CLASE 16.

METABOLISMO INTERMEDIARIO

El metabolismo se divide en tres fases

1) la fase catabólica o degradativa (catabolismo o degradación) esta
fase tiene como objetivo: producir ATP que es la energía
metabólicamente útil capaz de desarrollar trabajo a Tº y presión
constante, producir poder reductor: NAD reducido y FAD reducido y
producir precursores metabólicos para biosíntesis.
2) fase anabólica o de síntesis: tenemos que utilizando los
productos de la catabólia, las células producen sus propias
macromoléculas (utilizan ATP, poder reductor y precursores m.)
3) fase anfibolica: fase dual catabolismo-anabolismo.

1) Fase catabólica: partiendo de los macro nutrientes (proteínas,

polisacáridos, grasas) se producen (aminoácidos, glucosa,
ácidos grasos y glicerol) a partir de estos productos se forma
piruvato o acetilcoa y finalmente la oxidación de estos grupo
acetilos mediante el ciclo de krebs forma CO2, en esta vía
metabólica también se libera poder reductor que va a la
cadena respiratoria para producir ATP en la cadena
respiratoria, también se produce agua.
Durante la fase de catabolismo, la célula toma los macro
nutrientes y los convierte CO2, agua, amoniaco y produce
ATP “energía”.

METABOLISMO DE GLUCIDOS

El mayor exponente de los glúcidos es la glucosa resulta que a

partir de glucosa 6 fosfato son multiples las vías del metabolismo
que pueden desarrollarse, por ejemplo: -la glucólisis qué forma
piruvato -la glucogenogenesis que nos lleva la síntesis de
glucógeno -la vía de pentosas fosfato produciendo ribosa 5 fosfato.
Esto quiere decir que una vez que la glucosa entre a las células es
fosforilada convirtiéndola en glucosa 6 fosfato y a partir de ésta
dependiendo las necesidades de la célula así se dispara una vía
metabólica u otra, no necesariamente que si produce glucosa es
para glucólisis solo si la necesidad fisiológica de la célula lo exige.
Existen múltiples vías que pueden producir glucosa o
glucosa6fosfato así también son múltiples las vías que parten de
esta: la glucogenolisis produce ambas junto con la
gluconeogenesis. Cuando la glucosa es degradada a piruvato este
tiene la opción de convertirse en lactato o en acetilcoa que no solo
proviene de la glucosa sino también del esqueletido carbonado de
ciertos aminoácidos o también de la cadena hidrocarbonada de los
ácidos grasos, estos grupos acetilos que vienen de la glucosa,
aminoácidos y ácidos grasos se oxida y en el ciclo de krebs los
equivalentes de producción van al sistema de transporte de
electrones para producir energía libre de gibbs para la síntesis de
ATP y los nutrientes se oxidan a CO2 H2O y amoniaco que son
residuos de desechos.

GLUCOLISIS

Como ingresa la glucosa a las células ?La glucosa que llega al

plasma para entrar en las células tiene uso de una familia de
proteínas que son los glucotransportadores permite translocacion
de la glucosa al interior de la célula. Hasta el momento se han
descrito 14 con función glucotransportadores, algunos se encuentra
afectados por la insulina otros no; esto explica porque la
permeabilidad de la glucosa en algunos tejidos no necesitan acción
de la insulina por ejemplo el tejido hepático, cerebro, eritrocito
porque el glut que codifica para estos tejidos no esta afectado por
ella pero la entrada de glucosa a músculo esquelético y adipocitos
si porque su glut 4 si esta afectado. “la permeabilidad de la glucosa
en algunos tejido es dependiente de insulina y en otros no” pero que
no sea dependiente no significa que la insulina no sea necesaria ya
que ella estimula la glucoquinasa para que fosforile a la glucosa al
entrar al hígado y no pueda escapar entonces la insulina tiene
mucho que ver con el metabolismo de glúcidos independiente de
que si afecta a los glucotransportadores. Ese es el mecanismo que
se utiliza para que la glucosa sea usada en el organismo ya que es
atrapada al ser convertida en glucosa6p porque con el fosfato no
puede pasar por las membranas.

La glucólisis es una vía metabólica universal todos los seres vivos

hacen glucólisis, el objetivo principal de esta es transformar una
molécula de glucosa en dos moléculas de piruvato, 2 moléculas de
NAD reducido y 2 moléculas de ATP netas por fosforilación a nivel
de sustrato, porque resulta que en la naturaleza los mecanismos
que producen ATP son 3 (1.fosforilacion a nivel de sustrato 2.
fosforilación oxidativa 3. en las plantas la fotosíntesis) la célula
humana es por fosforilación a nivel de sustrato y fosforilacion
oxidativa.

en este proceso glucolítico se dan 10 reacciones de estas hay 3

irreversibles porque están desplazadas de su estado de equilibrio
las otras son reversibles; el proceso glucolítico consta de dos fases:
(mirar esquema)
1. fase preparativa: la célula invierte dos moléculas de ATP
convierte la glucosa hasta fructosa1,6difosfato y luego exinden la
fructosa1,6bifosfato en gliceraldehído3fosfato (GA3P) e
hidroxiacetonadifosfato (DHAP) que son triosas. Fase preparativa
porque preparan la glucosa en 2 triosas.
2. fase productiva: en esta la célula produce ATP es una fase
oxidación-reducción y fosforilación, porque la primera reacción en
esta fase es una reacción redox donde el GA3P se convierte en
1,3bifosfoglicerato y fosforilación porque produce ATP; en esta fase
cada molécula de gliceraldehido3fosfato se convierte en piruvato y
aquí se produce NADreducido y ATP por fosforilación a nivel de
sustrato. fase productiva

La primera reacción consiste en fosforilar la glucosa por la

hexoquinasa o glucoquinasa más específica la glucoquinasa se
consume una mol de ATP que sale como ADP + Pi y la glucosa se
convierte en glucosa 6fosfato es una reacción irreversible; la célula
necesita partir esta molécula en dos triosas lo que hace es
isomerizarla en un isomerismo aldosa-cetosa produciendo fructosa
6fosfato por acción de la fosfohexosaisomerasa en una reacción
irreversible, Si se partiera aquí una triosa se quedaría sin fosfato por
lo que hace es volver a fosforilar en posición 1 produciendo
fructosa 1,6fosfato la enzima es la fosfofructoquinasa 1(reacción
irreversible) aquí volvió a invertir una molecula de ATP. Como ya el
ester es doble se hace la ruptura por acción de la aldalasaA que
produce dihidroxiacetonafosfato + gliceraldehido3fosfato; se partió
la molécula de glucosa en dos triosas, estas dos triosas son
interconvertibles en un isomerismo aldosa-triosa la dirección se
puede convertir en GA3P y viceversa.

ahora cada molécula de gliceraldehido3fosfato va a entrar a la fase

2 que sufre una reacción redóx en la cual entra NAD al ser un
sustrato parcialmente oxidado, el aceptor de hidrógeno es el NAD
oxidado que sale reducido, comienza a producirse poder reductor;
la reacción está acompañada de entrada de fosfato inorgánico que
produce un anillo hidromixto de ácido carboxílico con ácido fosfórico
qué es el 1,3bifosfoglicerato que es macronérgicos es decir ricos
en energía en su enlace en el almacena 11,8 Kcal, la
fosfogliceratoquinasa va a permitir la hidrólisis de enlace liberando
11,8 Kcal y el 1,3difosfoglicerato se va a convertir en 3fosfoglicerato
pero inteligentemente de la energía liberada se utiliza 7.3kcal para
formación de ATP porque para formar una molécula de ATP se
necesita 7,3 kilocalorías
ADP + Pi ---7,3 Kcal-- ATP.
Esos 7,3 Kcal son de los 11,8 que se liberaron formando ATP por
fosforilacion a nivel del sustrato, el resto de la energía se libera en
forma de calor.
hay dos reacciones la conversión 1,3bifosfoglicerato a
3fosfoglicerato que es una reacción exergonica acoplada a una
endergonica que es la síntesis de ATP -Se produce la primera mol
de ATP- . El 3fosfoglicerato es un ester simple en el cual se están
almacenando 4 Kcal si se hidroliza este enlace se liberan los 4 Kcal
que no es suficiente para síntesis de ATP entonces lo que hace es
reordenar el 3fosfoglicerato y pasa el fosfato de posición 3 a
posición 2 por acción de la fosfogliceratomutasa en una reacción
reversible quedando así la 2fosfoglicerato; luego la hidrolasa lo
deshidrata produciendo un hidrolato el fosfoenolpiruvato que es
macronérgicos que contiene 14,8 kilocalorías. La piruvatoquinasa
rompe los enlaces y convierte el fosfoenolpiruvato a piruvato y de
los 14 Kcal usa 7,3 para producir ATP (reacción irreversible) la 2ª
molécula de ATP. La otra triosa entrara otra vez como GA3P y
produce 2 moléculas más de ATP (4mol de ATP pero se
descuentan las que se invirtieron) y piruvato y dos de NAD
reducido.
El objetivo fue: 2 moles piruvato + 2 NAD reducido + 2 ATP.
El piruvato es el eje de la fermentación porque la glucólisis es
sinónimo de la fermentación. En nuestro caso los humanos hay una
fermentación omoláctica producimos lactato cuando el proceso
glucolitico ocurre en condición anaeróbica ya que normalmente es
en condición aeróbica, porque convertimos el piruvato en lactato
porque es la alternativa que tiene la célula para perpetuar su
proceso glucolitico en condición anaeróbica. Cuando el GA3P el
NAD entra oxidado y sale reducido de tal manera que si yo no
reoxido ese NAD se acabarán las reservas o disponibilidad
citosolica frenando así el proceso glucolítico por eso convierto el
piruvato en lactato porque ahora entra NAD reducido para salir
oxidado y ser usado en la vía metabólica. Este es el mecanismo
para perpetuar el proceso glicolitico en condición anaeróbica por
eso hacemos fermentación homoláctica en condición anaeróbica.
Un eritrocito vive de la glucólisis ya que carece de mitocondrias y no
puede hacer ciclo de krebs ni cadena respiratoria, para poder
perpetuar la glucólisis produce lactato y por eso los eritrocitos son
elementos formes productores de lactato, cualquier célula tiene que
producir lactato en condición anaeróbica tiene que producir lactato
para poder vivir en un periodo de tiempo. por tal razón cuando
nosotros tenemos hipoxia tisular secundaria a isquemia que es
disminución de riego sanguíneo porque la mayoría de mis tejidos
son aeróbicos y no anaeróbicos entonces cuando está en condición
anaeróbicos se presenta una acidosis láctica por exceso de la
producción de lactato ya que es la única manera que tienen para
vivir. Para acelerar la glucólisis en condición anaeróbica es una
acidosis metabólica la acidosis láctica por sobreproducción lactato
cada vez que exponemos nuestro tejido a hipoxia tisular esto se
llama fermentación homoláctica. Que es la que hacemos nosotros,
las bacterias lo hacen en distintos tipos de fermentación partiendo
también de piruvato ya que es eje fundamental de la fermentación.
en el caso 1 la fermentación homolactica la hacemos nosotros, el
estreptococo, lactcocó y lactobacilos
en el caso 2 el piruvato se descarboxila por acción de la piruvato
descarboxilasa y se convierte en acetaldehído que posteriormente
se reduce a etanol que produce una fermentación alcohólica esto es
lo que hace la levadura, las símomonas que son bacterias en
condiciones anaeróbicas ya no es fermentación homolactica sino
etanolica. Pero en toda fermentación debe haber una reacción
donde se regenere el NAD oxidado para perpetuar el proceso
glucolitico en este caso la aldehído deshidrogenasa
fermentación propionica: la piruvato carboxilasa carboxila el piruvato
y lo convierte en oxalacetato, luego reduce el oxalacetato a malato y
deshidrata el malato a fumarato y reduce el fumarato ha succinato
para luego descarboxilar y producir propionato. lo contrario al ciclo
de krebs que partiendo de propionato produce succinato y luego
fumarato y así, en este caso se produce fermentación propionica
qué sirve para regenerar el NAD. Las bacterias son muchos más
versátiles a la hora de regenerar el NAD produciendo varios
elementos, nosotros sólo una partiendo de piruvato producto de la
glucolisis, para que haya acidosis láctica debe haber una
sobreproducción de lactato porque yo normalmente tengo tejidos
anaeróbicos productores de lactato como los glóbulos blancos, la
cornea, el cristalino son tejidos con altas tasa glicoliticas
anaeróbicas productoras de lactato, la corteza renal, pulmón
también producen lactato. Yo normalmente produzco lactato sin
embargo cuando yo estoy sano no tengo acidosis porque que no
tengo acidosis láctica si mis órganos anaeróbicos están
produciendo lactato? Sencillamente porque el lactato producido
abandona el tejido alcanza la sangre va al hígado y al riñón que son
los órganos gluconeogenicos que mediante el proceso de la
gluconeogenesis reconvierten el lactato otra vez a glucosa evitando
así la acidosis láctica. Entonces yo tengo acidosis láctica cuando
tengo una sobreproducción de lactato o una infrautilización el
lactato que normalmente produzco porque tengo alterada la
gluconeogenesis hepática o renal porque entonces el lactato que yo
produje en mis órganos como el cristalino, pulmón, cornea los
eritrocitos no se pudo reconvertir otra vez a glucosa porque estaba
afectado el hígado la gluconeogenesis y entonces el lactato se
quedo en plasma y hice ac. Láctica que es una de las más
importantes ac. Metabólicas que existen; todo aquello que cause
sobreproducción de lactato es causa de acidosis láctica o que
bloquee la gluconeogenesis hepática o renal es causa de acidosis
láctica siendo la acidosis láctica una de las más importantes
acidosis metabólica que existe.
En el caso del calambre a nivel muscular es acumulo insitio del
lactato y liberación de hidrogeniones del lactato pero en si dentro
del musculo. Porque que es el musculo sobreexcitado supera la
capacidad aeróbica de el entonces recurre al proceso anaeróbico
produciendo lactato en lo que se llama una deuda oxigeno del
metabolismo; resulta que cuando yo me pongo a hacer ejercicio mis
musculos superan la capacidad aeróbica y recurren a la capacidad
anaeróbico y aumentan la producción de lactato y este exceso de
lactato es lo que a la fatiga muscular pero es insitio porque ese
lactato debe salir del musculo a la sangre llegar al hígado para que
por medio del ciclo de cori se convierta una vez más en glucosa.

Características glucoliticas de los eritrocitos: el proceso

glucolitico eritrocitario tiene una característica importante
normalmente la glucosa es convertida en GA3P que por acción de
la GA3P deshidrogenasa con entrada de Pi es convertido en
1.3bifosfoglicerato, resulta que en eritrocito del 15% al 25% de la
glucosa que hace glucolisis eritrocitaria cuando llega a este nivel
realiza una vía alterna y ese 1.3bifosfoglicerato se convierte en
2,3bifosfoglicerato(2,3BPG) por acción de una mutasa que pasa el
grupo fosfato a posición 2. Este 2.3BPG es convertido en
3fosfoglicerato por acción de una fosfatasa que elimina un grupo
fosfato y este sigue su camino hasta convertirse en piruvato;
entonces ese 15 a 25% que sufre la ruta alterna no produce ATP
neto porque no se produciría el compuesto macronergicos que es el
3fosfoglicerato entonces solo ganan la inversión ya que solo se
producirá ATP una sola vez (mirar el esquema) por lo tanto es 15 a
25% de la glucosa en los eritrocitos que siguen la via alterna del
2,3BPG no produce ATP neto. A cambio de no producir ATP
producen 2,3BPG resulta que este compuesto es clave para hacer
a la hemoglobina funcional porque el 2,3BPG va a disminuir la
afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y así lo va a entregar
más fácil a los tejidos entonces el sacrificio que hace el eritrocito es
bien importante porque hace que a su hemoglobina funcional. Ya
que si nosotros miramos la curva de saturación oxigeno-
hemoglobina yo tengo Presion parcial de oxigeno en mmHg tengo
% saturación para la hemoglobina A1(mayoritaria) resulta que esta
curva sigmoidea yo consigo en un punto el 100% de la saturación a
la presión de oxígeno alveolar que es de 98 mmHg, el 50% de la
saturación la consigo con la P50 presión parcial entonces la P50 es
el punto que me permite saturar a la hemoglobina al 50% entonces
pasa que cuando el eritrocitos aumenta los niveles de 2,3BPG la
curva se desplaza a la derecha quiere decir que para que yo pueda
conseguir el mismo 50 de saturación requiero una mayor presión
parcial de oxígeno que quiere decir fisiológicamente que la
hemoglobina a perdido afinidad por el oxígeno facilitando con ello la
entrega de oxigeno a los tejidos porque yo necesito que la
hemoglobina entregue el oxígeno a los tejidos para evitar la hipoxia
tisular y así la acidosis láctica entonces necesito que traiga el
oxígeno al tejido y eso es lo que hace el 2,3BPG facilitar la entrega
de oxígeno de la hemoglobina a los tejidos.
Todo está relacionado. Resulta que es bien importante el sacrificio
que hizo el eritrocito de dejar de producir ATP para producir 2,3BPG
y hacer a su hemoglobina funcional esto se aplica en: digamos que
yo vivo aquí 0 metro a nivel del mar y voy a Bogotá resulta que
cuando llegó allá las primeras horas tengo mareo y dolor de cabeza
claro porque yo soy anémico comparado con el que vive allá tengo
menos hemoglobina y comienza a darme el mal de montaña y mi
organismo lo que hace es decir a los eritrocitos que aumente el
nivel de 2,3BPG para que entre oxígeno más rápido a mis tejidos y
me pongo bien ya que estoy deficiente en oxigeno; con el correr de
los días estímulo eritropoyesis y aumentó el nivel de glóbulos rojos,
de hemoglobina y con esto estoy resuelto. Hay que recordar que de
estos 15 a 25% no produce ATP neto.

CLASE 17 .

GLUCOLISIS Y GLUCONEOGENESIS.
Producir Dos moles de piruvato, dos moles de NAD reducido y dos
moles de ATP por fosforilacion a nivel de sustrato y dijimos que las
otras dos pagaban la inversión Entonces dijimos que para el caso
del eritrocito había una variante importante y era que alcanzar esta
altura en 1-3 difosfoglicerato en vez de convertirse en 3
fosfoglicerato se convertía en 2,3 DPG y luego el 2,3 DPG se
convertia a 3 fosfoglicerato, dijimos que esa reacción de glucosa
que seguía esa vía de los eritrocitos no producía este atp por lo
tanto solamente producía esto que pagaba la inversión en
consecuencia esa reacción del 15 al 25% de la glucolisis que hace
glucolisis eritrocitaria no producía atp neto a cambio de eso
producía 2,3 DPG importante fector alosterico para la hemoglobina
y eso lo analizamos ayer, hasta ahí llego la discusión de ayer,
tambien dijimos que el eje de la fermentación era el piruvato y que
en el caso nuestro, nosotros hacíamos fermentaciones homolíticas,
transformábamos el piruvato en lactato con el fin de poder reoxidar
el NAD para podernos perpetuar el proceso glicolitico, eso lo dijimos
ayer pero que a nivel bacteriano tienen distintos tipos de
fermentación.

Entonces hablando del proceso glicolitico eritrocitario, recuerdan

que los eritrocitos no son células estrictamente hablando, porque
carecen de núcleo y mitocondria, ello hace entonces que los
eritrocitos para poder vivir tengan que hacer procesos glicoliticos
anaeróbicos, ¿conductores de qué? De lactato. Decíamos ayer que
el lactato producido por esos tejidos anaeróbicos alcanzaba el
plasma iba a los órganos gluconeogenicos básicamente hígado y
riñon y allí se reconvertía de vuelta a la glucosa evitando la acidosis
láctica, todo eso lo dijimos ayer.

Muy bien entonces resulta que existe un tipo de anemia hemolítica

hereditaria, que obedece precisamente al déficit de la piruvato
quinasa, entonces te invito a que mires, piruvato quinasa es la
enzima que convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato, el déficit de la
piruvato quinasa está asociado a una crisis de anemia hemolítica
hereditaria, ¿por qué ocurre la hemolisis cuando el paciente es
deficiente en sus eritrocitos en piruvato quinasa? Porque
evidentemente se paraliza el proceso glicolitico, y el proceso
glicolitico es el proceso que le permite a los eritrocitos producir el
ATP, para poder vivir. Entonces al caerse la reserva de ATP debido
a la deficiencia de la piruvato quinasa que está paralizada la
glicolisis, el eritrocito no puede poner a funcionar sus bombas
ionicas, hay una parálisis de las bombas iónicas, ¿Cuál es esa
bomba ionica?, la sodio-potasio ATPasa, y esas bombas iónicas le
permiten a los eritrocitos mantener los gradientes entre lo que es
dentro del eritrocito y lo que hay fuera del eritrocito, al paralizarse la
bomba iónica se rompen los gradientes y ocurre entonces la
inestabilidad de la membrana apareciendo el episodio hemolítico,
entonces esta descrita una anemia hemolitica hereditaria
secundaria al déficit de la piruvato quinasa, en los precursores
eritrocitarios no hay mayor problema, ¿por qué? Porque los
precursores eritrocitarios que se llaman reticulocitos o eritroblastos
y que están ubicados en la medula ósea, esos tienen núcleo y
mitocondrias, entonces que pasa, ellos son deficientes en piruvato
quinasa por que el problema es hereditario pero ellos hacen
entonces glicolisis, cuando llegan a fosfoenolpiruvato entonces
como no tienen actividad normal de piruvato quinasa, no pueden
convertir el fosfoenlopiruvato en piruvato tal como ocurre en el
eritrocito, pero como tienen mitocondria, el fosfoenolpiruvato puede
ser llevado a la mitocondria para ser sustrato de la piruvato
carboxilasa la cual lo va a convertir en oxalacetato y entonces el
oxalacetato reacciona con el acetilCoa y le dan inicio al ciclo de
Krebs, porque ese si tiene mitocondria y el ciclo ocurre
intramitocondrialmente, el ciclo produce las coenzimas reducidas
que al ir a la cadena respiratoria van a producir la energía libre de
gibbs, que va hacer aprovechada parcialmente por la fosforilacion
oxidativa para sintetizar ATP, entonces los precursores no tienen
mayor problema, porque su ciclo es producir ATP, porque tienen
núcleo y mitocondria, pero cuando madura a eritrocito pierde el
núcleo y la mitocondria y se hace dependiente del proceso glicolitico
anaerobio, quedo claro entonces por que en los precursores no hay
mayor problema, el problema está en los eritrocitos que son
carentes en núcleo y mitocondria, hay una situación importante
también con respecto al proceso glicolitico y las células cancerosas,
resulta que las células cancerosas, los tumores cancerosos que
tienen una alta captación de glucosa son tumores sumamente
agresivos, porque resulta que en esos tumores ocurre un fenómeno
que se conoce como glicolisis aeróbica o efecto Warburg. Otto
Warburg fue uno de los grandes bioquímicos animales que en la
década de 1920 observo que las células cancerosas a pesar de
estar en presencia de oxigeno recurrían a un proceso glicolitico
productor de lactato y a eso se le domino glicolisis aeróbica o efecto
Warburg por que fue descrito por Otto Warburg, por que ocurre
eso, porque resulta que la célula cancerosa a pesar de estar en
presencia de oxigeno ella acelera el proceso glicolitico productor de
lactato ¿con que fin? Con el fin de acidificar el medio porque eso le
permite la invasión tumoral, ustedes saben que uno de los
problemas que tiene la célula cancerosa es la capacidad
metastasica alta que tiene de invasión tisular y precisamente eso se
lo facilita la acidificación del medio y por eso entonces ella recurre
a la producción de lactato, a pesar de estar en una condición
aeróbica, además el estado de acidez deprime el sistema inmune
para que no sea atacada por el sistema inmune, hay una serie de
factores que vamos analizar, vamos a especular un poco alrededor
de ello y es lo siguiente, además esa célula cancerosa de estimular
ese proceso glicolitico llamado glicolisis aeróbica o efecto Warburg
productor de lactato impulsa también la vía de la pentosa fosfato
¿con que fin? Con el fin de la vía de la pentosa fosfato tiene como
objetivo producir, ya habíamos visto aquí, ribosa 5 fosfato y NADP
reducido, entonces impulsa la vía de la pentosa fosfato con la
finalidad de generar ribosa-5-fosfato, para estimular a partir de esa
ribosa-5-fosfato, la síntesis de nucleótidos tanto puricos como
pirimidinicos, ¿con que fin? Con el fin de duplicar el material
genético y dividirse aceleradamente, mira todo lo que está
haciendo, eso permite explicar entonces por qué la división celular
en ella se está incrementando, por que pasa que antes de dividir
tiene primero que duplicar el material genético, y por esa razón es
que impulsa además del proceso glicolitico aeróbico o efecto
Warburg, la fase oxidativa de la vía de la pentosa fosfato, pero
resulta que el crecimiento celular acelerado, aumenta el consumo
de oxígeno, eso hace entonces que ese tejido se someta a hipoxia,
porque hay un aumento en el consumo de oxigeno debido al
aumento de celularidad, lo cual estimula la producción de un factor
de crecimiento inducido por hipoxia, este estimula la captación de
glucosa por parte de la célula, por que estimula la expresión de los
glucotransportadores, GLUT1 y GLUT3, que son independientes a
la acción de la insulina, entonces que pasa, además de inducir la
síntesis de esos glucotransportadores para acelerar la oxidación de
la glucosa y producir más lactato acidificando el medio y todo lo que
estamos explicando y vía de la pentosa y todo lo demás ya, como el
aumento de celularidad es más alto entonces el flujo sanguíneo no
es suficiente, mínimo factor de crecimiento inducido por hipoxia
estimula la expresión del factor de crecimiento de vasos sanguíneos
para aumentar entonces la producción de vasos sanguíneos y por lo
tanto incrementar el riego sanguíneo y el aporte de oxígeno a esos
tejidos pulmonares para que pueda seguir metabolizando y
creciendo.

Un efecto similar a esto observado en células cancerosas ocurre en

el musculo esquelético sobreexcitado, que a pesar de tener riego
sanguíneo, la oxidación de la glucosa por vía aeróbica no le es
suficiente, entonces recurre al proceso glicolitico anaeróbico híper
productor de lactato, apareciendo lo que discutíamos ayer, la
acumulación de lactato, la liberación de hidrogeniones, la
acidificación del medio, acumulación de potasio y la fatiga muscular
y el canal muscular ¿está claro? Entonces eso que yo acabo de
decir está escrito en este libro que está en la biblioteca, ok, les voy
a leer entonces lo que dice:

”esa es la bioquímica de Strayer Berg Y Tymosko, en biblioteca hay

varios ejemplares de ella, ese es de mi propiedad porque yo no le
uso los libros a ustedes, yo tengo mi biblioteca para que no digan
que yo les cojo sus libros, no los de la biblioteca son para ustedes,
así de que tampoco les presto los míos, porque yo no tengo la plata
que tiene la universidad para estar empastando libros”

Le voy a leer entonces lo que dice aquí con respecto a ese

comentario:

 El cáncer y el ejercicio físico afectan a la glicolisis de forma

semejante, hace décadas que se dice que en los tumores la
 velocidad de la glicolisis y de captación de la glucosa es
superior a lo normal, en realidad las células tumorales en
crecimiento rápido metabolizan la glucosa a lactato a pesar
de la presencia de oxígeno, un proceso denominado como
glicolisis aeróbica o entre comillas efecto Warburg, por Otto
Warburg, el bioquímico que se percató por primera vez en la
década de 1920 de esta característica de las células
cancerosas, que a pesar de estar en presencia de oxigeno
hacen glicolisis productora de lactato, a eso le llamaron
glicolisis aeróbica, de echo los tumores con una elevada
captación de glucosa, son particularmente agresivos y en
estos casos es probable que el cáncer tenga un mal
pronóstico, un análogo no metabolizado de la glucosa a 2,18
flúor-2- desoxirribosa detectable mediante la combinación de
tomografías de emisión de epositrones por tomografía axial
computarizada, permite visualizar los tumores fácilmente,
pregunta. ¿Qué ventajas selectivas ofrece la glucolisis
aeróbica a los tumores, frente a la fosforilacion oxidativa que
es energéticamente más eficiente? Porque, por que la
fosforilacion oxidativa produce mucho más ATP que la
fosforilacion a nivel de sustrato, actualmente se está
investigando activamente para obtener la respuesta a esta
pregunta pero nosotros podemos especular sobre sus
beneficios:
 1, la glucolisis aeróbica origina ácido láctico, que
posteriormente se secreta, se ha visto que en la
simplificación en el entorno del tumor, facilita la invasión
tumoral e inhibe el sistema inmune y ataca al tumor.
 2. El incremento en la captación de glucosa y en la formación
de glucosa 6 fosfato proporciona los sustrato para otra vía
metabólica, la vía de la pentosa fosfato, que genera poder
reductor para la biosíntesis además la vía de pentosa fosfato
en cooperación con la glicolisis produce precursores de
biomoleculas necesarias para el crecimiento como son los
nucleótidos.
Por ultimo las células cancerosas crecen más rápidamente que los
vasos sanguíneos que las alimentan, con tal que a medida que
crecen los tumores sólidos desciende la concentración de oxígeno
en su entorno , en otra palabras comienzan a experimentar hipoxia
o deficiencia de oxígeno, el uso de la glucolisis aeróbica reduce la
dependencia del oxígeno de las células cancerosas, hipoxia por sí
misma, aumenta el crecimiento del tumor mediante la activación de
un factor de transcripción, el factor de transcripción inducible por
hipoxia el HIF1 incrementa la expresión de la mayoría de las
enzimas glicoliticas y los transportadores de glucosa GLUT1 y
GLUT3 esta adaptación de las células cancerosas permite la
supervivencia del prulor hasta que se desarrolla la vascularización,
el factor de crecimiento inducido por hipoxia también aumenta la
expresión de moléculas señales tales como el factor de crecimiento
endotelial vascular, que facilita el crecimiento de los vasos
sanguíneos que proporcionan nutrientes a la célula, sin la existencia
de nuevos vasos sanguíneos el tumor dejaría de crecer, moriría o
permanecería pequeño sin causar daño, igualmente se hacen
esfuerzos para desarrollar fármacos que inhiban la vascularización
de los tumores, con el fin de que no haya crecimiento tumoral.

¿Qué alteraciones bioquímicas facilitan el cambio a la glicolisis

aeróbica? Otra vez la respuesta no es clara, pero los cambios
en la expresión genita de las forma isoenzimatica de
endoenzimas glicoliticos pueden ser crucial, resulta interesante
que el ejercicio físico anaeróbico activa también al factor
inducido por hipoxia, con los mismos efectos vistos en el tumor,
mejora la capacidad de generar ATP de forma anaeróbica y
estimula el crecimiento de vasos sanguíneos, ahí está el
comentario que acabamos de ver, tengo que entonces la
glucolisis aeróbica resulta importante en el crecimiento tumoral.

Muy bien entonces ahora vamos a ver que sustancias toxicas

inhiben la glucolisis y mediante qué mecanismos.

Un primer inhibidor de la glicolisis es la 2-desoxiglucosa,

entonces qué es eso de 2- dexosiglucosa, no se acuerdan? La
glucosa es esta, esto se llama glucosa, y esta es la posición 2
entonces cuando nosotros hablamos de 2 desoxiglucosa,
estamos hablando de esto, de una molécula de glucosa que en
el carbono 2 no tiene grupo hidroxilo si no que va a tener un 2
desoxiglucosa, pero resulta que la 2desoxiglucosa engaña a la
hexoquinasa y hace que la hexoquinasa la fosforile y la
convierta en 2 desoxiglucosa6fosfato, pero resulta que la 2
desoxiglucosa6fosfato no es reconocida por la fosfohesoxa
isomerasa que es la que actúa, paralizándose el proceso
glicolitico entonces lo 2 desoxiglucosa es un inhibidor de la
glucolisis.

El otro inhibidor de la glucolisis son los agentes mercuriales y

alquilantes, esos son inhibidores de quién? Vallan a la clase de
inhibición enzimática, esos son inhibidores de sulfidril enzimas y
resulta entonces que la gliceraldehido3p deshidrogenasa es una
sulfidril enzima la que actúa aquí ,gliceraldehido 3p
deshidrogenasa en una sulfidril enzima que es inhibida por el
yodo acetato, la yodo acetamida, paracloromercuriobenzoato,
que son inhibidores de sulfidril enzimas.

Y el otro inhibidor clásico de la glicolisis es el flúor, el flúor se

parece al fosfato inorgánico que inhibe a la enolasa, el flúor es
un inhibidor entonces de la enolasa entonces fíjese cuando
nosotros nos alimentamos quedan restos de glucosa en la boca,
que pasa en la boca existe una flora bacteriana, esa flora
bacteriana metaboliza la glucosa y hace fermentación produce
entonces piruvato, lactato y ácidos orgánicos, esos ácidos
orgánicos producto de esa fermentación, corroen el esmalte
dental y se instauran las caries dentales ,una bacteria altamente
cariogénica presente en la flora bacteriana bucal, es el
estreptococo mutans entonces resulta que estas bacterias al
producir los ácidos orgánicos están facilitando las caries
dentales, entonces nosotros para protegernos de las caries
dentales que hacemos, nos cepillamos los dientes con cremas
que contienen flúor para inhibirle a esa bacteria la enolasa e
impedirle la formación de los ácidos orgánicos terminal en
lactato, piruvato etc. que son los que van a corroer el esmalte
dental y periódicamente cada 6 meses visitamos al odontólogo
para que le higienista dental nos fluore tópicamente los dientes
con el fin de evitar las caries dentales, eso porque se sabe que
el flúor es un inhibidor de la enolasa pero seguramente cuando
tú has ido al odontólogo y te hacen ese tratamiento, el
odontólogo te dice que escupas que no tragues porque tú
 también tienes enolasa, entonces si tú te pones a tomar flúor te
puedes intoxicar porque entonces ahora se inhibe la enolasa
tuya y se paraliza el proceso glicolitico dónde? En tus células,
porque el flúor no solamente inhibe a la enolasa bacteriana sino
que también inhibe a la enolasa nuestra y por eso es que se
hace tópicamente, a ti no te dan pastillas de flúor para prevenir
una caries no, te fluoran los dientes tópicamente y las cremas
dentales tienen unas partes por millón bajas de flúor, entonces
para poderte intoxicar con flúor tendrías que comerte la fábrica
de Colgate, un niñito por ejemplo a veces comen pasta dental y
no les pasa nada porque las partes por millón de flúor que hay
es baja, pero si llega una alta concentración de flúor
seguramente resultaría intoxicado.

Hace un montón de años un célebre ministro de salud, de origen

cartagenero se le ocurrió por que en Colombia la incidencia de
caries es altísima se le ocurrió la brillante idea para prevenir las
caries dentales fluorar el agua, eso es una buena idea, incluso
en algunos estados de los estados unidos fluoran el agua con
esa finalidad pero ojo que las partes por millón de flúor son
bajas, esa idea en Colombia no funciona porque resulta que los
del acueducto mañana se enchapetan y pasado mañana ya no
sabe cuánto flúor uso y entonces terminaríamos intoxicados,
porque para eso hay que tener mucha precisión , podríamos
correr el riesgo de intoxicar a la población entonces mejor que
se lo sigan poniendo a las cremas dentales y que no se les
ocurran esas cosas porque aquí no hay seriedad.

Sigo con el proceso glicolitico existe una sustancia toxica que es el

arsénico, pero resulta que el arsénico tiene dos formas de
presentación, la forma trivalente que se llama arsenito, y la forma
pentavalente que se llama arseniato, de las dos formas del arsénico
la más toxica es la forma trivalente, el arsénico por qué? Porque el
arsenito inhibe todos aquellos complejos multienzimaticos que
contienen lipoamida como es el caso del complejo multienzimatico
de la piruvato deshidrogenasa del alfa cetoglutarato deshidrogenasa
y de la alfa cetoacido de cadena ramificada deshidrogenasa
entonces al inhibir el complejo multienzimatico de la piruvato
deshidrogenasa se está bloqueando la producción de acetil Coa a
partir del piruvato y al dividir el complejo multienzimatico del alfa
cetoglutarato está paralizando el ciclo de Krebs, está claro, la forma
pentavalente del arsénico no es inhibidor de la glucolisis el afecta
pero afecta la fosforilacion a nivel de sustrato en la glicolisis por
qué? porque resulta que usted se acurda que la glucosa es
convertida en 1,3 bifosfoglicerato y que este compuesto es
convertido en 3 fosfoglicerato generándose en esa reacción la
producción de ATP a partir de ADP resulta entonces que el arsénico
la forma pentavalente se parece al fosfato inorgánico entonces que
va a pasar que normalmente el gliceraldehido3p se convierte en
este, usando para ello la entrada de fosfato inorgánico y la entrada
de NAD oxidado que sale reducido, y ya se lo muestro, véalo aquí
esta véalo NAD entra oxidado sale reducido y convierte el
gliceraldehido3p en 1,3 difosfoglicerato, resulta que el arseniato se
parece al fosfato inorgánico entonces que pasa en presencia de
arseniato, ocurre que no se forma eso sino que se forma esto…,
1arseniato3fosfoglicerato pero resulta que el
1arseniato3fosfoglicerato no es macroelfico como este, por que
acuérdese que ayer les decía que aquí estaba almacenadas
cuantas? 11,8 kilocalorías este no es macroelfico entonces
espontáneamente ocurre la arseneolisis se libera esto, entonces
que pasa que el 1arseniato3fosfoglicerato se convierte en
3fosfoglicerato sin producir este ATP pero la glicolisis no ha sido
inhibida por que ahora la glicolisis continua hacia la formación del
piruvato produciendo los dos ATP que se producen aquí ve 1 y 2.

Entonces en síntesis en presencia de arseniato la glicolisis no

produce ATP neto por que los dos que se producen aquí pagan la
inversión y no hay producción neta de ATP para la célula, pero el
proceso glicolitico continua, entonces el piruvato se descarboxila a
acetil Coa y continua todo el proceso pero resulta que ahora cuando
el piruvato se va a descorboxilar a acetil Coa viene entonces la
forma trivalente del arsénico y bloquea al complejo multienzimatico
de la piruvato deshidrogenasa bloqueando la producción acetil coa
y luego la forma trivalente bloquea el sitio y paraliza el proceso,
muriendo la célula. Entonces cuál de las dos formas del arsénico
resulta más toxico? La trivalente porque esa bloquea los complejos
multienzimaticos que contienen lipoamida como el caso de la
piruvato deshidrogenasa o el caso de la alfa cetoglutarato
deshidrogenasa, está claro por qué entonces a forma trivalente del
arsénico es más toxica que la forma pentavalente, porque la forma
pentavalente no es inhibidora de la glicolisis, está bloqueando la
fosforilacion a nivel de sustrato, entonces las intoxicaciones
arsenicales generalmente ocurren de forma toxica son frecuentes
por ejemplo en personas que habitan el campo y se surten de agua
de pozos si no hay acueducto hacen perforaciones y toman agua de
pozos profundos entonces que pasa con el fin de controlar las
plagas se diseñaron insecticidas arsenicales, que contenían
arsénico, al fumigar las plantaciones con el fin de controlar las
plagas, al llegar las lluvias, las lluvias lavan las plantaciones y el
arsénico va a las aguas profundas entonces las personas que
cocinan toman agua van haciendo la intoxicación crónica con
arsénico, el arsénico se almacena en las uñas y en el cabello de la
víctima, por lo tanto al investigar intoxicaciones arsenicales la
muestra son las uñas o el cabello de la víctimas, entonces esas son
intoxicaciones crónicas que no son de la noche a la mañana, no son
agudas como el caso de la intoxicación con cianuro que es aguda,
esta es crónica, entonces también hay intoxicaciones con arsénico
con fines criminales.

Caso de la señora y de Napoleón toda la historia.

Ahora vamos a ver como se regula la velocidad de ese procesó

glicolitico a nivel hepático, vamos a ver, recuerden ustedes que
ayer planteamos que el proceso glicolitico tiene 3 reacciones
irreversibles, justamente esas tres reacciones irreversibles son los
puntos de control para la velocidad del proceso.

Vamos primero al caso de la hexoquinasa, fíjese usted toda las

implicaciones que tiene el proceso glicolitico, el cuento no es
aprenderme que la glucosa se convierte en glucosa6p si yo no
comienzo aplicar eso a la parte medica está claro, y ese es el
cuento, entonces hexoquinasa tiene un km para el sustrato bajo y
hexoquinasa es inhibida por el producto esto quiere decir entonces
que cuando los niveles de glucosa6p a nivel de musculo elevan, la
hexoquinasa se inhibe, entonces frena el proceso glicolitico por que
se inhibe, entonces yo tengo hexoquinasa tiene un km para glucosa
aproximadamente 0.1 mili molar y es inhibida por el producto por
que que es lo que hace ella convierte glucosa en glucosa6p para
eso necesita el ATP entre y salga bajo, entonces para fosforilar el
ATP yo necesito que el ADP reaccione con el fosfato inorgánico y
regenere el ATP, cuando el nivel de glucos6p es alto eso implica
que habido un alto consumo de ATP e indirectamente se aumentó
el consumo de fosfato inorgánico, entonces que busca la inhibición
por producto, porque la glucosa6p es el producto de la reacción
entonces la hexoquinasa es inhibida por el producto, que se busca
con eso, la célula lo que busca con eso es ahorrar el nivel de fosfato
inorgánico para otros procesos distintos a la glicolisis por eso es
que la hexoquinasa es inhibida por el producto, la glucoquinasa
tiene un km para el sustrato alto aproximadamente 10 mili molar y la
glucoquinasa no es inhibida por producto y cuál es el producto de la
reacción? El mismo glucosa6p, donde existe la glucoquinasa? En
hígado y páncreas entonces ve la ventaja de no ser inhibida por
producto porque si lo fuera, en el hígado, llegaría un momento en
que la concentración glucosa6p aumenta se inhibe la enzima y
entonces la glucosa entraría en el hígado y se devolvería al plasma
contribuyendo con más hiperglicemia entonces no le permitiría al
hígado tamponar el nivel plasmático de glucosa, si fuera inhibida
por producto ve la ventaja que tiene que la glucoquinasa no sea
inhibida por producto.

Entonces como se regula la actividad de la glucoquinasa mediante

lo que se llama un ciclo fútil, lo que pasa es esto, glucosa,
glucosa6p entonces glucoquinasa ,ATP entonces que pasa la
reacción opuesta a esa esta catalizada por la glucosa6fosfatasa,
entonces cuando los niveles de glucosa en sangre son altos
acuérdate el km glucoquinasa alto aproximadamente 10 mili molar
cuando haya estado en hiperglicemia, la actividad de la
glucoquinasa esta favorecida, por que estoy por encima de 10 mili
molar cuando tiende a caer la glicemia por debajo de lo normal que
es entre 3,9 y 5,2 mili molar por litro esto es lo normal entonces que
pasa, que cuando la glicemia tienda a caer de ese límite entonces la
actividad de la glucoquinasa es contra puesta con la actividad de la
glucosa6fosfatasa porque yo necesito sacar glucosa al plasma para
normalizar la glicemia , está claro y cuando la concentración de
glucosa en sangre portal oscile entre 3.9 y 5,2, osea soy normo
glucémico la actividad de la glucoquinasa esta equilibrada con la
actividad de la glucosa6fosfatasa, por lo tanto no hay ni entrada ni
salida de glucosa del hígado, no desarrolla trabajo, no consume
energía, así se controla entonces la actividad de la glucoquinasa
mediante (el sustrato) porque? porque ella no es inhibida por el
producto, pero evidentemente que el principal punto de regulación
para la velocidad del proceso glicolitico hepático no es ni la
glucoquinasa ni la hexoquinasa, por qué? porque resulta que aquí
enseñe que son múltiples las vías del metabolismo que parten de
glucosa6p por lo tanto una vez que se forma glucosa6p, no estamos
obligados hacer glicolisis, el principal punto de regulación entonces
para la velocidad del proceso glicolitico hepático es la actividad de
la 6fosfofructo1quinasa porque una vez se produce fructosa6p
entonces si estamos obligados hacer glicolisis, la
6fosfofructo1quinasa es una enzima alosterica, cuyos principales
efectores alostericos negativos son el ATP, el citrato y la
disminución de pH, cuando el nivel de citrato o ATP citoplasmático
aumenta se inhibe la 6fosfofructo1quinasa y se paraliza la glicolisis,
los principales efectores alostericos positivos son fructosa
2,6bifosfato y AMP quiere decir que cuando la concentración
intrahepatositaria de fructosa 2,6 bifosfato y AMP aumenten se
estimula la 6fosfofructo1quinasa y se activa la glicolisis, pero
observen que una vez estimulada la 6fosfofructo1quinasa aumenta
la producción de fructosa1,6bifosfato que es el efector alosterico
positivo de la piruvato quinasa favoreciéndose la glicolisis, en
cambio cuando aumenta el nivel de ATP, de citrato y disminuye el
pH se inhibe la 6fosfofructo1quinasa cae la producción de
fructosa1,2 bifosfato entonces se inhibe también la piruvato quinasa
favoreciéndose ahora el otro proceso opuesto que es la
gluconeogénesis hepática por qué? Porque aquí vamos a ver que la
gluconeogénesis utiliza las etapas reversibles de la glicolisis por lo
tanto en una célula hepática mientras esta activa la glicolisis tiene
que estar inhibida la gluconeogénesis y mientras esta activada la
gluconeogénesis tiene que estar inhibida la glicolisis y ahorita
vamos a ver como se controla hormonalmente eso, entonces tenga
claro que los efectores alostericos positivos son estos los verdes y
los negativos son los rojos que es el opuesto al otro proceso de la
gluconeogénesis, el principal efector alosterico positivo para la
6fosfofrcto1quinasa es la fructosa 2,6bifosfato y vamos a ver como
se controla el nivel de fructosa 2,6bifosfato ahora resulta que, la
enzima que sintetiza fructosa 2,6bifosfato lo hace a partir de la
fructosa6p se convierte en fructosa 2,6bifosfato utilizando para ello
ATP y este es el efector aloesterico positivo de la
6fosfofructo1quinasa ojo que fructosa 2,6bifosfato no es metabolito
intermediario de la glicolisis, el metabolito intermediario de la
glicolisis es la fructosa1,6 bifosfato resulta entonces que la enzima
que hace posible esta síntesis es una enzima bis funcional tiene un
centro quinasico y tiene un centro fosfatasico cuando el centro
quinasico se activa simultáneamente hay inhibición en el centro
fosfatasico y cuando el centro quinasico se activa se favorece la
síntesis de la fructosa 2,6bifosfato, al elevar el nivel de la fructosa
2,6 bifosfato por que se activó el centro quinasico se activa la
6fosfofructo1quinasa y se favorece la glicolisis y se inhibe la
gluconeogénesis lo contrario, cuando el centro fosfatasico de la
enzima se activa entonces cae el nivel de fructosa2,6bifosfato se
hidroliza la fructosa2,6bifosfato cayendo su nivel entonces que
pasa se inhibe la 6fosfofructo1quinasa cae la velocidad de la
glicolisis hepática y se favorece la gluconeogénesis, queda claro
eso, como se controla eso? primero hormonalmente ahora verán.

Resulta que yo tengo en un estado ahora tendencia a la

hipoglucemia, cuando mi organismo tiende a la hipoglucemia, la
hipoglucemia se constituye en el principal estímulo a la célula alfa
del páncreas para secretar glucagón hormona hipoglucemiante,
entonces yo tengo aquí, este es la membrana del hepatocito aquí
tengo yo el páncreas y entonces la hipoglucemia estimula la célula
alfa del páncreas para que ella secrete glucagón, el glucagón es
una hormona peptídica tiene 29 aminoácidos ese glucagón
interactúa con este receptor, que está en la membrana del
hepatocito un receptor metabotropo osea acoplado a proteínas G
heterotrimerica, unidades alfa beta y gama, entonces esto estimula
a la proteína de membrana que se llama adelinato siclasa, y la
adenilato siclasa incrementa el nivel de AMPciclico se activa una
protein quinasa que es dependiente de AMPciclico que es la protein
quinasa A, y esa protein quinasa que hace fosforila, codifica
covalentemente a la enzima que sintetiza a la fructosa2,6bifosfato
cuando la enzima que sintetiza a la fructosa 2,6bifosfato es
modificada covalentemente por esta protein quinasa se induce en
ella un cambio conformacional que hace que se inhiba el centro
quinasico y se active el centro fosfatasico que pasa entonces caen
los niveles de fructosa2,6bifosfato y al caer entonces se inhibe la
6fosfofruto1quinasa y sale la producción de esto y como esto es el
efector alosterico positivo de esta la piruvato quinasa se inhibe
primero por que cae el nivel de esto y segundo porque esta protein
quinasa activada fosforila también a la piruvato quinasa y cuando la
piruvato quinasa es fosforilada por la misma protein quinasa que
fosforilo a esta el cambio conformacional la lleva a la inhibición
entonces se inhibe la glicolisis y se le da la paso a la
gluconeogénesis para que el hígado aporte glucosa al plasma y
normalice la glicemia estamos? Que pasa ahora cuando yo estoy
hiperglucemico?

Cuando yo estoy hiperglucemico entonces la hiperglicemia estimula

a nivel pancreático a la célula beta que secreta insulina cae el
glucagón aumenta la insulina, la insulina al unirse al receptor
hepático activa la actividad tirosinquinasica de la insulina se activan
los sustratos para el receptor insulinico y los sustratos activan una
fosforiestarasa que hidroliza el AMPciclico a 5primamp, la protein
quinasa pasa a su forma inactiva, activan los sistemas de
fosfoproteilfosfatasas y los sistemas de fosfoproteilfosfatasas
desfosforilan a la piruvato quinasa y a la enzima responsable de la
síntesis de esto entonces que pasa se activa ahora el centro
quinasico y se inhibe el centro fosfatasico, al activarse el centro
quinasico aumenta la producción de fructosa2,6bifosfato, se
estimula entonces la glicolisis aumenta la producción de
fructosa1,6bifosfato y como la piruvato quinasa fue desfosfrilada se
activa se favorece la glicolisis y se inhibe la gluconeogénesis,
entonces regular la glicolisis hepática es como regular la
gluconeogénesis hepática todo eso está controlado hormonalmente,
así se regula entonces el proceso glicolitico hepático.
En el caso del musculo es un tanto diferente porque el proceso
glicolitico muscular, la permeabilidad de la glucosa esta estimulada
por la insulina por allá el glucotransportador no es el GLUT2 como
en el hígado si no el GLUT4 que si es afectado por la insulina
entonces la insulina estimula a nivel musculo esquelético tanto la
captación de glucosa como el proceso de la glucogenolisis muscular
por que el musculo no hace gluconeogénesis completa por que el
musculo carece de glusoca6fosfatasa entonces el musculo no
puede aportarle glucosa al plasma como si lo aporta el hígado que
tiene actividad de glucosa6fosfatasa, en el musculo entonces la
situación es un poco diferente, bueno eso entonces con respecto a
la regulación de la glicolisis tanto a nivel muscular como a nivel del
hígado, ahora entonces vamos hablar de otro proceso, hasta aquí
hemos hablado única y exclusivamente del proceso glicoitico y
ahora vamos hablar de otro proceso que el proceso de la
gluconeogénesis.

GLUCONEOGENESIS

La gluconeogénesis es el proceso mediante el cual se sintetiza

glucosa a partir de sustratos que no son carbohidratos que no son
glúcidos, ese procesos de gluconeogénesis cobra importancia
cuando toda la glucosa absorbida ha sido consumida y se necesita
seguirle produciendo glucosa al cerebro ya los tejidos anaeróbicos,
porque resulta que el cerebro es un tejido aeróbico que tiene un alto
consumo d glucosa el cerebro es el tejido de la económica corporal
que mayor consuma de glucosa tiene técnicamente el cerebro vive
de la glucosa y del oxígeno entonces cuando ya la reserva de
glucosa que es el glucógeno hepático se ha agotado el organismo
necesita seguirle produciendo glucosa al cerebro y a los tejidos
anaeróbicos que viven de la glucosa y ahí es cuando el proceso de
la gluconeogénesis es fundamental, clave esto es en el ayuno
prolongado, entonces en ese proceso de gluconeogénesis
participan dos órganos básicos el hígado y el riñón que son los
principales órganos gluconeogenicos por qué? Porqué el hígado y
el riñón tienen actividad de glucosa6fosfatasa por lo tanto son
tejidos que le puedan aportar glucosa al plasma los tejidos con
actividad de glucosa6fosfatasa son hígado riñón e intestino por lo
tanto esos tejidos pueden aportarle glucosa al plasma los demás
tejidos no pueden hacer eso por lo tanto en los demás habrá un
proceso de gluconeogénesis incompleto porque lo mucho que
pueden hacer es llegar a glucosa6fostato para utilizarla ellos pero
no pueden aportar glucosa al plasma porque no tienen actividad de
glucosa6fosfatasa quienes son los sustratos básicos para ese
proceso de la gluconeogénesis, los sustratos básicos son el lactato
producido por los tejidos anaeróbicos, el piruvato, los aminoácidos
glucogénicos y mixtos y el propionato, esos son los sustratos de la
gluconeogénesis.

En el proceso de la gluconeogénesis se cumplen dos ciclos

importantes que son el ciclo de cori y el ciclo de la alanina, estos
ciclo son importantes o se cumplen entre tejidos que no oxidan
completamente glucosa a CO2 y agua ahí se cumplen esos ciclos.

Muy bien vamos entonces a ver ahora como hace el hígado y el

riñón para transformar el lactato producido por el musculo
esquelético sobreexcitado o por los tejidos anaeróbicos atreves del
proceso de la gluconeogénesis pero que ocurre si usted quiere
entender bien ese proceso usted tiene que saberse la interpretación
del proceso glicolitico, porque si no, no lo va entender, ya vera
porque le digo lo que lo que le estoy diciendo.

Bien, el organismo entero nuestro tiene un consumo de glucosa

aproximadamente de 160gr/día y esos 120gr se los lleva el
señor(cerebro) de tal manera aquí está claro lo que dije el cerebro
es uno de los tejidos con más alto consumo de glucosa, por que
básicamente el cerebro vive de la glucosa, y por eso es que la
hipoglucemia es grave, porque afecta directamente al cerebro
entonces es más grave estar hipoglucemico que hiperglicemico, la
hiperglicemia te mata pero crónicamente atreves de una diabetes
mal controlada, en cambio la hipoglucemia te mata agudamente
rapidito, que es más grave estar hipoglucémico o hiperglicemico?
HIPOGLUCEMICO!!!!, porque el cerebro vive exclusivamente de la
glucosa y del oxígeno, estos son los sustratos el lactato que viene
de los tejidos anaeróbicos y del musculo esquelético sobreexcitado,
los aminoácidos que vienen de dónde? de las proteínas muscular y
epidérmica, el glicerol que viene de dónde? De la hidrolisis de las
grasas y el propionato esos son los sustratos de la
gluconeogénesis, los órganos gluconeogenicos hígado y riñón, en
cerebro y en musculo esquelético tiene lugar muy poca porque es
incompleta no hay glucosa6fosfatasa. Glucosa en sangre la
gluconeogénesis ayuda a mantener el nivel de glucosa necesaria en
sangre para que el cerebro y los músculos pueden extraer la
suficiente glucosa para atender sus demandas, cuantos importantes
procesos genera ahí.

Entonces de que se trata de convertir el lactato en piruvato, los

aminoácidos en glicerol y el priopanato en ribosa a través del
proceso, eso va a ocurrir en el riñón e hígado básicamente, vamos
a ver como el lactato se convierte en glucosa

Entonces quien produjo lactato? los tejidos anaeróbicos y el

musculo esquelético cuando esta sobreexcitado, ese lactato
alcanza el plasma viaja al hígado o al riñón, en el citosol del
hepatocito el lactato es sustrato de la lactato deshidrogenasa y se
convierte otra vez piruvato para eso necesito que el NAD entre
oxidado y salga reducido, el piruvato es transportado ahora del
citosol a la matriz mitocondrial tiene que atravesar las membranas
mitocondriales, y alcanza la matriz del hepatocito o de la célula
renal y al interior de la matriz mitocondrial se hace sustrato de la
piruvato carboxilasa, la piruvato carboxilasa lo carboxila en
presencia de biotina y ATP y magnesio y lo convierte en
oxalacetato, piruvato carboxilasa.

El oxalacetato no es permeable a la membrana mitocondrial

entonces hay un problema que resolver porque hay que sacar los
carbonos del oxalacetato al citosol pero él no es permeable a la
doble membrana mitocondrial, como resuelve eso la célula hepática
o renal una alternativa, transformando el oxalacetato
intramitocondrialmente en fosfoenol piruvato y para eso usa a este
sistema enzimático que es la fosfoenol piruvatocarboxiquinasa esa
enzima utilizando el GTP como dador de fosfato, descarboxila el
oxalacetato y lo convierte en fosfoenol piruvato, el fosfoenol piruvato
si es permeable a la doble membrana mitocondrial y puede
entonces abandonar la mitocondria e ir al citosol, esa es una
primera alternativa, cual es la segunda?

Voy a decir cuál es la segunda, yo tengo aquí la doble membrana

mitocondrial, este es el citosol y esta es la matriz mitocondrial y
entonces que fue lo que paso que el oxalacetato se ha producido
como consecuencia de la carboxilacion del piruvato, pero el no es
permeable a la doble membrana mitocondrial, como lo puede
sacar? transaminandolo ahora, entonces el oxalacetato es sustrato
de la aspartato aminotransferasa, para eso necesito el concurso del
glutamato, que procede del citosol entonces el glutamato entra a la
matriz, cuando el glutamato le del grupo amino a la oxalacetato lo
convierte en aspartato y el glutamato se convierte en alfa
cetoglutarato entonces aquí necesito del fosfato de piridoxal
entonces el aspartato abandona ahora la doble membrana
mitocondrial por que el si es permeable osea mi transportador, en
donde la salida de aspartato la compensa la entrada de glutamato y
entonces en el citosol celular el aspartato vuelve y se transamina
aquí necesito del fosfato de piridoxal, entonces fosfato de piridoxal y
necesito ahora el concurso de este alfa cetoglutarato, para que el
aspartato le entregue el grupo amino al alfa cetoglutarato y lo
convierta en glutamato y él se vuelva a convertir en el citosol en
oxalacetato, entonces ya tengo el oxalacetato en el citosol, en el
citosol existe una isoenzima de fosfoenol piruvatocarboxiquinasa la
cual en presencia de GTP permite transformar el oxalacetato en
fosfoenol piruvato y tengo ahora entonces fosfoenol piruvato en el
citosol este es el otro mecanismo que podría utilizar al célula
hepática o renal para sacra los carbonos del oxalacetato de la
matriz mitocondrial al citosolo para producir entonces fosfoenol
piruvato, pero la pregunta es qué fue lo que obligo la célula hepática
a dar toda esta vuelta para convertir el piruvato en fosfoenol
piruvato con consumo equivalente de dos moles de ATP, uno aquí
con la piruvato carboxilasa y el equivalente a uno acá con la
fosfoenol piruvatocarboxiquinasa que fue lo que obligo a eso? LA
IRREVERSIBILIDAD DE LA REACCION CATALIZADA POR LA
PIRUVATO QUINASA acuérdate que ayer te lo dijee, que te dije
ayer? Ayer te dije que era una reacción altamente exergonica por
eso es que el piruvato no se puede convertir directamente en esto,
esto es lo que obliga a que el hígado tenga que dar toda esa vuelta
para convertir el piruvato otra vez en fosfoenol piruvato gastándose
dos moles de ATP está claro entonces? Porque la piruvato quinasa
está catalizando una reacción irreversible, pero que hace el hígado
inteligentemente? utiliza las etapas reversibles de la glicolisis y se
devuelve, ahora entienden por qué mientras esta activa la glicolisis
tiene que estar inhibida la gluconeogénesis, y mientras esta activa
la gluconeogénesis tiene que estar inhibida la glicolisis, entonces
ahora miren, porqué si la reacción catalizada por el piruvato quinasa
fuera reversible llevaríamos directamente piruvato a fosfoenol
piruvato, y no tendría que llevar el piruvato a la matriz mitocondrial.

Que pasa, ahora inicio las etapas reversibles de la glicolisis, el

fosfoenol piruvato se hidrata se convierte 2fosfoglicerato,esta es la
misma hidrolasa de la glicolisis, el 2fosfoglicerato utilizando la
mutasa se convierte en 3fosfoglicerato, y utilizando la fosfoglicerato
quinasa y gastando otra mol de ATP en 1,3difosfoglicerato y
utilizando gliceraldehido3fosfatodeshidrogenasa y este NAD
reducido citoplasmático convierte entonces el 1,3difosfoglicerato en
gliceraldehido3fosfato y tengo convertido una molécula de lactato
en una molécula de gliceraldehido3fosfato estamos? Esta otra
molécula de lactato por aquí y se convierte en otro gliceraldheido
esa segunda utilizando a la triosa-fosfato-isomerasa se convierten
dihidroxiacetonafosfato y entonces ahora condenso
gliceraldehido3fosfato con dihidroxiacetonafosfato utilizando la
aldolasa A de la glicolisis y convierto eso en fructosa1,6difosfato y
hasta ahí le llego el encanto de la reversibilidad de la glicolisis
porque esta reacción catalizada por la 6fosfofructo1quinasa es
irreversible como la resuelve la gluconeogénesis? utilizando una
enzima propia que es la glucosa1,6bifosfatasa convierte
fructosa1,6difosfato en fructosa6fosfato y luego vuelve y utiliza a la
isomerasa de la glicolisis y transforma fructosa6fosfato en la
glucosa6fosfato y luego entonces como la glucoquinasa y la
hexoquinasa catalizan reacción irreversible sustituye a la
hexoquinasa y la glucoquinasa por la glucosa6fosfatasa se
convierte entonces glucosa6fosfato en glucosa libre para aportarle
al torrente sanguíneo y normalizar la glicemia mantener normal la
glicemia el aporte de glucosa al cerebro y todos los tejidos
anaeróbicos y evitando así que se presente primero hipoglucemia
en el ayuno y segundo acidosis láctica porque está transformando
el lactato en glucosa para evitar el desequilibrio acido base, si tu
bloqueas este proceso la consecuencia es hipoglucemia en ayunas
y acidosis láctica y en este caso la acidosis láctica es por
infrautilización del lactato y no por sobreproducción del lactato,
entonces ya está claro cómo es que hace el riñón y el hígado para
transformar el lactato en glucosa evitando la hipoglucemia en el
ayuno y la acidosis láctica, cuantas moléculas de ATP le costó a la
célula hepática transformar dos moles de lactato en una mol de
glucosa?6 moles de ATP le cuesta al hígado una mol de glucosa a
partir de dos moles de lactato, entonces ese lactato quien lo
produjo? Los tejidos anaeróbicos y el musculo esquelético
sobreexcitado, el lactato sale del musculo esquelético, alcanza el
plasma y va al hígado y el hígado lo reconvierte a glucosa que sale
del hígado y vuelve al musculo para que el musculo vuelva y lo
convierta otra vez en lactato produciendo la energía necesaria para
la contracción muscular porque sin ATP no hay concentración
muscular y vuelve y sale el lactato del musculo al hígado a
reconvertirse en glucosa y eso es lo que se llama el ciclo de cori,
producción de lactato por el tejido anaeróbico y su reconversión a
glucosa por parte del hígado o el riñón, aquí está el ciclo de kori, ahí
lo tienes, ciclo de kori glucosa produce lactato en el musculo, el
lactato va a la sangre va al hígado y se convierte otra vez a glucosa
, ciclo de cori véanlo ahí, el musculo en condición anaeróbica
produciendo que lactato, porque tiene que producir lactato? POR
QUE TIENE QUE PERPETUARSE EL PROCESO GLICOLITICO
para poder oxidar a quién? Al NAD por eso produce lactato, para
evitar la acidosis láctica que hace? Lo envía al hígado para que el
hígado lo vuelva a convertir en glucosa y seguir entonces
produciendo ATP para la contracción muscular y el ejercicio,
cuando está produciendo lactato? Cuando esta sobreexcitado
cuando ya elevo la capacidad aeróbica y tiene que hacer uso de la
capacidad anaeróbica, que era lo que analizábamos en el efecto
que? En el efecto Warburg lo que pasa es que ustedes están en
otro sitio en otro planeta, están en el lugar equivocado tienen el
cerebro en el lugar equivocado, UBIQUENLOO, porque todo esto
es la misma cosa se los dije, comenzó ayer y termina el día que
termine el semestre, pero es lo mismo METABOLISMO
INTERMEDIARIO está claro? Entonces aquí esta clarito el por qué
no hay acidosis láctica en condiciones normales, se llama cómo?
Ciclo de Kori, pero resulta que el lactato no es el único sustrato de
la gluconeogénesis, el otro es piruvato vamos a ver como se
convierte piruvato en glucosa, entonces yo me imagino que ya
tienen que estar visualizando que la complejidad de este material es
totalmente distinta al primer módulo OK así que este exige más
estudio todavía, porque este es más complejo, y esa culpa no la
tengo yo esa culpa la tiene el metabolismo intermediario, porque yo
no me lo invente.

Entonces como convierto piruvato en glucosa aparentemente

podríamos pensar que la uta que lleva el piruvato es exactamente
igual a la que lleva el lactato, pero no puede ser así porque resulta
que cuando el sustrato es piruvato este NAD reducido que se
produce citosolicamente ya no se va a producir entonces que pasa
si yo llevo esta ruta tal como la describí cuando llegue aquí no tengo
este NAD reducido y se paraliza el proceso, por lo tanto cuando el
sustrato es piruvato el carbono tiene que abandonar la mitocondria
obligatoriamente como malato no puede ser como fosfoenol
piruvato, ni como aspartato sino como malato, el piruvato que entra
en la matriz mitocondrial es sustrato de la piruvato carboxilasa, y se
convierte en oxalacetato, pero el oxalacetato en vez de
transformarse en fosfoenol piruvato o en aspartato se reduce a
malato, para eso necesito que el NAD reducido salga oxidado, este
NAD reducido que está aquí lo aporta la beta oxidación de los
ácidos grasos entonces hay una relación entre el proceso de beta
oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis hepática por que
el calor de este NAD reducido para reducir de oxlacetato a malato
es la beta oxidación de ácidos grasos, el malato difunde la
mitocondria y va al citosol y en el citosol la isoenzima de malato
deshidrogenasa lo convierte otra vez en oxalacetato produciendo el
NAD reducido que necesitamos allá arriba, mira este NAD reducido
que está aquí es el que se necesita acá, por qué? por que como no
era lacatao si no piruvato el sustrato no se produjo acá entonces los
obligo a sacar el carbono de la mitocondria y en forma de malato
para convertirlo en el oxalacetato en el citosol y luego la fosfoenol
piruvato carboxiquinasa citoplasmática lo convierte en fosfoenol
piruvato y se revierte el proceso igualito como allá para producir
glucosa así es que necesito dos moles de piruvato entrando aquí
para que se produzca una mol de glucosa, entonces cuanto ATP se
consumieron? Los mismos 6 moles de ATP, piruvato carboxilasa 1,
sale como malato oxalacetato convierto oxalacetato en fosfoenol
piruvato van 2, 3 para tener media y para tener una completa 6
igualito donde está la diferencia? En la forma como el carbono
abandona la mitocondria que no es como fosfoenol piruvato ni como
aspartato si no como malato y se consumen las mismas 6 moles de
ATP para tener una mol de glucosa a partir de dos de piruvato
quedo claro?
CLASE 18

CLASE 18: METABOLISMO INTERMEDIARIO.

Estábamos hablando del proceso de gluconeogenesis, hemos visto

que el proceso de la gluconeogenesis tiene un objetivo común, que
es producir glucosa a partir de sustratos que no son los glúcidos y
que el proceso viene a fortalecer en la medida en que el
organismo ha consumido toda la glucosa que entra y se necesita
seguir produciendo glucosa para entrar a satisfacer las necesidades
que la glucosa tiene en el cerebro y los tejidos anaeróbicos.

Vimos en la clase pasada como el lactato producido por los tejidos

anaeróbicos podía convertirse en glucosa, vimos también en qué
consistía el ciclo de korí la conversión del lactato de los tejidos
anaeróbicos y la conversión a glucosa de los órganos
gluconeogenicos en este caso el : hígado, también vimos como el
piruvato podía ser transformado en glucosa, ¿qué características
tenia eso? porque cuando el sustrato del proceso de
gluconeogenesis que es el piruvato necesariamente veíamos que el
oxalacetato tenía que abandonar la mitocondria en forma de malato
y no de fosfoenolpiruvato porque se hacía necesario producir
NADPH( NADP REDUCIDO-) citoplasmáticamente para poder
continuar con el proceso oral de la glucolisis anaerobia .

Resulta que también es posible producir glucosa a partir de los

aminoácidos, pero, de dónde proceden los aminoácidos R/ Los
aminoácidos proceden de la proteína muscular que libera, que en el
ayuno ahí que inducir la degradación de esas proteínas musculares
epidérmicas para transformarlas en aminoácidos. Una gran cantidad
de esos aminoácidos que resultan de la catabolia de la proteína
muscular y epidérmica es transportada a los órganos
gluconeogenicos que como vimos la clase pasada son: el hígado y
el riñón, para que a nivel de los órganos gluconeogenicos estos
aminoácidos se conviertan en Glucosa
Vamos a ver ahora en principio como uno de los más importantes
aminoácidos glucogénicos que es la alanina es posible convertirse
en glucosa angiopatica, entonces tenemos lo siguiente:

Vamos a suponer que el tablero sea un hepatocito, entonces por vía

sanguínea llega al hígado alanina que precede del musculo
esquelético, esa alanina ingresa al hepatocito e inicialmente alcanza
el citosol, a nivel citoplasmático la alanina debe transaminarse,
entonces necesitamos el concurso de la alaninaminotransferasa y
del fosfato de piridoxal para transaminar a la alanina y convertirla en
piruvato . Supóngase que esto es la matriz matricondrial del
hepatocito, entonces para poder transaminar alanina yo necesito el
concurso de un alfa cetoacido, que es el alfa cetoglutarato que es
procedente de la matriz mitocondrial, al transaminarse la alanina al
agregarle el grupo amino la alanina al alfacetoglutarato, hace que
ella se convierta en piruvato y que el alfacetoglutarato se convierta
en glutamato que ingresa entonces a la matriz para compensar la
salida del alfacetoglutarato ,entonces ingresa el glutamato , el
piruvato difunde las membranas mitocondriales y alcanza la matriz ,
al interior ocurre lo que ya conocemos se vuelve sustrato del
piruvato carboxilasa , entonces el piruvato carboxilasa ,la reacción
que es biotina –dependiente , que gasta energía , etc. Entonces se
convierte en oxalacetato pero sabemos también que este
oxalacetato no es permeable a la doble membrana mitocondrial,
entonces, ¿Cómo hace la célula hepática para sacarlo de la matriz
mitocondrial al citosol? R/

Lo reduce a malato, utilizando a malato deshidrogenasa pero para

reducirlo a malato y luego poderlo sacar de la matriz mitocondrial
al citosol, necesitamos NADH (reducido), entonces resulta que este
NADH (reducido) que necesitamos aquí para reducir el oxalacetato
a malato es aportado por la desaminacion oxidativa del glutamato.
Entonces, que pasa? que para que el glutamato nos regale este
NADH (-) necesitamos que ese glutamato se desamine
oxidativamente, la enzima que hace eso se llama n-glutamato
deshidrogenasa, entonces esta utilizando el NADH oxidado y
saliendo reducido, produce la oxidación del glutamato y forma
alfaiminoglutarato que espontáneamente en la misma reacción con
participación del agua permite que este grupo inmino( este grupo
inmino es el mismo grupo amino del glutamato) se elimine en forma
de amoniaco formando alfa cetoglutarato , entonces en esta
reacción , que es una reacción de desaminacion oxidativa se
genera NADP reducido que necesito para transformar el oxalacetato
a malato y poder sacar los carbonos en forma de malato y aparte de
eso entonces el glutamato al desaminarse oxidativa no solo está
produciendo esto, sino que se está convirtiendo en alfacetoglutarato
,que es el que sale para permitir la transaminacion de la alanina y
de paso estamos imponiendo al hígado una carga de nitrógeno en
forma de amoniaco que es toxico y que debe ser detoxicado por el
hígado a través del ciclo de la urea , de tal manera que aquí
estamos imponiendo carga de amoniaco que tenemos que detoxicar
ahora mediante el ciclo de la urea ,ósea hay una relación entre el
proceso de la gluconeogenesis y el ciclo de la urea. .
Entonces eso sería lo que está ocurriendo con esta molécula de
alanina que ingreso al hepatocito, si por acá entrara otra molécula
de alanina, veamos que ocurre, entonces esta molécula de alanina
que está ingresando al hepatocito, al igual que la otra deberá
transaminarse y convertirse en piruvato, pero para que eso ocurra
yo necesito el alfacetoglutarato que sale como glutamato y que
ahora ingresa a la matriz, el piruvato difunde las membranas y
alcanza la matriz , igual que la otra , y ahora se carboxila por la
piruvato carboxilasa a oxalacetato , entonces este oxalacetato hay
que sacarlo igual que el otro de la matriz al citosol , ¿ que debe
pasar ahora entonces? No se puede reducir a NADH (reducido)
¿porque? Obligatoriamente el oxalacetato este de la segunda
molécula de alanina tiene que transaminarse a aspartato, entonces
aspartato aminotransferasa, fosfato de piridoxal y los convertimos
en Aspartato, pero para transaminarlo necesito un concurso de
glutamato que sale ahora como alfacetoglutarato, ósea que para
poder transaminar el oxalacetato necesito del glutamato que ahora
sale como alfacetoglutarato y el oxalacetato se convierte en
aspartato, entonces ahora saco el aspartato al citosol, en donde la
salida de aspartato entorpece la entrada de qué? Del glutamato,
que fue el mecanismo que enseñe la clase pasada.

¿Por qué esta molécula de alanina tiene que abandonar la

mitocondria en forma de aspartato? Sencillamente porque como
estamos trasformando aminoácidos en este caso alanina en
glucosa que es la idea, eso está indicando carga de amonio que es
toxico y el amonio hay que detoxicarlo mediante el ciclo de la urea.
Entonces ahora van a ver porque esta molécula de alanina tenía
que salir como aspartato, para poder participar del ciclo de la urea y
permitir la detoxificacion del amonio.

Vamos a ver cómo es posible detoxificar el amonio de ese

hepatocito, la primera reacción del ciclo de la urea plantea lo
siguiente, ocurre intramitocondrialmente, este amoniaco reacciona
con el Co2 y con el ATP y produce un compuesto que se llama
carbamoilfosfato y en la segunda reacción del ciclo de la urea, del
citosol del hepatocito entra a la matriz un aminoácido que se llama
ormidina, entonces el carbamoilfosdato reacciona con la ormidina ,
la condensación del grupo carbamilo con la ormidina produce otro
aminoácido que se llama sitruvina , esas dos reacciones están
ocurriendo al interior de la mitocondria hepática , la sitruvina
producida intramitocondrialmente abandona la matriz mitocondrial
del hepatocito y van al citosol .

En la tercera reacción del ciclo de la urea, la sitruvina ya en el

citosol del hepatocito reacciona con el aspartato que también está
en el citosol, ahora entienden porque esta molécula de alanina tenía
que abandonar como aspartato, para poder reaccionar con esta
sitruvina, entonces al reaccionar el aspartato con esta sitruvina
produce argimil succinato y en esa reacción se consume la urea.

En la cuarta reacción del ciclo de la urea, el argimil succinato se

degrada y produce argimina + fumarato, pero que pasa? que este
fumarato que está aquí son los carbonos de este aspartato, ósea
que este aspartato se está convirtiendo en fumarato , donde? en el
citosol .

En la quinta reacción del ciclo de la urea, la argimina desdobla y

produce ormitina + urea, pero que es la urea? La urea es el
producto de la detoxificacion del amoniaco que es un compuesto
atoxico de eliminación de la urea y que es el principal producto de
excreción nitrogenada de nosotros los seres humano, la urea,
compuesto que ya no es toxico es atoxico y dependiendo como
hace el hígado para evitar la toxicidad del amoniaco y el porqué
entonces la segunda molécula de alanina tenía que abandonar la
mitocondria hepática en forma de aspartato para poder hacer ciclo
de la urea y detoxicar al amoniaco.

Entonces, ¿de que depende que el oxalacetato abandone la

mitocondria en forma de fosfoenolpiruvato, en forma de malato o en
forma de aspartato. R/ depende de quién es el sustrato de la
gluconeogenesis porque cuando es lactato sale como
fosfoenolpiruvato, cuando es piruvato sale como malato y ahora
cuando son aminoácido tiene que salir como aspartato, entones es
depende de quién sea el sustrato de la gluconeogenesis.

Entonces este fumarato es sustrato de la fumarasa citosolica y se

convierte en malato, entonces yo tengo dos moléculas, el malato es
sustrato de la malato deshidrogenasa y entonces dos moles de
malato se convierte en malato deshidrogenasa , entonces entra el
NAD oxidado y sale reducido , entonces el malato se convierte otra
vez en oxalacetato y en ese proceso en que el malato se está
convirtiendo en oxalacetato se está produciendo el NAD reducido
que necesitamos a la altura de la gliceraldehido 3 p deshidrogenasa
para continuar con el proceso .

Entonces el oxalacetato es sustrato de la

fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa y se convierte entonces en GTP y
2GDP y se convierte en dos moles de fosfoenolpiruvato, para ahora
entonces utilizar 2 moles de fosfoenolpiruvato y ahora entonces
revierte el proceso, hasta a llegar a producir un aporte de glucosa
que va a hacer aportada al torrente sanguíneo. Entonces esa
glucosa que la produjo el hígado abandona el hígado, alcanza al
plasma y va al musculo esquelético. El musculo esquelético capta la
glucosa y a través del proceso glicolitico la convierte en piruvato, la
glicolisis, y el piruvato producido se transamina y se convierte otra
vez en Alanina en el musculo, la alanina sale del musculo y va al
hígado y vuelve y se convierte en glucosa, glucosa que va al
musculo y vuelve y se convierte. Eso es lo que se le llama Ciclo de
la Alanina.

Alanina que viene del musculo y va al hígado por el proceso de

gluconeogenesis se convierte en glucosa, glucosa que sale del
hígado y va otra vez al musculo y vuelve y se convierte en piruvato
y vuelve y se transamina, es lo que se conoce como ciclo de la
alanina, pero observa que cada vez que estamos haciendo eso
estamos imponiendo al hígado carga de nitrógeno en forma de
amonio y tiene que detoxicarse mediante el ciclo de la urea.

Entones está claro que el organismo, que está haciendo en estado

de inamicion o ayuno, está degradando la proteína muscular para
transfórmala en aminoácido y transportar esos aminoácidos al
hígado, para que el hígado lo convierta en glucosa, porque hay que
entender que no solamente la alanina se va a convertir en glucosa,
sino que hay unas serie de aminoácidos que se llaman aminoácidos
glucogénicos que se van a convertir en glucosa porque no seria
rentable producir glucosa solamente a partir de alanina, no sería
suficiente por eso entonces son muchos los aminoácidos que se
pueden convertir en glucosa por el proceso de glucogenolisis , y se
llaman aminoácidos glucogénicos y vamos a ver cuáles son esos
aminoácidos .

Entonces qué pasa? Alanina, lisina, cisteína, cerina, tiamina y

triptófano son susceptibles de convertirse en piruvato y todo lo que
se convierte en piruvato es sustrato de la gluconeogenesis porque
el piruvato es sustrato de la gluconeogenesis. Aspartato y
asparagina se convierten en oxalacetato y el oxalacetato es sustrato
de la gluconeogenesis. Todo lo que sea susceptible en convertirse
en piruvato y oxalacetato puede producir glucosa.

Entonces hay una relación también entre la gluconeogenesis y el

ciclo de krebs porque para que se dé el proceso de la
gluconeogenesis hay que desconectar el ciclo porque cuando yo
produzco oxalacetato, este podría reaccionar con el Acetil Coa e
iniciar el ciclo de krebs, entonces el oxalacetato puede ir al ciclo de
krebs, entonces ¿qué es lo que hace que ese oxalacetato no vaya
al ciclo de krebs sino a la gluconeogenesis? Fisiológicamente
hablando que en vez de coger para el ciclo y oxidarse en Co2 y
H2O vaya a la producción de glucosa. La necesidad de producir la
glucosa al cerebro para mantenerlo vivo y a los órganos
gluconeogenicos, porque vimos en la clase pasada que el cerebro
vive casi que exclusivamente de la glucosa, entonces el hígado lo
que está haciendo es sacrificarse él para producir la glucosa al
cerebro y a los tejidos anaeróbicos, en qué situación? En el ayuno
por inamicion, cuando ya las reservas de glucosa se acabaron.

Renina, adenina y, tirosina son aminoácidos mixtos, una parte de

los carbonos entra por fumarato al ciclo de krebs, entonces este
fumarato se convierte en malato y el malato se convierte en
oxalaceto y el oxalacetato en glucosa. Esa parte de los carbonos
que entran por el fumarato son glucogénicos, pero hay otra parte
de los carbonos que convierte en Acetil Coa, esa es cetogenica,
esa no produce glucosa, porque resulta que nosotros los humanos
a partir de Acetol Coa no podemos producir glucosa.

Valina, isoleucina y Metionina integran sus carbonos por la puerta

del succinil Coa, entonces succinil Coa, succinato, fumarato,
malato, oxalacetato y glucosa; Aminoácidos glucogénicos.
Carbimina glutamato, icomina, glutamina aspirina entra por
alfacetoglutarato, succinil Coa, succinato, fumarato, malato,
oxalacetato y glucosa. Todos estos aminoácidos son susceptibles
de producir glucosa en el caso fenillalnina y tirosina son mixtas
porque una parte glucogénica y otra cetogenica y lo mismo el
triptófano, lo que puede convertirse en piruvato es la cadena
lateral que sale como alanina y se convierte en piruvato, pero la
parte de alanil indolico del triptófano se convierte en Acetil Coa e,
esa parte es cetogenica, todo esto es mixto también.

Entonces está claro que es posible producir glucosa a partir de unos

aminoácidos que en los estados de ayuno o inanición de donde es
que poseen? del musculo esquelético, de la proteína muscular y
epidérmica.
Pero resulta que en el ayuno no solamente yo degrado mi proteína
musculares y epidérmica, sino que simultáneamente con eso yo
estoy degradando mis reservas adiposas o mi tejido adiposo y que
es un tejido adiposo? triglicéridos que son esteres de ácidos grasos
con glicerol, cuando yo degrado mi tejido adiposo, con qué fin? Con
el fin, tengo triglicéridos almacenados en el T, Adiposo, que pasa?
Que yo estimulo un proceso llamado lipolisis para que estos
triglicéridos se hidrolicen a ácidos grasos libres y al glicerol. Los
ácidos grasos libres son captados por los tejidos y son
betaoxidados y el producto de la betaoxidacion se llama Acetil Coa,
pero resulta que a partir de Acetil Coa no se puede producir
glucosa.

Ustedes recuerdan que el piruvato que viene de la glucosa vía

glicolisis tiene una doble alternativa; una es descarboxilarse
oxidativamente a través de un complejo multienzimatico del
piruvato deshidrogenasa para convertirse en Acetil Coa y esa
reacción de descarboxilacion oxidativa del piruvato para producir
Acetil Coa es una reacción irreversible, porque es una reacción
altamente exergonica , entonces qué pasa? Que en los humanos no
existe ninguna reacción del metabolismo humano que permita
convertir Acetil Coa en piruvato, esto no existe o Acetil Coa en
fosfoenolpiruvato, esto no existe. Por esa razón es que nosotros no
podemos convertir Acetil Coa en fosfoenolpiruvato, por la
irreversibilidad de la reacción y no tenemos reacciones que nos
permitan convertir Acetil Coa en piruvato o Acetil Coa en
oxalacetato.

Así que de entonces a partir de los Ácidos grasos de cadenas pares

que resultaron de la hidrólisis de estos triglicéridos no se puede
producir glucosa, pero resulta que los triglicéridos son esteres de
ácidos grasos con glicerol, entonces el glicerol resultante de la
hidrólisis de los triglicéridos, ese si es sustrato de la
gluconeogenesis porque el glicerol al llegar al hígado es sustrato de
la glicerolquinasa y glicerolquinasa la convierte en glicerol 3 p , para
liego la glicerol 3 p deshidrogenasa convertirlo en dihidroxiacetona
fosfato , una vez transformada en dihidroxiacetona fosfato se
revierte el proceso y llegamos a la producción de glucosa . Luego,
el glicerol si es en un sustrato de la gluconeogenesis, entonces
fíjate lo que el organismo está haciendo en el ayuno o inanición está
degradando la grasa para producir Acetil Coa que puede producir
energía , no glucosa , energía y el glicerol resultante transformando
glucosa ,junto con quien? Con los aminoácidos que vienen de la
degradación que viene de la proteína muscular y epidérmica, todo
eso lo está haciendo con el fin de satisfacer básicamente las
necesidades de glucosa del cerebro y de os tejidos anaeróbicos,
eso es lo que hace en el estado de ayuno.

Ahora bien, si el acido graso es cadena par, la betaoxidacion rinde

solamente Acetil Coa pero resulta que existe una posibilidad que es
la siguiente, que estos ácidos grasos no sean de cadenas pares ,
sino de cadenas impares.
Entonces veamos cuando un acido graso es de cadena par, cuando
esto se betaoxida produce Acetil Coa y se convierte todito en Acetil
Coa, cuando es cadena par; pero cuando el acido graso es de
cadena impar entonces el ultimo residuo que tenemos cuando se
betaoxida completamente ya no es Acetil Coa porque este residuo
es Propionil Coa que resulta de la betaoxidacion del ácido graso de
cadena impar ,al carboxilarse propionilCoa Carboxilasa se convierte
en d-metil malonil Coa , este isomeriza a la forma n-metilmalonilCoa
y esto se convierte luego en succinil Coa , entonces si se convierte
en succinil Coa , ve lo que está pasando se estaría entrando , igual
a lo que le ocurre a la isoleucina , metioina ; estaría convirtiéndose
(¿)Entonces el residuo del propionil Coa y esto es susceptible de
convertirse en (¿) bajo que condición? Bajo la presencia de
vitamina B12 porque si no hay B12, esto tampoco funciona, ¿Cuál
es la forma coenzimatica de la vitamina B12? La 5 dexosirribosil
Cobalamina .Queda claro que el glicerol es solo sustrato de la
gluconeogenesis y que el propionato es solo sustrato de la
gluconeogenesis, entonces, ¿quiénes fueron sustrato de la
gluconeogenesis? Lactato, piruvato, aminoácidos glucogénicos,
glicerol y propionato son los sustratos de la gluneogenesis. Que
hemos visto en síntesis, ¿Como el lactato, piruvato, la adenina y los
otros aminoácidos se convierten en glucosa? ¿Cómo el glicerol
procedentes de las grasas se convierten en glucosa y como el
propionato proveniente del isoleucismo y metionismo o de los
ácidos grasos de cadena impar se convierte en glucosa?
Demostrando porque son los sustratos de la gluconeogenesis

Y eso donde lo estamos viendo, en el hígado y en el riñón que son

los órganos gluconeogenicos más importantes. Y porque el hígado
y el riñón son los órganos gluconeogenicos mas importantes?
Porque el hígado y el riñón son los tejidos que tienen actividad de
glucosa 6 fosfatasa, por eso.

Resulta que este proceso tiene 4 enzimas que son propias de ellas
porque la demás se las presta la glucolisis, ¿Cuáles son las 4
enzimas propias de la gluconeogenesis? R/ La piruvato
carboxilasa, fosfoenolpiruvato, Carboxiquinasa, Fructosa 1,6
bifosfatasa y glucosa 6 fosfatasa, son las que utiliza el proceso
de gluneogenesis para revertir las 3 reacciones irreversibles de la
glucolisis, ¿cuáles son las 3 reacciones irreversibles de glucolisis?
Son las 3 reacciones que son reemplazadas por estas 4.

Entonces, como se regula la velocidad en el proceso de

gluconeogenesis? Regular la velocidad del proceso de la
gluneogenesis hepática es como regular la glucolisis, entonces, que
pasa? Que la velocidad de la gluconeogenesis hepática está
asociada a la betaoxidacion hepática de los ácidos grasos, porque?
porque la betaoxidacion de los ácidos grasos primero va a producir
la energía necesaria para la gluconeogenesis porque? porque
producir una fuente de glucosa a partir de 2 de lactato y 2 de
piruvato cuantos ATP cuesta ? R/ 6 y producir 1 mol de glucosa a
partir de 2 de alanina cuantas moles de atp necesita? 10, las 6 de
siempre más las 4 que implica el ciclo de la urea por la detoxificaion
de la urea. Entonces, de donde vamos a sacar esa energía, del
proceso de beta oxidación hepática de los ácidos grasos, que al
producir Acetil CoA, este Acetil Coa es el principal receptor
alosterico de la piruvato carboxilasa, entonces la piruvato
carboxilasa se estimula también y se convierte en oxalacetato para
que el oxalacetato se convierta en glucosa y en glucógeno.
Entonces, hay una relación directa entre la betaoxidacion hepática
de los ácidos grasos y la velocidad de la gluconeogenesis y esto
está asociado con la velocidad de cetogenesis.
La otra clase de velocidad de la betaxidacion hepática de los
ácidos grasos impulsa la gluconeogenesis hepática y deprime el
ciclo.

Ya sabemos entonces que el principal punto regulador es la 1

fosfofructoquinasa, que estos son los efectores alostericos positivos
y que estos son los efectores alostericos negativos, entonces para
que el proceso de lo gluconeogenesis se vea favorecido hay que
inhibir la glucolisis, entonces a medida en que cae la fructosa 1,6
bifosfato se activa la gluconeogenesis, entonces regular la
gluconeogenesis hepática es como regular la glucolisis. Porque
mientras un proceso está activo, el otro tiene que estar inhibido.

Hay una cosa interesante y es que existen ciertas drogas o

fármacos que inhiben la gluconeogenesis hepática, esos fármacos
que hacen eso pueden inducir acidosis láctica e hipoglucemia en
ayuno porque el lactato no se podría convertir en glucosa y la
hipoglucemia en ayuno porque si se han agotado las reservas de
glucosa no puede obtener glucosa, por eso cuando estamos
hablando de los fármacos hipoglucemiantes, del tratamiento de la
diabetes tipo 2, hablamos de las poliurias , donde se fundamenta el
mecanismo de acción de estas? en una inhibición del proceso de la
gluneogenesis hepática , que busco yo con eso bajar los niveles
ricos de la glucosa en el paciente diabético. .

El alcohol es una sustancia que induce acidosis láctica e

hipoglucemia en ayunos porque inhibe la gluconeogenesis hepática.
Cuando nosotros metabolizamos el alcohol, la mayor parte de la
carga etanolica es metabolizada por el hígado por un sistema que
se llama Alcohol deshidrogenasa, el acetaldehído resultante es
transformado en acetato usando las aldehído deshidrogenasa , ese
metabolismo etanolico eleva la disponibilidad de NAD reducido a
nivel citoplasmático , entonces el exceso de NAD reducido en el
citoplasma desplaza el equilibrio de la conversión piruvato-lactato
hacia la formación de lactato porque hay demasiado NAD reducido ,
entonces qué pasa? que el lactato no se puede producir en piruvato
y esto no pasa entonces el lactato no se puede convertir en glucosa
, produciendo acidosis láctica . 2) Cuando los sustratos son el
piruvato y los aminoácidos hay que sacar el carbono de la
mitocondria en forma de malato para eso hay que reducir el
oxalacetato, por eso si yo tengo excesos de NAD reducido en el
citosol, el malato se puede convertir a oxalacetato? No, porque esta
desplazada la reacción por esa razón entonces a partir de los otros
sustratos gluconogenicos como el piruvato y los otros aminoácidos
tampoco se puede producir glucosa.

Consecuencia: el alcohol produce hipoglucemia en estados de

ayuno, y la hipoglucemia genera daños irreversibles a nivel del
sistema nervioso central.

Conclusión: no tome ron si no ha comido bien, coma bien primero

y después tome porque el ron me predispone a la acidosis láctica y
a la hipoglucemia con daños en el S. N .Central. Muchos
investigadores piensan que una persona esta ebria cuando esta
hipoglucemica y está recibiendo daños irreversibles en su sistema
nervioso central.

*Hecho por Kris Santana.

