RAMAS DE TOXICOLOGIA

La ciencia de la toxicología ha florecido desde sus orígenes tempranos en el mito y la superstición, y

es cada vez más importante para muchos aspectos de la vida moderna. La toxicología moderna emplea
conocimientos de vanguardia en química, fisiología, bioquímica y biología molecular, a menudo
ayudados por tecnología computacional, para tratar problemas de agentes tóxicos en varios campos
de especialización.
Las principales especialidades tradicionales de toxicología abordan varias necesidades sociales
específicas. Cada especialidad tiene sus requisitos educativos únicos, y el empleo en algunas áreas
puede requerir una certificación profesional. La toxicología clínica se ocupa de la prevención, el
diagnóstico y el tratamiento de la intoxicación, generalmente en un hospital o en un entorno clínico.
La toxicología forense es la aplicación de técnicas establecidas para el análisis de muestras biológicas
para detectar la presencia de drogas y otras sustancias potencialmente tóxicas, y generalmente se
practica en asociación con la aplicación de la ley. La toxicología ocupacional busca identificar los
agentes de interés en el lugar de trabajo, definir las condiciones para su uso seguro y evitar la
absorción de cantidades dañinas. La toxicología ambiental se ocupa del impacto potencialmente
perjudicial de los productos químicos ambientales naturales y artificiales en los organismos vivos,
incluidos la vida silvestre y los seres humanos.
La toxicología regulatoria abarca la recopilación, el procesamiento y la evaluación de los datos
epidemiológicos y de toxicología experimental para permitir que las decisiones científicas basadas
en la protección de los seres humanos contra los efectos nocivos de las sustancias químicas. Además,
esta área de toxicología apoya el desarrollo de protocolos estándar y nuevos métodos de prueba para
mejorar continuamente la base científica para los procesos de toma de decisiones.
La ecotoxicología se ocupa de la distribución ambiental y los efectos tóxicos de los agentes químicos
y físicos en las poblaciones y comunidades de organismos vivos dentro de los ecosistemas definidos.
Mientras que la toxicología ambiental tradicional se ocupa de los efectos tóxicos en organismos
individuales, la ecotoxicología se refiere al impacto en las poblaciones de organismos vivos o en los
ecosistemas.
La toxicología alimentaria se centra en el análisis y efectos tóxicos de los bioactivos.
Sustancias que se producen en los alimentos. La toxicología de los alimentos es un campo distinto
que evalúa los efectos de los componentes de la matriz química compleja de la dieta sobre las
actividades de los agentes tóxicos que pueden ser productos endógenos naturales o que pueden
introducirse a partir de organismos contaminantes o a partir de la producción, el procesamiento y la
preparación de alimentos.

Dosis-respuesta
Dado que existen dosis tóxicas y no tóxicas para cualquier sustancia, también podemos consultar los
efectos de las dosis intermedias. De hecho, la intensidad de una respuesta biológica es proporcional
a la concentración de la sustancia en los fluidos corporales del organismo expuesto. La concentración
de la sustancia en los fluidos corporales, a su vez, suele ser proporcional a la dosis de la sustancia a
la que está sujeto el organismo. A medida que aumenta la dosis de una sustancia, la gravedad de la
respuesta tóxica aumentará hasta que, a una dosis suficientemente alta, la sustancia sea letal. Esta
llamada dosis-respuesta individual puede representarse como una gráfica del grado de gravedad de
cualquier respuesta cuantificable, como la actividad de una enzima, la presión arterial o la frecuencia
respiratoria, en función de la dosis. La gráfica de respuesta
resultante contra el log10 de concentración proporcionará una
curva sigmoidal (como se ilustra en la Figura 1.2) que será
casi lineal dentro de un rango de concentración media y será
asintótica a los niveles de respuesta máxima y respuesta cero.
Este comportamiento de respuesta se denomina respuesta de
dosificación gradual, ya que la gravedad de la respuesta
aumenta en un rango de concentraciones de la sustancia de
prueba.
Sin embargo, las evaluaciones de toxicidad con organismos de
prueba individuales no se utilizan con frecuencia, ya que los
organismos individuales, incluso las especies de roedores
puros que se usan en el laboratorio, pueden variar entre sí en
cuanto a su sensibilidad a los agentes tóxicos. De hecho, en
los estudios de grupos de organismos de prueba, a medida
que aumenta la dosis, no hay una dosis a la que todos los
organismos del grupo desarrollen repentinamente la misma
respuesta.

En su lugar, habrá un rango de dosis sobre las cuales los organismos responden de la misma manera
a la sustancia de prueba. En contraste con la dosis-respuesta individual graduada, este tipo de
evaluación de toxicidad depende de si los sujetos de prueba desarrollan o no una respuesta específica,
y se llama respuesta de población cuántica de todo o nada. Para especificar este comportamiento
grupal, se genera una gráfica del porcentaje de individuos que responden de una manera específica
contra el registro de la dosis.
Consideremos, por ejemplo, la generación de una curva de dosis-respuesta para un hipotético agente
hipertensivo. La sustancia de prueba se administraría en dosis crecientes a grupos de 10 sujetos u
organismos de prueba. Luego se determina el porcentaje de individuos en cada grupo que responden
de una manera específica a la sustancia (por ejemplo, con presión arterial 140/100). Luego, los datos
se representan como porcentaje de respuesta en cada grupo frente al registro de la dosis administrada
a cada grupo. En un rango de dosis bajas, no habrá sujetos de prueba que desarrollen la presión arterial
especificada. A medida que aumenta la dosis, aumentarán los porcentajes de individuos en los grupos
que desarrollan la presión arterial requerida, hasta que se alcance una dosis para la cual un número
máximo de individuos en el grupo responda con la presión arterial especificada.
Esta dosis, determinada estadísticamente, es la dosis media para obtener la respuesta definida para la
población. A medida que aumenta la dosis, los porcentajes de individuos que responden con la presión
arterial especificada disminuirán, ya que los individuos que respondieron a las dosis más bajas ahora
exhiben presiones sanguíneas en exceso del nivel especificado. Finalmente, se alcanzará una dosis en
la que todos los sujetos de prueba desarrollen una presión arterial superior al nivel especificado.
Cuando la respuesta se ha definido correctamente, la información de los experimentos de dosis-
respuesta cuántica se puede presentar de varias maneras. Se genera un gráfico de respuesta de
frecuencia (Figura 1.3) al representar el porcentaje de individuos que respondieron en cada grupo de
dosis en función de la dosis.
La curva que se genera con estos datos tiene la forma de la normal.
La distribución gaussiana y, por lo tanto, los datos están sujetos a las leyes estadísticas para tales
distribuciones. En este modelo, los números de individuos a cada lado de la media son iguales y el
área bajo la curva representa la población total. El área bajo la curva delimitada por los puntos de
inflexión incluye el número de individuos que responden a la dosis media, más o menos una
desviación estándar (DE) de la dosis media, o el 95.5% de la población. Este valor medio es útil para
especificar el rango de dosis en el que la mayoría de las personas responden de la misma manera.
Las curvas de frecuencia-respuesta pueden generarse a partir de cualquier conjunto de datos
toxicológicos donde se mide una respuesta cuantificable simplemente registrando el porcentaje de
sujetos que responden a cada dosis menos el porcentaje que responden a la dosis más baja. En general,
la curva de frecuencia-respuesta obtenida por el experimento solo se aproxima a la forma de la
verdadera distribución normal.
Tales curvas ilustran claramente, sin embargo, que hay una dosis media a la cual el mayor porcentaje
de individuos responderá de una manera específica. Siempre habrá personas que requieran dosis
mayores (hiposensibles) o más pequeñas (hipersensibles) que la media para obtener la misma
respuesta.

