Translate Kaplan

KAPLAN & SADOCK’S

COMPREHENSIVE TEXTBOOK OF PSYCHIATRY
8th EDITION

Halaman 161-170

Oleh :
Marnie Christine Ondang
17014101113
Masa KKM : 25 Februari 2019 – 24 Maret 2019

Pembimbing :
dr. Herdy Munayang, MA

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SAM RATULANGI
MANADO
2019
 LEMBAR PENGESAHAN

Translate Kaplan

KAPLAN & SADOCK’S

COMPREHENSIVE TEXTBOOK OF PSYCHIATRY
8th EDITION
Halaman 161-170

Telah dibacakan, dikoreksi dan disetujui pada Maret 2019

Oleh:

Marnie Christine Ondang

17014101113
Masa KKM : 25 Februari 2019 – 24 Maret 2019

Pembimbing :

dr. Herdy Munayang, MA

 TRANSLATE KAPLAN Halaman 161-170

1.13: Chronobiology
Ignacio Provencio Ph.D.
Bagian dari "1 - Ilmu Saraf"
Chronobiology adalah studi tentang waktu biologis. Manifestasi waktu
biologis adalah ritme biologis. Periode ritme biologis sangat bervariasi, mulai dari
detik hingga berhari-hari dan bahkan berbulan-bulan. Sebagai contoh, periode
irama pernapasan adalah dalam bidang detik, sedangkan serangan depresi yang
terkait dengan gangguan afektif musiman (SAD) berulang dengan periode sekitar
1 tahun. Di antara ritme biologis, ritme sirkadian (Latin: circa, about; dies, day)
adalah yang paling banyak dipelajari. Sesuai istilahnya, ritme ini memiliki periode
sekitar 24 jam. Siklus aktivitas-istirahat adalah yang paling jelas dari semua ritme
sirkadian. Relung temporal siang dan malam hari berbeda, masing-masing
menawarkan tantangan dan peluang yang berbeda. Oleh karena itu, hewan telah
berevolusi untuk membatasi bagian aktif dari siklus aktivitas-istirahat ke fase
tertentu sehubungan dengan transisi antara siang dan malam. Dengan demikian,
hewan nokturnal menjadi aktif saat malam tiba, sedangkan hewan diurnal menjadi
aktif sekitar fajar. Pada kenyataannya, hubungan fase yang lebih kompleks antara
siklus aktivitas dan hari astronomi ada di alam. Faktanya, banyak mamalia yang
crepuskuler, hanya menjadi aktif saat senja.
Ciri yang menentukan dari ritme sirkadian adalah bahwa mereka bertahan
dalam ketiadaan isyarat waktu dan tidak hanya didorong oleh siklus lingkungan
24 jam. Hewan-hewan eksperimental yang ditempatkan selama beberapa bulan di
bawah kegelapan, suhu, dan kelembaban terus-menerus terus menunjukkan ritme
sirkadian yang kuat. Pemeliharaan ritme dalam lingkungan "abadi" menunjuk ke
keberadaan sistem waktu biologis internal yang bertanggung jawab untuk
menghasilkan irama endogen ini.
Situs osilator sirkadian primer pada mamalia, termasuk manusia, adalah
nukleus suprachiasmatic (SCN), yang terletak di hipotalamus anterior (Gambar
1.13-1). Periode sirkadian rata-rata yang dihasilkan oleh SCN manusia adalah
sekitar 24,18 jam. Seperti arloji yang berdetak 10 menit dan 48 detik terlalu

1
lambat per hari, seorang individu dengan periode seperti itu secara bertahap keluar
dari sinkron dengan hari astronomi. Dalam sedikit lebih dari 3 bulan, manusia
yang normal diurnal akan berada di antiphase pada siklus siang-malam dan
dengan demikian akan menjadi nokturnal sementara. Oleh karena itu, jam
sirkadian harus diatur ulang secara teratur agar efektif dalam mempertahankan
hubungan fase yang tepat dari proses perilaku dan fisiologis dalam konteks hari
24 jam.
Meskipun faktor-faktor seperti suhu dan kelembaban menunjukkan fluktuasi
harian, parameter lingkungan yang paling sesuai dengan periode rotasi Bumi di
sekitar porosnya adalah perubahan pencahayaan yang terkait dengan siklus siang-
malam. Dengan demikian, organisme telah berevolusi untuk menggunakan
perubahan harian dalam level cahaya ini sebagai isyarat waktu atau zeitgeber
(Jerman: zeit, waktu; geber, pemberi) untuk mengatur ulang jam sirkadian
endogen. Pengaturan alat pacu jantung sirkadian melalui deteksi perubahan
iluminansi membutuhkan alat fotoreseptif yang berkomunikasi dengan osilator
pusat. Alat ini dikenal berada di mata, karena operasi pengangkatan mata
membuat hewan tidak mampu mengatur ulang jamnya sebagai respons terhadap
cahaya.
Jam sirkadian mendorong banyak ritme, termasuk ritme dalam perilaku,
suhu inti tubuh, tidur, makan, minum, dan kadar hormon. Salah satu hormon yang
diatur sirkadian semacam itu adalah indoleamin, melatonin. Sintesis melatonin
dikendalikan melalui jalur multisinaptik dari SCN ke kelenjar pineal. Kadar
melatonin dalam serum meningkat pada malam hari dan kembali ke garis dasar di
siang hari. Peningkatan melatonin pada malam hari merupakan penanda fase
sirkadian yang nyaman. Paparan cahaya memunculkan dua efek berbeda pada
profil melatonin harian. Pertama, cahaya secara akut menekan kadar melatonin
yang tinggi, segera menurunkannya ke tingkat awal. Kedua, cahaya menggeser
fase ritme sirkadian sintesis melatonin. Karena melatonin dapat diuji dengan
mudah, ini memberikan jendela yang nyaman ke keadaan alat pacu jantung
sirkadian. Segala gangguan jam tercermin dalam profil melatonin; dengan
demikian, melatonin menawarkan output yang dapat digunakan untuk
mempelajari regulasi alat pacu jantung sirkadian pusat.

2
 Secara bersama-sama, sumbu sirkadian mamalia dapat dibagi menjadi tiga
komponen fungsional yang berbeda: (1) alat pacu jantung utama yang terletak di
SCN, (2) input fotoreseptif ke SCN yang berasal dari mata, dan (3) banyak sekali
output berirama yang memberikan wawasan tentang jarum jam dari alat pacu
jantung sirkadian.

PACEMAKER CIRCADIAN
Anatomi
Sistem sirkadian mamalia diatur sebagai hierarki alat pacu jantung. SCN
adalah osilator master yang mengatur banyak osilator budak. Osilator budak ini
ditemukan di berbagai jaringan perifer termasuk ginjal, hati, paru-paru, dan situs
lain di otak. Karena sebagian besar pemahaman terkini tentang SCN dan osilator
budaknya berasal dari studi hewan pengerat, informasi yang disajikan di sini
sebagian besar didasarkan pada temuan ini.
SCN adalah struktur hipotalamus kecil, berpasangan, yang terletak tepat di
belakang kiasme optik. Mereka dikenali sebagai tempat alat pacu jantung
sirkadian primer, karena lesi pada hipotalamus ventral yang meliputi SCN
membuat hewan pengerat menjadi aritmia secara perilaku. Transplantasi jaringan
SCN dari hamster mutan yang mengekspresikan periode sirkadian pendek
abnormal ke otak hamster host SCN-lesi dengan periode sirkadian prelesion
normal menghasilkan transfer periode pendek abnormal. Pemindahan parameter
pembeda dari jam sirkadian ini menunjukkan bahwa SCN adalah alat pacu jantung
biologis sejati dan bukan sekadar relai saraf untuk generator ritme yang terletak di
tempat lain di otak. Meskipun lama dicurigai sebagai alat pacu jantung sirkadian
primer, studi ini dengan tegas menetapkan peran sentral SCN dalam
menggerakkan ritme sirkadian pada mamalia.
Secara metabolik, SCN menunjukkan aktivitas puncak selama hari
subyektif. Peningkatan tingkat metabolisme ini diparalelkan dengan peningkatan
aktivitas elektrofisiologis yang terlihat dari rekaman irisan otak. Neuron SCN
yang diisolasi dan dipertahankan dalam kultur selama beberapa hari juga terus
menunjukkan sekitar 24 jam ritme dalam frekuensi potensial aksi (Gbr. 1.13-2).

