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ISSN 1983 1501

REA – Revista de estudos ambientais (Online)


v.14, n. 4, p. 67-75, jul./dez. 2012

FÁRMACOS NO AMBIENTE – REVISÃO

Nádia Hortense Torres1, Juliana Heloísa Pinê Américo2, Luiz Fernando


Romanholo Ferreira3, Carina Nazato4, Lucineide Aparecida Maranho5, Franz
Zirena Vilca6 e Valdemar Luiz Tornisielo7

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Resumo: É crescente a utilização de fármacos no mundo todo. Contudo, estes compostos podem causar um
grande impacto no ambiente, pois são descarregados nos cursos d’água através de efluentes sem tratamento
adequado. Com isto, os fármacos podem contaminar também o solo e o sedimento, devido ao fato de serem
desenvolvidos para apresentarem propriedades persistentes, como é o caso dos antibióticos e hormônios.
Estes poluentes foram encontrados em estudos com água superficial, subterrânea, solo e sedimento em
concentrações muito baixas, sendo capazes de provocar alterações no sistema endócrino de muitos
organismos aquáticos além de prejuízos à saúde humana. Assim, este trabalho teve como objetivo realizar
um levantamento bibliográfico sobre os aspectos relacionados à presença de fármacos no ambiente, os
efeitos causados por antibióticos e hormônios em organismos e as metodologias de detecção dos mesmos
em amostras ambientais. E, de acordo com o levantamento bibliográfico, concluiu-se que é necessário um
aumento no volume de estudos destes compostos no ambiente brasileiro e, principalmente, uma avaliação
dos efeitos sinérgicos destes compostos nos organismos que têm contato com as matrizes ambientais como
água, solo e sedimento.

Palavras-chave: Antibióticos. Hormônios. Organismos. Água. Sedimento.


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1 Introdução al., 2011, AMÉRICO et al., 2012) podendo


chegar às águas superficiais e subterrâneas
Uma significativa quantidade de por meio da lixiviação (FARRÉ et al., 2008;
medicamentos tem sido utilizada de maneira KUMAR; MOHAN, SARMA, 2009), através
crescente no mundo, sendo cerca de 4.000 do lançamento de esgotos domésticos em
medicamentos empregados em 10.000 cursos d’água (CARVALHO et al., 2009),
finalidades distintas (ARAUJO et al., 2010). lançamento de efluentes de indústrias
Estes compostos, uma vez no ambiente, farmacêuticas e também da disposição
podem comprometer a qualidade dos imprópria de fármacos após a expiração do
recursos hídricos, interferindo na prazo de validade (MASSARO, 2011).
biodiversidade e no equilíbrio de Outra via de contaminação que pode
ecossistemas aquáticos (MASSARO, 2011). ser significativa é a eliminação de resíduos
Após sua administração, os de antibióticos e hormônios usados na
fármacos são excretados via urina e fezes, medicina veterinária através dos dejetos dos
como substância inalterada ativa, animais. O próprio esterco, utilizado como
metabólitos ou ainda sob a forma de fertilizante, contribui para contaminar águas
conjugado de glucorônico ou ácido sulfúrico. superficiais e subterrâneas, além do solo
A presença de fármacos no ambiente pode (FLAHERTY; DODSON, 2005).
ser devido à sua remoção incompleta nas Os hormônios femininos sintéticos
Estações de Tratamento de Esgoto (ETE) utilizados em contraceptivos orais, como os
(BARCELÓ, 2007; GROS; PETROVIC; estrógenos e progestógenos, são
BARCELÓ, 2009; KÖCK-SCHULMEYER et contaminantes emergentes que despertam
____________________
1
E-mail: nadiahortense@gmail.com. Centro de Energia Nuclear na Agricultura, Laboratório de Ecotoxicologia. Avenida
Centenário, 303, Caixa Postal: 96, São Dimas, Piracicaba, São Paulo. CEP: 13.416-000.
2
E-mail: americo.ju@gmail.com
3
E-mail: romanholobio@gmail.com
4
E-mail: cnazato@gmail.com
5
E-mail: lumaranho@usp.br
6
E-mail: franz-cena-usp@hotmail.com
7
E-mail: vltornis@cena.usp.br
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maior preocupação, pois podem afetar bibliográfico sobre os aspectos relacionados