Aunque las curvas de distribución de frecuencia-respuesta a menudo se usan para ciertos tipos de
análisis estadísticos de datos de dosis-respuesta, la presentación de datos de respuesta acumulativa se
emplea más comúnmente, especialmente para representar datos de respuesta letal. La curva de
respuesta acumulativa se puede generar para datos no letales de respuesta en frecuencia trazando la
dosis logarítmica en función del porcentaje de individuos que responden con al menos una respuesta
específica.
Como se ilustra en la Figura 1.3, si las respuestas de presión arterial utilizadas en el ejemplo anterior
se representan como el porcentaje de individuos en cada grupo de dosificación que responden con al
menos un nivel de 140/100, la curva resultante será sigmoidal. Varios valores importantes utilizados
para caracterizar la toxicidad se obtienen de este tipo de curva. El NOAEL (nivel de efecto adverso
no observado) es la dosis más alta a la que no se observó ninguna de la toxicidad especificada. El
nivel de efecto adverso más bajo observado (LOAEL) es la dosis más baja a la que se produjo la
toxicidad. El TD50 es la dosis determinada estadísticamente que produjo toxicidad en el 50% de los
organismos de prueba. Si la respuesta tóxica de interés es letalidad, entonces LD 50 es la notación
adecuada. A una dosis suficientemente alta, el 100% de los individuos responderá de la manera
especificada. Dado que los valores de LD y TD se determinan estadísticamente y se basan en los
resultados de múltiples experimentos con múltiples organismos de prueba, los valores deben ir
acompañados de algún medio para estimar la variabilidad del valor.
El rango de probabilidad (o valor de p), que se usa comúnmente, generalmente se acepta que sea
inferior a 0.05. Este valor indica que se obtendría el mismo valor de LD o TD en 95 de las 100
repeticiones hipotéticas del experimento.
Las curvas de respuesta acumulativa pueden facilitar comparaciones de potencias tóxicas entre
compuestos o entre diferentes poblaciones de prueba. Por ejemplo, para dos sustancias con curvas de
dosis-respuesta acumulativas no superpuestas, la sustancia con la curva que cubre el rango de dosis
más bajo es claramente la más tóxica de las dos. Si el tratamiento previo de una población de prueba
con sustancia A produce un cambio de la curva de dosis-respuesta hacia la derecha para la toxina B,
entonces la sustancia A ejerce un efecto protector contra la sustancia B. En el caso de que la curva de
dosis-respuesta para diferentes toxinas se superponen, la comparación se vuelve un poco más
compleja. Esto puede ocurrir cuando las pendientes de las curvas de dosis-respuesta no son las
mismas, como se muestra en la Figura 1.5. Estos compuestos hipotéticos tienen el mismo LD80, y se
dice que son igualmente tóxicos en esta dosis. Sin embargo, debajo de esta dosis, el compuesto A
produjo el mayor porcentaje de toxicidad que el compuesto B y, por lo tanto, el compuesto A es más
tóxico. En dosis superiores al LD80, el compuesto B produce el mayor porcentaje de letalidad y, por
lo tanto, es la sustancia más tóxica. Basándose únicamente en los valores de LD50, el compuesto A
es más tóxico que el compuesto B. Por lo tanto, al comparar las toxicidades de dos sustancias, debe
especificarse la respuesta tóxica, debe indicarse el rango de dosis de toxicidad, y si las toxicidades
son similares, deben indicarse las pendientes de las porciones lineales de las curvas dosis-respuesta.

POTENCIA
Si bien todas las sustancias muestran un comportamiento tóxico y letal de dosis-respuesta, existe una
amplia gama de valores de LD50 para sustancias tóxicas. Por convención, las potencias tóxicas se
dividen en varias categorías. En la Tabla 1.1 se proporciona una lista de valores de LD50 para varias
sustancias bastante comunes, junto con una clasificación de las toxicidades de extrema a ligera.
Sustancias con valores LD50 superiores a aproximadamente 2 g / kg de peso corporal. Generalmente
se considera que tienen una ligera toxicidad y que se requieren cantidades relativamente grandes, en
el rango de al menos una taza, para producir un efecto letal en un humano adulto y se evitan fácilmente
en la mayoría de las circunstancias. Sin embargo, la exposición a sustancias en la categoría extrema
con LD50 <1 mg / kg requiere solo unas pocas gotas o menos para ser letal y puede ser un peligro
considerable.
Tabla 1.1 Potencia de las toxinas comunes
Agente LD50 (mg/kg) Toxicidad
Alcohol etílico 9000
Cloruro de sodio 4000
BHA/BHT (antioxidantes) 2000 Leve
Sulfato de morfina 900
Cafeina 200 Moderado
Nicotina 1 Alto
Curare 0,5
Toxina de mariscos 0,01
Dioxina 0,001
Toxina botulínica 0,00001 Extremo

La hormesis
La hormesis es un fenómeno de dosis-respuesta caracterizado por un efecto beneficioso de baja dosis
y un efecto tóxico de alta dosis, que resulta en una curva de dosis-respuesta en forma de J o invertida.
Por lo tanto, una sustancia hormética, en lugar de no tener ningún efecto en dosis bajas, como es el
caso de la mayoría de las toxinas, produce un efecto positivo en comparación con los sujetos no
tratados. En la Figura 1.4 se presenta una curva de dosis-respuesta representativa de dicha actividad.
Las sustancias requeridas para la función fisiológica normal y la supervivencia exhiben un
comportamiento hormonal dosis-respuesta. A dosis muy bajas, hay un efecto adverso (deficiencia) y,
con el aumento de la dosis, se producen efectos beneficiosos (homeostasis). A dosis muy altas,
aparece una respuesta adversa de la toxicidad. Por ejemplo, altas dosis de vitamina.
A puede causar toxicidad hepática y defectos de nacimiento, mientras que la deficiencia de vitamina
A contribuye a la ceguera y aumenta el riesgo de enfermedad y muerte a causa de infecciones graves.
Las sustancias no nutricionales también pueden impartir efectos beneficiosos o estimulantes a dosis
bajas, pero producir toxicidad a dosis más altas. Por lo tanto, el consumo crónico de alcohol en dosis
altas causa cáncer de esófago e hígado, mientras que las dosis bajas pueden reducir la enfermedad
coronaria. Otro ejemplo es la radiación, que en niveles bajos induce respuestas adaptativas
beneficiosas y en niveles altos causa destrucción de tejidos y cáncer.
MARGEN DE SEGURIDAD
La seguridad se define como la ausencia de peligro, lesión o daño. La seguridad absoluta de una
sustancia no se puede probar, ya que la prueba de seguridad se basa en pruebas negativas o en la
ausencia de daños o daños causados por la sustancia. Se puede realizar una gran cantidad de
experimentos que pueden generar confianza en que la sustancia no causará un efecto adverso, pero
estos experimentos no demostrarán la seguridad de la sustancia. Siempre existe la posibilidad de que
el próximo experimento muestre que la sustancia produce un efecto adverso en los protocolos de
prueba estándar o nuevos. Además, nuestro concepto de seguridad continúa evolucionando y ahora
somos conscientes de que incluso los cambios mínimos, por ejemplo, en la actividad de una enzima
importante, podrían presagiar un efecto altamente negativo en el futuro. De hecho, nuestro concepto
de seguridad con respecto a la exposición tóxica continúa desarrollándose a medida que nuestro
conocimiento de los efectos bioquímicos y moleculares de las toxinas y nuestra capacidad para
medirlas aumentan.
Dado que la seguridad absoluta no se puede probar, debemos evaluar la seguridad relativa, que
requiere una comparación de los efectos tóxicos entre diferentes sustancias o de la misma sustancia
en diferentes condiciones. Cuando las condiciones experimentales para las pruebas de toxicidad en
una especie se han definido cuidadosamente, y las pendientes de las curvas de dosis-respuesta son
casi las mismas, las toxicidades de dos sustancias a menudo se pueden calcular simplemente
determinando la relación de los TD50 o LD50. Sin embargo, a menudo, un concepto más útil es la
comparación de dosis de una sustancia que produce efectos deseados y no deseados.
El margen de seguridad de una sustancia es el rango de dosis entre los efectos tóxicos y beneficiosos;
para permitir posibles diferencias en las pendientes de las curvas de dosis-respuesta efectivas y
tóxicas, se calcula de la siguiente manera:
𝑀𝑎𝑟𝑔𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑠𝑒𝑔𝑢𝑟𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝐿𝐷1 /𝐸𝐷99
LD1 es el nivel de dosis letal del 1% y ED99 es el nivel de dosis efectiva del 99%. Una medida menos
deseable de la seguridad relativa de una sustancia es el Índice Terapéutico, que se define de la
siguiente manera:
𝐼𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑡𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑐𝑜 (𝑇𝐼) = 𝐿𝐷50 /𝐸𝐷50
TI puede proporcionar una indicación engañosa del grado de seguridad de una sustancia debido a que
este cálculo no tiene en cuenta las diferencias en las pendientes de las curvas de respuesta LD y ED.
Sin embargo, este método se ha utilizado tradicionalmente para estimaciones de seguridad relativa.
Los datos de respuesta a la dosis presentados en la Figura 1.5 sirven para ilustrar cómo el uso de TI
puede proporcionar comparaciones engañosas de las toxicidades relativas de las sustancias.
En este ejemplo, el medicamento A y el medicamento B tienen el mismo LD50=100 mg / kg y ED50=2
mg / kg. La comparación de toxicidades, por lo tanto, proporciona la misma TI=100/2= 50. El índice
terapéutico no tiene en cuenta la pendiente de las curvas de dosis-respuesta. Sin embargo, el margen
de seguridad puede superar esta deficiencia utilizando ED99 para el efecto deseado y LD1 para el
efecto no deseado. Así,
𝐿𝐷 10
𝑀𝑆 = 𝐸𝐷 1 = 10 = 1 para la droga A y para la droga B
99
 0,002
= = 0,0002
10

