Una vez que se ha activado, la subunidad α empieza a tener actividad GTP-asa e
hidroliza GTP a GDP (5) reorganizando la proteína G a trimérica inactiva de
nuevo (6).
Para que el receptor no se estimule de nuevo de forma continuada, interviene
una quinasa del receptor a nivel citosólico que provoca fosforilaciones en el
dominio citosólico del receptor (7). Estos sitios fosforilados del receptor son
reconocidos por unas proteínas citosólicas denominadas arrestinas, que se unen
a esos dominios fosforilados y bloquean el dominio de unión del receptor con
proteínas G (8)

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Toxina colérica (causante del cólera) provoca en la subunidad α una ADP-

ribosilación de manera que se bloquea la actividad GTP-asa de la
subunidad α y el GTP no se hidroliza a GDP. Esto provoca que la subunidad
α estará continuamente ocupada por GTP y se produzca constantemente la
señalización lo cual lleva a un flujo continuo de AMPc. Esto producirá la
salida de iones Na+ y agua al lumen intestinal, causando la diarrea.
Señalización por secreción de adrenalina

A nivel de médula adrenal la adrenalina se libera en situación de estrés
produciendo el aumento del ritmo cardiaco, la relajación de esfínteres,
interviene en el metabolismo de glúcido y en la expresión génica provocando la
síntesis de somatostatina.
El ligando del receptor acoplado a la
proteína G es la adrenalina y produce el
cambio a α-GTP y su liberación para
activar a la adenilatociclasa que generan
AMPc a partir de ATP.
El AMPc funciona como segundo
mensajero de vida corta, mediante
fosfodiesterasa el AMPc se degrada a 5-
AMP.
El AMPc activa una proteína kinasa con
dos subunidades reguladoras (con dos
lugares de unión a AMPc) y dos catalíticas.
Cuando se unen 4 AMPc se disocian las
subunidades y se activan las subunidades
catalíticas formando la denominada
kinasa A activa o PKA. Las subunidades
catalíticas liberadas resultan activas para
fosforilar de forma específica serinas o
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treoninas de moléculas diana, incluyendo

proteínas efectoras, regulando así su
actividad. Para su activación la PKA debe
estar fosforilada y unida a los ligandos
calmodulina y Ca2+.

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PKA en la síntesis de somatostatina

Las subunidades citosólicas de la PKA presentan una señal de localización
nuclear (NLS) que les permite atravesar los poros nucleares. Una vez en el
núcleo fosforilan a CREB activándola parcialmente. CREB se une al cofactor
CBP para activarse completamente y comenzar a actuar como factor de
transcripción permitiendo la codificación de genes que posteriormente
sintetizaran hormonas (somatostatina).
PKA en el metabolismo de glúcidos
PKA activa la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación. Esta enzima es el
encargado de hidrolizar el glucógeno a glucosa 6-fosfato y a glucosa-1-fosfato.
Esta glucosa pasa al torrente sanguíneo para ser utilizado por otras células.
PKA desactiva la glucógeno sintasa mediante fosforilación. De esta manera se
inhibe la formación de nuevo glucógeno mientras se esté hidrolizando el
glucógeno a glucosa.
Por tanto, el incremento de AMPc y la activación de PKA bloquea la síntesis de

glucógeno a la vez que activa su hidrolisis.
Señalización por secreción de molécula odorante
Cada neurona sintetiza un tipo específico de receptor acoplados a proteínas Golf
estimulados con distintas moléculas señal odorantes que se reúnen en la
mucosa olfatoria.
Cuando llega una molécula odorante se activa el
receptor activando a la la proteína G: la subunidad α
sustituye GDP por GTP formando α-GTP que activa a
la adenilatociclasa que hidroliza el ATP a AMPc.
El AMPc provoca la apertura de los canales de Na +
permitiendo su entrada en la célula y la
despolarización de la membrana se inicia y se
propaga por toda la célula hasta producir la
sensibilización olfatoria.
Para acelerar la despolarización, el canal de Na + también es permeable para el
Ca2+, que entra en la célula y activa canales Cl- que se abren. El Cl- sale y se
produce un aumento de la despolarización de la membrana plasmática.
Mecanismo de desensibilización. El Ca2+ que entra se une a las
calmodulinas activándolas. Las calmodulinas activan la fosfodiesterasa o PDE
que se encarga de pasar el AMPc a 5 AMP. Este AMP actúa inhibiendo los
canales de Na+.
Por otra parte, el AMPc de forma más lenta va a producir la activación de una
PKA que fosforila al receptor de las moléculas odorantes. Sobre los residuos
fosforilados del receptor se acoplan unas arrestinas que impiden que la proteína
G sea activada por el receptor.
8. Receptores acoplados a proteínas G que regulan canales iónicos

Señalización por transducción a nivel de retina
El receptor que se encuentra en los bastones de la retina y está asociado a la Gt
o transducina es la rodopsina. Consta de una parte proteica, opsina, y una no
proteica que es un derivado de la vitamina A que es el cromóforo retinal. Es
inestable y se altera fácilmente con la energía lumínica, se decolora y
descompone por exposición a la luz y se regenera con la oscuridad.