3
 Pengamatan ini menunjukkan bahwa ritme SCN bukanlah sifat yang muncul
dari sistem tetapi lebih merupakan fitur yang melekat pada neuron SCN individu.
Studi molekuler telah mengkonfirmasi bahwa mesin osilasi SCN memang
terkandung dalam neuron individu. Namun demikian, kemungkinan bahwa
keluaran umum SCN adalah hasil penggandengan antara masing-masing osilator
seluler, menghasilkan sinyal ritmik yang terkoordinasi. Pandangan yang berlaku
dari organisasi osilator SCN adalah bahwa neuron yang berosilasi secara
individual sebagian besar disinkronkan dan output gabungan dari SCN
mencerminkan fase rata-rata dari osilator ini. Studi terbaru, bagaimanapun, telah
menunjukkan bahwa ada pengelompokan fase fase osilator. Kontribusi relatif dari
“ansambel fase” ini terhadap keluaran ritme keseluruhan dari SCN cenderung
dimodulasi oleh agen-agen entraining seperti cahaya. Selain kontribusi variabel
ansambel ke output global SCN, fase amplitudo dan relatif ansambel juga dapat
dimodifikasi oleh agen pengemban. Potensi untuk memanipulasi begitu banyak
parameter dari set neuron osilasi ini memberikan tingkat fleksibilitas yang luar
biasa sehubungan dengan mekanisme pengaturan ulang jam. Selain itu, fase relatif
dari kelompok osilator heterogen memberikan strategi dimana musiman dapat
ditransduksi menjadi sinyal biologis.
Neuron SCN adalah salah satu neuron terkecil di seluruh otak. Mereka
memiliki dendrit pendek yang tidak banyak bercabang. Konsekuensi dari dimensi
seluler ini adalah kepadatan pengepakan inti yang tinggi. Hampir setiap neuron
dalam SCN imunopositif untuk inhibitor neurotransmitter γ-aminobutyric acid
(GABA). Subdivisi SCN juga telah didefinisikan sesuai dengan kriteria pelacakan
saluran imunohistokimia dan saraf. Mungkin pembagian anatomi yang paling
jelas adalah inti dari SCN, yang didefinisikan oleh adanya neuron positif-
calbindin. Sisa dari SCN yang mengelilingi inti dianggap sebagai shell. Fungsi-
fungsi yang berbeda belum secara tegas ditugaskan ke subdivisi SCN, tetapi
proyeksi aferen dan eferen ke dan dari subdivisi ini mulai memberikan wawasan
tentang fungsi yang diduga.

4
Proyeksi Aferen
Saluran retinohipothalamik adalah input aferen utama ke SCN. Berasal di
retina dari subset kecil sel ganglion retina dan menginervasi seluruh volume SCN,
meskipun subregional spesifik SCN yang paling dipersarafi persalinan bervariasi
di antara berbagai spesies mamalia. Setiap retina mengirimkan jumlah proyeksi
yang sama ke setiap SCN, menghasilkan input yang kira-kira seimbang secara
bilateral. Ini berbeda dengan proyeksi sistem visual, yang cenderung sangat
berbobot terhadap sisi kontralateral. Tingkat kontralateralisme sistem visual
berbanding terbalik dengan jumlah akson sel ganglion retina yang melintas di
garis tengah chiasmatic, yang, pada gilirannya, berhubungan langsung dengan
derajat binokularitas bidang visual.
Sebagai contoh, manusia memiliki pandangan ke depan dan, oleh karena itu,
visi binokular yang berkembang dengan baik, memungkinkan persepsi yang
sangat baik tentang kedalaman bidang dengan mengorbankan bidang visual yang
luas. Tikus, di sisi lain, secara lateral mengatur mata, menghasilkan sedikit
tumpang tindih bidang visual masing-masing mata. Ini dimanifestasikan sebagai
tingkat rendah binocularity, yang tercermin secara anatomis dalam chiasm optik
sebagai sejumlah besar akson melintasi garis tengah chiasmatic. Oleh karena itu,
pada tikus, dominan proyeksi sistem visual menargetkan struktur pusat di sisi
kontralateral otak. Tidak ada hubungan seperti itu ada dalam proyeksi saluran
retinohipothalamik. Kurangnya kontralateralisme konsisten dengan sistem yang
dioptimalkan untuk deteksi radiasi sederhana daripada pelacakan visual.
Neurotransmitter rangsang, glutamat, adalah neurotransmitter utama pada
saluran retinohipothalamik, dengan hipofisis adenylyl cyclase activating peptide
(PACAP) yang memodulasi efek glutamat di SCN. Antagonis reseptor glutamat
dapat menghalangi efek cahaya pada sumbu sirkadian, menggambarkan
pentingnya neurotransmitter ini dalam menyampaikan informasi fotografis dari
retina ke SCN.
SCN juga menerima aferen dari leaflet intergeniculate ipsilateral (IGL),
subnukleus dari kompleks geniculate lateral. IGL, pada gilirannya, menerima
input langsung dari retina, sehingga memberikan jalur tidak langsung sekunder
dari retina ke SCN. Neuropeptide Y adalah pemancar utama dari proyeksi IGL-to-

5
SCN. Meskipun fungsi IGL tidak mapan, itu dimaksudkan untuk terlibat dalam
pengkodean pencahayaan lingkungan. Lainnya, proyeksi yang kurang dipahami
ke SCN diketahui ada.
Yang paling menonjol di antaranya adalah proyeksi serotonergik yang
berbeda dari rap otak tengah. Serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) diketahui
memodulasi efek cahaya pada fungsi SCN. Pemberian sistemik dari agonis
reseptor 5-HT1B sebelum penerapan pulsa cahaya mengurangi perpindahan fase
yang diinduksi cahaya dari aktivitas lokomotor sirkadian pada hamster dan tikus.
Ekspresi cahaya yang diinduksi Fos (gen awal langsung) dalam SCN juga
dilemahkan dengan agonis ini. 5-HT7, sebuah subkelas reseptor serotonin baru,
juga telah terlibat dalam memediasi modulasi serotonin dari input glutamatergik
ke SCN. Mikroskop elektron telah digunakan untuk melokalisasi reseptor 5-HT1B
dan 5-HT7 dalam membran pra dan pascasinaps dalam SCN. Data perilaku, dalam
hubungannya dengan temuan farmakologis dan anatomi, menyoroti pentingnya
serotonin dalam mengatur informasi fotografi yang mencapai SCN melalui
saluran retinohypothalamic. Telah dihipotesiskan bahwa serotonin dapat
menyesuaikan penguatan respon sistem sirkadian terhadap cahaya.