Por lo tanto, según la comparación de MS, el medicamento B es mucho menos seguro que el
medicamento A.
Para sustancias sin una respuesta biológica beneficiosa relevante, los conceptos de EM y TI tienen
poco significado. Muchas sustancias tan diversas como los contaminantes ambientales y los aditivos
alimentarios entran en esta categoría. Para estas sustancias, la seguridad de las exposiciones se estima
con base en el NOAEL ajustado por una serie de factores de susceptibilidad de la población para
proporcionar un valor para la ingesta diaria admisible (IDA). La IDA es una estimación del nivel de
exposición diaria a un agente que se proyecta sin impacto adverso para la salud en la población
humana. Para plaguicidas y aditivos alimentarios, es la ingesta diaria de un producto químico, que
durante toda la vida parece no tener un riesgo apreciable sobre la base de todos los hechos conocidos
en el momento, con la inclusión de factores de seguridad adicionales. La IDA se calcula de la siguiente
manera:

𝐴𝐷𝐼 = 𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿/(𝑈𝐹 × 𝑀𝐹)

donde UF es el factor de incertidumbre y MF es el factor de modificación.
UF y MF proporcionan ajustes al ADI que se presume que garantizan la seguridad al considerar la
incertidumbre en la extrapolación de la dosis, la incertidumbre en la extrapolación de la duración, las
sensibilidades diferenciales entre humanos y animales, y las sensibilidades diferenciales entre
humanos (p. Ej., La presunta mayor sensibilidad para los niños en comparación con los adultos ). El
valor por defecto común para cada factor de incertidumbre es 10, pero el grado de seguridad
proporcionado por los factores de 10 no se ha cuantificado satisfactoriamente y es objeto de una
continua experimentación y debate. Por lo tanto, para una sustancia que desencadena los cuatro
factores de incertidumbre indicados anteriormente, el cálculo sería ADI = NOAEL / 10,000. En
algunos casos, por ejemplo, si se sabe que el metabolismo de la sustancia proporciona una mayor
sensibilidad en el organismo de prueba en comparación con los humanos, se puede aplicar un MF de
menos de 1 en el cálculo del ADI.

FACTORES BIOLÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA TOXICIDAD

De la discusión anterior se desprende claramente que todas las sustancias pueden exhibir toxicidad
en dosis suficientemente altas y habrá un rango de sensibilidades entre los individuos a los efectos
tóxicos. Ahora consideraremos los factores fisiológicos y anatómicos que pueden influir en esta
sensibilidad. El esquema presentado en la Figura 1.6 resume los procesos biológicos que pueden
modular las respuestas, tanto beneficiosas como adversas, a un químico administrado.
La absorción de tejido generalmente se requiere para que la mayoría de las sustancias exhiban sus
efectos tóxicos. Esta absorción, por ejemplo, puede resultar en una distribución limitada de la
sustancia en o cerca del punto de contacto, o puede llevar a la entrada de la sustancia en la circulación
sanguínea o linfática y a la distribución en todo el cuerpo. Cuando una sustancia ingresa en el fluido
biológico, puede existir en forma libre o en la forma en que está unida, con mayor frecuencia a las
proteínas en la sangre. Además, mientras se encuentra en el líquido corporal, la sustancia se puede
trasladar en forma unida o libre a sitios distantes en el cuerpo. Los sitios de almacenamiento son
compartimentos corporales en los cuales el compuesto está unido con una afinidad suficientemente
alta para reducir su concentración libre en la circulación general. El hueso, el tejido lipídico y el
hígado son sitios comunes de almacenamiento de xenobióticos. El tiempo de residencia de la
sustancia en el sitio de almacenamiento puede ser tan largo como décadas y depende de la afinidad
de unión para el sitio y la concentración de la sustancia en el fluido en circulación. A medida que
disminuye la concentración de la sustancia en el cuerpo debido a un cese de la exposición, la sustancia
se liberará a la circulación a una velocidad que depende de su afinidad de unión a un componente del
tejido de unión.
Los sitios de biotransformación son ubicaciones en las células de ciertos órganos que median el
metabolismo de los xenobióticos. Los tejidos más activos para esta biotransformación son los portales
de entrada en el hígado y el intestino delgado. En la mayoría de los casos, la biotransformación
convierte la sustancia en una forma oxidada y conjugada que es soluble en agua y se excreta más
fácilmente a través de la orina o la bilis.
En algunos casos, sin embargo, los intermedios en el proceso de biotransformación son responsables
de los efectos tóxicos de la sustancia administrada.
Finalmente, el xenobiótico o su metabolito activado encontrarán su sitio de acción y toxicidad. La
diana molecular es un componente de una ruta metabólica o de señalización que es importante para
la función normal o el desarrollo del órgano.
Aunque un agente tóxico puede afectar adversamente las funciones de muchas macromoléculas
tisulares y las células que las contienen, estos efectos pueden no ser importantes para el bienestar del
órgano y el organismo, y no se consideran sitios centrales de acción tóxica. Cada uno de estos factores
que influyen en la toxicidad se tratará en las siguientes secciones.