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Un fotón actúa como molécula señal provocando un cambio de conformación en

el retinal que lo activa.
(B) En ausencia de luz la rodopsina activa a la proteína Gt o transducina
acoplada que activa a la proteína
efectora guanilatociclasa. La guanilatociclasa hidroliza el GTP a GMPc. La GMPc
actúa como ligando de la bomba Na+/Ca2+ manteniéndolo abierto.
(C) En presencia de luz un fotón actúa como molécula señal provocando un
cambio de conformación en el retinal que activa a la proteína Gt o transducina
acoplada que activa a la proteína efectora fosfodiesterasa. La

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fosfodiesterasa baja los niveles de GMPc de manera desactivando la bomba Na +/

Ca2+, lo que provoca la repolarización de la membrana.
(D) Cuando se desactiva la bomba Na +/Ca2+ por incidencia de un fotón las
proteínas recoverinas activadas por el Ca 2+ dejan de inhibir a la opsina kinasa.
La kinasa fosforila al receptor de manera que la arrestina se une al receptor
evitando la producción de proteína G. El Ca 2+ también sale del citosol por acción
de proteínas transportadoras.
9. Receptores acoplados a proteínas G que activan a la fosfolipasa C

La proteína Gq activa la proteína efectora fosfolipasa C que actúa sobre un
sustrato, un derivado del fosfatidilinositol (PI) fosforilado previamente dos veces
por fosfatidilinositol kinasas a fosfatidiinositol-fosfato (PIP) y luego de nuevo
fosfatidilinositol-difosfato (PIP2).
La fosfolipasa C-β hidroliza el PIP2 generando una molécula insertada en
membrana, el diacilglicerol (DAG), y otra soluble en el citosol, inositol trifosfato
(IP3) que servirán como como segundos mensajeros desencadenando un
sistema de señalización.

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El IP3 abre los canales de Ca 2+ de las membranas de los compartimentos

secuestrantes de Ca2+ y activa a la proteína kinasa C o PKC parcialmente
activada por el DAG.
Mecanismo de desensibilización. El Ca2+ liberado debe ser eliminado del
citosol para que no siga originando un estímulo. Puede ser retirado por
membranas secuestrantes de Ca2+ mediante bombas, por proteínas que lo
bloquean o por mitocondrias almacenadoras de Ca2+
PKC en la proliferación celular
La kinasa C (PKC) activa produce una serie de fosforilaciones en cascada,
activando a otras kinasas que van a dar respuestas de expresión génica con
síntesis de proteínas que induzcan a la proliferación celular.
PKC sobre la proteína tubby
La proteína tubby está íntimamente relacionada
con los regímenes alimenticios.
Esta proteína normalmente se encuentra anclada
en membrana e inhibida por el PIP2. Cuando se
produce este sistema de señalización, la
fosfolipasa C actúa sobre el sustrato
hidrolizándolo.
La proteína tubby queda libre en el citosol y
activada. Esta proteína posee una señal de
localización nuclear así que entra en el núcleo y
actúa como factor de transcripción induciendo a
la expresión génica.
Calcio sobre las calmodulinas
El calcio liberado también se une a

calmodulinas activándolas mediante un
cambio de conformación. La calmodulina
activada actúa sobre otra proteína
sustrato, que se puede autofosforilar
aumentando la actividad de éstas
proteínas hasta el punto de que ya no
necesitan la acción de calmodulinas.
Estos sistemas se dan continuamente, y
hay muchas clases: oxidonitrico sintasa,
calmodulina quinasa II o CAMKII, AMPc
fosfodiesterasa.
10. Receptores con actividad catalítica o asociados a enzimas
Atendiendo al residuo
catalítico que forman
estos receptores pueden
clasificarse en los
siguientes grupos:
receptores con actividad
tirosina-kinasa, asociados
a proteínas con actividad
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tirosina-kinasa, con
actividad tirosina-
fosfatasa, con actividad
serina/treonina-kinasa y
con actividad guanilato-
ciclasa.
Podemos considerar dos modelos genéricos de activación de receptores con
actividad enzimática por dimerización:
a) Una molécula señal con dos dominios de unión a dos receptores actúa como
ligando estimulando la dimerización de los receptores.
b) Dos ligandos se unen a dos receptores independientes. Entonces los dos
complejos receptor-ligando comienzan a moverse a través de la membrana
hasta que se encuentran provocando la dimerización.

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Receptores con actividad tirosina-kinasa