Proyeksi Eferen
Kebanyakan proyeksi eferen SCN tetap dalam batas-batas hipotalamus.
Proyeksi terbaik yang dipelajari berasal dari SCN adalah proyeksi multisinaptik
ke kelenjar pineal. Akson-neuron penghambat GABAergic SCN neuron melintasi
hipotalamus bagian belakang ke divisi otonom dari paraventricular nucleus
(PVN). Aktivitas tonik PVN ditekan pada siang hari, ketika laju penembakan
SCN tinggi, dan tanpa hambatan pada malam hari, ketika SCN diam. PVN
mengirimkan proyeksi glutamatergic desendens melalui bundel otak depan medial
ke kolom sel medialolateral dari medula spinalis pada level toraks atas (T-1 dan
T-2). Neuron simpatis preganglionik kolinergik menyebarkan sinyal ini dengan
menyelaraskan simpatetik postganglionik adrenergik dalam ganglion serviks
superior. Serat postganglionik ini akhirnya menginervasi pinealocytes untuk
merangsang sintesis melatonin. Pelepasan norepinefrin dari terminal serat ini
meningkatkan level cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intraseluler dan,

6
akibatnya, aktivitas jalur sintetis melatonin. Melatonin tidak disimpan atau
dilepaskan melalui jalur sekretori. Sifat lipofiliknya memungkinkannya berdifusi
secara pasif melalui membran. Dengan demikian, pelepasan melatonin
berhubungan langsung dengan laju sintesisnya.
Aksi norepinefrin dimediasi melalui reseptor β- dan α1-adrenergik. Reseptor
β-Adrenergik merangsang produksi cAMP, sedangkan reseptor α1-adrenergik
mempotensiasi kerja reseptor β-adrenergik. Hasil akhir dari jalur eferen ini adalah
peningkatan sintesis melatonin terjadi ketika aktivitas SCN rendah. Hubungan
antiphasic ini didirikan oleh sinaps perubahan-tanda GABAergic di PVN.
Reseptor melatonin yang terlokalisasi ke SCN cenderung memberikan mekanisme
umpan balik di mana hubungan antiphasic antara SCN dan kelenjar pineal
dipertahankan dan mungkin diperkuat.
Jalur eferen kedua yang kurang dipahami dari SCN memainkan peran
penting dalam kontrol kortisol. Kadar kortisol sistemik meningkat sebagai respons
terhadap stres. Namun, level ini juga memiliki komponen sirkadian yang kuat,
yang tertinggi pada pagi hari pada manusia. Kadar kortisol puncak terjadi pada
sekitar pukul 6 pagi hingga 8 pagi, sama seperti kadar melatonin mendekati garis
dasar. Komponen bebas stres ini diidentifikasi melalui studi lesi SCN pada tikus
yang menghilangkan ritme kortisol sirkadian tetapi meninggalkan respons akut
terhadap stres secara utuh. Proyeksi GABAergik penghambatan dari SCN ke
hipotalamus PVN adalah elemen pertama dalam jalur saraf yang mengatur kadar
kortisol ritmik. Akson proyeksi ini sinaps pada neuron parvicellular PVN yang
mengandung hormon pelepas kortikotropin (CRH). Terminal neuron yang
mengandung CRH ini berada di median eminence, di mana mereka melepaskan
CRH ke dalam sistem portal hipofisis dan merangsang pelepasan hormon
adrenocorticotrophic (ACTH) dari adenohypophysis. ACTH, pada gilirannya,
bekerja pada zona fasciculata kelenjar adrenal untuk melepaskan kortisol.
Jalur penghambatan sekunder ke PVN melalui proyeksi vasopresinergik
melalui hipotalamus dorsomedial telah terlibat dalam regulasi kortisol. Serupa
dengan sirkuit yang mengendalikan melatonin pineal, sirkuit yang mengatur
kortisol mengandung sinaps inhibitor tunggal. Dengan demikian, orang akan
mengharapkan profil sekresi kortisol sirkadian yang serupa dalam fase dan

7
bentuknya dengan melatonin pineal. Ini tidak terjadi, menunjukkan adanya faktor-
faktor lain yang mungkin terlibat dalam membentuk profil sirkadian kortisol.
Pertama di antaranya adalah mekanisme transfer informasi. Meskipun sirkuit
SCN-pineal secara eksklusif bersifat saraf, sirkuit SCN-adrenal melibatkan
pelepasan hormon yang distimulasi yang menjadi sasaran penyebaran dan
pengangkutan melalui sirkulasi. Kedua, sensitivitas korteks adrenal terhadap
ACTH juga menunjukkan variasi sirkadian. Akhirnya, telah diusulkan bahwa
kortisol itu sendiri dapat memberi makan kembali pada otak untuk menghambat
produksi CRH dan ACTH.

Clockwork Molekuler
Seperti disebutkan sebelumnya, neuron SCN yang terisolasi dapat
menghasilkan ritme sirkadian. Namun, selama beberapa dekade, kurangnya
pengetahuan mengenai jarum jam dalam alat pacu jantung sirkadian memaksa
penyelidik untuk memperlakukan SCN sebagai "kotak hitam." Sejak pertengahan
1980-an, kemajuan dalam memahami proses biokimia ritmik telah menyebabkan
kemajuan dalam identifikasi dan karakterisasi roda gigi molekuler alat pacu
jantung sirkadian. Sebuah kohort gen jam utama telah diidentifikasi pada mamalia
sejak 1997. Banyak komponen molekuler ini awalnya ditemukan dalam lalat
buah, Drosophila melanogaster, yang mengarah pada penemuan ortolog mamalia.
Arsitektur dasar jarum jam sirkadian umumnya dilestarikan di antara spesies-
spesies kerajaan hewan; namun, beberapa gen jam telah digandakan dalam genom
mamalia. Duplikasi ini telah menambah tingkat kerumitan lain dan kemungkinan
fungsi yang sebagian berlebihan.
Clockwork molekul dari master clock di SCN secara virtual identik dengan
osilator slave periferal. SCN sangat kecil sehingga ukurannya menghalangi
sebagian besar analisis biokimia. Namun, para peneliti telah mampu
mengkarakterisasi protein jam dari jaringan perifer yang mengandung banyak
jam, seperti hati, untuk memahami cara kerja jam pusat di SCN. Dari studi ini dan
lainnya, konsep berikut sekarang ditetapkan.
Jarum jam sirkadian mamalia terdiri dari interaksi putaran umpan balik
transkripsional dan translasi positif dan negatif. Ekspresi tiga homolog dari gen

8
periode Drosophila (Per1, Per2, dan Per3) dan dua homolog dari gen
cryptochrome Drosophila (Cry1 dan Cry2) secara positif diatur oleh pengikatan
CLOCK-MOP3 (MOP3 juga dikenal sebagai BMAL1) heterodimer. untuk
peningkat E-box di promotor gen ini. Produk-produk dari gen Per dan Cry
mentranslokasi kembali ke dalam nukleus dan menekan transkripsi mereka
sendiri. Serangkaian peristiwa ini merupakan umpan balik negatif dari osilasi inti.
Selain mengaktifkan transkripsi gen Per dan Cry, kompleks CLOCK-MOP3
juga mengaktifkan ekspresi gen reseptor nuklir anak yatim, Rev-Erbα. Produk gen
Rev-Erbα pada gilirannya, mentranslokasi ke dalam nukleus dan menekan
transkripsi gen MOP3 melalui elemen respons Rev-Erb / ROR dalam promotor
gen MOP3. MOP3 kemudian heterodimerisasi dengan JAM dan sekali lagi
mengaktifkan ekspresi gen Per, Cry, dan Rev-Erbα. Derepresi (atau aktivasi) gen
MOP3 ini, heterodimerisasi selanjutnya dengan CLOCK, dan aktivasi gen Per,
Cry, dan Rev-Erbα merupakan anggota umpan balik positif dari osilator inti.
Interaksi protein jam dan translokasi protein ini antara kompartemen seluler
diatur dengan ketat oleh modifikasi posttranslasional. Sebagai contoh, fosforilasi
beberapa protein PER oleh casein kinase Iε penting untuk translokasi mereka ke
dalam nukleus. Kinase lain, dan mungkin fosfatase, muncul sebagai pengatur
penting dari clockwork molekul sirkadian. Lebih banyak mekanisme pengaturan
global, seperti asetilasi histon atau fosforilasi, juga cenderung mengontrol ekspresi
ritmis dan fungsi gen jam.