ABSORCIÓN
Para que una sustancia tenga acceso a un sitio efector específico dentro de un orgánulo de un
organismo complejo, la sustancia a menudo debe pasar a través de una serie de membranas. Aunque
las membranas en varias células del organismo, como los queratinocitos de la piel, los enterocitos
intestinales, las células endoteliales vasculares, los hepatocitos del hígado y la membrana nuclear,
tienen ciertas características que los distinguen entre sí, las composiciones básicas de las membranas
son muy similares. . Un modelo de membrana general aceptado se ilustra en la Figura 1.7.
En este modelo, la membrana se representa como una bicapa de fosfolípidos.
Con porciones exteriores hidrófilas y un interior hidrófobo. Las proteínas se dispersan por toda la
membrana con algunas proteínas que atraviesan todo el ancho y se proyectan más allá de las
superficies de la membrana. La membrana celular básica es de aproximadamente 7,5 a 10 nanómetros
de espesor y es elástica. Está compuesto casi en su totalidad por fosfolípidos y proteínas con pequeñas
cantidades de carbohidratos en la superficie.
Una mirada más cercana a la estructura química del componente fosfolípido de la membrana
proporciona información sobre el efecto de su composición en la función de la membrana. Como se
representa en la Figura 1.8, la cabeza polar del fosfolípido se compone de un resto fosfato unido a
otras moléculas pequeñas como la colina, serina, etanolamina e inositol que pueden aumentar la
polaridad del fosfolípido o servir como sitios para modificaciones adicionales que controlan Función
celular, por ejemplo, mediante la adición de grupos carbohidrato o fosfato.
La composición de los componentes lipídicos del fosfolípido contribuye a la fluidez de la membrana
y, por lo tanto, puede afectar la función celular. Por ejemplo, la fluidez adecuada de la membrana se
mantiene, en parte, mediante la incorporación de ácidos grasos insaturados en cis. Los dobles enlaces
cis disminuyen la fuerza de las interacciones entre las cadenas lipídicas adyacentes en comparación
con los lípidos que están saturados o que contienen dobles enlaces trans. La modificación de la fluidez
puede afectar muchas funciones celulares, incluido el transporte mediado por portadores, las
propiedades de ciertas enzimas y receptores unidos a la membrana, los transportadores de membrana,
la citotoxicidad inmunológica y quimioterapéutica y el crecimiento celular.
Otra característica importante de las membranas celulares es la presencia de canales o poros acuosos.
Si bien el agua puede difundirse pasivamente a una velocidad baja a través de la bicapa fosfolipídica
continua de la membrana, algunos tipos de células muestran tasas de transporte de agua mucho más
altas que otras debido a la presencia de poros en la membrana. Las proteínas transmembrana que
forman estos poros comprenden una familia de aproximadamente 12 miembros denominados
aquaporinas, si solo permiten el paso de agua, o aquagliceroporinas, si permiten el paso de glicerol y
otros pequeños solutos neutros. La conformación de las acuaporinas más estudiadas, la acuaporina 1
(AQP1) a partir de glóbulos rojos, se indica en la Figura 1.9. Como se visualiza desde la superficie
extracelular, AQP1 forma un tetrámero elegante y altamente simétrico en el poro. El agua pasa a
través de los canales en cada una de las moléculas AQP1 en el poro. Las tasas de paso del agua y los
solutos a través de estos poros dependen del tamaño del poro, que puede ser específico del tejido y
puede estar regulado hormonalmente.
Por ejemplo, los canales en la mayoría de los tipos de células tienen menos de 4 nm de diámetro y
permiten el paso de moléculas con un peso molecular de solo unos pocos cientos de Dalton. En
contraste, los poros en el glomérulo renal son mucho más grandes a aproximadamente 70 nm, y
permiten el paso de algunas proteínas pequeñas (<60,000 Da).

TIPOS DE TRANSPORTE DE MEMBRANAS

Los procesos de movimiento de sustancias a través de membranas biológicas se clasifican como
difusión pasiva y transporte activo. Los procesos de difusión pasiva, que incluyen la difusión simple
y la difusión facilitada, no requieren energía en forma de ATP y son impulsados por gradientes de
concentración.
La difusión simple se caracteriza por la difusión pasiva de moléculas hidrófobas a través de las
membranas lipídicas o de pequeñas moléculas hidrófilas a través de poros acuosos. La velocidad de
transporte de los xenobióticos lipófilos a través de la membrana estándar depende del tamaño
molecular, los enlaces de hidrógeno y el área de la superficie polar. Los xenobióticos lipófilos con
pesos moleculares superiores a aproximadamente 500 Da tienden a no pasar fácilmente a través de la
membrana lipídica. Este es también el caso de sustancias que tienen características de enlace de
hidrógeno muy altas.
En general, la tasa de paso de los xenobióticos lipófilos a través de la membrana es proporcional al
coeficiente de partición octanol/agua o logP.
De hecho, las sustancias con un logP relativamente alto, como el pesticida DDT y el contaminante
ambiental TCDD (logP aprox. 7) se absorben fácilmente en la membrana lipídica. A la inversa, las
sustancias con valores logP relativamente bajos, como el pesticida paraquat, el antibiótico
cefalosporina y otras moléculas cargadas (logP < -4.5) no son absorbidas apreciablemente por un
mecanismo pasivo en la membrana lipídica.
La difusión facilitada es un transporte mediado por portadores de sustancias solubles en agua que
imitan las estructuras de sustancias endógenas que normalmente existen en el cuerpo. Por ejemplo, la
glucosa normalmente ingresa a las células a través de transportadores especiales de glucosa que no
requieren ATP. Ciertos medicamentos, como la 2-desoxiglucosa y derivados relacionados, han sido
diseñados para ingresar a la célula compitiendo con la glucosa para acceder a los transportadores de
glucosa. Existen otros portadores pasivos para los iones metálicos como el sodio, el potasio y el
calcio, algunos de los cuales pueden ser cooptados por metales tóxicos como el cadmio y el plomo.
Aunque ambos tipos de procesos de difusión pasiva están impulsados por gradientes de concentración
de sustrato, en ciertas circunstancias, estos procesos pueden resultar en la acumulación diferencial de
sustancias en ausencia de tales gradientes. Tal es el caso, por ejemplo, en la difusión de ácidos débiles
y bases débiles a través de una membrana que separa compartimentos de diferentes pH. Dado que las
moléculas ionizadas se absorben poco en la membrana lipídica en comparación con las formas
sindicalizadas, la velocidad de transporte depende del grado de ionización de la molécula. Los ácidos
débiles están protonados y sindicalizados a un pH bajo y son más lipófilos que a un pH alto. De
manera similar, las bases débiles están desprotonadas y sindicalizadas a un pH alto y son más lipófilas
que a un pH bajo. El grado de ionización, a su vez, depende del pK de la molécula y del pH del medio
según lo especificado por la ecuación de Henderson-Hasselbalch:
Para ácidos: pKa - pH = log [no ionizado]/[ionizado]
Para las bases: pKa -pH = log [ionizado]/[no ionizado]
Por estas ecuaciones, el pH al cual un ácido o base orgánica débil está ionizado al 50% es el pKa. A
medida que se cambia el pH en 2 unidades desde el nivel de pK, el grado de ionización de un ácido
débil o una base débil aumenta a 99% o disminuye a 1.0%. Por lo tanto, para un ácido carboxílico
débil como el benzoico con pKa = 4.2, al pasar del estómago, con un pH cercano a 2, a la sangre, con
un pH cercano a 7, el grado de protonación cae desde aproximadamente el 99% hasta
aproximadamente el 0,1%. Por lo tanto, el ácido débil se acumula en el compartimiento de la sangre
con el pH más alto. Por razonamiento análogo, las tasas de absorción de bases débiles como la anilina,
con pKa = 5.0, son bajas porque existen como los ácidos conjugados menos lipófilos en el entorno de
bajo pH del estómago.
Un medio adicional por el cual las sustancias son absorbidas por difusión pasiva implica la
distribución diferencial de los sitios de unión para la sustancia. Si hay más sitios de unión en un lado
de la membrana en comparación con el otro, el lado de la membrana con el mayor nivel de sitios de
unión tendrá una mayor cantidad de sustancia, independientemente de si ambos lados tienen
concentraciones iguales de la sustancia libre. Por ejemplo, una sustancia que se introduce en la sangre,
que es rica en sitios de unión a proteínas, no se acumulará en otro líquido de otro compartimiento,
como el sistema nervioso central, donde el nivel de sitios de unión a proteínas es bajo. Este diferencial
La distribución de los sitios de unión para xenobióticos contribuye a la barrera de acumulación de
sustancias en el sistema nervioso central. Aunque los procesos de transporte pasivo de membrana
gobiernan principalmente el acceso de la mayoría de las toxinas a objetivos críticos en la célula, el
transporte activo es crítico en algunos casos importantes. A diferencia de los procesos de transporte
pasivo, el transporte activo requiere ATP para obtener energía, funciona contra los gradientes de
concentración del sustrato y es saturable. No es sorprendente que los principales procesos activos
para el transporte de sustancias a las células sean selectivos para los nutrientes y las sustancias
endógenas importantes. En esta lista se incluyen los transportadores activos de azúcares, aminoácidos
neutros, aminoácidos básicos, ácidos grasos, vitamina C, vitamina B12, sales biliares y varios iones
metálicos. Al igual que con el transportador de difusión facilitado con glucosa, los agentes tóxicos
con estructuras similares a un nutriente pueden competir con el nutriente para el transporte activo
hacia la célula.