Una vez que se produce la dimerización de los receptores se inicia un
mecanismo de autofosforilación de los residuos de tirosina por el cual se inicia la
actividad catalítica de los receptores.
En el sistema de señalización por el cual se produce la activación de un receptor
con actividad catalítica, el residuo de tirosina fosforilado por su dominio SH2 o
PTB se va a unir a una serie de proteínas adaptadoras distintas que a su vez
van a producir distintas vías de señalización que se van cruzando entre ellas.
Algunas proteínas adaptadoras son:
Grb-2 activa la proteína de membrana Ras-GEF (intercambiadora de GDP
por GTP). Ras activada activa una serie de proteínas MAP-kinasas (con
actividad mitogenética o activadoras de la mitosis) que actúan en cascada
como factores de transcripción y tienen como función la proliferación
celular activando la mitosis.
Ras está muy relacionada con el cáncer, en concreto con los oncogenes
(protooncogen mutado). Una mutación de la proteína Ras causada por un
oncogen puede causar que siempre esté activada (unida a GTP) lo que
causará que la célula siempre este en división, provocando el cáncer.
Fosfolipasa C.
IRS se activa cuando la molécula señal es la insulina. IRS (sustrato del
receptor de insulina) activa a la proteína Ras y actúa también sobre PIP3,
que va a favorecer que una serie de vesículas con proteínas
transportadoras de glucosa (GLUT4) en el citoplasma de la célula se unan
a la membrana plasmática de la célula, permitiendo que entre glucosa en
la célula.
Receptores acoplados a proteínas con actividad tirosina-kinasa
De nuevo una vez que se produce la dimerización de los receptores se inicia un
mecanismo de autofosforilación de los residuos de tirosina por el cual se inicia la
actividad catalítica de los receptores.
En los receptores acoplados a proteínas con actividad tirosina-kinasa destaca la
vía de señalización de la familia de proteínas STAT que se activan cuando la
molécula señal es EPO y los receptores están en células hematopoyéticas
(células madre de las células sanguíneas). La familia de las proteínas STAT
actúan como factores de transcripción y tienen como función la proliferación
celular de la serie roja.
Receptores con actividad guanilato ciclasa
Cuando aumenta la presión sanguínea las células cardíacas se dilatan y liberan
la molécula señal, el péptido péptido natriurético atrial (ANP). Esta molécula
señal se une a receptores de células musculares lisas con actividad guanilato-
ciclasa. Se produce entonces la relajación de estas células y disminuye la
presión sanguínea a distintos niveles.
A nivel de las células vasculares del glomérulo renal esta molécula actúa como
diurético, es decir, produce el aumento de la eliminación de orina. En la arteriola
aferente provoca vasodilatación y en la arteriola eferente vasoconstricción, por
lo que se producirá un aumento del filtrado en el glomérulo renal. Por otro lado,
inhibe las hormonas que provocan la vasoconstricción.

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Biología celular
TEMA 8: Ciclo celular.
8.1. Principios generales sobre el ciclo celular

Todas las células de nuestro cuerpo han sufrido al menos una vez el ciclo
celular. Hay células que están continuamente dividiéndose y por ello están en
ciclo todo el tipo. Algunas células no se dividen nunca y otras necesitan
estímulos para que entren en ciclo como los linfocitos, células hepáticas…
8.2. Fases del ciclo celular

En la fase G1 (GAP 1) del ciclo celular, la celula crece y se duplican los
centrosomas. Al final de esta fase, la celula chequea que el tamaño de la celula
sea el adecuado y que las condiciones del medio sean favorables. Tambien se
controla si el DNA ha sufrido algún daño.
En la fase S (Síntesis de DNA) se duplica el DNA. Al final de esta fase, la celula
chequea que el DNA haya replicado correctamente.
En la fase G2 (GAP 2) se comprueba que los centrosomas se hayan duplicado y
si hay daños en el DNA duplicado.
Duración del ciclo celular

En términos generales, en las células en cultivo el ciclo celular tarda de 22 a 24
horas. La mitosis ocupa apenas una hora del total por lo que la mayor parte del
tiempo las células están en interfase.
In vitro, la duración de las fases es directamente proporcional al número de
células de la placa de Petri que se van a duplicar.
Para saber cuántas células están en fase S se añade timidina tritiada, un isótopo
radiactivo que indica el inicio de la fase S, al cultivo. Revelando la placa se
puede observar cuántas células presentan el isótopo en sus núcleos, que será
igual al número de células en fase S. Así se halla el porcentaje de células que
están en fase S. Este mismo porcentaje del tiempo total será la duración de la
fase S.

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La duración de la fase G2 se calcula midiendo el tiempo desde que se echa la

timidina tritiada hasta que se observa la primera célula marcada con el isótopo
que entra en mitosis.

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celular
La duración de la mitosis se calcula hallando el número

de células que están dividiéndose respecto al total de
células. Se aplica el porcentaje de células en mitosis al
tiempo total del ciclo. Al microscopio óptico es fácil
observar qué células están en mitosis.
La duración de la fase G1 se calcula restando al tiempo
total del ciclo la duración de cada una de las fases
anteriores. También se puede calcular mediante un
cultivo sincrónico en el que se despegan las células del
cultivo y se pasa a una nueva placa de Petri las que
está en mitosis. Se añade timidina tritiada al nuevo
cultivo sincrónico y se mide el tiempo hasta que se
observa la primera célula marcada.
Con un citofotómetro de flujo se puede elaborar un
diagrama que indique cuántas células tienen cierta
cantidad de DNA desde 1C (cantidad de DNA normal) a
2C (cantidad de DNA duplicado). El número de células
con 1C son las que están en fase G1 y las que tienen 2C
son las que están en G2 y mitosis. Las células entre 1C
y 2C están en fase S.
8.3. Mitosis
Profase
En la profase se condensa la cromatina y se forman los cromosomas. En esta
fase desaparece el nucleolo.
La condensación de la cromatina se produce gracias a las proteínas nucleares
cohesinas y condesinas. Las cohesinas unene moléculas de DNA de cromátidas
hermanas mientras que las condensinas forma uniones dentro de la misma
cromátida.
Los centrosomas migran a cada polo de la célula y
aparecen los microtúbulos polares y de áster. Los
microtúbulos se unen a los comosomas mitóticos
cinetocóricos.
Los cinetócoros son placas proteicas situadas sobre la
constricción primaria del cromosoma o centrómero. El
centrómero está compuesto por secuencias repetidas de
DNA. Los microtúbulos se unen al cinetócoro por el
extremo +, a la placa externa que es una corona
filamentosa.
Se da la fosforilación de la lámina nuclear por lo que se
desorganiza la envoltura nuclear.
Metafase
En la metafase los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial.
El posicionamiento en la placa ecuatorial de los
cromosomas se puede explicar por un equilibrio
entre ls fuerzas de los microtúbulos a cada lado
del cromosoma. Este equilibrio se consigue
mediante la polimerización o despolimerización
de los dos microtúbulos, es decir, de los dímeros
de tubulina. Tanto los microtúbulos polares
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como los cinetocóricos están en continuo