MENGATUR ULANG JAM SIRKADIA

Parameter Sensorik
Pada manusia dan mamalia lain, cahaya yang dirasakan melalui mata adalah
agen yang paling efektif untuk entraining (menyinkronkan) sistem sirkadian
hingga 24 jam sehari. Pengangkatan mata secara bilateral membuat seseorang
tidak mampu mengatur ulang jam sirkadian, menunjukkan bahwa peralatan
fotosensitif yang diperlukan untuk mengatur ulang harus okular. Namun, beberapa
garis bukti menunjukkan bahwa peralatan ini berbeda dari fotoreseptor batang dan
kerucut yang diperlukan untuk penglihatan.

9
 Pertama, sensitivitas fotografis dari sistem visual dan sirkadian sangat
berbeda (Gbr. 1.13-3). Sistem visual dapat diaktifkan dengan intensitas cahaya
mulai dari cahaya bintang redup ke siang hari yang cerah. Rentang dinamis ini
mewakili sekitar 14 unit log intensitas cahaya yang diukur dalam foton per detik
per cm2. Rentang dinamis sistem sirkadian hanya 3 unit log, dan ambang aktivasi
jauh lebih tinggi daripada sistem visual. Selain itu, sistem sirkadian membutuhkan
rangsangan cahaya dengan durasi yang jauh lebih lama untuk mengaktifkan
pengaturan ulang jam daripada yang dibutuhkan oleh sistem visual untuk
membuat gambar.
Perbedaan dalam parameter aktivasi ini konsisten dengan perbedaan dalam
tugas fotoreseptif yang dilakukan oleh sistem yang berbeda secara fungsional ini.
Tugas utama dari sistem visual adalah untuk membangun representasi
spatiotemporal dari lingkungan. Dalam pengertian ini, mata berfungsi seperti
kamera film, memperoleh serangkaian gambar diam yang dapat ditafsirkan oleh
otak sebagai adegan visual yang dinamis. Dengan demikian, informasi tentang
posisi relatif rangsangan yang berbeda dalam bidang visual harus dipertahankan
selama pemrosesan. Kemampuan untuk mendeteksi gerakan dalam bidang visual
juga membutuhkan waktu integrasi yang relatif cepat analog dengan peringkat
Organisasi Standar Internasional (ISO) yang cepat untuk rol film 35-mm.
Persyaratan spasial dan temporal ini dapat dipenuhi oleh array dua-dimensi yang
halus dari elemen fotoresept sempit, sangat sensitif, yang ditangkap, seperti
lapisan fotoreseptor retina yang berisi fotoreseptor batang dan kerucut.
Sebaliknya, tugas input fotoreseptif ke sistem sirkadian adalah pengukuran
pencahayaan sekitar. Intinya, sistem fotoresepsi sirkadian harus berfungsi sebagai
pengukur cahaya dan bukan kamera. Persyaratan pengukur cahaya berbeda
dengan yang ada di kamera. Informasi spasial tidak penting dan mungkin, bahkan,
membingungkan sistem. Sumber cahaya titik bercahaya, seperti bulan, dapat
terbukti membingungkan untuk elemen fotoresept penangkapan-sempit. Namun,
jika sistem menggunakan elemen photoreceptive penangkapan luas yang relatif
tidak sensitif, yang mampu mengintegrasikan sektor besar ruang visual, kontribusi
relatif dari radiasi bulan ke total radiasi ambien akan diminimalkan dan dengan
demikian tidak akan disalahartikan sebagai tingkat cahaya siang hari.

10
 Secara teoritis, array halus, dua dimensi elemen fotoresept penangkapan-
sempit dapat berfungsi dalam kapasitas ini jika output array rata-rata. Sebagai
alternatif, susunan kasar, elemen kasar dari elemen fotoreseptif penangkapan luas
yang relatif anatomis akan optimal untuk integrasi spasial yang luas dengan
sensitivitas absolut yang berkurang. Petir juga berpotensi membingungkan sistem
sirkadian. Tingkat pencahayaan sekitar yang dicapai dengan kilat dapat menyamai
tingkat cahaya siang hari itu. Namun, ketidakpekaan sistem sirkadian terhadap
rangsangan dalam waktu singkat pada dasarnya menyaring sumber kebisingan
fotografis ini. Secara bersama-sama, parameter stimulus spasial dan temporal
diperlukan untuk mengaktifkan sistem input fotografis sirkadian memastikan
bahwa hanya rangsangan yang relevan yang diberikan kepada alat pacu jantung
sirkadian pusat.
Tuntutan sensorik yang berbeda dari sistem sirkadian dan visual
meningkatkan kemungkinan bahwa alat fotoreseptif baru mensubstitusi
entrainment sistem sirkadian yang dimediasi cahaya ke siklus siang-malam. Tikus
penglihatan yang buta secara visual memiliki kehilangan batang dan kerucut yang
diinduksi secara genetik tetap mampu mengatur ulang jam sirkadian yang
dimediasi cahaya. Paradoksnya, hilangnya batang dan kerucut tidak berpengaruh
pada sensitivitas sistem sirkadian terhadap cahaya, terlepas dari kenyataan bahwa
hewan-hewan ini tidak mampu membentuk gambar. Situasi serupa telah diamati
pada manusia buta. Sejumlah individu yang buta tetap memiliki kemampuan
untuk mengatur secara sintesis sintesis ritmik melatonin.
Beberapa individu tunanetra melaporkan tidak ada persepsi visual kognitif,
tidak menunjukkan bukti elektrofisiologi untuk deteksi cahaya mata sebagaimana
ditentukan oleh analisis electroretinogram, dan tidak menunjukkan respons cahaya
pupil. Namun, beberapa individu ini terus menunjukkan penekanan akut
melatonin nokturnal dan pergeseran fase dalam ritme sirkadian produksi
melatonin. Terlalu sering, individu buta secara enukleasi bilateral dan dilengkapi
dengan mata palsu untuk tujuan mulai dari kerentanan hingga infeksi mata hingga
alasan estetika. Mungkin beberapa dari keputusan ini harus dipertimbangkan
kembali mengingat fakta bahwa mata dapat mempertahankan fungsi dalam
pengaturan ulang jam meskipun tidak berguna untuk penglihatan.

11
Fotoresepsi ekstraokular
Dalam beberapa tahun terakhir, telah disarankan bahwa stimulasi fotografis
dari jaringan ekstraokular cukup untuk menggeser jam sirkadian manusia. Secara
khusus, penerangan cahaya biru dari jaringan yang sangat vaskularisasi, seperti
daerah popliteal di belakang lutut, terbukti mengubah fase peningkatan melatonin
pada malam hari. Hasil yang luar biasa ini ditantang oleh beberapa penelitian pada
manusia dan tikus yang gagal untuk meniru temuan asli fotoresepsi sirkadian
ekstraokular. Salah satu studi tersebut melibatkan mengekspos hamster berenergi
bilateral ke irradiansi yang setara dengan tingkat sinar matahari pada siang hari.
Hewan-hewan ini juga sepenuhnya dicukur untuk memaksimalkan transmisi
cahaya transkutan. Bahkan tindakan luar biasa ini tidak cukup untuk menunjukkan
bukti fotoresepsi sirkadian ekstraokular pada tikus tanpa mata ini. Selanjutnya,
penelitian pada manusia yang dirancang untuk mereplikasi protokol penelitian asli
gagal mereproduksi hasil pekerjaan awal. Saat ini, konsep fotoresepsi sirkadian
ekstraokular pada manusia dan mamalia lainnya tidak diterima secara luas di
antara mereka yang menyelidiki mekanisme entrainment.

KELAS NOVEL PHOTORECEPTOR RETINAL

Sel Ganglion Retraksi Fotosensitif Intrinsik
Temuan dari model hewan degenerasi retinally dan manusia buta
menunjukkan bahwa fotoreseptor selain batang dan kerucut cenderung terlibat
dalam fotoregulasi sumbu sirkadian. Cahaya dengan panjang gelombang biru
paling efisien menekan melatonin pada manusia. Namun, profil spektral dari
penekanan melatonin tidak cocok dengan salah satu photopigment yang
ditemukan pada batang manusia atau kerucut. Sekelompok kecil sel ganglion
retina tikus baru-baru ini telah terbukti secara fotosensitif secara intrinsik.
Sensitivitas spektral sel-sel ini cocok dengan sensitivitas spektral sistem sirkadian.
Namun yang paling menarik adalah bahwa sel-sel ganglion retina yang secara
intrinsik berfotosensitif diproyeksikan langsung ke SCN. Mereka juga
memproyeksikan ke IGL dan nukleus pretectal olivarius, struktur otak lain yang
terlibat dalam interpretasi informasi penerangan.