ABSORCIÓN DE TOXINA EN EL TRACTO ALIMENTARIO

Además del tamaño molecular y las características lipófilas del xenobiótico, el grado de absorción de
los xenobióticos en el tracto alimentario depende de las características fisiológicas y anatómicas de
cada sección (Figura 1.10), el tiempo de residencia dentro de cada sección y la presencia de alimentos.
. Existe una correlación razonable entre el valor logP de ciertos fármacos alcaloides bien conocidos
y su absorción después de la dosificación sublingual (oral). Para la cocaína, por ejemplo, una sustancia
con una solubilidad en lípidos relativamente alta, la proporción de la dosis efectiva sublingual a la
dosis subcutánea es de aproximadamente 2: 1 (es decir, se requiere el doble de la administración oral
en comparación con la inyección directa) para producir la misma respuesta. En contraste, la morfina,
una sustancia con una solubilidad en lípidos relativamente pobre, requiere una dosis sublingual
aproximadamente 10 veces mayor que la dosis subcutánea para obtener efectos similares. Estos
resultados son consistentes con un papel principal del proceso de difusión de lípidos en la absorción
de estos alcaloides.
La velocidad de absorción de los xenobióticos en el estómago depende en gran medida de las
propiedades ácido / base de la sustancia. Los ácidos débiles son más solubles en lípidos en su forma
no ionizada en el ambiente altamente ácido del estómago, que, en los humanos, está normalmente en
el rango de pH 1 a 2 y aumenta a pH 4 durante la digestión. Dado que el pH de la sangre es casi
neutro, los ácidos débiles se desprotonan a la base conjugada más polar, lo que lleva a la acumulación
de la sustancia en la sangre. A la inversa, las bases débiles existen como ácidos conjugados protonados
en el jugo gástrico de pH bajo y no se absorben bien.
El intestino delgado es el principal sitio de absorción de xenobióticos en la dieta. Dado que el pH de
los contenidos del intestino delgado varía de pH 6 a 7 en el intestino delgado proximal a pH 7 a 8 en
el íleon distal, los ácidos y las bases estarán cargados y serán relativamente polares. Sin embargo, de
acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbalch, a menos que las sustancias sean ácidos o bases
fuertes, una proporción significativa del xenobiótico existirá en la forma sindicalizada, menos polar.
Por lo tanto, dado que el intestino delgado es muy largo y está recubierto por enterocitos altamente
absorbentes, la absorción de ácidos débiles y bases débiles en este tejido puede ser casi completa,
aunque el equilibrio de la carga es muy importante en favor de las especies cargadas.
El colon es la sección final de mayor absorción del tracto alimentario.
Aunque el pH del contenido colónico es similar al del intestino delgado distal (es decir, pH 7–8), y
las células epiteliales colónicas expresan un amplio rango de proteínas de transporte, la absorción de
xenobióticos en el intestino grueso es relativamente menor en comparación con Intestino debido a la
longitud y área de superficie considerablemente reducidas del colon. Sin embargo, el intestino grueso
puede servir como un sitio de absorción para ciertas sustancias, especialmente las producidas por la
acción bacteriana en el intestino inferior, como se explicará más adelante en este capítulo.
 Además de las características fisiológicas y anatómicas del tracto
alimentario que influyen en la absorción de xenobióticos, el efecto
de los alimentos también puede ser significativo. La mayoría de las
interacciones importantes entre alimentos y medicamentos son
causadas por cambios inducidos por los alimentos en la
biodisponibilidad del medicamento. De hecho, el efecto más común
de los alimentos es reducir la biodisponibilidad de los fármacos
administrados por vía oral, a veces hasta el punto de bloquear la
actividad del fármaco. Tales interacciones con frecuencia son
causadas por la quelación con componentes en los alimentos que
ocurren con los antibióticos comunes, como la penicilamina y la
tetraciclina.

Además, la respuesta fisiológica a la ingesta de alimentos, en

particular la secreción de ácido gástrico, puede reducir la
biodisponibilidad de ciertos medicamentos mediante la destrucción del medicamento o la cápsula en
la que se administra. Sin embargo, en algunos casos, la administración del fármaco con alimentos
puede resultar en un aumento de la biodisponibilidad del fármaco ya sea por un aumento inducido
por los alimentos en la solubilidad del fármaco o por la secreción de ácido gástrico o bilis en respuesta
a la ingesta de alimentos. Tales incrementos en la biodisponibilidad de los medicamentos pueden
resultar en una toxicidad grave

MICROFLORA INTESTINAL
Una característica única adicional del tracto digestivo humano es que normalmente alberga una
comunidad grande y diversa de microorganismos en su mayoría anaeróbicos. Las condiciones para el
crecimiento bacteriano en las diversas secciones del tracto gastrointestinal difieren
considerablemente, lo que lleva a grandes diferencias en las concentraciones de bacterias. Por lo tanto,
normalmente hay concentraciones bajas de bacterias en el estómago y el duodeno, que aumentan las
concentraciones en el yeyuno y el íleon, y la concentración más alta en el colon (109–1012 / mL). La
composición de la microbiota intestinal es relativamente simple en bebés, pero se vuelve más
compleja a medida que aumenta la edad, alcanzando un alto grado de complejidad en adultos. La
dieta influye fuertemente en el tipo de bacteria que reside en el colon de un individuo y de diferentes
poblaciones humanas. Las bacterias intestinales son importantes para la maduración y el
mantenimiento del sistema inmunológico, y pueden influir en la proliferación de células colónicas y
contribuir al ahorro de energía. Además, las bacterias intestinales tienen una gran capacidad
metabólica que puede resultar en la conversión de macromoléculas dietéticas a metabolitos con
efectos beneficiosos o adversos para la salud. Por ejemplo, la fermentación de fibra dietética puede
dar lugar a la formación de ácidos grasos de cadena corta como el butirato, y la fermentación de
proteínas puede dar como resultado la producción de amoníaco. Se cree que el butirato reduce el
riesgo de cáncer de colon, mientras que los niveles altos de amoníaco pueden promover el desarrollo
de tumores.
Las bacterias intestinales también pueden mediar en el metabolismo de los medicamentos y los
fitoquímicos en la dieta con consecuencias que pueden aumentar o disminuir sus actividades
biológicas. La microflora intestinal posee una amplia gama de actividades metabólicas, que incluyen
reducciones, hidrólisis y degradaciones. En muchos casos, estas reacciones pueden complementar y
antagonizar las reacciones del hígado, que son principalmente oxidativas y sintéticas. Por ejemplo,
ciertos isoflavonoides, que se encuentran, por ejemplo, en la soya, la cerveza o el trébol, tienen
propiedades estrogénicas y, dependiendo de la etapa de desarrollo del crecimiento en la que se
administran, pueden promover o inhibir la tumorigénesis mamaria.
En animales de laboratorio. En el tracto gastrointestinal humano, una de estas isoflavonas, la
daidzeína, puede sufrir una transformación bacteriana en equol, que tiene una actividad biológica más
alta que la daidzeína. Las diferencias en la microflora intestinal pueden explicar el hallazgo de que
aproximadamente uno de cada tres individuos produce equol. Alternativamente, la daidzeína también
puede ser degradada por bacterias intestinales al metabolito inactivo, O demethylangolensin. Por lo
tanto, el metabolismo bacteriano en el intestino puede influir fuertemente en las actividades de los
xenobióticos ingeridos y puede explicar una mayor proporción de las variaciones individuales en las
sensibilidades a muchas sustancias administradas por vía oral.