dinamismo aunque la estructura metafásica
parezca estática.
Si se rompe la unión del microtúbulo con el
cromosoma, la mitosis se detiene (punto de
control). La célula puede detectar cuando se
desequilibran las fuerzas de tensión entre los
microtúbulos cinetocóricos.

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Biología celular
Anafase
En la anafase se separan las cromátidas hermanas.
Unas proteínas no motoras despolimerasas
despolimerizan el microtúbulo acortándolo.
Hay un anillo proteico que permite que el
complejo poteico que une el cormosoma
con el microtubulo se deslice a lo largo del
microtubulo. Este anillo tiene como
proteína principal Darn1 y el movimiento
del mismo está asociado a la acción de
dineínas motoras.
Las cromátidas se separan por un
alargamiento de los microtúbulos polares y
por deslizamiento entre ellas por kinesinas
motoras.
A su vez los centrosomas se unen a la
membrana plasmática por los
microtúbulos de áster, donde también
actúan proteínas motoras.
Se denomina anafase A a la segregación
de las cromátidas hermanas y anafase B a
la separación de los centrosomas.
Telofase
En la telofase se produce la descondensación del DNA.

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8.4. Citocinesis
Célula Animal: El surco de segmentación se forma por la acción del anillo
contráctil localizado por debajo de la membrana plasmática. Los filamentos de
actina se van reduciendo realizando una estrangulación. Cuando se ponen en
contacto las membranas plasmáticas actúan unas proteínas fusogénicas que
separan las dos células hijas.
Célula Vegetal: La citocinesis de una célula vegetal es guiada por una
estructura especializada basada en microtúbulos que se denomina
fragmoplasto. Al comienzo de la telofase, después de la segregación de los
cromosomas hijos, comienza a formarse una nueva pared dentro de la célula, en
el ecuador del antiguo huso mitótico (A). Los microtúbulos interpolares del huso
mitótico que permanecen en la telofase forman el fragmoplasto y guían las
vesículas hacia el ecuador del huso. Allí, las vesículas rodeadas de membrana,
derivadas del complejo de Golgi y llenas de material de la pared celular, se
fusionan y forman la nueva pared celular en crecimiento (B), que se extiende
hacia afuera y alanza la membrana plasmática y la pared celular original. La
membrana plasmática y la membrana que rodea a la nueva pared celular se
fusionan, lo que separa por completo a las dos células hijas (C).
8.5. Meiosis y fecundación

La función de la meiosis es la formación de gametos por lo que se da
únicamente en las células germinales.
En las mujeres la meiosis se inicia en la fase embrionaria y cuando nacen los
gametos están en profase I. Cuando en la adolescencia se produce un estímulo
hormonal la meiosis continua y se para en metafase II. Solo se completará la
meiosis cuando halla fecundación.
En los hombres las espermatogonias se dividen por mitosis cuando entran en la
adolescencia. Estas mitosis se dan durante toda la vida del individuo para que
siempre haya una población de espermatogonias disponibles que puedan sufrir
meiosis.
Tras pasar por el ciclo celular, la célula madre se diferencia y comienza a sufrir
meiosis. Los 46 cromosomas se duplican y forman 92 moléculas de DNA.
Fases de las meiosis

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En la profase I se lleva a cabo el reconocimiento de cada cromosoma con su

homólogo y se unen mediante el complejo sinaptonémico. Unas enzimas cortan
y empalman cromosomas maternos y paternos, proceso denominado
recombinación génica.

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En la anafase I se da la separación aleatoria de los cromosomas homólogos (vías

de variabilidad génica). Se rompen los quiasmas.

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Fecundación
Los testículos son glandulas secretoras
exocritas para espermátidas y
endocrinas para hormonas. En los
túbulos seminíferos se forman las
espermátidas a partir de las
espertogonias por meiosis de las
mismas. Las espermátidas maduran en
su paso por el epidídimo y se
transforman en espermatozoides.
Para que un espermatozoide pueda
fecundar un óvulo tiene que pasar por
un proceso de capacitación que es llev a
cabo en el paso por el tracto genital
femenino. Esta capacitación conlleva
cambios en el pH, entrada de Ca 2+,
pérdida de colesterol, aumento de
AMPc… para aumentar el movimiento
del “flagelo” del espermatozoide.
Por otra parte, el ovocito que se encuentra en profase I cada mes entra en
meiosis hasta metafase II en la que se congela el ciclo. Solo una de las celulas
hijas dará lugar al óvulo, las otras tres, de menor volumen citoplasmático, se
denominan corpúsculos polares y se degradan.
Mecanismos para evitar la poliespermia durante la fecundación:
Cuando el espermatozoide entra en contacto con la membrana plasmátia del
ovocito se abren canales
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de Na+, que despolarizan la membrana.