12
 Sel-sel fotosensitif intrinsik mengandung melanopsin, photopigment
awalnya ditemukan dalam sel-sel kulit berpigmen (melanofor) dari berudu dan
kemudian diidentifikasi dalam retina manusia dan tikus. Anatomi dan fisiologi sel
ganglion retina yang mengandung melanopsin konsisten dengan karakteristik
yang dijelaskan sebelumnya yang diharapkan dari sel yang terlibat dalam deteksi
iluminansi. Yakni, sel-sel ini jumlahnya sedikit. Mereka mewakili 1 hingga 2
persen dari semua sel ganglion retina di retina tikus. Sel-sel ini juga
didistribusikan ke seluruh bentangan retina. Arang dendritik sel ganglion retina
yang mengandung melanopsin sangat besar, dengan arang di retina tikus berkisar
antara 400 hingga 500 μm. Melanopsin sendiri terlokalisasi pada membran plasma
tubuh sel, akson, dan dendrit. Ukuran bidang reseptif sel-sel ini sesuai dengan
ukuran dendritic arbors, yang menunjukkan bahwa seluruh punjung memiliki
kemampuan untuk memulai fototransduksi dan karena itu mampu
mengintegrasikan secara spasial sektor-sektor besar bidang visual.
Mata tikus rata-rata berdiameter sekitar 3 mm. Oleh karena itu, fotoreseptor
dengan diameter bidang reseptif 400 hingga 500 μm mampu mengintegrasikan
spasial 15 hingga 20 derajat ruang visual secara spasial. Sebagai perbandingan,
diameter bulan purnama pada titik tertinggi di langit kira-kira setara dengan 1
derajat bidang visual manusia. Sel ganglion retina yang mengandung melanopsin
jelas merupakan fotoreseptor tangkapan luas. Lebih lanjut, karena pangkalan
dendritik tumpang tindih, sel-sel ini membentuk jaring fotoreseptif di retina
mamalia dalam. Kompleks sel-sel ini mewakili susunan kasar elemen fotoreseptif
yang diharapkan dari detektor radiasi. Selain itu, parameter aktivasi sel-sel ini
sejajar dengan parameter yang diamati untuk sistem sirkadian secara keseluruhan.
Sel-sel ganglion yang mengandung melanopsin secara signifikan kurang sensitif
terhadap cahaya dibandingkan dengan fotoreseptor batang dan kerucut dari sistem
visual, dan mereka membutuhkan rangsangan cahaya dengan durasi yang relatif
lama untuk diaktifkan. Akhirnya, sel-sel ini secara maksimal sensitif terhadap
panjang gelombang cahaya yang serupa dengan yang dibutuhkan untuk menekan
tingkat melatonin nokturnal secara akut pada manusia.

13
Fungsi
Meskipun anatomi dan fisiologi sel ganglion retina melanopsin sangat
sugestif bahwa sel-sel ini berfungsi sebagai fotoreseptor sirkadian, penelitian
terbaru memberikan bukti yang paling meyakinkan. Tikus dengan gangguan yang
ditargetkan pada kedua salinan gen melanopsin menunjukkan defisit yang sangat
besar dalam kemampuan mereka untuk fase menggeser ritme lokomotor sirkadian
dalam menanggapi pulsa cahaya. Defisit ini diamati pada semua radiasi yang diuji
(Gbr. 1.13-4). Dengan demikian, melanopsin photopigment dan, mungkin, sel-sel
ganglion retina yang mengandung melanopsin diperlukan untuk pengaturan foto
normal dari ritme sirkadian. Mungkin aspek yang paling mengejutkan dari studi
"knock out" ini adalah bahwa mengganggu kedua salinan gen melanopsin tidak
sepenuhnya menghapus pergeseran fase sirkadian yang diinduksi cahaya;
beberapa kapasitas untuk pengalihan fase tetap ada. Fotoreseptor yang memediasi
sensitivitas residual ini cenderung berupa batang atau kerucut; Namun, kita tidak
dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa kelas fotoreseptor okular
memenuhi peran ini.
Untuk menguji kontribusi fotoreseptor batang dan kerucut terhadap
fotoentrainment, tikus melanopsin-null disilangkan dengan tikus yang tidak
memiliki batang dan kerucut. Progeni dari persilangan ini adalah rodless,
coneless, dan melanopsin-null tidak mampu melakukan photoentrainment, bahkan
pada radiasi cahaya ambient yang tinggi (Gambar 1.13-5). Fotofisiologi nonvisual
lainnya juga dihapuskan pada tikus-tikus ini, seperti fotoregulasi jalur biosintesis
melatonin, respons cahaya pupil, dan penghambatan aktivitas akut yang diinduksi
cahaya. Dari penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa setidaknya redundansi
fungsional parsial ada untuk fotoresepsi nonvisual antara batang, kerucut, atau
keduanya dan sel ganglion retina yang mengandung melanopsin. Perlu dicatat
bahwa kontribusi relatif dari fotoreseptor visual dibandingkan dengan sel ganglion
retina melanopsin tampaknya berbeda di antara berbagai respons non-visual.
Sebagai contoh, melanopsin memainkan peran yang agak signifikan dalam
pergeseran fase aktivitas lokomotor sirkadian, namun, respons cahaya pupil relatif
tidak sensitif terhadap hilangnya melanopsin. Yang penting, hilangnya respons
fotografis pada tikus melanopsin-null yang kekurangan batang dan kerucut

14
menunjukkan bahwa tidak ada fotopigmen tambahan, seperti cryptochromes, yang
diperlukan untuk pensinyalan fotografis nonvisual. Dengan demikian, tampak
bahwa beberapa sistem fotoreseptor tunduk pada fotoresepsi nonvisual, sebuah
fenomena yang diamati di seluruh filogeni.
Fajar perjalanan udara telah memperkenalkan masyarakat pada fenomena jet
lag, contoh dramatis desynchrony sirkadian. Sederhananya, jet lag adalah kondisi
jam sirkadian seseorang menjadi tidak sinkron dari waktu setempat. Kerja shift
juga dapat menyebabkan desynchrony sirkadian. Penemuan pencahayaan buatan
telah memungkinkan industri manufaktur dan jasa untuk bekerja sepanjang waktu.
Akibatnya, pekerja shift secara konstan mengalami efek desynchrony sirkadian
ketika mereka mencoba untuk memasuki siklus terang-gelap yang terus berubah.
Beberapa efek buruk dari kerja shift termasuk peningkatan stres, defisit dalam
kewaspadaan, penurunan fungsi kognitif, dan tekanan lambung. Meskipun saat ini
tidak ada terapi untuk jet lag atau shift kerja, perawatan yang manjur pada
akhirnya harus melibatkan pengaturan ulang jam yang tepat. Perawatan semacam
itu dapat meliputi pemberian stimuli cahaya dengan panjang gelombang optimal
secara waktu. Pemahaman yang lebih lengkap tentang bagaimana sel-sel ganglion
retina yang mengandung melanopsin mengubah rangsangan tersebut menjadi
sinyal saraf dapat memberikan peneliti dengan titik masuk farmakologis terhadap
obat kronobiotik yang dapat dirancang.

