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VIRUS RABIA
Jorge Quarleri-2008
El virus rabia con genoma RNA simple cadena polaridad negativa, fue el primero de los
siete genotipos de Lyssavirus identificado. Todos los otros 6 rabia-relacionados, con
excepción del virus Lagos de murciélagos causan una encefalitis mortal en humanos,
clínicamente indistinguible de la rabia clásica, con la excepción del virus Mokola. Más
recientemente se han identificado nuevos Lyssavirus tales como el virus Aravan y el
virus Khujand, ambos aislados a partir de murciélagos.
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Genotipo 6 .......... EBL2 :
Europa.
Hombres, murciélagos insectívoros (géneros Myotis).
El virus tiene forma de bala y mide de 130 a 240 por 65 a 80 nm; su envoltura está
constituida por una capa de lípidos cuya superficie contiene cinco proteínas
estructurales: la G (glicoproteína) que alterna con proteínas M1 y M2 (proteínas de
matriz); en la nucleocápside se encuentran las proteínas N (nucleoproteína), NS
(nucleocápside) y L (transcriptasa). La glicoproteína es el mayor componente
antigénico, responsable de la formación de anticuerpos neutralizantes que son los que
confieren inmunidad; aunque es posible que participen otros mecanismos en la
protección contra la enfermedad.
El material genómico presenta una organización particular en la cual se resalta la
característica de presentar intrones que separan los genes que codifican para cada
proteína viral. Dichas secuencias no codificantes son plausibles de fina regulación para
su expresión, lo cual redunda en una expresión de proteínas que permite la acumulación
de algunas en especial, lo cual redunda en un efecto tóxico directo.
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A pesar de la eficacia y la inocuidad del tratamiento actual, entre 35,000 y 50,000
personas mueren cada año de rabia porque no son tratadas. Afección conocida desde
milenios y contra la cual la humanidad posee un tratamiento eficaz desde hace más de
100 años, la rabia ocupa el décimo lugar entre las enfermedades infecciosas mortales.
No existe en la actualidad tratamiento específico para los pacientes con rabia; existen
reportes aislados de sobrevida con medidas de cuidados intensivos, por lo que esta
enfermedad se considera generalmente fatal.
Patogénesis
¿Es la rabia una infección crónica o latente en los animales?
La infección natural por rabia en todas las especies generalmente causa una enfermedad
aguda fatal, aunque anticuerpos específicos han sido detectados en vectores
aparentemente sanos entre los que se incluyen lobos, hienas, mapaches, chacales,
mangostas, y distintos tipos de murciélagos. La transmisión de rabia por animales
asintomáticos es una posibilidad intrigante. Las evidencias que se disponen no son
concluyentes y los modelos experimentales han fracasado. No obstante, aparentemente
los animales sanos podrían ser infecciosos durante los pródromos de su enfermedad.
Algunos murciélagos han resultado seropositivos (indicando exposición) para lyssavirus
por al menos 3 años, habiéndose detectado RNA viral por RT-PCR en la saliva
(indicando infección), aunque no se pudo aislar el virus. No se descarta la posibilidad
que existan virus con bajo grado de patogenicidad y menor transmisibilidad a humanos.
La rabia es una enfermedad aguda y transmisible por un virus, que primariamente afecta
a los animales, ocasionalmente al hombre y que hasta la fecha ha sido fatal. La
transmisión al hombre se produce básicamente por mordedura de un animal rabioso.
La rabia es un padecimiento de distribución universal a excepción de Australia, que
afecta tanto a animales domésticos como salvajes. En países menos industrializados, la
exposición a animales domésticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia
humana, a diferencia de países como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo
murciélagos) constituyen el reservorio de rabia más importante.
La mordedura de animales rabioso generalmente inocula virus de la saliva a través de la
piel hacia el músculo y tejidos subcutáneos. Durante el período de incubación el virus
puede replicar localmente en los miocitos o adsorberse directamente a las terminales
nerviosas. Habiendo ganado acceso a los nervios periféricos, viaja en dirección
retrógrada hacia el axoplasma. Cuando el virus alcanza el SNC, ocurre una masiva
replicación dentro de neuronas. La transmisión directa del virus ocurre entre células a
través de uniones sinápticas. Cuando la enfermedad se establece con síntomas de
disfunción neuronal, hay escasos o nulos cambios histopatológicos. La diseminación
neural centrífuga del virus desde el SNC deposita virus en numerosos tejidos
incluyendo músculo esquelético y cardíaco, glándulas adrenales, riñones, retina, córnea,
páncreas e inervaciones del folículo piloso. La replicación viral productiva con
brotación desde la membrana plasmática tiene lugar predominantemente en las
glándulas salivales, excretando virus que transmisible a otros hospedadores.
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El virus rabia puede infectar una gran variedad de células neuronales y no neuronales in
vitro. Ha sido demostrada la adsorción inespecífica del agente a diversos tipos de
receptores celulares del tipo carbohidratos, fosfolípidos, gangliósidos sialilados. La
unión específica ocurre en las terminales neuromusculares donde el virus colocaliza con
los receptores nicotínicos de acetilcolina. La unión a estos sitios post-sinápticos es
competitiva con los ligandos colinérgicos, incluyendo la neurotoxina -bungarotoxina
del veneno de serpiente, que exhibe homología en su secuencia con la glicoproteína de
envoltura del virus rabia. La concentración de virus en este sitio incrementa sus
probabilidades de entrar a la terminal axonal cruzando la brecha sináptica.