LA SANGRE-BARRERA CEREBRAL
La barrera hematoencefálica (BBB) garantiza una homeostasis controlada óptimamente del entorno
interno del cerebro. La estructura anatómica de la BBB se encuentra en la célula endotelial de las
arteriolas, capilares, venas y en la superficie de las células epiteliales del plexo coroideo, el área del
cerebro donde se produce el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las células endoteliales permiten un
transporte muy selectivo de sustancias de la sangre al cerebro y del cerebro a la sangre. En otros
órganos además del cerebro, las concentraciones extracelulares de hormonas, aminoácidos e iones,
como el potasio, experimentan pequeñas fluctuaciones frecuentes, especialmente después de las
comidas o episodios de ejercicio. Si el cerebro estuviera expuesto a tales fluctuaciones, el resultado
podría ser una actividad neurológica no controlada. El BBB y el plexo coroideo son necesarios para
proteger al cerebro de estas fluctuaciones.
Varias características anatómicas y fisiológicas son la base de la BBB. Estas características son (1)
uniones muy pequeñas entre las células endoteliales vasculares, (2) la envoltura de las células
endoteliales con células gliales de astrocitos, (3) la baja concentración de proteínas de unión en el
LCR en comparación con la sangre, y (4) Expresión de varios sistemas de transporte activo que
controlan la entrada y salida de muchas sustancias endógenas y exógenas. El resultado neto de estas
características es regular en gran medida la afluencia de productos químicos hidrofílicos en el CSF.
Estas características, sin embargo, hacen poco para limitar la entrada de muchos fármacos lipófilos y
sustancias tóxicas en el LCR.
Por ejemplo, la nicotina, la heroína y el cloranfenicol tienen una lipofilicidad considerable y pasan
fácilmente a través de la BBB para producir efectos tóxicos.
ABSORCION XENOBIOTICA EN LINFAS
La absorción de xenobióticos en el sistema linfático intestinal puede influir fuertemente en su potencia
y selectividad de órganos. El sistema linfático es una extensa red de drenaje distribuida en todas las
áreas del cuerpo. El sistema linfático funciona principalmente para devolver el líquido en el espacio
intersticial a la sangre. Los linfáticos intestinales son esenciales en la absorción de productos de la
digestión de lípidos, como los ácidos grasos de cadena larga y las vitaminas solubles en lípidos. Cada
una de las vellosidades intestinales se drena por una central de la leche, que conduce el líquido a
través de los capilares linfáticos al conducto linfático mesentérico. A diferencia de los capilares
sanguíneos, las uniones intercelulares entre las células endoteliales en los capilares linfáticos son más
abiertas. Los quilomicrones, que son lipoproteínas producidas dentro de los enterocitos a partir de los
lípidos de la dieta absorbidos producidos por la digestión, tienen un diámetro promedio de 200 a 800
nm. Después de la secreción por el enterocito, estas partículas coloidales son demasiado grandes para
ser absorbidas por los capilares sanguíneos y, en consecuencia, son captadas selectivamente hacia los
capilares linfáticos. Dado que se estima que el volumen de flujo sanguíneo versus flujo linfático es
de 500: 1, los xenobióticos que no son altamente lipófilos tienden a desviarse preferentemente hacia
el sistema sanguíneo. Sin embargo, la gran tendencia de los xenobióticos lipófilos a asociarse con los
lípidos de la dieta y las lipoproteínas intestinales resulta en su absorción selectiva en el sistema
linfático. Además, las condiciones de exposición que aumentan la asociación de xenobióticos con
lípidos pueden influir fuertemente en su absorción en el sistema linfático intestinal. Por ejemplo, en
un estudio con perros, se demostró que los alimentos mejoran notablemente la absorción linfática en
la que la absorción de un fármaco antimalárico lipófilo administrado por vía oral, Hf, aumentó de
aproximadamente un 1% en estado de ayuno a más del 50% después de una comida.

TRANSLOCACION
La translocación es el movimiento interorgánico de sustancias en los fluidos corporales y es
responsable de la acción de una toxina en un tejido que no es el sitio de exposición. La velocidad
inicial de translocación a órganos y tejidos distantes se determina principalmente por el volumen de
flujo sanguíneo a ese órgano y la velocidad de difusión del producto químico en el órgano o tejido
específico. Como se mencionó anteriormente, la linfa puede ser un vehículo importante para la
translocación de ciertos xenobióticos lipófilos ingeridos. El flujo sanguíneo varía ampliamente a los
diferentes órganos y tejidos del cuerpo. El flujo sanguíneo total (perfusión) es mayor en el hígado,
riñón, músculo, cerebro y piel, y es mucho menor en la grasa y el hueso. Por lo tanto, los tejidos más
altamente perfundidos reciben las mayores dosis iniciales de xenobióticos. El sistema circulatorio de
los mamíferos tiene varias características que pueden influir fuertemente en los efectos de la ruta de
exposición sobre la acción tóxica.
En la Figura 1.11 se presenta una representación esquemática de las principales características del
sistema circulatorio. En la figura se presentan varias características del sistema circulatorio que son
importantes en la acción de la toxina:
1. La sangre venosa es bombeada por el corazón al pulmón para su oxigenación. Mediante este
proceso, el primer sistema capilar encontrado por las sustancias que entran en la sangre venosa se
encuentra en los pulmones. Esto es cierto para las sustancias que se absorben en la boca o en el sistema
linfático abdominal. Esto también ocurre con las sustancias que se administran mediante inyección
intravenosa.
2. La sangre arterial se bombea directamente a los sistemas capilares de cada uno de los órganos,
desde donde la sangre regresa al corazón a través de la sangre venosa. Por lo tanto, los xenobióticos
que se administran por vía intraarterial pueden ir directamente a todos los órganos.
 3. La sangre que regresa del intestino no va directamente al corazón, sino que entra principalmente
en la vena porta del hígado y fluye hacia el hígado. Así, las sustancias absorbidas en la sangre a través
del intestino delgado.
Encuentre el sistema capilar y las capacidades metabólicas del hígado antes de ingresar a la
circulación general. Esto también es cierto para las sustancias administradas por inyección
intraperitoneal, ya que la vena porta hepática también drena esta cavidad. Debido a su alta capacidad
metabólica, el hígado puede convertir una amplia gama de xenobióticos en productos que se excretan
más fácilmente. Este proceso de conversión metabólica de los xenobióticos antes de que alcancen la
circulación general se denomina metabolismo de primer paso.
4. La linfa abdominal fluye hacia el conducto torácico, desde el cual el líquido linfático se reúne
finalmente con la sangre en la unión de la yugular izquierda y las venas subclavia izquierda
inmediatamente antes de que ingrese al corazón. Por lo tanto, los xenobióticos absorbidos en la linfa
del intestino delgado evitarán el metabolismo de primer paso en el hígado y encontrarán el aparato
metabólico xenobiótico menos eficiente del pulmón.
5. La bilis producida en el hígado se transporta al intestino delgado superior (duodeno), donde los
ácidos biliares ayudan a la digestión de los lípidos en la dieta.
Los metabolitos xenobióticos que se secretan en la bilis regresarán al intestino delgado, lo que puede
exponerlos a las capacidades metabólicas de las enzimas en los enterocitos en el intestino superior y
a las bacterias en el intestino delgado. La conversión de un metabolito xenobiótico producido en el
hígado en un producto que luego se absorbe en el intestino puede resultar en un proceso de reciclaje
llamado circulación enterohepática, que puede aumentar significativamente el tiempo de residencia
del xenobiótico en el cuerpo.