RITME TIDUR DAN SIRKADIA

Peraturan Tidur
Tidur nyenyak yang terkonsolidasi paling dihargai ketika gangguan tidur
dialami. Tidur adalah produk terintegrasi dari dua proses osilasi. Proses pertama,
sering disebut sebagai homeostat tidur, adalah osilasi yang berasal dari akumulasi
dan disipasi utang tidur. Substrat biologis yang mengkode utang tidur tidak
diketahui, meskipun adenosin muncul sebagai kandidat utama neuromodulator
dari homeostat tidur. Proses osilasi kedua diatur oleh jam sirkadian dan
mengendalikan ritme harian dalam kecenderungan tidur atau, sebaliknya, gairah.
Osilasi yang saling berinteraksi ini dapat dipisahkan oleh subjek yang berada
dalam lingkungan abadi selama beberapa minggu.

15
 Siklus sirkadian dalam gairah (terjaga) terus meningkat sepanjang hari,
mencapai maksimum segera sebelum peningkatan sirkadian dalam plasma
melatonin (Gbr. 1.13-6). Gairah kemudian menurun bertepatan dengan palung
sirkadian pada suhu inti tubuh. Eksperimen yang memaksakan jadwal tidur paksa
sepanjang hari sirkadian menunjukkan bahwa gangguan tidur 8 jam tanpa
gangguan hanya dapat diperoleh jika tidur dimulai sekitar 6 jam sebelum suhu
nadir. Nadir ini biasanya terjadi sekitar pukul 05.00 hingga 06.00. Pada individu
yang sehat, memulai tidur antara pukul 11:00 siang dan 12:00 pagi memberi
peluang tertinggi untuk tidur 8 jam.
Harus ditekankan bahwa preferensi diurnal bervariasi di antara individu
sebagai fungsi usia, periode sirkadian endogen, dan faktor lainnya. Variabilitas ini
diparalelkan dengan fisiologi. Secara klinis, preferensi diurnal dapat dikuantifikasi
menggunakan kuesioner Horne-Oststberg (HO). Dalam istilah kualitatif, orang
pagi atau pagi hari cenderung bangun lebih awal dan mengalami suhu tubuh inti
minimum pada waktu jam sebelumnya relatif terhadap orang malam atau burung
hantu malam hari. Studi kurang tidur telah menunjukkan bahwa komponen
homeostatis dari tidur sangat mirip di antara individu dengan usia yang sama.
(Perlu dicatat bahwa ada penurunan yang tergantung pada usia dalam kebutuhan
tidur.) Oleh karena itu, preferensi diurnal ditentukan hampir secara eksklusif oleh
komponen sirkadian dari regulasi tidur.

Gangguan Tidur Circadian

Sindrom fase tidur lanjut (ASPS) adalah ekstrem patologis fenotip burung
pagi. Suatu bentuk keluarga yang dominan autosomal dari ASPS (FASPS) baru-
baru ini telah dikarakterisasi secara genetik. Anggota keluarga yang menderita
menunjukkan kemajuan 4 jam dari ritme tidur-bangun harian. Mereka biasanya
tertidur sekitar jam 7:30 malam dan bangun secara spontan sekitar jam 4:30 pagi.
Individu yang terkena memiliki polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen yang
mengkode hPER2, homolog manusia dari gen jam tikus Per2. Polimorfisme
nukleotida adenin-ke-guanin ini menghasilkan substitusi asam amino serin
menjadi glikin yang menyebabkan protein mutan menjadi tidak efisien

16
terfosforilasi oleh kasein kinase I, komponen mapan dari clockwork molekul
sirkadian.
Demikian pula, sindrom fase tidur tertunda (DSPS) telah terbukti
dipengaruhi oleh genetika. Polimorfisme panjang di daerah berulang gen hPER3
tampaknya dikaitkan dengan preferensi diurnal pada pasien DSPS, alel yang lebih
pendek dikaitkan dengan preferensi malam. Munculnya bola lampu telah
memperpanjang hari manusia menjadi malam alami. Perambahan ini pada malam
hari, meskipun meningkatkan produktivitas, telah memengaruhi pola tidur
manusia (Gbr. 1.13-7). Penggunaan khas dari lampu buatan menghasilkan
serangan tidur tunggal terkonsolidasi yang berlangsung sekitar 8 jam. Pola tidur
ini tidak umum di antara kebanyakan mamalia lain, yang biasanya mengalami
lebih banyak tidur yang retak. Tidur manusia di bawah fotoperiode yang lebih
alami, di mana durasi malam lebih lama, menjadi terdekompresi. Secara khusus,
distribusi bimodal tidur diamati; serangan tidur terjadi di awal dan larut malam.
Periode terjaga terjaga diselingi antara dua serangan tidur utama. Pola tidur alami
ini lebih mirip dengan pola tidur mamalia lain.

SEASONALITAS
Periode 24 jam dari rotasi Bumi di sekitar sumbunya tidak berubah. Namun,
poros Bumi dimiringkan 23,45 derajat dari bidang orbitnya sendiri mengelilingi
matahari (ekliptika). Akibatnya, proporsi relatif siang hari ke malam hari dalam
24 jam astronomi bervariasi ketika Bumi melanjutkan melalui orbit matahari.
Banyak organisme yang mampu menyinkronkan fisiologi ke siklus musiman
untuk memaksimalkan kelangsungan hidup. Misalnya, siklus musiman yang tepat
dalam reproduksi terlihat di seluruh kerajaan tumbuhan dan hewan. Mamalia
besar yang biasanya memiliki periode kehamilan yang panjang, seperti domba,
mengandung pada musim gugur ketika malam panjang dan hari-hari pendek,
sehingga kelahiran terjadi selama musim semi yang relatif ringan.
Hewan-hewan ini disebut sebagai pemulia pendek-hari. Sebaliknya,
mamalia dengan periode kehamilan hanya beberapa minggu, seperti hamster,
hamil dan melahirkan selama musim semi dan musim panas, ketika hari-hari
panjang dan malam hari pendek. Oleh karena itu, hewan ini disebut sebagai

17
peternak yang hidup lama. Seperti ritme sirkadian, banyak dari ritme tahunan
(sirkannual) ini cenderung bertahan tanpa adanya isyarat musiman dengan periode
endogen sekitar 1 tahun.

Melatonin dan Musiman

Parameter lingkungan yang paling dapat diandalkan memberikan
representasi yang setia dari hari matahari adalah siklus siang-malam. Demikian
pula, parameter lingkungan yang paling dapat diandalkan yang mencerminkan
perkembangan melalui musim adalah perubahan panjang hari, fraksi dari 24 jam
sehari antara matahari terbit dan terbenam. Pada hewan yang berkembang biak
secara musiman, panjang hari dikodekan secara fisiologis melalui profil
melatonin. Seperti dijelaskan sebelumnya, kadar melatonin meningkat pada
malam hari. Malam yang panjang, seperti yang dialami selama hari-hari musim
dingin yang pendek, menghasilkan profil melatonin yang meningkat dalam durasi
yang relatif lama. Sebaliknya, malam musim panas yang pendek menghasilkan
durasi singkat peningkatan melatonin.
Sinyal musiman ini ditafsirkan oleh sumbu reproduksi, menghasilkan
respons reproduksi yang sesuai. Peran Melatonin dalam mentransduksi panjang
hari dijelaskan oleh pinealectomizing hewan musiman, sehingga menghilangkan
sumber endogen utama melatonin. Melatonin kemudian dimasukkan ke dalam
profil yang meniru hari yang panjang atau pendek. Durasi melatonin yang
meningkat adalah penentu utama status reproduksi musiman, bahkan ketika profil
infus diberikan di bawah panjang hari yang saling bertentangan. Variasi dalam
parameter lain, seperti amplitudo profil melatonin, jumlah total melatonin yang
disintesis, atau hubungan fase profil dengan siklus terang-gelap, memiliki
kepentingan terbatas dalam menghasilkan sinyal humoral yang mentransduksi
panjang hari.
Respons reproduktif terhadap perubahan panjang hari bisa dramatis.
Hamster Siberia jantan (Phodopus sungorus) yang dipelihara dalam hari yang
panjang memiliki kemampuan reproduksi dan biasanya memiliki berat testis
sekitar 250 mg per testis. Namun, di bawah hari-hari singkat, testis mengalami
kemunduran hingga sekitar 15 mg per testis, mewakili penurunan 94 persen dalam

18
massa testis. Tingkat regresi yang sama diamati dalam menanggapi infus
melatonin yang meniru hari-hari pendek. Komunikasi panjang hormon yang
ditransduksi ke sumbu reproduksi kemungkinan akan dimediasi, setidaknya
sebagian, melalui reseptor melatonin di pars tuberalis kelenjar hipofisis.
Mekanisme pastinya masih belum diketahui, tetapi aktivasi reseptor-reseptor ini
dihipotesiskan untuk secara tidak langsung mengatur faktor yang tidak dikenal
yang diduga bernama tuberalin. Tuberalin, pada gilirannya, mengontrol ekspresi
gen dan pelepasan prolaktin dari laktotrof dalam adenohipofisis hipofisis.