negativamente o sistema endócrino de à presença de fármacos no ambiente, os
diversos organismos aquáticos, efeitos causados por antibióticos e
principalmente porque não há leis que hormônios em organismos expostos e as
vigorem sobre os valores máximos metodologias analíticas utilizadas na
permissíveis para estas substâncias em detecção dos mesmos em amostras
diferentes matrizes ambientais (JELIĆ; ambientais.
PETROVIĆ; BARCELÓ, 2009; GARCÍA-
GALÁN; DÍAZ-CRUZ; BARCELÓ, 2010;
KUSTER et al., 2010). Hormônios femininos 2 Fármacos no ambiente
têm sido detectados em esgoto sanitário e
águas superficiais e subterrâneas em O contínuo aumento da presença de
-1 -1
concentrações da ordem de ng L a µg L compostos farmacológicos nos mananciais
em diversas regiões do mundo (FARRÉ et de abastecimento representa uma das
al., 2008; LÓPEZ-SERNA et al., 2010; problemáticas mundiais do comprometimento
MASSARO, 2011; SIRÉS; BRILLAS, 2012). da qualidade das águas destinadas para
Dentre os fármacos encontrados no consumo humano e dos prejuízos inerentes
ambiente aquático destacam-se também os sobre os ambientes aquáticos impactados
antibióticos, como a eritromicina, pertencente por estes compostos (AMÉRICO et al.,
ao grupo dos macrolídeos, a qual é 2012).
amplamente utilizada na criação de frangos e Hormônios esteroides femininos
gado (SARMAH; MEYER; BOXALL, 2006). sintéticos como o etinilestradiol e o mestranol
Muitos destes antibióticos utilizados na contidos em pílulas contraceptivas, têm sido
produção animal não são totalmente encontrados em muitos trabalhos realizados
absorvidos no intestino destes animais sendo em diversos países, ambos em águas
que de 30 a 90% destes fármacos são superficiais e residuárias (FENT; WESTON;
excretados de forma inalterada (SARMAH; CAMINADA, 2006; TORRES et al., 2012).
MEYER; BOXALL, 2006), seja por meio da Estes hormônios considerados
urina ou por meio das fezes (HALLING- desreguladores endócrinos, por provocarem
SØRENSEN, 2000). alterações no sistema endócrino de muitos
Há uma preocupação com os organismos, são solúveis em gordura, assim,
possíveis efeitos destes compostos altos níveis podem estar presentes em
farmacológicos em organismos aquáticos carne, peixe, ovos e derivados do leite.
expostos, bem como com os diversos elos Hartmann, Lacorn e Steinhart (1998),
da cadeia trófica que possam alimentar-se relataram a ocorrência de hormônios sexuais
destes organismos contaminados (estrona, testosterona e progesterona) em
principalmente porque o ser humano carne (gado, suíno, aves, peixe), leite e seus
encontra-se no topo desta cadeia. Dessa derivados, ovos e plantas (gramíneas e
forma, faz-se necessário além de um leguminosas). Além disso, alguns desses
monitoramento destas substâncias no resíduos no solo podem ser absorvidos e se
ambiente a realização de testes de acumular nos tecidos vegetais, resultando
toxicidade aguda e crônica buscando-se em risco à saúde humana quando
entender como os fármacos podem interferir consumidos (REGITANO; LEAL, 2010).
no metabolismo dos organismos expostos Assim a utilização de excretas animais e do
direta ou indiretamente. Devido ao lodo de esgoto para fins de adubação
comportamento e ao fato de o destino dos consiste em uma das principais vias de
fármacos e seus metabólitos no ambiente disseminação destes compostos no
não serem bem conhecidos (FARRÉ et al., ambiente (CHRISTIAN et al., 2003).
2008; LÓPEZ-SERNA et al., 2010), tem Muitos dos antibióticos de uso
ocorrido o desenvolvimento progressivo de veterinário administrados não são
novos métodos e técnicas analíticas plenamente metabolizados no organismo
sensíveis que se baseiam em análises animal, sendo excretados na urina e nas
multiresíduos destes compostos por fezes, tanto na forma do composto original
cromatografia (em concentrações da ordem ou já parcialmente metabolizados (KEMPER,
-1
de ng L ), que auxiliam na detecção e 2008), no entanto até 95% dos ingredientes
quantificação destes compostos nos corpos ativos administrados aos animais podem ser
hídricos (GINEBREDA et al., 2010). integralmente eliminados sem sofrer
Assim, este trabalho teve como qualquer metabolização no trato digestivo
objetivo realizar um levantamento animal (SARMAH; MEYER; BOXALL, 2006).
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Fármacos apresentam propriedades físico- 2007; FARRÉ et al., 2008; KUSTER et al.,