Reacción cortical. Se liberan gránulos corticales que contienen enzimas
que degradan las proteínas ZP (zona pelúcida), necesarias para la
interacción entre el ovocito y los espermatozoides.
Si se fusionan células animales en distintas fases del ciclo celular, al formarse el
heterocarionte una de las células induce el paso a esa fase a la otra celula
aunque ésta última no esté preparada para ello.

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Si se fusiona una célula en mitosis con otra en G1, la que está en G1 pasa a
mitosis aunque no tenga duplicado el DNA, saltándose los puntos de control. Lo
mismo ocurre si se fusiona una en fase S con otra en fase G1.
8.6. Regulación del ciclo celular

Ciertas situaciones externas como la
falta de nutrientes, cambios de
temperatura o pH y la presencia de
células contiguas pueden detener el
ciclo celular, mientras que ciertas
hormonas y factores de crecimiento
típicamente se unen a proteínas
receptoras de las células blanco. Esa
unión produce una cascada de
acontecimientos dentro de la célula que
dispara la división. Pero la célula no solo
responde a estímulos externos sino que
cuenta con exquisitos mecanismos de
regulación interna.
Modelos experimentales en los que se ha
estudiado el ciclo celular
Saccharomyces cerevisiae es un ejemplo
de levadura que se divide por gemación
(formación de una yema). Tiene u punto
de control en G1 que depende de los
nutirentes del medio, factores de union a
otras células y tamaño de la celula. Si se
pasa este control, la levadura completa
el ciclo celular y se divide.
Se comprobó que esta levadura
presentaba mutantes de la proteína cdc-
28 que las hacía termosensibles de
manera que solo se pasaba este control
a temperaturas permisivas.
En otras levaduras como Pombe que se divide por bipartación también se
observaron mutantes de la proteína cdc-2 de manera que solo se dividen a
temperaturas permisivas. A temperaturas demasiado altas quedan paradas en
fase G2, presentando un tamaño anormalmente grande.
En la rana los ovocitos quedan parados en G2 premeiótica (en la mujer están
parados en la profase I). Por estímulo hormonal continúa el ciclo celular hasta
metafase II. La meiosis solo se completa si se produce la fecundación.
Se extrajo el citoplasma de un ovocito fertilizado y se inyectó en un ovocito no
fertilizado. Se observó hasta completar la meiosis. Se dedujo que hay un

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compuesto que inducía la entrada en división denominado factor promotor de la

maduración o MPF.

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Las células del erizo de mar presentan un ciclo celular especialmente rápido que
prácticamente carecen de fases G1 y G2. Esto tiene como consecuencia que las
células hijas son cada vez mas pequeñas.
8.7. Reguladores de la progresión del ciclo celular

a) Se observó que en cada división ocurría una síntesis de ciclina en el
citoplasma de manera que aumentaba su concentración en la interfase y
disminuía bruscamente en la mitosis.
b) Si se añade RNasa a la celula se degrada el RNAm y no se sintetizan
nuevos proteínas. Se observa que no se sintetizan ciclinas ni MPF y la celula
no se divide. Esto demuestra que son proteínas de nueva síntesis en cada
ciclo.
c) Si se añade RNAm de ciclina en ausencia de cualquier otro RNA, es decir,
añadiendo RNasa, la celula entra en mitosis. Esto demuestra que solo la
presencia de ciclina basta para que la celula entre en división.
d) Si la ciclina no es degradable la celula pasa de la primera divison mitótica.
Se demuestra que para que la celula se siga dividiendo es necesaria la
degradación de ciclina de la celula madre y sintetizar nueva ciclina.
El aumento de ciclina conlleva un aumento de MPF. El complejo MPF estimula la

desorganización de la envoltura nuclear, la condensación de los cromosomas, la
formación del huso mitótico y la degradación de ciertas proteínas.

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Al igual que en el paso de G2 a mitosis, existen ciclinas del paso de G1 a S. Se