Musiman pada Manusia

Apakah manusia benar-benar musiman masih merupakan titik perdebatan
yang cukup besar. Ada beberapa bukti yang menunjukkan adanya kecenderungan
residual terhadap musiman. Puncak tingkat bunuh diri terjadi di musim panas;
puncak ini adalah lintas budaya. Tingkat kelahiran juga cenderung menunjukkan
variasi musiman; puncak kecil namun dapat dibedakan dalam tingkat kelahiran
terjadi di musim semi dan musim panas. Pola ini, bagaimanapun, adalah variabel
itu sendiri dan sangat dipengaruhi oleh faktor budaya dan geografis yang tidak
diketahui. Menariknya, amplitudo puncak angka kelahiran musim semi-musim
panas telah berkurang karena masyarakat telah menjadi industri.
Struktur bimodal dekompresi dari tidur manusia selama malam yang
panjang menunjukkan bahwa panjang tidur alami berhubungan dengan panjang
malam. Secara potensial, sistem dua-osilator dapat berfungsi untuk
mempertahankan pola tidur yang tepat selama mengubah fotoperiode. Sistem
yang diusulkan tersebut akan terdiri dari osilator malam yang melacak transisi dari
siang ke malam (senja) dan osilator pagi yang melacak transisi dari malam ke hari
(subuh). Perbedaan fase relatif antara osilator ini dapat menyandikan panjang hari
yang berubah terkait dengan berlalunya musim. Bukti biologis untuk sistem dua
osilator ada pada tikus dan manusia.
Profil melatonin dari banyak vertebrata, termasuk beberapa manusia, adalah
bimodal, dengan puncak sore dan pagi hari. Pada tikus, studi metabolik dan
elektrofisiologi dari SCN biasanya telah dilakukan pada potongan irisan otak pada
bidang koronal. Hasil studi elektrofisiologis yang dilakukan pada potongan irisan

19
otak pada bidang horizontal telah memberikan wawasan baru. Frekuensi potensial
aksi pada neuron SCN dari preparat yang dipotong secara horizontal adalah
bimodal, dengan puncak pada hari subyektif awal dan akhir. Selain itu, interval
interpeak bervariasi sebagai fungsi dari fotoperiode di mana hewan itu
ditempatkan. Studi-studi ini memberikan kepercayaan pada kecurigaan lama
bahwa SCN dari mamalia pembiakan musiman dan, mungkin, mamalia
nonseasonal memiliki osilator pagi dan malam yang berinteraksi untuk
menyampaikan informasi panjang hari.
Pada mamalia reproduktif musiman, durasi peningkatan melatonin malam
hari secara efektif mengkodekan panjang hari (atau, lebih tepatnya, panjang
malam). Sebaliknya, pada sebagian besar manusia, durasi melatonin yang
meningkat tidak berubah sepanjang tahun. Studi terbaru menunjukkan bahwa pria
sehat yang tinggal di lingkungan rumah mereka yang biasa memiliki profil
melatonin musim dingin dan musim panas yang tidak dapat dibedakan. Namun,
pria sehat yang terdaftar dalam percobaan penyinaran yang dikendalikan dengan
cermat memberikan hasil yang sangat berbeda. Dalam kohort ini, malam-malam
panjang menimbulkan peningkatan melatonin dalam waktu yang lama.
Sebaliknya, malam yang pendek menghasilkan periode melatonin yang tinggi.
Pada dasarnya, manusia mempertahankan kapasitas untuk menyandikan panjang
hari, meskipun kapasitas ini ditutupi oleh rejimen pencahayaan buatan yang
diberlakukan sendiri oleh masyarakat modern. Perlu dicatat bahwa sebagian kecil
individu yang berada di lingkungan biasanya memperlihatkan profil melatonin
yang melacak panjang hari, seperti halnya mamalia pembiakan musiman. Yang
menarik adalah pasien pria yang mengalami SAD, beberapa di antaranya
menunjukkan musiman yang terlihat jelas ini.

GANGGUAN AFFEKTIF SEASONAL DAN Ritme SIRKADIA

SAD adalah manifestasi paling jelas dari musiman pada manusia. Hal ini
ditandai dengan episode depresi mayor berulang yang diikuti oleh periode remisi
yang terjadi secara musiman. SAD tidak dikategorikan sebagai gangguan mood
yang berbeda dalam edisi revisi keempat dari Manual Diagnostik dan Statistik
Gangguan Mental (DSM-IV-TR). Sebaliknya, setelah kriteria diagnostik untuk

20
episode depresi utama telah dipenuhi, maka dapat ditentukan apakah kriteria
penentu pola musiman ada, sehingga menunjukkan diagnosis SAD. Kriteria
penentu SAD adalah
1. Hubungan temporal yang teratur antara timbulnya episode depresi utama
dan waktu tertentu dalam setahun (tidak terkait dengan stres psikososial
terkait musim yang jelas).
2. Remisi penuh (atau perubahan dari depresi menjadi mania atau hipomania)
juga terjadi pada waktu tertentu dalam setahun.
3. Dua episode depresi utama yang memenuhi kriteria A dan B telah terjadi
dalam 2 tahun terakhir, dan tidak ada episode nonseasonal yang terjadi
pada periode yang sama.
4. Episode depresi mayor musiman jauh lebih banyak daripada episode
nonseasonal selama masa hidup individu.

SAD musim dingin

Bentuk SAD yang paling umum memiliki onset pada akhir musim gugur
dan awal musim dingin dan remit pada akhir musim semi dan awal musim panas.
Kondisi ini sering disebut sebagai SAD musim dingin, depresi musim dingin, atau
blues musim dingin. Gejala atipikal dari depresi berat dapat muncul dengan SAD
musim dingin. Ini termasuk, tetapi tidak terbatas pada, peningkatan berat badan
yang signifikan, hiperfagia, peningkatan daripada penurunan tidur, sensitivitas
yang meningkat terhadap penolakan interpersonal, dan perasaan yang kuat di
ekstremitas. Namun yang paling berbeda adalah keinginan untuk karbohidrat.
Survei menunjukkan prevalensi SAD musim dingin di antara populasi
umum adalah antara 4 dan 9 persen. Perempuan empat kali lebih mungkin terkena
laki-laki, dan sebanyak 20 persen dari populasi mungkin memiliki fitur
subsyndromal. Tingkat SAD sedikit lebih tinggi di antara kerabat mereka dengan
diagnosis SAD yang dikonfirmasi. Ini dapat dikaitkan dengan pengaruh genetik
atau pengaruh lingkungan, mengingat paparan lingkungan bersama di antara
keluarga.
Perawatan standar emas untuk SAD musim dingin adalah terapi cahaya.
Resep tipikal untuk terapi cahaya melibatkan 45 hingga 90 menit setiap hari