químicas persistentes, são lipofílicos, 2010; LÓPEZ-SERNA et al., 2010).
bioacumulativos e têm baixa pressão de Embora muitas publicações reúnam
vapor, facilitando a sua dispersão no meio dados sobre a ocorrência de resíduos de
ambiente (TORRES et al., 2012) e, por isto, fármacos em ecossistemas aquáticos,
têm sido detectados em diversas matrizes poucas dizem respeito à ocorrência deles em
ambientais por meio de técnicas analíticas, ecossistemas terrestres. Em sedimentos, os
as quais se tornaram mais sensíveis e mais poucos dados encontrados sobre resíduos
abrangentes (ANKLEY et al., 2007), para a de fármacos, dizem respeito à ocorrência de
determinação de aproximadamente 100 estrógenos e antibióticos. Dada sua baixa
fármacos em matrizes ambientais aquosas polaridade, em particular para estrógenos
(VERLICCHI et al., 2010). com Kow (2,5–5) (BEAUSSE, 2004), a sorção
Contudo, sabe-se pouco sobre os em sedimentos é ligada ao processo de
possíveis riscos ecológicos de muitos destes cumulação. Hormônios esteroides
compostos, o que tem resultado em um tipicamente reportados na literatura são o
aumento substancial de pesquisas provando 17α-etinilestradiol, dietilstilbestrol e o acetato
a importância do conhecimento do impacto de dietilstilbestrol, os quais têm sido
de fármacos no ambiente (ANKLEY et al., detectados na concentração de ng/kg
2007). A detecção de sua ocorrência em (BEAUSSE, 2004).
águas subterrâneas e superficiais ainda é Assim como muitos hormônios,
limitada a alguns países. Dados do devido à sua elevada lipofilicidade, os
comportamento e dos efeitos dos fármacos antibióticos também têm sido encontrados
em rios e lagos, incluindo sedimento, são em sedimento, na concentração de µg/kg,
escassos (LÓPEZ-SERNA et al., 2010; como é caso da ofloxacina, clortetraciclina,
TORRES, 2012). Os baixos níveis de flumequina ou oxitetraciclina (BEAUSSE,
contaminação e a complexidade das 2004; LEE; SARAFIN; PEART, 2007; MING
matrizes ambientais exigem o uso de et al., 2009).
métodos com alta sensibilidade e Os efeitos e os meios de degradação
seletividade para a análise de resíduos de dos fármacos lançados no ambiente
estrógenos em corpos hídricos naturais dependem das propriedades físico-químicas
(GINEBREDA et al., 2010; VALCÁRCEL et dos compostos. A mobilidade dos compostos
al., 2011). depende da sua solubilidade em água e do
Entretanto, a taxa de remoção dos coeficiente de partição octanol-água (DÍAZ-
fármacos em estações de tratamento de CRUZ; ALDA; BARCELÒ, 2003). Por
efluentes (ETEs) é dependente não somente exemplo, as tetraciclinas mostram maior
do processo de tratamento aplicado, mas sorção se comparadas a outros antibióticos e
também de vários fatores, como a idade do as sulfonamidas são, em geral, relativamente
lodo ativado, o tempo de retenção hidráulica móveis (KEMPER, 2008), colaborando com o
e a temperatura dependendo da estação do rastreamento destes compostos no
ano (GROS; PETROVIC; BARCELÓ, 2007; ambiente. As tetraciclinas têm sido
LÓPEZ-SERNA et al., 2010; VERLICCHI et encontradas em altas concentrações em
al., 2010). matrizes de solo e de sedimento, indicando
Os hormônios 17β-estradiol e o não somente características de forte sorção,
estriol são encontrados em ambientes mas também a tendência a acumular e
aquáticos e são considerados os principais persistir nessas matrizes (REGITANO; LEAL,
hormônios produzidos no corpo humano, 2010).
exercendo papel fundamental no controle do Processos muito complexos podem
ciclo menstrual em conjunto com a estar envolvidos no mecanismo de sorção
progesterona e, sua presença em águas dos fármacos em matrizes sólidas. Não
naturais é um forte indício da contaminação somente a hidrofobicidade, mas também a
pelo aporte de esgoto doméstico (TORRES troca catiônica, o preenchimento catiônico, a
et al., 2012). O esteroide sintético, 17α- complexação superficial e as ligações de
etinilestradiol, também é disposto em corpos hidrogênio podem representar importantes
d’água e efluentes (DINIZ et al., 2010) pois é meios para a retenção de fármacos em uma
introduzido continuamente no ambiente e matriz sólida (KEMPER, 2008).
suas propriedades bioativas e farmacêuticas
podem colocar em risco a vida de
organismos aquáticos e humanos
(HERNANDO et al., 2006; BILA; DEZOTTI,
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2.1 Hormônios no ambiente humano e veterinário em amostras de


