Linagliptin

Berbeda dengan inhibitor DPP-4 lainnya, linagliptin luas

protein terikat (> 80% pada dosis terapeutik). Karena DPP-4 adalah
diekspresikan dalam berbagai jaringan tetapi DPP-4 terlarut juga hadir
dalam
plasma, berikatan dengan DPP-4 yang larut dapat mempengaruhi farmakokinetik
dari linagliptin. Afinitas tinggi tetapi mengikat mudah jenuh
linagliptin untuk targetnya DPP-4 terutama menyumbang konsentrasi-
pengikatan plasma-protein bergantung pada plasma terapeutik
konsentrasi linagliptin [98].

Incretin Mimetics

GLP-1 termasuk dalam kelompok hormon incretin, yang diberikan

pengaruh terhadap beberapa fungsi fisiologis, termasuk yang cepat
efek penurun glukosa darah dalam menanggapi penyerapan nutrisi enteral.
Dengan demikian, GLP-1 adalah agen penurun glukosa darah yang kuat
dengan banyak efek menguntungkan potensial [102] dan mungkin dapat
memodulasi perkembangan diabetes tipe 2 [103-105].

Exenatide

Urutan asam amino exenatide sebagian homolog

untuk manusia GLP-1. Exenatide telah terbukti mengikat dan
mengaktifkan reseptor GLP-1 manusia secara in vitro. Ini mengarah pada
peningkatan
dalam sintesis insulin yang tergantung glukosa, dan in vitro
sekresi insulin dari sel beta pankreas, dengan mekanisme yang melibatkan
AMP siklik dan / atau jalur pensinyalan intraseluler lainnya.

Liraglutide

Liraglutide adalah analog GLP-1 manusia sekali sehari untuk perawatan

hiperglikemia pada pasien dengan diabetes tipe 2. Liraglutide
memiliki tingkat tinggi urutan identitas pada manusia GLP-1, tetapi berbeda
dengan memiliki substitusi Arg34Lys, dan asam glutamat dan 16-C
penambahan asam lemak bebas untuk Lys26 [110]. Paruhnya pada manusia adalah
sekitar 13 jam setelah injeksi subkutan [111], memungkinkan
administrasi sekali sehari.

Pramlintide

Pramlintide adalah analog sintetis dari amylin manusia, secara alami

terjadi hormon neuroendokrin yang disekresikan bersama dengan insulin oleh
sel beta pankreas [119]. Amylin mengatur pengosongan lambung
[120], menekan sekresi glukagon postprandial yang tidak sesuai
[121], dan mengurangi asupan makanan [122].

Target Kontrol Glikemik pada Pasien Dialisis

Sebagaimana dinyatakan dalam NKF-K / DOQI 2007 dan Diabetes Amerika 2007
Pedoman Asosiasi (ADA), target level hemoglobin A1c
terkait dengan hasil klinis terbaik pada pasien dialisis diabetes
belum didirikan [6, 129]. Anemia, yang hasilnya
dari umur eritrosit yang pendek, secara teoritis menekan hemoglobin
Tingkat A1c.

KESIMPULAN
Meskipun kemungkinan terapeutik dengan agen oral dalam tipe 2
diabetes mellitus meningkat, kehadiran CKD adalah penting
keterbatasan untuk menggunakan sebagian besar lisan yang tersedia saat ini
obat antidiabetes. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa obat yang
menjanjikan telah
telah diperkenalkan di armamentarium terapeutik pasien yang terkena.
Namun, agen antidiabetes oral yang direkomendasikan berbeda
negara. Karena itu, fungsi ginjal setiap pasien harus
dinilai sebelum memulai terapi antidiabetes, dan pemantauan cermat
diperlukan untuk melawan hipoglikemia, khususnya saat menggunakan
insulin secretagogues atau terapi kombinasi. Apakah farmakokinetik
perbedaan yang diuraikan di atas akan diterjemahkan secara klinis
perbedaan yang relevan mengenai kemanjuran dan keamanan profil
obat ini pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan CKD atau ESRD
masih harus ditentukan. Selanjutnya khasiat jangka panjang dan
keamanan inhibitor DPP-4 sebagian besar masih belum diketahui. Khususnya,
data klinis tentang daya tahan kontrol glukosa, kardiovaskular
hasil, komplikasi diabetes, semua penyebab kematian, dan jangka panjang
keamanan untuk pasien dengan CKD pada dialisis masih diperlukan.