comprueba con un experimento
8.8. Regulación de la activación de la kinasa Cdk

Del ciclo celular depende un complejo proteico formado por dos subunidades:
una kinasa que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otro a
molécula y una ciclina catalítica. Esta kinasa se denomina kinasa dependiente
de ciclinas (Cdk), ya que solo actúa cuando esta asociada a una ciclina. La
transferencia del grupo fosfato por parte de complejos Cdk- ciclinas, o
fosforilacion, activa ciertas proteínas que, a su vez, desencadenan procesos
clave del ciclo celular.Para que el complejo MPF se active se deben dar una serie
de fosforilaciones activadoras (CAK) e inhibidoras (Wee1).
Hay tres clases de complejos Cdk-ciclina que controlan el tránsito de una célula
por las fases G1, S G2 y la mitosis del ciclo celular y que actúan en secuencia.
Complejo Cdk- ciclina G1/S .Estos complejos preparan a la célula para la
fase S al estimular la síntesis de enzimas que participan en la duplicación
del DNA. En células humanas, la Cdk2 y la cíclina E son los que forman
estos complejos.
Complejos Cdk-ciclina S. Los complejos de la fase S estimulan el ingreso
en esta fase de síntesis activa, al fosforilar en forma selectiva, y así activa,
a las proteínas que participan en la replicación del DNA. Esto ocurre solo
una vez por cada ciclo celular, de manera que, en cada vuelta de ciclo,
cada cromosoma se replica solo una vez y así se mantiene constante la
cantidad de cromosomas en las células hijas. En células humas, la Cdk2 y
la ciclina A son las que forman estos complejos.
Complejos Cdk-ciclina M o factor promotor de la mitosis (MFP por sus
siglas en inglés). Se forman durante la fase S y G2, pero permanecen
inactivos hasta que se completa la síntesis de DNA. Una vez, activados,
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inducen la condensación cromosómica, la desintegración de la envoltura

nuclear, el armado de huso mitótico y la alineación de los cromosomas en
la placa ecuatorial durante la metafase. Además, permiten el inicio del
anafase y la migración de los cromosomas hacia los polos del huso. Luego
de estos acontecimientos, las ciclinas mitóticas son degradadas, lo cual
permite que los cromosomas se descondensen, se reconstituya la
envoltura nuclear y se divida el citoplasma. En las células humanas, la
Cdk1 y la ciclina B son las que forman estos complejos.

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Existen diferentes tipos de kinasas y ciclinas según el organismo. En la levadura

Pombe existe una sola kinasa y una sola ciclina. En Saccharomyces cerevisae
existe una sola kinasa pero varias ciclinas que se unen a la kinasa atendiendo a
la fase que se considera del ciclo celular. En vertebrados hay distintos tipos de
kinasas y de ciclinas que actúan en determinadas fases del ciclo celular
uniéndose ciertas ciclinas con ciertas kinasas. Las proteínas inhibdoras en
vertebrados actúan en cada fase del ciclo. El sistema inhibotorio es mucho mas
simple en levaduras.
Regulación por asociación con ciclinas
En el paso de G1 a S se unen ciclinas de G1 con kinasas Cdk de G1. Una vez que
actúa se lleva a cabo la degradación de la ciclina gracias al complejo proteico
SCF.
En el paso de G2 a M la Cdk mitótica se une a la ciclina mitótica. Una ve que se
ha dado el paso de control y ha actuado se lleva a cabo la degradación de la
ciclina mitótica gracias al complejo proteico APC o complejo promotor de la
anafase.
Las separasas son proteínas inhibidas por las securinas que se encargan de
separar las cromátidas hermanas. El complejo APC también es el encargado de
degradar las securinas activando a las separasas. De esta forma también se
degradan las cohesinas y se separan las cromátidas hermanas.

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Regulación por activación o inhibción por fosforilación

Para que el complejo MPF se active se deben dar una serie de fosforilaciones
activadoras (CAK) e inhibidoras (Wee1). A continuación, una fosfatasa cdc25
rompe el fosfato del dominio inhibidor y el MPF se activa.
La activación de MPF favorece la producción de más MPF e inhibe a Wee1
(feedback positivo) de manera que se sintetiza más MPF activo a mayor
velocidad.
Cuando se tiene un exceso de Wee1 y un déficit de cdc25 las células quedan

paradas en fase G2 y no entran en división ya que se refuerza el punto de
control.
Cuando se tiene un exceso de cdc25 y un déficit de Wee1 la célula se divide
continuamente saltándose el punto de control.
Regulación por asociación con Cdk inhibidores (CKIs)
Las proteínas Rb (retinoblastoma) inhiben a un factor de transcripción E2F cuyos
genes codifican proteínas necesarias para el paso a la fase S. Provienen de
genes supresores de tumores o Rb y frenan el complejo MPF parando el ciclo
celular para que se puedan dar los puntos de control.
Si existe una mutación en este gen las células se dividen de manera
descontrolada y se produce cánceres de retina o retinoblastoma.
Por señalización celular se sintetiza ciclina D que se une a la kinasa Cdk
correspondiente. El complejo actúa sobre la proteína Rb y además se libera una
histona acetilasa que acetila el DNA permitiendo que los nucleosomas se abran
para que se produzca la transcripción de proteínas necesarias para la fase S.
Otras proteínas inhibidoras son las siguientes:
Ink4: p15, p16,
p18 y p19.
Cip/Kip: p21, p27,
p57.

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Proteína p53 y Cdc25

Cuando se producen grandes daños en el
DNA se activa la proteína ATM que activa
fosforilando la Chk2 que a su vez activa a
la p53. La proteína p53 induce la
transcripción de proteína p21, una
proteína inhibidora Cip/Kip del complejo
Cdk-ciclina a nivel de G1. De esta forma
el ciclo celular se detiene.
Cuando el daño es menos notorio,
normalmente sobre una sola celula
siguen otra via para detener el ciclo. En
la mayoría de los casos lel daño afecta a
una sola hebra. Así se activa la kinasa
ATR que activa la Chk1 que a su vez
fosforila a la fosfatasa Cdc25
inhibiéndola. De esta forma el ciclo
celular se frena en G2.
La proteína p53 tiene una vida corta. Se
le una la proteína Mdm2 que produce la
ubiquitinación para su degradación en
proteosomas. Si la p53 fosforila puede
llevar a cabo la parada del ciclo celular
como ya se ha visto. También activan
unas proteínas Puma que inhiben Bcl-2.
Las proteínas Bcl-2 son proteínas
antiapoptoticas cuya inhibición induce la
muerte celular programada. Esto se
produce en caso que el daño en el DNA
no pueda ser reparado y continúe
existiendo p53 en el citoplasma.
Ataxia telangietasia: enfermedad que afecta al sistema nervioso y no se
produce coordinación correcta de los movimientos.