sedimento, ainda há uma grande lacuna
Em uma avaliação da qualidade das (MARTINEZ, 2009).
águas destinadas ao abastecimento público Publicações recentes sobre
na região de Campinas, São Paulo, alguns organismos representativos mostram valores
desses fármacos como estradiol, de EC50 para a estreptomicina, flumequina
etinilestradiol e progesterona foram ou oxitetraciclina, os quais podem ter efeitos
monitorados e frequentemente detectados prejudiciais ou muito tóxicos, como o
em água superficial e potável (GHISELLI, exemplo da oxofloxacina para bactérias.
2006). Bioensaios desenvolvidos com invertebrados
Os hormônios estrona e 17β- mostram que as sulfadimetoxinas ou
estradiol, foram detectados em águas oxitetraciclina possuem caráter tóxico,
superficiais da Áustria, Estados Unidos e enquanto que a flumequina não apresenta
China (HOHENBLUM et al., 2004; BENOTTI tantos efeitos prejudiciais e tóxicos quanto a
et al., 2009; JIANG et al., 2012). Há tilosina (HALLING-SORENSEN, 2000;
evidências de que os desreguladores KEMPER, 2008). Em consequência, baixas
endócrinos possam causar efeitos adversos concentrações de antibióticos são suficientes
em populações de animais expostos, para poderem alterar estruturas de
contudo, as consequências na fauna exposta comunidades (também comunidades
a esses químicos são indeterminadas bacterianas) e a cadeia alimentar
(MASSARO, 2011). Segundo Bodzek e (HERNANDO et al., 2006).
Dudziak (2006), foram encontrados os Alguns tipos de metodologias para
hormônios estrógenos, 17β-estradiol, tratamentos de efluentes contaminados por
estrona, e o estriol no ambiente após serem antibióticos vêm sendo estudadas, como é o
excretados. O aumento crescente das caso do trabalho de Brito, Melo e Neto
concentrações dos metabólitos destes (2012), que propuseram um tratamento
compostos como o 17α-etinilestradiol, químico e biológico para efluente
mestranol e o diestilbestrol, tem sido farmacêutico contendo ciprofloxacino
causado pela descarga de uma grande utilizando processos de oxidação avançados.
quantidade de medicamentos expirados (não
utilizados) advindos de domicílios, resíduo de
hospitais e indústrias farmacêuticas (PAIVA; 3 Efeitos da contaminação por fármacos
SOUZA, HAANDEL, 2011). em organismos aquáticos
Muitos efeitos de compostos
desreguladores endócrinos em humanos e O efeito da “feminização” de peixes
na fauna têm sido estudados. Um dos machos expostos aos efluentes de ETE é
melhores exemplos documentados envolve a considerado um indicativo da exposição a
feminização de peixe macho exposto a estrógenos. Pesquisas têm sido realizadas
efluentes municipais. Um trabalho pioneiro para rastrear estrógenos “reais” e/ou
nesta área foi feito na União Europeia e químicos que imitam estrógenos (também
recentemente a feminização de peixes tem chamados de xenoestrogênios).
sido descoberta em lugares impactados por Representantes de ambos os grupos
efluentes em diversos países (ANKLEY et químicos estão presentes nos efluentes
al., 2007). como, por exemplo, estrógenos naturais
(estradiol e estrona) e sintéticos
(etinilestradiol) (SUMPTER, 1998).
2.2 Antibióticos no ambiente O 17α-etinilestradiol (EE2) é
eliminado, principalmente, sob forma de
Dentre os grupos dos fármacos conjugados, ao passo que outras
terapêuticos, a atenção tem sido focada para transformações metabólicas também
os antibióticos, pois foi documentada a ocorrem, mas são menos relevantes. Este
resistência de bactérias patógenas devido ao composto também é um exemplo claro de
uso indiscriminado destes compostos (MING um composto hormonalmente ativo (e muito
et al., 2009). As tetraciclinas foram potente) que, seguramente, pode ter algum
analisadas em sedimento, apesar da impacto no sistema endócrino de organismos
existência de poucos métodos analíticos recipientes não-alvo, como os peixes
para esta matriz ambiental (PENG et al., (SUMPTER, 2005). De acordo com Thorpe
2008). Com relação às metodologias de et al. (2003), o EE2 foi encontrado em alguns
análise e quantificação de antibióticos de uso ambientes aquáticos que recebem efluentes
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domésticos e é suficiente para induzir muitos Para se realizar uma avaliação com
dos efeitos relatados de feminização de segurança torna-se necessária a