FIGURA 1.11 Características

generales del sistema circulatorio de
los mamíferos.

DISTRIBUCIÓN
Si bien la translocación es el movimiento interorgánico de los xenobióticos, la distribución es la
distribución resultante del xenobiótico en los tejidos y compartimentos del cuerpo. En el adulto
humano, aproximadamente 38 litros de agua corporal se distribuyen en tres compartimentos distintos:
líquido intersticial (11 litros), líquido plasmático (3 litros) y líquido intracelular (24 litros). La
concentración de un agente xenobiótico en la sangre después de la exposición depende en gran medida
de su volumen aparente de distribución. El volumen de distribución (Vd) se define como la relación
de la cantidad de compuesto en el cuerpo a la concentración de compuesto en plasma, o:
𝑉𝐷 = 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠𝑖.𝑣 /𝐶𝑝

dónde:
La dosis iv es la cantidad de xenobiótico administrado por inyección intravenosa
Cp es la concentración de xenobiótico en plasma.
Si el xenobiótico se distribuye solo en el plasma, se logrará una alta concentración dentro del tejido
vascular y la Vd será pequeña. En contraste, la concentración será notablemente más baja si se
distribuyera la misma cantidad de xenobiótico en una piscina más grande que incluya el agua
intersticial y / o el agua intracelular. En este caso el Vd será grande. Para las sustancias que se
distribuyen tanto al plasma como a los tejidos, los valores de Vd serán de magnitud intermedia.
Aunque para algunas sustancias el volumen de distribución equivale a un volumen fisiológico real,
no siempre es así. Por ejemplo, Evans Blue es un gran tinte polar que no pasa a través del lecho
capilar. Como tal, no es capaz de salir del sistema vascular. El volumen de distribución de Evans
Blue, por lo tanto, se puede utilizar como una medida del volumen vascular. Además, el bromuro no
es capaz de atravesar las membranas celulares y se distribuye en el espacio extracelular.

Por lo tanto, el bromuro se puede utilizar para estimar el volumen de agua extracelular. Por el
contrario, el agua marcada con antipirina y tritio son capaces de atravesar las membranas celulares y
no se unen a los componentes celulares. El volumen aparente de distribución de estos agentes será
equivalente al agua corporal total. Sin embargo, para otros xenobióticos que se unen ampliamente a
componentes intracelulares, el volumen de distribución aparente resultante supera considerablemente
el volumen de agua corporal total. El medicamento para el corazón, la digoxina y el pesticida, el DDT
y muchos otros xenobióticos se encuentran en esta categoría. El volumen de distribución de un
fármaco que es mucho más grande que el agua corporal total indica que hay una extensa unión tisular
del fármaco y que solo una pequeña fracción de la dosis se encuentra en el espacio vascular.
La extensión de la unión a proteínas plasmáticas influye fuertemente en el volumen de distribución
de muchos agentes xenobióticos y sus efectos biológicos. Relativamente pocos xenobióticos tienen
suficiente solubilidad en sangre para una disolución simple para regular la distribución del tejido. De
hecho, la distribución de la mayoría de los xenobióticos se produce en asociación con las proteínas
plasmáticas. Muchos compuestos orgánicos e inorgánicos de baja masa molecular se unen a
lipoproteínas, albúminas y otras proteínas plasmáticas, como la proteína transferrina de unión al
hierro. Dado que la asociación proteína-xenobiótica es reversible, esta unión puede ser un medio
eficaz para el transporte de xenobióticos a diversos tejidos. Sin embargo, dado que la proteína
plasmática unida a xenobióticos no puede atravesar las paredes capilares debido a su alta masa
molecular, la disponibilidad de estos sitios de unión a proteínas generalmente disminuye el efecto
tóxico del xenobiótico. En muchos casos, el xenobiótico puede competir con otro fármaco o un
compuesto endógeno para la unión a proteínas. En estos casos, el xenobiótico puede desplazar la otra
sustancia unida del sitio de unión y aumentar su actividad. Un ejemplo de este tipo de interacción es
el desplazamiento de la bilirrubina de la albúmina plasmática por los medicamentos con sulfa, que
puede producir neurotoxicidad en los bebés como resultado de la bilirrubina no unida que cruza la
barrera inmadura sangre-cerebro.

ALMACENAMIENTO
Muchos xenobióticos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones más altas que los de los
fluidos extracelulares y la sangre. Dicha acumulación puede ser el resultado de un transporte activo
o, más comúnmente, una unión no específica. La unión al tejido de los xenobióticos usualmente
ocurre con constituyentes celulares tales como proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares y
generalmente es reversible. La tendencia al almacenamiento de xenobióticos en el cuerpo depende en
gran medida de su polaridad. Las sustancias orgánicas más polares tienden a unirse a las proteínas en
la sangre y los tejidos blandos. Las sustancias inorgánicas pueden unirse a proteínas de unión a
metales selectivas en el hígado y al riñón o a sitios no selectivos en el hueso. Las sustancias lipofílicas
se almacenan principalmente en los tejidos lipídicos. Si una gran fracción de xenobiótico en el cuerpo
está ligada de esta manera, su actividad biológica puede verse fuertemente afectada.

Almacenamiento de órganos
Tanto el hígado como los riñones exhiben capacidades de transporte y almacenamiento que pueden
influir fuertemente en las actividades de ciertos xenobióticos. El hígado desempeña un papel crítico
en la regulación de la homeostasis del hierro al mantener un depósito del metal esencial unido a la
proteína de almacenamiento, la ferritina. La acumulación de hierro, que excede la capacidad de unión
de la ferritina, puede resultar en toxicidad para el hígado. Metalotioneína
es una proteína rica en cisteína de peso molecular pequeño, importante para mantener la homeostasis
del zinc y controlar la toxicidad de metales como el cadmio. El cadmio puede acumularse como un
complejo no tóxico con metalotioneína en el hígado y el riñón. De hecho, hasta el 50% del cadmio
en el cuerpo se encuentra en un complejo con metalotioneína en el riñón. La toxicidad del cadmio se
produce en el riñón cuando se excede la capacidad de almacenamiento de la metalotioneína.

Almacenamiento de lípidos
Muchos medicamentos solubles en lípidos se almacenan mediante una solución física en la grasa
neutra. En personas obesas, el contenido de grasa del cuerpo puede ser tan alto como 50%, y en
individuos delgados, la grasa puede llegar a ser tan bajo como 10% del peso corporal. Por lo tanto, la
grasa puede servir como un reservorio para los xenobióticos solubles en lípidos. Por ejemplo, hasta
el 70% de los fármacos altamente solubles en lípidos, como el tiopental sódico o contaminantes
ambientales como el DDT, pueden encontrarse en la grasa corporal poco después de la exposición.
La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo, lo que
resulta en un tiempo de residencia relativamente largo en el cuerpo para el xenobiótico absorbido. La
rápida pérdida de tejido graso por enfermedad o restricción dietética puede producir una rápida
liberación de xenobióticos almacenados, posiblemente con consecuencias tóxicas.
Almacenamiento óseo
Aunque la tasa de perfusión del hueso por la sangre es relativamente baja en comparación con otros
órganos, la afinidad de unión del tejido óseo a ciertos xenobióticos es grande. Por lo tanto, el hueso
es un sitio de almacenamiento importante para ciertas sustancias. Los iones divalentes, incluidos el
plomo y el estroncio, pueden reemplazar el calcio en la matriz ósea, mientras que el fluoruro puede
desplazar el ion hidroxilo. Los antibióticos de tetraciclina y otros xenobióticos quelantes de calcio
pueden acumularse en el hueso por adsorción sobre la superficie del cristal del hueso. El hueso
también puede convertirse en un reservorio para la liberación lenta de agentes tóxicos en la sangre,
como el plomo o el radio. Sin embargo, el tiempo de residencia del plomo en el hueso puede ser muy
largo (décadas) sin un efecto tóxico aparente. En contraste, la acumulación de fluoruro en el hueso
puede resultar en un aumento de la densidad y otras anomalías del desarrollo óseo (fluorosis
esquelética), y la acumulación de estroncio radiactivo puede conducir al cáncer de hueso.