El virus rabia se adsorbe específicamente a otros dos receptores de la membrana de las
neuronas: la molécula de adhesión de la neurona y el receptor p75 a la neurotrofina.
Otros dos receptores de neurotransmisores han sido postulados como probables
receptores virales: el de aspartato y el de GABA.
El virus entra a la célula por endocitosis absortiva ingresando en endosomas, tras lo cual
el virus puede asociarse con vesículas sinápticas co-localizándose con la sinapsina I y
fusionando la glicoproteína en la membrana endosomal, lo cual permite la liberación del
complejo ribonucleoproteico del core en el citosol.
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Unión directa de la fosfoproteína P Unión de vesículas
(transporte de nucleocápsides?) conteniendo glicoproteínas
desnudamiento viral ocurre previo de rabia (¿transporte de
al transporte viriones?)
Dos rutas probables por las cuales las proteínas virales pueden ser transportadas a través de la molécula
microtubular motora dineína: por unión directa a la dineína o, por encapsulación en vesículas unidas a la
dineína. La molécula motora retrograda dineína porta carga a lo largo de los microtubulos axonales. Por unión
directa de la fosfoproteína viral (P) con LC8 (cadena liviana de la dineína) ocurriría el transporte axonal de
proteínas virales, y posiblemente del complejo ribonucleoproteico completo. Un mecanismo alternativo se
mostró para la toxina tetánica, en el cual vesículas conteniendo la toxina co-localizan con el p75NTR en
axones, un marcador de membrana de esta ruta retrograda endocítica clatrina-dependiente. Se especula que
la glicoproteína del virus rabia podría compartir este medio (Warrell & Warrell, 2004)
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preservan las neuronas. En contraste, la apoptosis neuronal está asociada a infecciones
no-letales, con desarrollo de respuesta inmune.
Entre las hipótesis que pretenden explicar la causa de muerte celular sobreviene por
corto-circuito de las rutas neuronales normales que resulta de la formación de nuevas
conexiones inter-neuronales. La otra hipótesis es que la disrupción del metabolismo
neuronal termina en el agotamiento del pool metabólico.
Prevención
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Dado que la rabia es no tratable, la prevención de la infección es central. El modo más
efectivo para controlar la rabia humana es eliminar la infección en los vectores
animales. Cepas aisladas de perros domésticos acarrean más del 90% de la enfermedad
humana en el mundo. En este sentido la vacunación de los perros juego un rol
fundamental. No hay medios para el control en otras especies animales tales como los
murciélagos insectívoros. En estos casos evitar el contacto, la vacunación pre-
exposición o el rápido tratamiento post-exposición son los únicos modos de prevención
de la infección. En la ciudad de Buenos Aires se calcula que solo el 30% de gatos y
perros domésticos estarían vacunados a la fecha (abril de 2008).
Profilaxis en humanos
Vacuna de cerebro de ratón lactante tipo Fuenzalida. Fue introducida en 1956. Se
prepara a partir de cultivo de virus de la rabia inactivados con luz ultravioleta en cerebro
de ratones recién nacidos. Es muy inmunogénica. Se recomienda una dosis diaria por 14
días de 0.5 ml en niños menores de tres años y 1.0 ml para adultos, por vía subcutánea,
en la región periumbilical o inter-escapulo-vertebral. En caso de heridas extensas se
recomienda continuar la vacunación hasta por 21 días. Las reacciones secundarias
generalmente son locales, como dolor, eritema e induración en el sitio de la aplicación,
que se presentan hasta en el 20% de los casos y generalmente al final de la
inmunización. Se calcula que 1 por cada 8000 receptores de vacuna, pueden presentar
alguna complicación neurológica como encefalitis, mielitis transversa, neuropatía
periférica y neuritis. Las complicaciones están en relación directa con el número de
dosis de vacuna y la edad del paciente. En caso de presentarse cualquiera de estas
reacciones adversas debe suspenderse este tipo de vacuna y continuar con la de células
diploides. Se pueden utilizar esteroides en el manejo de las reacciones severas, que
pongan en peligro la vida del paciente.
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la de complejos inmunes con urticaria, angioedema, artralgias o artritis en
aproximadamente el 7% de pacientes adultos con antecedente de vacunación previa.
Estas vacunas son estables a temperaturas de 37° C durante un mes y al menos por tres
años y medio a temperaturas entre 2 y 8° C.
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Gammaglobulina humana antirrábica. Se obtiene a partir del plasma de donadores
hiperinmunizados, contiene 150 UI/ml de anticuerpos neutralizantes. La dosis
recomendada es de 20 UI/kg., la mitad debe ser infiltrada en la herida y el resto por vía
intramuscular. Se encuentra disponible en frascos de 2 ml (300 UI) o de 10 ml (1500
UI).
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