peixes usados em testes de laboratório e dos monitoração de uma ampla gama de
que vivem em seu habitat natural. compostos farmacêuticos. Este crescente
Alguns estudos têm sido realizados número de amostras a serem analisadas em
utilizando o peixe “paulistinha” (Danio rerio) e laboratórios levou à realização de estudos de
foi observado que houve uma notável monitoramento por meio do emprego de
sensibilidade dos peixes para o EE2. A equipamentos totalmente automatizados
exposição crônica de “paulistinhas” machos para a realização das técnicas analíticas.
jovens a concentrações muito baixas de EE2 Devido a isto, há um grande esforço no
-1
(1,5 ng L ) reverte o sexo (“imposex”) de desenvolvimento de métodos alternativos
machos em fêmeas fenotípicas (PAIVA; para que as análises ambientais sejam mais
SOUZA, HAANDEL, 2011). A feminização rápidas, que tenham melhor relação custo-
induzida também tem sido demonstrada em benefício e que sejam mais “sustentáveis"
machos jovens de paulistinha, quando (LÓPEZ-SERNA et al., 2010). Ao longo dos
expostos ao 17β-estradiol, na concentração últimos anos, houve um aumento no uso de
-1
de 100 ng L , de 21 a 42 dias depois da equipamentos automáticos que integram a
fertilização, durante o período de extração, purificação e a detecção. O
diferenciação sexual (THORPE et al., 2003). equipamento SPE acoplado a LC-MS/MS foi
utilizado para analisar hormônios e
contaminantes emergentes em água
4 Metodologias de análise de fármacos (LÓPEZ-SERNA et al., 2010). Com respeito
à análise de fármacos em ambiente aquoso,
Para determinação de compostos vários artigos foram publicados (FARRÉ et
farmacológicos em amostras ambientais os al., 2008; TRENHOLM; VANDERFORD;
métodos mais utilizados de acordo com a SNYDER, 2009; LÓPEZ-SERNA et al., 2010;
literatura baseiam-se na extração em fase DINH et al., 2011; PAIVA; SOUZA,
sólida (SPE) seguida por cromatografia HAANDEL, 2011). Como exemplo, Trenholm,
líquida (CL) (TORRES et al., 2012). A Vanderford e Snyder (2009), utilizaram SPE
extração em fase sólida (SPE) (LÓPEZ- “on-line” na análise de seis fármacos em
SERNA et al., 2010; WANG et al., 2011; água, enquanto que Dinh et al. (2011)
JONGH et al., 2012) apresenta uma grande relataram a aplicação de SPE “on-line” na
variedade de fases extratoras, resultando em análise de antibióticos macrolídeos.
diferentes tipos de interações com os No entanto, a utilização da
analitos favorecendo, desta forma, a cromatografia gasosa (GC-MS) não é a
seletividade analítica, possibilitando a metodologia mais indicada, pois as amostras
automação das análises e o acoplamento em devem passar por mais uma etapa, a
linha com técnicas cromatográficas derivatização, a qual torna o procedimento
(LANÇAS; QUEIROZ, 2005). mais caro e mais demorado (WANG et al.,
A aplicação da cromatografia líquida 2008). Contudo, alguns autores já relataram
de alta eficiência (CLAE) na análise de métodos analíticos para a detecção do
medicamentos justifica-se devido à inerente etinilestradiol, β-estradiol e estrona por GC-
capacidade da técnica de separar os EI-MS ou GC-NCI-MS após derivatização
constituintes da amostra. Deste modo, (KUCH; BALLSCHMITER; 2001).
procedimentos de CLAE são empregados na
análise de amostras contendo vários
fármacos concomitantemente, sendo 5 Conclusão
possível separá-los e quantificá-los em uma
única análise (WEINERT, 2008). Para a De acordo com a revisão de
análise de estrógenos é utilizada, com literatura realizada, ainda existem poucos
frequência, a cromatografia líquida de alta estudos no Brasil relatando a ocorrência de
eficiência (CLAE) acoplada a espectrômetro fármacos no ambiente e seus possíveis
de massas (MS) (RODRIGUEZ-MOZAZ; efeitos nos seres vivos, tendo sido a maioria
ALDA; BARCELÓ, 2004; LÓPEZ-SERNA et deles realizados em países desenvolvidos.
al., 2010; SODRÉ et al., 2010). A Os estudos dos efeitos destes fármacos em
cromatografia líquida acoplada a organismos são relacionados a alterações no
espectrômetro de massas (LC-MS) tem boa sistema endócrino e reprodutor como é o
sensibilidade e precisão. caso da feminização de peixes (peixes
machos adquirindo características de
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fêmeas). Faz-se necessário um aumento no cromatografia a gás é pouco usual, pois as