Acarbose dimetabolisme secara eksklusif di dalam pencernaan

saluran, terutama oleh bakteri usus, tetapi juga oleh enzim pencernaan.
Dalam 96 jam konsumsi, 51% dari dosis oral diekskresikan
di wajah sebagai radioaktivitas terkait obat yang tidak diserap [37].
Karena
acarbose bekerja secara lokal di dalam saluran pencernaan, sistemik rendah
bioavailabilitas senyawa induk diinginkan secara terapi.
Sebagian kecil dari metabolit ini (sekitar 34% dari dosis)
diserap dan kemudian diekskresikan dalam urin. Jurusan
metabolit telah diidentifikasi sebagai turunan 4-methylpyrogallol
(mis. konjugat sulfat, metil, dan glukuronida). Selain itu, satu
metabolit (dibentuk oleh pembelahan molekul glukosa dari acarbose)
juga memiliki aktivitas penghambatan alpha-glukosidase [37]. Metabolit ini,
bersama dengan senyawa induk, pulih dari
urin, menyumbang <2% dari total dosis yang diberikan. Meskipun
<2% dari dosis oral acarbose diserap sebagai obat aktif, pasien
dengan gangguan ginjal berat (CrCl <25 mL / mnt) tercapai
meningkat sekitar 5 kali lipat lebih tinggi untuk konsentrasi plasma puncak
acarbose dan 6 kali lipat lebih tinggi untuk nilai AUC dibandingkan subyek
dengan normal
fungsi ginjal [37]. Karena uji klinis jangka panjang pada penderita
diabetes
pasien dengan disfungsi ginjal yang signifikan belum dilakukan,
pengobatan pasien ini dengan acarbose tidak dianjurkan
Miglitol, penghambat alpha-glukosidase lain, tidak dimetabolisme
pada manusia atau spesies hewan lain yang dipelajari sejauh ini [38]. Tidak

metabolit telah terdeteksi dalam plasma, urin, atau feses, mengindikasikan

kurangnya metabolisme sistemik atau presistemik. Miglitol adalah

dihilangkan dengan ekskresi ginjal sebagai obat yang tidak berubah [38]. Pasien dengan

CrCl <25 mL / mnt menggunakan miglitol 25 mg 3 kali sehari dipamerkan

peningkatan lebih besar dari 2 kali lipat dalam kadar plasma miglitol bila dibandingkan

untuk subjek dengan CrCl> 60 mL / mnt [38]. Penyesuaian dosis untuk

benar untuk peningkatan konsentrasi plasma tidak layak karena

miglitol bertindak secara lokal. Namun, perawatan pasien dengan

CrCl <25 mL / mnt dengan miglitol tidak dianjurkan karena

keamanan miglitol pada pasien ini belum dijelaskan [38].

Ada spekulasi bahwa penghambat alpha-glukosidase adalah

lebih efektif pada penderita diabetes Jepang, seperti diet Jepang secara historis

terdiri dari terutama karbohidrat, khususnya beras. Tidak ada

dari studi sebelumnya, bagaimanapun, mengevaluasi kemanjuran dari alphaglucosidase

inhibitor sendiri untuk pasien dengan CKD dan dialisis.

Kelompok kami sebelumnya membandingkan efek monoterapi voglibose

dengan efek terapi tambahan, kombinasi pioglitazone

dengan voglibose, pada penderita diabetes tipe 2 pada dialisis [36]. Kami menemukan itu

monoterapi penghambat alpha-glukosidase mengurangi hemoglobin

Tingkat A1c sekitar 0,4% pada pasien yang menjalani dialisis. Selanjutnya,

hasil kami menyarankan bahwa voglibose efektif untuk mempertahankan

keadaan glikemik, karena tidak memperburuk atau meningkatkan glikemik

kontrol pada pasien dengan tingkat resistensi insulin yang tinggi selama

masa pengobatan. Jadi, kami menunjukkan terapi kombinasi itu

dengan pioglitazone lebih efektif daripada monoterapi voglibose di

mencapai kontrol glikemik yang baik pada pasien diabetes tipe 2 dengan
resistensi insulin.

Biguanide

Dengan pengecualian insulin, metformin adalah yang paling banyak dipelajari

terapi untuk diabetes tipe 2. Metformin tidak menyebabkan peningkatan

kadar insulin, tetapi justru menurunkan output glukosa hepatik dengan menekan

glukoneogenesis puasa. Meskipun efektif dalam meningkatkan

kontrol glikemik, itu tidak terkait dengan penambahan berat badan [39]. Itu

UKPDS menunjukkan bahwa ketika digunakan sebagai monoterapi pada pasien baru

didiagnosis, peserta diabetes obesitas, risiko relatif miokard

infark berkurang sebesar 30% [40]. Sisi paling umum

efek metformin adalah gangguan pencernaan; namun demikian

efek anorektik ringan dan telah terbukti memiliki manfaat kardiovaskular

efek [41-43]. Metformin diserap melalui bagian kecil

usus dan bioavailabilitas absolut sekitar 50-60%.