CLASE 19.

Hoy nos corresponde estudiar el metabolismo del glucógeno dos

procesos más del metabolismo intermediario de glúcidos que son
la glucogenogénesis síntesis de glucógeno a partir de glucosa y la
glucogenolisis degradación del glucógeno para producir en
algunos casos glucosa libre y en otros casos glucosa 6- fosfato,
estos procesos la glucogenogenesis y la glucogenolisis ocurren en
la mayoría de los tejidos de la economía corporal pero cobran
mayor importancia para el hígado y para el musculo esquelético en
esos tejidos son sumamente importantes, desde el punto de vista
de la forma cómo estos tejidos almacenan glucógeno tenemos que
decir que del 1 al 2 por ciento del peso húmedo del musculo es
glucógeno en tanto que a nivel hepático alcanza el 10 por ciento
del peso húmedo del hígado pero evidentemente como nosotros
tenemos más musculo esquelético que hígado la cantidad de
glucógeno que almacena el musculo es mucho mayor a la cantidad
de glucógeno que se almacena a nivel hepático…¿está claro? Por
la razón que estoy exhibiendo yo tengo mayor cantidad de musculo
que de hígado.

El destino del glucógeno hepático es distinto al destino del

glucógeno muscular, el glucógeno hepático se almacena con el fin
de degradarse posteriormente para liberarse en forma de glucosa al
torrente sanguíneo con el fin de normalizar la glicemia ese es el
destino del glucógeno hepático

El destino del glucógeno muscular es transformarlo en glucosa 1-

fosfato primero por el proceso de glucogenolisis que luego se
convertiría a glucosa 6-fosfato la cual serviría de sustrato para la
glicolisis o para otras vías metabólicas, de tal manera que el
musculo degrada el glucógeno básicamente para transformarlo en
glucosa 6-fosfato y luego disparar con esa glucosa 6-fosfato la
oxidación de la glucosa a través del proceso glicolitico, proceso
glicolitico que puede darse en el musculo en condición aeróbica o
anaeróbica , si el proceso ocurre en condición anaeróbica entonces
el destino del glucógeno es producir lactato que ya sabemos que va
a pasar con él, va a salir del musculo va a los órganos
gluconeogénicos y se va a convertir en glucosa y si el proceso es
aeróbico entonces la glucosa 6- fosfato con el aceptor de glucógeno
se oxidara completamente a co2 y agua produciendo el ATP
necesario para la contracción muscular. El musculo utiliza el
glucógeno básicamente para el trabajo muscular que es la
contracción muscular… ¿Por qué entonces el destino es distinto?
Sencillamente lo que hace que el destino del glucógeno muscular
sea diferente al destino del glucógeno hepático es la existencia de
glucosa 6-fosfatasa, en el hígado hay actividad de glucosa 6-
fosfatasa y por esa razón el hígado le puede aportar glucosa al
torrente sanguíneo tras el proceso de la glucogenolisis o la
glucogenogenesis ¡está claro por qué!

Entones glucosa libre en el caso del musculo esquelético en el

musculo esquelético estriado no hay actividad de glucosa 6-
fosfatasa y por eso entendemos que el musculo no le puede hacer
un aporte sustancial de glucosa al torrente sanguíneo aunque
perse el proceso de la glucogenolisis como vamos a ver ahorita,
produce algo de glucosa libre pero es muy poquita
aproximadamente el 8% de glucógeno que almacena el musculo se
convierte en glucosa libre y esa glucosa va a ir al proceso glicolitico
básicamente entonces ya está claro que el almacén de glucógeno
hepático tiene un destino distinto al almacén del glucógeno
muscular; entonces cuando nosotros hacemos ejercicios de
potencia sostenida y de corta duración el musculo recurre al
almacén de energía… ¿Cuál es el almacén de energía? El ATP que
tiene almacenado y el fosfato de creatina que es otra reserva
energética que el musculo almacena, fosfato de creatina! Entonces
en los ejercicios de muy corta duración y potencia sostenida el
recurre a esos sustratos para producir el ATP necesario para la
contracción muscular, si ya el ejercicio aumenta la duración y ya ha
agotado el ATP y el fosfato de creatina entonces recurre al
glucógeno almacenado , en lo que se ha determinado la vía
anaeróbica láctica ¿Por qué? Porque resulta que ahora oxida el
glucógeno en condición anaeróbica convertirla en lactato entonces
la vía anaeróbica muscular puede ser láctica o a láctica. ¿Cuándo
es láctica? Es láctica cuando recurre al glucógeno como sustrato
energético y es a láctica cuando recurre al ATP y al fosfato de
creatina porque eso no produce lactato, entonces la vía anaeróbica
es láctica o a láctica… ¿quedo claro entonces el asunto?
La vida media del glucógeno hepático oscila entre 12 y 24 horas,
esto quiere decir que después de que el ayuno sobre pasa las 24
horas ya las reservas de glucógeno hepático se han agotado y por
lo tanto para seguir produciendo glucosa a que habrá que recurrir?
¿A qué? A la gluconeogénesis hepática, porque la vida media del
glucógeno esta entre 12 y 24 horas, así entonces que va a pasar?
El hombre es un animal que se nutre intermitentemente porque el
desayuna, almuerza y cena entonces cuando yo desayuno,
almuerzo o ceno como he ingerido carbohidratos aumento la
absorción de glucosa, aumento la concentración de la sangre
primero en la sangre mesentérica y después en la sangre portal
entonces como hay altas concentraciones de glucosa se activa la
glucoquinasa hepática y que pasa? Se fosforila la glucosa que entra
al hígado libremente, estimulándose el proceso de la
glucogenogénesis para que yo almacene gran parte de esa glucosa
en forma de glucógeno con esa estimulación del proceso
glucogenogenesis que está siendo inducida por la insulina ¿Qué
está buscando el organismo? Normalizar la glicemia

El proceso de glucogenogenesis muscular se estimula cuando haya

exceso de glucosa llegando al musculo, exceso de ATP en el
musculo, y el musculo este en estado de reposo entonces es
cuando se estimula la glucogenogenesis muscular y el musculo
almacena glucosa en forma de glucógeno proceso que también es
mediado por la insulina entonces ya está claro cómo se estimula el
proceso de la glucogenogenesis tanto hepática como muscular,
pero como yo no estoy comiendo permanentemente pero si estoy
gastando glucosa permanentemente porque el sustrato energético
primario para mis te3jidos se llama glucosa entonces entre las
comidas cuando la glicemia tienda ya a disminuir por debajo de lo
normal o durante el ayuno nocturno normal porque no hay persona
que coma dormida, entonces durante el ayuno nocturno normal
quienes van a mantener la glicemia normal y entre las comidas es
fundamentalmente el proceso de la glucogenolisis hepática, por
qué? Porque entonces el organismo echa mano del glucógeno que
almaceno después que comió para empezar a degradarlo para
aportarlo como fructuosa al torrente sanguíneo de tal manera que
haya normoglicemia y aporte normal de glucosa a todos los tejidos
de la economía corporal, entonces ya está claro que mientras la
glucogenogenesis está activa en un hepatocito debe estar inhibida
la glucogenolisis o lo contrario ¿está claro? Lugares de
almacenamiento importantes hígado y musculo esquelético
funciones diferentes, regular los niveles de glucosa en sangre es del
hígado, suministrar glucosa para la contracción muscular en el
musculo…entonces mira como fluctúan los niveles de glucógeno en
el hígado de acuerdo a como yo me alimento, aquí está el nivel la
concentración de glucógeno hepático y aquí están las horas del día,
entonces cuando almaceno? Después de comer; cuando gasto?
Entre las comidas y durante el ayuno nocturno…el destino te dije
que era distinto el hígado lo almacena para luego aportárselo a la
sangre en forma de glucosa el musculo lo almacena para producir
energía para la contracción muscular en una vía láctica o en una vía
aeróbica con producción de co2 y agua y produciendo ATP
entonces ahí está la diferencia que hay entre el glucógeno hepático
y el muscular manteniendo la concentración de glucosa en sangre ,
combustible de reserva para la contracción muscular…

Vamos a ver primero en que consiste el proceso de la

glucogenogenesis, como ocurre ¿qué es lo que está ingresando en
el tejido? Glucosa, que es lo primero que debe ocurrir? Fosforilarse
como siempre, entonces glucosa se convierte en glucosa 6-fosfato
entonces yo lo que tengo que saber es que la glucosa al ingresar
debe convertirse en glucosa 6-fosfato ¿quién hace eso? Pues si es
el hígado la glucoquinasa y si es el musculo la hexoquinasa, una
vez se forma glucosa 6-fosfato entonces hay una isomerización la
glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa 1-fosfato
(fosfoglucomutasa) como esa reacción es reversible está regida por
la ley de acción de masas como hay bastan te glucosa 6 fosfato la
reacción se desplaza hacia la formación de glucosa 1-fosfato, para
que pueda haber síntesis de glucógeno necesitamos que esa
glucosa 1-fosfato se active entonces para poderla activar
necesitamos de un nucleótido que se llama (UTP) entonces que
pasa que glucosa 1- fosfato, puridil transferasa también llamada
pirofosforilasa hace entonces que el residuo de glucosa 1-fosfato se
transfiera al nucleótido formando Uridildifosfato de glucosa el
residuo de glucosa 1fosfato fue transferido al utp entonces es que
se forma el Uridildifosfato de glucosa que no es más que la glucosa
activada que resulta ahora? Para que haya síntesis de glucógeno
se necesita la existencia de un praismer o cebador ¿y que es ese
praismer o cebador? Es un oligosacárido es algo así… (dibuja) yo
tengo aquí moléculas de glucosa unidas por enlaces microcitricos
de tipo alfa 1-4 entonces yo tengo aquí un oligosacárido se llama
pra... o cebador observe lo siguiente aquí tengo yo el carbono
numérico de esta molécula de glucosa este es el 1, 2 3, 4 ,5 y el 6
(lo repite varias veces) teóricamente ese praimer o cebador tiene un
extremo en el que el hidroxilo del carbono anumérico que es el 1
está libre y por lo tanto este es un aldehído y es capaz de reducir
las soluciones alcalinas de cobre como el reactivo de beneri…. Así
que este extremo es un extremo reductor, pero este es un extremo
no reductor porque el carbono numérico está comprometido con la
formación del enlace glicocitico entonces ahora miren lo que les
voy a mostrar yo tengo aquí el extremo reductor ese es una
molécula de glucosa que está unida a otra por enlaces glicocitico y
a otra, y otra y a otra… y aquí tengo un enlace alfa 1, 6
teóricamente todos estos enlaces glicociticos son de tipo alfa 1,4
entonces unos serán extremos reductores y los otros extremos no
reductores… entonces ahora si una vez la glucosa es activada a
uridil fosfato de glucosa entra en juego la enzima que regula la
velocidad del proceso de la glucogenogenesis que se llama
glucógeno sintasa ¿Qué hace la glucógeno sintasa? (Ojo al
tablero) la glucógeno sintasa lo que hace es tomar este residuo de
glucosa que está pegado al nucleótido y transferirlo al extremo no
reductor unirlo mediante enlace glicocitico alfa 1,4 entonces ya lo
unió aquí como sale? Sale de la reacción UTP glucosa como UDP
entonces para que el proceso pueda seguir yo necesito que el UDP
se vuelva a convertir en UTP para eso necesito que esto reaccione
con el ATP y la nucleosido difosfoquinasa lo convierta otra vez en
UTP +ATP regenerado el UTP reacciona con otra molécula de
glucosa 1-fosfato y vuelvo a tener una molécula de Uridildifosfato de
glucosa para que sea el sustrato de la glucógeno sintasa ¿quedo
claro o no? Entonces sigue actuando la glucógeno sintasa entro la
segunda molécula volvió y salió UDP y vuelvo y gasto ATP y vuelvo
y activo y ahí va glucógeno sintasa, glucógeno sintasa, glucógeno
sintasa (lo repite varias veces) cuando la glucogeno9 sintasa haya
agregado al extremo no reductor del praismer (que es el rojo
(diapositivas)) bloques de 7 a 12 unidades entra en juego otra
enzima que se llama la enzima RAMIFICANTE ¿Qué hace la
enzima ramificante? Corta este bloque y lo transfiere cuatro
unidades por encima de un punto de ramificaciones así que coge
esto y lo transfiere para acá ahí va, entonces quito esto de aquí
porque fue transferido ya y ahora me queda así pero ¿Qué pasa?
Que este extremo que está aquí sigue siendo no reductor entonces
entra en juego otra vez la glucógeno sintasa y comienza a
adicionarle a los extremos no reductores bloques de 7 a 12 cuando
se ha hecho vuelve y juega la enzima ramificante entonces corta y
transfiere 4 unidades por encima y ahí va, la acción combinada de
la glucógeno sintasa y la enzima ramificante llevan a la síntesis de
la macromolécula llamada glucógeno en donde 1 molécula de
glucógeno alberga más de 1000 moléculas de glucosa ¿está claro
entonces como se da la glucogenogenesis? Por acción combinada
de la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa ¿entonces qué
fue lo que paso? Vamos a ver que paso ahí está, la glucógeno
sintasa comenzó a adicionarle al praismer en los extremos no
reductor los residuos de glucosa entonces este es el Uridildifosfato
de glucosa entonces cuando ya creció entre 7 y 12 viene la
transferencia, viene la enzima ramificante y cambia la acción
combinada de las dos enzimas es la que lleva la síntesis de la
macromolécula que se llama cómo? Glucógeno en eso consiste el
proceso de la glucogenogenesis ¿Quién es la enzima clave? La
glucógeno sintasa que es la reguladora, regulación que la dimos
aquí y se conoce como regulación covalente de la glucógeno
sintasa. Entonces aquí está, glucosa 1-fosfato se activa por el
uridil difosfatonucleotido mas glucógeno sintasa yola enzima
ramificante llevaron a la síntesis del glucógeno.
Como ocurre la glucogenolisis

Vamos a ver

Yo tengo esto, el glucógeno entonces es una molécula que

teóricamente tiene un extremo allá reductor en el núcleo y extremos
no reductores como se inicia la glucogenolisis? Por acción de la
glucógeno fosforilasa… vamos a ver glucógeno fosforilasa lo que
hace es catalizar la fosforolisis de los enlaces glicociticos alfa 1, 4 a
nivel de los extremos no reductores del glucógeno y que es la
fosforolisi? La ruptura del enlace alfa 1,4 glicocilico con entrada de
fosfato inorgánico eso es lo que hace la gluco9geno fosforilasa en
presencia del fosfato de prididoxal entonces ese residuo de glucosa
que está en el extremo No reductor como la glucógeno fosforilasa
rompe el enlace con entrada de fosfato inorgánico sale como
glucosa 1-fosfato este, (señala el tablero) porque la glucógeno
fosforilasa no hace hidrolisis sino fosforolisis ¿está claro? entonces
vuelve actúa la glucogenofosforilasa y este sale como glucosa 1-
fosfato eso lo está haciendo la glucógeno fosforilasa a nivel de que
hemomolecula de glucógeno? De los extremos NO reductores!! Que
son muchos entonces eso es como una máquina de podar glucosa
1-fosfato, glucosa 1- fosfato… hasta cuando actúa la glucógeno
fosforilasa? Hasta que quedan 4 residuos por encima del punto de
ramificación hasta ahí puede actuar la glucógeno fosforilasa,
entonces si el punto de ramificación está aquí yo cuento 1, 2, 3 y 4
hasta ahí pudo actuar, pero paca hay otra rama no reductora pasa
lo mismo hasta 4 residuos puede actuar ¿Qué pasa cuando quedan
4 residuos por encima de la ramificación? Vamos a ver aquí están
los 4 entonces entra en juego otra enzima la enzima desramificante
pero resulta que la enzima desramificante es bifuncional tiene 2
actividades enzimáticas con la primera actividad enzimática ¿Qué
ocurre? 4 alfa de glucantransferasa esa es la primera actividad
enzimática, la segunda es Amilo alfa 1, 6 glicosilada y esa son
las dos actividades enzimáticas que tiene la enzima desramificante,
entonces con la primera actividad que hace? (ojo al tablero) toma
por encima de las 4 unidades que hay con la ramificación estas 3 y
las transfiere a un extremo No reductor entonces veamos que pasa
ahora como las transfirió para acá esas tres que están allá se pasan
y sigue siendo este extremo No reductor ya las quito de allí en el
punto de ramificación quedo una sola con enlace glicocilico de tipo
alfa 1, 6 con la otra actividad enzimática que es amilo 1, 6
glicosilada ella corta el enlace y hace que ese residuo de glucosa
que estaba en la ramificación se libere como glucosa libre pero que
es lo que se libera como glucosa libre? Solamente el residuo de
glucosa que estaba en el punto de ramificación por eso les dije que
aunque el proceso de la glucogenolisis muscular perse produce
algo de glucosa libre se estima que el 8% nada más en el punto de
ramificación entonces cual es el gran producto de la glucogenolisis
glucosa 1-fosfato y poquita glucosa libre entonces como ahora
tengo exceso de glucosa 1-fosfato la reacción que cataliza la
fosfoglucomutasa se desplaza es ahora a la formación de glucosa
6-fosfato entonces si está en el hígado la glucosa 6-fosfatasa
transforma glucosa 6-fosfato en glucosa libre para aportarla al
torrente sanguíneo y si estoy en el musculo hago glicolisis para
producir lactato en condición anaeróbica o para producir co2 y agua
si es condición aeróbica produciendo grandes cantidades de ATP
para la contracción muscular ¿estamos o no estamos? Y por eso en
el resumen tienen eso entonces aquí esta…habla y habla recalca
que solo hay glucosa 6 fosfatasa en el hígado!! Entonces aquí está
presentado el proceso…. Este es el glucógeno y estos extremos
son los reductores entonces la glucógeno fosforilasa empieza a
cortar para producir glucosa 1-fosfato cuando quedan 4 se detiene
entonces la enzima ramificante transfiere tres para el extremo No
reductor y el de punto de ramificación lo elimina como glucosa libre

Así entonces se dan los dos procesos la glucogenogenesis y la

glucogenolisis entonces que pasa que hay teji8dos que tienen una
alta capacidad de almacenar glucógeno el caso del hígado y hay
otros que almacenan glucógeno pero poco por ejemplo el cerebro
las células neuronales no almacenan glucógeno y eso lo que hace
es que ella viva exclusivamente de la glucosa porque las células
cerebrales no almacenan glucógeno, el almacena mínimo no en la
neurona sino en el astrocito que es la glía, células gliares que es la
que almacena pero mínimas cantidades de glucosa eso lo que hace
es que el tejido celular sea dependiente de un aporte
permanentemente de glucosa en cambio en el hígado y en el
musculo la célula es diferente entonces aquí esta lo de regulación,
los modelos que ya les mostré a ustedes para explicarles regulación
covalente de la actividad enzimática ustedes ya saben cómo las
hormonas afectan este proceso en resumen que tengo este es el
cuento de la fosforilasa esta es la famosa cerina posición 14 resulta
que modificada covalentemente en la glucógeno fosforilasa eso es
la fosforilacion y desfosforilacion que ya estudiamos pero a mí me
interesa esto aquí en resumen…entonces mira como la adrenalina
estimula el proceso tanto a nivel del hígado como en el musculo, el
hígado expresa un receptor de tipo betalergenico receptor de tipo
metabotropo acoplado a proteína G heterotrimetrica y todo el cuento
que utiliza entonces como proteína efectora al adenilato ciclasa, se
elevan los niveles de ampc cíclico, se activa la protein quinasa
dependiente de ampc cíclico y se dispara la cascada de quinasa
que lleva a la activación de la glucógeno fosforilasa el proceso me
fue explicado aquí paso a paso…ahí está todo eso.. la adrenalina
estimula el proceso de glucogenolisis a nivel muscular también
porque tiene receptores en el musculo, entonces al unirse el
receptor muscular a través del adenilato ciclasa desencadena (…)
la adrenalina a nivel del hígado estimula la glucogenolisis por tres
mecanismos diferentes; el primero es este que la explique el
segundo es que la adrenalina estimula a nivel pancreático la
secreción del glucagón, entonces el glucagón viene y hace lo
mismo, que también esta explicado, ¿si se acuerdan lo del
glucagón? Velo ve, van dos mecanismos y el tercer mecanismo
mediante la adrenalina estimula a nivel hepático la glucogenolisis es
que no solo la adrenalina encuentra receptor de tipo betalergenico
aquí sino receptores de tipo alfa también, cuando la adrenalina se
une al receptor alfa en vez de estimular a una proteína G
heterotrimetrica de tipo GS que es esta, estimula una proteína
heterotrimetrica de tipo GQ y entonces esa no activa al adenilato
ciclasa sino a la fosfolipasa c y entonces produce como segundo
mensajeros a la acilglicérido y al np3 y el acilglicerido activa la
proteín quinasa c y dispara la cascada de quinasas el ip3 estimula
la (desfibrilación…)del calcio para que el calcio se una a la
subunidad delta de la fosforilasa quinasa y se genere la activación
del sistema, entonces la adrenalina está estimulando a nivel
hepático el proceso de glucogenolisis por 3 mecanismos diferentes
directamente sobre el receptor betalergenico segundo estimulando
la secreción de glucagón por parte del páncreas y tercero actuando
sobre los receptores alfa a través del acilglicerido y el ip3 ¿está
claro? Entonces el glucagón estimula el proceso de la
glucogenolisis hepática pero no puede estimular la glucogenolisis
muscular ¿Por qué? PORQUE EL GLUCAGON no tiene receptores
a nivel del musculo por eso es que el receptor del glucagón no va a
estimular la glucogenolisis muscular, quien estimula la
glucogenolisis muscular es la adrenalina que si tiene receptores.
Entonces fíense lo que pasa en el musculo hay un efecto cinergico
sumatorio entre la acción de la adrenalina y el estímulo nervioso, en
la estimulación de la glucogenolisis muscular… ¿ustedes recuerdan
ese mecanismo de contracción del musculo esquelético estriado en
el que la motor neurona inferior que viene de la medula espinal
alcanza la placa motora y descarga acetil colina la acetil colina se
une a los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular que abre
un canal para sodio produciéndose la despolarización de la placa
motora se genera el potencial de acción que es el que viaja por las
membranas del musculo se introducen por los túbulos T alcanzan
las cisternas del retículo sarcoplasmatico y hace que se libere
calcio, entonces la adrenalina estimula el receptor betalenergico y
que hace? Que se active el adenilato ciclasa, activado el adelinato
ciclasa se activa esta protein quinasa y esta protein quinasa
fosforila las subunidades alfa y beta de la fosforilasa quinasa, el
calcio que se liberó por el impulso nervioso se une a la subunidad
delta y produce la estimulación en el ciento por ciento de la
fosforilasa quinasa para que la fosforilasa quinasa lleve a la
glucógeno fosforilasa y disparen el proceso de la glucogenolis(…)
para que el musculo produzca el ATP necesario para la contracción
muscular porque para que el musculo se contraiga no solamente
necesita de calcio sino también de ATP ya vieron como todo está
perfectamente correlacionado, como el estímulo nervioso está
ayudando al proceso de la glucogenolisis para proveer de glucosa y
de ATP al musculo para la contracción muscular, es un efecto
sinérgico sumatorio en la contracción muscular en la estimulación
de este proceso glucogenolisis muscular por parte de la adrenalina,
repito no del glucagón porque el glucagón no tiene receptores en el
musculo él no puede estimular procesos de glucogenolisis
muscular, el estimula procesos de glucogenolisis hepática

Que pasa ahora con la insulina, la insulina es lo contrario al

glucagón y a la adrenalina la insulina va a estimular es a la
glucogenogenesis y no la glucogenolisis va a inhibir la
glucogenolisis y va a estimular a la glucogenogenesis, entonces
como ocurre eso? Pues sencillo mire este es el receptor de la
insulina acuérdate que este es un receptor que (...) estas
subunidades beta del receptor en el condominio citoplasmático
tienen actividad de tirosina quinasa que llevan a la activación de los
sustratos para el receptor insulinico de tipo 1 la activación del
sustrato de tipo 1 insulinico va a activar a la fosfoinositida fosfatida
inositol 3 quinasa y eso utilizando (… el 400difosfato..) el va la a la
cascada Entonces que va a pasar que finalmente se va a activar la
glucógeno sintasa y se va a inhibir la glucógeno fosforilasa, para
darle paso al proceso de la glucogenogenesis esto tiene que ver
con el efecto que la insulina tiene sobre el glut 4 porque el glut 4 si
está afectado por la insulina en el musculo entonces que pasa? Que
el glucotransportador cuando la célula no ha sido estimulada por la
insulina normalmente está en el citosol entonces lo que hace la
insulina al unirse al receptor es estimular a través esta cascada la
fosfatida inositol 3 quinasa el reclutamiento de estos receptores que
estaban en el citosol hacia la membrana para que la glucosa pueda
entrar en el musculo esquelético y en el tejido adiposo que
predominan igual es por eso que la permeabilidad de la glucosa al
musculo esquelético y a el tejido adiposo si es dependiente de la
insulina porque el glut 4 es afectado en su actividad por la insulina,
bien con eso entonces hemos revisado el proceso de la
glucogenogenesis y la glucogenolisis y su importancia fisiológica, la
regulación usted se la debe saber, porque yo se las enseñe

Ahora voy a hablar de vía de pentosa fosfato otra vía mas del
metabolismo intermediario

La vía de la pentosa fosfato es una vía alterna del metabolismo de

glúcidos que también parte de glucosa 6-fosfato la vía de la pentosa
fosfato tiene 2 fases: la primera es la fase oxidativa, durante la fase
oxidativa de la vía pentosa se consiguen los objetivos ¿y cuáles son
los objetivos? producir ribosa 5 fosfato para la síntesis de
nucleótidos y NADP reducido para los procesos biosinteticos
reductores esos objetivos se consiguen durante la fase oxidativa, la
segunda fase es la fase No oxidativa, la fase oxidativa es
irreversible, la fase no oxidativa es reversible y tiene como objetivo
relacionar la fase oxidativa de la vía de pentosa con el proceso
glicolitico de paso en la fase No oxidativa se da la interconversion
de azucares que tienen 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono eso ocurre
durante la fase No oxidativa de la vía esta vía metabólica ocurre en
el citosol celular y es muy activa en tejidos tales como hígado,
tejido adiposo , glándula mamaria lactante, corteza suprarrenal,
gónadas, eritrocitos entonces ya vamos a ver de qué se trata
entonces hay están los objetivos NADP reducido y ribosa 5-
fosfato esto que está aquí es la fase oxidativa y esta la no oxidativa
o de interconvercion, es un proceso citoplasmático entonces es un
proceso activo en tejidos que hacen biosíntesis reductoras…
síntesis de ácidos grasos, síntesis de colesterol, sintesis de
esteroides aquí están los tejidos todos estos son ejemplo de
biosíntesis reductora: tejido adiposo, glándula mamaria, ovarios,
célula roja…

Vamos a la fase oxidativa, entonces en que consiste la fase

oxidativa de la vía de pentosa entonces resulta que como las rutas
de los glúcidos parten de glucosa 6-fosfato, la glucosa 6-fosfato se
hace sustrato de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa entonces
aquí el NADP entra oxidado y sale reducido, ya comienza a
producirse NADP reducido que se necesita para la biosíntesis
reductora entonces la glucosa 6-fosfato se convierte en 6-
fosfodeltagluconolactona ese es el producto de la reacción
catalizada por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa ahora entonces
la 6- fosfodeltagluconolactona se hidrata con participación de esta
lactonasa y se convierte en 6-fosfogluconato hay esta lo que está
pasando y ahora descarboxilo oxidativamente el 6 fosfogluconato
– 6-fosfogluconato deshidrogenasa, descarboxilo oxidativamente y
produzco la ribulosa 5-fosfato en esta reacción se produce otra vez
NADP reducido esa es la fase oxidativa de la vía de la pentosa
irreversible. Entonces estoy aquí (señala tablero) esa ribulosa 5-
fosfato tiene dos alternativas o se isomeriza o se epimeriza esas
dos reacciones son reversibles, al ser sustrato de la fosfopentosa
isomeraza la ribulosa 5-fosfato se va a convertir en ribosa 5 fosfato
¿para que la utilizamos? Para sintetizar nucleótidos tanto puricos
como pirimidicos eso si se isomeriza, pero si se epimeriza
(fosfopentosa epimerasa) entonces se va a convertir en xylulosa 5-
fosfato entonces necesitamos que en la fase oxidativa de la vía
entre al menos 3 moléculas de glucosa 6-fosfato que se van a
convertir por la acción de la hexoquinasa o de la glucoquinasa se
van a convertir en 3 moléculas de glucosa 6-fosfato al ser sustrato
esto de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa se van a producir 3
moléculas de 6- fosfodeltagluculolactona entonces aquí entran 3
moléculas de NADP oxidado sales tres moléculas de NADP
reducido esas tres moléculas de 6-fosfodeltagluculolactona las
vamos a hidratar para transformarlas en tres moléculas de 6-
fosfogluculacto ahora las vamos a descarboxilar oxidativamente
entonces entran tres moléculas de NADP oxidado salen tres
moléculas de NADP reducido para transformarla en tres moléculas
de ribulosa 5 fosfato, fase oxidativa ¿de acuerdo? De las tres
moléculas de ribulosa 5-fosfato que resultaron vamos a epimerizar
2, entonces fosfopentosa epimerasa nos producen 2 moléculas de
xylulosa 5-fosfato y la otra la restante la vamos a (fosfopentosa
isomeraza) convertir en ribosa 5-fosfato; porque estamos
epimerizando 2 e isomerizando 1 (observa el esquema)

Ahora si entramos en la fase NO oxidativa, vamos a ver que pasa

Resumen de la fase no oxidativa, en la primera reacción de la fase

no oxidativa dos compuestos que tienen 5 carbonos cada uno; dos
azucares cada uno con 5 carbono reaccionan entre si y de forma
reversible utilizando a la trans acetolasa en presencia del pirofosfato
de tiamina se produce un compuesto de C7 y otro de C3. Diez
carbonos en el reaccionante, 10 carbonos en el producto primera
reacción; en la segunda reacción de la fase no oxidativa los
productos de la primera C7 + C3 reaccionan entre si la trans
aldolasa produce uno de C6 y otro de C4 (diez carbonos en el
reaccionante diez carbono en el producto; en la tercera reacción
este C4 reacciona con un nuevo C5 y la trans acetolasa en
presencia del pirofosfato de tiamina, producen uno de C6 y uno de
C3 (nueve carbonos en el reaccionante nueve carbonos en el
producto) este es el resumen de las reacciones de las fases no
oxidativas de la vía de la pentosa

Vamos a ver quiénes son esos compuestos,

En la primera reacción de la fase No oxidativa tenemos que un

compuesto de 5 que es la xylulosa 5-fosfato (1 de las dos
moléculas) reacciona con otro c5 (ribosa 5-fosfato) y entonces la
transcetolasa transfiere una unidad de dos carbonos de la cetosa
que es la xylulosa 5-fosfato a la aldosa que es la ribosa 5 fosfato.
Esto tiene cinco si acepta dos aparece con siete sedoheptulosa 7-
fostato y aquí quedaron 3 carbonos y es una aldosa gliceraldehido
3- fosfato entonces quien este

1. C5(xylulosa 5-fosfato) + c5 (ribosa 5-fosfato) 

c7(sedoheptulosa 7-fosfato) + c3 (gliceraldehido 3-fosfato)

Vamos a la segunda había dicho los productos de la primera

reaccionan entre si y la transaldolasa transfiere unidades de tres
carbonos de la cetosa a la aldosa

2. C7 (sedoheptulosa 7-fosfato) + c3 (gliceraldehido 3-fosfato) 

C6(fructosa 6-fosfato) + C4(eritrosa 4-fosfato)

La tercera reacción: un nuevo C5 quién es? La otra ribosa 5-fosfato

reacciona con C4 y la transcetolasa transfiere unidades de dos
carbonos de la cetosa a la aldosa si tiene 4 y se le agregan 2
aparece con seis

3. C5 (xylulosa 5-fosfato) + C4(eritrosa 4-fosfato)  C6 (

fructosa 6-fosfato) + C3 (gliceraldehido 3-fosfato)

Y esta lista la fase no oxidativa veamos pues que paso, ahora

sumemos esas tres ecuaciones cuando se suman ecuaciones
recuerden lo que es producto de una y sustrato de la otra se
cancela, (realiza ecuación y va cancelando) y llegamos a la
conclusión final que dos moléculas de xylulosa 5-fosfato
reaccionando con 1 de ribosa 5- fosfato utilizando combinadamente
la transcetolasa y la transaldolasa producen 2 de fructosa 6- fosfato;
1 de gliceraldehido entonces que pasa, que si tu analizas como todo
eso es reversible tu podrías decir que partiendo de 3 moléculas de
ribosa 5- fosfato ¿Por qué? Porque ola xylulosa se puede convertir
en ribosa y toda la ribosa se puede convertir en xylulosa; a partir de
tres moléculas de ribosa 5- fosfato, se pueden producir dos de
fructosa 6 fosfato y una de gliceraldehido 3- fosfato y que está
mostrando esto? Que la fase oxidativa de la vía de pentosa fosfato
que es esta que está aquí la que produce esto, se está relacionando
con el proceso glicolitico a través de la puerta de la fructosa 6-
fosfato y de la gliceraldehido 3-fosfato, entonces es la relación entre
la glicolisis y la vía de pentosa 6- fosfato eso está planteando y de
paso la fase No oxidativa permitió la interconversion de azucares
que tenían 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbonos entonces esto ¿para
qué? Esto para entender que el truco de la glucosa en una célula va
a depender de las necesidades que tenga esa célula: NADP
reducido, de ribosa 5-fosfato y de ATP de eso va a depender el
truco de la glucosa en la célula o sea cual es la vía que va a
abordar la glucosa 6- fosfato va a depender de las necesidades que
las células tenga de Nadp reducido, de ATP y de ribosa 5-fosfato;
entonces vamos a ver cositas interesantes:

Estoy señalando que el flujo de la glucosa 6-fosfato o de la fructosa

en una célula depende de las necesidades ya mencionadas.

-resulta que la célula necesita en este momento más ribosa 5-

fosfato que NADP reducido porque está empeñada en sintetizar
nucleótidos para poder sintetizar ácidos nucleicos y poder servir,
estar en la fase S de su ciclo celular donde debe duplicar el material
genético para hacer mitosis ¿Cuál es la ruta de la glucosa en esa
condición? Entonces ve lo que hace va a producir más ribosa 5-
fosfato que NADP reducido entonces no sigue la fase oxidativa de
la vía pentosa sino que hace glicolisis de ella, produce fructosa 6-
fosfato y gliceraldehido 3- fosfato y con dos moléculas de fructosa
6-fosfato y una de gliceraldehido 3-fosfato, utilizando la
transcetolasa y la transaldolasa producen 3 de ribosa 5-fosfato sin
producir NADP reducido porque no lo necesitamos, ve la
importancia de esa relación entre la fase oxidativa y la glicolisis …
que pasa ahora si esa célula necesita de ambos? Pues claro que
hace fase oxidativa de vía de pentosa 6- fosfato que le produce
tanto NADP reducido porque va a sintetizar ácidos grasos,
colesterol, esteroides y va a producir ribosa 5- fosfato porque
necesita sintetizar nucleótidos… entonces la glucosa 6-fosfato
cuando está dentro de la célula puede seguir un camino u otro
dependiendo las necesidades de la célula, por eso les dije que no
necesariamente tenía que hacer glicolisis… entonces ahora que
pasa se necesita más NADP reducido que ribosa 5- fosfato
entonces como el que produce Nadp reducido es la fase oxidativa,
hace la fase pero como también le produce ribosa 5-fosfato para
que no se le acumule la ribosa 5 fosfato, toma tres moléculas de
ribosa 5-fosfato utilizando la transcetolasa y transaldolasa sintetiza
dos de fructosa 6-fosfato y una de gliceraldehido 3-fosfato para que
continúe la glicolisis y no haya acumulación de ribosa 5-fosfato

Vamos a ver la otra situación se necesita NADP reducido y ATP

entonces hace fase oxidativa que es la que produce NADP reducido
pero como necesita ATP, entonces coge la ribosa 5- fosfato que
genero la fase oxidativa y la convierte en fructosa 6-fosfato y
gliceraldehido 3-fosfato para hacer glicolisis ahora y producir ATP
por fosforilacion a nivel de sustrato. Entonces produce NADP
reducido para la biosíntesis reductora pero además produce ATP

Entonces resulta que la enzima que regula la velocidad de la vía de

pentosa fosfato es la glucosa 6- fosfato deshidrogenasa, ella es
inhibida por su producto que es el NADP reducido, principal punto
de control glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa es una enzima polimorfa eso

quiere decir que se han descrito diferentes variantes, los portadores
de determinadas variantes de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa
suelen presentar crisis de anemia hemolítica cuando son expuestos
a la acción de agentes oxidantes pues hay pacientes portadores de
glucosa 6-fosfato de determinada variante cuando se le administra
antipalúdico primaquina o palaquina fármacos utilizados en el
tratamiento del paludismo, sulfanidaminas bacteriostático fenacitina
analgésico… o el habito de3 comer Abas crudas que se llama
favismo (leguminosa) quien come Abas crudas y es portador de una
variante de la glucógeno deshidrogenasa puede presentar una
crisis de anemia hemolítica entonces que ocurre que si yo soy
portador o deficiente de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa yo voy a
tener problemas con la producción de NADP reducido en dónde?
En mis eritrocitos entonces yo voy a tener problema con la
producción del glutatión reducido, porque la glutatión reductasa
necesita del NADP reducido entonces como tengo problemas con el
glutatión no puedo defender los sulfihidrilos de los radicales libres o
de los agentes oxidantes como el peróxido de hidrogeno y que pasa
desestabiliza la membrana y se produce una crisis hemolítica
porque entre otras cosa son varios los cambios que sufre el
eritrocito se desestabiliza la sulfihidril proteína de membrana resulta
que el gliceraldheido 3- fosfato deshidrogenasa es una sulfihidril
enzima . Entonces que pasa si se oxida el sulfihidril de la
gliceraldheido… se está paralizando también la glicolisis entonces
hay un desequilibrio entre oxihemoglobina y desoxihemoglobima
por qué? Porque cae el nivel de 2,3 DPG hay desequilibrio entre la
metahemoglobina y la hemoglobina reducida porque no hay NADP
reducido como está paralizada la gliceraldheido 3- fosfato
deshidrogenasa no se produce NADP reducido que permite
transformar la metahemoglobina en hemoglobina reducida y todas
esas series de alteraciones son responsables del episodio
hemolítico, entonces anemia hemolítica secundaria al déficit de
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y entonces se han encontrado
variantes por ejemplo de glucosa seis fosfato deshidrogenasa en la
que se observan que las poblaciones eritrocitarias que hemolisan
son las poblaciones sedicentes o sea viejas quiere decir que el
portador de esa variante de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
cuando su población eritrocitaria son jóvenes tienen una actividad
normal de la enzima, pero cuando vaya envejeciendo van perdiendo
la actividad y terminan hemolizando. Entonces la deficiencia de la
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa es una alteración que va ligada al
cromosoma x, de tal manera que tiene tres tipos de presentaciones
genotípicas: la hembra homocigota que no es viable porque ambos
cromosomas x están afectados, heterocigoto un cromosoma
normal y el otro afectado es viable y el macho hemicigotico en el
que su cromosoma x está afectado entonces que pasa que en toda
alteración que se transmita ligada al cromosoma x en donde el
macho siempre está afectado y la hembra heterocigoto que es
viable portador, porque esta hembra es un mosaico porque ella
tiene una doble población celular el 50 % de la población eritocitaria
es normal y el otro 50% está afectado porque durante el desarrollo
embrionario uno de los dos cromosomas x se inactiva al azar y da
origen al corpúsculo de barth… entonces si en una población celular
que yo tengo aquí por azar el cromosoma x que se inactivo era el
de la alteración esa población celular es normal en cambio si el que
se inactiva es el bueno esa población será afectada por eso es que
sale de mosaicos tiene doble población celular, eso que estoy
diciendo es válido para toda alteración que se transmita ligada al
cromosoma x llámese hemofilia, deficiencia a los colores… y la que
sea eso es así resulta que los pacientes deficientes a glucosa 6-
fosfato deshidrogenasa no todo podría ser malo para ellos, porque
resulta que están protegidos contra la infestación de malaria –
paludismo por qué? Porque el agente causal del paludismo es un
parasito que se llama (fas..malaria) el vector es el mosquito que se
llama anofeles hembra porque es hematófago lo mismo que el
Aedes aegypti o albopictus necesitan de nuestra sangre para
incubar sus huevos

¿Por qué? están protegidos los pacientes contra la malaria resulta

que el parasito, para que se haga presente la enfermedad debe
desarrollarse un ciclo vital y para que lo pueda hacer necesita de
NADP reducido y como soy deficiente en glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa tengo bajo nivel de NADP reducido
CLASE 20: VIA DE LA PENTOSA FOSFATO

Resulta que la vía de pentosas fostafato es importante con respecto

a las células fagociticas nuestras, leucocitos, macrófagos
etc.porque la via de pentosa fosfato va a pariticipar en un proceso
que se conoce como explosión respiratoria, un mecanismo que
tienen las células fagociticas para lisar las bacterias, que
previamente han sido fagocitadas, entonces la pregunta es cuál es
la participación que tiene la via de pentosa fosfato en ese proceso
llamado explosión respiratoria? Porque resulta que las células
fagociticas pueden lisar a las bacterias por una via oxidativa que es
esta.el proceso de explosión respiratoria es una via oxidativa.

Resulta que nuestras células fagociticas una vez fagocitan por

ejemplo una bacteria forman esta estructura que se llama el
fagolisosoma, en la membrana del fagolisosoma se encuentra un
sistema enzimático clave que es la NADPH oxidasa, esta NADPH
oxidasa utilizando el NADP red que produce la vía de pentosas
fosfato y el oxigeno sintetiza este radical libre que es el anión
superoxido .2 el anión superoxido reaccionan entre si y por acción
de la superoxido dismutasa produce peróxido de hidrogeno que es
un agente oxidante pero no un radical libre , el anion superooxido
reacciona con el hierro a través de la reacción de phentom donde el
hierro es clave ,producen radical hidroxilo y oxigeno sigulete o
singlete, estos son radicales libres . Pro el otro lado el peróxido de
hidrogeno producto de la superoxido dismutasa reacciona con el
cloruro y por acción de la mieloperoxidasa produce agua y
hipoclorito que si es un radical libre , entonces el hipoclorito, el
radical hidroxilo y el oxígeno singulete son los misiles que utiliza la
célula fagocitica para lisar a la bacteria ocurre la lisis bacteriana,
esto es lo que se llama explosión respiratoria de la celula fagocitica.
Entonces la vía de pentosas fosfato es fundamental para la lisis
bacteriana del material fagocitado precisamente se ha descrito la
deficiencia de NADPh oxidasa un complejo multienzimatico
asociada a una entidad patológica de inmunodeficiencia que se
conoce como enfermedad crónica granulomatosa INVESTIGAR
SOBRE ESTO por déficit de napdh oxidasa.
Esta enfermedad está caracterizada por que los pacientes
presentan infecciones recurrentes y granulomas que es explicable
porque el paciente como es deficiente en NADPH oxidasa va a
tener un proceso de explosión respiratoria en sus células fagociticas
fallidos, entonces sus células fagociticas son capaces de fagocitar
la bacteria pero son incapaces de lisar las bacterias fagocitadas
porque falla el proceso entonces que pasa ocurrentemente tienen
infecciones generadas por bacterias, y granulomas.

Vamos ahora entonces a estudiar dos vías más del metabolismo

intermediario de glúcidos

METABOLISMO DE FRUCTOSA Y DE GALACTOSA

La fructosa constituye aproximadamente entre 1/6 y 1/3 de la

ingesta glusidica total de un individuo. Nosotros aportamos fructosa
cuando consumimos sacarosa pro que la sacarosa es un disacárido
constituido por fructosa y glucosa y cuando consumimos frutas o
dulces aportamos fructosa a la dieta. La fructosa cuando se ingiere
alcanza la sangre mesentérica y luego va a la sangre y alcanzando
al hígado cuando esa fructosa llega al hígado la fructoquinasa
hepática fosforila a la fructosa, para obligarla a ser metabolizada
pero en vez de producir fructosa 6p produce es fructosa 1 fosfato ,
fosforila en posición 1 y no en posición 6 como lo haría la
hexoquinasa para que la fosforila}?? Para que no se salga de la
célula porque una vez que esta fosforilada no difunde la membrana
celular, entonces esta fructosa 1 p es desdoblada, escindir, clivar
son sinónimos, entonces el hígado tiene una aldolasa, que se llama
fructosa 1fosfato aldolasa o aldolasa b se parte en dos triosas que
son dihidroxiacetona 3p y gliceraldehido por qué? Porque es un
ester simple de fructosa 1 p nada más y eso lo hace una aldolassa
que es fructosa 1 p aldolasa y que te dije cuando enseñe glicolisis,
aldolasa b hepática distinta a la aldolasa glicolitica que es la
aldolasa A esa actúa sobre la fructosa 1,6 bifosfato esta actúa
sobre la fructosa 1 fosfato.entonces cuando se parte una de las
triosas esta fosforilada y la otra no, la que esta fosforilada es la
dihidroxiacetona f , la gliceraldehido no esta fosforilado.
Entonces esta dihidroxiacetona fosfato utilizando la enzima
glicolitica la triosa fosfato isomerasa se convierte en gliceraldehido
3p para seguir el camino glicolitico,

Algunos investigadores dicen q El gliceraldehido es sutrato de esta

triosa quinasa y se

convierte también en gliceraldehido 3p para seguir el camino

glicolitico o se condense con la dihidroxiacetona fosfato y vaya a la
gluconeogenesis.

Aquel tiene 2 alternativas o se convierte en piruvato o hace

gluconeogénesis que se convierte en que en glucosa proceso que
ya se enseño

Depronto te consigues a otro autor que va a decir que este

gliceraldehido que resulta de la partición de fructosa 1 p es
convertido por la alcohol deshidrogenasa en glicerol y entonces coo
el hígado tiene glicerol quinasa , el glicerol se fosforila a glicerol 3p
utilizando a glicerolquinasa y que el glicerol 3p se convierte en
dihidroxicetona fosfato por medio de la glicerol 3p deshidrogenasa
como quiera que sea el camino se va a producir en esto y va a
seguir el camino glicolitico.entonces yo puedo decir que la fructosa
se integra al metabolismo de la glucosa hepático por la puerta del
proceso de la glicolisis. esto quiere decir que la fructosa que entro al
hígado, no va a salir del hígado porque se ha integrado al
metabolismo de la glucosa por medio de la glicolisis.a nivel de la
circulación sistémica, yo no tengo fructosa circulando lo que yo
tengo circulando es glucosa.

Si ustedes toman una muestra de sangre en la suprahepatica

(enzima) o en la cava inferior hay fructosa? No porque se integró al
metabolismo hepático de la glucosa, es lo normal no debe haber
fructosa El azúcar de la sangre es la glucosa.

Si nos vamos ahora al tejido seminal, recibe del plasma glucosa,

esa glucosa que le esta entrado al tejido seminal, es sustrato de la
aldosa reductasa, utilizando el NAdP RED(que lo produce la via de
pentosa fosfato), reduce la glucosa a sorbitol, el sorbitol es el
azúcar alcohol de la glucosa, y luego entonces la sorbitol
deshidrogenasa oxida el sorbitol y lo convierte en fructosa, así q el
tejido seminal es capaz de sintetizar fructosa a partir de glucosa.la
fructosa se secreta por parte de las células seminales al liquido
seminal, por lo tanto el liquido seminal es rico en fructosa,que
función cumple la fructosa que esta presente en el liquido seminal?
Esa fructosa va a ser el sustrato energético para las células
espermáticas, estas células espermáticas son especiales ellas no
utilizan glucosa sino fructosa.

fructosa que no es utilizada por los tejidos que están en contacto

con el tejido seminal y queda reservado para el espermatozoide. El
espermatozoide es una célula especial en el sentido que él no hace
glicolisis sino que hace fructolisis él toma la fructosa y la convierte
en lactato por fructolisis y luego convierte el lactato a co2 y h2o
oxidando la fructosa generando grandes cantidades de ATP que
necesita para su viabilidad.

Entonces que ocurre la célula espermática es especial porque la

lactato deshidrogenasa de la célula del tejido seminal no está
citosolico sino que esta intramitocondrialmente. Entonces las
mitocondrias espermáticas son especiales y eso le confiere una
ventaja en el sentido que al estar el lactato deshidrogenasa
intramitocondrialmente, porque la mayoría de lactato
deshidrogenasas están citosolicamente entonces que pasa que
perimite la oxidación directa del lactato a CO2 Y H2O.

Los espermatozoides para llevar equivalentes de reducción como

las otras células que se producen a nivel citosolico a la matriz
mitocondrial requieren de los mecanismos de las lanzaderas como
la malato aspartato y alfaglicerolfosfato. Entonces la célula
espermática no necesita de eso pro que la lactato deshidrogenasa
esta intramitocondrial así de que cuando hay una disfunción seminal
y no hay fructosa suficiente va a existir problemas con fertilidad por
que la célula espermáticas no va a disponer de la energía suficiente
como para tener una movilidad adecuada y alcanzar a fecundar el
ovulo. Porque yo puedo ser infértil cuando no produzco
espermatozoides entonces yo soy azoospermia, yo puedo ser
infértil porque produzco una cantidad de espermatozoides por
debajo de lo normal entonces yo soy oligospermia o yo puedo ser
infértil porque los espermatozoides no tienen la movilidad
adecuada, y eso se llama astenozoospermia o astenospermia.
Entonces si yo tengo problema con la producción de fructosa yo
estoy afectando la movilidad de los espermatozoides.porque
cuando una eyacula libera grandes cantidades de espermatozoides
pero hay algunos que están alterados no todos son viables, lo
importante es que el numero que sea viable, tengo la movilidad
adecuada para poder ser fértil, cuando uno hace un espermograma
uno analiza todas esas cosas.

Entonces con respecto al metabolismo de fructosa también se han

descrito alteraciones de origen hereditario la primera alteración es la
fructosuria esencial: existe un déficit de fructoquinasa hepática, que
una vez se absorba la fructosa y por sangre portal alcance el hígado
ella difunde la membrana del hepatocito pero como no encuentra
quien la fosforila ella se devuelve, escapa del higado , alcanza el
plasma de la circulación sistémica eleva sus niveles plasmáticos y
como es hidrosoluble porque es un azúcar se filtra por el glomérulo
renal y se elimina por la orina. Esa fricción es inocuo(no produce
daño) y asintomática no tiene síntomas . La insulina no tiene nada
que ver con los niveles sericos de fructosa. Y se trasmite de manera
recesiva autosómica ok.

La otra es la intolerancia hereditaria a la fructosa es grave y es

consecuencia del déficit de la fructosa 1p aldolasa b es una entidad
cuyos síntomas se presentan en los niños generalmente después
del destete (mamíferos) por lo tanto durante el primer año de vida
somos amamantados. Él niño cuando deja de ser amamantado y
comienza a consumir frutas y dulces o se alimenta con sacarosa
comienza a aparecer el problema porque en el hígado se va a
almacenar patológicamente fructosa 1 fosfato , porque no puede ser
metabolizada entonces por un lado va a haber fructosa 1 fosfato
que no va a ser metabolizada y el niño le aparece fructosuria , el
acumulo patológico de fructosa en el hígado genera daño hepático
que conduce a cirrosis caracterizado por el incremento de las
transaminasa , hiperbilirrubinemia, ictericia y además ese niño
cuando consume frutas o dulces presenta aversión a las frutas
porque le produce vómitos y hace episodios graves de hipoglucemia
que generan daños irreversibles en el SNC , puede llevarlo a
retraso mental esta Porque se presenta la hipoglucemia? La
hipoglucemia se presenta cuando el niño come frutas y dulces y por
eso le da nauseas, mareo y temblor, lo siguiente porque cada vez
que la fructosa se fosforila en el hígado y

se convierte en fructosa 1 p se está gastando ATP y para regenerar

el ATP hay que poner a reaccionar al adp con fosfato inorgánico
para producir ATP . Entonces resulta que esa célula hepática está
haciendo un consumo exagerado de fosfato inorgánico. Cuando los
niveles de fosfato inorgánico intrahepatocitario haya caído en más
del 50% en el hepatocito entonces ese hepatocito bloquea el
proceso de la glucogenolisis hepática por qué? Porque la
glucogenofosforilasa lo que hace es cortar el enlace glicosidico alfa
1 4 del extremo no reductor con entrada de fosfato inorgánico
entonces como no encuentra suficiente fosfato inorgánico paraliza
el proceso de glucogenolisis y el niño en el ayuno hace un estado
de hipoglucemia grave. Después de consumir frutas y dulces tiene
vomito e hipoglucemia grave.

El acumulo patológico daña al hígado hay alteración renal también

aminoaciduria, albuminuria etc CONSULTAR INTOLERANCIA A LA
FRUCTOSAEN MONTGOMERY CASO CLINICO

METABOLISMO DE LA GALACTOSA

Cuál es la fuente de galactosa en la dieta, la lactosa de la leche, los

productos lácteos aportan lactosa fundamentalmente la leche. Esa
lactosa resulta digerida por una beta galactooxidasa que se llama
lactasa intestinal, se produce entonces galactosa y glucosa y ambas
componentes resultan ser absorbidas. La galactosa que llega al
hígado es sustrato de la galactoquinasa que fosforila en posición 1
produciendo galactosa 1 fosfato y no en posición 6 como lo hace la
hexoquinasa. Vea la diferencia que hay entre la fructoquinasa y
galactoquinasa con la glucoquinasa y hexoquinasa estas últimas
fosforilan en posición 6 mientras que fructoquinasa y galactoquinasa
en posición 1.

Entonces del proceso de la glucogenogenesis se sustrae uridin

difosfato de glucosa (UDPG) que es el sustrato de la glucógeno
sintasa , para que este reaccione con la glucosa 1 p y entonces la
glactosa1 p uridintransferasa transfiere el residuo de galactosa 1p al
nucleótido y produce uridin difosfato de galactosa más glucosa 1 p
ósea que es lo que básicamente está haciendo la célula coge la
galactosa 1p y pegándosela al nucleótido de la glucosa 1p .ahora
entonces el uridindifosfatodegalactosa utilizando a esta epimerasa
una uridindifosfatodegalactosa4epimerasa ,convierte uridin difosfato
de galactosa en uridin difosfato de glucosa para que se integre la
galactosa al metabolismo de la glucosa por el proceso de la
glucógenogenesis ,la gañlactosa que llega al hígado yo la almaceno
como glucógeno y cuando el glucógeno se degrade por
glucogenolisis esa galactosa saldrá del hígado en forma de que de
glucosa libre.

Hablando ahora de la mujer embarazada, al finalizar el embarazo

en la glándula mamaria debe haber síntesis de lactosa porque la
lactosa es tambien el azúcar de la leche materna,entonces veamos
como se sintetiza la lactosa en la glandula mamaria para enriquecer
la leche : a partir de uridindifosfato de galactosa, que es la
galactosa activada, mas la glucosa, la lactosa sintasa en presencia
de una globulina que se llama alfalactalbumina, se sintetiza en la
glandula mamaria lactosa , lo que la estimula es este cofactor que
es la alfalactaalbumina,porque cuando la mujer no esta embarazada
que esta ocurriendo en la glandula mamaria, que el UDP galactosa
en vez de reaccionar con la glucosa, reacciona con
Nacetilglucosamina y la misma enzima sintetiza Nacetil-lactosamina
que no es lactosa mas UDP , entonces de que depende la síntesis
de la lactosa? de la presencia de la alfalactaalbumina, la
alfalactaalbumina se comienza a producir cuando los niveles de
progesterona sercios han disminuido en el momento del parto,
cuando finaliza el embarazo, para que haya síntesis de lactosa en la
glandula mamaria, y poder de esa manera enriquecer la leche.

Con respecto al metabolismo de la galactosa se han descrito

alteraciones de origen hereditario la más importante es la llamada la
galactosemia congénita, esta tiene distintas variantes

INVESTIGAR SOBRE ESTA

Galactosemia congénita clásica obedece a la deficiencia de
galactosa 1p uridiltransferasa

Estos niños galactosemicos van a mostrar retraso mental, retardo

de crecimiento, daño hepático que cursa con aumento de
transaminasas, galactosuria y daños renales hiperbilirrubunemia ,
ictericia y además presentan cataratas prematuras que son
cataratas galactosemicas. Porque hay daño hepático? Porque como
no puedo metabolizar a la galactosa1fosfato yo acumulo
intrahepatocitariamente galactosa1fosfato que me genera el daño
hepático y que se refelja con el aumento de las transaminasas.

El problema de la catarata galactosemica es explicada por la via de

los poliones debido a que la galactosa que no está siendo
metabolizada en el hígado, entonces a nivel plasmático está
circulando la galactosa (galactosuria) y alcanza el ojo y en este el
humor acuoso aquí la galactosa se hace sustrato de la aldosa
reductasa porque sus membranas son permeables a la galactosa y
a la glucosa. Al interior del humor acuoso la aldosa reductasa
convierte entonces la galactosa en galactitol azúcar alcoholde la
galactosa y resulta que el galactitol es un compuesto
osmóticamente activo entonces el galactitol no es permeable a las
membranas del humor acuoso y como es un agente osmóticamente
activo(sust que llaman agua) va a aumentar el contenido de agua
en el humor acuoso, cuando el agua aumenta la presión ,aumenta
en el humor acuoso y va generando un daño progresivo o la
opacidad del cristalino apareciendo la catarata galactosemica

Ese mismo teoría es la vía del poliol explica la carata diabética pero
con el sorbitol que es el azúcar-alcohol que se produce a partir de
glucosa por la misma aldosa reductasa. Entonces por eso hay
catarata prematura en el galactosemico.

Entonces esta es la glactosemia clásica, porque hay variantes de la

galactosemia por ejemplo hay una variante por deficiencia de la
galactoquinasa, habrá glactosuria, cataratas, pero no hay retraso
mental, ni hay retraso de crecimiento, ni daño hepático porque no
está acumulando galactosa. Hay otra variante que es la deficiencia
de la UDPgalactosa4epimerasa.
Cuál es el tratamiento en el caso de la fructosuria esencial hay que
eliminar de la dieta la fructosa para evitar los daños. En el caso de
la galactosemia eliminar la fuente de galactosa ósea la leche y los
productos lácteos que son los que aportan lactosa si usted suprime
la lactosa en la dieta, no van haber problema con la síntesis de
galactolipidos y galactoproteinas porque si él es deficiente en
galactoquinasa o en galactosa1pUridintransferasa él puede
sintetizar la UDP galactosa a partir de la UDP glucosa porque esta
es normal. A partir de UDP galactosa el puede sintetizar la lactosa
de la leche, o sintetizar galactolipidos o galactoproteinas.

Entonces que pasa que al restringir en la dieta la fuente de

galactosa ese niño no tiene mayores problemas pro que podrá
sintetizas galactolipidos y galactoproteinas porque pro que
resulta que si el problema está en la galactosa 1p uridil
transfersasa cuando yo no le dé galactosa él no me puede
sintetizar esto a partir de galactosa pero si me puede sintetizar
uridildifosfato de galactosa a partir de aquí del uridil difosfato
de glucosa utilizando esta epimeraza por que esta reacción es
reversible entonces no tiene problema porque para sintetizar
galactolipidos y galactoproteinas utiliza al uridildifosfato de
galactosa que se sintetizo a partir de este y no de galactosa.

En toda alteración que sea autosómico recesiva tienen que generar

un gen defectuoso de su padre y madre. El porcentaje de padecer
la enfermedad es del 25%. El problema estaría si tiene deficiencia
aquí estaría limitada.
CLASE 21.

Ahora vamos a estudiar unas alteraciones, también congénitas del

metabolismo, que tienen que ver con el metabolismo del glucógeno
, esas alteraciones se conocen como glucogenosis o tesaurosis,
entonces es importante que se revise unos casos clínicos que
están reportados acerca de estas alteraciones en la bioquímica de
mongomeri, entonces esas glucogenosis o tesaurosis hacen
referencia a unos desordenes congénitos que causan que las
enzimas comprometidas con el proceso de la glucogenogenesis y
glucogenolisis , esa glucogenosis o tesaurosis se han clasificado en
grupos, entonces tenemos por ejemplo el caso de la glucogenosis
tipo 1 que se dividen en 1A y 1B , la glucogenosis tipo 1 es una
glucogenosis hapatorenal osea se caracteriza por un acumulo
patológico de glucogeno tanto a nivel hepático como a nivel renal y
el 1A obedece a la deficiencia a la glucosa 6 fostatasa, el 1B refiere
a déficit de la translocasa porque ustede se acuerdan que cuando
hablaba de glucosa 6 fosfatasa les dije clarito que esa enzima
estaba unida ala membrana de el retículo endoplasmatico y que
había que transportar la glucosa 6 fosfato hasta la membrana para
quela enzima pudiera actuar , en ese mecanismo participa un
sistema proteico que se conoce como translocasa, entonces la
alteración puede ser por : deficiencia de la enzima , que es la
glucosa 6 fosfatasa o puedes ser también una variante por déficit
del sistema de translocasa , esto es una enfermedad grave que se
caracteriza porque los niños que la padecen van a mostrar
hipoglucemia en el ayuno es lógico entender esto porque resulta
que si hay deficiencia de la glucosa 6 fosfatasa o del sistema de
translocasa la glucosa 6 fosfato no puede transformarse a glucosa
libre ni en hígado ni en riñón y por lo tanto no puede aportarse
glucosa al torrente sanguíneo ni por el proceso de glucogenolisis
hepática ni por el proceso de gluconeogénesis hepática o renal
generándose un estado grave de hipoglucemia en el ayuno , ese
estado de hipoglucemia puede generar de ser crónico daños
irreversibles en el sistema nervioso central del niño que se traduce
en un retraso mental, esos niños muestran retardo mental , al estar
afectada la gluconeogénesis entonces que va a pasar ,que además
de la hipoglucemia en el ayuno voy a observar una acidosis láctica
en lo que sencillamente el lactato producido por los tejidos
anaeróbicos no se podrán transformar atreves del ciclo de cori otra
vez en glucosa entonces aparece la acidosis láctica, esa acidosis
láctica va a elevar el umbral renal para el urato ,entonces al elevar
el umbral renal para el urato esta va a ser que se deprima la
excreción renal de urato y si se deprime la excreción renal de urato
el paciente comienza a retener acido úrico, por el otro lado el
bloqueo que existe en la glucogenolisis hepática y en la
gluconeogenesis hepática va a estimular a nivel hepático la via de
pentosa fosfato con lo que va a aumentar los niveles de ribosa 5
fosfato y se va a estimular la síntesis de lobo de purinas
incrementándose el catabolismo de las mismas y dando una sobre
producción de acido úrico de tal manera que esos niños tienen
hiperuricemia tanto por sobreproducción de urato como por defecto
de la excreción renal de urato entonces otra manifestación mas:
hiperuricemia

La acidosis láctica crónica predispone también a la osteoporosis,

por perdida de masa ósea, que ocurre entonces que al darse la
hipoglucemia esto estimula a nivel pancreático la secreción de
glucagón, el glucagón y las catecolaminas van a estimular eventos
lipoliticos en el tejido adiposo central , de tal manera que la reserva
grasa que son los triglicéridos se hidrolizan por lipolisis aumentando
así el flujo de ácidos grasos libres al torrente sanguíneo y dándose
un estado de hiperlitemia que es aumento en la concentración
sérica de ácidos grasos y triglicéridos muchos de esos ácidos
grasos al llegar al hígado son beta oxidados y el producto de la beta
oxidación ese acetil coA ,ese acetil coA estimula en el hígado
entonces la síntesis de los cuerpos cetónicos y entonces hay un
incremento en la producción de cuerpos cetonicos eso se conoce
como cetosis el aumento de la producción de los cuerpos cetónicos
hay episodios de cetosis. Entonces en el caso de esa alteración la
acidosis que presenta el paciente es una acidosis metabólica tanto
por exceso de producción de lactato como por exceso en la
producción de cuerpos cetónicos, entonces fíjese lo que usted va a
observar en eso , esto obviamente no tiene tratamiento curativo
porque es un defecto genético , donde esta el problema? en el gen
que codifica por sistema de translocasa o por la glucosa 6 fosfatasa
, hay esta el problema, entonces la terapia que hay es una terapia
paliativa, que hay que hacer, evitar a toda costa la hipoglucemia y
como la evito , alimentándolo permanentemente porque no lo puedo
dejar que haga ayuno , porque cuando me hace ayuno es cuando
hace la hipoglucemia , entonces hay que estar alimentándolo
permanentemente, desde el punto de vista morfológico esos niños
tienen unas características, entonces como hay daño hepático por
el acumulo de glucógeno hay hepatoesplenomegalia crecimiento del
hígado y del bazo usted va a ver que hay distención abdominal , el
abdomen del niño es voluminoso por el crecimiento masivo que
tiene en el hígado y bazo, la cabeza es extremadamente grande
entonces la relación cabeza troco es desproporcionada,
extremadamente cabezón el desarrollo de el miembro inferior es
pobre entonces es pobre en musculatura queda delgadito.

caso clínico: ahora lo leemos, enfermedad de von gierke

entonces decía yo que morfológicamente hay unas manifestaciones

características, el abdomen es voluminoso la cabeza es bastante
grande pero el desarrollo de las extremidades inferiores es pobre,
es extremadamente barrigón porque? porque el hígado ya no le
cabe en el abdomen y la musculatura es bastante pobresita.

caso clínico: enfermedad de von gierke

la paciente era una niña con doce años de edad con el abdomen
extraordinariamente agrandado presentaba historia y episodios
frecuentes de debilidad, sudoración y palidez , *eso es síntomas de
HIPOGLUCIMIA* que desaparecían cuando comía *hay esta la
clave desaparecía con la comida , porque? porque absorbía
glucosa y normalizaba la hipoglucemia y entonces se le quitaba el
mareo temblor sudoración , síntomas de que de la hipoglucemia*
su desarrollo fue lento empezó a apoyarse al año de edad y andar
sin ayuda a los dos años *imagínese su desarrollo psicomotriz
retrasado* y el rendimiento escolar fue muy deficiente *deficiente
porque porque hay retraso mental y el rendimiento escolar no era
bueno* en la exploración física se observo presión arterial de 110-
58 mmhh, temperatura de 38° , peso de 22,4 mg(bajo) y altura de
1,28cm (bajo) osea la talle es baja y el peso también porque un niño
que tenga dos años de edad no es para que pese eso , la paciente
tenia el aparato respiratorio y el corazón normal sobre el abdomen
prominente se observaba una ligera disección venosa, el hígado era
grande ,duro y liso y había descendido al interior del apéndice no se
le palpaban el bazo ni los riñones , el resto de los exámenes físicos
estaban dentro de los limites normales a excepción de una
musculatura poco desarrollada, los hallazgos de laboratorio para
una muestra de sangre en ayuna fueron: glucosa 50 mg/dl *una
glicemia normal es de 70 a 100 entonces que tiene , una
hipoglucemia*, lactato 59 mg/dl de 118 a ____ entonces hay una
acidosis lactica (exceso de lactato) piruvato: 3,8 entonces esta
aumentado , acidos grasos libres: 1,6 *estan aumentados
hiperlipemia* trigliceridos 3,145 *estan aumentados* cuerpos
cetonicos 40 *estan aumentados , cetosis * ph: 7,25 * ph en 7,25 es
una acidosis porque el ph normal esta entre 7,35 y 7,45 osea que
cuando yo tengo ph por debajo de 7,35 estoy en ácidos y cuando
estoy por encima de 7,45 estoy en alcalosis porque el promedio
esta en 7,4 pero para hablar de acidosis es menor a 7,35 y para
hablar de alcalosis es mayor a 7,45 , CO2 total : 12 valores
normales de 24 a 30 *entonces porque el CO2 esta bajo,
sencillamente porque al estar desarrollando acidosis metabólica el
organismo para defenderse de la acidosis metabólica va aumentar
la frecuencia respiratoria con el fin de disminuir la presion parcial de
CO2 a nivel alveolar y generar una alcalosis de tipo respiratorio que
tienda a compensar la acidosis metabólica eso es asi en la
mayoría de los casos , la acidosis metabólicas tienden hacer
compensadas inicialmente con alcalosis de tipo respiratoria y las
acidosis respiratoria tienden a ser compensadas con alcalosis
metabólica, vayan aprendiendo porque eso es equilibrio acido-base,
un tema que es fundamental y que los médicos poco manejan. la
mayoría de los trastornos de desequilibrios cursan con
desequilibrios acido-base que hay que compensar.

se le realizo una biopsia hepática a través de una incisión

abdominal, el hígado era gigante de color amarillento y duro pero no
cirrótico, histológicamente las células hepáticas aparecían
protuberantes y dilatas las áreas cortales estaban comprimidas y
encogidas, no se observo reacción inflamatoria. una tinción para
carbohidratos revelo grandes cantidades de material positivo en las
células parenquimatosas que pudo ser eliminado por digestión por
la amilasa salival *claro, entonces mira lo que estan haciendo ,
hacen una biopsia hepática, entonces utilizan lugol, ustedes saben
lo que es el lugol? el lugol es un reactivo que se utiliza para
reconocer almidones y que es el glucogeno? almidón animal ,
entonces tenia, pero le agregaba la amilasa , la amilasa es la
enzima , que hace la amilasa : hidrolizar almidones , entonces que
estaban demostrando con eso , que había un deposito patológico
en la biopsia hepática de glucógeno*. el contenido en glucógeno
era de 11g/100g de higado * eso esta aumentado, que es lo normal:
hasta 8% y el contenido de lípidos era de 20,2g/100g de hígado,
normal: 5%, la estructura de glucógeno hepático normal *osea la
estructura no estaba alterada, lo que estaba alterado era el
deposito, demasiada cantidad de glucógeno en el hígado, porque?
porque no se podía degradar por los procesos de glucógeno lisis,
secundario al deficit de la enzima , osea había un deposito
patológico de el pero la estructura de ese glucógeno era normal, no
estaba alterada y el glucógeno es un almidón entonces que tiene:
amilosa que es la estructura helicoidal y amilopectina que es la
parte ramifica osea que estaba normal , lo que estaban aumentado
lo que estaba alterado eran los depósitos de glucógeno.

los resultados de los ensayos enzimáticos realizados sobre la

biopsia del tejido hepático fueron los siguientes: enzima glucosa 6
fosfatasa en el paciente 22, valores normales de 240-45 * esa
prueba se constituye en la prueba reina, en el gol estándar para
confirmar que la niñita tenia enfermedad de von gierke, no ven que
tiene actividad enzimática de 22 y lo normal es de 240, esa prueba
enzimática es la que me esta diciendo al medico que esa niña tiene
la glucogenosis hepato renal por la deficiencia de glucosa 6
fosfatasa, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa 0,07 y lo normal
es:0,05-0,3 * osea eso esta normal , no tiene problema *
fosfoglucoquinasa 27 y lo normal es 25 * esta normal * fosfolipasa
24 y lo normal es de 22 * normal* fructosa 1,6 y fosfatasa 8,4 lo
normal es de 10-… *normal* *hay el unico ensayo que es anormal
es glucosa 6 fosfatasa y eso esta confirmando que es aniña tiene
una glucogenosis hepatica

preguntas:

¿Cuál es la estructura normal del glucogeno hepatico? ya lo dijimos,

amilosa y...

¿ que cambios en esta estructura podríamos encontrar

acompañando un deficit de la enzima ramificante ? entonces tendría
un glucógeno que estructuralmente seria anormal porque si hay
deficiencia de enzima desramificante, las ramas externas de esa
molécula de glucógeno tienen que ser muy extensas y eso es
anormal, entonces ese glucógeno si la deficiencia fuera de la
enzima desramificante seria un glucógeno anormal ,
morfológicamente hablando, que no es este caso

¿en que otros tejidos caben esperar un exceso de acumulación de

glucosa ? hay actividad de glucosa 6 fosfatasa en hígado, riñón e
intestino son los tres tejidos que hay actividad de glucosa 6
fosfatasa, entonces en que tejido espero yo que hay acumulación
patológica de glucosa 6 fosfatasa , en eso

¿explíquese las razones para la presencia de hipoglucemia en

ayuna ? entonces digan cual es la razón de que el niño en ayunas
haga estados severos de hipoglucemia, por inhibición de la
glucogenolisis hepática y de la gluconeogenesis hepática, están
inhibidos secundarios ala deficiencia de glucosa 6 fosfatasa y eso
explica porque la hipoglucemia en el ayuno

¿a que puede deberse a)la elevación de ácidos grasos libres? a

que el glucagón y las catecolaminas están estimulando la lipolisis
en respuesta a la hipoglucemia, la hipoglucemia que hace, estimula
la medula renal a secretar las catecolaminas y estimula el páncreas
a secretar glucagón, entonces las catecolaminas y el glucagón
viajan al adipocito y encuentran receptores y estimulan la lipolisis
eso eleva el nivel circulante de ácidos grasos libres y produce la
…...... *es cuestión de aplicar el conocimiento ala solución del
caso*

¿a que puede deberse la cetonemia ? la cetonemia, el aumento en

los niveles sanguíneos de cuerpos cetonicos , es debido hay
estimulación de la glicolisis hay ácidos grasos libres van al hígado
hacer betaoxidados y aumentan la producción de acetil coA * y ese
exceso de acetil coA , estimula la producción de cuerpos cetónicos ,
esa es la razón de la cetonemia que tiene , porque la síntesis de
cuerpos cetónicos esta ligada ala velocidad de betaoxidacion de los
ácidos grasos , si la betaoxidación se incrementa aumenta también
la producción de cuerpos cetónicos

¿a que puede deberse la acidosis metabólica ? ala producción

excesiva de lactato y ala producción excesiva de cuerpos
cetónicos, a eso se debe la acidosis metabólica
¿Qué predicciones se pueden hacer sobre el resultado de una
alimentación parenteral continua ? que podría yo esperar si lo
alimento parenteralmente de forma continua, osea te inyecto una
vena y le pongo dextrosa permanentemente , que MEJORA el
cuadro porque no ara nunca la hipoglucemia y desencadenara esa
cantidad de trastornos que desencadena la hipoglucemia , si le
mantengo un catéter pasando glucosa permanentemente el no tiene
porque hacerme hipoglucemia

¿Cuál es la naturaleza de la acidosis ? aja que clase de acidosis

tiene : metabólica, las acidosis pueden ser metabólicas o
respiratorias lo mismo que las alcalosis son metabólicas o
respiratorias , el tipo de acidosis que tiene es metabólica.

GLUCOGENOSIS TIPO II

esa es una enfermedad rarisima, afortunadamente estas

enfermedades hacen parte de las enfermedades huérfanas porque
son extremadamente raras que entre otras cosas eso resulta grave
porque no tiene solución, esa enfermedad de POMPE es una
enfermedad muy rara, eso obedece ala deficiencia de alfa1-4
glucosidasa también llamada maltasa acida lisosomal, esto tiene
distintos tipos de presentaciones desde la forma infantil gravisima
hasta las formas del adulto, el problema esta en que hay un
deposito patologico de glucogeno libre a nivel de los músculos y del
miocardio del corazón y los músculos comprometidos con la
respiración ( diafragma y los intercostales ) entonces generalmente
eso niños se van a morir en falla cardiorrespiratoria

ver película : medidas extraordinarias

la enfermedad de pomper es la glucogenosis tipo II y la 1B es el

deficit de la translocasa que es también glucogenosis hepatorenal ,
el 1A es por deficit de glucosa 6 fosfatasa y el 1B por deficit de la
translocasa.

LA GLUCOGENOSIS TIPO III ( enfermedad de CORI)

Es por deficiencia de la enzima desramificante entonces las

manifestaciones clínicas de la enfermedad de cori son similares
alas manifestaciones clínicas del von gierke pero hay una diferencia
importante y es la siguiente: que son menos graves que el von
gierke porque si hay deficiencia de la enzima desramificante tu no
puedes degradar el glucogeno para convertirlo en glucosas libre,
pero tu si puedes obtener glucosa via gluconeogenesis por lo tanto
la hipoglucemia no es tan severa como en el von gierke y mas
manifestaciones clínicas no van hacer tan severas como , entonces
como es un desorden congenito del metabolismo, solución
verdadera no tengo todavia , porque cual seria la solución
verdadera para esos desordenes congénitos del metabolismo , seria
sustituir los genes anomeros por genes buenos en ser unas
pluripotenciles, cosa que la ingeniería genetica no ha logrado
descubrir. entonces cual es la solución paliativa, bueno, si el no me
puede liberar glucosa al plasma via glucogeno lisis, pues yo te voy
a dar carga de proteina para que cunado esos aminoácidos lleguen
al hígado, el hígado por el proceso de la gluconeogenesis los
convierte en glucosa y aporta esa glucosa al plasma mejorando la
hipoglucemia , entonces la idea seria dar suplementos proteicos
para tratar con ellos de resolverle el problema al niño de la
hipoglucemia porque el proceso de gluconeogenesis hepatica esta
intacto esta normal , esa seria la solucion a ese problema

LA GLUCOGENOSIS TIPO IV

eso es bien raro y se llama enfermedad de anderson eso es por

DEFICIENCIA de la enzima RAMIFICANTE , esa es una
enfermedad rarisima, pero que ocurre que como es por deficiencia
de la enzima ramificante , morfológicamente el glucógeno no es
normal es anormal porque va tener aumentado los puntos de
ramificación, porque no hay enzima ramificante, entonces que va a
pasar que el organismo interpreta que ese glucógeno es un cuerpo
extraño ese glucógeno que ese esta almacenando patológicamente
en el hígado es un cuerpo extraño y desencadena una reacción de
tipo inmune y daña el hepatocito de tal manera que la complicación
que tiene esa enfermedad es la cirrosis hepática que es mortal, ese
es el problema de esa enfermedad , por fortuna una enfermedad
rara, porque esta enfermedad solución no tiene *de todas estas la
mas importante es la enfermedad de von gierke *
estos problemas no te los encontraras en tu vida como medico,
entonces porque estamos estudiando esto porque esto nos permite
inter relacionar las vias metabolicas, pero por fortuna desde el punto
de vista de la evidencia clínica es muy pobre y en buena hora
porque que solución le podemos dar a esto, ninguna.

GLUCOGENOSIS TIPO V (síndrome de mcardle)

compromete al musculo esquelético y se caracteriza por un

deposito patológico de glucógeno a nivel muscular por deficiencia
de la glucógeno fosforilasa muscular ,entonces que pasa que lo que
aquí esta alterado es el proceso de glucogenolisis muscular, tendrá
ese niño hipoglucemia ? NO porque la glucógeno lisis hepática es
normal , el problema esta es en el musculo, deposito patológico de
glucógeno a nivel de la musculatura esquelética estriado, para que
utiliza el musculo es glucógeno, para producir energía para la
contracción muscular , bueno entonces el problema esta hay, en
que los músculos de esos niños son extremadamente duros y hay
otro problema y es que el niño le huye hacer ejercicio porque
cuando intenta hacer ejercicio se presentan fuertes dolores
musculares, entonces hay una controversia desde el punto de vista
de los investigadores en el sentido en que si es beneficio que haga
ejercicio o no lo es, algunos investigadores plantean que el ejercicio
es favorable porque cuando un hace ejercicio aumenta el flujo
sanguíneo al musculo, entonces que pasa si bien es cierto ese
musculo no podría producir ATP a partir de la degradación de
glucógeno al incrementarle el flujo sanguíneo le estaría
aumentando el aporte de otros combustibles energéticos como son
los ácidos grasos por ejemplo que también al oxidarse producen
ATP para mejorar con ello la contracción muscular en lo que ellos
han denominado el fenómeno del segundo aire, entonces desde
ese punto de vista resultaría efectivo el ejercicio , ahora es
importante entender que esos niños pos ejercicio no van a elevar
los niveles de lactato y piruvato sérico cosa que es razonable
porque si no puedo degradar el glucógeno no puedo hacer glicolisis
anaeróbica y por lo tanto no puedo producir lactato ni piruvato y
por lo tanto los niveles de piruvato y lactato sérico tras ejercicio que
cualquier individuo aumenta son bajos , en un individuo normal que
ponemos hacer ejercicio los niveles de piruvato y lactato sérico va a
aumentar

GLUCOGENOSIS TIPO VII

También una enfermedad muy rara que se descubrió un unos

hermanos japoneses, se le llamo la enfermedad de tarui, pero esto
es por déficit de la FOSTOFRUCTOQUINASA MUSCULAR y los
signos y síntomas de eso son similares al von gierke.

LA GLUCOGENOSIS TIPO VI

que es la enfermedad de hers es por deficiencia de glucógeno

fosforilasa hepática entonces esa si muestra signos y síntomas
parecidos al cori y al von gierke, hipoglucemia porque esta
bloqueando el proceso de la glucogenolisis hepática

CLASE 22: METABOLISMO INTERMEDIARIO DE LOS LIPIDOS.

Como ustedes recuerdan los lípidos tienen una característica muy

importante y es que no son solubles en agua, entonces como el
solvente nuestro es agua para poderlos transportar a nivel
plasmático ellos tienen que asociarse a partículas mas
hidrosolubles y esas partículas son las proteínas, de tal manera que
se da una asociación entre el lípido y la proteína que se conoce con
el nombre de lipoproteínas. Esas lipoproteínas plasmáticas
nosotros las podemos separar utilizando distintas metodologías
desde el punto de vista experimental-practico, una de esas
metodologías es la Ultra centrifugación, entonces de acuerdo a la
centrifugación ustedes van a encontrar que las proteínas
plasmáticas se pueden separar en los siguientes grupos. Esta
metodología se fundamenta en la densidad de las partículas,
entonces los menos densos de todos son los quilomicrones que
tienen densidades inferiores a la densidad del agua (H2O=
1gr/cm3), luego le siguen las lipoproteínas de muy baja densidad
que son las VLDL, luego tenemos las lipoproteínas de baja
densidad que son las LDL y luego tenemos por ultimo a las
lipoproteínas de alta densidad que son las HDL. Entonces en la
medida en que la partícula gana contenido de apolipoproteinas la
densidad es mayor. Por ejemplo, en los quilomicrones el contenido
apolipoproteico es de aproximadamente del 1% al 2% nada mas de
la partícula, lo cual quiere decir que el 98% son lípidos, por eso son
los de menor densidad; en cambio si usted estudia las HDL desde
el punto de vista de su composición encuentra que del 45% al 55%
de la partícula son apolipoproteinas, por eso son las de mayor
densidad, porque esta metodología se fundamenta repito en la
densidad de la partícula.

Resulta que las lipoproteínas plasmáticas también pueden ser

separadas por electroforesis, entonces de acuerdo a esta veamos
cómo se separa.

Entonces yo tengo aquí un campo eléctrico, tenemos el cátodo (-) y

el ánodo (+), entonces de acuerdo con eso vamos a tener lo
siguiente, que como los quilomicrones están constituidos
básicamente por lípidos y de esos lípidos el lípido mayoritario son
los triglicéridos y estas son grasas neutras, ¿qué quiere decir con
esto? R/ que no tienen carga. Entonces obviamente que como el
fundamento de la electroforesis gira alrededor de cargar una
partícula eléctricamente para que esa partícula sea atraída por el
polo opuesto y migre, evidentemente que en este caso entonces los
quilomicrones no van a migrar porque no tienen carga y se quedan
en el sitio de origen.

A los quilomicrones le siguen las Beta lipoproteínas , luego le

sigue la Prebetalipoproteina y estas a su vez le siguen las
Alfalipoproteina. Entonces de cátodo a ánodo seria Quilomicrones-
Betalipoproteínas-, Prebetalipoproteina y Alfalipoproteina.

Equivalencias con el otro método: Los quilomicrones son los

mismos, las Betalipoproteínas corresponden a las LDL, la
Prebetalipoproteina corresponde las VLDL y las Alfalipoproteina
corresponde a la HDL. De tal manera que cuando usted lea en la
literaratura que le dicen que se trata de una Prebetalipoproteina le
están hablando de las mismas VLDL y cuando le dicen que se trata
de una Alfalipoproteina le están hablando de las HDL.
Esas son las dos metodologías básicas que existen para separar en
el laboratorio las lipoproteínas plasmáticas: La ultracetrifugacion y
la electroforesis.

Entonces que es una lipoproteína plasmática? R/ Es una partícula

esférica, la cual en su núcleo va a contener los lípidos menos
polares, los lípidos que menos gustan del agua, en el núcleo, en el
centro, ¿quiénes son esos lípidos menos polares? R/ Los
triglicéridos y los esteres de colesterol; y hacia la cubierta de la
partícula usted se va encontrar con los lípidos mas polares, quienes
son? R/ los glicerofosfolipios, el colesterol libre y las
apolipoproteinas que saltan en la cubierta. Esa es la constitución
de una lipoproteína plasmática.

Entonces yo voy a tener en el núcleo los lípidos menos polares y en

la cubierta voy a tener los lípidos mas polares y las
apolipoptroteinas, entonces estas apolipoproteinas que constituyen
a las lipoproteínas plasmáticas han sido clasificadas de acuerdo con
la letras del alfabeto y entonces hablamos de las lipoproteínas A, B,
C, D, E, ETC. Dentro de cada grupo hay subgrupos, por ejemplo
hablamos de las apolipoproteínas A1, A2, A4 (esos son subgrupos
de las apolipoproteinas A) ; dentro de las C : C3, C2 , C1 ( son
subgrupos de las apolipoproteinas C) ; de las B : B48 , B100 (son
subgrupos de las apolipoproteinas B)

Entonces esas apolipoproteinas van a cumplir distintas funciones:

1. Función estructural: Porque son partes constitutivas de las
lipoproteínas plasmáticas.

2. Activadores enzimáticos: Tenemos por ejemplo que algunas

apolipoproteinas funcionan como activadores enzimáticos, el caso
por ejemplo de apo A1, que es el activador de la
lecitilcolesterolaciltransferasa; el caso de la apolipoproteína C2, que
es el activador enzimático de la lipasa lipoproteica. Estos son
ejemplos entonces de las apolipoproteinas que funcionan como
activadores enzimáticos.

3. Inhibidores enzimáticos: Algunas de ellas sirven también como

inhibidores enzimáticas como el caso de la apo c3 que funciona
como inhibidor enzimático de la lipasa lipoproteíca.
4. Marcadores de especificidad para el reconocimiento por
receptores: Otras apolipoproteinas funcionan como marcadores de
especificidad para reconocimiento por receptores, es el caso de apo
E o Apo G100 que es el marcador de es especificidad para el
reconocimiento por receptores.

5. Sistemas de transferencias de lípidos: Otras apolipoproteinas

están comprometidas con los sistemas de transferencias de lípidos
entre las lipoproteínas plasmáticas, porque vamos a ver más
adelante que estas lipoproteínas tienen la capacidad algunas de
ellas de intercambiar lípidos entre una familia de lipoproteínas y
otra.

Entonces nosotros podríamos resumir las funciones de las

lipoproteínas diciendo que se enmarcan en esto:

Esas serian las principales funciones que van a cumplir las

apolipoproteinas plasmáticas.

Hablando de las lipoproteínas plasmáticas, tenemos que los

quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas sintetizadas por el
intestino que se van a encargar del transporte de la grasa de origen
exógeno, ósea la grasa de la dieta. Siendo el principal componente
lipidico los: triglicéridos exógenos, de la dieta.

Las VLDL, esas son de síntesis hepática, son producidas por el

hígado y se van a encargar básicamente del transporte de
triglicéridos pero de síntesis hepática, como estos TG tienen un
origen en el hígado, se dice entonces que las VLDL transportan TG
de origen endógeno porque son sintetizados por el hígado.
Entonces yo tengo 2 familias de partículas encargadas del
transporte de TG que son los: Quilomicrones y las VLDL. Con la
diferencia que los quilomicrones transportan grasas de origen
exógeno, mientras que las VLDL transportan grasas de origen
endógeno.

Ahora tenemos a las IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) se

encuentran entre las VLDL Y LAS LDL y cómo vamos a ver que las
IDL se producen durante la catabólia de las VLDL. Las IDL son
importantes transportadores sobretodo de esteres de colesterol,
pero no son los más importantes porque el más importante
transportador de esteres de colesterol son las LDL, lo hacen desde
el hígado hacia los tejido periféricos, entonces la familia de las LDL
se va encargar de transportar el colesterol hacia los tejidos
periféricos, entonces son importantes transportadores de esteres de
colesterol.

El exceso de colesterol que queda en los tejidos periféricos debe

devuelta transportarse al hígado para que resulte catabolizado y
esa es función de la otra familia de partículas que son las HDL, por
eso la literatura dice que las HDL participan del transporte reverso
del colesterol porque ellas lo hacen en sentido opuesto a las LDL,
recogiendo los excesos de colesterol que hay en los tejidos
periféricos y los transportan ahí, con el fin que el colesterol resulte
catabolizado por el hígado.

Hablemos ahora de, ¿Cuáles son los sistemas enzimáticos que

van a permitir el metabolismo de esas lipoproteínas
plasmáticas?

Los principales sistemas enzimáticos que participan del

metabolismo de esas lipoproteínas plasmáticas son:

1. Lipasa lipoproteica o lipoproteín lipasa 1: Se origina en el

adipocito, es sintetizada por este y el adipocito es la célula
del Tejido Adiposo. La síntesis de la lipasa lipoproteica es
inducida por la insulina, así que para hacer una buena
síntesis de la lipasa lipoproteica se requiere de la acción de
la insulina. Una vez sintetizada la enzima , ella se secreta al
plasma porque es una enzima plasmática funcional y es
distribuida por las plaquetas por toda la economía corporal ,
así que ella va a ocupar locus especifico en el endotelio
vascular , ahí va a estar ubicada , requiere para su actividad
enzimática de Apo c2 y de Heparan sulfato, que es un
glicosaminoglucano. Todo eso eso se necesita para la
actividad de él y su inhibidor enzimático es Apo c3 que se
encarga de deslipidar el núcleo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos que son los: Quilomicrones y las VLDL. Esa es
 la enzima que se va a encargar de atacar el núcleo de esas
lipoproteínas que son fundamentalmente triglicéridos.

2. Lecitilcolesterolaciltransferasa: Este es otro sistema

enzimático importante en el metabolismo de las
lipoproteínas plasmáticas. Esta es sintetizada en el hígado y
secretada a nivel plasmático, utiliza como inhibidor
enzimático Apo C1 y Apo A1 que son los activadores de
ellas , se encarga de la esterificación plasmática del
colesterol .

3. Lipasa Hepática o lipoprotein lipasa 2: La síntesis de esa

lipasa hepática es afectada por las hormonas tiroideas y
está comprometida con el metabolismo de las lipoproteínas
ricas en triglicéridos de origen endógeno que son las VLDL
y de las HDL.

4. Proteína de transferencia de esteres de colesterol: Las

lipoproteínas de transferencia de esteres de colesterol que
forma parte del sistema, tiene que ver con el sistema de
intercambio lipidico entre lipoproteínas.
Esos son los más importantes sistemas enzimáticos que tienen que
ver con el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas.

Bueno ahora que ya conocemos: ¿Qué es una lipoproteína

plasmática? ,¿ Cómo está constituida? ¿Cuáles son sus familias?
Son familias porque es que no es un solo tipo de partícula de LDL,
hay distintos tipos de LDL, hay distintos tipos de HDL, son familias
de partículas.

Ahora ya podemos hablar del metabolismo de esas lipoproteínas

plasmáticas y vamos a principiar hablando del metabolismo de las
grasas de origen exógeno, ósea del metabolismo de los
quilomicrones, entonces ¿donde fue que se formaron esos
quilomicrones ¿ R/ en el intestino con la grasa que fue absorbida
por el enterocito , entonces acuérdese lo que pasa con eso esas
grasas se hidrolizan primero en la luz del intestino y los
componentes se absorben y luego al interior del enterocito hay re-
síntesis o re-esterificación en el Retículo Endoplasmatico Liso del
enterocito . Se reesterifican triglicéridos, fosfolipidos, esteres de
colesterol que migran al Retículo endoplasmatico rugoso en donde
se están sintetizando las principales apolipoproteinas de los
quilomicrones que son Apo A1 , Apo a 4 , Apo B48.