volume de estudos destes compostos no amostras precisam passar pelo processo de
ambiente brasileiro e, principalmente, uma derivatização para que sejam analisadas. A
avaliação dos efeitos sinérgicos destes utilização de cromatografia líquida de alta
compostos nos organismos que têm contato eficiência acoplada a detector de
com as matrizes ambientais como água, solo espectrometria de massas é altamente
e sedimento contaminados. precisa e sensível, sendo uma das mais
Para a análise destes fármacos, indicadas para análise de fármacos. Uma
diversas metodologias analíticas são solução para um dos problemas causados
utilizadas, como análise por cromatografia pela descarga de desreguladores endócrinos
líquida acoplada a detectores de arranjo de no ambiente aquático é uma reformulação
diodos, fluorescência e espectrometria de nos meios de tratamento tradicionais, como
massas. A m eto d ol o g ia u ti l i za n d o utilização da ozonização e por raios UV.

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6 Pharmaceuticals in environment – a review

Abstract: It is increasing the use of drugs worldwide. However, these compounds can have a big impact on
the environment as they are discharged into waterways via wastewater without proper treatment. With this,
drugs can also contaminate soil and sediment due to the fact that they are designed to present persistent
properties, as is the case of antibiotics and hormones. These pollutants have been found in studies of surface
water, groundwater, soil and sediment at very low concentrations, being able to cause changes in the
endocrine system of many aquatic organisms as well as damage to human health. This study aimed to
conduct a literature review on aspects related to the presence of pharmaceuticals in environment, effects
caused by antibiotics and hormones in organisms and methods of detection in environmental samples.
According to the literature review, it was concluded that it is necessary to increase the volume of studies of
these compounds in the environment in Brazil and mainly an evaluation of synergistic effects of these
compounds in organisms that have contact with the environmental matrices such as water, soil and sediment.

Keywords: Antibiotics. Hormones. Organisms.;Water. Sediment.


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VALCÁRCEL, Y.; ALONSO, S.G.; RODRÍGUEZ- 8 Agradecimentos


GIL, J.L.; MAROTO, R.R.; GIL, A.; CATALÁ, M.
Analysis of the presence of cardiovascular and
analgesic/anti-inflammatory/antipyretic
Os autores deste trabalho
pharmaceuticals in river - and drinking - water of agradecem à FAPESP, CNPq e CAPES pelo
suporte financeiro.

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