Los muchos efectos posibles del almacenamiento de tejidos en la toxicidad se pueden resumir de la
siguiente manera:
1. El almacenamiento en un sitio que no sea el sitio de acción tóxica reducirá la potencia tóxica.
2. El almacenamiento en el sitio de acción tóxica aumenta la potencia tóxica.
3. La liberación lenta desde un sitio de almacenamiento seguro puede resultar en una toxicidad crónica
que puede ser diferente de la toxicidad aguda del xenobiótico.
4. El desplazamiento del almacenamiento de una sustancia con mayor potencia puede resultar en
toxicidad de la sustancia administrada previamente.
5. El tratamiento previo con una sustancia que se une con mayor afinidad a un sitio de almacenamiento
puede bloquear la unión de la segunda sustancia y dar como resultado un aumento de la potencia
tóxica de la segunda sustancia.
EXCRECIÓN
Los tóxicos o sus metabolitos pueden eliminarse del cuerpo por varias vías. Las principales vías de
excreción son a través de la orina, las heces y el aire exhalado.
Así, los sistemas de órganos primarios implicados en la excreción de xenobióticos no gaseosos son
los riñones y el tracto gastrointestinal. Otras vías de eliminación incluyen el aire vencido, la saliva,
la transpiración y la leche, que es importante en circunstancias excepcionales, como la exposición de
los lactantes a ciertos pesticidas y fármacos lipofílicos encontrados por la madre.
RIÑÓN
La eliminación de sustancias por los riñones en la orina es la principal vía de excreción de sustancias
tóxicas en términos de la cantidad de sustancias excretadas por esta vía y la cantidad de cada sustancia.
La unidad funcional del riñón responsable de la excreción es la nefrona, que consta de tres regiones
primarias, que incluyen el glomérulo, el túbulo contorneado proximal y el túbulo contorneado distal
(Figura 1.12).
 FIGURA 1.12 Características generales de la
nefrona.

Tres procesos fisiológicos están involucrados en la excreción urinaria: filtración, secreción y

reabsorción. La filtración tiene lugar en el glomérulo.
Una combinación de características llevó a la producción de aproximadamente 45 galones de filtrado
por día para una persona adulta: un flujo sanguíneo muy grande, una presión hidrostática considerable
de la sangre y poros de gran tamaño en los capilares glomerulares. El filtrado contiene la mayoría de
los lípidos y sustancias solubles en agua en la sangre, hasta un peso molecular de aproximadamente
60,000 Da. Por lo tanto, los xenobióticos que se unen a la albúmina y otras proteínas grandes no se
filtran fácilmente de la sangre, mientras que las sustancias que
La unión a proteínas pequeñas como la metalotioneína se filtra en gran medida en el glomérulo.
La secreción es un proceso activo de transporte de ciertos tipos de metabolitos desde la sangre hasta
el túbulo proximal. Las sustancias secretadas incluyen los xenobióticos o sus metabolitos que son
ácidos débiles, como la penicilina, el ácido úrico y muchos conjugados de glucurónido xenobióticos,
y las bases débiles, como la histamina y muchos fármacos alcaloides. La tasa de secreción activa de
un xenobiótico puede reducirse mediante el tratamiento con una sustancia similar. Por ejemplo, los
conjugados de glucurónido secretados por los transportadores activos de ácidos orgánicos pueden
competir por la excreción con ácido úrico y producir acumulación de ácido úrico y toxicidad en forma
de gota. En otro ejemplo, un ácido orgánico de baja toxicidad llamado probenecid se desarrolló
durante la Segunda Guerra Mundial para disminuir la tasa de excreción de penicilina por el
transportador activo de ácido orgánico.
La reabsorción tiene lugar principalmente en el túbulo contorneado proximal de la nefrona. Casi toda
el agua, la glucosa, el potasio y los aminoácidos perdidos durante la filtración glomerular vuelven a
ingresar a la sangre desde los túbulos renales. La reabsorción se produce principalmente por
transferencia pasiva basada en gradientes de concentración, pasando de una concentración alta en el
túbulo proximal a la concentración más baja en los capilares que rodean el túbulo. Las sustancias
lipofílicas se reabsorben pasivamente en gran parte del túbulo contorneado proximal. La reabsorción
de sustancias ionizables, especialmente ácidos y bases orgánicos débiles, está fuertemente
influenciada por la acidez de la orina.
Si la orina es alcalina, los ácidos débiles están altamente ionizados y, por lo tanto, no se reabsorben
de manera eficiente y se excretan en gran medida en la orina. Si la orina es ácida, los ácidos débiles
(como los conjugados de glucurónido) están menos ionizados y sufren reabsorción con la excreción
renal reducida. Las tasas de excreción urinaria de electrolitos débiles son variables y dependen del
pH de la orina tubular. Algunos ejemplos son el fenobarbital y la aspirina (medicamentos ácidos),
que se ionizan en la orina alcalina, y la anfetamina (un medicamento básico), que se ioniza en la orina
ácida. El tratamiento del barbitúrico y la intoxicación por aspirina puede incluir cambiar el pH de la
orina para facilitar la excreción. El pH de la orina puede ser modificado por varios medios. La acidosis
(disminución del pH de la orina y otros fluidos corporales) puede deberse a condiciones que conducen
a una disminución de la pérdida de dióxido de carbono en la respiración, como daño u obstrucción
pulmonar; depresión del sistema nervioso central (SNC) por drogas o daños; o condiciones que
resultan en un estado metabólico alterado, como diarrea y diabetes o una dieta alta en proteínas. La
alcalosis (aumento del pH de los fluidos corporales) puede deberse a una mayor pérdida de dióxido
de carbono a través de la respiración, como ocurre, por ejemplo, con la estimulación del SNC o en
altitudes elevadas; o alteraciones metabólicas inducidas por fármacos alcalinos (por ejemplo,
bicarbonato), vómitos excesivos y dietas con alto contenido de sodio o potasio.

EFECTOS DE LA MADURACIÓN EN LA EXCRECIÓN DEL RIÑÓN

Los transportadores de aniones orgánicos renales (OAT) y cationes (OCT) protegen contra las toxinas
endógenas y exógenas al secretar estas sustancias iónicas en la orina como se explicó anteriormente
en este capítulo. Sin embargo, estos transportadores no están completamente desarrollados durante
varias semanas después del nacimiento y pueden explicar las toxicidades diferenciales de muchos
xenobióticos en adultos y bebés. Por ejemplo, la nefrotoxicidad de los antibióticos de cefalosporina,
que son ácidos orgánicos débiles, se ha atribuido a los efectos de OAT inmaduros.
Las cefalosporinas producen necrosis tubular proximal, aparentemente por inducción de estrés
oxidativo, solo después de su transporte hacia las células del túbulo proximal.
Se observa una disminución relativa en la nefrotoxicidad de las cefalosporinas en las crías que se ha
atribuido a la disminución del transporte tubular. Sin embargo, esta deficiencia de OAT conduce a
una manifestación diferente de la toxicidad de la cefalosporina debido a la competencia por el
transporte de nutrientes esenciales por la cefalosporina, lo que puede resultar en la deficiencia de
carnitina. Esta falta de desarrollo completo de los transportadores renales también resulta en la
reducción de la excreción en los neonatos de los ácidos orgánicos endógenos, como el ácido benzoico,
y los ácidos exógenos como el ácido p-aminohipúrico y la penicilina. Además de aumentar los efectos
adversos o beneficiosos de estas sustancias, se cree que los niveles elevados de xenobióticos aceleran
la maduración de los transportadores asociados.