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EXPERIMENTO. Se cogen dos cultivos celulares: (1) células control y (2) células
en las que no se expresa p53. Se irradian los cultivos con radiación ionizante
para provocar daños en el DNA y a continuación se observa el numero de
células en cada fase del ciclo celular.
En las células normales se
observa que las células no
pasan el control de G1, no
hay células en S y tampoco
se rebasa el control de G2.
Las células mutadas antes
de someterlas a radiación
presentan una cantidad en
cada fase normal igual que
en el control. Cuando se
someten a la radiación
ionizante se observa que
siguen existiendo células en
fase S, no hay restricción en
G1 aunque haya daño en el
DNA. Estas células puede
que no sean viables ya que
el daño en el DNA es muy
extenso o puede que sigan
dividiéndose arrastrando el
daño en el DNA y
formándose un cáncer.
Existen otros sistemas de control en fase S para evitar que se vuelva a replicar
DNA ya replicado, es decir, para que no se dé una re-replicación.
En la formación de cada origen de replicación se necesita un complejo de
helicasas que es sintetizado en G1. Una vez que actúan estas helicasas pasan al
citoplasma y son degradas para evitar que se vuelva a formar otro origen de
replicación Estas helicasas actúan solo una vez como mecanismo de control.
Las proteinas MAP son activadoras de la mitosis que llevan a cabo una reacción
en cascada que lleva a la activación de un factor de transcripcion y a la sintesis
de proteinas Myc. También actúa como un factor de transcripción de genes que
codifican proteínas para que se dé la mitosis. Se activan por proteínas Ras.
Las proteínas Myc incrementan la ciclina D, degrada la p27 y sintetiza E2F.
Si hay proteínas Myc en exceso existe un sistema de freno en el que las
proteinas Myc activan a las proteinas p19 que son inhibidoras de la Mdm2. De
este modo quedan libres las proteinas p53 que paran el ciclo.

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Biología celular
TEMA 9: Bases celulares del cáncer
9.1. Concepto
El cáncer es una enfermedad genética, ya que existe una mutación en el
genoma. No hay que asociar esto a que sea hereditable ya que muy pequeña
proporción de canceres lo son. Sin embargo, sí es posible que nuestro genoma
esté más o menos predispuesto a sufrir la enfermedad.
En un organismo multicelular, los diferentes tipos de células que se dividen lo
hacen en forma regulada, Cuando eso no ocurre, un grupo particular de célula
de crecimiento excesivo puede invadir otros tejidos y así interrumpir la
organización y las funciones normales del organismo. Esto es lo que sucede en
el caso del cáncer.
La aparición del cáncer se da cuando en una célula aparece una serie de
mutaciones que afecten al control del ciclo celular y mecanismo de la
apoptosis. También puede haber una mutación en la senescencia de la celula.
Las celulas tumorales pueden invadir los tejidos. Segregan metaloproteínas de
la matriz que les permite entrar en vasos sanguíneos.
La inhibición por contacto es aquella inhibición de la proliferación de las células
normales cuando entran en contacto con otras células por la síntesis de
factores de crecimiento. A este estado se le llama quiescencia. Sin embargo,
las células tumorales son capaces de dividirse ininterrumpidamente sin ningún
tipo de inhibición de la proliferación y sin entrar en quiescencia.
9.2. Desarrollo y causas del cáncer

El cáncer puede ser hereditario o inducido epigenéticamente por la activación
de genes debido a un factor maligno. Por ejemplo, los genes de las telomerasas
en algunas células somáticas se activan con lo que la célula inducida se
comienza a compactar como una célula madre con sus sucesivas divisiones
celulares.
Existe la teoría de que pueden existir células madre tumorales.
Tambien existen factores inductivos tumorales que pueden ser químicos, físicos
y biológicos. Uno de los factores químicos es el hollín, se descubrió en Londres
en el siglo XIX por las altas tasas de cáncer de laringe y escroto en
deshollinadores.
El desarrollo del cáncer y su mortalidad dependen del órgano afectadom siendo
el mas frecuente el de próstata pese a que tiene una tasa de mortalidad muy
baja. Uno de los canceres mas comunes y mortales es el de pulmón.
Origen monoclonal y policlonal
La mayoría de los canceres tienen origen monoclonal, es decir, provienen de la
clonación de una única celula. Sin embargo, puede tener origen policlonal.
El origen del cáncer se puede demostrar observando los genes activos de una
masa clonal. Si hay un solo tio de gen raro activo en una masa clonal, el origen
será monoclonal. Sin embargo, si hay dos o mas posiblemente será de origen
policlonal.
9.3. Propiedades de las células cancerosas

Las células cancerosas se caracterizan por:

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Autosuficiencia en el sistema de señalización que conlleva

la proliferación celular. Insensibilidad a las señales de
inhibición del crecimiento.
Evasión de la apoptosis.
Potencial replicativo ilimitado.

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Capacidad de invasión de nuevos tejidos para originar metástasis.

Capacidad de activación de los procesos angiogénicos o formación de
vasos sanguíneos. Es necesario para su crecimiento la irrigación celular.
Para que una celula tumoral se extienda es necesario que se produzca la
angiogénesis, la cual activan factores angiogéncios, uno de ellos
inducido por la hipoxia.
Las células tumorales presentan un nucleo de gran tamaño, son células
voluminosas con forma irregular (pleomorfas) y un índice mitótico
bastante alto. Presentan un nivel alto de desorganización tisular y una
pobre diferenciación (anaplasticas). El borde de tumoración está
pobremente definido respecto a células de tumores benignos.
9.4. Virus tumorales

El virus del papiloma humano (HPV) hace que se active en e l citoplasma las
proteínas E6 y E7. La proteína E6 provoca la ubiquitinazacion de la proteína p53
que es degradada en los proteasomas de manera que si hay daño en el DNA no
existe un freno del ciclo celular. La proteína E7 fosforila a la proteína Rb que
deja libre al factor de transcripción E2F.
Si el gen de un virus se inserta delante del gen de una proteína que favorezca el
ciclo celular, como la proteína Ras. Se hace que se transcriba esta proteína en
exceso y se produzca la proliferación celular.
9.5. Tratamientos del cáncer

Los tratamientos mas comunes son la quimioterapio y la radioterapia aunque
hay otros mecanismos como la inmunoterapia.
En la inmunoterapia pasiva se inyectan anticuerpo al paciente dirigidos a los
factores de transcripción o de crecimiento para que los inhiban. Son anticuerpos
de raton que antes de inyectarlo se sustituye todo el dominio, menos la zona de
unión al antígeno por inmunoglobulinas humanas.
En la inmunoterapia activa se utilizan las células inmunológicas del individuo
(células dendríticas). Se las pone en presencia de los antígenos que quieren
destruir (en cultivo). Luego se vuelven a inyectar en el individuo.
Es importante conocer el tumor primario si se da una metástasis ya que cada
tipo de tumor se trata de distinta manera.
9.6. Transformación de las células en cultivo

El DMBA es un agente carcinógeno (iniciador). Si se pone en un cultivo celular
no hay carcinogénesis. Sin embargo si tras esto se echa aceite de recino (un
factor de proliferación celular), se forma cáncer.
Si se hace proliferar las células antes de someterlo al agente iniciador no
aparece cáncer. Si se expone repetidas veces el cultivo al agente iniciador se
produce cáncer aunque no se haya puesto el agente promotor.
Agente promotor + agente iniciador = cáncer
9.7. Proto-oncogenes
Los individuos que nacen con un alelo mutado de la proteína Rb tienen mucha
mayor predisposición a padecer cáncer.
Los proto-oncogenes sirven como aceleradores del ciclo celular, al contrario que
los genes supresores de tumores que son frenos al ciclo. Si se da una mutación
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en un proto-oncogen pasando a ser un oncogen, en un solo alelo, suficiente para

que se desarrolle el cáncer.

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Biología celular

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Biología Celular Apuntes

Biología Celular (Universidad de Sevilla)

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Grado Bioquímica - Primer curso -

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Estructura y función de la membrana plasmática.

2.2. Composición de la membrana

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

Los fosfolípidos tienen una cabeza polar y dos colas hidrocarbonadas

Glicerofosfolípidos. Formado por un glicerol esterificado con dos ácidos

Esfingomielina. Formado a partir de esfingosina en lugar de glicerol. La

Los glucolípidos carecen de grupo fosfato en su estructura y pueden ser de dos

Esfingoglucolípidos. Formado por una esfingosina a la que está unido por

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El colesterol está formado por una larga cadena

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

Los liposomas son vesículas bimembrana que se fabrican en el

Disposición lipídica en la membrana

La composición de la capa interna y externa de lípidos no es la misma,

La distribución de los componentes en la membrana plasmática se puede

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Propiedades de la membrana provocadas por su composición lipídica

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Grado Bioquímica - Primer curso -

La curvatura de la membrana depende de la presencia del

Las propiedades antigénicas de la membrana dependen de la

Cuando la simetría de la membrana se ve alterada es porque se va

matriz de la membrana de manera que las

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

exoplásmica que formaran enlaces de disulfuro. Esto es para formar

Localización de las proteínas

En el microscopio se observa que la

Velocidad de las proteínas

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

Limitación en el movimiento de las proteínas

En células epiteliales como las del intestino las proteínas basolaterales no

2.4. Transporte de moléculas.

Los ionóforos son proteínas extraídas de

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

en la bicapa +y lo liberan en el otro lado de la membrana. Ej: valinomicina

2.5. Cotransporte: Proteínas transportadoras y sus funciones

diferencia de concentración que

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La bomba Na+/K+ tiene dos conformaciones distintas: E1 (subunidad abierta al

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Grado Bioquímica - Primer curso - Biología

2.6. Transporte transepitelial.

Absorción de glucosa en células musculares, nerviosas o adiposas