21
paparan spektrum luas, ultraviolet-filtered, sumber cahaya putih dari radiasi relatif
tinggi (5.000 hingga 10.000 lux). Studi terbaru menunjukkan bahwa pengobatan
kombinasi terapi cahaya bersama dengan terapi perilaku kognitif mungkin lebih
efektif daripada terapi cahaya saja. Inhibitor monoamine oksidase (MAOI) juga
telah berhasil digunakan untuk mengobati SAD musim dingin. Efek antidepresan
fototerapi pada pasien SAD musim dingin telah memunculkan beberapa hipotesis
mengenai etiologi gangguan tersebut.
Satu hipotesis mengusulkan bahwa pasien SAD mengalami konsekuensi
dari jam sirkadian fase tertunda kronis, menunjukkan bahwa sudut fase
menyimpang antara jam dan lingkungan adalah penyebab SAD musim dingin.
Konsisten dengan hipotesis ini adalah bahwa offset pelepasan melatonin malam
hari ditunda di antara beberapa pasien SAD musim dingin relatif terhadap kontrol
yang sehat (Gbr. 1.13-8). Namun, onset peningkatan melatonin tidak fase bergeser
relatif terhadap kontrol. Pada dasarnya, pasien-pasien ini memiliki durasi yang
lebih lama dari melatonin tinggi yang meningkat pada waktu yang sama dengan
kontrol tetapi tetap meningkat lebih lama, sehingga berdampak pada jam-jam
pagi. Meskipun data ini tidak konsisten dengan hipotesis fase tunda, mereka dapat
menjelaskan efektivitas terapi cahaya terang pagi yang secara akut akan menekan
profil melatonin yang diperpanjang pada pasien SAD musim dingin. Perlu dicatat
bahwa pemahatan profil melatonin oleh paparan cahaya pagi tidak dapat
sepenuhnya menjelaskan keberhasilan fototerapi yang terbukti. Pada beberapa
pasien SAD musim dingin, cahaya terang yang diberikan pada malam hari juga
merupakan antidepresan. Bahkan, beberapa paradigma pengobatan fototerapi
meresepkan paparan cahaya pagi dan malam.
Keberhasilan terapi cahaya yang diberikan pada berbagai jam menunjukkan
bahwa SAD musim dingin mungkin tidak memiliki etiologi berbasis sirkadian.
Sebuah hipotesis alternatif mengusulkan bahwa pasien yang mengalami SAD
musim dingin umumnya kurang sensitif terhadap cahaya daripada rekan-rekan
yang sehat. Ketidaksensitifan fotografis seperti itu akan menjadi jelas selama
tingkat cahaya yang menurun pada akhir musim gugur dan awal musim dingin,
membuat orang-orang ini kekurangan ambang cahaya yang diperlukan untuk
mencegah depresi. Dengan demikian, suplementasi cahaya setiap hari melalui

22
fototerapi yang cerah diharapkan akan melebihi ambang teoritis ini. Hipotesis ini
memprediksi bahwa kejadian SAD musim dingin di antara individu yang buta
akan jauh lebih tinggi daripada yang dialami di antara populasi yang terlihat.
Korelasi ini belum diamati. Namun, harus diingat bahwa sebagian dari populasi
tuna netra masih memiliki kemampuan residual untuk mendeteksi cahaya untuk
keperluan penekanan melatonin dan pergeseran fase sirkadian, meskipun tidak
mampu membangun gambar visual. Harus ditekankan bahwa kurangnya visi
kognitif tidak boleh disamakan dengan kapasitas berkurang atau dihapus untuk
mendeteksi perubahan iluminasi lingkungan kotor.
Prinsip dasar dalam pengembangan perawatan farmakologis adalah bahwa
ketergantungan dosis harus ada untuk melibatkan efektivitas obat yang
bersangkutan. Demikian pula, ketergantungan dosis atau kelancaran harus diamati
sehubungan dengan pengobatan SAD musim dingin dengan fototerapi cerah.
Beberapa penelitian yang mencoba mendokumentasikan hubungan fluence-
respons dalam pengobatan SAD musim dingin telah memberikan lapangan data
yang bertentangan. Selain itu, terapi cahaya, seperti respons fotobiologis lainnya,
harus menunjukkan ketergantungan panjang gelombang yang mencerminkan
sensitivitas spektral photopigment yang memediasi respons itu. Beberapa peneliti
telah berusaha untuk membangun kemanjuran relatif dari perawatan yang
diwarnai-cahaya. Secara keseluruhan, studi-studi ini telah memberikan hasil
samar-samar tanpa kisaran panjang gelombang yang jelas terbukti paling efektif.
Telah diusulkan bahwa pasien SAD musim dingin tidak mengalami
ketidakpekaan yang melekat pada cahaya, tetapi gagal untuk merespons secara
tepat terhadap cahaya. Beberapa respon fisiologis terhadap cahaya telah diuji di
antara pasien SAD, dan tidak ada defisit yang mencolok pada respon fotores yang
diamati relatif terhadap kontrol yang sehat. Namun, paparan cahaya memunculkan
banyak sekali respons biologis, beberapa di antaranya halus. Studi yang
membandingkan daya respons SAD dan subyek kontrol masih jauh dari
komprehensif.
Secara umum, tidak dapat dipungkiri bahwa fototerapi telah terbukti
menjadi pengobatan yang efektif untuk SAD musim dingin. Mekanisme di mana
cahaya terang memperbaiki gejala penyakit ini tetap tidak diketahui. Secara

23
eksperimental, telah terbukti sulit untuk memilih perawatan kontrol yang tepat
untuk menilai kontribusi efek plasebo dari terapi cahaya. Pasien SAD cenderung
dididik tentang penyakit mereka dan paradigma pengobatan yang tersedia,
membuat desain eksperimental sulit dan interpretasi hasil selanjutnya harus hati-
hati.

DEPRESI NONSEASONAL DAN Ritme SIRKADIA

Penyimpangan waktu dan jumlah tidur sering menjadi bagian dari gejala
depresi, termasuk depresi nonseasonal. Misalnya, sudut fase sirkadian dari onset
tidur dapat bervariasi pada gangguan bipolar I, tergantung pada keadaan; Depresi
menyebabkan penundaan fase, sedangkan mania menghasilkan fase lanjut. Selain
itu, gangguan tidur dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit. Fenomena
aneh yang berkaitan dengan depresi dan tidur adalah bahwa kurang tidur total
dapat memberikan efek antidepresan sementara pada sebagian besar (sekitar 60
persen) pasien depresi. Tidak ada perbedaan yang diamati antara pasien medikasi
dan nonmedikasi dalam kemanjuran pengobatan kurang tidur.
Relaps terjadi setelah tidur malam berikutnya. Bahkan singkat, tidur siang
dapat menyebabkan kambuh. Kecenderungan kambuh yang diinduksi tidur siang
ini bervariasi sebagai fungsi waktu sepanjang siang hari saat tidur siang
dilakukan. Dini hari tampaknya menjadi waktu kritis di mana tidur siang memiliki
kecenderungan tinggi menyebabkan kambuh. Dengan menggunakan informasi ini,
paradigma pengobatan dikembangkan menggabungkan total kurang tidur, fase
maju dari jadwal tidur, dan pengaturan ulang lambat ke jadwal tidur asli.
Pasien yang baru saja memulai rejimen obat antidepresi dilarang tidur
selama satu malam dan diizinkan untuk tidur pada hari berikutnya dari jam 17:00
hingga tengah malam. Ini merupakan fase muka 6 jam relatif terhadap jadwal
tidur diamati sebelum malam kurang tidur. Onset dan offset tidur kemudian
ditunda 1 jam setiap hari selama 1 minggu sampai waktu tidur konvensional pukul
11:00 hingga 6:00 pagi tercapai. Paradigma ini memastikan bahwa tidur dihindari
selama periode pagi kritis ketika kecenderungan kambuh tinggi. Ini juga
memberikan efek antidepresan akut selama jeda waktu yang biasanya diamati
antara inisiasi farmakoterapi dan timbulnya perbaikan gejala.

24