Entonces a nivel del retículo endoplasmatico rugoso se ensambla la

partícula lipoproteica que son los quilomicrones que van a tener en
su núcleo fundamentalmente triglicéridos constituidos por ácidos
grasos de cadenas largas, tipo palmitato o estearato. Entonces esos
quilomicrones viajan es por la vía linfática, por el sistema de drenaje
linfático, el cual desemboca a la altura del ángulo yugulo subclavio
a la circulación general para ser metabolizado a nivel plasmático.

Entonces resulta que una vez que el quilomicrón entra en

circulación, para poder ser metabolizado necesita primero ser
enriquecido en Apo c2 porque él es pobre en este y ¿porque
necesita ser enriquecido en Apo c2? porque resulta que el Apo c2
es el activador de la lipasa lipoproteica, de tal manera que si él no
se enriquece en Apo c2 la lipasa lipoproteica no le va a poder atacar
su núcleo, por lo tanto cuando el entra en circulación sobre él se
absorbe una partícula especial de HDL que es la HDL 3 , ese HDL 3
le dona ApoC Y lo enriquece en Apo c 2 e inmediatamente se
enriquece en Apo c 2 ,entonces la lipasa lipoproteica le ataca el
núcleo que son básicamente triglicéridos , entonces hidroliza los
triglicéridos , y produce ácidos grasos libres y glicerol . El glicerol se
transporta al hígado y la glicerol quinasa lo convierte en glicerol 3p
(fosfato), para luego la glicerol 3 p deshidrogenasa transformarlo en
dihidroxiacetona fosfato e integrarlo al metabolismo de los glúcidos
en el hígado. Ese es el destino del glicerol.

Los ácidos grasos libres se complejan a la albumina porque como

ellos no son solubles en agua, ellos no se pueden transportar solitos
entonces tienen que unirse al trasportador plasmático de ellos que
se llama albumina, que es sintetizada por el hígado y secretada a
nivel plasmática, es una proteína plasmática, entonces complejados
a la albumina los ácidos grasos libres (Eso de ácidos libres es un
decir, porque ellos nunca están libres porque ellos no pueden estar
libres pero así se conoce)se trasportan a los tejidos (adipocito ,
musculo , pulmón, etc.)el tejido capta el acido graso y lo metaboliza
. Ese es el destino de los ácidos grasos libres que estaban
formando parte de los triglicéridos que tenía el quilomicrón en el
núcleo; pero simultáneamente con esto en la cubierta del
quilomicrón se están dando cambios, hay entonces intercambios de
lípidos y apoliproteinas entre la cubierta y las HDL 3. Por ejemplo,
del quilomicrón se transfiere colesterol al HDL 3 que la
lecitilcolesterolaciltransferasa le está indicando, enriqueciéndola en
colesterol de tal manera en que llega un momento en que ese HDL3
se retira modificada, enriquecida básicamente en esteres de
colesterol y habiendo intercambiado con el quilomicrón
apolipoproteinas, en ese momento en que ella se retira se lleva todo
el Apo c2, entonces lo que estaba ocurriendo en el núcleo se
detiene porque la lipasa lipoproteína queda sin activador enzimático
,¿qué pasa entonces? Que queda un rastro de partículas del
quilomicrón y se conocen como Remanentes de quilomicrones.
Esos remanentes de quilomicrones pueden intercambiar con las
lipoproteínas ricas en esteres de colesterol que son las HDL,
esteres de colesterol por triglicéridos utilizando para ello a la
proteína de transferencia de esteres de colesterol, hay un
intercambio entonces.

Todo eso es a nivel plasmático entre el remanente del quilomicrón y

las HDL utilizando como intermediario para el intercambio a las
proteínas trasferenciales de esteres de colesterol .Entonces El
Remanente del quilomicrón adquiere del HDL esteres de colesterol
y el entrada a la HDl triglicéridos. ¿Entonces qué pasa? que como
ese remanente del quilomicrón posee Apo E y este Apo E es un
marcador de especificidad para reconocimiento por receptor, el
hígado expresa un receptor capaz de reconocer el Apo E del
remanente y permitiendo entonces la internalización al hígado de
este remanente y su catabólia hepática o para que resulte
catalizado intrahepatocitariamente.

También puede ser captado este Apo A1 que está aquí en el

quilomicrón por el sistema hepatociario mononuclear ósea los
monocitos.
Ese es en líneas generales el metabolismo de las grasas de origen
exógeno, y ese es un metabolismo rápido. Usted puede hacer este
experimento sencillo, usted llega y desayuna y como a la media
hora o la hora de haberlo hecho, llega al laboratorio y se toma una
muestra de sangre y obtiene un suero. ¿Usted que va observar?
Que ese suero como a la media hora o a la hora de haber comido
esta turbio, lechoso o padecente , eso es característico de los
lípidos ricos en triglicéridos ; pero si usted se presenta al laboratorio
después de 8 a 12 horas de ayuno y le tomo la misma muestra y
obtengo el suero , lo encontrare limpio, porque eso fue
metabolizado hace rato , es lo normal cabe resaltar , claro que si
tienes un situación patológica de pronto lo voy a encontrar turbio
.Porque el metabolismo de las grasas de origen exógeno es rápido
y es ese que acabo de dictar.

Resulta que usted consume carbohidratos, cuando el hígado

metaboliza esos carbohidratos, esencialmente metaboliza glucosa
qué es el principal carbohidrato, cuando metaboliza glucosa ¿en
que la convierte primero? R/ En piruvato y luego descarboxila el
piruvato a Acetil Coa y cuando eleva los niveles de Acetil Coa con
ese exceso de Acetil Coa que ha producido a partir del metabolismo
de los carbohidratos, estimula un proceso que se llama lipogénesis,
que es la síntesis de ácidos grasos. La síntesis de ácidos grasos se
utiliza el Acetil coA que preferencialmente viene del metabolismo de
los glúcidos. Entonces, ¿que esta haciendo el hígado? convirtiendo
el exceso de glucosa en ácidos grasos, esos ácidos grasos
sintetizados se esterifican ahora con el glicerol 3 p y producen
triglicéridos en el retículo endoplasmatico liso del hepatocito , hay
síntesis de triglicéridos a partir de los glúcidos .

Como el hígado es un tejido que no esta especializado en

almacenar grasas, el tiene que sacar esa grasa al plasma, entonces
esos triglicéridos que se sintetizaron en el retículo endoplasmatico
liso del hepatocito, migran al Retículo endoplasmatico rugoso, allí
se están sintetizando las apolipoproteinas siendo la más importante
apolipoproteina: la B100. Entonces a nivel del rugoso se ensambla
una partícula lipoproteíca que son la VLDL, que en su núcleo
básicamente van a tener triglicéridos de síntesis hepática. Esas
VLDL, una vez sintetizadas en el R.E. Rugoso, migran al Golgi del
hepatocito, ahí en el golgi del hepatocito estan los sistemas de
glicosiltransferasa, ¿Que hacen esos sistemas? Glicosilar a las
VLDL, una vez glicosiladas, entonces se empaquetan en vesículas
de excreción y por un mecanismo de micropinocitocis se secretan
al plasma para que sean metabolizadas a nivel plasmático por los
mismo sistemas enzimáticos que metabolizaron a los quilomicrones.
Por lo tanto el metabolismo de las VLDL en principio es similar al
metabolismo de los quilomicrones La diferencia es que las cargas
de triglicéridos que ellas llevan es de origen endógeno y no
exógeno.

Vamos a ver como se metabolizan a nivel plasmático la vía

endógena.

Vía endógena

La VLDL que secreta el hígado al igual que el quilomicrón es pobre

en Apo C, entonces hasta que se pueda metabolizar el núcleo de
ellas yo tengo que enriquecerme en Apoc, entonces las partículas
de HDL 3 se absorben sobre ellas y les dona el Apo C, al
enriquecerla en Apo C2 entonces la lipasa lipoproteica se deslipida ,
pero resulta que esa VLDL tienen la capacidad de intercambiar con
las HLD esteres de colesterol por triglicéridos utilizando a la
proteína de transferencia de esteres de colesterol , entonces el
destino del núcleo de la partícula que son los triglicéridos , es el que
ya conocemos ,cuando la lipasa lipoproteica hidroliza los
triglicéridos los ácidos grasos se unen a la albumina , se transportan
a los tejidos para que se metabolice , el glicerol varia , se convierte
en dihidroxiacetona , etc. ¿Qué ocurre? Que llega un momento en
que ese proceso se detiene porque ella queda sin el Apo C2,
quedando entonces un remanente de las VLDL , esos remanente de
la VLDL, que son las IDL ,que son las lipoproteínas de densidad
intermedia heredan de VLDL todo el Apo B100 . Entonces, ¿qué
pasa? Una parte más o menos el 40% de esas IDL resultante se
hacen sustrato de la lipasa hepática y esa lipasa hepática las
transforma en LDL y las VLDL han heredado de la ILD la Apo B100,
por lo tanto la B100, de la VLDL, de la IDL, de las LDL, es la misma
molécula
Entonces esas LDL, que están fundamentalmente enriquecidas en
esteres de colesterol se van a encargar de transportar esos esteres
de colesterol a los tejidos periféricos con el fin de que los tejidos
periféricos satisfagan sus necesidades de colesterol. Los excesos
de colesterol son recogidos por las HDL.

Entonces una parte de las LDL producidas es internalizada al

hígado porque ellas tienen B100 que es marcador de especificidad,
el hígado expresa receptor para la B100, internaliza y degrada.
La principal ruta de catabólia de colesterol es la síntesis de los
ácidos o sales biliares. Entonces está claro que la mayor parte de
las LDL que circulan se producen como consecuencia del
catabolismo plasmático de las VDL, que es quien produce la mayor
parte de las LDL que circulan, que se van a encargar de transportar
el colesterol hacia los tejidos periféricos.

Vamos a ver entonces como hace el tejido periférico para

metabolizar a esas LDL. Entonces para que los tejidos periféricos
puedan captar partículas de LDL del plasma y metabolizar ese
colesterol se necesita que esos tejidos periféricos expresen en su
membrana receptores, entonces resulta que el receptor para la LDL,
es una proteína integral de membrana que tiene distintos dominios,
el dominio extracelular permite identificar en la LDL a la Apo B100
, por eso es que la Apo B100 es clave porque lo que el receptor
identifica en la LDL es la Apo B100.

Una vez la LDL se une al receptor, ese complejo LDL –Receptor

migra en la membrana hasta encontrar una región de la membrana
que se encuentra revestida por una proteína llamada clatrina,
debimos ver los hoyos o posos revestidos por clatrina en biología ,
a nivel de esa región que son los hoyos o posos revestidos por la
clatrina, se da un proceso de endocitocis , que se llama
endocitosis mediada por receptor , entonces el receptor y la LDL se
endosita y forman entonces un endosoma , ese endosoma es
atacado por enzimas de origen lisosomal,enzimas lisosomicas , los
lisosomas producen procleasas que atacan entonces a la B100
degradándola en aminoácidos , y esos aminoácidos van al pul de
aminoácidos de esa célula.

Los receptores se reciclan a la membrana y el núcleo que son

esteres de colesterol, son atacados por esterasas de colesterol de
origen lisosomal, hidrolizando el ester de colesterol a colesterol libre
,una vez el colesterol esta libre, entra entonces a satisfacerles las
necesidades de colesterol a esa célula, ¿pero qué pasa? que
depronto la captación de colesterol que hizo la célula fue masiva , y
una vez satisfecha las necesidades quedaron excesos de colesterol
dentro de la célula y entonces esa célula para defenderse del
exceso de colesterol intracelular , va a dispara 3 mecanismos
compensatorios , que buscan defender a esta célula del exceso de
colesterol libre intracelular :

1)
El primero mecanismo consiste en activar un sistema enzimático
que se llama ACAT (acil coa colesterol aciltransferasa)este sistema
le permite a la célula esterificar el exceso de colesterol libre
intracelular con ácidos grasos para reservarlo o almacenarlo como
esteres de colesterol dentro de la célula ,generalmente lo hace con
palmitato con ácido palmítico.

Entonces no me confunda la ACAT con el LCAT, la LCAT te

esterifica colesterol pero a nivel plasmático y la ACAT te esterifica
pero a nivel tisular.

VA EL PRIMERO MECANISMO ALMACEN EL EXCESO DE

COLESTEROL EN FORMA DE ESTERES DE COLESTEROL.

2)
Como nosotros somos animales muchos de nuestros tejidos
tienen la capacidad de sintetizar colesterol, entonces si una
célula tiene exceso de colesterol, la lógica indica que esa célula
debe disparar una señal que inhiba la síntesis de colesterol
endógeno, regulando la enzima que regula eso, entonces hay
una inhibición en la betahidroxibetametilglutarilcoa reductasa,
enzima que regula la síntesis endógena del colesterol.
 3)

El tercer mecanismo disparado por el exceso de colesterol dentro

de la célula, es reprimir la expresión de los receptores, ósea
inhibiendo la transcripción de los genes o inhibiendo la traducción
del RNA mensajero que lleva a la síntesis de estos receptores
porque si yo inhibo la producción de receptores, no se siguen
produciendo moléculas de receptor y por lo tanto el número de
receptores que hay en la cubierta cae y no puede seguir entrando
más partículas de LDL

ESTOS SON LOS TRES MECANISMOS COMPENSATORIOS

QUE SE DISPARAN PARA TRATAR DE DEFENDER A ESTA
CÉLULA DEL EXCESO DE COLESTEROL LIBRE QUE HA
QUEDADO DESPUES DE SATISFACER SUS NECESIDADES

Entonces ya está claro cómo es que los tejidos periféricos

metabolizan el colesterol.

Esos excesos de colesterol que han quedado en esta célula van a

resultar recogidos por otra familia de partículas que son las HDL,
que son las que recogen los excesos de colesterol que han
quedado en los tejidos periféricos para hacerlos transportar
reversamente al hígado para que este resulte catalizado.

Veamos cuales son los orígenes de las HDL. Las HDL se originan
en el intestino y en el hígado, entonces, ¿qué pasa? Que las HDL
de origen intestinal solo poseen Apo A1 porque el intestino solo
posee un gen que codifica para Apo A1, no posee gen que codifica
para Apo A2; en cambio las HDL de origen hepático tienen tanto
Apo A1 como Apo A2 porque el hígado si expresa genes tanto para
Apo 1 y Apo 2 . Pero resulta que también es posible producir
partículas de HDL durante la catabólia de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos con la cubierta de ellas. En ese catabolismo de
quilomicrones y de VLDL, también da origen a las HDLdiscoideas o
nacientes, esa es otra fuente u origen de las HDL.

Entonces resulta que esas HDL se van a encargar de recoger el

exceso de colesterol que ha quedado en los tejidos periféricos para
hacerlo llegar al hígado, que ocurre entonces? Que el HDL carga el
colesterol de los tejidos periféricos y la
lecitinacilcolesteroltransferasa lo esterifica y ahí entra en ciclo de
maduración del HDL.

El HDL discoideas o naciente se enriquece en colesterol y la

lecitilcolesterolaciltransferasa lo esterifica y la convierte en HDL3, el
cual cuando interactúa con quilomicrones y con las otras sale como
HDL 2A maduras enriquecidas en Esteres de colesterol entonces lo
que está pasando es esto que ella va captando colesterol
gradualmente y la lecitilcolesterolaciltransferasa lo va esterificando y
lo va enriqueciendo en esteres de colesterol. Ese HDL ya sabemos
qué hace el intercambio utilizando la proteína de transferencia de
esteres de colesterol por alimentos y proteínas ricas en triglicéridos;
cuando ella hace eso se transforma de HDL2A a HDL2B, que luego
deslipida y otra vez se convierte en HDL3.

Es como un ciclo fíjate que cuando ella está haciendo esto, el

intercambio, ella está permitiendo dos cosas que estas lipoproteínas
le lleven colesterol al hígado pero ella también lo hace directamente
por que ella tiene un receptor hepático para llegar al hígado
entonces tiene doble papel.

En ese transporte reverso que se hace de colesterol, el transporte

que se hace puede ser directo e indirecto porque una cosa es que
yo tenga un camión que se llama HDL y salga por todo el cuerpo
recogiendo colesterol, cuando el camión se llene yo salgo para el
hígado , pero en ese trayecto cuando yo voy para el hígado , me
encuentro con unas VLDL o con unos remanentes de Quilomicrón y
les plantee un negocio : Mira yo te voy a entregar estrés de
colesterol y tú me vas a entregar triglicéridos , utilizando un
mediador , entonces cuando estos remanentes vayan al hígado el
colesterol que estaba en los tejidos periféricos está llegando al
hígado para que este lo catabolice. Este es un transporte indirecto
porque no fui yo, la HDL quien lo lleve. Siendo, la principal ruta de la
síntesis del colesterol es la síntesis de los ácidos biliares que ocurre
a nivel del microsoma hepático y que se puede ver aquí por eso
dice eso síntesis de ácidos grasos. Esto hace parte del transporte
reverso del colesterol.

La conclusión es que las HDL pueden llevar colesterol al hígado

para que se catabolice o las HDL pueden facilitar, a través de
intermediarios el transporte reverso del colesterol al hígado para
este lo catabolice. De ahí la importancia de estos sistemas de
transferencia de esteres de colesterol. Ahora entienden, porque es
que dicen vulgarmente que el colesterol de las LDL es el malo y el
de las HDL es supuestamente es el colesterol bueno.

Los macrófagos están enriquecidos en esteres de colesterol, el

colesterol se hidroliza a colesterol Free o libre, existen entonces
unas proteínas llamadas casete (A, b c ,1) permiten el flujo de
colesterol libre hacia las HDL. Entonces el sistema de
lecitilcolesterolaciltransferasa lo esterifica y va enriqueciendo las
HDL, está pasando de una HDL discoide o naciente a un HDL
madura y ese HDL madura tiene un receptor scavenger en el
hígado de tipo Bi que le permite la captación de ese colesterol para
que el colesterol se catabolice hacia la síntesis de ácidos biliares y
eso es lo que se le conoce como Transporte reverso del colesterol.

Ese es el papel que juega la proteína de transferencia de esteres de

colesterol en el metabolismo de las HDL. ¿Cuál es el papel que
juega? R/ Permitir el intercambio de esteres de colesterol entre
lipoproteínas como las HDL y las lipoproteínas ricas en triglicéridos.

El papel que juega la lipasa hepática en el metabolismo de las HDL,

estas participan tanto en el metabolismo de las lipoproteínas ricas
en triglicéridos (VLDL) como en el metabolismo de las HDL.

Era necesario estudiar todo este metabolismo para aplicarlo y

podamos entender la génesis del proceso ateromatoso, el ateroma.

ENFERMEDAD ATEROMATOSA: ¿Qué papel van a jugar los

lípidos en la génesis de la placa ateromatosa y de enfermedades
cardiovasculares y cerebrovasculares generadas por el ateroma?

La enfermedad ateromatosa es una enfermedad que nace con el

hombre, desde el mismo momento en que nacemos comienza ya a
desarrollarse placas ateromas y el desarrollo de esa placa
ateromica depende de los estilos de vida que tu tengas y de las
condiciones genéticas que tengas , entonces,¿ que es lo que
ocurre? Que muchas partículas de LDL tienen la capacidad de filtrar
el endotelio vascular, al igual que los monocitos sanguíneos y al
alcanzar el tejido se diferencian a macrófagos, los macrófagos son
los mismos monocitos sanguíneos que cuando filtran el endotelio y
alcanzan los tejidos se diferencian a macrófagos, entonces, ¿qué
pasa? Que muchas partículas de LDL que filtran el endotelio por la
afinidad existente entre la B100 y los glicosaminoglucanos y el
colágeno del tejido se fijan a él y entonces el metabolismo oxidativo
de esos tejidos generan Radicales libres. Los radicales libres van a
inducir entonces la lipoperoxidacion lipidica de esas partículas de
LDL, esas partículas de LDL que son oxidadas son fagocitadas de
manera desmesurada por los macrófagos, ya que estos expresan
un receptor scavenger especial que les permiten fagocitar las
partículas de LDL previamente oxidadas, la condición es que
oxiden, si no oxidan el macrófago no las puede pueden fagocitar.

Por ello la importancia de los antioxidantes: La vitamina E, Acido

ascórbico, los retinoides, los rabonoides; porque están impidiendo
estos procesos oxidativos y por eso nos protegen contra la
ateromatosis.

La dieta pro-oxidante y el cigarrillo favorece la formación de

radicales libres y favorece el ateroma. Estos macrófagos que
fagocitan estas partículas de LDL que previamente fueron oxidadas,
las fagocitan de tal manera que eso no tiene freno y es
desmesurado y llega un momento en que en que el macrófago se
convierte en lo que se llama: Célula espumosa.

Esta célula Espumosa va a dar origen progresivamente a la Estría

Grasa, que es la primera etapa en la génesis del Ateroma, porque
esos núcleos son básicamente esteres de colesterol, entonces esto
genera a nivel del endotelio vascular un proceso inflamatorio y para
que se desencadene este proceso inflamatorio se generan
mediadores de respuesta inflamatorio (interleuquinas, factores de
crecimiento, etc.).Entonces la monocapa de células epiteliales que
cubría el bazo comienza a proliferar y a envolver la estría grasa y
comienza a darse progresivamente la prostruccion del vaso
sanguíneo. Entonces esa estría grasa, deja de ser estría grasa y
comienza a formarse una placa fibrotica que luego se calcifica, se
necrosa, forma un trombo, protruye la arteria y ocurre infarto o placa
que prostruye completamente el vaso y produce el infarto. Ese
proceso de ateromatosis es un proceso multifactorial en donde
están comprometidos una serie de factores como: los lípidos; la
homocisteina, porque el exceso de homocisteina estimula la
oxidación de las LDL y favorece el proceso de ateromatosis; las
LDL oxidadas favorecen los procesos procoagulantes e inhiben los
procesos fibrinoliticos ósea la degradación de coágulos sanguíneos
y favorecen el acromosis. Así que es multifactorial que está
relacionado con el estilo de vida con infecciones tanto bacterianas
como virales. Por ejemplo: infecciones por helicobacter pylori que
es el ag. Causante del cáncer ulceras gástrico asociadas a
ateroma; infecciones por clamidia asociadas a ateroma; por herpes
virus; por virus de Epstein barr; es multifactorial. Las dietas ricas en
grasas Trans, en grasas saturadas, el sedentarismo, todo eso está
asociado a que estos procesos sean más veloces o menos veloces.
Dietas ricas en antioxidantes y no ricas en oxidantes son las que
necesitamos y hacer ejercicio, porque todo eso puede favorecer la
génesis del ateroma. El sobrepeso, la grasa intrabdominal es lo
peor que hay ya que predispone a diabetes, hipertensión, a
enfermedades cardiovasculares.

Hay evidencia de que hay regresión de la placa ateromatosa en

animales , hay un momento en esa estría grasa en que ese proceso
se puede revertir , ya posteriormente después que se forma la placa
fibrotica y se calcifica ya es irreversible. ¿Qué es lo que busca la
terapia antioxidante? Revertir el proceso y evitar que se forme la
placa fibrotica. Entonces, ¿de qué depende la oxidación de la LDL?
De factores propios de las lipoproteínas y de factores externos
también como la producción de radicales libres, presencia o no de
antioxidantes plasmáticos, de la peróxido dismutasa, la vitamina C,
la hiperglucemia, la producción de oxido nítrico, la actividad
antioxidante que tiene las HDL, contenido de ácidos grasos
polinsaturados porque eso es lo que se lipoperoxida, todos esos
son factores que van a afectar la oxidación de la LDL.
Ese es el mecanismo por el cual un radical libre produce la
lipoperoxidacion, entonces resulta que hablando de oxidación de las
LDL , la oxidación puede ser generada por radicales libres pero
también puede ser generada por agentes oxidantes que no son
radicales libres entonces hay tienes los radicales libres que derivan
del: oxigeno, Carbono , nitrógeno , pero resultan que hay otros
elementos que no son radicales libres pero inducen la oxidación
como: oxigeno singulete , peroxinitrito, actilperoxinitrito ozono ,
hipoclorito . Nace la controversia de que la terapia antioxidante no
es efectiva en el 100% porque resulta que la oxidación no
solamente es producida por radicales libres en donde la terapia
antioxidante podría ejercer algún beneficio sino que puede ser
ejercida por elementos oxidantes que no son radicales libres que
aun no se han estudiado.

Entonces cuando nosotros hablábamos de las LDL, hay una familia

de lipoproteínas, existen distintos tipos de LDL hay partículas de
LDL pequeñas y densas que son altamente aterogenicas lo mismo
que la LDL glicada, son altamente aterogenicas , entonces hay
partículas de LDL que son mas aterogenicas que otras, por ejemplo
la lipoproteína A , b son un tipo especial de LDL y tiene una
particularidad que no es afectada por la dieta, está amarrada a un
componente genético , entonces los individuos que por condición
genética manejan altos niveles de LDL de lipoproteínas A , tienen
un riesgo ateromatoso mayor que los que tienen bajos niveles de
lipoproteína A , porque esto no es modificable con la dieta .

Entonces la LDL Oxidada promueve la disfunción endotelial porque

inhibe la síntesis del oxido nítrico, este es uno de los más
importantes vasodilatadores que existen, entonces qué pasa? Que
la LDL oxidada inhibe la expresión del gen del oxido nítrico sintasa
endotelial que es la isoenzima del oxido nítrico sintasa que tiene
que ver con la producción endoteliar del oxido nítrico y eso es
inhibido por la LDL oxidada, entonces si yo inhibo la producción de
oxido nítrico, estoy favoreciendo qué? vasodilatación o
vasoconstricción? R/ Vasoconstricción, porque los vasodilatadores
más importantes son el oxido nítrico y la prostaciclina o
prostaglandina I2.
Entonces la oxidación de LDL está favoreciendo la trombogenesis
porque esta promoviéndolos procesos procoagulantes e inhibiendo
los procesos fribinoliticos, que es la fibrinólisis? Es el proceso
fisiológico mediante el cual se degrada el coagulo de fibrina y se
rompe el proceso, entonces la LDL ox inclinan la balanza a favor de
todos aquellos procesos coagulatorios que generan trombo e inhibe
los procesos que fibrinoliticos pero que incrementa la producción de
factor inhibidor 1 del plasmilogeno que es una proteína que
normalmente se convierte en plasmina-plasminogeno, ¿entonces
qué pasa? Que la LDL Ox aumenta la síntesis de una sustancia
que se llama el inhibidor del plasminogeno, entonces ¿que va a
pasar? Que el plasminogeno no se puede convertir en plasmina y si
no hay plasmina se bloquea el proceso fibrinolitico, no se puede
degradar el coagulo sanguíneo.

Entonces qué es lo que hace la LDL Ox favorece procesos que

promueven la coagulación sanguínea y trombo e inhibe los
procesos que fibrinoliticos que es la fibrinólisis.

*Hecho por Kris Santana

CLASE 23: CONTINUACION DE LIPIDOS Y ESTEATOSIS

HEPATICA.

Llegamos a la conclusión la clase pasada que las LDL que filtraban

el endotelio vascular, después de un proceso de lipoperoxidacion
generada por agentes oxidantes, radicales libres o no radicales
libres se hacían sustrato de un proceso de fagocitosis generada por
macrófagos y que es esto finalmente llegaba a la formación de unas
células espumosas, que daban origen a la estría grasa, que es la
primera etapa en la génesis del ateroma. También dijimos que este
proceso de ateromatosis nace con el nombre y que es multifactorial
, muchos factores involucrados en la génesis del ateroma y los
lípidos jugaban un papel importante, decíamos que esta oxidación
podría generarse tanto por los radicales libres como por sustancias
que no son radicales libres. Hasta allí quedo la discusión.

Dentro de esos radicales libres tenemos entonces los siguientes: las

especies reactivas del oxigeno, del carbono, del nitrógeno y del
sulfuro (esos son radicales libres) , pero también existen agentes
oxidantes que no son radicales libres involucradas en el proceso,
aquí tenemos unos ejemplos: oxigeno singulete, peróxido, ozono,
Hipoclorito, peróxido nítrico. (No son radicales libres)

Entonces, también señalamos en la clase pasada que existían

distintos tipos de partículas de LDL, dentro de esas hay unas mas
aterogenicas que otras, como es este ejemplo: Las LDL pequeñas y
densas, las LDL glicadas, LDL ricas en triglicéridos o el caso de la
lipoproteína A.

Con respecto a esa lipoproteína A, téngase en cuenta que es una

partícula de LDL, a la cual la Apo B100 de la LDL, se le va a unir la
ApoLipoproteína A, a través de un puente de disulfuro, resulta que
los niveles de lipoproteína A no resultan modificados por la dieta y
obedecen a patrones genéticos. ¿Que se ha podido demostrar? R/
Que los grupos poblacionales que manejan niveles altos de
lipoproteína A, tienen un alto riesgo a enfermedad ateromatosa,
porque esta lipoproteína A es altamente aterogenica y los niveles
séricos de ella no están afectados por la dieta, sino que están
condicionados genéticamente.

Entonces cualquier LDL oxidado promueve la disfunción endotelial,

sencillamente porque inhibe la expresión de la oxido nítrico
sintasa, la oxido nítrico sintasa es una isoenzima endotelial, es la
enzima que permite la síntesis del Oxido nítrico, el cual es un
poderoso vasodilatador, ya sabemos que los vasodilatadores más
importantes que hay son: El oxido nítrico y la prostaciclina o
prostaglandina I2.

Entonces resulta que las LDL oxidadas van a reprimir la expresión

del gen que codifica por la oxido nítrico sintasa, enzima que
convierte lo siguiente: El oxido nítrico se sintetiza a partir de la L-
Arginina que es un aminoácido, esta al ser un sustrato de la oxido
nítrico sintasa endotelial se convierte en oxido nítrico mas Citrulina.
Entonces cual es el problema? Que las LDL oxidadas van a reprimir
la expresión del gen que codifica para la oxido nítrico sintasa
endotelial, haciendo que haya una baja síntesis de oxido nítrico,
favoreciendo de esta manera no la vasodilatación sino la
vasoconstricción.

Aquí esta entonces lo que acabamos de decir. Esto es la génesis

del ateroma , como se va generando la prostruccion del vaso , la
calcificación de la placa , la fisura de la placa , el rompimiento de la
misma , la formación del trombo , la obstrucción de la arteria y el
infarto. Entonces resulta que las LDL oxidadas favorecen la
trombogenesis, que es la formación de trombos, porque? Porque
las LDL oxidadas induce la síntesis del inhibidor 1 del
plasminogeno, resulta que en los procesos de fibrinólisis y
entiéndase como fibrinólisis la degradación de los coágulos
participa una enzima que se llama plasmina, la cual es sintetizada a
partir de un precursor que se llama plasminogeno, entonces qué
pasa? Que para que haya plasmina, el plasminogeno tiene que
convertirse en plasmina. Y resulta que las LDL oxidadas inducen la
síntesis de un inhibidor que es el inhibidor 1 del plasminogeno,
entonces qué pasa? sencillamente el plasminogeno no se va a
convertir en plasmina y por lo tanto se van a detener los procesos
de fibrinólisis .

Por otro lado las LDL oxidadas favorecen la expresión de factores

procoagulantes que favorecen la coagulación, entonces por esa
razón las LDL oxidadas están asociadas al proceso de formación de
trombos.

En el proceso de oxidación del LDL, es importante tener claro la

actividad antioxidante o paraoxonasica que tienen las HDL, resulta
que las HDL tienen una actividad antioxidante que se llama
actividad paraoxonasica, tanto del LDL como del HDL .

Los componentes más importantes de las HDL: Apolipoproteinas A1

, A2 , Lecitilcolesterolaciltransferasa , la proteína de transferencia de
fosfolipidos , proteína de transferencia de esteres de colesterol .

¿Qué se ha demostrado? Se pudo demostrar en estudios in vitro

paraoxonasicas protegen a las HDL y LDL de la oxidación. Ensayos
sobre animales transgénicos (un animal transgénico es aquel que
se manipula genéticamente y entonces podemos bloquearle la
expresión de genes), en este caso este animal transgénico se le
bloqueo la actividad paraoxonasica, ósea se altero el gen que
codifica la actividad paraoxonasica que tenían las HDL, por eso es
un animal Knock out para ese gen , porque no puede expresarlo. Y
que se encontró entonces? Incremento de placas ateromatosas por
perdida de la actividad antioxidantes de las LDL y de las HDL.
Estudios clínicos han mostrado actividad paraoxonasicas
disminuidas en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria. Todo
eso está demostrando entonces que en el proceso de ateromatosis
es bien importante ese proceso oxidativo que lleva a la
lipoperoxidacion, si yo logro frenar ese proceso oxidativo estoy
protegiendo la génesis de la placa ateromatosa.

En efecto se han diseñado fármacos antioxidantes, aquí es donde

entra en juego aquello que estudiamos, el cuento de las dietas ricas
en antioxidantes y pobres en pro-oxidantes porque el proceso
comienza desde el momento en que yo nazco, entonces si yo tengo
una dieta como esa que tenemos nosotros habitual, esa dieta
favorece la génesis del ateroma, que si tuviéramos una dieta rica en
antioxidantes. lo importante es cambiar el paradigma , si aparte de
eso , de la dieta oxidante que tenemos normal , nos dedicamos a
fumar y a no hacer ejercicio estamos favoreciendo la génesis del
ateroma , porque cuando uno fuma se eleva millones de veces la
producción de radicales libres a nivel del endotelio y entonces qué
pasa? Se está favoreciendo la lipoperoxidacion de las LDL y
estamos contribuyendo así con la génesis del ateroma.

Entonces qué pasa? Que hay una controversia en el mundo de la

ciencia con respecto al hecho de la eficacia que pudieran tener los
antioxidantes naturales frente a la génesis del ateroma.

Porque los grandes estudios randomizados con antioxidantes no se

han traducidos en resultados clínicos positivos? Porque se han visto
por ejemplo que las personas que tienen niveles altos de HDL que
supuestamente estuvieran protegidos frente a la enfermddad
ateromatosa para no generar infartos , no necesariamente ocurre
asi , entonces cual es el problema? El problema no es el nivel de
HDL que tu tengas , sino la actividad antioxidante que tengan las
HDL, ese el problema . Entonces que resulta? Que los antioxidantes
probados son mas efectivos sobre los radicales libres porque ellos
lo que van es a neutralizar el radical libre tal como lo hemos
explicado , impidiendo asi la lipoperoxidacion de esos acidos grasos
polinsaturados , eso es lo que van a hacer los antioxidantes . Pero
resulta que en el proceso de ateromatosis la oxidación no
solamente es generada por los radicales libres , sino también por
sustancias oxidantes que no son radicales libres , ahí esta el
problema, y esos han sido poco estudiados .

Porque hay que tener en cuenta que la oxidación no solamente se

le debe a los radicales libres , sino a otros elementos que no lo son .
Se puede dar también por la lipoperoxidacion lipidica debido a la
peróxinitrito, a las tioles nitrosos y acido hipocloroso, que no son
radicales libres.

Hay otra cuestión que es esta: Los estudios experimentales que

evaluaron sus efectos en las etapas tempranas de la aterosclerosis
, el metabolismo en animales(generalmente conejos en los que se
genera ateroma) puede ser distinto al del hombre porque los
animales pequeños tienen un metabolismo más acelerado , así la
velocidad de progresión de la aterosclerosis , como la
susceptibilidad de estrés oxidativo ( el estrés oxidativo es la
producción de radicales libres ) es mayor en estos animales .La
patogénesis de la enfermedad puede diferir entre la enfermedad
experimental y la enfermedad natural desarrollada en el hombre.

En los estudios experimentales, los niveles de colesterol son mucho

mayores que en los humanos sobre 600 mg/Dl y resulta que en la
población humana las hipercolesterolemias oscilan entre 300 y 400
mg/dl que es lo que vemos en la mayoría de personas que tienen
hipercolesterolemia, a no ser que tuviese una hipercolesterolemia
familiar en donde los niveles llegaran a 700 o cosas por el estilo,
pero eso ya es una cosa muy esporádica genética. Lo general es
otra cosa, por ejemplo, el caso mío que tengo hipercolesterolemia
asociada a mi diabetes, entonces que valores de colesterol manejo
yo fuera de control? 300 o 400 mg/dl y de ahí no pasa; pero miren
que acá en el estudio está en 600 mg/dl, eso no es usual.

Entonces, no es lo mismo que yo maneje un colesterol de 600

mg/dl, a que yo maneje un colesterol de 300 mg/dl. ¿Cuál es el
valor máximo de colesterol aceptable? Hasta 200 mg/dl es lo
deseable, por encima de esto ya yo no ando bien. ¿Cuál es el valor
máximo de triglicéridos aceptable? 150 mg/dl, por encima de esto
ya yo no ando bien. ¿Cuál es el valor máximo de glicemia en
ayunas? 100 mg/dl, por encima ya yo no ando bien.

Los estudios randomizados reclutaron sujetos con alto riesgo de

eventos cardiovasculares, en cambio los estudios con estatinas,
ósea estudios de hipercolesterolemia con estatinas, porque con
estatinas? Porque las estatinas son los inhibidores selectivos de la
hidroximetilglutail reductasa hepática que es el sitio de control para
la síntesis de colesterol. Esa inhibición es de tipo competitivo, la que
hacen las estatinas frente a la hidroximetilglutail reductasa hepática.

El proceso de estrés oxidativo, que es la generación de radicales

libres puede ocurrir a distintos niveles dentro de la célula, por
ejemplo se puede estar dando a nivel de la membrana del retículo
endoplasmatico, entonces qué pasa? que la eficacia del
antioxidante dependería de la capacidad que él tenga de alcanzar el
compartimiento intracelular donde está ocurriendo el estrés
oxidativo, porque el antioxidante no es capaz de llegar a ese sitio es
inefectivo.
Entonces, que pasa? Que tú puedes estar tomando un antioxidante
pero resulta que el estrés oxidativo se está generando en un sitio
donde ese antioxidante es incapaz de llegar, entonces como está la
eficacia de ese antioxidante? R/Ninguna.

Resulta que para que un antioxidante resulte eficaz tiene que

ser que alcance ese compartimiento intracelular donde está
ocurriendo el estrés oxidativo.

Todo eso entonces ha generado una controversia de porque la

terapia antioxidante no es efectiva en el 100% de los casos.

ESTEATOSIS HEPATICA: HIGADO GRASO

Como el nombre lo está diciendo, hígado graso que significa?

Deposito patológico de grasa a nivel del hígado. Atendiendo al
origen la esteatosis hepática puede ser: Alcoholica y no Alcoholica.

Desde el punto de vista bioquímico los hígados grasos caen dentro

de 2 categorías básicas. La primera categoría plantea lo siguiente:

 Un incremento en el nivel circulante de Ácidos grasos

libres.

¿Qué puede generar eso? Puede generarse por múltiples

causas por ejemplo: un estado de inanición, que significa
ayuno prolongado. Qué pasa cuando hago un ayuno
prolongado? Que yo estoy obligando a mi organismo a tener
que degradar su tejido adiposo, las reservas grasas, y que
son las reservas grasas en los humanos/ Triglicéridos. Que
almacenamos normalmente en el tejido adiposo blanco, lo que
pasa es que el ayuno obliga a que esa reserva de triglicéridos
sea hidrolizada. Cuando tú hidrolizas los triglicéridos de tu T.
Adiposo se van a producir: Ácidos Grasos libres y glicerol.
Entonces el nivel plasmático de ácidos grasos libres va a
aumentar. ¿Qué pasa entonces cuando esos ácidos grasos
libres, impacten el hígado? Que al llegar al hígado esos
Ácidos grasos libres tienen 2 opciones: 1) Transportarse a la
matriz mitocondrial y betaoxidarse. 2) En vez de entrar en la
mitocondria a nivel del retículo endoplasmatico esterificarse
 con el glicerol 3 p para producir triglicéridos.

Entonces que pasa, ¿cuando este proceso de esterificación

que lleva a la síntesis de los triglicéridos es masivo? R/ Que
habrá una producción excesiva de triglicéridos en el hígado,
específicamente en el Retículo Endoplasmatico Liso que es
donde se producen los triglicéridos. Normalmente los
triglicéridos que produce el hígado, migran al Retículo
endoplasmatico rugoso para que se ensamblen partículas de
VLDL y luego esas partículas de VLDL , tras su glicosilacion
en el Aparato de Golgi , se secreten al plasma. Entonces que
pasa? Si la síntesis de Trigliceridos es masiva , el equilibrio
que debe existir entre la síntesis de triglicéridos hepáticos y la
síntesis de las apolipoproteinas se rompe a favor de la
síntesis de triglicéridos . Entonces que pasa? Que muchos de
esos triglicéridos sintetizados no van a ensamblar partículas
de VLDL, entonces se depositan patológicamente en el
hígado y aparece la ESTEATOSIS HEPATICA que no es de
origen alcohólica.
Entonces cualquiera causa que genere un incremento en el
nivel circulante de Ácidos grasos libres de manera crónica es
causa de esteatosis hepática. Entonces no es raro que en un
estado de inanición o de ayuno prolongado aparezca una
esteatosis hepática.

Ahora volteamos la moneda, resulta que lo tengo es una dieta rica

en grasas crónica, esa grasa normalmente se transporta a nivel
plasmático por parte de los quilomicrones, entonces si yo
comienzo a deslipidar esos quilomicrones, como les hemos
enseñado aquí en su metabolismo, la consecuencia va a ser que
haya una elevación en los niveles de ácidos grasos libres
conduciendo a una esteatosis hepática.

 Alteración metabólica en la síntesis de las lipoproteínas

hepáticas. En este caso de las VLDL.
Y dentro de esta categoría caben múltiples causas, una de ellas
es que ocurra a nivel hepático: una deficiencia de colina, el
déficit de colina es considerada un factor nutricional, entonces
cuando el hígado es deficiente en colina ello va a comprometer la
síntesis de fosfatidilcolina, que es un importante
glicerofosfolipido, entonces resulta que la fosfatidilcolina juega un
papel crucial en el ensamblaje de las VLDL. Entonces deduzca la
consecuencia ¿Cuál es la consecuencia frente al déficit de colina
hepática? ESTEATOSIS HEPATICA , porque no se ensamblan
adecuadamente las VLDL , entonces los triglicéridos producidos
por el retículo endoplasmatico liso , no se empaquetan en VLDL,
se precipitan en el hígado y aparece así la esteatosis hepática,
secundaria en este caso a la deficiencia de colina , que no es
alcohólica.
Resulta que hay antibióticos tóxicos como el caso de la
Puromicina, que lo que hace es inhibir a nivel hepático la
síntesis proteica, entones si tú inhibes la síntesis proteica,
comprometes la síntesis de apolipoproteinas y si tienes una
pobre producción de apolipoproteinas hepática, que pasa
entonces con el ensamblaje de las VLDL? R/ Se altera, los
Triglicéridos se precipitan en el hígado y aparece Esteatosis
Hepática.

Sustancias toxicas como solventes orgánicos, tetracloruro de

carbono, cloroformo o fosforo, inducen también esteatosis
hepática.

En el caso por ejemplo, del tetracloruro de carbono, el

metabolismo hepático de este eleva la producción de radicales
libres y que hacen esos radicales libres a nivel hepático? Inducen
la lipoperoxidacion de los ácidos grasos polinsaturados que
están formando parte de los glicerolfosfolipidos membranales y si
yo altero la membrana del R. E. Rugoso, que pasa con la
síntesis proteica? Que falla el ensamblaje de las VLDL y se
precipitan. Frente a esa esteatosis hepática inducida por una
intoxicación con tetracloruro de carbono, sabiendo que este es el
mecanismo que induce la lipoperoxidacion, que vitamina seria
importante darle al paciente? R/ La vitamina E, porque esta es la
que impide precisamente eso, neutraliza el radical libre e impide
que el ácido graso polinsaturado de membrana se lipoperoxide.
Por tanto, en la recuperación de ese paciente es importante
suministrarle vitamina E.

Otra sustancia toxica que puede inducir esteatosis hepática. Esta

el caso de la etionina, esta se parece a la metionina, que es la
metionina? Un aminoácido normal. Resulta que la metionina
reacciona con el ATP para producir Sulfoadenocil metionina, que
es la forma metabólicamente activa de la metionina, que participa
de las reacciones de transmetilacion y que tiene que ver con la
síntesis de la fosfatidilcolina. Entonces lo que pasa es que la
etionina, como se parece a la metionina reacciona con el ATP,
obviamente no se va a producir Sulfoadenocil metionina, lo que
pasa es lo sgte: Que en presencia de ese toxico el hígado o el
hepatocito está consumiendo su reserva de ATP, va a llevar a
que falle el ensamble de las VLDL, y si eso falla, entonces que
va a pasar con los TG? Se va a depositar patológicamente en el
hígado y aparece ESTEATOSIS HEPATICA, secundaria a la
intoxicación con etionina.

Hay otra sustancia, que se llama Acido Orotico , este inhibe la

glicosilacion hepática de las VLDL , recuerden que las VLDL se
ensamblan en el R.E.R y luego de allí van al Golgi a que se
glicosilen , si las partículas de VLDL no se glicosilan , no se
pueden secretar al plasma y eso es lo que hace el Acido Orotico
, inhibir los sistemas de glicosiltrasferasa en el golgi , entonces si
el exceso de acido orotico inhibe los sistemas de
glicosiltrasferasa del Golgi , está impidiendo que las VLDL
puedan ser secretadas . En consecuencia los TG que llevan en
su núcleo, se van a depositar patológicamente en el parénquima
hepático y aparece entonces la ESTEATOSIS HEPATICA.

Kwashiorkorco : Disminución proteica. Entonces un niño que

tiene esta enfermedad, podría desarrollar una esteatosis
hepática, porque si yo al hígado no le estoy aportando la
totalidad de los aminoácidos esenciales, entonces el hígado no
puede hacer una adecuada síntesis proteica y ello comprometerá
la síntesis de las apolipoproteinas hepáticas, por lo general esos
niños que presentan esta enfermedad, son niños cuya nutrición
se fundamenta en consumos elevados de hidratos de carbono y
 nada de proteínas. Entonces el exceso de hidratos de carbono a
nivel hepático estimula la lipogenesis, que es la síntesis de
ácidos grasos, estimulando la esterificación, entonces se
produce triglicéridos, pero como no se están generando las
apolipoproteinas, que pasa con los TG? Se depositan
patológicamente en el hígado y que aparece ESTEATOSIS
HEPÁTICA. Por eso es frecuente encontrar esteatosis hepático
en estos niños.

ESTEATOSIS HEPATICA DE ORIGEN ALCOHOLICO.

Nosotros sabemos que la mayor carga etanolica que ingerimos la

metaboliza el hígado y como la metaboliza el hígado? Sabemos que
el etanol es oxidada por las alcohol deshidrogenasa y transformado
en acetaldehído, luego estas son oxidadas por las aldehído
deshidrogenasa y transformado en acetato. El acetato se convierte
luego en Aceti Coa, luego este se oxida a Co2 y H2o, sabemos que
el metabolismo etanolico provoca un desequilibrio citoplasmático en
el nivel de NAD, rompe el equilibrio citoplasmático NAD Oxidado
pasa a NAD reducido a favor del NAD reducido. Entonces lo
primero que va a ocurrir es lo siguiente, el alcohol a nivel del T.
Adiposo estimula la lipolisis, entonces al estimular la lipolisis
aumentara el flujo de Ácidos Grasos libres desde el tejido adiposo
hacia el hígado. El alcohol a nivel del tejido adiposo estimula la
lipolisis. Lo segundo que va a ocurrir es que a nivel hepático el
alcohol estimula la lipogenesis que es lo más importante porque el
eleva la disponibilidad del Acetil Coa, que es el sustrato para la
lipogenesis, entendiéndose por lipogenesis la síntesis de ácidos
grasos, así de que el alcohol a nivel hepático estimula síntesis de
ácidos grasos y estimula la lipolisis también por lo que el flujo de
ácidos grasos al hígado se incrementa.

Al romper el equilibrio en el cociente de NAD oxidado y NAD

reducido citoplasmático, entonces que va a pasar? R/Que la
dihidroxiacetona fosfato se va a convertir por la glicerol 3 p
deshidrogenasa en glicerol 3 p. Entonces al haber excesos de NAD
reducido el equilibrio de esta reacción esta desplazado hacia la
formación del glicerol 3 p y no del dihidroxiacetona p porque yo
tengo excesos de NAD reducido. Al desplazarse hacia la formación
del glicerol 3 p, en el hígado el alcohol estaría estimulando la
producción del glicerol 3 p y por el otro lado al estimular la
lipogenesis ha aumentado la síntesis de ácidos grasos, entonces
que está haciendo el alcohol en el hígado? R/ Favoreciendo la
esterificación y la síntesis de Triglicéridos de origen endógeno . Si la
producción de Triglicéridos se hace masiva , que pasa con el
equilibrio entre síntesis de TG del R.E.Liso y síntesis de
apolipoproteinas en el R.E. Rugoso ? R/ Que se rompe el equilibrio
a favor de los TG. Entonces aquellos triglicéridos que no logren
empaquetar partículas de LDL que les pasa, se depositan
patológicamente en el parénquima hepático y aparece la
ESTEATOSIS HEPÁTICA DE ORIGEN ALCOHOLICO.

Por eso es que en la literatura, encuentran que la esteatosis

hepática la clasifican en dos grupos: Una de origen alcohólico
y otra que no es de origen alcohólico.

Ya debe estar claro porque es que el alcohol estimula a nivel

hepático la lipogenesis. De los dos eventos cual es más importante,
el más importante es la estimulación de la lipogenesis hepática que
la lipolisis.

Está claro también el porqué cuando una persona tiene

hipertrigliceridemia, que es una dislipidemia, caracterizada por un
aumento en el nivel circulante de Triglicéridos se le prohíbe
consumir alcohol, porque resulta que la persona que tiene
Hipertrigliceridemia y consume alcohol eleva más los TG. Porque
debo entender que una parte de estos TG, que si se van a
empaquetar en forma de VLDL y van a ser secretados al plasma,
elevando los niveles séricos de VLDL y generando una
hipertrigliceridemia de origen endógeno, pero hay otros que no se
empaquetan porque son demasiados y esos los que no se
empaquetan son los que generan la esteatosis hepática.

Entonces ese paciente que tiene hipertrigliceridemia de origen

endógena no debe consumir alcohol porque el alcohol le va a
elevar más los niveles de triglicéridos.

*Hecho por Kris Santana.

CLASE 24: METABOLISMO DEL ETANOL.

Estamos hablando de Esteatosis hepática y dijimos que existía 2

tipos: Esteatosis Hepática de origen no alcohólico y. Quedamos en
que estudiaríamos el metabolismo del Etanol.

El alcohol para el consumo humano se llama Etanol y resulta que la

mayor carga etanolica, la metaboliza el hígado. En el hígado existen
por lo menos 3 sistemas enzimáticos que son responsables del
metabolismo etanolico. El PRIMER SISTEMA es el del Alcohol
Deshidrogenasa, de esas existen distintas isoenzimas; el
SEGUNDO SISTEMA que metaboliza etanol en el hígado es el
microsomico de oxidación hepática, cuya sigla es MEO, está
constituido por un citocromo, que es el citocromo P450, es una
familia de hemoproteinas, que tiene función de Monooxigenasa de
función mixta y son dependientes de NADP reducido; el TERCER
SISTEMA metabolizante de etanol son las catalasas. Esos son los 3
sistemas enzimáticos que se van a encargar del metabolismo
etanolico.

De acuerdo con el sistema de las alcohol deshidrogenasa tenemos

lo siguiente: Que el etanol oxidado a Acetaldehído por el sistema de
las Alcohol deshidrogenasa, recordemos que en esa reacción se
requieren de NAD, suponiendo que este entra oxidado y salga
reducido. El acetaldehído se oxida a Acetato haciendo uso de las
aldehído deshidrogenasa, también se usa aquí o necesita NAD,
luego el acetato es activado a AcetilCoa, para que finalmente esto
se metabolice a Co2 y H2O. Entonces, por el sistema microsomico
de oxidación hepática (MEO) también el Etanol es convertido a
Acetaldehído y luego pasa a Acetato, se activa a Acetil CoA y se
metaboliza a Co2 y H2O.
En síntesis lo que hemos dicho es que en el hígado existen 3
sistemas enzimáticos que van a hacer responsables del
metabolismo etanolico: 1) Alcohol Deshidrogenasa 2) Sistema
Microsomico de Oxidación 3) Sistemas de Catalasas.

La mayor parte de las alteraciones metabólicas que genera el

alcohol se enmarcan en el desequilibrio citoplasmático en los
niveles de NAD oxidado frente a los niveles de NAD reducido,
porque cuando se metaboliza etanol a nivel del citosol del
hepatocito impera el nivel de NAD reducido y no de NAD oxidado,
como consecuencia de eso , ¿Qué tenemos? R/ Una inhibición del
proceso de “gluconeogenesis hepática “que se traduce en Acidosis
Láctica e hipoglucemia en el ayuno. Entonces, ¿Qué ocurre? R/
Que la acidosis láctica eleva el umbral renal de Urato, se deprime
la excreción Renal de urato y si eso pasa, ¿Qué ocurre? R/ Hace un
estado de hiperuricemia por retención de Urato. Por otro lado, el
bloqueo que está ocurriendo en el proceso de Gluconeogenesis
Hepática, está estimulando en el hígado la “vía de pentosa fosfato”
y si yo la estimulo, ¿Cuál es la consecuencia? R/Que aumenta la
producción intrahepatocitaria de Ribosa 5 p y ¿que estimula eso?
R/La síntesis de nucleótidos puricos y su catabólia, aumentando así
la producción de Acido Úrico. Entonces, queda claro que los
pacientes que padecen de Hiperuricemia y Gota no deben consumir
alcohol porque este precipita la crisis, porque al favorecer la
acidosis láctica , se eleva el umbral renal para el urato y deprime la
excreción Renal de Urato y por el otro lado estimula la producción
de mas acido úrico , entonces cuando uno está tratando a un
paciente que tiene artritis Gotosa , se le debe decir que No
consuma alcohol , explicándole que si lo hace le va a precipitar la
crisis Gotosa .

El estado de Acidosis Láctica Alcohólica hace que allá disminución

en la masa ósea, ose que es una predisposición a la Osteoporosis.
¿Qué es la osteoporosis? R/ Pérdida de masa Ósea. Vimos también
que como consecuencia de ese desequilibrio citoplasmático en los
niveles de NAD oxidado frente a los niveles de NAD reducido, el
alcohol ha estimulado en el hígado la “lipogenesis” y la
esterificación y predisponen a la Esteatosis Hepatica, al hígado
graso. Todo esto es consecuencia de la misma, ósea de ese
desequilibrio.

Entonces, el alcohol estimula el hígado también la cetogenesis, que

es la síntesis de los cuerpos cetonicos, porque la síntesis de
cuerpos cetonicos también parte de aquí, de aquí parte también la
síntesis de ácidos grasos. Entonces no solamente estimula la
lipogenesis hepática y su esterificación a formar triglicéridos, sino
que también está estimulando la síntesis de cuerpos cetonicos,
entonces qué pasa? R/ Que el alcohol puede generar un estado de
cetoacidosis (que es una acidosis metabólica) y se conoce como
CETOACIDOSIS ALCOHOLICA. Pero resulta que el alcohol no
solamente lo está metabolizando el sistema de la Alcohol
deshidrogenasa, sino que también es metabolizado por el sistema
microsomico de oxidación (MEO), el cual es una familia de
hemoproteinas que participan de múltiples reacciones, que permiten
la activación o inactivación de fármacos y de senobioticos y de
sustancias endógenas.

Entonces, por ejemplo la isoforma del citocromo P450 que

metaboliza etanol está encargada también de la inactivación de los
barbitúricos. ¿Que hace entonces esta isoforma del citocromo
P450? R/ Transformar etanol en acetaldehído, pero también
transforma el fenobarbital en parahidroxifenobarbital, que es el
metabolito inactivo del fenobarbital. Lo barbitúricos tienen efectos
hipnóticos y anticonvulsivantes, se utilizan en la terapia de
convulsiones y tienen efectos hipnóticos y sedantes. ¿Cómo
inactiva el hígado esos barbitúricos, el fenobarbital? Mediante una
reacción de hidroxilacion, convirtiendo el fenobarbital en
parahidroxifenobarbital y ¿quien hace eso? Una isoforma del
citocromo P450, que también metaboliza el etanol a Acetaldehído,
entonces lo que ocurre es que cuando el paciente alcohólico esta
sobrio, generalmente padece de insomnio, no concilia el sueño,
entonces suelen recurrir a los barbitúricos, por el efecto hipnótico
sedante para dormir, pero resulta que la condición de alcohólico
hace que a nivel hepático se dé un fenómeno de inducción
enzimática, ¿qué es lo que es inducción enzimática? El aumento de
la síntesis enzimática. Lo que pasa es que un individuo que es
alcohólico, va a tener una mayor capacidad de metabolitos para el
etanol, que el que no es alcohólico porque tiene mayor cantidad de
enzimas responsables en el hígado del metabolismo del etanol. Y
como esa misma isoforma que metaboliza el etanol es l que inactiva
el barbitúrico, lo que ocurre es que el tipo viene y consume la dosis
de barbitúricos, pero rápidamente el hígado como esta inducido la
inactiva, no consiguiendo el efecto deseado, ¿cuál es el efecto
deseado? Dormir. Entonces en la angustia por dormir combina el
barbitúrico con el alcohol y ahí ocurre la catástrofe, porque ahora el
barbitúrico y el alcohol van a competir por el mismo sistema
metabolizante, entonces al competir por el sistema metabolizante
los efectos tanto del etanol como del barbitúrico se potencian y
ambos fármacos son depresores del sistema nervioso central.
Entonces que puede ocurrir? Se puede generar una depresión a
nivel de los centros respiratorios y el paciente muere en falla
cardiorespiratoria y eso se ha visto en montón de casos de
pacientes alcohólicos que combinan el alcohol con barbitúricos.

Entonces, dice en la prensa: Apareció la actriz famosa muerta en la

bañera . Porque en su crisis depresiva se le dio por combinar
alcohol y sustancias que no se podían combinar con el alcohol y
ocurrió lo que estoy explicando. La combinación entre alcohol y
anfetaminas sustituidas como el éxtasis también es mortal.
Entonces está claro que el sistema que metaboliza etanol en el
hígado de este tipo microsomico de oxidación no solamente
metaboliza etanol , sino otras sustancias también y puse el ejemplo
de los barbitúricos . Ese mismo sistema microsomico de oxidación
hepática se encarga de inactivar a los andrógenos, la testosterona
es inactivada en el hígado mediante el mismo sistema enzimático
ese. Lo que ocurre es que los pacientes que son alcoholistas
crónicos hacen inducción de ese sistema y por lo tanto van a tener
una mayor velocidad de inactivación de sus andrógenos, los
andrógenos son las hormonas que masculinizan, entonces ¿qué
ocurre? R/ Que conocido ese evento se ha señalado el porqué
entonces algunos pacientes alcoholistas crónicos de sexo
masculino tienden al feminismo, porque entonces estarían
circulando bajos niveles de andrógenos y perderían virilizacion .Es
importante entender eso. Desde el punto de vista de las principales
complicaciones clínicas que ustedes pueden encontrar en pacientes
que consumen alcohol , sin duda alguna el principal tipo de
complicación clínica del paciente alcoholista es la CIRROSIS
HEPATICA , que se inicio primero como una esteatosis hepática ,
luego paso por un proceso de hepatitis y finalmente termino en una
CIRROSIS ALCOHOLICA . La cirrosis alcohólica es de tipo centro
lobulillar, el lobulillo hepático o la región centro lobulillar hepática
normalmente tiene un bajo riego sanguíneo. El consumir alcohol
incrementa el consumo de oxigeno, lo que pasa es que es
fácilmente esa región centro lobulillar se vuelve primero hipoxica y
después anoxica y en el momento en que hay anoxia hay
NECROSIS TISULAR y los hepatocitos funcionales entonces de la
región centro lobulillar al necrosarse son sustituidos por tejido
fibrotico de cicatrización afuncional.

Así de que la cirrosis de tipo alcohólico es de tipo centro

lobulillar, comienza a fibrosarse, y que es ¿cirrosis?
Sustitución de tejido hepático funcional por tejido fibrotico de
cicatrización afuncional.
Es un proceso crónico progresivo.

Desde el punto de vista histopatológico el hígado alcohólico y las

hepatitis alcohólicas se caracterizan por los cuerpos de mallory,
¿Que son estos? Son agregados de microtubulos y microfilamentos.
Eso es característico del hígado alcohólico histopatológicamente
hablando. Hay otras complicaciones asociadas al alcoholismo como
las pancreatitis secundarias a alcoholismo que suelen ser mortales
también. Los problemas gastrointestinales, las ulceras gástricas
asociadas al consumo de alcohol. Desde el punto de vista de la
alteración mental del paciente alcohólico hay mucha cosas, desde
la encefalopatía de wernicke korsakoff, (caracterizada por
neuropatía, perdida de la memoria, etc.,) asociada a la deficiencia
de tiamina, hasta problemas como el delirio. Hay una serie de
hipótesis que se pueden considerar como factores predisponentes a
esa alteración mental, dentro de esas hipótesis juega la siguiente:
Resulta que el alcohol y su metabolito (acetaldehído) son moléculas
pequeñas capaces de intercalarse en la bicapa lipidica de la
membrana, en este caso alterarían entonces el transporte a nivel de
membrana y afectarían el metabolismo neuronal. Habrían
compromisos en el metabolismo de los neurotransmisores como la
dopamina, adrenalina, noradrenalina, etc. Se ha visto por ejemplo
que el acetaldehído que es un metabolito del etanol es capaz de
reaccionar con la dopamina y formar un compuesto que se llama el
saxoninol , que se encadena a acciones similares a los alcaloides
tetrahidroisoquinolinicos como la morfina , la heroína , etc. e
interfiere con las monoaminooxidasas(MAO) que son las que tienen
que ver con el metabolismo de la dopamina, adrenalina,
noradrenalina , serotonina , etc., generando entonces desequilibrios
en los neurotransmisores que estarían asociados a las alteraciones
mentales observadas en pacientes alcohólicos .

La capacidad de metabolismo etanolico de un individuo esta de

alguna manera influenciada por la capacidad que tenga el hígado
de ese individuo para regenerar el NAD oxidado porque cada vez
que el esta metabolizando etanol , en el citosol del hepatocito se
está produciendo NAD reducido , de tal manera que para que el
pueda seguir metabolizando etanol y convirtiéndolo en acetaldehído
necesitamos que el NAD se vuelva a re-oxidar y para que eso
ocurra necesitamos entonces de unos mecanismos que hay que
esos equivalentes de reducción producidos en el citosol se
transporten a la matriz mitocondrial , y esos mecanismos se
conocen como : MECANISMO DE LANZADERA. La famosa
lanzadera malato-aspartato. Lo que ocurre es que la velocidad de
esa lanzadera dependerá la regeneración del NAD y por lo tanto la
capacidad que tenga el hígado de ese individuo para metabolizar
etanol, también dependerá del tipo de aldehído deshidrogenasas
que tenga porque no todas las aldehído deshidrogenasas tienen el
mismo Km , hay una de Km bajo y otras de km alto . Y eso esta
condicionado genéticamente.

Ahora entiende usted porque un individuo se sienta, se toma medio

litro de whisky, se para tranquilamente y se va como si nada; en
cambio hay otro que pisa una checa y esta borracho porque todos
genéticamente no somos iguales. Hay personas que tienen una
envidiable capacidad para metabolizar etanol y hay otros que son
pésimos metabolizzadores de etanol, como el grado de ebriedad de
la persona depende del nivel sérico de etanol, entonces si este es
un mal metabolizador de etanol rápidamente se le elevan los niveles
plasmáticos y rápidamente esta borracho. Porque resulta que
cuando uno consume alcohol pasa por distintos estadios, cuando
las concentraciones séricas de etanol son bajas usted esta eufórica,
feliz y contento, pero en la medida en que esas concentraciones
plasmáticas de etanol va creciendo, el individuo pasa de la fase
eufórica a la fase depresiva. Entonces es cuando ya no sabe dónde
está, no baile sino que pisa a la pareja o la empuja porque no puede
con el cuerpo, no tiene estabilidad, dice cosas que normalmente no
se deben decir o hacer cosas que no deben decirse. Comienza
entonces todo ese comportamiento animal del individuo porque ya
no hay control, eso pasa es cuando este esta hipoglucemico, ya el
cerebro esta descontrolado, ya no está llegando la cantidad de
glucosa que debe llegar al cerebro, entonces se comporta poco
usual.

Llega un momento en donde queda tirado en el andén, ósea que

esta privado, lo recogen y lo llevan a la urgencia. El médico dice
que tiene una intoxicación alcohólica y le mandan a poner una
destroza al 10%, lo normal es a 5% y apenas le pones la destroza y
le empieza a entrar la glucosa el tipo se despierta. ¿Que era lo que
tenia? R/ Un estado de hipoglucemia grave con daños irreversibles
en el sistema nervioso. Conclusión: El Alcohol embrutece a la gente
porque cada vez que usted este borracho, en esas condiciones
usted esta hipoglucemico y su cerebro está sufriendo daños
irreversibles. Cuando se consume alcohol se pasa por distintos
estadios y entonces está claro el porqué de ese comportamiento, el
porqué entonces personas toleran mayores cargas etanolicas que
otras.

Hay gente joven como nosotros que se eufana y se toma 5

pechunguios de aguardiente antioqueño, ¿Por qué no me dice que
se tomo 5 pechunguios de vodka o de whisky. R/Porque es que si tu
vas a comparar los 35 % grados de etanol que tiene un whisky con
los 4% de etanol que tiene una cerveza, eso no se compara.
Entonces dependiendo de la bebida que tu estas consumiendo y de
la concentración neta de etanol que tenga, una te emborracha más
rápido que la otra. Tú no puedes tomar whisky con la misma
frecuencia que tomas aguardiente porque la cantidad de etanol que
hay en el aguardiente nunca es comparable con la que hay en un
whisky. Entonces eso depende de la concentración, por ejemplo
una cerveza tienen unos 4% de alcohol, pero ese coctel que hay
que es la smirnoff, ya hay no hay 4% , hay como 8% de etanol,
¿entonces , con cual te emborrachas más rápido , con la smirnoff o
con la cerveza? R/ Con la smirnoff porque es un coctel de vodka,
entonces todo depende de la bebida alcohólica que consumas y de
la concentración de etanol que tenga esa bebida , porque lo que te
va a emborrachar a ti es la concentración plasmática que tenga.
Si bien es cierto que el grado de ebriedad depende de la
concentración plasmática de etanol, los efectos del alcohol no
dependen de eso , dependen es de la acumulación del acetaldehído
, entonces todo ese malestar que sufre uno después de consumir
alcohol es responsabilidad directa de efectos hepatotoxicos y
citotoxicos que tiene el acetaldehído y no el etanol .El etanol es
responsable del grado de ebriedad pero ese malestar que le da a
uno después de tomar no es responsabilidad de él.

Por eso es que el policía de tránsito cuando está vigilando y me

para y considera que yo he consumido alcohol, me dice: Sopla aquí
en un aparato. ¿Qué creen ustedes que es ese aparato, el
alcoholímetro/ Es un potenciómetro , un medidor de PH, mide la
concentración de hidrogeniones que yo exhalo , que esta
aumentada . Hay un nivel que es aceptable por encima de ese nivel
entonces el policía te puede hacer un comparendo.
RECOMENDACIONES: Cuando el policía te pare para que hagas la
prueba de alcoholimetría exija: 1) calibración del equipo 2) Que la
boquilla que le van a aponer este sellada 3) No sople
repetitivamente sobre la misma boquilla porque eso es acumulativo,
entonces en la primera soplada dio 2 que es aceptable, pero si
usted vuelve y sopla no da 2 sino 4, el cual ya no es aceptable. Si el
tipo le dice que vuelva a soplar, usted tiene que decirle que le
cambie la boquilla porque eso son trucos de ellos para joderlo a
uno.

¿Qué más puede ocurrir, por lo menos en el caso de los diabéticos

?R/ Los diabéticos tienden a la cetoacidosis, entonces si estos
están manejando mal la diabetes y van manejando el carro, el tipo
le dice que sople y va a dar alto porque ese es un potenciómetro
que está midiendo la exhalación de hidrogeniones, y el no está
borracho ni se ha tomado ninguna cerveza .¿Que exige el ? R/ Que
lo lleve a la clínica para que determine si ingerio alcohol o no, tiene
todo el derecho porque él es diabético.

*¿El jugo de piña sale en la prueba de alcoholimetría como si

hubieras consumido alcohol? R/ Cualquier sustancia que fermente
por medio de hidrogeniones da positivo.

*La leche magnesia puede neutralizar una parte de etanol,

dependiendo de la cantidad de alcohol que hayas ingerido pero no
del todo, eso es invento de la gente.

Entonces está claro, el porqué el policía de tránsito le hace a uno

alcoholimetría en esa forma. El alcohol se absorbe desde el mismo
momento en que alcanza o toca la mucosa gástrica, evidentemente
que la mayor parte de etanol se absorbe a nivel del intestino
delgado, pero comienza a absorberse desde que alcanza la mucosa
gástrica. ¿Qué pasa entonces? No sé si usted ha observado que
usted está en la fiesta y cuando esta fiesta avanzada, los
organizadores de la fiesta le brindan a usted un sancocho de
mondongo, generalmente es una sopa rica en proteínas y grasas,
usted se toma eso y usted siente un alivio. ¿Por qué ocurre esto? R/
Porque las dietas o comidas ricas en grasas y proteínas retrasan el
vaciamiento gástrico , que es el pasaje del alimento del estomago al
intestino , como la mayor parte del alcohol se absorbe es en el
intestino entonces lo que va a hacer es retasar la absorción de
etanol y por lo tanto va a permitir que el hígado metabolice que los
niveles séricos bajen , disminuyan y por eso a usted se le alivia un
poco, porque vuelvo a repetirles que el grado de ebriedad depende
de los niveles plasmáticos de alcohol que usted haya alcanzado . A
mayor nivel plasmático de etanol, mayor grado de ebriedad.

¿Cual es la enseñanza que debemos sacar de todo este

conocimiento?

Si va a tomar alcohol de forma social, coma bien primero y

aliméntese durante la fiesta.

*La cerveza eleva mas la glicemia porque la glicemia no operaria

con el etanol sino los contaminantes que tienen las bebidas
alcohólicas, eso tiene mucha cebada, eso genera mucha glucosa,
entonces al diabético se le prohíbe la cerveza y le dicen que si va a
tomar alcohol tome whisky, no cerveza.

*¿Por qué los que toman van mucho al baño? R/ porque el alcohol
ejerce efecto diurético, es un diurético osmótico. Por eso es que al
dia sgte de tomar alcohol, esta deshidratado, es por la diuresis.
Entonces ya deben tener idea de cómo es el metabolismo del etanol
y cuáles son las implicaciones que eso tiene desde el punto de vista
salud.

Ahora vamos a estudiar procesos de oxidación de ácidos grasos.

Recuerden ustedes que la grasa de origen exógeno es transportada
por quilomicrones y que esos quilomicrones cuando entran en
circulación son metabolizados. La lipasa lipoproteica ataca el núcleo
de esos quilomicrones liberando ácidos grasos libres que se
complejan a la albumina y se transportan a los tejidos. Los tejidos
captan del plasma ácidos grasos, entonces también es posible que
en periodos de ayuno por ejemplo yo movilice mi tejido adiposo y
como la principal reserva grasa de mi tejido adiposo son
triglicéridos, la hidrólisis de ellos va a producir ácidos grasos libres
que se van a acomplejar a la albumina y van a ser transportar hacia
los tejidos. Los tejidos pueden entonces captar ácidos grasos del
plasma, por ejemplo el musculo esquelético, el musculo cardiaco y
oxidar ácidos grasos con fines energéticos, entonces los tejidos no
solo oxidan glucosa, los tejidos también oxidan grasas como
sustratos energéticos y desde ese punto de vista el proceso clave
para la oxidación d esos ácidos grasos es la BETAOXIDACION DE
ACIDOS GRASOS. Que es el proceso que vamos a estudiar.
*Hecho por Kris Santana.

CLASE 25: BETA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

La beta oxidación de ácidos grasos es un proceso que se verifica a

nivel de la matriz mitocondrial Esto quiere decir entonces que para
que los ácidos grasos puedan ser beta oxidados deben ser primero
transportados del citosol celular a la matriz mitocondrial entonces lo
primero que ha de ocurrir es que el ácido graso se active y se
convierta en el correspondiente acil coa y ¿que son los acil coa?
Los acil coa son sencillamente ácidos grasos activados entonces
cuando el ácido graso ingresa a la célula ese ácido graso reacciona
con la coenzima A ¿de dónde es que deriva la coenzima A? del
ácido pantotenico si señores. Entonces como ese ácido graso que
ingresa a la célula atendiendo la longitud de su cadena
hidrocarbonada puede ser de cadena corta, media o larga, van a
existir distintos tipos de acil coa sintetasa, entonces el ingresa y va
entonces a reaccionar con la coenzima A y con el ATP Y entonces,
la correspondiente acil coa sintetasa por que digo la
correspondiente por que el ácido graso puede ser de cadena corta,
media o larga osea hay distintos tipos de acil coa sintetasa que
también se llama quioquinasas, entonces ese ácido graso se va a
esterificar con la coenzima A y va a formar el tio ester respectivo
que es lo que se llama acilCoa mas AMP mas pirofosfato, que pasa
entonces con la activación de los ácidos grasos? se están
consumiendo el equivalente a dos enlaces fosfatos de alta energía
del ATP, dos por que la hidrolisis no es a ATP no es de usuario, si
no a AMP osea el equivalente a dos moles de ATP eso es lo
primero que debe ocurrir una vez ingresa a la célula, posteriormente
a la activación debe transportarse a dónde? a la matriz mitocondrial
por que el proceso de beta oxidación es un proceso que ocurre
intramitocondrialmente estamos? Entonces si el ácido graso es de
cadena corta o media el difunde libremente la doble membrana
mitocondrial y alcanza la matriz y se beta oxida, pero resulta que la
mayoría de los ácidos grasos que ingresan a la células no son de
cadenas cortas o medias si no de cadenas largas, cuando un ácido
graso es de cadena larga? Cuando tiene más de 12 carbonos,
entonces que pasa que ese tipo de ácido rasos para poder ser beta
oxidado, para poder ser transportado del citosol a la matriz requiere
de un sistema transportador y ese sistema transportador está
constituido por un cable cotransportador que se llama carnitina,
entonces que es la carnitina? El transportador de ácidos grasos de
cadena larga del citosol celular a la matriz mitocondrial, en la
síntesis de carnitina participa la lisina y la metionina y se necesita
de un sistema enzimático que permita ese transporte, dentro del
sistema enzimático que permite el transporte esta: la llamada
carnitinaaciltransferasa1, otros autores la llaman carnitina
palmitoiltransferasas1, está la carnitinaaciltransferasa2 o carnitina
palmitoiltransferasa2, y hay un sistema de translocasa , todo eso
constituye un sistema de transporte de ácidos grasos de cadena
larga del citosol a la matriz mitocondrial entonces esa es la
activación verdad y aquí esta entonces el sistema de transporte de
carnitinas esta es la doble membrana mitocondrial entonces en la
cara externa tenemos a la carnitina aciltransferasa1, en la cara
interna tenemos a la otra carnitina aciltransferasa2 y en la
membrana tenemos el sistema de translocasa, que pasa entonces,
una vez el ácido graso es activado la correspondiente acilCoa
sintetasa entonces la carnitina aciltransferasa1 lo une a la carnitina,
formando un complejo acil-carnitina, liberándose la coenzima A,
posteriormente el complejo acil-carnitina ayudado por el sistema de
translocasa atraviesan la membrana y del lado interno, el otro
sistema que es la carnitina aciltransferasa2 libera el ácido graso de
la carnitina dejándolo activado como ven allá al interior de la
mitocondria para que pueda ser beta oxidado, como hay que seguir
transportando más moléculas de ácidos grasos del citosol a la
matriz, el sistema de translocasa permite otra vez la salida de la
carnitina para que vuelvan a formar complejos acil-carnitina y se
siga transportando entonces hacia la matriz mitocondrial, queda
claro cómo funciona el sistema entonces? Y el sistema es válido
para quienes? Para los ácidos grasos de cadena larga, los de
cadena corta o medias no necesitan de eso, entonces ya está claro
cómo es que se transporta el ácido graso del citosol a la matriz
mitocondrial, ahora entonces se da el proceso de beta oxidación,

Ahora vamos a ver en que consiste eso:

Miren eso y me dicen que es? Es el sistema radioquinas la

activación de ácidos grasos y luego el transporte hacia la matriz
mitocondrial, entonces viene el proceso de beta oxidación.

La primera reacción de beta oxidación es una reacción de

deshidrogenacion, que ocurre entre carbonos alfa y beta entonces
como el ácido graso es un sustrato que está altamente reducido
esta deshidrogenacion está ligada al ATP, entonces hablamos de la
acil Coa deshidrogenasa, así como existe distintos tipos de acil Coa
sintetasa, también existen tipos de acil Coa deshidrogenasa para
cadenas cortas, medias, o largas, así entonces la respectiva acil
Coa deshidrogenasa va convertir el ácido graso en eso que ven ahí
un trans2 o alfa-beta enoilcoa, luego viene una reacción de
hidratación en la que la enoilcoa hidratasa satura el doble enlace
entre carbonos alfa y beta incorporando los elementos del alfa en
consecuencia se produce el correspondiente betahidroxiacilcoa o
3hidroxiacilcoa por que el carbono beta es el mismo carbono 3 y si
no analice esto, yo tengo esto, entonces donde hay rayas, hay
hidrógenos, cada rayita es un hidrogeno, entonces por
nomenclatura usted sabe que el carbono adyacente a la función
oxidada, ion carboxilo es el alfa, a este le sigue el beta, el gama, el
delta y el ultimo carbono del ácido graso es el carbono omega y
porqué omega es la última letra del alfabeto griego, y la primera es
alfa, está claro? Entonces resulta que el carbono alfa es el mismo
carbono 2, porque este es el 1 y este es el 2, entonces el carbono
beta es el 3, entonces, vea lo que está ocurriendo en la primera
reacción hubo una deshidrogenacion se perdieron este par de
hidrógenos, entonces este sustrato como se encuentra? Altamente
reducido y por eso es que la acil Coa deshidrogenasa que actúa,
utiliza al FAD como aceptor de los hidrógenos, primera reacción,
que se produce? Aquí está el producto, en esta parte no ha ocurrido
nada todavía, está ocurriendo es aquí el proceso, se produce trans
alfa-beta enoilCoa o trans2 enoilCoa que es lo mismo.

Viene la siguiente reacción, de hidratación ahora entonces usted

dice enoilCoa hidratasa va incorporar los elementos del agua, este
carbono cual es? El Alfa, y este? el beta, entonces si usted va
incorporar los elementos del agua, observe que a reacción de
hidratación que viene va ocurrir esto, el hidroxilo del agua va entrar
en el carbono beta y el hidrogeno del agua en el carbono alfa y se
satura el doble enlace, como se llama eso? Beta, (porque este es el
carbón beta y este es el alfa), betahidroxi acilCoa o 3hidroxi (porque
el beta es el mismo al 3) acilCoa, entonces hablar de 3hidroxi
acilCoa y betahidroxi acilCoa es hablar de lo mismo.

Viene ahora una nueva reacción de deshidrogenacion, entonces

si esto se llama betahidroxi acilCoa, la enzima es la betahidroxi
acilCoa deshidrogenasa pero que pasa, en el carbono beta que es
el que voy a deshidrogenar, el sustrato como esta? Esta
parcialmente oxidado entonces quien es el aceptor aquí? el NAD,
se dan cuenta que no es de memoria, como la gente a creído que
esto se aprende de memoria, esto se aprende es pensando esta
claro? Entonces el NAD entra oxidado aquí y sale reducido, y
entonces que pasa, que el ácido graso se convierte en esto, que
voy a evitar? este hidrogeno y este, y entonces aquí aparece una
acetona, y queda ahora así, entonces que hay en el carbono beta,
este es el alfa y este es el beta, un grupo cetonico, una acetona,
eso se llama betaceto acilCoa, pregunto, que ha ocurrido en el
proceso? oxidación del carbono beta por eso es que el proceso se
llama beta oxidación de ácidos grasos por que el carbono beta
cuando el ácido graso entro estaba altamente reducido y ahora esta
oxidado, por eso el proceso se llama beta oxidación de ácidos
grasos, porque el carbono que se está oxidando es el carbono beta,
entonces finalmente que pasa? Se da el rompimiento tionitico, esta
betacetotiolasa que actúa aquí, que hace? Con la entrada de la
coenzima A, corta este enlace y separa esta unidad de dos
carbonos, la unidad de dos carbonos que se separa, es esto acetil
Coa, osea que los dos carbonos estos se están eliminando como
acetil Coa pero que es lo importante?, lo importantes es que
además de eliminarse los dos carbonos en forma de acetil Coa,
como el rompimiento se hace con la entrada de coenzima A, el
ácido graso resultante que está cortado en dos carbonos queda
activado, queda como un acilCoa que tiene dos carbonos menos
que el original, entonces, como queda activado entra nuevamente
en el ciclo de beta oxidación al darse el segundo ciclo dos carbonos
más se eliminan en forma de acetil Coa de tal manera que cuando
el proceso termine todo el ácido graso se ha convertido en acetil
coenzima A estamos? Por eso les dice ahí que el producto de los
ácidos grasos se llama acetil Coa, entonces ese acetil Coa que se
produce mediante beta oxidación puede entrar ahora al ciclo de
Krebs para oxidarse a CO2 y los equivalentes de reducción
resultantes, ir a la cadena respiratoria, generar energía libre de
gibbs, que impulsara en la fosforilacion oxidativa la síntesis de ATP,
de tal manera que el musculo esquelético o el musculo cardiaco
perfectamente pueden producir ATP a partir de la oxidación de
ácidos grasos que le están llegando de tejido adiposo o de la dieta,
entonces aquí hay una cosa importantísima es que a medida que
los tejidos estén utilizando ácidos grasos como sustratos
energéticos, están dejando de utilizar glucosa, ahorrándole la
glucosa al cerebro que vive exclusivamente de la glucosa y a los
tejidos anaeróbicos porque resulta que el cerebro no puede utilizar
los ácidos grasos de la circulación cistenica como sustrato
energéticos, por que acuérdate que el ácido graso no circula solo,
circula complejado a la albumina entonces, esos complejos
macromoleculares son incapaces de atravesar la barrera
hematoencefalica y eso lo que hace es que el cerebro este obligado
a vivir de la glucosa entonces muchos de los tejidos de la economía
corporal utilizan ácidos grasos, cuando ellos están utilizando ácidos
grasos con sustratos energéticos se está ahorrando glucosa y
ahorrar glucosa es ahorrar proteína muscular y epidérmica porque
cuando yo estoy en el ayuno, yo degrado mi tejido adiposo para que
un poco de ácidos grasos vayan y se beta oxiden en los tejidos y
satisfagan las necesidades de ATP, yo degrado mi proteína
muscular para convertirla en glucosa para podérsela aportar al
cerebro y a los tejidos anaeróbicos, entonces mientras un tejido
está usando ácidos grasos y está ahorrando la glucosa, me está
permitiendo a mí también ahorrar mi proteína muscular y epidérmica
porque la necesidad de producir glucosa es menor, vamos
pensando cómo es que funciona el asunto está claro?, me está
ahorrando mi proteína muscular y epidérmica, porque la necesidad
de producir glucosa ahora es menor, porque yo necesito satisfacer
la necesidad energética no de todos los organismos si no de
algunos tejidos que vivan exclusivamente de glucosa, ahí es donde
está la clave del proceso.

Entonces fíjate que ese proceso esta acoplado a la

gluconeogénesis también, porque él es el que le va a generar la
energía que necesita el proceso de gluconeogénesis hepática,
acuérdate que cuando estudiamos la gluconeogénesis dijimos que
para producir glucosa había que consumir ATP, entonces el ATP
que necesito para mover a la gluconeogénesis lo está aportando la
beta oxidación de ácidos grasos y además al elevar el nivel
mitocondrial de acetilCoa que es su producto está activando a la
acetil Coa carboxilasa por que el efector alosterico positivo de ella
es el piruvato carboxilasa entonces que hace ella carboxilar el
piruvato que viene del lactato por ejemplo para convertirlo en
oxalacetato y luego transformar el oxalacetato en fosfoenol piruvato
para transformarlo en glucosa, está claro? Entonces la velocidad de
beta oxidación de ácidos grasos hepática es un factor regulador
para la velocidad de la gluconeogénesis hepática y será un factor
regulador para otra cosa que vamos a estudiar después.

Bueno, pero que pasa que existe también la siguiente probabilidad:

yo tengo aquí un ácido graso 1,2... Ojo las cadenas
hidrocarbonadas no son rectas como las estoy pintando yo, las
estoy pintando asi para facilitar la comprensión del proceso, pero
estas cadenas son así ve, este es el grupo metilo terminado
carbono omega, aquí va un carbono aquí va otro, eso es quebrado,
en cada vértice hay un carbono y este esta sustituido acá por
hidrogeno, así son las cadenas de los ácidos grasos pero bueno
para entender las cosas vamos a usarlas rectas.

Entonces mira esto cuantos carbonos tiene? Creo que tiene 12,
numero par, cuando un ácido graso es de cadena par y se beta
oxida, el todo se va a convertir en acetil Coa entonces acetil Coa,
segundo ciclo otra molécula de acetilcoa, tercer ciclo otra molécula
de acetilcoa, siguiente ciclo otra molécula de acetilcoa y en el último
ciclo se producen dos moléculas de acetilcoa por que el ácido graso
es de cadena par entonces si yo quiero saber cuántos ciclo resiste
un ácido graso de cadena para, eso es muy fácil, porque el número
de ciclo de beta oxidación que resiste un ácido graso de cadena par
va ser igual a la mitad de carbono menos 1 donde N es el número
de carbonos. Cuantos carbonos tiene eso? 12, La mitad cuánto
es?6, menos 1? 5 cuéntelos, 1, 2, 3, 4, 5, y eso se cumple en
cualquier ácido graso de cadena par, ahora si usted quiere saber el
número de moléculas de acetil Coa que se producen, es igual a la
mitad de carbonos cuando es cadena par, 1,2,3,4,5,6 y eso se
cumple con cualquier ácido graso que sea de cadena par.

Ahora si el ácido graso es de cadena impar, entonces tiene un

carbono de mas, cuando es así, usted va a tener que el número de
ciclos de beta oxidación se hace igual al número de moléculas de
acetil coa y eso es igual a N-3/2, cuantos carbonos tiene? 3, Menos
3 entre 2?5, aquí están los cinco ciclos 1, 2, 3, 4,5; 5 moléculas de
acetil coa por que la última no es acetilcoa, es propionil coa que es
sustrato de la gluconeogénesis entonces eso es cuando es de
cadena impar. Pero resulta que existe ácidos grasos insaturados
que también pueden ser beta oxidados, entonces vamos a ver como
ocurre la beta oxidación de ácidos grasos insaturados.

Hay esta ese caso, ese es el ácido oleico, es un ácido graso que
tiene 18 átomos de carbono y tiene un doble enlace entre carbonos
9 y 10, es un ácido graso monoenoico por que tiene un solo doble
enlace, entonces la beta oxidación del ácido oleico se inicia
normalmente y se dan tres ciclos de beta oxidación, cuando el
proceso se aproxima a la instauración entonces para poder
continuar con la beta oxidación necesito de dos enzimas auxiliares
que son enoilCoa isomerasa y enoilCoa hidratasa, cuando ya yo
hidrato llego a un betahidroxi acilCoa y continuo otra vez la beta
oxidación, de tal manera entonces que en el caso de los ácidos
grasos insaturados para beta oxidarlo necesitamos de dos enzimas
auxiliares la isomerasa y la hidratasa y luego el proceso es
exactamente igual.

Existe un proceso de beta oxidación peroxisomal porque este es

mitocondrial, que opera sobre ácidos grasos de cadenas muy
largas, ese proceso de beta oxidación peroxisomal produce
peróxido de hidrogeno, entonces los ácidos grasos de cadenas
extremadamente largas comienzan a beta oxidarse a nivel de los
peroxisomas y cuando las cadenas hidrocarbonadas se han
acortado a grupos de octanoil Coa, osea de ocho carbonos, se
trasladan a la mitocondria y terminan de ser beta oxidados a nivel
mitocondrial, entonces hay una beta oxidación modificada digamos
así, productora de peróxido de hidrogeno que ocurre en los
peroxisomas, y que funciona con ácidos grasos de cadenas
extremadamente largas, además de la beta oxidación de ácidos
grasos se han descrito otros procesos de oxidación de ácidos
grasos, cuáles son esos? la alfa oxidación y la omega oxidación de
ácidos grasos.

¿Cuál es la importancia del esquema de la alfa oxidación de ácidos

grasos?

La importancia estriba en que ese proceso le va a permitir al

organismo nuestro y al hígado nuestro sobretodo la oxidación de
ácidos grasos metilados de la dieta, ácido grasos ramificados,
metilados; Como es el caso por ejemplo del ácido fitanico es un
ácido graso que deriva de la glucol de la clorofila que es el fitol, el
ácido fitanico deriva del fitol de la clorofila y es un ácido graso
metilado, vamos a ver qué pasa con el ácido fitanico.

El ácido fitanico es un ácido graso que tiene 20 átomos de carbono,

recuerden que donde hay una rayita va un hidrogeno (esquema)
que ocurre con el ácido fitanico que si este es el carbono 1, 2,3,
este es el mismo alfa y este es el mismo beta, en el carbono 3 o
beta el ácido fitanico tiene un grupo metilo, tiene un hidrogeno,
entonces la presencia de ese 3 metilo impide que el ácido fitanico
pueda ser beta oxidado directamente, ¿porque no se puede beta
oxidar? Por qué en el carbono tres hay un grupo metilo, ok, tiene
un hidrogeno, entonces para que se puede beta oxidar el ácido
fitanico, entonces previamente hay que alfa oxidarlo para que el
producto de él, que es el ácido cristanico, se pueda beta oxidar,
entonces en donde encuentro yo ácido fitanico?, el ácido fitanico
está presente en las grasas derrumiantes y en los lípidos lácteos,
cuando yo consumo grasas derrumiantes o lípidos lácteos aporto a
la dieta ácido fitanico, el cual a nivel hepático tiene que ser beta
oxidado, entonces queda claro que hay la necesidad de beta oxidar
ácido fitanico, pero resulta que la presencia del grupo 3 metilo
impide la directa beta oxidación, entonces primero hay que alfa
oxidarlo, entonces viene, esa alfa oxidación esta catalizada por una
enzima que se llama la alfa oxidasa del ácido fittanico, entonces lo
primero que hay es una alfa hidroxilación, entonces veamos que
ocurre, el carbono alfa se hidroxila, la alfa hidroxilacion va seguida
luego de deshidrogenacion, entonces si yo voy a deshidrogenar el
carbono alfa, esta deshidrogenacion tuvo que instalar un aceptor de
hidrogeno saliente, NAD ¿por qué? Porque está parcialmente
oxidado, aquí necesito oxígeno y aquí necesito que el NAD entre
oxidado y salga reducido, y entonces ahora resultaría esto, este
carbono es el carbono alfa y este es el beta, pregunto; Qué ha
ocurrido en el proceso?, que el carbono alfa se oxide, estaba
reducido y ahora esta oxidado por eso se llama alfa oxidación de
ácido grasos, esa deshidrogenacion va seguida ahora de
descarboxilacion oxidativa entonces si yo descarboxilo
oxidativamente esto, hago este grupo carboxilo se elimine en forma
de co2 entonces el ácido fitanico se convierte entonces en ácido
fristanico entonces que pasa que tras el esquema de la alfa
oxidación que es esto lo que está aquí, el ácido fitanico a perdido un
carbono en forma de co2 y se ha convertido en ácido fristanico, ojo
a lo que voy hacer, ya este no es ácido fitanico si no ácido
fristanico, entonces el ácido fristanico se activa entonces lo que era
carbono beta en el ácido fitanico en el ácido fristanico es ahora alfa
y entonces como en el carbono beta tengo hidrógenos ahora si
procede la beta oxidación.

Entonces primer ciclo de beta oxidación se produce-propionilCoa,

segundo ciclo-acetilCoa, siguiente ciclo de beta oxidación
propionilCoa, siguiente ciclo-acetilCoa, siguiente ciclo-propionilCoa,
fíjate que van alternando las unidades de propionil coa y de
acetilCoa, siguiente ciclo-acetilCoa y no pueden haber más ciclos
porque yo no puedo dejar un carbono solo, eso se llama
isobutirilCoa, entonces pregunto que produce la beta oxidación de
ácido fitanico? Tres moléculas de propionilCoa, tres moléculas de
acetilCoa y una de isobutirilCoa, ese es el producto de la beta
oxidación del ácido fitanico, pero resulta que para que lo
pudiéramos beta oxidar primero teníamos que alfa oxidar entonces
eso que está ahí paso a paso, aquí esta resumido. Hay entonces
también, otro proceso de oxidación de ácidos grasos que es la
omega oxidación de ácidos grasos, en que consiste eso, pues en la
oxidación del carbono omega o grupo metilo terminal del ácido
graso, entonces se trata de esto:

Yo tengo aquí un ácido graso, aquí tengo la cadena hidrocarbonada

de ese ácido graso y yo tengo acá un grupo carboxilo terminal, del
carbono omega del ácido graso viene siendo, este grupo metilo
terminal, en la omega oxidación esta catalizada por una
monooxigenasa de función mixta, que depende de oxígeno y de
NADP reducido, si yo oxido este grupo metilo, lo voy a convertir en
un alcohol primario, al proseguir la oxidación el alcohol primario se
convierte en un aldehído entonces aparece esto un aldehído grasa
y si prosigue la oxidación entonces el aldehído graso se convierte
en un ácido carboxílico apareciendo así entonces un ácido graso
omega dicarboxilico porque tiene grupo carboxilo en el extremo
omega y tiene grupo carboxilo en el extremo alfa, esos ácido grasos
omega diacarboxilico son susceptibles de beta oxidación, y la beta
oxidación se puede iniciar a partir del extremo omega o una beta
oxidación se puede iniciar a partir del extremo alfa entonces pueden
ser beta oxidados a partir de cualquiera de los dos extremos del
omega o del extremo alfa, en eso consiste el esquema de la omega
oxidación de ácidos grasos, indudablemente que hablando de la
oxidación de ácido grasos el mecanismo más importante de
oxidación metabólicamente hablando es la beta oxidación de ácidos
grasos por las implicaciones que se obtienen.

entonces si nosotros hablamos del proceso de beta oxidación de

ácidos grasos tenemos necesariamente que decir que la beta
oxidación hepática de los ácidos grasos está estrechamente ligada
a la cetogenesis a la síntesis de los cuerpos cetonicos, entonces
por ejemplo que hace el hígado con esos ácidos grasos que salen
del tejido adiposos y se transportan al hígado, los beta oxida, una
vez llegan al hígado tienen dos alternativas o esterificarse y producir
triglicéridos o internalizarse en la mitocondria y beta oxidarse, si
esos ácidos grasos se internalizan en la mitocondria y resultan beta
oxidados, el producto de eso es acetilCoa, ese acetilCoa que
resulta de la beta oxidación hepática de esos ácidos grasos, es el
sustrato de la cetogenesis, de la síntesis de los cuerpos cetonicos,
vamos a ver entonces como se producen los cuerpos cetonicos.

Entonces la síntesis de los cuerpos cetonicos por cetogenesis es un

proceso que se verifica al interior de la matriz mitocondrial entonces
analicen la situación donde ocurre la beta oxidación? En la matriz
mitocondrial ahí mismo ocurre la cetogenesis, son procesos
intramitocondriales, ese acetilCoa que ven allá arriba preferencial
mente viene de la beta oxidación de los ácidos grasos puede
provenir también del esquelétido hidrocarbonados de algunos
aminoácidos, aquellos aminoácidos que sean cetogenicos como el
caso de lisina de leucina o los mixtos, entonces hablando de la
cetogenesis dos moléculas de acetilCoa se condensan por
intermedio de la tiolasa, de la cetoacetilcoa tiolasa y producen
acetoacetilCoa, una tercera molécula de acetilCoa se condensa con
eso, betahidroxibetametilglutarilCoa sintasa, y producen este
compuesto que está aquí que es el 3 o
betahidroxibetametilglutarilCoa, ahora ese compuesto se escinde
por la acción de esta liasa y produce el primer cuerpo cetonico que
es el acetoacetato  acetilCoa, parte de las acetoacetato formado
descarboxila espontáneamente, y produce acetona y cuando digo
espontáneamente me refiero es que ahí no se necesita enzima y
ese es una de las pocas reacciones del metabolismo intermediario
que es espontanea, produce acetona otro cuerpo cetonico y parte
de la acetoacetato formado se reduce por la betahidroxibutirato
deshidrogenasa a betahidroxibutirato, observa que la producción de
betahidroxibutirato por parte de la mitocondria hepática está en
relación directa con la disponibilidad que tenga esa mitocondria de
NAD reducido, aparecen así entonces los mal llamados cuerpos
cetonicos, porque ahí las únicas cetonas son la acetona y la
acetoacetato, pero no el betahidroxibutirato y resulta que en los
humanos el más importante cuerpo cetonico no es el acetoacetato
es el betahidroxibutirato, entonces quienes son los cuerpos
cetonicos? Betahidroxibutirato, acetoacetato y acetona, donde
se han producido? En la mitocondria hepática, esos compuestos
son hidrosolubles, que se secretan al plasma para que viajen a los
tejidos extra hepáticos incluidos ahora si el cerebro porque esto si
atraviesa la barrera hematoencefalica y se han utilizados por esos
tejido extra hepáticos como sustratos energéticos, entonces que
son los cuerpos cetonicos sensibles?, son combustibles lipídicos
por que derivaron de los ácidos grasos muchos más hidrosolubles
que los ácidos grasos que no requieren de transportador plasmático
y que pueden servir de sustrato energético para el cerebro y para
los tejidos extra hepáticos, entonces vean la importancia que tiene
el cuerpo cetonico en el ayuno cuando yo comienzo a degradar mi
tejido adiposo por una parte hay ácidos grasos que se beta oxidan
en tejidos extra adiposos y hay otros ácidos grasos que a nivel
hepático al beta oxidarse van a estimular la cetogenesis para que
aumente el nivel de cuerpos cetonicos y los cuerpos cetonicos
salgan del hígado a os tejidos extra hepáticos incluido el cerebro y
se oxiden a CO2 y H2O produciendo energía para esos tejidos
entonces yo pregunto ¿en la medida en que los tejidos extra
hepáticos incluido el cerebro oxiden cuerpos cetonicos que esta
pasando? Que se está ahorrando glucosa y ahorrar glucosa es
ahorrar proteína muscular y epidérmica entonces vea a importancia
que tienen estos compuestos tanto los ácidos grasos como los
cuerpos cetonicos.

CLASE 26.

Estamos hablamos de un proceso de cetogenesis y hemos visto

que esencialmente a partir de los ácidos grasos se puede producir a
nivel hepático cuerpos cetónicos y que esos cuerpos van a ser
utilizados como sustrato energético por los tejidos extra hepáticos,
también hemos visto que esos cuerpo cetónicos son ácidos que son
el retohidrixibutarato (…) y el oxalacetato , entonces el hígado
regula la velocidad de síntesis de los cuerpos cetónicos… vamos
entonces como se regula a nivel hepático la velocidad de la
cetogenesis:

Un primer punto regulador en la velocidad de la cetogenesis

hepática lo constituye el aporte sanguíneo al hígado (póngame
atención a la explicación que les voy a dar)... si usted dispone de
hacer ejercicio de potencia moderada y de larga duración como son
los ejercicios aerobios, bajo esa condición el musculo esquelético
no puede satisfacer toda la demanda energética a partir de la
oxidación de la glucosa ella obliga a tener que utilizar entonces los
ácidos grasos como sustratos energéticos … entonces que pasa?
Cuando usted hace ejercicio el flujo sanguíneo se desvía hacia la
parte del musculo esquelético con lo que hay un aporte de ácidos
grasos suficientes para que esos músculos Beta- oxiden ácidos
grasos obtengan la energía necesaria para la contracción muscular
que demanda el ejercicio, en el momento que usted está haciendo
el ejercicio no va a ocurrir un incremento en el nivel circulante de
cuerpos cetónicos ¿Por qué? Porque los AC grasos están llegando
mayoritariamente al musculo esquelético y no al hígado ¿está
claro? Cuando cesa el ejercicio como va a encontrarse un nivel alto
de cuerpos circulantes y el flujo sanguíneo se normaliza sobre la
parte visceral entonces es ahora cuando esos Ac grasos que están
elevados impactan el hígado y ¿qué hace el hígado? Los Beta
oxida! Entonces al beta oxidarlos aumenta la disponibilidad de
Acetil-Coa y dispara la cetogenesis o sea uno observaría la
elevación a nivel plasmático de cuerpos cetónicos no durante el
ejercicio sino post ejercicio lo que se denomina una cetosis
fisiológica o sea entonces cetosis post ejercicio entonces ese
fenómeno está demostrado que el aporte sanguíneo al hígado es un
factor regulador en la cetogenesis hepática hay otro punto bien
interesante y es el siguiente cuando los AC grasos llegan al hígado
(dibuja) entonces por vía sanguínea al hígado le están entrando AC
grasos los ácidos grasos al llegar tienen dos opciones:

1- Esterificarse y convertir  triglicéridos ¿pregunto, qué

destinos tienen estos triglicéridos? Deben empaquetarse en
forma de Vldl, para luego ser secretadas al plasma, esto es lo
normal porque si esto no ocurre se daría la esteatosis
hepática. la otra situación es que
2- Beta oxide produzca Acetil Coa y que este proceso vaya a la
cetogenesis, síntesis de cuerpos cetogenos

Entonces debe existir un equilibrio entre la velocidad de

esterificación de ácidos grasos y la velocidad de oxidación y
quien regula ese equilibrio? Quien regula ese equilibrio es el
nivel intrahepatocitario de este metabolito que se llama Malonil
Coa, pero de donde resulto ese Malonil Coa... vamos a ver,
cuando al hígado le esté entrando gran cantidad de glucosa voy
a tener que la insulina va a estimular a nivel hepático partiendo
de la glucosa que está ingresando un proceso que se llama
LIPOGENESIS ¿entonces que hace la insulina? Estimular
primero la oxidación de la glucosa vía glicolisis el producto de la
glicolisis quién es? El piruvato; luego estimula el complejo
enzimático de la piruvato deshidrogenasa para que el piruvato
se convierta en Acetil Coa y luego estimula a la Acetil Coa
carboxilasa para que ella carboxile a la acetil Coa y lo convierta
en Malonil Coa entones el Malonil Coa es el producto de la
carboxilacion de la Acetil Coa que viene preferencialmente de la
glucosa, este proceso que está aquí se llama lipogenesis y nos
lleva a la síntesis de Ácidos grasos, entonces como la insulina
estimula la lipogenesis hepática, está elevando el nivel de
Malonil coa, al elevarse el nivel de Malonil que ocurre? Al
elevarse el nivel de Malonil en el hígado se inhibe la actividad de
la CARNITINA I, SI LA carnitina Acil transferasa I se inhibe ¿Qué
pasa? Que los ácidos grasos no pueden difundirse a nivel de la
matriz mitocondrial, cae la producción de acetil Coa y cae la
producción de cuerpos cetonicos, estimulándose la esterificación,
la síntesis de triglicéridos, su ensamblaje y su secreción al
plasma eso estaría siendo estimulado por la insulina.

Entonces la insulina es una hormona que al estimular estos

procesos: la oxidación de glucosa, el glucogenogénesis, la
inhibición de la glucogenolisis de la gluconeogénesis y la
estimulación de la lipogenesis ejerce un efecto hiperglicemiante,
es anti lipolitico porque inhibe la lipolisis y es anti cetogenico

¿Qué pasa con el glucagón? El es lo contrario es

hiperglucemiante porque estimula a nivel hepático la
glucogenolisis y la gluconeogénesis, es lipolitico porque
estimula esto que está aquí a la lipasa sencilla de hormona y es
inhibidor de la Acetil Coa carboxilasa que pasa con el nivel de
Malonil coa? Cae, entonces si los niveles de Malonil coa cae
intrahepatocitariamente va a pasar que la carnitina Acil
transferasa I se activa entonces favorece el flujo de ácidos
grasos a la matriz mitocondrial se favorece la Beta oxidación y se
estimula la cetogenesis aumentando la síntesis de los cuerpos
cetonicos entonces el glucagón es una hormona
hiperglucemiante, lipolitica y cetogenica lo contario a la insulina.

Entonces ¿Qué pasa si yo soy diabético tipo I? Cuál es la

característica de esta enfermedad? la no producción de insulina,
a nivel plasmático los niveles de insulina son bajos y los de
glucagón altos, entonces que hace el? El Glucagón estimula la
lipolisis a nivel del tejido adiposo central, aumenta el flujo de
ácidos grasos libres desde el adipocito hacia el hígado, el
glucagón al inhibir a la acetil Coa carboxilasa hace que el nivel
de Malonil coa descienda estimulando el flujo de estos ácidos
grasos que vienen procedentes del tejido adiposo hacia el
proceso de la B- oxidación aumentando el nivel de Acetil Coa
estimulando la formación de cuerpos cetonicos ..Producción
masiva de cuerpos cetonicos entonces al estimular la producción
por encima de los normal el flujo de los cuerpos cetonicos al
plasma será alto que pasa entonces, esos cuerpos cetonicos que
salieron al plasma se transportan a los tejidos extra hepáticos
llámese musculo esquelético, cardiaco cerebro etc. para poder
utilizar a los cuerpos cetonicos como sustratos energéticos hay
que convertirlos primero a Acetil Coa, para que este Acetil Coa
entre en el ciclo de Krebs se oxide a Co2 eleve las coenzimas
reducidas que al reoxidarse en la cadena respirat5oria generan
la energía libre de gibs necesaria para la síntesis de ATP en la
fosforilacion oxidativa, pero entonces para que el ciclo funcione
yo necesito de un compañero de la acetil coa que se llama
oxalacetato porque el oxalacetato y el acetil coa son los sustratos
de ciclo de Krebs ¿Qué pasa? El oxalacetato es el agente
catalítico del ciclo… entonces el oxalacetato que yo necesito
aquí preferencialmente viene de la carboxilacion de este piruvato
(piruvato carboxilasa oxalacetato) piruvato que viene de la
glucosa ¿cómo es entonces la producción de oxal acetato en los
tejidos extra hepáticos? BAJA porque como no produzco
insulina la permeabilidad de la glucosa del musculo está
comprometida, entonces la utilización de cuerpos cetonicos por
parte del musculo esquelético es baja porque no hay suficiente
nivel de oxal acetato… en síntesis cuando yo no produzco la
insulina, el glucagón estimula la lipolisis, estimula la cetogenesis
sobre produce cuerpos cetonicos que el tejido extra hepático
está utilizando, donde se quedan estos cuerpos en el plasma y
aparece entonces la cetoacidosis diabética , entonces está claro
porque la primera alteración de la diabetes tipo I se llama coma
cetoacidotico, cosa que no sucede en la diabete tipo II porque
está acompañado de la hiperinsulinemia entonces como tiene
exceso de insulina tiene inhibida la lipolisis ha caído el flujo de
ácidos grasos, no hay aumento de la producción de cuerpos
cetonicos , en la diabete tipo 2 el problema es otro, los niveles
séricos de glucosa empiezan a crecer 200, 300, 400 y más
cuando llega a esa cifra el paciente hace un coma hiperosmolar
la principal alteración de la diabetes tipo 2
Ahora si, en el caso de la diabetes tipo 1 cuando el paciente
hace la cetoacidosis el PH tiende a caer ¿Qué hace el organismo
para defenderse? Aumenta la frecuencia respiratoria y entonces
al aumentar lo que busca a nivel alveolar disminuir la presión
parcial de co2 al disminuir secundaria al estado de
hiperventilación que tiene que se llama (respiración de cusmaul)
el busca hacer una alcalosis de tipo respiratoria que tienda a
compensar la acidosis metabólica que tiene. Por esos estos
pacientes se les ve hiperventilando y con un aliento cetonico.

Hay un tercer punto de regulación de la velocidad de la

cetogenesis ¿cuál es? Estamos planteando que el AC graso que
entra al hígado o se esterifica o se oxida… al oxidarse produce
Acetil Coa entonces la pregunta es ¿Por qué si se produce Acetil
Coa que es sustrato del ciclo de Krebs en el hígado ese acetil
coa no va al ciclo sino a la síntesis de cuerpos cetonicos? La
razón es que al aumentar la tasa de beta oxidación hepática
este es un proceso que se realiza intramitocondrialmente y el
ciclo también la beta oxidación eleva intramitocondrialmente el
nivel de NAD reducido porque por cada ciclo de beta oxidación
que se dé se produce tanto un NAP reducido, como un NAD
reducido entonces incremento la tasa de beta oxidación de AC
grasos en el hígado estoy elevando intramitocondrialmente los
niveles de NAD reducido y re4sulta que los altos niveles de esto
es efector alosterico negativo de la citrato sintasa primera enzima
del ciclo de la isocitrato deshidrogenasa y de la alfacetoglutarato
deshidrogenasa entonces como hay una alta tasa de beta
oxidación y se elevan los niveles de NAD reducido
intrahepatocitariamente el ciclo se deprime para darle paso a la
cetogenesis

Esos son los puntos básicos de la regulación de la cetogenesis,

ahora sí que conocemos eso podemos hablar de alteraciones en
la oxidación de Ac grasos y en la cetogenesis; un primer
trastorno son las deficiencias sistémicas de CARNITINA
¿Cuándo se encuentra? Es posible encontrarlos en niños
prematuros, en pacientes que padecen de aciduria orgánica
donde el exceso de ácido tiene a ser tamponado por la carnitina
o en pacientes con insuficiencia renal que son sometidos a
hemodiálisis en la hemodiálisis se pierde carnitina principales
síntomas en los pacientes: incremento en el nivel circulante de
AC graso s libres y triglicéridos cosa que es lógico porque los ac
grasos al llegar a l hígado no se pueden beta oxidar porque no
hay carnitina que lo transporte del citosol celular a la matriz
mitocondrial el nivel plasmático va a aumentar hay un estado de
hiperlipemia como la beta oxidación esta trastornada entonces
hay un trastorno también en la cetogenesis el nivel de cuerpo
puede ser normal o bajo y además voy a observar un estado de
hipoglucemiante en el ayuno porque la hipoglucemia se
presenta por qué va a haber una inhibición de la
gluconeogénesis hepática cuando usted ya ha agotado toda la
reserva endógena de glucosa no puede seguir produciendo
glucosa y hace entonces hipoglucemia severa además recuerde
que el acetil coa es el efector alosterico positivo del a piruvato
carboxilasa entonces si usted trastorna la beta oxidación
hepática de los ácidos grasos el nivel intramitoncondrial del nivel
de acetil coa cae y eso inhibe a la piruvato carboxilasa de tal
manera que el piruvato que es sustrato de la gluconeogénesis
no puede convertirse en oxal acetato y si no hay oxal acetato no
puede haber glucosa, está claro entonces porque tienden a
hacer hipoglucemia severa eso observamos en pacientes en los
que hay deficiencias sistémicas en carnitina otra cosa que quiero
que vaya ´pensando ¿si yo trastorno la beta oxidación hepática
por deficiencia de carnitina, que estoy favoreciendo en el
hígado? La esterificación!! Entonces si la esterificación es masiva
que va a pasar? Se rompe el equilibrio con la síntesis de
apolipoproteinas y muchos triglicéridos que no se empaqueten
en forma de VLDL se depositen patológicamente en el hígado
apareciendo una esteatosis hepática

Segundo trastorno es el déficit en la carnitina Acil transferasa 1

(enfermedad congénita) compromete más al hígado que al
musculo esquelético o sea el trastorno está en la beta oxidación
hepática de la (…) síntomas similares al de la carnitina pero
ahora el problema no va a ser por transportador sino por
deficiencia enzimática
Ahora pensemos en la otra deficiencia de carnitina Acil
transferasa 2 eso compromete más al musculo esquelético que
al hígado, entonces cual es el proceso que esta trastornado? La
beta oxidación muscular de los ácidos grasos ¿para qué beta
oxida ácidos grasos el musculo esquelético? Para producir
energía! Entonces el problema está en la producción de energía
para satisfacer la necesidad para la contracción muscular
consecuencia: debilidad muscular eso puede traducirse en
necrosis de las fibras musculares, en el musculo oxigeno por
parte de una proteína que se llama mioglobina, entonces al
necrosarse el tejido muscular la mioglobina se libera al plasma,
se filtra por el glomérulo renal y aparece en la orina eso se
conoce como mioglobuliuria

Otro trastorno de la beta oxidación es el que obedece al déficit

de la betahidroxi Acil coa deshidrogenasa, sistema enzimático de
la beta oxidasa ese trastorno si compromete la betaoxidacion
hepática de los AC grasos, la consecuencia es una esteatosis
hepática (siempre que se altere el proceso de beta oxidación
hepática de los ac grasos existe la alta posibilidad de un hígado
graso)

Existe una toxina (esto es ya una intoxicación) se llama

hipoglicina A esa toxina se encuentra en el fruto verde del aquí
es un árbol que produce un fruto cuando está verde contiene esa
toxina quienes consumen fruto verde se intoxican, se caracteriza
por vómitos, grave estado de hipoglucemia puede haber coma y
muerte y que es lo que pasa que la hipoglicina a es inhibidor de
la Acil coa de cadena media (porque en la clase pasada les dije
que de acuerdo a la cadena de los ácidos grasos corta, media o
larga existirían distintos Acil coa) bloqueando la betaoxidacion
hepática y por eso la hipoglucemia a eso se le conoce como
ENFERMEDAD DEL VOMITO DE LOS JAMAIQUINOS, se
consume maduro porque la toxina migra a la semilla, le llaman
huevo vegetal

Existen trastornos también en la alfa oxidación de los AC grasos

y hay una enfermedad rara que se conoce como enfermedad o
síndrome de retsum ¿Por qué es importante la alfa oxidación de
los AC grasos? Porque la alfa oxidación de Ac graso le permite al
hígado la oxidación de los Ac grasos metilados de la dieta como
es el ácido fitanico, aquí es un déficit de la Alfa oxidasa del
fitanico, de tal manera que estos pacientes no pueden oxidar el
Ácido fitanico entonces hay una acumulación del ácido a nivel
hepático y plasmático, esa acumulación desencadena trastornos
neurológicos graves entonces usted encuentra un paciente con
neuropatía periférica, requilitis pigmentada, ataxia cerebelica,
sordera, perdida de visión o cambios cardiovasculares, eso se
transmite de manera recesiva y autosómica para el tratamiento
se suprime las grasas de rumiante y los lípidos lácticos que es
donde hay ac fitanico… también se han descrito trastorno en la
omega oxidación de ac grasos ahí está descrita la aciduria
bicarboxilica presencia de ácido graso omega bicarboxilico de
cadena media en orina ¿Por qué? Porque esto se debe a un
déficit de la Acil coa deshidrogenasa para cadena media
entonces estimula la beta oxidación de los ácidos grasos omega
bicarboxilicos de cadena larga, entonces como usted sabe el
proceso de beta oxidación lo que hace es ir cortando unidades
de dos carbonos y separando en acetil coA ¿Qué pasa que ese
ácido bicarboxilico de cadena larga al irse cortando se va a
convertir en ácido graso de cadena media al convertirse en esto
como el paciente es deficiente en acetil coA de cadena media, no
se puede betaoxidar se acumula y como es de cadena media y
carboxílico es hidrosoluble asi que se filtra por el glomérulo
renal y aparece en la orina esto es aciduria(…)

Hay un trastorno bien raro que tiene que ver con los ácidos
grasos que es el síndrome ckell wabler es un problema con los
peroxisomas está disminuidos el número de ellos. Entonces yo
les dije que había un proceso de oxidación perosixomal de Ac
grasos que producía peróxido de hidrogeno y tenía como
sustrato a ácidos grasos de cadena larga ahí está el problema
como este paciente tienen un numero de peroxisomas
disminuidos él no puede beta oxidar ácidos grasos y eso genere
complicaciones neurovasculares… hay otras alteraciones, la
Adrenoleucodistrofia se genera por una proteína transportadora
de Ac grasos de cadenas largas la deficiencia de esta proteína
 altera el me3tabolismo de esos ácidos grasos y da origen a la
enfermedad (adreno…) enfermedad neurodegenerativa
caracterizada por procesos desmienilazente crónicos, retraso
mental, atrofia de la corteza suprarrenal ( película = un aceite
para Lorenzo) se transmite ligado al cromosoma x , síntomas=
perdida del tono muscular , disminución en la comprensión
verbal, hipoacusia, hiperactividad, perdida de3 peso, problemas
en la micción

CLASE 27.

Vamos a ver hoy el proceso de lipogénesis, entonces lo primero que

digo es que la lipogénesis está ligada estrechamente a la velocidad
de oxidación de los glúcidos. De tal manera por ejemplo que cuando
hay abundacia de glucosa a nivel hepático o a nivel del tejido
adiposo se estimula lipogénesis pero además de eso la lipogénesis
se verifica en muchos tejidos en el hígado, tejido adiposo, glandula
mamaria activa… Muchos tejidos tienen entonces la capacidad de
sintetizar ácidos grasos a partir de este proceso que se llama
lipogénesis. ¿Qué pasa entonces? Que la glucosa que ingresa es
oxidada primero a piruvato y luego el piruvato se internaliza en la
mitocondria y descarboxila oxidativamente a acetilcoenzima A.
Entonces qué es lo que tenemos, tenemos que la glucosa, se
convierte citosolicamente en piruvato,y luego el piruvato difunde la
doble membrana mitocondrial y alcanza la matriz. Al interior de la
matriz el complejo multienzimatico de piruvato deshidrogenasa le
descarboxila y lo convierte en acetilcoa, este acetilcoa que
preferencialmente deriva de la oxidación de la glucosa pasa a ser el
sustrato de la glicogénesis. (Síntesis de ácidos grasos). Pero resulta
que el proceso de glicogénesis es un proceso citoplasmático y el
acetilcoa se está produciendo intramitocondialmente. Entonces
veamos cual es el mecanismo que usa la célula para sacar
acetilcoA de la matriz mitocondrial al citosol para que pueda
proceder la lipogénesis y la síntesis del colesterol, que también
utiliza como sustrato al acetilcoa y que también es citoplasmático,
entonces tanto la lipogénesis como la síntesis de colesterol ocurren
en el citosol celular y el sustrato para ambos procesos es el
acetilcoenzimaA. El mecanismo central que permite la salida de los
grupos acetilo de la matriz mitocondrial al citosol se denomina la
lanzadera de citrato o via alternativa del citrato. Vamos a ver en qué
consiste eso, entonces la glucosa alla la tenemos se convirtió en
piruvato y generó acetilcoa donde?intramitocondrialmente, esta es
la doble membrana mitocondrial. Como el acetilcoa no es
permeable a la doble membrana mitocondrial entonces el acetilcoa
reacciona con el oxalacetato (intramitocondrialmente) y la citrato
sintasa del ciclo de Krebs lo convierte en citrato. Para el citrato
existe un sistema de transporte de membrana, un transportador.
Entonces ayudado por ese transportador que ven allá, el citrato
difunde las membranas mitocondriales y alcanza el citosol, en el
citosol encontramos un sistema enzimático que es la ATP CITRATO
LIASA, la atp citrato liasa desdobla el citrato, produciendo acetilcoa
y oxalacetato, pero donde? En el citosol, entonces ya quedó el
acetilcoa en el citosol y ahora va a servir de sustrato para la síntesis
de los ácidos grasos y del colesterol, el oxalacetato usando a la
isoenzima de malatodeshidrogenasa citoplasmática se reduce a
malato y luego el malato puede utilizar un transportador de
membrana y difundir otra vez a la matriz mitocondrial para por
intermedio de la malatodeshidrogenasa del ciclo regenerar el
oxalacetato. Eso es lo que se llama la lanzadera citrato saliendo,
malato entrando. Citrato- Malato, ok?

Alternativamente el malato en el citosol puede resultar

descarboxilado oxidativamente por la enzima malica y convertido en
piruvato, en esa reacción de descarboxilacion oxidativa que hace la
enzima malica se genera NADPH+H+(NADP reducido) y entonces el
malato que viene del oxalacetato se convierte en piruvato el cual
difunde las membranas mitocondriales y al interior de la matriz se
hace sustrato entonces del piruvato carboxilasa que usted conoce y
se convierte otra vez en qué. En oxalacetato.

Cuál es la importancia de esta enzima malica?

La importancia de esta enzima malica que esta aquí es que ella va

a generar a nivel citosólico NADP reducido, que se va a necesitar
en la síntesis de acidos grasos, porque la lipogenesis es una
biosíntesis reductora, y como biosíntesis reductora que es necesita
de NADP reducido y las fuentes de NADP reducido son justamente
la enzima malica y la via de pentosas fosfato en su fase oxidativa
que también es un proceso citoplásmatico. Entonces mire como
todo está perfectamente hecho. Para que pueda haber síntesis de
ácidos grasos hay que estimular también la via de pentosa fosfato
para poder generar el NADP reducido que necesita la glicogénesis.
Queda claro entonces cuales son las fuentes de NADP reducido;
La enzima malica esta y la via de pentosas fosfato. Entonces ya
está claro como es que los grupos acetilo salen de la matriz a
donde? Al citosol para q se pueda dar la lipogenesis. Ahí están las
fuentes de NADP reducido.

Entonces como se inicia la lipogénesis la primera reacción esta

catalizada por un complejo enzimático que se llama AcetilcoA
carboxilasa. El acetilcoa carboxilasa qué hace, en una reacción
biotinodependiente que requiere biotina, que gasta ATP y requiere
magnesio carboxila a la acetilcoa utilizando como dador al CO2 y lo
convierte en esto que está aquí que se llama malonilcoA. Ese es el
producto de la reacción catalizada por la acetilcoa carboxilasa.
Entonces este grupo carboxilo del malonil coA procede del co2
primera reacción.

La segunda reacción, o mejor el segundo sistema enzimático

ocomprometido en la síntesis del acido graso, es la sintasa de
acidos grasos, esa sintasa de acidos grasos es un complejo
multienzimatico. Que en el caso de las plantas y animales inferiores
las siete actividades enzimáticas que tiene ella, están contenidas en
polipeptidos independientes, para el caso de las levaduras hay dos
polipetidos en donde están repartidas las siete actividades
enzimáticas. Y en el caso de los vertebrados como nosotros es un
solo polipeptido multifuncional donde están las 7 actividades
enzimáticas. Entonces se trata de un complejo multienzimático que
va a tener 7 actividades enzimáticas.Dentro de esas 7 actividades
enzimáticas hay una central que es esta que está aquí, que se
llama La proteína portadora de grupos acilo. Esa es una de las
actividades enzimáticas de la sintasa de acidos grasos..
En la secuencia polipeptidica que corresponde a la proteína
portadora de grupos acilo nos vamos a encontrar con un residuo de
serían al cual mediante enlace covalente y ese es el residuo de
serína se une un residuo de 4,fosfopanteteina que deriva del ácido
pantoténico. Es se residuo de 4,fosfopanteteina termina con
sulfidrilo y este grupo sulfidrilo va a jugar un papel central en la
síntesis del ácido graso entonces dentro de las actividades
enzimáticas que forman la sintasa de ácidos grasos, está esto: Ks,
ks significa betacetoacilAcpsintasa otra de las actividades
enzimáticas de la enzima. No se preocupe que todo eso está
escrito. En la secuencia polipeptídica de esta actividad enzimática
responsable de esta actividad enzimática encontramos un residuo
de cisteína que su cadena lateral tiene un grupo sulfidrilo libre
entonces aquí están las 7 actividades enzimáticas ahí las tienen,
ACP es proteína portadora de grupos acilo, at
acilcoacptransacetilasa ,ks betacetoacilacpsintasa y así
sucesivamente, ahí están las siete actividades qué...enzimáticas
...ahí están...de la qué, de la sintasa de ácidos grasos. Entonces en
esta que está aquí encontramos otro grupo sulfidrilo que deriva de
la cadena lateral de una cisteína que también va a estar
comprometido en la síntesis de ácidos grasos. Ok. Entonces para
entender el proceso vamos a suponer que la sintasa de ácidos
grasos es una torta. Ahí esta la torta, esta es la sintasa de ácidos
grasos. Entonces esto que está aquí significa el sulfidrilo de la
proteína portadora de grupos acilo, es esta. Y este que está acá es
el sulfidrilo de la betacetoacilacpsintasa; Ks este. Qué papel va a
jugar este sulfidrilo, resulta que todos los cambios que experimenta
el grupo acilo en la biosíntesis ocurren si él está unido a este
sulfidrilo y este va a servir el de la betocetoacilacpsintasa de
almacén temporal de los grupos acilo durante el proceso
biosintético, entonces vamos a ver como se sintetiza palmitato,
ácido palmitico, un ácido graso de cadena par con 16 carbonos,
vamos a ver. Recuerda que por un lado el acetilcoacarboxilasa está
produciendo grupos de malonil coA entonces veamos como es el
asunto.

Aquí está, esta es la sintasa de ácidos grasos y este es el sulfidrilo

de la betacetoacilacpsintasa entonces si vamos a sintetizar
palmitato la sintasa de ácidos grasos debe ser cebada con grupo
acetilo o butirilo que derivan de moléculas de acetilcoa o de butiril
coA. Ya? Entonces unimos el grupo acetilo al sulfidrilo de la
betacetoacilacpsintasa y eso se llama cebar la sintasa de qué de
ácidos grasos. Una vez cebada la sintasa de ácidos grasos
entonces entra en juego la actividad esta malonil transferasa qué
hace esta actividad transfiere el grupo malonilo del malonilcoA
sintetizado por acetilcoacarboxilasa al sulfidrilo de la ACP. Eso es lo
que hace malonil qué, transferasa. Que es una actividad de la
sintasa de ácidos grasos. Entonces el grupo malonilo que fue
sintetizado por la acetilcoacarboxilasa lo transferimos al sulfidrilo de
quién? De la ACP. Ahí está. A partir de malonil coA el grupo
malonilo se transfiere al sulfidrilo de la Acp. Y se forma entonces un
complejo malonilacetil- enzima sintasa de ácidos grasos. Estamos?
Viene ahora entonces la condensación entre este grupo malonilo y
este grupo acetilo esta condensación de da en el sulfidrilo de la
ACP y es catalizada por esta por la betacetoacilacpsintasa pero en
la condensación el carboxilo este que deriva de...? Habla por
cel...entonces se condensa este grupo malonilo con este acetilo y
esto lo hace la betacetoacilacpsintasa pero en la condensación el
carboxilo del malonil coA se va a eliminar por co2 de donde vendría
el carboxilo ese del co2,del co2. Lo cual quiere decir entonces que
en la síntesis del futuro ácido graso, no hay fijación de esta de co2
el co2 es juega es un papel catalítico del proceso, entonces
condensamos esto con esto y esto se elimina en forma de co2 y eso
es lo que hace esto la betacetoacilacpsintasa y donde está
ocurriendo eso? En el sulfidrilo de la ACP. Entonces ok, se
condenso y se eliminó en forma de co2. Qué aparece ahí, un beta
(esto es alfa y esto es beta) un betacetoacilacp porque esta unido al
ACP, como este tiene cuatro aquí le llaman beta cetobutirilacp
porque tiene 4, pero esa no es la idea, la idea es sintetizar palmitato
con 16 Ok?

Entonces viene ahora la actividad esta, kR que significa eso,

betacetoacilacp reductasa, reductasa, entonces vamos a ver…Para
reducir yo necesito del NADP reducido que produjo quien? La
enzima malica y la via de pentosas fosfato y eso es lo que esta
pasando, betacetoacilacp reductasa , el NADP reduce el carbono
beta y forma esto un betahidroxiacil acp, betahidroxibutiril acp, qué
viene ahora HD entonces betahidroxiacilacp deshidrasa o
deshidratasa voy a deshidratar , entonces deshidrato,
deshidratasa.Aparece eso un transdosenoilacp entonces viene una
segunda reducción transdosenoilacp reductasa esta,vuelvo a utilizar
el NADP reducido y entonces saturo el acido graso, tengo entonces
ahora esto, un enoilacp entonces si lo reduzco al enoilacp llego a un
acilacp en este caso es butirilacp porque tiene cuatro carbonos,
acido butírico, pero como el objetivo de eso no era sintetizar butirato
sino palmitato entonces el butirilacp tiene que transferirse ahora
momentaneamiente al sulfidrilo de almacenamiento temporal,
entonces la transferasa lo transfiere al sulfidrilo de la
betacetoacilacpsintasa para que al sulfidrilo de la acp entre nueva
unidad de qué, de malonilo, entonces vea lo que va a pasar,
entonces mire lo que pasa. Ahora que pasó, ahora que ocurrió, se
transfirió al sulfidrilo del acp de la betacetoacilacpsintasa para que
una nueva unidad de malonilo entre aquí entonces al darse otra vez
la condensación como este carboxilo sale en forma de co2 cuatro
carbonos que habían acá temporalmente se condensan con dos y
aparece uno de seis. Se dan todos los cambios, cuando termina el
proceso en un ácido graso de 6 carbonos; acido hexanoico vuelve y
se transfiere otra vez al sulfidrilo de qué de almacenamiento
temporal y entra nueva unidad de malonilo, cuando se condensen
tengo entonces un compuesto con cuantos carbonos?con 8, se
satura, se dan los cambios y se transfiere otra vez para que entre
nueva unidad de malonilo, hasta llegar a tener 16 carbonos. Que es
la especificidad que tiene qué, la sintasa de ácidos grasos. Hasta
llegar aquí a palmitato, 16 átomos de qué, de carbono. Pregunto los
16 atomos de carbono del palmitato todos derivaron de dónde del
acetilcoenzimaA, acetilcoa que vino de donde de la glucosa. De la
glucosa. Entonces que es lo que le dice al tejido adiposo que debe
hacer lipogenesis y síntesis de triglicéridos? Que es lo que le indica
a él? Altos niveles de glucosa, cuando el tiene altos niveles de
glucosa es que el estimula la lipogénesis, la síntesis de triglicéridos,
entonces que está haciendo el organismo? Almacenando el exceso
de glucosa en forma de grasas entonces usted comienza a crecer
lateralmente está claro?cada vez que usted come bastante
carbohidrato, bastante chocolate, bastante snickers, milkey way y
esas cosas, coma bastante para que vea como comienza usted a
crecer lateralmente. Oyó, por qué porque ese exceso de calorías
que usted no quema su organismo lo está almacenando en forma
de qué, de grasas, entonces ok. Ya entendió como es el proceso de
lipogénesis, entonces que ocurre que nosotros no solamente
sintetizamos acidos grasos que sean cadenas pares como el
palmitato, sino que sintetizamos también acidos grasos de cadena
impar, como podría ocurrir la síntesis del acido graso de cadena
impar? Entonces preste atención, cuando yo le hablé de palmitato,
ese carbono que está allá, ese grupo metilo que está allá viene
siendo en el palmitato que carbono, el metilo terminal ese que esta
alla arriba que carbono viene siendo en el palmitato? El omega, es
el carbono omega, entonces cual fue el origen del carbono omega
del palmitato a quien corresponde ese grupo metilo? En el proceso
a quien corresponde? A la molécula de acetilcoa que cebó a la
sintasa de acidos grasos, es el grupo metilo de la molecula de
acetilcoa que cebó la sintasa de acidos grasos. Ese es el carbono
omega del palmitato, porque ese es un sistema de cremallera, va
empujando de a dos de a dos carbonos creciendo de a dos
carbonos.

Entonces qué ocurre, que nosotros no solamente sintetizamos

palmitato, también sintetizamos ácidos grasos de cadenas impares,
como podría ocurrir esa síntesis preste atención. ¿Qué pasa por
ejemplo cuando cebo la sintasa de ácidos grasos, si yo cebo esta
sintasa de acidos grasos aquí no con grupos acetilo ni butirilo sino
con propionilo, cuantos carbonos tiene el propionilcoA tiene 3
entonces si yo cebo aquí con tres carbonos cuando la unidad de
malonilo entre acá yo voy a ver esto, yo voy a tener tres carbonos
aquí y el malonilo que entró acá, como al condensarse el carboxilo
del malonilo se pierde como co2, tres que hay aquí,condensan con
dos, y aparecen 5 aquí, 5 se satura el acido graso, en el siguiente
ciclo cuantos tiene 7, en el siguiente ciclo 9 y siempre tendrá
cadena impar, entonces donde está la clave para producir acidos
grasos de cadena impar? En cebar la sintasa de acidos grasos, no
con acetilcoa ni butiril coa sino con propionilcoa. Ahpí está la clave.
Nosotros también sintetizamos ácidos grasos ramificados, como
cree usted que pudiera sintetizarse, entonces un mecanismo para
sintetizar acidos grasos ramificados consistiría en esto, en cebar la
sintasa de acidos grasos no con acetilo, ni butirilo, ni propionilo sino
con isobutirilo, isobutirilcoa que es ramificable O existe también la
alternativa de hacerle crecer la cadena hidrocarbonada a pequeños
ácidos grasos, que resultan del catabolismo de valina, de isoleucina
y leucina ok? La catabolia de la valina de la leucina y la isoleucina
que son tres aminoácidos ramificados producen pequeños acidos
grasos ramificados que son susceptibles de elongación.

Entonces hablo de otro proceso el proceso de elongación de acidos

grasos, qué es lo que significa este termino, ese termino significa lo
siguiente, nuestra celulas son capaces de sintetizar de novo acidos
grasos pero también tienen la capacidad de hacerles crecer la
cadena hidrocarbonada a ácidos grasos preexistentes, que ya
existen por ej ella tiene un acido graso de 10 carbonos, ella puede
hacer que la cadena aumente a 12, a 14, 16 atomos de carbono. Un
acido graso de 16 carbonos, convertirtlo en 18,20, 30 o más
carbonos. Eso se llama mecanismo de elongación de ácidos grasos
y eso lo hacen sistemas enzimáticos que se llaman elongasas,
entonces de esos sitemas de elongación se han descrito dos, uno
que ocurre intramitocondrialmente y que consiste en una inversión
ligeramente modificada de la betaoxidación de los ácidos grasos,
inversión ligeramente modificada de ese proceso de betaoxidacion
de acidos grasos que utiliza grupos acetilo para la elongación,
entonces ese proceso consiste en devolverse en la betaoxidación y
primera enzima de la betaoxidacion es sustituida o sea la acilcoa
deshidrogenasa de la betaoxidación se sustituye por la enoilcoa
reductasa, entonces consiste en una inversión ligeramente
modificada de la betaoxidación de ácidos grasos, la modificación
cosiste en que la acilcoadeshidrogenasa de la betaoxidacion es
sustituida por la enoilcoareductasa, en eso consiste la modificación.
El otro mecanismo que es mucho más eficiente es un mecanismo
de elongación microsomal que ocurre a nivel de retículo
endoplasmatico ese mecanismo utiliza para la elongación grupos
amlonilo que proceden de moléculas de malonilcoa, ese mecanismo
de elongación que procede de moléculas de malonilcoa utiliza
NADP reducido pero no requiere de sintasa de acidos grasos, ese
mecanismo tiene como sustrato preferido al palmitato, y entonces
hace crecer la cadena hidrocarbonada del palmitato hasta tener
acidos grasos de cadenas muy largas, es mucho mas eficaz que el
mecanismo de elongación mitocondrial. Entonces se le llaman
sistemas de elongasas. Pero que ocurre que nosotros también
sintetizamos acidos grasos monoenoicos o sea que tienen un solo
doble enlace, nosotros podemos sintetizar a partir del palmitato,
acido palmitoleico, el acido palmitoleico tiene 16 carbonos y un
doble enlace entre carbonos 9 y 10 o podemos sintetizar acido
oleico a partir de acido esteárico que tiene 18 atomos de carbono y
es completamente saturado, el acido oleico tiene 18 atomos
carbonos y un doble enlace entre carbonos 9 y 10 está claro, eso lo
podemos lograr nosotros porque poseemos un sistema de
desaturasa que se conoce como estearoilcoadesaturasa constituida
por el citocromo b5,citocromo b5 reductasa y el nadp reducido, nos
están permitiendo la síntesis de acidos grasos monoenoicos,con un
solo doble enlace ocurre que una vez introducida el doble enlace 9
y 10 nosotros carecemos de sistemas de desaturasas que nos
permitan incorporar dobles enlaces hacia el extremo metílico del
acido graso es esa la razón por la cual los seres humanos no
podemos sintetizar acido linolenico, linoleico y parcialmente
hablando acido araquidónico por lo tanto esos acidos, son
considerados acidos grasos ensenciales que tienen que ser
suministrados por la dieta porque no poseemos sistemas de
desaturasas que nos permitan la síntesis de esos acidos grasos,
pero si los necesitamos metabólicamente hablando, entonces aquí
hay una cosa importantísima que esos acidos grasos como el
araquidonato es el precursor de los eicosanoides sustancias que
fisiológicamente son muy importantes, prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas, el acido araquidónico es un
acido graso que pertenece a la serie omega 6, porque las
principales series de acidos grasos insaturados son la omega3, la
omega 6 y la omega 9. Para yo saber a que serie pertenece un
acido graso insaturado es muy fácil, yo comienzo a contar desde el
extremo metílico o sea del carbono omega y donde me encuentre el
primer enlace eso me da la serie, está claro, muy fácil. Entonces yo
comienzo a contar no del extremo del carboxilo sino del extremo
metílico y donde este el primer enlace ahí me da la serie, si está 3
carbonos después es serie omega 3 y si esta 6 carbonos después
omega 6 y si está 9 carbonos después omega 9. Facilito para saber
a que serie pertence un acido graso insaturado.dentro de esos
insaturados están los omega3 el docosaexanoico y el
icosapentainoico esos omega3 son acidos grasos muy importantes
porque son sustratos para la síntesis de eicosanoides que ejercen
efectos opuestos a los eicosanoides que derivan de la serie omega
6 osea del araquidonato, los eicosanoides que derivan de la serie
omega 6 son eicosanoides proinflamatorios, que están relacionados
con la charla que les invité de inflamación silenciosa. Bien entonces
los eicosanoides de la serie omega 3 son antiinflamatorios y
entonces ese es el cuento que les van a echar de la dieta de la
zona. Desafortunadamente no tenemos ese sistema de desaturasas
entonces se nos volvieron esenciales. Está claro. Entonces esto es
lo que son procesos de síntesis de novo de acidos grasos y
mecanismos de elongación. Pero como nosotros no almacenamos
acidos grasos libres sino triglicéridos, nuestra principal forma de
alfacenamiento graso son los tirgliceridos, entonces ocn esos
acidos grasos hay que isntetizar triglicéridos ok.
CLASE 28: SINTESIS DE TRIGLICERIDOS

Ya hablamos de como las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos

grasos pueden hacerse crecer, también hablamos que existían
algunos ácidos grasos que eran esencial porque nosotros no los
sintetizamos muy bien, entonces resulta que la mayor forma de
reserva grasas no son los ácidos grasos son los triglicéridos vamos
entonces a ver cómo es que se sintetizan los triglicéridos, los
sustratos para sintetizar los triglicéridos son el glicerol3fosfato y los
ácidos grasos estos son los sustratos para hacer síntesis, donde
ocurre la síntesis en el retículo endoplasmatico liso del tejido,
vamos a ubicarnos en el hígado y en el tejido adiposo esto no
quiere decir que no exista síntesis de triglicéridos en otros tejidos
claro que la hay. cuál es el origen del glicerol3fosfato la
dihidroxiacetonafosfato que a su vez viene de la glucosa vía
glucólisis produce dihidroxiacetonafosfato entonces la
glicerol3fosfato deshidrogenasa convierte glicerol3fosfato, el hígado
tiene otra opción que es captar glicerol del plasma y como el si tiene
actividad de glicerol quinasa él es capaz de fosforilarlo y convertirlo
en glicerol3fosfato esa opción para el tejido adiposo no es
significativo porque tejido adiposo no hay una actividad sustancial
de glicerol quinasa por lo tanto para el tejido adiposo la principal
fuente de glicerol3fosfato es la dihidroxiacetonafosfato que a su vez
viene de la glucosa. Una vez se produce glicerol3fosfato y los
ácidos grasos se activa ya saben cómo se activa a sus
correspondientes acilcoa entonces ocurre la esterificación del ácido
graso de forma secuencial glicerol3fosfato acil transferasa incorpora
este ácido graso la posición 1 del glicerol formando este compuesto
el ácido lisofosfatidico generalmente este ácido graso que es
incorporó a la posición 1 del glicerol para convertirse en ácido
lisofosfatidico es un ácido graso saturado eso obedece a la
especificidad de la aciltransferas saturado como el palmitato,
estearato luego entonces como la posición 2 está libre a la entrada
de otro ácido graso activado la 1 acilglicerol 3 fosfato aciltransferasa
incorpora en la posición 2 el otro ácido graso y produce entonces
ácido fosfatidico generalmente este ácido graso que se incorpora
aquí es un ácido graso insaturado eso es debido a la especificidad
de la aciltranferasa este ácido fosfatidico se constituye entonces en
el metabolito común tanto para sintetizar fosfolípidos como para
sintetizar triglicéridos, este es común el ácido fosfatidico, hacia la
síntesis de triglicéridos como el esta esterificado en posición 3 con
ácido fosfórico esto hay que eliminarlo y esto lo hace la fosfatidato
fosfatasa elimina un grupo fosfato y produce entonces un 1,2
diacilglicerol. Que es sustrato ahora de esta acil tranfesrasa en el
retículo endoplasmatico y entonces terminamos en un triglicérido.
este ácido graso que esterifica la posición 3 para formar el
triglicérido es indistinto puede ser saturados o insaturados, llegando
así a la síntesis de los triglicéridos dónde está ocurriendo eso en el
retículo endoplasmatico liso del tejido entonces si estamos en el
hígado qué pasará con estos triglicéridos que se migran al tejido en
el retículo endoplasmatico rugoso y se ensamblan las VLDL y luego
se glicosilan en golgi y se secretan al plasma para ser
metabolizados si este mecanismo llegase a fallar la consecuencia
es la esteatosis hepática (hígado graso) si es el tejido adiposo
entonces es distinto porque este tejidos si está hecho para
almacenar grasa entonces estos procesos se estarán estimulando a
nivel del tejido adiposo cuando haya exceso de glucosa se
favorece la lipogenesis y esterificación queda claro entonces cómo
se sintetizan los triglicéridos en el hígado y tejido adiposo pero
recuerden que estoy triglicéridos en el tejido adiposo están en
constante movilización porque ellos movilizan de acuerdo con el
requerimiento energéticos que tenga el organismo entonces la
constitución que tienen estos triglicéridos con respecto a los ácidos
grasos que lo estás formando dependerá en gran medida de la
dieta, depende de la grasa que yo como si yo soy un comedor de
grasa saturada voy almacenar triglicéridos con grasas saturadas. La
composición de los ácidos grasos es mixta por lo general el ácido
graso está aquí es distinto al de la otra posición y de la otra, no es
usual que yo almacenes triglicéridos que tenga en todas su ramas
palmitato, (tripalmitina) son diferente los ácidos grasos.
bueno está claro que nosotros nuestra principal forma de reserva
grasa se llama triglicéridos entonces cada vez que Ud. consuma
exceso de glucosa su organismo almacena eso no como glucosa
porque la reserva de glucógeno es limitada entonces la reserva de
grasa es ilimitada entonces ya entiende porque la gente engorda
demasiado eso es porque almacenando grasa tiene mejor reserva
energética que almacenando glúcidos, además los glúcidos son
hidrófilo se almacena el junto con agua, ahí está la razón por la que
almacena glucógeno y no glucosa, esas son las razones.

Nosotros también SINTETIZAMOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS

porque nosotros necesitamos ensamblar membranas entonces para
poder construir las membranas de célula y de las suborganelas
celulares necesitamos sintetizar glicerofosfolípidos cómo se
sintetizan? vamos hablar de la síntesis de dos de ellos la
fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina veamos entonces cómo se
produce. síntesis de estos dos fosfolípidos de fosfolípidos parte de
las bases de nitrogenados cuáles son las bases nitrogenadas colina
y etanolamina la colina es considerada un factor nutricional
entonces lo primero que ocurre una vez entran a las células es
fosforilarse colinaquinasa o etanolaminaquinasa fosforilan la base
se produce el fosfato de colina y el fosfato de etanolamina, eso es lo
que se produce, después de eso para que pueda haber síntesis de
fosfolípidos la base una vez fosforilada debe activarse y para activar
se necesita el conjunto de tres nucleótidos que se llama CTP
entonces qué quiere decir, que el residuo de fosfóetanolamina o
fosfocolina pasa a ser transferido al nucleótido entonces la enzima
se llama colina fosfato citidil transferasa, esta enzima transfiere el
residuo de fosfocolina o etanolamida al nucleótido produce
CTPcolina y CTPamina una reacción similar ocurre en la vía
metabólica glucogenolisis allá se utiliza UDP entonces una vez
activada la base esta reacciona con el 1,2 díacilglicerido que
provino del ácidofosfatidico y dónde está ocurriendo esto en el
retículo endoplasmatico liso entonces el residuo de fosfocolina y de
fosfóetanolamina se transfiere ahora al 1,2 diacilglicerol
apareciendo así fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina o su
síntesis parte de las bases nitrogenadas, esto que está aquí es el
ácido fosfatidico y esta es la base nitrogenada que en este caso es
fosfatidiletanolamina entonces la síntesis fosfatidilserina se da por
medio de reacciones de intercambio de se cambia la etanolamina
por serina. reacción de intercambio de base ocurre esto se
cambió etanolamida por serina y lo demás sigue igualito estos son
los ácidos grasos se llama fosfatidilserina si nosotros descarboxila
hacemos que se pierde ese grupo carboxilo en forma de co2
entonces la fosfatidilserina se puede convertir también en
fosfatidiletanolamida y todo esto puede ocurrir en el hígado una vez
tengo fosfatidiletanolamida ahora podemos hacer lo siguiente
podemos poner a reaccionar la fosfatidiletanolamida con esto que
se llama sulfoadenosilmetionina (SAMe) entonces cuando yo utilizo
tres moléculas de SAMe y una metiltransferasa entonces qué pasa
estos hidrógenos van a reaccionar con la fosfatidiletanolamina con
la sulfoadenosilmetionina utilizando una me metiltransferasa voy a
tener entonces qué esos grupos metilos entran a sustituir estos H y
entonces qué pasa que aquí se convierte a esto y esto se llama
fosfatidilcolina entonces la fosfatidiletanolamina se puede
transformar también fosfatidilcolina mediante una reacción de
transmetilacion en donde el ganador de metilos es la
sulfoadenosilmetionina porque el grupo metilo va a ser transferido
para acá estamos? todo esto es posible a nivel hepático y resulta
que fosfatidilcolina es clave para el ensamblaje de las VLDL.
Entonces si la síntesis de fosfatidilcolina falla la consecuencia es la
esteatosis hepática habíamos dicho que una de las principales
causas de esteatosis hepática era el déficit hepático de colina
porque ella esta comprometía con la síntesis de fosfatidilcolina. En
la síntesis de la sulfoadenosilmetionina porque recuerda que esto
sale como sulfoadenosilhomocisteína qué al hidrolizarse se
convierte en adenosil adenosina más hómocisteína entonces para
qué la homocisteína se convierte otra vez en metionina necesito de
la vit B12 metilcobalamina y del n5 metil tetrahidrofolato vit 9 para
que la metionina reaccionando con el ATP regenere otra vez a la
sulfoadenosilmetionina entonces si el metabolismo de la B12 y de la
B9 están trastornados que tengo? Tengo alterada la producción de
sulfoadenosilmetionina y si tengo alterada la producción, estoy
alterando ahora también la síntesis de hepáticas de fosfatidilcolina y
eso puede estar relacionado con la esteatosis hepático. Todo
aquello que puede llegar a afectar la síntesis de acetilcolina es una
causa de esteatosis hepática de tipo no alcohólica. Resulta que
nosotros también sintetizamos que es otro fosfolípidos lo
sintetizamos para muchas cosas pero además de eso para utilizarlo
en el ensamblaje de la membrana resulta que una vez las células
sintetizan los fosfolípidos tienen que adecuar esos fosfolípidos a sus
necesidades fisiológicas y cómo se hace eso? mediante reacciones
que se llaman de remodelación de los glicerofosfolipidos y estas
reacciones se dan mediante ciclos desacilacion y reacilación. Estos
ciclos consisten por ejemplo: yo tengo una membrana en donde hay
gricerofosfolipidos que constituyen la capa externa de la membrana
porque es una bicapa y también tiene una interna, supón tú que
este es fosfolípidos (dibujo en el tablero) una fosfatidilcolina como
este fosfolipido ha sido sintetizado de acuerdo con el patrón de
síntesis endógena de los triglicéridos este deriva del 1,2
diacilglicerol, el ácido graso que ocupa la posición 1 de este
glicerofosfolípidos qué característica tiene? saturado y el segundo
insaturado, entonces qué pasa vamos a suponer que este sería
saturado y el otro insaturado. supongamos que esto fuera acido
palmitico palmitato (saturado) y supongamos que el segundo fue
ácido oleico monoeloico pero resulta que la célula necesita que el
ácidos grasos que ocupa la posición 2 de este fosfolípidos de la
lámina interna no sea acido oleico sino araquidonico que es un
ácido graso esencial entonces tiene que ver con él *arico,* esto se
da por medio de ciclos de reacilación y desacilacion, quién cataliza
la desacilación la fosfolipasaA2 que rompe estos enlaces y hace
que el ácido oleico se libere entonces liberado el ácido oleico
momentáneamente se produce un lisofosfolipido y viene el ciclo de
reacilación incorpora a cambio del ácido oleico ácido araquidonico,
ciclo de desacilación y reacilación. Queda remodelado en
fosfolípidos porque había que adecuarla a las necesidades de la
célula. Cuando esta célula que hace parte de un tejido resulte
injuriada, injuria tisular, daño tisular la respuesta a esto es
inflamación pero para que haya respuesta inflamatoria debe darse
mediadores de respuesta inflamatoria dentro de las que están las
interleuquinas, oxitoquinas, Eicosanoides, entonces la misma
fosfolipasa A2 hidrolizada el ester en posición 2 de este fosfolípidos
e pone libre en el citosol al ácido araquidonico para que por el
sistema de la prostaglandina sintetasa con las Cox 1 y las cox 2 se
genere los endoperoxidos cíclicos y partir de las prostaglandinas y
los eicosanoides proinflamatorios entonces si queremos tener una
respuesta antiinflamatoria utilizar AINES para bloquear la
fosfolipasa A2.

Otro ejemplo resulta que por allá por la 22 semana de gestación al

nivel del epitelio alveolar del pulmón fetal aparecen unas células
que se llaman neumocitos tipo 2 estas células se van a encargar de
sintetizar una mezcla lipidoproteica que se llama surfactante
pulmonar su función es evitar que durante la fase de inspiración se
dé el colapso del alveolo porque el surfactante pulmonar es una
agente tenso activo y los agentes tenso activos disminuye la fuerza
tensión superficial del agua de entonces evita que se dé el colapso
pulmonar, dentro de la composición que tiene el surfactante
pulmonar es una mezcla de lípidoproteico y dentro de los lípidos
que lo constituyen son importantes componentes fosfolípidos y
dentro de estos fosfolípidos quizás el más importante de todos ellos
sea dipalmitoil fosfatidilcolina saturada eso que es? un fosfolípidos
que tiene palmitato aquí y allá, quizás el más importante
constituyente del surfactante pulmonar todos estos fosfolípidos
incluida la dipalmitoil fosfatidilcolina tienen que ser sintetizados por
la neumocitos tipo 2 cuando se da el proceso de síntesis por los
mecanismos que acabo de mencionar no está ajustado al patrón de
síntesis endógena se tienen que obedecer a un ciclo de
remodelación.

cuando se presenta un déficit en el surfactante pulmonar se

presenta el síndrome de dificultad espiratoria o de dolor
respiratorio, la causa de eso es la inmadurez del pulmón fetal que
es frecuente en niños prematuros como no han alcanzado el
desarrollo suele presentarse inmadurez en sus órganos, el
prematuro nace con deficiencia en la producción de surfactante
pulmonar y presenta el síndrome del dolor respiratorio que
constituye una importante causa de morbi-mortalidad en la
población infantil; con el fin de investigar el grado de madurez fetal
suelen hacerse mediciones en líquido amniótico de las relaciones
lecitina/esfingomielina proceso amniocentesis se obtiene líquido
amniótico y esa muestra de líquido amniótico se mide la relación de
lecitina/esfingomielina nacimiento normales es igual o mayor que 2
cuando esa relación está entre 1.5 y 1.9 el riesgo que tiene el niño
de padecer síndrome respiratorio es de 40% si es menor a 1.5 El
riesgo se va al 75%. pero resulta que cuando se han tenido
embarazos traumáticos, sufrimiento fetal y es el líquido amniótico se
ha contaminado con sangre y heces del feto la relación
lecitina/esfingomielina no es confiable para medir el grado de
madurez fetal, entonces hoy existen técnicas rápidas para medir el
grado de madurez fetal se mide directamente el dipalmitoil
fosfatidilcolina si existe un alto riesgo de que se dé un parto
prematuro el niño por consecuencia de su madurez pulmonar vaya
a presentar el síndrome de dificultad respiratoria es importante
inducir en la madre la maduración del pulmón fetal y eso se hace
suministrándole a la madre antes que el niño nazca corticoides
pueden ser betametasona, dexametasona son corticoides sintéticos
análogos del cortisol que hacen estos corticoides? estimula la
maduración del pulmón fetal debido a lo siguiente resulta que el
principal punto de regulación para la velocidad de síntesis de la
fosfatidilcolina y en este caso la dipalmitoil fosfatidilcolina es la
actividad colinafosfatocitidil tranferasa los corticoides lo que hacen
es una inducción de la colinafosfatocitidil tranferasa aumentando la
síntesis de la dipalmitoil fosfatidilcolina que son los principales
lípidos constituyentes del surfactante en algunos casos en otros
casos no, entonces el niño nace con problemas y a pocas horas de
nacido se ve el problema cuál es el problema, que si se da el
colapso de los alveolos el niño tiene problemas de intercambio
gaseoso entonces qué va a pasar va haber asfixia entonces
sencillamente al retiene CO2 comienza a generar acidosis
respiratoria como el intercambio de oxígeno debido al colapso
alveolar no es bueno el transporte de oxígeno de la hemoglobina
está haciendo a los tejidos tampoco es bueno entonces empiezas a
hacer glicolisis anaeróbica sobre productora de lactato, el niño entre
una acidosis láctica que es metabólica junto con la acidosis
respiratoria. el niño no está intercambiando normalmente co2 y oxig
debido a que hay un gran número de alvéolos colapsados que no
están interviniendo en el intercambio de oxígeno gaseoso
atelectasia o enferm de membrana hialina, cuando el niño nace y se
presenta el problema hay que hacer la asistencia ventilatoria y
también existe la posibilidad de suministrarle al niño surfactante
pulmonar exógeno para tratar de salvar la vida al niño, existen
distintas presentaciones hay unas que son naturales que son
producidas por moliendas de bovinos, Arsurvatan, hay otros
sintéticos cómo esarsur entre otros; se recurre a las administración
de surfactante pulmonar surge como el fin de salvar la vida del niño
en algunos casos se logran conseguir buenos resultados y en otros
casos no y eso también es un poquito caro además la probabilidad
tampoco es el 100%. En algunos casos funciona en otros no, lo más
importante es producir la maduración del pulmón antes que el niño
nazca porque el problema una vez Nace Es serio.

Con respecto a esto de los fosfolípidos usted se va a encontrar si le

un poco con un síndrome, el síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos este síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede
ser primario o secundario a una enfermedad autoinmune como el
lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide juvenil que son
enfermedades autoinmunes. Se trata entonces de un problema de
autoinmunidad en donde Ud. comienza a desarrollar anticuerpos
contra los fosfolípidos membranales estos pacientes son más
mujeres que hombres resulta entonces que se va a encontrar que
las pacientes con este síndrome tienen un alto riesgo a la trombosis
por que estos anticuerpo antifosfolipido dañan los glicerofosfolipidos
plaquetarios presentan trombocitopenia, trombosis y es frecuente
en esas mujeres encontrar abortos recurrentes además muchas
alteraciones cardiovasculares. En el tratamiento hay que recurrir a
terapia anticoagulante se usan las cumarinas por que rompen el
ciclo hepático de la vitamina k estos pacientes se mantienen
anticoagulantes y en la dieta se restringen las fuentes de vitamina k
algunos alimentos vegetales para mantenerlos anti coagulados y
que no se presenten coágulos
CLASE 29: BIOSINTESIS DE COLESTEROL.

Clase de bioquímica síntesis de colesterol

Asi que no se dejen echar cuento de que esto tiene o no tiene

colesterol , todo depende de su origen , si es de origen vegetal neto
eso no puede tener colesterol nunca , si es de origen animal si va a
tener colesterol , porque el colesterol repito es el principal esteroide
de origen animal.

Son muchos los medios que sintetizan colesterol, el más importante

de todos es el hígado pero se sintetiza también en el tejido adiposo,
en la glándula mamaria activa, en la corteza suprarrenal, en las
gónadas e incluso en la aorta hay síntesis de colesterol son muchos
los que tienen la capacidad de sintetizar colesterol, ese colesterol
es sintetizado a partir de acetil coenzima A y la síntesis del
colesterol también es un proceso citoplasmático que ocurre a nivel
de citosol celular , veamos entonces como va a darse ese proceso
biosintetico, en la síntesis del colesterol arbitrariamente la podíamos
dividir en dos:

1. en la primera etapa que ocurre, se condensan 3 moléculas de

acetil coA para producir un compuesto que se llama
mevalonato , ácido mevalonico o mevalonato en síntesis el
mevalonato que es? El mevalonato es el producto de la
condensación de 3 unidades de acetil coA,
2. cuando se da la segunda etapa , la descarboxilación de ese
mevalonato para producir las unidades isoprenicas o
isoprenoides, esas unidades isoprenoides resultan de la
descarboxilación del mevalonato
3. en la tercera etapa se van a condensar 6 unidades
isoprenicas, como cada unidad isoprenica tiene 5 carbonos al
condensar 6 aparece un compuesto de 30 carbonos que se
llama ESCUALENO , entonces la tercera etapa consiste en la
condensación de 6 unidades isoprenicas generándose
escualeno
4. en la cuarta etapa consiste en la conversión del escualeno a
lanosterol
5. y la quinta etapa es la transformación lanosterol a colesterol

cinco etapas en el proceso biosintetico, entonces aya esta esas

son las unidades isoprenicas que todas van a derivar del acetil
coA ….acetato para generar este esteroide con 27 carbonos
que se llama COLESTEROL y que es el principal esteroide de
origen animal y para que es que se utiliza ….. para la síntesis de
sales biliares, para la síntesis de hormonas esteroidales , para
estabilizar membranas, un monton de funciones, hay que
producir colesterol o hay que ingerir colesterol

entonces hay esta la primera etapa es transformar esas unidades

de acetil coA en mevalonato y luego tranformar el mevalonato
en unidades isoprenicas para luego condensar unidades
isoprenicas , llegar a escualeno y finlamente transformar el
escualeno ala solución de colesterol .

entonces vamos a la primera reacción, oye y donde es que esta

ocurriendo eso? – hígado, tejido adiposo , glandula mamaria
activa, gonada, corteza , un monton.

CITOSOL , al condensar dos unidades de acetil coA esa tiolasa

que ven hay aceto acetil coAtiolasa se llama, produce eso que
esta aya arriba, se llama aceto acetil coA y luego el aceto acetil
coA se condensa con otra molecula de actil coA que produce el
beta hidroxi beta metil butaril coA sintasa este producto cuando
es producido intramitocondrialmente en el hígado, va ala síntesis
de los cuerpos cetónicos , entonces en el hígado hay .. de este
compuesto del beta hidroxi beta metil butaril coA el que se
produce intramitocondrialmente va ala síntesis de los cuerpos
cetónicos y el que se produce citosolicamente va ala síntesis del
COLESTEROL.

Entonces ese compuesto en síntesis es producto de la

condensación de 3 unidades de acetil coA, ese compuesto es
sustrato de esta reductasa que se llama la beta hidroxi (o 3
hidroxi)beta metil (o 3 metil) butaril coA reductasa, esta enzima ,
esa la enzima clave en la síntesis de colesterol.
Que hace, convertir el beta hidroxi beta metil butaril coA en
mevalonato (acido mevalonico) para esa reducción del beta
hidroxi beta metil butaril coA a mevalonato, que cree usted que
se necesita? - NADP reducido , y quien produjo eso? –la via de
pentosa fosfato, porque eso es una biosíntesis reductora, esta
claro, y hay es donde esta la clave de la via pentosa, ósea que
para que haiga síntesis de colesterol hay que estimular también
la via de pentosa porque si no , no hay síntesis porque entonces
no hay NADP reducido.

Entonces ya tengo mevalonato , osea que ya queme la primera

etapa, vamos ala segunda:

Vamos a transformar el mevalonato en unidades isoprenicas,

pero para transformar el mevalonato en unidades isoprenicas,
ese mevalonato tiene que sufrir 3 fosforilaciones consecutivas
previas , como se indica en el esquema, en la primera la
mavalonato quinasa lo fosforila, ese valor de fosfato
evidentemente tiene que ser el ATP y lo convierte en 5-fosfo-
mevalonato y luego viene la 5-fosto-mevalonato quinasa y lo
convierte en 5-pirofosfo mevalonato y luego vuelve y se fosforila
y se convierte en este compuesto intermediario inestable que se
llama 3-fosfo-5-pirofosfo mevalonato, ese como no es estable,
descarboxila y da origen ala primera unidad isoprenica , cual es
esa primera unidad isoprenica? – isopentenil pirofosfato, que
puede isomerisar a esta otra unidad isoprenica, dimetil anil
pirofosfato, el isopentenil pirofosfato , el dimetil anil pirofosfato
que son? – las unidades isoprenicas que resultan de la
descarboxilacion del mevalonato y hemos quemado la segunda
etapa, facilito, porque el colesterol es un derivado isoprenoide,
deriva del isopreno, hasta aquí lo que hemos visto es como se
sintetizan las unidades isoprenicas, todo eso se ha producido a
partir de quien? – del acetil coA y ese acetilo coA viene
preferencialmente de donde? – de la GLUCOSA, entonces
vamos pensando que cuando yo como demaciada glucosa estoy
favoreciendo la síntesis de colesterol .

Ahora vamos a ver como las unidades isoprenicas se van a ir

condensando unas con otras, entonces en una primera reacción
de condensación, dos unidades isoprenicas se condensan y
quiénes son? - dimetil anil pirofosfato e isopentenil pirofosfato y
esa condensación se hace cabeza de una unidad con la cola de
la otra por eso dice hay condensación cabeza-cola, si yo
condenso dos unidades isoprenicas el producto cuantos
carbonos tiene? Tiene 10 porque cada unidad isoprenica tiene 5
carbonos y si hay dos unidades entonces hay 10 carbonos y
como se llama, se llama geranil pirofosfato o pirofosfato de
geranil, ese geranil pirofosfato vuelve a condensarse con otra
unidad de isopentenil pirofosfato, en esas condensaciones sale
pirofosfato obviamente, cuanto scarbonos tiene el producto? 15
porque 10+5=15. Entonces que pasa que el producto de
condensar 3 unidades isoprenicas se llama FARNESIN
PIROFOSFATO también condensación cabeza-cola, cuantas
unidades isoprenicas hemos condensado hasta este momento?
3 y de esas 3 unidades isprenicas , cuantas son de isopentenil?
2 y la otra es de dimetil anil , por un ordenamiento igual se
produce otra unidad de farnesin y ahora las dos unidades de
farnesin pirofosfato se van a condensar pero no cabeza-cola si
no cabeza-cabeza, cuantos carbones tiene le farnesin? 30, claro,
porque es el producto de la condensación de dos unidades de 15
y se llama como? ESCUALENO,entonces que es el escualeno
en síntesis? el producto de la condensación de 6 unidades
isoprenicas que fue lo que dije al principio, de esas 6 unidades
isoprenicas que forman al escualeno, cuantas son de
isopentenil? 4 y las otras dos son de dimetil anil, cuantos ATP
abra consumido esa celula para producir esa molecula de
escualeno? 18 porque para producir una unidad isoprenica
necesito 3 moles de ATP, para producir una unidad isoprenica,
cuantos moles de ATP me gaste? 3 y si yo necesito poducir 6,
6*3=18, es pro eso que se necesitan 18 moles de ATP para
producir una mol de escualeno.

Bueno ahora aquí esta el escualeno, el escualeno no es un

compuesto cíclico entonces se necesita ciclar al escualeno,
como se llama eso? Ciclisación del escualeno, entonces vamos
para la cuarta etapa ya porque ya la tercera la quemamos
En la ciclisacion del escualeno participan 2 sistemas enzimáticos
claves, la escualeno oxidasa y la escualeno oxido ciclasa,
entonces cuando este se cicle esto se cierra aquí, y aquí y se
cierra aquí, que aparecerá? El núcleo esteroideo, como se llama
ese nucleo esteroideo? El ciclopentanoperhidrofenantreno , que
es característico de todos los esteroides, entonces cuando se da
la ciclisación del escualeno aparece un compuesto con 30
carbonos, ese compuesto con 30 carbonos se llama
LANOSTEROL pero ya el núcleo esteroideo esta ensamblado,
entonces que es lo que se produce, se produce:

Cuantos carbono tiene eso, eso tiene 30 carbonos, se llama

LANOSTEROL , entonces miren 1,2,3,4,5,6,7,8,9 y 10; 11,12,13
y14; 15,16,y17 ; 18(grupo metilo angular),19( otro grupo metilo
angular) y 20,21,22,23,24; 25,26y 27; 28,29 y 30, se llama
LANOSTEROL, pero resulta que el colesterol no tiene 30
carbonos, el colesterol tiene 27 nada mas, entonces mira te lo
mostrare que tiene 27 y este tiene 30, pero que es lo importante
aquí, que ya el núcleo esteroide ciclopentanoperhidrofenantreno
esta ensamblado.

Entonces para que el lanosterol, quinta y ultima etapa, se

convierta en colesterol tendrán que darse una serie de cambios,
dentro de esos cambios que ha de ocurrir, mira el colesterol tiene
un doble enlace entre carbonos 5 y 6, el lanosterol no lo tiene, lo
tiene pero entre 8 y 9, entonces aba que trasladar ese doble
enlace de posiciones 8, 9 a 5,6, el colesterol tiene su cadena
lateral totalmente saturado, el lanosterol la tiene insaturada, el
colesterol no tiene grupo metilos angulares ni en posición 14 ni
en posición 4 y este si los tiene , tiene un grupo metilo angular en
posición 14 y dos grupos metilos angulares en posición 4,
entonces se tendrán que dar todos esos cambios para que el
lanosterol se convierta en colesterol.

La literatura si usted la revisa plantea dos rutas en la conversión

lanosterol a colesterol:

 una que involucra un compuesto que se llama desmosterol

y otra que involucra al 7 deshidrocolestrol que es el
precursor de quien? De la vitamina D, por eso en alguna
oportunidad les dije la vitamina D no es una estricta
vitamina. De las dos rutas descritas parece ser que la vía
que lleva al 7-dehidrocolesterol es la mas importante,
entonces este señor LANOSTEROL cuando se le den
todos estos cambios que cabo de mencionar se abra
convertido en que? En colesterol , osea cuando allá
ocurrido esto(imagen de diapositiva), esto allá pasado para
allá, estos señores abran sido eliminados como co2 y este
señor también, eliminado como co2 y alla desaparecido
esto, ese doble enlace , entonces ahora si tengo al
COLESTEROL, principal esteroide de origen animal,
pregunto, todos los carbonos de ese colesterol de dónde
derivaron? Del acetil coA de hay partimos , los carbonos de
el derivan de la acetil coA, como todos los carbono de
acidos grasos de dónde derivan? Del mismo acetil coA y
de donde vino ese acetil coA? De la glucosa , entonces
come bastante glucosa y vera que te pasa? Sintetizas
bastantes ácidos grasos y bastante colesterol, entonces el
problema no está en las grasas, el problema está en los
carbohidratos, el problema esta es en el exceso de
carbohidratos en la dieta, entonces vayan PENSANDO.

Entonces ya se sintetizo colesterol, para que tienes que

sintetizar el colesterol? Para estabilizar membranas, para
sintetizar sales biliares, para sintetizar hormonas y
procesos suprarrenal, para sintetizar hormonas en las
gónadas, un montón de cosas. Entonces hay que tener
claro una cosa, yo sintetizo colesterol, sí , porque? Porque
somos animales y hemos dicho que el colesterol es de
origen animal y yo sintetizo colesterol porque soy animal.
Entonces una cosa es el colesterol que yo sintetizo y otea
cosa es el colesterol que yo me como, son dos cosas
distintas, es el mismo colesterol sí, pero el origen no es el
mismo, entonces hay un colesterol alimentario y hay un
colesterol de síntesis endógena, a nivel plasmático quien
transporta la mayoría de ese colesterol y que forma? Las
LDL en forma de esteres de colesterol, las dos terceras
partes de colesterol que se transportar a nivel plasmático
están esterificadas y el tercio restante está libre, ósea que
la mayoría de colesterol que yo transporto a nivel
plasmático esta esterificad con ácidos grasos y esos
ácidos grasos que esterifican el colesterol de que tipo
pueden ser en cuanto ala conformación? Saturados o
insaturados, entonces resulta que los esteres de colesterol
formados por ácidos grasos insaturados se metabolizan
mucho más fácilmente que los esteres de colesterol
formados por ácidos grasos saturados, entonces él se
transporta a nivel plasmático mayoritariamente como
esteres de colesterol, aquí está el colesterol esterificado
con ácidos grasos, hay esteres de colesterol y esta
esterificación si es plasmática quien la hace? La acetil
colesterol (o acetil colesterolasa ) y si es tisular acil coA,
acil transferasa así se transporta el colesterol a nivel
plasmático. Dijimos que la enzima que regula la síntesis
endógena de colesterol quien es? Es la beta hidroxi beta
metil butaril coA reductasa, entonces si la enzima que
regula la síntesis endógena es la beta hidroxi beta metil
butaril coA, preguntémonos mediante que mecanismo se
regula su actividad, entonces las células que pueden
hacer, pueden hacer varias cosas, las células pueden
regular la velocidad de síntesis de la enzima, como también
las células disponen de mecanismo que regulan la
actividad de la enzima y eso debieron haberlo leído, dentro
de los mecanismo que regulan la actividad de la enzima
hay un mecanismo de regulación covalente en la enzima
similar aquel mecanismo de regulación covalente que
estudiamos para la glucógeno sintasa, hay un mecanismo
similar a ese para regular la actividad de la enzima, como
también hay mecanismos que permiten regular la expresión
de la enzima, la expresión del gen que codifica por la
enzima y todo eso lo hace la célula, de tal manera que si
yo logro modular la actividad de la enzima que puedo
regular? La síntesis endógena del colesterol y eso es lo
que nosotros conseguimos con las ESTATINAS , cuales
astatinas? la rosubastatina , astorbastatina …. Y tina , esos
son inhibidores competitivos, de la hidroxi metil butaril coA
reductasa hepática, porque apunto al hígado? Porque el
hígado es el principal lugar de síntesis de colesterol, las
dos terceras partes del colesterol que circula son
sintetizadas por el hígado, el tercio retante por los demás
tejidos.
Por eso en la terapia anticolesterolemia para tratar las
hipercolesterolemias se recurrió a las estatinas, inhibidores
competitivos de la beta hidroxi beta metil butaril coA
reductasa por eso el abuelito que tiene hipercolesterolemia
, el papa que tiene hipercolesterolemia toma estatinas para
tratar de regular sus niveles sérico de colesterol, pero
fisiológicamente hablando cual es la principal ruta de
catabolia del colesterol? La síntesis de los ácidos o sales
biliares, esa es la principal ruta de catabolia del colesterol.
Como ocurre esa síntesis de ácidos biliares y en dónde?
Vamos a ver, el sustrato para sintetizar las sales biliares es
el colesterol preferencialmente de síntesis endógena y esa
síntesis ocurre a nivel del micro soma hepático, el micro
soma hepático hace referencia a que? , que es el micro
soma de una célula? . Una pregunta aparte , cuando yo
quiero estudiar una célula que debo hacer primero? ,
aparte del estudio microscópico, si yo quiero estudiar
componentes celulares, que debo hacer? , en biología
tuvieron que haber dado eso el semestre pasado, LAS
TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LA CÉLULA se llama el
capitulo – RP/= fraccionamiento celular y el
fraccionamiento celular se hace mediante que
procedimiento? Ultra centrifugación en gradientes,
entonces cuando yo pongo una centrifugación en
gradiente, fracciono células, cuales son las tres fracciones
que obtengo? Fracción nuclear, fracción mitocondrial y
fracción microsomal, entonces cuando uno fracciona una
célula obtiene tres fracciones: la fracción mitocondrial con
componentes mitocondriales ; la fracción nuclear con los
componentes del núcleo y la fracción micro somal, la
fracción micro somal corresponde a todo el sistema de
endomembranas de la célula: retículo endoplasmatico liso,
rugoso y Golgi , esa es la fracción micro somal. Si yo
quiero estudiar un componente enzimático que se que esta
en la fracción micro somal, con cual de las fracciones me
quedo? Con esa, y extraigo el componente y lo estudio, si
yo quiero estudiar un sistema enzimatico que sé que está
en membrana mitocondrial interna con cual fracción me
quedo? Con la fracción mitocondrial. (me extraña que no
ayan dado eso, si eso es lo primero que ese enseña
cuando se van a estudiar células, microscopia en los
diferentes tipos de microscopia, la ultra centrifugación en
gradiente para hacer fraccionamiento, los método de
purificación de proteínas y todas esas cosas, como pueden
investigar algo?).

Entonces donde ocurre la síntesis de ácidos biliares? En el

retículo endoplasma tico del hepatocito del hígado,
entonces por eso dije la síntesis de las sales biliares ocurre
a nivel del micro soma hepático y el sustrato para sintetizar
esas sales biliares preferencialmente es quien? El
colesterol de síntesis hepática.

Entonces la primera reacción hacia la síntesis de los ácidos

biliares, usted debió haber leído que esta catalizado por
una enzima que se llama 7 alfa hidroxilasa, la 7 alfa
hidroxilasa es una mono oxigenasa de función mixta
acoplada ala sito cromo p 450 y eso utiliza oxígeno
molecular, requiere de ácido ascórbico también para su
actividad, se produce entonces un compuesto que se llama
el 7 alfa hidroxi colesterol, la 7 alfa hidroxilasa es la enzima
reguladora de la síntesis de los ácidos biliares, entonces
quien regula la síntesis del colesterol? La beta hidroxi beta
metil butaril coA , (vaya prestándole atecion al par de
enzimas esas ). La que regula la síntesis de los ácidos
biliares cual es? La 7 alfa hidroxilasa y la que regula la
síntesis endógena del colesterol? La hidroxi metil butaril
coA reductasa.
A partir del 7 alfa hidroxi colesterol se van a sintetizar los
ácidos biliares primarios, los ácidos biliares primarios
quiénes son? El ácido cólico y acido quenodesoxicolo ,
entonces el ácido colico y el ácido quenodesoxicolo que
son? Los ácidos biliares primario sintetizados en el
microsoma hepático a partir de quien? Del colesterol.
Entonces esos ácidos biliares primarios son esteroides c24,
ósea que tienen 24 carbonos y el colesterol….tiene? 26
(dudoso). Entonces una vez sintetizados esos ácidos
biliares primarios colico y quenodesoxicol van hacer
activados se convierte inicialmente en colil coA y
quenodesoxicolil coA y luego a esa activación se convierte
a glicina que es un aminoácido y la taurina que es otro
aminoácido. Entonces los ácidos biliares primaros colico y
quenodesoxicolico se van a conjugar con glicina o taurina,
previa activación produciendose así los respectivos
conjugados a glicina o a taurina, entonces si el ácido cólico
se conjuga con la glicina como se llamaría? Glicocolico y si
se conjuga con taurina como se llamaría? Taurocolico ,
esos son los conjugado y ahora si es quenodesoxicol como
se llamaría? Glicoquenodesoxicolico y si se conjuga con
taurina? Tauroquenodesoxicolico , en síntesis se conjuga
con glucina o taurina y vienen los respectivos conjugados,
los conjugados a glucina son más que los conjugados a
taurina en relación normal de 3 a 1 osea 3 con glicina y 1
con taurina, y donde es que está ocurriendo eso? En el
hígado. Entonces una vez conjugados se transportan a
través del sistema canalicular hepático hacia la vesícula
biliar, cuando alcanzan la vesícula biliar van a hacer parte
de qué? De la bilis, la bilis es un líquido alcalino rico en
electrolitos, sales, agua, fosfolipido y un montón de cosas
entonces como ese es un líquido alcalino rico en
electrolitos se considera que los ácidos biliares primarios
que llegan a la vesícula biliar en la bilis no existe como
ácidos si no como sales y por eso es indistinto hablar de
ácidos biliares o de sales biliares.
Cuando esa vesícula biliar es estimulada
fundamentalmente por la colesistosinina pancreosimina ,
quien produce colesistosinina pancreosimina? Es una de
las tantas hormonas intestinales, la produce el intestino,
fundamentalmente en la presencia de grasas en el
intestino, ósea cuando se da el vaciamiento gástrico y la
grasa alcanza el intestino se produce colesistosinina
pancreosimina para estimular la contracción y el
vaciamiento de la vesícula biliar.
Entonces cuando el quimo acido del estómago pasa al
intestino la presencia sobre todo de grasas y proteínas
estimula la contracción y el vaciamiento de qué? De la
vesícula, para qué? Para que esas sales biliares que van a
llegar al intestino permitan qué? La emulsificacion de las
grasas, para qué? Para poder facilitar la digestión de esas
grasas, si eso no ocurre usted absorbe grasas? NO, que
presenta entonces? Esteatorrea y deficiencias de vitaminas
liposolubles. Porque las sales biliares que son? Agentes
tensoactivos , sustancias tensoactivas, detergentes que lo
que hacen es disminuir la fuerza de tensión superficial del
agua para permitir la emulsificación de las grasas, porque
si la grasa no se emulsiona que pasa? No se digiere y si no
se digiere no se absorbe, esa es la función central que van
a cumplir esas ales biliares, porque ellos son agentes
tensoactivos y que es un agente tensoactivo una sustancia
que disminuye la fuerza de tensión superficial del agua.
Entonces una vez emulsionada la grasa puede ser digerida
por enzimas pancreáticas y absorbidas, después que las
sales biliares cumplen la función hacen tránsito intestinal y
que pasa? Que la flora bacteriana intestinal los des
conjuga y los 7 alfa deshidroxila entonces al des
conjugarlos, des conjugar y 7 alfa hidroxila a los ácidos
biliares primarios que sintetiza el micro soma hepático
produce los ácidos biliares secundarios, entonces donde se
producen esos? En el intestino, entonces ahora una
 mezcla de ácidos biliares primarios y secundarios hacen
tránsito intestinal y alcanza el ilion, que es el ilion? La
ultima fracción del intestino delgado y a ese nivel se
reabsorben en más del 90% de lo que llego al intestino ,
más del 90% es reabsorbido alcanzando la circulación
entero hepática.
Entonces que pasa, hacen circulación entero hepática y el
hígado re capta y vuelve y almacena en vesícula, usted
come una vez al día? Usted come un montón de veces al
día, entonces cada vez que usted come se dan esos ciclos
porque usted necesita emulsionar grasas, son varios los
ciclos que hace los ácidos biliares entre el hígado y el
intestino a través de lo que se llama la circulación entero
hepática, de tal manera entonces que aproximadamente un
10% de la sal biliar que por vía llega al intestino se pierde
en dónde? En las heces y esa cantidad de sal biliar
perdida en las heces tiene que ser restituida , entonces
ahora entiende porque yo le dije a usted que la síntesis de
los ácidos biliares era o constituia la principal ruta de
catabolia de quién? Del colesterol, usted está eliminando
colesterol en la medida en que elimina por heces sales
biliares, porque entonces la síntesis de las ácidos biliares o
sales biliares en la principal vía metabólica para catalizar el
colesterol.
Eso es lo que se llama en términos generales el
metabolismo del colesterol

CLASE 30

El colesterol es bien importante en la síntesis de acidos biliares,

síntesis de hormonas tanto en corteza suprarrenal como en
gónadas, en la renovación de membranas etc.
Ayer demostramos que la principal ruta de catabolia del colesterol lo
constituye la síntesis de ácidos biliares un proceso que ocurre en el
microsoma hepático, vimos también que la función de esas sales
biliares iban a cumplir en el intestino era permitir la emulsificacion
de las grasas para con ello facilitar el proceso digestivo de las
mismas y su absorción, de acuerdo?... señalábamos también que
una vez esas sales biliares primarias y secundarias alcanzaban el
ilion eran absorbidas en más de 90% haciendo circulación
enterohepatica. Por lo tanto decíamos ayer que son varios los ciclos
que cumplen las sales biliares entre el hígado el intestino y el
hígado durante la digestión y aprox ese 10% de sales biliares que
se pierden en las heces es restituida por el hígado, eso invita a
entender entonces que ese 10% de sales biliares que yo estoy
perdiendo por día, el hígado tiene que volverlas a restituir a partir
del colesterol, catabolizando colesterol.
Pero resulta que en la bilis al intestino no solamente se envían sales
biliares sino que por la vía biliar también perdemos colesterol como
tal, aprox la cantidad de colesterol que llega procedente del hígado
al intestino por vía biliar son 1gr de eso 500 mg osea la mitad se
reabsorben y los otros 500mg se pierden en las heces, ese
colesterol que viaja desde la vesícula biliar al intestino, lo hace de
manera micelada en la bilis, porque acuérdese que él no es soluble
en agua, entonces para poder estar soluble en la bilis, debe estar
formando parte de una micela y esa micela transportadora de
colesterol en la bilis está formada por fosfolípidos, sales biliares y
colesterol y la relación molar normal de esa micela debe estar en la
siguiente proporción debe ser fosfolípidos más sales biliares de 10 a
1 de colesterol para que el colesterol pueda ser soluble en la bilis,
cualquiera situación que altere la relación molar fosfolípidos más
sales biliares a colesterol se constituye en causa de bilis litogenica,
formadora de cálculos significa esa palabra litogenica, entonces si
yo por ejemplo tengo alterada la provisión de fosfolípidos a la bilis,
sobretodo fosfatidilcolatina a la bilis estoy alterando esta relación
molar y que está pasando con eso, que el colesterol muy
seguramente al afectar la relación molar va a precipitar en la bilis,
apareciendo un cálculo biliar, en el 80% de los casos de litiasis biliar
que usted encuentra en la clínica obedecen a eso a precipitaciones
del colesterol en la bilis, eso se llama bilis litogenica o sea bilis
formadora de cálculos biliares.
Si yo tengo una falla en la producción de sales biliares en la bilis
igual la micela se va a descompensar e igual el colesterol se va a
precipitar en la bilis y si yo aumento la excreción biliar de colesterol
altero también la relación y esa bilis será una bilis litogenica
formadora de cálculos, entonces a nivel hepático la actividad de la
hidroximetilglutarilcoareductasa va a variar paralelamente con la
actividad de la 7 alfa hidroxilasa, si yo tengo por ejemplo un
aumento en la actividad de la hidroximetilglutaril coa
reductasa hepática, en el hígado aumentara la síntesis de
colesterol y si yo llego a tener disminuida la actividad de la 7 alfa
hiroxilasa voy a tener una pobre producción de ácidos biliares
entonces si yo tengo una aporte pobre de sales biliares en la bilis
esa bilis se vuelve litogenica, si yo incremento la excreción biliar del
colesterol entonces descompenso la micela y la bilis se vuelve
litogenica, si yo no aporto fosfolípidos igual, ya están viendo
entonces que a nivel hepático hay una variación paralela entre la
beta hidroxibetametiglutarilcoa reductasa hepática y la 7 alfa
hidroxilasa, tengan presente eso porque cuando estemos hablando
del tratamiento de la dislipidemia y sobre todo de la
hipercolesterolemia, tratamiento farmacológico, en ese tratamiento
se usan resinas intercambiadoras anionicas, que se llaman
colestiramida y colesticol, el mecanismo de acción de esas resinas
intercambiadoras anionicas, utilizadas en el tratamiento de
hipercolesterolemia consiste en que ellas a nivel del intestino
secuestran sales biliares, impidiéndole la reabsorción intestinal y
aumentando la excreción fecal de sales biliares, entonces si yo
impido la reabsorción que es más del 90%, y ya no del 90% si no
del 70 la cantidad de sales biliares que se pierde va hacer mayor y
está obligando al hígado a restituir, a consumir más colesterol y
ejerciendo un efecto hipercolesterolemico, pero como ese es un
tratamiento que hay que hacerlo de por vida, existe la probabilidad
de que en algún momento, halla un déficit de sales biliares en la
bilis, entonces cual sería un efecto colateral indeseable del uso de
resinas intercambiadoras anionicas en el tratamiento de una
hipercolesterolemia, UNA LITIASIS BILIAR y eso es negativo,
porque en farmacología todo tiene su más y su menos.
Entonces Está claro como es el metabolismo de las sales biliares y
por qué entonces la síntesis de ácidos biliares se constituye en la
principal ruta del catabolismo del colesterol.
Cuando el proceso de la litiasis biliar es joven digamos así está
iniciando cabria tratamiento farmacológico de la litiasis, se hace con
ácido ursodexoxicolato, el ursodexoxicolato incrementa la
solubilidad del colesterol en la bilis,eso es un ácido biliar y los
ácidos biliares aumentan la solubilidad del colesterol, pero cuando
el problema es crónico, como suele ocurrir, el tratamiento ya no es
farmacológico, el tratamiento es quirúrgico hay que hacer
colecistectomía, que consiste en retirar la vesícula biliar, después
de eso el paciente se recupera normalmente y vive normalmente,
solo con una precaución debe ser parco en la ingesta de grasas,
entonces que es lo que ocurre todo lo produce el hígado, la vesícula
biliar es un órgano cabitario de almacenamiento nada más, porque
todo esos elementos que yo almaceno en la vesícula lo produce el
hígado, entonces que pasa como no tengo ya vesícula, yo no
concentro la bilis, si no que el drenaje de bilis es continuo entre el
hígado y el intestino, porque ya no tengo vesícula entonces cuando
yo me excedo en grasas que pasa que existe la probabilidad que la
cantidad de sales biliares que existen en ese momento en el
intestino no sean suficientes para emulsionar la grasa y se presente
esteatorrea, eso es lo que le pasa al paciente que hace
colecistectomía y abusa de las grasas, porque no tiene suficiente
sales biliares en el intestino que le permitan una buena
emulsificacion y una buena digestión de grasas. Eso es lo lindo de
la ciencia fisiológica que se hizo para pensar.
Entonces ya está claro que un paciente que se le hizo
colescistectomia no tiene ningún problema, vive normalmente, y
debe ser cuidadoso en el consumo de grasas.
AHORA VAM OS HABLAR DE LA RUTA MINORITARIA DE
CATABOLIA DEL COLESTEROL.
La síntesis de las hormonas en corteza suprarrenal y en gónadas
que esa es la ruta minoritaria de catabolia del colesterol.
Las glándulas suprarrenales son un par glándulas que están en la
parte superior del riñón, de ambos riñones,hay 2, hay una en cada
riñón, pero en realidad las glándulas suprarrenales son dos
glándulas, la parte de la medula suprarrenal (parte medular) que es
productora de catecolaminas siendo la catecolamina más
importante producida por la medula la adrenalina, y que
histoembriologicamente tiene origen en la cresta neural, por lo tanto
se le reconoce en ectodérmico, por que deriva de la cresta neural
neuroectodermo y la parte cortical, corteza es de origen
mesodérmico o sea que histológicamente tiene origen distinto y por
lo tanto producen hormonas distintas, la médula produce
catecolaminas y la corteza produce esteroides fundamentalmente
glucocorticoides, mineralocoriticoides y algo de andrógenos y
entonces si en la corteza se producen andrógenos las mujeres
también producen andrógenos vayan pensando, hombres y mujeres
producimos andrógenos, obviamente el hombre produce más
andrógenos que estrógenos , entonces resulta que ese es el origen
histoembriologico de la glándulas suprarrenales. La corteza
mesodermo y la médula neuroectodermo.
Funcionan de manera independiente la corteza a su vez está
dividida en tres zonas concéntricas la más externa y delgada es la
glomerular o glomerulosa esa zona se encarga de la síntesis de los
mineralo corticoides siendo el principal mineral corticoides la
aldosterona, la zona fasciculares y reticulares de corteza que son
las más internas, esas se encargan de la síntesis de
glucocorticoides siendo el más importante glucocorticoide la
hidrocortisona o cortisol y algo de andrógenos, eso se produce
sobre todo en la zona reticular de corteza (andrógenos corticales
producidos por corteza). Entonces ya está claro cuáles son las tres
zonas concéntricas que hacen parte de la corteza suprarrenal la
zona glomerular, la más delgada; productora de aldosterona, la
fascicular productora de cortisol y la reticular productora de cortisol
y de dehidroepiandrosterona sulfato esto es un andrógeno y la
médula productora de qué de catecolaminas ya? Entonces resulta
lo siguiente, la zona glomerular de corteza suprarrenal está
controlada por el eje renina-angiotensina-aldosterona, las zonas
fasciculada y reticulada de corteza están controladas por el eje
hipotalámo-hipofisis-corteza y la med suprarrenal la controla
directamente el sistema autónomo, el sistema simpático está
claro?.. sistema nervioso autónomo.
Vamos a hablar primero entonces del eje hipotálamo-hipófisis-
corteza. Yo tengo aquí entonces lo siguiente: Hipotálamo,
adenohipófisis (hipófisis anterior), porque la hipófisis está dividida
en la parte anterior y la parte posterior, la parte anterior es la
adenohipófisis y la parte posterior se conoce como yodo hipófisis
también, hablo de la adenohipófisis y ahora tengo acá la corteza,
entonces el control del eje hipotálamo-hipófisis-corteza lo hace la
concentración plasmática de cortisol que es el principal
glucocorticoide, cortisol también se llama hidrocortisona, entonces
como se controla eso de acuerdo con los niveles séricos de cortisol
principal glucocorticoide. El cortisol es una hormona que es
secretada normalmente ajustada a un ritmo sircadiano o dictameral
. Explico lo que son, son ritmos que obedecen a los ciclos de vigilia
y sueño, no es a día o noche, porque yo puedo dormir de día o
dormir de noche está claro, el ritmo circadiano está ajustado a ciclos
de vigilia, como oscilan los niveles de cortisol sérico en el ser
humano, asumiendo que yo duermo de noche y trabajo de día,
entonces los más altos niveles de cortisol se consiguen en el
momento del despertar, en las horas de la mañana, porque el
cortisol es la hormona que prepara el organismo para la actividad
física, de tal manera que cuando yo estoy estresado los niveles de
cortisol mios están en las nubes está claro, examen de bioquímica
mañana hay un galón así de grande lleno de cortisol, está claro?
Porque la hormona del estrés se llama cortisol y catecolaminas.
Estamos? Entonces el se secreta mayormente en las horas de la
mañana asumiendo que duermo de noche y los más bajos niveles
de cortisol donde los vamos a encontrar a la hora de dormir.
Entonces cuando estoy despierto el nivel de cortisol es alto y
cuando estoy dormido el nivel de cortisol es bajo (eso es lo que es
el ritmo circadiano o dictameral. Qué pasa entonces cuando el
hipotálamo censa un bajo nivel de cortisol, entonces a nivel del
hipotálamo yo encuentro dos núcleos, a nivel entonces del nucleo
paraventricular hipotalámico se censa que hay un bajo nivel de
cortisol y qué hace inmediatamente ese centro hipotalámico el
núcleo paraventricular hipotalámico estimular la síntesis- secreción
de la hormona liberadora de corticotropina se llama así, entonces al
bajar el nivel de cortisol estimulo a nivel hipotalámico la producción
de la hormona liberadora de corticotropina el CRH, eso que es? Eso
es un péptido una hormona peptídica, eso tiene creo que 41
aminoácidos, ese péptido liberado por el nucleo paraventricular
hipotalámico viaja a través de un sistema vascular que hay allá del
hipotalámo y de la hipófisis que se llama el sistema portahipofisiario,
un sistema vascular, entonces el núcleo paraventricular produce la
hormona liberadora de corticotropina y la secreta a la sangre y a
través del sistema porta-hipotalámico ese péptido viaja a la
adenohipófisis las células de la adenohipófisis expresan en su
membrana receptores para ella cuando este péptido se une al
receptor en las células corticotropas de la adenohipófisis, porque es
que la adenohipófisis tiene distintos tipos de célula, tiene
corticotropas que son las que expresan receptores para la hormona
liberadora de corticotropina tiene tilotropos que son receptores para
la hormona liberadora de TCH, y así, gonadotropos que son los que
expresan receptores para la NDRH que es la hormona liberadora de
gonadotropinas en este caso hablamos de los corticotropos
adenohipofisiarios entonces cuando las cRh interactúan con el
receptor a nivel del corticotropo de la adenohipofisis se produce
adenocorticotropina ACTH un péptido de 39 aminoácidos producida
por el corticotropo adenohipofisiario cuando es estimulado por la
hormona liberadora de corticotropina secreta al plasma ACTH la
acth viaja a nivel sanguíneo y alcanza la corteza suprarrenal, las
zonas fasciculadas y reticuladas de corteza expresan receptores
para la ACTH, cuando ella se une a ese receptor que es
metabotropo a través de la adenilato ciclasa eleva los niveles de
ampciclico y dispara una cascada de quinasas que van a llevar a
que las células de la zona reticulada y fasciculada disparen un
proceso de esteroidogenesis a partir del colesterol para que se
sintetice cortisol entonces aumentan los niveles de cortisol y en ese
momento que los niveles de cortisol aumentan por un mecanismo
de retroalimentación negativo frena el nucleo paraventricular para
que caiga la producción de esto, y frena también a la adenohipofisis
para que caiga la producción de ACTH, ese es el clásico
mecanismo de retroalimentación negativa.
Entonces cual es el factor que controla el eje? La concentración
sérica de cortisol, ahí está el eje.
Aquí está núcleo paraventricular produce hormona liberadora de
corticotropina que al estimular al corticotropo de la adenohipófisis
responde entonces cuando usted está estresado qué pasa? Eso
está estimulado. Entonces cuando yo estoy estresado mis niveles
de cortisol son altos. Si yo quiero estar sano: Dieta sana, hacer
ejercicio y controlar los niveles de estrés. Ahí está esa es la
hormona liberadora de corticotropina, no me equivoqué tiene 41
aminoácidos, quienes potencian su secreción quienes inhiben su
secreción, aprendan
La mayoría de hormonas hipotalámicas son búrsatiles, son
permantentes.
Entonces vea la animación.ese es el hipotalámo Allá está el núcleo
que? Paraventricular, el estrés, las citoquinas proinflamatorias, la
injuria tisular, la interleuquina c por ejemplo , el factor de necrosis
tumoral alfa y todo eso, el dolor, la hipotensión, la hipoglucemia, la
hipoxemia estimulan la producción de hormonas liberadoras de
corticotropina para que ellas viajando a través del sistema
portahipofisiario viaje a la adenohipófisis, esta es la adenohipófisis
porque esta parte de acá es la neurohipófisis…entonces la ACTH
viene y estimula la zona fasciculada y reticulada de corteza y
aumenta la producción de cortisol*

Entonces ahora vamos a como regulamos la zona glomerular de

corteza que es el sistema:
Sistema renina-angiotensina-aldosterona: yo explique que hay unos
factores que estimulan a nivel del sistema yuxtaglomerular renal la
producción una enzima que se llama renina, que esa enzima
actuando sobre un péptido producido y secretado por el hígado que
se llama angiotensinogeno lo convierte en angiotensina 1 que es un
decapeptido, después dije que una enzima llamada la enzima
convertidora producida por muchos tejidos, pero sobre todo por el
pulmón hace que esa angiotensina 1 pierda los dos aminoácidos de
los extremos carboxiteminal y se convierta en angiotensina 2 y esa
es la que va a interactuar con receptores presentes en la zona
glomerular de corteza para disparar un proceso de esteroidogénesis
que lleva a la síntesis del más importante mineralocorticoide que es
la aldosterona, enzima que participa de la regulación del equilibrio
hidroelectrolítico, asi de que la acth no tiene acción directa sobre la
zona glomerular de corteza, tiene un efecto indirecto pero no
directo. Y la medula suprarrenal está controlada directamente por el
sistema nervioso simpático que hace parte del sistema nervioso
autónomo (simpático-parasimpatico) y el simpático estimula la
medula a producir que? Catecolaminas. Entonces resulta que la
ACTH adenocorticotropina es una hormona peptídica que tiene 39
residuos aminoacidicos pero resulta que la ACTH es sintetizada en
el corticotropo adenohipofisiario como un precursor y ese precursor
de ACTH se llama propiomelanocortina, en la secuencia
polipeptidica de la propiomelanocortina esta la secuencia
polipeptidica de la ACTH y de otros péptidos como lo puedes ver
ahí, entonces fíjate por ejemplo del aminoácido 1 al 39 está la
secuencia polipeptidica de la ACTH, del aminoácido 1 al 13 está el
péptido alfa de la hormona estimulante del melanocito, y del 18 al
32 está este péptido que se llama clip o sea que la secuencia
polipetidica el péptido alfa de la hormona estimulante del melanocito
y del clip están incluidas en la de la ACTH ahí está la explicación
molecular de por qué la adenocorticotropina tiene efecto
melanoestimulante porque ella comparte secuencia homologa con
el péptido alfa de la hormona estimulante del melanocito. Estamos?
De tal manera que cuando un paciente tiene hipersecreción de
ACTH en forma crónica que podemos observar en la piel de ese
paciente, un estado de hiperpigmentación,porque patológicamente
tiene niveles aumentados de ACTH.
Además dentro de esa secuencia polipeptidica están las secuencias
de la gamalipotropina, de las endorfinas, de las encefalinas, que
son los péptidos opiacios o opioides porque nosotros producimos
unos péptidos que tienen acción similar a los opiacios, a la morfina
y a la heroína, entonces ahora es perfectamente razonable por que
un futbolista de alto rendimiento por ejemplo cuando está en un
partido de futbol y le pegan severa patada el tipo se para como si
nada y sigue jugando pero cuando se enfria el cuento ya es
diferente porque en ese momento que el esta en eso el nivel que
circula de péptidos opiacios es grandísimo, que producen
analgesia.
Bien, sigo con esto entonces ya esta claro que es la ACTH es una
hormona peptídica que tiene receptores membranales entonces ya
esta claro quien es la ACTH aquí está la forma como varian durante
el día los niveles de cortisol el famoso ritmo circadiano, en la
mañanita qué pasa el nivel de ACTH y de cortisol son altos y por la
nochesita están bajitos estamos asumiendo repito que la persona
duerme de noche y trabaja de dia, vamos a ver entonces ahora
como es que la ACTH va a estimular las zonas reticulada y
fasciculada de corteza a ese proceso de esteroidogénesis vamos a
ver.
Vamos a explicar: supóngase que eso es una celula de la zona
reticulada y fascicular de corteza, esa cel expresa en su membrana
un receptor capaz de reconocer a la ACTH, ese receptor es
metabotropo o sea su dominio citoplasmático esta acoplado a una
proteína G heterotrimerica que es del tipo Gs en consecuencia
cuando la hormona ACTH se una a los receptores se activa la
proteína G heterotrimérica que va a llevar a activar a la adenilato
ciclasa porque es del tipo Gs, entonces la adenilato ciclasa que
hace toma el atp intracelular y lo convierte en AMP cíclico. Y
cuando el AMP cíclico aumenta el activa entonces a la
proteinquinasa A que es esta, y como la activa disociando las
subunidades catalíticas de las reguladoras. Entonces una vez
disociada las subunidades catalíticas de las reguladoras, esta
protein quinasa queda activada, dispara la cascada de quinasa de
activación que van a estimular en las células de esa corteza
suprarrenal el proceso de estereidogenesis que lleva a la síntesis
del principal glucocorticoide que se llama cortisol. La ACTH qué
hace? A través de esta cascada de quinasas va a estimular primero
la expresión del gen que codifica por receptores para partículas de
LDL, porque resulta que el sustrato para la síntesis de cortisol es el
colesterol colesterol que está siendo transportado a la corteza via
sanguínea por las LDL en forma de esteres de colesterol. Eso es lo
primero que va a hacer ese gen del famoso núcleo esteroideo, ahí
está entonces aumenta la captación de partículas de ldl.
Segundo en la corteza estimula a la hidroximetilglutarilcoa
reductasa de corteza para que la corteza a partir del acetilcoa
también sintetice colesterol. Estimula la síntesis de colesterol.
Activando la enzima reguladora que se llama
betahidroxibetametilglutarilcoa reductasa. Que mas hace la señal
mediada por la ACTH a través de esa cascada de quinasas
estimula la glucogenolisis para que el glucógeno almacenado se
degrade y se convierta en glucosa 6 fosfato y a partir de ella se
dispara la fase oxidativa de la vía de pentosas fosfato para producir
el NADP necesario para la síntesis de los esteroides porque la
síntesis de esteroides también es una biosíntesis reductora que
necesita de NADP reducido. Fíjate todo lo que está haciendo la
ACTH preparando la corteza zonas reticuladas y fasciculadas para
el proceso de estero ido génesis. Y dentro de eso lo que ha hecho
en síntesis es aumentarle a esa célula la disponibilidad de colesterol
y de NADP reducido. Porque resulta que el proceso de estero ido
génesis utiliza como sustrato al colesterol, al colesterol. Ok
entonces ya la corteza ha sido preparada por la ACTH para
sintetizar colesterol.
La mayoría de los sistemas enzimáticos que van a participar de ese
proceso de esteroidogenesis son oxidasas de función mixta o sea
monoxigenasas de función mixta acopladas al citocromo P450 yo
les dije que era el citocromo p450 eso es dependiente de oxigeno y
de NADP reducido y por eso es que necesita una vía de pentosas
activa ok.
Resulta que el colesterol que la célula de corteza
sintetizo acuerdate de que zona estoy hablando zona fasciculadas
y reticulada de corteza o que captó del plasma a través de la LDL
ha alcanzado inicialmente el citosol celular y resulta que el proceso
de estero ido génesis se inicia intramitocondrialmente, el colesterol
es soluble en agua? No. El medio intracelular qué es? Agua.
Entonces resulta que ese colesterol debe ser transportado
inicialmente del citosol a la matriz mitocondrial eso lo hace una
familia de proteínas transportadoras que se conocen como estar o
proteínas transportadoras de esteroides. Una vez el colesterol
alcanza la matriz mitocondriales transportado por estas proteínas se
hace sustrato de un sistema enzimático que se llama desmolasa u
oxidasa de colesterol sistema enzimático que esta acoplado al
citocromo P450 necesita NADP reducido, necesita adrenodoxina,
todo eso, oxigeno etc.
Qué hace el sistema de la desmolasa? Lo que hace es oxidar la
cadena lateral del colesterol para transformar
intramitocondrialmente ese colesterol, en pregnenolona vamos a ver
que es lo que es la pregnenolona entonces, ve lo que está pasando
el colesterol que tiene 27 carbonos por el sistema de desmolasa
oxida la cadena lateral y se convierte en eso que está allá que se
llama pregnenolona, un esteroide que tiene 21 carbonos, o sea
pierde parte de la cadena lateral por oxidación y se convierte en
pregnenolona. Ok. Y eso donde se está produciendo en la matriz
mitocondrial de las células de la zona reticuladas y fasciculadas de
corteza. Cuando son estimuladas por la ACTH. Esa pregnenolona
abandona la mitocondria y alcanza el Retículo endoplasmático.
Entonces vamos a ver que pasa ahí, entonces ahora mira lo que
pasa abandona la mitocondria y va al retículo y se hace sustrato de
este sistema enzimático que es la 17 Alfa hidroxilasa..recuerden
que todas esas hidroxilasas necesitan de citocromo p450 oxigeno y
NADP reducido y entonces se hodroxila en posición 17 y se
produce 17 alfahidroxipregnenolona pero eso ya no es en la
mitocondria sino en el retículo y esta se hace sustrato ahora de otro
sistema que es la 3 betahidroxiesteroide deshidrogenasa delta 5
delta 4 isomerasa. Y entonces se convierte en 17 alfa hidroxi
progesterona. Todo eso esta ocurriendo en el Retículo
endoplasmático, ahora ella es sustrato de la 21 hidroxilasa, se
hidroxila en posición 21 convirtiendose en 11- desoxi-cortisol, el
cual abandona el retículo y va otra vez a la mitocondria y ahí se
hace sustrato de la 11 beta hidroxilasa, y lo convierte en cortisol, el
principal glucocorticoide, esa es una de las vías de síntesis del
colesterol.
Entonces resulta, ahí esta ese proceso la pregnenolona se
convierte en qué e 17 alfa pregnenolona, 3 beta hidróxi esteroide
deshidrogenasa, 17 alfahidroxi progesterona, 11 desoxi cortisol y
cortisol, esto de aquí para acá son las zonas fasciculadas y
reticuladas de corteza, a partir de la 17alfa hidróxi pregnenolona y
de la 17 alfa hidróxi progesterona se producen los andrógenos
corticales ,siendo el más importante andrógeno cortical eso que
dice allá la dehidroepiandrosterona DHEA ese es el mas importante
andrógeno producido por corteza y es un andrógeno débil y es
sustrato para producir testosterona como ven. Por eso les dije que
la zona fasciculadas y reticulada de corteza produce q? ok.. Pero
entonces resulta que de este otro lado qué tengo de este otro lado
tengo el proceso de estero ido génesis que está ocurriendo en la
zona glomerular de corteza cuando es estimulada por la
angiotensina II porque ya expliqué que la zona glomerular no
responde a la ACTH que hace la angiotensina II estimular a la
desmolasa en la zona glomerular para que el colesterol se convierta
en pregnenolona, la pregnenolona alcanza entonces sale de la
mitocondria y es sustrato entonces de la 3 betahidroxi esteroide
deshidrogenasa delta 5 delta 4 isomerasa y luego se convierte en
progesterona y la progesterona es sutrato de la 21 hidroxilasa y se
convierte a 11 desoxi corticosterona y esta es es sustrato de la 11
beta hidroxilasa y se convierte en corticosterona y la
corticosterona es sustrato de la 18'hidroxilasa 18 deshidrogenasa y
se convierte en aldosterona en la zona qué glomerular. Esta claro?
Entonces por q la zona glomerular de corteza no produce cortisol
porque resulta que esta zona no tiene actividad de 17alfa
hidroxilasa esa es la razón por la cual la zona glomerular de corteza
no puede producir cortisol. Ahora por q la zona fasciculada y
reticulada de corteza no producen aldosterona porque carecen de
actividad de la 18 hidroxilasa y 18 deshidrogenasa ahí esta
explicado y también por qué la zona glomerular no produce
cortisol. La aldosterona es el principal mineralorticoide y el cortisol
el principal glucocorticoide, estamos? Ese esquema que tienen allí
es la principal ruta de síntesis de esteroides en corteza suprarrenal.
Está claro? Pero no es la única ruta, se han descrito más de 50.
Entonces ahora si vamos a hablar de cuáles son las acciones
biológicas o fisiológicas que el cortisol tiene. Entonces resulta que
como esas hormonas son esteroidales esas hormonas no pueden
transportarse a nivel plasmático de manera libre porque no son
solubles en agua, para ello requieren de proteínas transportadoras,
así de que ellas van a ser transportadas a nivel plasmático por
proteínas transportadoras específicas y por la albúmina, que es otra
proteína sintetizada por el hígado está claro? Mientras la hormona
esté unida a proteína es fisiológicamente inactiva y es considerado
un reservorio de hormona y eso no solamente se cumple con las
hormonas, se cumple también con los fármacos, los fármacos que
son transportados a nivel plasmático unido A proteínas no son
fisiológicamente activos las fracciones farmacológicamente activas
son las fracciones libres eso aprendan, no las unidas a proteína
mientras están unidas a proteínas se consideran reservorios
entonces mire la forma como se transporta globulina transportadora
de cortisol se llama transcortina que es sintetizada por el hígado, el
70 a 97℅es el cortisol y el 20℅ la aldosterona está claro. Globulina
transportadora de esteroides sexuales 50% testosterona 3% de
dehidroepialdosterona y el metabolito de ella que es el sulfato de la
dehidro epialdosterona se llama globulina transportadora de
esteroides sexuales. ...Albúmina 3% cortisol, 50% testosterona,
40%aldosterona, 90% dehidroepiandrosterona.
Ahora vean como es la afinidad y especificidad que tienen esas
proteínas transoortadoras, aquí está, la globulina transportadora de
cortisol tiene mayor afinidad pero menor capacidad transportadora,
la albumina tiene menor afinidad por eso pero mayor capacidad
transportadora. Ahora vamos a ver como van a ejercer su acción
esos corticoides y en este caso el cortisol. Las hormonas esteroides
acuerden se no tienen receptores membrana les los receptores para
las hormonas esteroides o son citoplasmáticos o son nucleares ,
entonces que pasa la hormona tiene que desprenderse de la
proteína transportadora si? Posteriormente tiene que atravesar la
membrana plasmática de la célula blanco y dirigirse al citosol en el
caso del cortisol donde se va a encontrar con receptores, para
luego viajar unida al receptor al núcleo de la célula y estimular la
transcripción genética por eso ahí están los pasos: - ingreso de la
hormona al citosol.
-migración del receptor nuclear de esa hormona al citosol
-activación de los receptores en el citosol
-ligazón nuclear del complejo hormona Receptor .
-interacción con el aceptor nuclear.
- intervención de la proteína de choque térmico
- ligazón con el ligamento respuesta glucocorticoide
-expresión genética especifica, transcripción del ARN mensajero.
-síntesis proteíca y respuesta biológica.
Ahí está uno a uno los pasos que se dan en el mecanismo de
acción.
Acciones de los glucocorticoides, ya saben el mecanismo de acción
de las hormonas esteroidales. Diferente a las hormonas de tipo
peptídico que tienen receptores membrana les entonces los
glucocorticoides tienen acción a todo nivel en el metabolismo, sobre
el aparato respiratorio,sobre el hígado, el aparato circulatorio.
Sistema inmunológico,SNC, función renal, ETC.
Entonces sobre el metabolismo veamos los corticoides a nivel del
tejido adiposo estimulan la lipasa sensible hormona del tejido
adiposo está claro? Y ejercen efectos lipolíticos aumentando asi el
nivel de ácidos grasos libres circulantes. A nivel del tejido muscular
y epidérmico estimulan la catabólica de la proteína muscular y
epidérmica.

A nivel de tejido muscular y epidérmico estimula la catabolia de la

proteína muscular y epidérmica, osea que son catabólicos
proteicos, los aminoácidos que resultan del catabolismo de la
proteína muscular y epidérmica viajan al hígado y por el proceso de
la gluconeogénesis se convierten en glucosa, por lo tantos los
corticoides ejercen un efecto hiperglucemiante, entonces son en
síntesis catabólicos proteicos, son lipoliticos e hiperglucemiantes, al
ejercer un efecto catabólico proteico entonces los corticoides
generan balances nitrogenados negativos, cuando un organismo
está en balance nitrogenado negativo? Cuando la cantidad de
nitrógeno ingerido es menor que la que se excreta, entonces
cuando uno tiene exceso de corticoides el balance nitrogenado es
negativo porque estas excretando más de lo que ingieres, entonces
eso son los efectos que ellos tienen directamente sobre el
metabolismo intermediario, estimulan la lipolisis, la propiolisis, la
gluconeogénesis, generan hiperglicemia y aumentan la resistencia a
la insulina.

Entonces sobre el sistema circulatorio, veamos.

Ejerce un efecto inotrópico positivo, porque estimulan la

transcripción y expresión de receptores para las catecolaminas,
para la angiotensina 2, entonces si yo estimulo receptores para la
angiotensina 2 y para que haya catecolaminas estoy estimulando
los receptores beta adrenergicos y estoy aumentando tanto la
fuerza de contracción miocárdica que es el efecto inotropo positivo,
como el aumento en la frecuencia cardiaca efecto cronotropico
positivo, entonces hay inotropismo positivo y cronotropismo positivo,
el inotropismo hace referencia al aumento de la fuerza de
contracción del miocardio y el cronotropismo hace referencia a la
frecuencia cardiaca por estimulación de receptores beta1 y beta2
adrenergicos, la expresión de esos receptores es estimulada por la
acción de los corticoides, de tal manera que estoy favoreciendo la
vasoconstricción y el aumento de la presión arterial, y también hay
inhibición de la producción del óxido nítrico porque hay inhibición de
la óxido nítrico sintasa endotelial entonces estoy favoreciendo la
vasoconstricción y no la vasodilatación y la presión arterial está
aumentando y eso se llama hipertensión arterial y todo eso es un
efecto inflamatorio del endotelio promovido por el cortisol.

Sobre el sistema inmunológico.

El cortisol es inmunosupresor produce inmunosupresión, entre otras

cosas los corticoides produce linfocitopenia por lisis de ganglios
linfáticos, en síntesis van aprender que los corticoides son
inmunosupresores y por eso se utilizan en la terapia de trasplante
para evitar que el órgano trasplantado sea rechazado, por el efecto
inmunosupresor que tiene.

Los corticoides ejercen efectos antiinflamatorios y antialérgicos

porque ellos inhiben a la fosfolipasa A2 e impiden la liberación de la
araquidonato que es mediador de respuesta inflamatorio, el
araquidonato es de la serie omega 6, entonces resulta que los
corticoides inhiben la fosfolipasa A2 y de esa manera van a inhibir la
síntesis de mediadores de respuesta inflamatoria producido a partir
del ácido araquidónico, también tienen efectos antialérgicos por eso
se utilizan en el tratamiento de las malergicas que es otro proceso
inflamatorio, porque a partir del araquidonato se producen los
leucotrienos por la vía de la 5lipooxigenasa y los leucotrienos son
mediadores de respuestas alérgicas.

Los corticoides no se pueden utilizar de manera indiscriminada

porque son alma de doble filo.

Entoncen son antiinflamatorios, analgésicos,inmunosupresores,

hiperglicemiantes, catabólicos proteicos y lipoliticos, generan
resistencia a la insulina.

Los corticoides retrasan el crecimiento en niños por que interfieren

en la síntesis de colágenos y afectan los procesos de mineralización
osea, ojo con el uso de corticoides en niños, retardan los proceso
cicatrízales, el exceso de corticoide predispone a la osteoporosis,
uno de los problemas que tiene el uso de los corticoides de manera
crónica, en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como
lupus eritematroso sistemico…. o la artritis reumatoides…..es la
predisposición a osteoporosis.

Mira las trabéculas del hueso normal, y mira el hueso con

osteoporosis, el exceso de corticoides predispone a eso a
osteoporosis , entonces fijence ustedes los corticoides estimulan la
eritropoyesistmabién tienen acciones positivas y negativas.De allí
que no se debe autoformular corticoides de ahí que los médicos
deben aprender a utilizar los corticoides porque puede ser más el
daño al paciente, está claro. Porque esos cortiocides como dice la
literatura son armas de doble filo.

Entonces ya tienen una idea de cuales son las principales acciones

fisiológicas de los corticoides : la piel del tejido adiposo ya lo
habíamos visto, crecimiento y desarrollo dije ojo con el uso de
corticoides en niños (es un problema porque hay un retraso de
crecimiento)

Donde se catabolizan esos esteroides? Se catabolizan en el hígado,

ahí se inactivan en el hígado y las reacciones de inactivación de
ellos, ellos normalmente se conjugan en reacciones de fase 2,
(reacciones de conjugación) se conjugan a ácidomucuronico o a
sulfato, la conjugación busca aumentar la solubilidad del metabolito
para que pueda ser excretado vía urinaria.

Hablando de los glucocorticoides mira como ocurre las catabolias

de ellos en el hígado, el cortisol que es la hidrocortisona al ser
sustrato de la 11 beta hidroxiesteroideshidrogenasa 2 se convierte
en cortisona, y la cortisona al ser sustrato de la 11 beta
hidroxiesterode deshidrogenasa 1 se convierte en cortisol, eso es
reversible.

La 5 beta reductasa, ustedes saben que el hidroxiesteroide

deshidrogenasa convierte el cortisol en tetrahidrocortisol y a la
cortisona en tetrahidrocortisona que al ser sustrato de la 20
dihidroxiesteroide deshidrogenasa hepática se covierte en cortol y
cortolona por eso es que los metabolitos inactivos de los corticoides
del cortisol se conocen con el nombre de ácidos cortolicos o
cortolonicos que repito se van excretar conjugados a ácido
mucuronico o a sulfato por la orina y esa catabolia ocurre en el
hígado, entonces el paciente con insuficiencia hepática grave tiene
trastornada la catabolia de esas hormonas y de otras, afectada de
alguna manera la vida media de la hormona.

Ahí esta entonces lo que yo estoy diciendo. Entonces ese

metabolismo está disminuido en niños y adultos mayores
,disminución reducida en el ayuno, metabolismo de cortisol.
Entonces Quien es el más importante mineralocorticoide? la
aldosterona ya vimos cómo se sintetiza función de los
mineralocorticoides en síntesis para ustedes: ayudan a la regulación
del equilibrio hidro electrolítico, la aldosterona a nivel renal que hace
para ustedes, incrementa la reabsorción de sodio y la secreción de
potasio e hidrogeniones. Entonces cuando yo tengo un paciente
que por ejemplo tiene hipersecreción de aldosterona sea primario o
secundario ese paciente va a tener aumentada la reabsorción de
sodio, y va a perder potasio y va a tener hipernatremia e
hipocalemia ya? Al reabsorber sodio no reabsorbe sólo sodio sino
agua porque el sodio se reabsorbe con agua a nivel del túbulo renal
y entonces se aumenta la volemia y al aumentar la volemia
aumenta el gasto cardiaco y al aumentar el gasto cardiaco aumenta
la presión arterial está claro? Entonces vasoconstricción, retención
de agua/sodio volumen... Eso es para buscar mantener la presión
arterial. Entonces ahí está el cuento de la renina-angiotensina-
aldosterona. Angiotensinógeno quién produce en hígado la renina
producida por el sitema yuxta glomerular renal convierte el
angiotensinogeno en angiotensina 1 y la enzima convertidora
producida por el intestino me va a producir angiotensina 2. Estimula
la zona glomerular y esta responde produciendo aldosterona. Que
hace ella? Retención de agua y sodio, vasoconstricción generada
por angiotensina dos, aumento de la presión arterial.
Cómo funciona la angiotensina 2 como un péptido, por lo tanto
utiliza receptores membranales metabotropos que están acoplados
en este caso a una proteína G heterotrimerica.
Entonces ahí están los segundos mensajeros. O sea que las
acciones de la angiotensina dos se dan a través del diacilglicerido y
el ip3. Entonces el diacilglicerido A quien activa a la protein quinasa
c y el ip3 que hace sacar calcio verdad. Ya saben cómo es el
mecanismo ahí está, para la síntesis de aldosterona. Asi estimula la
angiotensina dos el proceso de estereidogenesis en zona
glomerular para producir aldosterona. En cambio la ACTH lo hace a
través del amp cíclico.
Esos son receptores para angiotensina 2.
Cuales son los factores que estimulan la secesión de renina, el
estimulo betaadrenergico, cambios posicionales; a través de
mecanoreceptores, La hipovolemia, el descenso en la presión de la
arteriola aferente renal, y la disminución de concentración sodio en
el líquido vascular, esos son los principales estimulos al sistema
yuxtaglomerular para producir renina . Entonces ya saben que la
renina lo que hace es estimular la síntesis de angiotensina 1 y dos y
aldosterona, vasoconstricción, reabsorción de sodio, eliminación de
potasio.

CLASE 31.

Hormonas de corteza suprarrenal: glucocorticoides, los

mineralocorticoides y las catecolaminas fundamentalmente
producidas como (medulas suprarrenales) , entonces ayer vimos
que el cortisol que hacía con respecto a la gluconeogénesis?,
estimulaba la gluconeogénesis hepática, porque entre otras cosas
el cortisol a largo plazo es inductor de las enzimas propias de la
gluconeogénesis, la glucosa6fosfatasa, piruvato carboxilasa,
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa1,6bifosfatasa, esas
enzimas son inducidas por el cortisol, significa que el aumenta la
síntesis de ellas, eso es un inductor enzimático, he dicho 100 veces
eso aquí.

Existe un proceso de (estereidogenesis gonadal) que ocurre en las

gónadas masculinas y femeninas obviamente que eso está
controlado ya por otro eje distinto, que es el eje hipotálamo
adenohipofisis gónada masculina o femenina, en principio el control
de ese eje lo está siendo la concentración sérica de estrógenos en
el caso de la mujer o de andrógenos en el caso del varón.

BIOQUIMICA DE LAS HORMONAS

El eje es este, hipotálamo adenohipofisis gónada en este caso

ovarica, en respuesta a la concentración sérica de estrógenos, el
núcleo (alt4) está ubicado en el hipotálamo ventro medial, produce
y secreta una hormona peptídica llamada la hormona liberadora de
gonadotropinas hipofisiarias, eso es un decapeptido tiene 10
aminoácidos, ese decapeptido estimula a los gonadotropos de la
adenohipofisis, para producir las gonadotropinas hipofisiarias, la
FSH y estas son las hormonas que van a estimular al ovario, para
que el ovario sintetice los estrógenos.

En el caso de la gónada masculina entonces estimulara a nivel del

testículo la síntesis de andrógenos, entonces hemos visto que la
hormona liberadora de gonadotropinas hipofisaria es un
decapeptido, el gen que codifica por él está ubicado en el
cromosoma 8, se produce en el (glutal4) que está ubicado en el
hipotálamo ventro medial, tiene una vida media corta de 2 a 4 min,
como la mayoría de hormonas hipotalámicas las secreción es
pulsátil no es continua, entonces el eje de la adenohipofisis en
gonadotropos andenohipofisiario sintetice o secrete FSH va
depender de la frecuencia de pulso con que se espera la hormona
esa, porque su secreción no es continua, es pulsátil.

Las gonadotropinas hipofisiarias son glicoproteínas constituidas por

las subunidades alfa y beta, las subunidades alfa son homologas,
por lo tanto la subunidades alfa de la FSH, de la LH, y de la TSH
que es la estimulante tiroides, es la misma, las que son diferentes
son las subunidades beta, entonces yo pregunto dónde estará la
actividad biológica de esas hormonas en las subunidades alfa o en
las beta? RTA en las beta, entonces que es lo que hace la
frecuencia de pulso con que se espera la hormona liberadora de
gonadotropinas hipofisiaria?, estimular la expresión del gen y la
traducción de RAD mensajero que codifica con las subunidades
beta, que son las que son diferentes.

Por eso dice esto aquí:

Cuando el gen RH es secretado con una baja frecuencia de pulso,

osea un pulso cada 60-90 minutos eso estimula la síntesis de la
FSH por qué? Por qué estimula la expresión del RNA mensajero de
la subunidades beta de la FSH, ahora cuando la frecuencia de pulso
es alta pasa lo contrario, entonces se va a estimular es la traducción
del RNA mensajero que codifica por la subunidad beta pero de la
LH, entonces es la frecuencia de pulso con que libera el (glutal4)
en el hipotálamo ventro medial donde hace que se produzca más
FSH o mas LH.

Existen una serie de factores que regulan la liberación de la

hormona liberadora de gonadotropina hipofisiaria, una son
hormonas y otros son neurotransmisores, entonces tenemos que la
testosterona, la progesterona y el estradiol o los neurotransmisores
noradrenalina, dopamina y los opioides, quienes son los opioides?,
son las endorfinas o encefalinas, ayer hable de eso, les dije ayer
que nosotros producíamos unos péptidos que hacían analgesia
similar a la morfina y a la heroína se llaman péptidos opioides,
entonces de qué manera la noradrenalina estimula la secreción de
la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisiarias, la dopamina
no puede …. , Esta quien es? La hormona liberadora de
corticotropina y la hormona antidiurética o vasopresina se llama
también.

Qué tipo de receptor utiliza la hormona liberadora de gonadotropina

hipofisiaria, es un aceptor metabotropo, asociado a qué clase de
proteína G eterotrimerica de….., a una GQ porque esa actuaria
sobre la fosfolipasa C para producir esos dos segundos
mensajeros, acuérdese que aquí dice que atravez de la cascada
esta es que van a estimular en el gonadotropo de la adenohipofisis
la síntesis y secreción de la FSH y LH, entonces ya dije que eran
glucoproteinas trimericas, como son glucoproteinas es porque algún
residuo aminoacidico se unen azucares y ese residuo aminoacidico
que permite la unión de azucares, es la asparagina; eso está
regulado por la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisirias
entonces estos azucares que se unen a las unidades que forman
para la FSH y LH juegan un papel importante, porque tienen que ver
con la interacción de la hormona y su receptor, tienen que ver con la
vida media de la hormona, regulan la depuración de la hormona y
también intervienen en la secreción, de tal manera que si no se
glicosilan, no van a funcionar. Entonces la subunidad alfa de la
hormona sirve para que pueda ser la hormona identificada por el
receptor y la actividad de la hormona está en la subunidad beta.
 El receptor de FSH y la LH en las células gonadales osea en el
ovario y en el testículo es también de tipo metabotropo pero ese
esta acoplado a una proteína G eterotrimerica de tipo S Porque
aquí el segundo mensajero es AMPciclico entonces las acciones de
ellas frente a las gónadas se hacen estimulando la formación de
AMPciclico, activando la protein quinasa dependiente de AMPciclico
para entonces virtuar a nivel gonadal un proceso de
esteroidogenesis que lleve a la síntesis de los estrógenos
(aldinogenos) que también se llaman purinos y (), ese proceso de
estereidogenesis es muy similar al proceso de esteridogenesis que
estudiamos en corteza entonces lo primero que va a pasar es
cuando la hormona se une al receptor estimula la captación de
colesterol a partir de partículas de LDL, acuérdese como es el
proceso de captación de partículas de LDL, ya eso lo explique, eso
es atravez de un proceso de endocitosis mediada por receptor, en
donde los lisosomas de la célula atrapan el endosoma y hace que
se libere el colesterol, entonces el colesterol se transporta hasta la
matriz mitocondrial para ser sustrato de la desmolacina y comienza
entonces la síntesis de los estrógenos, entonces ese proceso de
esteridogenesis procede por dos vías, la vía de la delta4 y de la
delta5, observen que está pasando arriba está el colesterol, el
sistema de aldolasa corta la cadena lateral y lo convierte en
pregnelonona, entonces si la pregnelonona es sustrato
3betahidroxiesterol de deshidrogenasa se convierte en
progesterona, es producida por la corteza suprarrenal (), es
producida por las gónadas por el ovario, y es producida también por
el cuerpo lúteo o amarillo del ovario después de la ovulación y es
producida por la placenta a partir del primer trimestre de embarazo
por que la progesterona es la hormona que mantiene el embarazo,
así que la progesterona se produce a distintos niveles.

Efectos biológicos de los progestágenos

Los progestágenos son las hormonas fundamentales para la

adecuación del endotelio de tal manera que se pueda dar la
implantación del huevo cigoto tras la (ovulación)

 estimulan la tasa metabólica basal

  estimulan el desarrollo de la glándula mamaria en la mujer,
contraponiendo el efecto estrogenico
los progestágenos entonces tienen como órganos blanco a la
vagina, a las mamas, importante: los progestágenos mantienen el
embarazo, que pasa, hablando del ciclo ovárico que tiene la fase
estrogenica o proliferativa y la fase progestacional y en el centro
está la ovulación, entonces durante la fase proliferativa o
estrogenica el nivel de estrógenos es alto y el nivel de
progestágenos es bajo porque esa progesterona tiene origen en la
corteza suprarrenal, ayer vimos que la corteza producía
progestágenos, tras la ovulación se produce el cuerpo lúteo o
amarillo del ovario que produce progestágenos entonces una fase
va hacer progestacional, donde allí el nivel de progestágenos es
alto por que suma la progesterona basal de la fase estrogenica que
viene de la corteza más la progesterona que está produciendo el
cuerpo lúteo o amarillo del ovario con el fin de adecuar en el
endotelio para que se de la implantación del huevo cigoto si hubo
ovulación, entonces ese comportamiento que es fisiológico yo lo
puedo utilizar clínicamente, para tratar de establecer si durante ese
ciclo la mujer ovulo o no, entonces que hago yo, durante la fase
proliferativa mido niveles de progestágenos séricos y los voy a
encontrar bajos porque el origen es corteza, calculo con el pasar de
los días el momento de la ovulación y después vuelvo a medir
progestágenos, pregunto, si en la segunda medición el nivel de
progestágenos aún sigue bajo que te está diciendo eso a ti?, que en
ese ciclo esa mujer no ovulo, porque yo esperaba que aumentara.

Entonces siguiendo por la vía del delta4, la progesterona esa, es

sustrato de la 17 alfa hidroxilasa entonces se convierte en 17 alfa
hidroxi progesterona, entonces al oxidarse la cadena lateral se
pierden esos dos carbonos que están allá y queda un esteroide con
19 carbonos, que es la androstecdiona o androsterodiona, eso es
un andrógeno, esa androstecdiona o androsterodiona al ser
sustrato de la 17 hidroxiperol de deshidrogenasa se convierte en
testosterona, el más importante andrógeno, entonces está claro que
antes de producirse los estrógenos se producen andrógenos y
posteriormente la androstecdiona o androsterodiona y la
testosterona se hacen sustrato de un sistema que se llama el
sistema de la aromatasa, el sistema de aromatasas es el sistema
enzimático que convierte andrógenos en estrógenos, entonces
aparecen así los estrógenos que son esteroides C18 por que los
andrógenos son esteroides C19, quienes son esos estrógenos? El
más impotente es el estradiol y estrona que derivan de la
androsterodiona y de la androstecdiona.

Por la vía de la delta5 la pregnelonona se hidroxila en posición 17

por la 17 alfa hidroxilasa y produce la 17 alfa hidroxipregnelonona
que al oxidar la cadena lateral da origen a este otro andrógeno que
es la dihidroprogesterona que es el principal andrógeno producido
por la corteza suprarrenal y entonces eso se convierte en
androsteroniona y después viene lo mismo y finalmente tengo
estrógeno, y quienes son esos estrógenos? la estrona y el estradiol,
y hay un tercero que es el estriol pero el estriol es considerado
metabolito hepático de estos dos. El más importante estrógeno es el
estradiol, eso está ocurriendo en las células ováricas tras la
estimulación de la FSH y la LH.

En la síntesis de los estrógenos participan ambas células ováricas,

tanto las células de la teca como las células de las granulosas.

En ese esquema que vemos, dos células, el rectángulo de la parte

superior indica una célula de la teca ovárica y el rectángulo inferior
indica una célula granulosa, entonces se observa que las células de
la teca expresan receptores para la LH y las células de la granulosa
expresan receptores para la FSH, entonces cuando esa célula de la
teca resulta estimulada por la LH, se da todo el mecanismo que
explique entonces el colesterol se convierta en (endosterol) y la
progesterona en androsterodiona, la androsterodina o
andostecdiona difunde la membrana basal y alcanza la célula de la
granulosa que fue estimulada por la FSH y se continua entonces el
proceso de esteroidogenesis hasta formar los estrógenos, ese es el
mecanismo de acción de esas hormonas, acuérdese que esas
hormonas no tienen receptores membranales, los receptores de
esas son nucleares, de los estrógenos son nucleares. La célula
lútea también hace el proceso de esteroidogenesis.
Estas son un par de proteínas que coactan a la regulación que se
llaman imidina y … ahi nada más se las voy a mencionar.

Efectos biológicos de los estrógenos

Los estrógenos tienen como tejido blanco, muchos tejidos. En

síntesis que puedo decirles a ustedes, los estrógenos son las
hormonas responsables del desarrollo de los caracteres sexuales
tanto primarios como secundarios, entonces tienen acciones sobre
la vagina, las trompas de Falopio, sobre las mamas, sobre el hueso,
sobre el musculo también, sobre el esqueleto dice ahí porque
resulta que los estrógenos obedecen a un efecto protector en la
conservación de la masa ósea por eso es que a la mujer post
menopaúsica al perder acción estrogenica tiende a la osteopenia
primero y después a la osteoporosis, los estrógenos disminuyen el
riesgo de enfermedad ateromatosa en la mujer y por esa razón es
que el nivel de HDL protector en las mujeres es mayor que en el
varón, entonces es importante que las mujeres post menopausia
sean suplidas en ácidos grasos omega 3, vitamina D y calcio para
evitar esa osteoporosis. Los estrógenos también tienen efectos
anabólicos proteicos menores que los andrógenos pero los tienen,
quiere decir que los estrógenos incrementan la captación de
aminoácidos por parte del musculo y favorecen la síntesis proteica,
en menor escala que el andrógeno sí señor. El hecho de que a
hombres y mujeres les salga vello corporal no es por acción
estrogenica, sino por acción androgénica, porque las mujeres
también producen andrógenos. Entonces por ej. El vello púbico
tiene una distribución distinta en la mujer que en el hombre. Eso de
pronto hoy no se observa porque la gente se lo quita pero si tu
observas la distribución del vello púbico en la mujer tiene una
distribución diferente al del hombre, y eso es por acción
androgénica, los estrógenos tienen que ver con la redistribución de
la grasa corporal, generalmente la grasa corporal en la mujer tiende
a redistribuirse sobre la región glúteo femoral, eso es lo que se
llama una obesidad ginecoide, cuando hay exceso en el caso del
varón es distinto tiende a redistribuirse en el abdomen eso se llama
obesidad androide.
Entonces los estrógenos afectan la piel también la piel de la mujer
generalmente es más delgada que la del varón y participan en la
regulación del equilibrio hidroelectrolítico porque todas esas
hormonas esteroides tienen un tronco común todas ellas tienen
efectos residuales mineralocorticoides, entonces cuando hablamos
por ejemplo de la aldosterona, en ella prima el efecto
mineralocorticoide pero tiene un efecto residual glucocorticoide, el
cortisol es lo contrario prima el efecto glucocorticoide pero tiene un
efecto residual mineralocorticoide, está claro?

Entonces hay una cosa y es esta, que esa actividad aromatásica de

la que estoy hablando no es exclusiva del ovario, existe actividad
aromatasica periférica sobretodo a nivel del tejido adiposo, o sea
que en tejido adiposo se producen estrógenos, hay entonces
actividad estrogenica en el tejido adiposo. Como estará esa
actividad estrogenica en los hombres? Porque el tejido adiposo de
mujeres y hombres tiene actividad aromatásica, bueno, entonces
hay actividad aromatásica periférica, entonces yo me pregunto una
cosa, será que el vello púbico cumple alguna función?, será bueno
quitárselo, eso es problema personal pero tienes que reflexionar un
poco en ese sentido, yo quiero que ustedes como médicos piensen
si eso sería más o menos productivo, ahí se las dejo.

Sigo aquí entonces eso respecto al proceso de esteroidogénesis

ovárica, vamos entonces para gónada masculina, el eje es el mismo
y el proceso al principio es exactamente igual, entonces vamos a
mirar cuales son las variantes. Aquí la cosa es un poco diferente
porque la síntesis de los andrógenos es responsabilidad de la célula
de leidy testicular, las células de certoli están encargadas es del
proceso de espermatogénesis entonces las célula de certoli expresa
mas receptores para la FSH que para la LH por lo tanto cuando la
FSH se une a los receptores en la célula de certoli lo que está
estimulando es la espermatogénesis, la LH es la q expresa mas
receptores en la celula de leidy entonces el proceso de
estereidogenesis que lleva finalmente a la síntesis de los
andrógenos es estimulado por la LH no por la FSH, entonces lo
primero que está arriba es la acción de la desmolasa cortando la
cadena lateral del colesterol para producir la pregnelonona y
entonces se dan las dos vías la delta 4 y la delta 5 se produce
entonces 17 alfahidroxipregnenolona, 17 alfahidroxiprogesterona,
dehidrotestosterona, androsterodiona y finalmente
TESTOSTERONA.

Claro los andrógenos tienen acciones a todo nivel lo mismo que los
estrógenos. Entonces ahí está la via de la delta 5 entonces que
pasa la pregnenolona para convertirse en progesterona necesita 3-
betahidroxiesteroidedeshidrogenasa delta 5 delta 4 isomerasa,
progesterona al ser sustrato de la 17 alfa hidroxilasa se convertiría
en 17 alfa hidroxi progesterona. Entonces lo mismo le puede pasar
a la pregnelonona pero entonces se convierte en 17 alfa hidroxi
pregnelonona que puede ser convertida en 17 alfa hidroxi
progesterona, al perderse la cadena lateral por oxidación se
produce entonces a partir de esa la dehidroepiandrosterona
(DHEA) y a partir de esta la androsterodiona y luego se reducen en
posición 17 y forman la testosterona, …17 deltahidroxiesteroide
deshidrogenasa, pero resulta que la testosterona para muchos
tejidos no es el metabolito metabólicamente activo, en muchos
tejidos el metabolito fisiológicamente activo de la testosterona es la
dihidrotestosterona, y esa dihidrotestosterona se forma por una
enzima que se llama esteroide 5 alfa reductasa. donde ocurre la
catabolia de andrógenos y estrógenos en el hígado y en general los
metabolitos de excreción urinaria de andrógenos y estrógenos se
conocen como 17 cetosteroides que pueden ser acidicos, fenólicos
y neutros, los acídicos se consideran metabolitos de ácidos biliares,
los neutros son considerados metabolitos de andrógenos, y los
fenólicos son considerados metabolitos de estrógenos, entonces en
el caso de los andrógenos sus metabolitos de excreción urinaria
son: el sulfato de dehidroepiandrosterona, el sulfato de
androsterona y el sulfato de epiocolanona. En el caso de los
estrógenos son: la dos metoxi estrona, y el 2 metoxi estradiol. Eso
en cuanto a la catabolia de esas hormonas eso ocurre en el hígado.
Entonces como había dicho ayer cuando hay insuficiencia hepática
grave todo ese catabolismo de todos esos esteroides está qué
alterado, afectándose la vida media de esas hormonas.
 Que efectos biológicos importantes tienen los andrógenos: tienen
que ver con el vello corporal, el desarrollo de los caracteres
sexuales primarios y secundarios del varón son por acción
androgénica, cuando el niño llega a la pubertad a ese niño le
cambia el tono de la voz por acción androgénica, a ese niño
comienza a salirle barba por acción androgénica. Los andrógenos
son anabólico proteicos aumentan la captación de aminoácidos, por
eso es que el macho tiene más masa muscular que la hembra.
Entonces sobre el crecimiento óseo, los andrógenos ejercen un
efecto anabólico en el metabolismo óseo porque el andrógeno
regula el cierre del cartílago epifisiario del hueso largo, entonces
cuando un animal tiene potenciada su acción androgénica el cierre
del cartílago epifisiario del hueso largo es prematuro, entonces no
puede crecer más. Los andrógenos incrementan la tasa metabólica
basal, estimulan la eritropoyesis. Todas esas hormonas están
relacionadas con las otras, con la insulina con el glucagón ok. Esas
son acciones androgénicas. Principales efectos fisiológicos que
tienen los andrógenos. Vamos ahora entonces a ver los trastornos
de la esteroidogenesis, y vamos a principiar los de corteza
suprarrenal y después los gonadales.

Entonces qué pasa existen algunos desordenes congénitos que

comprometen ese proceso de esteroidogenesis y que ocurren como
consecuencia de deficiencia de las enzimas que participan en ese
proceso de esteroidogenesis, que tienen incidencia relativamente
baja, una de las más frecuentes es de 21 hidroxilasa, sobretodo en
la raza esquimal, en general las deficiencias de las enzimas que
participan en el proceso de estereidogenesis cortical van a llevar a
lo que se llama la hiperplasia lipoide suprarrenal congénita, por
qué? Porque resulta que si yo soy deficiente en esas enzimas yo
voy a comprometer todo ese proceso de estereidogenesis y ¿qué
pasa? Que al no producirse cortisol el control del eje se rompe que
pasa con el núcleo para ventricular hipotalámico? que está
censando siempre bajos niveles de cortisol, cuál es su respuesta
entonces? es elevar secreción de ACTH, entonces los pacientes
van a tener un déficit de ACTH alto, que comienzan a estimula la
corteza suprarrenal pero como la corteza suprarrenal está afectada
no responde, por el déficit enzimático, si la corteza no responde esa
estimulación permanente que a la ACTH le está haciendo a la
corteza la lleva a la hiperplasia de la glandula,que es la hiperplasia?
Es el crecimiento de la glándula suprarrenal por un incremento del
número de células, hiperplasia suprarrenal congénita porque es un
defecto genético que afecta la síntesis de esas enzimas.

Entonces veamos por ejemplo el caso de esa niña que está

presentado ahí donde hay déficit de 21 hidroxilasa, Puede fallar
cualquiera de las enzimas por ejemplo la deficiencia de desmolasa
puede llevar a un tipo de hiperplasia () suprarrenal congénita clásica
que es incompatible con la vida porque usted puede vivir sin medula
suprarrenal pero no sin corteza porque si usted no sintetiza
aldosterona usted genera un desequilibrio hidroelectrolitico grave
que es incompatible con la vida.

Entonces hay un defecto en la síntesis de cortisol y aldosterona, por

el déficit de 21 hidroxilasa, es un paciente que tiene un desequilibrio
hidroelectrolítico, déficit de la producción de aldosterona a nivel
tubular renal entonces está perdiendo sodio y está reteniendo
potasio (hiponatremia e hipercalcemia), al perder sodio pierde agua
entonces hay deshidratación, al deshidratarse pierde volumen
sanguíneo, (hipovolemia), hipotensión arterial, aumento del apetito
por la sal, está perdiendo cloruro de sodio, además está reteniendo
potasio. Al no producir adecuadamente cortisol puede exponerse a
estados de hipoglucemia también, por bajos niveles de cortisol, pero
entonces se está acumulando progesterona y productos afines, 17
alfa hidroxi progesterona, pero resulta que la 17 alfa hidroxi
progesterona, es sustrato para la síntesis de andrógenos, entonces
hasta regresarse la via hasta ese punto ella acude a la producción
de andrógenos entonces esa niña en su corteza patológicamente
está produciendo andrógenos, hay una híper producción de
andrógenos, entonces en esa niña hay tendencia a la
vascularización, en el efecto androgénico entonces hace que el
efecto anabólico proteico se incremente, es una niña seguramente
de talla baja por el efecto anabólico que tiene el andrógeno sobre el
cierre del cartílago epifisiario, mayor cantidad de masa muscular,
esta insuta tiene bigotes, tiene barba porque eso es por acción
androgénica, esta potenciada la acción androgénica, hay
clitoromegalia crecimiento por encima de lo normal del clítoris
porque el clítoris en la mujer es el órgano análogo al pene del
varón, todo eso estimulado por la hipersecreción androgénica de su
corteza. Entonces vean todas las manifestaciones clínicas que
usted veía en esa paciente, una paciente femenina y esta
masculinizada, porque patológicamente la corteza este sobre
produciendo andrógenos. Si fuera un varón tendríamos a parte de la
masculinización temprana, tendríamos (ipolspagias) hace referencia
a esto usted sabe perfectamente que el meato urinario está en la
parte apical ventral del (glande) normalmente, en las (ipolspagias)
aparece lateralmente o ventralmente.

Como seria por ejemplo en esa niña la excreción urinaria de 17

(testosterol)….. aumentada claro, y la excreción de 17
hidroxi……disminuida porque esos son metabolitos de los
mineralocorticoides y de los glucocorticoides, pero por fortuna esto
no es frecuente, esto es raro, que es lo más frecuente en
endocrinología de corteza, encontramos el guchi y el harsu, la
enfermedad de guchi y la enfermedad de harsu.

Cuando hablamos de guchi el nominador común del guchi es el

hipercortisolismo, el paciente maneja niveles séricos de cortisol a
toda hora aumentado ahí no hay ritmo circadiano, cuales son las
principales causas de guchi:

1. Tumor o adenoma de corteza suprarrenal hipersecretor de

cortisol cuando esa es la causa se habla de un síndrome de guchi.

2. Tumor o adenoma adenohipofisiario hipersecretor de ACTH,

entonces los médicos se inventaron el cuento de que ya no es
síndrome de guchi si no hipermegalia, entonces el problema que el
paciente tiene que consumir, la causa está en la adenohipofisis.

3. causa de guchi producción hepotica de ACTH, por ejemplo

calcionoma ontogénico esos es un cáncer de pulmón que
hipersecreta ACTH, es una producción hepotico porque ese ACTH
se está produciendo en un tejido que normalmente no debe
producir ACTH la debe producir el corticotropo de la adenohipofisis
y resulta que aquí la está produciendo una célula tumoral que en
pulmón o en el páncreas entonces eso me puede generar a mí un
guchi.

4. la más frecuente de todas, el guchi que se inventa el medico por

no saber usar corticoides o el guchi que se inventó el paciente por
auto formularse los corticoides, por ejemplo el guchi inasociado a
tratamiento con corticoides y a enfermedades autoinmunes como
lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoides y otras más, el
paciente termina desarrollando un guchi por la terapia que le están
haciendo con corticoides terapia inmunosupresiva.

Entonces cuales serían las principales manifestaciones clínicas

observadas en un paciente con guchi.
1. Paciente tiene cara redondita, cara de luna llena se llama,
2. El abdomen es pendular parece un péndulo.
3. Hay depósito patológico de grasa en la parte posterior del
cuello y espalda eso se llama giba de búfalo, porque resulta
que en condición es fibolitica entonces hace flujo de ácidos
grasos hacia la periferia, favorece la síntesis de triglicéridos a
nivel del cuello, porque del otro lado como está induciendo la
catabólica de la proteína muscular y epidérmica está
aportando esos aminoácido al hígado, el hígado los está
convirtiendo en glucosa está llegando a un estado de
hiperglicemia entonces la hiperglicemia generada por el,
estimula a nivel pancreático la secreción insulinica y comienza
la pelea entonces entre la insulina y el cortisol y la insulina
genera acciones lipogenicas y las acciones lipogenicas no
ocurren a nivel celular si no a nivel periférico y por eso tienen
la cara redondita y la grasa en el cuello.
4. Vemos que ese paciente presenta ulceras gástricas por que
el cortisol estimula la secreción de ácidos clorhídrico y
pecsinia a nivel gástrico.
5. Vemos ulceras generalmente en el miembro inferior que no
cicatrizan por el problema de los colágenos.
6. Equinosis al menor traumatismo, lo tocas y se pone un
ronchón morado de sangre, se extravasa la sangre, por la
fragilidad capilar que tienen sus vasos y debido a la
interferencia de la síntesis de colágenos, retraso en el proceso
de cicatrización de las heridas.
7. Suele encontrarse inmunosuprimido
Todo eso deriva del conocimiento de las acciones de los
corticoides
8. Trastornos menstruales si es una mujer, insufismo porque
resulta que al haber exceso de cortisol se estimula la
producción de andrógenos corticales y si es una mujer puede
tener trastornos menstruales y estar insuta tener barba, bigote
y eso. Fíjese todo el problema que tenemos con los
corticoides.
9. Vamos a ver un paciente que tiene la musculatura del
miembro inferior atrofiada por la catabólia proteica, su
abdomen es pendular y la musculatura del miembro inferior la
vamos a ver pobre porque hay un catabolismo proteico alto
por lo tanto habrá () nitrogenados negativos,
Es muy fácil si yo conozco las acciones que tienen los
corticoides, razonar el porqué de las manifestaciones clínicas
que veo en el paciente. Todo eso lo van a ver ustedes en
pacientes que tienen guchi. Entonces si el problema son tumores
adenomas el abordaje es quirúrgico pero si es un paciente que
tiene un tumor en corteza bilateral en ambas glándulas, y yo
tengo que hacer abrasión de esa corteza de por vida tendré que
darle mineralocorticoides, porque aldosterona yo no puedo darle,
si a ese paciente se le hace abrasión de ambas glándulas
suprarrenales hay que darle corticoides si no se muere, hay que
darle mineralocorticoides para poder regular el equilibrio
hidroelectrolito y si es macrogenico pues la terapia es con
corticoides porque es iatrogénico es debido al exceso de
corticoides en se utilizó entonces ojo con el uso de esas cremas
antimicóticas ricas en corticoides, uno no se debe auto formular
corticoides y el médico debe aprender a manejar los corticoides
por que terminan generándole un guchi al paciente.
La otra alteración es la enfermedad de harsu ese es el hipo
funcionamiento de la corteza suprarrenal, la atrofia de la glándula
suprarrenal, entonces enfermedades autoinmunes:
1. desarrollo de anticuerpos contra la corteza suprarrenal
2. tuberculosis de la glándula, tuberculosis biliar, ataca la
glándula y la daña, eso daña la corteza puede generar
entonces una enfermedad de harsu
3. infecciones mitóticas producidas por hongos que dañan la
corteza
4. (mitocosis) tambien que pueden dañar la corteza
el problema central allí es la no producción adecuada de
mineralocorticoides, que generan al paciente un desequilibrio
hidroelectrolito gravísimo y si no le controlo eso se muere el
paciente, ya ustedes saben que si no produce aldosterona, pierde
sodio gana potasio se deshidrata hace hipovolemia y se muere, se
le abre el apetito por las sales, etc.
Como puedo yo acércame a un diagnóstico de harsu, yo puedo
medir al paciente niveles de cortisol sérico, entonces como yo
presumo que el paciente tiene una enfermedad de harsu, no
solamente veré en ese paciente bajos niveles de aldosterona si no
también vamos niveles de cortisol porque tiene atrofiada la corteza,
ese paciente que tiene harsu, tiene bajos niveles de cortisol, tendrá
los niveles de ACTH altos, muchos pacientes con harsu manejan
niveles altos de ACTH van a mostrar hiperpigmentacion de la piel
por el efecto de vegano estimulante que tiene la ACTH que es lo
que se conoce en clínica como un (adenosi experimental) y esa
hiperpigmentacion obedece a la homología que hay entre la ACTH y
el péptido de la hormona estimulante de la….

Entonces como puedo saber yo que eso es un verdadero harsu,

mido los niveles de cortisol sérico, le pongo al paciente ACTH
sintética que me la venden, tiene 24 aminoácidos donde está todo
la actividad biológica de la hormona, y vuelvo a medir niveles de
cortisol, si el nivel de cortisol aumenta, eso será enfermedad de
harsu? No porque me está diciendo que la corteza está
respondiendo a la estimulación que le estoy haciendo con ACTH, la
lógica es que los niveles de cortisol se mantengan bajo, siendo que
la corteza es insensible a la ACTH ya que está dañada y así
confirmó yo clínicamente que ese paciente tiene la enfermedad de
harsu.

Que otra alteración puedo tener en corteza, el hiperaldosterolismo

que puede ser primario o secundario, es primario cuando yo tengo
un tumor en la zona glomerular de corteza híper secretor de
aldosterona, el paciente con hiperaldosterismo primario sufren de
hipertensión arterial, el exceso de aldosterona a nivel renal
incrementa la absorción de sodio, aumenta la volemia aumenta la
resistencia periférica total y hay vasoconstricción y elevación de la
presión arterial y hay hipocalcemia por que la absorción de sodio
está acompañado de la secreción de potasio y de hidrogeniones, es
primaria cuando el tumor está en la glándula suprarrenal, pero yo
puedo tener también un hiperaldosterolismo secundario a una
hipersecreción de renina, una hiperreninemia exceso de renina
generada por el sistema yuxtaglomerular, si yo tengo exceso de
renina hace que aldotensinogeno se convierta en aldotensina 1 y
luego la convierte a aldotensina 2, esta última estimula al receptor
en la célula glomerular y estimula la producción de aldosterona, ese
hiperaldosteronismo ya no es primario, porque el defecto ya no está
en la glándula, el efecto está en el sistema yuxtaglomerular y ese es
hiperaldosterolismo secundario.

Además de existir patologías endocrinológicas que comprometen a

corteza suprarrenal hay patologías también endocrinológicas que
comprometen la esteroidogenesis (tumoral)y hay tenemos por
ejemplo los casos de seudohermafroditismo masculinico por
deficiencia de este sistema enzimático que acabamos de analizar,
el esteroide 5 alfa reductasa, seudohermafroditismo masculinico, es
seudo por que no es verdadero, es falso, en organismo
superior,nosotros, no existe hermafroditas porque un ser
hermafrodita biológicamente se define como aquel ser vivos que
posee los dos sexos funcionales, osea que es capaz de auto
preñarse y eso no lo puede hacer ninguno, hermafrodita es propio
de organismos inferiores como el caballito de mar, ese si es
hermafrodita verdadero, entonces que se encontró que en república
dominicana se tuvo el siguiente caso:

Nacen unos niños cuando nacen, presentan ambigüedad sexual

osea que no es fácil distinguir si es macho o si es hembra por que
los genitales externos no están bien diferenciados, entonces no se
sabía con precisión si se trataba de machos o hembras, no se
hacen estudios cromosómicos para establecer el sexo
cromosómico, eso era muy fácil, hacer un cariotipo para ver si había
cromosomas Y, si hay cromosomas Y es un macho, y si había
cromosomas X es una hembra, entonces los familiares deciden
criarlos durante la niñez y cuando llego la pubertad que empiezan a
expresarse las hormonas a la supuestas niñas se le desarrollo el
palo hasta casi ser un pene normal pero había atrofia de la próstata,
poca presencia de barba, y tampoco se observaba línea de recesión
anterolateral ()= del cabello que es propio del varón y no de la
hembra, se hacen los estudios y se encuentran que lo que esas
niñas tenían era un déficit en la esteroide 5 alfa reductasa que les
impedía la síntesis de la dihidrotestosterona, demostrándose así
entonces que la dihidrotestosterona es fundamental para que
durante el desarrollo embriológico halla una diferenciación
adecuada de los genitales tanto internos como externos del varón,
no era hermafroditismo eran machos que no habían podido
diferenciar sus genitales al igualmente por deficiencia de esto
esteroide 5 alfa reductasa. Entonces todo eso es trastornos de
esteroidogenesis gonadal masculina puede estar asociados a
alteración del ciclo ovárico, infertilidad…

Hablemos finalmente de los que son los esteroides anabólicos

Son análogos sintéticos de la testosterona, ese cuento vino del

conocimiento que la testosterona tiene un efecto anabólico proteico
entonces con el fin de incrementar el efecto anabolizante proteico
se recurrió en principio a la testosterona, pero la testosterona tiene
un problema administrada por vía oral, cuando ella llega al hígado
más del 80% de la dosis suministrada se inactiva entonces
farmacológicamente se conoce como efecto del primer paso, eso no
funciona además si llegara a funcionar la testosterona no solamente
es anabólica proteica si no que masculiniza entonces eso limitaba el
uso solo a machos y no a hembras, para evitarse ese problema con
el fin de aumentarle la vida media para que cuando llegara al
hígado no se inactivara rápidamente se le introdujo en posición 17 y
por….alfa un grupo metilo y se obtuvo la 17 alfa metil testosterona,
con esa modificación se conseguía que el hígado no la inactivara
rápidamente, pero iba seguir siendo masculinizante, que se hizo
entonces? El anillo alfa esteroideo ABCD se introdujo entre
carbonos 1 y 2 con un doble enlace, al meter el doble enlace ella
perdió el efecto masculinizante.

CLASE 32:
La dislipidemia se define como trastorno en el metabolismo de los
lípidos, con respecto al origen puede ser primario o secundario. La
dislipidemia primaria fue descrita en la época de los sesenta por
fredrickson y Levy, hacen una clasificación fenotípica publicada
posteriormente por la OMS:

Fenotipos

1 Hiperquilomicronemia: híper triglicerolemia de origen

exógeno
2A hiperLDLemia: hipercolesterolemia
2B híper LDL-VLD: hipercolesterolemia asociado de una
hipertriglicerolemia de origen endógeno
3 híper IDL: la enfermedad de remanentes
4 híper VLDL: aumento de triglicéridos origen endógeno
5 híper VLD- Quilomicrones hipertriglicerolemia mixta

Dentro de cada fenotipo caben distintas alteraciones, por ejemplo

en el fenotipo 1 cabe la deficiencia de lipasa lipoproteica porque
ella lo que hace es deslipidarle el núcleo a las lipoproteínas ricas
en triglicéridos o también el déficit de Apo C2 porque es el activador
enzimático de la lipasa lipoproteica.

En el fenotipo 2A que es la hipercolesterolemia hay cabe las

hipercolesterolemias familiares homocigotas y heterocigotas… y así
sucesivamente en los otros fenotipos caben alteraciones de tipo
genético, porque es primario

Entonces veamos incremento de quilomicrones puede ser Fenotipo

1 o 5 Hiperquilomicronemia familiar, hiper lipidemia

Incremento VlDL fenotipo 4 hipertriglicerolemia familiar

Aumento fenotipo 3: deficiencia de Apo E, deficiencia de lipasa

hepática, incremento de ILDL, Hipercolesterolemia familiar Mutación
de la Apo B-100 Hipercolesterolemia poligénica Hiperlipidemia
familiar combinada

Vamos a ir viendo que es lo que pasa con eso, que pasa por
ejemplo en una hipercolesterolemia familiar homocigota y
heterocigota, deficiencia en los receptores para partículas de LDL,
resulta que el receptor esta codificado por 2 genes alenos, en una
condición homocigota no ambos alenos están afectados y por lo
tanto el paciente no va a producir en sus tejidos receptores para
partículas de LDL porque ambos genes están alterados en la
condición heterocigota habrá un gen bueno y otro malo por lo tanto
tendrá el 50% de los receptores, el riesgo de estos pacientes de
presentar enfermedad ateromatosa será alta, son pacientes que en
su sintomatología clínica vamos a observar….. Manejan colesterol
mayor a 700 y son pacientes que jóvenes ya han hecho infarto al
miocardio

Tipo IIa de Fredrickson

Transmisión: autosómica dominante

Mecanismo: Defecto del receptor de LDL

Prevalencia: 1/500 (heterocigota). 1/106 (homocigota)

Manifestaciones clínicas: Xantomas tendinosos (depósitos de

grasa a nivel subcutáneo en este caso en el tendón) tuberosos
y planos, arco corneal, aterosclerosis prematura. Muy severa y
generalizada incluyendo estenosis aórtica en la homocigota

Laboratorio: Heterocigota: Col 350-500mg/dL (9-13 mmol/L)

Homocigota: Col 700-1,200 mg/dL (18-31 mmol/L)

Tratamiento: Dieta + Estatinas y resinas intercambiadoras

anionicas, también se utilizan inhibidores de la absorción intestinal
de colesterol esetimiba…se puede hacer también la plasmaferesis
(intercambio de plasma periódicamente)

La esetimiba es inhibidor de la nieman pick, la nieman pick tiene

que ver con la absorción intestinal de colesterol dietario,
normalmente la esetimiba se asocia a la estatina por un lado estoy
inhibiendo la absorción de un colesterol exógeno y por el otro lado
estoy inhibiendo la síntesis endógena del colesterol para conseguir
bajar los niveles séricos

El mecanismo de las resinas intercambiadoras anionicas usted ya lo

conoce. Se fundamenta en el aumento de la excreción de sales
biliares en las heces fecales porque es un secuestrador de sales
biliares y la plasmaferesis que es intercambio de plasma porque las
LDL están aumentadas en el plasma, evitando las génesis del
ateroma.

Pero hay otras condiciones que pueden llevar a un estado de

hipercolesterolemia, las mutaciones de la Apo B 100, acuérdese
que el receptor de LDL a quien reconoce es a la Apo B 100 entones
si tienes mutado la Apo B 100 los receptores no reconocen a LDL

(Lee esta diapositiva)

Según datos de la OMS en el mundo hay 10 millones de personas

con hipercolesterolemia familiar heterocigota y 5000 homocigotos

Es la enfermedad molecular, autosómica dominante más frecuente

en la población general. En Cuba no existe registro de casos.
Siendo la frecuencia en población general norteamericana y
europea de 1 x 500, se estima que en Cuba hay alrededor de
22,000 pacientes.

En Quebec, los canadienses-franceses tienen una prevalencia de 1

caso por cada 154 personas, los libaneses 1 por cada 170; en Sur
África, los africaners 1 de cada 100 y en la población judía de
Ashkenazi 1 de cada 67

Esta es la hipercolesterolemia más frecuente que es la poligénica,

se ven la mayoría de pacientes manejan colesterol de 300, 400,
250, según la recomendación de ATP III, estudio poblacional
teniendo en cuenta estas variables en una población de un poblado
en USA, se tomó a los abuelos y se estudiaron (colesterol,
triglicéridos...) después los hijos y luego los nietos se llegó a la
conclusión que está en este estudio ATPIII.

Entonces vamos a hablar del genotipo I que no hemos hablado

podía ser por deficiencia de lipasa lipoproteica o Apo c 2

En los de deficiencias por lipasa el colesterol de estos pacientes

puede llegar a 1000 o más porque no pueden deslipidar a los
quilomicrones entre la sintomatología vamos a encontrar xantomas
generalizados, lipemia retinal es cuando con el oftalmoscopio se le
hace trasfondo de ojo observa dificultad para distinguir arterias de
venas que irrigan la retina, porque el exceso de quilomicrones
crearon un flujo lechoso que afecta la retina, episodios de
pancreatitis a repetición siempre asocie hipertriglicerolemia a
pancreatitis, manejan niveles altísimos de trigliceridos

La otra es por apoC 2, los triglicéridos no son tan altos pero siguen
siendo altos porque la ApC 2 es el activador de la lipasa lipoproteica
puede ocurrir en fenotipos 1 0 5

Tipo I de Fredrickson

Transmisión: autosómica recesiva

Mecanismo: Deficiencia de LPL o de Apo C-II

Prevalencia: rara

Manifestaciones clínicas: Usualmente diagnosticada en la infancia

por dolor abdominal recurrente y pancreatitis. Lipemia retiniana,
xantomas eruptivos, hepatomegalia, esplenomegalia.

Laboratorio: Ligera HTG en los heterocigotos y severa en los

homocigotos

Tratamiento: Dieta baja en carbohidratos y grasas, con TG de

cadena mediana. Control del peso y del alcohol.

Ahora vamos a la tipo 3

Generalmente es consecuencia de la mutación de la Apo E, la Apo

E es un marcador de especificidad para el reconocimiento por
receptor entonces los remanentes de las VLDL y los quilomicrones
no se podrán internalizar a nivel hepático para ser degradado

Tipo III de Fredrickson

Transmisión: autosómica recesiva

Mecanismo: defecto metabólico ligado a la Apo E (fenotipo E2/E2)

Prevalencia: 1/5000
Manifestaciones clínicas: xantomas de los pliegues palmares y
tuberoeruptivos. ECV prematura. La DM y otras enfermedades
pueden exacerbarla.

Laboratorio: típicamente, Col 300-600 mg/dL (7,8-15,5 mmol/L), TG

400-800 mg/dL (4,5-9,0 mmol/L) o más elevados. Isomorfismo de
Apo E mediante genotipaje.

Tratamiento: Dieta baja en grasa saturada. Control del peso.

Fibratos y Niacina

En el tratamiento de la dislipidemia cuando el problema está con los

triglicéridos los fármacos de elección son los fibratos, el más
utilizado es el gemfibrosilo y el ácido nicotínico a altas dosis,
entonces para bajar los triglicéridos los fibratos y para bajar
colesterol las Estatinas.

Dieta pobre en carbohidratos de altas cargas glicémicas baja y no

debe consumir alcohol a pacientes con triglicéridos altos y dieta
antioxidante

Hipertriglicemia familiar

Tipo IV y V de Fredrickson

Transmisión: a menudo dominante

Mecanismo: no establecido

Prevalencia: fenotipo IV 1/300, fenotipo V raro

Manifestaciones clínicas: Xantomatosis eruptiva

Laboratorio: TG 200-500 mg/dL (2,3-5,6 mmol/L) en fenotipo IV.

TG>1000 en fenotipo V. HDLc usualmente baja.

Tratamiento: Dieta baja en grasa saturada y carbohidratos. Control

del peso. Fibratos y Niacina.

Aquí se tiene aumento de triglicéridos y usualmente HDL bajo,

acuérdense del concepto actual que es que no importa la cantidad
de HDL sino la capacidad antioxidante que tenga para hacer
prevención de enfermedad ateromatosa
Entonces cuando estamos estudiando en el laboratorio al paciente
que tiene dislipidemia lo que tenemos que practicar es un perfil
lipídico mínimo las pruebas que lo constituyen es primeramente el
aspecto del suero para evaluarlo se hace un test de macro flotación
en frio, se hace en un tubo capilar no heparinizado se llena de suero
se tapa con plastilina los extremos y se lleva a la nevera, por
espacio de 16 horas, si se encuentra un anillo cremoso es
equivalente a una Hiperquilomicronemia y si el aspecto del suero es
turbio significa aumento de VLDL, puede aparecer mixta, y orienta
que tipo de dislipidemia tiene…. No puede ser heparinizado porque
daría un falso negativo porque estas evaluando metabólicamente a
la lipasa lipoproteica y esta utiliza como cofactor a la heparan
sulfato y a la Apoc 2 y si el tubo esta heparinizado va a aumentar la
actividad de la lipasa.

Después que evaluó todo esto mido CT pero eso no me sirve de

nada porque no se sobre que fracción lipoproteica está entonces se
hace también HDL para luego utilizando la formula poder obtener
LDL.

También hay que buscar colesterol no HDL que es igual al

colesterol total menos el HDL y todo esto constituye al nivel lipídico
que busca establecer el riesgo de sufrir enfermedad ateromatosa.
Todas estas han sido dislipidemias primarias poblacionalmente la
frecuencia de estas no es muy alta, es mucho más importante la
dislipidemia secundaria porque las clínicas están llenas de
pacientes diabéticos, con hipotiroidismo, insuficiencia renal por
poner ejemplos hay muchos más; Hay tenemos que ver a la
dislipidemia como un factor asociado a la enfermedad de base en
este caso la dislipidemia se corrige a medida que tu trates a la
enfermedad de base.

Por qué me hace hipertriglicerolemia un paciente diabético? Que

característica tiene la diabetes tipo 2? Insulino resistente y la
insulina es lipogenica y estimula la esterificación a nivel hepático
aumentando la síntesis de triglicéridos, que haría el hígado?
Empaquetar esos triglicéridos en forma de partículas de VlDL para
enviarlos al plasma para que se deslipiden a nivel plasmático y se
guarden en el tejido adiposo
CLASE 33.

Lo primero que vamos a estudiar son las principales reacciones que

se verifican en el metabolismo de proteínas “los aminoácidos”.
Hablando de esas reacciones primero: las reacciones de
DESAMINACIÓN y la desaminación puede ser de 2 tipos: puede ser
oxidativa o no oxidativa. Las reacciones de desaminación
oxidativa están catalizadas por la L-aminoácido-oxidasa, D-
aminoácido-oxidasa y la L-Glutamato-deshidrogenasa esas 3
enzimas catalizan reacciones de desaminación oxidativa, la
desaminación no oxidativa esta catalizada por enzimas específicas
que son: Deshidrasas o D-sulfihidrasas que dependen del fosfato
de piridoxal la Vit B6 eso es desaminación. El segundo tipo de
reacción son las reacciones de REAMINACIÓN luego tenemos la
TRANSAMINACIÓN, DESCARBOXILACIÓN, TRANSMETILACIÓN,
TRANSULFURACIÓN y TRANSAMINO-PROPILACIÓN, entonces
que de eso conocemos ya conocemos transaminación, conocemos
algunas descarboxilaciones y conocemos transmetilación y
transulfuración eso lo conocemos, que no conocemos Reaminación
vamos entonces a estudiar primero la desaminación oxidativa.

Entonces hablando de la desaminación oxidativa hablemos primero

de la L-aminoácido oxidasa, esta es una enzima de baja distribución
tisular se encarga de desaminar los Alfa-L-Aminoácidos con
excepción de: Lisina, aminoácidos dicarboxilicos y
Betahidroxiaminoacido NO son SUSTRATOS esos son
aminoácidos dicarboxílicos el glutamato y el aspartato son
aminoácidos dicarboxílicos, utiliza como aceptor de hidrógenos a
derivados de la Riboflavina entonces veamos que hace: yo tengo
aquí un Alfa-L-aminoácido hablamos de la L-aminoácido-oxidasa,
entonces ven la cadena lateral Alfa-L-aminoácido que vamos a
hacer vamos a eliminarle hidrogeno entonces hablamos de la L-
AMINOACIDO-OXIDASA utilizamos a la flavina como aceptor de
hidrógenos al deshidrogenarlo obtenemos un Alfa-iminoácido que
hice le quite hidrógenos aquí y aquí, ese alfa-iminoácido
espontáneamente pierde este grupo imino en forma de amoniaco y
genera el respectivo Alfa-cetoácido. Entonces que paso aquí el
nombre lo dice desaminación oxidativa que es desaminación? La
pérdida del grupo amino en forma de amoniaco, oxidativa por qué?
Porque aquí hay una coenzima que entro oxidado y salió reducida.
Entonces para reoxidar a la coenzima necesito un aceptor en este
caso el aceptor es el Oxígeno y se produce entonces Peróxido de
Hidrogeno, por eso es que hay una oxilasa porque si usted se
acuerda de la primera clase del semestre la oxilasas producen
peróxido de hidrogeno como el peróxido de hidrogeno es un agente
oxidante hay que descomponerlo entonces ese peróxido de
hidrogeno se descompone formando oxígeno y H2O y para eso
utilizamos a las catalasas. Entonces las catalasas están acopladas
a los sistemas de Oxidasas para poder descomponer el peróxido de
hidrogeno, eso es lo que hace la L-aminoácido-oxidasa.

DIBUJO¡¡¡

Vamos a ver ahora lo que hace la D-aminoácido-oxidasa, esta se

encarga de la desaminación de los D-aminoácidos pero también de
la Glicina porque acuérdense que la glicina no es sustrato de la L
entonces la glicina es sustrato de la D utiliza como aceptor de
hidrógenos al FAD y es de más amplia distribución que la L-
aminoácido-oxidasa, entonces veamos qué pasa con la glicina:
entonces D-aminoácido-oxidasa el FAD entra oxidado y sale
reducido, deshidrogenamos a la glicina y tenemos entonces un Alfa-
iminoácido y ahora entonces espontáneamente eliminemos el grupo
imino en forma de amoniaco y generamos el cetoacido respectivo
se llama Glioxalal. El producto de la desaminación oxidativa de la
glicina se llama GLIOXALAL. Como al FAD hay que reoxidarlo el
aceptor es otra vez oxigeno se produce peróxido de hidrogeno que
debemos descomponer hacia la formación de oxígeno y H2O
utilizando a sistemas de catalasas eso lo hace la D-aminoácido-
oxidasa.

DIBUJO??

Pero resulta que la D-aminoácido-oxidasa también desamina a los

D-aminoácidos usted debe recordar que los aminoácidos
metabólicamente activos en los seres humanos no son los D-
aminoácidos sino los Alfa-L-aminoácidos entonces ahí es donde
está la importancia de esta enzima porque resulta que ella es capaz
de hacer esto, a partir de un D-aminoácido, D porque el grupo
amino está del lado derecho del carbono asimétrico, al ser sustrato
de la D-aminoácido-oxidasa utilizando al FAD él podría resultar
deshidrogenado y convertido en un Alfa-iminoácido, pero este es un
Alfa-iminoácido que evidentemente pertenece a la familia D, pero
hemos visto que esos Alfa-iminoácidos son inestables y se
desaminan, entonces al desaminarse se convierten en Alfa-
cetoácidos, pero resulta que esos Alfa-cetoácidos que resultaron de
la desaminación oxidativa del D-aminoácido son susceptibles ahora
de reaminación entonces si yo reamino esto obtengo esto: un Alfa-
L-aminoácido que ahora es metabólicamente activo, pero
indudablemente que la principal reacción de desaminación
oxidativa que ocurre en el metabolismo es la que cataliza la L-
Glutamato-Deshidrogenasa que hace la L-Glutamato-
deshidrogenasa vamos a ver: ella se encarga se encarga de
desaminar oxidativamente y de manera reversible al glutamato
utilizando para ello como aceptor de hidrógenos al NAD u al NADP
uno de los 2. Entonces veamos esto es glutamato y el glutamato es
un aminoácido dicarboxílicos que no es sustrato de la L. Entonces
L-Glutamato-deshidrogenasa el aceptor de hidrógenos es el NAD o
el NADP entonces si yo deshidrogeno esto obtengo un Alfa-
iminoácido quien es ese alfa-iminoácido seria esto: es el Alfa-
iminoglutarato pero hemos visto que esos Alfa-iminoácido son
inestables y que pueden resultar desaminados, entonces al
desaminarse se convierte en el respectivo Alfa-cetoacido que en
este caso es el Alfa-cetoglutarato. Entonces desaminación oxidativa
del glutamato produce Alfa-cetoglutarato pero como eso es
reversible cuando el Alfa-cetoglutarato se reamina reductivamente
se convierte en glutamato, entonces la reaminación reductiva del
Alfa-cetoglutarato produce glutamato y la desaminación oxidativa
del glutamato produce Alfa-cetoglutarato. Este es quizá entonces la
más importante reacción de desaminación oxidativa en el
metabolismo.

DIBUJO…..

Viene ahora REAMINACIÓN una importante reacción de

reaminación es lo que le ocurre al glutamato entonces el glutamato
puede reaccionar con el amoniaco y el ATP para que la Glutamina
sintetasa nos permita la síntesis de la glutamina, entonces mira se
produce glutamina esa glutamina resulta que el amoniaco es toxico
para los tejidos esa reacción es una importante reacción que
permite destoxicar amonio en muchos tejidos sobre todo en el
cerebro porque entonces el amoniaco reaccionando con el
glutamato produce glutamina que es un compuesto atoxico, el
toxico es el amoniaco la glutamina no eso es un aminoácido,
cuando esa glutamina alcanza el hígado o el riñón esos tejidos es
sustrato de esta enzima glutaminasa la glutaminasa hidroliza la
glutamina y la vuelve a convertir en glutamato + amoniaco,
entonces si estamos en el hígado el amoniaco resultara detoxicado
a través del ciclo de la urea y si estamos en el riñón el amoniaco se
protona se convierte en ion amonio y se excreta por la orina siendo
el ion amonio uno de los productos de excreción nitrogenada del
amoniaco(creo no entendí), esta reacción de reaminación que
cataliza la glutamina sintetasa es clave en la detoxicación del
hígado.

DIBUJO..

EN CONCLUSIÓN: LOS PROCESOS DE DESAMINACION

GENERAN O PRODUCEN AMONIACO ESA ES UNA FUENTE DE
AMONIACO Y COMO EL AMONIACO ES TOXICO HAY QUE
DETOXICARLO MEDIANTE EL CICLO DE LA UREA PRINCIPAL
RUTA DE DETOXICACION DE AMONIO QUE SE VERIFICA A
NIVEL HEPATICO.
Vamos ahora a ver la conjugación entre la TRANSAMINACION Y
LA DESAMINACION OXIDATIVA (La transaminación es la
transferencia de grupos amino reversible entre un alfa-amino ácido
y un alfacetoácido) Yo tengo aquí un aminoácido vamos a suponer
esto: Alanina ese es el Alfa-L-aminoácido la voy a poner a
reaccionar con este Alfa-cetoácido, (Alfa-cetoglutarato Alanin-
amino-transferasa escribo aquí fosfato de piridoxal al desaminar a la
Alanina ella se convierte en esto: esto es piruvato y al reaminar al
Alfa-cetoglutarato entonces él se convierte en esto: glutamato,
entonces tenemos Alanina que se convierte en piruvato y Alfa-
cetoglutarato que se convierte en glutamato. Cuando ese glutamato
entre ahora acá y sea sustrato de la L-glutamato-deshidrogenasa se
va a desaminar oxidativamente y se va a convertir otra vez en Alfa-
cetoglutarato.

Pregunto: ¿Este grupo amino que se está eliminando en forma de

amoniaco quien es el dador original de el? RTA: la Alanina en lo
que se llama reacciones de transaminación. La transaminación es la
reacción que permite relacionar el metabolismo de los aminoácidos
y proteínas con el metabolismo de los glúcidos. La alanina no es un
aminoácido esencial porque por la transaminación del piruvato yo
puedo producir alanina.

Si ahora yo le cambio la alanina y le escribo ahora aquí esto:

aspartato entonces obviamente que aquí ya no es ALT aquí es AST
aspartato- amino transaferasa y entonces en vez de formarse
piruvato lo que se forma es oxaloacetato, entonces cuando ese
glutamato entre aquí este grupo amino que sale ahora como
amoniaco de quién es? RTA: del aspartato y del aminoácido que se
transamine porque son muchísimos los aminoácidos que se
transaminan.
(eso es lo que se llama transaminación el acople entre una reacción
de transaminación y una reacción de que desaminación LO
REPITIO POR KARELIS.)

De pronto dibujo¿¿¿¿¿

Pero resulta que dije que existía también DESAMINACIÓN NO

OXIDATIVA:

Este es el aminoácido Serina, serina-deshidrasa esa reacción de

deshidratación es dependiente de la Vit B6 del fosfato de piridoxal
voy a eliminarle H2O a esto voy a quitar este hidroxilo y voy a quitar
este hidrogeno para formar H2O tengo aquí entonces esto:
deshidrato y llego a esto: entonces llegamos a esto: esto es un Alfa-
iminoácido, entonces hemos visto que esos Alfa-iminoácidos
espontáneamente pierden el grupo imino en forma de amoniaco y
generan el cetoácido respectivo: esto se llama piruvato, entonces
mira la desaminación no oxidativa de la serina produce piruvato y el
piruvato es sustrato de la gluconeogénesis por eso es que la serina
es un aminoácido glucogénico. La alanina y el aspartato son
aminoácidos glucogénicos porque producen piruvato u oxalacetato.
Yo tengo aquí ahora esto: este es un aminoácido que se llama
cisteína entonces cisteína-de sulfihidrasa, entonces eliminemos
esto: ácidosulfridril H2S al eliminar eso llegamos aquí, entonces la
cisteína también se convierte en piruvato la cisteína también es un
aminoácido glucogénico, desaminación no oxidativa que es
dependiente de fosfato de piridoxal, entonces cual es uno de los
orígenes del amoniaco? los procesos de desaminación ese es uno
de los orígenes del amoniaco. Que ya sabemos que es toxico y
debe ser detoxicado mediante el ciclo de la urea, entonces ahora si
vamos a ver como detoxicamos amoniaco.

DIBUJO:
 Entonces cuando nosotros hablamos de los AZOADOS en química
hacemos referencia a los productos de excreción nitrogenada del
humano y quiénes son esos azoados en orden de importancia son:
la urea, la creatinina, el ácido úrico y el ion amonio y cuando a usted
le hablen de AZOEMIA le están hablando de un aumento de la
concentración de estos productos de excreción nitrogenada.

La urea es el principal producto de excreción nitrogenada de los

humanos, vamos a ver entonces cuales son los orígenes del
amoniaco:

Los orígenes del amoniaco son respectivamente lo que he

explicado los procesos de desaminación que pueden ser oxidativos
o no oxidativos. La desaminación de la adenilato en el musculo que
veremos posteriormente y también se produce amoniaco por acción
de la flora bacteriana intestinal, la flora bacteriana intestinal
actuando sobre compuestos nitrogenados y la urea en el intestino
produce amoniaco esos son los orígenes del amoniaco. Ese
amoniaco que produce el intestino es absorbido alcanzando la
sangre porta siendo transportado al hígado para que el hígado lo
detoxique mediante el ciclo de la urea. La pregunta es entonces:
¿Cómo se transporta el amoniaco producido en los tejidos extra-
hepáticos hacia el hígado para que el hígado lo detoxique mediante
el ciclo de la urea? En la mayoría de los tejidos incluido el cerebro el
glutamato reacciona con el amoniaco Reaminación y la glutamina
sintetasa lo convierte en glutamina una reacción de reaminación, la
glutamina abandona los tejidos alcanza el plasma y va al hígado en
el hígado la glutaminasa hepática la hidroliza otra vez a glutamato y
genera amoniaco, entonces entra en el ciclo de la urea porque ese
es un proceso hepático.

Que pasa en el musculo los aminoácidos al resultar desaminados

producen amoniaco por los procesos de desaminación, entonces el
Alfa-cetoglutarato reacciona con ese amoniaco y la L-glutamato-
deshidrogenasa lo reamina reductivamente, la Alfa-cetoglutarato se
reamina reductivamente y se convierte en Alfa-cetoglutarato. El
glutamato reacciona ahora con el piruvato que se ha formado a
partir de la glucosa que está siendo oxidada vía glicolisis y se
transamina Alanin-aminotransferasa se convierte entonces el
piruvato en alanina y el glutamato en Alfa-cetoglutarato: Entonces
hablamos aquí de la ALT y aquí no hablemos de ASPARTATO sino
de ALANINA y aquí hablamos es del piruvato: Entonces el piruvato
que viene de la glucosa se transamina con el glutamato y produce
Alfa-cetoglutarato+ Alanina. La Alanina ingresa al hígado alcanza el
plasma e ingresa al hígado en el hígado la alanina reacciona con el
Alfa-cetoglutarato y se transamina produciendo piruvato
+Glutamina. El piruvato se convierte en glucosa via
gluconeogénesis que vuelve otra vez al musculo y esto es lo que se
llama el ciclo de la Alanina entonces la Alanina se convierte en
piruvato pero el Alfa-cetoglutarato se convierte en glutamato para
que la L-glutamatodeshidrogenasa lo desamine oxidativamente y lo
convierta en Alfa-cetoglutarato y ese amoniaco sea detoxicado por
el ciclo de la urea. Asi que mediante estos mecanismos es que se
tramsaporta el amonio producidos en los tejidos extrahepaticos al
higado para que el higado luego lo detoxique mediante el ciclo de la
urea.

CICLO DE LA UREA:

Las 2 primeras reacciones del ciclo de la urea se verifican intra-

mitrocondrialmente (hepática) y las 3 restantes son citoplasmáticas
ya vimos cómo se transporta el amoniaco desde el tejido extra-
hepático hasta el hígado y ya vimos que el amoniaco que produce
el intestino como llegaría ingresa a la mitocondria hepática
reacciona con el CO2 y el ATP y entonces la carbamoil-fosfato-
sintetasa1 utilizando como efector alosterico al N-acetilglutamato y
es sintetizado por reacción entre el acetil coa y el glutamato. El
acetil coa reacciona con el glutamato y la N-acetilglutamato-sintasa
produce el N-acetilglutamato que es el efector alosterico positivo de
carbamoil-fosfato-sintetasa1. (Existe una carbamoil-fosfato-
sintetasa2). Entonces resulta que el carbamoil-fosfato esta siendo
sintetizado intra-mitrocondrialmente en la mitocondria hepática y
eso lo hace carbamoil-fosfato-sintetasa1 cuyo efector alosterico
positivo es el N-acetilglutamato y ya sabemos donde se sintetiza,
porque digo eso porque existe otra carbamoil-fosfato-sintetasa2 esa
es citoplasmática esa no es mitocondrial como esta(la 1) y la 2
también produce carbamoil-fosfato, pero ella no necesita de N-
acetilglutamato y ese carbamoil-fosfato que produce la 2 que lo
produce citosolicamente en el hígado va es a la biosíntesis de las
PIRIMIDINAS no al ciclo de la urea.

Entonces se produce esto: carbamoil-fosfato, pero observa lo que

es el carbamoil-fosfato el grupo amino del carbamoil-fosfato es
aportado por el amoniaco y el carbamoilo -cetonico del carbamoil-
fosfato lo aporta el CO2 porque este grupo fosfato lo aporta el ATP
que sale como ADP, entonces en la segunda reacción del citosol
del hepatocito entra a la matriz este aminoácido que se llama
ORNITINA y ahora la ornitina en la segunda reacción se va a
condensar con este grupo carbamilo que esta aquí porque este
fosfato sale como fosfato inorgánico y eso lo hace la ornitina-
transcarbamilasa(Transcarbamoilasa) que es la enzima 2 se
condensa entonces ornitina que llego del citosol con el grupo
carbamilo este y produce CITRULINA otro aminoácido, la citrulina
es un aminoácido del ciclo de la urea. La citrulina observa esta
parte negra que esta aquí derivara de dónde? De la ornitina y esta
parte azul con verde deriva de este grupo carbamoilo, esa citrulina
abandona la matriz mitocondrial y va al citosol y cuando alcanza el
citosol en el citosol la citrulina se condensa con el aspartato y
produce esto: ARGININ-SUCCINATO donde esto es el asparto y
esto la citrulina Arginin-succinato-sintetasa es la enzima 3 eso
consume ATP y mira que consume 2 enlaces fosfato de alta energía
del ATP 2 porque la hidrolisis no es a ADP sino a
ALP+PIROFOSFATO(CREO) arginin-succinato. La Arginin-
succinatoliasa desdobla el arginin-succinato y hace que los
carbonos del aspartato se separen como fumarato generando
arginina, entonces el aminoácido arginina se sintetiza en el ciclo de
la urea.

En la 5 y ultima reacción del ciclo de la urea la arginasa desdobla la

arginina parte esto por aquí separa esto en forma de urea y regenra
a la arginina para que vuelva entrar por eso es que eso se llama el
CICLO DE LA ORNITINA o ciclo de la urea porque comiena con la
ornitina y termina en ornitina es una ruta metabolica.

Entonces ese mecanismo le permite al hígado detoxicar el

organismo de amoniaco, entonces el ciclo de laurea surgió durante
el proceso evolutivo con ese fin con el fin de detoxicar el organismo
del amoniaco porque el amoniaco es toxico. Entonces este ciclo de
la urea esta relacionado también con el ciclo de KREBS y el
metabolito que relaciona el ciclo de la urea con el ciclo de Krebs es
esto: FUMARATO porque este fumarato que sale aquí entra en el
ciclo fumarasa-malato, malato-deshidrogenasa oxalacetato y ahora
van a ver lo que pasa. Entonces analicen lo sigte: este grupo amino
de la urea de dónde deriva? RTA del amoniaco que es el verde y
este grupo amino de donde deriva? RTA del aspartato inicialmente,
entonces este deriva del amoniaco y este deriva del aspartato, pero
como el fumarato relaciona el ciclo de la urea con el ciclo de Krebs
vea lo que pasa: Cuando el arginin-succinato cliva para producir
arginina + fumarato, el fumarato entra en la mitocondria y la
fumarasa siguiendo el ciclo de Krebs lo convierte en malato, la
malato-deshidrogenasa lo convierte en oxalacetato para que el
oxalacetato se transamine ahora con el glutamato y regeneren otra
vez a asparto, entonces el grupo amino del aspartato quien lo
entrego? El Glutamato que lo recibió en los procesos de
transaminacion anterior, luego este grupo amino de la urea de quien
seria? Del glutamato y de quien recibió el glutamato? De los otros
aminoácidos que se transaminaron. Este es el miecanismo que le
permite a nuestros tejidos detoxicar el amoniaco.

Porque el amoniaco es toxico? RTA el amoniaco es toxico porque

resulta que el amoniaco estimula los procesos de Reaminación
reductiva del Alfa-cetoglutarato y sobre todo es toxico para la
neurona, entonces que pasa si mis neuronas comienzan a
sustraerle al ciclo Alfa-cetoglutarato para reaminarlo con el
amoniaco y convertirlo en glutamato para evitar la toxicidad del
amoniaco que va a pasar? Que si se queda sin Alfa-cetoglutarato el
ciclo se paraliza entonces la producción energética de la célula se
altera termina entonces la célula muriéndose, esa es una teoría que
explica el porque el amoniaco es altamente toxico para los tejidos.
Hay otra teoría que plantea que el amoniaco estimula o interfiere
con el transaporte de cationes monovalentes a nivel de las
membranas mitocondriales, entonces si yo interfiero en el transporte
de cationes monovalentes a nivel de las membranas mitocondriales
le estoy interfiriendo con el transporte electrónico y estoy
comprometiendo la fosforilacion oxidativa que es el principal
mecanismo que las células tienen para producir el ATP. Esta son la
teorías que tratan de explicar porque el amoniaco resulta toxico
para la celula y sobre todo para la neurona.

Entonces esta claro que ahora desde el punto de vista patológico yo

puedo tener excesos de amoniaco cuando esos procesos de
detoxicación de amonio fallan y entonces entendemos el porque
desde el punto de vista de la fisiopatología de las hiperamonemias,
entonces las hiperamonemias pueden ser primarias o pueden ser
secundarias.

Las hiperamonemias primarias pueden ser consecuencia de

defectos en las enzimas comprometidas en el ciclo de la urea, si un
niño nace con una deficiencia por ejemplo en carbamoil-fosfato-
sintetasa 1 o de carnitinatranscarbamoilasa ese niño presentara un
estado de hiperamonemia porque el amoniaco producido por el
metabolismo proteico no puede detoxicarse el amoniaco produido
por el intestino tampoco entra en un estado de hiperamonemia que
puede resultar grave y llevarlo a un estado de una encfalopatia
amoniacal a un coma hepático y a la muerte. Esa es
hiperamonemia primaria porque es un desorden congénito del
metabolismo que comprometió las enzimas del ciclo de la urea.

Más ejemplos de hiperamonemia primaria los trastornos en el

metabolismo de Lisina y Ornitina porque resulta que la Ornitina es
sintetizada a partir de la lisina.

Trastornos en el metabolismo de lisina y ornitina, trastornos en el

metabolismo en el catabolismo de aminoácidos ramificados
VALINA, ISOLEUCINA y LEUCINA. Ahí hay un desorden congénito
en el metabolismo en ese metabolismo de los ramificados que ya
vamos a estudiar se llama la enfermedad del JARABE DE ARCE en
esa enfermedad hay hiperamonemia grave y eso es por defecto en
el metabolismo de os aminoácidos ramificados valina, isoleucina y
leucina todas esas son causas de hiperamonemia primaria, pero
también existen causas de hiperamonemia secundaria que es la
más importante y la hiperamonemia secundaria es consecuencia de
la insuficiencia hepática grave porque quien detoxica el amonio es
el hígado, entonces piense en el paciente cirrótico en fase terminal
cuando ya prácticamente no tiene hígado, entonces el hígado es
incapaz de detoxicar el amoniaco y lleva al paciente a un estado de
hiperamonemia que lo lleva a encefalopatía moniacal a coma
hepático y a la muerte finalmente, eso lo va a ver en pacientes
cirróticos.

Entonces como se puede tratar un estado de hiperamonemia lo

primero que tengo que hacer es restringir en la dieta el aporte de
nitrógeno al paciente el aporte proteico porque si usted estuvo
atento el amoniaco resulta es del metabolismo de las proteínas,
entonces yo no le puedo dar las mismas cantidades de proteínas
que tendría que darle a un sujeto normal sencillamente porque el
tiene deteriorada la detoxicación de amoniaco. De ser posible otra
alternativa que tengo es esterilizarle el intestino al paciente
utilizando antibióticos vía oral tipo liomicina (creo) porque recuerda
que la flora bacteriana intestinal produce amoniaco el problema que
tiene eso es que al paciente se le presenta una diarrea profusa al
alterar la flora bacteriana. Que más puedo hacer puedo darle al
paciente lactulosa la lactulosa es una análogo de la lactosa la
lactulosa es una sustancia que una vez alcanza el intestino no se
absorbe no es absorbido las bacterias intestinales metabolizan la
lactulosa generando ácidos orgánicos esos ácidos organicos liberan
entonces protones que al reaccionar con el amoniaco producido por
la flora bacteriana intestinal lo convierten en ion amonio (NH4) y
resulta que el ion amonio no se absorbe el que se absorbe es el
amoniaco entonces como el metabolismo de la lactulosa aumenta
el número de partículas osmoticamente activas del intestino se
produce una diarrea osmótica que hace que el paciente elimine
amonio por las heces evitando así la absorción de
proteínas(creo).
En los casos graves de hiperamonemia se puede intentar diálisis
peritoneal para eliminar el amoniaco por diálisis.

Ahora bien como nuestro principal producto de excreción

nitrogenada es la urea desde el punto de vista laboratorio usted
puede pedir al laboratorio que le determinen al paciente las
concentraciones de urea plasmáticas o de urea en orina o usted
puede pedir al laboratorio que le reporten eso como nitrógeno
ureico que es lo que se conoce con el nombre de BUN (nitrógeno
unido a la urea).

Entonces la urea es que químicamente hablando? RTA la urea

químicamente hablando es una diamida del ácido carbónico,
entonces si usted calcula el peso molecular de la urea ella tiene
2nitrogenos si cada nitrógeno pesa 14 gr/mol los 2 nitrógenos
pesaran 28gr/mol, ella tiene un carbono que pesa 12gr ella tiene un
oxigeno ese pesa 16gr y ella tiene 4 hidrógenos que pesan 4 gr asi
de que una mol de urea pesa 60 gr, pero resulta que de esos 60 gr
que pesa una mol de urea casi la mitad (28)es nitrógeno, entonces
a que equivale el BUN, el BUN equivale al 50% del valor de la urea
de tal manera que cuando el lab le reporte eso como BUN entienda
usted que eso equivale aprox al 50% del verdadero valor de la urea.

Entonces así como yo puedo manejar altos valores de amonio que

lleven a estados de hiperamonemia yo también puedo manejar altos
niveles de urea o de BUN que es lo mismo, entonces las causas
que llevan a la elevación del BUN pueden ser de 3 tipos: Pueden
ser pre renales, renales o post renales. Toda aquella identidad
patológica que te incremente el catabolismo de la proteína muscular
y epidérmica te genera un incremento en la producción de urea,
entonces algunos ejemplos de causas pre renales que llevan a la
elevación del nitrógeno ureico: la fiebre, tirotoxicosis (toxicidad por
hormonas tiroideas), la cirugía mayor, el coma diabético, la
leucemia, las hemorragias gastrointestinales son algunos ejemplos
de entidades patológicas que aumentan el nitrógeno ureico, pero
también hay causas renales: el síndrome hepatorenal, la nefrosis
crónica….. esas son causa renales de elevación del nitrógeno
ureico porque hay daño en el riñón que no permite eliminar la urea
que produce el hígado, también existen causas post renales los
problemas obstructivos en las vías urinarias, generados por tumores
cálculos, hiperplasia prostática, etc. eso es post renal de elevación
del nitrógeno ureico.

REACCIONES DE DESCARBOXILACIÓN

Entonces hablando de reacciones de descarboxilación acuérdense

de lo sigte: la descarboxilación por glutamato, glutamato-
descarboxilasa en presencia de VITB6 entonces se produce el
ácido-gammaaminobutirico el GABA el principal neurotransmisor
de tipo inhibitorio del SNC, eso se produce mediante una reacción
de descarboxilación de un aminoácido que es dependiente de
fosfato de piridoxal la descarboxilacion de la HISTIDINA para
producir otra amina biogena que se llama ESTAMINA
comprometida con procesos alegicos, inflamatorios, funciona como
neurotransmisor HISTAMINA la histamina es el producto de la
descarboxilacion de del aminoácido histidina histamina tambien
dependiente de VITB6 en el metabolismo que vamos a ver las
catecolaminas, dopamina, noradrenalina, adrenalina serán
reacciones de descarboxilacion importantes tambien dependientes
de VIT B6 QUE LA CATALIZA LA DOPACARBOXILASA o
desacarboxilasa-L-aminoacido (NO ENTENDI) en la síntesis de
dopamina, noradrenalina, adrenalina y de serotonina pero la
serotonina procede es del triptófano como vamos a ver. Hay
reacciones de descarboxilación que ocurren en el proceso de
putrefacción intestinal por los aminoacidos que no son absorbidos
descarboxilacion bacteriana que tambien son dependientes de vit
b6 a partir del aminoácido lisina se produce CALAVERINA es el
producto de la descarboxilacion de del aminoácido lisina, la
descarboxilacion de la Ornitina produce PRUTECINA la
descarboxilación de la Arginina a ASMANTINA,
calaverina,pructecina, asmantina son tomaínas que son aminas
toxicas que derivan de la descarboxilacion bacteriana de ciertos
aminoacidos se llaman tomaínas.

REACCIONES DE TRANSMETILACIÓN:
Recuerden que el dador universal es la sulfoadenosin.. SAME, es el
dador universal de grupos metilos de reacciones de transmetilación
y aquí vamos a ver unas reacciones de transmetilación importantes
en el metabolismo de las catecolaminas y luego esta la TRANS-
SULFURACIÓN que usted conoce valla remitace a la vtib B6 y ahí
esta, recuerde usted que la deficiencia de betasistationina-sintasa
da origen a la OMOCISTENURIA tiene que volver a estudiarlo y
luego tenemos a la TRANSAMINOPROPILACIÓN el dador de
grupos amino-propilo es la SAME-descarboxilada es el dador de
grupos amino-propilo de reacciones de transamino-propilación.

En esas reacciones de transamino-propilación se sintetizan las

llamadas poliaminas ESPERMINA y ESPERMITINA(ASI ENTENDI)
son poliaminas involucradas en la estabilidad de los acidos
nucleicos tiene que ver con procesos de división y diferenciación
celular.

Leen algo que buscaron en el cel…

CLASE 34: METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

AROMATICOS

Los aminoácidos aromáticos son la fenialanina, la tirosina y el

triptófano, estos tres aminoácidos a parte de formar proteinas son
muy importantes, porque a partir de fenilalanina y tirosina me
sintetizan las catecolaminas : dopamina , noradrenalina y
adrenalina, a partir de fenilalanina y tirosina se sintetiza la melanina,
sustancia que le da la pigmentación a la piel nuestra, también a
partir de estas se sigue una ruta de catabólica hepática, que lleva a
la formación de fumarato y acetoacetato, son claves también para la
síntesis de las hormonas tiroideas.

El triptófano es el sustrato para la síntesis del acido nicotínico, a

partir de el se sinteiza la serotonina, se sintetiza melatonina
hormona de la glandula pineal. TODO ESA ES LA IMPORTANCIA
DE ESOS AMINOACIDOS.

Ese es el tema de hoy, de ver como se producen los

neurotransmisores, las catecolaminas, las indolaminas, como
funcionan, que importancia tienen, que ocurre con la catabólia
hepática de fenilalanina y tirosina y que transtornos hay con estos
aminoácidos etc.

RUTA DE CATABOLIA HEPÁTICA DE FENILALANINA Y

TIOSINA:

La fenilalanina es un aminoácido esencial, ella es sustrato de un

sistema enzimático que se llama fenilalanina hidroxilasa, Esta
fenilalanina hidroxilasa convierte la fenilalanina en tirosina, por lo
tanto el aminoácidos tirosina no es esencial ,porque es sintetizado a
partir de la fenilalanina, pero resulta que el sistema de la
fenilalanina hidroxilasa es un sistema enzimático que esta constuido
por un dador de hidrogenos(cofactor) que es la tetrahidrobiopterina,
entonces lo que está haciendo la fenilalanina hidroxilasa es
hidroxilando a la fenilalanina en posición PARA , para convertirla en
tirosina , pero resulta que en la reacción entra tetrahidrobiopterina
que sale como dihidrobiopterina , esta dihidribiopterina tiene que
volverse a oxidar en tetrahidrobiopterinapor el sistema enzimático
que permite la regeracion de la tetrahidrobiopterina que es la
dihidrobiopterinaa reductasa necesita de NADP reducido, todo este
sistema es lo que se llama el sistema de la fenilalanina hidroxilasa.

¡que pasa ahora con la tirosina?la tirosina es luego entonces

transaminada, tirosina transaminasa, al transaminarse la tirosina se
convierte en el correspondiente alfa cetoacido que es el
parahidroxifenilpiruvato, entonces resulta que el
parahidroxifenilpiruvato es sustrato de esta oxidasa
parahidroxifenilpiruvato oxidasa que es dependiente de acido
ascórbico (vit c) e iones ferrosos, y se convierte entonces en el
acidohomogentisico, el acidohomogentisico es también sustrato de
otra oxidasa que también es dependiente de acidoascorbico que es
la homogentisico oxidasa, y esto lo convierte en
acidomaleilacetoacético o maleilaceto acetato que es lo mismo, el
maleilacetoacetico se isomerizamaleilaceto acetato isomerasa, y se
convierte en fumarilaceto acetato; el fumarilaceto acetato entonces
es hidrolizado por la fumarilaceto hidrolasa, dando esto que se
llama aceto acetato y generado esto otro que es el fumarato, en
consecuencia que estamos viendo que la fenilalanina y tirosina
integran sus átomos de carbono al ciclo de krebs ,por la puerta de
fumarato y acetoacetato, ¿la parte de carbono que entra por
fumarato que es? es glucogénica, fumarato , malato, oxalacetato,
fosfoenolpiruvato, y glucosa. La parte que entra por acetoacetato, el
acetoacetato desdobla a acetil coA esa parte es cetogenica
demostrado entonces que la fenilalanina y tirosina son aminoácidos
mixtos, tanto glucogénicos como cetogenicos, Entonces, con
respecto al metabolismo de estos dos aminoácidos fenilalanina y
tirosina existen una serie de alteraciones congénitas que se
comprometen aquí, y de esas la más importante es la fenilcetonuria.

La fenilcetonuria clásica es por el déficit de la fenilalanina

hidroxilasa, en niños se manifiesta de manera recesiva autosómica,
yo también puedo tener que un niño es fenilcetonurico porque tiene
transtornado el metabolismo de las teridinas , porque acabamos de
ver que para que la fenilalanina se convierta en tirosina no
solamente necesito de la fenilalanina hidroxilasa sino que también
necesito de la tetradihidrobiopterina,entonces si yo tengo un
paciente que es deficiente en dihidrobiopterina reductasa que pasa
con la producción de tetradihidrobiopterina? NO ES BUENA,
entonces afecta la actividad de la fenilalanina hidroxilasa y ese
paciente será fenilcetonurico, entonces yo tengo variantes de la
enfermedad de fenilcetonuria como el trastorno de las teridinas o
fenilalanina hidroxilasa.Manifestacionesclínicas:

- Retardo mental
- Retraso de crecimiento
- En infantes puede observarse Crisis convulsivas o
epileptiformes
- Tendencia al albinismo; piel clara, cabello rubio
- Excreción urinaria de fenilcetonas; la que realmente es
fenilcetona es el fenilpiruvato
- Eczemas a nivel de la piel
los niños fenilcetonuricos como consecuencia del déficit en este
sistema van a acumular fenilalanina, entonces como esta no puede
ser metabolizada en el hígado, y no puede convertirse en fumarato
y acetoacetato ella se transamina y se convierte enfenilcetona que
se llama fenilpiruvato, el fenilpiruvato se puede reducir para
producir fenillactato o puede descarboxilarseoxidativamentepara
producir fenilacetato; se conjugan con glutamina y se excretan por
la orina, he ahí entonces el nombre de fenilcetonuria: excreción
renal de fenil cetona en la orina.

Otra caracterisitica de esta fenilcetonuria es que el niño tiene un

olor carateristico; olor a raton, esos niños huelen asi porque las
ratas normalmente producen fenilcetonas. Entonces estos niños
huelen así porque los fluidos de ellos tienen cetonas, entonces
porque presentan crisis convulsivas o epileptiformes? Porque el
exceso de fenilcetonas que ellos producen bloquean a nivel central
a la glutamato carboxilasa y vimos que la glutamato carboxilasa es
la enzima que produce el GABA , a nivel de su sistema nervioso
central esos niños van a tener bajos niveles de GABA, que es el
principal neurotransmisor de tipo inhibitorio. A nivel central se
produce una descompensación entre los neurotransmisores
excitatorios y neurotransmisores inhibitorios, y eso genera focos
hiperexcitables causantes de la crisis convulsiva. Porque se
produce el retraso mental? Está asociado en la síntesis de los
neurotransmisores, porque resulta que la fenilalanina y tirosina son
claves para la síntesis de catecolaminas y que el triptófano es clave
para la síntesis de serotonina que es una indolamina.

VAMOS A VER LA SINTESIS DE CATECOLAMINAS:

SINTESIS DE DOPAMINA

Resulta que la tirosina es el sustrato para la síntesis de las

catecolaminas, vamos a ver como es posible sintetizar estas aminas
biogenas que funcionan como neurotransmisores, a nivel central;
vamos primero con la síntesis de dopamina, esto que es un corte
transversal del cerebro en donde están ilustrando las más
importantes estructuras del SNC que usan a la dopamina como
neurotransmisor y aquí en líneas rojas y amarillas están las
principales vías del SNC que son dopaminergicas, en virtud de que
usted no conoce nada todavía de la neuroanatomía ,obviare eso y
me limitare a la síntesis del neurotransmisor; partiendo de tirosina
se sintetizara dopamina, esto quiere decir que las células
presinapticas captaran del entorno la tirosina; la tirosina
hidroxilasaen presencia de la tetrahidrobiopterina que saldrá
como dihidrobiopterinaconvierte la tirosina en
dopa,esadihidrobiopterina que salió tendrá que volverse a convertir
en tetradihidrobiopterina, utilizando a la dihidrobiopterina reductasa
que estudiamos , luego la dopa descarboxilasa que también se
llama descarboxilasa de L aminoácido, en presencia de la b6
transforma dopa en dopamina, la dopamina se almacena en la
vesicula sináptica y cuando estas células presinapticasintetizan
estos neurotransmisores de molecula pequeña como la dopamina,
de inmediato lo almacenan para evitar que se degrada
intramembranalmente ,se almacenan generalmente unidas a calcio
y ATP,cuando esta celulapresinapticahaya sido estimulada por el
potencial de acción ,esta vesicula que contiene a la dopamina ,se
funde con la membrana de la celulapresinaptica y con participación
del calcio se da el proceso de exocitosis que es la liberación del
neurotransmisor, desde la celulapresinaptica a la hendidura o fisura
sináptica para que ese neurotransmisor entonces interactue con un
receptor que está presente en la membrana de la
celulapostsinaptica que es de tipo dopaminergico facilitando de esta
manera la transmisión del impulso nervioso; parte de la dopamina
que alcanza la fisura sináptica es recaptada por la
celulapresinaptica en un mecanismo de recaptacion que es un
proceso activo osea que depende de ATP.
Una vez recaptada la dopamina una parte se almacena para
serreutilizada y otra fracción de ella es degradada
intraneuronalmente porque en la membrana externa de la
mitocondria se encuentra un sistema enzimático responsable de la
degradación de esas dopaminas que son
lasmonoaminooxidasasson encargadas de la desaminacion
oxidativa de la catecolamina, de tal manera que la desaminacion
oxidativa de la dopamina; en principio conduce al acido 3,4
dihidroxifenilacetatico o dihidroxifenilacetato, pero resulta que hay
dopamina que no es recaptada entonces la dopamina que no es
recaptada ella sufre de degradación extraneuronal y entonces es
sustrato de ese sistema enzimatico que es el
catecolcolortometiltransferasa, cataliza una reacción de
transmetilacion ,la cual usando a la sulfoadenosin metionina SAME
como dador de metilos a la dopamina y la convierte en
metoxitiramina , finalmente la dihidodroxifenilacetato y la
metoxitiramina van a ser convertidos en el
acidohomovalinicoconstituye el principal producto,metabolito de
excreción urinaria de la dopamina.Hay situaciones que usted como
medico requiere que haya estimulación dopaminergica o lo contrario
inhibición dopaminergica,

De tal manera entonces que cuando le interese investigar por

ejemplo la actividad dopaminergica central del paciente es útil medir
el Liquidocéfaloraquídeo los niveles de acidohomovalinico, cuando
la actividad dopaminergica central esta baja vamos a encontrar
también niveles bajo de acidohomovalinico a nivel del
liquidocefaloraquideo.

Entonces, queda claro que el acidohomovalinico es el principal

producto de excreción urinaria de la dopamina.

Existen alteraciones del sistema nervioso central que van a cursar

con bajos niveles de dopamina, por ejemplo en la depresión, hay
bajos niveles de dopamina, hay una entidad que se caracteriza por
la destrucción gradual de los sistemas dopaminergicos que inervan
el nigro estriado, que se llama enfermedad de parkinsono paralisis
agitante , las estructuras más ricas es el núcleo caudado etc,la
sustancia nigra en el SNC es la estructura, que se encarga de
coordinar la actividad motora del individuo, entonces cuando se va
perdiendo gradualmente la actividad del nigro estriado, obviamente
el paciente pierde coordinación de su actividad motora y aparece
ese temblor característico que se llama paralisis sagital o
enfermedad de Parkinson, entonces con el fin de aliviar los
síntomas del parkinson suelen suministrarse sustancias que
estimulen o que aumenten la síntesis de dopamina, por eso en el
tratamiento del parkinson se hace estimulación dopaminergica, y
una forma de hacerlo es usando precursores de dopamina que es
un antagonista de La dopamina , como es el caso de la levodopa, la
levodopa es precursor de la dopamina, entonces claro cuando se le
da levodopa al paciente se alivian un poco los síntomas, no hay
curación; porque no le doy dopamina? Porque la dopamina no
atraviesa la barrera hematoencefalica,yo necesito que se forme
dopamina alla en el nigro estriado para que se alivien los síntomas,
la levodopa se da por via oral ella se absorbe alcanza la circulación
sistémica y atraviesa la barrera hematoencefalica, cuando llega alla
la dopa descarboxilasa central, la descarboxila y la convierte en
dopamina aliviándole los síntomas al paciente. Cuando la levodopa
se absorbe a nivel periférico existe actividad de la dopa
descarboxilasa, una fracción de la levodopa que le doy se va a
convertir a nivel periférico en dopamina eso lo que hace es agravar
síntomas porque aumentan los niveles de dopamina a nivel
periférico, aperecen síntomas poco deseables como nauseas,
vomitos, etc por el exceso de dopamina periférica, con el fin
entonces que la cantidad de levodopa que alcance el cerebro sea la
ideal y que los síntomas indeseables se minimicen ,,a la levodopa
se le acompaña de calmidopa, la calmidopa es un inhibidor de la
dopa descarboxilasa periférica, entonces es obvio si la calmidopa
inhibe a la dopa descarboxilasa periférica entonces la formación de
dopamina a nivel periférico será menor; la cantidad de levodopa que
alcance el cerebro será la ideal y por lo tanto entonces tiene mejor
efecto terapéutico y menos efectos colaterales, indeseables;
asociando levodopa y calmidopa.
Es posible hacer por ejemplo, al individuo dopaminergico inhibiendo
a las monoamino oxidasas, por ejemplo con los antidepresivos
triciclos; acuérdense que en la depresión los niveles de la dopamina
están bajos; para mejorar la depresión que hacemos usando
antidepresivos triciclos como el caso de la pargilina o de la
hidrocarboxasina, bloqueamos a las monoamino oxidasas, y al
bloquearlas entonces
estamos haciendo que la
dopamina aumente y asi las
MAO no me degradan a la
dopamina , se favorece su
almacenaje también y por
ende su acción mejorando el
cuadro del depresivo.

Otra forma de estimulacion es bloqueando o inhibo la recaptacion

de los neurotransmisores , si yo hago eso potencio su acción sobre
los receptores postsinaptios, que es lo que hacen por ejemplo las
anfetaminas, potenciando la acción de la dopamina sobre los
receptores postsinapticos, por eso es que las anfetaminas estimulan
porque uno esta estimulado y los niveles de dopamina son altos,
eso es lo que hace la cocaina , por eso es que la persona esta feliz,
porque los niveles de dopamina están en las nubes,

Puedo utilizar agonistas para receptores postsinapticos de la

dopamina, ósea sustancias que simulen a la dopamina que es el
caso de la bromocritina o la apomorfina, tambien puedo inhibir la
catecoortometil transferasa, para potenciar la acción de la dopamina
sobre el receptor postsinaptico.

por ejemplo esto, la bromocriptina es utilizado como agonista de la

dopamina por ejemplo en el tratamiento de hiperprolactinemia suele
usarse bromocritina porque resulta que observen los siguiente; la
letra R en el esquema ilustra el hipotálamo observe que hay una via
dopaminergica que inerva el hipotálamo, esa via dopaminergica se
llama el sistema tubelolinfunlibular hipotalámico , ese sistema
dopaminergico, esta via regula la secreccion de prolactina ,utiliza
dopamina, cuando la transmisión dopaminergica a ese nivel se
detiene ,entonces como la dopamina es el inhibidor de la prolactina
va a ver una hipersecreción de prolactina, me produce
hiperprolactinemia y por la tanto la hipersecreccion láctea porque la
prolactina es la hormana q regula la secreccion láctea, entonces sin
estar parida la mujer se produce hipersecreccion y vota leche,
porque tiene exceso de prolactina.

EXPLICACION DEL GRACIAS A DIOS Y DE LA GRABACION!

la hiperprolactinemia produce un bloqueo en el eje hipotálamo-

hipofisis-gonada; ¿Por qué? Porque el exceso de prolactina, va a
bloquear la síntesis y liberación de un decapeptido llamado la
hormona liberadora de gonadotropinas Hipofisiarias (GnRH),
entonces que pasa, el exceso de prolactina esta inhibiendo la
síntesis y secreción a nivel del nucelo del hipotálamo ventromedial
que es donde se produce esto; no hay producción de GnRH,
entonces como no se produce esta hormona liberadora de
gonadotropinas hipofisiarias ,no hay quien estimulen a los
gonadotropos de la adenohipofisis a producir las gonadotropinas
hipofisiarias que son: la FSH (Foliculo estimulante) y LH
(Luteinizante) porque estas hormonas se sintetizan y se secretan
por los gonadotropos de la adenohipofisiss con respuesta a la
estimulacion que le hace esta hormona hipotalámica, entonces
como no hay ahora producción de FSH y LH esto afecta el ciclo
oval, porque estas hormonas actúan sobre el ovario regulando el
ciclo oval, entonces que pasa, que cuando se tienen
hiperprolactinemia al no producirse esto se está afectando el eje
hipotálamo-hipofisis-ovario y es muy probable que esta
hiperprolactinemia este acompañada de anovulación de ausencia
de ovulos, constituyendo esto entonces una importante causa de
infertilidad femenina, una forma entonces de tratar esta
hiperprolactinemia es usar agonistas de dopamina osea usar
bromocriptina en el tratamiento de la hiperprolactinemia, para
corregir la hiperprolactinemia hacer que la mujer ovule y pueda
quedar en embarazo.

Hay situaciones entonces

donde se hace necesario,
no hacer estimulación
dopaminergica sino mas
bien inhibición
dopaminergica porque hay
exceso de dopamina,
entonces cuando es asi la
inhibición dopaminergica
puede conseguirse a
distintos niveles, una forma
de hacerlo es bloquear la síntesis usando por ejemplo alfa-
fenilparatirosina que es un inhibidor de la tirosinhidroxilasa, la otra
forma de hacerlo es inhibir el almacenarje intramembranal *de
dopamina, esto qué es lo que hace la reserpina esto se utilizo como
antihipertensivo*), si bloqueo el almacenaje dispongo a la dopamina
a la degradación intraneuronal,bloqueando la liberación del
neurotransmisor es decir el proceso de exocitosis, esto es lo q hace
los gamahidroxibutirato, o antagonizando los receptores
postsinapticos, antagonistas para receptores.

Explicación del gracias a Dios complemento : antagonizando los

receptores postsinapticos, antagonistas para receptores para que la
dopamina no pueda actuar sobre la hendidura sináptica que es lo
que hace las fenotiazinas . Eso es entonces antagonismos osea
inhibición de la actividad dopaminergica.

Entonces cuando uno tenga un paciente con mania, los niveles de

dopamina son altos, como los puedo bajar? Haciendo inhibición.
SINTESIS DE NORADRENALINA

Resulta entonces que hay otras sistemas neuronales que utilizan

como neurotransmisor es a la noradrenalina, entonces veamos
cómo se produce la noradrenalina, igual que en el caso anterior
aquí hay un corte de cerebro que ilustra las principales rutas
noradrenergicas que del SNC; la noradrenaina es sintetizada
también a partir de la tirosina, en principio el mecanismo es igual, la
tirosina es sutrato de la tirosina hidroxilasa en presencia de
tetradihidrobiopteriana, se convierte en DOPA y la dopa
descarboxila a dopamina, ahora la dopamina es sutrato de la
dopamina betahidroxilasa , y se convierte en noradrenalina que es
la que se almacena en la vesicula sinaptica.

Entonces usted me podría preguntar, bueno profesor porque las

hormonas dopaminergicas no sintetizan noradrenalina? Porque en
esas fibras no se expresa esa enzima, no se expresa ese Gen! Me
imagino q es de la q está hablando es la dopamina betahidroxilasa.

Entonces es convertida en noradrenalina, (vesicula) esta se funde

con la membrana de la celula presinaptica, en la medida que la
celula sea estimulada por el potencial de acción, se da el proceso
de exocitosis igual que en la dopamina, entonces la noradrenalina
alcanza la fisura sináptica e interactua con los receptores
postsinapticos pero resulta que la noradrenalina y a la adrenalina
tienen distintos tipos de receptores, los receptores son conocidos
como adrenérgicos y estos son son de tipo alfa o de tipo beta, y
dentro de cada grupo alfa o beta hay subgrupos:

- Alfa 1
- Alfa 2
- Beta 1
- Beta 2
La acción que la noradrenalina, tienen depende de la interacción
entre ella y su receptor, entonces ahí se estimulara la transmisión
del impulso, las noradrenalina una vez cumple su acción sobre el
receptor post-sinaptico parte de ella es recaptada y parte de lo
recaptado se almacena pero hay una parte de la recaptacion que no
es almacenada se degrada intraneuronalmente , entonces esa es
sustrato de las monoamino oxidasas; la desaminacion oxidativa de
la noradrenalina produce el acido 3,4dihidroxifenilglicol o en 3,4
dihidroximandelico (libro), hay una noradrenalina que no es
recaptada y que al ser sustrato de la catecolortometil transferasa,
entonces se convierte noradrenalina en norvetametil, finalmente el
3,4dihidroximandelico y la norvetametila van a ser convertidos en
acido 3 metoxi 4hidroximandelico o vanilil mandelico,

Entonces de que depende que se forme acido vanililmandelico o 3

metoxi-4 hidroxifenilglicol? Eso depende si la degradación de la
noradrenalina se produce a nivel central o a nivel periférico.cuando
la degradcion ocurre a nivel periférico se produce acido
valinilmandelico, si la degradación ocurre a nivel central lo que se
produce es esto el 3 metoxi 4hidroximandelico.

Entonces cuando nosotros queremos investigar la actividad

noradrenergica central del paciente lo que debemos medir es el
liquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar, será 3metoxi
4 hidroxi fenilglicol; eso nos da una idea de cómo es la actividad
noradrenergica del paciente, pero si a nosotros lo que nos interesa
es evaluar la actividad noradrenergica periférica del paciente
entonces lo que debemos medir en orina es el acido valinil
mandelico,.

El feocromositoma es un tumor generalmente tumor de la medula

suprarrenal en los adultos, este tumor es hipersecretor de
catecolaminas noradrenalina y adrenalina, hay feocromocitomas
que producen más adrenalina que noradrenalinay viceversa, como
este es hipersecretor entonces tendremos potenciadas las acciones
de las catecolaminas y estos pacientes tienen una sintomatología
variable, dentro de estas hay 3 cosas características( triada
característica):
- Hipertensión
- Hipermetabolismo
- Hiperglucemia
Hipertensión: Porque el exceso de catecolaminas(efecto
vasopresor) produce por el por un lado vasoconstricción,al unirse a
los receptores alfa 2, a nivel de las arteriolas que son los vasos mas
resistentes entonces genera vasoconstricción, y si hay esto hay
incremento en la resistencia periférica total y aumenta la presión ;
COMPLEMENTO DEL GRACIAS A DIOS: por otro lado este
exceso de catecolaminas al unirse a los receptores
miocardicos beta 1 y beta 2 van a producir un efecto
gonotropo positivo y cronotropo positivo osea aumentara la
frecuencia cardiaca y aumento de la fuerza; originando un
gasto cardiaco; entonces al aumentas el gasto cardiaco y al
aumentar la resistencia periférica total, obviamente la presión
arterial se incrementara, y de allí la hipertensión arterial.

Hiperglucemia: porque obviamente ese exceso de adrenalina al

unirse al receptor betaadrenergico que tiene el hígado estimula el
proceso de la glucogenolisis hepático, incrementando los niveles
plasmáticos de glucosa y generando la hiperglucemia.

Entonces cuando yo quiero confirmar diagnostico de

feocromositoma, ¿cómo lo podría hacer o con que lo podría hacer?
Bueno aquí esta la razón, para confirmar diagnostico de
feocromositoma: se miden niveles urinarios de acidos valinil
mandelico y de betanefrinas, porque eso es un problema periférico
y no central.

Entonces unas betanefrinas aumentadas con un valinil mandelico

aumentado son confirmación diagnostica en el 100% de un
feocromositoma. Porque es una producción excesiva de
catecolaminas en este caso de noradrenalina y adrenalina
periférica.

Anexo: En cambio cuando se quiere evaluar actividad de

noradrenalina central lo que hay que medir es
3meto4hidroxifenilglicol porque a nivel central no hay
valinilmandelico.
Yo pregunto como estarán los niveles de acido homovalinico en el
liquido cefalorraquídeo de un paciente con parkinson?
DISMINUIDO, diciendo que hay una baja producción de dopamina a
nivel central.

Entonces resulta que estoy midiendo la actividad de un paciente

con parkinson, yo lo que mido es eso, el liquido cefalorraquídeo y
miro la actividad de acido homovalinico, para saber cómo está la
actividad dopaminergica central de mi paciente.

De igual forma yo puedo hacer estimulación noradrenergica o

inhibición desde el punto de vista farmacológico, entonces como
puedo hacer estimulación? utilizando

- Usando inhibidores de las MAO, igual que se hace en el

tratamiento de la depresión por los antidepresivos triciclicos.
- Usando inhibidores de la recaptacion con anfetaminas y …
- Usando agonistas para receptores noradrenergicos selectivos
para receptores alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2 etc
Tengase presente que la respuesta fisiológica de la catecolamina,
no depende de ella exclusivamente, sino de la interaccion entre ella
y su receptor.

Ej: cuando la noradrenalina actua sobre un receptor beta 1y beta 2

a nivel miocardio , aumenta la fuerza de contracción del miocardio,
se llama efecto inotropo positivo, aumenta la frecuencia cardiaca,
efecto cronotropo positivo, pero la misma noradrenalina actuando
sobre receptor a beta2 a nivel del bronquio produce …..….
entonces si tengo un paciente asmático que tiene broncoconstricion
como le puedo yo aliviar eso al paciente asmático? Utilizando un
agonista de noradrenalina o adrenalina Beta 2 salbutamol ,esto
produce bronco relajación y se alivia la disnea. Pero si de pronto el
paciente le dice al médico, doctor yo he observado que cuando
tomo salbutamol el corazón se me quiere salir por la boca! Claro!!
Porque? Porque el corazón también tiene receptor beta 2 y el
salbutamol no solo se le pega al receptor beta 2 que hay en el
bronquio, sino q también lo hace en el corazón, aumentándole la
frecuencia cardiaca y le da taquicardia, entonces hay pacientes que
no toleran el salbutamol, todo eso se debe a la interaccion que tiene
la catecolamina con el receptor en el órgano diana .

La noradrenalina actuando sobre recetores alfa 2 a nivel de las

arteriolas que produce? Vasoconstricción y eso aumenta la presión
arterial.

Asi de igual manera se puede hacer inhibición , alfametilparatirosina

que es inhibidor de la tirosina hidroxilasa, esta sustancia que es
derivada de los carbamatos, baigon y esos insecticidas son
carbamatos, bloquea a la dopamina betahidroxilasa, la reserpina
que se utilizo como antihipertensivo en el tratamiento del
feocromositoma, bloquea el almacenaje. También hay antagonista
selectivos de los receptores ya sea alfa o beta .por ejemplo, el
propanolol es un beta bloqueador ,se utiliza como antihipertensivo,
bloquea los recepteros betas adrenérgicos.

SINTESIS DE SEROTONINA

Bien entonces decía que, la serotonina es sintetizada a partir del

triptófano(aminoácido esencial), entonces este es el metabolismo
del triptófano. El triptófano entonces al ser hidroxilado , por la
triptófano hidroxilasa, que parece ser la misma fenilalanina
hidroxilasa , se convierte en 5hidroxitriptofano, , pregunto esa
reacción no require de dihidrobiopterina? SI. el 5hidroxitriptófano ,al
descarboxilarse por la
dopa descarboxilasa o
descarboxilasa L
aminoácidos, se
convierte en
5hidroxitriptamina que
es la serotonina, es la
que se almacena en la
vesicula sináptica, se
dio el proceso de
exocitosis, entonces la
serotonina interacciona
con sus respectivos
receptores, la mayoría de recptores son metabotropos acolado a
una proteina Gs , también existen distintos receptores para
serotonina, entonces la serotonina y los receptores
serotoninergicos haciendo asi la transmisión del impulso-serotonina;
parte de la serotonina es recaptada, se almacenada y otra es
degradada intraneuronalmente por las monoamino oxidasas, al ser
desaminada la serotonina genera el principal metabolito de
excreción que es 5hidroxiindolacetico. Entonces si yo quiero
investigar la actividad serotenergica central que en mido en el
liquido cefalorraquídeo? 5hidroxiindolacetato.tambien se puede
hacer estimulación y inhibición.

Paraclorofenilalanina investigar

Entonces recuerden uds que en los niños fenilcetonuricos

como hay bajos niveles de dopamina, de noradrenalina y de
serotonina entonces por esa razón encontraremos bajos
niveles de acido homovalinico; de 3metoxi 4hidroxifenilglicos y
de 5hidroxiindolacetato.

VOLVAMOS AL CASO DEL FENILCETONURICO

Entonces ya tenemos explicado porque esos niños producían crisis

convulsivas o epileptiformes, porque el retardo mental? porque
resulta que a partir de la fenilalanina, tirosina y la
tetradihidrobiopterina, tienen que ver con la síntesis de dopamina,
noradrenalina y serotonina, que pasa en el sistema nervioso central
del fenilcetonurico? Que hay disminusion de aminas biogenas, que
funcionan como neurotransmisores y que van a ser los causantes
del retraso mental, entonces el fenilcetonurico muestra retraso
mental ya sea por deficiencia de fenilalanina hidroxilasa o por el
transtorno en el metabolismo de las teridinas, la tirosina hidroxilasa
y la triptorafo hidroxilasa requieren de tetrahidrobiopterina.

Ensayo del pañal: ¿en qué consistía el ensayo? Consistía en esto

este señor un noruego en 1934 Bore observo que cuando a la orina
del niño se le agregaba cloruro férrico se teñía de verde para
confirmar diagnóstico de fenilcetonuria. (primera prueba que se
diseño para investigar fenilcetonuria).
Ensayo de Cuprie: una prueba microbiológica, consistía en que el
efecto inhibitorio de la tiofenilalanina en el crecimiento del bacilo
suptiris, resulta que el bacilo suptiris necesita para crecer de la
fenilalanina que debe de estar en el medio de cultivo, cundo ese
medio de cultivo donde crecen estos bacilos se le agregaba un
antagonista de la fenilalanina que se llama tiofenilalanina; la
tiofenilalanina bloqueaba a la fenilalanina y hacia que el crecimiento
del bacilo suptiris se detuviera, cuando a ese cultivo de bacilo
suptiris que estaba previamente inhibido con tiofenilalanina posterior
a esto se le agrega orina del fenilcetonurico ,rica en fenilalanina,
comenzaba otra vez a crecer bacilo suptiris demostrando que ese
niño era fenilcetonurico.

Hoy como la ciencia avanza, confirmamos fenilcetonuria, midiendo

directamente en sangre la fenilalanina, si están las concentraciones
de fenilalanina por encima de 10 mg/dl es confirmatorio de
fenilcetonuria.el cociente intelectual de estos niños es 53% retraso
mental.

¿Por qué hay tendencia al albinismo? Porque resulta que la síntesis

de la melanina, utiliza como sustrato también a la tirosina, entonces
resulta que la enzima clave en la síntesis de la melanina es la
tirosinasa, porque resulta que la melanina es un polimeros de
nucleos indolicos ,dopaquinonas y resulta que la enzima clave en la
síntesis de estos nuleos indolicos que generan la sintesis e la
tirosina es la tirosinasa Ok? Que es la enzima clave de la enzima de
a melanina, que pasa entonces que el exceso de fenilalanina y las
quenilcetonas* inhiben a la tirosinasa y hace entonces que no haya
una adecuada síntesis de melanina que es la sustancia que le da el
color a la piel, el paciente tendrá piel clara y pelo rubio. Porque el
hecho de que una persona sea blanca, morena o mas morena, eso
depende de la cantidad de melanina que produce y no del numero
de melanocitos que tenga, entonces que pasa que si el exceso de
fenilalanina ,están bloqueando la síntesis de melanina es
comprensible que los niños fenilcetonuricos tengan tendencia al
albinismo. La celula que produce a la melanina son los melanocitos,
entonces usted puede tener cualquier cantidad de melanocitos y
otra cosa es que sus melanocitos sinteticen melanina, entonces
como el color de la piel depende de la concentración de melanina y
no de melanocitos entonces en la medida que uno produce mayor
cantidad de melanina el color de la piel es más oscuro. Si usted
produce menos melanina entonces el color de su piel es mas
blanco, el color de la piel no depende entonces del número de
melanocitos que usted tiene sino de la producción de melanina.

La fenilcetonuria se transmite de manera autosomica recesiva.

El tratamiento es paliativo, restringir en la dieta el aporte de

fenilalanina durante los primeros 7 años de vida, porque durante
ese tiempo? Porque durante los primeros 7 años de vida, es cuando
se desarrolla el SNC del humano, por eso es que la educación de
los niños en los primeros años de vida debe ser excelente. Porque
no puedo quitar de la dieta la fenilalanina? Porque es un
aminoácido esencial, sin embargos algunos pacientes que se le
hace restricción de fenilalanina en la dieta terminan retardados
mentales, porque yo puedo estar frente a una variante de
fenilcetonuria clásica, no una alteración de la síntesis de
tetrahidrobiopterinas, entonces no basta con restringir en la dieta la
fenilalanina si no se dan precursores de dopamina, noradrenalina y
serotonina, entonces tendría que dar levodopa y 5hidroxitriptofano,
para que si el problema es por alteración del metabolismo de las
teridinas, pueda sintetizar dopamina, noradrenalina y serotonina,
dando como consecuencia una mejoría.

Entonces es importante saber cuál es la causa de la fenilcetonuria

de ese neonato, para saber que tratamiento debe ser suministrado.

Para eso hay un diagrama de flujo que permite saber cual es la

causa de la fenilcetonuria!
Gol estándar: medir fenil alanina en plasma.

Si la causa de la fenilcetonuria es por déficit de la fenilalanina

hidroxilasa ,hay q ser exámenes de DNA porque resulta que el gen
que codifica, por la fenilalanina hidroxilasa s,e encuentra ubicado en
el cromosoma 12 en el brazo largo, Q es brazo largo, P es pequeño
, entre las bandas 22 y 24 está el gen que codifica la fenilalanina
hidroxilasa.

Entonces si el niño es fenilcetonurico estudio al papa y a la mama

porque es autosomico recesivo.

GRACIAS A DIOS: estos niños tienen retraso de crecimiento,

porque resulta que estas fenilcetonas interfieren la captación de
aminoácidos por parte del musculo y entonces lleva a que se
deprima la síntesis proteica a nivel muscular generando un retraso
de crecimiento.

DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS TERIDINAS: si el problema está en

las teridinas, deficiencia de la tetradihidrobiopterina, el acido
homovalinico esta disminuido en el liq cefalorraquídeo.

Entonces comienzo a determinar cuál es el trastorno en las

teridinas, que hace que ese niño sea fenilcetonurico, es importante
saber esto, porque si yo hago un buen tratamiento, el adecuado en
el producto, yo tengo un niño normal, que tiene un desarrollo
cerebral normal, pero no dejara de ser fenilcetonurico.

Que pasa por ejemplo si es una mujer? Que esa mujer llega a su
vida fértil, se casa y se embaraza, pero ella no deja de ser
fenilcetonurica, entonces que tengo que hacer durante el
embarazo? Restringir en la dieta el aporte de fenilalanina, para
evitar los daños irreversibles en el producto, en los países serios a
todo mujer embarazada le hacen pruebas de fenilcetonuria , para
saber si el bebe es fenilcetonurico y hacer el adecuado tratamiento.

Hay otras alteraciones veamos cuales son:

TIROSINEMIAS: se dividen en 3, tirosinemia tipo 1,2 y 3.

La tirosinemia tipo I : es consecuencia de una deficencia de

fumaril aceto acetato hidrolasa, que es la enzima que convierte el
fumaril aceto acetato mas acetona, entonces las manifestaciones
clínicas son:

Insuficiencia hepática

- hepatomegalia
- Cirrosis
- Raquitismo
- Neuropatía
- Olor a col ( vegetal)
Entonces donde esta problema? Resulta que el gen que codifica
esta enzima es el cromosoma 15 es un problema autosómico
recesivo en el gen 15q 23 25, la misma historia.

La tirosinemia tipo II es por déficit de la transaminasa que bloquea

al metabolismo hepático de la tirosina y acumula la tirosina.

- Queratosis palmo-plantar
- Erupciones corneales
- Fotofobia
- Retraso mental
Donde esta el problema? En el cromosoma 16q22 24 brazo largo

La tirosinemia neonatal es por deficiencia de la

parahidroxifenilpiruvato oxidasa(4-hidroxifenilpiruvato oxidasa) Que
es la que convierte el para hidroxifenilpiruvato en acido
homogentisico

- Hipertirosinemia
- Retraso mental
- Función hepática normal
Existe otra alteración que tiene que ver con el metabolismo de
fenilalanina y tirosina que es la alcaptonuria, es una alteración que
tiene que ver una connotación histórica porque resulta que la
alcaptonuria fue el primer desorden congénito del metabolismo de
aromáticos que se descubrió por Sir Arthur Goldanoseq un ingles en
1902, describe la alcaptonuria por deficiencia del acido
homogentisico oxidasa, el cual no se puede metabolizar, generando
una acumulación patológica de acido homogentisicoa nivel tisular ,
se deposita patológicamente en el tejido conjuntivo o conectiva del
paciente , fundamentalmente en hueso y cartílago, esta
acumulación da esta pigmentación parda a esos tejidos ,a la
conjuntiva debido al depósito patológico del acido homogentisico se
conoce con el nombre de ocronosis (coloración parda del tejido
conjuntivo ) y otra característica bien importante de estos pacientes
es que la orina de estos pacientes con el correr del tiempo después
de orinar se va oscureciendo, se va poniendo de color marrón, por
que se oscurece la orina? Porque el acido homogentisico que se
excreta en la orina sufre auto oxidacion con el aire a quinonas que
lo tintan de color pardo, en el momento que micciona la orina tienen
un color amarillo normal, pero después se va oscureciendo por esta
causa. Entonces en los primeros décadas de la vida esta
alteración no da importantes manifestaciones clínicas, pero después
la cuarta década de esto los pacientes padecen de episodios de
artritis severa que seguramente está asociado a ese depósito
patológico de acido homogentisico.

Entonces donde está el problema, es autosómico, en el cromosoma

3q 21 23. Ahí está el gen que modifica por el homogentisico
oxidasa.
El acido homogentisico es un agente reductor, de tal manera, que
cuando se hacen ensayos para sustancias reductores en orina
puede dar positivo, acuérdate porque eso no es selectivo para
glucosuria, porque un montón de sustancias son reductoras ya
saben que hay que utilizar glucosa oxidasa.

Albinismo: la melalina es un polímero de nucleos

indolicos*,sintetizados a partir de la tirosina, la principal , enzima
comprometida en el metabolismo de la melanina es la tirosinasa,
entonces la principal causa del albinismo es el déficit de la
tirosinasa, la melanina es soluble en agua y es la sustancia
responsable del color de la piel, entonces el hecho de que la piel
sea blanca, menos blanca o más morena, eso depende de la
concentración de melanina que hay en mí piel, no del numero de
melanocitos (células productoras de melanina)OJO, la función
central de la melanina es protegernos de la radiación ultravioleta del
sol, entonces por esa razón el paciente albino tiene una
suceptibilidad aumentada al cáncer de piel, a los melanomas,las
personas blancas tienen mayor probabilidad de padecer
melanomas, que las personas menos blancas, sobre todo no
exponerse en el mes de junio que es la radiación sea mayor,
también en el albinismo tenemos fotofobia, por la alteración del
epitelio pigmentado de la retina, hay agudeza visual subnormal *,
pueden faltar en algunos casos componentes anatómicos del ojo
,como es la falta del musculo esfínter pupilar, en los pacientes
albinos.

Otras causas menores son la no polarización de los nucleos

indolicos, esa enfermedad es europa es relativam,ente baja pero en
america hay unas poblaciones indígenas, donde la frecuencia de
albinismo es alta indios de panamá y Arizona, esas tribus el ser
albino es especial , este paciente allá este exento de las labores
agrícolas porque el sol le hace daño, se mantiene en la aldea y
tiene muchas relaciones extramatrimoniales porque allá eso es
normal( es un infiel por completo) aporte mio jajaja ,entonces eso
facilita la transmisión de un gen anormal y por eso la frecuencia del
albinismo es alta.

NOTA: REVISAR LAS DIAPOSITIVAS DEL PROFESOR, QUE AHÍ

ESTAN TODAS LAS FOTOS DE LOS PROCESOS.

CLASE 35.

Estamos hablando del metabolismo de los aminoácidos :

Fenilalanina , Tirosina y Triptofano. Entonces esto que esta aquí es
una cromatografía de capa delgada , que se realizo tomando
muestras de sangre de recién nacidos , entonces observen ustedes
que el patrón que se corrió contenía los aminoácidos: Leucina,
Fenilalanina, Valina , Triptófano , Tirosina, Glutamato e Histidina ; y
obsérvese entonces que estos pacientes el 1 , 2, 3 y el 4 son
normales. En cambio estos pacientes de acá tienen excesos de
Fenilalanina en sangre, mire que corresponde a la Fenilalanina el
tratamiento, queriendo decir entonces que estos 3 pacientes de aca
son Fenilcetonurios porque manejan valores por encima de lo
normal de Fenilalanina. Ustedes han debido hacer alguna vez una
cromatografía porque eso es muy sencillo.

Ahora entonces vamos a estudiar el metabolismo de los

aminoácidos ramificados, son básicamente 3: Valina , Isoleucina y
Leucina . Su ruta de catabolia hepática en principio es común,
entonces lo primero que va a ocurrir es que va a ver una 1)
transaminacion , se van a transaminar y esa transaminacion dara
origen a los correspondientes Alfa Cetoacidos que son :
-Valina da origen a : Alfacetoisomalonato
- Isoleucina da origen a : Alfacetobetametilvalerato.( porque
contiene 5 carbonos)
-Leucina da origen a : Alfacetoisocaproato.

Estos son los correspondientes aminoácidos que resultaron de la

transaminacion de la valina, isoleucina y leucina.

Luego, viene una reacción de 2)descarboxilacion oxidativa y se

van a producir entonces los correspondientes tio esteres de AcilCoa
, esa reacción de descarboxilacion oxidativa que sufren estos
Alfacetoacidos, esta catalizada por la alfacetoAcido de cadena
ramificada deshidrogenasa , asi se llama ese complejo . Ese
complejo multienzimatico es similar al de la piruvato
deshidrogenasa y al de la Alfacetoglutarato Deshidrogenasa ,
entonces yo pregunto : ¿Quién inhibe ese complejo
multienzimatico? R/El arsénico, la forma trivalente del arsénico
porque es similar al piruvato deshidrogenasa y al de la
Alfacetoglutrato Deshidrogenasa.

Entonces la descaboxilacion oxidativa de estos Alfacetoacidos

produce:
- Alfa Cetoisovarelato produce isobutirilCoA
-Alfa Ceto Betametilbutirato produce betametilbutirilCoA
-Alfa Cetoisocaproato produce isovaleril coa

Estos son propioesteres de Acial CoA correspondientes, que son

Acidos grasos de cadena corta ramificados. Por eso cuando yo
hable de la síntesis de los Ácidos Grasos Ramificados dije que se
podían obtener mediante la elongación de los pequeños ácidos
grasos que resultaba en catabolia de la valina , de la isoleucina y de
la leucina . Que viene ahora? Una reacción de 3)
deshidrogenacion, entonces en esa reacción de deshidrogenacion
, que va a pasar? Como estos son sustratos que están altamente
reducidos la deshidrogenacion está ligada al FAD, entonces al
deshidrogenar : isobutirilCoA, betametilbutirilCoA y el isovaleril
Coa se da origen a los tioesteres de AcilCoa alfabeta insaturados
correspondientes. Entonces:

-El Isobutiril Coa que viene de la valina origen al metil acrilil CoA.
-El BetametilbutirilCoa que viene de la isoleucina da origen a
Tigilil CoA
- El Isovaleril CoA que viene de la Leucina da origen a
Betametilpropionil CoA.

Estos son los tioesteres de acil CoA alfa beta insaturados .Así
entonces las 3 primeras reacciones en la catabolia de los
ramificados son comunes para los 3 . La primera es una reacción de
Transaminacion, la segunda es una reacción de descarboxilacion
oxidativa y la tercera es una reacción de deshidrogenacion. Estos
metabolitos que resultaron siguen ahora su ruta de catabolia. .
El metil activilCoa es convertido a propionil Coa y usted sabe bien
que este último al ser carboxilado por la propionil coa carbixilasa se
conviete en d-metil malonil coa y está por isomerización da origen a
la forma L-metil malonil CoA y este por acción de la mutasa
dependiente de B12 se convierte en succiinil Coa. Asi entonces los
carbonos de la valina se integra al metabolismo por la puerta del
succinil coa al ciclo de kresb, si la valina integra sus carbonos al
ciclo de Krebs por la puerta del succinil Coa , se puede afirmar que
la valina es un aminoácido glucogénico.

Porque pasa de succinil CoA –Succinato –Fumarato-Malato-

oxalacetato-fosfoenolpiruvato-glucosa. Donde quedo el grupo
amino de la valina? Cuando la valina se transamina necesita el
concurso del Alfacetoglutarato que es el que va a recibir el grupo
amino de la valina para que la valina se convierta y el
alfacetoglutarato se convierta en glutamato, entonces cuando el
glutamato se desamine, ese grupo amino se convierta en amoniaco
y quien lo va a detoxicar: El ciclo de la Urea. El esqueleto
carbonado de la valina es el que se convierte en succinil CoA, que
luego se puede convertir en glucosa via gluconeogénesis , cuando
vimos el cuadro de gluconeogénesis seguramente decía que la
valina entraba por succinil CoA .
 Isoleucina , el Piruvil CoA es convertido una parte de los carbonos
en propionil co a y la otra parte de los carbonos en acetil CoA . La
parte de carbonos que entra por Propionil CoA entraría ciclo de
Krebs por parte de succinil CoA y seria glucogénico y la parte de
carbonos que se convierte en acetil coa es cetogenica , entonces
afirmamos que es un aminoácido mixto.

Leucina , este Betametilpropionil CoA inicialmente se va a convertir

en betahidroxibetametilglutaril coa que resulta de este , es
convertido luego en Acetoacetato y este acetoacetato se puede
convertir en Acetil Coa. Entonces queda claro que la leucina es un
aminoácido estrictamente cetogenico , es decir que apartir de el no
se puede producir glucosa , pero si se puede sintetizar cuerpos
cetonicos .

ENTONCES EN SINTESIS LO QUE TENEMOS ES QUE LA

VALINA ES GLUCOGENICO, LA ISOLEUCINA ES TANTO
GLUCOGENICO COMO CETOGENICO POR TANTO ES MIXTO Y
QUE LA LEUCINA ES CETOGENICA.

¿Y dónde está ocurriendo esta catabolia ? R/ En el hígado.

Entonces con respecto al catabolismo de estos 3 aminoácidos

tambien se han reportado desordenes congénitos del metabolismo .
Entre las más importantes encontramos :

 LA ENFERMDEDAD DEL JARABE DE ARCE o

CETONURIA DE CADENA RAMIFICADA.
Ocurre como consecuencia del déficit en la Alfa Ceto Acido
de cadena ramificada deshidrogenasa, da origen a la
enfermedad del jarabe de Arce.

¿ Que maniefestaciones clínicas acompañam a la enfermedad

del jarabe de arce?

Son niños muy difíciles de alimentar , prensentan Letardo porque?

Porque a esta enfermedad del jarabe de arce se le asocia un estado
de hiperamonemia y ya vimos que uno de los sintomas de la
hiperamonemia es el letargo, generalmente los niños se mueren a
la edad temprana, antes del primer año de vida . Ahora, ¿porque la
orina tiene ese olor ? Porque resulta que obviamente al ser
deficiente en la Alfa Ceto AcidoBase de cadena ramificada
deshidrogenasa , los pacientes van a acumular y a excretar por la
orina estos alfa cetoacidos y sus correspondientes aminoacidos y
eso es lo que le confiere a la orina ese olor caracteristico . El Arce
es un vegetal que produce una miel , la miel de arce es originario de
norte america , en canada es usual , ellos lo llaman miel de maple y
con eso es que se comen los panqueques . Entonces la orina de
estos niños huele a eso , a azucar quemada, a caramelo. Porque
esa miel tiene un olor agradable. Ya esta claro cual es el problema
.

Ahora cual es el tratamiento? El tratamiento es paleativo , hay que

restringir en la dieta el aporte de los aminoacidos ramificados . ¿Por
qué yo no los puedo suprimir? porque estos aminoacidos son
esenciales , lo que quiere decir que nosotros no los sintetizamos en
el cuerpo pero los necesitamos, entonces no los puedo eliminar de
un todo , tengo restringir el aporte de aminoacidos ramificados para
evitar los trasntornos como: el retaso mental , las convulsiones .
Desde el punto de vista de la dieto-terapia , no hay otra alternativa.
Oxoacidos: Son alfacetoacidos.

Pero resulta que de la enfermedad hay desde presentaciones muy

graves como esta que estoy comentando, hasta estados
intermedios. ¿Qué quiere decir esto? Que es posible que yo nazco
con una actividad en la Alfa Ceto Acido de cadena ramificada
deshidrogenasa, ligeramente disminuida, entonces que pasa?
Que yo presentare cetonuria de cadena ramificada intermitente.
Cuando? Cuando ingiera grandes cantidades de proteínas ricas en
aminoácidos ramificados. En ese caso por ejemplo como podría
yo mejorar? Mediante la administración de tiamina, porque esta es
la coenzima clave para ese complejo multienzimatico, el pirofosfato
de tiamina, entonces si el paciente tiene actividad residual en la alfa
ceto acido de cadena ramificada deshidrogenasa, si le doy tiamina
le mejoro la situación porque hay actividad de la enzima, si no hay
actividad de la enzima nada hago dándole tiamina ; pero si hay
ligera actividad de la enzima yo mejoro su actividad dándole
tiamina.

Entonces fíjense que hay distintas formas de presentación :

desde un estado muy grave , que es el caso de niñito que nace
y no muestra actividad en alfa ceto acido de cadena rimificada
deshidrogenasa; hasta el caso de un paciente que podría tener
actividad de la alfa ceto acido de cadena ramificada
deshidrogenasa pero disminuida , no ausente.

Pero resulta que este no es el único desorden congénito del

metabolismo, hay otros que los vamos a ver. Este quizá el más
relevante, que es la enfermedad del jarabe de arce.

 HIPERVALINEMIA.
Excesos en las concentraciones séricas de valina por déficit de la
transaminasa de valina .
¿Que se ha sugerido con respecto al origen de eso?. Yo les dije ,
que esta primera reaccion de transaminacion eran común para los
3 aminoácidos. ¿Cuál es el planteamiento? :

1) Es que a nivel hepático al menos existirían 2 transaminasas:

Una responsable de la transaminacion de valina y otra
responsable de la transaminacion de la isoleucina y la leucina.
Si planteamiento es válido en la hipervalinemia estaría afectada
la transaminasa responsable de la transaminacion de valina y no
la transaminasa responsable de la transaminacion de leucina e
isoleucina puesto que no hay acumulación de ellos.

2) Es que a nivel hepático existe una sola transaminasa, pero es

multifuncional, tiene por lo menos dos centros activos: Uno
responsable de la transaminacion de valina y el otro responsable
de la transaminacion de isoleucina y leucina. Si esto es así
entonces es que hubo una mutación en el gen que codifica por la
transaminasa que afecto el centro responsable de
transaminacion de valina, pero no afecto el centro responsable
que se encarga de la transaminacion de isoleucina y leucina.
Hay les doy los dos planteamiento que ustedes pueden
encontrar con respecto al origen de la hipervalinemia.

 ACIDEMIA ISOVALERICA.

Aquí la deficiencia esta en la Isovaleril CoA deshidrogenasa, que

afecta al metabolismo de la leucina. La enfermedad es transmitida
mediante herencia autosómica recesiva. L a enzima que
deshidrogena el Isovaleril CoA para convertirlo en
Betametilpropionil CoA.De tal manera que estos pacientes
acumulan acido isovalerico, los fluidos biológicos de esos pacientes
presentan olor cacioso que es olor a queso rancio , osea que huelen
a pecueca .

La IVA sucede cuando una enzima llamada "isovaleril-CoA

deshidrogenasa" falta o no funciona bien. El trabajo de esta enzima
es ayudar a procesar una sustancia llamada "isovaleril-CoA". Se
produce en el cuerpo cuando el aminoácido leucina se
descompone. Cuando un niño con IVA consume alimentos que
contienen leucina, se acumula en la sangre una sustancia llamada
ácido isovalérico que causa problemas. La leucina se encuentra en
todos los alimentos que contienen proteínas.

La Aciduria isovalérica es un trastorno de la degradación de las

proteínas, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de
un producto tóxico, el ácido isovalérico, y sus derivados no tóxicos,
laisovalerilglicina e isovalerilcarnitina.
En este tipo de aciduria, el bebé nace sin problemas, ya que hasta
el momento del parto es su madre la que se encarga de
metabolizar las proteínas y ella lo hace bien, aunque sea
portadora de una información errónea.
Cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche
se degradan y liberan todos los aminoácidos, algunos de los cuales
no se degradan bien, debido al defecto enzimático y el ácido
isovalérico y sus derivados, así como también el amonio y
el lactato comienzan a acumularse.

El niño se intoxica, presenta un rechazo del alimento, vómitos,

deshidratación, trastornos del tono, letargia e incluso coma.
Existen formas tardías intermitentes, menos graves e incluso
algunos individuos asintomáticos.

Exámenes biológicos demuestran acidosis metabólica con quetosis,

hiperamonemia, neutropenia, trombopenia e hipocalcemia. El
tratamiento está basado en una restricción moderada de la ingesta
de proteínas en la dieta y en la administración oral del glicina y de
carnitina que aseguran la separación eficaz del isovaleril CoA.

 ACIDEMIA PROPIONICA.

Deficit de la propionil Coa Carboxilasa.

 ACIDEMIAS O ACIDURIAS METIL-MALONICAS :

Por deficiencia de la metil malonil CoA mutasa. Recuerdese que

las acidemias o acidurias metil-malonicas . Pueden ser primarias
por el deficit de metil malonil CoA mutasa , pero pueden ser
también secundarias por un déficit de B12 .
 Esos trastornos si no tienen tratamiento efectivo resultan
mortales por lo que estos niños mueren a temprana edad .
Entonces, cual sería un tratamiento efectivo? R/ Evitar las
fuentes de propionil CoA y cuales son las fuentes de propionil
CoA ? Esas fuentes en el caso de las acidemias propionicas o
acidemias metil-malonicas serian : Aminaocidos ramificados
como valina e isoleucina , Acidos grasos de cadena impar ,
metionina ( porque la metionina también entra por la puerta de
succinil CoA ) . ¿Qué aminoacidos entran por succinil CoA?
Valina , isoleucina , metionina y el propionil CoA (que viene
directamente de la betaoxidacion de los acidos graos de cadena
impar). Esas son las fuentes de propionil Coa y de Metil -
malonato que se tendrían que restringir en pacientes con
acidurias o acidemias propionicas o metil-malonicas.

Esos son entonces los trastornos que podemos encontrar

asociados al metabolismo de los aminoácidos ramificados:
Valina , isoleucina y leucina. Entonces en síntesis tenemos:
Enfermedad del jarabe de arce , hipervalinemia , academia
isovalerica y las acidemias o acidurias propionicas y metil-
malonicas .

METABOLISMO DE LOS AZUFRADOS .

Entre los aminoácidos azufrados encontramos: La cisteína, la

sixtina y la metionina.
Entonces como se metaboliza la cisteína? R/ Esta es metabolizada
por dos rutas s: A través de la cisteína Dioxigenasa o atraves de
una transaminacion inicial. En síntesis por cualquiera de las dos
rutas (cisteína dioxigenasa o transaminasa) la cisteína se convierte
en piruvato, por lo tanto la cisteína es un aminoácido glucogénico
porque este se convierte en piruvato. Con respecto a la metionina,
recuerde usted que la metionina debe activarse por reaccionar entre
ella y el ATP, cuando esta reacciona con el ATP, la SAME
sintetasa la convierte en SULFOADENOCIL METIONINA , y
recuerde que esta participa en 3 procesos : 1) Transmetilacion ; 2)
Transsulfuracion y 3) Transaminopropilacion . Son procesos same
dependientes . Cuando la sulfoadenocil metionina participa de
procesos de trasnmetilacion , ella es quien dona el grupo metilo y se
 convierte en Sulfoadenocil Homocisteina , al hidrolizarse la
Sulfoadenocil Homocisteina produce Adenosina + Homocisteina .
La homocisteina puede ir al ciclo de re-metilacion que ya
conocemos con participacion de la B12 y la B9 o a la trasulfuracion
, porque entonces ella se condensa con la serina , Cistationina
Sintasa dependiente del fosfato de piridoxal y produce Cistationina y
la cistationina Liasa o Cistationasa hidroliza eso, produciendo
Alfacetobutirato y cisteina. Todo esto es depediente de fosfato de
piridoxal . El afacetobutirato es convertido posteriomente en succinil
CoA , por la tanto la metionina y la Homocisteina integran sus
carbonos al ciclo de Krebs por la puerta del succinil Coa y son
aminoácidos glucogénicos , tanto la metionina como la
homocisteina . En este metabolito el desorden congénito mas
importante son las homocistinurias , por déficit de la Betasistationina
Sintasa , la primaria porque la secundaria seria por deficiencia de
B6, B9 o B12. Las características usted las conce: Retraso mental,
accidentes tromboembolicos osteoporosis , dislocación del cristalino
, cristalino ectópico .

Homocistinuria
Es un trastorno hereditario que afecta
el metabolismo del aminoácido metionina.
Causas
La homocistinuria es hereditaria en familias como un
rasgo autosómico recesivo. Esto significa que el niño debe recibir el
gen defectuoso de ambos padres para que resulte afectado
seriamente.
La homocistinuria tiene varios rasgos comunes con el síndrome de
Marfan, incluidos cambios en las articulaciones y en los ojos.
Síntomas
Los bebés recién nacidos parecen sanos y los primeros síntomas, si
acaso se presentan, no son obvios.Los síntomas pueden darse
como un desarrollo levemente retardado o un retraso del
crecimiento. El incremento de los problemas visuales puede llevar al
diagnóstico de esta afección.

Otros síntomas abarcan:

 Deformidades en el tórax (tórax en embudo, tórax en quilla)

 Enrojecimiento de las mejillas
 Arcos elevados de los pies
 Discapacidad intelectual
 Rodillas valgas
 Extremidades largas
 Trastornos mentales
 Miopía
 Dedos como de araña (aracnodactilia)
 Contextura alta y delgada

Pruebas y exámenes
El médico puede notar que el niño es alto y delgado.

Otros signos son:

 Columna vertebral arqueada (escoliosis)

 Deformidad del tórax
 Luxación del cristalino del ojo

Si se presenta mala visión o visión doble, un oftalmólogo debe

efectuar un examen con el ojo dilatado para buscar luxación del
cristalino o miopía.Puede haber antecedentes de coágulos
sanguíneos. Es común que se presente discapacidad
intelectual, coeficiente intelectual ligeramente bajo o enfermedad
psiquiátrica.

Exámenes:

 Examen de aminoácidos en sangre y orina

 Pruebas genéticas
 Biopsia del hígado y análisis enzimático
 Radiografía del esqueleto
 Biopsia de piel con cultivo de fibroblastos
 Examen oftalmológico estándar

Estos son trastornos en el metabolismo de los aminoácidos

azufrados y más que todo del metabolismo de la homocisteina que
a su vez viene de la metionina. Esta es un aminoácido esencial , la
cisteína no , porque la cisteína se puede sintetizar a partir de la
serina . Pero la metionina si es esencial. Entonces aquí esta lo que
discutimos alguna vez, que la homocisteína puede ir al ciclo de re-
metilación o puede ir a la trasnsulfuracion. Está claro que las
homocistinurias son secundarias a las deficiencia de la B6, B9 Y
B12 , en cuanto a las primarias esta se da por la deficiencia beta
cistationina sintasa y de N5 –N10 metitetrahidrofolato reductasa,
que es la que participa del metabolismo del colágeno.

Entonces , yo puedo tener homocistinurias por déficit de beta

cistationina sintasa o yo puedo tener homocistininurias también por
déficit de N5-N10 Metilen Tetrahidrofolato Reductasa primaria y
secundaria por déficit de B6, B9 o B12 . ¿ Como yo puedo saber
eso? Por un estudio , po un diagrama , entonces homocisteina en
plasma aumentada , yo pregunto , hay anemia macrocitica? Porque
pregunto yo esto ? Porque si hay anemia macrocitica es por
deficiencia de B o,B12 . Entonces si hay anemia macrocitica ,
inmediatamente investigo deficiencia de B12 , B12 alterada. ¿Hay
acido metil- malonico aumentado? Si hay acido metil malonico en
orina aumentado , además de haber anemia macrocitica y
homocistinuria hay también acidemias y acidurias metil –malonica y
eso puede ser por transtornos en la absorción de la vitamina B12 ,
secundarias al déficit de factor intrínseco , que eso es una anemia
perniciosa. Si entonces B12 no esta alterada , puede ser por
transporte de cobalamina. Si no tiene Anemia macrocitica
,entonces se investiga el folato y la metionina , Si el folato es
normal o disminuido? ¿Metionina Anomala? Si la metionina esta
aumentada : Deficiencia de Betacistationina Sintasa , entonces
seria un transtorno de la transulfuracion . Si hay metionina
disminuida: Deficiencia de N5-N10 Metilentetrahidrofolato
Reductasa.

Entonces, yo puedo saber a qué obedece esa homocistinuria .

Puede ser por un compromiso con la B12, si es un compromiso con
el folato, si es un compromiso con la B6 o si es undefecto de la
beta cistationina Sintasa o defecto de la N5-N10
Metilentetrahidrofolato Reductasa.
Entonces si es deficiencia de la Beta Cistationina Sintasa , se
presenta : Dislocacion del cristalino , Retraso mental,Osteoporosis ,
trombosis venosa y arterial. Estas son las manifestaciones clínicas
de la homocistinurias. Si esos pacientes están haciendo trombosis ,
que terapia esta indicada ahí ? Terapia antitrombotica como
dipiridamol o análogos mas modernos de el , Acetilsalicilato para
evitar alteración plaquetaria .

Donde esta ubicado el gen que codifica para la Beta Cistationina

Sintasa , acaben de ver que eso es autosómico recesivo , en el
cromosoma 21Q , brazo largo del cromosoma 21 , banda 22.3 .
Este es el tamaño que tiene el gen , el tamaño del RNA mensajero
, el numero de exones . Todo eso esta estudiado ya . Entonces si el
paciente presenta eso , usted como medico tiene que hacer
consejería genética y decirle a la pareja la posibilidad de tener hijos
o no .

Aquí esta el cuento de la otra , esta es la N5-N10

Metilentetrahidrofolato Reductasa, entonces , donde esta el gen que
codifica por ella ? Cromosoma 1 , brazo corto del cromosoma 1,
banda 36.3 El tamaño que tiene el gen , el tamaño del RNA
mensajero , el numero de exones que tiene .
DEFECTO DEL TUBO NEURAL.

Se da por una deficiencia de folato , por una espina bífida .

Entonces , esta claro porque manejar nveles altos de homocisteina

predispone a la arteriosclerosis , porque el alto nivel de
homocisteina estimula la oxidación de las LDL, generadas por la
peroxidacion de los lípidos , entonces esta lipoperoxidacion de las
LDL produce daño endoteliar porque hay una inhibición en la oxido
nítrico sintasa endoteliar que lleva a una pobre producción de la
oxido nítrico perdiéndose entonces la vasodilatación, f
avoreciendose la vasocontriccion . La homocisteina perset aumenta
la proliferación del musculo liso vascular , activación de plaquetas y
leucocitos . La oxidación de las LDL produce la celula grasa que
favorece la aterosclerosis.

Entonces está claro que si usted maneja niveles altos de

homocisteina predispone al proceso de aterosclerosis .
CON RESPECTO AL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
TENEMOS LAS SIGUIENTES ALTERACIONES:

Harnut : compromete al metabolismo de los aromáticos

*hecho por Kris Santana

CLASE 36.PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

¿Cuál es la importancia que ellas tienen?, ¿Quiénes son?, ¿Como

las podemos estudiar?

Son sintetizadas en su gran mayoría por el hígado con excepción

de las inmunoglobulinas o anticuerpos que son sintetizadas por
células plasmáticas que derivan de los linfocitos beta.

Esas proteínas plasmáticas se dividen en albuminas y globulinas,

desde el punto de vista experimental nosotros podemos separar
proteínas plasmáticas por el método de la electroforesis, que es el
método que me permite separar partículas cargadas eléctricamente,
las proteínas plasmáticas son susceptibles de adquirir una carga
eléctrica y por lo tanto yo las puedo separar mediante la
electroforesis, porque resulta que las proteínas son polímeros de
aminoácidos y resulta que el comportamiento de la proteína o del
aminoácido va a depender del Ph del medio en el que se encuentre.

Entonces vamos a estudiar la fundamentación de ese proceso.

Decía yo que el comportamiento tanto iónico como eléctrico de un

aminoácido o proteína depende es del Ph del medio en el que se
encuentre, vamos a ver por qué.

1 0
1

Si yo por ejemplo tengo este aminoácido que se llama alanina, la

alanina según la clasificación es un aminoácido neutro porque tiene
un grupo carboxilo y un grupo amino pero resulta que esa especie
iónica de alanina será la que predomina cuando el Ph del medio
que este disuelta es acido, porque ella esta protonada tanto en el
carboxilo alfa como en el amino alfa, entonces cuando el
aminoácido o la proteína se encuentra en un medio acido, ella se
comporta como un ácido. Resulta que un ácido según la teoría de
Bronsted-Lowry es una sustancia que es capaz de donar
hidrogeniones, entonces si la alanina a Ph acido muestra esta
especie iónica, supongamos que sea aproximadamente Ph= 1, con
que neutralizo yo los ácidos? Con bases, al neutralizar yo esa
solución que contiene amino, yo tendría que agregar x cantidad de
hidróxido ósea una base, ese hidróxido puede ser de sodio o de
potasio, cuando yo comienzo yo tengo aquí el vaso de precipitado,
tengo aquí a la alanina y aquí tengo el medio de aproximadamente
Ph=1, entonces yo comienzo agregar aquí hidróxido en la medida
que comienza a caer el Ph del medio va a ir aumentando porque
esto es una base, entonces llega un momento que yo alcanzo un Ph
tal en que va ocurrir esto va, estos dos grupos el más acido es el
grupo carboxilo alfa, es el que primero va a ionizar y entonces yo
voy a tener que cuando este hidrogeno se libere aparece esta
especie iónica (mirar imagen) y esto ocurre cuando yo tenga un
determinado Ph del medio, como el grupo más acido es el carboxilo
alfa yo busco en la tabla, en la alanina dice que el pk1=2,34, esto
quiere decir que cuando el Ph del medio sea 2,34, el 50% de las
moléculas de alanina que hay aquí, muestran esta forma…y el otro
50% muestran esta forma…donde este es el ácido y esta es la base
conjugada.

Pero como ella es acido aquí, yo sigo agregando hidróxido y el Ph

va ir aumentando llega un momento en el que ocurre que el grupo
amino alfa ioniza y aparece esta especie iónica de alanina y eso
ocurre cuando el PH del medio es 9,69 (mirar imagen), pasa que el
50% de las moléculas de alanina que están aquí muestran esta
forma y el otro 50% esta, donde este es el ácido y esta su base
conjugada

Cuando el Ph del medio era acido la alanina se comportaba como

un ácido, y cuando el Ph del medio es básico se comporta como
una base, entonces el comportamiento del aminoácido y de la
proteína va a depender del Ph del medio.

Analicemos ahora las cargas del comportamiento eléctrico entonces

si yo le llegara a preguntar cuál de las especies iónica de la alanina,
predomina cuando el Ph del medio sea 11, usted que me dice de
las tres que tiene ahí, esta (la última), porque a Ph 11 ya más del
50% muestra esta forma y menos del 50% muestra esta forma.

Entonces cual es la carga neta cuando la alanina está a Ph=1, la

carga es 1, cual es la carga neta aquí es 0 por que una positiva y
una negativa se anula, y la carga neta aquí es 1
Entonces el comportamiento eléctrico del aminoácido y de la
proteína también depende del Ph del medio, entonces nace un
concepto que se llama punto isoeléctrico de un aminoácido o de
una proteína.

El punto isoeléctrico: se define como el Ph del medio en el cual la

carga neta del aminoácido o proteína se hace igual a 0 y la especie
iónica que aparece se conoce con el nombre de ion bipolar o
zwterion.

Entonces veamos donde esta carga neta 0, es esta (dibujo), donde

entonces esta especie iónica es el zwterion o ion bipolar.

Como calcular el punto isoeléctrico del aminoácido.

El punto isoeléctrico va ser igual a PKa que esta por el lado

izquierdo del zwterion en este caso PKa1 mas el PKa que esta por
el lado derecho del zwterion en este caso sería PKa2 entre 2, es el
promedio.
𝑃𝐾𝐴1  𝑝𝑘𝐴2 2.34 +9,69
𝑃𝐼 = = = 6.015
2 2

Un ser pensador decía lo más importante de un hombre es

enseñarle a pensar lo demás es obra de carpintería.

Entonces que querrá decir eso, que a Ph=6 la carga neta de la

alanina es 0 y por lo tanto en un campo eléctrico no puede migrar,
porque la condición para que migre en un campo eléctrico es que
tenga carga.

Entonces yo tengo aquí un campo eléctrico aquí tengo el catado y

aquí tengo el ánodo, el cátodo es polo negativo y el ánodo el
positivo entonces si yo tengo a la alanina con Ph en el medio igual a
6, y en este medio de soporte que voy a correr en electroforesis la
siento aquí la muestra a Ph 6 la alanina no se mueve, pero yo
quiero que migre ¿qué debo hacer? Debo modificar el Ph del buffer
o amortiguador en el que esta disuelto, entonces si yo tomo un Ph
que ya no es 6 si no 4, a Ph=4 la alanina estará cargada
positivamente por que el Ph del medio está por debajo del punto
isoeléctrico entonces conclusión:

 Si el Ph del medio es menor que el punto isoeléctrico, la carga

neta del aminoácido y de la proteína es positiva y se
desplazara hacia el cátodo.
Ahora si el Ph del medio no es 6 si no 8 la alanina estará cargada
negativamente entonces:

 Si el Ph del medio es mayor que el punto isoeléctrico la carga

neta es negativa entonces se desplazara hacia el ánodo.
Todo depende del Ph del medio del amortiguador, yo la pongo a
migrar de cátodo a ánodo o de ánodo a cátodo.

Eso sería lo que ocurriría con un aminoácido que es neutro

según la clasificación.

Veamos qué pasa cuando ese aminoácido es acido.

Entonces yo tengo esto, el aminoácido es acido por que predomina

grupo carboxilo frente a los grupos amino.

1 0 1 2

PKa1=2,19 PKcl=4,25
PKa2=9,67
Esta especie iónica que he presentado ahí para el glutamato,
predomina cuando el Ph del medio sea acido porque esta protonado
en el carboxilo alfa y el amino alfa, con que lo neutralizo? Con una
base.

Que dice para el glutamato Pka1=2,19 entonces que quiere decir

que a Ph 2,19 el 50% del glutamato muestra esta especie iónica y el
otro 50% esta, donde este es el ácido y esta es la base conjugada.

El siguiente grupo a ionizar es el otro grupo carboxilo que es el

gamma carboxilo, 4,25, es lógico cual es más acido 4,25 o 9,67,
Rta: 4,25, PKcl (PK de la cadena lateral): 4,25, la titulación tiene
que ser en orden secuencial de acidez, entonces la especie iónica
que aparece ahora es esta ,por qué este grupo es más ácido que
este.

Sigo titulando PKa2=9,67 entonces aparece este, que quiere decir

eso que cuando el Ph del medio sea 9,67 el 50% de las moléculas
existen así, y el otro 50% así, este es el ácido y este es la base
conjugada. Hay más grupos ionizables? NO.

Entonces cómo se comporta el glutamato cuando el Ph del medio

sea 10 como una base, cómo se comporta el mismo glutamato
cuando el Ph es ácido, como un ácido.

Carga neta aquí 1, carga neta aquí 0 luego este es el zwterion,
carga neta aquí es 1, porque una negativa y una positiva se anula
y queda una negativa y carga neta aquí 2 aquí una y aquí la otra.

Entonces como calculo el punto isoeléctrico:

Al PK que esta por el lado izquierdo del zwterion Pka1 mas el PK

del lado derecho PKcl entre 2
𝑃𝐾𝑎1  𝑃𝐾𝑐𝑙 2.19 +4.25
PI = = = 3, 2
2 2

PI= 3, 2

¿Qué quiere decir eso? Que a Ph 3,2 no tiene carga neta, que no
migra en un campo isoeléctrico, si usted lo quiere cargar
positivamente el Ph del medio tiene que ser menor que el punto
isoeléctrico y si lo quiere cargar negativamente el Ph del medio
tiene que ser mayor al punto isoeléctrico.

Esta especie iónica del glutamato yo la puedo titular? Yo la puedo

titular a (uracilo) agregando hidrogeniones.

Lo mismo podías hacer en el caso anterior.

Entonces Si el profesor te preguntara a ti cual es la especie iónica

del glutamato que gobierna a Ph 8, contestarías cuál de las que
están ahí, la que esta marca con 1, Ph=8 y si te dice a Ph=3,2, el
zwterion y así sucesivamente pero si él te pregunta es que tienes
que titular, tampoco va a ser adivino para saber cuál, en cambio si
él te pregunta por el punto isoeléctrico tu no necesitas eso porque tú
sabes que si el aminoácido es neutro es Pka1  Pka2/2 y si es
ácido Pka1 PKcl/2 no necesitas titular.

Que pasa ahora cuando el aminoácido no sea acido sino básico

según la clasificación.

Básico veamos.

El aminoácido es Básico por que predomina grupo amino frente a

grupo carboxilo según la clasificación pero resulta que el Ph del
medio para que predomina esta especie iónica debe ser acido
porque esta protonado aquí y esta protonado aquí, según la
clasificación este es un aminoácido básico pero se está
comportando como un ácido entonces con que lo titulo, con una
base entonces que los tres grupos ionizables que ya tiene cual es el
más acido, alfa carboxilo.

Busca lisina PKa1=2,18, entonces la especie iónica que aparece es

esta:

2 1 0 1
De estos dos grupos cual es el más acido, el alfa amino es el más
acido busquemos 8.95=PKa2,

Sigo titulando porque hace falta este grupo, entonces PKcl cuanto
dice 10,79 aparece esto.

Hay más grupos ionizables? No.

Analicemos cargas, cargas neta aquí 2, carga neta aquí 1, carga
neta aquí 0 entonces este es el zwterion y carga neta aquí 1
entonces punto isoeléctrico igual a que Pka2  PKcl/2 siempre el de
la izquierda más el de la derecha de donde está el zwterion.
𝑃𝐾𝑎2 +𝑃𝐾𝑐𝑙 8.95 +10,79
𝑃𝐼 = = ==9,87
2 2

Esto quiere decir que carga neta 0 ósea que no migra.

Quiero que migre de cátodo a ánodo cual debe ser el Ph del

amortiguador debe ser mayor 11, quiero que migre de ánodo a
cátodo debe ser menor, entonces si el aminoácido es básico el
punto isoeléctrico es Pka2  PKcl/2.

Ahora que especie iónica gobierna cuando el Ph del medio sea 7,

1.

Hagamos otro ejercicio.

Esa es tirosina.
Titule esa tirosina esa especie iónica gobierna cuando el Ph del
medio sea acido porque esta protonada en el carboxilo alfa y en el
amino alfa Ph=1.

(Imagen)

*por qué no sabe qué grupo ionizan ese es otra por eso puse ese
ejercicio, el otro grupo ionizable es el grupo hidroxilo del anillo le
quitas el hidrogeno y le pones un  ahí y eso a pk es a 10,07 velo
aquí ósea que el menos acido de todos es ese hay que saber que
grupos hidroxilo ionizan porque si no se los pillan por ahí.

*Entonces de derecha a izquierda con que lo titulas? Con 𝐻+ 

*De aquí para allá titulas con ácido y de allá para acá con base
porque aquí se comporta como base y allá como acido,
comportamiento eléctrico

*entonces el punto isoeléctrico

𝑃𝐾𝑎1 + 𝑃𝐾𝑎2 2,2 + 9,11
𝑃𝐼 = = = 5,65
2 2
*Ojo con los grupos que ionizan.

Entonces ahora resulta que yo tengo aquí una mezcla, tengo

alanina lisina y glutamato y me dice el profesor de laboratorio que
separe esa mezcla de tal manera que la alanina no migre, que el
glutamato migre hacia el ánodo y que la lisina migre hacia el cátodo.

Le pregunta cuál debe ser el Ph del amortiguador para conseguir

esos resultado entonces vamos hacer ese análisis.

Aquí está el campo eléctrico aquí está el cátodo y aquí está el

ánodo lo siembro en el centro ,el profesor me ha dicho que el quiere
que la alanina no migre, que el glutamato migre hacia el ánodo y
que la lisina migre hacia el cátodo el ph del medio debe ser el PI de
la alanina entonces el buffer que yo voy a preparar debe tener un
Ph de 6,015, a ese Ph la alanina se queda ahí, cual es el punto
isoeléctrico del glutamato 3,25 como está cargado negativamente
por que el Ph del medio está por encima entonces migra hacia el
ánodo, cual es el punto isoeléctrico de la lisina 9,87 entonces a Ph
de 6,015 estará cargada positivamente entonces migra hacia el
cátodo y esta resulta la pregunta del profesor, él me puede decir
que todos migren para el cátodo o que todos migren para el ánodo
yo tengo que buscar el Ph del medio, eso es otro tipo de pregunta el
profesor le da una mezcla de aminoácidos me dice que se lo separe
y me pone condiciones lo primero que usted tiene hacer es calcular
el punto isoeléctrico de cada aminoácido entonces después mirar lo
que él quiere para saber cuál va ser el Ph del amortiguador, el
profesor le da los PK de cada aminoácido para calcular el PI y luego
aplicar la regla de oro Ph por encima del medio carga negativa por
debajo del PI positivamente y así resuelven el problema, eso es
punto fijo en el examen de laboratorio.

Las proteínas plasmáticas son polímeros de aminoácidos entonces

las podemos separar también por electroforesis, porque la
albuminas y globulinas, las albuminas constituyen entre el 50%-60%
de la proteínas plasmáticas totales el otro 40% está representado
por globulinas, las albuminas tienen un PI de 4,7 que quiere decir
eso que a PH 4,7 no migran en un campo eléctrico sí, pero en
cuanto a la composición aminoacidica de la albumina que significa,
que es una proteína constituida básicamente predominan por
aminoácidos ácidos que son los que tienen ese PI, la fracción
gamma globulinica tiene un PI de 7,2 que la mayoría de sus
aminoácidos son neutros entonces cuando yo voy a separar
proteínas plasmáticas por electroforesis, el buffer ideal es un buffer
barbital de Ph=8,6.

¿Cómo se prepara un buffer?

Un buffer es el ácido y su base conjugada, entonces el buffer

barbital está constituido por el ácido barbitúrico y la sal de él que es
el barbital sódico estabilizado por un agente estabilizador que se
llama trishidroximetil amino metano, yo pregunto a Ph=8,6 como
están cargadas la totalidad de las proteínas plasmáticas, Rta:
negativamente por que el Ph del buffer está por encima del PI.

Entonces cuando yo separo proteínas plasmáticas en un medio de

soporte el ideal para eso es una membrana de poli acetato de
celulosa, si yo tengo aquí el cátodo y aquí tengo el ánodo, este polo
es positivo y este negativo entonces si voy a usar buffer barbital,
¿dónde hago la siembra del suero o plasma? en cercanía del
cátodo porque están cargadas negativamente a Ph 8,6, para que
migren hacia el ánodo entonces voy a encontrar una vez resuelta la
electroforesis, encuentro a la fracción albumina, a esa fracción le
sigue la fracción alfa1 , alfa2, beta y la fracción gamma que es la
última.

Entonces de que depende la movilidad electroforética:

 depende de la cantidad de carga neta de la partícula en este

caso negativa
 depende del tamaño de la partícula que viene reflejado por su
peso molecular
 depende de la fuerza iónica que tenga el amortiguador que en
este caso es constante
Entonces como la de mayor cantidad de carga neta negativa a
Ph=8,6 es la albumina, es la que más migra porque:

1. es la que mayor cantidad de carga neta negativa tiene por que

la distancia que hay en términos de Ph entre 4,7 y 8,6 es
mayor que entre 7,2 y 8,6 por lo tanto este tiene mayor
cantidad de carga neta negativa
2. es una proteína de peso molecular bajo, pequeña eso hace
que sea la de mayor migración.
Luego sigue la fracción alfa1, alfa2, beta y gamma esta separación
de proteínas plasmáticas cuando usted sembró suero, entonces el
suero normal tiene 5 fracciones la albumina, alfa1, alfa2, beta y
gamma, si usted sembró un plasma tiene una fracción más
entonces que pasa si usted siembra un plasma?

Si usted siembra un plasma usted va a tener esto

Cátodo () Ánodo ()

 Gamma   2 1 alb

Entonces tenemos albumina, alfa1, alfa2, beta, fibrinógeno, gamma

va a tener 6 fracciones por que como aquí no hubo coagulación el
fibrinógeno va estar soluble en el plasma.

Obsérvese que la proteína plasmáticas han sido separadas en

fracciones, la única fracción pura que tenemos es la albumina,
dentro de la fracción alfa1 migran un montón de proteínas, en la
fracción alfa2, y beta igual y en gamma están por ejemplo todas las
inmunoglobulinas son fracciones no son proteínas, dentro de una
fracción caben distintas proteínas plasmáticas.

Entonces un suero normal tiene 5 fracciones un plasma normal

tiene 6 fracciones es posible que cuando uno hace estos estudios
encuentre fracciones adicionales a las normales eso se llama
paraproteinemias, paraproteínas entonces que son las
paraproteinas son proteínas que surgen anormalmente en el medio
desde el punto de vista de la constitución aminoacidica son
proteínas normales lo que no es normal es que aparezca en el
medio…..

la electroforesis ayuda a separar las proteínas plasmáticas en

fracciones esto para poderlo visualizar, hay que teñirlo, somete
usted esas membranas en que se han separado las proteínas
plasmáticas a un proceso de tinción, el colorante utilizado se llama
ponseau S o rojo de ponseau, entonces usted con esto tiñe la
membrana y las fracciones en las que se han separado las
proteínas plasmáticas y luego somete eso a un proceso de
decoloración para que quede sobre la membrana fijadas y teñidas
solamente las fracciones, vuelve la membrana a su coloración
original como un papel blanco solo están teñidas las fracciones,
después de hacer eso se somete la membrana a un proceso de
transparentacion eso se consigue, sometiendo la membrana en
una mezcla de ácido acético o etanol y luego calentando, se
calienta entonces, lo que era un papel se vuelve un acetato
transparente y ahí quedan fijadas y teñidas cada una de las
fracciones, hasta ahí llega la electroforesis, porque es un método
separativo nada más, pero como yo necesito cuantificar esas
fracciones tengo que aplicar otra metodología ahora que se llama
densitometría entonces me voy con mi membrana totalmente
transparentada donde están fijadas y teñidas las fracciones al
densitómetro que es un equipo, el densitómetro cuando yo le pongo
la membrana para que la lea y el en un papel calibrado comienza a
graficar albumina, alfa1, alfa2, beta y gamma y aparece el trazado
densitometrico o el electroforograma se llama así, los densitómetros
actuales integran ellos mismos el área bajo la curva y me dan
entonces el porcentaje que corresponde a la albumina, a la afa1, a
la alfa2,a la beta y a la gamma, porcentuandolo entonces por
ejemplo suponte que el análisis densitometrico de la electroforesis
que yo hice del paciente arrojo que la albumina era el 40% entonces
es fácil saber cuántos gramos de albumina tiene ese paciente
porque este está acompañando de una proteinemia total, método de
(miureth) cuantificaron proteínas totales del paciente arrojo un valor
por decir de 7 gr por decilitros, fue la proteinemia total eso se hace
por espectrofotometría, eso es un sancochito, llegaste a la
conclusión que tenía 7gr por decilitros de proteínas total entonces
es muy fácil 7gr por decilitros es el ciento% de las proteínas de mi
paciente 40% a que equivale? 2,8 gr por decilitro vendría siendo la
albumina de ese paciente entonces voy y mido el rango de
referencia me dice que entre 3,5 y 5 es lo normal que puedo
afirmar, que el paciente tiene una hipoalbuminemia entonces ahora
investigo la causa, porque tiene esa hipoalbuminemia.

El nivel normal de albumina esta entre 3,5 y 5,5 gr

Esto es una globulina transportadora de retinol, esta es una

globulina transportadora de hormonas tiroideas, esta es globulina
transportadora de cortisol, transferrina, hemopesina, distintas
proteínas plasmáticas.

Entonces yo puedo saber qué porcentaje tiene un paciente de

albumina, que porcentaje tiene de alfa1, de alfa 2, de fracción beta
o de gamma, hay un trazado densitometrico que son característicos
patoloembolicos de patologías, de ciertas patologías, por ejemplo
como vería yo un trazado densitometrico en un paciente que tiene
un síndrome nefrótico, que caracteriza un síndrome nefrótico, el
daño de la membrana glomerular filtrante del riñón entonces ese
paciente pierde proteínas por el riñón sobretodo albumina que es la
más pequeña, entonces yo vería un trazado densitometrico de esta
forma, cuando le haga un electroforesis de proteínas plasmáticas
encontraría una fracción albumina disminuida, alfa1 ,alfa2, beta y un
aumento en la porción gamma por qué ocurre un aumento en esa
fracción? porque esas son señoras proteínas grandísimas que el
glomérulo no deja pasar, el mecanismo compensador del organismo
a la perdida de albumina es aumentar a fracción de las
inmunoglobulinas de tal manera que ese paciente me mostraría en
suero hipoalbuminemia acompañado de hipergammaglobulinemia
policlonal por eso es que esto es así grueso porque esto es por
aumento de distintos clones de inmunoglobulinas, en cambio
cuando yo tiene una gammopatia monoclonal, yo podría tener un
trazado así, albumina, alfa1, alfa2,beta y gamma, que indica esto
que el aumento en la fracción gamma es a expensa de un solo tipo
de clon de inmunoglobulinas, un aumento monoclonal y no
policlonal.

Lo invito a la literatura y usted va a encontrar trazado densitometrico

que son característicos de determinadas patologías, de tal manera
que cuando yo estoy estudiando esas patologías es cuando yo
mando al laboratorio hacer este tipo de análisis, seguramente usted
no va hacer el trazado densitometrico, pero usted si está obligado a
interpretar el trazado, para poder saber si eso es congruente con el
cuadro clínico que usted tiene, confirmando la patología e ir
haciendo el seguimiento.

Recomendación

 Química Clínica de Anderson y Kokein. Capítulo de

proteínas-ejemplos trazado densitometrico
 Libro de Devlin. Están los principales componente de las
fracciones (alfa1, alfa2, beta, gamma), que proteínas
migran de una fracción a otra--- Trazado densitometrico
característicos de ciertas patologías.

La albumina es la principal proteína plasmática, es una proteína con

un peso molecular relativamente bajo, tiene una vida media
aproximadamente de 20 días y es sintetizada por el hígado, la
albumina es una proteína con función transportadora, transporta
ácidos grasos libres, bilirrubina, calcio, cumarinas, salicilato, etc.
pero la albumina también participa de la regulación del equilibrio
coloidosmotico, junto con las otras proteínas plasmáticas, siendo
la albumina la proteína plasmática de mayor compromiso en el
equilibrio coloidosmotico, siendo esa una función bien importante.

Vamos entonces a ver que tienen que ver las proteínas plasmáticas
con la regulación del equilibrio coloidosmotico

Supongamos que yo tengo aquí un capilar sanguíneo, ese es el

extremo arterial de ese capilar, la sangre que fluye atreves de ese
vaso sanguíneo es en síntesis, la sangre que es? Un líquido, las
presiones ejercidas por un líquido son presiones hidrostáticas,
entonces como la sangre que fluye ahí es un líquido, esa sangre
ejerce una presión hidrostática sobre la pared del vaso, que se
llama presión capilar.

Vamos a suponer que en el extremo arterial del capilar, la presión

capilar sea de unos 30mmhg con tendencia a sacar líquido del vaso
al intersticio, el líquido que hay en el intersticio ejerce una presión
negativa tratando de sacar líquido del vaso al intersticio, presión del
líquido intersticial es equivalente a 3mmhg, el soluto que hay en el
intersticio ejerce una presión osmótica tisular tendiente de sacar
liquido del vaso al intersticio con una magnitud de 8mmhg, de tal
manera que si nosotros sumamos las fuerzas que tienden a sacar
liquido del vaso al intersticio equivalen a 41mmhg, todo eso con
tendencia a sacar liquido del vaso al intersticio, a esas fuerzas se
oponen una y es la presión osmótica sanguínea, cuyo principal
actor son las proteínas plasmáticas y dentro de ellas la albumina,
una presión osmótica sanguínea equivalente a 28mmhg, con
tendencia a meter liquido del vaso al intersticio, entonces si
hacemos el diferenciado, tendríamos 41mmhg menos 28mmhg nos
da 13mmhg con tendencia a sacar liquido del vaso al intersticio,
conclusión en el extremo arterial del capilar hay una presión de
filtración, que tiende a sacar liquido del vaso al intersticio.

Vámonos al extremo venoso a ver.

En el extremo venoso del capilar, como el extremo venoso del
capilar está mucho más distante de la bomba impulsora de la
sangre que es el corazón, es de entender que la presión capilar sea
menor, entonces vamos a suponer que la presión capilar en el
extremo venoso ya no sea de 30 si no de 10mmhg, el líquido
intersticial no cambia es el mismo, por lo tanto la presión negativa
ejercida por el liquidó intersticial sigue siendo de 3mmhg, la
concentración de soluto en el intersticio no cambia, entonces la
presión osmótica tisular sigue siendo de 8mmhg, entonces en el
extremo venoso del capilar, hay una presión de filtración equivale a
18 y 3=21mmhg tendiente a sacar liquido del vaso al intersticio, la
concentración de soluto dentro de la sangre no ha cambiado, por lo
tanto la presión osmótica sanguínea sigue siendo de 28mmhg si
hacemos el diferenciado tendríamos 28mmmhg menos 21mmhg
nos da un diferencial de 7mmhg con tendencia a ganar liquido del
intersticio al vaso así que la conclusión es que el extremo venoso
del capilar hay una presión de reabsorción pero obviamente usted
me dirá 13 salen allá y acá entran 7 un diferencial de 6mmhg, NO,
yo no puedo mirar eso independientemente, yo tengo que mirar eso
dinámicamente, si lo miro entonces en promedio y dinámicamente
yo llego a la conclusión que la presión capilar no puede ser ni de
30mmhg, ni de 10mmhg , el promedio es 17,3mmhg, la presión del
líquido intersticial sigue siendo de 3mmhg y la presión osmótica
tisular sigue siendo de 8mmhg, entonces en el riego dinámico la
presión de filtración es 28,3mmhg con tendencia a sacar liquido del
vaso al intersticio, a eso se opone una presión osmótica sanguínea
de 28mmhg entonces el diferencial seria 28,3 menos 28mmhg que
es igual a 0,3mmhg, esos 0,3 milímetros de mercurio son
compensados por la vía linfática.

Conclusión: La cantidad de líquido que se filtra en el extremo

arterial es reabsorbida en el extremo venoso manteniendo el
equilibrio coloidosmotico en donde las proteínas plasmáticas y
la albumina juegan un papel fundamental.

Aquí está claro cuál es el origen de edema extracelular, causas de

edema extracelular, aumento en la presión capilar, si esta presión
capilar es mayor entonces hay edema, disminución de la presión
osmótica sanguínea paciente que tiene por ejemplo desnutrición,
que tiene un kwashiorkor, hipoproteinemia, paciente cirrótico, ese
es el edema del paciente cirrótico, del niño desnutrido por
disminución de la presión osmótica sanguínea, ese es el edema del
paciente nefrótico, que tiene síndrome nefrótico porque tiene
hipoproteinemia, tiene hipoalbuminemia, obviamente si hay
hipoproteinemia la presión osmótica sanguínea cae y la cantidad de
líquido que se filtra en el extremo arterial del capilar no es
reabsorbida completamente en el extremo venoso quedando
exceso de líquido en el intersticio eso se llama edema extracelular,
he ahí entonces el papel fundamental que está actuando las
proteínas plasmáticas en eso, ahora entiende por que el paciente
cirrótico tiene edema o por que el paciente con síndrome nefrótico
tiene edema, por que el niño que tiene kwashiorkor esta
edematizado.

Más causas de edema

La obstrucción de la vía linfática por que acuérdate que este

diferencial de 0,3 es compensado por la proteína que escapa al
intersticio y vuelve otra vez al vaso atreves del sistema linfático, ese
0,3 lo está compensando la vía linfática entonces la función de la
vía linfática genera edema, pero el edema ese tiene diferencia con
el otro, el edema del que estoy hablando, El edema extracelular del
que estoy hablando deja fobia por ejemplo usted percute el maléolo
y queda un hueco eso se llama fobia, eso es propio de los edemas
blandos, es el caso por ejemplo de las mujeres embarazadas, en la
última parte del embarazo, el peso que el feto hace oprime el
retorno venoso del miembro inferior entonces esa presión capilar
aumenta y el líquido se va para el intersticio y por eso a la mujer se
le edematiza el maléolo y los pies, por aumento de la presión capilar
por la compresión que hace el peso del feto sobre el retorno venoso
del miembro inferior.

Entonces si usted percute el maléolo ahí queda un hueco que

técnicamente se llama fobia, eso es propio del edema blando,
cuando hay obstrucción de la vía linfática por parasito o por
acumulo de mucoproteinas el edema es duro, ese es el edema
característico de la elefantiasis, que es un edema duro por
obstrucción de la vía linfática por pilaría que es un parasito, el
necator americano, obstruye la vía linfática y produce entonces un
edema duro con hipertrofia del tejido subcutáneo, de la piel y de los
genitales, eso se llama elefantiasis, porque tiene una pierna
parecida a la de un elefante.

El edema propio del hipotiroidismo que se llama mixedema en

donde también hay un taponamiento en la vía linfática por acumulo
de mucoproteinas, por eso tiene una lengua grande mixedematosa,
por eso la voz es ronca por que las cuerdas vocales están
edematosas.

 Estudiar los principales componentes de las otras fracciones y

que funciones cumplen y en que patologías están
comprometidas
 Estudiar capítulo de equilibrio osmótico fisiología de Arthur
Guyton
 Leer desnutrición proteica, kwashiorkor.

CLASE 37.
Las proteínas plasmáticas con participación importante en el ayuno
regulan el equilibrio coloidosmotico y hablamos de una hipótesis , la
hipótesis de star..) Llegamos a la conclusión de que la cantidad de
líquido que se filtra en el extremo arterial de un capilar resulta
reabsorbida en el extremo venoso del capilar y que ese pequeño
diferencial es compensado por la vía linfática.. Entonces hablando
del edema extracelular se caracteriza por una acumulación de
líquido en el espacio intersticial y que las causas de edema se
enmarcan en un aumento de la presión capilar. Son distintas las
causas que pueden llevar a ese aumento de la presión capilar por
ejemplo retención renal excesiva de sal y agua, yo retengo Sodio
retengo agua al aumentar el volumen sanguíneo la presión capilar
que es presión hidrostática tiene que aumentar y si la presión
capilar aumenta la cantidad de líquido que se filtra será mayor que
la cantidad que se reabsorbe quedando el agua en el espacio
intersticial generando un edema extracelular, ¿Cuándo puede haber
acumulación de sodio y agua? Cuando por ejemplo hay
Insuficiencia renal aguda o crónica, entonces los pacientes que
tienen insuficiencia renal se edematisan por qué? Por el aumento
de la retención que lleva a aumento de presión hidrostática,
excesos de mineralocorticoides es el caso de un paciente con híper
aldosteronismo primario o secundario por haber excesos de
aldosterona a nivel tubular renal se va a incrementar la reabsorción
de sodio, cloruro y agua y va aumentar la volemia… que más puede
llevar a un aumento de la presión capilar (esto que estoy diciendo
está en el libro de la fisiología de gayton pag.297) que más puede
llevar al aumento… presión venosa alta y constricción venosa que
puede llevar a eso? La Insuficiencia cardiaca, porque cuando hay
insuficiencia la presión venosa aumenta. Obstrucción venosa, fallo
de las bombas venosas por parálisis de los músculos,
inmovilización de las partes del cuerpo, por insufiencia de las
válvulas venosas todo eso lleva a un aumento de la presión venosa,
le pongo un ejemplo: cuando la mujer entra en la última fase del
embarazo el peso que produce el feto reprime el retorno venoso del
miembro inferior, eso que hace? Que aumente la presión venosa
que es presión hidrostática y por eso es que en la mujer se
dematisa el maléolo y el pie al final del embarazo entonces todo es
aumento de presión capilar que es presión hidrostática. Segunda
causa disminución en la concentración de proteínas plasmáticas,
todo lo que lleve a disminuir la concentración de proteínas
plasmáticas ¿porque? Porque en ese caso se está afectando la
presión coloidosmotica, la presión osmótica sanguínea entonces
perdida de proteínas por la orina que es lo que ocurre en el
síndrome nefrótico, el paciente hace hipoproteinemia porque pierde
sobre todo Albumina ¿Qué pasa? Ya la presión osmótica sanguínea
no va a ser de 28 mmhg sino menor entonces la cantidad de líquido
que se filtra en el extremo arterial es mayor que la reabsorbida en el
extremo venoso, donde queda el líquido? En el intersticio edema
extracelular, perdida de proteínas por zonas desprovistas de la piel
es el paciente quemado, cuando usted se quema usted daña la piel
y empieza a exudar proteínas por el tejido que queda sin piel sobre
todo albumina y usted se dematisa porque ha caído la presión
osmótica sanguínea, quemaduras, heridas, etc. síntesis insuficiente
de proteínas, hepatopatías graves es el caso de pacientes cirrótico
en fase terminal ya no produce proteínas plasmáticas porque la
mayoría de proteínas plasmáticas quien las produce? El hígado
entonces si hay una hipoproteinemia la presión osmótica sanguínea
cae y pasa lo mismo y por eso el paciente cirrótico esta dematisado,
mal nutrición proteica grave el Kwashiorkor paciente o niño que lo
presenta tiene edema. Tercera causa aumento de la permeabilidad
capilar, cuando se produce? Cuando se desarrollan reacciones de
tipo inmunitario, procesos alérgicos por ejemplo que liberen
cantidades masivas de histamina, la histamina cambia la
permeabilidad del vaso y las proteínas que estaban confinadas al
vaso escapan al intersticio, entonces que va a pasar, la presión
osmótica sanguínea disminuye, pero la presión osmótica tisular va a
aumentar y por lo tanto el líquido va a quedar en el intersticio, en
pacientes intoxicados, infecciones bacterianas, deficiencias
vitamínicas, quemaduras, etc y la cuarta causa es el bloqueo del
drenaje linfático porque acuérdate que hay un diferencial que
equivalía a 0,3 que era restituido por la via linfática por ejemplo. En
ciertos parasitosis, como el caso de la obstuccion del drenaje
linfático del intestino por el Nekatodo Americano la Filiaria que
genera ese edema propio de la elefantiasis ese edema
contrariamente al edema que hemos analizado anteriormente es
Edema Duro no es edema blando no deja Fobia, la fobia es por
ejemplo si usted percute el maléolo de la mujer embarazada y quita
el dedo ahí queda un hueco eso es propio de los edemas blandos.
No del edema duro en el que hay hipertrofia del tejido subcutáneo y
de la piel ese edema es duro o la obstrucción que puede haber en
el sistema del drenaje linfático general por la acumulación de
mucoproteinas que es lo que observamos en el mixedema es el
edema propio del hipotiroidismo es edema duro entonces ahí
encuentran eso (libro) el título es resúmen de las causas del edema
extracelular todo eso es explicable si entiende el planteamiento de
starly(…) entonces queda claro que las proteínas plasmáticas están
relacionadas con la regulación del equilibrio coloidosmotico.
Seguimos hablando de proteínas plasmáticas, habíamos señalado
que al separar proteínas plasmáticas por electroforesis, las
estábamos separando en fracciones y llegamos a una conclusión
que las fracciones más o menos puras son la Albumina, pero que
las otras fracciones migraban distintas proteínas que en la fracción
Alfa 1 por ejemplo migra la Alfa 1 anti tripsina o anti proteinasa se
llama así hoy se conoce como Alfa 1 anti proteinasa ese es el
inhibidor natural de las proteasas séricas, elastasa y tripsina esa es
una proteína polimorfa, existen distintas variantes polimórficas de
Alfa 1 antitripsina o anti proteinasa, los portadores de ciertos
genotipos como es el caso del PIZZ porque el genotipo normal es
PIMM esas personas generalmente son proclives a problemas
cirróticos, daño hepático y a enfisema pulmonar sobre todo si son
fumadores porque los portadores del PIZZ generan una proteína
que si no recuerdo mal en la posición 358 de su estructura primaria
presentan una metionina y el habito de fumar hace que esa
metionina se oxide a sulfoxido de metionina inactivando la proteína
entonces los fumadores con ese gen tienen mayor riesgo de
presentar enfisema pulmonar asociado a eso, entonces usted
busque en harper Alfa 1 anti tripsina… inhibidor de la serin proteasa
(es una proteasa que en el centro activo tiene una serin)… EN alfa
2 migra otra proteína importante la aptoglobina, es una proteína
importante que se une a la hemoglobina para evitar la pérdida de
hierro porque resulta que cuando el glóbulo rojo se hemolisa y libera
la hemoglobina, la hemoglobina entra en catabolia la parte proteica
de la hemoglobina se convierte en aminoácidos y el hemo da origen
a los pigmentos biliares bilirrubina y biliverdina entonces el
organismo para que ese hierro del hemo no se vaya a perder a nivel
renal, ¿Qué hace? Une la hemoglobina a la Aptoglobina formando
un complejo macromolecular que no es filtrable por el glomérulo
renal impidiendo que se filtre el hierro entonces si yo tengo un
paciente que desarrolle una anemia hemolítica cómo será el nivel
sérico de aptoglobina? Disminuido porque la mayor parte de la
aptoglobina está pegada a la hemoglobina por lo tanto los niveles
de aptoglobina sérica son bajos, esto es característico de las
anemias hemolíticas esto en lo que respecta a la catabolia de la
hemoglobina, este es un marcador importante en las anemias
hemolíticas el nivel de Aptoglobina, usted niña busque
aptoglobina… (Todas las proteínas plasmáticas a excepción de los
anticuerpos estarán disminuidos cuando haya hepatopatía grave
porque la mayoría de estas proteínas son sintetizadas en el hígado
conclusión: en las hepatopatías graves los niveles de proteínas
plasmáticas están disminuidos, hemocromatosis daño del
parénquima acumulación de hierro, es un marcador de fase aguda
al igual que la proteína C reactiva) me estoy refiriendo a los
componentes mas importantes de cada fracción porque en una
fracción hay muchas proteinas, en fracción Alfa dos tenemos a las
celuloplasmina, es una proteína sintetizada por el hígado que tiene
características de oxidasa y que tiene que ver con el transporte
plasmático y metabolismo del cobre, existe una enfermedad que se
llama enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular que
es un trastorno en el metabolismo del cobre en el que resulta
afectada la celuloplasmina, los anticonceptivos orales también
afecta la celuloplasmina, en la enfermedad de Wilson hay un
trastorno que afecta el metabolismo del cobre es característica la
aparición de un anillo a nivel de la córnea que se llama kayser-
fleischer de color azuloso.

La transcortina o proteína transportadora de cortisol: La transcortina

o globulina fijadora de corticoesteriodes (CBG), es una alfa-
globulina de la superfamilia de las serpinas de estructura muy
similar a la de la α-1 antitripsina.

Función

La CBG se une y transporta a varias hormonas esteroideas, entre

ellas:

Cortisol, aproximadamente 75% del cortisol en circulante en la

sangre está unida a esta proteína plasmática—el resto está unida a
la albúmina.1 Se cree que el cortisol es biológicamente activo solo
cuando no está unido a la transcortina.

Aldosterona, un 60% de la aldosterona sanguínea está unida a

proteínas sanguíneas: 20% a la CBG y 40% a otras proteínas como
la albumina.2

Progesterona.

La globulina fijadora de corticoesteriodes (CBG) es producida por el

hígado y es regulada por los estrógenos, por lo tanto, los niveles de
CGB aumentan normalmente durante el embarazo, en mujeres
obesas (en especial en la menopausia) y—por su relación al
hígado—su concentración disminuye en la cirrosis.

Vamos a la fracción Beta en beta esta transferrina: es el

transportador plasmático de hierro, recuerden que normalmente la
transferrina esta saturada en la tercera parte de transportar hierro y
esa transferrina se valora de manera indirecta, recuerden midiendo
la capacidad total de fijación de hierro entonces cuando estamos
estudiando anemias es importante valorar esas tranferrinas si
estamos estudiando anemias sideroblasticas o anemias ferrofenicas
o ferrofinas que son las que obedecen a deficiencia de hierro…….

Y luego tenemos a las inmunoglobulinas o anticuerpos que no son

sintetizadas por el hígado sino por células plasmáticas. Esas células
plasmáticas derivan de los linfocitos B y son sintetizadoras de
anticuerpos o inmunoglobulinas, pero en la electroforesis esas
inmunoglobulinas migran entre la fracción Alfa 2 y gamma eso hace
parte de la inmunidad humoral no celular con respecto a las
inmunoglobulinas acuérdense que ellas tienen cadenas pesadas y
cadenas livianas, eso seria algunas consideraciones que tiene la
importancia de proteinas plasmáticas he hablado a mi manera de
ver de algunas porque hay muchas mas, usted tiene la tarea de
profundizar.

Ahora vamos a hablar del Kwashiorkor la desnutrición proteico

proteica, porque la desnutrición proteico calórica se llama marasmo,
desnutrición marasmotica!! La proteica es el Kwashiorkor entonces
la mas frecuente en nuestro medio es la marasmatica, entonces
caso clínico de kwashiorkor

Una niña africana de dos años de edad fue llevada por su madre a
la sala ambulatoria del hospital local. La madre tenia cuatro hijos, el
mas pequeño de ellos tenia tres meses de edad y todavía recibia
alimentacion del seno materno. El padre se había fracturado una
pierna en un accidentente durante el año previo, y había sido
incapaz de trabajar desde entonces. De este modo, el ingreso
familiar era bajo y no podían comprar leche y con carne con
regularidad. Su principal alimento de subsistencia era la harina
cocida, con contenidos altos de carbohidratos y bajo de proteína e
incluso el aporte de ese alimento había sido escaso a últimas
fechas. La madre declaro que los meses anteriores la hija había
estado comiendo mal y presentando diarrea intermitente;
recientemente había presentado tos y fiebre y se había tornado muy
irritable, débil y apática.

En el examen se encontró que tenia peso insuficiente para su

estatura y que era pequeña para su edad. La temperatura fue de
40.5 °c. la circunferencia a la mitad del brazo estuvo un poco por
debajo de lo normal, la piel mostraba descamación y el pelo estaba
reseco y frágil y se desprendia con facilidad. El abdomen estaba
distendido y el hígado moderadamente agrandado. Fue evidente el
edema periférico se auscultaron estertores sobre los lobulos
inferiores de ambos pulmones. El medico de guardia diagnostico
Kwashiorkor, diarrea, neumonía y posible bacteriemia

Datos del laboratorio

Los resultados después se reportaron como:

Hemoglobina 6.0 g/dl (normal para un niño de dos años de edad: 11

a 14 g/dl); proteína sérica total, 4.4 g/dl (normal 6.0 a 8.0 g/dl) , y
albumina 2.2 g/dl (normal 3.5 a 5.5 g/dl) se obtuvieron muestras de
heces y sangre para cultivo; mas tarde se reporto un anaerobio
gramnegativo. El recuento de neutrófilos estuvo alto (congruente
con una neumonía bacteriana y su recuento de linfocitos estuvo
notoriamente deprimido. Las radiografías de torax revelaron
opacidades moteadas en los lobulos inferiores de ambos pulmones
congruentes con bronconeumonía aguda bilateral

… entonces resulta que la niña tiene un alto consumo de

carbohidratos representados en harina con un bajo nivel proteico
hay diarrea, tos y fiebre… entonces eso es consecuencia de que?
La tos y la fiebre? De la neumonía, porque hacen neumonía estos
pacientes porque están inmunosuprimidos, la deficiencia proteica
trae consigo problemas de inmunosupresión, por eso la niña tenia
aumentado los glóbulos blancos leucocitosis propio de infecciones ,
hay anemia, hipoproteinemia, las proteínas totales están
disminuidos, hay hipoalbuminemia por que? Porque el aporte de
aminoácidos al hígado es defectuoso por la dieta que lleva, si usted
no aporta al hígado los aminoácidos esenciales se compromete la
síntesis de proteínas totales por eso tiene hipoalbuminemia e
hipoproteinemia, entonces esa hipoalbuminemia e hipoproteinemia
que muestra aca? La distención abdominal, edema extracelular!! Lo
acabamos de ver, porque se ha roto el el equilibrio coloidosmotico,
la presión osmótica sanguínea esta caída y por lo tanto la cantidad
de líquido que se esta filtrando en el extremo arterial del capilar es
mayor a la que se está reabsorbiendo en el extremo venoso del
capilar, secundario a la hipoproteinemia que tiene, entonces hay
edema extracelular parece que el niño estuviera gordo pero no, esta
es hinchado de agua, esta dematisado. Aquí no es problema renal
aquí es defecto de síntesis entonces la descamación, el problema
del pelo es característico de los pacientes que tienen Kwashiorkor lo
que se llama el síndrome de Bandera, eso es que la raíz del cabello
de esos niños tiene el color original y a medida que va saliendo se
va colocando amarillo, rojizo.. esos niños morenos con cabello
mono, eso es ,cabello quebradizo y de mala calidad ¿Por qué?
Porque hay una alteración en la síntesis de las queratinas , las
queratinas son las proteinas responsables del cabello, las uñas…
entonces hay alteraciones en las uñas de esos pacientes, muestran
estrías transversales y longitudinales, uñas en forma de cuchara,
eso es debido a la alteración de queratinas y deficiencia de hierro
eso se llama coiloniquia o celoniquia (uñas en forma de cuchara)
entonces la descamación de la piel y los exemas están asociados a
deficiencias vitamínicas entonces esta temperatura aumentada es
consecuencia de la infección que tiene ¿Qué mas hay? La diarrea
es por infección, que mas tiene el paciente, además de lo que dice
ahí que mas podría tener esteatosis hepática! Es frecuente que el
niño que hace Kwashiorkor haga esteatosis porque como tiene una
dieta rica en carbohidratos, el exceso de carbohidratos a nivel
hepático que estimula? La lipogenesis y la esterificación, como tiene
un pobre aporte proteico ha comprometido la síntesis de las
apolipoproteinas lo que falla el ensamblaje de las VLDL por lo tanto
los triglicéridos se van a depositar patológicamente en el hígado y
aparece esteatosis.

Entonces ahora si siga leyendo… tratamiento

En muchos casos es mejor no tratar en el hospital a niños que tiene
Kwashiorkor leve a moderado, porque esto solo aumenta la
probabilidad de infección (no es bueno porque tienen su sistema
inmunodeprimido secundario a su desnutrición, pescan cualquier
infección para evitar ) sin embargo, en vista de la fiebre, debilidad,
somnolencia, y edema acentuado. Se admitió a esta paciente. Se
inició de inmediato antibioticoterapia apropiada, y administración de
solución salina con dextrosa por via intravenosa. Lamentablemente
su estado empeoro y falleció alrededor de 12 h después de la
admisión. Los datos de la autopsia fueron compatibles con
Kwashiorkor y revelaron también hígado graso y bronconeumonía
bilateral grave.

…. Es importante que para tener un desarrollo normal se necesita

un aporte adecuado de proteínas en la dieta, sobre todo en los
niños en el que el requerimiento proteico es mayor porque ellos
están formando tejidos

Esa es la otra!! Desnutrición proteico calórica que es la más

frecuente aquí porque eso está asociado a un problema
socioeconómico, yo no he podido todavía entender porque ese tipo
de población tiene una alta tasa de reproductividad, es que por
ejemplo si usted visita a estos barrios subnormales, usted encuentra
familias con 5, 6, 7 muchachitos con diferencias de edades que no
alcanzan un año entre uno y otro, entonces resulta que el padre
tiene una actividad por ejemplo albañil o tiene un carro de mula a
reciclar en donde el ingreso es mínimo , entonces si me gane veinte
mil ese día yo no puedo comprar carne porque si compro carne
como carne sola, compro arroz, guineo y cosas por el estilo
entonces el aporte proteico es muy pobre ¿en que termina? En este
problema! Entonces como les decía es un problema
socioeconómico y cultual, hay una creencia por ejemplo que si a la
mujer se le hace una ligadura de trompas sexualmente va a cambiar
y están opuestos a ese tipo de planificación, es algo absurdo
entonces sigue aumentando la familia pero el ingreso no aumenta
sino que disminuye! Influye el grado de escolaridad no hay
educación sexual, porque si usted visita esa casa generalmente
tiene una sola pieza y ahí duermen toditos, los programas estatales
son precarios ya es un problema social entonces si yo tengo 5
muchachitos y me gano 20 es arroz al puente y terminamos en este
problema….

Hasta aquí ha llegado el modulo de las proteinas ahora

estudiaremos la integración del metabolismo, como ya conocemos
el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y las proteinas vamos a ir
al fondo común metabolico que se llama ciclo de Krebs y luego
acoplamos al ciclo el transporte electrónico que se llama cadena
respiratoria y la fosforilacion oxidativa, tres procesos acoplados,
para luego hacer rendimiento energético de los nutrientes y luego
hacer integración del metabolismo normal

CLASE 38 CICLO DE KREBS

Metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas con el mundo común
metabólico que se llama ciclo de Krebs se conoce también con el
nombre de ciclo de los ácidos tricarboxilicos (ATC) o ciclo del ácido
cítrico porque el primer metabolito que se produce en la vía es el
citrato, el ciclo de Krebs es un proceso metabólico que se verifica
intra-mitocondrialmente, ocurre en la matriz mitocondrial, porque los
sistemas enzimáticos que lo hacen posible están ubicados a ese
nivel con excepción de 2 enzimas que son ACONITASA y
SUCCINATO DESHIDROGENASA estas dos están unidas a la
membrana interna de la mitocondria, el ciclo tiene un objetivo que
es producir coenzimas reducidas del tipo NAD REDUCIDO y FAD
REDUCIDO y la vía metabólica existe por la necesidad que las
células tenían de oxidar los grupos acetilo que proviene de la
glucosa de los ac. Grasos o del esqueleto hidrocarbonado de
los a.a, de tal manera que ese grupo acetilo que repito viene de los
glúcidos, lípidos, proteínas.
Grupo acetilo que es este debe transformarse a CO2 entonces por
eso existe la vía metabólica por la necesidad que tenía la célula;
que viene de los glúcidos, lípidos, proteínas para transformarlo en
CO2 entonces eso es lo que hace que exista esa vía metabólica
porque resulta que ese grupo acetilo no puede convertirse en una
sola reacción osea directamente en CO2 eso obligo entonces que
evolutivamente la célula se inventara una vía metabólica con el fin
de transformarlo en CO2 y por eso existe el ciclo de Krebs.
Entonces ya sabemos que busca la célula con esa vía metabólica
por que es cíclica? Porque comienza en oxalacetato y termina en
oxalacetato, por eso es una vía metabólica cíclica y no abierta como
otras que habíamos estudiado el caso de la glucolisis,
gluneogenesis, etc. Esa son vías metabólicas abiertas no cíclicas,
veamos entonces como hacen las células para transformar esos
grupos acetilo en CO2 y cuál es la ganancia que van a tener,
entonces una de las fuentes de ese grupo acetilo es a partir del
piruvato que viene de donde?RTA: de glucosa esto lo hace el
complejo enzimático que usted conoce que es la PIRUVATO
DESHIDROGENASA, observe que esa reacción es altamente
exergonica -33,4 kcal/mol equivalen a más de 7,3 kcal si usted
divide 33,4 kcal entre 4, 18 eso le da más de 7,3 esta claro.

Eso es lo que hace precisamente que esta reacción resulte ser que
irreversible. Lo otro usted lo conoce porque eso ya lo dijimos, eso
esta formado por 3 enzimas y 5 coenzimas usted debe recordar que
la enz son: la piruvato deshidrogenasa, hidroprolil transcetolasa y la
hidroprlil deshidrogenasa y las 5 coenzimas son: el pirofosfato de
tiamina, el NAD, el FAD, la COA y la dipoamida.
 La otra fuente de acetil coa es la beta-oxidación de AC. GRASOS
y la otra fuente de acetil coa es el esqueleto hidrocarbonado de A.A
que sean cetogenicos o mixtos, de donde viene este oxal-acetato?
Ese oxal-acetato preferencialmente viene de la carboxilación del
piruvato, piruvato que viene de la glucosa ese es el origen de este
oxal-acetato, el oxal-acetato es el agente catalítico del ciclo que
quiere decir eso, que se requieren pequeñas concentraciones de
oxal-acetato para que el ciclo funcione porque él es el agente
catalítico del ciclo y repito preferencialmente viene de la
carboxilación del piruvato que a su vez viene de la glucosa,
entonces cuando una célula tiene deprimida la captación de glucosa
tendrá afectado el ciclo? CLARO QUE SI PORQUE HAY UNA BAJA
DISPONIBILIDAD DE OXALACETATO. Entonces en la primera
reacción que va a pasar?
Que el oxalacetato que tiene 4 carbonos se va a condensar con el
grupo acetilo hay salida de la coenzima A hay entrada de agua y
salida de la coenzima A y eso lo hace la CITRATO SINTASA,
entonces lo que hace la citrato sintasa es condensar el grupo acetilo
este con el oxalacetato produciendo este AC. TRICARBOXILICO
que se llama CITRATO observa la variación de energía libre
estándar también es alta más de 7,3 kcal eso hace que de
biosíntesis de la reacción, citrato sintasa se produce el ac.citrico
como el ac.citrico es el primer metabolito por eso se habla del ciclo
del ac. Cítrico o ciclo de los ac. Tricarboxilicos, porque este es un
ac. Tricarboxilico tiene 3 grupos carboxilicos, pero queda claro que
no todos los metabolitos del ciclo son ac. Tricarboxillicos por eso es
que ese es el nombre menos lógico.
Entonces queda claro que el primer compuesto que se produce es
el citrato y que el citrato es un ac. Tricarboxilico, que necesitamos?
Necesitamos ahora que este grupo carboxilo resulte eliminado en
forma de CO2, pero que ocurre que al carbono al cual esta unido el
grupo carboxilo esta unido a un grupo hidroxilo y no un hidrogeno.
La presencia de este grupo hidroxilo impide que el citrato resulte
descarboxilado directamente, osea no es posible descarboxilar
directamente al citrato, por qué? RTA: por la presencia del grupo
hidroxilo que hace entonces la célula de forma inteligente, reordena
el citrato para producir un isómero de el que sea susceptible de la
descarboxilacion oxidativa, entonces veamos que es lo que hace: lo
primero que hace es deshidratar al citrato eliminar agua para
generar este compuesto intermediario que es el CIS ACONITATO y
luego vuelve incorpora otra vez los mismos elementos que elimino
del agua pero que hace donde estaba el hidroxilo incorpora un
hidrogeno y donde estaba el hidrogeno incorpora el hidroxilo
produciendo así un isómero del citrato que se llama ISOCITRATO
observa la variación de energía libre estándar es baja y por eso es
irreversible eso lo hace una enzima que se llama ACONITASA esa
aconitasa tiene como característica principal en su centro activo un
centro ferrrosulfurado clave para la reacción.

Entonces este isocitrato como ahora el carbono al cual esta unido

el carboxilo esta unido a un hidrogeno ahora si procede la
descarboxilacion oxidativa, entonces vamos a ver lo que hace
ahora, el carbono que se va a perder en forma co2 es este(señala la
diapo), entonces vamos a ver lo que hace la celula ahora es lo
siguiente: yo tengo esto, esto se llama isocitrato(DIBUJA CREO)
Entonces la isocitrato deshidrogenasa la cual se reconocen 2
isoenzimas una que es mitocondrial que esta ligada al NAD y otra
que existe tanto intramitocondrialmente como citosolicamente y esta
ligada al NADP, entonces que hace esto en presencia de magnesio
primero deshidrogena al isocitrato como el isocitrato esta
parcialmente oxidado la deshidrogenacion esta ligada al NAD,
entonces el NAD entra oxidado y sale reducido haciendo entonces
que el isocitrato se convierta en esto: (dibuja) OXALOSUCINATO,
pero el oxalosuccinato es metabolito intermediario de la
reacción(por eso lo coloque en un corchete), al continuar la reacción
catalizada por la misma isocitrato deshidrogenasa ocurre ahora la
perdida de este grupo carboxilo en forma de CO2 y se produce
entonces ahora: alfa-cetoglutarato que hubo en la reacción
entonces descarboxilacion oxidativa, en la reacción hubo
descarboxilacion oxidativa y prima la deshidrogenación a la
descarboxilacion la enzima lleva el nombre de
DESHIDROGENASA, entonces se llama isocitrato- deshidrogenasa
es una reacción de descarboxilación oxidativa que requiere
magnesio, entonces observa que el ácido del alfa-cetglutarato es un
ácido dicarboxilico, ya no es tricarboxilico porque ya un carbono se
perdió en forma de CO2 y que esta generando la célula como
ganancia? RTA: NAD REDUCIDO, entonces observa lo que te voy
a mostrar ahora, mira estoy aquí en ALFA-CETOGLUTARATO
observa que y aquí te los marque:
Estos 2 carbonos que estan aquí de dónde proceden? RTA: del
grupo acetilo de la acetil-coa por lo tanto el carbono este que se
elimina en forma de CO2 no es del grupo acetilo, véalo aquí
pertenece entonces a quién? RTA: al OXALO-ACETATO no es del
grupo acetilo este (donde esta el grupo acetilo aquí te los marque
igualito son estos del grupo acetilo sigue el proceso)
El alfa-cetoglutarato descarboxila ahora otra vez oxidativamente,
descarboxilación de una alfa-ceto-acido ahí esta la reacción del
isocitrato directa para poder entender lo que yo quería que
entendieran hice completa la reacción, aquí esta directa esto que
esta aquí es esto, entonces fíjate que la variación de energía libre
estándar baja y por eso es reversible ahora entonces el complejo
multi-enzimatico del alfa-cetoglutarato deshidrogenasa sigue
descarboxilando el alfa-cetoglutarato vuelve y se produce una mol
de NAD REDUCIDO observa entonces que el carboxilo que se esta
eliminando en forma de CO2 es este, entonces observa esto que en
esa reacción cuando el alfa-cetoglutarato descarboxila y se
convierte en succinil-coa el carbono que se elimina en forma de
CO2 tampoco pertenece al grupo acetilo entonces de quién es?
RTA: del OXAL-ACETATO y va la segunda molécula de NAD
reducido.
 el succinil COA es un tio -éster del succinato y la coenzima a por la
tanto es un sustrato macroergico, rico en energía, entonces que
pasa en la siguiente reacción, en la sigte reacción el succinil coa
se convierte en succinato, pero como esto es rico en energía
inteligentemente la célula aprovecha parte de esa energía liberada
cuando esto se hidroliza para impulsar la síntesis de una mol de
GTP a partir de GDP más FOSFATO INORGANICO, pero como
para que esto se vuelva a dar necesito que el GTP se vuelva a
convertir en GDP, entonces yo necesito que aquí entre ADP y salga
ATP esta es la única fosforilación a nivel de sustrato que ocurre en
el ciclo de Krebs, es la única, porque es un sustrato macroergico,
fosforilación a nivel de sustrato, que pasa ahora, ahora ocurre esto:
El succinato se debe transformar ahora a fumarato que tengo que
hacer? Deshidrogenar, succinato -deshidrogenasa, pero que pasa
que este sustrato es altamente oxidado y por esa razón entonces la
deshidrogenación no esta ligada NAD sino al FAD, entonces el FAD
entra oxidado y sale reducido, en consecuencia entonces ahora el
succinato se convierte en esto: (dibuja o señala) y se produce una
mol de FAD REDUCIDO, entonces el fumarato se hidrata, se
convierte en MALATO al hidratarse entonces entra los elementos
del agua se rompe el doble enlace y esto se convierte en malato y
mira la variación de energía libre estándar baja reversible, el malato
es un sustrato que esta ya parcialmente oxidado entonces la sigte
reacción la malato deshidrogenasa usando ya no al FAD, porque
esta parcialmente oxidado, usa es al NAD y deshidrogena al malato
y REGENERA OTRA VEZ EL MALATO. (Se acabó el ciclo ya se le
dio la vuelta al ciclo, pero pensando).
Veamos recapitulemos: Cuando la célula convierte el succinato en
oxal-acetato entonces que pasa que los carbonos de la primera
molécula de ACETIL-COA que entro en el ciclo están formando
parte ahora del OXAL-ACETO porque lo que la célula esta haciendo
en esta parte del ciclo es regenerar el oxal-acetato por lo tanto los
carbonos de la primera molécula de acetil coa que entro en el ciclo
están formando parte ahora del oxal-acetato, pero como eso no da
una vuelta sino millones de vueltas en la segunda vuelta que del
ciclo los carbonos que salen aquí en forma de CO2 quienes son?
RTA: son los carbonos de la primera molécula de acetil-coa que
entro en el ciclo, entonces como el ciclo da millones de vueltas que
es lo que esta haciendo el ciclo? RTA: oxidando los grupos acetilo a
CO2, convirtiendo los grupos acetilo que viene de la glucosa, ac.
Grasos y de los aminoácidos en CO2 y cuál es la ganancia que ha
tenido la célula? RTA: GENERA 3 MOLÉCULAS DE NAD
REDUCIDO, 1 DE FAD REDUCIDO Y 1 ATP POR
FOSFORILACIÓN A NIVEL DE SUSTRATO.
Eso fue lo que hizo la célula y ya resolvió el problema de poder
oxidar el grupo acetilo transformar en CO2. Entonces lo que se ha
generado por puertas de ciclo: 2 moles de CO2, 3 moles de NAD
REDUCIDO, 1 de FAD REDUCIDO, 1 GTP que es equivalente a un
(ATP creo no se escucha bien) y en que se ha convertido en estos
momentos la glucosa? RTA: en CO2, el ac. Graso en CO2 y el
esqueleto hidrocarbonado del aminoácido en CO2 hasta este
momento, entonces ahí esta en resumen: 2 mol de CO2, 3 mol de
NAD red, 1 FAD, 1 ATP EN LA FOSFORILACION A NIVEL DE
SUSTRATO. Entonces ese cuento ya lo conoce, estos son los
aminoácidos y estas son las distintas puertas de entrada que el
esqueleto hidrocarbonado de esos aminoácidos tienen a dónde? al
fondo común metabólico que se llama ciclo de Krebs. Entonces:

en verde tienes marcados los aminoácidos que son glucogénicos,

en morado los estrictamente cetogenicos y estos otros que son
mixtos, que son tanto glucogénicos como cetogenicos, resulta
entonces que el ciclo juega un doble papel, resulta que alcanzada
cierta altura del ciclo, al ciclo se le pueden sustraer metabolitos para
utilizarlos como sustrato en rutas de biosíntesis por ejemplo se le
puede sustraer al ciclo SUCCINIL-COA para ponerlo a reaccionar
con GLICINA producir primero DELTA-AMINOGLOBULINATO y
luego sintetizar PORFIRINAS (HEMO), se puede sustraer del ciclo
ALFA-CETO-GLUTARATO para convertirlo en GLUTAMATO en
GLUTAMINA y sintetizar con esa glutamina PURINAS y
PIRIMIDINAS (por decir algo). Entonces ese doble papel que
cumple el ciclo de ser catabólico, porque permite degradar glucosa,
ac grasos y aminoácidos, es decir glúcidos, lípidos y proteínas y
permite también sustraer metabolitos para utilizarlos como sustratos
en rutas de biosíntesis, es lo que se llama el papel ANFIBOLICO
DEL CICLO, ANFIBOLISMO: ( CATABOLISMO- ANABOLISMO).
Entonces resulta que si la célula le sustrae metabolitos al ciclo para
utilizarlos en rutas de biosíntesis, que va a pasar? Que si comienzo
a sacarle al ciclo sus metabolitos y no se los restituyo deterioro la
velocidad del ciclo para evitar eso existen las llamadas reacciones
ANACLEROTICAS, el termino anaclerotico significa de relleno son
reacciones que permiten rellenar de metabolitos al ciclo, las
reacciones anacleroticas. La principal reacción anaclerotica es esta:
la de la PIRUVATO-CARBOXILASA porque que hace la célula por
ejemplo: si yo estoy sustrayendo aquí succinil coa para sintetizar
Hemo el piruvato que viene de la glucosa vía glucolisis carboxila y
se convierte en oxal-acetato para que el oxal-acetato reaccione con
el acetil-coa y regenere el citrato, se regenera ISOCITRATO, ALFA-
CETOGLUTARATO y se regenera el succinil-coa que fue sustraído
para sintetizar el Hemo. Más reacciones anacleroticas esta: la que
cataliza la FOSFOENOL-PIRUVATO-CARBOXI-QUINASA, pero
ahora de fosfoenolpiruvato a OXAL-ACETATO esa reacción es
reversible por esa razón es otra reacción anaclerotica, otra reacción
anaclerotica esta la que cataliza la enzima MACRA (CREO) que el
piruvato se convierte en malato es otra reacción anaclerotica, otra
reacción anaclerotica que no esta ahí la que cataliza la L-
GLUTAMATO-DESHIDROGENASA cuando deshidrogena el
glutamato desamina oxidativamente el glutamato y lo convierte en
ALFA-CETO-GLUTARATO rellenado el ciclo por la puerta del alfa-
ceto-glutarato todas esas son reacciones anacleroticas, permiten
rellenar de metabolitos al ciclo para evitar que el resulte afectado en
su velocidad cuando están siendo sustraídos metabolitos para
utilizarlos como sustratos en rutas BIOSINTETICAS, es lo que se
llama el papel anfibolico del ciclo.

Entonces veamos cómo se regula la velocidad del ciclo:

1.Un primer punto de regulación es el aporte de sustrato para el
ciclo quienes son los sustratos? RTA: el acetil-coa y el oxal-acetato
y en ese aporte de sustratos al ciclo juega un papel importante el
complejo multi-enzimatico de la piruvato- deshidrogenasa y
resulta que la piruvato deshidrogenasa es inhibida por productos
que quiere decir esto? RTA: Que cuando los niveles de (“ahí están
las reacciones anacleroticas, ha esta no hice referencia porque esto
es importante en plantas superiores, en levaduras y bacterias y yo
estoy hablando de células eucariotas, por eso no hice referencia a
eso”) Entonces el complejo multienzimatico de la piruvato-
deshidrogenasa es inhibida por sus productos y quien es su
producto ACETIL-COA y NAD red, cuando intra-mitocondrialmente
se eleve e nivel de NAD red o de Acetil-coa el complejo multi-
enzimatico de la piruvato deshidrogenasa se inhibe quitándole
velocidad al ciclo, entonces ella esta regulada también por un
mecanismo covalente, cual es ese mecanismo covalente? vamos a
ver: (dibuja) supongamos que este es el complejo multi-enzimatico
de la piruvato-deshidrogenasa el existe sin fosfato y con fosfato,
este cambio es mediado por una PROTEIN-QUINASA pero esta
protein-quinasa que media ese cambio es dependiente de ATP y
MAGNESIO de tal manera que cuando este ATP aumenta se activa
esta protein-quinasa y ella fosforila al complejo multi-enzimatico de
la piruvato-deshidrogenasa pasándolo de forma activa a forma
inactiva.
 Entonces ya me entiende porque allá ese esquema dice que el
ATP la inhibe, entonces la desfosforilación de la enzima catalizada
por los sistemas de fosfo-protein-fosfatasas que hara?
dependientes de CALCIO RTA: activarla, entonces aquí dice claro
el calcio activa, el NADP, la coenzima NAD OXIDADO la activa.

2. Segundo punto de regulación: la CITRATO-SINTASA el exceso

de NAD RED, de SUCCINIL-COA y de CITRATO y ATP la inhiben;
el ADP, el NAD OXI, etc eso la activa.

3. Sigt punto de control ISOCITRATO-DESHIDROGENASA,

excesos de ATP y NAD RED, etc la inhibe el CALCIO y ADP la
activa.
4. Sigte punto de control el complejo multi-enzimatico del ALAFA-
CETOGLUTARATO-DESHIDROGENASA inhibido también por
producto el exceso de SUCCINIL COA y el NAD RED la inhiben, el
CALCIO la activa; en síntesis que estamos viendo entonces? RTA:
Que cuando intra-mitrocondrialmente se eleve la concentración
de metabolitos que implican excesos energéticos la velocidad
del ciclo cae, cuando intra-mitrocondrialmente se incremente
las concentraciones de metabolitos que implican defectos
energéticos la velocidad del ciclo aumenta, eso es lo que
estamos viendo. Hay un tercer punto de control cuál es? Usted sabe
perfectamente que por la ecuación de ciclo intra-mitrocondrialmente
las coenzimas están saliendo reducidas, lo cual quiere decir que
para que el ciclo se pueda perpetuar se requiere que esas
coenzimas vuelvan a ser reoxidadas y ese control lo tiene la cadena
respiratoria, porque las coenzimas que están saliendo reducidas del
ciclo se van a reoxidar en la cadena respiratoria, entonces la
velocidad de utilización del oxígeno que condiciona la velocidad de
la cadena respiratoria es otro punto de control de la velocidad del
ciclo y ahora vamos entendiendo porque es que el proceso es
AEROBICO, si no hay oxígeno no funciona, porque si no hay
oxigeno las coenzimas no se pueden volver a reoxidar por eso es
que es aeróbico.

Entonces fíjate lo que esta haciendo la célula esta utilizando el

oxígeno para oxidar a quienes? RTA: a los nutrientes a los
macronutrientes la papa, la yuca, la carne que me comí y como
consecuencia de la oxidación de esos macronutrientes que le esta
devolviendo al entorno? RTA: CO2 por eso es que yo espero CO2
eso es lo que esta haciendo la célula. Entonces así como una vez
dijimos aquí que existían sustancias toxicas inhibidoras de la
glicolisis, también existen sustancias toxicas que inhiben el ciclo
¿Cuáles son esos puntos de regulación más importantes? Vamos a
ver: uno de esos inhibidores es el FLUOR-ACETATO a esto que
esta aquí quítele un hidrogeno (señala) y sustitúyalo por flúor
entonces se llamaría flúor-acetato, el flúor- acetato reaccionando
con el OXAL-ACETATO y utilizando a la CITRATO-SINTASA
producen FLUOR-CITRATO y no citrato quite aquí un hidrogeno y
remplácelo por FLUOR: FLUOR-CITRATO, el flúor-citrato no es
reconocido por ACONITASA PARALIZANDO EL CICLO mediante
ese mecanismo el flúor-acetato inhibe a al ciclo, eso es una
sustancia toxica es un veneno, si usted toma flúor-acetato queda
listo!

El otro inhibidor (entre esas el flúor-acetato existen en muchos

vegetales que observaron los granjeros, observaban que los
vacunos cuando comían cierto vegetal se morían cuando se
investigó porque se morían se encontró que esas plantan tenían
flúor-acetato y una de esa plantas aislaron el flúor- acetato y lo
utilizaron como veneno para envenenar: zorros, coyotes que le
hicieron daño a los rebaños) El otro inhibidor de la glicolisis usted ya
lo conoce es la forma trivalente del arsénico el ARSENITO inhibidor
de complejos enzimáticos que contienen lipoamida cuales son esos
complejos? RTA: la deshidrogenasa, (no se escuchan bien los otros
2 pues no los dijo el prof sino los est creo que dijeron que el alfa-
cetoglutarato y el succinato-deshidrogenasa) y el otro inhibidor
también lo conoce usted que es competitivo de la succinato-
deshidrogenasa cual es el MALONATO, el ac. Malonico, que fue
precisamente el inhibidor que utilizo Krebs cuando hacia los
estudios de esta vía metabólica. PREMIO NOBEL POR ESTE
TRABAJO.

Entonces ya esta claro que es el ciclo, para que existe, cual es el

objetivo de eso y como se regula la velocidad del ciclo y como
puede bloquearse el ciclo con sustancias toxicas, entonces para
perpetuarse el ciclo las coenzimas que estaban saliendo reducidos
se pudieran oxidar y eso es función de otra vía metabólica acoplada
al ciclo que ocurre en la membrana interna de la mitocondria que se
llama cadena respiratoria o cadena transportadora de electrones,
vamos a estudiar ese proceso ahora.

Entonces la cadena respiratoria es una vía metabólica que ocurre

en la membrana mitocondrial interna por eso ocurre en la
membrana mitocondrial interna, los componentes enzimáticos de
esa vía metabólica son considerados en su mayoría
DESHIDROGENASAS con excepción de la CITOCROMO-
OXIDASA, entonces esta vía metabólica tiene un objetivo, el
objetivo básico es producir energía libre de GIBS parte de esa
energía libre de GIBS que libera el transporte electrónico de la
cadena respiratoria es aprovechada por la fosforilación oxidativa
otro proceso acoplado para producir la mayor cantidad de ATP que
la célula produce, así que la mayor parte de ATP que nuestras
células producen lo producen por fosforilación oxidativa y no por
fosforilación a nivel de sustrato aprovechando parte de la energía
libre de GIBS que libera el transporte de electrones,
secundariamente que más esta pasando que las coenzimas que
estaban saliendo reducidas se van a reoxidar para poder perpetuar
el ciclo de Krebs. Entonces se trata de un flujo electrónico a través
de unos componentes embebidos en la membrana interna de la
mitocondria y organizados en complejos. Entonces el flujo de los
electrones en el proceso se hace de manera unidireccional, es decir
en una sola dirección desde componentes más electronegativos
hacia componentes más electropositivos o lo que es lo mismo decir
que el flujo de electrones ocurre de manera creciente a los
potenciales de oxidación-reducción.

Entonces vamos a ver quiénes son esos componentes básicos de la

cadena respiratoria o cadena transportadora de electrones, esos
componentes basicos de la cadena respiratoria son: el NAD, la
FLAVO-PROTEINA, la COENZIMA Q que se llama también
QUINONA ese es un pariente de la vit K, el CITOCROMO B, el
CITOCROMO C1, el CITOCROMO C, el CITOCROMO A, el
CITOCROMO A3 y el OXIGENO son los componentes básicos de
nuestra cadena respiratoria, porque existen otros que son el de las
bacterias con distintos tipos de aceptores terminales, entonces en
una reacción de reducción-oxidación el intercambio de energía libre
delta G sub cero prima intercambio de energía libre estándar
significa eso es proporcional a la tendencia que tienen los
reaccionantes a donar o a ceder electrones y esa variación de
energía libre estándar se puede representar numéricamente con un
potencial de oxidación-reducción estándar E sub cero prima, osea
que esa variación de energía libre estándar yo la puedo expresar
numéricamente en voltios como un potencial de oxidación -
reducción estándar, de tal manera que estos son pares de
oxidación-reducción porque yo hablo por ejemplo del par NAD OX,
NAD RED, cuando este cambio ocurre de nad ox a nad red ahí se
libera energía libre de GIBS y ese cambio esta acompañado de una
liberación de energía libre de GIBS que es igual a un -0,32 voltios
de tal manera que este cambio libera 0,32 que es esto el delta G
sub cero prima expresado numéricamente como un potencial de
oxidación-reducción así de que para par existe un potencial de
oxidación-reducción para el par por ejemplo de oxigeno-agua que
es el último par aceptor el potencial de oxidación- reducción
estándar es igual a + 0,82 mol osea que este cambio esta de
esta…(MIN 55:59) Este vendría siendo el delta G sub cero prima
para este par y este es el delta G prima para este par estamos!
Entonces que ocurre que el flujo de los electrones en el sistema
ocurre en esta dirección, unidireccional, desde el componente más
electronegativo hacia el componente más electropositivo y la
expansión redox que el sistema tiene es aproximadamente de 1,1
mol, que es eso de expansión redox, es la diferencia de potencial
de oxidación del ciclo entre el marcador de electrones y el par
aceptor terminal de los electrones osea es el delta E sub cero prima
a que es igual a +0,82 voltios es el par aceptor terminal -0,32 voltios
y cuando da eso: delta E sub cero prima es igual a +1,14 voltios,
cual es la expansión redox entonces? RTA: Aproximadamente 1,1
voltio entonces esa es la expansión redox de todo el sistema para el
caso de la cadena respiratoria de nosotros, entonces veamos como
funciona esto: (dibuja creo). Un sustrato que esta reducido por
ejemplo lo que veíamos ahorita el isocitrato que es el sustrato que
esta reducido que al convertirse en alfa-cetoglutarato que le pasa se
oxida porque esta perdiendo hidrógenos entonces ese sustrato de
forma general yo lo voy a llamar la letra A, cuando el sustrato esta
reducido “A “es porque tiene 2 hidrógenos y quien es ese sustrato
es el isocitrato, el alfa-cetoglutarato, malato cualquiera de esos para
que eso se pueda oxidar necesitamos de un aceptor de hidrógenos
¿Quién era el aceptor de hidrógenos? RTA: NAD que entraba
oxidado y salía reducido, permitiendo así la oxidación del sustrato,
pero resulta que este sustrato necesita seguir oxidándose para eso
entonces necesita que esto se vuelva a reoxidar y para que esto se
pueda volver a reoxidar el tiene que encontrar un acptor adecuado
de los electrones que le permita su reoxidacion quien es ese
aceptor adecuado es esta flavoproteina que entrando oxidada sale
como flavoproteina reducida permitiéndose asi la reoxidación del
NAD y la perpetuación del ciclo de Krebs porque estoy reoxidando
el NAD para que siga funcionando el ciclo, pero resulta que esa
flavoproteina para poder aceptar los equivalentes de reducción del
NAD que condiciones debe tener con respecto al NAD? RTA: Debe
ser más electropositiva que el NAD porque pongo esto una
condición que es en orden creciente a los potenciales de oxidación-
reducción, si usted mira la tabla que el libro trae se dará cuenta que
el potencial de oxidación-reducción E sub cero prima del par NAD
ox NAD red es más electronegativo que el par flavo proteína ox y
flavo proteína red.

Entonces porque esto es de manera secuencial de manera

creciente al potencial de oxidación-reducción, este par flavo
proteína red y flavo proteína ox se reoxida si tiene, si el sigte
componente la coenzima Q entra ox y sale como coenzima Q red,
pero resulta que la coenzima Q para poder aceptar los electrones
de esta flavo proteína como debe ser respecto a esto? RTA: Más
electropositiva porque esa es la condición que pone el sistema que
pasa que esto tiene que reoxidarse para que esto se reoxide debe
encontrar un aceptor adecuado de electrones quiénes? RTA: el
CITOCROMO B pero resulta que los citocromos son hemo
proteínas tiene como grupo prostético al hemo y si usted se acuerda
del hemo usted tiene que acordarse de esto que esto es una metalo
porfirina (dibuja creo) que tiene estas características, entonces
usted sabe que tiene en el núcleo un átomo de hierro cuyo estado
bueno aquí este átomo de hierro esta unido a la parte proteica del
citocromo, pero resulta que ese átomo de hierro oscila entre la
forma ferrosa y la forma férrico cuando pasa de ferroso a férrico
cuando se oxida pierde un electrón cuando pasa de férrico a ferroso
cuando gana un electrón, entonces mira lo que esta pasando cada
molécula de citocromo tiene un hemo por lo tanto cada molécula de
citocromo tiene la capacidad de transportar solamente un electrón y
resulta que el sistema hasta aquí ha venido transportando 2
electrones en forma de 2 átomos de hidrogeno completos entonces
eso quiere decir que para que esta coenzima Q de forma red pase a
forma ox necesito el concurso de 2 moléculas de citocromo B
Que entren ox y salgan como 2 moléculas de citocromo B red, para
que cada molécula de citocromo me transporte 1 electrón y como
eso no transporta protones los protones se van a quedar en el
medio porque los citocromos no transportan electrones, entonces
los 2 protones de los 2 átomos de hidrogeno que hemos venido
transportando hasta aquí quedan en el medio así que el flujo
electrónico producen protones vayan pensando! De aquí en
adelante es un pase de valor entre citocromos que pasa entonces
ahora que ahora el citocromo B tiene que oxidarse entonces para ox
necesita el concurso del citocromo C1 entonces 2 moléculas de
citocromo C1 que entran ox y salen 2 moléculas de citocromo C1
red, entonces reoxida así 2 moléculas de citocromo C entran ox y
salen como 2 moléculas de citocromo C red, entonces esto se
reoxida asi 2 moléculas de citocromo A entran ox y salen como 2
moléculas de citocromo A red y esto se reoxida, 2 moléculas de
citocromo A 3 entran ox y salen como 2 moléculas de citocromo A 3
red y esto reoxida así media molécula de oxigeno osea un átomo
acepta los 2 electrones que junto con los 2 protones producen una
molécula de agua entonces de que se trata de un flujo electrónico a
través de unos componentes que están embebidos de manera
creciente a su potenciales de acción de oxidación-reducción en la
membrana interna de la mitocondria y organizados en complejos
entonces resulta que cuando los electrones entre comillas “brinca
de una componente más electronegativa a una más electropositiva
van liberando energía libre de GIBS y entonces parte de esa
energía libre de GIBS que libera el transporte electrónico es el que
va a provechar la fosforilación oxidativa para sintetizar el ATP
entonces nosotros podemos calcular la variación de energía libre
estándar a cualquier punto de estos o al sistema completo si yo la
calculo al sistema completo que tendría, entonces yo tendría que el
delta G sub cero prima va a ser igual a menos N multiplicado por F
y esto multiplicado por delta G sub cero prima, que es delta G sub
cero prima? RTA: La variación de energía libre estándar que
acompaña al proceso o a la reacción, que es N? RTA: N es el
número de electrones que fluyen en el proceso o en la reacción,
que es F RTA: F es la constante de FARADAY dada en calorías
voltio mol y que delta E sub cero prima? RTA: La diferencia del
potencial de oxidación-reducción entre el par dador de electrones y
el par dador de aceptor de electrones osea es la expansión redox
del sistema reemplacemos:

Delta G sub cero prima es igual a menos 2 multiplicado por 23,062

calorías voltio mol esta es la constante de Faraday y esto
multiplicado por la expansión redox de 1,14 voltios entonces delta G
sub cero prima es igual a menos dos por esto y eso por menos 1,14
menos 52581,36 calorías en kilocalorías delta G sub cero prima es
igual a menos 52,0 kilocalorías que quiere decir eso entonces?
RTA: Eso quiere decir que cuando un par de electrones fluye a
través de este sistema desde el NAD hasta el OXIGENO último par
aceptor de electrones la cantidad de energía libre de GIBS liberada
es de 52,6 kilocalorías eso significa que entonces eso es altamente
exergonico y por eso es que el flujo de electrones solo ocurre en
una sola dirección, no es reversible entonces parte de esta energía
que se libera aquí es la que va a provechar la fosforilación oxidativa
para sintetizar ADP el resto de energía se libera en forma de calor
que ayuda a mantener la temperatura corporal porque nosotros
somos organismos que nos mantenemos a 37° C estamos.

Entonces la ecuación central del proceso de fosforilación oxidativa

plantea que partiendo de ADP más fosfato inorgánico invirtiendo
+7,3 kilocalorías se produce una mol de ATP entonces a partir de
ATP más fosfato inorgánico si yo invierto más 7,3 kilocalorías tengo
una mol de ATP entonces se ha podido calcular que cuando un par
de equivalentes de reducción hacen cadena respiratoria completa
desde el NAD hasta el OXIGENO la cantidad de energía libre GIBS
que libera el proceso es capaz de impulsar en fosforilación oxidativa
la síntesis de 2,5 moles de ATP osea que se producirían 2,5 moles
de ATP a partir de una mol de NAD RED, entonces si se producen
2,5 moles de ATP si en 1 mol de ATP se almacenan 7,3 kilocalorías
en 2,5 de ATP cuantas kilocalorías tengo?

2,5*7,3 cuanto da? 18,25 kilocalorías que quiere decir esto

entonces? Esto quiere decir que las 52,6 que libero este proceso
exergonico la fosforilación oxidativa que es el proceso endergonico
porque el esta absorbiendo parte de la energía solo aprovecha
18,25 kilocalorías que quiere decir entonces que el resto se pierde
en forma de calor lo que se pierde es bastante eso es lo que hace el
proceso sea irreversible entonces 52,6 kilocalorías seria el 100% de
la energía liberada Por el proceso si de eso aprovechamos 18,25
kilocalorías que porcentaje estamos aprovechando para producir
ATP? Rta: 33 a 34% osea que del 33 al 34% de la energía que
libera el transporte de electrónico es lo que aprovecha la
fosforilación oxidativa para producir ATP lo cual quiere decir que el
66% se libera en forma de calor y ayuda a mantener la temperatura
asumiendo que los equivalentes de reducción están ligados al NAD,
pero resulta que hay equivalentes de reducción que no están
ligados al NAD porque los sustratos están altamente red y están
ligados al FAD como el FAD es más electropositivo que el NAD el
FAD no puede entrar por aquí porque esto es una condición que
tiene que ser en forma creciente al potencial de oxidación-reducción
bajo esa condición tenemos entonces que cuando el equivalente de
reducción esta ligado al FAD entra es por aquí por coenzima Q
entonces esta claro que la energía libre de GIBS liberada durante
este trayecto no se va a producir se va a producir menos por lo
tanto cuando el equivalente de reducción esta ligado al FAD en
cadena respiratoria no tiene 2,5 mol de ATP sino solamente 1,5 mol
de ATP por mol de FAD red entonces si esta ligado al NAD son 2,5
y si esta ligado al FAD es 1,5 nada más por mol, porque ya cogió la
cadena respiratoria comenzada es sencillo supóngase usted este
ejemplo: usted quiere irse a puerto c/bia a visitar la ruinas del
muelle de puerto c/bia entonces resulta que supongamos que los
buses que van a puerto c/bia salen de la plaza de San Nicolás alla
en el paseo de Bolívar y se dirigen a puerto c/bia la energía libre
liberada por ese bus cuando sale de la plaza de San Nicolás y llega
a puerto c/bia es como si fuera el NAD pero resulta que usted no
esta en la plaza de San Nicolás usted esta en la U LIBRE SEDE
NORTE cuando usted cruce este monte llega a la autopista donde
llega este bus para ir a puerto c/bia y cuando el bus llega aquí usted
lo para y usted lo embarca usted es el FAD entonces usted arranco
aquí y no alla es obvio que la energía liberada ahora por ese bus no
puede ser la misma que libero por que el trayecto desde el paseo
de Bolívar hasta la U LIBRE no lo libero por lo tanto va a producir
menos. Eso es lo que esta ocurriendo cuando el equivalente de
reducción esta ligado al FAD, entonces es claro que solamente
serian 1,5 kilocalorias entonces aquí estamos hablndo de 2
procesos 1 que es el exergonico que es la cadena respiratoria y otro
que es endergonico que es la fosforilación oxidativa acoplada a la
cadena respiratoria, entonces estamos hablando de 3 procesos: el
ciclo que es el productor de las coenzimas reducidas, la cadena
respiratoria acoplada a el para reoxidarle las coenzimas para que el
pueda seguir funcionando y la energía producida aprovechada por
la célula para producir la mayor parte de ATP que necesita para
vivir los 3 procesos son aeróbicos dependientes de oxígeno, porque
la mayoría de nuestras células son aeróbicas y no anaeróbicas,
entonces usted debe entender más fácilmente que es lo que pasa
cuando el riego sanguíneo se deteriora que todos estos proceso se
paralizan y se le da paso a los procesos anaeróbicos productores
de lactato y viene la acidosis láctica, entonces así como existen
inhibidores del ciclo también existen inhibidores de la cadena
respiratoria sustancias toxicas que pueden inhibir la cadena
respiratoria, entonces como esa cadena respiratoria esta
organizada en complejos hablamos de inhibidores de la cadena
respiratoria entonces se da cuenta que la literatura le dice que el
complejo 1 de la cadena respiratoria es inhibido por PIEDICIDINA
un antibiótico toxico, ANOBARBITAL un barbitúrico toxico,
ROTENONA son sustancias toxicas capaces de inhibir la cadena
respiratoria a la altura de del complejo 1 asi que en presencia de
esos tóxicos la célula no respira, el complejo 2 que es el complejo
del succinato dice la literatura CARBOXINA que es el inhibidor del
complejo del succinato, el complejo 3 ANTIMICINA A,
DIMERCATO-PROPANOL(dimercaprol, o VAI?), inhibidores del
complejo 4 CITROCOMO OXIDASA: cianuro, ac. Sulfidrico,
monodióxido de carbono, ac de so… Esos son inhibidores de la
cadena respiratoria en presencia de esas sustancias la célula no
respira y mueren por anoxia histiotoxica. Yo pregunto un inhibidor
de la cadena respiratoria puede inhibir el ciclo claro que si por que
esta impidiendo la reoxidacion de las coenzimas, existen otras
sustancias toxicas que lo que hacen es desacoplar el transporte
electrónico de la fosforilación oxidativa se llaman
DESACOPLADORES, en presencia de esas sustancias la célula
respira? SI pero toda la energía se libera en forma de calor y no se
produce ATP porque esta desacoplada la cadena respiratoria de la
fosforilación oxidativa, quienes son esos desacopladores? El 2,4
dinitro-fenol, el dinitropresol, el penta-cloro-fenol, la meta-
cloro-carbanil-cianuro-fenil-hidrazona son sustancias
desacopladoras del transporte electronico de la fosforilación
oxidativa en presencia de esas sustancias las células se mueren
porque no produce ATP pero no se muere por anoxia histiotoxica
sino por déficits de producción energética, existe un tercer grupo de
sustancias que se llaman los QUIONOFOROS que es un
quionoforos un quionoforo los quionoforos son sustancias lipofilicas
que tiene la capacidad de intercalarse en la bicapa lipídica en
membrana abriendo canales para iones, osea aumentando la
permeabilidad de iones de la membrana, quienes son esos
Quionoforos clásicos? RTA: granacilina, la valinicina, la
negericina, a parte de estas sustancias existen otros que son
inhibidores de la fosforilación oxidativa, el clásico inhibidor de la
fosforilación oxidativa se llama atratilocido, el atratilocido inhibe
la fosforilación oxidativa porque interfiere en el transporte de adenil
nucleótido, del citosol celular a la membrana mitocondrial y
viceversa, de la matriz mitocondrial al citosol y hay otro que es la
oligomicina esas sustancias son inhibidoras de la fosforilación
oxidativa todas esas son sustancias toxicas encuanto ahora al
mecanismo de fosforilación oxidativa usted va a encontrar que se
han descrito distintas teorías para tratar de explicar el mecanismo
de fosforilación oxidativa: 1. Una primera teoría que trata de
explicar esto puede dar hipótesis química de la fosforilación
oxidativa que plantea esta hipótesis: esa hipótesis plantea lo sigte,
plantea el acoplamiento directo durante todas las fases del proceso
esto es que en el proceso se producían compuestos macroergicos,
como estos compuestos macroergicos que produce la glicolisis el
caso del 1,3 difosfoglicerato, el fosfoenolpiruvato, etc pero resulta
que nunca experimentalmente pudo aislarse los compuestos eso
llevo a que esta hipótesis se desacreditara por alla de los primeros
años del siglo pasado aparecer MICHER y lanza la hipótesis
quimio-osmótica de fosforilación oxidativa que planteamiento hace
MICHER: el planteamiento central es el sigte: que parte de la
energía libre de GIBS producida por el transporte electrónico es
utilizada para impulsar una bomba protónica porque resulta que la
membrana interna de la mitocondria es impermeable a los inones
entonces la energía libre de GIBS producida por el transporte
electrónico es utilizada para impulsar una bomba protónica que
saca hidrogeniones de la matriz mitocondrial a través membrana
interna de la mitocondria al espacio intermembranal si yo comienzo
a bombear hidrogeniones de aquí para aca yo produzco una
distribución asimétrica de hidrogeniones porque voy a tener mayor
concentración de hidrogeniones en el espacio intermembranal que
en la matriz mitocondrial esa distribución asimétrica de
hidrogeniones genera un gradiente electroquímico y es en última
instancia entonces que el gradiente electroquímico generado por la
distribución asimétrica de hidrogeniones la fuerza impulsora para la
síntesis de ATP ese es el resumen de la hipótesis quimio osmótica
de electrones que evidencia experimental apoya la hipótesis de
MICHEL el mecanismo de acción de los desacopladores y de los
ionoforos ,porque que hacen los desacopladores, los
desacopladores(los desacopladores y los ionoforos son evidencia
experimental en favor de la hipótesis quimio-osmotica de Michel
porque que hace un desacoplador? RTA: un desacoplador es
ionoforo para protones entonces aumenta la permeabilidad de esta
membrana a los protones, los protones entran ahora del espacio
intermembranal a la matriz mitocondrial rompen el gradiente
electroquímico y no hay fosforilación oxidativa).

Entonces todo eso explica el proceso de fosforilación, hay una

tercera hipótesis y usted la usted leer es la hipótesis del
acoplamiento conformacional, esta dice que la energía libre de
GIBS induce cambios conformacionales en proteínas implicadas en
el proceso de fosforilación oxidativa, como es el caso de esas
ATPASAS vectoriales que participan en el proceso entonces es
posible que el verdadero mecanismo de fosforilación oxidativa sea
una conjunción entre lo que plantea Michel y lo que plantea la
hipótesis del acoplamiento conformacional queda claro. Se han
descrito trastornos que dan origen a miopatías mitocondriales
porque ustedes tienen que entender que gran parte de estos
componentes enzimáticos que participan en la cadena respiratoria y
el proceso de fosforilación oxidativa están codificados por el ADN
mitocondrial y no por el ADN nuclear algunos por el ADN nuclear y
otros por el ADN mitocondrial que dan a miopatías que no son
compatibles con la vida lo que ocurre en la disfunción renal infantil
fatal donde hay deficiencia o ausencia de componentes enzimáticos
básicos de la cadena respiratoria y eso se caracteriza por ser una
miopatía acompañada de encefalopatía por que la encefalopatía?
RTA: Por el daño mitocondrial hepático no detoxicas amoniaco,
acidosis láctica porque los procesos oxidativos aeróbicos estan
interrumpidos entonces recurrimos a los procesos oxidativos
anaeróbicos entonces encefalopatía, acidosis láctica, disfunción
renal, miopatías y destrucción mitocondrial cosa que n es
compatible con la vida.

CLASE 39.

¿Cuantas kilocalorías se almacenan en una mol de palmitato?

R/2398 Kilocalorías.

¿En 106 moles de ATP cuantas kilocalorías hay almacenadas?

106 *7,3 = 773,8 Kilocalorías.

2398 Kilocalorías------------ 100% de la energía almacenado en un

mol de palmitato.

773,8 Kilocalorías----------- -X
X: 100* 773,8 = 32.2
2.398

Y en la glucosa nos había dado lo mismo.

¿Cuántas moles de ATP se producen cuanto 1 mol de

Betahidroxibutirato se oxide a C02 y H20?

Si yo tengo 1 mol de betahidroxibutirato , para que ese

betahidroxibutirato se oxide a C02 y H20 , lo primero que le debe
ocurrir dentro de la mitocondria del tejido extrahepatico es oxidarse
a AcetoAcetato , luego entonces al oxidarse a AcetoAcetato esta
generando NAD reducido , porque aquí necesito yo que el NAD
entre oxidado y salga reducido , osea aquí se esta produciendo
NAD REDUCIDO. Luego , necesito que el AcetoAcetato se active
para eso tengo que sustraerle al ciclo de Krebs 1 mol de Succinil
CoA , para que entonces ahora el AcetoAcetato resulte oxidado a
AcetoAcetilCoA , para eso yo necesito entonces sustraer del ciclo 1
molecula de Succinil CoA , la cual entregara la coenzima A ( CoA)
al AcetoAcetato y lo convertirá en AcetoAcetilCoA ,conviertiendose
ella en Succinato , el cual continua su camino a través del ciclo y
regenera otra vez el oxalacetato , que ese AcetoAcetil CoaA se
desdobla dando : 2 AcetilCoa , que son las que van a entregar al
ciclo de Krebs , reaccionando con este oxalacetato , inician el ciclo.
Entonces , cada mol de AcetilCoa en el ciclo , ¿cuantos NAD
producen? R/ 3 y como son 2 moleculas de Acetil CoA entonces el
total son 6 moles de NAD reducido que se producen .

Son 2 de este FAD reducido y son 2 ATP , por fosforilacion a nivel

de sustrato , entonces a la cadena respiratoria y a la fosforilacion
oxidativa estarían entrando entonces 6 moles de NAD y 1 mas
serian 7 moles de NAD reducido, tendríamos 2 de FAD reducido .

7 moles de NAD reducido *2,5 moles de ATP: 17,5

2 moles de FAD reducido* 1,5 moles de ATP: 3

TOTAL: 20,5 Moles de ATP.

A esas 25,5 moles de ATP, tendríamos que estarle restando 1 ATP

que dejo de producirse aquí, cuando el Succinil CoA se convirtió en
Succinato ,porque al activar la molecula de AcetoAcetato a
AcetoAcetilCoa no esta produciendo el ATP , ahora hay que
restárselo . Entonces , 20,5 -1 =19,5 Moles de ATP . Esto seria la
cantidad de ATP que se estaría produciendo cuando esa molecula
de Betahidroxibutirato se halla oxidado completamente a C02 y
H20. Pero , como el otro cuerpo cetonico se llama AcetoAcetato es
menor porque no se produce este NAD reducido, luego usted tiene
que hacer este calculo aquí de 6 y no 7 NAD reducido.

6 moles de NAD reducido * 2,5 : 15

2 moles de FAD reducido* 1,5 moles de ATP: 3

TOTAL : Moles de ATP

En promedio póngale unos 20-21 moles de ATP entre el

BETAHIDROXIBUTIRATO y el ACETOACETATO.

Asi de que cuando se oxide 1 mol de AcetoAcetato o

Betahidroxibutirato en promedio se estaría produciendo en la celula
alrededor de 20-21 moleculas de ATP . Eso es significativo si
sabemos que 1 mol de glucosa rinde 31 ATP. Entonces es
importante entender que en el ayuno los cuerpos cetonicos son
sustratos energéticos para los Tejidos Exrahepaticos y que parte de
esa energía que se produce a partir de la oxidación de los cuerpos
cetonicos sirve para ahorrar glucosa porque en la medida en que
los tejidos oxiden cuerpos cetonicos con fines energéticos dejan de
oxidar glucosa , ahorrando esta glucosa para los tejidos
anaeróbicos y el cerebro .

DISCUSIÓN .

De un trabajo que se realizo a finales del año 44 y principios del año

45 , en donde como consecuencia de la segunda guerra mundial,
una población del oeste Holandes fue sometida a un estado de
ayuno prolongado por inanición y entonces unos médicos
investigadores aprovecharon la situación para estudiar cuales eran
los mas importantes cambios metabólicos que acompañaban al
ayuno o inanición . Vamos a discutir eso.
INTEGRACION DEL METABOLISMO EN EL AYUNO ,
REALIMENTACION Y TRAUMATISMO.

El papel del ciclo glucosa/acidos grasos/ cuerpos cetonicos en el

control del metabolismo de carbohidratos y lípidos se ha comentado
en el capitulo 8; sección B2. El ciclo se amplia ahora para incluir el
metabolismo de proteínas y aminoácidos y se comenta en relación
con el ayuno prolongado, realimentación tras el ayuno, y
traumatismos físicos. Se supone que los individuos de las
sociedades industrializadas no sufren ayuno, pero no es asi
necesariamente . El periodo de ayuno nocturno puede durar mas de
12 horas en algunas instituciones (internados, prisiones, hospitales)
, mientras que algunas enfermedades pueden prolongarlo durante
varios días. El ayuno mas duradero en el hombre tiene lugar en las
naciones menos desarrolladas del mundo, especialmente en casos
de desastres naturales o guerras . Como podría esperarse , los
efectos metabólicos del ayuno prolongado se estudiaron muy poco
hasta el ultimo periodo de la Segunda Guerra mundial; fue entonces
cuando se realizaron diversos estudios , especialmente en el oste
de Holanda , donde gran numero de personas sufrio una escasez
tremenda de alimentos en el invierno 1944-1945. Recientemente ha
quedado claro que el conocimiento del control del metabolismo
durante el ayuno prolongado tiene considerable importancia para
comprender la integración del metabolismo y proporcionar
información sobre los problemas metabólicos de pacientes que han
sido sometidos a cirugía intestinal o que han sufrido traumatismos
importantes. Se han realizado estudios con esta finalidad en sujetos
normales sometidos a ayuno durante una semana o en sujetos muy
obesos con ayuno de varias semanas .Es interesante asi mismo el
estudio de los aspectos que controlan los cambios opuestos ; la
respuesta metabolica a la realimentación después de un periodo de
ayuno se trata en la sección C.

Ha habido un interés continuo sobre la respuesta metabólica al

traumatismo (incluyendo quemaduras e infecciones) desde el primer
trabajo sobre el tema , de sir David Cuthbertson, realizado en la
década de los años 30. Se comenta también en este capitulo, dado
que dicha respuesta no es muy distinta a la que se observa en el
ayuno prolongado . Los pacientes que van a ser intervenidos
quirurgicamente tienen que ayunar por mas de 12 horas antes de la
operación, e incluso durante varios días después si la cirugía se
realiza en cualquier parte del intestino. Generalmente, se
proporciona alimentación intravenosa en tales casos , planteándose
por tanto cuales son los nutrientes que deben administrarse . Este
problema se comenta en la sección E,

A. RESPUESTAS METABOLICAS AL AYUNO.

El ayuno prolongado puede dividirse por conveniencia , aunque un

tanto arbitrariamente , en cuatro fases , que se comentaran
ordenadamente : periodo postabsortivo, ayuno temprano,
intermedio y prolongado . Estos periodos se caraceterizan por
problemas metabólicos diferentes aunque , naturalmente , la
transición de un periodo a otro se hace muy gradualmente . Se
supone que el sujeto es un adulto en reposo, a efectos del examen
de los aspectos cuantitativos.

1. Periodo Postabsortivo.

El periodo postabsortivo comienza varias horas después de la

ultima comida, cuando el contenido del intestino delgado ha sido
absorbido. El tiempo exacto depende de la cantidad y del contenido
de la comida previa . Asi, por ejemplo, una comida abundante que
contenga grasas y proteínas, reducirá la velocidad del vaciamiento
gástrico y aumentara la duración del periodo postabsortivo igual que
ocurre con una comida rica en fibra.(* en conclusión la duración de
periodo post absortivo es variable porque va a depender de la
cantidad y de la calidad de la comida que consumieron ) .

En los comentarios que siguen suponemos que la ultima comida fue

del tipo mixto y normal, conteniendo una proporción alta de
carbohidratos digeribles. El periodo postabsorivo dura 3-4 horas en
estas condiciones(*cuando la comida es rica en carbohidratos ) y
termina con otra comida o con el comienzo de la siguiente fase del
ayuno. Se caracteriza por la movilización del glucógeno hepático
que debe proporcionar glucosa que necesitan los tejidos periféricos
(* metabólicamente hablando lo que caracteriza el periodo
postabosrtivo es la movilización del glucógeno hepático , osea que
al inicar el periodo postabortivo el nivel de insulina cae , aumenta el
del glucagón , lo que hace este glucagón es aumentar la
glucogenolisis hepática para que el glucógeno que estaba
almacenada en el hígado se degrade , se convierta en glucosa libre
y se aporte al torrente sanguíneo con el fin de normalizar la glicemia
, en que momento termina este periodo?

La concentración de glucosa( y la de la insulina) en sangre portal

hepática habrá disminuido al final del periodo absortivo , con lo que
se reduce la captación de glucosa por el hígado y los tejidps
periféricos. Las concentraciones de glucosa e insulina disminuirán
en el periodo postabsortivo hasta niveles que den lugar a inhibición
de la glucógeno- sintasa y activación de la glucógeno fosforilasa en
el hígado, con lo que el glucógeno hepático se degradara para
proporcionar glucosa a la sangre.

2. Ayuno temprano.

El ayuno temprano comienza después del periodo postabsortivo y

dura hasta unas 24 horas después de la ultima comida. Se
caracteriza por liberación de glucosa hepática y movilización de
acidos grasos del tejido adiposo.(* porque ahora no solo aumenta el
glucagón y cae la insulina , sino que ahora aumenta las
catecolaminas y los glucocorticoides , y lo que hacen estas es
estimular la lipolisis , la lipasa sensible a hormona el tejido adiposo,
entonces los triglicéridos que estaban almacenados en el tejido
adiposo se degradan a acidos graos libres y a glicerol, y aumentara
entonces el flujo de acidos grasos libres del tejido adiposo a los
tejidos , para que esos acidos grasos sean captados por los tejidos ,
internalizados , activados y betaoxidados con el fin de producir
energía como lo acabamos de ver, entonces lo que pasa es que
algunos tejidos estarán usando como sustratos energéticos a los
acidos grasos , mientras esos tejidos estén usándolos NO utilizan
glucosa, hay ahorro de glucosa para que la utilice el cerebro y los
tejidos anaeróbicos ; y esa glucosa esta derivando básicamente de
la glucogenolisis hepática porque si te acuerdas la vida media del
glucógeno hepático es de 12 a 24 horas , que es el mismo tiempo
de duración de la fase de ayuno temprano , eso caracteriza
metabólicamente a la fase de ayuno temprano)
Hay que señalar que la velocidad de utilización de glucosa por
algunos tejidos cambia a lo largo de este periodo ; la mayoría de los
tejidos utilizaran glucosa en los primeros momentos , mintras que
solo el cerebro y los tejidos “ anaeróbicos” emplearan glucosa en
cantidades significativas en la ultima parte de este periodo. Estos
cambios se controlan principalmente por pequeños descensos de
las concentraciones de glucosa e insulina , aunque la estimulación
nerviosa de la movilización de acidos grasos acelera, la velocidad
de oxidación de acidos grasos en musculo y otros tejidos( riñon ,
por ejemplo) , por lo que la utilización y oxidación de glucosa
dismiuira mediante la actuación del ciclo glucosa/ acidos grasos.

Las velocidades de utilización de glucosa al final de este periodo

postabsortivo son del orden 4 gr.h -1 en cerebro y 1,5 gr.h-1 en
tejidos “ anaeróbicos” . La medida directa de los niveles de
glucógeno hepático en muestras de biopsias de individuos
voluntarios, muestra que la velocidad de glucogenolisis hepática
entre 4 y 24 horas es , aproximadamente, 3 gr.h-1. Esta velocidad
debe ser superior en la primera fase de este periodo de ayuno, por
lo que la glucogenolisis no debe ser suficiente por si sola para
proporcionar suficiente glucosa al fianl de este periodo de ayuno,
por lo que la glucogenolis no debe ser suficiente por si sola para
proporcionar suficiente glucosa al final de este periodo,
necesitándose que la gluconeogénesis produzca glucosa adicional.

Si la utilización de glucosa no se inhibiera por la oxidación de los

acidos grasos , se oxidara a una velocidad de 9-10 gr.h-1 y el
glucógeno hepático duraría solo unas 10 horas. A pesar de que los
acidos grasos se oxidan , las reservas hepáticas de glucógeno
duran solo unas 24 horas

3. Ayuno Intermedio.

El periodo de ayuno intermedio dura desde las 24 horas hasta cerca

de los 24 dias , ( * entonces pregunto : después de 24 horas de
ayuno como son las reservas hepáticas de glucógeno ?
Agotadas, que implica eso? Que haya entonces que disparar y
a gran velocidad el proceso de la gluconeogénesis , por eso es
que los primeros días en la fase de ayuno intermedio está
caracterizado por una alta tasa en la velocidad de la
gluconeogénesis , porque hay que producirle glucosa al
cerebro y a los tejidos anaeróbicos y ya no hay reserva
endógena porque ya no hay glucógeno hepático , ya esta
agotado , entonces de donde vendrá esa glucosa ahora? de los
aminoácidos de la gluconeogénicos que son el lactato
producido por el tejido anaeróbico, el piruvato y los
aminoácidos de las proteína muscular y epidérmica , entonces
el organismo comienza a degradar su tejido muscular
epidérmico para transformarlo en aminoácidos libres aportar
esos aminoácidos al hígado para que el hígado los convierta en
glucosa a través del proceso de la gluconeogénesis) teniendo
lugar cambios complejos en el aporte de nutrientes durante ese
tiempo. La alta velocidad de la gluconeogénesis en la primera fase
disminuye al final ,(*entonces hay una cosa importante y es que
la velocidad de la gluconeogénesis a partir de los aminoacidos
va a ir disminuyendo gradualmente en la medida en que el
tiempo de ayuno se pronuncie , manteniéndose constante la
velocidad de formación de glucosa a partir del lactato y del
glicerol que viene del tejido adiposo , pero la velocidad de
producción de glucosa a partir de los aminoácidos va air
disminuyendo , eso tiene una connotación importante ) a
medida que aumenta la concentración sanguínea de cuerpos
cetonicos . ( * entonces el nivel de cuerpos cetonicos esta
ejerciendo un papel regulador en la velocidad de catabolia de la
proteína muscular y epidérmica, los cueros cetonicos
aumentaron porque el flujo de acidos grasos del tejido adiposo
al hígado aumento , eso aumento la tasa de betaoxidacion y
entonces aumento la disponibilidad de acetil coa y se disparo
la cetogenesis con el objetivo de aportar los cuerpos
cetonicos a los tejidos extrahepaticos incluido ahora si el
cerebro para producir energía , entonces si el cerebro y otros
tejidos utilizan cuerpos cetonicos para producir energía
inmediatamente cae la necesidad de producir glucosa y eso es
lo qe hace que se frene la catabolia de la proteína muscular y
epidérmica con el fin de qe pueda durar mucho mas tiempo el
ayuno sin morirse porque ningún ser vivo puede vivir con
menos del 50% de su proteína musuclar y epidérmica , si la
tasa de degradación se mantuviese constante como la fase del
primer dia , de fase de ayuno intermedio en donde hay que
producir aproximadamente 60 o 70 gr de glucosa a partir de
aminoácidos , entonces lo que pasaría es que tendríamos que
degradar aproximadamente 1.75 gr de proteína muscular y
epidérmica para tener 1 gr de carbohidrato o 1 gr de glucosa ,
osea que tendríamos que degradar 90 gr de proteína para tener
50 gr de glucosa , si esta tasa de degradación de proteína
muscula y epidérmica se mantuviese constante se calcula que
aproximadamente 17 dias el organismo habría degradado el 50
% o mas de proteína msucular y epidérmica , entonces yo
podría ayunar por 20 dias y resulta que un ser humano ayuna
por máximo 2 meses o mas tomando agua , entonces ahí esta
claro porque es que hay que ahorrar la proteína muscular y
epidérmica para que el tiempo de sobrevida pueda ser mayor . )

La información sobre los cambios metabólicos durante este periodo

proceden de medidas de las concentraciones sanguíneas de varios
nutrientes y metabolitos , asi como de las diferencias de
concentraciones arteriovenosas de diversos tejidos en sujetos
normales que habían ayunado 8 dias y en obesos con ayuno de 5 -
6 semanas o mas .

Los primeros días de este periodo están dominados por la

gluconeogénesis , que debe proporcionar unos 105 gr diarios de
glucosa en los dos primeros días de ayuno , pero esta se reduce
gradualmente hasta una producción diaria de 75 gr, al final de este
periodo. Los precursores gluconeogenicos son lactato, glicerol y
aminoácidos . El lactato deriva del metabolismo de la glucosa en
tejidos “ anaeróbicos “ y se convierte nuevamente en glucosa en el
hígado para su reutilización por dichos tejidos anaeróbicos( eso es
lo que se llama ciclo de cori) . El glicerol se produce por lipolisis en
el tejido adiposo y proporciona unos 19 gr diarios de glucosa en
condiciones de reposo. El cerebro oxida cerca de 100 gr diarios de
glucosa , por lo que el resto debe derivarse de aminoácidos
liberados por degradación de proteínas en el musculo.
Las diferencias de concentraciones arteriovenosas muestran que el
hígado y el riñon muestran que el hígado y el riñon eliminan
aminoácidos de la circulación para sintetizar aproximadamente 60
gr de glucosa al cabo de un dia , 48 gr después de 2-4 dias y 16 gr
al termino de tres emanas de ayuno( 24 dias) (* De parte de los
aminoácidos , pero la tasa de producción de glucosa a partir de
lactato y glicerol se va a mantener constante ; 39 gr a partir de
lactato y 19 gr a partir de glicerol constantes ) . Es difícil
precisar las necesidades de glucosa y las velocidades de
gluneogenesis en el primero o segundo dia de ayuno(dado que es
esta una situación cambiante), pero es muy probable que el
catabolismo de los aminoácidos no pueda proporcionar suficiente
glucosa , con lo que el cerebro tiene que usar un nutriente
alternativo. Esto corresponde a los cuerpos cetonicos , cuya
oxidacion puede proporcionar el 10-20 % de las necesidades
enegerticas del cerebro en la etapa mas temprana de dicho periodo.
( *mire como es de inteligente el organismo como el cerebro
no pudo usar los acidos grasos , entonces convierte los acidos
grasos en cuerpos cetonicos que si los puede utilizar )

Algunos de los aminoácidos procedentes de la degradación de

proteínas musculares durante el ayuno pueden metabolizarse en el
musculo para formar alanina y glutamina , que pasan a continuación
a la sangre. Parte de esta glutamina se metaboliza en las células
absortivas del intestino, convirtiéndose el 50% de esta en alanina
que pasa nuevamente al torrente sanguíneo . (* entonces si yo
convierto la glutamina en el intestino en alanina , aporto
alanina al hígado para que este a través del ciclo de la alanina
la convierta en glucosa )
El resultado neto de estos procesos es conseguir que una parte
sustancial de las proteínas musculares degradadas se facilite al
hígado como alanina ,(* entonces el balance nitrogenado como
va siendo ahí ya ? Negativo , porque la cantidad de nitrógeno
que estoy excretando en forma de urea y 3 metil-histidina es
mayor que la que estoy ingiriendo , no estoy comiendo) que es
un precursor gluconeogenicos liberados por el musculo se
convirtieron también en glucosa a nivel hepático o renal.
Podria parecer que la situación metabolica descrita se puede
mantener durante todo el periodo de ayuno, pero no es asi. El
principal problema es la alta velocidad de degradación de proteínas
del musculo esqueletico , puesto que se tienen que degradar 1.75
gr de proteínas por cada gramo de carbohidrato sintetizado a partir
de aminoacidos . Por tanto, deben degradarse casi 90 gr de
proteínas para proporcionar 50 gr diarios de glucosa. El cuerpo es
incapaz de soportar una perdida superior a la mitad de su proteína
muscular , lo que se alcanza tras 17 dias a esa velocidad.

Es obvio que esta velocidad inicial de degradación de proteínas

debe reducirse puesto que el ser humano puede, de hecho , ayunar
durante uno o dos meses. Disminuye incluso progresivamente a
través de este periodo debido a que el cerebro cambia
gradualmente de oxidación de glucosa a oxidacion de cuerpos
cetonicos .

*El hombre medio de 70 kg tiene unos 30 kg de musculo , lo que

equivale a unos 3 kg de proteínas se perderan 1,5 kg en 17 dias si
el gasto diario fuera de 90 gr.

* Las velocidades de excreción de 3 – metilhistidina en orina indican

que la velocidad de degradación de proteínas miofribilares
disminuye en el hombre durante el ayuno prolongado.

(* entonces ahí viene ya un problema y ess , que a la medida en

que me voy aproximando a los 24 dias el nivel serico de
cuerpos cetonicos va a aumentando , entonces la tendencia del
organismo es la cetocidosis , como se defiende el organismo
de la cetoacidosis? En este caso el orgsnismo permuta ,
cambia , el órgano gluconeogenico como el sutrato
gluconeogenico , al final de la fase de ayuno intermedio el
órgano gluconeogenico importante no es el hígado sino el
riñon y el sustrato gluconeogenico clave ahí es la GLUTAMINA
y no la ALANINA, porque esa glutamina que llega al riñon al ser
sustrato de la glutaminasa renal , la glutamina se desamina
produciendo glutamato + amoniaco , entonces los carbonos del
glutamato , via gluconeogesis se van a convertir en glucosa
para que esta sea aportada al torrente sanguíneo , tratando de
normalizar la glicemia y el amoniaco reacciona con el exceso
de hidrogeniones , liberado por los cuerpos cetonicos y se
convierte en ion amonio que es excretado por la orina , osea
que este amoniaco esta tamponando el exceso de
hidrogeniones derivados de los cuerpos cetonicos para tratar
de resolver la cetoacidosis)

La concentración sanguínea de cuerpos cetonicos aumenta

gradualmente durante este periodo de ayuno desde un nivel bajo
hasta 8 mM, siendo este incremento la señal para que el cerebro
aumente su velocidad de oxidación de cuerpos cetonicos y reduzca
la glucosa. Esta ultima cae desde unos 100 gr dia al comienzo del
periodo, hasta unos 35 gr dia , de manera que la cantidad de
glucosa que tiene que sintetizarse a partir de los aminoácidos baja a
unos 16 gr dia .(* lactato 39 gr, glicerol 19 , aminoácidos 16 gr y
tenemos 75 gr , que es lo que produce diariamente) .

Esto es esencial para sobrevivir durante periodos prolongados de

ayuno. El aumento de la oxidación de cuerpos cetonicos en el
cerebro durante este periodo depende solo de la elevación de su
concentración sanguínea . No aumentan, en cambio, las actividades
de las enzimas que utilizan cuerpos cetonicos en el cerebro de
animales de experimentación durante el ayuno prolongado ; las
actividades de estas enzimas son suficientes para satisfacer las
vlocidades de oxidación de cuerpos cetonicos durante el ayuno y
son similares a las que se encuentran en cerebros de personas
alimentadas normalmente y obtenidas post mortem.

Un punto adicional interesante es que durante este periodo de

ayuno hay un cambio tanto en el tejido que realiza la
gluconeogeneiss como en el aminoácido precursor. La
gluconeogénesis a partir de alanina y otros aminoácidos tiene lugar
en el hígado durante el periodo inicial , siendo en este órgano
donde los atomos de nitrógeno de los aminoácidos se convierten en
urea. Sin embargo, el problema de la acidosis aparece al final de
este periodo de ayuno , debido al aumento de las concentraciones
circulantes de acidos grasos y cuerpos cetonicos, que
consecuentemente da lugar a una elevación de la velocidad renal
de excreción de protones . El riñon produce amoniaco a partir de los
atomos de nitrógeno de la glutamina para tamponar los protones en
la orina , mientras que los atomos de carbono se convierten en
glucosa . Por tanto, este aminoácido llega a ser un precursor
gluconeogenico importante , apareciendo como amoniaco una gran
proporción de la perdida de nitrógeno. Las necesidades de glucosa
disminuyen durante este periodo de ayuno , por lo que la velocidad
de liberación de aminoácidos del musculo baja también hasta
aproximadamente un tercio de la del estado porstabsortivo.

La concentración sanguínea de glucosa permanece constante

durante este largo periodo de ayuno , a pesar de los cambios
siguientes: producción de glucosa por glucogenolisis hepática
seguida de gluconeogeneogenesis en el hígado, y finalmente , tano
en el hígado como en riñon , disminución progresiva de la velocidad
de utilización de glucosa en el cerebro acompañada por un
descenso de la velocidad de gluconeogénesis ; cambio en el
precursor gluconeogenico principal de alanina a glutamina.

AYUNO PROLONGADO .

Existen velocidades de equilibrio de carbohidratos , lípidos y

proteínas después de 24 dias de ayuno , al menos en sujetos
obesos , las concentraciones sanguínes de cuerpos cetonicos
permancen constantes alrededor de 8 mM, la excreción de
nitrógeno alcanza un bajo nivel estable próximo a 5 gr diarios y la
gluconeogénesis produce el orden de 74 gr de glucosa por dia ,
unos 39 gr de esta glucosa derivan del lactato , 19 gr del glicerol( la
mayoría en el hígado) y 16 de aminoácidos ( principalmente de
glutamina en el riñon) . No se sabe si el cerebro tiene una
necesidad absoluta de los 35 gr de glucosa utilizados diariamente
en esta fase o si los cuerpos cetonicos ( si su concentración pudiera
aumentar mas ) serian capaces de satisfacer una proporción incluso
mayor de sus necesidades de nutrientes .

El ayuno prolongado finaliza por realimentación o por muerte . Hay

sin duda varias razones por las que el ayuno puede conducir
eventualmente a la muerte ; un estudio acerca del ayuno en el oeste
de Holanda en 1944-1945 , mostro una amplia variedad de los
factores que causan la muerte en las etapas tempranales del ayuno.
Una causa común es la neumonía .( * hay neumonía porque ese
estado de desnutrición lo lleva a la inmunosupresión ,
entonces lo que pasa es que los gérmenes oportunistas lo
aprovechan , aparte de eso , la perdida de la proteína
miofibrilar de los musculos intercostalesy del diafragma , que
son los musculos respiratorios impiden que el paciente elimine
los fluidos de su árbol bronquial , constituyéndose esos fluidos
en caldo de cultivo excelentes para los gérmenes oportunistas
y por eso encontraron que muchos de esos individuis morían
por neumonía , hubo otros que morían por shock hipovolémico
, ya el hígado era incapaz de sintetizar las proteínas
plasmáticas , entonces había un estado de hipovolemia grave
que lo lleva a el shock hipovolémico )

Puede haber eliminación inadecuada de fluidos de los bronquiolos

y pulmones debido a perdida de proteínas miofibrilares del
diafragma y de los musculos intercostales , con lo que el pulmón
esta expuesto a la infección.Ademas , la respuesta inmunológica a
una infección puede disminuir debido a un bajo nivel de anticuerpos
circulantes , un pequeño numero de leucocitos y una alteración de
la capacidad del sistema linfocitario para responder a una infección .
Otra causa de muerte puede ser el shock por descenso del volumen
sanguíneo ; esto puede deberse a una disminución de la velocidad
de producción de la albumina , con lo que baja su concentración en
sangre y desciende la presión osmótica coloidal , de modo que se
pierde fluido de la sangre por su paso al espacio intersticial .

INTEGRACION DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS ,

LIPIDOS Y PROTEINAS DURANTE EL AYUNO .

Anteriormente se han dado unos breves detalles sobre los

mecanismos de control metabólicos durante los dos primeros
periodos del ayuno , auqnue no están bien establecidos todavía los
mecanismos reguladores rsponsables de los cambios en el aporte
de nutrientes durante el periodo intermedio de ayuno ( 1-24 dias).
Durante la primera parte de este tiempo ( los dos primeros días ),
deber ser importantes los aumentos de las concentraciones de
glucagón, hormona de crecimiento y glucocorticoides , para
acelerae las velocidades de movilización de acidos grasos ,
cetogenesis y gluconeogenesis . Ademas , el descenso de la
concentración de insulina y el aumento de la de glucocorticoides
deben ser importantes para acelerar la velocidad de degradación de
proteínas corporales . Sin embargo, los mecanismos que aumentan
la concentración de cuerpos cetonicos durante este periodoy
reducen la velocidad de degradación de proteínas , no están claros
todavía .

La concentración de cuerpos cetonicos en sangre aumenta del

orden de diez veces durante el periodo de 2-24 dias , a pesar de
que solo hay una elevación muy pequeña de la concentración de
acidos grasos y que la de glucosa permanece prácticamente
constante . Sin embargo, y de forma algo sorprendente , esta
concentración no se debe a un aumento de la producción hepática
de cuerpos cetonicos , ya que la diferencia de concentraciones
arteriovenosas a través del hígado indica que la velocidad de
producción de cuerpos cetonicos es similar en los días 3 y 24 .( *
Entonces a qe se debe? Si no es por aumento en la síntesis
hepática , es por aumento de que?Tiene que ser por
disminución en la utilización de los mismos por parte de los
tejidos extrahepaticos , porque si la producción se mantine
constante , entonces el aumento plasmático no es por aumento
en la producción sino por defecto en la utilización , y eso es
una cosa que es clara que a medida que el ayuno avanza , la
capacidad de utilización del cuerpo cetonico por parte del
tejido extrahepatico incluido el cerebro decrece , va
decreciendo , y eso es lo que hace que el nivel serico de
cuerpos cetonicos tienda a aumentar tanto hacia la
cetoacidosis, porque la capacidad de utilización cae
manteniendo la síntesis, cuando yo hago cetoacidosis?
Cuando sobreproduzco cuerpos cetonicos o cundo infrautilizo
los cuerpos cetonicos , o cuando tengo las dos :
sobreproducción e infrautilización . como es el caso del
diabético tipo 1 )

El aumento de la concentración de cuerpos cetonicos puede

deberse a una reducción gradual de su velocidad de utilización por
el musculo y a un aumento de su velocidad de reabsorción del
filtrado glomerular por el riñon . El musculo capta en el tercer dia de
ayuno suficientes cuerpos cetonicos para cubrir el 50 % de las
necesidades energéticas , mientras que solo es el 10 % en el dia
24 . No se conoce el mecanismo de la disminución de la captación
de cuerpos cetonicos por el musculo durante este periodo de ayuno.

Papeles reguladores de los cuerpos cetonicos.

El aumento de la concentración de cuerpos cetonicos desde el dia 2

hasta el 24 sugiere que deben tener un importante papel regulador ,
además de actuar como un nutriente principal . Este aumento
estimula la velocidad de oxidación de los propios cuerpos cetonicos
en diversos tejidps ( cerebro y tejido nervioso , corteza renal ,
glandula mamaria durante la lactancia , células epiteliales del
intestino delgado y , posiblemente , ciertos musculos vitales
)disminuyendo asi la velocidad de utilización de glucosa.

Hay alguna evidencia de que una concentración alta de cuerpos

cetonicos inhibe la velocidad de degradación de proteínas en
musculo. Este puede ser un factor importante para reducir la
velocidad de degradación de proteínas en la ultima parte del
periodo intermedio del ayuno ( y , además , después de
traumatismos importantes , infección o quemaduras ). La velocidad
de liberación de alanina muscular cae si la concentración sanguínea
de cuerpos cetonicos se aumenta artificialmente en sujetos
normales que han ayunado dutante carios días . Ademas , la
velocidad de degradación de proteínas en pacientes con
traumatismos muy severos es menor si la concentración sanguínea
de cuerpos cetonicos se eleva . El mecanismo de este efecto de los
cuerpos cetonicos no se conoce , pero parece que es indirecto dada
la falta de acciones de los cuerpos cetonicos no se conoce , pero
parece que es indirecto dada la falta de acciones de los cuerpos
cetonicos in vitro. Se sabe que un intermediario metabolico de la
oxidación de leucina reduce la velocidad de degradación de
proteínas en musculo , por lo que podría especularse que la
concentración de este intermediario aumenta por los cuerpos
cetonicos o por su metabolismo en musculo.
La inhibición de la degradación de proteínas en musculo y de la
utilización de glucosa en cerebro por los cuerpos cetonicos , podría
proporcionar un mecanismo concertado para mantener constante la
concentración sanguínea de glucosa durante el ayuno prolongado .
La inhibición de la degradación de proteínas reduce efectivamente
la velocidad de formación de glucosa , pero se necesita menos
glucosa porque su utilización por el cerbro ha disminuido.

Los efectos de los cuerpos cetonicos sobre las velocidades de

degradación de proteínas en musculo son una extensión de la
propiedades reguladoras del ciclo glucosa / acidos grasos /cuerpos
cetonicos . Esta extensión resalta la importancia de la concentración
de alanina en el control de la velocidad de gluconeogénesis en
hígado. A medida que la concentración de alanina disminuye (
debido a un descenso de la velocidad de degradación de proteínas
en musculo ), también lo hace la velocidad de gluconeogénesis ,
adaptándose al descenso de la velocidad de utilización de glucosa
por el cerebro. Sin embargo, la capacidad de la gluconeogénesis
hepática no se afecta , por lo que el lactato y el glicerol pueden
todavía convertirse en glucosa a la misma velocidad durante todo el
periodo de ayuno.

Una cuestión no aclarada todavía es porque la concentración de 3-

hidroxibutirato observada en el ayuno prolongado ( 6mM) no inhibe
la lipolisis ni estimula la secreción de insulina , como cabria esperar
por el conocimiento de los mecanismos de control.( *Lo que ocurre
es esto , cuando los niveles de betahidroxibutirato aumemntan
ello hace que se incremente la sensibilidad en el tejido adiposo
y por la tanto se inhibia la lipolisis , y habría un mecanismo de
retroinhibicion en la síntesis de betahidroxibutirato , esos
mecanismos en el ayuno están alterados y por eso es que
estando altas los niveles de betahidroxibutirato se continua el
proceso lipolitico y la formación de cuerpos cetonicos ) Quizas
la sensibilidad del tejido adiposoy del páncreas , a los efectos
reguladores del 3-hidroxibutirato, se reduzca en el ayuno
prolongado.

No solamente los cuerpos cetonicos regulan la velocidad de

catabolia de la proteína muscular y epidérmica , sino también las
hormonas tiroides , en el ayuno la tasa metabolica basal disminuye
indicando que las hormonas tiroides también regulan la velocidad
de catabolia de la proteína muscular y epidérmica , esas hormonas
tiroideas son 3 : T3 , T4 y la T3 reversa ; entonces que se yo en el
ayuno , que el nivel de T4: Era normal , que el nivel de T3 : Esta
disminuido y el nivel de T3 reversa : Aumentado ; como la T3 es la
hormona tiroidea de mayor actividad fisiológica explicaba
perfectamente porque estaba entonces la tasa basal metabolica
disminuida )

Papel de la triyodotironina( T3) en el ayuno.

Aunque es probable que los cuerpos cetonicos jueguen algún papel

en la regulación de la degradación de proteínas durante el ayuno
prolongado , existe considerable evidencia sobre la implicación de
las hormonas tiroides . Estudios realizados en el hombre han
mostrado que la velocidad metabolica basal disminuye del orden de
un 25 % tras 2-3 dias de ayuno . La hormona tiroxina esta implicada
en el control de la velocidad metabolica basal , como se sabe desde
hace muchos años , por lo que podría esperarse que su
concentración disminuyera durante el ayuno. No es asi, sin
embargo esto no significa que esta hormona no participe , ya que
hay evidencia de que la tiroxina no es la forma activa de hormonas
tiroides . Se considera que la forma activa es la 3,5, 3 –
triyodotironina( abreviada como T3) producida por desiodacion de la
tiroxina en los tejidos periféricos , especialmente el hígado y riñon .
La importancia de la T3 se deduce del hecho de que la velocidad de
conversión de T4 en T3 disminuye durante el ayuno , con lo que
baja la concentración de T3.

Esto no es todo , sin embargo la T3 se forma por eliminación del

yodo en la posición 5 de la tiroxina , es decir, del anillo tirosina mas
lejano respecto al atomo de carbono alfa, con lo que se produce
3,5, -3 triyodotironina , sin embargo también puede elimnarse del
yodo de la producción 5 , es decir , del anillo tirosina mas próximo al
atomo de carbono alfa , produciéndose 3, 3 -5 triyodotironina que es
considerablemente menos activa que la T3 y se conoce como T3
reversa , la conversión de T4 en T3 disminuye en el ayuno
prolongado , a la vez que aumenta la conversión de T4 en T3
reversa con lo que la concentración plasmática de T3 cae y la de T3
reversa se eleva , el mecanismo que controla esos cambios es
desconocido , estos cambios en las hormonas tiroides son
importantes para comprender la integración metabolica en el ayuno
, ya que la T3 participa en el control de la degradación de proteínas
en el musculo y en el gasto energético en el animal entero .
Experimentos realizados en animales muestra que el ayuno
aumenta la excreción de nitrógeno en ratas normales , pero no en
ratas tiroidectomizadas . (* Ellos hacen unos experimentos , ellos
cogen a un grupo de ratas , le quitan la tiroides , volviéndolas
hipotiroideas y las ponen en el ayuno junto con un grupo de
ratas normales y observan los cambios , llegan a la conclusión
que las ratas hipotiroideas perdían menos proteína en el ayuno
que las ratas normales , demostrando de esa manera que las
hormonas tiroideas regulan la velocidad de catabolia de la
proteína muscular y epidérmica)

Ademas, la velocidad de liberación de aminoácidos por musculo

incubado in vitro ( que es un índice de degradación proteica) es
menor en musculos de animales tiroidectomizados que en los
animales normales ; igualmente , la perdida de peso corporal
durante el ayuno es menor en ratas tiroidectomizadas . Ademas , la
tiroidectomía aumento de forma importante durante la supervivencia
durante el ayuno , mientras que algunas ratas hipotirdeas llegaron a
vivir hasta 20 dias . Este trabajo sugiere que el estado hipotiroideo
en el hombre sometido a ayuno reduce la velocidad de degradación
de proteínas corporales , por lo que es importante para sobrevivir .
En cambio , cuando la concentración de T3 se mantiene ( por
administración oral) hay un aumento de ls velocidades de excreción
de urea y 3 –metilhistidina , siendo ambos índices de degradación
de proteínas .

Es asimismo importante el hecho de que la velocidad metabolica

basal disminuye en el ayuno a valores minimos para conservar los
nutrientes ; esto probablemente se debe a la disminución de la
concentración de T3 , ya que ello provoca un descenso del gasto
energético y , por tanto , de la utilización de nutrientes . Esto tiene
importancia no solo en la consideración de la respuesta metabolica
al ayuno , sino también en situaciones de hiperalimentacion ya que
en este caso hay un aumento de la velocidad metabolica y parece
que la T3 esta también implicada .

No se ha clarificado todavía si los efectos de los cuerpos cetonicos

y de la T3 son los únicos implicados en el control de la degradación
de proteínas . Esta es una cuestión extremadamente importante , ya
que hay varias situaciones clininicas comunes , caracterizadas por
una velocidad alta de degradación proteica , que se considera que
son perjudiciales para el bienestar del paciente .

RESPUESTA METABOLICA A LA REALIMENTACION .

El hombre come generalmente de manera intermitente , por lo que

la realimentación después de un periodo de ayuno es un hecho que
ocurre diariamente . Se ha estimado que el hombre utiliza
normalmente alrededor del 15 % de su tiempo comiendo , aunque la
absorción dura mucho mas . Se consideraran aquí dos situaciones
de realimentación : despues del ayuno nocturno y después de un
periodo prolongado de ayuno . Las reservas energéticas corporales
se han movilizado en ambos casos durante el periodo previo de
ayuno , pero estos procesos se inhiben inmediatamente después de
la realimentación para que los nutrientes que se absorben el
intestino puedan utilizarse y , si es necesario , almacenarse para
evitar cambios grandes en las concentraciones sanguíneas . En
otras palabras , los procesos que liberan glucosa , acidos grasos y
aminoácidos deben inhibirse fuertemente durante la realimentación ,
mientras que los utilizan y almacenan estos nutrientes tienen que
auemntar hasta niveles que dependen de la calidad y cantidad del
alimento disminuido consumido.

Respuesta metabolica a la realimentación después del ayuno

nocturno.

El ciclo dia / noche impone generalemente un ritmo diurno en el

comportamiento nutricional del animal , de modo que deben
almacenarse suficientes nutrientes durante el periodo activo (dia o
noche) para satisfacer las necesidades metabólicas durante el
periodo de sueño . Esto es un problema particular para animales
pequeños de sangre caliente , especialmente durante el invierno . El
hombre suele ayunar unas 12 horas durante el periodo nocturno ,
por lo que necesita hacer uso de las reservas de nutrientes , tal
como se indico en la introducción de este capitulo .

a. Cambios en las concentraciones de nutrientes y hormonas .

El ayuno nocturno termina en el hombre con el desayuno que debe

ser una comida rica en carbohidrato (* principal comida del dia es el
desayuno , porque durante la noche mi organismo acabo con mi
reserva endógena de glucógeno hepático y tejido adiposo , y hay
que restituirlo de tal manera que es tremendo error no desayunar ,
porque eso me genera descompesacion metabolica ).
Indudablemente los cambios en la concentración circulante de
insulina juegan un papel importante en la suave transición
metabolica desde uso de las reservas de nutrientes endógenos al
de nutrientes exógenos , la mayoría no todos utilizan glucosa para
satisfacer sus necesidades energéticas , después de una comida
que tenga una proporción alta de carbohidratos , con lo que el
cociente del intercambio respiratorio se aproxima o supera la unidad
. La concentración de glucosa en sangre periférica no aumementa a
mas de dos veces , a pesar de la ingestión rápida de cantidades
grandes de carbohidratos fácilmente digeribles , hay varias razones
para ello:

1. Parece haber una liberación refleja de insulina en respuesta a

la visión de la comida . Este aumento de la concentración de
insulina antagonizara la acción del glucagón en el hígado ,
con lo que las velocidades de glucogenolisis y
gluconeogénesis disminuirán . Tambien inhibirá la
movilización de acidos grasos en el tejido adiposo . Por tanto ,
el hígado estará preparado para captar glucosa cuando su
concentración en sangre portal hepática aumente .

2. La presencia de carbohidratos en el duodeno provoca la

liberación de hormonas intestinales , que aumentan
marcadamente la sensibilidad de las células de los islotes de
Langerhans a concentración de glucosa en sangre portal
hepática aumentara notablemente la velocidad de secreción
de insulina.
3. Los cambios de la concentración de glucosa en la vena porta
hepática son mucho mayores que en la sangre preriferica ;
este cambio inhibe la fosforilasa y activa la glucógeno sintasa
, con lo que el hígado captara glucosa.

4. Una reducción de la concentración sanguínea de acidos

grasos reducirá su acción inhibidora sobre la utilización de
glucosa en los tejidos periféricos ( mediante el ciclo / glucosa/
acidos grasos) y facilitara por tanto la captación de glucosa
por estos tejidos. Si la comida contiene lípidos , su velocidad
de digestión , absorción de glucosa.( * en el ayuno prolongado
la respuesta metabolica al ayuno prolongado es similar al
ayuno nocturno normal , con una diferencia y es que el
organismo cuando hace ayuno prolongado pierde habilidad
para el metabolismo de proteínas y aminoácidos y los
procesos de desaminacion superan la capacidad de
detoxificacion que tiene el ciclo de la urea , lo que vieron estos
investigadores en esa población fue : Que las personas que
fueron realimentadas con base ricas en proteínas se morían
porque hacían hiperamonemia , encefalopatía amoniacal
coma hepático y muerte ; demostrándose que la mejor dieta
para realimentar frente a un ayuno prolongado , es una dieta
mixta en carbohidratos y pobre en proteínas , en la medida en
qe el organismo reestablezca la capacidad para el
meabolismo , yo voy incrementando la concentración de
proteínas en la dieta , con ese lograron recuperar gran parte
de esa población , como consecuendia de la segunda guerra
fría .

5. De todos modos, la liberación de insulina en respuesta a la

comida aumentara la actividad de la lipoproteína lipasa en el
tejido adiposo , facilitando asi la captación de triacilgliceridos
por este tejido . Finalmente , la insulina estimula la velocidad
de trasnporte de aminoácidos y de la síntesis proteica en
muchos tejidos y , además , inhibe la degradación de
proteínas , por lo que los aminoácidos absorbidos
 procedentes de una comida mixta serán captados por los
tejidos y convetidos en proteínas .

Puede surgir un problema con comidas ricas en proteínas y pobres

en carbohidratos . La secreción de insulina en estas condiciones
podría dar lugar a una importante hipoglicemia por inhibición de la
producción de glucosa y facilitación de su utilización , pero esto se
impide por la secreción adicional de glucagón en respuesta al alto
contenido proteico , La concentración alta de glucagón asegura que
la gluconeogénesis hepática se mantenga en orden a suministrar
glucosa sanguínea ; por su parte , la concentración alta de insulina
asegura que puedan seguir habiendo velocidades altas de
captación de aminoácidos y trialgliceridos , junto con síntesis de
proteínas y lípidos , en los tejidos periféricos.

RESPUESTA METABOLICA AL TRAUMATISMO.

Existen similitudes entre la respuesta metabolica al traumatismo y al

ayuno como se deduce de análisis realizados en sangre y en orina
en pacientes traumatizados y de estudios en animales
experimentales y estas son el aumento de la concentración
plasmática de acidos grasos y el balance negativo del nitrógeno ,
sin embargo hay importantes diferencias como el aumemnto en la
velocidad metabolica o la elevación de la concentración sanguínea
de glucosa que pueden explicarse por altas concentraciones de
catecolaminas y glucorticoides y perdida rápida de proteínas
corporales , esta última es la respuesta que ha recibido quizá mayor
atención habiéndose planteado las cuestiones siguientes , que
tejidos pierden proteínas ?¿se ve afectada la síntesis o la
degradación de proteínas ¿ ¿Qué factores controlan los cambios en
estos procesos ¿ es ventajosa la perdida de proteínas corporales en
situaciones de traumatismo?

La mayoría de las proteínas se pierden muy probablemente a nivel

muscular, esto no es sorprendente, puesto que el musculo es el
sitio que tiene la velocidad más alta de recambio proteico. Estudios
realizados sobre la síntesis global de proteínas en el organismo
sugieren que en traumatismos leves no hay cambio en la
degradación de proteínas, sino que desciende su velocidad. Sin
embargo, la velocidad de degradación de proteínas aumenta en
casos de traumatismos más severos. Es interesante la observación
de que los traumatismos severos no dan lugar a aumento de la
velocidad de degradación si la concentración de los cuerpos
cetónicos es alta. Estas observaciones en pacientes traumatizados
se han utilizado como evidencia de que los cuerpos cetónicos
pueden reducir la velocidad de degradación de proteínas.

Los cambios metabólicos observados después de un traumatismo

deben ser resultado de ciertas modificaciones en las
concentraciones hormonales; las concentraciones de insulina y T3
disminuyen, mientras que las catecolaminas, glucagón y
glucocorticoides aumentan. Las concentraciones elevadas de
catecolaminas, glucagón y cortisol y las concentraciones
disminuidas de insulina, podrían explicar la hiperglicemia, ya que
estas modificaciones hormonales conducirían a un aumento de las
velocidades de glucogenolisis y gluconeogénesis en hígado.
Además, el aumento de la concentración sanguínea de ácidos
grasos reduciría la velocidad de utilización de glucosa en musculo y
otros tejidos. Por otra parte, la disminución de la concentración de
insulina podría explicar el descenso de la velocidad de síntesis de
proteínas. El aumento de cortisol que puede llegar a triplicarse en el
hombre después de traumatismos severos

Una situación de degradación proteica aumentada masivamente en

todo el organismo no parece ser ideal para estimular los procesos
de reparación y cura de tejidos dañados. (* no es ideal porque si
yo comienzo a degradar mi proteína musuclar y epidérmica ,
eso no es ideal porque estoy egradando mi proteína , por lo
que yo como medico debo impedir que mi paciente
traumatizado por la cirugía que le acabo de hacer comience a
hacer eso , porque eso me va a retrasar la recuperación del
paciente )

Además, si esta degradación es generalizada, podría alterar la

capacidad inmunológica del organismo, aumentando el riesgo de
infección, a la vez que podría reducir la concentración de proteínas
plasmáticas e interferir con el mantenimiento del volumen
extracelular. Esas razones justifican que los pacientes
traumatizados severamente (quemados, especialmente) se traten
frecuentemente con grandes cantidades de insulina (y de glucosa
para evitar la hipoglicemia) en orden a reducir la degradación
generalizada de proteínas . Los autores no conocen ningún intento
de tratamiento en pacientes traumatizados con infusión de cuerpos
cetónicos ( o acidos grasos de cadena corta , que producen cuerpos
cetónicos rápidamente) ; de todos modos el trabajo de williamson
indicaba que una concentración alta de cuerpos cetónicos en
sangre puede impedir el aumento de la velocidad de degradación
de proteinas en situaciones de traumatismo . (* vea el
plantemiento elevo los niveles de cuerpos cetónicos para evitar
que los degrade la proteína muscular y epidérmica , pero hasta
donde eso es funcional , porque lo puedo llevar a una
cetoacidosis que puede ser mortal , hay que ser cautos con
eso , que es mejor? Darle insulina y dele glucosa para
contraregular , le pongo glucosa hiperosmolar al 10% y le
pongo insulina para que la insulina egula la glicemia y como no
va a tendencia a la hipoglicemia , el no tiene porque degradar
mi proteína muscular y epidérmica ) .

Sin embargo , el 3 hidroxibutirato se ha utilizado para reducir la

degradación de proteinas en sujetos obesos sometidos a dietas
hipocalóricas La ultima cuestión inquietante es si la degradación de
proteinas después de un traumatismo tiene alguna importancia
fisiológica . Puede hacerse una propuesta en relación con su
importancia , a pesar de las afirmaciones realizadas en el párrafo
anterior .Los traumatismos en animales en estado salvaje conducen
normalmente a ayuno , por lo que la gluconeogénesis podría llegar
a hacer necesaria , además los procesos de reparación indica
divisiones y crecimiento celular . ( * esta es una respuesta
fisiológica normal porque al degradar la proteína musuclar y
epidérmica yo voy a liberar glutamina y resulta que vamos a ver
dentro de dos clases que la glutamina es fundamental tanto en la
síntesis de purinas como de pirimidinas y con eso ensamblo los
acidos nucleicos para poderse dividir y reparar los tejidos dañados ,
pero eso es un proceso extremedamente largo , para evitarme eso
yo mejor me voy a aminoácidos que es lo que es la nutrición
parenteral , mezclas de aminoácidos ramificados con sales y
glucosa : nutrición parenteral , para eso se diseño esta nutrición ,
para evitar eso , claro que es costosa ) y los traumatismos pueden
llevar a proliferación de los linfocitos en la respuesta inmune , por lo
que el aumento de la velocidad de gluneogenesis podría ser
esencial después de traumatismos severos para suministrar glucosa
suficiente a estos procesos . Por otra parte de las proteínas se
utilicen en las células intactas para proporcionar aminoácidos (
glutamina , especialmente) , necesarios para la producción de
nucleótidos puricos como pirimidinicos en orden de sintetaz DNA y
RNA durante la formación de nuevas células en el proceso de
curación.

Atrofia de las fibras musculares durante la inmovilización .

Uno de los principales problemas de la medicina es la atrofia de las

fibras musculares , responsables de la destrucción muscular que
observa durante la inmovilización subsiguiente a un traumatismo .
Constituye también un problema para todos los pacientes que
guardan cama durante cierto tiempo ; la destrucción muscular
retrasa la rehabilitación del paciente después de la recuperación .
Tanto las fibras de tipo I como las de tipo II , se atrofian durante la
inmovilización , aunque sean afectadas generalmente en mayor
medida las de tipo I . No existe una base metablica satisfactoria que
explique la perdida de proteínas miofribillares que se observa en
estas situaciones ; sin embargo , la estimulación nerviosa es
necsaria para mantener la síntesis de proteínas , y por tanto , los
niveles proticos en musculo, lo que podría constituir una explicación
fisiológica . El mecanismo por el que la estimulación nervisosa
afecta a las síntesis de proteínas , se desconoce . Las fibras de tipo
I reciben normalmente una estimulación nervisosa mas continua
que las de tipo II . Hay , probablemente , estimulación nerviosa
suficiente incluso en un musculo inmovilizado como para mantener
una velocidad satisfactoria de síntesis de proteínas , en las fibras
tipo II, pero no en las tipo I. Por tanto cualquier tratamiento que
mantenga alguna actividad nerviosa en el musculo reducirá la
atrofia , se ha dmostrado que cuando un musculo se inmoviliza de
forma que se mantenga con una cierta tensión , la atrofia de las
fibras tipo I es incluso menor . La estimulación elctrica plicada al
musculo inmovilizado puede ser también beneficiosa , aunque
probablemente no es practica en la mayoría de los pacientes que
tienen que guardar cama durante semanas en el hospital o en su
casa ; sin embargo , la estimulación elctrica continua puede ser
realizable en musculos específicos y en deportistas de elite que
padezcan traumatismos .

AMINOACIDOS Y NUTRICION PARENTERAL.

Un estado nutricional adecuado es uno de los aspectos mas

importantes para ayudar a que el paciente se recupere de
traumatismos , enfermdedades y operaciones . Muchos pacientes
pueden volver a nutrirse por via oral poco después de la operación
o durante la recuperación de alguna enfermededad , pero aveces
no puede ser asi durante un periodo considerable ( por ejemplo , en
operaciones a nivel del tracto digestivo) . Las reservas de nutrientes
se utilizan durante este tiempo , de manera que la degradaciones
de proteínas corporales puede llegar a ser lo suficientemente
severa para dificultar la recuperación . Esta es la razón por la que la
nutrición parenteral es de vital importancia en tales pacientes , a los
que se administra normalmente glucosa por via intravenosa . Sin
embargo, se ha observado en comienzos de años 70 quela infucion
de una mezcla isotónica de aminoácidos en lugar d glucosa , mejora
el balance nitrogenado de estos pacientes . Este hecho planteo la
cuestión de si los aminocidos proporcionan altas cantidades de
precursores para la síntesis proteica o dan lugar a condiciones
metabólicas que favorecen un descenso de la velocidad de
degradación de proteínas , la infusión de aminoácidos podría
constituir una fuente de energía ( cetoacidos y glucosa por
gluconeogénesis ) y permitir además la movilización de las reservas
lipídicas, favoreciendo la cetosis , lo que reduce la degradación de
proteína s.

No es tan claro cual es el mejor nutrientes o mezcla de nutrientes

parenteral pero paciente que tengan que permanecer largo tiempo
con esta forma de alimentación, estudios recientes con animales
experimentales traumatizados han mostrado que la infucion de
aminoácidos , especialmente aminoácidos ramificados , aumenta la
velocidad de proteínas corporales . Es indudable que un
conocimiento mejor del mecanismo d degradación de proteínas
musculares y de su control, daría lugar a un planteamiento más
racional de la nutrición parenteral a largo termino.

CLASE 40: BIOSINTESIS DEL HEMO.

BIOSINTESIS DEL HEMO

La hemoglobina es una proteína tetramerica constituidas por 4

subunidades, el grupo prostético de la hemoglobina y la mioglobina
es el hemo y el hemo es una metaloporfirina, de tal manera que
vamos a ver como cumple la síntesis de esa metaloporfirina que se
llama hemo.

La biosíntesis del hemo ocurre a dos niveles: a nivel de los

precursores eritrocitarios, llamado reticulocitos o eritroblastos y
ocurre también a nivel hepático, el sustrato para sintetizar el hemo
es un aminoácido llamado glicina y otro llamado succinil coA, que
es metabolito intermediario del ciclo de krebs, por lo tanto estas
células que sintetizan hemo, deben sustraerle al ciclo de krebs
succinil coA.

Resulta entonces que las porfirinas está formado por la

condensación de cuatro anillos pirrol, estos anillos pírrolicos están
unidos a puentes de metino y cada anillo pirrolico tiene unos
sustituyentes.

GRACIAS A DIOS: Generalmente estos sistemas presentan un

grupo metalico que puede ser hierro cobalto o magnesio, en el
caso nuestro, la principal metaloporfinina que presentamos es el
hemo que es el grupo prostético de proteínas claves como la
hemoglobina.

La biosíntesis del hemo se inicia intramitocondrialmente la glicina y

el succinil coA van a reaccionar dentro de la mitocondria, entonces
glicina se condensa con succinil coA que esta catalizada por el
deltaaminolevulinatosintasa esta enzima requiere del fosfato del
piridozal y del magnesio, esta enzima representa el principal punto
de control para la velocidad de esta biosíntesis, se produce este
compuesto que es el acido amino delta-aminolevulinato o el acido
aminolevulinico ,este compuesto deltaaminolevulinato, abandona la
mitocondria y va al citosol, en el citosol dos moléculas de delta-
aminolevulinato, se condensan para producir el porfobilinogeno,
mediante una reacion de deshidratación que esta catalizada por una
deltaaminolevulinato deshidrasa o deshidratasa, esta es una sulfidril
enzima , es decir, que en su centro activo tiene grupos sulfidrilos
derivados de cadenas laterales de cisteínas, de tal manera que esta
enzima es sensible al plomo, es inhibida por el plomo y es tan
sensible al plomo de tal manera que se ha utilizado en algunos
casos esta enzima y también la deltaminolevulinato sintasa ,para
medir el grado de intoxicación por plomo del paciente , la
intoxicación por plomo se conoce con el nombre de saturnismo.

Observe entonces que cuando se produce el porfobilinogeno, ya el

anillo de pirrol esta ensamblado y cada anillo de pirrol tiene dos
sustituyentes este que es acetilo y este que es propilo (en otro lado
tiene un grupo amino y otro metileno)ahí ya esta ensamblado el
anillo pirrolico y que ocurre ahora que cuatro unidades de
porfobilinogeno se van a condensar con la participación de este
sistema enzimático la uroporfirinogeno 1 sintasa se produce un
compuesto intermediario que es el hidroximetilbilano o que algunos
han llamado intermediario del polimetil binlano*(no entendí),

El hecho concreto es que en la condesacion de 4 unidades de

porfibilinogeno, actúa la porfirinogeno sintasa el resultado es esto
uroporfirinogeno de tipo 1, el tetrapirrol lineal se cierra y produce
esto, observe que la unión de 4 anillos de pirrol se hace mediante
puentes de metileno, la unión es acetil-propil, acetil,propil y acetil
propil, si en la condesacion de las 4 unidades de profibilinogeno,
participa la uroporfirinogeno 1 sintasa y la porifirinogeno 3 o
sintetasa, ya no se produce uroporfirinogeno de tipo 1 sino de tipo
3,

La enzima uropofirinogeno I sintasa que en realidad es una

desaminasa , que hace que este grupo amino se elimine, y lo que
se va a producir son uroporfirinogenos I , esta uroporfirinogeno III o
sintetasa, es en síntesis una isomerasa ¿ por qué? Porque si
usted observa el uroporfirinogeno I se dará cuenta de lo siguiente
que en el anillo uno los sustituyentes son acetilo y propilo en el dos
igual en el tres igual y en cuatro lo mismo, pero si usted observa
este el uroporfirinogeno III se dará cuenta que en el anillo hay una
inversión en vez de ser acetil- propil, va a ser propil y acetil por lo
tanto este sistema enzimático es una isomerasa. esa es la
diferencia que hay entre el uroporfirinogeno de tipo 1 y 3.

Los uroporfirinogenos I no tienen función conocida y se eliminan,

los importantes son los del tipo III que van a ser los precursores del
HEMO, que pasa ahora que estos uroporfirinogenos III los grupos
acetilos van a ser descarboxilados, esto lo hace la uropofirinogeno
III descarboxilasa esta enzima, es una enzima sensible al oxigeno,
al mercurio, manganeso y al cobre, es inhibida. Entonces si yo
descarboxilo estos grupos se convierten en grupos metilos tras la
descarboxilacion, entonces ahora tengo en todos sus anillos metil y
propil ,en vez de acetil propil, menos en el número cuatro del anillo
que seria propil y metil. Que acurre ahora entonces que estos
compuestos ya no se van a llamar uroporfirinogenos de tipo III sino
corproporfirinogeno de tipo III, entonces los coproporfirinogenos de
tipo III son el producto de descarboxilacion de los uroporfirinogenos
de tipo III, también se pueden descarboxilar a coproporfirinogenos
de tipo I que eso no nos interesan. Estos coproporfirinogenos van a
la matriz mitocondrial y se descarboxilan oxidativamente, Entonces
ahora yo tengo aquí unos grupos propilos bueno entonces en los
anillos 1 y 2 van a sufrir descarboxilacion oxidativa entonces al
descarboxilarse oxidativamente ,estos grupos propilos se van a
convertir en grupos metilo, pero como es oxidativa la
descarboxilacion se convierte en un grupo viniloy me queda
entonces metil-vinil-metil-vinil,y el metil-propil y el propil metil, aquí
actuó la enzima protoporfirinogeno oxidasa entonces ahora se llama
protoporfririnogeno de tipo III o IX. Que pasa ahora entonces que
estos protoporfirinogenos III o IX se van a oxidar estos grupos
metilenos , al oxidarse el protorfirinogeno III o IX pasan a grupos
metilos, van a perder seis atomos de hidrogeno ,entonces los
grupos metilenos que estaban uniendo a los anillos de pirrol se
vuelven grupos metil, obviamente que para estabilizar la molécula ,
los dobles enlaces ahora son conjugados, uno si y uno no, así
consecutivamente, aparece entonces la protoporfirina de tipo III o
IX ,actuando la enzima protoporfirinogeno oxidasa,enzima que
también es una sulfidril enzima que es sensible al plomo y
finalmente a esta protoporfirina IX se le es incorporado en el núcleo
un átomo de hierro en estado ferroso, esto lo hace una enzima
llamada ferroquelatasa o protoporfirinoheno Ix ferroquelatasa
,también es una sulfidril enzima que requiere de agentes
reductores, cisteína y de acido ascórbico, al igual que las otras y
tambn es sensible al plomo, entonces la
deltaminolebulinatodeshidratasa ,la ferroquelatasa y la
protoporfirinogeno oxidasa son inhibidas por el plomo y requieren
de agentes reductores de acido ascórbico. Finalmente se produce el
HEMO y se produce al nivel de reticulocitos o a nivel hepático.

Ese grupo hemo va a ser el grupo prostético de las hemoglobinas,

mioglobinas. Citocromos, catalasas, peroxidasa y un monton de
hemoproteinas.

Como se regula eso? el punto clave para regular la biosíntesis del

hemo lo tiene la deltaaminolevulinato sintasa, esa es una enzima
alosterica, que el producto final de la vía que es el hemo ,inhibe su
producción* regulando la actividad de la delta-aminolevulinato
sintasa.

El hemo deprime la síntesis de la enzima y también inhibe

directamente la reacción y por lo tanto el proceso. en células
eritropoyeticas ,la síntesis del hemo está coordinada por la síntesis
de globinas , si hay hemo disponible la síntesis de globinas sucede,
si el hemo está ausente no sucede, son mecanismos de regulación
covalente que favorezca la producción de globinas, tiene que haber
un equilibrio entre la síntesis del hemo y la síntesis de globina para
sintetizar correctamente la hemoglobina.

Con respecto entonces a la biosíntesis del hemo se han descritos

trastornos, y esos trastornos se conocen como porfirias, las porfirias
se caracterizan por acumulación patológica a nivel tisular, de
porfirinas o sus precursores, delta aminolevulinato y
protoporfirinogeno y por posterior excreción de los mismos por las
heces o la orina, atendiendo al origen las porfirias pueden ser
primarias o secundarias.

GRACIAS A DIOS: se eliminan en la orina y en las heces porque

obviamente q el grado de solubilidad de ellas no es igual entonces
en la medida que el metabolismo se torne hidrosoluble se eliminara
por la orina y en la medida que el metabolismo se torne liposoluble
se eliminara por vía biliar y aparecerá en las heces.

Las porfirias de origen primario: son de orden genético.

Las de origen secundario: son aquellas que obedecen a cierta

intoxicación por ejemplo en el saturnismo que es la intoxicación del
plomo o la intoxicación con un femicida* en ese caso q es del
hexaclorofenol.

Atenciendo al tejido las porfirias primarias pueden ser pueden ser

de dos tipo a nivel hepático o eritroproyetica que es cuando se
produce trastornos en la biosíntesis de porfirinas en los precursores
eritrocitarios o a nivel hepático, de a cuerdo donde se produzca el
trastorno pueden ser porfirias primaricas de origen eritroproyetica o
porfirias primarias de origen hepático, porque yo les dije que había
una vía de síntesis a nivel eritrocitario y otra a nivel hepático.

Dentro de las porfiriase eritroproyetica tenemos:

 la porfiria eritroproyectica congénita: ocurre como

consecuencia de la de deficiencia de la uroporfirinogeno III o
sintetasa, si el paciente resulto deficiente de esta enzima yo
tengo que entender que no se pueden formar
uroporfirinogenos de tipo III, lo que se van a producir son
uroporfirinogenos de tipo I. si no se forman los
uroporfirinogenos de tipo III estará comprometida la
biosíntesis del hemo y esto hará que la actividad de la delta
aminolevulinato sintasa este aumentada , incrementando la
producción de los precursores y de uroporfirinogenos de tipo 1
que se van almacenar en los tejidos del paciente, en la piel y
en los tejidos y posteriormente como son hidrosolubles estos
uroporfirinogenos y las uroporfirinas que derivan de ellos se
 excretaran por la orina, porque el uroporfirinogeno de tipo 1 va
a dar origen a uroporfirina de tipo 1, que es lo que se
almacena en la piel y tejidos.
 Acabamos de ver que las porfirinas tienen dobles enlaces
conjugados, cosa que no ocurre en los protoporfirinogenos.
esta caracterica química que tienen ,hacen que ellas sean
capaz de absorber determinadas longitudes de ondas, sobre
todo las longitudes de ondas cercanas a los 400 nm ,que es lo
que se llama la banda de soret, esto lleva a que el paciente
sufra fotosensibilizacion . Entonces usted encuentra un
paciente con desimulaciones *, mutilaciones de partes
iluminadas de la cara debida a eso. además ahí hemolisis y el
paciente muestra también eritrodoncia, porque las porfirinas
de tipo I se depositan en el tejido conectivo, un diente
normalmente tiene un color blanco o amarillento en la
eritrodoncia van a aparecer en los dientes unas grietas que a
la luz se tiñen de color . la orina del paciente tiñe de color rojo
porque las uroporfirinas le dan ese color.

El tratamiento consiste en darle hematina para frenar la

biosíntesis del hemo y frenar la producción de los precursores,
en darle glucosa y en usar cremas fotoprotectoras a base de
betacaroteno y betacarotina y dihidroxietoxifenol algo así,.este
es un tratamiento paliativo porque esto es herencia recesiva.

 Protorfiria eritroproyetica: esto es por deficiecia de

ferroquelatasa eritrocitaria, la enzima que incorpora el hierro,
Entonces cuando se presenta deficiencia de esta, lo que aquí
se va acumular es la protoporfirinas III o IX ,por lo tanto en
ese paciente también hay fotosensibilización
 Quiero que se entienda lo siguiente, cuando en la porfiria lo
que se almacena en los tejido son porfirinas el problema
central del paciente es la fotosensibilización, cuando en la
porfiria no importa si es hepática o eritrocitaria, cuando lo que
se acumula en la piel son precursores de porfirinas como el
 delta-aminolevulinato y el porfibilinogeno ,el principal síntoma
son alteraciones de tipo neurovisceral.

 Vamos ahora a las porfirias hepáticas, El otro problema que

tenemos aquí es que la deficiencia de la delta aminolevulinato
deshidrasa, entonces acumulo delta-aminolevulinato,lo
acumulo a nivel tisular y eso es lo que excreto por la orina,
entonces que pasa, que el problema de ese paciente ya no es
fotosensibilización sino de tipo neurovisceral, es un paciente
que el que no sabe que es lo que tiene, dice que está loco,
pero el paciente no está loco, además tiene cólicos
abdominales, con alteraciones hepáticas, elevación de las
transaminasas, estreñimiento y alteración mental. eso es
sintomatología neurovisceral.

Porfiria aguda intermitente: defciencia de la uroporfirinogeno I

sintasa que es la desaminasa, entonces lo que se está acumulando
en este paciente es porfobilinogeno y deltaaminolevulinato que son
precursores de la porfirina, por eso la sintomatología son de tipo
neurosvisceral y el tratamiento es similar al anterior. Ojo con estos
pacientes, como ellos tienen agitación mental usted tiene que
sedarlos, ojo con el sedante, tienen que ser sustancias que no sean
inductoras del citocromo p450, ni con fenobarbital porque lo mata,
porque el fenobarbital es iductor del citocromo p450, entonces qué
pasa? Que lo que va hacer es agravar más la porfiria y matas al
paciente.

Entonces el está acumulando deltaminonebulinato y

porfibilinogeno, por lo tanto la biosíntesis del hemo esta deprimida,
y la actividad de la deltaaminolevulinato sintasa aumentada,
entonces hay que darle hematina, hay que resolver los cólicos
abdominales, la agitación mental, debo tratar de eliminar
rápidamente esos compuestos por la orina haciendo diuresis
osmótica, con manitol.
Protoporfiria herediaria: deficiencia de protoporfirinogeno oxidasa,
entonces se está acumulando protoporfiina III y precursores
también, entonces habría fotosensibilización porque se acumulan
uroporfirinas de tipo III y trastornos neurovicerales.

Porfiria vallenata o surafricana: deficiencia de corproporfrinogeno

oxidasa sintomatología similar

Porfiilia cutánea hepática: puede ser hereditaria o adquirida por

deficiencia de uroporfirinogeno descarboxilasa.

Ahora hablamos de las porfirias secundarias que son mucho más

frecuentes que las primarias.

Saturnismo: intoxicación con plomo, inhibe a esta sufidril enzima ,

que pasa que aquí se va a acumular deltaaminolevulinato y
corproporfirina de tipo III . Esta intoxicación en el niño es más grave,
porque resulta que el plomo es un catión bivalente que tiene cierta
similitud estructural con el calcio. el plomo es grupo 4 y el calcio 2
de la tabla periodica resulta que como el calcio se parece al plomo y
el niño están en un proceso de osificación, en pleno crecimiento,
cuando esos niños se intoxican con plomo este se acumula en las
epífisis de los huesos largos en vez de calcio. Usted puede tratar al
niño inicialmente con quelantes del plomo, el cal* o medicamentos
como la l-penicilamina derivado de la penicilina, que se utilizan
para eso, para atrapar el plomo y eliminarlo por la orina, pero que
pasa que como el almacena plomo en sus huesos, cuando haya
reabsorción ósea, en vez de liberar calcio al plasma , libera es
plomo. En muchas pinturas hay plomo y el niño se come la pintura y
se puede intoxicar, o muchos juguetes lo pintan con grandes
cantidades de plomo, el niño se lo mete a la boca y se intoxica,
antes los chinos pintaban sus juguetes con plomo.

El saturnismo eleva el umbral renal para el urato, entonces al

suceder esto, se deprime la excreción renal de urato y esto va a
causar hiperuricemia que lo pude conllevar a gota, esta gota se
llama gota saturnina porque es consecuencia de una intoxicación
con plomo. La gasolina también tiene plomo.

Entonces ahora vamos hablar de la hemoglobina, Resulta

entonces que durante el desarrollo del ser humano se presentan
distintos tipos de Hb, existe la llamada Hb embrionaria. Son Hb
embrionarias el gower I, Gower II y la portland.

Posteriormente surge la Hb fetal y después del nacimiento tenemos

la Hb del adulto, en los adultos existen tres tipos de hemoglobina:
La hb A1que es la hb mayoritaria del adulto es alfa 2 beta 2 o sea
dos subunidades alfa y dos subunidades beta. La hb A2 es alfa 2
delta 2 y la hemoglobina fetal, es alfa 2 y gamma 2, dos alfas y dos
gammas. Entonces en el adulto normal más del 95% de la hb es hb
A1, menos del 3,5% es hb A2 y menos del 2% es hb fetal me
imagino. Así más o menos está distribuida la hb del adulto, en
donde el porcentaje mayor lo tiene la hb A1.las unidades comunes
son las alfas.

Entonces hablando de la hemoglobina A1, tiene dos cadenas alfas y

betas, supongamos que esta es una cadena beta 1, extremo
carboxiterminal y aminoterminal, otra una cadena alfa 1, con sus
extremos, y la cadenas alfa 2 igual y por último la cadena b2,
entonces cada cadena alfa tiene 141 residuos amianoacidicos y
cada cadena beta tiene 143 o 146 residuos aminoacidicos , el
extremo amino terminal de las cadenas beta es una valina, cada
subunidad tiene unido a ella un grupo hem o hemo. Entonces el
hemo se une a la hemoglobina de la siguiente manera, recuerden lo
que es el hemo una metaloporfirina, entonces yo tengo esta
porfirina, el hierro del hemo presenta 6 enlaces covalentes
coordinados, 4 se consumen con los nitrógenos de los anillos
pirrolicos, el 5 enlace del hierro, une al hemo a la parte proteica
llamada globina a través de un residuo de histidina que hay en las
globinas alfa y beta y el 6 enlace covalente coordinado es el que se
va a usar para transportar el oxigeno, porque la hemoglobina es un
transportador de residuos de oxigeno, el oxigeno se une al hierro
del hemo de la hemoglobina, y así se une el hemo a la parte
proteica. Entonces cuando una molécula de hemoglobina quede
saturada por oxigeno cuantas moléculas de oxigeno transporta?4
porque cada subunidad une una molécula de oxigeno, osea que
una molécula de hemoglobina saturada en el 100 % transporta 8
átomos de oxigeno, de ahí es que la hemoglobina sea eficiente y
eficaz y por eso es tetramerica, porque si la hemoglobina fuera
monomerica no sería suficiente, por lo tanto no sería funcional, esto
qué es lo que esta demostrando? Esto demuestra que la función
que una proteína cumple en el organismo depende básicamente de
su estructura.

En cambio la mioglobina que es la del depósito de oxigeno para el

musculo es monomerica, tiene una sola subunidad y la mioglobina
se parece a una de las subunidades beta de la hb, porque la función
que cumple es distinta, sirve de reservorio de oxigeno para el
musculo, en cambio a esta le toca es transportar oxigeno.

Entonces qué ocurre que yo voy a manejar dos clases de hb, una
hb que está parcialmente oxigenada que se llama
desoxihemoglobina y otra que está completamente oxigenada que
se llama oxihemoglobina.

Resulta que ese mecanismo que se da en la hemoglobina, es un

mecanismo cooperativismo*, eso quiere decir que la oxigenación de
una hemoglobina facilita la oxigenación de las demás de tal manera
que es mucho más fácil oxigenar una molécula de hb que está
parcialmente oxidada que oxidar una molécula de hb que esté
completamente desoxigenada, porque la oxigenación de una
subunidad facilita la oxigenación de la otra a través de lo que se
llama el efecto cooperativo positivo por eso la cinética de saturación
de la hb es de tipo sigmoidal y no de tipo hiperbólica
rectangular.como el de la mioglobina que es hiperbolica rectangular.

Entonces resulta que estructuralmente o molecularmente la

desoxihemoglobina muestra una estructura tensa o estructura T
porque resulta que cuando la hb se encuentra en el estado desoxi
las 4 subunidades están constreñidas a través de puentes salinos (
puente salino es la atracción electrostática que ejerce los grupos
cargados opuestamente) entonces constriñen la molécula y le dan
una conformación tensa. El mecanismo de oxigenación de la
hemoglobina implica la ruptura de esos puentes salinos y entonces
en la desoxihemoglobina se va a dar un cambio conformacional en
la molécula en consecuencia de esos mecanismos pasándola de
forma tensa a forma relajada o forma R, la oxihemoglobina.

Este descubrimiento del mecanismo de oxigenación de la

hemoglobina fue un trabajo de max perutz.

TRANSPORTE DEL OXIGENO POR LA SANGRE.

Hemoglobina tiene un peso de 64.000 Daltons en es pequeño.

Dijimos que era tetramerica que tenía dos cadenas dos alfas y dos
betas y que cada una une un hemo.

Entonces fíjese usted que el oxigeno es transportado en forma

soluble pero muy poquitico, la mayor parte de transporte es debido
a la hb, el 97% entonces el papel que juega la hb es fundamental
porque usted sabe bien que la mayoría de sus tejidos hacen
metabolismo aeróbico por lo tanto requieren de oxigeno, oxigeno
que le es llevado por la hb proteína que está dentro de los
eritrocitos.

REPASO DEL GD: Entonces resulta que como nosotros

estamos hablando que esa hb es tetramerica, como hablamos
de hb A1 entonces supóngase que estas son las subunidades
de esa hb, son 4; las subunidades alfa contienen 141 residuos
amminoacidicos cada una, y las beta cada una tienen 146
entonces cada subunidad de la hb tiene unida a ella un grupo
hem o hemo y el estado de oxidación del hierro en la hb normal
es +2, es decir ese hierro se encuentra en estado ferroso.

Como se determina la estructura de una proteína? A usted le

debieron enseñar tienen unos niveles de organización primaria,
secundaria etc, se llega a la estructura mediante estudios de
cristalografía de rayos X. el maestro de la cristalografía fue linus
Pauling. Descubrió la estructura de la hélice alfa o alfa hélice (la
forma de enrollamiento secundario de las proteínas), lo que lo llevó
a acercarse al descubrimiento de la «doble hélice» del ADN.

Las estructuras de los ácidos nucleicos se lo debemos a Rosalin

franklin y Mauricio wilkins fueron los que hicieron los trabajos de
cristalografía de rayos X, junto con cricks.

Que es capacidad de oxigeno de la hb? Es la cantidad de oxigeno

que se combina con hb a presiones parciales de oxigeno elevadas,
eso es lo que ocurre en el alveolo pulmonar donde la presión parcial
de oxigeno es cercana a 97 o 98 mm hg.

Un gramo de hemoglobina transporta 1.34 ml de oxigeno.

Cual es el valor normal de hemoglobina de una persona? De 14 a

18 o a 16, póngale en promedio 15.

Entonces si un gramos de hb tranporta 1.34 ml de oxigeno, 15 g de

hb cuanto oxigeno transportara?

1 gr 1 .34

15gr X = 20.1 ML

Es decir que por cada 100 ml de sangre, se están transportando

20.1 ml de oxigeno, entonces cuantos mil de sangre tengo.. 5000
entonces échele pluma para que vea lo eficiente que es la Hb.

Porcentaje de saturación: es el porcentaje de grupos hemos unidos

al oxigeno multiplicado por 100

Una presión parcial de oxigeno normal en sangre de 95 mmhg que

es lo q ocurre en el pulmon, usted satura la hemoglobina en 97%,
cuando usted sale del pulmón a sangre venosa la presión parcial de
oxigeno cae a 40 mmhg ¿qué porcentaje de Hb estaría saturada por
oxigeno a esa presión parcial de oxigeno en sangre venosa? En un
75%.

Entonces lo que pasa es que la Hb se satura por oxigeno cuando la

presión parcial de oxigeno es alta en donde? En el alveolo, y luego
sale la sangre hacia los tejidos, cuando va por sangre venosa ya
cae a 40, que facilito yo con eso? Que la Hb me de oxigeno, cuando
llega al musculo es de 20 mmhg y si esta sobreexcitado puede caer
incluso más, facilitando la entrega de oxigeno.

Coeficiente de la utilización de Hb: es la fración de Hb que se

desoxigeno a los tejidos cuando la sangre pasa por los capilares
tisulares. En condiciones de reposo es aproximadamente el 25% ,
es decir que de 20 ml de oxigeno la hb cede a los tejidos solamente
5 ml de oxigeno por cada 100ml de sangre, pero si usted se pone a
hacer ejercicios g que pasa que eso ya no es del 25 sino del 75% ,
porque yo necesito oxidar mayor cantidad de nutrientes
aerobicamente y necesito mayor cantidad de oxigeno ya no del 25
sino del 75.

Entonces si yo tengo aquí en la ordenada porcentaje de saturación

y en la abscisa la presión parcial de oxigeno en mmhg , entonces la
curva es de tipo sigmoidal,

Esto significa que yo comienzo a aumentar gradualmente la presión

parcial de oxigeno y el porcentaje de saturación de la hb casi que
no se modifica, pero llega un punto en que yo alcanzo una presión
parcial de oxigeno tal ,que la curva en incrementa casi que
verticalmente eso pasa porque una subunidad facilita la oxigenación
de las demás hasta conseguir el 100% de saturación, esto es propio
de la cinetica de las enzimas alostericas ,cinética sigmoidal,

GD: la curva en incrementa casi que verticalmente eso pasa porque

una subunidad facilita la oxigenación de las demás hasta conseguir
el 100% de saturación con una determinada presión parcial de
oxigeno que son aproximadamente 97-98 mmHg allá en el alveolo
pulmonar.

El 50% de la saturación de esa molécula de hb se conseguirá con

una determinada presión parcial de oxigeno y esa presión parcial de
oxigeno que nos permite saturar la hb en un 50% es lo que se llama
el P50 (presión parcial de oxigeno que permite saturar a la hb o esa
nolecula de HbA1 en un 50%).

Entonces si estos es HbA1 que es la mayoritaria, esto se consigue

con una presión parcial aprox de 27 mmhg, entonces cuando la
presión parcial de oxigeno sea equivalente a 27 mmhg , la HBA1
esta saturada en un 50%.

Entonces existen factores que desplazan la curva de saturación

hacia la derecha o hacia la izquierda , quienes la desplazan hacia la
derecha?

 el aumento de las concentraciones eritrocitarias de 2,3 DPG.

 el aumento en la concentración de hidrogeniones es lo mismo
que una disminución de pH.
 El aumento de la temperatura corporal aumenta la tasa
metabólica, eso hace que las necesidades del oxigeno sean
mayores y hace que se desplácela curva de saturación de
oxigeno hacia la derecha.
 Aumento de la concentración de CO2

Entonces cuando una persona tiene hipertremia como es su

consumo de oxigeno? Mayor, y como es la producción de Atp?
menor, porque esta desacoplada el transporte electrónico de la
fosforilacion oxidativa.

Cuando la curva se desplaza a la derecha quiere decir que

para conseguir el mismo efecto tendré que aumentar la presión
parcial de oxigeno lo que significa que esta hb es menos afín
por el oxigeno y está facilitando la entrega de oxigeno a los
tejidos.

Quienes la desplazan a la izquierda? Lo contrario.

 Disminución de la concentración de 2,3DPG.

 Disminución de la concentración de hidrogeniones que es un
aumento de PH.
 Disminución de la temperatura corporal.
 Disminución de la concentración de Co2
Desplazarla hacia la izquierda es disminuir la liberación de oxigeno
por parte de la hb hacia los tejidos. Si la desplazo hacia la izquierda
el paciente hará hipoxia.

Un monóxido de carbono de este toxico no se cual es, se une al

átomo de hierro de la hb, produce carboxihemoglobina en cambio el
co2 que produce el metabolismo más del 80% de el, se transporta a
nivel plasmático en forma de bicarbonato, a través del efecto bor*
de la hb y del 15 a 20% del co2 se transporta unido a las valinas
aminos terminales de las cadenas beta de la hb en forma de
carbaminohemoglobina. ENTONCES NO CONFUNDA
CARBAMINOHEMOGLOBINA (ESTA ES NORMAL) CON
CARBOXIHEMOGLOBINA (ESTA ES TOXICA).

ES INTOXICACION DE MONOXIDO DE CARBONO PORQUE EL

250 VECES MAS AFIN POR EL HIERRO HEMO DE LA
HEMOGLOBINA QUE EL MISMO OXIGENO.

Efecto bohr es lo que ya explicamos alguna vez:

Que es lo que produce el tejido como consecuencia del

metabolismo? CO2 Y AGUA.

Que hace el eritrocito? convertir eso en acido carbonico, para que el

acido carbonico ionize a protones y bicarbonato, los protones
facilitan la entrega de oxigeno por parte de la Hb , captando la hb
los protones y reduciéndose y evitando haya descompensación en
el ph del co2*. El bicarbonato se transporta ahora al pulmón, en el
pulmón se invierte la relación ahora se produce Co2 y agua que es
lo que exhala, en el momento que se produce eso, la hemoglobina
libera los hidrogeniones y capta el oxigeno para trasportarlos otra
vez a los tejidos y eso lo que se llama efecto Bohr de la hb.

El 2,3 fosfoglicerato se une a las subunidades beta de la hb y

estabiliza la forma de desoxihemoglobina y no la forma
oxihemoglobina.

La hemoglobina fetal es mucho mas afin por el oxigeno que la hb

del adulto, una cosa lógica, porque de donde puede recibir oxigeno
la hb fetal? De la hb de la madre que en su mayoría es hbA1 por lo
tanto hb fetal tiene q ser mucho mas afin por el oxigeno q la hb del
adulto.

Si la hb fetal es mucho mas afin por el oxigeno q la hbA1 entonces

la P50 de la hb fetal debe ser menor es de 20 mmhg y no de
27mmhg. Porque ocurre esto, porque la hb fetal es mucha más afín
que la del adulto? Porque sencillamente el 2.3 DPG se une más
fuertemente a la hb del adulto que a la hb fetal, porq la hb del adulto
es alfa 2 beta 2, hemos dicho que si estas son las subunidades beta
el 2,3 dpg se une a las subunidades betas en una cavidad que ahí
allí, para que el 2,3 DPG interactué con las subunidades beta, debe
participar en esa interacción residuos aminoacidicos presentes en
las subunidades beta, que permiten la interacción con el 2,3 DPG.

Quienes son esos residuos? son los siguientes: una cistidina* de la

hélice h21, unas lisinas de las hélices Er6,* las valinas amino
terminales de cadena beta. Son los residuos aminoácidos que le
permiten la unión al 2,3DPG en el caso de la hb A1.

Resulta que la hb fetal no tiene subunidades beta sino gammas,

resulta que en las subunidades gamma, la cistidina de hélice h21
han sido sustituidas por serinas, entonces ya la interacción entre el
2,3 DPG es más débil por lo tanto la afinidad del oxigeno va a
aumentar. Por lo tanto hb fetal tiene q ser mucho mas afin por el
oxigeno q la hb del adulto.

ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA:

Las hemoglobinopatías se podrían clasificar en 3 grandes grupos:

1. Alteraciones estructurales de la hb.- hemoglobinopatias

2. Talasemias.
3. Persistencia hereditaria a la hb fetal.

Hablando se las alteraciones estructurales de la hb se han descrito

más de 300 alteraciones , esas hemoglobinas han sido descrita en
distintas localidades, entonces se encuentra con hb minwoki*, hb
Cartagena descrita por un estudiante de medicina de la universidad
de Cartagena, que utilizo como muestra de estudio a pobladores de
chambacu y encontró un tipo de hb que estructuralmente tiene una
mutación puntal pero fisiológicamente es normal.

NO TODAS LAS ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LA HB

COMPROMETEN LA FUNCION DE LA HB.

HB DE CELULAS FALCIFORMES, MUTACION PUNTUAL QUE

ALTERA TANTO LA ESTRUCTURA Y AFECTA LA FUNCION, EL
CASO DE LA ANEMIA DREPANOCITICA O ANEMIADE CELULAS
FALCIFORME, EN DONDE LA POSICION DE LA GLOBINA BETA
EL GLUTAMATO DE POSICIÓN 6 DE LA GLBINA BETA ES
SUSTITUIDO POR VALINA, UN SOLO AMINOÁCIDO DE LOS 146
PERO ESTÁ EN UN SITIO TAL QUE LE AFECTA LA FUNCIÓN A
LA HB.

ANEXO DE EXPLICACION CON RESPECTO A LA MIOGLOBINA

DE GD:

Si tu comparas la cinética de saturación de la hb con la cinética de

saturación de la mioglobina que es monomerica, es totalmente
distinta porque la cinética de saturación de la mioglobina es de tipo
hiperbólico rectangular, con una baja presión de oxigeno yo consigo
saturar el 100% que es lo que está pasando en el musculo porque
resulta que cuando la hb llega al pulmón allá la presión de oxigeno
es alta 97-98mmHg y aquí se consigue toda la saturación de la hb
pero cuando este eritrocito sale del pulmón y alcanza la sangre
venosa donde la presión parcial de oxigeno es de 40 mmhg y
cuando llega al musculo es de 20mmHg, entonces qué pasa? Que
cuando esa hb le entregue el oxigeno al musculo y la mioglobina lo
vaya a guardar ya no estamos hablando de presiones parciales de
97-98mmHg si no de menos de 20 por lo tanto con esa presión baja
de oxigeno tiene que conseguir el 100% de saturación y como es
monomerica no puede tener cinética sigmoidal si no hiperbólica
rectangular ajustada a los principios michaelianos. (Lee algo en las
diapositivas que habla de efecto cooperativo positivo).
CLASE 42: INCOMPLETA

Esas hemoglobinopatías se podían clasificar en tres grupos: #1

alteraciones estructurales de la hemoglobina, #2 las talasemias, #3
persistencia hereditaria a la hemoglobina fetal

Por tanto las alteraciones estructurales de la hemoglobina, se han

descrito más de 300 hemoglobinas que estructuralmente resultan
anormales pero muchas de esas hemoglobinas son funcionalmente
normales en general se acepta que cuando la alteración estructural
que sufre la hemoglobina ocurre en región próxima al inserción del
hemo o en sitios de contacto entre subunidades porque acuérdate
que ella es tetramerica ello va a afectar la función de la
hemoglobina así que no siempre que se da la mutación la
hemoglobina resulta afectada en su función, dentro de esas
hemoglobinas estructuralmente anormales de interés es la
hemoglobina s , que es la hemoglobina propia de las células
falciformes, esa hemoglobina s propia de una anemia que se
conoce con el nombre de anemia DREPANOCITICA o
DEPRANOCITOSIS, en que consiste la alteración en esa anemia
drepanocitica: la alteración consiste en una mutación puntual que
sufren las globulinas beta, la posición 6 de la globina beta es
normalmente de un glutamato, que pasa en la hemoglobina s? que
este glutamato de posición 6 es sustituido por valina, cada cadena
beta de la hemoglobina hoy posee 146 residuos a…. el solo cambio
del glutamato de posición 6 por valina genera la alteración y cuál es
el problema? El problema es que mientras la hemoglobina s esta
oxigenada no pasa nada pero ustedes saben bien que la
hemoglobina llega un momento en el que cede el oxigeno y pasa de
oxihemoglobina a desoxihemoglobina en el momento en el que la
hemoglobina desoxigena, ella pierde solubilidad dentro del eritrocito
porque la hemoglobina es una proteína intraeritrocitaria osea esta
dentro de los eritrocitos, pierde solubilidad y precipita y forma los
cuerpos de jeins(dudoso el nombre) que DEFORMA AL
ERITROCITO, entonces cambia la morfología del eritrocito de
biscoviconcavo normal a osmo media luna, cuando esos eritrocitos
pasan de la microvasculatura se producen taponamientos de
microvasculaturas e infartos, claro porque se tapona el vaso, ese es
el problema de esto, entonces quien precipita la crisis? Todas
aquellas situaciones que tiendan a la desoxigenación del eritrocito,
porque repito mientras la hemoglobina s esta oxigenada no pasa
nada, el problema esta cuando se desoxigena, todo aquello que
tienda a la desoxigenación de la hemoglobina precipita la crisis

Por esa razón es que el paciente que tiene anemia drepanocitica

se le prohíbe hacer ejercicio, s ele prohíbe cambiar de altitud,
porque eso te esta facilitando la desoxigenación de la hemoglobina
y precipita la crisis, entonces pasa que es frecuente la anemia
drepanocitica en la raza negra, entonces pasa que nosotros de
pronto hemos heredado de esos genes negros que tenemos algo
de drepanocitosis, pero como nosotros vivimos aquí a nivel del mar
en donde no necesitamos grandes cantidades de hemoglobina es
posible que tengamos rasgos talasemicos que a simple vista
pueden pasar desapercibidos, pero que ocurre cuando nosotros
cambiamos de altitud? Que yo puede tener un rasgo falciforme y
estar bien, cuando yo tengo rasgos falciformes? Cuando mi
porcentaje de hemoglobina es menor al 40% entonces yo tendría un
rasgo falciforme, es posible que al cambiar de altitud se me
presenten problemas pero viviendo aquí no

Cuando se declara la anemia falciforme? Cuando el porcentaje de

falciformia es superior al 40% entonces usted dice que ese paciente
tiene anemia drepanocitica porque su porcentaje de depranocitosis
es mayor al 40% y por debajo de eso usted habla de un rasgo
falciforme

Entonces donde está el problema? - el problema esta entonces en

que se presenta una anemia hemolítica porque esos glóbulos rojos
como son anormales cuando pasan por el sitema retículo endotelial
del bazo del hígado de la medula osea y otros órganos son
secuestrados y lisados y aparece entonces una anemia hemolítica,
después de un exceso de hemoglobina ella entra en catabolia como
consecuencia de la catabólica del hemo se incrementa la
producción de bilirrubina no conjugada y el paciente hace un
proceso de ictericia a espensas de bilirrubina no conjugada porque
es una anemia hemolítica
Entonces esto se vuelve un ciclo vicioso porque entonces la hipoxia
tisular que tiene el paciente hereda un seras en los miembros
inferiores que no se lo cicatriza nadien, porwue esos tejidos se
vuelven hipoxicos, entonces eso tejidos se necrosasn, una ulcera
que no lo cicatriza nadie

Entonces la hipoxia tisular estimula a nivel renal la producción de un

hormona que se llama eritropoyetina , porque el principal estimulo
para producir ERITROPOYETINA es la HIPOXIA TISULAR,
entonces pasa que esa eritropoyetina viaja a la medula ósea a
estimular la eritropoyesis pero que pasa que hay unos eritrocitos
anormales entonces se da lo que se llama un cuadro de
eritropoyesis inefectiva ò ineficaz que lo que hace es agravar más
la interbilirrubinemia, el infarto a nivel tisular etc..

Casos graves de eritropoyetina inefectiva tratamiento es por hemo

transfusión sanguínea , entonces esos estados de eritropoyetina
inefectiva o ineficaz acompañado alas hemo transfusiones
respectivas llevan a que el paciente haga estados de sobre carga
de hierro ( exceso de hierro a nivel tisular ) lo cual da origen a
hemosiderosis y hemocromatosis que resultan letales porque so
esta relacionado a esos cuadros de eritropoyetina inefectiva y eos
lleva a estados se sobre carga de hierro con hemosiderosis y
hemocromatosis.

En pacientes masculinos es frecuente el priapismo y es la erección

permanente del pene, porque ocurre eso? El mecanismo de
irrigación del pene, es un mecanismo que se da un llenado de
sangre de una estructura que se llama cuerpo cavernoso, se llena
de sangre la válvula cierra y se produce el éxtasis venoso ese
éxtasis venoso facilita la desoxigenación de la hemoglobina
entonces los eritrocitos del paciente cambian de morfología y
taponan el sistema de drenaje y taponar el sistema de drenaje
obviamente el pene se mantiene erecto permanentemente, después
que se eyacula normalmente el sistema de drenaje abre y drena la
sangre y el pena entra en flacidez, pero como aquí el sistema de
drenaje esta taponado por los problemas que tienen estos
eritrocitos en la micro vasculatura no drena, eso es
extremadamente doloroso y hay que abordar quirúrgicamente para
resolverle el problema, entonces al abordarlo quirúrgicamente el
daño que se hace en las estructuras penianas produce que el
paciente ya no pueda tener mas erecciones y eso es grave

SINDROMES TALASEMICOS

Existen talasemias alfa cuando esta comprometida la síntesis de

cadenas alfa y existen talasemias beta cuando están
comprometidas la síntesis de las cadenas beta entonces hablamos
de una alfatalasemia o una betatalasemia.

Entonces la gravedad de la talasemia depende de la capacidad que

tenga el organismo para expresar genes que codifican por cadenas
alfa o por cadenas beta, Desde estados muy graves que es el caso
por ejemplo de hidrofetalis hablando de talasemias alfa que s
conoce también con el nombre de hemoglobina letal de bar, en esa
talasemia alfa no se produce cadenas alfa porque no se expresan
genes que codifican para cadenas alfa, eso es gravísimo eso es
prácticamente incompatible con la vida, los fetos se expulsan
muertos, entonces no produce cadenas alfa no va a ensamblar
moléculas de hemoglobina A1, el mecanismo compensatorio es
ninguno porque todas las hemoglobinas tienen cadenas alfa, no
puede sintetizar hemoglobina 1 ni hemoglobina fetal

Rasgos talasemicos: que están disminuidas la síntesis de cadenas

alfa, pero se produce algo de cadenas alfa, en la medida en que yo
produzco cadenas alfa ya puedo sintetizar hemoglobinas A1, A2 ,
peor tengo una baja síntesis obviamente, entonces existen rasgos
talasemicos alfas que permiten que la persona viva normalmente y
abran casos donde esa talasemia es gravísima, lo mismo pasa con
las cadenas beta