Studi dosis tunggal intravena pada subjek normal menunjukkan hal itu

metformin diekskresikan tidak berubah dalam urin dan tidak mengalami

metabolisme hati (tidak ada metabolit telah diidentifikasi pada manusia)

atau ekskresi empedu [44]. Ginjal metformin adalah ginjal

sekitar 3,5 kali lipat lebih besar dari bersihan kreatinin, yang

menunjukkan bahwa sekresi tubular melalui transporter kation organik manusia

2 adalah rute utama eliminasi metformin [45]. Mengikuti lisan

administrasi, sekitar 90% dari obat yang diserap dihilangkan

melalui rute ginjal dalam 24 jam pertama, dengan eliminasi plasma

paruh sekitar 6,2 jam. Dalam darah, eliminasi waktu paruh adalah sekitar 17,6 jam, menunjukkan
massa eritrosit itu

mungkin merupakan kompartemen distribusi. Dosis tunggal dan mantap

farmakokinetik metformin dibandingkan antara pasien

dengan fungsi ginjal normal (CrCl> 90 mL / mnt), gangguan ginjal ringan

fungsi (CrCl 61-90 mL / mnt), fungsi ginjal gangguan sedang

(CrCl 31-60 mL / mnt), dan gangguan fungsi ginjal yang parah (CrCl 10-

30 mL / menit). Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang sampai berat

fungsi, Cmax dan AUC masing-masing meningkat 173% dan 390%,

dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien

dengan penurunan fungsi ginjal, berdasarkan pengukuran CrCl,

waktu paruh metformin plasma memanjang dan pembersihan ginjal

menurun secara proporsional dengan penurunan CrCl [45]. Karena itu,

metformin harus dihindari pada pasien dengan sedang sampai berat

CKD termasuk yang menggunakan dialisis karena risiko akumulasi metformin

dan asidosis laktat meningkat sejalan dengan derajat

gangguan fungsi ginjal. Selanjutnya kombinasi tetap

repaglinide dan metformin (PrandiMet R, Novo Nordisk,

Bagsvaerd, Denmark) harus dihindari pada pasien dengan gangguan

fungsi ginjal. Meskipun kapasitas pengikatan protein plasma

metformin rendah (1.1-2.8%), metformin dapat dialyzable dengan izin

hingga 170 mL / mnt [46]. Karena itu, mungkin hemodialisis

berguna untuk menghilangkan akumulasi obat dari pasien yang

diduga metformin overdosis.

Thiazolidinedione

Diabetes menyebabkan ESRD dan menyebabkan pasien lebih tinggi

risiko kardiovaskular dan kondisi peradangan kronis melalui multifaktorial

mekanisme, termasuk resistensi insulin [47, 48]. Insulin

resistensi, sebagaimana dinilai oleh HOMA-IR, adalah prediktor independen

mortalitas kardiovaskular pada pasien dengan ESRD [49]. Rosiglitazone

dan pioglitazone adalah reseptor yang diaktifkan proliferator-aktif peroksisom

agonis gamma (PPAR ) yang termasuk dalam kelas antidiabetes oral

agen yang dikenal sebagai thiazolidinediones. Agonis PPAR adalah insulin

sensitizer yang mengurangi resistensi insulin, meningkatkan penyerapan glukosa

pada otot dan jaringan adiposa, dan menurunkan produksi glukosa hati

[50, 51].

Dua glitazon yang tersedia (rosiglitazone dan pioglitazone)

memiliki bioavailabilitas oral yang memadai dan dimetabolisme secara ekstensif

oleh hati. Perbedaan utama antara thiazolidinediones

minat potensial untuk digunakan dalam pengelolaan pasien dengan tipe

2 diabetes dirangkum dalam Tabel 5. Rosiglitazone terutama dimetabolisme

oleh CYP2C8 menjadi metabolit tidak aktif, dan <1% dari

obat induk muncul dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah [52, 53]. Itu

waktu paruh rosiglitazone serupa pada pasien dengan ESRD dan pada

individu yang sehat, dan karenanya dapat diberikan pada ESRD

pasien tanpa penyesuaian dosis atau risiko menyebabkan hipoglikemia

[54-56]. Pioglitazone dimetabolisme oleh CYP3A4 dan CYP2C8 / 9

[57]. Metabolit pioglitazone lebih aktif daripada

rosiglitazone dan diekskresikan terutama dalam empedu.

metabolit pioglitazone, M-III dan M-IV, tidak menumpuk di

CKD. Profil farmakokinetik pioglitazone ditemukan

serupa pada subyek sehat dan pasien dengan sedang atau berat

gangguan fungsi ginjal yang tidak memerlukan dialisis [57], sedangkan untuk

mereka yang memang membutuhkan dialisis [58], pioglitazone ditemukan memiliki

Tmax 1,8 jam dan paruh 5,4 jam [57]. Karena itu, dilakukan postdialysis

dosis tambahan tidak diperlukan, dan pioglitazone bisa

diberikan terlepas dari waktu dialisis. Karena

berat molekul tinggi (392 Da), kapasitas pengikatan protein yang tinggi

(> 98%), dan metabolisme hepatik pioglitazone yang dominan

profil farmakokinetik serupa pada pasien dengan ginjal normal

fungsi dan CKD, dan pada mereka yang menjalani terapi dialisis. Namun,

thiazolidinediones berpotensi menyebabkan atau memperburuk

gagal jantung dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan